特表 2025-507560 Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド及びその中間体の調製

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-03-21

(54)【発明の名称】Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド及びその中間体の調製

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20250313BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20250313BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

C07B61/00 300

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024548364

(86)(22)【出願日】2023-02-17

(85)【翻訳文提出日】2024-09-06

(86)【国際出願番号】 US2023013268

(87)【国際公開番号】W WO2023158771

(87)【国際公開日】2023-08-24

(31)【優先権主張番号】63/311,276

(32)【優先日】2022-02-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】391022452

【氏名又は名称】エフ エム シー コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＦＭＣ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】イヴァン・セルゲーエヴィッチ・バルディチェフ

(72)【発明者】

【氏名】アーマド・エル－アワ

(72)【発明者】

【氏名】クリスティアン・ホフマン

(72)【発明者】

【氏名】ジェシカ・エル・クリンケンベルグ

(72)【発明者】

【氏名】カレ・ソンダガード

(72)【発明者】

【氏名】クリスティーナ・エス・スタウファー

(72)【発明者】

【氏名】ジャック・ケー・ヴィンター

(72)【発明者】

【氏名】ティ・ワゲール

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・カイム

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン・ロエシュ

【テーマコード（参考）】

4H039

【Ｆターム（参考）】

4H039CA71

4H039CD20

(57)【要約】

殺虫剤Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドを調製する方法が開示される。その中間体であるＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドを調製する方法も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物０９２の調製方法であって、
（１）以下の反応スキーム

【化1】

に従って、化合物０６１と、塩素化試薬と、溶媒系とを含む反応混合物を形成すること、及び前記反応混合物を反応させて化合物９３０を含む反応生成物混合物を形成することを含むステップ１；並びに
（２）以下の反応スキーム

【化2】

に従って、化合物９３０と、化合物０７０と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成すること、及び前記反応混合物を反応させて化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することを含むステップ２、
を含む方法。

【請求項2】

ステップ１について、
（１）（ａ）前記溶媒系が、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒、又はそれらの組み合わせを含む、（ｂ）前記溶媒系がトルエンとジメチルホルムアミドを含む、（ｃ）前記溶媒系がトルエンとピリジンを含む、又は（ｄ）前記溶媒系がトルエンを含む；
（２）前記塩素化試薬が、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、シアヌル酸クロリド、ジホスゲン、トリホスゲン、及びホスゲンから選択される；並びに／又は
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ステップ１の反応混合物が触媒をさらに含む、請求項１又は請求項２に記載の方法。

【請求項4】

前記触媒がジメチルホルムアミド又はピリジンから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ステップ２について、
（１）（ａ）前記溶媒系が、非極性溶媒、極性非プロトン溶媒、若しくはそれらの組み合わせを含む、（ｂ）前記溶媒系が、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン、スルホラン、若しくはそれらの組み合わせを含む、（ｃ）前記溶媒系が極性溶媒を含む、又は（ｄ）前記溶媒系がアセトニトリルを含む、（ｅ）前記溶媒系がアセトニトリルとＮ－メチル－２－ピロリドンを含む、（ｆ）前記溶媒系が非極性溶媒を含む、（ｇ）前記溶媒系がトルエンを含む、又は（ｈ）前記溶媒系がトルエンとＮ－メチル－２－ピロリドンを含む；
（２）（ａ）前記塩基が無機塩基若しくは有機塩基である、（ｂ）前記塩基がトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、３－メチルピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、ＤＡＢＣＯ、及びＤＢＵから選択される有機塩基である、（ｃ）前記有機塩基がトリエチルアミンである、（ｄ）前記有機塩基がＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、又は（ｅ）前記塩基が炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムから選択される無機塩基である；
請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

化合物０９２の調製方法であって、
（１）以下の反応スキーム

【化3】

に従って、化合物０６１と、活性化剤と、塩基と、化合物０７０と、溶媒系とを含む反応混合物溶液を形成すること、及び前記反応混合物を反応させて化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成すること、を含む方法。

【請求項7】

（ａ）前記活性化剤が、アシルクロリド、無水物、クロロギ酸アルキル、スルホニルクロリド、アシルイミダゾール、及びトリアジンクロリドから選択される、又は（ｂ）前記活性化剤がｐ－トルエンスルホニルクロリドである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

（ａ）前記塩基が有機塩基である、（ｂ）前記塩基が第三級アミン塩基である、（ｃ）前記塩基がトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリンから選択される、（ｄ）前記塩基がピリジン、２，６－ルチジン、３－ピコリン、イミダゾール、若しくはＮ－メチルイミダゾールから選択される、又は（ｅ）前記塩基がＮ－メチルイミダゾールである、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

化合物０９２の調製方法であって、以下の反応スキーム

【化4】

に従って、化合物０３８と、化合物０７０と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成すること、及び前記反応混合物を反応させて化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成すること、を含む方法。

【請求項10】

（ａ）前記塩基が有機金属塩基である、（ｂ）前記塩基が有機リチウム塩基、有機マグネシウム塩基、若しくは有機アルミニウム塩基から選択される、（ｃ）前記塩基が塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウムから選択される、又は（ｄ）前記塩基が塩化イソプロピルマグネシウムである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

化合物０９２の調製方法であって、以下の反応スキーム

【化5】

に従って、化合物０９３ａ又は９３ｂと、化合物０７０と、触媒と、配位子と、ＣＯと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成すること、及び前記反応混合物を反応させて化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成すること、を含む方法。

【請求項12】

（１）（ａ）前記触媒が遷移金属触媒である、（ｂ）前記触媒がパラジウム触媒、ニッケル触媒、若しくは白金触媒から選択される、（ｃ）前記触媒がパラジウム触媒である、（ｄ）前記触媒がパラジウム炭素触媒である、又は（ｅ）前記触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である；
（２）（ａ）前記配位子がジホスフィン配位子である、（ｂ）前記配位子が１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィニウム）ビス（テトラフルオロボレート）、及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンから選択される、（ｃ）前記配位子が１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）である、又は（ｄ）前記配位子が１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンである；
（３）（ａ）前記塩基が少なくとも１種の無機塩基を含む、（ｂ）前記塩基が炭酸塩又はリン酸塩である、（ｃ）前記塩基が炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、若しくはそれらの組み合わせから選択される、又は（ｄ）前記塩基がリン酸三カリウムである；
（４）（ａ）前記反応雰囲気が、ＣＯとＮ_２との混合物を含むか、若しくはＣＯとＮ_２との混合物を主に含む、（ｂ）前記反応雰囲気が、ＣＯを含むか、若しくはＣＯを主に含む、（ｃ）前記反応温度が少なくとも１００℃である；
（５）前記溶媒系が、（ａ）極性非プロトン性溶媒を含む、（ｂ）ジグリム、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、スルホラン、若しくはジメチルスルホキシドから選択される、又は（ｃ）ジメチルスルホキシドである；
請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

図１に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａと呼ばれるＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドの多形。

【請求項14】

図２に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｂと呼ばれるＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドの多形。

【請求項15】

化合物０９２の塩の調製方法であって、以下の反応スキーム

【化6】

に従って、化合物０９２と、溶媒系と、酸とを含む反応混合物を形成すること、及び前記反応混合物を反応させて化合物０９２の塩を含む反応生成物混合物を形成すること、を含む方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２２年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／３１１，２７６号明細書の利益を主張する。

【0002】

本開示の分野は、概して、Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド及びその中間体を調製する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

国際公開第２０１５／０３８５０３号パンフレットは、有用な殺虫性のインダゾール化合物及びその調製方法を開示している。ＣＡＳ登録番号１６８９５４５－２７－４に対応するＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドは、開示されているインダゾール化合物の１つである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド及び関連する中間体化合物の調製のための改良された方法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示の一態様は、化合物７７５を調製する方法に関する。この方法は、以下のスキーム

【化1】

に従い、化合物２２３と、ＣＨ_３Ｃｌと、アルカリ金属ヨウ化物と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物７７５を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0006】

本開示の別の態様は、第１のスキーム、第２のスキーム又は第３のスキームに従って化合物２００を調製する方法に関する。

【0007】

化合物２００を調製するためのそのような第１のスキームは、ステップ１～ステップ３を含む。

【0008】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化2】

に従い、化合物７７５と、ＨＣｌと、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０６９を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0009】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化3】

に従い、化合物０６９と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０７９を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0010】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化4】

に従い、化合物０７９と、酸化剤と、任意選択的に塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0011】

化合物２００を調製するためのそのような第２のスキームは、ステップ１～２を含む。

【0012】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化5】

（式中、Ｒは、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＨ及びＣＮから選択され、各Ｘは、独立して、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される）
に従い、化合物９００と、ＣＨＸ_３と、塩基と、溶媒系と、相間移動触媒とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９０５を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0013】

ＲがＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＮである場合、方法は、以下の反応スキーム

【化6】

に従い、化合物９０５と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、且つこの反応混合物を反応させて、化合物９０６を含む反応生成物混合物を形成するステップ１ｂをさらに含む。

【0014】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化7】

に従い、化合物９０６と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0015】

ＲがＣＯＯＨである場合、方法は、以下の反応スキーム

【化8】

に従い、化合物９０５と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、且つこの反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成するステップ２’を含む。

【0016】

化合物２００を調製するためのそのような第３のスキームは、ステップ１及び２を含む。

【0017】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化9】

に従い、酢酸と、化合物１００と、塩基と、光触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、少なくとも１つの光源から放射される光に曝露することによって反応混合物を反応させて、化合物１１０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0018】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化10】

に従い、化合物１１０と、溶媒系と、塩基とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0019】

本開示の別の態様は、化合物０７０を調製する方法に関し、この方法は、第１のスキーム及び第２のスキームを含む。

【0020】

第１のスキームは、２つのステップを含む。

【0021】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化11】

に従うサブステップ（ａ）、それに続くサブステップ（ｂ）を含み、サブステップ（ａ）は、化合物２００と、塩素化試薬と、任意選択的に触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて酸塩化物中間体を含む反応生成物混合物を形成することとを含み、サブステップ（ｂ）は、サブステップ（ａ）からの反応生成物混合物をアンモニア源と混ぜ合わせることによって反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１４４を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0022】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化12】

に従うサブステップ（ａ）、それに続くサブステップ（ｂ）を含み、サブステップ（ａ）は、化合物１４４と、塩基と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、Ｎ－ハロカルボキサミド中間体を含む反応生成物混合物を形成することとを含み、サブステップ（ｂ）は、Ｎ－ハロカルボキサミド中間体を含む反応生成物混合物を加熱して、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することを含む。

【0023】

第２のスキームは、３つのステップを含む。

【0024】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化13】

（式中、Ｒは、ＣＯＮＨ２であり、
各Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される）
に従い、化合物９００と、ＣＨＸ_３と、塩基と、溶媒系と、相間移動触媒とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９０５を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0025】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化14】

に従い、化合物９０５と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１４４を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0026】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化15】

に従い、化合物１４４と、塩基と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、Ｎ－ハロカルボキサミド中間体を含む反応生成物混合物を形成し、続いてＮ－ハロカルボキサミド中間体を含む反応生成物混合物を加熱して、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0027】

一態様では、化合物９０５ａは、化合物０７０の調製に有用であり、且つ以下の構造：

【化16】

を有する中間体化合物である。

【0028】

本開示の別の態様は、化合物０７０を調製する方法に関し、この方法は、第１、第２及び第３のスキームを含む。

【0029】

第１のスキームは、以下のスキーム

【化17】

に従い、化合物４０３と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、この反応混合物を反応させて、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することとを含むステップ１を含む。

【0030】

第２のスキームは、２つのステップを含む。

【0031】

ステップ１は、以下のスキーム

【化18】

に従い、化合物９９４と、活性化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物４０３を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0032】

ステップ２は、以下のスキーム

【化19】

に従い、化合物４０３と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0033】

第３のスキームは、３つのステップを含む。

【0034】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化20】

に従い、化合物０７９と、ヒドロキシルアミン源と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９９４を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0035】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化21】

に従い、化合物９９４と、活性化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物４０３を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0036】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化22】

に従い、化合物４０３と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0037】

本開示の別の態様は、化合物０７０を調製する方法に関する。この方法は、以下のスキーム

【化23】

に従い、アセトニトリルと、ハロゲン化エチルマグネシウムと、チタン試薬と、溶媒とを含む反応混合物を形成すること、反応混合物を反応させることと、反応混合物に酸を添加することと、さらに反応混合物を反応させて、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0038】

本開示の別の態様は、化合物０９３ａを調製する方法に関する。この方法は、ステップ１～４を含む。

【0039】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化24】

に従い、化合物３３９と、Ｂｒ源と、任意選択的に光感受性又は熱感受性ラジカル開始剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を光化学条件下で反応させて、化合物１８１ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0040】

ステップ２は、（ｉ）ステップ２（ａ）及び２（ｂ）の組み合わせ、又は（ｉｉ）ステップ２によって化合物３７８を形成することを含む。

【0041】

ステップ２（ａ）は、以下の反応スキーム

【化25】

に従い、化合物１８１ａと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０５０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0042】

ステップ２（ｂ）は、以下の反応スキーム

【化26】

に従い、化合物０５０と、酸化剤と、相間移動触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物３７８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0043】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化27】

に従い、化合物１８１ａと、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物３７８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0044】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化28】

に従い、化合物３７８と、３－アミノピリジンと、酸触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物００３ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0045】

ステップ４は、以下の反応スキーム

【化29】

に従い、化合物００３ａと、ホスフィン又はホスファイトと、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９３ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含み、ホスフィンは、トリ（Ｃ_１～４）アルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンから選択され、及びホスファイトは、トリ（Ｃ_１～４）アルキルホスファイト及びトリアリールホスファイトから選択される。

【0046】

本開示の別の態様は、化合物０９３ａを調製する方法に関し、この方法は、ステップ１～７を含む。

【0047】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化30】

に従い、化合物１５０と、酸と、３－アミノピリジンと、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８６を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0048】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化31】

に従い、化合物０８６と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８４を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0049】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化32】

に従い、化合物０８４と、アミン部位をニトロソアミン部位に変換するための試薬と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８５を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0050】

ステップ４は、以下の反応スキーム

【化33】

に従い、（ａ）化合物０８５と、還元剤と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させ、その後、（ａ）酸性化を行って、化合物０４８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0051】

ステップ５は、以下の反応スキーム

【化34】

に従い、化合物０４８と、無水酢酸と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８３を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0052】

ステップ６は、以下の反応スキーム

【化35】

に従い、化合物０８３と、配位子と、遷移金属触媒と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0053】

ステップ７は、以下の反応スキーム

【化36】

に従い、化合物０８２と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９３ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0054】

本開示の別の態様は、化合物０９３ａを調製する方法に関し、この方法は、ステップ１～３を含む。

【0055】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化37】

に従い、化合物１５０と、アセトヒドラジンと、溶媒系と、有機酸とを含む反応混合物溶液を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１９７を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0056】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化38】

に従い、化合物１９７と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０４０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0057】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化39】

に従い、化合物０４０と、３－ブロモピリジンと、配位子と、遷移金属触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９３ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0058】

本開示の別の態様は、第１又は第２のスキームに従って化合物０９３ａ又は０９３ｂを調製する方法に関する。

【0059】

本開示の別の態様は、第１又は第２のスキームに従う化合物０９３ａ又は０９３ｂへの代替手順に関する。

【0060】

化合物０９３ａ又は０９３ｂを調製するための第１のスキームは、ステップ１～２を含む。

【0061】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化40】

に従い、化合物１８１ａ又は１８１ｂと、化合物５２０と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、それぞれ化合物１８２ａ又は１８２ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0062】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化41】

に従い、化合物１８２ａ又は１８２ｂと、還元剤と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、それぞれ化合物０９３ａ又は０９３ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0063】

化合物０９３ａ又は０９３ｂを調製するための第２のそのようなスキームは、ステップ１～３を含む。

【0064】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化42】

に従い、化合物１１４ａ又は１１４ｂと、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、それぞれ化合物１１５ａ又は１１５ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0065】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化43】

に従い、化合物１１５ａ又は１１５ｂと、臭素源又は塩素源と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を光化学条件下で反応させて、化合物１１６ａ、１１６ｂ、１１６ｃ又は１１６ｄを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0066】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化44】

に従い、化合物１１６ａ、１１６ｂ、１１６ｃ又は１１６ｄと、化合物５２０と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、それぞれ化合物０９３ａ又は９３ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0067】

本開示の別の態様は、化合物１８２ａ又は１８２ｂを調製するための代替方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化45】

に従い、化合物００３ａ又は００３ｂと、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、それぞれ化合物１８２ａ又は１８２ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0068】

本開示の別の態様は、化合物０６１を調製する方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化46】

に従い、化合物０９３ａ又は０９３ｂと、ＣＯと、触媒と、配位子と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０６１を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0069】

本開示の別の態様は、第１、第２又は第３のスキームに従って化合物０３８を調製する方法に関する。

【0070】

化合物０３８を調製するための第１のそのようなスキームは、ステップ１～３を含む。

【0071】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化47】

に従い、化合物４００と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物５００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0072】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化48】

に従い、化合物５００と、臭素源又は塩素源と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を光化学条件下で反応させて、化合物５１０ａ又は５１０ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0073】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化49】

に従い、化合物５１０ａ又は５１０ｂと、化合物５２０と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0074】

化合物０３８を調製するための第２のそのようなスキームは、ステップ１～３を含む。

【0075】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化50】

に従い、化合物４００と、臭素源又は塩素源と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、光源に曝露することによって反応混合物を反応させて、化合物４１０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0076】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化51】

に従い、化合物４１０と、化合物４２０と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物４３０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0077】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化52】

に従い、化合物４３０と、強酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0078】

化合物０３８を調製するための第３のそのようなスキームは、以下の反応スキーム

【化53】

に従い、化合物０９３ａ又は０９３ｂと、触媒と、配位子と、ＣＯと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0079】

本開示の別の態様は、化合物０６１を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化54】

に従い、化合物０３８と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０６１を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0080】

本開示の別の態様は、化合物０３８を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化55】

に従い、化合物０６１と、酸と、任意選択的に添加剤と、メタノールを含む溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0081】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造：

【化56】

を有する。

【0082】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造：

【化57】

を有する。

【0083】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造

【化58】

を有する。

【0084】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造：

【化59】

及び塩酸塩を有する。

【0085】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造：

【化60】

を有する。

【0086】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造：

【化61】

を有する。

【0087】

一態様では、化合物０９３ａの調製に有用な中間体化合物は、以下の構造

【化62】

を有する。

【0088】

一態様では、化合物は、化合物５２０ａ：

【化63】

の構造を有する。

【0089】

一態様では、化合物は、化合物１８２ａ又は１８２ｂ

【化64】

の構造を有する。

【0090】

一態様では、化合物は、化合物１１５ｂ：

【化65】

の構造を有する。

【0091】

一態様では、化合物は、化合物１１６ａ～ｄ：

【化66】

の構造を有する。

【0092】

一態様では、化合物は、化合物５００：

【化67】

の構造を有する。

【0093】

一態様では、化合物は、化合物５１０ａ又は５１０ｂ：

【化68】

の構造を有する。

【0094】

本開示の別の態様は、化合物０９２を調製する方法に関し、この方法は、ステップ１及び２を含む。

【0095】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化69】

に従い、化合物０６１と、塩素化試薬と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９３０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0096】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化70】

に従い、化合物９３０と、化合物０７０と、有機塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0097】

本開示の別の態様は、化合物０９２を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化71】

に従い、化合物９３ａ又は９３ｂと、化合物０７０と、触媒と、配位子と、ＣＯと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0098】

本開示の別の態様は、化合物０９２を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化72】

に従い、化合物０６１と、化合物０７０と、活性化剤と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0099】

本開示の別の態様は、化合物０９２を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化73】

に従い、化合物０３８と、化合物０７０と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0100】

本開示の別の態様は、化合物０９２の塩を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化74】

に従い、化合物０９２と、溶媒系と、酸とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２の塩を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0101】

本開示の別の態様は、図１に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ａと呼ばれるＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドの多形に関する。

【0102】

本開示の別の態様は、図２に従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、形態Ｂと呼ばれるＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドの多形に関する。

【図面の簡単な説明】

【0103】

【図1】本開示の実施例に従って調製されたＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドの形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。

【図2】本開示の実施例に従って調製されたＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミドの形態ＢのＸＲＰＤパターンを示す。

【発明を実施するための形態】

【0104】

本開示は、概して、本明細書では化合物０９２と呼ばれ、以下の構造：

【化75】

を有するＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド及びその中間体の改良された調製方法に関する。

【0105】

本明細書で使用される「無機塩基」という用語には、通常、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムの塩が含まれる。非限定的な例としては、リン酸一水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸一水素二アンモニウム、リン酸二水素アンモニウム及びリン酸三アンモニウムなどのリン酸塩；酢酸カリウム、酢酸ナトリウム及び酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ギ酸カリウム及びギ酸ナトリウムなどのギ酸塩；炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩；水酸化アンモニウム；並びに水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物が挙げられる。無機塩基は、単独で使用され得るか、又はそれらの２種以上の組み合わせで使用され得る。

【0106】

本明細書で使用される「有機塩基」という用語には、通常、第一級、第二級及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂が含まれ、例えばピリジン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、２－ジエチルアミノエタノール、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン及びポリアミン樹脂が含まれる。有機塩基は、単独で使用され得るか、又はそれらの１種以上の組み合わせで使用され得る。

【0107】

本明細書で使用される「有機金属塩基」という用語には、通常、有機リチウム、有機マグネシウム、有機アルミニウム又は有機亜鉛化合物が含まれる。非限定的な例としては、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウムなどの有機リチウム；塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウムなどの有機マグネシウム；トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウムなどの有機アルミニウム；水素化ジイソブチルアルミニウム；ジメチル亜鉛又はジエチル亜鉛などの有機亜鉛が挙げられる。有機金属塩基は、単独で使用され得るか、又は前述した塩基のいずれかとの組み合わせで使用され得る。

【0108】

本明細書で使用される「無機酸」という用語は、無機成分を含む酸を指す。無機酸の例としては、限定するものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸及びホウ酸などの鉱酸が挙げられる。無機酸は、単独で使用され得るか、又はそれらの２種以上の組み合わせで使用され得る。

【0109】

本明細書で使用される「有機酸」という用語は、酸として作用する有機化合物を指す。有機酸の例としては、限定するものではないが、カルボン酸が挙げられる。有機酸の例としては、限定するものではないが、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、ブタン二酸、アジピン酸、酒石酸、クエン酸が挙げられる。有機酸は、単独で使用され得るか、又はそれらの２種以上の組み合わせで使用され得る。

【0110】

本明細書で使用される「非極性溶媒」という用語は、いずれの原子にも有意な部分電荷がない溶媒又は極性結合が部分電荷の影響を打ち消すように配置されている溶媒を指す。非極性溶媒の非限定的な例としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（「ＤＣＭ」）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0111】

本明細書で使用される「非プロトン性溶媒」という用語は、水素を供与しない溶媒を指す。本明細書で使用される「極性非プロトン性溶媒」は、高い誘電率及び高い双極子運動を有し、酸性水素を有しない溶媒を指す。極性非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、メチルテトラヒドロフラン（「Ｍｅ－ＴＨＦ」）、酢酸エチル（「ＥＡ」）、アセトン、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、ジメチルアセトアミド（「ＤＭＡｃ」）、アセトニトリル（「ＡＣＮ」）、シクロペンチルメチルエーテル（「ＣＰＭＥ」）、石油エーテル、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（「ＮＭＰ」）、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、アニソール及びジメチルスルホキシド（「ＤＭＳＯ」）が挙げられる。いくつかの態様では、非プロトン性溶媒は、低分子量エステルである。非プロトン性低分子量エステル溶媒の非限定的な例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸ｉ－プロピル、酢酸ｉ－ブチル、プロピレングリコールメチルエーテルアセテート、モノエチルエーテルアセテート及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0112】

本明細書で使用される「極性プロトン性溶媒」という用語は、酸素原子又は窒素原子に結合した不安定な水素を有する溶媒を指す。極性プロトン性溶媒の非限定的な例としては、ギ酸、ｎ－ブタノール、ｉ－プロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、メタノール、酢酸、水及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0113】

本明細書で使用される「溶媒」という用語は、非極性溶媒、非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒及びそれらの組み合わせを指す。

【0114】

本明細書で使用される「溶媒系」という用語は、溶媒又は溶媒の混合物を指す。溶媒系は、示された溶媒又は溶媒の組み合わせを含むか又はそれらを主に含むことができる。溶媒系は、１つ以上の先行する方法ステップからの残留溶媒をさらに含み得る。

【0115】

本明細書で使用される「還元剤」という用語は、直接又はヒドリド（「Ｈ－」）を介して電子を供与する化合物を指す。還元剤の非限定的な例としては、ナトリウム、カリウム、亜鉛、鉄、マグネシウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、ｐ－トルエンスルホン酸、水素化ビス（２－メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリクロロシラン、トリフェニルホスファイト、トリエチルシラン、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジボラン、ジエトキシメチルシラン、水素化ジイソブチルアルミニウム、ジイソプロピルアミノボラン、水素化リチウムアルミニウム及び水素化トリエチルホウ素リチウムが挙げられる。

【0116】

本明細書で使用される「酸化剤」という用語は、電子を受け取る化合物を指す。酸化剤の非限定的な例としては、次亜塩素酸塩、塩素酸塩及び過塩素酸塩；Ｈ_２Ｏ_２などの過酸化物；Ｏ_２；Ｏ_３；Ｎ_２Ｏ；Ｆ_２、Ｃｌ_２、Ｂｒ_２及びＩ_２などのハロゲン；ＨＮＯ_３；ＫＮＯ_３；Ｈ_２ＳＯ_４；Ｈ_２Ｓ_２Ｏ_８；及びＨ_２ＳＯ_５が挙げられる。

【0117】

本明細書で使用される「ハロゲン」、「ハロ」及び「ハライド」という用語は、互換的に使用され、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのいずれかを指す。

【0118】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基は、適切には、１～６つの炭素原子（Ｃ_１～６）、１～４つの炭素原子（Ｃ_１～４）又は１～３つの炭素原子（Ｃ_１～３）である。アルキル基の非限定的な例としては、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、－（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３）及び１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル、（ＣＨ_３）_３Ｃ－）が挙げられる。

【0119】

本明細書で使用される「光源」という用語は、太陽光又はキセノンランプ、ハロゲンランプ、蛍光灯、ダイオード若しくは水銀ランプなどの光源によって提供される可視光を指す。必要な波長以外の波長をカットするフィルターは、本開示の範囲内である。

【0120】

本明細書で使用される「光触媒」という用語は、所定のバンドギャップよりも高いエネルギーを有する光の照射によって光触媒活性を示す物質を指す。いくつかの態様では、光触媒は、可視光光触媒であり得、その非限定的な例としては、４ＣｚＩＰ、ＣＺＳ１、ＣｚＳ２、２Ｃｚ－ＤＰＳ、２ＴＣｚ－ＤＰＳＮ、ｆａｃ－Ｉｒ（ｐｐｙ）_３、［Ｉｒ（ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ）_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ）_２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｄＦ（Ｍｅ）ｐｐｙ）_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（Ｆ（Ｍｅ）ｐｐｙ）_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｒｕ（ｂｐｙ）_３］（ＰＦ_６）_２、［Ａｃｒ－Ｍｅｓ］ＣｌＯ_４、エオシンＹ及びローズベンガルが挙げられる。いくつかの態様では、光触媒は、金属酸化物半導体、例えば、限定するものではないが、酸化チタン、酸化タングステン、酸化亜鉛、酸化スズ、酸化鉄、酸化ビスマス、バナジン酸ビスマス及びチタン酸ストロンチウムなどの１つ又は組み合わせであり得る。

【0121】

本明細書で使用される「光化学条件」という用語は、反応を促進するために光源又は近可視電磁放射を使用することを指す。

【0122】

本明細書で開示される化合物の塩は、本開示の範囲内である。塩には、酸付加塩と塩基付加塩との両方が含まれる。「酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸並びに脂肪族、シクロ脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸の分類の有機酸から選択される有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びサリチル酸と共に形成される塩を指す。「塩基付加塩」は、有機塩基又は無機塩基と共に形成される塩を指す。

【0123】

本明細書で使用される「主に」という用語は、母集団の％、ｗ／ｗ％、ｗ／ｖ％又はｖ／ｖ％を基準として５０％超、少なくとも７５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％であること意味する。

【0124】

本明細書で使用される「化学処理助剤」という用語は、反応混合物に直接添加されるか又は混合物中に存在し、処理を補助するために使用され、その機能が生成物中に残らない化学物質を意味する。

【0125】

本明細書で使用される「遷移金属触媒」という用語は、周期表のＩＩＩ族～ＸＩ族の少なくとも１つの元素を含む触媒活性を示す物質を指す。非限定的な例としては、鉄触媒、ニッケル触媒、パラジウム触媒、白金触媒又は銅触媒が挙げられる。Ｘがハロゲンを表す鉄触媒の非限定的な例としては、Ｆｅ、ＦｅＸ_２、ＦｅＸ_３、Ｆｅ（ａｃａｃ）_３、Ｆｅ（ＮＯ_３）_３又はＦｅ（ＯＴｆ）_３が挙げられる。ニッケル触媒の非限定的な例としては、ラネーＮｉ、Ｎｉ／Ｃ、Ｎｉ／ＳｉＮｉ、ＮｉＸ_２、ＮｉＸ_２・ｎＨ_２Ｏ、ＮｉＸ_２（ＤＭＥ）、ＮｉＸ_２（ジグリム）、（ｂｐｙ）ＮｉＸ２、Ｎｉ（ＯＴｆ）_３、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２、Ｎｉ（ＣＯ）_４、（ｄｐｐｅ）ＮｉＸ_２、（ｄｐｐｐ）ＮｉＸ_２、（ｄｐｐｂ）ＮｉＸ_２、（ｄｐｐｆ）ＮｉＸ_２、（ｄｃｙｐｅ）ＮｉＸ_２、（ｄｃｙｐｐ）ＮｉＸ_２、（ｄｃｙｐｂ）ＮｉＸ_２、（ｂｉｎａｐ）ＮｉＸ_２、（ｂｐｙ）ＮｉＸ_２又はそれらの溶媒和物が挙げられる。Ｘがハロゲンを表すパラジウム触媒の非限定的な例としては、Ｐｄ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ｓｉ、Ｐｄ／ＢａＳＯ_４、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、ＰｄＸ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＯＢｚ）_２、［Ｐｄ（アリル）Ｘ］_２、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）_２Ｘ_２、（ＣＯＤ）ＰｄＸ_２、（２－メチルアリル）パラジウム塩化物二量体、Ｐｄ（ＯＴｆ）_２、（ＰＰｈ_３）_２ＰｄＸ_２、（ＰＣｙ_３）ＰｄＸ_２、（ＰｔＢｕ_３）_２Ｐｄ、Ｐｄ［（ｏ－ｔｏｌ）_３Ｐ］_２、トランス－ジ（μ－アセタト）ビス［ｏ－（ジ－ｏ－トリル－ホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｘ_２、（ｄｐｐｅ）ＰｄＸ_２、（ｄｐｐｐ）ＰｄＸ_２、（ｄｐｐｂ）ＰｄＸ_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＸ_２、（ｄｐｐｆ）ＰｄＸ_２・ＤＣＭ、（ｄｃｙｐｅ）ＰｄＸ_２、（ｄｃｙｐｐ）ＰｄＸ_２、（ｄｃｙｐｂ）ＰｄＸ_２、（ｂｉｎａｐ）ＰｄＸ_２、（キサントホス）ＰｄＸ_２、（ｄｐｅｐｈｏｓ）ＰｄＸ_２又はそれらの溶媒和物が挙げられる。Ｘがハロゲンを表す銅触媒の非限定的な例としては、ＣｕＸ、ＣｕＸ_２、ＣｕＣＮ、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、ＣｕＯ、Ｃｕ_２Ｏ、ＣｕＢｒ・ＤＭＳ又はそれらの溶媒和物が挙げられる。いくつかの態様では、遷移金属触媒は、任意選択的に予め形成されてから反応に入れられ得るか又はインサイチューで生成され得る、活性触媒種の前駆体として機能し得る。いくつかの態様では、遷移金属触媒は、任意選択的に配位子と共に使用される。いくつかのそのような態様では、配位子は、任意選択的に、反応に添加される前に遷移金属と予め錯体を形成し得るか、又は配位子と遷移金属触媒とがインサイチューで錯体形成し得る。いくつかの態様では、遷移金属触媒は、単独で使用され得るか、又は前述した遷移金属触媒のいずれかと組み合わせて使用され得る。

【0126】

本明細書で使用される「ジホスフィン配位子」という用語は、骨格によって連結された２つのホスフィノ基を含む物質を指す。ジホスフィン配位子は、二座形式で遷移金属触媒にキレート化することができる。非限定的な例としては、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、Ｏ－イソプロピリデン－２，３－ジヒドロキシ－１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）ベンゼン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン、ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル、４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール－５，５’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）、５，５’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－４，４’－ビ－１，３－ベンゾジオキソール、（Ｒ，Ｒ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（Ｓ，Ｓ）－（－）－２，３－ビス（ｔｅｒｔ－ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（Ｒ）－１－［（Ｓｐ）－２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ－ｔ－ブチルホスフィン、（＋）－１，２－ビス［（２Ｒ，５Ｒ）－２，５－ジエチルホスホラノ］エタン１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２－ビス（２，５－ジメチルホスホラノ）ベンゼン、１，２－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）ブタン、１，２－ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）プロパン又は１，４－ビス（ジシクロペンチルホスフィノ）ブタン、１，３－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）プロパン、１，１－ビス（ジメチルホスフィノ）メタン、１，２－ビス（ジメチルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジメチルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジメチルホスフィノ）ブタン、１，２－ビス（ジエチルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジエチルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジエチルホスフィノ）ブタン、１，２－ビス（ジアミルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジアミルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジアミルホスフィノ）ブタンが挙げられる。いくつかの態様では、ジホスフィン配位子はビスホスホニウム塩として使用され、その後、これは、インサイチューで遊離塩基のジホスフィンに変換される。いくつかのそのような態様では、ジホスホニウム塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩又はそれらのいくつかの組み合わせである。いくつかの態様では、ジホスフィン配位子は、任意選択的に、遷移金属触媒とは別に添加され得るか、又は遷移金属触媒と予め錯形成されて添加され得る。いくつかの態様では、ジホスフィンは、任意選択的に、インサイチューでモノホスフィンオキシドに酸化され得、これは、活性触媒種の配位子として機能する。いくつかの態様では、ジホスフィン配位子は、単独で使用され得るか、又は前述したジホスフィン配位子のいずれかと組み合わせて使用され得る。

【0127】

本開示のいくつかの態様は、以下のスキーム

【化76】

を含む、化合物７７５を調製する方法に関する。

【0128】

この方法は、化合物２２３（３－アセチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン）と、ＣＨ_３Ｃｌと、アルカリ金属ヨウ化物と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物７７５（３－アセチル－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン）を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0129】

いくつかの態様では、ＣＨ_３Ｃｌは、化合物２２３に対して化学量論過剰で存在する。

【0130】

いくつかの態様では、アルカリ金属ヨウ化物は、ＮａＩ、ＫＩ及びＬｉＩから選択される。いくつかのそのような態様では、アルカリ金属ヨウ化物は、ＫＩである。アルカリ金属は、触媒量で存在する。

【0131】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、無機弱塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸塩である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムから選択される。いくつかの態様では、塩基は、化合物２２３に対して化学量論過剰で存在し得る。

【0132】

いくつかの態様では、溶媒系は、非プロトン性溶媒を含むか又は非プロトン性溶媒を主に含む。いくつかのそのような態様では、適切な溶媒は、アセトン、メチルｔ－ブチルエーテル、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン及び酢酸イソプロピルの中から選択することができる。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリルを含むか、又は溶媒系は、アセトンを含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトンを含むか又はアセトンを主に含む。

【0133】

いくつかの態様では、反応は、還流下で行われる。反応は、^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）、高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）又は超高速液体クロマトグラフィー（「ＵＰＬＣ」）など、当技術分野で公知の方法によって完了を追跡することができる。

【0134】

化合物７７５を調製するためのこの方法により、化合物７７５についての良好な選択性及び収率が得られる。化合物７７５を調製するためのこの方法により、ＭｅＩ、有機塩基、例えばナトリウムアミレート又はナトリウムメトキシド及び金属ナトリウムなど、当技術分野で公知の特定の高価で危険な試薬が排除される。

【0135】

本開示のいくつかの態様は、第１のスキーム、第２のスキーム又は第３のスキームに従って化合物２００（１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸）を調製する方法に関する。

【0136】

シクロプロパン化のための様々な方法が先行技術で公知である。Ｅｂｎｅｒ，ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎａｔｉｏｎ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１７，１１７，１８，１１６５１－１１６７９；ｄｅ Ｍｅｉｊｅｒｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｓｍａｌｌ Ｒｉｎｇ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ＶＩ”，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊａｎｕａｒｙ ２０００，ＤＯＩ：１０．１００７／３－５４０－４８２５５－５；及びＲａｐｐａｐｏｒｔ，Ｅｄ．，“Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ Ｇｒｏｕｐ”，Ｖｏｌ １，Ｐａｔａｉ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ，１９８７を参照されたい。これらの参考文献は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。

【0137】

化合物２００を調製するための第１のスキームは、３つのステップを含む。

【0138】

化合物２００を調製するための第１のスキームのステップ１は、以下の反応スキーム：

【化77】

に従い、化合物７７５（３－アセチル－３－メチルジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン）と、ＨＣｌと、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０６９（５－クロロ－３－メチルペンタン－２－オン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0139】

いくつかの態様では、ＨＣｌは、濃ＨＣｌである。いくつかの態様では、ＨＣｌは、塩化水素ガスである。いくつかの態様では、溶媒系は、非プロトン性溶媒、水又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、非プロトン性溶媒は、ＤＣＭである。いくつかの態様では、溶媒系は、７０ｗ／ｗ％未満の水を含む。いくつかの態様では、濃ＨＣｌは、適切には、約３０ｗ／ｗ％～約３８ｗ／ｗ％のＨＣｌ濃度を有する。

【0140】

化合物２００を調製するための第１のスキームのステップ２は、以下の反応スキーム

【化78】

に従い、化合物０６９と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０７９（メチル－（１－メチルシクロプロピル）－ケトン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0141】

いくつかの態様では、塩基は、無機強塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。

【0142】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒、水又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0143】

化合物２００を調製するための第１のスキームのステップ３は、以下の反応スキーム

【化79】

に従い、化合物０７９と、酸化剤と、任意選択的に塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0144】

いくつかの態様では、酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、臭素又は塩素から選択される。そのようないくつかの態様では、酸化剤は、次亜塩素酸ナトリウムである。いくつかの態様では、次亜塩素酸ナトリウムの濃度は、市販の溶液で得られる濃度である。

【0145】

いくつかの態様では、任意選択的に塩基が存在する。いくつかの態様では、塩基は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから選択される。

【0146】

いくつかの態様では、溶媒系は、水を含むか又は水を主に含む。

【0147】

いくつかの態様では、化合物７７５、０６９、０７９及び２００のいずれかは、任意選択的に反応生成物混合物から単離される。いくつかの態様では、化合物２２３から化合物７７５、化合物７７５から化合物０６９、化合物０６９から化合物０７９及び化合物０７９から化合物２００までの逐次的な反応のいずれか２つ又は全てが単離又は精製なしに次のステップに進められる。

【0148】

化合物２００を調製するための第２のスキームは、２つのステップを含む。

【0149】

化合物２００を調製するための第２のスキームのステップ１は、以下の反応スキーム

【化80】

に従い、化合物９００と、ＣＨＸ_３と、塩基と、溶媒系と、相間移動触媒（ＰＴＣ）とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９０５を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0150】

Ｒは、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯＯＨ及びＣＮから選択される。いくつかのそのような態様では、Ｒは、ＣＯ_２ＣＨ_３又はＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり得る。各Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから独立して選択される。いくつかのそのような態様では、各Ｘは、Ｃｌである。

【0151】

ＲがＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３又はＣＮである場合、この方法は、以下の反応スキーム

【化81】

に従い、化合物９０５と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、且つこの反応混合物を反応させて、化合物９０６を含む反応生成物混合物を形成するステップ１ｂをさらに含む。

【0152】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化82】

に従い、化合物９０６と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0153】

ＲがＣＯＯＨである場合、この方法は、ステップ２’を含み、ステップ２’は、以下の反応スキーム

【化83】

に従い、化合物９０５と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0154】

いくつかのステップ１の態様では、塩基は、無機強塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。いくつかの態様では、塩基は、化合物９００に対してモル過剰で存在する。

【0155】

いくつかのステップ１の態様では、ＣＨＸ_３試薬は、クロロホルム、ブロモホルム又はヨードホルムである。一態様では、ＣＨＸ_３試薬は、クロロホルムである。いくつかの態様では、クロロホルムは、化合物９００に対してモル過剰で存在する。

【0156】

相間移動触媒（「ＰＴＣ」）は、当技術分野で公知である。いくつかのステップ１の態様では、ＰＴＣは、ハロゲン化アンモニウム塩、クラウンエーテル及びＰＥＧから選択される。適切なＰＴＣの非限定的な例としては、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド、トリエチルベンジルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド及びエチルトリメチルアンモニウムヨージドが挙げられる。一態様では、ＰＴＣは、トリメチルベンジルアンモニウムクロリドである。ＰＴＣは、通常、触媒量で存在する。

【0157】

いくつかのステップ１の態様では、適切な溶媒には、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒及びそれらの組み合わせが含まれる。溶媒の非限定的な例としては、水、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0158】

反応温度は、商業的に許容される時間内に望まれる純度及び収率を達成するように適切に選択することができる。反応の完了は、本明細書の他の箇所に記載されている工程内試験によって適切に測定することができる。

【0159】

ＲがＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３又はニトリルである場合、この方法は、以下の反応スキーム

【化84】

に従い、化合物９０５と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、且つこの反応混合物を反応させて、化合物９０６を含む反応生成物混合物を形成するステップ１ｂをさらに含む。

【0160】

ステップ１ｂのいくつかの態様では、塩基は、無機強塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。

【0161】

ステップ１ｂのいくつかの態様では、溶媒系は、適切には、極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノール又はエタノールなどのＣ_１～４アルコールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノールを含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水を含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水とＣ_１～４アルコールとの混合物を含む。

【0162】

いくつかの態様では、反応生成物の混合物は、任意選択的に後処理され得る。例えば、水を添加し、ＨＣｌなどの強酸で３未満、例えば約１～２のｐＨに調整することができる。得られた混合物を非極性溶媒（例えば、トルエン）などの溶媒で抽出することで、化合物９０６を抽出することができる。その後、抽出混合物を任意選択的に留去する（例えば、真空下）ことで、化合物９０６を単離することができる。

【0163】

化合物２００を調製するための第２のスキームのステップ２は、以下の反応スキーム

【化85】

に従い、化合物９０６と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0164】

いくつかのステップ２の態様では、化合物９０６から化合物２００への変換は、化合物９０６と、Ｈ_２と、金属触媒と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、且つこの反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することを含む、脱ハロゲン水素化条件で行われる。反応温度及び圧力は、商業的に許容される収率、純度及びスループットを達成するように適切に選択することができる。

【0165】

いくつかの態様では、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、ｔ－ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ－ブタノール、１－ヘキサノール、２－エチル－１－ヘキサノール、２－オクタノール、ベンジルアルコール、ｎ－オクタン、シクロヘキサン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、モノグリム、ジグリム、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、ピリジン及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含む。いくつかの態様では、極性プロトン性溶媒は、Ｃ_１～４アルコールを含む。一態様では、溶媒は、ｔ－ブタノールである。

【0166】

いくつかの態様では、反応混合物は、塩基を含む。適切な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、トリエチルアミン、ピリジン、エチレンジアミン及びそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。いくつかの態様では、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの態様では、塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドから選択される。いくつかの態様では、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。いくつかの態様では、塩基は、化合物９０６に対してモル過剰である。

【0167】

いくつかの態様では、金属触媒は、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｒｈ又はＲｕ触媒である。いくつかの態様では、金属触媒は、Ｐｄ／Ｃ、Ｒｈ／Ａｌ_２ＣＯ_３、Ｐｄ／ＣａＣＯ_３、Ｐｄ／Ｐｂ／ＣａＣＯ_３又はＰｔ／Ａｌ_２Ｏ_３である。一態様では、金属触媒は、Ｐｄ／Ｃである。

【0168】

反応生成物混合物は、任意選択的に後処理され得る。例えば、限定するものではないが、反応生成物混合物を濾過し、濾液を留去することで溶媒を除去することができる。得られた混合物を水で希釈し、強酸（例えば、ＨＣｌ）で３未満、例えば約１～約２のｐＨまで酸性化することができる。得られた混合物を溶媒（例えば、ＤＣＭ）で抽出することで、化合物２００を抽出することができる。いくつかの態様では、化合物２００は、化合物２００を得るために溶媒の留去によって単離することができる。

【0169】

いくつかのステップ２’の態様では、化合物９０５から化合物２００への変換は、還元金属条件で行われ、化合物９０５と、還元金属と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0170】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒又はそれらの組み合わせを含む。いくつかのそのような態様では、適切な溶媒は、ｔｅｒｔ－ブタノール、酢酸、水、イソプロパノール、ＴＨＦ、エチレングリコール、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ＤＭＦ、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、トリエチルアミン、水酸化アンモニウム及びそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの態様では、溶媒系は、適切には、極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含み得る。いくつかの態様では、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）である。いくつかの態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）及び極性プロトン性溶媒（Ｃ_１～４アルコール（例えば、メタノール又はエタノール）など）、水及びそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0171】

いくつかの態様では、還元金属は、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ又は亜鉛である。いくつかのそのような態様では、還元剤は、Ｎａ及びＺｎから選択される。いくつかのそのような態様では、還元剤は、金属ナトリウムである。いくつかの態様では、還元剤は、化合物９０５に対してモル過剰である。

【0172】

いくつかの態様では、還元金属が亜鉛である場合、溶媒は、酢酸である。いくつかの態様では、還元金属が亜鉛である場合、塩基が任意選択的に存在し得る。いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。いくつかの態様では、塩基は、溶媒としても使用され得、例えばトリエチルアミンである。いくつかの態様では、塩基は、ステップ１からの化合物９０５に対してモル過剰である。

【0173】

いくつかの態様では、還元剤は、反応の過程で分割して添加され得る。いくつかの態様では、還元剤は、反応の過程で連続的又は半連続的に添加され得る。

【0174】

化合物２００は、溶媒除去など、当技術分野で公知の方法によって単離することができる。いくつかの態様では、反応生成物混合物は、任意選択的に後処理され得る。例えば、化合物２００を含む溶液を酸性化し、溶媒で抽出し、当技術分野で公知の方法によって単離することができる。

【0175】

いくつかの態様では、化合物９０５、化合物９０６及び２００のいずれかは、任意選択的に反応生成物混合物から単離される。いくつかの態様では、化合物９００から化合物９０５、化合物９０５から化合物９０６及び化合物９０６から化合物２００までの逐次的な反応のいずれか２つ又は全てが単離又は精製なしに次のステップに進められる。

【0176】

化合物２００を調製するための第３のスキームは、２つのステップを含む。

【0177】

化合物２００を調製するための第３のスキームのステップ１は、以下の反応スキーム

【化86】

に従い、酢酸と、化合物１００（４－クロロ－２－メチル酪酸メチル）と、塩基と、光触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、少なくとも１つの光源から放射される光に曝露することによって反応混合物を反応させて、化合物１１０（１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸メチル）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0178】

溶媒系は、適切には、極性又は非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含むことができる。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒を含むか、又は溶媒系は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含む。いくつかの態様では、極性溶媒は、ＤＭＦを含むか又はＤＭＦを主に含む。

【0179】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかの態様では、塩基は、炭酸塩である。いくつかの態様では、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３である。いくつかの態様では、塩基は、有機塩基である。

【0180】

いくつかの態様では、光触媒は、可視光光触媒である。本開示の範囲内の光触媒の非限定的な例としては、４ＣｚＩＰ、ＣＺＳ１、ＣｚＳ２、２Ｃｚ－ＤＰＳ、２ＴＣｚ－ＤＰＳＮ、ｆａｃ－Ｉｒ（ｐｐｙ）_３、［Ｉｒ（ｐｐｙ）２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ）_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｄＦ（ＣＦ_３）ｐｐｙ）_２（ｄｔｂｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（ｄＦ（Ｍｅ）ｐｐｙ）_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｉｒ（Ｆ（Ｍｅ）ｐｐｙ）_２（ｂｐｙ）］ＰＦ_６、［Ｒｕ（ｂｐｙ）_３］（ＰＦ_６）_２、［Ａｃｒ－Ｍｅｓ］ＣｌＯ_４、エオシンＹ及びローズベンガルが挙げられる。いくつかの態様では、光触媒は、４ＣｚＩＰ又はＩｒ（ｐｐｙ）_２（ｄｔｂｂｐｙ）ＰＦ_６である。

【0181】

いくつかの態様では、光源は、青色発光ダイオードである。

【0182】

化合物２００を調製するための第３のスキームのステップ２は、以下の反応スキーム

【化87】

に従い、化合物１１０と、溶媒系と、塩基とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物２００を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0183】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。

【0184】

いくつかの態様では、溶媒系は、適切には、極性溶媒を含むか又は極性溶媒を主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノール又はエタノールなどのＣ_１～４アルコールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水を含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水とＣ_１～４アルコールとの混合物を含む。

【0185】

反応生成物混合物は、任意選択的に後処理され得る。例えば、水を添加し、ＨＣｌなどの強酸で３未満、例えば約１～約２にｐＨを調整することができる。得られた混合物を非極性溶媒（例えば、トルエン）などの溶媒で抽出することで、化合物２００を抽出することができる。その後、抽出混合物を任意選択的に留去する（例えば、真空下）ことで、化合物２００を得ることができる。

【0186】

いくつかの態様では、化合物１１０及び２００は、反応生成物混合物から任意選択的に単離される。いくつかの態様では、化合物１００から化合物１１０及び化合物１１０から化合物２００までの逐次的な反応は、単離なしに次のステップに進められる。

【0187】

本開示のいくつかの態様は、化合物０７０を調製する方法に関し、この方法は、２つのステップを含む。

【0188】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化88】

に従うサブステップ（ａ）、それに続くサブステップ（ｂ）を含み、サブステップ（ａ）は、化合物２００（１－メチルシクロプロパンカルボン酸）と、塩素化試薬と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて酸塩化物中間体を含む反応生成物混合物を形成することとを含み、サブステップ（ｂ）は、サブステップ（ａ）からの反応生成物混合物をアンモニア源と混ぜ合わせることによって反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１４４（１－メチルシクロプロパンカルボキサミド）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0189】

いくつかのサブステップ（ａ）の態様では、溶媒系は、非プロトン性溶媒を含むか又は非プロトン性溶媒を主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン、アセトニトリル又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0190】

いくつかの態様では、サブステップ（ａ）の反応混合物は、ＤＭＦ、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ－メチルホルムアニリド、Ｎ－ホルミルピリジン又はピリジンから選択される触媒をさらに含み得る。

【0191】

いくつかの態様では、塩素化試薬は、塩化チオニル、トリホスゲン又はホスゲンから選択することができる。いくつかのそのような態様では、塩素化試薬は、塩化チオニルである。塩素化試薬は、好ましくは、化合物２００に対して化学量論過剰である。

【0192】

いくつかの態様では、サブステップ１ｂの溶媒系は、ステップ１ａの溶媒系を主に含む。いくつかの態様では、サブステップ１ｂの溶媒系は、ステップ１ａからの溶媒系と極性プロトン性溶媒との組み合わせを主に含む。いくつかの態様では、サブステップ１ｂの溶媒系は、極性プロトン性溶媒を主に含む。そのような態様のいずれでも、極性プロトン性溶媒は、適切には、水、Ｃ_１～４アルコール又はそれらの組み合わせ、例えば水、メタノール、エタノール又はそれらの組み合わせであり得る。

【0193】

いくつかのサブステップ１（ｂ）の態様では、アンモニア源は、アンモニア、水酸化アンモニウム及びメタノール、エタノール、ＤＣＭ又はトルエンなど、当技術分野で公知の適切な有機溶媒に溶解したアンモニアから選択される。いくつかのそのような態様では、アンモニア源は、アンモニア及び水酸化アンモニウムから選択される。いくつかの態様では、アンモニアは、化合物２００に対してモル過剰である。

【0194】

いくつかのサブステップ（ｂ）の態様では、化合物１４４の酸溶液がアンモニア源に添加される。いくつかの態様では、アンモニア源は、反応混合物に添加され得る。

【0195】

化合物１４４は、任意選択的に、溶媒除去又は濾過など、当技術分野で公知の方法によって反応混合物から単離することができる。

【0196】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化89】

に従うサブステップ（ａ）、それに続くサブステップ（ｂ）を含み、サブステップ（ａ）は、化合物１４４と、塩基と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、Ｎ－ハロカルボキサミド中間体を含む反応生成物混合物を形成することとを含み、サブステップ（ｂ）は、Ｎ－ハロカルボキサミド中間体を含む反応生成物混合物を加熱して、化合物０７０（１－メチルシクロプロピルアミン）を含む反応生成物混合物を形成することを含む。

【0197】

いくつかの態様では、酸化剤は、Ｃｌ_２、ＮａＯＣｌ、Ｂｒ_２及びＮａＯＢｒから選択される。いくつかの特定の態様では、酸化剤は、ＮａＯＣｌである。いくつかの別の特定の態様では、酸化剤は、Ｂｒ_２である。

【0198】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムから選択される。いくつかの態様では、塩基は、化合物１４４に対してモル過剰で存在する。

【0199】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水を含むか又は水を主に含む。いくつかのそのような態様では、化合物１４４は、溶媒系でスラリー化される。

【0200】

いくつかの態様では、過剰な酸化剤をクエンチするために、反応生成物混合物にクエンチ試薬が添加され得る。いくつかの態様では、クエンチ試薬は、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３である。

【0201】

本開示のいくつかの態様では、特定のアクリレート由来のシクロプロピル化合物についてのいくつかの反応ステップの順序の代表的な例は、以下に示す通りに順序付けることができる。

【化90】

【0202】

そのような態様では、上記スキームにおける反応の一般的な条件は、以降で記載されるものを除いて既に記載されている。

【0203】

化合物１１０を形成するための化合物３５１の反応は、以下の反応スキーム

【化91】

に従って進行させることができる。

【0204】

化合物１１０を形成するための化合物３５１の反応は、アルカンの脱ハロゲン化についての文献で公知の条件に従って進行させることができる。

【0205】

化合物２００を形成するための化合物１１０の反応は、以下の反応スキーム

【化92】

に従って進行させることができる。

【0206】

化合物１４４を形成するための化合物１１０の反応は、以下の反応スキーム

【化93】

に従って進行させることができる。

【0207】

化合物１４４を形成するための化合物１１０の反応は、有機エステルのアミドへのアンモノリシスについての文献で公知の条件に従って進行させることができる。

【0208】

化合物１４５を形成するための化合物３５１の反応は、以下の反応スキーム

【化94】

に従って進行させることができる。

【0209】

化合物１４５を形成するための化合物３５１の反応は、エステルからアミドへのアンモノリシスについての文献で公知の条件に従って進行させることができる。

【0210】

化合物１４５を形成するための化合物３５０の反応は、以下の反応スキーム

【化95】

に従って進行させることができる。

【0211】

化合物１４５を形成するための化合物３５０の反応は、カルボキシル基からアミドへのアンモノリシスについての文献で公知の条件に従って進行させることができる。

【0212】

化合物１４６を形成するための化合物１４５の反応は、以下の反応スキーム

【化96】

に従って進行させることができる。

【0213】

化合物１４４を形成するための化合物１４５の反応は、以下の反応スキーム

【化97】

に従って進行させることができる。

【0214】

化合物０７０を形成するための化合物１４６の反応は、以下の反応スキーム

【化98】

に従って進行させることができる。

【0215】

本開示のいくつかの態様は、化合物０７０を調製する方法に関し、この方法は、３つのステップを含む。

【0216】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化99】

に従い、化合物０７９と、ヒドロキシルアミン源と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９９４（１－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－オンオキシム）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0217】

いくつかの態様では、アミン源は、ヒドロキシルアミン及びヒドロキシルアミン塩から選択される。一態様では、ヒドロキシルアミン塩は、ＨＣｌ塩である。

【0218】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基又は有機塩基から選択される。いくつかのそのような態様では、塩基は、酢酸ナトリウム又は酢酸カリウムである。

【0219】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含むか又は極性プロトン性溶媒を主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、Ｃ_１～４アルコールを含むか又はそれらを主に含む。一態様では、溶媒系は、メタノール又はエタノールを含むか又はそれらを主に含む。

【0220】

いくつかの態様では、反応生成物混合物は、（Ｅ，Ｚ）－１－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－オンオキシムを含む。いくつかの態様では、反応生成物混合物は、（Ｅ）－１－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－オンオキシムを含む。いくつかの態様では、反応生成物混合物は、（Ｚ）－１－（１－メチルシクロプロピル）エタン－１－オンオキシムを含む。

【0221】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化100】

に従い、化合物９９４と、活性化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物４０３（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド）を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0222】

いくつかの態様では、活性化剤は、塩化トシル、シアヌル酸塩化水素、塩化チオニル、スルファミン酸、五塩化リン、五酸化リン、トリエチルアミン、無機塩基、無機酸、有機酸、ヨウ化トリメチルシリル、遷移金属触媒（塩化亜鉛など）、チアミン塩酸塩、アルキルピリジニウム塩、クロラール及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、活性化剤は、塩化トシル、シアヌル酸塩化水素、塩化チオニル及びスルファミン酸から選択される。いくつかのそのような態様では、活性化剤は、塩化トシルである。

【0223】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性溶媒又は非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリルを含むか又はアセトニトリルを主に含む。

【0224】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化101】

に従い、化合物４０３と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０７０を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0225】

いくつかの態様では、酸は、無機酸又は有機酸から選択される。いくつかのそのような態様では、酸は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸及びＴｓＯＨから選択される。いくつかのそのような態様では、酸は、鉱酸である。一態様では、酸は、Ｈ_２ＳＯ_４である。

【0226】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水を含むか又は水を主に含む。

【0227】

いくつかの態様では、化合物９９４、４０３及び０７０のいずれかは、反応生成物混合物から任意選択的に単離される。いくつかの態様では、化合物０７９から化合物０７０までの逐次的な反応の２つ又は全てが単離又は精製なしに次のステップに進められる。

【0228】

本開示のいくつかの態様では、化合物０７０は、以下の反応スキーム

【化102】

に従ってアセトニトリルから調製することができる。

【0229】

いくつかの態様では、ハロゲン化エチルマグネシウム試薬は、臭化エチルマグネシウム及び塩化エチルマグネシウムから適切に選択することができる。

【0230】

いくつかの態様では、溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル及びシクロペンチルメチルエーテルから適切に選択することができる。

【0231】

いくつかの態様では、チタン試薬は、チタン（ＩＶ）メトキシド、チタン（ＩＶ）エトキシド、チタン（ＩＶ）プロポキシド、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド、チタン（ＩＶ）ブトキシド、チタン（ＩＶ）ｔｅｒｔ－ブトキシド、チタン（ＩＶ）２－エチルヘキシルオキシド及びメチルチタン（ＩＶ）トリイソプロポキシドから選択される。

【0232】

いくつかの態様では、酸は、ルイス酸又はブレンステッド酸である。いくつかの態様では、ルイス酸は、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、三フッ化ホウ素ジブチルエーテレート、三フッ化ホウ素ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテレート、三塩化ホウ素、塩化チタン（ＩＶ）、三塩化アルミニウム、三塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物、塩化亜鉛、臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物から選択される。いくつかの態様では、ブレンステッド酸は、硫酸、リン酸及び酢酸から選択される。

【0233】

この化学反応を使用してシクロプロパンアミンを形成する際の課題は、反応塊中に大量の金属塩が存在することであり、これは、反応の後処理及び生成物の単離ステップで大きい困難を引き起こす。例えば、極性のシクロプロパンアミン生成物は、水溶性であり、無機塩を除去するために使用される典型的な抽出による後処理では、大量の生成物が水層に失われることになる。もう１つの課題は、反応の後処理中に形成される不溶性の二酸化チタンであり、これは、反応容器の壁を覆い、除去するために激しい反応器洗浄プロトコルを要する（Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０２１，２５，２３５１；Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０２０，２４，１７３５－１７４２；Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２０１２，１６，８３６）。

【0234】

いくつかの態様では、生成物を分離し易くするために、反応後に化学処理助剤が添加される。いくつかの態様では、化学処理助剤は、酒石酸塩、例えば酒石酸カリウムナトリウム、乳酸塩、グリコール酸塩、エチレンジアミン四酢酸塩、トリエタノールアミン及びクエン酸塩から選択される。いくつかの態様では、塩は、塩基で処理する際に対応する酸から生成される。いくつかの態様では、処理助剤は凝集剤である。いくつかの態様では、凝集剤は、硫酸アルミニウム、塩化第二鉄、硫酸第一鉄、硫酸第二鉄、ケイ酸ナトリウム、ケイ酸塩及びケイ酸塩／カオリン粘土又はそれらの水和物から選択される。

【0235】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９３ａ（４－クロロ－２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール）を調製する方法に関し、この方法は、４つのステップを含む。

【0236】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化103】

に従い、化合物３３９（１－クロロ－２－メチル－３－ニトロベンゼン）と、Ｂｒ源と、任意選択的に光感受性ラジカル開始剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、この反応混合物を光化学条件下で反応させて、化合物１８１ａを含む反応生成物混合物を形成することにより、化合物１８１ａ（２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン）を形成することを含む。

【0237】

いくつかの態様では、Ｂｒ源は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｂｒ_２又はＨＢｒとＨ_２Ｏ_２との組み合わせから選択される。いくつかの態様では、Ｂｒ源は、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。

【0238】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）又はＤＣＭと水との組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0239】

いくつかの態様では、反応は、光源によって促進される。いくつかの態様では、光化学条件は、可視光源を使用して反応を促進することに関係する。いくつかのそのような態様では、可視光は、約４００Ｗの光源によって提供される。

【0240】

いくつかの態様では、光感受性又は熱活性化ラジカル開始剤が使用される。いくつかのそのような態様では、ラジカル開始剤は、アゾビスイソブチロニトリルである。

【0241】

ステップ２は、（ｉ）ステップ２（ａ）及び２（ｂ）の組み合わせ、又は（ｉｉ）ステップ２によって化合物３７８を形成することを含む。

【0242】

（ｉ）．ステップ２（ａ）は、以下の反応スキーム

【化104】

に従い、化合物１８１ａと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０５０（（２－クロロ－６－ニトロフェニル）メタノール）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0243】

いくつかの態様では、塩基は、弱塩基である。いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかの態様では、塩基は、炭酸塩又は炭酸水素塩である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸マグネシウムから選択される。

【0244】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性溶媒系を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリルを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリル及び水を含む。

【0245】

ステップ２（ｂ）は、以下の反応スキーム

【化105】

に従い、化合物０５０と、酸化剤と、ＰＴＣと、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物３７８（２－クロロ－６－ニトロベンズアルデヒド）を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0246】

いくつかの態様では、酸化剤は、ＮａＯＣｌである。

【0247】

いくつかの態様では、相間移動触媒（ＰＴＣ）は、第四級アンモニウム塩である。いくつかの態様では、ＰＴＣは、テトラブチルアンモニウムブロミドである。

【0248】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒を含むか又は非極性溶媒を主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含むか又はトルエンを主に含む。

【0249】

（ｉｉ）ステップ２は、以下の反応スキーム

【化106】

に従い、化合物１８１ａ（（２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン）と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物３７８を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0250】

いくつかの態様では、酸化剤は、Ｎ－オキシド試薬である。いくつかのそのような態様では、試薬は、トリメチルアミン－Ｎ－オキシド又はＮ－メチルモルホリンＮ－オキシドである。

【0251】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦを含むか又はそれらを主に含む。

【0252】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化107】

に従い、化合物３７８と、３－アミノピリジンと、酸触媒と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物００３ａ（１－（２－クロロ－６－ニトロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）メタンイミン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0253】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含むか又はトルエンを主に含む。

【0254】

いくつかの態様では、酸は、有機酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。

【0255】

いくつかの態様では、反応は、水の共沸蒸留を伴う還流下で行われる。

【0256】

ステップ４は、以下の反応スキーム

【化108】

に従い、化合物００３ａと、ホスフィン又はホスファイトと、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９３ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0257】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒又は非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、Ｃ_１～４アルコールを含むか又はそれらを主に含む。１つのそのような態様では、溶媒系は、イソプロピルアルコールを含むか又はイソプロピルアルコールを主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、トルエンを含むか又はトルエンを主に含む。

【0258】

いくつかの態様では、ホスフィン又はホスファイトは、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソプロピルホスファイト、トリフェニルホスファイト、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン又はトリフェニルホスフィンである。

【0259】

いくつかの態様では、反応は、還流下で行われる。

【0260】

いくつかの態様では、化合物１８１ａ、０５０、３７８、００３ａ及び０９３ａのいずれかは、反応生成物混合物から任意選択的に単離される。いくつかの態様では、化合物３３９から化合物０９３ａまでの任意の２つの逐次的な反応又は逐次的な反応の全てがテレスコピックポットスキームで行われる。

【0261】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９３ａを調製する方法に関し、この方法は、７つのステップを含む。

【0262】

ステップ１は、以下の反応スキーム

【化109】

に従い、化合物１５０（２，６－ジクロロベンズアルデヒド）と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８６（１－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）メタンイミン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0263】

いくつかの態様では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。

【0264】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含むか又はトルエンを主に含む。ステップ２は、以下の反応スキーム

【化110】

に従い、化合物０８６と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８４（Ｎ－（２，６－ジクロロベンジル）ピリジン－３－アミン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0265】

いくつかの態様では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。

【0266】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含むか若しくはそれを主に含むか、又は溶媒系は、Ｃ_１～４アルコールを含むか若しくはそれを主に含むか、又は溶媒系は、メタノールを含むか若しくはメタノールを主に含む。

【0267】

ステップ３は、以下の反応スキーム

【化111】

に従い、化合物０８４と、アミン部位をニトロソアミン部位に変換するための試薬と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８５（Ｎ－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）ニトロソアミド）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0268】

いくつかの態様では、アミンをニトロソアミンに変換するための試薬は、亜硝酸塩である。いくつかのそのような態様では、アミンをニトロソアミンに変換するための試薬は、亜硝酸ナトリウムである。

【0269】

いくつかの態様では、酸は、有機酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。

【0270】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ＤＣＭを含むか又はＤＣＭを主に含む。

【0271】

ステップ４は、以下の反応スキーム

【化112】

に従い、（ａ）化合物０８５と、還元剤と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成し、反応混合物を反応させることと、（ｂ）酸性化して化合物０４８（１－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］－１－（３－ピリジル）ヒドラジン塩）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0272】

いくつかの態様では、還元剤は、二酸化チオ尿素である。

【0273】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、ＮａＯＨ又はＫＯＨである。

【0274】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水を含むか又は水を主に含む。

【0275】

いくつかの態様では、酸は、無機酸である。いくつかの態様では、酸は、ＨＣｌである。いくつかの態様では、酸は、イソプロパノール中のＨＣｌであり、化合物０４８は、（３－（１－（２，６－ジクロロベンジル）ヒドラジンイル）ピリジン・ＨＣｌ）である。

【0276】

ステップ５は、以下の反応スキーム

【化113】

に従い、化合物０４８と、無水酢酸と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８３（Ｎ’－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イル）アセトヒドラジド）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0277】

いくつかの態様では、塩基は、有機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0278】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタンを含むか又はジクロロメタンを主に含む。

【0279】

ステップ６は、以下の反応スキーム

【化114】

に従い、化合物０８３と、配位子と、遷移金属触媒と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０８２（１－［４－クロロ－２－（３－ピリジル）－３Ｈ－インダゾール－１－イル］エタノン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0280】

いくつかの態様では、配位子は、エチレンジアミン又はトランス－ジメチルシクロヘキシル－１，２－ジアミンである。

【0281】

いくつかの態様では、遷移金属触媒は、第ＶＩＩＩ族、第ＩＸ族、第Ｘ族又は第ＸＩ族の金属から選択される。いくつかの態様では、遷移金属触媒は、Ｐｄ触媒及びＣｕ触媒から選択される。いくつかの態様では、遷移金属触媒は、ＣｕＩである。

【0282】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４である。

【0283】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。一態様では、溶媒系は、ジオキサンを主に含む。別の態様では、溶媒系は、トルエンを主に含む。

【0284】

ステップ７は、以下の反応スキーム

【化115】

に従い、化合物０８２と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９３ａを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0285】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、無機弱塩基である。いくつかの態様では、塩基は、炭酸塩である。いくつかの態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムから選択される。

【0286】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、Ｃ_１～４アルコールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノールを含むか又はメタノールを主に含む。

【0287】

いくつかの態様では、反応ステップ６及び７は、単一の容器内で逐次的に行われる。

【0288】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９３ａを調製する方法に関し、この方法は、３つのステップを含む。

【0289】

第１のステップでは、化合物１５０（２，６－ジクロロベンズアルデヒド）と、アセトヒドラジンと、溶媒系と、有機酸とを含む反応混合物溶液が形成され、以下の反応スキーム

【化116】

に従ってこの反応混合物が反応することで、化合物１９７（Ｎ－［（２，６－ジクロロフェニル）メチレンアミノ］アセトアミド）を含む反応生成物混合物が形成される。

【0290】

いくつかの態様では、有機酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの非極性溶媒を含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含む。

【0291】

いくつかの態様では、縮合プロセスを促進するために、反応は、水の共沸蒸留を伴う還流下で行われる。

【0292】

第２のステップでは、化合物１９７と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物が形成され、以下の反応スキーム

【化117】

に従ってこの反応混合物が反応することで、化合物０４０（Ｎ’－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］アセトヒドラジド）を含む反応生成物混合物が形成される。

【0293】

いくつかの態様では、還元剤は、マグネシウム又は水素化ホウ素である。いくつかのそのような態様では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム及びマグネシウムから選択される。

【0294】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１種のアルコール、少なくとも１種のカルボン酸又はそれらの組み合わせを含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノール、エタノール、酢酸又はそれらの組み合わせを含む。

【0295】

第３のステップでは、化合物０４０と、３－ブロモピリジンと、配位子と、遷移金属触媒と、溶媒系とを含む反応混合物が形成され、以下の反応スキーム

【化118】

に従ってこの反応混合物が反応することで、化合物０９３ａを含む反応生成物混合物が形成される。

【0296】

いくつかの態様では、配位子は、ジアミン配位子である。いくつかのそのような態様では、配位子は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキシルジアミン及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミンから選択される。

【0297】

いくつかの態様では、遷移金属触媒は、銅触媒である。いくつかのそのような態様では、遷移金属触媒は、ＣｕＩである。

【0298】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒を含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含む。

【0299】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９３ａ又は０９３ｂ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール又は４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）を調製する方法に関し、この方法は、２つのステップを含む。

【0300】

第１のステップでは、化合物１８１ａ又は１８１ｂ（２－（クロロメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン又は２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン）と、化合物５２０（３－アミノピリジニウム塩）と、溶媒系とを含む反応混合物溶液が形成され、以下の反応スキーム

【化119】

に従ってこの反応混合物が反応することで、化合物１８２ａ又は１８２ｂ（Ｎ－［（２－クロロ－６－ニトロフェニル）メチル］ピリジン－３－アミン又はＮ－［（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）メチル］ピリジン－３－アミン）を含む反応生成物混合物が形成される。

【0301】

いくつかの態様では、化合物５２０は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩である。いくつかのそのような態様では、化合物５２０は、任意選択的にインサイチューで調製され得るか、又は使用前に調製及び単離され得る。

【0302】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリル、ベンゾニトリル、スルホラン又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒と極性プロトン性溶媒との混合物を含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエン及び水又はキシレン及び水である。任意選択的に、相間移動触媒（ＰＴＣ）も含まれ得る。いくつかのそのようなステップ３の態様では、ＰＴＣは、第四級アンモニウム塩である。いくつかのそのような態様では、ＰＴＣは、テトラブチルアンモニウムブロミドである。いくつかのそのような態様では、ＰＴＣは、触媒量で使用される。

【0303】

いくつかの態様では、１８２ａ又は１８２ｂである生成物は、アニリニウムブロミド塩、二臭化物塩又はＨＢｒと、メタンスルホン酸又はｐ－トルエンスルホン酸との塩混合物として単離される。１８２ａ又は１８２ｂが反応後に塩基で処理される場合、これは、遊離塩基として単離される。

【0304】

第２のステップでは、１８２ａ又は１８２ｂと、還元剤と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物溶液が形成され、以下の反応スキーム

【化120】

に従ってこの反応混合物が反応することで、化合物０９３ａ又は０９３ｂを含む反応生成物混合物が形成される。

【0305】

いくつかの態様では、還元剤（ｒｅｄｕｃｔａｎｔ）は、還元剤（ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）である。いくつかの態様では、還元剤は、亜鉛、鉄又は四塩化チタンから選択される。

【0306】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化物塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウムから選択される。四塩化チタンが還元剤である場合、塩基は、トリエチルアミンである。

【0307】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性又は極性溶媒と極性プロトン性溶媒との混合物からなる。いくつかの態様では、溶媒系は、水及び１，４－ジオキサン、水及びイソプロパノール、水及びテトラヒドロフラン、水及びトルエン、水及びキシレン、水及びＮ－メチルピロリドン、水及びスルホラン又は水及びジメチルアセトアミドから選択される。いくつかの態様では、溶媒系は、極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水である。

【0308】

いくつかの態様では、化合物１８２ａ、１８２ｂ、０９３ａ又は０９３ｂのいずれかは、反応生成物混合物から任意選択的に単離される。いくつかの態様では、化合物１８１ａ若しくは１８１ｂから０９３ａ若しくは０９３ｂまでの任意の２つの逐次的な反応又は化合物１８１ａ若しくは１８１ｂから０９３ａ若しくは０９３ｂまでの逐次的な反応の全てがテレスコピックポットスキームで行われる。

【0309】

本開示のいくつかの態様は、化合物１８２ａ又は１８２ｂ（Ｎ－［（２－クロロ－６－ニトロフェニル）メチル］ピリジン－３－アミン又はＮ－［（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）メチル］ピリジン－３－アミン）の調製のための代替方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化121】

に従い、化合物００３ａ又は００３ｂ（１－（２－クロロ－６－ニトロフェニル）－Ｎ－（３－ピリジル）メタンイミン又は１－（２－ブロモ－６－ニトロフェニル）－Ｎ－（３－ピリジル）メタンイミン）と、還元剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１８２ａ又は１８２ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0310】

いくつかの態様では、還元剤は、マグネシウムである。いくつかのそのような態様では、還元剤は、水素化ホウ素である。いくつかのそのような態様では、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムから選択される。

【0311】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つのＣ_１～４アルコール、カルボン酸又はそれらの組み合わせを含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノール、エタノール、酢酸又はそれらの組み合わせを含む。

【0312】

本開示のいくつかの態様は、３つのステップを含むスキームに従って化合物０９３ａ又は０９３ｂ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール又は４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）を調製する方法に関する。

【0313】

化合物０９３ａ又は０９３ｂを調製するためのステップ１は、以下の反応スキーム

【化122】

に従い、化合物１１４ａ又は１１４ｂ（３－クロロ－２－メチルアニリン又は３－ブロモ－２－メチルアニリン）と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物１１５ａ又は１１５ｂ（３－クロロ－２－メチルニトロソベンゼン又は３－ブロモ－２－メチル－３－ニトロソベンゼン）を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0314】

いくつかのステップ１の態様では、酸化剤は、過硫酸水素カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸又は３－クロロ過安息香酸である。

【0315】

いくつかのステップ１の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水又はジクロロエタン及び水を含むか又はそれらを主に含む。

【0316】

いくつかのステップ１の態様では、化合物１１５ａ又は１１５ｂは、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0317】

化合物０９３ａ又は０９３ｂを調製するためのステップ２は、以下の反応スキーム

【化123】

に従い、化合物１１５ａ又は１１５ｂと、臭素源又は塩素源と、任意選択的にラジカル開始剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を光化学条件下で反応させて、化合物１１６ａ～ｄ（１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－ニトロソベンゼン、１－クロロ－２－（ブロモメチル）－３－ニトロソベンゼン、１－ブロモ－２－（クロロメチル）－３－ニトロソベンゼン又は１－ブロモ－２－（ブロモメチル）－３－ニトロソベンゼン）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0318】

いくつかのステップ２の態様では、Ｂｒ源は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｂｒ_２又はＨＢｒ及び過酸化水素である。いくつかのステップ２の態様では、Ｃｌ源は、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｃｌ_２又はＨＣｌ及び過酸化水素である。

【0319】

いくつかのステップ２の態様では、光化学条件は、光源を使用した反応の促進に関係する。いくつかのそのようなステップ２の態様では、光化学条件は、可視光を使用して反応を促進する。

【0320】

いくつかのステップ２の態様では、光感受性又は熱活性化ラジカル開始剤が使用される。いくつかのそのような態様では、ラジカル開始剤は、アゾビスイソブチロニトリルである。

【0321】

いくつかのステップ２の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水又はジクロロエタン及び水を含むか又はそれらを主に含む。

【0322】

いくつかのステップ２の態様では、化合物１１６ａ～ｄは、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0323】

化合物０９３ａ又は０９３ｂを調製するための第１のスキームのステップ３は、以下の反応スキーム

【化124】

に従い、化合物１１６ａ～ｄと、化合物５２０（３－アミノピリジニウム塩）と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９３ａ０９３ｂを含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0324】

いくつかのステップ３の態様では、化合物５２０は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ギ酸塩、メタンスルホン酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩である。いくつかのそのようなステップ３の態様では、化合物５２０は、任意選択的にインサイチューで調製され得るか、又は使用前に調製及び単離され得る。

【0325】

いくつかのステップ３の態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒を含むか又は極性非プロトン性溶媒を主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトニトリルを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのステップ３の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水、ジクロロエタン及び水、アセトニトリル及び水、トルエン及び水又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0326】

いくつかのステップ３の態様では、相間移動触媒が使用される。いくつかのそのようなステップ３の態様では、相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩である。いくつかのそのようなステップ３の態様では、相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド又はテトラブチルアンモニウムヨージドである。

【0327】

いくつかのステップ３の態様では、化合物０９３ａ又は０９３ｂは、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0328】

いくつかの態様では、化合物１１５ａ若しくは１１５ｂ、１１６ａ～ｄ又は０９３ａ若しくは０９３ｂのいずれかは、反応生成物混合物から任意選択的に単離される。いくつかの態様では、化合物１１４ａ若しくは１１４ｂから０９３ａ若しくは０９３ｂまでの任意の２つの逐次的な反応又は化合物１１４ａ若しくは１１４ｂから０９３ａ若しくは０９３ｂまでの逐次的な反応の全てがテレスコピックポットスキームで行われる。

【0329】

本開示のいくつかの態様は、化合物０６１（２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸）を調製するための第１の方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化125】

に従い、化合物０９３ａ又は９３ｂ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール又は４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）と、ＣＯと、触媒と、配位子と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０６１を含む反応生成混合物を形成することとを含む。

【0330】

いくつかの態様では、触媒は、遷移金属触媒から選択される。いくつかの態様では、触媒はパラジウム触媒、ニッケル触媒、白金触媒及び銅触媒から選択される。いくつかの態様では、触媒は、パラジウム触媒から選択される。いくつかのそのような態様では、触媒は、パラジウム炭素又は酢酸パラジウムから選択される。

【0331】

いくつかの態様では、配位子は、ジホスフィン配位子である。いくつかのそのような態様では、配位子は、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又は１，３－ビス（ジフェニルホスホニウム）ビス（テトラフルオロボレート）である。１つのそのような態様では、配位子は、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）である。

【0332】

いくつかの態様では、塩基は、無機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸塩である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸水素カリウムから選択される。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸カリウムである。

【0333】

いくつかの態様では、反応雰囲気は、ＣＯとＮ_２との混合物を含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、反応雰囲気は、ＣＯを含むか又はＣＯを主に含む。いくつかの態様では、反応温度は、少なくとも１００℃である。

【0334】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、ジメチルスルホキシドを含むか又はジメチルスルホキシドを主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、水をさらに含む。１つのそのような態様では、溶媒系は、ジメチルスルホキシドと水を含む。

【0335】

本開示のいくつかの態様は、化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）を調製するための第２の方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化126】

に従い、化合物０３８（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル）と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０６１を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0336】

いくつかの態様では、塩基は、アルカリ金属水酸化物である。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。いくつかのそのような態様では、塩基は、水酸化ナトリウムである。

【0337】

いくつかの態様では、溶媒系は、水及び極性有機溶媒を含むか又はそれらを主に含む。一態様では、溶媒系は、水と、アセトン、アセトニトリル、イソプロパノール、メタノール、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン及びそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの溶媒とを含むか又はそれらを主に含む。

【0338】

本開示のいくつかの態様は、第１、第２又は第３のスキームに従って化合物０３８（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル）を調製する方法に関する。

【0339】

化合物０３８を調製するための第１のスキームは、３つのステップを含む。

【0340】

化合物０３８を調製するための第１のスキームのステップ１は、以下の反応スキーム

【化127】

に従い、化合物４００（３－アミノ－２－メチル安息香酸メチル）と、酸化剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物５００（２－メチル－３－ニトロソ安息香酸メチル）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0341】

いくつかのステップ１の態様では、酸化剤は、過硫酸水素カリウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過酸化水素、過酢酸又は３－クロロ過安息香酸である。

【0342】

いくつかのステップ１の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水又はジクロロエタン及び水を含むか又はそれらを主に含む。

【0343】

いくつかのステップ１の態様では、化合物５００は、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0344】

化合物０３８を調製するための第１のスキームのステップ２は、以下の反応スキーム

【化128】

に従い、化合物５００と、臭素源又は塩素源と、任意選択的にラジカル開始剤と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を光化学条件下で反応させて、化合物５１０ａ又は５１０ｂ（２－（ブロモメチル）－３－ニトロソ安息香酸メチル又は２－（クロロメチル）－３－ニトロソ安息香酸メチル）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0345】

いくつかのステップ２の態様では、Ｂｒ源は、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｂｒ_２又はＨＢｒ及び過酸化水素である。いくつかのステップ２の態様では、Ｃｌ源は、Ｎ－クロロコハク酸イミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｃｌ_２又はＨＣｌ及び過酸化水素である。

【0346】

いくつかのステップ２の態様では、光化学条件は、光源による反応の促進に関係する。

【0347】

いくつかのステップ２の態様では、光感受性又は熱活性化ラジカル開始剤を任意選択的に使用することができる。いくつかのそのような態様では、ラジカル開始剤は、アゾビスイソブチロニトリルである。

【0348】

いくつかのステップ２の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水又はジクロロエタン及び水を含むか又はそれらを主に含む。

【0349】

いくつかのステップ２の態様では、化合物５１０ａ又は５１０ｂは、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0350】

化合物０３８を調製するための第１のスキームのステップ３は、以下の反応スキーム

【化129】

に従い、化合物５１０ａ又は５１０ｂと、化合物５２０（３－アミノピリジニウム塩）と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0351】

いくつかのステップ３の態様では、化合物５２０は、塩酸塩又は臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩である。いくつかの態様では、化合物５２０は、塩酸塩である。いくつかのそのようなステップ３の態様では、化合物５２０は、任意選択的にインサイチューで調製され得るか、又は使用前に調製及び単離され得る。

【0352】

いくつかのステップ３の態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はアセトニトリルを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのステップ３の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水、ジクロロエタン及び水、アセトニトリル及び水又はトルエン及び水を含むか又はそれらを主に含む。

【0353】

いくつかのステップ３の態様では、相間移動触媒が使用される。いくつかのそのようなステップ３の態様では、相間移動触媒は、第四級アンモニウム塩である。いくつかのそのような態様では、相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムクロリド又はテトラブチルアンモニウムブロミドである。

【0354】

いくつかのステップ３の態様では、化合物０３８は、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0355】

いくつかの態様では、化合物５００、５１０ａ若しくは５１０ｂ又は０３８のいずれかは、反応生成物混合物から任意選択的に単離される。いくつかの態様では、化合物４００から０３８までの任意の２つの逐次的な反応又は化合物４００から０３８までの逐次的な反応の全てがテレスコピックポットスキームで行われる。

【0356】

化合物０３８を調製するための第２のスキームは、３つのステップを含む。

【0357】

化合物０３８を調製するための第２のスキームのステップ１は、以下の反応スキーム

【化130】

に従い、化合物４００（「Ｐｒｏｔｅｃ」は、アミン保護基を表す）と、臭素源又は塩素源と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を光源に曝露することによって反応混合物を反応させて、化合物４１０（３－アミノ－２－（ブロモメチル）安息香酸メチル又は３－アミノ－２－（クロロメチル）安息香酸メチル）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0358】

いくつかのステップ１の態様では、Ｂｒ源は、Ｂｒ_２及び過酸化水素である。いくつかのステップ１の態様では、Ｃｌ源は、Ｃｌ_２である。いくつかのステップ１の態様では、Ｃｌ源は、Ｃｌ_２及び過酸化水素である。

【0359】

いくつかの態様では、保護されたアミンは、構造－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３のアセトアミドである。

【0360】

いくつかのステップ１の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性非プロトン性溶媒及び少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジクロロメタン及び水を含むか又はそれらを主に含む。

【0361】

いくつかのステップ１の態様では、化合物４１０は、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0362】

ステップ２で化合物４３０が形成される前に、化合物４００から保護基が除去される。保護されたアミンがアセトアミドである場合、第二級アミンのジアシル化による脱保護は、水、極性プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒中で４１０を無機弱塩基又は有機塩基と反応させることによって適切に行うことができる。

【0363】

化合物０３８を調製するための第２のスキームのステップ２は、以下の反応スキーム

【化131】

に従い、化合物４１０と、化合物４２０と、酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物４３０（（Ｅ）－２－ブロモ－６－（ピリジン－３－イルジアゼニル）ベンジルアセテート又は（Ｅ）－２－クロロ－６－（ピリジン－３－イルジアゼニル）ベンジルアセテート）を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0364】

いくつかのステップ２の態様では、酸は、有機酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、酢酸である。

【0365】

いくつかのステップ２の態様では、溶媒系は、酢酸を含むか又は酢酸を主に含む。

【0366】

いくつかのステップ２の態様では、化合物４３０は、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0367】

化合物０３８を調製するための第２のスキームのステップ３は、以下の反応スキーム

【化132】

に従い、化合物４３０と、強酸と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0368】

いくつかのステップ３の態様では、強酸は、無機酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、鉱酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、ＨＣｌである。

【0369】

いくつかのステップ３の態様では、溶媒系は、少なくとも１つの極性プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0370】

いくつかのステップ３の態様では、化合物０３８は、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0371】

０３８（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル）を調製するための第３のスキームは、１つのステップを含む。この方法は、以下の反応スキーム

【化133】

に従い、化合物０９３ａ又は０９３ｂ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール又は４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）と、触媒と、配位子と、ＣＯと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0372】

いくつかの態様では、触媒は、遷移金属触媒である。いくつかのそのような態様では、触媒は、パラジウム触媒、ニッケル触媒又は銅触媒から選択される。いくつかのそのような態様では、触媒は、パラジウム炭素又は酢酸パラジウム（ＩＩ）である。

【0373】

いくつかの態様では、配位子は、ジホスフィン配位子である。いくつかのそのような態様では、配位子は、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又は４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンから選択される。

【0374】

いくつかの態様では、塩基は、１種以上の無機弱塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸塩又はリン酸塩である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三ナトリウム及びリン酸三カリウム又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、塩基は、有機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、トリエチルアミンである。

【0375】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒及びメタノールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、キシレン及びメタノール、ｏ－キシレン及びメタノール又はトルエン及びメタノールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒及びメタノールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ＤＭＳＯ及びメタノール、ＤＭＦ及びメタノール、ＮＭＰ及びメタノールを含む。

【0376】

いくつかの態様では、反応雰囲気は、ＣＯとＮ_２との混合物から構成される。いくつかの態様では、反応雰囲気は、ＣＯから主に構成される。いくつかの態様では、反応温度は、少なくとも１００℃である。

【0377】

いくつかの態様では、生成した化合物０３８は、塩基性又は酸性条件での加水分解を使用して、化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）にインサイチューで変換することができる。いくつかのそのような態様では、加水分解は、アルカリ金属水酸化物塩基を使用して行われる。いくつかのそのような態様では、加水分解は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを使用して行われる。

【0378】

本開示の別の態様は、化合物０３８（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル）を調製するための代替方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化134】

に従い、化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）と、酸と、任意選択的に添加剤と、メタノールを含む溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０３８を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0379】

いくつかの態様では、酸は、無機酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、硫酸又は塩酸から選択される。いくつかの態様では、酸は、有機酸である。いくつかのそのような態様では、酸は、ｐ－トルエンスルホン酸である。

【0380】

いくつかの態様では、添加剤は、モレキュラーシーブなどの脱水剤である。

【0381】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒及びメタノールを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、メタノール、トルエン、ヘキサン又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0382】

本開示のいくつかの態様は、２段階方法によって化合物０９２（（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボキサミド）を調製する方法に関する。

【0383】

化合物０９２（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボキサミド）を調製するためのステップ１は、以下の反応スキーム

【化135】

に従い、化合物０６１（２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸）と、塩素化試薬と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物９３０（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボニルクロリド）のＨＣｌ塩を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0384】

いくつかのステップ１の態様では、溶媒系は、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエン及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含むか又はトルエンを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリル及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリルを含むか又はアセトニトリルを主に含む。

【0385】

いくつかのステップ１の態様では、反応混合物は、任意選択的に触媒をさらに含む。適切な触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－メチルホルムアニリド、Ｎ－ホルミルピリジン及びピリジンの中から選択することができる。いくつかのそのような態様では、触媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。いくつかのそのような態様では、触媒は、ピリジンである。

【0386】

いくつかの態様では、塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、シアヌル酸クロリド、ジホスゲン、トリホスゲン及びホスゲンから選択することができる。塩素化試薬は、好ましくは、化合物９３０と比較して化学量論過剰である。

【0387】

いくつかのステップ１の態様では、化合物９３０は、反応生成物混合物から任意選択的に単離され得る。

【0388】

ステップ２は、以下の反応スキーム

【化136】

に従い、化合物９３０と、化合物０７０（１－メチルシクロプロパンアミン）と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0389】

いくつかのステップ２の態様では、溶媒系は、非極性溶媒、極性非プロトン性溶媒又はそれらの組み合わせかを含むか又はそれらを主に含む。いくつかのステップ２の態様では、溶媒系は、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ピリジン及びスルホランの中から選択することができる。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、１つ以上の極性溶媒を含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリルを含むか又はアセトニトリを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリル及びＮ－メチル－２－ピロリドンを含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、非極性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエンを含むか又はトルエンを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、トルエン及びＮ－メチル－２－ピロリドンを含む。

【0390】

いくつかのステップ２の態様では、塩基は、無機塩基又は有機塩基である。いくつかの態様では、有機塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、３－メチルピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリン、ＤＡＢＣＯ及びＤＢＵの中から選択することができる。いくつかのステップ２の態様では、有機塩基は、トリエチルアミンである。いくつかのステップ２の態様では、有機塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの態様では、無機塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの中から選択することができる。

【0391】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９２（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボキサミド）を調製するための代替方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化137】

に従い、化合物０９３ａ又は０９３ｂ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール又は４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）と、化合物０７０（１－メチルシクロプロパンアミン）と、触媒と、配位子と、ＣＯと、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0392】

アミノカルボニル化反応は、この分野における数十年の研究の後でも依然として困難なままである。特に、アリールクロリドなどの非反応性求電子剤を使用して良好な収率及び選択性を達成するには、高負荷のパラジウム（多くの場合に少なくとも２モル％）などのより強制的な条件の使用を要することが多く、これにより方法が不経済的になる可能性がある。さらに、ｔｅｒｔ－ブチルアミンなどの分岐した第一級アミンも、厳しい立体構造のため問題となることが多く、場合により４６％ほどまで低い収率になる。反応性の活性化されたエステルタイプの種を形成し、その後、アシル転移により目的のアミドに変換することを利用する戦略が報告されているが、効果的な直接アミノカルボニル化の化学が依然として強く望まれている（Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒｏｎｔ．，２０２２，９，２４９１；Ｏｒｇ．ＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓ．Ｄｅｖ．２００８，１２，４，５６６；Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，４６，８４６０；ＡＣＳ Ｃａｔａｌ．２０１８，８，６，５３５０）

【0393】

いくつかの態様では、触媒は、遷移金属触媒である。いくつかの態様では、触媒は、パラジウム触媒、ニッケル触媒又は白金触媒から選択される。いくつかのそのような態様では、パラジウム触媒は、パラジウム炭素又は酢酸パラジウム（ＩＩ）から選択される。

【0394】

いくつかの態様では、配位子は、ジホスフィン配位子である。いくつかのそのような態様では、配位子は、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパン及び１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスホニウム）プロパンビス（テトラフルオロボレート）から選択される。

【0395】

いくつかの態様では、塩基は、少なくとも１種の無機弱塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸塩又はリン酸塩である。いくつかのそのような態様では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二カリウム及びリン酸三カリウム又はそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、塩基は、水酸化アルミニウムである。いくつかの態様では、塩基は、酢酸塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、酢酸カリウムである。いくつかの態様では、塩基は、アルコキシド塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、リチウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、カリウムｔ－ブトキシド又はそれらの組み合わせである。いくつかの態様では、塩基は、有機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、アミン塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの中から選択される。

【0396】

いくつかの態様では、溶媒系は、極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、ジグリム、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、スルホラン、ＤＭＳＯ又はそれらのいくつかの組み合わせから選択される。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、ジメチルスルホキシドを含むか又はジメチルスルホキシドを主に含む。

【0397】

いくつかの態様では、反応雰囲気は、ＣＯとＮ_２との混合物を含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、反応雰囲気は、ＣＯを含むか又はＣＯを主に含む。いくつかの態様では、反応温度は、少なくとも１００℃である。

【0398】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９２（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボキサミド）の調製のための代替方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化138】

に従い、化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）と、化合物０７０（１－メチルシクロプロパンアミン）と、活性化剤と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0399】

いくつかの態様では、活性化剤は、アシルクロリド、無水物、クロロギ酸アルキル、スルホニルクロリド、アシルイミダゾール又はトリアジンクロリドである。いくつかのそのような態様では、アシルクロリドは、アセチルクロリド、ピバル酸クロリド、ベンゾイルクロリド又はホスゲンから選択される。いくつかのそのような態様では、無水物は、無水酢酸、無水ピバル酸又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートから選択される。いくつかのそのような態様では、クロロギ酸アルキルは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル又はクロロギ酸イソブチリルから選択される。いくつかのそのような態様では、スルホニルクロリドは、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルクロリドから選択される。いくつかのそのような態様では、アシルイミダゾールは、１，１’－カルボニルジイミダゾールから選択される。いくつかのそのような態様では、トリアジンクロリドは、シアヌル酸クロリド又は２－クロロ－４，６－ジメトシル－１，３，５－トリアジンから選択される。

【0400】

いくつかの態様では、塩基は、有機塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、トリブチルアミン又はＮ，Ｎ－ジメチルベンジルアミンなどの第三級アミン塩基である。いくつかの態様では、塩基は、ピリジン、２，６－ルチジン、３－ピコリン、イミダゾール又はＮ－メチルイミダゾールなどの複素環式アミン塩基である。

【0401】

いくつかの態様では、溶媒系は、少なくとも１つの非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリジン、トルエン又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。いくつかの態様では、溶媒系は、アセトニトリルをから主に構成される。

【0402】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９２（Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボキサミド）の調製のための代替方法に関する。この方法は、以下の反応スキーム

【化139】

に従い、化合物０３８（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル）と、化合物０７０（１－メチルシクロプロパンアミン）と、塩基と、溶媒系とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0403】

いくつかの態様では、塩基は、有機金属塩基である。いくつかの態様では、塩基は、有機マグネシウム塩基又は有機アルミニウム塩基から選択される。いくつかのそのような態様では、塩基は、限定するものではないが、塩化イソプロピルマグネシウム、臭化イソプロピルマグネシウム、塩化エチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム又は臭化メチルマグネシウムなどの有機マグネシウム塩基である。いくつかの態様では、塩基は、有機アルミニウム塩基である。いくつかのそのような態様では、有機アルミニウム塩基は、トリアルキルアルミニウム塩基である。いくつかのそのような態様では、塩基は、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム又はトリイソブチルアルミニウムから選択される。いくつかの態様では、塩基は、水素化リチウムアルミニウムである。

【0404】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒又は極性非プロトン性溶媒を含むか又はそれらを主に含む。いくつかのそのような態様では、溶媒系は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル又はシクロペンチルメチルエーテルを含むか又はそれらを主に含む。

【0405】

本開示のいくつかの態様は、化合物０９２の塩を調製する方法に関し、この方法は、以下の反応スキーム

【化140】

に従い、化合物０９２と、溶媒系と、酸とを含む反応混合物を形成することと、反応混合物を反応させて、化合物０９２の塩を含む反応生成物混合物を形成することとを含む。

【0406】

いくつかの態様では、溶媒系は、非極性溶媒、極性溶媒又はそれらの組み合わせを含むか又はそれらを主に含む。

【0407】

いくつかの態様では、酸は、無機酸又は有機酸である。いくつかの態様では、無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸の中から選択することができる。いくつかの態様では、有機酸は、酢酸、グルクロン酸、シュウ酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸の中から選択することができる。

【0408】

いくつかの態様では、化合物０９２は、単離することができる。いくつかの態様では、化合物０９２は、化合物０９２の溶液に化合物０９２の種結晶を添加し、その後、一定時間にわたって水を入れ、冷却することにより、有機溶媒中のその溶液から結晶化することができる。結晶形態の化合物０９２は、その後、当技術分野で公知の方法（濾過又は遠心分離など）によって単離することができ、任意選択的に水で洗浄することができる。単離された結晶形態の化合物０９２は、その後、任意選択的に乾燥され得る。そのような態様では、ステップ２は、以下の順序のステップをさらに含み得る：（ｉ）溶媒系を結晶化に適した有機溶媒系に交換し、有機溶媒系中で化合物０９２の溶液を形成すること、（ｉｉ）これに水及び任意選択的な化合物０９２の種結晶を添加してスラリーを形成すること、（ｉｉｉ）スラリーを冷却すること、及び（ｉｖ）結晶形態の化合物０９２を単離すること。

【0409】

いくつかの態様では、有機溶媒は、極性溶媒である。いくつかの態様では、極性溶媒は、水、ケトン、ニトリル、アミド、Ｃ_１～４アルコール及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、極性溶媒は、水、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、メチルエチルケトン、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール及びそれらの組み合わせから選択される。

【0410】

いくつかの態様では、中に化合物０９２を含む溶液は、濃厚溶液であるが、溶媒の昇温時の飽和点以未満である。いくつかの適切な温度の非限定的な例としては、約７５℃～約９５℃又は約８５℃～約９５℃が挙げられる。しかしながら、当業者であれば、溶媒の沸点に応じてより高い温度範囲又はより低い温度範囲が適する場合があることを認識するであろう。いくつかの態様では、化合物０９２の種結晶を約１％～約５％添加し、その後、一定時間にわたって水を添加することで結晶形態の化合物０９２のスラリーが形成される。いくつかの態様では、水添加ステップは、有機溶媒中の化合物０９２の溶液とほぼ同じ温度で行うことができる。水対有機溶媒の体積比は、適切には、約０．５：１、約０．７５：１、約１：１、約１．２５：１、約１．５：１、約２：１、約２：５：１又は約３：１及びそれらから構成される任意の範囲、例えば約０．５：１～約３：１又は約１：１～約１．５：１である。水の添加は、適切には、約１時間～約１０時間、例えば約１時間、約２時間、約３時間、約４時間又は約５時間にわたって行うことができる。化合物０９２のスラリーは、その後、化合物０９２の結晶化が完了するまで、一定時間にわたって冷却することができる。冷却時間は、適切には、約１時間～約２４時間又は約２時間～約１２時間、例えば約３時間、約５時間又は約８時間である。最終温度は、適切には、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃又は約２５℃である。結晶形態の化合物０９２は、その後、単離され、水で洗浄され、乾燥される。いくつかのそのような態様では、極性溶媒は、Ｃ_１～４アルコール又はエタノールであり、結晶形態の化合物０９２は、主に形態Ａである。いくつかの態様では、極性溶媒は、ＡＣＮであり、結晶形態の化合物０９２は、主に形態Ｂである。

【0411】

いくつかの態様では、結晶形態の化合物０９２の形態Ａは、図１に概ね従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【0412】

いくつかの態様では、結晶形態の化合物０９２の形態Ｂは、図２に概ね従うＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。

【実施例】

【0413】

実施例１
以下：

【化141】

の通りに化合物２２３をクロロメタンでメチル化することで化合物７７５を生成した。

【0414】

２５Ｌのオートクレーブに、Ｋ_２ＣＯ_３粉末（３２５メッシュ、１．５５ｋｇ、１．２当量）、ヨウ化カリウム（１５５．４ｇ、０．１当量）及びアセトン（７．２Ｌ、６Ｖ）を２５～３０℃で入れ、続いてα－アセチルブチロラクトン（化合物２２３）（１．２ｋｇ、１当量）を添加した。オートクレーブ容器を閉じ、圧力が約２５ｐｓｉに到達するまで塩化メチル（２当量）をオートクレーブに充填した。反応混合物を加熱し、ＨＰＬＣで追跡しながら化合物２２３が２Ａ％未満になるまで温度を４０～４５℃に維持した。反応が完了した後、反応生成物混合物を室温まで冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。粗製化合物７７５を含む濾液を４０～４５℃で真空濃縮することで、褐色の液体（１．３ｋｇ）を得た。単離した粗製物質のＨＰＬＣ：化合物２２３（不検出）、化合物７７５（９４．１３Ａ％）、Ｏ－メチル化副生成物（１．０１Ａ％）。化合物７７５の収率は、９１．２％（９３．２重量％）であった。

【0415】

実施例２
ＫＩの添加なしでのクロロメタンによる化合物２２３のメチル化：オートクレーブにＫ_２ＣＯ_３（１．４当量）及びアセトン（６Ｖ）を入れ、次いでα－アセチルブチロラクトン（化合物２２３、２ｇ）を添加した。塩化メチル（－３０℃で凝縮、３当量）をオートクレーブに入れ、オートクレーブを閉じた。反応塊を５５～６０℃に加熱し、１８時間維持した。反応の進行は、ＨＰＬＣで追跡した。反応が完了した後、反応塊を室温まで冷却し、濾過し、アセトンで洗浄した。化合物７７５を含む濾液を４０～４５℃で真空濃縮した。ＭＴＢＥを粗生成物に添加し、撹拌し、その後、塊を濾過してＭＴＢＥで洗浄した。濾液を４０℃で真空濃縮し、粗製化合物７７５を淡褐色の液体として得た。単離した粗製物質のＨＰＬＣ：化合物２２３（２８．３２Ａ％）、化合物７７５（３８．３１Ａ％）、Ｏ－メチル化副生成物（２３．９Ａ％）。

【0416】

実施例３
化合物７７５を生成するためのジメチル硫酸による化合物２２３のメチル化：化合物２２３（１当量）、溶媒、ジメチル硫酸（１．２当量）、塩基（１．４当量）及びＰＴＣを多口丸底フラスコに入れ、２５～３０°（反応６及び７）又は５０～５５°（反応１～５及び８～１２）で１時間撹拌した。反応の完了は、ＨＰＬＣで追跡した。結果は、表１に報告されており、「ＮＤ」は、検出されなかったことを表し、「ＮＲ」は、報告されなかったことを表す。

【0417】

【表1】

【0418】

実施例４
化合物０６９の調製：丸底フラスコに濃ＨＣｌ（３７％、３Ｖ）を入れ、５５～６０℃に加熱した。化合物７７５（１．３ｋｇ、９２．１重量％）を、高温のＨＣｌ中にゆっくりと添加した。それに伴ってＣＯ_２ガスが発生した。反応をこの温度で１時間維持し、その後、室温まで冷却した。ＤＣＭを反応塊に添加し、撹拌した。２つの層を分離し、ＤＣＭを４０℃において真空下で除去することで、粗製の０６９（１．１４ｋｇ、収率９１．２％、ＧＣで９２．２重量％）を得た。

【0419】

実施例５
化合物０７９の調製：丸底フラスコにＫＯＨ粉末（１．０５当量）及び水（２Ｖ）を室温で入れ、溶液を５０～５５℃に加熱した。加熱された反応塊に化合物０６９（１．１４ｋｇ、９２．２重量％）を１時間かけて添加し、化合物０６９がＧＣで２Ａ％未満になるまでこの同じ温度に保持した。反応が完了した後、反応塊を１５～２０℃まで冷却し、２５％のＨ_２ＳＯ_４水溶液でｐＨを約ｐＨ＝２に調整した。２つの層を分離し、粗製オイル（７５１ｇ、収率８７．２％、ＧＣによる分析値８９重量％）を４５～９０℃で真空（１０～２０ｍｂａｒ）蒸留することで、化合物０７９（５９１ｇ、３段階での収率６０．４％、ＧＣで９４重量％）を単離した。

【0420】

実施例６
化合物２００の調製：多口丸底フラスコに９．６％のＮａＯＣｌ（３．５当量）を入れ、溶液を１０～１５℃まで冷却した。冷却した溶液に化合物０７９（５００ｇ）をゆっくりと入れた。ＨＰＬＣで化合物０７９が２Ａ％未満になるまで反応を室温で保持した。反応塊を１０～１５℃まで冷却し、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（約０．５当量）でクエンチした。ＣＨＣｌ_３と水層を分離し、水層をＭＴＢＥ（５Ｖ）で１回洗浄した。その後、水層を１０～１５℃まで冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら濃Ｈ_２ＳＯ_４（約６３０ｍＬ）でｐＨ＝２まで酸性化した。水層をＤＣＭ（２×５Ｖ）で抽出し、合わせたＤＣＭ層を蒸留により５Ｖまで減らした。化合物２００のＤＣＭ溶液を次のステップに進めた。

【0421】

化合物１４４の調製：多口丸底フラスコに、５ＶのＤＣＭ及びＤＭＦ中の化合物２００の溶液（０．０３当量）を入れた。塩化チオニル（１．０５当量）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、化合物２００がＨＰＬＣで２．０Ａ％未満になるまで反応を室温で保持した。別の多口丸底フラスコに、ＮＨ_３水溶液（水中３０％、２．５当量）を入れ、０～５℃まで冷却した。冷却したアンモニア溶液に酸塩化物溶液をゆっくりと添加し、反応を１時間保持した。水（２Ｖ）を反応塊に添加し、ＤＣＭを４０℃で留去した。反応塊を１０～１５℃まで冷却し、濾過し、フィルターケーキを水（１Ｖ）で洗浄した。固体を４０～４５℃で乾燥することで、化合物１４４（４２０ｇ、３段階での収率８２％、ＨＰＬＣで９８．６重量％）を得た。

【0422】

実施例７
１－メチルシクロプロパンアミン（化合物０７０）の調製
化合物０７０の調製：５０％ＮａＯＨ水溶液（４．０当量）及び水（５Ｖ）を丸底フラスコに入れ、０～５℃まで冷却した。化合物１４４（４００ｇ）を入れ、温度を１０℃未満に保ちながらこのスラリーにＮａＯＣｌ（１０．１％、１．５当量）をゆっくりと添加した。反応塊を０～５℃で２時間保持した。次いで、反応塊を２０～２５℃にし、２時間保持し、４０～４５℃に加熱して２時間保持した。化合物０７０を反応塊から蒸留し、水と共に回収した（２９０ｇ、ＧＣで７９．５重量％、収率８０．４％）。化合物０７０をさらに１フィートの充填カラムで分別蒸留することで、ＧＣで９５．６重量％の純度の化合物０７０を得た（収率７０．６％）。

【0423】

実施例８
２，２－ジクロロ－１－メチルシクロプロパンカルボン酸の調製：５００ｍＬの４口丸底フラスコの中で、クロロホルム（８１ｍＬ、１ｍｏｌ）と、メタクリル酸メチル（２６．７ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）と、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（２．８５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）との混合物に、１５～２０℃でＫＯＨ（５６．１ｇ、１ｍｏｌ）を少しずつ添加した。出発物質が完全に消費されたことが確認されるまで、反応を１５～２０℃で維持した。

【0424】

反応が完了した後、メタノール（２２ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）及びＫＯＨ（２１．０４ｇ、０．３８ｍｏｌ）を添加し、混合物を６５℃で６～７時間加熱した。その後、水（３００ｍＬ）を添加し、反応塊を濃ＨＣｌでｐＨ＝１～２まで酸性化した。水層をトルエン（２５０ｍＬ）で抽出し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去することで、２，２－ジクロロ－１－メチル－シクロプロパンカルボン酸を褐色の結晶固体（４１ｇ）として収率８８％（ＧＣで８５重量％）で得た。

【0425】

実施例９
メタクリル酸エチルを用いて実施例８を繰り返した。２，２－ジクロロ－１－メチルシクロプロピルカルボン酸の収率は、９０％であった。

【0426】

実施例１０
乾燥したオートクレーブ反応器内で、ｔ－ブタノール（１００ｍＬ、１．０４ｍｏｌ）と、２，２－ジクロロ－１－メチルシクロプロパンカルボン酸（５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）と、ＫＯＨ（１１．７６ｇ、０．１７ｍｏｌ）と、５％Ｐｄ／Ｃ（１．０４ｇ、０．０００２ｍｏｌ）との混合物を、水素（４５ｂａｒ）中で１３０℃において撹拌した。反応を１２～１４時間保持した。反応塊をセライト床で濾過し、ｔ－ブタノールで洗浄した。濾液を蒸留してｔ－ブタノールの大部分を除去した。その後、濾液に水（５０ｍＬ）を添加し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１～２まで酸性化し、続いてジクロロメタンで抽出することで、１－メチルシクロプロピルカルボン酸（２．１ｇ）を含む濃い褐色の液体を収率４２．５％（ＨＰＬＣで５９．３重量％）で得た。

【0427】

実施例１１
２，２－ジブロモ－１－メチルシクロプロパンカルボン酸を用いて実施例１０を繰り返した。１－メチルシクロプロピルカルボン酸の４８％の収率が得られた。

【0428】

実施例１２
窒素雰囲気でＴＨＦ（１２０ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）を３Ｌの４口丸底フラスコに入れ、続いて２，２－ジクロロ－１－メチルシクロプロパンカルボン酸（２０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を入れた。１５％のメタノール水溶液（７９０ｍＬ）とナトリウム（１０９．８８ｇ、４．７２ｍｏｌ）を約４～５時間かけて少しずつ同時に添加し、その後、さらに６～７時間保持した。有機溶媒の大部分を除去し、残りの残渣を水で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１～２まで酸性化した。反応塊をジクロロメタンで抽出し、溶媒を真空下で除去することで、１－メチルシクロプロピルカルボン酸を褐色の液体として得た（１１．４ｇ、収率９３％、９２．９Ａ％ＧＣ）。

【0429】

実施例１３
２，２－ジクロロ－１－メチルシクロプロパンカルボン酸（２５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、亜鉛末（３８４．６ｇ、５．９１ｍｏｌ）及びＫＯＨペレット（３３．２ｇ、０．５９ｍｏｌ）を３００ｍＬのｔ－ブタノール中で４６～４８時間一緒に還流した。反応塊を３０℃まで冷却し、真空濾過し、ケーキをｔ－ブタノールで洗浄した。合わせた濾液を、溶媒の大部分が除去されるまで真空蒸留した。その後、残渣に水を入れ、続いて濃ＨＣｌでｐＨ＝１～２まで酸性化した。水層をジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去することで、１－メチルシクロプロピルカルボン酸を淡黄色の液体（１３．９ｇ、収率９２．８％、ＨＰＬＣで９８．７重量％）として得た。

【0430】

実施例１４
２Ｌの４口丸底フラスコ内で、窒素雰囲気で１－メチルシクロプロパンカルボン酸（４８ｇ、０．４８ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（１．１２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）をジクロロメタン（４６０ｍＬ、８．４８ｍｏｌ）に添加した。反応塊を０～５℃まで冷却し、反応塊の温度を５℃未満に維持しながら塩化チオニル（４０ｍＬ、０．５５ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了した後、温度を２３～２５℃に上げ、出発物質の消費が確認されるまで保持した。別の２Ｌの４口丸底フラスコにアンモニアメタノール溶液（２６８ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）を添加し、０～５℃まで冷却した。温度を５～１０℃に保ちながら、酸塩化物溶液をアンモニアメタノール溶液にゆっくりと添加した。添加が完了した後、温度を２０～２５℃に上げて１時間保持した。反応が完了した後、溶媒の大部分を留去した。残渣にジクロロメタン（８００ｍＬ、７．０ｍｏｌ）を添加し、溶液を濾過し、溶媒を真空下で留去することで、１－メチルシクロプロパンカルボキサミド（４４．３ｇ）を白色固体として得た（収率８８％、ＨＰＬＣで９５重量％）。

【0431】

実施例１５
１－（１－メチルシクロプロピル）エタノンオキシムの調製：反応フラスコに、化合物０７９（２０ｇ、９４．３重量％）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ、５Ｖ）及びＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１９．７ｇ、１．４５当量）を２２℃で撹拌しながら入れた。ＮａＯＡｃ（２４．６ｇ、１．５５当量）を一度に添加した。反応塊を室温で撹拌し、ＨＰＬＣで追跡した。変換が完了した時に、反応塊を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４００ｍＬ、２０Ｖ）でゆっくりとクエンチした。反応塊をＥｔＯＡｃ（３×１０Ｖ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＳＯ_４で乾燥し、減圧濃縮した。１－（１－メチルシクロプロピル）エタノンオキシムを白色固体として得た（２１．１ｇ、９５．３重量％、収率９２％）。

【0432】

実施例１６
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミドの調製：１－（１－メチルシクロプロピル）エタノンオキシム（２０．０ｇ）、ＴｓＣｌ（１．６ｇ、０．０５当量）及びＭｅＣＮ（１２０ｍＬ、６Ｖ）を反応フラスコに入れ、撹拌した。反応塊を８０℃に加熱し、反応の進行をＨＰＬＣで追跡した。完全に変換された後、反応塊を周囲温度まで冷却し、活性炭（１．５ｇ、７．５％ｗｔ／ｗｔ）を入れ、３時間撹拌した。セライト床を通してスラリーを濾過し、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ、５Ｖ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮することで、粗製化合物Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミドを橙色固体として得た（２１．１ｇ、８０．２重量％、収率）８９％。

【0433】

実施例１７
１－メチルシクロプロパンアミン（０７０）の調製：化合物Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）アセトアミド（６ｇ）及び水（４２ｍＬ、７Ｖ）を撹拌しながら反応フラスコに入れた。反応を８０℃に加熱した。加熱された溶液に濃硫酸（５．３８ｍＬ）を２１５μＬずつ１５分間隔で６時間かけて添加した。反応を８０℃に保ち、ＧＣで追跡した。変換が完了した後（約４２時間）、反応塊を０～５℃まで冷却した。温度を１５℃未満に維持しながら、ｐＨを５０％ＮａＯＨ水溶液（約１５ｇ）でｐＨ＝１０～１１に調整した。反応塊を１－メチルシクロプロパンアミン（１．８６ｇ、収率６０％）について分析した。

【0434】

実施例１８
１－メチルシクロプロパンアミン（０７０）の調製：アセトニトリル（２ｋｇ）、テトラヒドロフラン（１４．１ｋｇ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１６．２ｋｇ）を２５～３０℃でジャケット付き反応器に入れ、撹拌した。反応塊を５～１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら塩化エチルマグネシウム（４９ｋｇ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加した。添加が完了した後、反応を放置して２５～３０℃まで温め、２時間撹拌した。アセトニトリルの変換は、ＧＣで追跡した。反応が完了した後、反応塊を５～１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１４．１ｋｇ）を入れた。添加が完了した後、反応塊を放置して２５～３０℃まで温め、１時間撹拌した。次いで、反応を５～１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（８．４ｋｇを３２ｋｇの水に溶解）の溶液を反応塊に添加した。添加が完了した後、反応塊を放置して２５～３０℃まで温め、１時間撹拌し、その後、濾過して固体を除去した。濾液を回収し、別に保管した。フィルターケーキを反応器に再び戻し入れ、テトラヒドロフラン／水溶液（１０ｋｇ／１２ｋｇ）で再度スラリー化した。３０分間撹拌した後、スラリーを濾過した。濾液を回収して別に保管し、フィルターケーキをもう一度再びスラリー化した。濾過後、フィルターケーキをテトラヒドロフラン／水溶液で２回洗浄した（４．４ｋｇ／５ｋｇ）。合わせた濾液をジャケット付き反応器に入れ、有機溶媒を留去した。蒸留が完了した後、反応塊を５～１０℃まで冷却し、反応塊のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（１８ｋｇの水に５．６ｋｇ）でｐＨ約１２に調整した。反応塊を一定時間撹拌した後、化合物０７０を水と共に蒸留により単離した（７ｋｇ、３０．１重量％、収率６０．９％）。

【0435】

実施例１９
１－メチルシクロプロパンアミン（０７０）の調製：アセトニトリル（１５ｋｇ）、テトラヒドロフラン（１０５．６ｋｇ）及びチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（１１９．４ｋｇ）を２５～３０℃のジャケット付き反応器に入れ、撹拌した。反応塊を５～１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら塩化エチルマグネシウム（３８３．６ｋｇ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加した。添加が完了した後、反応を放置して２５～３０℃まで温め、２時間撹拌した。アセトニトリルの変換は、ＧＣで追跡した。反応が完了した後、反応塊を５～１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート（１０３．７ｋｇ）を入れた。添加が完了した後、反応塊を放置して２５～３０℃まで温め、１時間撹拌した。次いで、反応を５～１０℃まで冷却し、内部温度を２０℃未満に維持しながら酒石酸ナトリウムカリウム四水和物（６３ｇを２４０ｋｇの水に溶解）の溶液を反応塊に添加した。添加が完了した後、反応塊を放置して２５～３０℃まで温め、１時間撹拌し、その後、有機溶媒を蒸留により除去した。蒸留の途中で、３００ｋｇの水を反応塊に添加した。蒸留が完了した後、反応塊を５～１０℃まで冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１３８．６ｋｇ）で反応塊のｐＨを約１２に調整した。反応塊を一定時間撹拌した後、化合物０７０を水と共に蒸留により単離した（フラクション１－４０．６ｋｇ、３４．６重量％；フラクション２－８８．６ｋｇ、１．３重量％；収率５８．７％）。

【0436】

実施例２０Ａ
２－クロロ－６－ニトロベンズアルデヒド（化合物３７８）の調製
反応器に、２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン（化合物１８１ａ）（ＨＰＬＣで９２．６Ａ％）のジクロロメタン溶液を入れ、溶液を１Ｖまで濃縮した。ＤＭＦ（１．０Ｖ）を反応器に添加し、溶液を１Ｖまで濃縮した。ＤＭＦ（２．０Ｖ）を反応器に添加した。トリメチルアミン－Ｎ－オキシド（２．２当量、水中５０重量％）を反応器に添加し、混合物を５０℃に加熱した。ＨＰＬＣが化合物３７８への反応の完了を示すまで、反応塊を５０℃に保持した。反応塊は、ＨＰＬＣ分析で８３．７Ａ％の化合物３７８であった。

【0437】

実施例２０Ｂ
４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）の調製
窒素を流しながら２－クロロ－６－ニトロトルエン（化合物３３９）（２００．０ｇ）を反応器に入れ、撹拌しながら５Ｖのジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させた。水（１Ｖ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２５当量）及びアゾビスイソブチロニトリル（０．０５当量）を添加し、４００ＷのＨｇランプのスイッチを入れ、４０～４５℃の反応温度で光化学的臭素化を開始した。化合物３３９が１面積％未満になるまで、反応を定期的にサンプリングしてＨＰＬＣによるＩＰＣ分析を行った。反応を室温まで冷却し、１０％の亜硫酸ナトリウム水溶液４Ｖでクエンチした。水層を分離し、ＤＣＭ層を追加の４Ｖの水で洗浄した。水層を分離し、最初の水層と合わせて２ＶのＤＣＭで抽出した。全ての有機層を合わせ、４Ｖの５％亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を再度分離し、４Ｖの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、１Ｖまで蒸留した。アセトニトリル（２Ｖ）を添加し、合わせた溶媒を室温で１ＶのＡＣＮまで蒸留した。この溶液を次のステップに進めた。

【0438】

ステップ１からの２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン（化合物１８１ａ）の溶液（約２７０ｇの化合物１８１ａ）を反応器に入れ、アセトニトリル（９７０ｍＬ）を添加した。炭酸ナトリウム（１８１ｇ）及び水（１２６９ｍＬ）を窒素下で反応器に添加し、反応塊を室温で１０分間撹拌した。次いで、反応を８０～８５℃に１４～１６時間加熱するか、又は化合物１８１ａがＨＰＬＣによる分析で１面積％以下になるまで加熱した。反応混合物を５０℃まで冷却し、アセトニトリルの含有量がガスクロマトグラフィーによる分析で５面積％未満になるまでアセトニトリルを蒸留した。反応塊を２５～３０℃まで冷却し、５００ｍＬのトルエンを添加した。混合物をこの温度で２０分間撹拌した後、層を分離させた。トルエン層を取っておき、水層を反応器に戻し、別の２５０ｍＬのトルエンで抽出した。両方のトルエン層を合わせ、２１２ｍＬの水で洗浄した。（２－クロロ－６－ニトロフェニル）メタノール（化合物０５０）を含むトルエン溶液を次のステップに進めた。

【0439】

化合物０５０のトルエン溶液を２５～３０℃で反応器に入れ、反応器を窒素で不活性化した。テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、１．０４ｇ）と炭酸水素ナトリウム（１０８．７ｇ）を窒素下で添加し、続いて反応温度を３０℃未満に保ちながらＮａＯＣｌ溶液（１１２１．６ｇ）を２時間かけてゆっくりと添加した。溶液のｐＨは、９～１０であった。１０を超える場合、ｐＨが目標範囲になるまで６ＮのＨＣｌで調整した。反応塊を２５～３０℃で２時間撹拌するか、又は化合物０５０がＨＰＬＣによる分析で１面積％以下になるまで加熱した。撹拌を中止し、層を分離させた。１０．５５ｇのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を２１２ｍＬの水に溶解することにより、チオ硫酸ナトリウムの５％水溶液を調製した。この溶液を反応塊に添加し、室温でさらに２５～３０分間撹拌すると、その時点で層が分離した。トルエン層を水（２×２１２ｍＬ）で洗浄し、２－クロロ－６－ニトロベンズアルデヒド（化合物３７８）を含むトルエン溶液を次のステップに進めた。

【0440】

窒素下で、化合物３７８を含むトルエン層を、３－アミノピリジン（９８．８ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．０９５ｇ）と共に反応器に入れた。反応塊を１０５～１１０℃に加熱した。温度の上昇に伴い、スラリーは、暗色の均一な溶液になった。反応をこの温度で１２～１６時間撹拌し、化合物３７８がＨＰＬＣによる分析で２面積％未満になるまで水を共沸蒸留した。反応混合物を室温まで冷却し、１－（２－クロロ－６－ニトロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）メタンイミン（化合物００３ａ）のトルエン溶液を次のステップに進めた。

【0441】

窒素下、２５～３０℃でトリエチルホスファイト（６７０．９ｇ）を化合物００３ａのトルエン溶液に添加した。反応混合物を１０５～１１０℃で２０～２５時間加熱するか、又は化合物００３ａがＨＰＬＣによる分析で２面積％以下になるまで加熱した。この時点で温度を４５～５０℃に下げ、ＧＣによる分析で５面積％未満になるまでトルエンを５０ｍｂａｒで真空蒸留した。反応塊を２５～３０℃まで冷却し、９２．７ｍＬのイソプロパノールを添加した。スラリーを３０分間撹拌した後、１１１０ｍＬの水を添加した。その後、反応塊を１０～１５℃まで冷却し、２時間撹拌した。得られた固体を濾過により単離し、２７７．５ｍＬの水で洗浄した。次いで、固体を９２．７ｍＬのイソプロパノール及び３７０ｍＬの水でスラリー化し、濾過し、３７０ｍＬの水で洗浄した。ＫＦＴによる分析で含水率が１％未満になるまで、固体を５０℃で真空乾燥した。ステップ１～５のアッセイ補正収率は、４５～４７％であった。これは、９８．０～１００重量％の４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）に相当する。

【0442】

窒素パージしながら化合物０９３ａ（５６ｋｇ）、ＤＭＳＯ（４Ｖ）及び水（１Ｖ）を反応器に入れた。次いで、窒素パージしながらＰｄ／Ｃ（５０重量％水、０．００１５当量）、１，３－ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）プロパンビス（テトラフルオロボレート）（０．００３０当量）及び炭酸カリウム（１．５当量）を添加した。反応塊を窒素で脱気し、圧力を解放し、反応器を１３０～１３５ｐｓｉの一酸化炭素で加圧し、１００～１１０℃で２６時間加熱するか、又は０９３ａ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール）がＨＰＬＣ面積パーセント分析で３％以下になるまで加熱した。反応塊を室温まで冷却し、５Ｖの水で希釈し、続いて２５～３０分間撹拌した。その後、１Ｖの１０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、さらに１５分間撹拌した後、セライト床を通して濾過した。水性反応塊をトルエンで抽出し（２×２．２５Ｖ）、分離した水層を３ＮのＨＣｌでｐＨが３～４になるまで酸性化した。得られたスラリーを室温で１時間撹拌し、その時点で化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）の結晶を濾過により単離し、水で洗浄し、一定重量まで乾燥した（５４．４ｋｇ、９３．５％）。

【0443】

実施例２１
化合物０９３ｂ（４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）を使用して上の手順を繰り返した。ＵＨＰＬＣによる分析から、反応混合物について以下の面積パーセントが示された：化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）（９３．５％）、化合物０９３ｂ（０．３％）。

【0444】

実施例２２
４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）の調製
カラムとコンデンサー（又はＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップ）とを備えた適切な大きさの反応器内で、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（化合物１５０）（４５０ｇ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．０００５当量）を５Ｖのトルエンに溶解させた。反応が完了するまで（約１６時間）、水を連続的に蒸留しながら、溶液を１０５～１１０℃に加熱した。トルエンを蒸留し、得られた粗製固体を０．５Ｖのイソプロパノールと２Ｖのヘキサンの中に懸濁した。スラリーを室温で１時間撹拌し、固体を濾過により単離し、４５℃以下で真空乾燥した。１－（２，６－ジクロロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）メタンイミン（化合物０８６）の収量は、５６０ｇ（８６．７％）であった。

【0445】

化合物０８６（１００ｇ）を２Ｌの丸底フラスコ中で室温において１０Ｖのメタノールに溶解させた。溶液を０～５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８当量）を１時間かけて４回に分けて添加した。反応は、２時間で完了した。その後、反応を２０Ｖの水でクエンチし、撹拌し、１時間かけて室温に戻した。得られたスラリーを濾過し、固体を３Ｖの水で洗浄し、５０℃で真空乾燥することで、８８．０ｇ（８７％）のＮ－（２，６－ジクロロベンジル）ピリジン－３－アミン（化合物０８４）を得た。

【0446】

反応器内で室温において化合物０８４（３００ｇ）を６ＶのＤＣＭに溶解させた。溶液を撹拌しながら０℃まで冷却し、次いで、温度を０℃に維持しながらＮａＮＯ_２（１．２当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（１．２当量）をそれぞれ４回に分けて添加した。その後、反応塊を放置して室温まで温め、６時間撹拌した。次いで、反応を、セライト床を通して濾過し、ＤＣＭ溶液を蒸留乾固することで、褐色固体である化合物０８５（３００ｇ、９０％）を得た。

【0447】

ガラス製反応フラスコ内で、化合物０８５（３５．０ｇ）を１３．５Ｖのメタノールに溶解させた。二酸化チオ尿素（３．５当量）を添加しながら溶液を室温で撹拌した。反応塊を５分間撹拌した後、－１０℃まで冷却した。水酸化ナトリウム（３当量の１Ｎの水溶液）を添加し、反応塊を５０℃に温め、５時間撹拌した。その後、反応を２５～３０℃まで冷却し、１５Ｖの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後、濾過し、酢酸エチルを蒸留することで、化合物３－（１－（２，６－ジクロロベンジル）ヒドラジニル）ピリジン（化合物０４８）の遊離塩基の粗製サンプル３０ｇを得た。

【0448】

粗製化合物０４８の遊離塩基（１８．０ｇ）を４Ｖの酢酸エチルに溶解させた。溶液を１５～２０℃まで冷却し、この温度を維持しながら５当量のイソプロパノール中のＨＣｌをゆっくりと添加した。ＨＣｌを添加すると固体が形成された。反応塊を１時間撹拌し、固体を濾過により単離し、２Ｖの酢酸エチルで洗浄した。これを５０℃で真空乾燥することで、１４ｇの０４８（６８％）を得た。ＵＨＰＬＣ分析によれば、サンプルは、約９５．７面積パーセントの化合物０４８のＨＣｌ塩であり、３．０Ａ％のアミン副生成物が混入していた。

【0449】

カラム及びメソッド情報：Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７ｕｍ）、移動相Ａ：０．０５％ギ酸水溶液、Ｂ：０．０５％ギ酸アセトニトリル溶液。時間（分）／％Ｂ：０／１０；０．４／１０；４／１００；６／１００；６．１／１０；７／１０。カラム温度３５℃。流量０．５ｍＬ／分。

【0450】

化合物０４８のＨＣｌ塩（１５．０ｇ）を１０Ｖのジクロロメタンに懸濁し、得られたスラリーを５～１０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５当量）を添加し、溶液を１５分間撹拌した後、無水酢酸（３当量）を添加した。反応を室温まで温め、８時間撹拌した。溶媒を２Ｖまで蒸留し、塊を２５～３０℃に冷却し、この温度で保ちながら５Ｖの水を３０分かけて添加した。得られたスラリーを濾過し、固体を３Ｖの水で洗浄した後、５０℃で真空乾燥した。１２．２ｇのＮ’－（２，６－ジクロロベンジル）－Ｎ’－（ピリジン－３－イル）アセトヒドラジド（化合物０８３）が収率８０．２％で単離された。

【0451】

化合物０８３（５．０ｇ）を反応器に入れ、６Ｖのトルエンに溶解させた。Ｋ_３ＰＯ_４（２．５当量）を添加し、スラリーを室温で１０分間撹拌した。次いで、トランス－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．５当量）及びヨウ化銅（０．１当量）を添加し、反応塊を９５～１００℃に加熱した。反応をこの温度で２０時間撹拌し、その後、トルエンを蒸留した。５Ｖのメタノールを添加し、反応温度を６０～６５℃まで上昇させた。反応をこの温度で２時間撹拌した。メタノールを１Ｖまで蒸留し、次いで６Ｖの水を添加して固体を析出させた。固体を濾過し、２Ｖの水で洗浄することで、化合物０９３ａを２．７ｇ（７１．６％）得た。

【0452】

実施例２３
４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）の調製
カラムとディーンスタークトラップとを備えた反応フラスコに、２，６－ジクロロベンズアルデヒド（１００ｇ）及びアセトヒドラジド（１．０５当量）を入れ、トルエン（１０Ｖ）に溶解させた。ｐ－ＴＳＡ（０．０００５当量）を溶液に添加し、水を共沸蒸留しながら、反応を９０～９５℃に８時間加熱した。反応塊を４０～４５℃まで冷却し、トルエンを真空蒸留により約１Ｖまで除去した。ヘプタン（３Ｖ）を添加して固体を析出させ、スラリーを２５～３０℃で１時間撹拌した。固体のＮ－［（Ｅ）－（２，６－ジクロロフェニル）メチレンアミノ］アセトアミド（化合物１９７）を濾過し、１Ｖのヘプタンで洗浄し、８７．５％の収率で単離した。ＨＰＬＣ分析による純度は、９９．３６面積％であった。

【0453】

化合物１９７（５ｇ）を反応フラスコに入れ、メタノール（１０Ｖ）に溶解させた。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２当量）及び酢酸（３Ｖ）を添加し、反応を室温で１０時間撹拌した。反応が完了した後、水（２０Ｖ）及びトルエン（１０Ｖ）を添加した。有機層を分離し、水層をトルエン（１０Ｖ）で洗浄した。有機層を合わせ、トルエンを真空下で約１Ｖまで除去した。ヘキサン（３Ｖ）を添加して固体のＮ’－［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］アセトヒドラジド（化合物０４０）を析出させ、これを濾過し、ヘキサン（１Ｖ）で洗浄した。収量：２．５ｇ（５０％）、ＨＰＬＣ分析による純度９８．０７面積％。中性での抽出を行う代わりに飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応塊をｐＨ８～９まで塩基性にすることにより、最大７０％の物質を単離することができる。

【0454】

化合物０４０）（０．５ｇ）、３－ブロモピリジン（１．０当量）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキシルジアミン（０．５当量）又はＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．５当量）、ヨウ化銅（０．３当量）及びトルエンを窒素下で反応フラスコに入れた。反応混合物を１０５～１１０℃に２４時間加熱した。この時点の工程内検査では、１－［４－クロロ－２－（３－ピリジル）－３Ｈ－インダゾール－１－イル］エタノン（化合物０８２）が約６０面積％、化合物０９３ａが約１０％であることが示された。

【0455】

実施例２４
化合物４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）の調製
３－アミノピリジン（２０．０ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を３０ｍＬのアセトニトリルに溶解させた。メタンスルホン酸（２１．４ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応を２時間撹拌した。その時点で濃厚なベージュ色のスラリーが形成された。固体を濾過により単離し、アセトニトリル（２×５ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥することで、３－アミノピリジンのメタンスルホン酸塩（化合物５２０ａ）３９．２４ｇを得た。窒素下で、化合物５２０ａ（１１．４ｇ、０．０６０ｍｏｌ）をスルホラン（１１５ｍＬ）に懸濁させた。スラリーを６０℃に加熱した。２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン（化合物１８１ａ）（１０．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃に到達するまで加熱した。反応をこの温度で合計約２０時間撹拌した。波長２２０ｎｍにおけるＨＰＬＣ面積パーセント分析から、以下の反応物と生成物の分布が示された：２１．５％の化合物５２０ａ、１４．６％の２－（ブロモメチル）－１－クロロ－３－ニトロベンゼン（化合物１８２ａ）、４７．２％の目的生成物であるＮ－［（２－クロロ－６－ニトロフェニル）メチル］ピリジン－３－アミンのプロトン化塩、１１．１％の２－クロロ－６－ニトロフェニル）メタノール（化合物０５０）及び３．７％の化合物１８１ａ。

【0456】

磁気撹拌子を備えた２０ｍＬのシンチレーションバイアルの中に、化合物１８２ａ（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．１００ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を秤量した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ）を添加し、灰色の懸濁液を室温で撹拌した。撹拌を開始すると直ちに、２ｍＬのＮａＯＨ水溶液（０．１５２ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を室温で４時間撹拌した。有機層をサンプリングしてＨＰＬＣで分析したところ、２９％のＮ－［（２－クロロ－６－アミノフェニル）メチル］ピリジン－３－アミンと共に化合物０９３ａが７１面積％で形成されたことが示された。

【0457】

実施例２５
化合物１８２の合成のための３－アミノピリジン塩（化合物５２０）のスクリーニング
化合物１８１ａ（１．０当量）、適切な３－アミノピリジン・ＨＡ塩（化合物５２０）（１．５当量）及び溶媒を丸底フラスコに入れた。次いで、反応塊を記載されている温度まで加熱し、ＨＰＬＣ分析で変換を追跡した。結果は、表２に報告されており、「ＮＤ」は、検出されなかったことを表し、「ＮＲ」は、報告されなかったことを表す。

【0458】

【表2】

【0459】

実施例２６
Ｎ－［（２－クロロ－６－ニトロフェニル）メチル］ピリジン－３－アミン（化合物１８２ａ）の調製
１－（２－クロロ－６－ニトロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イル）メタンイミン（化合物００３ａ）（１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに溶解させた。水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、泡立ちが止まるまで固体として少しずつ添加した。その後、溶液を６５℃まで２０分間加熱還流し、室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を添加して橙色の固体を析出させ、これを真空濾過により回収し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で真空乾燥することで、化合物１８２ａを０．９９ｇ（９９％）得た。

【0460】

実施例２７
４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）の調製
窒素下でフラスコに３－クロロ－２－メチルアニリン（化合物１１４ａ）（１．０当量）とジクロロエタン（２０Ｖ）を入れた。過硫酸水素カリウム（４．０当量）の水溶液（８０Ｖ）を一度に入れ、ＨＰＬＣが３－クロロ－２－メチルニトロソベンゼン（化合物１１５ａ）への反応の完了を示すまで反応を２５℃に保持した。層を分離し、化合物１１６のジクロロエタン溶液（ＨＰＬＣで９１．６Ａ％）を次のステップに進めた。

【0461】

容器内の化合物１１５ａのジクロロエタン溶液に水（４０Ｖ）と臭素（１．７当量）を入れ、密閉した。容器を７０℃に加熱し、４Ｗの白色ＬＥＤランプを使用して照射した。ＨＰＬＣで３－クロロ－２－（ブロモメチル）－ニトロソベンゼン（化合物１１６ｂ）への反応の完了が示されるまで反応を７０℃に保持した。層を分離し、化合物１１６ｂのジクロロエタン溶液（ＨＰＬＣで７２．２Ａ％）を次に進めた。

【0462】

化合物１１６ｂのジクロロエタン溶液に水（１０Ｖ）及び３－アミノピリジニウムクロリド（化合物５２０ｂ）（２．５当量）を入れた。次いで、反応を７０℃に加熱し、一晩保持した。さらに水（１０Ｖ）及び化合物５２０ｂ（０．５当量）を添加し、その後、ＨＰＬＣで４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール（化合物０９３ａ）への反応の完了が示されるまで反応を７０℃で保持した。層を分離した。化合物０９３ａのジクロロエタン溶液は、ＨＰＬＣで３２．０Ａ％を示した。

【0463】

実施例２８
２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸メチル（化合物０３８）の調製
化合物４００（３－アミノ－２－メチル安息香酸メチル）から出発して実施例２７からの手順を繰り返して化合物０３８を調製することで、化合物０３８のジクロロエタン溶液（ＨＰＬＣで２０．０Ａ％）を得た。

【0464】

実施例２９
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボキサミド（化合物０９２）の調製
１００ｍＬのＨＥＬ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ圧力反応器に、化合物０９３ａ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール）（４．９８ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（シクロヘキシルホスフィノ）プロパンテトラフルオロボレート（０．１３３６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．６４ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（含水）（０．１２７８ｇ、０．２５ｍｏｌ％）を室温で入れた。次いで、反応器を３ｂａｒまで加圧してから解放することを３回行うことにより窒素でパージした。続いて、ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）、化合物０７０（１－メチルシクロプロパンアミン）（７．８ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）及びペンタン（４８ｍＬ）を注入した。反応器を６０℃に加熱し、ペンタン／水共沸混合物をパージするためにベントラインを開いた。反応器系を閉じ、窒素で３回再度パージした後、一酸化炭素でパージした。次いで、反応器を一酸化炭素で約１００～１２０ｐｓｉまで加圧し、２００ｒｐｍで撹拌しながら１１０℃まで加熱した。これらの条件で２０時間撹拌を継続した後、反応器を室温まで冷却し、ＩＰＣサンプリングのために窒素でパージした。ＵＨＰＬＣによる分析では、以下の面積％が示された：化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）（４．０４ＲＲＴ、７．８％）、化合物０９２（４．９９ＲＲＴ、８５．６％）、化合物０９３ａ（９．００ＲＲＴ、０．５６％）。ＲＲＴ＝相対保持時間。

【0465】

実施例３０
上記の手順を、Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｍｏｌ％）を使用して化合物０９３ｂ（４－ブロモ－２－（３－ピリジル）インダゾール）を用いて繰り返した。ＵＨＰＬＣによる分析から、反応混合物の以下の面積％が示された：化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）（４．０４ＲＲＴ、８．３％）、化合物０９２（４．９９ＲＲＴ、８７．９％）。ＲＲＴ＝相対保持時間。

【0466】

実施例３１
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボキサミド（化合物０９２）の調製
室温で６００ｍＬのＰａｒｒ圧力反応器に、化合物０９３ａ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール）（４１．３５ｇ、１８０．０ｍｍｏｌ）、１，３－ビス（シクロヘキシルホスフィノ）プロパンテトラフルオロボレート（０．６６１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（４３．９６ｇ、２０７．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（乾燥）（０．５７５ｇ、０．３０ｍｏｌ％）を入れた。次いで、反応器を３ｂａｒまで加圧してから解放することを３回行うことにより窒素でパージした。続いて、ＤＭＳＯ（３００ｍＬ）と化合物０７０（１３．４４ｇ、１８９．０４ｍｍｏｌ）を注入した。その後、反応器を一酸化炭素で７５ｐｓｉまで加圧し、２００ｒｐｍで撹拌しながら１１０℃まで加熱した。これらの条件で８時間撹拌を継続し、その後、反応器を室温まで冷却し、ＩＰＣサンプリングのために窒素でパージした。ＵＨＰＬＣによる分析では、次の面積パーセントが示された：化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）（４．０４ＲＲＴ、５．４％）、化合物０９２（４．９９ＲＲＴ、９１．８％）、化合物０９３ａ（９．００ＲＲＴ、０．３０％）。ＲＲＴ＝相対保持時間。触媒残留物の濾過及び貧溶媒としての水を用いたＤＭＳＯからの再結晶化の後の、典型的な反応収率は、約７８％である。

【0467】

実施例３２
パートＡ．
化合物０９３ａ（４．６ｇ、１．０当量）、１０重量％のＰｄ／Ｃ、１，３－ビス（シクロヘキシルホスフィノ）プロパンテトラフルオロボレート（Ｐｄ：配位子２：１）、塩基、化合物０７０（４当量）及びＤＭＳＯ（１０～１１Ｖ）を反応器に入れ、これを窒素でパージした後、ＣＯ（１００ｐｓｉ）で加圧した。次いで、反応塊を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。その後、反応塊を、ＨＰＬＣ面積％分析を使用して分析した。結果は、表３に報告されている。

【0468】

【表3】

【0469】

パートＢ．
化合物０９３ａ（４．６ｇ、１．０当量）、１０重量％のＰｄ／Ｃ（０．４１ｍｏｌ％）、１，３－ビス（シクロヘキシルホスフィノ）プロパンテトラフルオロボレート（Ｐｄ：配位子２：１）、Ｋ_３ＰＯ_４：Ｋ_２ＨＰＯ_４（３：１、２当量）、化合物０７０（４当量）及び溶媒（１０Ｖ）を反応器に入れ、これを窒素でパージした後、ＣＯ（１００ｐｓｉ）で加圧した。次いで、反応塊を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。その後、反応塊を、ＨＰＬＣ面積％分析を使用して分析した。結果は、表４に報告されている。

【0470】

【表4】

【0471】

実施例３３：化合物０９２を形成するためのアミノカルボニル化反応における化合物０９３の消費速度に対するＣＯ分圧の影響
化合物０９３（５．７４ｇ、１．０当量）、Ｐｄ（０．３ｍｏｌ％）（１０重量％のＰｄ炭素として添加）、１，３－ビス（シクロヘキシルホスフィノ）プロパンテトラフルオロボレート（配位子：Ｐｄ ２：１）、Ｋ_３ＰＯ_４塩基（１．２当量）、化合物０７０（１．５当量）及びＤＭＳＯ（７．３Ｖ）を反応器に入れ、これを窒素でパージし、ＣＯでパージし、次いでＣＯで目標圧力まで加圧した。その後、反応塊を１１０℃に加熱し、２０時間撹拌した。ＣＯガスの取り込みを測定し、各反応の速度と変換率を時間の関数として決定した。５．１時間後の各反応のＣＯ消費量と反応変換率を表５に示す。２０時間後の最終反応塊は、ＨＰＬＣ面積％分析を使用して分析した。その結果は、表６に報告されている。このデータは、ＣＯの圧力又は反応速度に関わらず、反応の選択性が完全な変換時にほぼ同じであることを示している。

【0472】

【表5】

【0473】

【表6】

【0474】

実施例３４
２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル（化合物０３８）の調製
１００ｍＬのＨＥＬ Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ圧力反応器に、化合物０９３ａ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール）（４．００ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、１，３－ビス（シクロヘキシルホスフィノ）プロパンテトラフルオロボレート（０．１０６ｇ、０．１７ミリｍｏｌ）、リン酸ナトリウム（４．２８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（０．０１９５ｇ、０．０８７ミリｍｏｌ）を室温で入れた。次いで、反応器を３ｂａｒまで加圧してから解放することを３回行うことにより窒素でパージした。続いてキシレン（３６．４ｍＬ）及びメタノール（８．５ｍＬ）を注入した。反応系を閉じ、再度窒素で３回パージした後、一酸化炭素でパージした。次いで、反応器を一酸化炭素で約６０ｐｓｉまで加圧し、８００ｒｐｍで撹拌しながら１４０℃まで加熱した。ゲージ圧は、約７５ｐｓｉであった。これらの条件で２０時間撹拌を継続した後、反応器を室温まで冷却し、ＩＰＣサンプリングのために窒素でパージした。ＵＨＰＬＣによる分析では、以下の面積％が示された：化合物０６１（２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸）（４．０４ＲＲＴ、５．６％）、化合物０３８（７．０６ＲＲＴ、９１．３％）、化合物０９３ａ（４－クロロ－２－（３－ピリジル）インダゾール）（９．００ＲＲＴ、０．３％）。ＲＲＴ＝相対保持時間。

【0475】

実施例３５
２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル（化合物０３８）の調製及び２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸（化合物０６１）へのインサイチュー変換
窒素下の乾燥反応器に４－ブロモ－２－（３－ピリジル）－インダゾール（化合物９３ｂ）（２５．５９ｋｇ、１．０当量）、ｏ－キシレン（６Ｖ）、メタノール（１．５Ｖ）及びトリエチルアミン（１．０１Ｖ）を入れ、次いで反応塊を窒素で脱気した。その後、酢酸パラジウム（２．０ｍｏｌ％）及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（４ｍｏｌ％）を添加し、反応を窒素でさらに脱気した。次いで、反応器をＣＯ（６０～７０ｐｓｉ）で加圧し、ＨＰＬＣ分析による化合物０３８への反応が完了するまで７５℃に加熱した。ＨＰＬＣによる分析から以下のＡ％が示された：化合物９３（０．２２Ａ％）、化合物３８（９５．５５Ａ％）及び化合物０６１（０．６４Ａ％）。その後、反応塊を大気圧に戻し、窒素でパージした。ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ、９Ｖ）を添加し、次いで化合物０６１への反応の完了がＨＰＬＣ分析によって確認されるまで反応塊を８０℃に加熱した。ＨＰＬＣによる分析から以下のＡ％が示された：化合物０６１（９５．０４Ａ％）。活性炭（２．９５ｋｇ）を反応塊に入れ、反応を、セライト床（１４．７９ｋｇ）を通して濾過し、セライト床を水（５．０Ｖ）で洗浄した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチル（５Ｖ）とトルエン（１０Ｖ）との混合物で洗浄した。濃塩酸を使用して水層をｐＨ３まで酸性化し、その後、追加の水（５Ｖ）を添加した。その後、水層を濾過し、固体を乾燥させて化合物６１（１４．０ｋｇ）を得た。有機層及びセライト床からさらに化合物０６１を回収することで、合計２０．５ｋｇの化合物０６１を得た。

【0476】

実施例３６
２－（ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸メチル（化合物０３８）の調製
窒素下で２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸（化合物０６１）（７ｇ）とメタノール（１４．３Ｖ）をフラスコに入れた。硫酸（３．０当量）を２分かけて滴下した。次いで、反応を６０℃に加熱し、ＨＰＬＣから活性化の完了が示されるまでその温度に保持した。その後、反応を０℃まで冷却した。次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液（１９４ｍＬ、５重量％）を２０分かけて滴下した。その後、スラリーを濾過し、フィルターケーキを濾液で洗浄した。固体を９０℃で真空乾燥することで、粗製化合物０３８を黄褐色固体として得た（１０ｇ、９５．６Ａ％）。

【0477】

実施例３７
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の調製
２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸（５．０ｇ）（化合物０６１）、塩化トシル（１．２当量）及びアセトニトリル（１５Ｖ）を、窒素下で撹拌しながらジャケット付き反応器に入れた。反応塊を８０℃に加熱した。次いで、Ｎ－メチルイミダゾール（２．０当量）を５分かけてゆっくりと反応塊に添加した。ＨＰＬＣから活性化の完了が示されるまで反応を８０℃に保持した。次いで、１－メチルシクロプロパンアミン（化合物０７０）（１．２当量）を５分かけてゆっくりと反応塊に添加した。ＨＰＬＣから化合物０９２への反応の完了が示されるまで、反応を８０℃に保持した。その後、１０分かけて水（１０Ｖ）をゆっくりと添加し、反応塊を８０℃に戻るまで加熱した。その後、スラリーを濾過し、濾液で洗浄し、水（２×１０Ｖ）で洗浄した。固体を６０℃で真空乾燥することで、化合物０９２をオフホワイトの固体として得た（４．５２ｇ、９５．１重量％、収率７０．３％）。

【0478】

実施例３８
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の調製
２－（ピリジン－３－イル）－２Ｈ－インダゾール－４－カルボン酸メチル（化合物０３８）（２００ｍｇ）、ＴＨＦ（１０Ｖ）及び１－メチルシクロプロパンアミン（化合物０７０）（２．５当量）を、窒素下で撹拌しながら乾燥フラスコに入れた。反応塊を０℃まで冷却した。次いで、反応温度を１０℃未満に保ちながら、塩化イソプロピルマグネシウム（２．０当量）を５分かけてゆっくりと添加した。その後、反応を０℃で４時間保持した。次に、水（５Ｖ）を５分かけてゆっくりと添加し、その後、追加の水（１５Ｖ）を添加し、反応塊を２３℃で１０分間撹拌した。スラリーを濾過し、水（３×１５Ｖ）で洗浄した。固体を８０℃で真空乾燥することで、化合物０９２を淡黄色固体として得た（２００ｍｇ、９８Ａ％、収率８６．６％）

【0479】

実施例３９
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の調製
パートＡ．２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸（２５ｇ）（化合物０６１）、トルエン（５Ｖ）及び触媒（０．０５当量）を窒素下で撹拌しながらジャケット付き反応器に入れた。塩化チオニル（１．２５当量）を反応塊に滴下した。添加が完了した後、反応塊を８５～９０℃に加熱し、ＨＰＬＣで反応が完了するまで保持した。トルエン（２Ｖ）を８５～９０℃で真空（約３００ｔｏｒｒ）蒸留した。反応塊を４０℃まで冷却し、新たなトルエン（３Ｖ）を反応塊に入れた。場合により、１Ｖのトルエンの代わりにＮ－メチル－２－ピロリドン（１Ｖ）を入れた。

【0480】

パートＢ．１－メチルシクロプロパンアミン（１．２当量）（化合物０７０）のトルエン（２Ｖ）溶液を、パートＡからの反応塊に滴下し、２０分間撹拌した。次いで、塩基を反応塊に滴下し、続いて反応塊を６０～６５℃に加熱した。反応が完了したことがＨＰＬＣ分析により示されるまで、反応をこの温度で保持した。Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の収率は、ＨＰＬＣ重量％分析により決定した。これは、表７に示されている。

【0481】

【表7】

【0482】

実施例４０
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の形態Ａの調製
パートＡ．２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸（１００ｇ）（化合物０６１）、トルエン（５Ｖ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．０５当量）を、窒素下で撹拌しながらジャケット付き反応器に入れた。塩化チオニル（２当量）を反応塊に滴下した。添加が完了した後、反応塊を７０～７５℃に加熱し、ＨＰＬＣで反応が完了するまで保持した。反応塊を４０～５０℃まで冷却し、トルエンを１Ｖが残るまで真空蒸留した。追加のトルエン（２Ｖ）を入れ、１Ｖまで蒸留することで、残存する塩化チオニルを除去した。ヘプタン（２Ｖ）を入れ、１Ｖが残るまで蒸留した。反応塊を室温まで冷却し、追加のヘプタン（５Ｖ）を入れた。スラリーをＮ_２ブランケット下で濾過し、酸塩化物である反応生成物（化合物９３０）のウェットケーキを次のステップで直接使用した。

【0483】

パートＢ．パートＡからの酸塩化物、アセトニトリル（１４Ｖ）及びＮ－メチルピロリドン（１Ｖ）を、窒素下で撹拌しながらジャケット付き反応器に入れた。次いで、１－メチルシクロプロパンアミン（１．２当量）（化合物０７０）を反応塊にゆっくりと添加した。最後に、温度を４０℃未満に維持しながら、トリエチルアミン（２．１当量）を反応塊にゆっくりと入れた。反応塊を６０～６５℃に加熱し、ＨＰＬＣで化合物０９２への反応の完了が示されるまで保持した。アセトニトリルを真空下で５０℃未満において約３Ｖまで留去した。反応塊を室温まで冷却し、Ｎ－メチルピロリドン（２Ｖ）を入れた。反応塊を９５～１００℃に加熱し、１０分間保持し、９０℃まで冷却して１５分間保持し、その後、３重量％のＮ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の種結晶を入れた。水（２．５Ｖ）を９０℃で３時間かけて入れた。スラリーを５時間かけて２０℃まで冷却し、２０分間撹拌し、濾過し、水（４．５Ｖ）で洗浄した。固体を６０℃で乾燥することで、Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）をオフホワイトの固体として得た（１０６．５ｇ、９７．４重量％、収率８４．９％）。この固体は、多形形態Ａと同定された。

【0484】

実施例４１
Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）の形態Ｂの調製
パートＡ．２－（３－ピリジル）インダゾール－４－カルボン酸（１５ｇ）（化合物０６１）、トルエン（１５Ｖ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１Ｖ）を窒素下で撹拌しながら２５０ｍＬの多口丸底フラスコに入れた。塩化チオニル（２当量）を反応塊にゆっくりと入れた。添加が完了した後、反応塊を７０～７５℃に加熱し、ＨＰＬＣで反応が完了するまで保持した。反応塊を４０～５０℃まで冷却し、トルエンを真空蒸留した。新たにトルエン（３Ｖ）を入れ、再度蒸留した。３回目の新たなトルエン（３Ｖ）を入れた後、留去した。反応塊を４０～４５℃まで冷却し、Ｎ－メチルピロリドン（１Ｖ）を入れた。反応塊を蒸留して残りのトルエンの大部分を除去した。次に、反応塊を２５～３０℃まで冷却し、アセトニトリル（１４Ｖ）を入れ、続いて１－メチルシクロプロパンアミン（１．２当量）（化合物０７０）を反応塊にゆっくりと添加した。最後に、トリエチルアミン（２当量）を反応塊にゆっくりと添加した。反応塊を６０～６５℃に加熱し、ＨＰＬＣで化合物０９２への反応の完了が示されるまで保持した。アセトニトリルを、５０℃未満で約３Ｖまで真空蒸留した。反応塊を２５～３０℃まで冷却した。１％のＮａＯＨ水溶液（１０Ｖ）を反応塊に添加し、１時間撹拌した。反応塊を濾過して固体を回収し、水（５Ｖ）で洗浄した。固体を４５～５０℃で真空乾燥することで、Ｎ－（１－メチルシクロプロピル）－２－（３－ピリジニル）－２Ｈ－インダゾール４－カルボキサミド（化合物０９２）をオフホワイトの固体として得た（１４．５ｇ、９８．８重量％、収率７８．３％）。この固体は、多形形態Ｂであると同定された。

【0485】

実施例４２
単結晶Ｘ線回折による結晶形態の化合物０９２の形態Ａの調製及び分析
化合物０９２の固体（１０９．１ｍｇ）を、約７２℃で撹拌しながらＥｔＯＨ（４ｍＬ）と合わせ、得られたスラリーを約７２～７３℃で撹拌した状態で放置した。約１日後、サンプル中の固体の大部分を陽圧濾過により単離した。濾過後に元のバイアルに若干の固体が残り、これらから単結晶を選別して分析した。およそ０．５５×０．０４×０．０３ｍｍ^３の寸法を有する無色の針を、ランダムな向きでポリマーループに取り付けた。予備検査及びデータ収集は、銅陽極マイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）とＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器とを備えたＲｉｇａｋｕ ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計で行った。形態Ａは、化合物０９２の無水／非溶媒和形態である。化合物０９２の形態Ａの結晶データ及びデータ収集パラメータは、表８に示されている。

【0486】

【表8】

【0487】

【表9】

【0488】

実施例４３
結晶形態の化合物０９２の形態Ｂの調製及び単結晶Ｘ線回折による分析
約７２～７３℃で撹拌しながら化合物０９２の固体（１０２．６ｍｇ）をＡＣＮ（４ｍＬ）と混合し、得られたスラリーを約７２～７３℃で撹拌したままの状態にした。１日後、サンプル内の固体を陽圧濾過により分離し、温かい濾液を実験台の上に直接置いて室温まで冷却した。室温で６日間放置した後、透明な液体と、細い針状の球晶からなる白い固体とが観察された。針を選別して分析した。およそ０．３１×０．０３×０．０２ｍｍ^３の寸法を有する無色の針を、ランダムな向きでポリマーループに取り付けた。予備検査及びデータ収集は、銅陽極マイクロフォーカス密閉型Ｘ線管（ＣｕＫαλ＝１．５４１８４Å）とＤｅｃｔｒｉｓ Ｐｉｌａｔｕｓ３ Ｒ２００Ｋハイブリッドピクセルアレイ検出器とを備えたＲｉｇａｋｕ Ｓｕｐｅｒ Ｎｏｖａ回折計で行った。形態Ｂは、化合物０９２の無水／非溶媒和形態である。化合物０９２の形態Ｂの結晶データ及びデータ収集パラメータは、表９に示されている。

【0489】

【表10】

【0490】

【表11】

【0491】

実施例４４
化合物０９２の多形形態同定のための粉末Ｘ線回折によるキャラクタリゼーション
粉末Ｘ線回折を使用して、化合物０９２の様々なサンプルの結晶相を同定した。Ｘ線回折パターンは、Ｏｐｔｉｘの長精細焦点光源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ又はＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計で収集した。試験片を通して検出器にＣｕＫαＸ線を焦点合わせするために、楕円形のグレーデッド多層ミラーを使用した。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ１１１ピークの観測された位置がＮＩＳＴ認証位置と一致していることを確認した。サンプルの試験片を厚さ３μｍのフィルムで挟み、透過ジオメトリで分析した。空気によって生じるバックグラウンドを最小限に抑えるために、ビームストップ、短い散乱防止延長部及び散乱防止ナイフエッジを使用した。軸方向の発散によるブロードニングを最小限に抑えるために、入射ビームと回折ビームにソーラースリットを使用した。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍの位置に配置された走査型位置検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）とＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．５．５とを使用して収集した。

【0492】

回折極大は、ソフトウェアによって生成されたＸ線回折図から特定した。化合物０９２の多形Ａの２θ回折極大の特徴的なサブセットを表１に示す。化合物０９２の多形Ｂの２θ回折極大の特徴的なサブセットを表２に示す。化合物０９２の多形Ａと多形ＢのＸ線回折パターンは、互いに明確に異なるため、未知の多形形態のサンプルの多形形態は、その特徴的な２θＸ線極大を、それぞれ表１及び表２に示されている特徴的な２θ極大と比較することによって容易に決定することができる。

【0493】

化合物０９２の形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ダイアグラムを図１に示す。化合物０９２の形態ＢのＸＲＰＤダイアグラムを図２に示す。

【0494】

【表12】

【0495】

【表13】

【0496】

実施例４５
化合物０９２の安定な多形形態のスクリーニング
様々な条件で安定な形態を同定するためにスラリー実験を行った。これらの実験では、過剰の未溶解固体（形態Ａ＋少量の形態Ｂから開始）を含む様々な溶媒の飽和溶液を長時間撹拌した。室温（ＲＴ）及び２～８℃のスラリーは、典型的には、約２週間撹拌した一方、７２～７３℃のスラリーは、分解の可能性を最小限に抑えるためにより短い期間（１日）撹拌した。ほぼ全てのスラリーで形態Ｂ成分が形態Ａに変換された。これは、２℃～７３℃では形態Ａが形態Ｂよりも安定であることを示唆している。結果は、表１２に示されており、時間及び温度は、およその値である。

【0497】

【表14】

【0498】

実施例４６
化合物０９２の形態Ａと形態Ｂの相互変換調査
無水／非溶媒和の形態Ａと形態Ｂの相対的な熱力学的安定性を、相互変換（競合）スラリーにより２～８℃、室温（ＲＴ）及び７１～７２℃で調べた。これらのスラリーでは、所定の溶媒系を指定の温度において化合物０９２（形態Ａ＋少量の形態Ｂ）で予め飽和状態にし、液相の一部を濾過して、形態Ａと形態Ｂがほぼ同量含まれる固体混合物にした。２～８℃及びＲＴの相互変換スラリーは、２２日間撹拌した一方、７１～７２℃のスラリーは、より短い期間（２～４日間）撹拌した。ほぼ全ての競合スラリーが形態Ａへの変換を示し、２℃～７２℃で形態Ａが熱力学的に安定した形態であることが示された。結果は、下の表１３に報告されている。この中で、各スラリーの液相は、受け取ったままの状態の形態Ａ＋少量の形態Ｂを使用して予め飽和させたものであり、溶媒比は、ｖ／ｖであり、水分活性値は、ＲＴでＵＮＩＦＡＣ計算機を使用して計算したものであり、時間及び温度は、およその値である。

【0499】

【表15】

【0500】

本明細書では、最良の態様を含む本発明を開示し、且つあらゆるデバイス又はシステムの製造及び使用並びにあらゆる組み込まれた方法の実行を含む本発明の実施を当業者によって実行可能にするためにも実施例が使用されている。本発明の特許性のある範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者が想到する他の実施例が含まれ得る。そのような他の実施例は、特許請求の範囲の文言と異ならない構造要素を有する場合又は特許請求の範囲の文言と実質的に異ならない均等な構造要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることが意図される。

【0501】

「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」存在という用語は、その存在の１つ以上を指すことに留意されたい。例えば、「溶媒系」は、１つ以上の溶媒系を表すと理解される。そのため、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。

【0502】

使用される数値（限定するものではないが、温度、濃度など）に関して正確性を確保する努力が払われているものの、若干の実験誤差及び偏差が考慮される場合がある。

【0503】

本明細書及び特許請求の範囲全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる」という語は、文脈上他の意味である必要がある場合を除き、排他的でない意味で使用される。本明細書に記載の実施形態及び態様には、「～を主に含む」、「～からなる」及び／又は「～から本質的になる」実施形態及び態様が含まれることが理解される。

【0504】

本明細書で使用される「主に」という語は、例えば、限定するものではないが、母集団％、ｗ／ｗ％、ｗ／ｖ％、ｖ／ｖ％及び面積％などの関連する基準で５０％超、少なくとも７５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又は少なくとも９９％であることを意味する。

【0505】

値の範囲が提示されている場合、文脈上明らかに別段の指示がない限り、その範囲の上限と下限との間及び記載されている範囲内の任意の他の明記された値又は間にある値のそれぞれの間にある値は、下限の単位の１０分の１まで本明細書に包含されると理解される。これらの小さい範囲内に独立して含まれ得るこれらの小さい範囲の上限値及び下限値も、記載されている範囲内の明示的に除外される境界値に従うことを条件として本明細書に包含される。記載されている範囲が境界値の一方又は両方を含む場合、境界値を含むそれらの一方又は両方を除外する範囲も本明細書に含まれる。

【0506】

前述した説明で提示された教示の利益を有する、これらの本発明が属する技術分野の当業者は、本明細書に記載された本発明の多くの変更形態並びに他の実施形態及び態様を想到するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態及び態様に限定されず、変更形態並びに他の実施形態及び態様は、特許請求の範囲の範囲内にあることが意図されることを理解されたい。本明細書で特定の用語が使用される場合があるが、それらは、包括的且つ説明的な意味でのみ使用され、限定を目的とするものではない。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】