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▶ ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-04-15
(54)【発明の名称】重水素化複素環ケトン類化合物及びその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20250408BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20250408BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20250408BHJP
A61P 31/16 20060101ALI20250408BHJP
A61P 31/12 20060101ALI20250408BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20250408BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250408BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20250408BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04 CSP
A61P35/00
A61P31/14
A61P31/16
A61P31/12
A61P11/00
A61P43/00 111
A61K31/4178
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023578164
(86)(22)【出願日】2023-04-11
(85)【翻訳文提出日】2023-12-19
(86)【国際出願番号】 CN2023087636
(87)【国際公開番号】W WO2023198066
(87)【国際公開日】2023-10-19
(31)【優先権主張番号】202210379884.0
(32)【優先日】2022-04-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】515329931
【氏名又は名称】ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001427
【氏名又は名称】弁理士法人前田特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ドゥー ウー
(72)【発明者】
【氏名】リー シンハイ
(72)【発明者】
【氏名】チェン ソン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC38
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB26
4C086ZB33
4C086ZC02
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。式中のＲ１～Ｒ１７は、それぞれ独立に水素、重水素から選択され、Ｒ１８、Ｒ１９は、水素であるが、Ｒ１～Ｒ１９が同時に水素であることはない。前記の重水素化化合物及びその塩、水和物若しくは溶媒和物は、優れた代謝安定性及び薬物動態特性を有し、チューブリン阻害剤、抗癌薬、抗ウイルス薬、新型コロナウイルス肺炎治療薬の調製において応用が非常に期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物であって、化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項2】
前記化合物が、式（ＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項3】
前記化合物が、式（ＩＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項4】
前記化合物が、式（ＩＶ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項5】
前記化合物が、式（Ｖ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項6】
前記化合物が、式（ＶＩ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項7】
前記化合物が、式（ＶＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項8】
前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有することを特徴とする、【請求項9】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、同時に水素であるか同時に重水素であり、前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、同時に水素であるか同時に重水素であり、前記Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が、同時に水素であるか同時に重水素であることを特徴とする、請求項８に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項10】
前記化合物が、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項11】
前記薬学的に許容可能な塩が、前記化合物のリン酸塩、右旋性ショウノウスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩であることを特徴とする、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項12】
癌、新型コロナウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、多核体ウイルス感染症及び／又は急性呼吸窮迫症候群を治療する薬物の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項13】
前記癌に、黒色腫、前立腺癌又は乳癌が含まれることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【請求項14】
チューブリン阻害剤の調製における、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用。
【請求項15】
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし、薬学的に許容可能な添加剤を加えて、調製され、形成される製剤であることを特徴とする薬物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、重水素化複素環ケトン類化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
サビザブリン（ＶＥＲＵ－１１１、ＡＢＩ－２３１）は、経口投与で有効なα及びβチューブリン阻害剤で、構造式は
であり、前立腺癌などの腫瘍細胞株に対して顕著な抗増殖活性を持ち、進行した乳癌や前立腺癌の治療に臨床的に使用されている。最近の研究によれば、サビザブリンは、抗炎症作用があり、新型コロナウイルス感染症が引き起こすサイトカインストームを防止できることがわかっており、第ＩＩＩ相臨床試験では、患者の死亡リスクが相対的に５５％減少した。
【0003】
重水素化薬物とは、薬物分子中の水素原子の一部を重水素に置き換えることを指す。薬物分子中の重水素の形状と体積は水素に近いため、重水素化薬物は一般に元の薬物の生物学的活性及び選択性を保持する。Ｃ－Ｄ結合はＣ－Ｈ結合より安定しているため、重水素化薬物は化学反応の過程でＣ－Ｄ結合がより切れにくく、半減期が長くなる。
【0004】
生体系の代謝過程は複雑なため、薬物の生体内における薬物動態特性は様々な要因の影響を受け、相応の複雑性を示す。対応する非重水素化薬物と比べて、重水素化薬物の薬物動態特性の変化は、極めて大きな偶然性及び予測不可能性を示す。特定の部位の重水素化は、半減期を長くできないどころか、半減期を短くしてしまい（Ｓｃｏｔｔ Ｌ． Ｈａｒｂｅｓｏｎ， Ｒｏｇｅｒ Ｄ． Ｔｕｎｇ． Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｐ４０５－４０６．）、薬物動態特性を悪化させる可能性がある。その一方で、薬物分子上の特定の位置の水素は立体障害などの理由で重水素化されにくいため、薬物の重水素化は思うがままにはならず、重水素化される部位は予測不可能である。
【0005】
サビザブリンを重水素化してその薬物動態特性をさらに向上させ、毒性副作用を軽減することができれば、悪性腫瘍の治療や新型コロナウイルス感染症の治療に応用される薬剤のさらなる開発に有利であり、重要な意義を持つ。
【発明の概要】
【0006】
本発明の目的は、重水素化サビザブリン化合物を提供することである。
【0007】
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を提供し、
ここでは、Ｒ１～Ｒ１７は、それぞれ独立に水素、重水素から選択され、Ｒ１８、Ｒ１９は、水素であるが、Ｒ１～Ｒ１９が同時に水素であることはない。
【0008】
さらに、上記の化合物は、式（ＩＩ）で表される構造を有する。
【0009】
さらに、上記の化合物は、式（ＩＩＩ）で表される構造を有する。
【0010】
またさらに、上記の化合物は、式（ＩＶ）で表される構造を有する。
【0011】
またさらに、上記の化合物は、式（Ｖ）で表される構造を有する。
【0012】
さらに、上記の化合物は、式（ＶＩ）で表される構造を有する。
【0013】
さらに、上記の化合物は、式（ＶＩＩ）で表される構造を有する。
【0014】
さらに、上記の化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表される構造を有する。
【0015】
またさらに、上記の化合物中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、同時に水素であるか同時に重水素であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同時に水素であるか同時に重水素であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、同時に水素であるか同時に重水素である。
【0016】
さらに、上記の化合物は、
のいずれかの化合物である。
【0017】
さらに、上記の薬学的に許容可能な塩は、示された化合物のリン酸塩、右旋性ショウノウスルホン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ピクリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩である。
【0018】
本発明はさらに、癌及び／又は新型コロナウイルス感染症、インフルエンザウイルス感染症、多核体ウイルス感染症及び／又は急性呼吸窮迫症候群を治療する薬物の調製における、上記の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【0019】
さらに、上記の癌には、黒色腫、前立腺癌及び乳癌が含まれるが、これらに限定されない。
【0020】
本発明はさらに、チューブリン阻害剤の調製における、上記の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【0021】
本発明はさらに、上記の化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を有効成分とし、薬学的に許容可能な添加剤を加えて、調製され、形成される製剤である薬物を提供する。
【発明の効果】
【0022】
本発明の有益な効果：本発明では、サビザブリンを重水素化することによって、製造される重水素化化合物は、抗癌活性、サビザブリンより優れた代謝安定性、薬物動態を有し、応用が非常に期待される。
【0023】
明らかなことであるが、本発明の上記の内容に基づき、当領域の通常の技術知識と慣用手段に従い、本発明の上記の基本的な技術思想から逸脱しないという前提の下で、さらにその他の様々な改良、置き換え又は変更を行うことが可能である。
【0024】
以下では、実施例という形の具体的な実施方式で、本発明の上記の内容についてさらに詳細に説明する。ただし、本発明の上記の主題の範囲が以下の実施例に限定されると解釈してはならない。本発明の上記の内容に基づいて実現される技術はすべて、本発明の範囲に属する。
【発明を実施するための形態】
【0025】
本発明で用いる原料及び設備はすべて、すでに知られている生産物であり、市販されている生産物を購入することによって得られる。
【0026】
実施例１：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
【0027】
第１ステップ：３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドールの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物１－（フェニルスルホニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）－１Ｈ－インドール（２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、化合物２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１ｅｑ、０．７７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を秤り取り、無水ジオキサン／水（３０／１０ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウム（２ｅｑ、１．４５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｅｑ、０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換を３回行った後、１００℃で一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製した。化合物３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、＞１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３２４．０７、実測値３２４．２。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物１－（フェニルスルホニル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキシベンズアルデヒド－２－イル）－１Ｈ－インドール（２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、化合物２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１ｅｑ、０．７７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を秤り取り、無水ジオキサン／水（３０／１０ｍＬ）を加え、炭酸ナトリウム（２ｅｑ、１．４５ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１ｅｑ、０．６ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン置換を３回行った後、１００℃で一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製した。化合物３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１．８ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、＞１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ１７Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３２４．０７、実測値３２４．２。
【0028】
第２及び第３ステップ：３－（４，５－ジブロモ－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドールの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１．８ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ ３０ｍＬを加え、室温でゆっくりとＮＢＳ（２．５ｅｑ、２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで３回抽出し、回転乾燥させ、ＤＣＭ ３０ｍＬ、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中でゆっくりとＳＥＭＣＩ（１．２ｅｑ、１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、化合物３－（４，５－ジブロモ－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（０．９７５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２３Ｈ２５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ３ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値６１１．９７、６０９．９８、実測値６１２．１、６１４．１。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（１．８ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ ３０ｍＬを加え、室温でゆっくりとＮＢＳ（２．５ｅｑ、２．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで３回抽出し、回転乾燥させ、ＤＣＭ ３０ｍＬ、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中でゆっくりとＳＥＭＣＩ（１．２ｅｑ、１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、化合物３－（４，５－ジブロモ－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（０．９７５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２３Ｈ２５Ｂｒ２Ｎ３Ｏ３ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値６１１．９７、６０９．９８、実測値６１２．１、６１４．１。
【0029】
第４ステップ：３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒドの合成
５０ｍＬの密封チューブに、３，４，５－トリヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を秤り取り、無水ＤＭＦ １５ｍＬを加え、炭酸カリウム（４．０ｅｑ、７．２ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）を加え、注意深くＣＤ３Ｉ（４．０ｅｑ、３．５ｍＬ、５１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、化合物３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒド（２．１５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
５０ｍＬの密封チューブに、３，４，５－トリヒドロキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を秤り取り、無水ＤＭＦ １５ｍＬを加え、炭酸カリウム（４．０ｅｑ、７．２ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）を加え、注意深くＣＤ３Ｉ（４．０ｅｑ、３．５ｍＬ、５１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させた。ＥＡ（５×５０ｍＬ）で抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、化合物３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒド（２．１５ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【0030】
第５ステップ：（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノールの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物３－（４，５－ジブロモ－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（０．６６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ ３０ｍＬを加え、アルゴン置換を３回行った後、室温で塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム（２ｅｑ、１．３Ｍ、２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間攪拌し、化合物３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒド（２ｅｑ、０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １０ｍＬに溶解させ、上記の反応液に滴加し、３時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）を行い、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（０．５７１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ２９Ｄ９Ｂｒ２Ｎ３Ｏ７ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値７３７．１９、７３９．１９、実測値７３７．２、７３９．２。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物３－（４，５－ジブロモ－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（０．６６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ ３０ｍＬを加え、アルゴン置換を３回行った後、室温で塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム（２ｅｑ、１．３Ｍ、２ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間攪拌し、化合物３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）ベンズアルデヒド（２ｅｑ、０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １０ｍＬに溶解させ、上記の反応液に滴加し、３時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）を行い、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（０．５７１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ２９Ｄ９Ｂｒ２Ｎ３Ｏ７ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値７３７．１９、７３９．１９、実測値７３７．２、７３９．２。
【0031】
第６ステップ：（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（０．５７１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ ３０ｍＬを加え、氷水浴中で炭酸水素ナトリウム（４ｅｑ、０．３１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりとＤＭＰ（２ｅｑ、０．６６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間反応させた後、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させた。ＤＣＭで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）を行い、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノン（０．４９８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ２７Ｄ９Ｂｒ２Ｎ３Ｏ７ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値７３５．１８、７３７．１８、実測値７３５．２、７３７．２。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノール（０．５７１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ ３０ｍＬを加え、氷水浴中で炭酸水素ナトリウム（４ｅｑ、０．３１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりとＤＭＰ（２ｅｑ、０．６６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間反応させた後、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させた。ＤＣＭで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）を行い、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノン（０．４９８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ２７Ｄ９Ｂｒ２Ｎ３Ｏ７ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値７３５．１８、７３７．１８、実測値７３５．２、７３７．２。
【0032】
第７及び第８ステップ：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノン（０．４９８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、ｎ－ブタノール５ｍＬ、炭酸カリウム（４ｅｑ、０．３７６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４ｅｑ、０．０７１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ｅｑ、０．０１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間反応させ、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出した。ｎ－ブタノールを高温で回転乾燥させた後、直接ＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍＬ／５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌し、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて停止させ、ＤＣＭで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行い、化合物ＨＣ－８１７４－０１、（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノン（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２つのステップで９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１０Ｄ９Ｎ３Ｏ４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）ｍ／ｅ計算値３８７．１９、実測値３８７．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０７（ｓ， １Ｈ）， １１．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄｄ， Ｊ＝１８．４， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８～７．７５（ｍ， ３Ｈ）， ７．５５～７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３３～６．９７（ｍ， ３Ｈ）。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（５－ブロモ－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノン（０．４９８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、ｎ－ブタノール５ｍＬ、炭酸カリウム（４ｅｑ、０．３７６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．４ｅｑ、０．０７１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１ｅｑ、０．０１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で５時間反応させ、飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出した。ｎ－ブタノールを高温で回転乾燥させた後、直接ＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍＬ／５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌し、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて停止させ、ＤＣＭで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行い、化合物ＨＣ－８１７４－０１、（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノン（０．２５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２つのステップで９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１０Ｄ９Ｎ３Ｏ４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）ｍ／ｅ計算値３８７．１９、実測値３８７．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０７（ｓ， １Ｈ）， １１．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄｄ， Ｊ＝１８．４， ７．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８～７．７５（ｍ， ３Ｈ）， ７．５５～７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．３３～６．９７（ｍ， ３Ｈ）。
【0033】
実施例２：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノンの合成
【0034】
第１及び第２ステップ：３－（４，５－ジヨード－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドールの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２．６５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液５０ｍＬ（２Ｍ，２０ｍＬ）を加え、ＴＨＦ １０ｍＬを加えて溶解を助け、室温でゆっくりとヨウ素（２．５ｅｑ、５．２ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで３回抽出した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行った。その後、ＤＣＭ ３０ｍＬ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）を加え、氷水浴中でゆっくりとＳＥＭＣＩ（０．７ｍＬ）を加え、２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、化合物３－（４，５－ジヨード－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２３Ｈ２５Ｉ２Ｎ３Ｏ３ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値７０５．９５、実測値７０６．１。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２．６５ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を加え、ＮａＯＨ溶液５０ｍＬ（２Ｍ，２０ｍＬ）を加え、ＴＨＦ １０ｍＬを加えて溶解を助け、室温でゆっくりとヨウ素（２．５ｅｑ、５．２ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで３回抽出した後、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行った。その後、ＤＣＭ ３０ｍＬ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ）を加え、氷水浴中でゆっくりとＳＥＭＣＩ（０．７ｍＬ）を加え、２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、化合物３－（４，５－ジヨード－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２３Ｈ２５Ｉ２Ｎ３Ｏ３ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値７０５．９５、実測値７０６．１。
【0035】
第３ステップ：（５－ヨード－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノールの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（４，５－ジヨード－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ ３０ｍＬを加え、アルゴン置換を３回行った後、室温で塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム（２ｅｑ、１．３Ｍ、２．０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間攪拌し、化合物３，４，５－トリメトキシベンズアルデヒド（２ｅｑ、１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １０ｍＬに溶解させ、上記の反応液に滴加し、３時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）を行い、化合物（５－ヨード－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（１．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ３８ＩＮ３Ｏ７ＳＳｉ（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）ｍ／ｅ計算値７７６．１２、実測値７７６．２。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（４，５－ジヨード－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール（２．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、無水ＴＨＦ ３０ｍＬを加え、アルゴン置換を３回行った後、室温で塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム（２ｅｑ、１．３Ｍ、２．０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を滴加し、室温で３０分間攪拌し、化合物３，４，５－トリメトキシベンズアルデヒド（２ｅｑ、１．２ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ １０ｍＬに溶解させ、上記の反応液に滴加し、３時間攪拌した。飽和塩化ナトリウム溶液を加えて反応を停止させ、ＥＡで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）を行い、化合物（５－ヨード－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（１．５５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ３８ＩＮ３Ｏ７ＳＳｉ（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）ｍ／ｅ計算値７７６．１２、実測値７７６．２。
【0036】
第４ステップ：（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノールの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（５－ヨード－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（０．２ｇ、０．２ ６ｍｍｏｌ）を加え、重水素化メタノール５ｍＬに溶解させ、無水ＴＨＦ １ｍＬを計り入れて溶解を助けた。水酸化パラジウム０．２ｇを加え、Ｄ２置換を３回行い、Ｄ２雰囲気下で５時間反応させ、直接濾過して回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行い、化合物（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（０．１２８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ３８ＤＮ３Ｏ７ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値６５１．２３、実測値６５１．２０。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（５－ヨード－２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（０．２ｇ、０．２ ６ｍｍｏｌ）を加え、重水素化メタノール５ｍＬに溶解させ、無水ＴＨＦ １ｍＬを計り入れて溶解を助けた。水酸化パラジウム０．２ｇを加え、Ｄ２置換を３回行い、Ｄ２雰囲気下で５時間反応させ、直接濾過して回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行い、化合物（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（０．１２８ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ３３Ｈ３８ＤＮ３Ｏ７ＳＳｉ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値６５１．２３、実測値６５１．２０。
【0037】
第５、第６及び第７ステップ：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノンの合成
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（０．１２８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ ３０ｍＬを加え、氷水浴中で炭酸水素ナトリウム（４ｅｑ、０．０６８ｇ、０．７ ８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりとＤＭＰ（２ｅｑ、０．２５ｇ、０．３ ９ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間反応させた後、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させた。ＤＣＭで抽出し、直接次のステップへ進んだ。（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノンの粗生成物を得た。
１００ｍＬのナス型フラスコに、化合物（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノール（０．１２８ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加え、ＤＣＭ ３０ｍＬを加え、氷水浴中で炭酸水素ナトリウム（４ｅｑ、０．０６８ｇ、０．７ ８ｍｍｏｌ）を加え、ゆっくりとＤＭＰ（２ｅｑ、０．２５ｇ、０．３ ９ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間反応させた後、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応を停止させた。ＤＣＭで抽出し、直接次のステップへ進んだ。（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノンの粗生成物を得た。
【0038】
１００ｍＬのナス型フラスコに、（２－（１－（フェニルスルホニル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノンの粗生成物を加え、室温でＤＣＭ／ＴＦＡ（１０ｍＬ／５ｍＬ）を加え、１．５時間攪拌し、ゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて停止させ、ＤＣＭで抽出し、回転乾燥させた。水酸化ナトリウム（２０ｅｑ、０．１６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、メタノール／水＝５ｍＬ／２０ｍＬを加え、１００℃で一晩攪拌した。ＥＡで抽出し、回転乾燥させ、カラムクロマトグラフィーを行い、化合物ＨＣ－８５５０－０１、（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリメトキシフェニル）メタノン（０．０５４ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、３つのステップで７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１８ＤＮ３Ｏ４（〔Ｍ＋Ｈ〕＋）ｍ／ｅ計算値３７９．１４、実測値３７９．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０７（ｓ， １Ｈ）， １１．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．５８～７．８３（ｍ， ３Ｈ）， ７．５６～７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．２６～７．０６（ｍ， ３Ｈ）， ３．９１（ｓ， ６Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）。
【0039】
実施例３：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４，５－トリス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
化合物の実施例１及び２と同様の方法で調製し、目的化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ９Ｄ１０Ｎ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３７９．１４、実測値３７９．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １３．１（ｓ， １Ｈ）， １１．６（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３～７．０３（ｍ， ５Ｈ）。
【0040】
実施例４：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，５－ジメトキシ－４－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
実施例１及び２と同様の方法で調製し、目的化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１５Ｄ４Ｎ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３７９．１４、実測値３７９．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １３．０（ｄ， Ｊ＝５３．５Ｈｚ， １Ｈ）， １１．６（ｄ， Ｊ＝５３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４（ｄｄ， Ｊ＝１８．６， ７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７～７．９１（ｍ， ２Ｈ）， ７．５３～７．３９（ｍ， １Ｈ）， ７．２４～７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ３．９１（ｓ， ６Ｈ）。
【0041】
実施例５：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３，４－ジメトキシ－５－（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
実施例１及び２と同様の方法で調製し、目的化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１５Ｄ４Ｎ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３７９．１４、実測値３７９．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １３．０（ｓ， １Ｈ）， １１．５４（ｓ， １Ｈ）， ８．４５（ｄｄ， Ｊ＝１８．０， ７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９～７．８９（ｍ， ２Ｈ）， ７．５６～７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．２６～７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ３．９１（ｓ， ３Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）。
【0042】
実施例６：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（３－メトキシ－４，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
実施例１及び２と同様の方法で調製し、目的化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１２Ｄ７Ｎ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３８５．１８、実測値３８５．２０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ １３．１（ｓ， １Ｈ）， １１．６（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６～７．６１（ｍ， ２Ｈ）， ７．４７（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３～７．１０（ｍ， ３Ｈ）， ３．９０（ｓ， ３Ｈ）。
【0043】
実施例７：（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル－５－ｄ）（４－メトキシ－３，５－ビス（メトキシ－ｄ３）フェニル）メタノンの合成
実施例１及び２と同様の方法で調製し、目的化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）、Ｃ２１Ｈ１２Ｄ７Ｎ３Ｏ４（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｅ計算値３８５．１８、実測値３８５．２０。目的化合物は、互変異性体混合物（３：２）である。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １３．０７（ｓ， １Ｈ）， １１．６１（ｓ， １Ｈ）， ８．４３（ｄｔ， Ｊ＝２６．９， １３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８～７．９４（ｍ， １Ｈ）， ７．９３（ｓ， １Ｈ）， ７．５３～７．３８（ｍ， １Ｈ）， ７．３０～７．０３（ｍ， ３Ｈ）， ３．７８（ｓ， ３Ｈ）。
【0044】
以下、試験例の方式を通じて、本発明の有益な効果について説明する。
【0045】
試験例１、本発明の化合物のヒト肝細胞ミクロソームにおける代謝安定性に関する実験
第１ステップ：リン酸塩緩衝液（２００ｍＭ）、高純度水、ＭｇＣｌ２溶液（５０ｍＭ）を用いて母液を調製し、ここでは、リン酸塩の濃度は１００ｍＭ、ＭｇＣｌ２の濃度は５ｍＭであった。
第１ステップ：リン酸塩緩衝液（２００ｍＭ）、高純度水、ＭｇＣｌ２溶液（５０ｍＭ）を用いて母液を調製し、ここでは、リン酸塩の濃度は１００ｍＭ、ＭｇＣｌ２の濃度は５ｍＭであった。
【0046】
第２ステップ：２つの実験をそれぞれ以下のように行った。
Ａ）還元型補酵素ＩＩ（ＮＡＤＰＨ）を加える：濃度２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム１０μＬ及び濃度１０ｍＭのＮＡＤＰＨ ４０μLをインキュベーション試験に加えた。肝ミクロソーム及びＮＡＤＰＨの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１ｍＭであった。
Ｂ）ＮＡＤＰＨを加えない：濃度２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム１０μＬ及び高純度水４０μＬをインキュベーション試験に加えた。肝ミクロソームの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。
Ａ）還元型補酵素ＩＩ（ＮＡＤＰＨ）を加える：濃度２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム１０μＬ及び濃度１０ｍＭのＮＡＤＰＨ ４０μLをインキュベーション試験に加えた。肝ミクロソーム及びＮＡＤＰＨの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬ及び１ｍＭであった。
Ｂ）ＮＡＤＰＨを加えない：濃度２０ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソーム１０μＬ及び高純度水４０μＬをインキュベーション試験に加えた。肝ミクロソームの最終濃度は、０．５ｍｇ／ｍＬであった。
【0047】
第３ステップ：陽性対照又は試験化合物を加え、反応が開始した。試験化合物の最終濃度は、２μＭであった。
【0048】
第４ステップ：０分、１５分、３０分、４５分、６０分の各時点で、反応液からそれぞれ５０μＬを取り出した。反応液に、４倍の体積のアセトニトリル及びＩＳ（濃度１００ｎＭのアルプラゾラム、濃度２００ｎＭのラベタロール、濃度２００ｎＭのカフェイン及び濃度２μＭのケトプロフェン）を加えた。試料を４０分間遠心分離した。上清１００μＬを取り、高純度水１００μＬを加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。抽出イオンクロマトグラムから、ピーク面積を求めた。親薬物の残存パーセント対インキュベーション時間曲線の自然対数の線形回帰によって、傾きの値ｋを求めた。傾きの値から、インビトロ半減期（インビトロｔ１／２）を求めた。
【0049】
本発明の化合物のヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性に関する実験の結果は、表１の通りである。
【0050】
【表1】
【0051】
表１が示すように、本発明の化合物は、ヒト肝ミクロソームにおける実験で、サビザブリンより長い半減期を示し、本発明の化合物は、人体における代謝安定性がサビザブリンより優れており、人体におけるより優れた薬物動態が期待されることを示した。
【0052】
試験例２、本発明の化合物のマウスにおける薬物動態
１）実験材料及び器具
ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフィーシステム（島津製作所、日本）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、米国）
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ薬物動態ソフトウェア（バージョン６．３、Ｃｅｒｔａｒａ社、米国）
高速冷却遠心機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）
分析天秤（ザルトリウス、ＳＥＣＵＲＡ２２５Ｄ－１ＣＮ）
ＩＣＲマウス（成都達碩実験動物有限公司）
１）実験材料及び器具
ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフィーシステム（島津製作所、日本）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、米国）
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ薬物動態ソフトウェア（バージョン６．３、Ｃｅｒｔａｒａ社、米国）
高速冷却遠心機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）
分析天秤（ザルトリウス、ＳＥＣＵＲＡ２２５Ｄ－１ＣＮ）
ＩＣＲマウス（成都達碩実験動物有限公司）
【0053】
２）実験方法及び結果
それぞれ適量の薬物を正確に秤り取り、ＤＭＳＯ ５％、ＨＳ－１５ １５％、Ｄ５Ｗ ８０％という最終体積の調製にしたがって、順に比例する形で加え、超音波処理、ボルテックス混合、超音波処理、ボステックス混合を行った。それぞれ０．３ｍｇ／ｍｌ（胃内投与）の薬物濃度になるように調製した。
それぞれ適量の薬物を正確に秤り取り、ＤＭＳＯ ５％、ＨＳ－１５ １５％、Ｄ５Ｗ ８０％という最終体積の調製にしたがって、順に比例する形で加え、超音波処理、ボルテックス混合、超音波処理、ボステックス混合を行った。それぞれ０．３ｍｇ／ｍｌ（胃内投与）の薬物濃度になるように調製した。
【0054】
健康な成体ＩＣＲマウス１８匹を２つの群（静脈内投与群９匹、胃内投与群９匹）に分け、一晩絶食させた（水は自由に飲ませた）後、それぞれ尾静脈又は胃に投与した。胃内投与の用量は３ｍｇ／ｋｇで、サテライト採血法を用い、各時点で３匹、異なる時点で０．１ｍｌの血液を採取し、抗凝固剤ＥＤＴＡ－Ｋ２で抗凝固処理した後、４℃で５分間遠心分離して血漿を分離し、測定のために－８０℃で保存した。静脈内投与では、投与後５分、１５分、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間の各時点で試料を採取した。胃内投与では、投与前（０時間）及び投与後０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間の各時点で試料を採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で血漿中の薬物濃度を測定した。マウスにおける薬物動態の指標は、表２の通りである。
【0055】
【表2】
【0056】
表２が示すように、本発明の化合物は、マウスにおいてより高い曝露量を示した。
【0057】
試験例３、本発明の化合物のラットにおける薬物動態
１）実験材料及び器具
ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフィーシステム（島津製作所）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ薬物動態ソフトウェア（バージョン６．３、Ｃｅｒｔａｒａ社）
高速冷却遠心機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）
ＳＤラット（成都達碩実験動物有限公司）
１）実験材料及び器具
ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフィーシステム（島津製作所）
ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）
Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｌｉｎ薬物動態ソフトウェア（バージョン６．３、Ｃｅｒｔａｒａ社）
高速冷却遠心機（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）
ＳＤラット（成都達碩実験動物有限公司）
【0058】
２）実験方法及び結果
適量の薬物（プロトタイプ薬物３ｍｇに相当）を正確に秤り取り、ＤＭＳＯ ５％、ＨＳ－１５ １５％、Ｄ５Ｗ ８０％という最終体積の調製にしたがって、順に比例する形で加え、超音波処理、ボルテックス混合、超音波処理、ボステックス混合を行った。健康な成体雄ＳＤラット３匹（１８０～２５０ｇ）を一晩絶食させた（水は自由に飲ませた）後、５ｍｌ／ｋｇの用量で胃内投与した。投与前及び投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に、後眼窩静脈叢から０．１ｍｌ採血し、４℃で５分間遠心分離して血漿を分離し、測定のために－２０℃で保存した。その後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で血漿中の試験化合物の濃度を測定した。
適量の薬物（プロトタイプ薬物３ｍｇに相当）を正確に秤り取り、ＤＭＳＯ ５％、ＨＳ－１５ １５％、Ｄ５Ｗ ８０％という最終体積の調製にしたがって、順に比例する形で加え、超音波処理、ボルテックス混合、超音波処理、ボステックス混合を行った。健康な成体雄ＳＤラット３匹（１８０～２５０ｇ）を一晩絶食させた（水は自由に飲ませた）後、５ｍｌ／ｋｇの用量で胃内投与した。投与前及び投与の０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に、後眼窩静脈叢から０．１ｍｌ採血し、４℃で５分間遠心分離して血漿を分離し、測定のために－２０℃で保存した。その後、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で血漿中の試験化合物の濃度を測定した。
【0059】
【表3】
【0060】
表３が示すように、本発明の化合物は、ラットにおいてより高い曝露量を示した。
【0061】
まとめると、本発明が提供するサビザブリン重水素化化合物は、人体における代謝安定性及び動物における薬物動態がサビザブリンより優れており、人体におけるより優れた薬物動態が期待され、したがって、応用が非常に期待される。
【国際調査報告】