特表 2025-506562 ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤の結晶多形及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-03-11

(54)【発明の名称】ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤の結晶多形及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20250304BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20250304BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250304BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 140

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024550831

(86)(22)【出願日】2023-02-24

(85)【翻訳文提出日】2024-08-23

(86)【国際出願番号】 CN2023078243

(87)【国際公開番号】W WO2023160663

(87)【国際公開日】2023-08-31

(31)【優先権主張番号】202210173823.9

(32)【優先日】2022-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524317596

【氏名又は名称】プライム ジーン セラピューティクス カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｐｒｉｍｅ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．

【住所又は居所原語表記】Ｒｏｏｍ ４１３，４ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ６，Ｎｏ．１０５ Ｊｉｎｇｈａｉ ３ｒｄ Ｒｏａｄ，Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｅｃｏｎｏｍｉｃ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｒｅａ，Ｄａｘｉｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】110000394

【氏名又は名称】弁理士法人岡田国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マ，スーフェン

(72)【発明者】

【氏名】ルオ，ファソン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，ジュンル

(72)【発明者】

【氏名】フウ，ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】シュウ，リー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA28

4C086MA52

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（式Ａ）の結晶多形及びその医薬組成物、並び使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が６．４８、１３．０１、１５．３８、１９．６１、２０．６８、２３．４７、２６．２９であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする、化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型Ｉ。

【請求項2】

前記結晶型の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が６．４８、７．６８、９．９０、１３．０１、１４．８１、１５．３８、１６．４３、１６．８７、１９．６１、２０．６８、２３．４７、２６．２９及び３２．２３であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする請求項１に記載の結晶型Ｉ。

【請求項3】

前記結晶型の粉末Ｘ線回折パターンを図１に示すことを特徴とする請求項１に記載の結晶型Ｉ。

【請求項4】

粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が７．９３、９．３６、１１．２９、１４．９５、２０．９６、２１．３６、２１．７７、２２．１２、２２．７９であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする、化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型ＩＩｂ。

【請求項5】

前記結晶型の粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が７．９３、９．３６、１１．２９、１４．６９、１４．９５、１５．１３、１５．９５、１９．９３、２０．１５、２０．９６、２１．３６、２１．７７、２２．１２、２２．７９、２３．５４、２４．１４、２６．３８、２８．７４、２９．１５であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする請求項４に記載の結晶型ＩＩｂ。

【請求項6】

前記結晶型の粉末Ｘ線回折パターンを図６に示すことを特徴とする請求項４に記載の結晶型ＩＩｂ。

【請求項7】

前記結晶型は、化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの半水和物の結晶型であることを特徴とする請求項４から請求項６のいずれか１項に記載の結晶型ＩＩｂ。

【請求項8】

請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の結晶型Ｉを含む、経口医薬組成物。

【請求項9】

請求項４から請求項７のいずれか１項に記載の結晶型ＩＩｂを含む、外用医薬組成物。

【請求項10】

ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の結晶型又は医薬組成物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、化学製薬分野に属し、化学薬物の結晶多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）に関し、具体的には、化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶多形及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（化合物Ａ）は、ＪＡＫ類小分子の非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤に属し、そのＪＡＫ－ＳＴＡＴシグナル経路は、炎症性サイトカインや腫瘍と密接に関連しており、ヒトの健康及び疾患の過程における細胞の増殖、分化、転移及びアポトーシス、免疫反応と細胞のホメオスタシスの調節などの重要な生物学的プロセスに広く関与している。化合物Ａの構造式は、以下の通りである。

【0003】

この化合物の合成方法は、発明の特許ＣＮ２０１７１１２４８５０９．８に開示されたが、化合物の結晶型については言及されておらず、２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型についても他の文献に報告されていない。しかし、薬物の結晶多形は、薬物の物理的性質、バイオアベイラビリティ、製剤の品質及びプロセスに重要な意義を持ち、結晶多形を有する薬物は、結晶型が異なる場合、それらの物理化学的性質の差異が、薬物の安定性に影響を与える。薬物は同じが結晶型が異なる場合、それらのバイオアベイラビリティは、有意な差を有する可能性がある。異なる結晶型は、薬物の溶出速度に影響を与える。また、異なる結晶型の表面自由エネルギーの違いによって、結晶の粒子間の結合力が異なり、薬物の流動性、粒子の均一性、含有量の均一性及び物理的安定性に影響を及ぼす。そのため、結晶型について検討する必要がある。

【発明の概要】

【0004】

本願の目的は、化学名が２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルである化合物Ａの結晶多形及びその製造方法を提供することである。この化合物Ａの合成方法は、発明の特許ＣＮ２０１７１１２４８５０９．８に開示されており、当該発明特許を参照して製造された化合物Ａは、本願における結晶多形の製造に用いられる。

【0005】

一態様によれば、本願は、化合物Ａの結晶多形を提供する。

【0006】

本願は、薬物化合物Ａの結晶多形を提供し、前記薬物化合物Ａの結晶多形は、例えば結晶型Ｉ、結晶型ＩＩａ、結晶型ＩＩｂ、結晶型ＩＩＩのような化合物Ａの多くの結晶型を含む。本願は、化合物Ａの塩の結晶型をさらに提供する。

【0007】

本願の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを図１に示し、その中、２θの測量誤差は、±０．２度であり、以下の表に示すように、０～４０度の間に複数の特徴的なピークを含む。

【0008】

本願に係る結晶型Ｉは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）において５０～２００℃の間に発熱ピーク及び吸熱ピークがなく、２１３．５℃、２１９．６℃、２２９．０℃付近に吸熱ピークがあり、２１３．５℃～２２９．０℃の間に明らかな発熱ピークがあったことが示された。結晶型Ｉの示差走査熱量曲線から、この結晶型が昇温融解の過程において結晶転移が発生したことが示された。サンプルが２１３．５℃程度で吸熱して融解した後、発熱して、安定性がより高い結晶型に転移し、温度がさらに上昇した場合、新たに生成した結晶型が吸熱して融解したことが示された。結晶型の転移によって、異なる結晶型間の安定性（融点、格子エネルギー）の相対的な大きさが示されたが、このような変化は、比較的高い温度（＞２００．０℃）で発生しており、通常の使用条件下での結晶型の安定性に対応していない。

【0009】

本願に係る結晶型Ｉは結晶水を含まず、結晶溶媒を含まない。

【0010】

本願は、２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型ＩＩａに関し、結晶型ＩＩａの粉末Ｘ線回折パターンを図３に示し、その中、２θの測量誤差は、±０．２度であり、０～４０度の間に含まれる複数の特徴的なピークを以下の表に示す。

【0011】

本願に係る結晶型ＩＩａは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）において５０～２００℃の間に吸熱ピークがなく、２２０．２℃付近に吸熱ピークがあったことが示された。

【0012】

本願に係る結晶型ＩＩａは結晶水を含まず、無水物である。

【0013】

本願は、２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型ＩＩｂに関し、結晶型ＩＩｂの粉末Ｘ線回折パターンを図５に示し、その中、２θの測量誤差は、±０．２度であり、０～４０度の間に含まれる複数の特徴的なピークを以下の表に示す。

【0014】

本願に係る結晶型ＩＩｂは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）において５０～２００℃の間に吸熱ピークがあり、２２１．５℃付近に吸熱ピークがあったことが示された。

【0015】

本願に係る結晶型ＩＩｂは、熱重量分析（ＴＧＡ）において５０～１５０℃では約２．２％の重量減少が示され、重量減少に基づいて計算すると、重量減少量は約０．５分子の水であったので、結晶型ＩＩｂは、化合物Ａの０．５水和物であった。

【0016】

他の態様によれば、本願は、本願の結晶型Ｉを含む経口医薬組成物に関する。

【0017】

別の態様によれば、本願は、本願の結晶型ＩＩｂを含む外用医薬組成物に関する。

【0018】

さらに他の態様によれば、本願は、ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための薬物の製造における上記の結晶型又は上記の医薬組成物の使用に関する。

【0019】

さらに他の態様によれば、本願は、ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための薬物の製造における上記の結晶型又は上記の医薬組成物の使用に関する。

【0020】

他の態様によれば、本願は、ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための結晶型Ｉ又は結晶型ＩＩｂに関する。

【0021】

さらに他の態様によれば、本願は、上記の結晶型又は医薬組成物を必要とする個体に投与するステップを含むヤヌスキナーゼ介在疾患を治療する方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によるパターンである。

【図2】結晶型Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるパターンである。

【図3】結晶型ＩＩａの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によるパターンである。

【図4】結晶型ＩＩａの示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるパターンである。

【図5】結晶型ＩＩｂの単結晶Ｘ線回折（ＸＲＳＤ）測定によるパターンである。

【図6】結晶型ＩＩｂの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によるパターンである。

【図7】結晶型ＩＩｂの示差走査熱量計（ＤＳＣ）によるパターンである。

【図8】結晶型ＩＩｂの熱重量分析（ＴＧＡ）によるパターンである。

【図9】皮膚透過試験における結晶型Ｉ及び結晶型ＩＩｂの皮膚透過速度を示す。

【図10】結晶型ＩＩＩの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）によるパターンである。

【図11】結晶型ＩＩＩの粉末放置後の１Ｈ－ＮＭＲパターンである。

【発明を実施するための形態】

【0023】

以下、当業者が本願及びその利点をより良く理解できるように実施例を参照して本願の様々な実施形態をより具体的に説明する。なお、以下の実施例は、本願の技術案をさらに限定せずに詳細に説明するものであり、本願の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、本願の例示的な説明及び典型的な代表に過ぎない。

【0024】

特別な説明がない限り、これらの実施例で使用された試薬は、化学的に純粋な試薬であり、それらのサプライヤーは、福晨（天津）化学試薬株式会社である。実施例で使用された実験器具は、丸底フラスコ、ブフナー漏斗、吸引ろ過瓶、電磁攪拌器（ＤＦ－１０１Ｓ）を含み、いずれも実験室における汎用的な機器であり、乾燥用設備は、真空オーブン（ＤＺＦ－６０２０型）又はダブルコーン（ＦＺＧ－８型）により乾燥する。

【0025】

実施例１
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型Ｉの製造
２５０ｍＬのフラスコに化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル２０．０ｇ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１００ｍＬを加え、撹拌し、溶解させ、濾過により不溶化物を除去し、濾液に精製水を２５０ｍＬ加え、撹拌して晶析させ、濾過し、得られた固体を乾燥した後、２５０ｍＬのフラスコに移し、続いて無水エタノール２００ｍＬを添加し、３時間昇温しながら還流させ、冷却し、濾過し、得られた固体を恒量になるまで５５～６０℃で乾燥し、オフホワイト固体１８．８ｇ（収率９４．０％、化学純度９９．６２％）を得た。

【0026】

実施例２
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルのリン酸塩の製造
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２０ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で８５％のリン酸（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で一晩反応させ、減圧濃縮した後、塩ではない油状物を得た。

【0027】

実施例３
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型ＩＩａの製造
１００ｍＬのフラスコに化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型Ｉを５．０ｇ加え、エタノール（９５％）１００ｍＬを加え、５ｈ昇温しながら撹拌して還流させ、降温して冷却し、濾過し、固体が得られ、真空（０．１ＭＰａ）中で、得られた固体を８０℃で１２ｈ乾燥し、固体４．８ｇ（収率９６．０％、ＨＰＬＣによる純度：９９．５０％）を得た。

【0028】

実施例４
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルのリン酸塩の製造
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２０ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で８５％のリン酸（３５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、その後、７０℃まで昇温して３時間反応させた。ＨＰＬＣによって、反応系が複雑になったことが示され（主ピークの面積が９８％から８７％に変化した）、減圧濃縮した後、塩ではない油状物を得た。

【0029】

実施例５
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル塩酸塩の製造
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２０ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で３８％の濃塩酸（２９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、室温で一晩反応させた。ＨＰＬＣによって、不純物が多くなったことが示され、減圧濃縮した後、塩ではない油状物を得た。

【0030】

実施例６
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型ＩＩｂの製造
１００ｍＬのフラスコに化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル６．２ｇを加え、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２５ｍＬを加え、撹拌し、溶解させ、濾過により不溶化物を除去し、濾液に精製水５０ｍＬを加え、撹拌して晶析させ、濾過し、得られた固体を恒量になるまで５５～６０℃で乾燥し、固体５．６ｇ（収率８８．９％）を得た。

【0031】

実施例７
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル塩酸塩の製造
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２０ｍＬのアセトニトリルに加え、室温で３８％の濃塩酸（２９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、その後、４０℃まで昇温して３時間反応させた。ＨＰＬＣによって、反応系中の不純物が多くなったことが示され、減圧濃縮した後、塩ではない油状物を得た。

【0032】

実施例８
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型ＩＩＩの製造
２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル１５ｍｇを３ｍＬのジオキサンに加え、その後、４０℃まで昇温して溶解させ、清澄化させ、濾過後、４０℃で溶液を揮発させて晶析させ、結晶型ＩＩＩが得られた。この結晶型の結晶化度及び安定性が悪く、安定的に放置した後、核磁気共鳴分析によって、約１０％の不純物が生成したことが示された。

【0033】

【0034】

異なる結晶型の安定性の考察
実施例１、３、６で製造された結晶型のサンプルを選び、国家食品医薬品監督管理総局が発布している安定性研究に関する指導原則に従って、製造して得られた結晶型Ｉ、ＩＩａ、ＩＩｂについて安定性の考察を行い、サンプルは、医薬用低密度ポリエチレン袋の極性包装を採用し、２４ヶ月間の長期安定性を考察し、考察結果は、以下の通りである。

【0035】

上記の異なる結晶型の安定性の考察の結果から、化合物である２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの結晶型Ｉ、ＩＩｂの化学的安定性が良いことが示された。結晶型ＩＩａは、放置過程において徐々に水分を吸収し、結晶型ＩＩｂに変換し、サンプルが吸水して重くなり、含有量の低下を招いた。

【0036】

皮膚透過試験
実施例１、６で製造された結晶型を選び、ゲル製剤（ゲル製剤は、以下のように製造されてもよい。ＰＥＧ４００、プロピレングリコール、グリセリン、エタノール及び実施例１又は６の結晶体を均一に攪拌した後、ＥＤＴＡ水溶液と混合し、膨潤したカルボマー水溶液に加え、１０％トリエタノールアミン溶液でｐＨを６に調整してゲルを得た）をそれぞれ製造し、皮膚透過試験によりそれぞれの皮膚透過速度（レセプター媒体５．０％Ｔｗｅｅｎ８０、ｐＨ５．５リン酸塩）を測定した。試験結果を図９Ａ及び９Ｂに示し、結晶型Ｉの皮膚透過性能がより良いことが示された。

【0037】

薬物動態実験
実施例１、６の固体粉末及びそのハイドロゲル製剤を選び、経口胃内投与及び経皮塗布により投与されたラットの薬物動態学的データをそれぞれ測定した。ＳＤ系雄ラットを各群３匹ずつ群分け、それぞれ、実施例１、６のゲル製剤を単回胃内投与し、実施例１のゲル製剤を静脈内投与し、実施例１、６のゲル製剤を経皮塗布により投与した。実験前に動物を一晩絶食させ、絶食時間は、投与前１０時間から投与後４時間までとした。経口投与群及び経皮投与群は、投与から０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に採血し、静脈内投与群は、投与から０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に採血した。小動物用麻酔器を使用してイソフルランで麻酔をかけた後、眼窩静脈叢から全血０．３ｍＬを採血し、ヘパリン抗凝固チューブに入れ、サンプルを４℃、４０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心分離し、血漿を遠心チューブに移し、且つ－８０℃で分析まで保存した。血漿中のサンプルをタンパク質沈殿法により抽出し、抽出液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。経皮投与群は、経皮投与から２４時間後に、表皮での薬物を洗い流した後、ラットの投与部位の皮膚を剥ぎ取り、ホモジネート後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより皮膚中の薬物含有量を分析した。薬物動態実験の結果を表１、表２に示す。

【0038】

結晶型Ｉと結晶型ＩＩｂは、結晶性が高く、安定性がよいという特徴を有し、結晶型Ｉは、結晶型ＩＩｂよりも溶解度が高く、経口投与によるバイオアベイラビリティが高かった。結晶型ＩＩｂは、経皮吸収が結晶型Ｉよりも劣ったが、その外用剤が動物の皮膚に滞留した薬物の濃度が結晶型Ｉより明らかに数倍（例えば７倍以上高い）高く、この意外な特徴によって、体系への浸透が少ないが皮膚中の薬物滞留濃度がより高い場合により適している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【手続補正書】

【提出日】2024-08-26

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が６．４８、１３．０１、１５．３８、１９．６１、２０．６８、２３．４７、２６．２９であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする、結晶型Ｉの２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル。

【請求項2】

前記粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が６．４８、７．６８、９．９０、１３．０１、１４．８１、１５．３８、１６．４３、１６．８７、１９．６１、２０．６８、２３．４７、２６．２９及び３２．２３であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする請求項１に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル。

【請求項3】

粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が７．９３、９．３６、１１．２９、１４．９５、２０．９６、２１．３６、２１．７７、２２．１２、２２．７９であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする、結晶型ＩＩｂの２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル。

【請求項4】

前記粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークの２θ値が７．９３、９．３６、１１．２９、１４．６９、１４．９５、１５．１３、１５．９５、１９．９３、２０．１５、２０．９６、２１．３６、２１．７７、２２．１２、２２．７９、２３．５４、２４．１４、２６．３８、２８．７４、２９．１５であり、その測量誤差が±０．２度であることを特徴とする請求項３に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル。

【請求項5】

半水和物であることを特徴とする請求項３に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル。

【請求項6】

半水和物であることを特徴とする請求項４に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリル。

【請求項7】

請求項１または２に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルを含む、経口医薬組成物。

【請求項8】

請求項３から請求項６のいずれか１項に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルを含む、外用医薬組成物。

【請求項9】

ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための薬物の製造における、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の２－｛３－［３－アミノ－４－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－１－（イソプロピルスルホニル）アゼチジン－３－イル｝アセトニトリルの使用。

【請求項10】

ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための薬物の製造における、請求項７に記載の経口医薬組成物の使用。

【請求項11】

ヤヌスキナーゼ介在疾患を治療するための薬物の製造における、請求項８に記載の外用医薬組成物の使用。

【国際調査報告】