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特表2025-508315オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症の治療方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-03-26
(54)【発明の名称】オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症の治療方法
(51)【国際特許分類】
C12N 7/01 20060101AFI20250318BHJP
C12N 15/09 20060101ALI20250318BHJP
A61K 35/76 20150101ALI20250318BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250318BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20250318BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20250318BHJP
C12N 15/864 20060101ALN20250318BHJP
【ＦＩ】
C12N7/01 ZNA
C12N15/09 100
A61K35/76
A61P43/00 121
A61P3/00
A61K9/10
C12N15/864 100Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024543138
(86)(22)【出願日】2022-11-01
(85)【翻訳文提出日】2024-07-19
(86)【国際出願番号】 US2022079020
(87)【国際公開番号】W WO2023140971
(87)【国際公開日】2023-07-27
(31)【優先権主張番号】63/301,917
(32)【優先日】2022-01-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/331,384
(32)【優先日】2022-04-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/364,861
(32)【優先日】2022-05-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/370,049
(32)【優先日】2022-08-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/379,067
(32)【優先日】2022-10-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＬＡＢＲＡＳＯＬ
(71)【出願人】
【識別番号】502409813
【氏名又は名称】ザ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・ペンシルベニア
(74)【代理人】
【識別番号】110000741
【氏名又は名称】弁理士法人小田島特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ワン，リリー
(72)【発明者】
【氏名】ウイルソン，ジェームス・エム
(72)【発明者】
【氏名】トレティアコバ，アンナ
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA90Y
4B065AA95X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065CA27
4B065CA44
4C076AA22
4C076BB13
4C076CC21
4C087AA01
4C087AA02
4C087AA03
4C087BC83
4C087MA02
4C087MA23
4C087MA66
4C087NA14
4C087ZC21
4C087ZC54
4C087ZC75
(57)【要約】
オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を治療するためのデュアルベクターシステムが提供される。システムは、（（ａ）遺伝子編集ＡＡＶであって、第１のＡＡＶ ｒｈ７９カプシドと、５’ＩＴＲ、メガヌクレアーゼをコードする配列であって、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるメガヌクレアーゼの発現を指示する調節配列の制御下でＰＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びに（ｂ）ドナーＡＡＶベクターであって、第２のＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）をコードする導入遺伝子及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のＡＡＶ ｒｈ７９ベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を含む。
【選択図】図２
【選択図】図２
【特許請求の範囲】
【請求項1】
オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を治療するためのデュアルベクターシステムであって、前記システムが、（ａ）遺伝子編集ＡＡＶであって、第１のＡＡＶ ｒｈ７９カプシドと、５’ＩＴＲ、配列番号３の配列を有するメガヌクレアーゼをコードする配列であって、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞における前記メガヌクレアーゼの発現を指示する調節配列の制御下でＰＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びに
（ｂ）ドナーＡＡＶベクターであって、第２のＡＡＶ ｒｈ７９カプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）をコードする配列番号４の配列又は配列番号４と少なくとも９０％同一の配列を含む導入遺伝子及び前記標的細胞における前記導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を含む、システム。
【請求項2】
前記メガヌクレアーゼをコードする前記配列が、配列番号２のヌクレオチド（ｎｔ）１０８９～２１８３、又は配列番号２のヌクレオチド（ｎｔ）１０８９～２１８３と少なくとも９０％同一の配列を含む、請求項１に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項3】
ＯＴＣをコードする前記導入遺伝子が、配列番号４を含む、請求項１又は２に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項4】
前記第１及び第２のＡＡＶカプシドが、配列番号１６のＡＡＶｒｈ７９カプシドである、請求項１～３のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項5】
（ａ）の遺伝子編集ＡＡＶベクターと（ｂ）のドナーＡＡＶベクターとの比が、１：３である、請求項１～３のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項6】
前記ヌクレアーゼが、ＴＢＧプロモーターの制御下にある、請求項１～５のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項7】
前記導入遺伝子が、ＴＢＧプロモーターの制御下にある、請求項１～６のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項8】
ｉ）前記第１のベクターゲノムが、配列番号２のｎｔ２１１～２９６４、又は配列番号２のｎｔ２１１～２９６４と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含み、ｉｉ）前記第２のベクターゲノムが、配列番号６のｎｔ１７８～３２８１、又は配列番号６のｎｔ１７８～３２８１と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステム。
【請求項9】
請求項１～８のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステムを同時投与することによって、ヒトにおけるＯＴＣ欠損症を治療する方法。
【請求項10】
対象におけるＯＴＣ欠損症を治療する方法であって、ＯＴＣを有する前記対象に、（ａ）遺伝子編集ＡＡＶであって、第１のＡＡＶ ｒｈ７９カプシドと、５’ＩＴＲ、配列番号３の配列を有するメガヌクレアーゼをコードする配列であって、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞における前記メガヌクレアーゼの発現を指示する調節配列の制御下でＰＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びに
（ｂ）ドナーＡＡＶベクターであって、第２のＡＡＶ ｒｈ７９カプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）をコードする配列番号４の配列又は配列番号４と少なくとも９０％同一の配列を含む導入遺伝子及び前記標的細胞における前記導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を同時投与することを含む、方法。
【請求項11】
ｉ）前記第１のベクターゲノムが、配列番号２のｎｔ２１１～２９６４、又は配列番号２のｎｔ２１１～２９６４と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含み、ｉｉ）前記第２のベクターゲノムが、配列番号６のｎｔ１７８～３２８１、又は配列番号６のｎｔ１７８～３２８１と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
（ａ）の前記遺伝子編集ＡＡＶベクター及び（ｂ）の前記ドナーベクターが、ＩＶを介して本質的に同時に送達される、請求項９～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
（ａ）の前記遺伝子編集ＡＡＶベクターが、約１×１０１３ＧＣ／ｋｇの用量で注射用のビヒクル中に懸濁される、請求項９～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
（ｂ）の前記ＡＡＶドナーベクターが、約３×１０１３ＧＣ／ｋｇの濃度で注射用のビヒクル中に懸濁される、請求項９～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、生後１日～４ヵ月である、請求項９～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が、雄である、請求項９～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
ＯＴＣ欠損症の治療を必要とする対象における、ＯＴＣ欠損症の治療のための、請求項１～８のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステムの使用。
【請求項18】
ＯＴＣ欠損症の治療を必要とする対象における、ＯＴＣ欠損症の治療のための医薬品の調製における、請求項１～８のいずれか一項に記載のデュアルベクターシステムの使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【0001】
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症（ＯＴＣＤ）は、高い死亡率に関連するＸ連鎖性尿素サイクル障害である。アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）新生児遺伝子療法は、遅発性ＯＴＣ欠損症に対する有望な治療法であるが、組み込まれていないゲノムが肝細胞の増殖中に失われるため、短期的な治療効果しか得られないであろう。
【0002】
メガヌクレアーゼは、染色体における二本鎖切断（ＤＳＢ）を生成し、ＤＮＡ修復をもたらす。ドナーＤＮＡの存在下では、相同組換え修復（ＨＤＲ）が起こり、染色体の遺伝情報が、ドナー遺伝子からの新しい情報で置き換えられる。
【0003】
セーフハーバー部位（ＳＨＳ）は、遺伝子又は他の遺伝エレメントを安全に挿入及び発現させることができるゲノム遺伝子座である。これらのＳＨＳは、効果的なヒト疾患遺伝子療法、遺伝子構造、機能及び調節を調査するため、並びに細胞を標識及び追跡するために重要である。
【0004】
ゲノムのセーフハーバーにおける導入遺伝子カセットのヌクレアーゼ媒介性部位特異的組み込みは、ＯＴＣ欠損症を有する患者に長期的な治療効果を提供するであろう。
【0005】
必要とされるのは、ＯＴＣの治療のための改善された組成物及び方法である。
【発明の概要】
【0006】
本明細書では、天然ＰＣＳＫ９遺伝子のノックダウン又はアブレーション、並びにＰＣＳＫ９遺伝子座における外因性ＯＴＣ導入遺伝子の挿入及び／又は発現を可能にする、それを必要とする対象におけるＯＴＣの治療のための組成物、方法、システム、及びキットが提供される。
【0007】
一態様では、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を治療するためのデュアルベクターシステムが提供される。システムは、（ａ）遺伝子編集ＡＡＶであって、第１のＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、メガヌクレアーゼをコードする配列であって、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるメガヌクレアーゼの発現を指示する調節配列の制御下でＰＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びに（ｂ）ドナーＡＡＶベクターであって、第２のＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）をコードする導入遺伝子及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を含む。特定の実施形態では、メガヌクレアーゼは、配列番号３の配列を有するＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼである。特定の実施形態では、メガヌクレアーゼをコードする配列は、配列番号２のヌクレオチド（ｎｔ）１０８９～２１８３、又は配列番号２のヌクレオチド（ｎｔ）１０８９～２１８３と少なくとも９０％同一の配列を含む。特定の実施形態では、ＯＴＣをコードする導入遺伝子は、配列番号５、又は配列番号５と少なくとも９０％同一の配列を含む。特定の実施形態では、第１及び第２のＡＡＶカプシドは、配列番号１６のＡＡＶｒｈ７９カプシドである。
【0008】
別の態様では、ＯＴＣ欠損症の治療を必要とする対象において、それを行う方法が提供される。本方法は、ＯＴＣを有する対象に、（ａ）遺伝子編集ＡＡＶであって、第１のＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、メガヌクレアーゼをコードする配列であって、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるメガヌクレアーゼの発現を指示する調節配列の制御下でＰ
ＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びに（ｂ）ドナーＡＡＶベクターであって、第２のＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）をコードする導入遺伝子及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を同時投与することを含む。特定の実施形態では、ｉ）第１のベクターゲノムは、配列番号２のｎｔ２１１～２９６４、又は配列番号２のｎｔ２１１～２９６４と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含み、ｉｉ）第２のベクターゲノムは、配列番号６のｎｔ１７８～３２８１、又は配列番号６のｎｔ１７８～３２８１と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含む。
ＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びに（ｂ）ドナーＡＡＶベクターであって、第２のＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）をコードする導入遺伝子及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を同時投与することを含む。特定の実施形態では、ｉ）第１のベクターゲノムは、配列番号２のｎｔ２１１～２９６４、又は配列番号２のｎｔ２１１～２９６４と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含み、ｉｉ）第２のベクターゲノムは、配列番号６のｎｔ１７８～３２８１、又は配列番号６のｎｔ１７８～３２８１と少なくとも９０％の同一性を共有する配列を含む。
【0009】
本発明の他の態様及び利点は、以下の本発明の詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0010】
【図1A】ＡＲＣＵＳ２によるＰＣＳＫ９遺伝子座におけるｈＯＴＣミニ遺伝子ノックインを含む研究のタイムラインを示す。
【図1B】群（Ｇ）１～７の研究設計を示す。動物２１－１１１、２１－１２２、及び２１－１１３は、投与前にＡＡＶ結合抗体（ＢＡｂ）が陽性であった。
【図2】ＡＲＣＵＳ２媒介性遺伝子修正のためのデュアルＡＡＶベクターシステムの概略図を示しており、ＡＡＶドナーベクターは、図１Ａ～１Ｂに示される研究で使用されたｈＯＴＣドナー鋳型配列を含む。示されるように、異なるＨＤＲアームが使用される。
【図4B】図１Ａ～２に記載の実験の結果を示す。各群のＵ／Ｌとして示される、ＡＬＴレベルを示す。示された時点で肝臓生検を行い、ｈＯＴＣ及びＡＲＣＵＳを検出するための特異的プローブを使用してデュアルインサイチュハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）を行った。
【図4G】図１Ａ～２に記載の実験の結果を示す。肝臓生検試料から単離された総ＲＮＡに対する定量的ＰＣＲ、続いて、逆転写によって測定され、ＧＡＰＤＨレベルによって正規化された相対発現レベルとして表された、マカクザルの肝臓におけるｈＯＴＣ及びヌクレアーゼの発現を示す。
【図4K】図１Ａ～２に記載の実験の結果を示す。一部の群２及び群３の動物における１年目の剖検でのＯＴＣ酵素活性染色を示す。略称：ＧＡＰＤＨ：グリセルアルデヒド－３－リン酸デヒドロゲナーゼ、ＧＣ：ゲノムコピー、ｈＯＴＣ：ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ、ＯＴ：オフターゲット、ＰＣＲ：ポリメラーゼ連鎖反応、ｒｈＰＣＳＫ９：プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（アカゲザル遺伝子）、ＲＮＡ：リボ核酸。
【図5A】ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスモデルの概略図を示す。ヒトｐｃｓｋ９エクソン７に置き換えられたマウスｐｃｓｋ９エクソン７の概略図を示す（ｈＥ７は、ＡＲＣＵＳ標的化配列を含む）。
【図5B】ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスモデルの概略図を示す。ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスモデルを、ＯＴＣ ｓｐｆａｓｈ、ＫＩ－ｓｐｆａｓｈモデルなどの他の疾患マウスモデルと交配する概略図を示す。ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩノックインマウスモデルは、マウスＰｃｓｋ９遺伝子のエクソン７を含む領域を、エクソン７を含有するヒトＰＣＳＫ９遺伝子の領域に置き換えることによって最初に生成された。次いで、ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスを、Ｏｔｃ遺伝子のエクソン４の末端のスプライスドナー部位でのＧからＡへの点変異に起因するＯＴＣ発現の２０倍の減少を示すｓｐａｒｓｅ ｆｕｒ ａｓｈ（ｓｐｆａｓｈ）マウスと交配した。この交配からのマウスを、ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスと名付け、本明細書に記載のように利用した。略語：ｂｐ：塩基対、Ｅ６：エクソン６、Ｅ７：エクソン７、Ｅ８：エクソン８、ＨＤＲ：相同組換え（ｈｏｍｏｌｏｇｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）、ＰＣＳＫ９：プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（遺伝子、ヒト）、Ｐｃｓｋ９：プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（遺伝子、マウス）。
【図5C】マウスＰｃｓｋ９遺伝子座（配列番号１７）においてスワップされたヒトエクソン７領域及び隣接するイントロン配列の一部の配列を示す。
【図6】ｐｃｓｋ９－ｈＥ７ノックインアレルのヒトＰＣＳＫ９配列、マウスＰＣＳＫ９（ｍＰＣＳＫ９）及びアカゲザルＰＣＳＫ９（ｒｈＰＣＳＫ９）を表す、２６５ｂｐ配列の配列整列を示す。
【図7】ＡＲＣＵＳ２媒介性遺伝子修正のためのデュアルＡＡＶベクターシステムのためのドナー構築物の概略図を示す。ＡＡＶドナーベクターは、ｈＯＴＣドナー鋳型配列を含む。ノックインマウスモデル（図５）、ＮＨＰ、及びヒトの標的領域との、構築物におけるＨＤＲアームの相同性を示す。
【図8A】ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆ－ａｓｈ仔（部分的ＯＴＣ欠損モデル）において行われた、ＡＲＣＵＳ２によるＰＣＳＫ９遺伝子座におけるｈＯＴＣミニ遺伝子のノックインを含む研究のタイムラインを示す。
【図9B】図７に示されるベクターで治療されたか、又は治療されず（ＫＩ ＷＴ）、高タンパク質（ＨＰ）食を１０日間与えられた、図８Ａ～８Ｂに示されるマウスの研究の結果を示す。ＨＰ食の導入前の体重の割合としての体重を示す。
【図9C】図７に示されるベクターで治療されたか、又は治療されず（ＫＩ ＷＴ）、高タンパク質（ＨＰ）食を１０日間与えられた、図８Ａ～８Ｂに示されるマウスの研究の結果を示す。ＨＰ食の１０日目の血漿中ＮＨ３レベルを示す。
【図9D】図７に示されるベクターで治療されたか、又は治療されず（ＫＩ ＷＴ）、高タンパク質（ＨＰ）食を１０日間与えられた、図８Ａ～８Ｂに示されるマウスの研究の結果を示す。４８日目のｍＰＣＳＫ９タンパク質レベルを示す。
【図9E】図７に示されるベクターで治療されたか、又は治療されず（ＫＩ ＷＴ）、高タンパク質（ＨＰ）食を１０日間与えられた、図８Ａ～８Ｂに示されるマウスの研究の結果を示す。５９日目のアンプリコン－ｓｅｑによって測定されたインデル（％）を示す。
【図9F】図７に示されるベクターで治療されたか、又は治療されず（ＫＩ ＷＴ）、高タンパク質（ＨＰ）食を１０日間与えられた、図８Ａ～８Ｂに示されるマウスの研究の結果を示す。５９日目に測定された二倍体細胞当たりのＡＡＶゲノムコピー（ＧＣ）としてプロットされた、肝臓生検試料におけるベクターの形質導入レベルを示す。
【図10】ＯＴＣ欠損症の治療のための２ベクターアプローチの概略図である。両方のベクターは、クレードＥカプシド、ＡＡＶｒｈ７９、及び肝臓特異的ＴＢＧプロモーターを使用する。第１のベクターは、ヌクレアーゼ、ＡＲＣＵＳであり、第２のベクターは、ＰＣＳＫ９エクソン７の５００ｂｐの相同性のアームに隣接するｈＯＴＣドナー遺伝子カセットである。
【図13】本明細書で提供されるドナー構築物で使用される例示的なＨＤＲ配列を示す表である。
【図14A】図４Ａ～４Ｋに記載される実験のためのオフターゲット編集のアンプリコン－ｓｅｑ検証の結果を示す。オフターゲット部位のリストを、染色体上の位置及びオフターゲットコンセンサス配列との最良の一致とともに提供する。
【図14B】図４Ａ～４Ｋに記載される実験のためのオフターゲット編集のアンプリコン－ｓｅｑ検証の結果を示す。ＯＴ１－ＯＴ１０のインデル割合を示すグラフである。ＯＴ１、ＯＴ４、及びＯＴ５での編集は、非ヌクレアーゼ対照よりも、ＡＲＣＵＳ＋ドナー動物において顕著に高かった。
【図15A】実施例７に記載されるように、ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆ－ａｓｈ仔において行われた、ＡＲＣＵＳ２によるＰＣＳＫ９遺伝子座におけるｈＯＴＣミニ遺伝子のノックインを含むＭＥＤ研究のタイムラインを示す。
【図16】実施例９で論じられるように、ＮＨＰで実施された１年間の毒性研究の部分的な研究設計を示す。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本明細書では、肝臓代謝障害を含む特定の遺伝性障害を有する患者に安定した長期的な治療効果を提供する、組成物、キット、及び方法が提供される。組成物、キット、及び方法は、標的細胞のＰＣＳＫ９遺伝子座を標的化するヌクレアーゼを利用し、ドナーベクターは、ＰＣＳＫ９遺伝子座への組み込み及びそれからの発現のための外因性産物を含む鋳型を提供し、挿入された核酸配列は、ＰＣＳＫ９をコードせず、内因性ＰＣＳＫ９の発現が破壊され、発現レベルが低下する。
【0012】
一実施形態では、本明細書に記載の被験試料は、２つのベクターからなり、両方とも、クレードＥカプシド、ＡＡＶｒｈ７９、及び肝臓特異的ＴＢＧプロモーターを使用する。第１のベクターは、ヌクレアーゼ、ＡＲＣＵＳであり、第２のベクターは、ＰＣＳＫ９エクソン７の５００ｂｐの相同性のアームに隣接するｈＯＴＣドナー遺伝子カセットである。
【0013】
Ｐｃｓｋ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆ－ａｓｈマウスにおいて、被験試料は、高タンパク質食チャレンジ後に、ｍＰＣＳＫ９レベルが減少し、体重減少及び生存の両方が改善した。ｈＯＴＣは、良好に形質導入され、未治療マウス及びＧＦＰ対照治療マウスと比較して、良好なインデル（％）を達成した。
【0014】
新生児の非ヒト霊長類では、被験試料は、８４日目の肝臓生検で評価された１８．６％及び１１．９％のｈＯＴＣ形質導入をもたらし、両方とも、患者に実質的に利益をもたら
す閾値（ＯＴＣ発現細胞の約５％）よりも高い。
す閾値（ＯＴＣ発現細胞の約５％）よりも高い。
【0015】
被験試料関連の知見は観察されず、ＡＬＴ及びＰＣＳＫ９レベルは（０日目に対する割合として）、ベクター投与後、少なくとも３ヵ月間は低く、安定したままであった。
【0016】
特定の実施形態では、被験試料は、２つの非複製組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ｒｈ７９ベクター：ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．Ｍ２ＰＣＳＫ９．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ（ヌクレアーゼベクター）及びＡＡＶｒｈ７９．ｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ（ドナーベクター）からなり、これらは、投与直前に、ゲノムコピー（ＧＣ）によって決定される比率で混合される。非臨床研究によれば、比率は、ヌクレアーゼベクターとドナーベクターとの１：３の比であり得る。被験試料は、特定の実施形態では、静脈内（ＩＶ）注入として単回用量として投与され、投与される用量は、ＧＣ／ｋｇ対象の体重に基づく。
【0017】
ＰＣＳＫ９
プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９（ＰＣＳＫ９）は、肝臓及び肝外の両方の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体（ＬＤＬＲ；６０６９４５）レベルを低下させ、血漿ＬＤＬコレステロールを増加させるセリンプロテアーゼである。ＰＣＳＫ９は、血漿コレステロールホメオスタシスの調節に重要である。ＰＣＳＫ９は、低密度脂質受容体ファミリーメンバーの低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、超低密度リポタンパク質受容体（ＶＬＤＬＲ）、アポリポタンパク質Ｅ受容体（ＬＲＰ１／ＡＰＯＥＲ）、及びアポリポタンパク質受容体２（ＬＲＰ８／ＡＰＯＥＲ２）に結合し、細胞内酸性区画におけるそれらの分解を促進する。
プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９（ＰＣＳＫ９）は、肝臓及び肝外の両方の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体（ＬＤＬＲ；６０６９４５）レベルを低下させ、血漿ＬＤＬコレステロールを増加させるセリンプロテアーゼである。ＰＣＳＫ９は、血漿コレステロールホメオスタシスの調節に重要である。ＰＣＳＫ９は、低密度脂質受容体ファミリーメンバーの低密度リポタンパク質受容体（ＬＤＬＲ）、超低密度リポタンパク質受容体（ＶＬＤＬＲ）、アポリポタンパク質Ｅ受容体（ＬＲＰ１／ＡＰＯＥＲ）、及びアポリポタンパク質受容体２（ＬＲＰ８／ＡＰＯＥＲ２）に結合し、細胞内酸性区画におけるそれらの分解を促進する。
【0018】
ＰＣＳＫ９遺伝子は、コレステロール関連疾患の治療のために標的化されているが、本明細書では、ＰＳＣＫ９遺伝子座が、他の非ＰＣＳＫ９導入遺伝子の挿入のための遺伝子標的化のためのセーフハーバーであることが実証される。したがって、本明細書に提供される組成物、キット、及び方法は、ＰＣＳＫ９遺伝子座を標的化するヌクレアーゼを利用し、ドナー鋳型を使用して、治療用導入遺伝子を標的ＰＣＳＫ９遺伝子座に挿入する。
【0019】
本明細書に提供される組成物、キット、及び方法は、遺伝子編集ベクターと、ドナーベクター（宿主細胞で発現させるための治療用ＯＴＣ導入遺伝子を提供する）と、を含む。
【0020】
遺伝子編集成分
本明細書に提供される組成物、キット、及び方法は、遺伝子編集構成要素を含み、これは、ヌクレアーゼ（又はしたがって、コード配列）と、ヌクレアーゼに、染色体１上の天然ＰＣＳＫ９遺伝子座を特異的に標的化するように指示する配列と、を含む。本明細書で使用される場合、「標的ＰＣＳＫ９遺伝子座」又は「ＰＣＳＫ９遺伝子座」は、ＰＣＳＫ９コード配列のエクソン７にある。図６は、ＳａＣａｓ９及びＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼ（ＡＲＣＵＳと称される）を使用して本明細書に例示される、ヒト（ｈ）、アカゲザル（ｒｈ）、及びマウス（ｍ）のＰＣＳＫ９エクソン７スプライス部位の整列を提供する。
本明細書に提供される組成物、キット、及び方法は、遺伝子編集構成要素を含み、これは、ヌクレアーゼ（又はしたがって、コード配列）と、ヌクレアーゼに、染色体１上の天然ＰＣＳＫ９遺伝子座を特異的に標的化するように指示する配列と、を含む。本明細書で使用される場合、「標的ＰＣＳＫ９遺伝子座」又は「ＰＣＳＫ９遺伝子座」は、ＰＣＳＫ９コード配列のエクソン７にある。図６は、ＳａＣａｓ９及びＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼ（ＡＲＣＵＳと称される）を使用して本明細書に例示される、ヒト（ｈ）、アカゲザル（ｒｈ）、及びマウス（ｍ）のＰＣＳＫ９エクソン７スプライス部位の整列を提供する。
【0021】
本明細書では、組成物、特に、ヌクレアーゼが記載され、これは、導入遺伝子（例えば、ＰＣＳＫ９に特異的なヌクレアーゼ）の挿入のための遺伝子を標的化するのに有用である。特定の実施形態では、ヌクレアーゼは、ＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼである。メガヌクレアーゼは、大きな認識部位（１２～４０塩基対の二本鎖ＤＮＡ配列）、例えば、Ｉ－ＳｃｅＩを特徴とするエンドデオキシリボヌクレアーゼである。ヌクレアーゼと組み合わせると、ＤＮＡを特定の位置で切断することができる。制限酵素は、遺伝子編集における使用のために、又はインサイチュのゲノム編集のために、細胞内に導入され得る。特定の実施形態では、ヌクレアーゼは、２２塩基対の認識配列（配列番号１－ＣＡ
ＡＡＡＣＧＴＣＧＴＧＡＧＡＣＡＧＴＴＴＧ）を認識し、切断する、ホーミングエンドヌクレアーゼのＩ－ＣｒｅＩファミリーのメンバーである。例えば、ＷＯ２００９／０５９１９５を参照されたい。一実施形態では、ヌクレアーゼは、配列番号２（ｎｔ１０８９～２１８３）に示される配列、又はそれと少なくとも９５％、９８％、若しくは９９％の同一性を共有する配列によってコードされる。一実施形態では、ヌクレアーゼタンパク質配列は、配列番号３に示される配列である。かかるヌクレアーゼは、本明細書ではＡＲＣＵＳヌクレアーゼと称されることがある。「ホーミングエンドヌクレアーゼ」という用語は、「メガヌクレアーゼ」という用語と同義である。その全体が本明細書に援用される、特定のＰＣＳＫ９メガヌクレアーゼを記載する、ＷＯ２０１８／１９５４４９を参照されたい。
ＡＡＡＣＧＴＣＧＴＧＡＧＡＣＡＧＴＴＴＧ）を認識し、切断する、ホーミングエンドヌクレアーゼのＩ－ＣｒｅＩファミリーのメンバーである。例えば、ＷＯ２００９／０５９１９５を参照されたい。一実施形態では、ヌクレアーゼは、配列番号２（ｎｔ１０８９～２１８３）に示される配列、又はそれと少なくとも９５％、９８％、若しくは９９％の同一性を共有する配列によってコードされる。一実施形態では、ヌクレアーゼタンパク質配列は、配列番号３に示される配列である。かかるヌクレアーゼは、本明細書ではＡＲＣＵＳヌクレアーゼと称されることがある。「ホーミングエンドヌクレアーゼ」という用語は、「メガヌクレアーゼ」という用語と同義である。その全体が本明細書に援用される、特定のＰＣＳＫ９メガヌクレアーゼを記載する、ＷＯ２０１８／１９５４４９を参照されたい。
【0022】
特定の実施形態では、ヌクレアーゼコード配列の組成物、キット、及び方法は、遺伝子編集ベクターに含まれる。遺伝子編集ベクターは、ヌクレアーゼをコードする核酸配列と、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるヌクレアーゼの発現を指示する調節配列と、を含む、発現カセットを含む。本明細書で使用される「ベクター」は、核酸配列を含む生物学的又は化学的部分であり、当該核酸配列の複製又は発現のために適切な宿主細胞に導入され得る。ヌクレアーゼコード配列を含むベクターは、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターである。
【0023】
本明細書で使用される場合、「発現カセット」とは、生物学的に有用な核酸配列と、核酸配列（例えば、タンパク質、酵素、又は他の有用な遺伝子産物、ｍＲＮＡなどをコードする遺伝子ｃＤＮＡ）及びその遺伝子産物の転写、翻訳、並びに／若しくは発現を指示又は調節する、それと作動可能に連結された制御性配列と、を含む、核酸分子を指す。本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」配列には、核酸配列に隣接する調節配列と、配列を制御するためにトランスで又は離れて作用する調節配列との両方が含まれる。かかる調節配列は、典型的には、例えば、プロモーター、エンハンサー、イントロン、コザック配列、ポリアデニル化配列、及びＴＡＴＡシグナルのうちの１つ以上を含む。発現カセットは、他の要素の中で、遺伝子配列の上流（５’～）の制御性配列、例えば、プロモーター、エンハンサー、イントロンなどのうちの１つ以上、及びエンハンサー、又は遺伝子配列の下流（３’～）の制御性配列、例えば、ポリアデニル化部位を含む３’非翻訳領域のうちの１つ以上を含有し得る。他の実施形態では、「導入遺伝子」という用語は、標的細胞に挿入される外因性供給源からの１つ以上のＤＮＡ配列を指す。典型的に、ウイルスベクターを産生するためのかかる発現カセットは、ウイルスゲノムのパッケージングシグナルに隣接する本明細書に記載される遺伝子産物のコード配列、及び本明細書に記載のものなどの他の発現制御配列を含む。
【0024】
ヌクレアーゼのコード配列に加えて、遺伝子編集ベクターには、宿主細胞においてヌクレアーゼの発現を指示する調節配列が含まれる。調節エレメントには、プロモーター、例えば、肝臓特異的プロモーターであるチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーターが含まれる。特定の実施形態では、ＴＢＧプロモーターは、配列番号２のヌクレオチド２１１～９０７の配列を有し、これには、エンハンサー配列が含まれる。
【0025】
プロモーターに加えて、遺伝子編集カセット、発現カセット、及び／又はベクターは、１つ以上の適切な「調節エレメント」又は「調節配列」を含有することができ、これには、エンハンサー、転写因子、転写終結因子、スプライシングシグナル及びポリアデニル化シグナル（ポリＡ）などの効率的なＲＮＡプロセシングシグナル、細胞質ｍＲＮＡを安定させる配列（例えば、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＰ）転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ））、翻訳効率を向上させる配列（すなわち、コザックコンセンサス配列）、タンパク質の安定性を向上させる配列、並びに必要に応じて、コードされた産物の分泌を向上させる配列が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、ベクターは、ウ
シ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリＡ、例えば、配列番号２のヌクレオチド２７５０～２９６４に示されるものなどを含む。好適なエンハンサーとしては、α１－マイクログロブリン／ビクニンエンハンサーが挙げられる。好適なＷＰＲＥには、配列番号２のヌクレオチド２２０２～２７４３に示されるものが含まれる。これらの制御配列又は調節配列は、ヌクレアーゼコード配列及び導入遺伝子コード配列に作動可能に連結される。特定の実施形態では、配列番号２のヌクレオチド９３９～１０７１に示されるようなＳＶ４０イントロンが含まれる。
シ成長ホルモン（ｂＧＨ）ポリＡ、例えば、配列番号２のヌクレオチド２７５０～２９６４に示されるものなどを含む。好適なエンハンサーとしては、α１－マイクログロブリン／ビクニンエンハンサーが挙げられる。好適なＷＰＲＥには、配列番号２のヌクレオチド２２０２～２７４３に示されるものが含まれる。これらの制御配列又は調節配列は、ヌクレアーゼコード配列及び導入遺伝子コード配列に作動可能に連結される。特定の実施形態では、配列番号２のヌクレオチド９３９～１０７１に示されるようなＳＶ４０イントロンが含まれる。
【0026】
特定の実施形態では、ヌクレアーゼベクターゲノムは、以下の成分を含む。逆位末端配列（Ｉｎｖｅｒｔｅｄ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｒｅｐｅａｔ、ＩＴＲ）： ＩＴＲは、ベクターゲノムの全ての構成要素に隣接するＡＡＶ２（１４５塩基対［ｂｐ］、ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＣ＿００１４０１）に由来する同一の逆相補配列である。ＩＴＲは、ＡＡＶ及びアデノウイルスヘルパー機能がトランスで提供される場合、ベクターＤＮＡ複製の起点及びベクターゲノムのパッケージングシグナルの両方として機能する。したがって、ＩＴＲ配列は、ベクターゲノム複製及びパッケージングに必要な唯一のシス配列を表す。ヒトチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター：この調節要素は、肝臓における組織特異的な導入遺伝子の発現を付与する（４１０ｂｐ、ＧｅｎＢａｎｋ：Ｌ１３４７０．１）。コード配列：導入遺伝子は、操作されたメガヌクレアーゼである（ＡＲＣＵＳ；１０９５ｂｐ、３６５アミノ酸）。これは、Ｃｈｌａｍｙｄｏｍｏｎａｓ ｒｅｉｎｈａｒｄｔｉｉから単離されたホーミングエンドヌクレアーゼＩ－ＣｒｅＩのバリアントに由来し、高効率かつ高特異性でＰＣＳＫ９遺伝子を認識及び編集する。ＷＰＲＥ（ウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節要素）：ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＶ）に由来するシス作用性ＲＮＡ要素（ＧｅｎＢａｎｋ：ＭＴ６１２４３２．１）が、ポリＡシグナルの上流のコード配列の３’非翻訳領域に挿入されている。ＷＰＲＥは、ヘパドナウイルス由来の配列であり、十分なレベルの導入遺伝子産物の発現を達成し、製造中にウイルス力価を改善するために、ウイルス遺伝子ベクターにおけるシス作用性調節モジュールとして以前から使用されている。ＷＰＲＥは、転写産物の終結を改善し、３’末端転写産物のプロセシングを増強することによって、導入遺伝子産物の発現を増加させ、それによって、ポリアデニル化転写産物の量及びポリＡテールのサイズを増加させ、翻訳に利用可能なより多くの導入遺伝子ｍＲＮＡをもたらすと考えられている。ベクターに含まれるＷＰＲＥは、ウッドチャック肝炎ウイルスＸタンパク質（ＷＨＸ）タンパク質オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）の推定プロモーター領域に５つの点変異、それとともにＷＨＸタンパク質ＯＲＦの開始コドンにおける追加の点変異（ＡＴＧがＴＴＧに変異）を含む変異バージョンである。この変異型ＷＰＲＥ（ｍｕｔ６と称される）は、ＷＰＲＥ ｍｕｔ６－ＧＦＰ融合構築物を含むレンチウイルスで形質導入された様々なヒト細胞株の高感度フローサイトメトリー分析に基づいて、切断型ＷＨＸタンパク質の発現を排除するのに十分であると考えられる（Ｚａｎｔａ－Ｂｏｕｓｓｉｆ ｅｔ ａｌ．，２００９）。
【0027】
ウシ成長ホルモンポリＡ（ｂＧＨポリＡ）：ｂＧＨポリＡシグナル（２０８ｂｐ、ＧｅｎＢａｎｋ：ＭＴ２６７３３４）は、シスでの導入遺伝子ｍＲＮＡの効率的なポリアデニル化を促進する。この要素は、転写終結、新生転写物の３’での特異的切断事象、及び長いポリアデニルテールの付加のためのシグナルとして機能する。
【0028】
特定の実施形態では、遺伝子編集ベクターは、１つ以上の核局在化シグナル（ＮＬＳ）を更に含む。例えば、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．Ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｉｇｎａｌｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｍｐｏｒｔ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ，Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍｕｎ Ｓｉｇｎａｌ（Ｍａｙ ２０２１）１９：６０を参照されたい。一実施形態では、ベクターは、配列番号２のｎｔ１０９５～１１１５に示されるＮＬＳを含む。
【0029】
ドナーベクター
組成物、キット、及び方法は、ＯＴＣ治療用導入遺伝子のコード配列を提供するドナーベクターを含む。ドナーベクターは、導入遺伝子をコードする核酸配列と、標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列と、を含む、発現カセットを含む。
組成物、キット、及び方法は、ＯＴＣ治療用導入遺伝子のコード配列を提供するドナーベクターを含む。ドナーベクターは、導入遺伝子をコードする核酸配列と、標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列と、を含む、発現カセットを含む。
【0030】
ＯＴＣ欠損症を有する患者に長期の治療効果を提供する、ゲノムのＰＣＳＫ９セーフハーバーにおけるＯＴＣ導入遺伝子カセットのヌクレアーゼ媒介性部位特異的組み込みのための組成物、キット、及び方法。本明細書ではｈＯＴＣｃｏ２と称され、配列番号４に示される、ＯＴＣの操作されたコード配列が提供される。配列番号４の配列、又は配列番号４と、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは少なくとも９９．９％の同一性を共有する配列を有する核酸が提供される。一実施形態では、核酸は、配列番号５に示される天然ＯＴＣコード配列と、８０％未満、７９％未満、７８％未満、７７％未満、７６％未満、７５％未満、７４％未満、７３％未満、７２％未満、７１％未満、又は７０％未満の同一性を共有する。
【0031】
いくつかの実施形態では、導入遺伝子カセットは、ＴＢＧプロモーター、導入遺伝子コード配列、及びポリＡ配列を含む。
【0032】
プロモーターに加えて、導入遺伝子カセット、発現カセット、及び／又は（編集若しくはドナー）ベクターは、エンハンサー、転写因子、転写終結因子、スプライシング及びポリアデニル化シグナル（ポリＡ）などの効率的なＲＮＡプロセシングシグナル、細胞質ｍＲＮＡ、例えば、ウッドチャック肝炎ウイルス（ＷＨＰ）転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ）を安定させる配列、翻訳効率を向上させる配列（すなわち、コザックコンセンサス配列）、タンパク質安定性を向上させる配列、並びに必要に応じて、コードされた産物の分泌を向上させる配列を含むが、これらに限定されない、１つ以上の適切な「調節エレメント」又は「調節配列」を含み得る。好適なポリＡ配列の例には、例えば、ＳＶ４０、ウシ成長ホルモン（ｂＧＨ）、及びＴＫポリＡが含まれる。好適なエンハンサーの例としては、例えば、とりわけαフェトタンパク質エンハンサー、ＴＴＲ最小プロモーター／エンハンサー、ＬＳＰ（ＴＨ結合グロブリンプロモーター／α１－マイクログロブリン／ビクニンエンハンサー）が挙げられる。これらの制御配列又は調節配列は、ヌクレアーゼコード配列又は導入遺伝子コード配列に作動可能に連結される。
【0033】
特定の実施形態では、ドナーベクターゲノムは、以下を含む。逆位末端配列（Ｉｎｖｅｒｔｅｄ Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｒｅｐｅａｔ、ＩＴＲ）：ＩＴＲは、ベクターゲノムの全ての構成要素に隣接するＡＡＶ２（１４５ｂｐ、ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＣ＿００１４０１）に由来する同一の逆相補配列である。ＩＴＲは、ＡＡＶ及びアデノウイルスヘルパー機能がトランスで提供される場合、ベクターＤＮＡ複製の起点及びベクターゲノムのパッケージングシグナルの両方として機能する。したがって、ＩＴＲ配列は、ベクターゲノム複製及びパッケージングに必要な唯一のシス配列を表す。５’及び３’相同性アーム：相同性依存性組換えアーム（ｈＨＤＲとも称される）は、内因性ヒトＰＣＳＫ９遺伝子座のエクソン７の切断部位に隣接する配列からなる。相同性アームは、ＰＣＳＫ９遺伝子のエクソン７におけるＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼ切断部位の５００ｂｐ上流の配列（５’相同性アーム）及び５００ｂｐ下流の配列（３’相同性アーム）を含む。ヒトチロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）プロモーター：この調節要素は、肝臓における組織特異的な導入遺伝子の発現を付与する（４３４ｂｐ、ＧｅｎＢａｎｋ：Ｌ１３４７０．１）。コード配列：導入遺伝子は、ヒトオルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）遺伝子のコドン最適化バージョンである（１０６８ｂｐ、３５６アミノ酸）。ウシ成長ホルモンポリＡ（ＢＧＨポリＡ）：ｂＧＨポリＡシグナル（２１５ｂｐ、ＧｅｎＢａｎｋ：ＭＴ２６７３３４）は、シスでの導入遺伝子ｍＲＮＡの効率的なポリアデニル化を促進する。この要素は、転写
終結、新生転写物の３’での特異的切断事象、及び長いポリアデニルテールの付加のためのシグナルとして機能する。
終結、新生転写物の３’での特異的切断事象、及び長いポリアデニルテールの付加のためのシグナルとして機能する。
【0034】
導入遺伝子カセットに加えて、ドナーベクターはまた、導入遺伝子カセットの５’及び３’側に相同組換え（ＨＤＲ）アームを含み、内因性ゲノムへの導入遺伝子の相同組換えを促進する。相同性アームは、標的ＰＣＳＫ９遺伝子座に向けられ、様々な長さのものであり得る。別の実施形態では、ＨＤＲアームは、約５００ｂｐである。ＨＤＲアームは、理想的には、１００％の相補性である必要はないが、標的ＰＣＳＫ９遺伝子座と高レベルの相補性を共有する。いくつかの実施形態では、各ＨＤＲアームには、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個、又はそれ以上のミスマッチが許される。ＰＣＳＫ９エクソン７を標的化するための好適なＨＤＲアーム配列は、図１４、及び配列番号７～１２に示される。一実施形態では、ＨＤＲアーム配列は、配列番号１３及び１４に示されるものである。
【0035】
ＡＡＶウイルスベクター
遺伝子編集ベクター及びドナーベクターは、組換えＡＡＶとして提供される。「組換えＡＡＶ」又は「ｒＡＡＶ」は、２つの要素、ＡＡＶカプシド、及びＡＡＶカプシド内にパッケージングされた少なくとも非ＡＡＶコード配列を含むベクターゲノムを含むＤＮＡｓｅ耐性ウイルス粒子である。特に明記しない限り、この用語は「ｒＡＡＶベクター」又は「ＡＡＶベクター」という語句と互換的に使用され得る。ｒＡＡＶは、任意の機能的ＡＡＶ ｒｅｐ遺伝子又は機能的ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子を欠き、後代を生成することができないため、「複製欠損ウイルス」又は「ウイルスベクター」である。特定の実施形態では、唯一のＡＡＶ配列は、ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）であり、ＩＴＲ間に位置する遺伝子及び調節配列がＡＡＶカプシド内にパッケージングされることを可能にするために、典型的にはベクターゲノムの５’及び３’最末端に位置する。
遺伝子編集ベクター及びドナーベクターは、組換えＡＡＶとして提供される。「組換えＡＡＶ」又は「ｒＡＡＶ」は、２つの要素、ＡＡＶカプシド、及びＡＡＶカプシド内にパッケージングされた少なくとも非ＡＡＶコード配列を含むベクターゲノムを含むＤＮＡｓｅ耐性ウイルス粒子である。特に明記しない限り、この用語は「ｒＡＡＶベクター」又は「ＡＡＶベクター」という語句と互換的に使用され得る。ｒＡＡＶは、任意の機能的ＡＡＶ ｒｅｐ遺伝子又は機能的ＡＡＶ ｃａｐ遺伝子を欠き、後代を生成することができないため、「複製欠損ウイルス」又は「ウイルスベクター」である。特定の実施形態では、唯一のＡＡＶ配列は、ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）であり、ＩＴＲ間に位置する遺伝子及び調節配列がＡＡＶカプシド内にパッケージングされることを可能にするために、典型的にはベクターゲノムの５’及び３’最末端に位置する。
【0036】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ウイルスベクターは、ＡＡＶタンパク質カプシドを有するＡＡＶ ＤＮａｓｅ耐性粒子であり、その中に、標的細胞に送達するための核酸配列がパッケージングされている。ＡＡＶカプシドは、６０個のカプシド（ｃａｐ）タンパク質サブユニット、ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３で構成され、選択されるＡＡＶに応じて、およそ１：１：１０～１：１：２０の比で二十面体対称に配置される。
【0037】
発現カセットは、ウイルスカプシドへのパッケージングのためにベクターゲノムに位置する。例えば、ＡＡＶベクターゲノムの場合、発現カセットの成分は、ＡＡＶ逆位末端反復配列によって５’最末端及び３’最末端に隣接する。例えば、５’ＡＡＶ ＩＴＲ、発現カセット、３’ＡＡＶ ＩＴＲ。
【0038】
ドナーベクター及びヌクレアーゼベクターの両方についてのＡＡＶカプシドの供給源は、２０１９年９月６日に公開されたＷＯ２０１９／１６９００４（参照により本明細書に援用される）に記載されているように、ＡＡＶｒｈ７９である。一実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドは、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１タンパク質、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ２タンパク質、及びＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質の異種集団を含む。一実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドは、配列番号１６の１～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列から発現することにより産生される。任意選択的に、ｖｐ１固有領域（約ａａ１～１３７）又はｖｐ２固有領域（約ａａ１～２０３）を除く核酸配列からのｖｐ３タンパク質、配列番号１５から産生されるｖｐ１タンパク質、又は配列番号１６の１～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号１５と少なくとも７０％同一の核酸配列から産生されるｖｐ１タンパク質を共発現する配列。他の実施形態では、配列番号１６の少なくとも約アミノ酸１３８～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ２タンパク質、配列番号１５の少なく
ともヌクレオチド４１２～２２１４を含む配列から産生されるｖｐ２タンパク質、若しくは配列番号１６の少なくともアミノ酸約１３８～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号１５の少なくともヌクレオチド４１２～２２１４と少なくとも７０％同一の核酸配列から産生されるｖｐ２タンパク質、配列番号１６の少なくともアミノ酸約２０４～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質、配列番号１５の少なくともヌクレオチド６１０～２２１４を含む配列から産生されるｖｐ３タンパク質、若しくは配列番号１６の少なくとも約アミノ酸２０４～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号１５の少なくともヌクレオチド６１０～２２１４と少なくとも７０％同一の核酸配列から産生されるｖｐ３タンパク質。
ともヌクレオチド４１２～２２１４を含む配列から産生されるｖｐ２タンパク質、若しくは配列番号１６の少なくともアミノ酸約１３８～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号１５の少なくともヌクレオチド４１２～２２１４と少なくとも７０％同一の核酸配列から産生されるｖｐ２タンパク質、配列番号１６の少なくともアミノ酸約２０４～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現により産生されるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質、配列番号１５の少なくともヌクレオチド６１０～２２１４を含む配列から産生されるｖｐ３タンパク質、若しくは配列番号１６の少なくとも約アミノ酸２０４～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする、配列番号１５の少なくともヌクレオチド６１０～２２１４と少なくとも７０％同一の核酸配列から産生されるｖｐ３タンパク質。
【0039】
特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドは、配列番号１６のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるｖｐ１タンパク質の異種集団、配列番号１６の少なくとも約アミノ酸１３８～７３８でのアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるｖｐ２タンパク質の異種集団、及び配列番号１６の少なくともアミノ酸２０４～７３８をコードする核酸配列の産物であるｖｐ３タンパク質の異種集団を含む。
【0040】
ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１、ｖｐ２、及びｖｐ３タンパク質は、配列番号１６におけるアスパラギン－グリシン対中の少なくとも２つの高度脱アミド化アスパラギン（Ｎ）を含むアミノ酸修飾を有する亜集団を含み、任意選択的に、他の脱アミド化アミノ酸を含む亜集団を更に含み、脱アミド化は、アミノ酸変化をもたらす。配列番号１６の数と比較して、Ｎ－Ｇ対Ｎ５７、Ｎ２６３、Ｎ３８５、及び／又はＮ５１４で高いレベルの脱アミド化が観察される。脱アミド化は、以下の表及び実施例に示されるように、他の残基において観察されている。特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９は、他の残基が、例えば、典型的には１０％未満で脱アミド化され得、かつ／又はメチル化（例えば、～Ｒ４８７）（典型的には、所与の残基で５％未満、より典型的には１％未満）、異性化（例えば、Ｄ９７で）（典型的には、所与の残基で５％未満、より典型的には１％未満、リン酸化（例えば、存在する場合、約１０～約６０％、又は約１０～約３０％、又は約２０～約６０％の範囲）（例えば、Ｓ１４９、～Ｓ１５３、～Ｓ４７４、～Ｔ５７０、～Ｓ６６５のうちの１つ以上で）、若しくは酸化（例えば、Ｗ２４８、Ｗ３０７、Ｗ３０７、Ｍ４０５、Ｍ４３７、Ｍ４７３、Ｗ４８０、Ｗ４８０、Ｗ５０５、Ｍ５２６、Ｍ５４４、Ｍ５６１、Ｗ６２１、Ｍ６３７、及び／又はＷ６９７のうちの１つ以上で）を含む他の修飾を有し得る。任意選択的に、Ｗは、キヌレニンに酸化され得る。
【表1】
【0041】
特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドは、トリプシン酵素を用いた質量分析を使用して決定される、上記の表で特定された位置の１つ以上で、以下に示す範囲で修飾される。特定の実施形態では、以下の位置、又はＮに続くグリシンのうちの１つ以上は、本明細書に記載されるように修飾される。残基番号は、本明細書に提供されるＡＡＶｒｈ７９配列に基づく。配列番号１６を参照されたい。
【0042】
特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１カプシドタンパク質をコードする核酸配列は、配列番号１５に提供される。他の実施形態では、配列番号１５と７０％～９９．９
％同一の核酸配列を選択して、ＡＡＶｒｈ７９カプシドタンパク質を発現し得る。特定の他の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５と少なくとも約７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％同一、又は少なくとも９９％、又は９９．９％同一である。しかしながら、配列番号１６のアミノ酸配列をコードする他の核酸配列は、ｒＡＡＶカプシドの産生に使用するために選択され得る。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５の核酸配列、又は配列番号１６をコードする配列番号１５と少なくとも７０％～９９％同一、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％同一の配列を有する。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５の核酸配列、又は配列番号１５の約ｎｔ４１２～約ｎｔ２２１４と少なくとも７０％～９９％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％同一の配列を有し、配列番号１６のｖｐ２カプシドタンパク質（約ａａ１３８～７３８）をコードする。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５の約ｎｔ６１０～約ｎｔ２２１４の核酸配列、又は配列番号１５のｎｔと、少なくとも７０％～９９％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％同一の配列を有し、配列番号１６のｖｐ３カプシドタンパク質（約ａ
ａ２０４～７３８）をコードする。
％同一の核酸配列を選択して、ＡＡＶｒｈ７９カプシドタンパク質を発現し得る。特定の他の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５と少なくとも約７５％同一、少なくとも８０％同一、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％同一、又は少なくとも９９％、又は９９．９％同一である。しかしながら、配列番号１６のアミノ酸配列をコードする他の核酸配列は、ｒＡＡＶカプシドの産生に使用するために選択され得る。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５の核酸配列、又は配列番号１６をコードする配列番号１５と少なくとも７０％～９９％同一、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％同一の配列を有する。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５の核酸配列、又は配列番号１５の約ｎｔ４１２～約ｎｔ２２１４と少なくとも７０％～９９％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％同一の配列を有し、配列番号１６のｖｐ２カプシドタンパク質（約ａａ１３８～７３８）をコードする。特定の実施形態では、核酸配列は、配列番号１５の約ｎｔ６１０～約ｎｔ２２１４の核酸配列、又は配列番号１５のｎｔと、少なくとも７０％～９９％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％同一の配列を有し、配列番号１６のｖｐ３カプシドタンパク質（約ａ
ａ２０４～７３８）をコードする。
【0043】
特定の実施形態では、ｒＡＡＶ７９ベクターは、ベクターゲノムを含有するＡＡＶｒｈ７９カプシドを有し、ベクターゲノムが、ＡＡＶ逆位末端反復配列を含む核酸分子と、産物の発現を指示する配列に作動可能に連結された産物をコードする非ＡＡＶ核酸配列と、を含む。特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドは、配列番号１６の１～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ１タンパク質、配列番号１５から産生されるｖｐ１タンパク質、又は配列番号１６の１～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号１５と少なくとも７０％～１００％同一の核酸配列から産生されるｖｐ１タンパク質、から選択されるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１タンパク質、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ２タンパク質、及びＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質の異種集団と、配列番号１６の少なくとも約アミノ酸１３８～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ２タンパク質、配列番号１５の少なくともヌクレオチド４１２～２２１４を含む配列から産生されるｖｐ２タンパク質、又は配列番号１６の少なくとも約アミノ酸１３８～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号１５の少なくともヌクレオチド４１２～２２１４と少なくとも７０％～１００％同一の核酸配列から産生されるｖｐ２タンパク質、から選択されるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ２タンパク質の異質集団と、配列番号１６の少なくとも約アミノ酸２０４～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする核酸配列からの発現によって産生されるｖｐ３タンパク質、配列番号１５の少なくともヌクレオチド６１０～２２１４を含む配列から産生されるｖｐ３タンパク質、又は配列番号１６の少なくとも約アミノ酸２０４～７３８の予測されたアミノ酸配列をコードする配列番号１５の少なくともヌクレオチド６１０～２２１４と少なくとも７０％同一の核酸配列から産生されるｖｐ３タンパク質、から選択されるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質の異質集団と、を含むことを特徴とする。特定の実施形態では、ｒＡＡＶｒｈ７９カプシドは、配列番号１６のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１タンパク質、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ２タンパク質、及びＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質の異種集団と、配列番号１６の少なくとも約アミノ酸１３８～７３８のアミノ酸配列をコードする核酸配列の産物であるｖｐ２タンパク質の異種集団と、配列番号１６の少なくともアミノ酸２０４～７３８をコードする核酸配列の産物であるｖｐ３タンパク質の異種集団と、を特徴とする。特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドは、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１タンパク質、ｖｐ２タンパク質、及びｖｐ３タンパク質を特徴とし、これらは、それぞれ、アミノ酸１～７３８（ｖｐ１）、１３８～７３８（ｖｐ２）、及び２０４～７３８（ｖｐ３）に対する異種集団を含み、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ１、ＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ２、及びＡＡＶｒｈ７９ ｖｐ３タンパク質の異種集団が、配列番号１６に対する少なくとも２つの位置のアスパラギン－グリシン対において少なくとも５０％～１００％の２つの高度に脱アミド化されたアスパラギン（Ｎ）を含むアミノ酸修飾を有する部分集団を含み、任意選択的に、他の脱アミド化アミノ酸を含む部分集団を更に含み、脱アミド化が、アミノ酸変化をもたらす。特定の実施形態では、高度に脱アミド化された位置は、配列番号１６に基づいて、かつ質量分析法を使用して測定した場合、Ｎ５７、Ｎ２６３、Ｎ３８５、及びＮ５１４である。特定の実施形態では、ＡＡＶｒｈ７９カプシドタンパク質は、各々、配列番号１６に基づいて、かつ質量分析を使用して測定した場合、Ｎ５７位で６０％～約１００％、Ｎ２６３位で６０％～約１００％、Ｎ３８５位で６０％～約１００％、及びＮ５１４位で６０％～約１００％で個々に脱アミド化されている。脱アミド化又は他の翻訳後修飾を測定するための他の好適な技術を選択することもできる。
【0044】
特定の実施形態では、ｒＡＡＶ７９カプシドは、質量分析を使用して決定した場合、配列番号１６のＮ５７位で約８０％～８５％の脱アミド化、配列番号１６のＮ２６３位で約８２％～約８８％の脱アミド化、配列番号３のＮ３８５位で約９０％～約９６％の脱アミド化、及び／又は配列番号１６のＮ５１４位で約８５％～約９０％の脱アミド化を有する
ＡＡＶｒｈ７９ ＶＰ１タンパク質を含み、任意選択的に、他の位置で更なる翻訳後修飾を有する。任意選択的に、Ｎ９４位、Ｎ２５４位、Ｎ３０５位、Ｎ４１０位、Ｎ４７９位、Ｑ６０１位、Ｎ６５３位に脱アミド化が存在し、一般に、ＡＡＶｒｈ７９のＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３タンパク質の集団の１０％未満、５％未満、３％未満、又は２％未満で、これらの位置に脱アミド化が見出される。任意選択的に、リン酸化は、配列番号１６の残基に基づいて、Ｓ１４９位で観察され、特定の実施形態では、カプシドタンパク質の０％以下が、この位置でリン酸化を有する。特定の実施形態では、酸化は、Ｗ２４８、Ｗ３０７、Ｍ４３７、Ｍ４７３、Ｍ４８０、Ｗ５０５、Ｍ６３７、及び／又はＷ６９７位で観察され、特定の実施形態では、カプシドタンパク質の１０％未満が、これらの位置のいずれか１つで酸化されている。翻訳後修飾は、質量分析又は別の好適な技術を使用して決定され得る。
ＡＡＶｒｈ７９ ＶＰ１タンパク質を含み、任意選択的に、他の位置で更なる翻訳後修飾を有する。任意選択的に、Ｎ９４位、Ｎ２５４位、Ｎ３０５位、Ｎ４１０位、Ｎ４７９位、Ｑ６０１位、Ｎ６５３位に脱アミド化が存在し、一般に、ＡＡＶｒｈ７９のＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３タンパク質の集団の１０％未満、５％未満、３％未満、又は２％未満で、これらの位置に脱アミド化が見出される。任意選択的に、リン酸化は、配列番号１６の残基に基づいて、Ｓ１４９位で観察され、特定の実施形態では、カプシドタンパク質の０％以下が、この位置でリン酸化を有する。特定の実施形態では、酸化は、Ｗ２４８、Ｗ３０７、Ｍ４３７、Ｍ４７３、Ｍ４８０、Ｗ５０５、Ｍ６３７、及び／又はＷ６９７位で観察され、特定の実施形態では、カプシドタンパク質の１０％未満が、これらの位置のいずれか１つで酸化されている。翻訳後修飾は、質量分析又は別の好適な技術を使用して決定され得る。
【0045】
本発明はまた、変異体ＡＡＶｒｈ７９をコードする核酸配列を包含し、１つ以上の残基は、本明細書で特定される脱アミド化又は他の修飾を低減させるために改変されている。かかる核酸配列は、変異体ｒＡＡＶｒｈ７９カプシドの産生において使用することができる。
【0046】
本明細書で使用される場合、「ベクターゲノム」とは、ウイルス粒子を形成するｒＡＡＶカプシドの内部にパッケージングされる核酸配列を指す。かかる核酸配列は、ＡＡＶ逆位末端反復配列（ＩＴＲ）を含む。本明細書の実施例では、ベクターゲノムは、少なくとも、５’から３’へ、ＡＡＶ ５’ＩＴＲ、その発現を指示する調節配列に作動可能に連結された導入遺伝子又はコード配列（複数可）を含む発現カセット、及びＡＡＶ ３’ＩＴＲを含む。ＩＴＲは、ベクター生成の際にゲノムの複製及びパッケージングに関与する遺伝エレメントであり、ｒＡＡＶを生成するために必要とされる唯一のウイルスシスエレメントである。好ましい実施形態では、利便性のために使用され得る、ＡＡＶ２由来のＩＴＲ配列、又はその欠失バージョン（ΔＩＴＲ）。特定の実施形態では、ＩＴＲは、配列番号２のヌクレオチド１～１３０及び３０５２～３１８１、並びに配列番号６のヌクレオチド１～１３０及び３３４５～３４７４に示されるものである。
【0047】
Ｄ配列及び末端分離部位（ｔｒｓ）が欠失している、５’ＩＴＲの短縮バージョン（ΔＩＴＲと呼ばれる）が記載されている。ある特定の実施形態では、ベクターゲノムは、１３０塩基対の短縮されたＡＡＶ２ ＩＴＲを含み、ここで、外部「ａ」要素は欠失している。短縮されたＩＴＲは、内部Ａ要素を鋳型として使用して、ベクターＤＮＡの増幅中に１４５塩基対の野生型長に戻される。他の実施形態では、全長ＡＡＶ ５’及び３’ＩＴＲが使用される。他の実施形態では、全長ＩＴＲ又は操作されたＩＴＲが選択され得る。ＡＡＶ２からのＩＴＲ、カプシドとは異なる供給源ＡＡＶ、又は全長ＩＴＲ以外が選択され得る。ＩＴＲは、産生中のｒｅｐ機能又はトランス相補性ＡＡＶを提供するＡＡＶと同じＡＡＶ供給源由来である。
【0048】
ＡＡＶウイルスベクター（例えば、組換え（ｒ）ＡＡＶ）の産生における使用のために、発現カセットは、パッケージング宿主細胞に送達される任意の好適なベクター、例えば、プラスミド上に担持され得る。本発明に有用なプラスミドは、特に、インビトロで原核細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞に複製及びパッケージングするのに好適であるように操作され得る。好適なトランスフェクション技術及びパッケージ宿主細胞は、既知であり、かつ／又は当業者によって容易に設計することができる。
【0049】
ベクターとしての使用に好適なＡＡＶを生成及び単離するための方法は、当該技術分野において既知である。一般に、例えば、Ｇｒｉｅｇｅｒ＆Ｓａｍｕｌｓｋｉ，２００５，“Ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ａｓ ａ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｖｅｃｔｏｒ：Ｖｅｃｔｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａ
ｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ａｄｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇｉｎ／Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９９：１１９－１４５、Ｂｕｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８，“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｊ．Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．１０：７１７－７３３、及び以下に引用される参考文献を参照されたい（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）。導入遺伝子をビリオンにパッケージする場合、ＩＴＲは、発現カセットを含む核酸分子と同じ構築物中でシスで必要とされる唯一のＡＡＶ成分である。ｃａｐ及びｒｅｐ遺伝子は、トランスで供給され得る。
ｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，”Ａｄｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇｉｎ／Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．９９：１１９－１４５、Ｂｕｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００８，“Ｒｅｃｅｎｔ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｖｅｃｔｏｒ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｊ．Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．１０：７１７－７３３、及び以下に引用される参考文献を参照されたい（これらの各々は、その全体が参照により本明細書に援用される）。導入遺伝子をビリオンにパッケージする場合、ＩＴＲは、発現カセットを含む核酸分子と同じ構築物中でシスで必要とされる唯一のＡＡＶ成分である。ｃａｐ及びｒｅｐ遺伝子は、トランスで供給され得る。
【0050】
「ＡＡＶ中間体」又は「ＡＡＶベクター中間体」という用語は、それにパッケージングされた所望のゲノム配列を欠失している組み立てられたｒＡＡＶカプシドを指す。これらは、「空の」カプシドと称され得る。そのようなカプシドは、発現カセットの検出可能なゲノム配列をまったく含まないか、又は遺伝子産物の発現を達成するには不十分な部分的にパッケージングされたゲノム配列のみを含み得る。これらの空のカプシドは、宿主細胞に目的の遺伝子を導入するために非機能的である。
【0051】
本明細書に記載の組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）は、既知の技術を使用して生成され得る。例えば、ＷＯ２００３／０４２３９７、ＷＯ２００５／０３３３２１、ＷＯ２００６／１１０６８９、ＵＳ７５８８７７２Ｂ２を参照されたい。かかる方法は、ＡＡＶカプシドタンパク質をコードする核酸配列、機能的ｒｅｐ遺伝子、少なくとも、ＡＡＶ逆方向末端反復（ＩＴＲ）及び導入遺伝子から構成される発現カセット、並びに発現カセットをＡＡＶカプシドタンパク質にパッケージングするのを許可するのに十分なヘルパー機能を含む宿主細胞を培養することを含む。カプシドを生成する方法、そのためのコード配列、及びｒＡＡＶウイルスベクターを産生するための方法が記載されている。例えば、Ｇａｏ，ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００（１０），６０８１－６０８６（２００３）及びＵＳ ２０１３／００４５１８６Ａ１を参照されたい。
【0052】
一実施形態では、組換えＡＡＶを産生するために有用な産生細胞培養物が提供される。かかる細胞培養物は、宿主細胞中でＡＡＶカプシドタンパク質を発現する核酸、ＡＡＶカプシドへのパッケージングに好適な核酸分子、例えば、ＡＡＶ ＩＴＲ及び宿主細胞中の産物の発現を指示する配列と作動可能に連結される遺伝子産物をコードする非ＡＡＶ核酸配列を含有するベクターゲノム、並びに組換えＡＡＶカプシドへの核酸分子のパッケージングを可能にするのに十分なＡＡＶ ｒｅｐ機能及びアデノウイルスヘルパー機能を含有する。一実施形態では、細胞培養物は、哺乳動物細胞（例えば、とりわけ、ヒト胎児腎臓２９３細胞）又は昆虫細胞（例えば、バキュロウイルス）からなる。
【0053】
任意選択的に、ｒｅｐ機能は、カプシドを提供するＡＡＶ以外のＡＡＶによって提供される。例えば、ｒｅｐは、これらに限定されないが、ＡＡＶ１ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ２ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ３ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ４ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ５ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ６ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ７ ｒｅｐタンパク質、ＡＡＶ８ ｒｅｐタンパク質、又はｒｅｐ ７８、ｒｅｐ ６８、ｒｅｐ ５２、ｒｅｐ ４０、ｒｅｐ６８／７８、及びｒｅｐ４０／５２、又はそれらの断片、又は別の供給源であり得る。任意選択的に、ｒｅｐ及びｃａｐ配列は、細胞培養物中の同じ遺伝子要素上にある。ｒｅｐ配列とｃａｐ遺伝子との間にスペーサーが存在し得る。これらのＡＡＶ又は変異体ＡＡＶカプシド配列のいずれかは、宿主細胞中でそれらの発現を指示する外因性調節制御配列の制御下にあり得る。
【0054】
一実施形態では、細胞は、好適な細胞培養（例えば、ＨＥＫ２９３）細胞において製造される。本明細書に記載される遺伝子療法ベクターを製造するための方法には、遺伝子療
法ベクターの産生に使用されるプラスミドＤＮＡの生成、ベクターの生成、及びベクターの精製などの、当該技術分野で周知の方法が含まれる。いくつかの実施形態では、遺伝子療法ベクターは、ＡＡＶベクターであり、生成されたプラスミドは、ＡＡＶゲノム及び目的の遺伝子をコードするＡＡＶシス－プラスミド、ＡＡＶ ｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子を含有するＡＡＶトランス－プラスミド、並びにアデノウイルスヘルパープラスミドである。ベクター生成プロセスは、細胞培養の開始、細胞の継代、細胞の播種、プラスミドＤＮＡによる細胞のトランスフェクション、トランスフェクション後の無血清培地への培地交換、並びにベクター含有細胞及び培養培地の回収などの方法ステップを含み得る。採取されたベクター含有細胞及び培養培地は、本明細書では粗細胞採取物と称される。更に別の系では、遺伝子療法ベクターは、バキュロウイルスベースベクターによる感染によって昆虫細胞に導入される。これらの産生システムに関するレビューについては、概して、例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９，“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｈｙｂｒｉｄ ｆｏｒ ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：９２２－９２９を参照されたい（各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される）。これら及び他のＡＡＶ産生系を作製及び使用する方法はまた、以下の米国特許に記載されており、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：５，１３９，９４１、５，７４１，６８３、６，０５７，１５２、６，２０４，０５９、６，２６８，２１３、６，４９１，９０７、６，６６０，５１４、６，９５１，７５３、７，０９４，６０４、７，１７２，８９３、７，２０１，８９８、７，２２９，８２３、及び７，４３９，０６５。
法ベクターの産生に使用されるプラスミドＤＮＡの生成、ベクターの生成、及びベクターの精製などの、当該技術分野で周知の方法が含まれる。いくつかの実施形態では、遺伝子療法ベクターは、ＡＡＶベクターであり、生成されたプラスミドは、ＡＡＶゲノム及び目的の遺伝子をコードするＡＡＶシス－プラスミド、ＡＡＶ ｒｅｐ及びｃａｐ遺伝子を含有するＡＡＶトランス－プラスミド、並びにアデノウイルスヘルパープラスミドである。ベクター生成プロセスは、細胞培養の開始、細胞の継代、細胞の播種、プラスミドＤＮＡによる細胞のトランスフェクション、トランスフェクション後の無血清培地への培地交換、並びにベクター含有細胞及び培養培地の回収などの方法ステップを含み得る。採取されたベクター含有細胞及び培養培地は、本明細書では粗細胞採取物と称される。更に別の系では、遺伝子療法ベクターは、バキュロウイルスベースベクターによる感染によって昆虫細胞に導入される。これらの産生システムに関するレビューについては、概して、例えば、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００９，“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｈｙｂｒｉｄ ｆｏｒ ｌａｒｇｅ－ｓｃａｌｅ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒｕｓ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０：９２２－９２９を参照されたい（各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される）。これら及び他のＡＡＶ産生系を作製及び使用する方法はまた、以下の米国特許に記載されており、これらの各々の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される：５，１３９，９４１、５，７４１，６８３、６，０５７，１５２、６，２０４，０５９、６，２６８，２１３、６，４９１，９０７、６，６６０，５１４、６，９５１，７５３、７，０９４，６０４、７，１７２，８９３、７，２０１，８９８、７，２２９，８２３、及び７，４３９，０６５。
【0055】
粗細胞回収物は、その後、ベクター回収物の濃縮、ベクター回収物のダイアフィルトレーション、ベクター回収物の微小流動化、ベクター回収物のヌクレアーゼ消化、微小流動化された中間体の濾過、クロマトグラフィによる粗精製、超遠心分離による粗精製、タンジェンシャルフロー濾過による緩衝液交換、並びに／又はバルクベクターを調製するための製剤化及び濾過などの、方法ステップに供され得る。
【0056】
高塩濃度での２ステップのアフィニティクロマトグラフィ精製、続いてアニオン交換樹脂クロマトグラフィを使用して、ベクター薬物産物を精製し、空のカプシドを除去する。これらの方法は、国際特許公開第２０１７／１６０３６０号に更に詳細に記載され、参照により本明細書に援用される。ＡＡＶ８についての国際特許公開第２０１７／１００６７６号、及びｒｈ１０についての国際特許公開第２０１７／１００７０４号、及びＡＡＶ１についての国際特許公開第２０１７／１００６７４号の精製方法は、全て参照により本明細書に援用される。
【0057】
空の粒子及び充填粒子の含有量を算出するために、選択された試料（例えば、本明細書の例では、イオジキサノール勾配で精製された調製物、ＧＣの数＝粒子の数）についてのＶＰ３バンド体積が、ロードされたＧＣ粒子に対してプロットされる。得られた線形方程式（ｙ＝ｍｘ＋ｃ）を使用して、被験試料のピークのバンド体積中の粒子の数を算出する。次いで、ロードした２０μＬ当たりの粒子の数（ｐｔ）に５０を掛けて、粒子（ｐｔ）／ｍＬを得る。Ｐｔ／ｍＬをＧＣ／ｍＬで割り、粒子とゲノムコピーとの比（ｐｔ／ＧＣ）を得る。Ｐｔ／ｍＬ～ＧＣ／ｍＬは、空のｐｔ／ｍＬを与える。空のｐｔ／ｍＬをｐｔ／ｍＬで割り、１００を掛け算することによって、空の粒子の割合を得る。
【0058】
一般に、空のカプシド及びパッケージングされたゲノムを含むＡＡＶベクター粒子をアッセイするための方法は、当該分野において既知である。例えば、Ｇｒｉｍｍ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ（１９９９）６：１３２２－１３３０、Ｓｏｍｍｅｒ
ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｔｈｅｒ．（２００３）７：１２２－１２８を参照されたい。変性されたカプシドについて試験するために、本方法は、３つのカプシドタンパク質
を分離することができる任意のゲル、例えば、緩衝液中に３～８％のＴｒｉｓ－アセテートを含有する勾配ゲルからなる、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動に治療されたＡＡＶストックを供し、次いで試料材料が分離されるまでゲルを泳動し、ナイロン又はニトロセルロース膜、好ましくは、ナイロンにゲルをブロットすることを含む。抗－ＡＡＶカプシド抗体は、次いで、変性したカプシドタンパク質、好ましくは、抗－ＡＡＶカプシドモノクローナル抗体、最も好ましくは、Ｂ１抗－ＡＡＶ－２モノクローナル抗体に結合する主要な抗体として使用される（Ｗｏｂｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２０００）７４：９２８１－９２９３）。次いで、一次抗体に結合し、一次抗体、より好ましくは、抗体に共有結合した検出分子を含有する抗－ＩｇＧ抗体、最も好ましくは、西洋ワサビペルオキシダーゼに共有結合したヒツジ抗－マウスＩｇＧ抗体との結合を検出するための手段を含む、二次抗体が使用される。一次抗体と二次抗体との間の結合を半定量的に決定するために、結合を検出するための方法、好ましくは、放射性アイソトープ放射、電磁放射、又は比色変化を検出することができる検出方法、最も好ましくは、化学発光検出キットが使用される。例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥでは、カラムフラクションからの試料を取って、還元剤（例えば、ＤＴＴ）を含有するＳＤＳ－ＰＡＧＥ充填緩衝液中で加熱することができ、カプシドタンパク質は、プレキャスト勾配ポリアクリルアミドゲル（例えば、Ｎｏｖｅｘ）中で分解された。ＳｉｌｖｅｒＸｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）を製造元の指示に従って使用して、銀染色を実施してもよく、又は他の好適な染色方法、すなわち、ＳＹＰＲＯルビー若しくはクーマシー染色を実施してもよい。一実施形態では、カラムフラクション中のＡＡＶベクターゲノム（ｖｇ）の濃度は、定量的リアルタイムＰＣＲ（Ｑ－ＰＣＲ）によって測定することができる。試料は希釈され、ＤＮａｓｅ
Ｉ（又は別の好適なヌクレアーゼ）で消化されて、外因性ＤＮＡが除去される。ヌクレアーゼの不活性化後、試料は、更に希釈され、プライマー及びプライマー間のＤＮＡ配列に特異的なＴａｑＭａｎ（商標）蛍光発生プローブを用いて増幅される。規定レベルの蛍光（閾値サイクル、Ｃｔ）に到達するのに必要とされるサイクル数は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｉｓｍ ７７００配列検出システム上で各試料について測定される。ＡＡＶベクター中に含有されるものと同一の配列を含有するプラスミドＤＮＡを用いて、Ｑ－ＰＣＲ反応における標準曲線を生成する。試料から得られたサイクル閾値（Ｃｔ）の値を使用して、プラスミド標準曲線のＣｔ値に対してそれを正規化することによって、ベクターゲノム力価を決定する。デジタルＰＣＲに基づくエンドポイントアッセイも使用可能である。
ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃ．Ｔｈｅｒ．（２００３）７：１２２－１２８を参照されたい。変性されたカプシドについて試験するために、本方法は、３つのカプシドタンパク質
を分離することができる任意のゲル、例えば、緩衝液中に３～８％のＴｒｉｓ－アセテートを含有する勾配ゲルからなる、ＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動に治療されたＡＡＶストックを供し、次いで試料材料が分離されるまでゲルを泳動し、ナイロン又はニトロセルロース膜、好ましくは、ナイロンにゲルをブロットすることを含む。抗－ＡＡＶカプシド抗体は、次いで、変性したカプシドタンパク質、好ましくは、抗－ＡＡＶカプシドモノクローナル抗体、最も好ましくは、Ｂ１抗－ＡＡＶ－２モノクローナル抗体に結合する主要な抗体として使用される（Ｗｏｂｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２０００）７４：９２８１－９２９３）。次いで、一次抗体に結合し、一次抗体、より好ましくは、抗体に共有結合した検出分子を含有する抗－ＩｇＧ抗体、最も好ましくは、西洋ワサビペルオキシダーゼに共有結合したヒツジ抗－マウスＩｇＧ抗体との結合を検出するための手段を含む、二次抗体が使用される。一次抗体と二次抗体との間の結合を半定量的に決定するために、結合を検出するための方法、好ましくは、放射性アイソトープ放射、電磁放射、又は比色変化を検出することができる検出方法、最も好ましくは、化学発光検出キットが使用される。例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥでは、カラムフラクションからの試料を取って、還元剤（例えば、ＤＴＴ）を含有するＳＤＳ－ＰＡＧＥ充填緩衝液中で加熱することができ、カプシドタンパク質は、プレキャスト勾配ポリアクリルアミドゲル（例えば、Ｎｏｖｅｘ）中で分解された。ＳｉｌｖｅｒＸｐｒｅｓｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）を製造元の指示に従って使用して、銀染色を実施してもよく、又は他の好適な染色方法、すなわち、ＳＹＰＲＯルビー若しくはクーマシー染色を実施してもよい。一実施形態では、カラムフラクション中のＡＡＶベクターゲノム（ｖｇ）の濃度は、定量的リアルタイムＰＣＲ（Ｑ－ＰＣＲ）によって測定することができる。試料は希釈され、ＤＮａｓｅ
Ｉ（又は別の好適なヌクレアーゼ）で消化されて、外因性ＤＮＡが除去される。ヌクレアーゼの不活性化後、試料は、更に希釈され、プライマー及びプライマー間のＤＮＡ配列に特異的なＴａｑＭａｎ（商標）蛍光発生プローブを用いて増幅される。規定レベルの蛍光（閾値サイクル、Ｃｔ）に到達するのに必要とされるサイクル数は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｐｒｉｓｍ ７７００配列検出システム上で各試料について測定される。ＡＡＶベクター中に含有されるものと同一の配列を含有するプラスミドＤＮＡを用いて、Ｑ－ＰＣＲ反応における標準曲線を生成する。試料から得られたサイクル閾値（Ｃｔ）の値を使用して、プラスミド標準曲線のＣｔ値に対してそれを正規化することによって、ベクターゲノム力価を決定する。デジタルＰＣＲに基づくエンドポイントアッセイも使用可能である。
【0059】
一態様では、広域スペクトル血清プロテアーゼ、例えば、プロテイナーゼＫ（例えば、Ｑｉａｇｅｎから商業的に入手可能なもの）を利用する最適化されたｑ－ＰＣＲ方法が使用される。より具体的には、最適化されたｑＰＣＲゲノム力価アッセイは、ＤＮａｓｅ Ｉ消化の後に、試料がプロテイナーゼＫ緩衝液で希釈され、プロテイナーゼＫで治療され、続いて熱不活性化されることを除き、標準的なアッセイと同様である。好適には、試料は、試料サイズと等しい量のプロテイナーゼＫ緩衝液で希釈される。プロテアーゼＫ緩衝液は、２倍以上に濃縮され得る。典型的に、プロテアーゼＫ処理は、約０．２ｍｇ／ｍＬであるが、０．１ｍｇ／ｍＬ～約１ｍｇ／ｍＬで変動し得る。処理ステップは、概して、約５５℃で約１５分間実施されるが、より低い温度で（例えば、約３７℃～約５０℃）より長い時間にわたって（例えば、約２０分間～約３０分間）、又はより高い温度で（例えば、最高約６０℃）、より短い時間にわたって（例えば、約５～１０分間）実施されてもよい。同様に、熱不活性化は、概して、約９５℃で約１５分間であるが、温度を下げてもよく（例えば、約７０～約９０℃）、時間を延ばしてもよい（例えば、約２０分～約３０分）。次いで、試料は希釈され（例えば、１０００倍）、標準アッセイで記載されるように、ＴａｑＭａｎ分析に供される。
【0060】
加えて又は代替的に、ドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）を使用してもよい。例えば、ｄｄＰＣＲによる一本鎖及び自己相補性ＡＡＶベクターゲノム力価を決定する
ための方法が記載されている。例えば、Ｍ．Ｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｈｕ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１４ Ａｐｒ；２５（２）：１１５－２５．ｄｏｉ：１０．１０８９／ｈｇｔｂ．２０１３．１３１．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｆｅｂ １４を参照されたい。ｄｄＰＣＲ法は、カプシド化ベクターゲノムの濃度を直接測定する。試料をＤＮａｓｅＩで処理して、試料中に存在する任意の非カプシド化ＤＮＡを消化し、続いて、プロテイナーゼＫで処理してカプシドを破壊する。次いで、試料を、アッセイ範囲に適合するように希釈する。試料を、ｄｄＰＣＲ Ｓｕｐｅｒｍｉｘと混合し、ＰＣＳＫ９遺伝子に特異的なメガヌクレアーゼ（ＡＲＣＵＳ）を標的化する配列特異的プライマーをこの同じ領域にハイブリダイズする蛍光標識プローブと組み合わせて使用して、検出を達成する。２０マイクロリットルのｄｄＰＣＲ反応混合物を、Ｂｉｏ－Ｒａｄ液滴生成器で処理し、ｄｄＰＣＲ反応混合物を≧１０，０００の液滴に分割する。液滴生成後、ｄｄＰＣＲ反応混合物をＰＣＲ増幅し、増幅したｄｄＰＣＲ反応混合物をＢｉｏ－Ｒａｄ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｒｅａｄｅｒを使用して読み取る。
ための方法が記載されている。例えば、Ｍ．Ｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｈｕ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２０１４ Ａｐｒ；２５（２）：１１５－２５．ｄｏｉ：１０．１０８９／ｈｇｔｂ．２０１３．１３１．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ｆｅｂ １４を参照されたい。ｄｄＰＣＲ法は、カプシド化ベクターゲノムの濃度を直接測定する。試料をＤＮａｓｅＩで処理して、試料中に存在する任意の非カプシド化ＤＮＡを消化し、続いて、プロテイナーゼＫで処理してカプシドを破壊する。次いで、試料を、アッセイ範囲に適合するように希釈する。試料を、ｄｄＰＣＲ Ｓｕｐｅｒｍｉｘと混合し、ＰＣＳＫ９遺伝子に特異的なメガヌクレアーゼ（ＡＲＣＵＳ）を標的化する配列特異的プライマーをこの同じ領域にハイブリダイズする蛍光標識プローブと組み合わせて使用して、検出を達成する。２０マイクロリットルのｄｄＰＣＲ反応混合物を、Ｂｉｏ－Ｒａｄ液滴生成器で処理し、ｄｄＰＣＲ反応混合物を≧１０，０００の液滴に分割する。液滴生成後、ｄｄＰＣＲ反応混合物をＰＣＲ増幅し、増幅したｄｄＰＣＲ反応混合物をＢｉｏ－Ｒａｄ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｒｅａｄｅｒを使用して読み取る。
【0061】
感染ユニット（ＩＵ）アッセイを使用して、ＲＣ３２細胞（ｒｅｐ２を発現するＨｅＬａ細胞）におけるｒＡＡＶベクターの生産的取り込み及び複製を測定することができる。以前公開されたものと同様の９６－ウェルエンドポイント形式を用いた。簡潔に言うと、ＲＣ３２細胞は、ｒＡＡＶの各希釈において１２レプリケートで、ｒＡＡＶ ＢＤＳの段階希釈液及びＡｄ５の均一希釈液によって同時感染される。感染の７２時間後、細胞を溶解し、ｑＰＣＲを実施して、インプットに対するｒＡＡＶベクター増幅を検出する。エンドポイント希釈５０％の組織培養感染用量（ＴＣＩＤ５０）の計算（Ｓｐｅａｒｍａｎ－Ｋａｒｂｅｒ）は、感染力価を測定するために行われ、ＩＵ／ｍＬとして表される。「感染性」値は、細胞と接触する各粒子、受容体結合、内部移行、核への輸送、及びゲノム複製に依存するので、それらは、アッセイ幾何学、並びに使用される細胞株における適切な受容体の存在、及び結合後経路によって影響を受ける。受容体及び結合後経路は、不死化細胞株において通常は維持されず、故に、感染性アッセイ力価は、存在する「感染性」粒子の数の絶対的尺度ではない。しかしながら、カプシドに封入されたＧＣ対「感染ユニット」の比（ＧＣ／ＩＵ比として記載される）は、ロットからロットへの産物一貫性の尺度として使用されることができる。
【0062】
簡潔に言うと、パッケージングされたゲノム配列を有するｒＡＡＶ粒子をゲノム欠損ＡＡＶ中間体から分離するための方法は、組換えＡＡＶウイルス粒子及びＡＡＶカプシド中間体を含む懸濁液を高性能液体クロマトグラフィに供することを含み、ＡＡＶウイルス粒子及びＡＡＶ中間体は、高ｐＨで平衡化された強力アニオン交換樹脂に結合され、約２６０及び約２８０で紫外吸光度のために溶出液をモニタリングしながら、塩勾配に供される。ｐＨは、選択されたＡＡＶに応じて調節され得る。例えば、参照により本明細書に援用されるＷＯ２０１７／１６０３６０（ＡＡＶ９）、ＷＯ２０１７／１００７０４（ＡＡＶｒｈ１０）、ＷＯ２０１７／１００６７６（例えば、ＡＡＶ８）、及びＷＯ２０１７／１００６７４（ＡＡＶ１）］を参照されたい。この方法では、ＡＡＶ完全カプシドは、Ａ２６０／Ａ２８０の比が変曲点に到達すると溶出される画分から回収される。一実施例では、アフィニティクロマトグラフィステップのために、ダイアフィルトレーションされた産物を、ＡＡＶ２血清型を効率的に捕らえるＣａｐｔｕｒｅ Ｓｅｌｅｃｔ（商標）Ｐｏｒｏｓ－ＡＡＶ２／９アフィニティ樹脂（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）に適用してもよい。これらのイオン性条件下では、残留細胞ＤＮＡ及びタンパク質のかなりの割合は、カラムの中を流れ、一方で、ＡＡＶ粒子は、効率的に捕捉される。
【0063】
デュアルベクターシステム
別の態様では、遺伝性障害を治療するためのデュアルベクターシステムが提供される。システムは、（ａ）遺伝子編集成分であって、ＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼ
をコードする核酸配列、及びＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるヌクレアーゼの発現を指示する調節配列を含む、遺伝子編集成分と、（ｂ）ドナーベクターであって、ＰＣＳＫ９遺伝子座からの発現のためのＯＴＣをコードする核酸配列を含み、本システムが、ヌクレアーゼに、天然ＰＣＳＫ９遺伝子座を特異的に標的化するように指示する配列を更に含む。デュアルベクターの成分は、本明細書に記載されるものと同じである。
別の態様では、遺伝性障害を治療するためのデュアルベクターシステムが提供される。システムは、（ａ）遺伝子編集成分であって、ＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼ
をコードする核酸配列、及びＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるヌクレアーゼの発現を指示する調節配列を含む、遺伝子編集成分と、（ｂ）ドナーベクターであって、ＰＣＳＫ９遺伝子座からの発現のためのＯＴＣをコードする核酸配列を含み、本システムが、ヌクレアーゼに、天然ＰＣＳＫ９遺伝子座を特異的に標的化するように指示する配列を更に含む。デュアルベクターの成分は、本明細書に記載されるものと同じである。
【0064】
一実施形態では、遺伝子編集ベクターの発現カセットは、配列番号２のヌクレオチド２１１～２９６４の配列、又は配列番号２のヌクレオチド２１１～２９６４の配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは少なくとも９９．９％の同一性を共有する配列を含む。
【0065】
一実施形態では、ドナーベクターの発現カセットは、配列番号６のヌクレオチド１７８～３２８１の配列、又は配列番号６のヌクレオチド１７８～３２８１の配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、若しくは少なくとも９９．９％の同一性を共有する配列を含む。
【0066】
システムは、遺伝子編集ベクターと鋳型ベクターとの比が約１対約１である場合に有効であり得るが、ドナー鋳型ベクターが遺伝子編集ベクターよりも過剰に存在することが望ましい。一実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：３～約１：１００、又は約１：１０である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：３である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：２である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：２．５である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：３．５である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：４である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：４．５である。特定の実施形態では、編集ベクター（ａ）とドナーベクター（ｂ）との比は、約１：５である。
【0067】
一実施形態では、デュアルベクターシステムは、遺伝子編集ＡＡＶであって、ＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、メガヌクレアーゼをコードする配列であって、ＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるメガヌクレアーゼの発現を指示する調節配列の制御下でＰＣＳＫ９を標的化する、配列、及び３’ＩＴＲを含む、第１のベクターゲノムと、を含む、遺伝子編集ＡＡＶ、並びにドナーＡＡＶベクターであって、ＡＡＶカプシドと、５’ＩＴＲ、５’相同組換え（ＨＤＲ）アーム、ＯＴＣ導入遺伝子及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列、３’ＨＤＲアーム、及び３’ＩＴＲを含む、第２のベクターゲノムと、を含む、ドナーＡＡＶベクター、を含む。
【0068】
薬学的組成物
別の態様では、薬学的組成物が提供され、これは、ｒＡＡＶ遺伝子編集ベクターを含む第１のｒＡＡＶストックであって、ｒＡＡＶ遺伝子編集ベクターが、ＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼをコードする核酸配列（例えば、配列番号３のタンパク質配列）及びＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるヌクレアーゼの発現を指示する調節配列を含む、発現カセットを含む、第１のｒＡＡＶストックと、ｒＡＡＶドナーベクターを含む、第２のｒＡＡＶストックであって、ｒＡＡＶドナーベクターが、ＯＴＣ導入遺伝子をコードする核酸配列（例えば、配列番号４のコード配列）及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列を含む、導入遺伝子カセットを含む、第２のｒＡＡＶストックと、を含む。薬学的組成物は、任意選択的な担体、賦形剤、及び／又は防腐剤を含有する。
いくつかの実施形態では、ドナーベクターは、導入遺伝子カセットの５’及び３’側に相同組換え（ＨＤＲ）アームを更に含む。一実施形態では、ドナーベクター、遺伝子編集ベクター、又はその両方のＡＡＶカプシドは、ＡＡＶｒｈ７９カプシドである。
別の態様では、薬学的組成物が提供され、これは、ｒＡＡＶ遺伝子編集ベクターを含む第１のｒＡＡＶストックであって、ｒＡＡＶ遺伝子編集ベクターが、ＰＣＳＫ９を標的化するメガヌクレアーゼをコードする核酸配列（例えば、配列番号３のタンパク質配列）及びＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるヌクレアーゼの発現を指示する調節配列を含む、発現カセットを含む、第１のｒＡＡＶストックと、ｒＡＡＶドナーベクターを含む、第２のｒＡＡＶストックであって、ｒＡＡＶドナーベクターが、ＯＴＣ導入遺伝子をコードする核酸配列（例えば、配列番号４のコード配列）及び標的細胞における導入遺伝子の発現を指示する調節配列を含む、導入遺伝子カセットを含む、第２のｒＡＡＶストックと、を含む。薬学的組成物は、任意選択的な担体、賦形剤、及び／又は防腐剤を含有する。
いくつかの実施形態では、ドナーベクターは、導入遺伝子カセットの５’及び３’側に相同組換え（ＨＤＲ）アームを更に含む。一実施形態では、ドナーベクター、遺伝子編集ベクター、又はその両方のＡＡＶカプシドは、ＡＡＶｒｈ７９カプシドである。
【0069】
本明細書で使用される場合、「担体」は、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、ビヒクル、コーティング、希釈剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、緩衝液、担体溶液、懸濁液、コロイドなどを含む。薬学的な活性物質のためのかかる媒体及び薬剤の使用は、当該技術分野において周知である。補充的な活性成分を組成物中に組み込むこともできる。「薬学的に許容される」という語句は、宿主に投与されると、アレルギー又は同様の有害反応を生じない分子実体及び組成物を指す。本発明の組成物を好適な宿主細胞に導入するために、リポソーム、ナノカプセル、微粒子、マイクロスフェア、脂質粒子、小胞などの送達ビヒクルが使用され得る。具体的には、ｒＡＡＶベクター送達ベクターゲノムは、脂質粒子、リポソーム、小胞、ナノスフィア、又はナノ粒子などのいずれかに封入された送達のために製剤化され得る。
【0070】
一実施形態では、組成物は、対象への送達に適した最終製剤を含み、例えば、生理的に適合するｐＨ及び塩濃度に緩衝される水性液体懸濁液である。任意選択的に、１つ以上の界面活性剤が製剤中に存在する。別の実施形態では、組成物は、対象への投与のために希釈される濃縮物として輸送され得る。他の実施形態では、組成物は、凍結乾燥され、投与時に再構築されてもよい。
【0071】
製剤を作製するための当該技術分野で周知の方法及び薬剤は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．に記載されている。製剤は、例えば、賦形剤、担体、安定剤、若しくは希釈剤、例えば、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、若しくは水素化ナフタレン、保存剤（オクタデシルジメチルベンジル、塩化アンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチル若しくはベンジルアルコール、メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、及びｍ－クレゾール）、低分子量ポリペプチド、タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリン、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、及びリジン、単糖類、二糖類、並びにグルコース、マンノース、及びデキストリンを含む他の炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖類、ナトリウムなどの塩形成対イオン、金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）、並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含有してもよい。
【0072】
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製された、マイクロカプセル、例えば、それぞれ、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、及びナノカプセル）、又はマクロエマルジョンにおける、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン－マイクロカプセル及びポリ－（メチルメタシレート）マイクロカプセルに封入されてもよい。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0073】
好適な界面活性剤、又は界面活性剤の組み合わせは、非毒性である非イオン性界面活性剤の中から選択されてもよい。一実施形態では、例えば、中性ｐＨを有し、８４００の平
均分子量を有する、ポロキサマー１８８としても知られている、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８［ＢＡＳＦ］などの、一級ヒドロキシル基末端の二機能的ブロックコポリマー界面活性剤が選択される。他の界面活性剤及び他のポロキサマー、すなわち、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマー、ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ １５（マクロゴール－１５ヒドロキシステアレート）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（ポリオキシカプリル酸グリセリド）、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ＴＷＥＥＮ（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、エタノール、及びポリエチレングリコールが選択され得る。一実施形態では、製剤は、ポロキサマーを含有する。これらのコポリマーは、一般に、文字「Ｐ」（ポロキサマーについて）に続いて、３桁数字を用いて命名され、初めの２桁数字×１００は、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子質量を示し、最後の数字×１０は、ポリオキシエチレン含有量割合を示す。一実施形態では、ポロキサマー１８８が選択される。界面活性剤は、懸濁液の最大約０．０００５％～約０．００１％の量で存在してもよい。
均分子量を有する、ポロキサマー１８８としても知られている、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８［ＢＡＳＦ］などの、一級ヒドロキシル基末端の二機能的ブロックコポリマー界面活性剤が選択される。他の界面活性剤及び他のポロキサマー、すなわち、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖に隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心疎水性鎖からなる非イオン性トリブロックコポリマー、ＳＯＬＵＴＯＬ ＨＳ １５（マクロゴール－１５ヒドロキシステアレート）、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（ポリオキシカプリル酸グリセリド）、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ＴＷＥＥＮ（ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル）、エタノール、及びポリエチレングリコールが選択され得る。一実施形態では、製剤は、ポロキサマーを含有する。これらのコポリマーは、一般に、文字「Ｐ」（ポロキサマーについて）に続いて、３桁数字を用いて命名され、初めの２桁数字×１００は、ポリオキシプロピレンコアのおおよその分子質量を示し、最後の数字×１０は、ポリオキシエチレン含有量割合を示す。一実施形態では、ポロキサマー１８８が選択される。界面活性剤は、懸濁液の最大約０．０００５％～約０．００１％の量で存在してもよい。
【0074】
ベクターは、細胞をトランスフェクトするのに十分な量で投与され、十分なレベルの遺伝子導入及び発現を提供して、過度の悪影響なしに、又は医学的に許容される生理学的効果を伴う治療効果を提供し、これは当業者によって決定され得る。従来及び薬学的に許容される投与経路には、所望の臓器（例えば、肝臓（任意で肝動脈を介して）、肺、心臓、眼、腎臓）、経口、吸入、鼻腔内、髄腔内、気管内、動脈内、眼内、静脈内、筋肉内、皮下、皮膚内、及び他の親の投与経路への直接送達が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、投与経路は、ＩＶである。投与経路は、所望される場合、組み合わされてもよい。
【0075】
ウイルスベクターの投与量は、主に、治療される状態、患者の年齢、体重、及び健康状態などの因子に依存し、したがって、患者間で異なり得る。例えば、ウイルスベクターの治療有効なヒト投薬量は、概して、約２５～約１０００マイクロリットル～約１００ｍＬの約１×１０９～１×１０１６ゲノムウイルスベクターの濃度を含む溶液の範囲である。投与量は、任意の副作用に対する治療効果のバランスを取るように調整され、かかる投与量は、組換えベクターが利用される治療用途に応じて変化し得る。導入遺伝子産物の発現のレベルをモニタリングして、ウイルスベクター、好ましくは、ミニ遺伝子を含有するＡＡＶベクターをもたらす投与量の頻度を決定することができる。任意選択的に、治療目的で記載されているものと同様の投与レジメンは、本発明の組成物を使用した免疫化に利用され得る。
【0076】
複製欠陥ウイルス組成物は、ヒト患者にとって、範囲内の全ての整数又は分数を含む、（体重７０ｋｇの平均対象を治療する）約１．０×１０９ＧＣ～約１．０×１０１６ＧＣの範囲、好ましくは１．０×１０１２ＧＣ～１．０×１０１４ＧＣの範囲にある量の複製欠陥ウイルスを含有する投与量単位で製剤化することができる。一実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０９、２×１０９、３×１０９、４×１０９、５×１０９、６×１０９、７×１０９、８×１０９、又は９×１０９ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１０、２×１０１０、３×１０１０、４×１０１０、５×１０１０、６×１０１０、７×１０１０、８×１０１０、又は９×１０１０ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１１、２×１０１１、３×１０１１、４×１０１１、５×１０１１、６×１０１１、７×１０１１、８×１０１１、又は９×１０１１ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１２、２×１０１２、３×１０１２、４×１０１２、５×１０１２、６×１０１２、７×１０１２、８×１０１２、又は９×
１０１２ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、又は９×１０１３ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、又は９×１０１４ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、又は９×１０１５ＧＣを含むように製剤化される。一実施形態では、ヒトへの適用のために、用量は、範囲内の全ての整数又は少数を含む、用量当たり１×１０１０～約１×１０１２ＧＣの範囲であり得る。
１０１２ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１３、２×１０１３、３×１０１３、４×１０１３、５×１０１３、６×１０１３、７×１０１３、８×１０１３、又は９×１０１３ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１４、２×１０１４、３×１０１４、４×１０１４、５×１０１４、６×１０１４、７×１０１４、８×１０１４、又は９×１０１４ＧＣを含むように製剤化される。別の実施形態では、組成物は、範囲内の全ての整数又は小数を含む、用量当たり少なくとも１×１０１５、２×１０１５、３×１０１５、４×１０１５、５×１０１５、６×１０１５、７×１０１５、８×１０１５、又は９×１０１５ＧＣを含むように製剤化される。一実施形態では、ヒトへの適用のために、用量は、範囲内の全ての整数又は少数を含む、用量当たり１×１０１０～約１×１０１２ＧＣの範囲であり得る。
【0077】
これらの上述の用量は、治療される領域のサイズ、使用されるウイルス力価、投与経路、及び方法の所望の効果に応じて、約２５～約１０００マイクロリットルの範囲、又はそれより大きな体積、又はその範囲内の全ての数を含む様々な体積の担体、賦形剤、若しくは緩衝液製剤で投与され得る。
【0078】
任意の好適な投与経路が選択され得る。したがって、薬学的組成物は、任意の適切な投与経路のために、例えば、液体溶液又は懸濁液の形態で（例えば、静脈内投与、経口投与などのために）製剤化され得る。代替的に、薬学的組成物は、固体形態（例えば、例えば、経口投与のための、錠剤又はカプセルの形態）であってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、粉末、点滴、エアロゾルなどの形態であり得る。
【0079】
一態様では、本明細書に記載の少なくとも１つの遺伝子編集ベクター及び少なくとも１つのドナーベクターを製剤緩衝液中に含むパルボウイルスベクターを少なくとも含む、薬学的組成物が本明細書に提供される。特定の実施形態では、薬学的組成物は、異なるベクター集団の組み合わせを含む。一実施形態では、本明細書に記載の単一のｒＡＡＶ集団を製剤緩衝液中に含む、薬学的組成物が提供される。本明細書に提供される方法は、２つの別個のベクター含有懸濁液の同時投与を提供する。
【0080】
方法
本明細書で提供される組成物は、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療に有用である。本明細書に記載されるデュアルベクターシステムを同時投与することによって、ヒトにおける障害を治療する方法が本明細書に提供される。特定の実施形態では、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療のための、非複製組換えアデノ随伴ウイルス血清型ｒｈ７９ベクター：ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．Ｍ２ＰＣＳＫ９．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ及びＡＡＶｒｈ７９．ｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨを含む組成物が、本明細書に提供される。
本明細書で提供される組成物は、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療に有用である。本明細書に記載されるデュアルベクターシステムを同時投与することによって、ヒトにおける障害を治療する方法が本明細書に提供される。特定の実施形態では、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症の治療のための、非複製組換えアデノ随伴ウイルス血清型ｒｈ７９ベクター：ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．Ｍ２ＰＣＳＫ９．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ及びＡＡＶｒｈ７９．ｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨを含む組成物が、本明細書に提供される。
【0081】
一実施形態では、対象におけるＯＴＣ欠損症を治療する方法が提供される。本方法は、ＯＴＣ欠損症を有する対象に、ＰＣＳＫ９を標的化するヌクレアーゼをコードする配列及びＰＣＳＫ９遺伝子を含む標的細胞におけるヌクレアーゼの発現を指示する調節配列を含む、遺伝子編集ＡＡＶベクターと、導入遺伝子及び標的細胞におけるＯＴＣ導入遺伝子の発現を指示する調節配列を含む、ドナーＡＡＶベクターと、を同時投与することを含む。一実施形態では、対象は、新生児である。
【0082】
特定の実施形態では、遺伝子編集ＡＡＶベクター及びドナーベクターは、本質的に、同じ経路を介して同時に送達される。他の実施形態では、遺伝子編集ベクターが、最初に投与される。他の実施形態では、ドナーベクターが、最初に投与される。
【0083】
一実施形態では、ｒＡＡＶの投与量は、（体重７０ｋｇの平均的な対象を治療するために）用量当たり、約１×１０９ＧＣ～約１×１０１５ゲノムコピー（ＧＣ）であり、好ましくは、ヒト患者にとって、１．０×１０１２ＧＣ～２．０×１０１５ＧＣである。別の実施形態では、用量は、対象の約１×１０１４ＧＣ／ｋｇ体重未満である。特定の実施形態では、患者に投与される用量は、少なくとも約１．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約１．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約２．０×１０９のＧＣ／ｇ、約２．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約３．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約３．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約４．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約４．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約５．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約５．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約６．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約６．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約７．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約７．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約８．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約８．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約９．０×１０９ＧＣ／ｋｇ、約９．５×１０９ＧＣ／ｋｇ、約１．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約１．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約２．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約２．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約３．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約３．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約４．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約４．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約５．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約５．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約６．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約６．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約７．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約７．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約８．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約８．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約９．０×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約９．５×１０１０ＧＣ／ｋｇ、約１．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約１．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約２．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約２．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約３．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約３．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約４．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約４．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約５．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約５．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約６．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約６．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約７．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約７．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約８．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約８．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約９．０×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約９．５×１０１１ＧＣ／ｋｇ、約１．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約１．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約２．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約２．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約３．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約３．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約４．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約４．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約５．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約５．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約６．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約６．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約７．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約７．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約８．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約８．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約９．０×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約９．５×１０１２ＧＣ／ｋｇ、約１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約１．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約２．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約２．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約３．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約４．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約４．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約５．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約５．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約６．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約６．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約７．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約７．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約８．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約８．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約９．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、約９．５×１０１３ＧＣ／ｋｇ、又は約１．０×１０１４ＧＣ／ｋｇ体重若しくは対象である。
【0084】
ベクターは、細胞をトランスフェクトするのに十分な量で投与され、十分なレベルの遺伝子導入及び発現を提供して、過度の悪影響なしに、又は医学的に許容される生理学的効果を伴う治療効果を提供し、これは当業者によって決定され得る。特定の実施形態では、ＩＶ投与が使用される。
【0085】
本明細書に記載のシステムは、患者の状態を改善するのに十分な量の機能的酵素又はタンパク質が生成される場合、治療上有用であり得る。特定の実施形態では、健康な患者のレベルの５％と低い遺伝子発現レベルは、患者に十分な治療効果を提供するであろう。他の実施形態では、遺伝子発現レベルは、ヒト（又は他の獣医学的対象）で観察される正常
範囲（レベル）の少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。例えば、「機能性酵素」とは、疾患に関連しない野生型酵素又はその天然のバリアント若しくは多形の生物学的活性レベルの少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれとほぼ同じ、又は１００％以上を提供する野生型酵素（例えば、ＯＴＣａｓｅ）をコードする遺伝子を意味する。同様に、検出可能な量の酵素を有していない患者は、酵素機能を１００％未満の活性レベルまで送達することによって救済され得、任意選択的に、その後、更なる治療を受けることができる。遺伝子機能がドナー鋳型によって送達される特定の実施形態では、患者は、「正常な」健康な対象で見出されるよりも高いレベルを発現し得る。本明細書に記載されるように、本明細書に記載の療法は、他の治療（すなわち、対象の（患者の）診断のための標準治療）と併せて使用され得る。
範囲（レベル）の少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％である。例えば、「機能性酵素」とは、疾患に関連しない野生型酵素又はその天然のバリアント若しくは多形の生物学的活性レベルの少なくとも約５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれとほぼ同じ、又は１００％以上を提供する野生型酵素（例えば、ＯＴＣａｓｅ）をコードする遺伝子を意味する。同様に、検出可能な量の酵素を有していない患者は、酵素機能を１００％未満の活性レベルまで送達することによって救済され得、任意選択的に、その後、更なる治療を受けることができる。遺伝子機能がドナー鋳型によって送達される特定の実施形態では、患者は、「正常な」健康な対象で見出されるよりも高いレベルを発現し得る。本明細書に記載されるように、本明細書に記載の療法は、他の治療（すなわち、対象の（患者の）診断のための標準治療）と併せて使用され得る。
【0086】
一実施形態では、本方法は、免疫抑制性併用療法を対象に投与することを更に含む。そのような免疫抑制性併用療法は、例えば、ＡＡＶカプシドに対する望ましくないほど高い中和抗体レベルが検出された場合、ｒＡＡＶ又は開示される組成物の送達前に開始されてもよい。ある特定の実施形態では、予防措置として、ｒＡＡＶの送達の前に、併用療法を開始してもよい。ある特定の実施形態では、免疫抑制性併用療法は、ｒＡＡＶの送達後、例えば、治療後に望ましくない免疫応答が観察された場合に開始される。
【0087】
かかる併用療法のための免疫抑制剤としては、限定されないが、グルココルチコイド、ステロイド、抗代謝剤、Ｔ細胞阻害剤、マクロライド（例えば、ラパマイシン又はラパログ）、及び細胞分裂阻害剤（アルキル化剤、抗代謝剤、細胞傷害性抗生物質、抗体、又はイムノフィリンに対して活性な薬剤を含む）が挙げられる。免疫抑制剤には、プレドニゾロン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、白金化合物、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）特異的抗体又はＣＤ３特異的抗体、抗ＩＬ－２抗体、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ＩＦＮ－β、ＩＦＮ－γ、オピオイド、又はＴＮＦ－α（腫瘍壊死因子－α）結合剤を含み得る。ある特定の実施形態では、免疫抑制療法は、ｒＡＡＶ投与の０日、１日、２日、７日以上前、又はｒＡＡＶ投与の０日、１日、２日、３日、７日以上後に開始され得る。かかる療法は、同じ日に単一の薬物（例えば、プレドニゾロン）又は２つ以上の薬物（例えば、プレドニゾロン、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及び／又はシロリムス（すなわち、ラパマイシン））の同時投与を伴い得る。これらの薬物のうち
の１つ以上が、遺伝子療法の投与後に、同じ用量又は調整された用量で継続され得る。かかる療法は、必要に応じて、約１週間（７日間）、２週間、３週間、約６０日間、又はそれ以上であり得る。特定の実施形態では、タクロリムスを含まないレジメンが選択される。
の１つ以上が、遺伝子療法の投与後に、同じ用量又は調整された用量で継続され得る。かかる療法は、必要に応じて、約１週間（７日間）、２週間、３週間、約６０日間、又はそれ以上であり得る。特定の実施形態では、タクロリムスを含まないレジメンが選択される。
【0088】
別の実施形態では、本方法は、標準的なＯＴＣ療法との同時治療を含む。ＯＴＣ欠損症の治療は、主に、高アンモニア血症を回避するために、又は高アンモニア血症エピソード中に血液から過剰なアンモニアを除去するために、血中アンモニアレベルの食事管理に焦点を当てている（ＮＯＲＤ、２０２１）。ＯＴＣ欠損症を有する個体は、血中アンモニアレベルを制御するために、タンパク質摂取を制限する食事制限に従う。食事制限は、高アンモニア血症エピソードを引き起こす可能性のある過剰なタンパク質摂取を避けながら、適切な成長を確保するために十分なタンパク質を摂取する必要がある乳幼児において、慎重にバランスを取らなければならない（Ｂｅｒｒｙ ａｎｄ Ｓｔｅｉｎｅｒ，２００１）。したがって、乳幼児は、必須アミノ酸が補充された高カロリー、低タンパク質の食事が与えられる。高アンモニア血症エピソードでは、全てのタンパク質が患者の食事から２４時間除去され得る（ＮＯＲＤ、２０２１）。
【0089】
血流からの窒素の除去を刺激するように設計されたいくつかの薬がある。フェニル酪酸ナトリウム（Ｂｕｐｈｅｎｙｌ）は、ＯＴＣ欠損症を有する患者の慢性高アンモニア血症の治療のために、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されている。Ｂｕｐｈｅｎｙｌは、代謝されると、フェニルアセテートに変換される。これが、グルタミンとコンジュゲートして、フェニルアセチルグルタミンを形成し、それが、腎臓によって排泄され、窒素排泄の代替経路を提供する。グリセロールフェニル酪酸（Ｒａｖｉｃｔｉ）は、尿素サイクル障害を有する患者における慢性高アンモニア血症の治療についてＦＤＡ承認されている。Ｂｕｐｈｅｎｙｌと同様に、Ｒａｖｉｃｔｉはフェニルアセテートに変換され、窒素を排泄するための同じ機構に従う（Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３、Ｇｏｒｄｏｎ，２００３、Ｍａｇｅｌｌａｎ，２０２１）。最後に、Ａｍｍｏｎｕｌ（フェニル酢酸ナトリウム及び安息香酸ナトリウム）は、尿素サイクル障害を有する患者の急性高アンモニア血症の治療のための補助療法としてＦＤＡによって承認されている。Ａｍｍｏｎｕｌのフェニル酢酸ナトリウム成分は、Ｂｕｐｈｅｎｙｌ及びＲａｖｉｃｔｉによって生成されたフェニル酢酸塩代謝産物と同じ窒素排泄機構に従う。Ａｍｍｏｎｕｌの安息香酸ナトリウム成分は、グリシンとコンジュゲートして、馬尿酸を形成し、馬尿酸が、腎臓によって排泄され、このプロセスを介して窒素が除去される。安息香酸ナトリウムは、ＯＴＣ欠損症の長期維持のための経口調製物としても与えられ、副作用が少ないと考えられたため、多くの場合、Ｂｕｐｈｅｎｙｌ及びＲａｖｉｃｔｉよりも好ましい（Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
【0090】
ＯＴＣ欠損症を有する多くの人々は、タンパク質合成が正常な速度で進行することを確実にするために必要とされるアルギニン又はシトルリンで治療される。シトルリンは、尿素サイクルにアスパラギン酸を組み込むため、多くの場合、慢性治療用に、アルギニンよりも選択され、これは、この経路に１つの追加の窒素分子を寄与することを意味する（Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３、Ｍａｇｅｌｌａｎ，２０２１）。
【0091】
嘔吐及び嗜眠に進行する高アンモニア血症エピソードでは、入院が必要とされ得、個体は、アルギニン及びＡｍｍｏｎｕｌを含むＩＶ注入で治療され得る。これらの治療が成功しない場合、血中アンモニアレベルを急速に低下させるために、血液濾過又は血液透析が必要とされ得る（Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
【0092】
肝移植は、重度の新生児発症ＯＴＣ欠損症を有する患者における高アンモニア血症の発
症及び神経発生の悪化を予防するための最も効果的な戦略である。軽度の又は適切に管理されているＯＴＣ欠損症の患者では、ストレス因子は、任意の年齢で生命を脅かす高アンモニア血症エピソードを引き起こす可能性がある。そのようなエピソードの恐怖は、食事制限及び重大な副作用を伴う可能性がある窒素スカベンジャーによる慢性治療のために、これらの患者が直面する生活の質の低下に加えて、それらの状態が十分に管理されている場合であっても、多くの患者が肝臓移植を求める動機となる（Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
症及び神経発生の悪化を予防するための最も効果的な戦略である。軽度の又は適切に管理されているＯＴＣ欠損症の患者では、ストレス因子は、任意の年齢で生命を脅かす高アンモニア血症エピソードを引き起こす可能性がある。そのようなエピソードの恐怖は、食事制限及び重大な副作用を伴う可能性がある窒素スカベンジャーによる慢性治療のために、これらの患者が直面する生活の質の低下に加えて、それらの状態が十分に管理されている場合であっても、多くの患者が肝臓移植を求める動機となる（Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
【0093】
一態様では、本明細書に記載されるＴＢＧプロモーターの制御下で、ヒトＰＣＳＫ９遺伝子内の部位を認識するメガヌクレアーゼを含むヌクレアーゼ発現カセットを使用して、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を有する患者を治療するための方法が提供される。本方法は、本明細書に記載されるように、配列番号４のＯＴＣ導入遺伝子又はそれと少なくとも９０％の同一性を共有する配列を保有する発現カセットの投与を更に含む。
【0094】
インビトロでＯＴＣの発現及び活性レベルを測定するための様々なアッセイが存在する。例えば、Ｘ Ｙｅ，ｅｔ ａｌ，１９９６ Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ
ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：３６３９－３６４６）又はインビボを参照されたい。例えば、ＯＴＣ酵素活性は、［１，２，３，４，５－１３Ｃ５］シトルリン（９８％１３Ｃ）に正規化されたシトルリンの形成を検出するために、液体クロマトグラフィ質量分析安定同位体希釈法を使用して測定することができる。本方法は、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ活性の検出のために以前に開発されたアッセイから適合される［Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２００４；８１（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４－１１．］。新鮮な凍結肝臓の破片を秤量し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２．０ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．５ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で短時間均質化する。均質化緩衝液の体積を調整して、５０ｍｇ／ｍｌの組織を得る。５０ｍＭのＴｒｉｓ－酢酸、４ｍＭのオルニチン、５ｍＭのカルバミルリン酸塩（ｐＨ８．３）中の２５０μｇの肝臓組織を使用して、酵素活性を測定する。酵素活性は、５０ｍＭのＴｒｉｓ－酢酸（ｐＨ８．３）に溶解させた新鮮に調製した５０ｍＭのカルバミルリン酸を添加することで開始し、２５℃で５分間進行させ、等量の３０％のＴＣＡ中の５ｍＭの１３Ｃ５－シトルリンを添加することによってクエンチする。デブリを５分間の微量遠心分離によって分離し、上清を質量分析のためにバイアルに移す。１０μＬの試料を、９３％溶媒Ａ（１Ｌの水中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸）：７％溶媒Ｂ（１Ｌの水／アセトニトリル（１：９）中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸）の移動相を用いたアイソクラティック条件下、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ－ＭＳに注入する。シトルリン［１７６．１質量：電荷比（ｍ／ｚ）］及び１３Ｃ５シトルリン（１８１．１ｍ／ｚ）に対応するピークを定量化し、それらの比を、各アッセイで実行されたシトルリンの標準曲線について得られた比と比較する。試料は、全肝臓組織又はＢｉｏ－Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して決定されたタンパク質濃度のいずれかに対して正規化される。肝臓生検を必要としない他のアッセイも使用され得る。そのようなアッセイの１つは、血漿アミノ酸アッセイであり、ここでは、グルタミンとシトルリンとの比が評価され、グルタミンが高く（＞８００マイクロリットル／リットル）、シトルリンが低い（例えば、一桁）場合、尿素サイクルの欠損が疑われる。血漿中アンモニアレベルを測定してもよく、１リットル当たり約１００マイクロモルの濃度は、ＯＴＣＤを示す。血液ガスは、患者が過呼吸している場合に評価することができ、呼吸性アルカローシスは、ＯＴＣＤで頻繁に起こる。尿中のオロチン酸、例えば、約２０マイクロモル／ミリモルクレアチンを超えるオロチン酸は、アロプリノー
ルチャレンジ試験後の尿中オロチン酸の上昇と同様に、ＯＴＣＤを示す。ＯＴＣＤの診断基準は、Ｔｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＵＣＤＣ）ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＲＤＣＲＮ）．Ｔｕｃｈｍａｎ
Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｒｅａ ｃｙｃｌｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２００８；９４：３９７－４０２（参照により本明細書に援用される）に記載されている。また、ＯＴＣＤの現在の標準治療の議論を提供する、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１５４３７８／も参照されたい。
ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：３６３９－３６４６）又はインビボを参照されたい。例えば、ＯＴＣ酵素活性は、［１，２，３，４，５－１３Ｃ５］シトルリン（９８％１３Ｃ）に正規化されたシトルリンの形成を検出するために、液体クロマトグラフィ質量分析安定同位体希釈法を使用して測定することができる。本方法は、Ｎ－アセチルグルタミン酸シンターゼ活性の検出のために以前に開発されたアッセイから適合される［Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ，ｅｔ ａｌ，Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｎ－ａｃｅｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅ ｓｙｎｔｈａｓｅ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２００４；８１（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４－１１．］。新鮮な凍結肝臓の破片を秤量し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．５％のＴｒｉｔｏｎＸ－１００、２．０ｍＭのＥＤＴＡ、及び０．５ｍＭのＤＴＴを含有する緩衝液中で短時間均質化する。均質化緩衝液の体積を調整して、５０ｍｇ／ｍｌの組織を得る。５０ｍＭのＴｒｉｓ－酢酸、４ｍＭのオルニチン、５ｍＭのカルバミルリン酸塩（ｐＨ８．３）中の２５０μｇの肝臓組織を使用して、酵素活性を測定する。酵素活性は、５０ｍＭのＴｒｉｓ－酢酸（ｐＨ８．３）に溶解させた新鮮に調製した５０ｍＭのカルバミルリン酸を添加することで開始し、２５℃で５分間進行させ、等量の３０％のＴＣＡ中の５ｍＭの１３Ｃ５－シトルリンを添加することによってクエンチする。デブリを５分間の微量遠心分離によって分離し、上清を質量分析のためにバイアルに移す。１０μＬの試料を、９３％溶媒Ａ（１Ｌの水中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸）：７％溶媒Ｂ（１Ｌの水／アセトニトリル（１：９）中の１ｍｌのトリフルオロ酢酸）の移動相を用いたアイソクラティック条件下、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ－ＭＳに注入する。シトルリン［１７６．１質量：電荷比（ｍ／ｚ）］及び１３Ｃ５シトルリン（１８１．１ｍ／ｚ）に対応するピークを定量化し、それらの比を、各アッセイで実行されたシトルリンの標準曲線について得られた比と比較する。試料は、全肝臓組織又はＢｉｏ－Ｒａｄタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用して決定されたタンパク質濃度のいずれかに対して正規化される。肝臓生検を必要としない他のアッセイも使用され得る。そのようなアッセイの１つは、血漿アミノ酸アッセイであり、ここでは、グルタミンとシトルリンとの比が評価され、グルタミンが高く（＞８００マイクロリットル／リットル）、シトルリンが低い（例えば、一桁）場合、尿素サイクルの欠損が疑われる。血漿中アンモニアレベルを測定してもよく、１リットル当たり約１００マイクロモルの濃度は、ＯＴＣＤを示す。血液ガスは、患者が過呼吸している場合に評価することができ、呼吸性アルカローシスは、ＯＴＣＤで頻繁に起こる。尿中のオロチン酸、例えば、約２０マイクロモル／ミリモルクレアチンを超えるオロチン酸は、アロプリノー
ルチャレンジ試験後の尿中オロチン酸の上昇と同様に、ＯＴＣＤを示す。ＯＴＣＤの診断基準は、Ｔｕｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ（ＵＣＤＣ）ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＲＤＣＲＮ）．Ｔｕｃｈｍａｎ
Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ ｏｆ ｔｈｅ Ｒａｒｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｕｒｅａ ｃｙｃｌｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ．２００８；９４：３９７－４０２（参照により本明細書に援用される）に記載されている。また、ＯＴＣＤの現在の標準治療の議論を提供する、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ１５４３７８／も参照されたい。
【0095】
特定の実施形態では、本明細書に記載されるヌクレアーゼ発現カセット、ウイルスベクター（例えば、ｒＡＡＶ）、又は薬学的組成物中のそれらのいずれかは、患者における遺伝子編集のために投与可能である。特定の実施形態では、方法は、非胚性遺伝子編集に有用である。特定の実施形態では、患者は、乳児（例えば、出生～約４ヵ月）である。特定の実施形態では、患者は、幼児以上、例えば、１２ヵ月以上である。
【0096】
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、又は「ｔｈｅ」は、１つ又は２つ以上を意味することができる。例えば、「ａ」細胞は、単一の細胞又は複数の細胞を意味することができる。
【0097】
本明細書で使用される場合、「特異性」という用語は、認識配列と称される塩基対の特定の配列でのみ、又は特定のセットの認識配列でのみ、二本鎖ＤＮＡ分子を認識及び切断するヌクレアーゼの能力を意味する。認識配列のセットは、特定の保存位置又は配列モチーフを共有するが、１つ以上の位置で変性であり得る。高度に特異的なヌクレアーゼは、１つのみ又は非常に少ない認識配列を切断することができる。特異性は、当該技術分野で既知の任意の方法によって決定することができる。
【0098】
本明細書に記載の（遺伝子編集及びドナー）発現カセットは、標的細胞への送達のために、任意の好適な遺伝要素（例えば、ベクター）に操作され得る。本明細書で使用される「ベクター」は、核酸配列を含む生物学的又は化学的部分であり、当該核酸配列の複製又は発現のために適切な宿主細胞に導入され得る。
【0099】
「プラスミド」又は「プラスミドベクター」は、一般に、本明細書では、ベクター名の前及び／又は後に小文字のｐで示される。本発明に従って使用することができるプラスミド、他のクローニング及び発現ベクター、それらの特性、並びにそれらの構築／操作方法は、当業者には容易に明らかである。
【0100】
本明細書で使用される場合、「作動可能に連結された」という用語は、目的の遺伝子に連続している発現制御配列、及びトランスで又は離れて作用して目的の遺伝子を制御する発現制御配列の両方を指す。
【0101】
核酸配列又はタンパク質を説明するために使用される「外因性」という用語は、核酸又はタンパク質が、染色体又は宿主細胞に存在する位置では、天然に発生しないことを意味する。外因性核酸配列はまた、同じ発現カセット又は宿主細胞に由来し、それらに挿入されるが、非天然状態（例えば、異なるコピー数、又は異なる調節要素の制御下）で存在する配列を指す。
【0102】
タンパク質又は核酸を参照して使用される場合、「異種性」という用語は、タンパク質又は核酸が、天然では互いに同じ関係で見出されない、２つ以上の配列又は部分配列を含むことを示す。例えば、新規の機能的核酸を作製するために配置された関連のない遺伝子からの２つ以上の配列を有する核酸は、典型的に、組換えにより産生される。例えば、一実施形態では、核酸は、異なる遺伝子由来のコード配列の発現を指向するように配置された、ある遺伝子由来のプロモーターを有する。
【0103】
本明細書で使用される場合、「宿主細胞」という用語は、ベクター（例えば、組換えＡＡＶ）が産生プラスミドから産生されるパッケージング細胞株を指し得る。代替的に、「宿主細胞」という用語は、導入遺伝子の発現が望まれる任意の標的細胞を指し得る。したがって、「宿主細胞」は、任意の手段、例えば、エレクトロポレーション、リン酸カルシウム沈殿、マイクロインジェクション、形質転換、ウイルス感染、トランスフェクション、リポソーム送達、膜融合技術、高速ＤＮＡコーティングペレット、ウイルス感染、及びプロトプラスト融合によって細胞に導入された外因性又は異種核酸配列を含有する原核細胞又は真核細胞を指す。本明細書の特定の実施形態では、「宿主細胞」という用語は、本明細書に記載される組成物のインビトロ評価のための様々な哺乳動物種の細胞の培養物を指す。本明細書の他の実施形態では、「宿主細胞」という用語は、ウイルスベクター又は組換えウイルスを生成及びパッケージングするために使用される細胞を指す。更に他の実施形態では、「宿主細胞」という用語は、本明細書に記載される疾患又は状態についてインビボで治療される対象の標的細胞を指すことが意図される。特定の実施形態では、「宿主細胞」という用語は、肝臓細胞又は肝細胞である。
【0104】
「対象」は、哺乳動物（例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ）又は非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、若しくはゴリラ）である。患者は、ヒトを指す。獣医学的対象は、非ヒト哺乳動物を指す。特定の実施形態では、対象は、ＰＣＳＫ９遺伝子に欠損を有しない。
【0105】
特定の実施形態では、対象は、ＯＴＣ欠損症を有するか、又は発症する危険性がある。特定の実施形態では、対象は、ＯＴＣＤ変異の文書化された遺伝的な確認を有する。特定の実施形態では、対象は、高アンモニア血症危機（ＨＡＣ）を有するか、又は以前に有していた。特定の実施形態では、対象は、現在、例えば、少なくとも１つの窒素スカベンジャー療法及び／又はタンパク質制限食で、ＯＴＣ欠損症の治療を受けている。
【0106】
特定の実施形態では、対象は、雄である。特定の実施形態では、対象を、生後数時間以内、例えば、生後少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、又は４８時間以内に治療することが望ましい。他の実施形態では、対象を、生後数日以内、例えば、生後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日以内に治療することが望ましい。他の実施形態では、対象を、生後数週間以内、例えば、生後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、又は１６週間以内に治療することが望ましい。他の実施形態では、対象を、生後数ヵ月以内、例えば、生後１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４ヵ月以内治療することが望ましい。特定の実施形態では、対象は、２４時間～４ヵ月齢で治療される。いくつかの実施形態では、対象は、２４時間～４ヵ月齢で、現在又は過去の高アンモニア血症危機（ＨＡＣ）を伴うか又は伴わない新生児発症ＯＴＣ欠損症と一致するＯＴＣＤ変異の文書化された遺伝的な確認を有し、現在、少なくとも１つの窒素スカベンジャー療法及びタンパク質制限食で治療されている、雄乳児である。提案された研究集団には、満たされていない必要性が高く、罹患率及び死亡率の低下、並びに生存率の増加による再発性高アンモニア血症事象の頻度及び重症度の安定化又は改善が観察できる一方で、５２週間のプロトコル時間枠内で肝臓移植の必要性を遅らせる可能性がある対象が含まれる。
【0107】
「複製欠損ウイルス」又は「ウイルスベクター」は、合成又は人工ウイルス粒子を指し、ここで、目的の遺伝子を含有する発現カセットは、ウイルスカプシド又はエンベロープ中にパッケージングされ、同様にウイルスカプシド又はエンベロープ内にパッケージングされた任意のウイルスゲノム配列は、複製欠損である、すなわち、それらは、後代ビリオンを生成することができないが、標的細胞に感染する能力を保持する。一実施形態では、ウイルスベクターのゲノムは、複製に必要な酵素をコードする遺伝子を含まない（ゲノムは、人工ゲノムの増幅及びパッケージングに必要なシグナルに隣接する目的の遺伝子のみを含有する、「ガットレス」となるように操作することができる）が、これらの遺伝子は、産生中に供給され得る。したがって、それは、後代ビリオンによる複製及び感染が、複製に必要とされるウイルス酵素の存在下以外で生じることができないために、遺伝子療法における使用のために安全であると考えられる。
【0108】
核酸配列の文脈で「配列同一性」、「配列同一性パーセント」、又は「同一パーセント」という用語は、最大限対応するように整列させたときに同じである２つの配列中の残基を指す。配列同一性の比較の長さは、ゲノムの全長、遺伝子コード配列の全長、又は、少なくとも約５００～５０００個のヌクレオチドの断片にわたってもよく、これが望ましい。しかしながら、例えば、少なくとも約９ヌクレオチド、通常は少なくとも約２０～２４ヌクレオチド、少なくとも約２８～３２ヌクレオチド、少なくとも約３６ヌクレオチド以上の、より小さい断片間の同一性も所望され得る。同様に、「パーセント配列同一性」は、タンパク質の全長わたるアミノ酸配列又はその断片について容易に決定することができる。好適には、断片は、少なくとも約８アミノ酸長であり、最大で約７００アミノ酸長であり得る。好適な断片の例は、本明細書に記載されている。
【0109】
「実質的相同性」又は「実質的類似性」という用語は、アミノ酸又はその断片に言及する場合、適切なアミノ酸の挿入又は欠失を伴って別のアミノ酸（又はその相補鎖）と最適に整列した場合、整列した配列の少なくとも約９５～９９％においてアミノ酸配列の同一性がある。好ましくは、相同性は、全長配列、若しくはそのタンパク質、例えば、ｃａｐタンパク質、ｒｅｐタンパク質、又は少なくとも８アミノ酸長であるそれらの断片、若しくはより好ましくは、少なくとも１５アミノ酸長にわたる。好適な断片の例は、本明細書に記載されている。
【0110】
「高度に保存された」という用語は、少なくとも８０％の同一性、好ましくは、少なくとも９０％の同一性、より好ましくは９７％超の同一性を意味する。同一性は、当業者によって知られているアルゴリズム及びコンピュータプログラムに頼ることによって、当業者によって容易に決定される。
【0111】
一般に、２つの異なるアデノ随伴ウイルス間の「同一性」、「相同性」、又は「類似性」に言及する場合、「同一性」、「相同性」、又は「類似性」は、「整列された」配列を参照して決定される。「整列された」配列又は「整列」とは、複数の核酸配列又はタンパク質（アミノ酸）配列を指し、参照配列と比較して、多くの場合、欠損又は追加塩基又はアミノ酸についての補正を含む。例では、公開されたＡＡＶ９配列を参照点として使用してＡＡＶ整列を行う。整列は、公的又は商業的に利用可能な様々な多重配列整列プログラムのいずれかを使用して行われる。かかるプログラムの例としては、インターネット上のウェブサーバを通してアクセス可能な「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ」、「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｗ」、「ＣＡＰ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｓｓｅｍｂｌｙ」、「ＭＡＰ」、及び「ＭＥＭＥ」が挙げられる。かかるプログラムの他のソースは、当業者に既知である。代替的に、Ｖｅｃｔｏｒ ＮＴＩユーティリティもまた使用される。また、当該技術分野で既知のいくつかのアルゴリズムが存在し、上に記載のプログラムに含まれるものを含め、ヌクレオチド配列同一性を測定するために使用することができる。別の例として、ポリヌクレオ
チド配列は、ＧＣＧバージョン６．１のプログラムであるＦａｓｔａ（商標）を用いて比較することができる。Ｆａｓｔａ（商標）は、照会配列（ｑｕｅｒｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）及び検索配列（ｓｅａｒｃｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の間の最良の重複領域の整列及びパーセント配列同一性を提供する。例えば、核酸配列間のパーセント配列同一性は、ＧＣＧバージョン６．１（参照により本明細書に援用される）に提供されるように、Ｆａｓｔａ（商標）をそのデフォルトパラメータ（ワードサイズ６及びスコアリングマトリックスのためのＮＯＰＡＭ因子）とともに使用して決定することができる。「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ」、「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｘ」、「ＭＡＰ」、「ＰＩＭＡ」、「ＭＳＡ」、「ＢＬＯＣＫＭＡＫＥＲ」、「ＭＥＭＥ」、及び「Ｍａｔｃｈ－Ｂｏｘ」プログラムなどの多重配列整列プログラムもまた、アミノ酸配列に対して利用可能である。一般に、これらのプログラムのいずれかがデフォルト設定で使用されるが、必要に応じて、当業者は、これらの設定を変更することができる。代替的に、当業者は、別のアルゴリズム又はコンピュータプログラムを利用することができ、参照のアルゴリズム及びプログラムによって提供されるように、少なくとも同一性のレベル又は整列が提供される。例えば、Ｊ．Ｄ．Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，“Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ”，２７（１３）：２６８２－２６９０（１９９９）を参照されたい。
チド配列は、ＧＣＧバージョン６．１のプログラムであるＦａｓｔａ（商標）を用いて比較することができる。Ｆａｓｔａ（商標）は、照会配列（ｑｕｅｒｙ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）及び検索配列（ｓｅａｒｃｈ ｓｅｑｕｅｎｃｅ）の間の最良の重複領域の整列及びパーセント配列同一性を提供する。例えば、核酸配列間のパーセント配列同一性は、ＧＣＧバージョン６．１（参照により本明細書に援用される）に提供されるように、Ｆａｓｔａ（商標）をそのデフォルトパラメータ（ワードサイズ６及びスコアリングマトリックスのためのＮＯＰＡＭ因子）とともに使用して決定することができる。「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｏｍｅｇａ」、「Ｃｌｕｓｔａｌ Ｘ」、「ＭＡＰ」、「ＰＩＭＡ」、「ＭＳＡ」、「ＢＬＯＣＫＭＡＫＥＲ」、「ＭＥＭＥ」、及び「Ｍａｔｃｈ－Ｂｏｘ」プログラムなどの多重配列整列プログラムもまた、アミノ酸配列に対して利用可能である。一般に、これらのプログラムのいずれかがデフォルト設定で使用されるが、必要に応じて、当業者は、これらの設定を変更することができる。代替的に、当業者は、別のアルゴリズム又はコンピュータプログラムを利用することができ、参照のアルゴリズム及びプログラムによって提供されるように、少なくとも同一性のレベル又は整列が提供される。例えば、Ｊ．Ｄ．Ｔｈｏｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ．Ｒｅｓ．，“Ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ”，２７（１３）：２６８２－２６９０（１９９９）を参照されたい。
【0112】
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、参照整数から±１０％の変動及びその間の値を指す。例えば、「約」４０塩基対は、±４を含む（すなわち、３６～４４、これには整数３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４が含まれる）。他の値について、特に、割合（例えば、９０％同一性、約１０％分散、又は約３６％ミスマッチ）に言及される場合、「約」という用語は、整数及び分数の両方を含む範囲内の全ての値を含む。
【0113】
本明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、及びその多様体は、他の成分、要素、整数、ステップなどを含む。逆に、「構成する（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という用語及びその変形は、他の成分、要素、整数、ステップなどを除外する。
【0114】
本明細書で別途定義されない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、当業者によって、及び本明細書で使用される多数の用語に対して当業者に一般的な手引きを提供する、公開された文献を参照することによって、一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
【実施例】
【0115】
本発明者らは、乳幼児期に致死的な高アンモニア血症のエピソードを引き起こし得る、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（ＯＴＣＤ）の治療のためのゲノム編集アプローチを説明する。ゲノム編集の目標は、治療効果が持続し、変異にかかわらず全てのＯＴＣＤ患者で達成されることである。本発明者らは、生存している新生児を２つのＡＡＶベクターで治療することによって、これを達成する：１つ目は、ヌクレアーゼを送達してセーフハーバー部位に二本鎖切断を生じさせることであり、２つ目は、この部位にノックインするためのＯＴＣミニ遺伝子を送達することである。本発明者らの仮定は、新生児肝臓の肝細胞を分割することは、ＯＴＣ遺伝子の効率的なノックインを促し、希釈によって組み込まれていない入力ベクターゲノムを排除することである。本発明者らは、ＡＲＣＵＳのＡＡＶ送達後のＰＣＳＫ９の安全で、効率的で、安定した減少を示した成体マカクにおける本発明者らの以前の研究に基づいて、セーフハーバー部位としてのＰＣＳＫ９遺伝子及びそれを標的化するＡＲＣＵＳと呼ばれるメガヌクレアーゼを使用することを決定した。ＯＴＣＤのためのゲノム編集の本発明者らの最初の研究は、内因性ＰＣＳＫ９遺伝子の
エクソン７の生殖系修飾を介して、ＰＣＳＫ９ ＡＲＣＵＳヌクレアーゼに感受性になったＯＴＣ欠損マウスで行われた。２つのベクターを新生児マウスに注射すると、ヒトＯＴＣミニ遺伝子の効率的なノックインが得られ、高タンパク質食でチャレンジした場合の致死性高アンモニア血症に対する保護がもたらされた。臨床研究の準備として、本発明者らは、新生児及び乳幼児マカクにおいて、重要な安全性及び有効性パラメータを評価した。合計２４匹の動物をＡＡＶベクターで治療し、３ヵ月目及び１２ヵ月目の肝臓生検の検査を含む分析を行った。これらの研究では、本発明者らは、編集効率及び毒性に対する以下のパラメータの影響を評価した：導入遺伝子（ヒト第ＩＸ因子及びヒトＯＴＣ）、ＡＲＣＵＳを駆動するプロモーター、クレードＥカプシド、導入遺伝子に隣接するドナーの長さ、及び投薬時のマカクの年齢。本発明者らは、ＡＡＶベクターの注射が、非常に安全であり、いずれのＡＲＣＵＳ治療動物においても、トランスアミナーゼの上昇又は肝臓の組織病理の証拠がないことを見出した。霊長類モデルにおける有効性の重要な尺度は、ヒトＯＴＣ ｍＲＮＡ及びタンパク質をそれぞれ発現する細胞を検出するためのインサイチュハイブリダイゼーション及び免疫染色によって測定される、形質導入効率である。最も高く、最も一貫性のある結果は、第１のベクターにおいてＴＢＧプロモーターを有するＡＲＣＵＳを駆動する新規のクレードＥカプシドを使用し、ドナーベクター上に５００ｂｐの隣接する相同性アームを使用するベクターを用いて得られた。この組み合わせにより、１０．０±６．４％（Ｎ＝６）の形質導入が達成された。これは、患者に実質的な利益をもたらし得ると考えられる閾値（ＯＴＣ発現細胞の約５％である）よりも高い。予備データは、３ヵ月齢までのマカクに注射した場合、編集レベルが１年にわたって安定し、効率的な標的化挿入が達成され得ることを示唆する。ＰＣＳＫ９標的遺伝子座の分子解析は、ベクターゲノムのノックインの大部分が、相同組換え修復（ＨＤＲ）ではなく、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を介していたことを示唆した。要約すると、ＯＴＣＤの新生児形態の実質的に満たされていない必要性は、この報告書に記載されているようなゲノム編集などの実験的療法の検討を正当化する。
エクソン７の生殖系修飾を介して、ＰＣＳＫ９ ＡＲＣＵＳヌクレアーゼに感受性になったＯＴＣ欠損マウスで行われた。２つのベクターを新生児マウスに注射すると、ヒトＯＴＣミニ遺伝子の効率的なノックインが得られ、高タンパク質食でチャレンジした場合の致死性高アンモニア血症に対する保護がもたらされた。臨床研究の準備として、本発明者らは、新生児及び乳幼児マカクにおいて、重要な安全性及び有効性パラメータを評価した。合計２４匹の動物をＡＡＶベクターで治療し、３ヵ月目及び１２ヵ月目の肝臓生検の検査を含む分析を行った。これらの研究では、本発明者らは、編集効率及び毒性に対する以下のパラメータの影響を評価した：導入遺伝子（ヒト第ＩＸ因子及びヒトＯＴＣ）、ＡＲＣＵＳを駆動するプロモーター、クレードＥカプシド、導入遺伝子に隣接するドナーの長さ、及び投薬時のマカクの年齢。本発明者らは、ＡＡＶベクターの注射が、非常に安全であり、いずれのＡＲＣＵＳ治療動物においても、トランスアミナーゼの上昇又は肝臓の組織病理の証拠がないことを見出した。霊長類モデルにおける有効性の重要な尺度は、ヒトＯＴＣ ｍＲＮＡ及びタンパク質をそれぞれ発現する細胞を検出するためのインサイチュハイブリダイゼーション及び免疫染色によって測定される、形質導入効率である。最も高く、最も一貫性のある結果は、第１のベクターにおいてＴＢＧプロモーターを有するＡＲＣＵＳを駆動する新規のクレードＥカプシドを使用し、ドナーベクター上に５００ｂｐの隣接する相同性アームを使用するベクターを用いて得られた。この組み合わせにより、１０．０±６．４％（Ｎ＝６）の形質導入が達成された。これは、患者に実質的な利益をもたらし得ると考えられる閾値（ＯＴＣ発現細胞の約５％である）よりも高い。予備データは、３ヵ月齢までのマカクに注射した場合、編集レベルが１年にわたって安定し、効率的な標的化挿入が達成され得ることを示唆する。ＰＣＳＫ９標的遺伝子座の分子解析は、ベクターゲノムのノックインの大部分が、相同組換え修復（ＨＤＲ）ではなく、非相同末端結合（ＮＨＥＪ）を介していたことを示唆した。要約すると、ＯＴＣＤの新生児形態の実質的に満たされていない必要性は、この報告書に記載されているようなゲノム編集などの実験的療法の検討を正当化する。
【0116】
実施例１－材料及び方法
ＡＡＶベクターは、以前に確立された手順及び製造業者の指示に従って構築した。ＡＡＶｈｕ３７又はＡＡＶｒｈ７９カプシドを、示されている場合、本明細書に記載される実験に使用した。
ＡＡＶベクターは、以前に確立された手順及び製造業者の指示に従って構築した。ＡＡＶｈｕ３７又はＡＡＶｒｈ７９カプシドを、示されている場合、本明細書に記載される実験に使用した。
【0117】
全ての動物手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａによって承認されたプロトコルに従って実施した。
【0118】
実施例２－新生児ＮＨＰにおけるＡＲＣＵＳ２媒介性ｈＯＴＣ遺伝子標的化
新生児（１～１６日齢）又は乳幼児（３～４ヵ月齢）のアカゲザルを、非ＧＬＰ準拠ＰＯＣ薬理研究に使用した。ＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼは、ヒト及びアカゲザルのＰＣＳＫ９遺伝子に存在する２２ｂｐの配列を標的化する。したがって、アカゲザルを使用して、オンターゲット編集（薬理学）及び安全性／毒性学を評価することができる。更に、新生児及び乳幼児のアカゲザルは、ヒトの乳幼児と同様の解剖学的及び生理学的特徴を有し、意図された臨床ＲＯＡ（ＩＶ）の使用を可能にするであろう。解剖学的構造及びＲＯＡの類似性は、代表的なベクター分布及び形質導入プロファイルをもたらすことが予想され、これにより、オンターゲット及びオフターゲット編集、並びに新生児マウスでは不可能な臨床病理学を含む、被験試料の薬理学及び毒性のより正確な評価が可能になる。
新生児（１～１６日齢）又は乳幼児（３～４ヵ月齢）のアカゲザルを、非ＧＬＰ準拠ＰＯＣ薬理研究に使用した。ＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼは、ヒト及びアカゲザルのＰＣＳＫ９遺伝子に存在する２２ｂｐの配列を標的化する。したがって、アカゲザルを使用して、オンターゲット編集（薬理学）及び安全性／毒性学を評価することができる。更に、新生児及び乳幼児のアカゲザルは、ヒトの乳幼児と同様の解剖学的及び生理学的特徴を有し、意図された臨床ＲＯＡ（ＩＶ）の使用を可能にするであろう。解剖学的構造及びＲＯＡの類似性は、代表的なベクター分布及び形質導入プロファイルをもたらすことが予想され、これにより、オンターゲット及びオフターゲット編集、並びに新生児マウスでは不可能な臨床病理学を含む、被験試料の薬理学及び毒性のより正確な評価が可能になる。
【0119】
図１Ａは、本明細書に提供される研究のタイムラインを示す。図１Ｂは、投薬群に関する情報を提供し、一方で、ベクターの概略図を、図２に示す。新生児ＮＨＰ（１～１６日）に、ＡＲＣＵＳ２ヌクレアーゼベクターと、様々な長さのＨＤＲアーム（５００ｂｐアーム又は短いＨＤＲアーム）を有するドナーベクターとを投与した。図３は、実験からの
データを示す要約表である。全ての１４匹の新生児マカクは、ベクターの注入に十分に耐容性であり（すなわち、明らかな臨床後遺症がない）、時間の経過とともに体重が増加した（図４Ｅ）。肝臓酵素レベルは、１４日目の一部の動物におけるＡＬＴレベルの一過性及び軽度の上昇を除いて、正常範囲内であった（図４Ｂ）。新生児及び乳児のＮＨＰにおける肝臓の炎症は、ＡＡＶ．Ａｒｃｕｓのみを投与した成体のＮＨＰと比較して、実質的に減少した（図４Ｊ）。膵臓は、任意のインデルが特定された唯一の非肝臓組織であった（図４Ｉ）。
データを示す要約表である。全ての１４匹の新生児マカクは、ベクターの注入に十分に耐容性であり（すなわち、明らかな臨床後遺症がない）、時間の経過とともに体重が増加した（図４Ｅ）。肝臓酵素レベルは、１４日目の一部の動物におけるＡＬＴレベルの一過性及び軽度の上昇を除いて、正常範囲内であった（図４Ｂ）。新生児及び乳児のＮＨＰにおける肝臓の炎症は、ＡＡＶ．Ａｒｃｕｓのみを投与した成体のＮＨＰと比較して、実質的に減少した（図４Ｊ）。膵臓は、任意のインデルが特定された唯一の非肝臓組織であった（図４Ｉ）。
【0120】
投薬前に新生児から採取された０日目の血漿試料の分析は、３匹の動物（２１－１１１、２１－１１３、２１－１２２）がＡＡＶｒｈ７９に対する高レベル（４００以上）の結合抗体を有することを示した（図３）。これらの既存の抗ＡＡＶｒｈ７９抗体は、ＡＡＶ遺伝子導入を遮断するであろう。
【0121】
ドナーのみの対照動物を含む全ての新生児動物において、ＰＣＳＫ９レベルを経時的に追跡した。０日目のＰＣＳＫ９レベルは、新生児間で異なっていた（図４Ａ）。９匹の動物は、１匹のドナーのみの対照動物を含むベクター投与後のＰＣＳＫ９レベルの低下の傾向を示し、一方で一方で、残りの５匹の動物は、投与後のＰＣＳＫ９レベルの持続的又は一過性の上昇を示した図４Ａ）。
【0122】
８４日目及び１年目に、肝臓生検を行った。肝臓におけるｈＯＴＣの形質導入効率を、導入遺伝子ｍＲＮＡを検出するためのｈＯＴＣ特異的プローブ及びＡＲＣＵＳ特異的プローブを用いるデュアルＩＳＨ、並びにヒトＯＴＣタンパク質を検出するためのＯＴＣ免疫蛍光、続いて、スキャンされたスライド上での定量によって評価した（図４Ｃ－ＩＳＨ、図４Ｄ～４Ｆ）。投薬時に既存の抗ＡＡＶｒｈ７９結合抗体を有する３匹の動物（２１－１１１、２１－１１３、及び２１－１２２）は、両方の方法で、ＯＴＣ陽性肝細胞を示さなかった。ドナーのみの２匹の対照動物は、継続して低レベルのｈＯＴＣ形質導入（２％以下）を示した。最高の形質導入効率（ＩＳＨによって２７．８％及び２３．６％）は、ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ＰＩ．ＡＲＣＵＳ．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ及びＡＡＶｒｈ７９．ｒｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨドナーベクター（ＧＴＰ－５０６）を同時投与された２匹の動物において検出された。陽性のｈＯＴＣ発現肝細胞も、クラスター中に存在していることが見出された。これらのレベルは、患者に実質的な利益をもたらす閾値（ＯＴＣ発現細胞の約５％である）を上回っている。データは、ドナーベクターにおける強力なＴＢＧプロモーター及び長い相同性アームからのＡＲＣＵＳの駆動が、最大の編集をもたらしたことを実証する。加えて、ＮＢ研究におけるＦ９ドナーベクターにおいて、同じＡＲＣＵＳベクター及び同じ相同性アームで、同様に高いレベルの編集が観察された。マウスＯＴＣＤ薬理研究は、この研究において、長い相同性アームベクターのマウス相関を含む、異なる相同性アームを含有するドナーとの一貫した高い編集を実証した。ＧＴＰ－５０６によるＮＢ ＮＨＰの編集のレベルは、強力な治療効果を示すのに十分である。
【0123】
各動物からの８４日目の肝臓生検試料の分子解析を行い、二倍体ゲノム当たりの導入遺伝子コピー数、ｍＲＮＡ発現レベル、オンターゲット編集、及びオフターゲット編集を測定した（図４Ｈ）。トランスダクション効率分析と一致して、群６の２匹の動物（２１－１５７及び２１－１７５）は、最も高いｈＯＴＣベクターのＧＣ（図４Ｆ）、ｈＯＴＣ ｍＲＮＡ（図４Ｇ）、及びオンターゲットインデル（％）（図４Ｈ）を有した。動物におけるＡＲＣＵＳベクターのＧＣは、ｈＯＴＣベクターのＧＣよりも２倍～７倍低かったが、ＡＲＣＵＳ ｍＲＮＡレベルは、ｈＯＴＣ ｍＲＮＡレベルよりも２３倍及び７６５倍低かった（図４Ｆ及び４Ｇ）。
【0124】
ＩＴＲ－ｓｅｑによって評価されたオフターゲット（ＯＴ）活性は、この研究の８４日目の肝臓生検試料において、２～４０の潜在的なオフターゲットを特定した。いくつかの
オフターゲット部位は、ヒト第ＩＸ因子（ｈｆＩＸ）ドナーベクターを投与された動物を含む、複数の動物において検出された。オフターゲット編集を、潜在的なオフターゲット部位のアンプリコン－ｓｅｑによって更に特徴付けた。図１４Ａは、オフターゲット部位のリストを、染色体上の位置及びオフターゲットコンセンサス配列との最良の一致とともに提供する。図１４Ｂは、ＯＴ１－ＯＴ１０のインデル割合を示すグラフである。ＯＴ１、ＯＴ４、及びＯＴ５での編集は、非ヌクレアーゼ対照よりも、ＡＲＣＵＳ＋ドナー動物において顕著に高かった。オフターゲット編集は、成体ＮＨＰよりも新生児／乳児で低かった。
オフターゲット部位は、ヒト第ＩＸ因子（ｈｆＩＸ）ドナーベクターを投与された動物を含む、複数の動物において検出された。オフターゲット編集を、潜在的なオフターゲット部位のアンプリコン－ｓｅｑによって更に特徴付けた。図１４Ａは、オフターゲット部位のリストを、染色体上の位置及びオフターゲットコンセンサス配列との最良の一致とともに提供する。図１４Ｂは、ＯＴ１－ＯＴ１０のインデル割合を示すグラフである。ＯＴ１、ＯＴ４、及びＯＴ５での編集は、非ヌクレアーゼ対照よりも、ＡＲＣＵＳ＋ドナー動物において顕著に高かった。オフターゲット編集は、成体ＮＨＰよりも新生児／乳児で低かった。
【0125】
新生児／乳児霊長類の成長中の肝臓は、ドナー遺伝子の部位特異的挿入に対して非常に受容性である。ＯＴＣのレベルは、一貫して５％の治療閾値を超えており、その効果は非常に持続的であるように見える。更に、新生児／乳児霊長類は、全身性ＡＡＶの毒性に耐性である。ＮＨＰとＯＴＣＤのマウスモデルを比較した場合、投与と部位特異的組み込みの相関性が優れていた。
【0126】
まとめると、本発明者らは、ＡＲＣＵＳベクター及びｈＯＴＣｃｏドナーベクターの組み合わせを同定し、これは、新生児マカクに同時投与した場合、投与後３ヵ月で肝臓において１２～１８．６％の形質導入効率を達成することができ、両方とも、実質的に有益な患者の閾値（すなわち、約５％のＯＴＣ発現肝細胞）よりも高い。この研究における動物は、長期的な効率及び安全性評価のために追跡されている。投与後１年目に２回目の肝臓生検を行い、ｈＯＴＣ形質導入の安定性、肝臓における組織病理学、及び肝臓におけるオンターゲティング及びオフターゲティングを評価する。
【0127】
実施例３－ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスモデル
ヒト及びマカクのＰＣＳＫ９遺伝子におけるＡＲＣＵＳ標的化配列は、マウスＰｃｓｋ９遺伝子では保存されないため、マウスのゲノム遺伝子座におけるゲノム編集にＡＲＣＵＳを使用することはできない。したがって、本発明者らは、エクソン７を含むマウスＰｃｓｋ９遺伝子の領域を、エクソン７を含むヒトＰＣＳＫ９遺伝子の領域に置き換えるノックインマウスモデル（ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスと名付けられた）を生成するようにＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに依頼した（図５Ａ～５Ｃ）。このモデルは、インビボゲノム編集及び遺伝子標的化効率の評価に使用することができる。次いで、ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスを、ｓｐａｒｓｅ ｆｕｒ ａｓｈ（ｓｐｆａｓｈ）マウスと交配した。ｓｐｆａｓｈマウスは、Ｏｔｃ遺伝子のエクソン４の末端のスプライスドナー部位でＧからＡへの点変異を有し、これは、Ｏｔｃ ｍＲＮＡの異常なスプライシングをもたらし、ＯＴＣ ｍＲＮＡ及びタンパク質発現の両方で２０倍の減少をもたらす（Ｈｏｄｇｅｓ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，１９８９）。罹患した動物は、５～１０％の残存ＯＴＣ活性を有し、固形食（ｃｈｏｗ ｄｉｅｔ）で生存することができるが、高タンパク質食の場合は致死的であり得る高アンモニア（ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｉａ）を発症する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
ヒト及びマカクのＰＣＳＫ９遺伝子におけるＡＲＣＵＳ標的化配列は、マウスＰｃｓｋ９遺伝子では保存されないため、マウスのゲノム遺伝子座におけるゲノム編集にＡＲＣＵＳを使用することはできない。したがって、本発明者らは、エクソン７を含むマウスＰｃｓｋ９遺伝子の領域を、エクソン７を含むヒトＰＣＳＫ９遺伝子の領域に置き換えるノックインマウスモデル（ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスと名付けられた）を生成するようにＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙに依頼した（図５Ａ～５Ｃ）。このモデルは、インビボゲノム編集及び遺伝子標的化効率の評価に使用することができる。次いで、ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩマウスを、ｓｐａｒｓｅ ｆｕｒ ａｓｈ（ｓｐｆａｓｈ）マウスと交配した。ｓｐｆａｓｈマウスは、Ｏｔｃ遺伝子のエクソン４の末端のスプライスドナー部位でＧからＡへの点変異を有し、これは、Ｏｔｃ ｍＲＮＡの異常なスプライシングをもたらし、ＯＴＣ ｍＲＮＡ及びタンパク質発現の両方で２０倍の減少をもたらす（Ｈｏｄｇｅｓ ａｎｄ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，１９８９）。罹患した動物は、５～１０％の残存ＯＴＣ活性を有し、固形食（ｃｈｏｗ ｄｉｅｔ）で生存することができるが、高タンパク質食の場合は致死的であり得る高アンモニア（ｈｙｐｅｒａｍｍｏｎｉａ）を発症する（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
【0128】
ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスモデルは、ヒトＯＴＣのインビボ遺伝子標的化の有効性の評価、及び標的化効率と有効性との相関の実証に使用することができる。しかしながら、新生児マウスのサイズが小さいため、血液臨床病理及び遺伝子標的化の臨床的有効性の評価は、マウスが離乳した後、十分な体重に達してから、最終手順としてのみ行うことができる。
【0129】
図６は、ＰＣＳＫ９－ｈＥ７ノックインアレルのヒトＰＣＳＫ９配列、マウスＰＣＳＫ９（ｍＰＣＳＫ９）及びアカゲザルＰＣＳＫ９（ｒｈＰＣＳＫ９）を表す、２６５ｂｐ配列の配列整列を示す。この２６５ｂｐ領域には、ヒト配列とアカゲザル配列との間に６つのミスマッチがある。げっ歯類及び霊長類の配列は、様々なＬＩＮＥ及びＬＴＲの挿入の
ために、この枠を超えて分岐する。ヒトとマウスとの間には、エクソン７における２つのアミノ酸の違いが存在する。ｈＥ７－ＫＩマウスは、測定されたＥＬＩＳＡによって正常レベルのｍＰＣＳＫ９を発現している。
ために、この枠を超えて分岐する。ヒトとマウスとの間には、エクソン７における２つのアミノ酸の違いが存在する。ｈＥ７－ＫＩマウスは、測定されたＥＬＩＳＡによって正常レベルのｍＰＣＳＫ９を発現している。
【0130】
実施例４－Ｐｃｓｋ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈ仔におけるＰｃｓｋ９遺伝子座に対するインビボＯＴＣ遺伝子標的化
この非ＧＬＰ準拠薬理研究は、新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスにおけるヒトＯＴＣ遺伝子のＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼ媒介性ノックインが、意図された臨床ＲＯＡ（ＩＶ）を介したＡＲＣＵＳヌクレアーゼ発現ベクター及びヒトＯＴＣドナーベクターの単回の同時投与後、ＯＴＣ欠損症（肝臓）の治療のための標的組織における治療用ヒトＯＴＣの発現を達成できるかどうかを評価する。実験設計の概略図を、図８Ａに示す。
この非ＧＬＰ準拠薬理研究は、新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスにおけるヒトＯＴＣ遺伝子のＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼ媒介性ノックインが、意図された臨床ＲＯＡ（ＩＶ）を介したＡＲＣＵＳヌクレアーゼ発現ベクター及びヒトＯＴＣドナーベクターの単回の同時投与後、ＯＴＣ欠損症（肝臓）の治療のための標的組織における治療用ヒトＯＴＣの発現を達成できるかどうかを評価する。実験設計の概略図を、図８Ａに示す。
【0131】
０日目に、新生児（ＰＮＤ１～２）雄ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスに、１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇの用量のＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼを発現するＡＡＶｒｈ７９ベクター（ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ＰＩ．ＡＲＣＵＳ．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ）を、３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇの用量の３つの異なるＡＡＶｒｈ７９ ｈＯＴＣｃｏドナーベクターのうちの１つと組み合わせて、ＩＶ同時投与した（図８Ｂ）。この研究で評価したＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼ発現ベクター（ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ＰＩ．ＡＲＣＵＳ．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ）は、リード臨床候補と同一であり、一方で、各ｈＯＴＣｃｏドナーベクターは、ＨＤＲアームを除いて、リード臨床候補と同一であった。具体的には、臨床的候補は、ヒトＨＤＲ配列の長いバージョン（ＡＡＶｒｈ７９．ｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）を含むが、本研究で評価したｈＯＴＣｃｏドナーベクターには、マウス－ヒトハイブリッドＨＤＲ配列（ＡＡＶｒｈ７９．ｍｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）、ヒトＨＤＲ配列のより短いバージョン（ＡＡＶｒｈ７９．ｓｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）、又はＨＤＲ配列なし（ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）が含まれる。図７は、ＨＤＲアームと、ヒト配列、ノックインマウス配列、及びＮＨＰ配列との相同性の比較を示す。陰性対照として、追加の年齢適合ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスに、メガヌクレアーゼを発現しないＡＡＶｒｈ７９ベクター（ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ＰＩ．ＥＧＦＰ．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ）を、ＡＡＶｒｈ７９．ｍｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨと組み合わせて投与した。
【0132】
インライフ評価には、毎日行われる生存率モニタリング、体重測定、高タンパク質食チャレンジ後の血漿中ＰＣＳＫ９、及び血漿中ＮＨ３、及び尿中オロチン酸のレベルの評価、並びに３分の２の部分肝切除後のヒトＯＴＣ形質導入の安定性を評価するための１２０日目の部分肝切除が含まれる。４９日目及び１７０日目に、各コホートからのサブグループを、１０日間の高タンパク質食でチャレンジし、チャレンジの終了時に剖検を行う。剖検では、肝臓を採取して、ヒトＯＴＣ ｍＲＮＡの発現（インサイチュハイブリダイゼーション）、ＯＴＣタンパク質の発現（免疫染色）、並びに染色及び／又は酵素活性アッセイによって評価されるＯＴＣ酵素活性の評価を含む、ヒトＯＴＣ遺伝子のノックインを評価する。肝臓のＤＮＡを単離して、オンターゲット編集（アンプリコン－ｓｅｑ、Ｏｘｆｏｒｄナノポアロングリード配列決定）を評価し、ベクターゲノムコピーを評価する。
【0133】
ｍｈＨＤＲアームを有するベクターを投与されたマウスは、野生型マウスと同等の生存率を示し、ｓｈＨＤＲ治療マウスは、１０日間の高タンパク質食チャレンジ後に８０％の生存率を達成する（図９Ａ）。全ての治療マウスは、ＫＩ－ｓｐｆ－ａｓｈ未治療マウスよりも体重を良好に維持した（図９Ｂ）。ｍＨＤＲ治療マウスの血漿中アンモニアレベルは、未治療マウスと比較して、顕著に低下した（図９Ｃ）。
【0134】
ｍＰＣＳＫ９レベルを４８日目に測定し、全ての治療マウスが、減少を示した（図９Ｄ
）。インデル割合は、ＨＤＲタイプ間でかなり一貫していた（図９Ｅ）。ｈＯＴＣレベルは、ｓｈＨＤＲ及びｍｈＨＤＲで治療したマウスで増加した（図９Ｆ）。
）。インデル割合は、ＨＤＲタイプ間でかなり一貫していた（図９Ｅ）。ｈＯＴＣレベルは、ｓｈＨＤＲ及びｍｈＨＤＲで治療したマウスで増加した（図９Ｆ）。
【0135】
実施例５－Ｐｃｓｋ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈ仔における有効性の評価及び最小有効用量の決定
この計画されたＧＬＰ準拠薬理研究は、新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスモデルにおけるＩＶ投与ＡＡＶの有効性を評価し、ＭＥＤを決定することを目的とする。ＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼを発現するＡＡＶｒｈ７９ベクター（ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ＰＩ．ＡＲＣＵＳ．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ）は、計画されたＧＬＰ準拠毒性研究のために製造される毒性学的ベクターロットになる。ヒトＨＤＲ配列の長いバージョン（ＡＡＶｒｈ７９．ｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）を含む被験試料を利用する代わりに、この研究は、マウス－ヒトハイブリッドＨＤＲ配列（ＡＡＶｒｈ７９．ｍｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）を含むｈＯＴＣｃｏドナーベクターを利用することになる。このベクターは、臨床候補の毒性学的ベクターロットと同等の方法で製造されるであろう。
この計画されたＧＬＰ準拠薬理研究は、新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスモデルにおけるＩＶ投与ＡＡＶの有効性を評価し、ＭＥＤを決定することを目的とする。ＡＲＣＵＳメガヌクレアーゼを発現するＡＡＶｒｈ７９ベクター（ＡＡＶｒｈ７９．ＴＢＧ．ＰＩ．ＡＲＣＵＳ．ＷＰＲＥ．ｂＧＨ）は、計画されたＧＬＰ準拠毒性研究のために製造される毒性学的ベクターロットになる。ヒトＨＤＲ配列の長いバージョン（ＡＡＶｒｈ７９．ｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）を含む被験試料を利用する代わりに、この研究は、マウス－ヒトハイブリッドＨＤＲ配列（ＡＡＶｒｈ７９．ｍｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）を含むｈＯＴＣｃｏドナーベクターを利用することになる。このベクターは、臨床候補の毒性学的ベクターロットと同等の方法で製造されるであろう。
【0136】
本発明者らは、この研究のために、ドナーベクター内のマウス－ヒトハイブリッドＨＤＲ配列（ＡＡＶｒｈ７９．ｍｈＨＤＲ．ＴＢＧ．ｈＯＴＣｃｏ．ｂＧＨ）（ドナー配列がＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスにおける配列と直接相同である）を使用することを選択して、このアプローチの薬理学を効果的に研究することを可能にした。
【0137】
この研究では、Ｎ＝６０匹の新生児（ＰＮＤ１～２）新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウス、及び対照としてのＮ＝１５匹の年齢適合雄ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ＷＴ（野生型）を評価する。この研究には、１つの剖検時点（９０日）が含まれることになる（図１５Ａの研究設計を参照されたい）。有効性評価のために、マウスは、８１日目から９０日目までの１０日間コースの高タンパク質食によってチャレンジされる。生存率、身体状態、及びバイオマーカーの変化を評価することになる。マウスに、３つの用量レベル（１．０×１０１２ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１２ＧＣ／ｋｇドナーベクター、３．３×１０１２ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇドナーベクター、又は１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、１用量当たりＮ＝２０）のうちの１つの被験試料又はビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］、Ｎ＝２０）が投与される。投薬量を図１５Ｂに示す。
【0138】
インライフ評価には、毎日の生存チェック、生存のモニタリング、体重測定、高タンパク質食チャレンジ後の血清中ＰＣＳＫ９レベル、血漿中ＮＨ３、及び尿中オロチン酸レベルの評価が含まれる。剖検は、９０日目に行われる。剖検では、ＣＢＣ／鑑別及び血清臨床化学分析のために、血液を採取する。組織病理学的評価のために、組織リストが収集される。肝臓を採取して、ヒトＯＴＣ ｍＲＮＡの発現（インサイチュハイブリダイゼーション）、ＯＴＣタンパク質の発現（免疫染色）、並びに染色及び／又は酵素活性アッセイによって評価されるＯＴＣ酵素活性の評価を含む、ヒトＯＴＣ遺伝子のノックインを評価する。また、肝臓のＤＮＡを単離して、オンターゲット編集（アンプリコン－ｓｅｑ）を評価し、ベクターゲノムコピーを評価する。
【0139】
ＭＥＤは、ビヒクル治療新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈ分対照マウスと比較して、ＡＡＶ治療新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈの高タンパク質食後の生存率、高タンパク質食チャレンジの終了時の血漿中ＮＨ３レベル、ヒトＯＴＣ ｍＲＮＡ及びタンパク質の発現、ＯＴＣの酵素活性、並びにオンターゲット編集の分析に基づいて、決定される。
【0140】
実施例８－Ｐｃｓｋ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈ仔における毒性研究
新生児（ＰＮＤ１～２）ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスにおいて、ＩＶ同時投与後の被験試料の安全性、耐容性、薬理学、及び薬物動態を調べるために、６ヵ月間のＧＬＰ準拠安全性研究を実施する。中間解析は、オンターゲット編集、オフターゲット編集、導入遺伝子の発現、及び組織病理学的分析を含み、この解析を、６０日目及び１８０日目（これらの時点は、投与後にヌクレアーゼ依存性遺伝子挿入が安定した定常レベルに到達するのに十分な時間を与える）に実施する。新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスに、３つの用量レベル（１．０×１０１２ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１２ＧＣ／ｋｇドナーベクター、３．３×１０１２ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇドナーベクター、又は１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、１用量当たりＮ＝２０）のうちの１つの被験試料又はビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］、Ｎ＝２０）を投与する。被験試料又はビヒクルの投与後、インライフ評価には、苦痛の兆候及び異常行動を毎日モニタリングするための臨床観察、体重測定、並びに血液の臨床血清化学（具体的には、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び総ビリルビン）が含まれる。
新生児（ＰＮＤ１～２）ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスにおいて、ＩＶ同時投与後の被験試料の安全性、耐容性、薬理学、及び薬物動態を調べるために、６ヵ月間のＧＬＰ準拠安全性研究を実施する。中間解析は、オンターゲット編集、オフターゲット編集、導入遺伝子の発現、及び組織病理学的分析を含み、この解析を、６０日目及び１８０日目（これらの時点は、投与後にヌクレアーゼ依存性遺伝子挿入が安定した定常レベルに到達するのに十分な時間を与える）に実施する。新生児ＰＣＳＫ９－ｈＥ７－ＫＩ．ｓｐｆａｓｈマウスに、３つの用量レベル（１．０×１０１２ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１２ＧＣ／ｋｇドナーベクター、３．３×１０１２ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇドナーベクター、又は１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ、１用量当たりＮ＝２０）のうちの１つの被験試料又はビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］、Ｎ＝２０）を投与する。被験試料又はビヒクルの投与後、インライフ評価には、苦痛の兆候及び異常行動を毎日モニタリングするための臨床観察、体重測定、並びに血液の臨床血清化学（具体的には、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び総ビリルビン）が含まれる。
【0141】
被験試料投与の６０日後、コホート１、３、５、及び７を安楽死させ、脳、脊髄、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、肺、生殖器、副腎、及びリンパ節を含むが、これらに限定されない組織の包括的なリストに対して、組織病理学的分析を行う。必要に応じて、臓器の重量を測定する。
【0142】
肝臓試料は、アンプリコン－ｓｅｑ及びＡＭＰ－ｓｅｑによるオンターゲット編集、ＩＴＲ－ｓｅｑ及びアンプリコン－ｓｅｑによるオフターゲット編集、ベクターの生体内分布、及び導入遺伝子の発現のために採取及び分析される。肝臓試料において、生体内分布は、ＰＣＲによって評価され、メガヌクレアーゼのＲＮＡ発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって分析される。高度に灌流された臓器は、メガヌクレアーゼＲＮＡについて分析され、メガヌクレアーゼＲＮＡの検出可能な発現を有する組織は、オンターゲット編集についてアンプリコン－ｓｅｑによって評価される。検出可能なオンターゲット編集を有する組織は、オフターゲット編集について更に評価される。
【0143】
ベクターの生体内分布については、デュアルベクターの導入遺伝子（ＡＲＣＵＳ及びｈＯＴＣｃｏ）に特異的なｑＰＣＲ検出が開発されるであろう。アッセイの効率、直線性、精度、再現性、及び検出限界は、標的配列の代用としてのＡＡＶシスプラスミドを使用して評価される。アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は、試験組織又は排泄物に対するアッセイが開始される前に決定される。認定計画は、導入遺伝子特異的アッセイを以前に実施した認定研究に橋渡しするために実装される。試験したマトリックスには、意図された標的、生体内分布のための肝臓が含まれる。マトリックス効果は、生体内分布研究の過程で試験された全ての試料からのスパイクされた標的対照の回収、並びに以前に実施された認定研究から差し引かれたデータに基づいて更に評価される。
【0144】
実施例９－乳児（６～９週齢）ＮＨＰにおける毒性研究
乳児（６～９週齢）アカゲザルにおいて、ＩＶ同時投与後の被験試料の安全性、耐容性、薬理学、及び薬物動態を調べるために、１年間のＧＬＰ準拠安全性研究を実施する。中間解析は、オンターゲット編集、オフターゲット編集、導入遺伝子の発現、及び組織病理学的分析を含み、この解析を、９０日目（これらの時点は、投与後にヌクレアーゼ依存性遺伝子挿入が安定した定常レベルに到達するのに十分な時間を与える）に実施する。幼児アカゲザルは、１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ（Ｎ＝４）又はビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］／界面活性剤（Ｎ＝２）を受ける。被験試料又はビヒクルの投与後、インライフ評価には、苦痛の兆候及び異常行動を毎日モニタリングするための臨床観察、体重測定、並びに血液の臨床血清化学
（具体的には、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び総ビリルビン）が含まれる。研究設計を図１６に示す。
乳児（６～９週齢）アカゲザルにおいて、ＩＶ同時投与後の被験試料の安全性、耐容性、薬理学、及び薬物動態を調べるために、１年間のＧＬＰ準拠安全性研究を実施する。中間解析は、オンターゲット編集、オフターゲット編集、導入遺伝子の発現、及び組織病理学的分析を含み、この解析を、９０日目（これらの時点は、投与後にヌクレアーゼ依存性遺伝子挿入が安定した定常レベルに到達するのに十分な時間を与える）に実施する。幼児アカゲザルは、１．０×１０１３ＧＣ／ｋｇヌクレアーゼベクター及び３．０×１０１３ＧＣ／ｋｇ（Ｎ＝４）又はビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水［ＰＢＳ］／界面活性剤（Ｎ＝２）を受ける。被験試料又はビヒクルの投与後、インライフ評価には、苦痛の兆候及び異常行動を毎日モニタリングするための臨床観察、体重測定、並びに血液の臨床血清化学
（具体的には、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び総ビリルビン）が含まれる。研究設計を図１６に示す。
【0145】
被験試料投与の９０日後、ビヒクル対照群及び群３における１匹の動物を安楽死させ、脳、脊髄、心臓、肝臓、脾臓、腎臓、肺、生殖器、副腎、及びリンパ節を含むが、これらに限定されない組織の包括的なリストに対して、組織病理学的分析を行う。必要に応じて、臓器の重量を測定する。９０日目に、残りの動物は、肝臓生検を受ける。
【0146】
肝臓試料は、アンプリコン－ｓｅｑ及びＡＭＰ－ｓｅｑによるオンターゲット編集、ＩＴＲ－ｓｅｑ及びアンプリコン－ｓｅｑによるオフターゲット編集、ベクターの生体内分布、及び導入遺伝子の発現のために採取及び分析される。肝臓試料において、生体内分布は、ＰＣＲによって評価され、メガヌクレアーゼのＲＮＡ発現は、ＲＴ－ＰＣＲによって分析される。高度に灌流された臓器は、メガヌクレアーゼＲＮＡについて分析され、メガヌクレアーゼＲＮＡの検出可能な発現を有する組織は、オンターゲット編集についてアンプリコン－ｓｅｑによって評価される。検出可能なオンターゲット編集を有する組織は、オフターゲット編集について更に評価される。
【0147】
ベクターの生体内分布については、デュアルベクターの導入遺伝子（ＡＲＣＵＳ及びｈＯＴＣｃｏ）に特異的なｑＰＣＲ検出が開発されるであろう。アッセイの効率、直線性、精度、再現性、及び検出限界は、標的配列の代用としてのＡＡＶシスプラスミドを使用して評価される。アッセイの定量下限（ＬＬＯＱ）は、試験組織又は排泄物に対するアッセイが開始される前に決定される。認定計画は、導入遺伝子特異的アッセイを以前に実施した認定研究に橋渡しするために実装される。試験したマトリックスには、意図された標的、生体内分布のための肝臓が含まれる。マトリックス効果は、生体内分布研究の過程で試験された全ての試料からのスパイクされた標的対照の回収、並びに以前に実施された認定研究から差し引かれたデータに基づいて更に評価される。
【0148】
本明細書に引用される全ての文献は、参照により本明細書に援用され、本明細書に添えて提出される配列表の配列及びテキストも、参照により援用される。２０２２年１月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／３０１，９１７号、２０２２年４月１５日に出願された同第６３／３３１，３８４号、２０２２年５月１７日に出願された同第６３／３６４，８６１号、２０２２年８月１日に出願された同第６３／３７０，０４９号、２０２２年１０月１１日に出願された同第６３／３７９，０６７号は、各々、それらの全体が参照により援用される。本発明は、特定の実施形態を参照して記載されているが、本発明の趣旨から逸脱することなく修正を行うことができることが理解されよう。そのような修正は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されている。
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２０．Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｒ．Ｊ．，ＬａＦａｖｅ Ｍ．Ｃ．，Ｖａｒｓｈｎｅｙ Ｇ．Ｋ．，Ｔｒｉｖｅｄｉ Ｎ．Ｓ．，Ｃａｒｒｉｌｌｏ－Ｃａｒｒａｓｃｏ Ｎ．，Ｓｅｎａｃ Ｊ．Ｓ．，Ｗｕ Ｗ．，Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｖ．，Ｅｌｋａｈｌｏｕｎ Ａ．Ｇ．，Ｂｕｒｇｅｓｓ Ｓ．Ｍ．，＆Ｖｅｎｄｉｔｔｉ Ｃ．Ｐ．（２０１５）．”Ｖｅｃｔｏｒ Ｄｅｓｉｇｎ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２５（２）：８７０－８０．
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２３．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｓ．Ｃ．，Ｄａｎｅ Ａ．Ｐ．，Ｓｐｉｎｏｕｌａｓ Ａ．，Ｌｏｇａｎ Ｇ．Ｊ．，＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｉ．Ｅ．（２００８）．”Ｇｅｎｅ
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２４．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｓ．Ｃ．，Ｓｐｉｎｏｕｌａｓ Ａ．，Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ Ｋ．Ｈ．，Ｗｉｌｃｋｅｎ Ｂ．，Ｋｕｃｈｅｌ Ｐ．Ｗ．，＆Ａｌｅｘａｎｄｅｒ
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２５．Ｄａｂｂｏｕｓ Ｏ．，Ｍａｒｕ Ｂ．，Ｊａｎｓｅｎ Ｊ．Ｐ．，Ｌｏｒｅｎｚｉ Ｍ．，Ｃｌｏｕｔｉｅｒ Ｍ．，Ｇｕｅｒｉｎ Ａ．，Ｐｉｖｎｅｖａ Ｉ．，Ｗｕ
Ｅ．Ｑ．，Ａｒｊｕｎｊｉ Ｒ．，Ｆｅｌｔｎｅｒ Ｄ．，＆Ｓｐｒｏｕｌｅ Ｄ．Ｍ．（２０１９）．”Ｓｕｒｖｉｖａｌ，Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｔｏｒ Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ： Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ａｖｘｓ－１０１ Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｎｕｓｉｎｅｒｓｅｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ Ｔｙｐｅ １．” Ａｄｖ Ｔｈｅｒ．３６（５）：１１６４－１１７６．
２６．Ｄａｌｗａｄｉ Ｄ．Ａ．，Ｔｏｒｒｅｎｓ Ｌ．，Ａｂｒｉｌ－Ｆｏｒｎａｇｕｅｒａ Ｊ．，Ｐｉｎｙｏｌ Ｒ．，Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ Ｃ．，Ｐｏｓｅｙ Ｊ．，Ｌｌｏｖｅｔ Ｊ．Ｍ．，Ｌａｎｃｉａｕｌｔ Ｃ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．，Ｇｒｏｍｐｅ Ｍ．，＆Ｎａｕｇｌｅｒ Ｗ．Ｅ．（２０２１）．”Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｃｃ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ａａｖ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２９（２）：６８０－６９０．
２７．Ｄｏｎｓａｎｔｅ Ａ．，Ｖｏｇｌｅｒ Ｃ．，Ｍｕｚｙｃｚｋａ Ｎ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｊ．Ｍ．，Ｂａｒｋｅｒ Ｊ．，Ｆｌｏｔｔｅ Ｔ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ－
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｍ．，Ｄａｌｙ Ｔ．，＆Ｓａｎｄｓ Ｍ．Ｓ．（２００１）．”Ｏｂｓｅｒｖｅｄ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｒｏｄｅｎｔ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｒａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ．”
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．８（１７）：１３４３－６．
２８．Ｆａｖａｒｏ Ｐ．，Ｄｏｗｎｅｙ Ｈ．Ｄ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．Ｓ．，Ｗｒｉｇｈｔ Ｊ．Ｆ．，Ｈａｕｃｋ Ｂ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．，＆Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．（２００９）．”Ｈｏｓｔ ａｎｄ Ｖｅｃｔｏｒ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１７（６）：１０２２－３０．
２９．Ｆｅｈｓｅ Ｂ．＆Ａｂｒａｍｏｗｓｋｉ－Ｍｏｃｋ Ｕ．（２０１８）．”Ｔｈｅ Ｔｉｍｅ Ｉｓ Ｒｉｐｅ ｆｏｒ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ： Ｎｉｈ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｔｏ ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２６（３）：６７１－６７４．
３０．Ｆｅｒｌａ Ｒ．，Ａｌｌｉｅｇｒｏ Ｍ．，Ｍａｒｔｅａｕ Ｊ．Ｂ．，Ｄｅｌｌ’Ａｎｎｏ Ｍ．，Ｎｕｓｃｏ Ｅ．，Ｐｏｕｉｌｌｏｔ Ｓ．，Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ Ｓ．，Ｖａｌｓｅｃｃｈｉ Ｍ．Ｇ．，Ｚｕｌｉａｎｉ Ｖ．，＆Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．（２０１７）．”Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎ Ａａｖ２／８ Ｖｅｃｔｏｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ Ｔｙｐｅ Ｖｉ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．６：１４３－１５８．
３１．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ａ．，Ｊｏｓａ Ｓ．，＆Ｍｏｎｔｏｌｉｕ Ｌ．（２０１７）．”Ａ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｓ．” Ｍａｍｍ Ｇｅｎｏｍｅ．２８（７－８）：２３７－２４６．
３２．Ｆｌａｎｉｇａｎ Ｋ．Ｍ．，Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｔ．Ｒ．，ＭｃＢｒｉｄｅ Ｋ．Ｌ．，Ｋｕｎｋｌｅｒ Ｋ．Ｌ．，Ａｌｙｗａｒｄ Ｓ．，Ｃｏｕｃｅ Ｍ．Ｌ．，Ｏｒｅｉｒｏ Ｍ．Ｔ．，Ｓｍｉｔｈ Ｎ．Ｊ．Ｃ．，Ｊａｅｎｓｃｈ Ｌ．，Ｆｕｌｌｅｒ
Ｍ．，Ｒｕｉｚ Ｊ．，＆Ｔｒｕｘａｌ Ｋ．Ｖ．（２０１９）．”Ｐｈａｓｅ １／２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｓｃａａｖ９．Ｕ１ａ．Ｈｓｇｓｈ ｆｏｒ Ｍｐｓ Ｉｉｉａ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ２ Ｙｅａｒｓ ｏｆ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｐｏｔｅｎｃｙ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．１２６（２）：Ｓ５４．
３３．Ｇａｏ Ｇ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ａｌｖｉｒａ Ｍ．Ｒ．，Ｌｕ Ｙ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｚｈｏｕ Ｘ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２００４）．”Ｃｌａｄｅｓ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ａｒｅ Ｗｉｄｅｌｙ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６３８１－８．
３４．Ｇｅｏｒｇｅ Ｌ．Ａ．＆Ｆｏｇａｒｔｙ Ｐ．Ｆ．（２０１６）．”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ： Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ
Ｆｕｔｕｒｅ．” Ｓｅｍｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．５３（１）：４６－５４．
３５．Ｇｅｏｒｇｅ Ｌ．Ａ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．Ｖ．，Ｒａｓｋｏ Ｊ．Ｅ．Ｊ．，Ｒａｆｆｉｎｉ Ｌ．Ｊ．，Ｓａｍｅｌｓｏｎ－Ｊｏｎｅｓ Ｂ．Ｊ．，Ｏｚｅｌｏ Ｍ．，Ｈａｚｂｏｎ Ｍ．，Ｒｕｎｏｗｓｋｉ Ａ．Ｒ．，Ｗｅｌｌｍａｎ Ｊ．Ａ．，Ｗａｃｈｔｅｌ Ｋ．，Ｃｈｅｎ Ｙ．，Ａｎｇｕｅｌａ Ｘ．Ｍ．，Ｋｕｒａｎｄａ Ｋ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０２０）．”Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ
Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａａｖ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ： Ａａｖ２－Ｈｆｉｘ１６ ｆｏｒ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．”
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２８（９）：２０７３－２０８２．
３６．Ｇｅｏｒｇｅ Ｌ．Ａ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｓ．Ｋ．，Ｇｉｅｒｍａｓｚ Ａ．，Ｒａｓｋｏ Ｊ．Ｅ．Ｊ．，Ｓａｍｅｌｓｏｎ－Ｊｏｎｅｓ Ｂ．Ｊ．，Ｄｕｃｏｒｅ
Ｊ．，Ｃｕｋｅｒ Ａ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｌ．Ｍ．，Ｍａｊｕｍｄａｒ Ｓ．，Ｔｅｉｔｅｌ Ｊ．，ＭｃＧｕｉｎｎ Ｃ．Ｅ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．Ｖ．，Ｌｕｋ Ａ．Ｙ．，Ｈｕｉ Ｄ．，Ｗｒｉｇｈｔ Ｊ．Ｆ．，Ｃｈｅｎ Ｙ．，Ｌｉｕ Ｙ．，Ｗａｃｈｔｅｌ Ｋ．，Ｗｉｎｔｅｒｓ Ａ．，Ｔｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ Ｓ．，Ａｒｒｕｄａ
Ｖ．Ｒ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｏｏ Ｊ．Ｃ．Ｍ．，Ｚｅｌｅｎａｉａ Ｏ．，Ｔａｋｅｆｍａｎ Ｄ．，Ｃａｒｒ Ｍ．Ｅ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．Ｂ．，Ａｎｇｕｅｌａ Ｘ．Ｍ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０１７）．”Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ Ｈｉｇｈ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ Ｖａｒｉａｎｔ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７（２３）：２２１５－２２２７．
３７．Ｇｉｌ－Ｆａｒｉｎａ Ｉ．，Ｆｒｏｎｚａ Ｒ．，Ｋａｅｐｐｅｌ Ｃ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｆｒａｎｃｏ Ｅ．，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｖ．，Ｄ’Ａｖｏｌａ Ｄ．，Ｂｅｎｉｔｏ Ａ．，Ｐｒｉｅｔｏ Ｊ．，Ｐｅｔｒｙ Ｈ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｓｅｇｕｉｎｏｌａｚａ Ｇ．，＆Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．（２０１６）．”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａａｖ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｎｏｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２４（６）：１１００－１１０５．
３８．Ｇｏｄｅｌ Ｔ．，Ｐｈａｍ Ｍ．，Ｈｅｉｌａｎｄ Ｓ．，Ｂｅｎｄｓｚｕｓ Ｍ．，＆Ｂａｕｍｅｒ Ｐ．（２０１６）．”Ｈｕｍａｎ Ｄｏｒｓａｌ－Ｒｏｏｔ－Ｇａｎｇｌｉｏｎ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎ－Ｖｉｖｏ ｂｙ Ｍｒｉ．” Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．１４１：８１－８７．
３９．Ｇｏｍｂａｓｈ Ｓ．Ｅ．，Ｃｏｗｌｅｙ Ｃ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ Ｊ．Ａ．，Ｌｅｐａｋ Ｃ．Ａ．，Ｎｅｉｄｅｓ Ｍ．Ｇ．，Ｈｏｏｋ Ｋ．，Ｔｏｄｄ Ｌ．Ｊ．，Ｗａｎｇ Ｇ．Ｄ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｃ．，Ｋａｓｐａｒ Ｂ．Ｋ．，Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄ Ｅ．Ｃ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ａ．Ｊ．，Ｗｏｏｄ Ｊ．Ｄ．，＆Ｆｏｕｓｔ Ｋ．Ｄ．（２０１７）．”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｓ ｔｈｅ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ ａｎｄ Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２４（１０）：６４０－６４８．
４０．Ｇｏｒｄｏｎ Ｎ．（２００３）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ａ Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｅｆｅｃｔ．”
Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ．７（３）：１１５－２１．
４１．Ｇｒａｙ Ｓ．Ｊ．，Ｎａｇａｂｈｕｓｈａｎ Ｋａｌｂｕｒｇｉ Ｓ．，ＭｃＣｏｗｎ Ｔ．Ｊ．，＆Ｊｕｄｅ Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．（２０１３）．”Ｇｌｏｂａｌ
Ｃｎｓ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉ－Ａａｖ－Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂｙ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ Ａａｖ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ．” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０（４）：４５０－９．
４２．Ｇｒｅｉｇ Ｊ．Ａ．，Ｌｉｍｂｅｒｉｓ Ｍ．Ｐ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃｈｅｎ
Ｓ．Ｊ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｒａｄｅｒ Ｄ．Ｊ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１７）．”Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ａａｖ８．Ｔｂｇ．Ｈｌｄｌｒ Ｖｅｃｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｃｈｏｗ－Ｆｅｄ Ｗｉｌｄ－Ｔｙｐｅ ａｎｄ Ｌｄｌｒ（＋／－） Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．２８（１）：３９－５０．
４３．Ｈａｎｌｏｎ Ｋ．Ｓ．，Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ Ｂ．Ｐ．，Ｇａｒｃｉａ Ｓ
．Ｐ．，Ｚａｂｏｒｏｗｓｋｉ Ｍ．Ｐ．，Ｖｏｌａｋ Ａ．，Ｓｐｉｒｉｇ Ｓ．Ｅ．，Ｍｕｌｌｅｒ Ａ．，Ｓｏｕｓａ Ａ．Ａ．，Ｔｓａｉ Ｓ．Ｑ．，Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ Ｎ．Ｅ．，Ｌｏｏｖ Ｃ．，Ｉｎｇｅｌｓｓｏｎ Ｍ．，Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ Ｊ．Ｓ．，Ｃｏｒｅｙ Ｄ．Ｐ．，Ａｒｙｅｅ Ｍ．Ｊ．，Ｊｏｕｎｇ Ｊ．Ｋ．，Ｂｒｅａｋｅｆｉｅｌｄ Ｘ．Ｏ．，Ｍａｇｕｉｒｅ Ｃ．Ａ．，＆Ｇｙｏｒｇｙ Ｂ．（２０１９）．”Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ Ｃｒｉｓｐｒ－Ｉｎｄｕｃｅｄ ＤＮＡ Ｂｒｅａｋｓ．” Ｎａｔ
Ｃｏｍｍｕｎ．１０（１）：４４３９．
４４．Ｈａｒｔｕｎｇ Ｂ．，Ｔｅｍｍｅ Ｏ．，Ｎｅｕｅｎ－Ｊａｃｏｂ Ｅ．，Ｒｉｔｚ－Ｔｉｍｍｅ Ｓ．，Ｈｉｎｄｅｒｈｏｆｅｒ Ｋ．，＆Ｄａｌｄｒｕｐ Ｔ．（２０１６）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ａ Ｍａｌｅ Ｎｅｗｂｏｒｎ ｗｉｔｈ Ｆａｔａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｌｅｇａｌ Ｍｅｄ．１３０（３）：７８３－５．
４５．Ｈｅｒ Ｊ．＆Ｂｕｎｔｉｎｇ Ｓ．Ｆ．（２０１８）．”Ｈｏｗ Ｃｅｌｌｓ Ｅｎｓｕｒｅ Ｃｏｒｒｅｃｔ Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ＤＮＡ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｓｔｒａｎｄ Ｂｒｅａｋｓ．” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２９３（２７）：１０５０２－１０５１１．
４６．Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｖｉｔｅ Ｃ．Ｈ．，Ｌｏｕｂｏｕｔｉｎ Ｊ．Ｐ．，Ｂｏｔｅ Ｅ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｚｈｕ Ｙ．，Ｃａｓａｌ Ｍ．Ｌ．，Ｂａｇｅｌ Ｊ．，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ Ｐ．，Ｗａｎｇ Ｐ．，Ｈａｓｋｉｎｓ Ｍ．Ｅ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ａ）．”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｌａｒｇｅ Ａｎｉｍａｌｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２９（１）：１５－２４．
４７．Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｄｙｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｒｉｃｈｍａｎ Ｌ．Ｋ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ｂ）．”Ｓｅｖｅｒｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｉｇｌｅｔｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ
Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ
Ｓｍｎ．” Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．２９（３）：２８５－２９８．４８．Ｈｏｄｇｅｓ Ｐ．Ｅ．＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｌ．Ｅ．（１９８９）．”Ｔｈｅ
Ｓｐｆａｓｈ Ｍｏｕｓｅ： Ａ Ｍｉｓｓｅｎｓｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｇｅｎｅ Ａｌｓｏ Ｃａｕｓｅｓ Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｍｒｎａ Ｓｐｌｉｃｉｎｇ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．８６（１１）：４１４２－６．
４９．Ｈｏｎａｒａｍｏｏｚ Ａ．，Ｍｅｇｅｅ Ｓ．，Ｚｅｎｇ Ｗ．，Ｄｅｓｔｒｅｍｐｅｓ Ｍ．Ｍ．，Ｏｖｅｒｔｏｎ Ｓ．Ａ．，Ｌｕｏ Ｊ．，Ｇａｌａｎｔｉｎｏ－Ｈｏｍｅｒ Ｈ．，Ｍｏｄｅｌｓｋｉ Ｍ．，Ｃｈｅｎ Ｆ．，＆Ｂｌａｓｈ Ｓ．（２００８）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ（Ａａｖ）－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｇｅｒｍ Ｌｉｎｅ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｇｅｒｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．” Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．２２（２）：３７４－３８２．
５０．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｄｙｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｔ．Ｗ．，Ｒｉｃｈｍａｎ Ｌ．，Ｄｅｎｔｏｎ Ｎ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｓｃｈｍｉｄ Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ．，Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ Ｇ．Ｒ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｍ．，Ｎａｍｂｉａｒ Ｋ．，Ｙａｎ Ｈ．，Ｌｉ Ｍ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２０）．”Ａａｖ－Ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｄｏｒｓａｌ Ｒｏｏｔ Ｇａｎｇｌｉｏｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．
５１．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｌｏｕｂｏｕｔｉｎ Ｊ．Ｐ．，Ｊａｈａｎ Ｔ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｊ．Ａ．，Ｔａｒａｎｔａｌ Ａ．Ｆ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１９）．”Ｓａｆｅ ａｎｄ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ９ ｉｎ Ｉｎｆａｎｔ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．３０（８）：９５７－９６６．
５２．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｂｕｚａ
Ｅ．Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｒｉｃｈｍａｎ Ｌ．Ｋ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ａ）．”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｔｒａ－Ｃｉｓｔｅｒｎａ Ｍａｇｎａ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ ９ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｉｄｕｒｏｎａｔｅ－２－Ｓｕｌｆａｔａｓｅ ｉｎ
Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ
Ｄｅｖ．１０：６８－７８．
５３．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｋａｔｚ
Ｎ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｒｉｃｈｍａｎ
Ｌ．Ｋ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ｂ）．”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｔｒａ－Ｃｉｓｔｅｒｎａ Ｍａｇｎａ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ ９ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ａｌｐｈａ－Ｌ－Ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｉｎ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．１０：７９－８８．
５４．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｓｏｎｇ Ｃ．，Ｗｉｅｌｅｃｈｏｗｓｋｉ Ｅ．，Ｒａｍｅｚａｎｉ Ａ．，Ｄｙｅｒ Ｃ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｊ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２１）．”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．” Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２９（４）：２３．
５５．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｗａｎｇ Ｑ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ｃ）．”Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ａａｖ－Ｐｈｐ．Ｂ Ａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ Ｃ５７ｂｌ／６ｊ Ｍｉｃｅ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２６（３）：６６４－６６８．
５６．Ｊａｋｏｂ Ｍ．，Ｍｕｈｌｅ Ｃ．，Ｐａｒｋ Ｊ．，Ｗｅｉｓｓ Ｓ．，Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ Ｓ．，＆Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｈ．（２００５）．”Ｎｏ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｇｅｒｍ－Ｌｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｐｒｅｎａｔａｌ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｐｏｓｔｎａｔａｌ Ａａｖ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．” Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．７（５）：６３０－７．
５７．Ｊｉｎｅｋ Ｍ．，Ｃｈｙｌｉｎｓｋｉ Ｋ．，Ｆｏｎｆａｒａ Ｉ．，Ｈａｕｅｒ Ｍ．，Ｄｏｕｄｎａ Ｊ．Ａ．，＆Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ Ｅ．（２０１２）．”Ａ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｄｕａｌ－Ｒｎａ－Ｇｕｉｄｅｄ ＤＮＡ Ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ ｉｎ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．”
Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３７（６０９６）：８１６－２１．
５８．Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｍａｎｎｏ Ｃ．Ｓ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．Ｖ．，Ｌａｒｓｏｎ
Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．Ｂ．，ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ Ａ．，Ｇｌａｄｅｒ Ｂ．，Ｃｈｅｗ Ａ．Ｊ．，Ｔａｉ Ｓ．Ｊ．，Ｈｅｒｚｏｇ Ｒ．Ｗ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ
．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｆ．，Ｓｃａｌｌａｎ Ｃ．，Ｓｋａｒｓｇａｒｄ Ｅ．，Ｆｌａｋｅ Ａ．Ｗ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０００）．”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ
ｉｎ Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｎ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ．” Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．２４（３）：２５７－６１．
５９．Ｌａｋｏｓｋｉ Ｓ．Ｇ．，Ｌａｇａｃｅ Ｔ．Ａ．，Ｃｏｈｅｎ Ｊ．Ｃ．，Ｈｏｒｔｏｎ Ｊ．Ｄ．，＆Ｈｏｂｂｓ Ｈ．Ｈ．（２００９）．”Ｇｅｎｅｔｉｃ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍａ Ｐｃｓｋ９
Ｌｅｖｅｌｓ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．９４（７）：２５３７－４３．
６０．Ｌｅｅ Ｔ．，Ｍｉｓａｋｉ Ｍ．，Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｈ．，Ｔａｎａｋａ Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｓ．，Ｍｕｒａｙａｍａ Ｋ．，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ．，Ｆｕｊｉｋｉ Ｒ．，Ｏｈａｒａ Ｏ．，Ｓａｓａｉ Ｈ．，Ｆｕｋａｏ Ｔ．，＆Ｔａｋｅｓｈｉｍａ Ｙ．（２０１８）．”Ｌａｔｅ－Ｏｎｓｅｔ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｏｓａｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍｅ Ｖａｒ．５：２２．
６１．Ｌｉ Ｃ．，Ｈｅ Ｙ．，Ｎｉｃｏｌｓｏｎ Ｓ．，Ｈｉｒｓｃｈ Ｍ．，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｓ．，Ｚｈａｎｇ Ｐ．，Ｋａｆｒｉ Ｔ．，＆Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．Ｊ．（２０１３）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｓｉｄ
Ａｎｔｉｇｅｎ Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ Ｅｎｄｏｓｏｍａｌ Ｅｓｃａｐｅ．” Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．１２３（３）：１３９０－４０１．
６２．Ｌｉ Ｈ．，Ｈａｎｄｓａｋｅｒ Ｂ．，Ｗｙｓｏｋｅｒ Ａ．，Ｆｅｎｎｅｌｌ
Ｔ．，Ｒｕａｎ Ｊ．，Ｈｏｍｅｒ Ｎ．，Ｍａｒｔｈ Ｇ．，Ａｂｅｃａｓｉｓ Ｇ．，＆Ｄｕｒｂｉｎ Ｒ．（２００９）．”Ｔｈｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／Ｍａｐ Ｆｏｒｍａｔ ａｎｄ Ｓａｍｔｏｏｌｓ．” Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２５（１６）：２０７８－９．
６３．Ｌｉ Ｈ．，Ｍａｌａｎｉ Ｎ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓ．Ｒ．，Ｓｃｈｌａｃｈｔｅｒｍａｎ Ａ．，Ｂｕｓｓａｄｏｒｉ Ｇ．，Ｅｄｍｏｎｓｏｎ Ｓ．Ｅ．，Ｓｈａｈ Ｒ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｗｒｉｇｈｔ Ｊ．Ｆ．，Ｂｕｓｈｍａｎ Ｆ．Ｄ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０１１）．”Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ．” Ｂｌｏｏｄ．１１７（１２）：３３１１－９．
６４．Ｌｉ Ｙ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｓｈｅａ Ｌ．Ｋ．，Ｊｉａｎｇ Ｘ．，Ｇｕｚｍａｎ Ｍ．Ａ．，Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｒ．Ｊ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｓ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ Ｓ．Ｎ．，Ｖｅｎｄｉｔｔｉ Ｃ．Ｐ．，Ｖｏｇｌｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｏｒｙ Ｄ．Ｓ．，Ｌｅｙ Ｔ．Ｊ．，＆Ｓａｎｄｓ Ｍ．Ｓ．（２０２１）．”Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｎｓ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ，Ａａｖ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｋｒａｂｂｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２９（２）：６９１－７０１．
６５．Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ Ｕ．，Ｃａｌｄｏｖｉｃ Ｌ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｋ．，Ａｈ Ｍｅｗ Ｎ．，＆ＭａｃＬｅｏｄ Ｅ．（１９９３）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．” Ｇｅｎｅｒｅｖｉｅｗｓ（（Ｒ））．Ｍ．Ｐ．Ａｄａｍ，Ｈ．Ｈ．Ａｒｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｐａｇｏｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）．Ｓｅａｔｔｌｅ（ＷＡ）： Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ．
６６．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ Ｇ．Ｓ．，Ｇｒｕｂｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｃａｏ Ｙ．－ａ．，Ｈ
ａｒｄｙ Ｊ．，Ｃｏｎｔａｇ Ｃ．Ｈ．，＆Ｇａｅｎｓｌｅｒ Ｋ．Ｍ．（２００１）．”Ｉｎ Ｕｔｅｒｏ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ： Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．３（３）：２８４－２９２．
６７．Ｌｏｃｋ Ｍ．，Ａｌｖｉｒａ Ｍ．Ｒ．，Ｃｈｅｎ Ｓ．Ｊ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ
Ｊ．Ｍ．（２０１４）．”Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｓｔｒａｎｄｅｄ ａｎｄ Ｓｅｌｆ－Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ｔｉｔｅｒｓ ｂｙ Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｐｃｒ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ
Ｍｅｔｈｏｄｓ．２５（２）：１１５－２５．
６８．Ｌｏｎｇ Ｃ．，Ａｍｏａｓｉｉ Ｌ．，Ｍｉｒｅａｕｌｔ Ａ．Ａ．，ＭｃＡｎａｌｌｙ Ｊ．Ｒ．，Ｌｉ Ｈ．，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｏｒｔｉｚ Ｅ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ Ｓ．，Ｓｈｅｌｔｏｎ Ｊ．Ｍ．，Ｂａｓｓｅｌ－Ｄｕｂｙ Ｒ．，＆Ｏｌｓｏｎ Ｅ．Ｎ．（２０１６）．”Ｐｏｓｔｎａｔａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｐａｒｔｉａｌｌｙ Ｒｅｓｔｏｒｅｓ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７１）：４００－３．
６９．Ｌｏｗｅｓ Ｌ．Ｐ．，Ａｌｆａｎｏ Ｌ．Ｎ．，Ａｒｎｏｌｄ Ｗ．Ｄ．，Ｓｈｅｌｌ Ｒ．，Ｐｒｉｏｒ Ｔ．Ｗ．，ＭｃＣｏｌｌｙ Ｍ．，Ｌｅｈｍａｎ Ｋ．Ｊ．，Ｃｈｕｒｃｈ Ｋ．，Ｓｐｒｏｕｌｅ Ｄ．Ｍ．，Ｎａｇｅｎｄｒａｎ Ｓ．，Ｍｅｎｉｅｒ Ｍ．，Ｆｅｌｔｎｅｒ Ｄ．Ｅ．，Ｗｅｌｌｓ Ｃ．，Ｋｉｓｓｅｌ Ｊ．Ｔ．，Ａｌ－Ｚａｉｄｙ Ｓ．，＆Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｊ．（２０１９）．”Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ａｇｅ ａｎｄ Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｈａｓｅ １／２ａ
Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｍａ Ｔｙｐｅ １ Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｄｏｓｅ Ｇｅｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ．９８：３９－４５．
７０．Ｍａｅｓｔｒｉ Ｎ．Ｅ．，Ｃｌｉｓｓｏｌｄ Ｄ．，＆Ｂｒｕｓｉｌｏｗ Ｓ．Ｗ．（１９９９）．”Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｏｎｓｅｔ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ａ Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ．” Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１３４（３）：２６８－７２．
７１．Ｍａｇｅｌｌａｎ．（２０２１）．”Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
－ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｌａｓｓ Ｒｅｖｉｅｗ（Ｔｃｒ）．” ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｈｈｓ．ｔｅｘａｓ．ｇｏｖ／ｓｉｔｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ／ｆｉｌｅｓ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ａｂｏｕｔ－ｈｈｓ／ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ－ｅｖｅｎｔｓ／ｍｅｅｔｉｎｇｓ－ｅｖｅｎｔｓ／ｄｕｒ／ｍａｙ－２０２０／ｍａｙ－２０２０－ｄｕｒｂ－ａｇｅｎｄａ－ｉｔｅｍ－４ｇｇ．ｐｄｆ．
７２．Ｍａｎｎｏ Ｃ．Ｓ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｇ．Ｆ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．，Ｇｌａｄｅｒ Ｂ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．，Ｒａｓｋｏ Ｊ．Ｊ．，Ｏｚｅｌｏ Ｍ．Ｃ．，Ｈｏｏｔｓ Ｋ．，Ｂｌａｔｔ Ｐ．，Ｋｏｎｋｌｅ Ｂ．，Ｄａｋｅ Ｍ．，Ｋａｙｅ Ｒ．，Ｒａｚａｖｉ Ｍ．，Ｚａｊｋｏ Ａ．，Ｚｅｈｎｄｅｒ Ｊ．，Ｒｕｓｔａｇｉ
Ｐ．Ｋ．，Ｎａｋａｉ Ｈ．，Ｃｈｅｗ Ａ．，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｄ．，Ｗｒｉｇｈｔ
Ｊ．Ｆ．，Ｌｅｓｓａｒｄ Ｒ．Ｒ．，Ｓｏｍｍｅｒ Ｊ．Ｍ．，Ｔｉｇｇｅｓ Ｍ．，Ｓａｂａｔｉｎｏ Ｄ．，Ｌｕｋ Ａ．，Ｊｉａｎｇ Ｈ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．，Ｅｒｔｌ Ｈ．Ｃ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．，＆Ｋａｙ Ｍ．Ａ．（２００６）．”Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｂｙ Ａａｖ－Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ ａｎｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ Ｉｍｐｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｈｏｓｔ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ．” Ｎａｔ Ｍｅｄ．１２（３）：３４２－７．
７３．ＭｃＣａｒｔｙ Ｄ．Ｍ．，Ｙｏｕｎｇ Ｓ．Ｍ．，Ｊｒ．，＆Ｓａｍｕｌｓｋｉ
Ｒ．Ｊ．（２００４）．”Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ（Ａａｖ） ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ．” Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．３８：８１９－４５．
７４．Ｍｅｌｎｉｃｋ Ｊ．Ｌ．，Ｍａｙｏｒ Ｈ．Ｄ．，Ｓｍｉｔｈ Ｋ．Ｏ．，＆Ｒａｐｐ Ｆ．（１９６５）．”Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ２０ Ｍｉｌｌｉ－Ｍｉｃｒｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ．” Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．９０（１）：２７１－４．
７５．Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｊ．Ｒ．，Ａｌ－Ｚａｉｄｙ Ｓ．，Ｓｈｅｌｌ Ｒ．，Ａｒｎｏｌｄ Ｗ．Ｄ．，Ｒｏｄｉｎｏ－Ｋｌａｐａｃ Ｌ．Ｒ．，Ｐｒｉｏｒ Ｔ．Ｗ．，Ｌｏｗｅｓ Ｌ．，Ａｌｆａｎｏ Ｌ．，Ｂｅｒｒｙ Ｋ．，Ｃｈｕｒｃｈ Ｋ．，Ｋｉｓｓｅｌ Ｊ．Ｔ．，Ｎａｇｅｎｄｒａｎ Ｓ．，Ｌ’Ｉｔａｌｉｅｎ Ｊ．，Ｓｐｒｏｕｌｅ Ｄ．Ｍ．，Ｗｅｌｌｓ Ｃ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ Ｊ．Ａ．，Ｈｅｉｔｚｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｋａｓｐａｒ Ａ．，Ｃｏｒｃｏｒａｎ Ｓ．，Ｂｒａｕｎ Ｌ．，Ｌｉｋｈｉｔｅ Ｓ．，Ｍｉｒａｎｄａ Ｃ．，Ｍｅｙｅｒ Ｋ．，Ｆｏｕｓｔ Ｋ．Ｄ．，Ｂｕｒｇｈｅｓ Ａ．Ｈ．Ｍ．，＆Ｋａｓｐａｒ Ｂ．Ｋ．（２０１７）．”Ｓｉｎｇｌｅ－Ｄｏｓｅ Ｇｅｎｅ－Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７（１８）：１７１３－１７２２．
７６．Ｍｉｌｌｅｒ Ｄ．Ｇ．，Ｐｅｔｅｋ Ｌ．Ｍ．，＆Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．（２００３）．”Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｉｓ Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ＤＮＡ
Ｄｏｕｂｌｅ－Ｓｔｒａｎｄ Ｂｒｅａｋｓ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．２３（１０）：３５５０－３５５７．
７７．Ｍｉｌｌｅｒ Ｄ．Ｇ．，Ｐｅｔｅｋ Ｌ．Ｍ．，＆Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．（２００４）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ａｔ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｂｒｅａｋａｇｅ Ｓｉｔｅｓ．” Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．３６（７）：７６７－７３．
７８．Ｎａｔｈｗａｎｉ Ａ．Ｃ．，Ｒｅｉｓｓ Ｕ．Ｍ．，Ｔｕｄｄｅｎｈａｍ Ｅ．Ｇ．，Ｒｏｓａｌｅｓ Ｃ．，Ｃｈｏｗｄａｒｙ Ｐ．，ＭｃＩｎｔｏｓｈ Ｊ．，Ｄｅｌｌａ Ｐｅｒｕｔａ Ｍ．，Ｌｈｅｒｉｔｅａｕ Ｅ．，Ｐａｔｅｌ Ｎ．，Ｒａｊ Ｄ．，Ｒｉｄｄｅｌｌ Ａ．，Ｐｉｅ Ｊ．，Ｒａｎｇａｒａｊａｎ Ｓ．，Ｂｅｖａｎ
Ｄ．，Ｒｅｃｈｔ Ｍ．，Ｓｈｅｎ Ｙ．Ｍ．，Ｈａｌｋａ Ｋ．Ｇ．，Ｂａｓｎｅｒ－Ｔｓｃｈａｋａｒｊａｎ Ｅ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．，Ａｌｌａｙ Ｊ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｎｇ Ｃ．Ｙ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．，Ｃａｎｃｉｏ Ｍ．，Ｍｏｒｔｏｎ Ｃ．Ｌ．，Ｇｒａｙ Ｊ．Ｔ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ｄ．，Ｎｉｅｎｈｕｉｓ Ａ．Ｗ．，＆Ｄａｖｉｄｏｆｆ Ａ．Ｍ．（２０１４）．”Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７１（２１）：１９９４－２００４．
７９．Ｎａｔｈｗａｎｉ Ａ．Ｃ．，Ｔｕｄｄｅｎｈａｍ Ｅ．Ｇ．，Ｒａｎｇａｒａｊａｎ Ｓ．，Ｒｏｓａｌｅｓ Ｃ．，ＭｃＩｎｔｏｓｈ Ｊ．，Ｌｉｎｃｈ Ｄ．Ｃ．，Ｃｈｏｗｄａｒｙ Ｐ．，Ｒｉｄｄｅｌｌ Ａ．，Ｐｉｅ Ａ．Ｊ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｃ．，Ｏ’Ｂｅｉｒｎｅ Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ Ｋ．，Ｐａｓｉ Ｊ．，Ｇｌａｄｅｒ Ｂ．，Ｒｕｓｔａｇｉ Ｐ．，Ｎｇ Ｃ．Ｙ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ Ｙ．，Ｍｏｒｔｏｎ Ｃ．Ｌ．，Ａｌｌａｙ Ｊ．，Ｃｏｌｅｍａｎ Ｊ．，Ｓｌｅｅｐ Ｓ．，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｊ．Ｍ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ｄ．，Ｂａｓｎｅｒ－Ｔｓｃｈａｋａｒｊａｎ Ｅ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｈｉｇｈ
Ｋ．Ａ．，Ｇｒａｙ Ｊ．Ｔ．，Ｒｅｉｓｓ Ｕ．Ｍ．，Ｎｉｅｎｈｕｉｓ Ａ．Ｗ．，＆Ｄａｖｉｄｏｆｆ Ａ．Ｍ．（２０１１）．”Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ
ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６５（２５）：２３５７－６５．
８０．Ｎｅｌｓｏｎ Ｃ．Ｅ．，Ｈａｋｉｍ Ｃ．Ｈ．，Ｏｕｓｔｅｒｏｕｔ Ｄ．Ｇ．，Ｔｈａｋｏｒｅ Ｐ．Ｉ．，Ｍｏｒｅｂ Ｅ．Ａ．，Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ Ｒｉｖｅｒａ Ｒ．Ｍ．，Ｍａｄｈａｖａｎ Ｓ．，Ｐａｎ Ｘ．，Ｒａｎ Ｆ．Ａ．，Ｙａｎ
Ｗ．Ｘ．，Ａｓｏｋａｎ Ａ．，Ｚｈａｎｇ Ｆ．，Ｄｕａｎ Ｄ．，＆Ｇｅｒｓｂａｃｈ Ｃ．Ａ．（２０１６）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｍｕｓｃｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７１）：４０３－７．
８１．Ｎｇｕｙｅｎ Ｇ．Ｎ．，Ｅｖｅｒｅｔｔ Ｊ．Ｋ．，Ｋａｆｌｅ Ｓ．，Ｒｏｃｈｅ Ａ．Ｍ．，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｈ．Ｅ．，Ｌｅｉｂｙ Ｊ．，Ｗｏｏｄ Ｃ．，Ａｓｓｅｎｍａｃｈｅｒ Ｃ．－Ａ．，Ｍｅｒｒｉｃｋｓ Ｅ．Ｐ．，Ｌｏｎｇ Ｃ．Ｔ．，Ｋａｚａｚｉａｎ Ｈ．Ｈ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｔ．Ｃ．，Ｂｕｓｈｍａｎ Ｆ．Ｄ．，＆Ｓａｂａｔｉｎｏ Ｄ．Ｅ．（２０２１）．”Ａ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａａｖ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ａ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｃｌｏｎａｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｃｅｌｌｓ．” Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．３９（１）：４７－５５．
８２．Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｔ．Ｃ．，Ｗｈｉｔｆｏｒｄ Ｍ．Ｈ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．，Ｓｔｅｄｍａｎ Ｈ．Ｈ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０１５）．”Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｄａｔａ ｆｒｏｍ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ ｉｎ Ｄｏｇｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．２６（１）：５－１４．
８３．ＮＯＲＤ．（２０２１）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．” Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ １，２０２２，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｏｒｇ／ｒａｒｅ－ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ－ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ／．
８４．Ｐａｃｈｏｒｉ Ａ．Ｓ．，Ｍｅｌｏ Ｌ．Ｇ．，Ｚｈａｎｇ Ｌ．，Ｌｏｄａ Ｍ．，Ｐｒａｔｔ Ｒ．Ｅ．，＆Ｄｚａｕ Ｖ．Ｊ．（２００４）．”Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｇｅｒｍ Ｌｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．３１３（３）：５２８－５３３．８５．Ｐａｕｌｋ Ｎ．（２０２０）．”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｉｔ’ｓ Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｔａｌｋ Ａｂｏｕｔ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ Ａａｖ．” Ｇｅｎｅｔｉｃ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＆Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗｓ，Ｊｕｌｙ ２，２０２１，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｎｇｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ／ｇｅｎｅ－ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｔｓ－ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｔａｌｋ－ａｂｏｕｔ－ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ－ａａｖ／．
８６．Ｐｅｎａｕｄ－Ｂｕｄｌｏｏ Ｍ．，Ｌｅ Ｇｕｉｎｅｒ Ｃ．，Ｎｏｗｒｏｕｚｉ Ａ．，Ｔｏｒｏｍａｎｏｆｆ Ａ．，Ｃｈｅｒｅｌ Ｙ．，Ｃｈｅｎｕａｕｄ Ｐ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．，ｖｏｎ Ｋａｌｌｅ Ｃ．，Ｒｏｌｌｉｎｇ Ｆ．，Ｍｏｕｌｌｉｅｒ Ｐ．，＆Ｓｎｙｄｅｒ Ｒ．Ｏ．（２００８）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｅｒｓｉｓｔ ａｓ Ｅｐｉｓｏｍａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｉｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｕｓｃｌｅ．” Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８２（１６）：７８７５－８５．
８７．Ｐｅｒｒｉｎ Ｇ．Ｑ．，Ｈｅｒｚｏｇ Ｒ．Ｗ．，＆Ｍａｒｋｕｓｉｃ Ｄ．Ｍ
．（２０１９）．”Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ
ｆｏｒ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．” Ｂｌｏｏｄ．１３３（５）：４０７－４１４．
８８．Ｐｆｉｚｅｒ．（２０１９）．”Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔｓ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ ｏｎ Ｐｈａｓｅ １ｂ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ
Ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（Ｄｍｄ）．” Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ｍａｙ １５，２０２１，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｐｆｉｚｅｒ．ｃｏｍ／ｉｎｖｅｓｔｏｒ－ｎｅｗｓ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／２０１９／Ｐｆｉｚｅｒ－ｐｒｅｓｅｎｔｓ－ｉｎｉｔｉａｌ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｄａｔａ－ｏｎ－ｐｈａｓｅ－１ｂ－ｇｅｎｅ－ｔｈｅｒａｐｙ－ｓｔｕｄｙ－ｆｏｒ－ｄｕｃｈｅｎｎｅ－ｍｕｓｃｕｌａｒ－ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ－ＤＭＤ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ．
８９．Ｐｉｐｅ Ｓ．，Ｂｅｃｋａ Ｍ．，Ｄｅｔｅｒｉｎｇ Ｅ．，Ｖａｎｅｖｓｋｉ
Ｋ．，＆Ｌｉｓｓｉｔｃｈｋｏｖ Ｔ．（２０１９ａ）．”Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａａｖｈｕ３７ Ｃａｐｓｉｄ Ｖｅｃｔｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ．” Ｂｌｏｏｄ．１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：４６３０－４６３０．
９０．Ｐｉｐｅ Ｓ．，Ｈａｙ Ｃ．，Ｓｈｅｅｈａｎ Ｊ．Ｐ．，Ｌｉｓｓｉｔｃｈｋｏｖ Ｔ．，Ｄｅｔｅｒｉｎｇ Ｅ．，＆Ｆｅｒｒａｎｔｅ Ｆ．（２０２１）．”Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂａｙ ２５９９０２３ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ： Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ
Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｆｖｉｉｉ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｓｕｌｔｓ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２９（４）：３４５－３４６．
９１．Ｐｉｐｅ Ｓ．，Ｌｅｅｂｅｅｋ Ｆ．Ｗ．Ｇ．，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｖ．，Ｓａｗｙｅｒ Ｅ．Ｋ．，＆Ｐａｓｉ Ｊ．（２０１９ｂ）．”Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃａｐｓｉｄ Ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ－ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａａｖ－Ｂａｓｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．１５：１７０－１７８．
９２．Ｒａｊａｓｅｋａｒａｎ Ｓ．，Ｔｈａｔｔｅ Ｊ．，Ｐｅｒｉａｓａｍｙ Ｊ．，Ｊａｖａｌｉ Ａ．，Ｊａｙａｒａｍ Ｍ．，Ｓｅｎ Ｄ．，Ｋｒｉｓｈｎａｇｏｐａｌ Ａ．，Ｊａｙａｎｄｈａｒａｎ Ｇ．Ｒ．，＆Ｓａｍｂａｓｉｖａｎ Ｒ．（２０１８）．”Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｅｓｔｉｓ．” ＢＭＣ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．１８（１）：１－９．
９３．Ｒａｎ Ｆ．Ａ．，Ｃｏｎｇ Ｌ．，Ｙａｎ Ｗ．Ｘ．，Ｓｃｏｔｔ Ｄ．Ａ．，Ｇｏｏｔｅｎｂｅｒｇ Ｊ．Ｓ．，Ｋｒｉｚ Ａ．Ｊ．，Ｚｅｔｓｃｈｅ Ｂ．，Ｓｈａｌｅｍ Ｏ．，Ｗｕ Ｘ．，Ｍａｋａｒｏｖａ Ｋ．Ｓ．，Ｋｏｏｎｉｎ Ｅ．Ｖ．，Ｓｈａｒｐ Ｐ．Ａ．，＆Ｚｈａｎｇ Ｆ．（２０１５）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ Ｃａｓ９．” Ｎａｔｕｒｅ．５２０（７５４６）：１８６－９１．
９４．Ｒａｎｇａｒａｊａｎ Ｓ．，Ｗａｌｓｈ Ｌ．，Ｌｅｓｔｅｒ Ｗ．，Ｐｅｒｒｙ Ｄ．，Ｍａｄａｎ Ｂ．，Ｌａｆｆａｎ Ｍ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｖｅｔｔｅｒｍａｎｎ
Ｃ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｇ．Ｆ．，Ｗｏｎｇ Ｗ．Ｙ．，＆Ｐａｓｉ Ｋ．Ｊ．（２０１７）．”Ａａｖ５－Ｆａｃｔｏｒ Ｖｉｉｉ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７（２６）：２５１９－２５３０．
９５．Ｒｏｓａｓ Ｌ．Ｅ．，Ｇｒｉｅｖｅｓ Ｊ．Ｌ．，Ｚａｒａｓｐｅ Ｋ．，Ｌａ
Ｐｅｒｌｅ Ｋ．Ｍ．Ｄ．，Ｆｕ Ｈ．，＆ＭｃＣａｒｔｙ Ｄ．Ｍ．（２０１２）．”Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｓｃａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ
Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０（１１）：２０９８－２１１０．
９６．Ｓａｍａｒａｎｃｈ Ｌ．，Ｓａｌｅｇｉｏ Ｅ．Ａ．，Ｓａｎ Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ｗ．，Ｋｅｌｌｓ Ａ．Ｐ．，Ｂｒｉｎｇａｓ Ｊ．Ｒ．，Ｆｏｒｓａｙｅｔｈ Ｊ．，＆Ｂａｎｋｉｅｗｉｃｚ Ｋ．Ｓ．（２０１３）．”Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｒｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ａａｖ７ ａｎｄ Ａａｖ９ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ ｏｆ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２４（５）：５２６－３２．
９７．Ｓｃａｒｔｅｚｉｎｉ Ｍ．，Ｈｕｂｂａｒｔ Ｃ．，Ｗｈｉｔｔａｌｌ Ｒ．Ａ．，Ｃｏｏｐｅｒ Ｊ．Ａ．，Ｎｅｉｌ Ａ．Ｈ．，＆Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ Ｓ．Ｅ．（２００７）．”Ｔｈｅ Ｐｃｓｋ９ Ｇｅｎｅ Ｒ４６ｌ Ｖａｒｉａｎｔ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｏｗｅｒ Ｐｌａｓｍａ Ｌｉｐｉｄ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｕ．Ｋ．Ｍｅｎ．” Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．１１３（１１）：４３５－４１．
９８．Ｓｃｈｕｅｔｔｒｕｍｐｆ Ｊ．，Ｌｉｕ Ｊ．－Ｈ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．Ｂ．，Ａｄｄｙａ Ｋ．，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｄ．Ｇ．，Ｚｈｅｎ Ｚ．，Ｓｕｍｍｅｒ Ｊ．，＆Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．（２００６）．”Ｉｎａｄｖｅｒｔｅｎｔ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ
Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａａｖ２ Ｖｅｃｔｏｒ： Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｔｈｏｓｅ ｉｎ
ａ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．１３（６）：１０６４－１０７３．
９９．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ Ｄ．Ｊ．，Ｄｙｋｓｔｒａ Ｊ．Ａ．，Ｒｉｅｄｌ Ｍ．Ｓ．，Ｋｉｔｔｏ Ｋ．Ｆ．，Ｂｅｌｕｒ Ｌ．Ｒ．，ＭｃＩｖｏｒ Ｒ．Ｓ．，Ｅｌｄｅ Ｒ．Ｐ．，Ｆａｉｒｂａｎｋｓ Ｃ．Ａ．，＆Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ Ｌ．（２０１４）．”Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ９（Ａａｖ９） Ｖｅｃｔｏｒ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ．” Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏａｎａｔ．８：４２．
１００．Ｓｏｌｉｄ＿Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．（２０１９）．”Ｓｏｌｉｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｄａｔａ Ｕｐｄａｔｅ ｆｒｏｍ Ｓｇｔ－００１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ．” ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｓｏｌｉｄｂｉｏ．ｃｏｍ／ｎｏｄｅ／７８６６／ｐｄｆ．
１０１．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ａ．＆Ｃａｒｔｅｒ Ｂ．Ｊ．（２０１７）．”Ａａｖ
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｃａｎｃｅｒ．” Ｈｕｍ
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２８（４）：３２３－３２７．
１０２．Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ．，Ｔｓｕｎｅｋａｗａ Ｙ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｂｅｎｉｔｅｚ Ｒ．，Ｗｕ Ｊ．，Ｚｈｕ Ｊ．，Ｋｉｍ Ｅ．Ｊ．，Ｈａｔａｎａｋａ Ｆ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｍ．，Ａｒａｏｋａ Ｔ．，Ｌｉ Ｚ．，Ｋｕｒｉｔａ Ｍ．，Ｈｉｓｈｉｄａ Ｔ．，Ｌｉ Ｍ．，Ａｉｚａｗａ Ｅ．，Ｇｕｏ Ｓ．，Ｃｈｅｎ Ｓ．，Ｇｏｅｂｌ Ａ．，Ｓｏｌｉｇａｌｌａ Ｒ．Ｄ．，Ｑｕ Ｊ．，Ｊｉａｎｇ Ｔ．，Ｆｕ Ｘ．，Ｊａｆａｒｉ Ｍ．，Ｅｓｔｅｂａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂｅｒｇｇｒｅｎ Ｗ．Ｔ．，Ｌａｊａｒａ Ｊ．，Ｎｕｎｅｚ－Ｄｅｌｉｃａｄｏ Ｅ．，Ｇｕｉｌｌｅｎ Ｐ．，Ｃａｍｐｉｓｔｏｌ Ｊ．Ｍ．，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ Ｆ．，Ｌｉｕ Ｇ．Ｈ．，Ｍａｇｉｓｔｒｅｔｔｉ Ｐ．，Ｚｈａｎｇ Ｋ．，Ｃａｌｌａｗａｙ Ｅ．Ｍ．，Ｚｈａｎｇ Ｋ．，＆Ｂｅｌｍｏｎｔｅ Ｊ．Ｃ．（２０１６）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｖｉａ Ｃｒｉｓｐｒ／Ｃａｓ９ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ．”
Ｎａｔｕｒｅ．５４０（７６３１）：１４４－１４９．
１０３．Ｔａｂｅｂｏｒｄｂａｒ Ｍ．，Ｚｈｕ Ｋ．，Ｃｈｅｎｇ Ｊ．Ｋ．Ｗ．，Ｃ
ｈｅｗ Ｗ．Ｌ．，Ｗｉｄｒｉｃｋ Ｊ．Ｊ．，Ｙａｎ Ｗ．Ｘ．，Ｍａｅｓｎｅｒ Ｃ．，Ｗｕ Ｅ．Ｙ．，Ｘｉａｏ Ｒ．，Ｒａｎ Ｆ．Ａ．，Ｃｏｎｇ Ｌ．，Ｚｈａｎｇ
Ｆ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ｃｈｕｒｃｈ Ｇ．Ｍ．，＆Ｗａｇｅｒｓ Ａ．Ｊ．（２０１６）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｍｕｓｃｌｅ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７１）：４０７－４１１．
１０４．Ｔｓａｉ Ｓ．Ｑ．，Ｔｏｐｋａｒ Ｖ．Ｖ．，Ｊｏｕｎｇ Ｊ．Ｋ．，＆Ａｒｙｅｅ Ｍ．Ｊ．（２０１６）．”Ｏｐｅｎ－Ｓｏｕｒｃｅ Ｇｕｉｄｅｓｅｑ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｕｉｄｅ－Ｓｅｑ Ｄａｔａ．” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３４（５）：４８３．
１０５．Ｔｓａｉ Ｓ．Ｑ．，Ｚｈｅｎｇ Ｚ．，Ｎｇｕｙｅｎ Ｎ．Ｔ．，Ｌｉｅｂｅｒｓ Ｍ．，Ｔｏｐｋａｒ Ｖ．Ｖ．，Ｔｈａｐａｒ Ｖ．，Ｗｙｖｅｋｅｎｓ Ｎ．，Ｋｈａｙｔｅｒ Ｃ．，Ｉａｆｒａｔｅ Ａ．Ｊ．，Ｌｅ Ｌ．Ｐ．，Ａｒｙｅｅ Ｍ．Ｊ．，＆Ｊｏｕｎｇ Ｊ．Ｋ．（２０１５）．”Ｇｕｉｄｅ－Ｓｅｑ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｏｆｆ－Ｔａｒｇｅｔ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｂｙ Ｃｒｉｓｐｒ－ Ｃａｓ Ｎｕｃｌｅａｓｅｓ．” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３３（２）：１８７－１９７．
１０６．ＵｎｉＱｕｒｅ．（２０２１）．”Ｕｎｉｑｕｒｅ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｆｄａ Ｒｅｍｏｖｅｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｏｌｄ ｏｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｏｇｒａｍ．” Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ｍａｙ ２１，２０２１，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｌｏｂｅｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ／２０２１／０４／２６／２２１６６９１／０／ｅｎ／ｕｎｉＱｕｒｅ－Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ＦＤＡ－Ｒｅｍｏｖｅｓ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ｈｏｌｄ－ｏｎ－Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ－Ｂ－Ｇｅｎｅ－Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｐｒｏｇｒａｍ．ｈｔｍｌ．
１０７．Ｖａｓｑｕｅｚ－Ｌｏａｒｔｅ Ｔ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｄ．，＆Ｍｅｒｒｉｔｔ Ｊ．Ｌ．，２ｎｄ（２０２０）．”Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ Ｐｒｏｘｉｍａｌ Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｓｃｒｅｅｎ．６（４）．
１０８．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｌｉｎ Ｊ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｔａｒａｎｔａｌ Ａ．Ｆ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１１）．”Ａａｖ８－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｉｎｆａｎｔ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙｓ（Ｍａｃａｃａ Ｍｕｌａｔｔａ）．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１９（１１）：２０１２－２０．
１０９．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．，Ｗａｒｚｅｃｈａ Ｃ．Ｃ．，Ｂｅｌｌ
Ｐ．，Ｙａｎ Ｈ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｚｈｕ Ｙ．，Ｌｉ Ｍ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｊａｎｔｚ Ｄ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２１）．”Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔａｂｌｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｗ－Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｃｓｋ９．” Ｍｏｌ
Ｔｈｅｒ．２９（６）：２０１９－２０２９．
１１０．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｇｒａｎｔ Ｒ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ｓａｎｍｉｇｕｅｌ Ｊ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１０ａ）．”Ｔｈｅ Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ａａｖ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｌｉｖｅｒ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１８（１）：１２６－３４．
１１１．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ Ｊ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．，Ｃｌａｒｋ Ｐ．，
Ｚｈａｎｇ Ｊ．，Ｙｉｎｇ Ｌ．，Ｃｈｅ Ｙ．，Ｌａｐｅ Ｊ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｓａｖｅｌｉｅｖ Ａ．，Ｂａｒｔｓｅｖｉｃｈ Ｖ．Ｖ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｌｉ Ｍ．，Ｊａｎｔｚ Ｄ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８）．”Ｍｅｇａｎｕｃｌｅａｓｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｃｓｋ９ ｉｎ Ｍａｃａｑｕｅ Ｌｉｖｅｒ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ｓｔａｂｌｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．” Ｎａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３６（８）：７１７－７２５．
１１２．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，ＭｃＣａｒｔｅｒ Ｒ．Ｊ．，Ｈｅ Ｊ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１０ｂ）．”Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１８（１）：１１８－２５．
１１３．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ Ｄ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１２）．”Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｉｃｅ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ８ Ｖｅｃｔｏｒ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２３（５）：５３３－９．
１１４．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｌｉ
Ｍ．，Ｚｈａｎｇ Ｊ．，Ｃｈｅ Ｙ．，Ｓａｖｅｌｉｅｖ Ａ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｌａｔｓｈａｗ Ｃ．，Ｘｕ Ｃ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ Ｄ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２０）．”Ａ Ｍｕｔａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｒｉｓｐｒ－Ｃａｓ９－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔｒｅａｔ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．” Ｓｃｉ Ａｄｖ．６（７）：ｅａａｘ５７０１．
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２５．Ｄａｂｂｏｕｓ Ｏ．，Ｍａｒｕ Ｂ．，Ｊａｎｓｅｎ Ｊ．Ｐ．，Ｌｏｒｅｎｚｉ Ｍ．，Ｃｌｏｕｔｉｅｒ Ｍ．，Ｇｕｅｒｉｎ Ａ．，Ｐｉｖｎｅｖａ Ｉ．，Ｗｕ
Ｅ．Ｑ．，Ａｒｊｕｎｊｉ Ｒ．，Ｆｅｌｔｎｅｒ Ｄ．，＆Ｓｐｒｏｕｌｅ Ｄ．Ｍ．（２０１９）．”Ｓｕｒｖｉｖａｌ，Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｍｏｔｏｒ Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ： Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ａｖｘｓ－１０１ Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｏ Ｎｕｓｉｎｅｒｓｅｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ Ｔｙｐｅ １．” Ａｄｖ Ｔｈｅｒ．３６（５）：１１６４－１１７６．
２６．Ｄａｌｗａｄｉ Ｄ．Ａ．，Ｔｏｒｒｅｎｓ Ｌ．，Ａｂｒｉｌ－Ｆｏｒｎａｇｕｅｒａ Ｊ．，Ｐｉｎｙｏｌ Ｒ．，Ｗｉｌｌｏｕｇｈｂｙ Ｃ．，Ｐｏｓｅｙ Ｊ．，Ｌｌｏｖｅｔ Ｊ．Ｍ．，Ｌａｎｃｉａｕｌｔ Ｃ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．，Ｇｒｏｍｐｅ Ｍ．，＆Ｎａｕｇｌｅｒ Ｗ．Ｅ．（２０２１）．”Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｈｃｃ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ａａｖ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２９（２）：６８０－６９０．
２７．Ｄｏｎｓａｎｔｅ Ａ．，Ｖｏｇｌｅｒ Ｃ．，Ｍｕｚｙｃｚｋａ Ｎ．，Ｃｒａｗｆｏｒｄ Ｊ．Ｍ．，Ｂａｒｋｅｒ Ｊ．，Ｆｌｏｔｔｅ Ｔ．，Ｃａｍｐｂｅｌｌ－
Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｍ．，Ｄａｌｙ Ｔ．，＆Ｓａｎｄｓ Ｍ．Ｓ．（２００１）．”Ｏｂｓｅｒｖｅｄ Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ Ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｒｏｄｅｎｔ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｒａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ．”
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．８（１７）：１３４３－６．
２８．Ｆａｖａｒｏ Ｐ．，Ｄｏｗｎｅｙ Ｈ．Ｄ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．Ｓ．，Ｗｒｉｇｈｔ Ｊ．Ｆ．，Ｈａｕｃｋ Ｂ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．，＆Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．（２００９）．”Ｈｏｓｔ ａｎｄ Ｖｅｃｔｏｒ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ ｏｆ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１７（６）：１０２２－３０．
２９．Ｆｅｈｓｅ Ｂ．＆Ａｂｒａｍｏｗｓｋｉ－Ｍｏｃｋ Ｕ．（２０１８）．”Ｔｈｅ Ｔｉｍｅ Ｉｓ Ｒｉｐｅ ｆｏｒ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ： Ｎｉｈ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｔｏ ｓｔｒｅｎｇｔｈｅｎ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２６（３）：６７１－６７４．
３０．Ｆｅｒｌａ Ｒ．，Ａｌｌｉｅｇｒｏ Ｍ．，Ｍａｒｔｅａｕ Ｊ．Ｂ．，Ｄｅｌｌ’Ａｎｎｏ Ｍ．，Ｎｕｓｃｏ Ｅ．，Ｐｏｕｉｌｌｏｔ Ｓ．，Ｇａｌｉｍｂｅｒｔｉ Ｓ．，Ｖａｌｓｅｃｃｈｉ Ｍ．Ｇ．，Ｚｕｌｉａｎｉ Ｖ．，＆Ａｕｒｉｃｃｈｉｏ Ａ．（２０１７）．”Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａｎ Ａａｖ２／８ Ｖｅｃｔｏｒ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｃｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｏｓｉｓ Ｔｙｐｅ Ｖｉ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．６：１４３－１５８．
３１．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ Ａ．，Ｊｏｓａ Ｓ．，＆Ｍｏｎｔｏｌｉｕ Ｌ．（２０１７）．”Ａ Ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｍａｍｍａｌｓ．” Ｍａｍｍ Ｇｅｎｏｍｅ．２８（７－８）：２３７－２４６．
３２．Ｆｌａｎｉｇａｎ Ｋ．Ｍ．，Ｓｉｍｍｏｎｓ Ｔ．Ｒ．，ＭｃＢｒｉｄｅ Ｋ．Ｌ．，Ｋｕｎｋｌｅｒ Ｋ．Ｌ．，Ａｌｙｗａｒｄ Ｓ．，Ｃｏｕｃｅ Ｍ．Ｌ．，Ｏｒｅｉｒｏ Ｍ．Ｔ．，Ｓｍｉｔｈ Ｎ．Ｊ．Ｃ．，Ｊａｅｎｓｃｈ Ｌ．，Ｆｕｌｌｅｒ
Ｍ．，Ｒｕｉｚ Ｊ．，＆Ｔｒｕｘａｌ Ｋ．Ｖ．（２０１９）．”Ｐｈａｓｅ １／２ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｓｃａａｖ９．Ｕ１ａ．Ｈｓｇｓｈ ｆｏｒ Ｍｐｓ Ｉｉｉａ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ２ Ｙｅａｒｓ ｏｆ Ｓａｆｅｔｙ，Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，ａｎｄ Ｂｉｏｐｏｔｅｎｃｙ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．１２６（２）：Ｓ５４．
３３．Ｇａｏ Ｇ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ａｌｖｉｒａ Ｍ．Ｒ．，Ｌｕ Ｙ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｚｈｏｕ Ｘ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２００４）．”Ｃｌａｄｅｓ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ Ａｒｅ Ｗｉｄｅｌｙ Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｅｄ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｔｉｓｓｕｅｓ．” Ｊ Ｖｉｒｏｌ．７８（１２）：６３８１－８．
３４．Ｇｅｏｒｇｅ Ｌ．Ａ．＆Ｆｏｇａｒｔｙ Ｐ．Ｆ．（２０１６）．”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ： Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ
Ｆｕｔｕｒｅ．” Ｓｅｍｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．５３（１）：４６－５４．
３５．Ｇｅｏｒｇｅ Ｌ．Ａ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．Ｖ．，Ｒａｓｋｏ Ｊ．Ｅ．Ｊ．，Ｒａｆｆｉｎｉ Ｌ．Ｊ．，Ｓａｍｅｌｓｏｎ－Ｊｏｎｅｓ Ｂ．Ｊ．，Ｏｚｅｌｏ Ｍ．，Ｈａｚｂｏｎ Ｍ．，Ｒｕｎｏｗｓｋｉ Ａ．Ｒ．，Ｗｅｌｌｍａｎ Ｊ．Ａ．，Ｗａｃｈｔｅｌ Ｋ．，Ｃｈｅｎ Ｙ．，Ａｎｇｕｅｌａ Ｘ．Ｍ．，Ｋｕｒａｎｄａ Ｋ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０２０）．”Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ
Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａａｖ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ： Ａａｖ２－Ｈｆｉｘ１６ ｆｏｒ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．”
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２８（９）：２０７３－２０８２．
３６．Ｇｅｏｒｇｅ Ｌ．Ａ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｓ．Ｋ．，Ｇｉｅｒｍａｓｚ Ａ．，Ｒａｓｋｏ Ｊ．Ｅ．Ｊ．，Ｓａｍｅｌｓｏｎ－Ｊｏｎｅｓ Ｂ．Ｊ．，Ｄｕｃｏｒｅ
Ｊ．，Ｃｕｋｅｒ Ａ．，Ｓｕｌｌｉｖａｎ Ｌ．Ｍ．，Ｍａｊｕｍｄａｒ Ｓ．，Ｔｅｉｔｅｌ Ｊ．，ＭｃＧｕｉｎｎ Ｃ．Ｅ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．Ｖ．，Ｌｕｋ Ａ．Ｙ．，Ｈｕｉ Ｄ．，Ｗｒｉｇｈｔ Ｊ．Ｆ．，Ｃｈｅｎ Ｙ．，Ｌｉｕ Ｙ．，Ｗａｃｈｔｅｌ Ｋ．，Ｗｉｎｔｅｒｓ Ａ．，Ｔｉｅｆｅｎｂａｃｈｅｒ Ｓ．，Ａｒｒｕｄａ
Ｖ．Ｒ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｌｏｏ Ｊ．Ｃ．Ｍ．，Ｚｅｌｅｎａｉａ Ｏ．，Ｔａｋｅｆｍａｎ Ｄ．，Ｃａｒｒ Ｍ．Ｅ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．Ｂ．，Ａｎｇｕｅｌａ Ｘ．Ｍ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０１７）．”Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａ Ｈｉｇｈ－Ｓｐｅｃｉｆｉｃ－Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ Ｖａｒｉａｎｔ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７（２３）：２２１５－２２２７．
３７．Ｇｉｌ－Ｆａｒｉｎａ Ｉ．，Ｆｒｏｎｚａ Ｒ．，Ｋａｅｐｐｅｌ Ｃ．，Ｌｏｐｅｚ－Ｆｒａｎｃｏ Ｅ．，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｖ．，Ｄ’Ａｖｏｌａ Ｄ．，Ｂｅｎｉｔｏ Ａ．，Ｐｒｉｅｔｏ Ｊ．，Ｐｅｔｒｙ Ｈ．，Ｇｏｎｚａｌｅｚ－Ａｓｅｇｕｉｎｏｌａｚａ Ｇ．，＆Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．（２０１６）．”Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａａｖ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｎｏｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２４（６）：１１００－１１０５．
３８．Ｇｏｄｅｌ Ｔ．，Ｐｈａｍ Ｍ．，Ｈｅｉｌａｎｄ Ｓ．，Ｂｅｎｄｓｚｕｓ Ｍ．，＆Ｂａｕｍｅｒ Ｐ．（２０１６）．”Ｈｕｍａｎ Ｄｏｒｓａｌ－Ｒｏｏｔ－Ｇａｎｇｌｉｏｎ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｍｅａｓｕｒｅｄ ｉｎ－Ｖｉｖｏ ｂｙ Ｍｒｉ．” Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．１４１：８１－８７．
３９．Ｇｏｍｂａｓｈ Ｓ．Ｅ．，Ｃｏｗｌｅｙ Ｃ．Ｊ．，Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ Ｊ．Ａ．，Ｌｅｐａｋ Ｃ．Ａ．，Ｎｅｉｄｅｓ Ｍ．Ｇ．，Ｈｏｏｋ Ｋ．，Ｔｏｄｄ Ｌ．Ｊ．，Ｗａｎｇ Ｇ．Ｄ．，Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｃ．，Ｋａｓｐａｒ Ｂ．Ｋ．，Ｂｉｅｌｅｆｅｌｄ Ｅ．Ｃ．，Ｆｉｓｃｈｅｒ Ａ．Ｊ．，Ｗｏｏｄ Ｊ．Ｄ．，＆Ｆｏｕｓｔ Ｋ．Ｄ．（２０１７）．”Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｓ ｔｈｅ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ Ｇｕｉｎｅａ Ｐｉｇｓ ａｎｄ Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２４（１０）：６４０－６４８．
４０．Ｇｏｒｄｏｎ Ｎ．（２００３）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ａ Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｅｆｅｃｔ．”
Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ．７（３）：１１５－２１．
４１．Ｇｒａｙ Ｓ．Ｊ．，Ｎａｇａｂｈｕｓｈａｎ Ｋａｌｂｕｒｇｉ Ｓ．，ＭｃＣｏｗｎ Ｔ．Ｊ．，＆Ｊｕｄｅ Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．（２０１３）．”Ｇｌｏｂａｌ
Ｃｎｓ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ Ｅｖａｓｉｏｎ ｏｆ Ａｎｔｉ－Ａａｖ－Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｂｙ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ Ａａｖ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｎｏｎ－Ｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ．” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２０（４）：４５０－９．
４２．Ｇｒｅｉｇ Ｊ．Ａ．，Ｌｉｍｂｅｒｉｓ Ｍ．Ｐ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃｈｅｎ
Ｓ．Ｊ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｒａｄｅｒ Ｄ．Ｊ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１７）．”Ｎｏｎ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｅｘａｍｉｎｉｎｇ Ａａｖ８．Ｔｂｇ．Ｈｌｄｌｒ Ｖｅｃｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｃｈｏｗ－Ｆｅｄ Ｗｉｌｄ－Ｔｙｐｅ ａｎｄ Ｌｄｌｒ（＋／－） Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．２８（１）：３９－５０．
４３．Ｈａｎｌｏｎ Ｋ．Ｓ．，Ｋｌｅｉｎｓｔｉｖｅｒ Ｂ．Ｐ．，Ｇａｒｃｉａ Ｓ
．Ｐ．，Ｚａｂｏｒｏｗｓｋｉ Ｍ．Ｐ．，Ｖｏｌａｋ Ａ．，Ｓｐｉｒｉｇ Ｓ．Ｅ．，Ｍｕｌｌｅｒ Ａ．，Ｓｏｕｓａ Ａ．Ａ．，Ｔｓａｉ Ｓ．Ｑ．，Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ Ｎ．Ｅ．，Ｌｏｏｖ Ｃ．，Ｉｎｇｅｌｓｓｏｎ Ｍ．，Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ Ｊ．Ｓ．，Ｃｏｒｅｙ Ｄ．Ｐ．，Ａｒｙｅｅ Ｍ．Ｊ．，Ｊｏｕｎｇ Ｊ．Ｋ．，Ｂｒｅａｋｅｆｉｅｌｄ Ｘ．Ｏ．，Ｍａｇｕｉｒｅ Ｃ．Ａ．，＆Ｇｙｏｒｇｙ Ｂ．（２０１９）．”Ｈｉｇｈ Ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ Ｃｒｉｓｐｒ－Ｉｎｄｕｃｅｄ ＤＮＡ Ｂｒｅａｋｓ．” Ｎａｔ
Ｃｏｍｍｕｎ．１０（１）：４４３９．
４４．Ｈａｒｔｕｎｇ Ｂ．，Ｔｅｍｍｅ Ｏ．，Ｎｅｕｅｎ－Ｊａｃｏｂ Ｅ．，Ｒｉｔｚ－Ｔｉｍｍｅ Ｓ．，Ｈｉｎｄｅｒｈｏｆｅｒ Ｋ．，＆Ｄａｌｄｒｕｐ Ｔ．（２０１６）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ａ Ｍａｌｅ Ｎｅｗｂｏｒｎ ｗｉｔｈ Ｆａｔａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｌｅｇａｌ Ｍｅｄ．１３０（３）：７８３－５．
４５．Ｈｅｒ Ｊ．＆Ｂｕｎｔｉｎｇ Ｓ．Ｆ．（２０１８）．”Ｈｏｗ Ｃｅｌｌｓ Ｅｎｓｕｒｅ Ｃｏｒｒｅｃｔ Ｒｅｐａｉｒ ｏｆ ＤＮＡ Ｄｏｕｂｌｅ－Ｓｔｒａｎｄ Ｂｒｅａｋｓ．” Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２９３（２７）：１０５０２－１０５１１．
４６．Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｖｉｔｅ Ｃ．Ｈ．，Ｌｏｕｂｏｕｔｉｎ Ｊ．Ｐ．，Ｂｏｔｅ Ｅ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｚｈｕ Ｙ．，Ｃａｓａｌ Ｍ．Ｌ．，Ｂａｇｅｌ Ｊ．，Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌ Ｐ．，Ｗａｎｇ Ｐ．，Ｈａｓｋｉｎｓ Ｍ．Ｅ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ａ）．”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ Ｒｏｕｔｅｓ ｏｆ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｉｎ Ｌａｒｇｅ Ａｎｉｍａｌｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２９（１）：１５－２４．
４７．Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｄｙｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｒｉｃｈｍａｎ Ｌ．Ｋ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ｂ）．”Ｓｅｖｅｒｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｉｇｌｅｔｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ
Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ
Ｓｍｎ．” Ｈｕｍａｎ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．２９（３）：２８５－２９８．４８．Ｈｏｄｇｅｓ Ｐ．Ｅ．＆Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｌ．Ｅ．（１９８９）．”Ｔｈｅ
Ｓｐｆａｓｈ Ｍｏｕｓｅ： Ａ Ｍｉｓｓｅｎｓｅ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｇｅｎｅ Ａｌｓｏ Ｃａｕｓｅｓ Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｍｒｎａ Ｓｐｌｉｃｉｎｇ．” Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ
Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．８６（１１）：４１４２－６．
４９．Ｈｏｎａｒａｍｏｏｚ Ａ．，Ｍｅｇｅｅ Ｓ．，Ｚｅｎｇ Ｗ．，Ｄｅｓｔｒｅｍｐｅｓ Ｍ．Ｍ．，Ｏｖｅｒｔｏｎ Ｓ．Ａ．，Ｌｕｏ Ｊ．，Ｇａｌａｎｔｉｎｏ－Ｈｏｍｅｒ Ｈ．，Ｍｏｄｅｌｓｋｉ Ｍ．，Ｃｈｅｎ Ｆ．，＆Ｂｌａｓｈ Ｓ．（２００８）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ（Ａａｖ）－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｇｅｒｍ Ｌｉｎｅ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｇｅｒｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．” Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ．２２（２）：３７４－３８２．
５０．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｄｙｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｔ．Ｗ．，Ｒｉｃｈｍａｎ Ｌ．，Ｄｅｎｔｏｎ Ｎ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｓｃｈｍｉｄ Ｒ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｒ．，Ｃｈｏｕｄｈｕｒｙ Ｇ．Ｒ．，Ｈｏｒｉｕｃｈｉ Ｍ．，Ｎａｍｂｉａｒ Ｋ．，Ｙａｎ Ｈ．，Ｌｉ Ｍ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２０）．”Ａａｖ－Ｉｎｄｕｃｅｄ
Ｄｏｒｓａｌ Ｒｏｏｔ Ｇａｎｇｌｉｏｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．
５１．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｌｏｕｂｏｕｔｉｎ Ｊ．Ｐ．，Ｊａｈａｎ Ｔ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｊ．Ａ．，Ｔａｒａｎｔａｌ Ａ．Ｆ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１９）．”Ｓａｆｅ ａｎｄ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ９ ｉｎ Ｉｎｆａｎｔ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．３０（８）：９５７－９６６．
５２．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｂｕｚａ
Ｅ．Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｒｉｃｈｍａｎ Ｌ．Ｋ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ａ）．”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｔｒａ－Ｃｉｓｔｅｒｎａ Ｍａｇｎａ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ ９ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｉｄｕｒｏｎａｔｅ－２－Ｓｕｌｆａｔａｓｅ ｉｎ
Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ
Ｄｅｖ．１０：６８－７８．
５３．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｈｉｎｄｅｒｅｒ Ｃ．，Ｇｏｏｄｅ Ｔ．，Ｋａｔｚ
Ｎ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｒｉｃｈｍａｎ
Ｌ．Ｋ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ｂ）．”Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｔｒａ－Ｃｉｓｔｅｒｎａ Ｍａｇｎａ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ ９ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ Ｈｕｍａｎ Ａｌｐｈａ－Ｌ－Ｉｄｕｒｏｎｉｄａｓｅ ｉｎ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．１０：７９－８８．
５４．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｓｏｎｇ Ｃ．，Ｗｉｅｌｅｃｈｏｗｓｋｉ Ｅ．，Ｒａｍｅｚａｎｉ Ａ．，Ｄｙｅｒ Ｃ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ Ｊ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２１）．”Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｆｔｅｒ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｖｅｃｔｏｒ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．” Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．２９（４）：２３．
５５．Ｈｏｒｄｅａｕｘ Ｊ．，Ｗａｎｇ Ｑ．，Ｋａｔｚ Ｎ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８ｃ）．”Ｔｈｅ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ Ａａｖ－Ｐｈｐ．Ｂ Ａｒｅ Ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ Ｃ５７ｂｌ／６ｊ Ｍｉｃｅ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２６（３）：６６４－６６８．
５６．Ｊａｋｏｂ Ｍ．，Ｍｕｈｌｅ Ｃ．，Ｐａｒｋ Ｊ．，Ｗｅｉｓｓ Ｓ．，Ｗａｄｄｉｎｇｔｏｎ Ｓ．，＆Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｈ．（２００５）．”Ｎｏ Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｇｅｒｍ－Ｌｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ Ｐｒｅｎａｔａｌ ａｎｄ Ｅａｒｌｙ Ｐｏｓｔｎａｔａｌ Ａａｖ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．” Ｊ Ｇｅｎｅ Ｍｅｄ．７（５）：６３０－７．
５７．Ｊｉｎｅｋ Ｍ．，Ｃｈｙｌｉｎｓｋｉ Ｋ．，Ｆｏｎｆａｒａ Ｉ．，Ｈａｕｅｒ Ｍ．，Ｄｏｕｄｎａ Ｊ．Ａ．，＆Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ Ｅ．（２０１２）．”Ａ Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ Ｄｕａｌ－Ｒｎａ－Ｇｕｉｄｅｄ ＤＮＡ Ｅｎｄｏｎｕｃｌｅａｓｅ ｉｎ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂａｃｔｅｒｉａｌ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．”
Ｓｃｉｅｎｃｅ．３３７（６０９６）：８１６－２１．
５８．Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｍａｎｎｏ Ｃ．Ｓ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．Ｖ．，Ｌａｒｓｏｎ
Ｐ．Ｊ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．Ｂ．，ＭｃＣｌｅｌｌａｎｄ Ａ．，Ｇｌａｄｅｒ Ｂ．，Ｃｈｅｗ Ａ．Ｊ．，Ｔａｉ Ｓ．Ｊ．，Ｈｅｒｚｏｇ Ｒ．Ｗ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ
．，Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｆ．，Ｓｃａｌｌａｎ Ｃ．，Ｓｋａｒｓｇａｒｄ Ｅ．，Ｆｌａｋｅ Ａ．Ｗ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０００）．”Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｎｄ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ
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６０．Ｌｅｅ Ｔ．，Ｍｉｓａｋｉ Ｍ．，Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ Ｈ．，Ｔａｎａｋａ Ｙ．，Ｙｏｓｈｉｄａ Ｓ．，Ｍｕｒａｙａｍａ Ｋ．，Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋ．，Ｆｕｊｉｋｉ Ｒ．，Ｏｈａｒａ Ｏ．，Ｓａｓａｉ Ｈ．，Ｆｕｋａｏ Ｔ．，＆Ｔａｋｅｓｈｉｍａ Ｙ．（２０１８）．”Ｌａｔｅ－Ｏｎｓｅｔ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａ Ｓｏｍａｔｉｃ Ｍｏｓａｉｃ Ｍｕｔａｔｉｏｎ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｏｍｅ Ｖａｒ．５：２２．
６１．Ｌｉ Ｃ．，Ｈｅ Ｙ．，Ｎｉｃｏｌｓｏｎ Ｓ．，Ｈｉｒｓｃｈ Ｍ．，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｓ．，Ｚｈａｎｇ Ｐ．，Ｋａｆｒｉ Ｔ．，＆Ｓａｍｕｌｓｋｉ Ｒ．Ｊ．（２０１３）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｓｉｄ
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６２．Ｌｉ Ｈ．，Ｈａｎｄｓａｋｅｒ Ｂ．，Ｗｙｓｏｋｅｒ Ａ．，Ｆｅｎｎｅｌｌ
Ｔ．，Ｒｕａｎ Ｊ．，Ｈｏｍｅｒ Ｎ．，Ｍａｒｔｈ Ｇ．，Ａｂｅｃａｓｉｓ Ｇ．，＆Ｄｕｒｂｉｎ Ｒ．（２００９）．”Ｔｈｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／Ｍａｐ Ｆｏｒｍａｔ ａｎｄ Ｓａｍｔｏｏｌｓ．” Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ．２５（１６）：２０７８－９．
６３．Ｌｉ Ｈ．，Ｍａｌａｎｉ Ｎ．，Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ｓ．Ｒ．，Ｓｃｈｌａｃｈｔｅｒｍａｎ Ａ．，Ｂｕｓｓａｄｏｒｉ Ｇ．，Ｅｄｍｏｎｓｏｎ Ｓ．Ｅ．，Ｓｈａｈ Ｒ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｗｒｉｇｈｔ Ｊ．Ｆ．，Ｂｕｓｈｍａｎ Ｆ．Ｄ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０１１）．”Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ．” Ｂｌｏｏｄ．１１７（１２）：３３１１－９．
６４．Ｌｉ Ｙ．，Ｍｉｌｌｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｓｈｅａ Ｌ．Ｋ．，Ｊｉａｎｇ Ｘ．，Ｇｕｚｍａｎ Ｍ．Ａ．，Ｃｈａｎｄｌｅｒ Ｒ．Ｊ．，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｓ．Ｍ．，Ｓｍｉｔｈ Ｓ．Ｎ．，Ｖｅｎｄｉｔｔｉ Ｃ．Ｐ．，Ｖｏｇｌｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｏｒｙ Ｄ．Ｓ．，Ｌｅｙ Ｔ．Ｊ．，＆Ｓａｎｄｓ Ｍ．Ｓ．（２０２１）．”Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｃｎｓ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ，Ａａｖ－Ｂａｓｅｄ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｋｒａｂｂｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２９（２）：６９１－７０１．
６５．Ｌｉｃｈｔｅｒ－Ｋｏｎｅｃｋｉ Ｕ．，Ｃａｌｄｏｖｉｃ Ｌ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｓｉｍｐｓｏｎ Ｋ．，Ａｈ Ｍｅｗ Ｎ．，＆ＭａｃＬｅｏｄ Ｅ．（１９９３）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．” Ｇｅｎｅｒｅｖｉｅｗｓ（（Ｒ））．Ｍ．Ｐ．Ａｄａｍ，Ｈ．Ｈ．Ａｒｄｉｎｇｅｒ，Ｒ．Ａ．Ｐａｇｏｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）．Ｓｅａｔｔｌｅ（ＷＡ）： Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｓｅａｔｔｌｅ．
６６．Ｌｉｐｓｈｕｔｚ Ｇ．Ｓ．，Ｇｒｕｂｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｃａｏ Ｙ．－ａ．，Ｈ
ａｒｄｙ Ｊ．，Ｃｏｎｔａｇ Ｃ．Ｈ．，＆Ｇａｅｎｓｌｅｒ Ｋ．Ｍ．（２００１）．”Ｉｎ Ｕｔｅｒｏ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ： Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｅｓ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．３（３）：２８４－２９２．
６７．Ｌｏｃｋ Ｍ．，Ａｌｖｉｒａ Ｍ．Ｒ．，Ｃｈｅｎ Ｓ．Ｊ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ
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６８．Ｌｏｎｇ Ｃ．，Ａｍｏａｓｉｉ Ｌ．，Ｍｉｒｅａｕｌｔ Ａ．Ａ．，ＭｃＡｎａｌｌｙ Ｊ．Ｒ．，Ｌｉ Ｈ．，Ｓａｎｃｈｅｚ－Ｏｒｔｉｚ Ｅ．，Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙｙａ Ｓ．，Ｓｈｅｌｔｏｎ Ｊ．Ｍ．，Ｂａｓｓｅｌ－Ｄｕｂｙ Ｒ．，＆Ｏｌｓｏｎ Ｅ．Ｎ．（２０１６）．”Ｐｏｓｔｎａｔａｌ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｐａｒｔｉａｌｌｙ Ｒｅｓｔｏｒｅｓ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｎ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７１）：４００－３．
６９．Ｌｏｗｅｓ Ｌ．Ｐ．，Ａｌｆａｎｏ Ｌ．Ｎ．，Ａｒｎｏｌｄ Ｗ．Ｄ．，Ｓｈｅｌｌ Ｒ．，Ｐｒｉｏｒ Ｔ．Ｗ．，ＭｃＣｏｌｌｙ Ｍ．，Ｌｅｈｍａｎ Ｋ．Ｊ．，Ｃｈｕｒｃｈ Ｋ．，Ｓｐｒｏｕｌｅ Ｄ．Ｍ．，Ｎａｇｅｎｄｒａｎ Ｓ．，Ｍｅｎｉｅｒ Ｍ．，Ｆｅｌｔｎｅｒ Ｄ．Ｅ．，Ｗｅｌｌｓ Ｃ．，Ｋｉｓｓｅｌ Ｊ．Ｔ．，Ａｌ－Ｚａｉｄｙ Ｓ．，＆Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｊ．（２０１９）．”Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ａｇｅ ａｎｄ Ｍｏｔｏｒ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｈａｓｅ １／２ａ
Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｉｎｆａｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｍａ Ｔｙｐｅ １ Ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ Ｓｉｎｇｌｅ－Ｄｏｓｅ Ｇｅｎｅ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ．” Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｕｒｏｌ．９８：３９－４５．
７０．Ｍａｅｓｔｒｉ Ｎ．Ｅ．，Ｃｌｉｓｓｏｌｄ Ｄ．，＆Ｂｒｕｓｉｌｏｗ Ｓ．Ｗ．（１９９９）．”Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｏｎｓｅｔ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ： Ａ Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ．” Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．１３４（３）：２６８－７２．
７１．Ｍａｇｅｌｌａｎ．（２０２１）．”Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
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７２．Ｍａｎｎｏ Ｃ．Ｓ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｇ．Ｆ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．，Ｇｌａｄｅｒ Ｂ．，Ｒａｇｎｉ Ｍ．，Ｒａｓｋｏ Ｊ．Ｊ．，Ｏｚｅｌｏ Ｍ．Ｃ．，Ｈｏｏｔｓ Ｋ．，Ｂｌａｔｔ Ｐ．，Ｋｏｎｋｌｅ Ｂ．，Ｄａｋｅ Ｍ．，Ｋａｙｅ Ｒ．，Ｒａｚａｖｉ Ｍ．，Ｚａｊｋｏ Ａ．，Ｚｅｈｎｄｅｒ Ｊ．，Ｒｕｓｔａｇｉ
Ｐ．Ｋ．，Ｎａｋａｉ Ｈ．，Ｃｈｅｗ Ａ．，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｄ．，Ｗｒｉｇｈｔ
Ｊ．Ｆ．，Ｌｅｓｓａｒｄ Ｒ．Ｒ．，Ｓｏｍｍｅｒ Ｊ．Ｍ．，Ｔｉｇｇｅｓ Ｍ．，Ｓａｂａｔｉｎｏ Ｄ．，Ｌｕｋ Ａ．，Ｊｉａｎｇ Ｈ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．，Ｅｒｔｌ Ｈ．Ｃ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．，＆Ｋａｙ Ｍ．Ａ．（２００６）．”Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ｂｙ Ａａｖ－Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ ａｎｄ Ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ Ｉｍｐｏｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｈｏｓｔ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ．” Ｎａｔ Ｍｅｄ．１２（３）：３４２－７．
７３．ＭｃＣａｒｔｙ Ｄ．Ｍ．，Ｙｏｕｎｇ Ｓ．Ｍ．，Ｊｒ．，＆Ｓａｍｕｌｓｋｉ
Ｒ．Ｊ．（２００４）．”Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ（Ａａｖ） ａｎｄ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ．” Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ．３８：８１９－４５．
７４．Ｍｅｌｎｉｃｋ Ｊ．Ｌ．，Ｍａｙｏｒ Ｈ．Ｄ．，Ｓｍｉｔｈ Ｋ．Ｏ．，＆Ｒａｐｐ Ｆ．（１９６５）．”Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ２０ Ｍｉｌｌｉ－Ｍｉｃｒｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ ｗｉｔｈ Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓｅｓ．” Ｊ Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．９０（１）：２７１－４．
７５．Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｊ．Ｒ．，Ａｌ－Ｚａｉｄｙ Ｓ．，Ｓｈｅｌｌ Ｒ．，Ａｒｎｏｌｄ Ｗ．Ｄ．，Ｒｏｄｉｎｏ－Ｋｌａｐａｃ Ｌ．Ｒ．，Ｐｒｉｏｒ Ｔ．Ｗ．，Ｌｏｗｅｓ Ｌ．，Ａｌｆａｎｏ Ｌ．，Ｂｅｒｒｙ Ｋ．，Ｃｈｕｒｃｈ Ｋ．，Ｋｉｓｓｅｌ Ｊ．Ｔ．，Ｎａｇｅｎｄｒａｎ Ｓ．，Ｌ’Ｉｔａｌｉｅｎ Ｊ．，Ｓｐｒｏｕｌｅ Ｄ．Ｍ．，Ｗｅｌｌｓ Ｃ．，Ｃａｒｄｅｎａｓ Ｊ．Ａ．，Ｈｅｉｔｚｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｋａｓｐａｒ Ａ．，Ｃｏｒｃｏｒａｎ Ｓ．，Ｂｒａｕｎ Ｌ．，Ｌｉｋｈｉｔｅ Ｓ．，Ｍｉｒａｎｄａ Ｃ．，Ｍｅｙｅｒ Ｋ．，Ｆｏｕｓｔ Ｋ．Ｄ．，Ｂｕｒｇｈｅｓ Ａ．Ｈ．Ｍ．，＆Ｋａｓｐａｒ Ｂ．Ｋ．（２０１７）．”Ｓｉｎｇｌｅ－Ｄｏｓｅ Ｇｅｎｅ－Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｓｐｉｎａｌ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ａｔｒｏｐｈｙ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７（１８）：１７１３－１７２２．
７６．Ｍｉｌｌｅｒ Ｄ．Ｇ．，Ｐｅｔｅｋ Ｌ．Ｍ．，＆Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．（２００３）．”Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｉｓ Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｂｙ ＤＮＡ
Ｄｏｕｂｌｅ－Ｓｔｒａｎｄ Ｂｒｅａｋｓ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ．２３（１０）：３５５０－３５５７．
７７．Ｍｉｌｌｅｒ Ｄ．Ｇ．，Ｐｅｔｅｋ Ｌ．Ｍ．，＆Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．Ｗ．（２００４）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ａｔ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ Ｂｒｅａｋａｇｅ Ｓｉｔｅｓ．” Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．３６（７）：７６７－７３．
７８．Ｎａｔｈｗａｎｉ Ａ．Ｃ．，Ｒｅｉｓｓ Ｕ．Ｍ．，Ｔｕｄｄｅｎｈａｍ Ｅ．Ｇ．，Ｒｏｓａｌｅｓ Ｃ．，Ｃｈｏｗｄａｒｙ Ｐ．，ＭｃＩｎｔｏｓｈ Ｊ．，Ｄｅｌｌａ Ｐｅｒｕｔａ Ｍ．，Ｌｈｅｒｉｔｅａｕ Ｅ．，Ｐａｔｅｌ Ｎ．，Ｒａｊ Ｄ．，Ｒｉｄｄｅｌｌ Ａ．，Ｐｉｅ Ｊ．，Ｒａｎｇａｒａｊａｎ Ｓ．，Ｂｅｖａｎ
Ｄ．，Ｒｅｃｈｔ Ｍ．，Ｓｈｅｎ Ｙ．Ｍ．，Ｈａｌｋａ Ｋ．Ｇ．，Ｂａｓｎｅｒ－Ｔｓｃｈａｋａｒｊａｎ Ｅ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．，Ａｌｌａｙ Ｊ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｎｇ Ｃ．Ｙ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．，Ｃａｎｃｉｏ Ｍ．，Ｍｏｒｔｏｎ Ｃ．Ｌ．，Ｇｒａｙ Ｊ．Ｔ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ｄ．，Ｎｉｅｎｈｕｉｓ Ａ．Ｗ．，＆Ｄａｖｉｄｏｆｆ Ａ．Ｍ．（２０１４）．”Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７１（２１）：１９９４－２００４．
７９．Ｎａｔｈｗａｎｉ Ａ．Ｃ．，Ｔｕｄｄｅｎｈａｍ Ｅ．Ｇ．，Ｒａｎｇａｒａｊａｎ Ｓ．，Ｒｏｓａｌｅｓ Ｃ．，ＭｃＩｎｔｏｓｈ Ｊ．，Ｌｉｎｃｈ Ｄ．Ｃ．，Ｃｈｏｗｄａｒｙ Ｐ．，Ｒｉｄｄｅｌｌ Ａ．，Ｐｉｅ Ａ．Ｊ．，Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ Ｃ．，Ｏ’Ｂｅｉｒｎｅ Ｊ．，Ｓｍｉｔｈ Ｋ．，Ｐａｓｉ Ｊ．，Ｇｌａｄｅｒ Ｂ．，Ｒｕｓｔａｇｉ Ｐ．，Ｎｇ Ｃ．Ｙ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，Ｚｈｏｕ Ｊ．，Ｓｐｅｎｃｅ Ｙ．，Ｍｏｒｔｏｎ Ｃ．Ｌ．，Ａｌｌａｙ Ｊ．，Ｃｏｌｅｍａｎ Ｊ．，Ｓｌｅｅｐ Ｓ．，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ Ｊ．Ｍ．，Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ｄ．，Ｂａｓｎｅｒ－Ｔｓｃｈａｋａｒｊａｎ Ｅ．，Ｍｉｎｇｏｚｚｉ Ｆ．，Ｈｉｇｈ
Ｋ．Ａ．，Ｇｒａｙ Ｊ．Ｔ．，Ｒｅｉｓｓ Ｕ．Ｍ．，Ｎｉｅｎｈｕｉｓ Ａ．Ｗ．，＆Ｄａｖｉｄｏｆｆ Ａ．Ｍ．（２０１１）．”Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ
ｉｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６５（２５）：２３５７－６５．
８０．Ｎｅｌｓｏｎ Ｃ．Ｅ．，Ｈａｋｉｍ Ｃ．Ｈ．，Ｏｕｓｔｅｒｏｕｔ Ｄ．Ｇ．，Ｔｈａｋｏｒｅ Ｐ．Ｉ．，Ｍｏｒｅｂ Ｅ．Ａ．，Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏｓ Ｒｉｖｅｒａ Ｒ．Ｍ．，Ｍａｄｈａｖａｎ Ｓ．，Ｐａｎ Ｘ．，Ｒａｎ Ｆ．Ａ．，Ｙａｎ
Ｗ．Ｘ．，Ａｓｏｋａｎ Ａ．，Ｚｈａｎｇ Ｆ．，Ｄｕａｎ Ｄ．，＆Ｇｅｒｓｂａｃｈ Ｃ．Ａ．（２０１６）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｉｍｐｒｏｖｅｓ Ｍｕｓｃｌｅ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７１）：４０３－７．
８１．Ｎｇｕｙｅｎ Ｇ．Ｎ．，Ｅｖｅｒｅｔｔ Ｊ．Ｋ．，Ｋａｆｌｅ Ｓ．，Ｒｏｃｈｅ Ａ．Ｍ．，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｈ．Ｅ．，Ｌｅｉｂｙ Ｊ．，Ｗｏｏｄ Ｃ．，Ａｓｓｅｎｍａｃｈｅｒ Ｃ．－Ａ．，Ｍｅｒｒｉｃｋｓ Ｅ．Ｐ．，Ｌｏｎｇ Ｃ．Ｔ．，Ｋａｚａｚｉａｎ Ｈ．Ｈ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｔ．Ｃ．，Ｂｕｓｈｍａｎ Ｆ．Ｄ．，＆Ｓａｂａｔｉｎｏ Ｄ．Ｅ．（２０２１）．”Ａ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａａｖ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｄｏｇｓ ｗｉｔｈ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ ａ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ Ｃｌｏｎａｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｃｅｌｌｓ．” Ｎａｔｕｒｅ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．３９（１）：４７－５５．
８２．Ｎｉｃｈｏｌｓ Ｔ．Ｃ．，Ｗｈｉｔｆｏｒｄ Ｍ．Ｈ．，Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．，Ｓｔｅｄｍａｎ Ｈ．Ｈ．，Ｋａｙ Ｍ．Ａ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．Ａ．（２０１５）．”Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｄａｔａ ｆｒｏｍ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ ｉｎ Ｄｏｇｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．２６（１）：５－１４．
８３．ＮＯＲＤ．（２０２１）．”Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．” Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ｊａｎｕａｒｙ １，２０２２，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｒａｒｅｄｉｓｅａｓｅｓ．ｏｒｇ／ｒａｒｅ－ｄｉｓｅａｓｅｓ／ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ－ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ／．
８４．Ｐａｃｈｏｒｉ Ａ．Ｓ．，Ｍｅｌｏ Ｌ．Ｇ．，Ｚｈａｎｇ Ｌ．，Ｌｏｄａ Ｍ．，Ｐｒａｔｔ Ｒ．Ｅ．，＆Ｄｚａｕ Ｖ．Ｊ．（２００４）．”Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ Ｇｅｒｍ Ｌｉｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｍｙｏｃａｒｄｉａｌ Ｇｅｎｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ．” Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
ｒｅｓｅａｒｃｈ ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ．３１３（３）：５２８－５３３．８５．Ｐａｕｌｋ Ｎ．（２０２０）．”Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ： Ｉｔ’ｓ Ｔｉｍｅ ｔｏ Ｔａｌｋ Ａｂｏｕｔ Ｈｉｇｈ－Ｄｏｓｅ Ａａｖ．” Ｇｅｎｅｔｉｃ
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＆Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｎｅｗｓ，Ｊｕｌｙ ２，２０２１，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｎｇｎｅｗｓ．ｃｏｍ／ｃｏｍｍｅｎｔａｒｙ／ｇｅｎｅ－ｔｈｅｒａｐｙ－ｉｔｓ－ｔｉｍｅ－ｔｏ－ｔａｌｋ－ａｂｏｕｔ－ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ－ａａｖ／．
８６．Ｐｅｎａｕｄ－Ｂｕｄｌｏｏ Ｍ．，Ｌｅ Ｇｕｉｎｅｒ Ｃ．，Ｎｏｗｒｏｕｚｉ Ａ．，Ｔｏｒｏｍａｎｏｆｆ Ａ．，Ｃｈｅｒｅｌ Ｙ．，Ｃｈｅｎｕａｕｄ Ｐ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｍ．，ｖｏｎ Ｋａｌｌｅ Ｃ．，Ｒｏｌｌｉｎｇ Ｆ．，Ｍｏｕｌｌｉｅｒ Ｐ．，＆Ｓｎｙｄｅｒ Ｒ．Ｏ．（２００８）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒ Ｇｅｎｏｍｅｓ Ｐｅｒｓｉｓｔ ａｓ Ｅｐｉｓｏｍａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｉｎ ｉｎ Ｐｒｉｍａｔｅ Ｍｕｓｃｌｅ．” Ｊ Ｖｉｒｏｌ．８２（１６）：７８７５－８５．
８７．Ｐｅｒｒｉｎ Ｇ．Ｑ．，Ｈｅｒｚｏｇ Ｒ．Ｗ．，＆Ｍａｒｋｕｓｉｃ Ｄ．Ｍ
．（２０１９）．”Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ
ｆｏｒ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ．” Ｂｌｏｏｄ．１３３（５）：４０７－４１４．
８８．Ｐｆｉｚｅｒ．（２０１９）．”Ｐｆｉｚｅｒ Ｐｒｅｓｅｎｔｓ Ｉｎｉｔｉａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄａｔａ ｏｎ Ｐｈａｓｅ １ｂ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ
Ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ（Ｄｍｄ）．” Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ｍａｙ １５，２０２１，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｐｆｉｚｅｒ．ｃｏｍ／ｉｎｖｅｓｔｏｒ－ｎｅｗｓ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅ－ｄｅｔａｉｌｓ／２０１９／Ｐｆｉｚｅｒ－ｐｒｅｓｅｎｔｓ－ｉｎｉｔｉａｌ－ｃｌｉｎｉｃａｌ－ｄａｔａ－ｏｎ－ｐｈａｓｅ－１ｂ－ｇｅｎｅ－ｔｈｅｒａｐｙ－ｓｔｕｄｙ－ｆｏｒ－ｄｕｃｈｅｎｎｅ－ｍｕｓｃｕｌａｒ－ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ－ＤＭＤ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ．
８９．Ｐｉｐｅ Ｓ．，Ｂｅｃｋａ Ｍ．，Ｄｅｔｅｒｉｎｇ Ｅ．，Ｖａｎｅｖｓｋｉ
Ｋ．，＆Ｌｉｓｓｉｔｃｈｋｏｖ Ｔ．（２０１９ａ）．”Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ａａｖｈｕ３７ Ｃａｐｓｉｄ Ｖｅｃｔｏｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ．” Ｂｌｏｏｄ．１３４（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ＿１）：４６３０－４６３０．
９０．Ｐｉｐｅ Ｓ．，Ｈａｙ Ｃ．，Ｓｈｅｅｈａｎ Ｊ．Ｐ．，Ｌｉｓｓｉｔｃｈｋｏｖ Ｔ．，Ｄｅｔｅｒｉｎｇ Ｅ．，＆Ｆｅｒｒａｎｔｅ Ｆ．（２０２１）．”Ｆｉｒｓｔ－ｉｎ－Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｂａｙ ２５９９０２３ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ： Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ
Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｆｖｉｉｉ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｓｕｌｔｓ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．２９（４）：３４５－３４６．
９１．Ｐｉｐｅ Ｓ．，Ｌｅｅｂｅｅｋ Ｆ．Ｗ．Ｇ．，Ｆｅｒｒｅｉｒａ Ｖ．，Ｓａｗｙｅｒ Ｅ．Ｋ．，＆Ｐａｓｉ Ｊ．（２０１９ｂ）．”Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃａｐｓｉｄ Ｃｈｏｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ－ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ａａｖ－Ｂａｓｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ．１５：１７０－１７８．
９２．Ｒａｊａｓｅｋａｒａｎ Ｓ．，Ｔｈａｔｔｅ Ｊ．，Ｐｅｒｉａｓａｍｙ Ｊ．，Ｊａｖａｌｉ Ａ．，Ｊａｙａｒａｍ Ｍ．，Ｓｅｎ Ｄ．，Ｋｒｉｓｈｎａｇｏｐａｌ Ａ．，Ｊａｙａｎｄｈａｒａｎ Ｇ．Ｒ．，＆Ｓａｍｂａｓｉｖａｎ Ｒ．（２０１８）．”Ｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｔｅｓｔｉｓ．” ＢＭＣ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．１８（１）：１－９．
９３．Ｒａｎ Ｆ．Ａ．，Ｃｏｎｇ Ｌ．，Ｙａｎ Ｗ．Ｘ．，Ｓｃｏｔｔ Ｄ．Ａ．，Ｇｏｏｔｅｎｂｅｒｇ Ｊ．Ｓ．，Ｋｒｉｚ Ａ．Ｊ．，Ｚｅｔｓｃｈｅ Ｂ．，Ｓｈａｌｅｍ Ｏ．，Ｗｕ Ｘ．，Ｍａｋａｒｏｖａ Ｋ．Ｓ．，Ｋｏｏｎｉｎ Ｅ．Ｖ．，Ｓｈａｒｐ Ｐ．Ａ．，＆Ｚｈａｎｇ Ｆ．（２０１５）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｕｓｉｎｇ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ Ｃａｓ９．” Ｎａｔｕｒｅ．５２０（７５４６）：１８６－９１．
９４．Ｒａｎｇａｒａｊａｎ Ｓ．，Ｗａｌｓｈ Ｌ．，Ｌｅｓｔｅｒ Ｗ．，Ｐｅｒｒｙ Ｄ．，Ｍａｄａｎ Ｂ．，Ｌａｆｆａｎ Ｍ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｖｅｔｔｅｒｍａｎｎ
Ｃ．，Ｐｉｅｒｃｅ Ｇ．Ｆ．，Ｗｏｎｇ Ｗ．Ｙ．，＆Ｐａｓｉ Ｋ．Ｊ．（２０１７）．”Ａａｖ５－Ｆａｃｔｏｒ Ｖｉｉｉ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ａ．” Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３７７（２６）：２５１９－２５３０．
９５．Ｒｏｓａｓ Ｌ．Ｅ．，Ｇｒｉｅｖｅｓ Ｊ．Ｌ．，Ｚａｒａｓｐｅ Ｋ．，Ｌａ
Ｐｅｒｌｅ Ｋ．Ｍ．Ｄ．，Ｆｕ Ｈ．，＆ＭｃＣａｒｔｙ Ｄ．Ｍ．（２０１２）．”Ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ Ｓｃａａｖ Ｖｅｃｔｏｒ Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ Ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ
Ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ Ｇｅｎｏｔｏｘｉｃｉｔｙ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０（１１）：２０９８－２１１０．
９６．Ｓａｍａｒａｎｃｈ Ｌ．，Ｓａｌｅｇｉｏ Ｅ．Ａ．，Ｓａｎ Ｓｅｂａｓｔｉａｎ Ｗ．，Ｋｅｌｌｓ Ａ．Ｐ．，Ｂｒｉｎｇａｓ Ｊ．Ｒ．，Ｆｏｒｓａｙｅｔｈ Ｊ．，＆Ｂａｎｋｉｅｗｉｃｚ Ｋ．Ｓ．（２０１３）．”Ｓｔｒｏｎｇ Ｃｏｒｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｓｐｉｎａｌ Ｃｏｒｄ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ａａｖ７ ａｎｄ Ａａｖ９ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎｔｏ ｔｈｅ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ ｏｆ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２４（５）：５２６－３２．
９７．Ｓｃａｒｔｅｚｉｎｉ Ｍ．，Ｈｕｂｂａｒｔ Ｃ．，Ｗｈｉｔｔａｌｌ Ｒ．Ａ．，Ｃｏｏｐｅｒ Ｊ．Ａ．，Ｎｅｉｌ Ａ．Ｈ．，＆Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ Ｓ．Ｅ．（２００７）．”Ｔｈｅ Ｐｃｓｋ９ Ｇｅｎｅ Ｒ４６ｌ Ｖａｒｉａｎｔ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｌｏｗｅｒ Ｐｌａｓｍａ Ｌｉｐｉｄ Ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｉｓｋ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｕ．Ｋ．Ｍｅｎ．” Ｃｌｉｎ Ｓｃｉ（Ｌｏｎｄ）．１１３（１１）：４３５－４１．
９８．Ｓｃｈｕｅｔｔｒｕｍｐｆ Ｊ．，Ｌｉｕ Ｊ．－Ｈ．，Ｃｏｕｔｏ Ｌ．Ｂ．，Ａｄｄｙａ Ｋ．，Ｌｅｏｎａｒｄ Ｄ．Ｇ．，Ｚｈｅｎ Ｚ．，Ｓｕｍｍｅｒ Ｊ．，＆Ａｒｒｕｄａ Ｖ．Ｒ．（２００６）．”Ｉｎａｄｖｅｒｔｅｎｔ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ
Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ａａｖ２ Ｖｅｃｔｏｒ： Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ ａ Ｒａｂｂｉｔ Ｍｏｄｅｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ Ｔｈｏｓｅ ｉｎ
ａ Ｈｕｍａｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ．” Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ．１３（６）：１０６４－１０７３．
９９．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ Ｄ．Ｊ．，Ｄｙｋｓｔｒａ Ｊ．Ａ．，Ｒｉｅｄｌ Ｍ．Ｓ．，Ｋｉｔｔｏ Ｋ．Ｆ．，Ｂｅｌｕｒ Ｌ．Ｒ．，ＭｃＩｖｏｒ Ｒ．Ｓ．，Ｅｌｄｅ Ｒ．Ｐ．，Ｆａｉｒｂａｎｋｓ Ｃ．Ａ．，＆Ｖｕｌｃｈａｎｏｖａ Ｌ．（２０１４）．”Ｂｉｏｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ９（Ａａｖ９） Ｖｅｃｔｏｒ ａｆｔｅｒ Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ ａｎｄ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ．” Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏａｎａｔ．８：４２．
１００．Ｓｏｌｉｄ＿Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ．（２０１９）．”Ｓｏｌｉｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｒｏｖｉｄｅｓ Ｄａｔａ Ｕｐｄａｔｅ ｆｒｏｍ Ｓｇｔ－００１ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ．” ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｉｎｖｅｓｔｏｒｓ．ｓｏｌｉｄｂｉｏ．ｃｏｍ／ｎｏｄｅ／７８６６／ｐｄｆ．
１０１．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ Ａ．＆Ｃａｒｔｅｒ Ｂ．Ｊ．（２０１７）．”Ａａｖ
Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ： Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｆｒｏｍ Ｃａｎｃｅｒ．” Ｈｕｍ
Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２８（４）：３２３－３２７．
１０２．Ｓｕｚｕｋｉ Ｋ．，Ｔｓｕｎｅｋａｗａ Ｙ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ－Ｂｅｎｉｔｅｚ Ｒ．，Ｗｕ Ｊ．，Ｚｈｕ Ｊ．，Ｋｉｍ Ｅ．Ｊ．，Ｈａｔａｎａｋａ Ｆ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｍ．，Ａｒａｏｋａ Ｔ．，Ｌｉ Ｚ．，Ｋｕｒｉｔａ Ｍ．，Ｈｉｓｈｉｄａ Ｔ．，Ｌｉ Ｍ．，Ａｉｚａｗａ Ｅ．，Ｇｕｏ Ｓ．，Ｃｈｅｎ Ｓ．，Ｇｏｅｂｌ Ａ．，Ｓｏｌｉｇａｌｌａ Ｒ．Ｄ．，Ｑｕ Ｊ．，Ｊｉａｎｇ Ｔ．，Ｆｕ Ｘ．，Ｊａｆａｒｉ Ｍ．，Ｅｓｔｅｂａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂｅｒｇｇｒｅｎ Ｗ．Ｔ．，Ｌａｊａｒａ Ｊ．，Ｎｕｎｅｚ－Ｄｅｌｉｃａｄｏ Ｅ．，Ｇｕｉｌｌｅｎ Ｐ．，Ｃａｍｐｉｓｔｏｌ Ｊ．Ｍ．，Ｍａｔｓｕｚａｋｉ Ｆ．，Ｌｉｕ Ｇ．Ｈ．，Ｍａｇｉｓｔｒｅｔｔｉ Ｐ．，Ｚｈａｎｇ Ｋ．，Ｃａｌｌａｗａｙ Ｅ．Ｍ．，Ｚｈａｎｇ Ｋ．，＆Ｂｅｌｍｏｎｔｅ Ｊ．Ｃ．（２０１６）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ Ｖｉａ Ｃｒｉｓｐｒ／Ｃａｓ９ Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｏｍｏｌｏｇｙ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ．”
Ｎａｔｕｒｅ．５４０（７６３１）：１４４－１４９．
１０３．Ｔａｂｅｂｏｒｄｂａｒ Ｍ．，Ｚｈｕ Ｋ．，Ｃｈｅｎｇ Ｊ．Ｋ．Ｗ．，Ｃ
ｈｅｗ Ｗ．Ｌ．，Ｗｉｄｒｉｃｋ Ｊ．Ｊ．，Ｙａｎ Ｗ．Ｘ．，Ｍａｅｓｎｅｒ Ｃ．，Ｗｕ Ｅ．Ｙ．，Ｘｉａｏ Ｒ．，Ｒａｎ Ｆ．Ａ．，Ｃｏｎｇ Ｌ．，Ｚｈａｎｇ
Ｆ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ｃｈｕｒｃｈ Ｇ．Ｍ．，＆Ｗａｇｅｒｓ Ａ．Ｊ．（２０１６）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｉｎ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ Ｍｏｕｓｅ Ｍｕｓｃｌｅ ａｎｄ Ｍｕｓｃｌｅ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５１（６２７１）：４０７－４１１．
１０４．Ｔｓａｉ Ｓ．Ｑ．，Ｔｏｐｋａｒ Ｖ．Ｖ．，Ｊｏｕｎｇ Ｊ．Ｋ．，＆Ａｒｙｅｅ Ｍ．Ｊ．（２０１６）．”Ｏｐｅｎ－Ｓｏｕｒｃｅ Ｇｕｉｄｅｓｅｑ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｆｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｕｉｄｅ－Ｓｅｑ Ｄａｔａ．” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３４（５）：４８３．
１０５．Ｔｓａｉ Ｓ．Ｑ．，Ｚｈｅｎｇ Ｚ．，Ｎｇｕｙｅｎ Ｎ．Ｔ．，Ｌｉｅｂｅｒｓ Ｍ．，Ｔｏｐｋａｒ Ｖ．Ｖ．，Ｔｈａｐａｒ Ｖ．，Ｗｙｖｅｋｅｎｓ Ｎ．，Ｋｈａｙｔｅｒ Ｃ．，Ｉａｆｒａｔｅ Ａ．Ｊ．，Ｌｅ Ｌ．Ｐ．，Ａｒｙｅｅ Ｍ．Ｊ．，＆Ｊｏｕｎｇ Ｊ．Ｋ．（２０１５）．”Ｇｕｉｄｅ－Ｓｅｑ Ｅｎａｂｌｅｓ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｗｉｄｅ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ Ｏｆｆ－Ｔａｒｇｅｔ Ｃｌｅａｖａｇｅ ｂｙ Ｃｒｉｓｐｒ－ Ｃａｓ Ｎｕｃｌｅａｓｅｓ．” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３３（２）：１８７－１９７．
１０６．ＵｎｉＱｕｒｅ．（２０２１）．”Ｕｎｉｑｕｒｅ Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ Ｆｄａ Ｒｅｍｏｖｅｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｈｏｌｄ ｏｎ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｐｒｏｇｒａｍ．” Ｒｅｔｒｉｅｖｅｄ Ｍａｙ ２１，２０２１，ｆｒｏｍ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｇｌｏｂｅｎｅｗｓｗｉｒｅ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓ－ｒｅｌｅａｓｅ／２０２１／０４／２６／２２１６６９１／０／ｅｎ／ｕｎｉＱｕｒｅ－Ａｎｎｏｕｎｃｅｓ－ＦＤＡ－Ｒｅｍｏｖｅｓ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ－Ｈｏｌｄ－ｏｎ－Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ－Ｂ－Ｇｅｎｅ－Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｐｒｏｇｒａｍ．ｈｔｍｌ．
１０７．Ｖａｓｑｕｅｚ－Ｌｏａｒｔｅ Ｔ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．Ｄ．，＆Ｍｅｒｒｉｔｔ Ｊ．Ｌ．，２ｎｄ（２０２０）．”Ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ Ｐｒｏｘｉｍａｌ Ｕｒｅａ Ｃｙｃｌｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｉｎ Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．” Ｉｎｔ Ｊ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｓｃｒｅｅｎ．６（４）．
１０８．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｌｉｎ Ｊ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｔａｒａｎｔａｌ Ａ．Ｆ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１１）．”Ａａｖ８－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｉｎｆａｎｔ Ｒｈｅｓｕｓ Ｍｏｎｋｅｙｓ（Ｍａｃａｃａ Ｍｕｌａｔｔａ）．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１９（１１）：２０１２－２０．
１０９．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．，Ｗａｒｚｅｃｈａ Ｃ．Ｃ．，Ｂｅｌｌ
Ｐ．，Ｙａｎ Ｈ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｚｈｕ Ｙ．，Ｌｉ Ｍ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｊａｎｔｚ Ｄ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２１）．”Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｓｔａｂｌｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｗ－Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｎｏｎｈｕｍａｎ Ｐｒｉｍａｔｅｓ Ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｏｍｅ Ｅｄｉｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｃｓｋ９．” Ｍｏｌ
Ｔｈｅｒ．２９（６）：２０１９－２０２９．
１１０．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｇｒａｎｔ Ｒ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ｓａｎｍｉｇｕｅｌ Ｊ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１０ａ）．”Ｔｈｅ Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ａａｖ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｌｉｖｅｒ－Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｍａｃａｑｕｅｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１８（１）：１２６－３４．
１１１．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｓｍｉｔｈ Ｊ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．，Ｃｌａｒｋ Ｐ．，
Ｚｈａｎｇ Ｊ．，Ｙｉｎｇ Ｌ．，Ｃｈｅ Ｙ．，Ｌａｐｅ Ｊ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｂｕｚａ Ｅ．Ｌ．，Ｓａｖｅｌｉｅｖ Ａ．，Ｂａｒｔｓｅｖｉｃｈ Ｖ．Ｖ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｌｉ Ｍ．，Ｊａｎｔｚ Ｄ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１８）．”Ｍｅｇａｎｕｃｌｅａｓｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｐｃｓｋ９ ｉｎ Ｍａｃａｑｕｅ Ｌｉｖｅｒ Ｌｅａｄｓ ｔｏ Ｓｔａｂｌｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｓｅｒｕｍ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ．” Ｎａｔ
Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３６（８）：７１７－７２５．
１１２．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，ＭｃＣａｒｔｅｒ Ｒ．Ｊ．，Ｈｅ Ｊ．，Ｃａｌｃｅｄｏ Ｒ．，Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇｈｅ Ｌ．Ｈ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１０ｂ）．”Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａａｖ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌｓ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．１８（１）：１１８－２５．
１１３．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｗａｎｇ Ｈ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ Ｄ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１２）．”Ｈｅｐａｔｉｃ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｉｃｅ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ Ｓｅｒｏｔｙｐｅ ８ Ｖｅｃｔｏｒ．” Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２３（５）：５３３－９．
１１４．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，Ｌｉ
Ｍ．，Ｚｈａｎｇ Ｊ．，Ｃｈｅ Ｙ．，Ｓａｖｅｌｉｅｖ Ａ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｌａｔｓｈａｗ Ｃ．，Ｘｕ Ｃ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ Ｄ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０２０）．”Ａ Ｍｕｔａｔｉｏｎ－Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｒｉｓｐｒ－Ｃａｓ９－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ Ｔｒｅａｔ ａ Ｍｕｒｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ Ｔｒａｎｓｃａｒｂａｍｙｌａｓｅ Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．” Ｓｃｉ Ａｄｖ．６（７）：ｅａａｘ５７０１．
１１５．Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｂｒｅｔｏｎ Ｃ．Ａ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｚｈａｎｇ Ｊ．，Ｃｈｅ Ｙ．，Ｓａｖｅｌｉｅｖ Ａ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ Ｄ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｌａｔｓｈａｗ Ｃ．，Ｌｉ Ｍ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１９）．”Ｃｒｉｓｐｒ／Ｃａｓ９－Ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｃｏｒｒｅｃｔｓ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ ｉｎ Ｎｅｗｂｏｒｎ ａｎｄ Ａｄｕｌｔ Ｆａｃｔｏｒ Ｉｘ－Ｋｎｏｃｋｏｕｔ Ｍｉｃｅ．” Ｂｌｏｏｄ．１３３（２６）：２７４５－２７５２．
１１６．Ｗａｔａｎａｂｅ Ｓ．，Ｋａｎａｔｓｕ－Ｓｈｉｎｏｈａｒａ Ｍ．，Ｏｇｏｎｕｋｉ Ｎ．，Ｍａｔｏｂａ Ｓ．，Ｏｇｕｒａ Ａ．，＆Ｓｈｉｎｏｈａｒａ Ｔ．（２０１７）．”Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓ－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｍｏｕｓｅ Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｏｎｉａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ．” Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．９６（１）：２２１－２３１．
１１７．Ｗａｔａｎａｂｅ Ｓ．，Ｋａｎａｔｓｕ－Ｓｈｉｎｏｈａｒａ Ｍ．，Ｏｇｏｎｕｋｉ Ｎ．，Ｍａｔｏｂａ Ｓ．，Ｏｇｕｒａ Ａ．，＆Ｓｈｉｎｏｈａｒａ Ｔ．（２０１８）．”Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｏｎｉａｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｂｙ Ａｄｅｎｏ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｖｉｒｕｓｅｓ．” Ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｒｅｐｏｒｔｓ．１０（５）：１５５１－１５６４．
１１８．Ｗｅｌｌｍａｎ Ｊ．，Ｆｅｄｅｒｉｃｏ Ｍ．，Ｏｚｅｌｏ Ｍ．，＆Ｈｉｇｈ Ｋ．（２０１２）．”Ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｌｏｎｇ－Ｔｅｒｍ Ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｅ Ｈｅｍｏｐｈｉｌｉａ Ｂ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ
Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ
ｏｆ Ａａｖ２－Ｆｉｘ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｔｏ ｔｈｅ Ｌｉｖｅｒ．” Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２０（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ２８．
１１９．Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｌ．，Ｂｅｌｌ Ｐ．，ＭｃＭｅｎａｍｉｎ Ｄ．，Ｈｅ Ｚ．，Ｗｈｉｔｅ Ｊ．，Ｙｕ Ｈ．，Ｘｕ Ｃ．，Ｍｏｒｉｚｏｎｏ Ｈ．，Ｍｕｓｕｎｕｒｕ Ｋ．，Ｂａｔｓｈａｗ Ｍ．Ｌ．，＆Ｗｉｌｓｏｎ Ｊ．Ｍ．（２０１６）．”Ａ Ｄｕａｌ Ａａｖ Ｓｙｓｔｅｍ Ｅｎａｂｌｅｓ ｔｈｅ Ｃａｓ９－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｌｉｖｅｒ
Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｎｅｗｂｏｒｎ Ｍｉｃｅ．” Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３４（３）：３３４－８．
１２０．Ｚａｎｔａ－Ｂｏｕｓｓｉｆ Ｍ．Ａ．，Ｃｈａｒｒｉｅｒ Ｓ．，Ｂｒｉｃｅ－Ｏｕｚｅｔ Ａ．，Ｍａｒｔｉｎ Ｓ．，Ｏｐｏｌｏｎ Ｐ．，Ｔｈｒａｓｈｅｒ Ａ．Ｊ．，Ｈｏｐｅ Ｔ．Ｊ．，＆Ｇａｌｙ Ａ．（２００９）．”Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ
ｏｆ ａ Ｍｕｔａｔｅｄ Ｐｒｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｌｌｏｗｉｎｇ Ｈｉｇｈ
ａｎｄ Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｗｈｉｌｅ Ａｂｒｏｇａｔｉｎｇ Ｗｈｖ－Ｘ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｗａｓ．” Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１６（５）：６０５－１９．
１２１．Ｚｅｎｇ Ｗ．，Ｔａｎｇ Ｌ．，Ｂｏｎｄａｒｅｖａ Ａ．，Ｈｏｎａｒａｍｏｏｚ Ａ．，Ｔａｎｃｏ Ｖ．，Ｄｏｒｅｓ Ｃ．，Ｍｅｇｅｅ Ｓ．，Ｍｏｄｅｌｓｋｉ Ｍ．，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｓｏｓａ Ｊ．Ｒ．，＆Ｐａｃｚｋｏｗｓｋｉ Ｍ．（２０１３）．”Ｖｉｒａｌ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｇｅｒｍｌｉｎｅ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ Ｔｒａｎｓｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ａｆｔｅｒ Ｇｅｒｍ Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ
ｉｎ Ｐｉｇｓ．” Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．８８（１）：２７，１－９．
１２２．Ｚｈｅｎｇ Ｚ．，Ｌｉｅｂｅｒｓ Ｍ．，Ｚｈｅｌｙａｚｋｏｖａ Ｂ．，Ｃａｏ Ｙ．，Ｐａｎｄｉｔｉ Ｄ．，Ｌｙｎｃｈ Ｋ．Ｄ．，Ｃｈｅｎ Ｊ．，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ Ｈ．Ｅ．，Ｓｈｉｍ Ｈ．Ｓ．，Ｃｈｍｉｅｌｅｃｋｉ Ｊ．，Ｐａｏ Ｗ．，Ｅｎｇｅｌｍａｎ Ｊ．Ａ．，Ｉａｆｒａｔｅ Ａ．Ｊ．，＆Ｌｅ Ｌ．Ｐ．（２０１４）．”Ａｎｃｈｏｒｅｄ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ｐｃｒ ｆｏｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｎｅｘｔ－Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．” Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０（１２）：１４７９－８４．
【図1A】
【図1B】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図4D】
【図4E】
【図4F】
【図4G】
【図4H】
【図4I】
【図4J】
【図4K】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6】
【図7】
【図8A】
【図8B】
【図9A】
【図9B】
【図9C】
【図9D】
【図9E】
【図9F】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14A】
【図14B】
【図15A】
【図15B】
【図16】
【配列表】
【国際調査報告】