特表 2025-514482 ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ）からの１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の合成方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-05-02

(54)【発明の名称】ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ）からの１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の合成方法

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/04 20060101AFI20250424BHJP

【ＦＩ】

C07H19/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024564830

(86)(22)【出願日】2023-03-03

(85)【翻訳文提出日】2024-11-01

(86)【国際出願番号】 EP2023055401

(87)【国際公開番号】W WO2023166160

(87)【国際公開日】2023-09-07

(31)【優先権主張番号】202221011812

(32)【優先日】2022-03-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523416058

【氏名又は名称】ボーハン アンド カンパニー エーエス

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マルカンナガリ，ラマニ

(72)【発明者】

【氏名】ガンダプネニ，ラーガバ ラオ

(72)【発明者】

【氏名】ボーハン，フロード

【テーマコード（参考）】

4C057

【Ｆターム（参考）】

4C057AA30

4C057BB02

4C057DD01

4C057LL03

4C057LL18

(57)【要約】

本発明は、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の新規な合成プロセスを開示する。より具体的には、本発明は、費用対効果が高く、収率及び純度が良好な、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ）からの１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の合成であって、ａ）非塩素化非プロトン性有機溶媒及び還元剤の存在下で、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ）を還元して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ）を得る工程と、ｂ）１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨＡ）を塩基の存在下で脱アセチル化して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）を得る工程と、を含む、合成を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）非塩素化非プロトン性有機溶媒及び還元剤の存在下で、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ）を還元して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ）を得る工程と、
ｂ）塩基の存在下で、前記１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ）を脱アセチル化して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）を得る工程と、
を含む、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ）の調製方法。

【請求項2】

前記還元剤が、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）又は二酸化チオ尿素（ＴＤＯ）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記還元剤が亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記還元剤が二酸化チオ尿素（ＴＤＯ）である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記非塩素化非プロトン性有機溶媒が、環状エーテル及び非環状エーテル、エステル、Ｃ１～Ｃ１０環状アルカン、Ｃ１～Ｃ１０非環状アルカン、並びに芳香族炭化水素からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記環状エーテル及び非環状エーテルが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、並びにｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）及びシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記エステルが、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルなどのＣ１～Ｃ６カルボン酸のＣ１～Ｃ６アルキルエステルからなる群から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記Ｃ１～Ｃ１０環状アルカンが、シクロヘキサン、シクロヘプタンから選択され、Ｃ１～Ｃ１０非環状アルカンが、ｎ－ヘキサン及びｎ－ヘプタンから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記芳香族炭化水素が、ベンゼン、トルエン、キシレン及びトリメチルベンゼンから選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項10】

ＮＲＨ－Ａの脱アセチル化のための前記塩基が、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＨ、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＭｅ、メタノール中１ｍｏｌ％のＫ_２ＣＯ_３、７％のメタノール性ＮＨ_３、及び１０％のＮＨ_３水溶液、又はメタノール、エタノール及びイソプロパノールなどのプロトン性溶媒中のＮ，Ｎ－ジメチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジブチルアミンなどのジアルキルアミン、若しくはピロリジン、モルホリン及びピペリジンなどの環状二級アミンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項11】

前記還元反応が、室温から、使用する溶媒の還流温度まで、適切に実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記還元反応を、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、シクロヘキサン、及びトルエンからなる群から選択される非塩素化有機溶媒中で実施する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記非塩素化有機溶媒が、２－メチルＴＨＦ又は酢酸エチルから選択される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記塩基が、メタノール中０．１％のナトリウムメトキシドである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記還元反応を、ＮａＨＣＯ、ＮＨ_３水溶液；アルコールＮＨ３溶液；Ｋ_２ＨＰＯ_４及びＫ_３ＰＯ_４からなる群から選択される塩基の存在下で実施する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記還元反応を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液の存在下で実施する、請求項１５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）の新規な合成方法に関する。より具体的には、本発明は、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ：Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ｂｅｔａ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）からの１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）の良好な収率及び純度での費用対効果の高い合成に関する。

【背景技術】

【0002】

ニコチンアミドリボシド、並びにニコチン酸リボシド、ニコチンアミドモノヌクレオチド及びニコチン酸モノヌクレオチドを含めたその誘導体は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の代謝産物である。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）及びその還元型である１，４－ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）は、電子伝達によるエネルギー代謝及びミトコンドリア機能において重要な分子である。このため、細胞内ＮＡＤ＋濃度を増大させることができる薬理作用物質への関心が、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ：ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）及びニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ：ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）の研究を刺激してきた。しかしながら、ＮＲ及びＮＭＮは、細胞内ＮＡＤ＋濃度を増大させるのに大量投与を必要とする。Ｓａｕｖｅらは、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）を合成し、ＮＲＨがインビトロ条件下及びインビボ条件下の両方で、ＮＡＤ＋濃度を強力に増大させることを明らかにし、さらに、ＮＲＨがわずか１時間で哺乳動物細胞内のＮＡＤ＋濃度を対照値の２．５～１０倍増大させることを報告している。Ｓａｕｖｅらはまた、ＮＲＨの使用がＮＲ又はＮＭＮのいずれか一方よりも有効であることも明らかにしている。

【0003】

その後、Ｃａｎｔｏらが、ＮＲ経路とは対照的に、ＮＲＨが異なる段階及び酵素を利用してＮＡＤ＋を合成することを発見し、さらに、ＮＲＨがＮＡＤ＋前駆体として経口的に生体利用可能であることを明らかにしている。

【0004】

ＮＲＨは、ＮＲ又はＮＭＮよりも重要性が増していることから、この分子の工業的に有用な合成も研究団体の注目を集めている。

【0005】

ＮＲＨの調製方法に関して利用可能な文献が十分にある。

【0006】

Ｎ．Ｊ．Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒらは、アルカリホスファターゼの存在下での５’－リン酸エステルの加水分解によるジヒドロニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮＨ：ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｍｏｎｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）からのＮＲＨの合成を報告している。しかしながら、この方法は時間がかかり、酵素を必要とするため、費用対効果の高いものではない。したがって、Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒの方法は、ＮＲＨの工業的生産に適したものではない（非特許文献１）。

【0007】

Ｍ．Ｖ．Ｍａｋａｒｏｖら（非特許文献２）は、トリアセチル化ニコチンアミドリボシドトリフレートを出発物質に使用することによるＮＲＨ合成のための、２段階からなる方法を報告している。第１の工程では、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４による還元によって、トリアセチル化ＮＲをトリアセチル化ＮＲＨに変換する。第２の工程では、ボールミルで粉砕しながらトリアセチル化ＮＲＨのメタノリシスを実施することにより、ＮＲＨを生成する。この方法は、ＮＲＨの良好な収率をもたらすため有望なものであるが、トリフレートアニオンの存在により高価で非食品等級である物質、トリアセチル化ニコチンアミドリボシドトリフレートの使用により、この方法の規模拡大性が制限される。Ｍ．Ｖ．Ｍａｋａｒｏｖらによって報告された方法を以下のスキーム１に示す。

【0008】

【化1】

【0009】

Ｙ．Ｙａｎｇらは、還元剤としてのジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）及びリン酸水素カリウムの存在下でのＮＲトリフレートの還元によるＮＲＨの別の合成方法を報告している（非特許文献３）。ＮＲＨは、周囲条件下で加水分解及び酸化の両方を受けやすいため、このようにして得られた粗ＮＲＨは、Ｃ１８樹脂カラムを用いてＨＰＬＣで直ちに精製する。Ｙａｎｇらによって報告された方法では、ＮＲＨが７０％の収率で得られる。この方法を以下のスキーム２に示す。

【0010】

【化2】

【0011】

上記の方法に伴う欠点には、
ａ）前駆体であるニコチンアミドリボシドトリフレートは、高価であるだけでなく、吸湿性が高く、したがって、不活性雰囲気下で約－２０℃で保管しなければならず、これにより、製造の追加コストが増大すること、及び
ｂ）ニコチンアミドリボシドトリフレートは、トリフレートアニオンが存在するため食品等級ではなく、したがって、トリフレートアニオンを完全に除去するのにＮＲＨのカラム精製が必要となり、したがって、製造プロセスのコストが増大すること、
がある。

【0012】

Ａｍｉｎ Ｚａｒｅｉら（非特許文献４）は、市販のβ－ＮＲＣｌを使用することによるＮＲＨの規模拡大可能な合成のための直接的方法を報告している。この方法では、窒素雰囲気下、ＮａＨＣＯ_３とＮａ_２Ｓ_２Ｏ４の水溶液中でβ－ＮＲＣｌを還元する。しかしながら、この方法には、収率５５％及び純度９６％で生成物を得るために、生じた生成物であるＮＲＨをカラムクロマトグラフィーにより反応混合物から精製する必要があるという欠点がある。さらに、ＮＲＣｌは、高温に曝されると分解し、慎重な保管及び取扱いを必要とする、不安定な分子であることが報告されている。この論文で報告されている合成を以下のスキーム３に示す。

【0013】

【化3】

【0014】

特許文献１には、トリアセチル化ＮＲトリフレートと亜ジチオン酸ナトリウムとを反応させてトリアセチル化ＮＲＨを得、これをＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドなどの塩基で処理することにより脱アセチル化して、ＮＲＨを得ることが開示されている。特許文献１に報告されているプロセスはまた、トリアセチル化ＮＲトリフレートが高価であり、且つ、トリフレートイオンが原因で食品等級ではなく、したがって、このようにして得られたＮＲＨには、トリフレートアニオンを含まないよう大規模な精製が必要であるため、工業的には適していない。この合成を以下のスキーム４に示す。

【0015】

【化4】

【0016】

特許文献２の実施例１Ａ及び実施例１Ｃには、トリアセチル化ＮＲトリフレート又はトリベンゾイル化ＮＲトリフレートと亜ジチオン酸ナトリウムとを反応させて、トリアセチル化ＮＲＨを得ることが開示されている。特許文献２の実施例２には、以下のスキーム５に示すように、メカノケミカルプロセスでＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウムなどの塩基を用いてトリアセチル化ＮＲＨ／トリベンゾイル化ＮＲＨを脱保護することが開示されている。このプロセスもまた、追加の設備及びカラムクロマトグラフィー精製を必要とし、したがって、工業規模に拡大可能なものではない。

【0017】

【化5】

【0018】

以上のことを踏まえると、ＮＲＨを少なくとも８５～９９％の収率で、且つ少なくとも９８％以上の純度で調製するプロセスを費用対効果の高い方法で提供することが当技術分野で依然として必要とされており、したがって、商業規模に拡大可能であり得る。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0019】

【特許文献1】国際公開第２０１７／０７９１９５号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２０１５／０１４７２２号パンフレット

【非特許文献】

【0020】

【非特許文献1】Ｎ．Ｊ．Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９７６年、第１５巻、ｐ．３９８１－３９８９

【非特許文献2】Ｍ．Ｖ．Ｍａｋａｒｏｖら、「Ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０１９年、第１７巻、ｐ．８７１６－８７２０

【非特許文献3】Ｙ．Ｙａｎｇら、「Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０１９年、第２９４巻、ｐ．９２９５－９３０７

【非特許文献4】Ａｍｉｎ Ｚａｒｅｉら、［ｏｎｌｉｎｅ］、インターネット＜ＤＯＩ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３９／Ｄ１ＲＡ０２０６２Ｅ＞

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0021】

したがって、本発明の目的は、費用対効果の高い出発物質であるニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ：Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ｂｅｔａ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いた１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）の調製方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0022】

上記の目的に沿って、本発明は、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）の調製方法であって、
ａ）非塩素化非プロトン性有機溶媒（１又は複数）及び還元剤の存在下でニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ：Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ｂｅｔａ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を還元して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）を得る工程と、
ｂ）１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）を塩基の存在下で脱アセチル化して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）を得る工程と、
を含む、方法を提供する。

【0023】

一態様では、還元剤は、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）又は二酸化チオ尿素（ＴＤＯ：Ｔｈｉｏｕｒｅａ ｄｉｏｘｉｄｅ）からなる群から選択され得る。

【0024】

ＮＲＡ－Ｃｌを還元するための非塩素化非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ：２－ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ：ｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの環状エーテル及び非環状エーテル、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル、並びにシクロヘキサン、シクロヘプタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン及びトルエンなどの環状炭化水素溶媒及び非環状炭化水素溶媒からなる群から選択され得る。特に、非水溶性溶媒は、反応が二相溶媒系で起こるため好ましい。

【0025】

ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＨ、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＭｅ、メタノール中１ｍｏｌ％のＫ_２ＣＯ_３、７％のメタノール性ＮＨ_３ 及び１０％のＮＨ_３水溶液、又はＮ，Ｎ－ジメチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジエチルアミン若しくはＮ，Ｎ－ジブチルアミンなどのジアルキルアミン、又はメタノール、エタノール及びイソプロパノールなどのプロトン性溶媒中のピロリジン、モルホリン及びピペリジンなどの環状二級アミンからなる群から選択される、ＮＲＨ－Ａｉｓの脱アセチル化に使用し得る塩基。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】実施例２に従って調製したＮＲＨ－ＯＡｃの１ＨＮＭＲを示す図である。

【図2】実施例２に従って調製した１３Ｃ ＮＭＲ－ＮＲＨ－ＯＡｃを示す図である。

【図3】実施例３に従って調製したＮＲＨの１Ｈ ＮＭＲを示す図である。

【図4】実施例３に従って調製した１３Ｃ ＮＭＲ－ＮＲＨを示す図である。

【図5】実施例３に従って調製したＮＲＨのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。

【図6】実施例３に従って調製したＮＲＨの質量スペクトルを示す図である。

【図7】実施例３に従って調製したＮＲＨのＰＸＲＤを示す図であり、化合物の非晶質性を示している。

【図8】実施例３に従って調製したＮＲＨのＨＲＭＳを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0027】

発明の詳細な説明
本発明を特定の好ましい実施形態及び任意選択の実施形態に関連して詳細に説明し、それにより、その様々な態様が完全に理解され認識され得る。

【0028】

したがって、本発明は、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）の調製方法であって、
ａ）非塩素化非プロトン性有機溶媒（１又は複数）及び還元剤の存在下でニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ：Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ｂｅｔａ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を還元して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）を得る工程と、
ｂ）１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）を塩基の存在下で脱アセチル化して、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシド（ＮＲＨ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ）を得る工程と、
を含む、方法を提供する。

【0029】

一実施形態によれば、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ：Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ｂｅｔａ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の還元を窒素雰囲気下、適切な非塩素化有機溶媒の存在下で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液の存在下、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を用いて実施した。

【0030】

ＮＲＡ－Ｃｌを還元するための非塩素化非プロトン性有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ：２－ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ：ｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルなどの環状エーテル及び非環状エーテル、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル、並びにシクロヘキサン、シクロヘプタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ベンゼン、キシレン、トリメチルベンゼン及びトルエンなどの環状炭化水素溶媒及び非環状炭化水素溶媒からなる群から選択され得る。

【0031】

より詳細には、この反応のための非塩素化有機溶媒は、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ：２－ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ：ｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、シクロヘキサン及びトルエンからなる群から選択され得る。還元反応は、室温から、使用する溶媒の還流温度まで、適切に実施され得る。好ましくは、還元反応を撹拌しながら室温で４～５時間実施した。反応終了後、有機相から生成物である１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテート（ＮＲＨ－Ａ：１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ）を回収した。

【0032】

好ましい態様の１つでは、適切な非塩素化有機溶媒は、２－メチルＴＨＦ又は酢酸エチルから選択される。２－メチルＴＨＦは、様々なエーテルの中でも特に有用な溶媒であり、これは、緑色の溶媒であり、また回収可能、且つ再使用可能であり、さらに、同溶媒により生成物が優れた純度にて定量的収率で得られた。したがって、本発明により、ＤＣＭ及びＤＣＥなどの塩素化溶媒を使用しなくてもＮＲＡ－ＣｌがＮＲＨ－Ａに変換されることが明らかになった。

【0033】

ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリドの還元は、トルエン中で７０％以上、ジエチルエーテル中で７５％以上、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中で８０％以上、酢酸エチル中で９５％以上、又は２－メチルＴＨＦ中で９０％以上の収率で起こり得る。ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリドの還元により、トルエン中で８５％以上、シクロヘキサン中で９０％以上、２－メチルＴＨＦ中又は酢酸エチル中で９８％以上の純度で、１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテートを生成し得る。さらに、このようにして得られたＮＲＨ－Ａを適当な塩基の存在下、室温で脱アセチル化した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭが２：８）によって出発物質の完全な消失が示されてから、溶媒を蒸発させ、このようにして得られた粘稠な塊をアセトンで２回洗浄し、次いで、真空下で１～２時間にわたって乾燥させて、淡黄色の固体であるＮＲＨを得た。この脱アセチル化反応のための塩基は、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＨ、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＭｅ、メタノール中１ｍｏｌ％のＫ_２ＣＯ_３、７％のメタノール性ＮＨ_３及び１０％のＮＨ_３水溶液からなる群から選択され得る。

【0034】

好ましい実施形態の１つでは、塩基は、メタノール中０．１％のナトリウムメトキシドである。

【0035】

１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテートの脱アセチル化は、メタノール中のアンモニアによって８０％以上、メタノール中のＫ_２ＣＯ_３によって８５％以上、メタノール中のＮａＯＨによって９０％以上、又はメタノール中の９６％ＮａＯＭｅ以上の収率で起こり得る。１，４－ジヒドロニコチンアミドリボシドトリアセテートの脱アセチル化により、Ｋ_２ＣＯ_３によって９０％以上、９５％ＮａＯＭｅ以上、９８％ＮａＯＨ以上の純度であるＮＲＨｗｉｔｈを生成し得る。

【0036】

別の好ましい実施形態では、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリド（ＮＲＡ－Ｃｌ：Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ－ｂｅｔａ－ｒｉｂｏｓｉｄｅ ｔｒｉａｃｅｔａｔｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の還元を適切な非塩素化非プロトン性有機溶媒の存在下、飽和された状態で、二酸化チオ尿素を用いて実施した。窒素雰囲気下、塩基としてのＮａＨＣＯ_３の溶液。還元反応は、室温から、使用する溶媒の還流温度まで、適切に実施され得るが、還元反応は、好ましくは、撹拌しながら室温で６～８時間実施された。反応終了後、有機相から生成物であるＮＲＨ－Ａを回収した。環状エーテル及び非環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２－メチルテトラヒドロフラン、及びｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ：ｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）；シクロペンチルメチルエーテル；
エステル、例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル及び酢酸ブチルなどのＣ１～Ｃ６カルボン酸のＣ１～Ｃ６アルキルエステル；
Ｃ１～Ｃ１０環状アルカン；例えば、シクロヘキサン、シクロヘプタン
Ｃ１～Ｃ１０非環状アルカン；例えば、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、並びに
芳香族炭化水素、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン及びトリメチルベンゼン
を含めた、この反応に使用され得る非塩素化非プロトン性有機溶媒。

【0037】

様々な実施形態では、ニコチンアミド－β－リボシドトリアセテートクロリドの還元に使用され得る例示的な非ハロゲン化非プロトン性有機溶媒としては、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ：２－ｍｅｔｈｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ）、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ：ｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、シクロヘキサン及びトルエンが挙げられる。

【0038】

二酸化チオ尿素は、極めて穏やかな条件下でのＮＲＡ－Ｃｌの選択的な１，４－還元のために容易に入手できる還元試薬である。好ましい実施形態の１つでは、反応を２－メチルＴＨＦ溶媒中で実施し、これにより、生成物が優れた純度にて良好な収率で得られた。

【0039】

さらに、このようにして得られたＮＲＨ－Ａを適当な塩基の存在下、室温で脱アセチル化した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭが２：８）によって出発物質の完全な消失が示されてから、溶媒を蒸発させ、粘稠な塊をアセトンで２回洗浄し、次いで、真空下で１～２時間にわたって乾燥させて、淡黄色の固体であるＮＲＨを得た。この脱アセチル化反応に使用され得る塩基は、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＨ、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＭｅ、メタノール中１ｍｏｌ％のＫ_２ＣＯ_３、７％のメタノール性ＮＨ_３、１０％のＮＨ_３水溶液及びメタノール中の無水ＨＣｌからなる群から選択される。

【0040】

好ましい実施形態の１つでは、塩基は、メタノール中０．１％のナトリウムメトキシドである。

【0041】

本発明でＮＲＨの合成に使用する出発物質であるβ－ＮＲＣｌ－ＯＡｃは、室温で安定であり、したがって、この物質の取扱いはより容易であり、保管に特別な条件を必要としない。さらに、β－ＮＲＣｌ－ＯＡｃの使用により、報告されているプロセスと比較して、ＮＲＨ－Ａが８５～９５％の収率で、ＮＲＨが９０～９５％の収率及び９０～９８％の純度で得られる。本発明のプロセスでは、先行技術の教示とは異なり、カラムクロマトグラフィー精製に供しなくても、溶媒の慎重な選択を利用することにより、中間体のＮＲＨ－Ａ及び最終生成物のＮＲＨを有機相から容易に分離することできる。さらに、プロセス全体を室温で実施することが可能であり、それにより、追加のエネルギー源の必要性が回避される。したがって、ＮＲＨの合成のための本発明のプロセスは、費用対効果が高く、したがって、工業規模に拡大可能である。

【0042】

ここで、実施例を用いて本発明を説明する。前述の実施形態及び後述の実施例は、例示を目的とするものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者には、前述の実施形態及び後述の実施例の様々な修正形態が容易にわかる。

【実施例】

【0043】

実施例１
２－メチルＴＨＦ中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４を用いたＮＲＡ－ＣｌからのＮＲＨ－Ａの合成方法
段階１：
亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を用いたＮＲＡ－Ｃｌの還元

【化6】

【0044】

窒素パージした４０ｍＬの２－メチルＴＨＦにＮ_２雰囲気下で溶解させたＮＲＡ－Ｃｌ（２．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１３ｍＬ）及び固体の亜ジチオン酸ナトリウム（４．１７ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液、次いで水５ｍＬを２５℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で４～５時間にわたって撹拌した。酢酸エチル中１％のメタノール又はＤＣＭ中１％のメタノールを移動相に用いるＴＬＣにより進行をモニターし、アニスアルデヒド溶液によりＴＬＣスポットを可視化した。有機相を分離し、水相を４０ｍＬの２－メチルＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体（ＮＲＨ－Ａ）を収率９０％にて純度９８％以上で得た。

【0045】

実施例２
酢酸エチル中のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４を用いたＮＲＨ－ＡからのＮＲＨの合成方法
段階１：
亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を用いたＮＲＡ－Ｃｌの還元

【化7】

【0046】

マグネチックスターラを装備した３Ｌの三つ口ＲＢフラスコに酢酸エチル（１４００ｍＬ）を入れ、窒素を３０分間パージし、ＮＲＡ－Ｃｌ（１００ｇ）を加え、内容物を１０分間撹拌した。２５℃で撹拌しながら、この溶液に飽和重炭酸ナトリウム溶液（４６４ｍＬ）を加え（ＲＭが淡黄色に変わる）、次いで、亜ジチオン酸ナトリウム（固体、１４８．９ｇ）をゆっくり加えた（反応混合物が淡黄色の濁った溶液に変わる）。ＤＭ水（２５０ｍＬ）をゆっくり加えて透明な溶液を得て、内容物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（５％のメタノール：９５％のＤＣＭによりモニターし、ＴＬＣスポットをアニスアルデヒド溶液又は１０％のＨ２ＳＯ４メタノール溶液によって可視化した。反応完了後、有機層を分離し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、浴温度を３９～４０℃未満に維持しながら減圧下で有機層を留去して、淡黄色の固体生成物８８ｇを得た（収率９５．８％）。

【0047】

ＮＲＨ－ＯＡｃの^１ＨＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲをそれぞれ図１及び図２に示す。

【0048】

同様に、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を用いたＮＲＡ－Ｃｌの還元をｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、シクロヘキサン及びトルエンなどの他の様々な溶媒中で実施した。以下の表１に示す通り、亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４）を用いたＮＲＡ－Ｃｌの還元は、２－メチルＴＨＦ中で収率が９０％、酢酸エチル中で収率が９５．８％、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）中で７５％、シクロヘキサン中で７０％、トルエン中で６５％で得られる。さらに、これらの溶媒ではいずれも、生成物であるＮＲＡ－Ｈが８５％～９８％の純度で得られる。また、２５～３０℃の温度で反応を実施する。

【0049】

【表1】

【0050】

これらの溶媒はいずれも、良好な収率でＮＲＨ－Ａが得られたことから、適切なものであることが明らかになり、したがって、ＮＲＨ－Ａの工業的製造に有用である。

【0051】

段階２：
メタノール中のナトリウムメトキシドを用いたＮＲＨ－Ａ（２）の脱アセチル化

【化8】

【0052】

上記の実施例１及び実施例２のプロセスによって得られた２（８０ｇｍ）をメタノール（４００ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（１．１５ｇ）を２５℃で加えた。得られた溶液を同じ温度で３～４時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭが２：８）によって示される出発物質の完全な消失時。浴温度を３９～４０℃未満に維持しながら減圧下で有機層を蒸留して、淡黄色の固体生成物５２ｇを得た（収率９７％）。

【0053】

精製：
淡黄色の固体生成物であるＮＲＨ（５０ｇ）をアセトン５００ｍＬに溶解し、３０分間激しく撹拌した。３０分後、生成物を厳密な窒素雰囲気下で濾過し、アセトン２５０ｍＬで洗浄した。濾過した生成物を窒素雰囲気下で乾燥させて、非晶質の粉末を得た。
純度：Ｌａｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いた島津ＨＰＬＣで９９．９７％

【0054】

ＮＲＨの１Ｈ ＮＭＲ、１３ＣＮＭＲ、ＨＰＬＣクロマトグラム、マススペクトル、ＰＸＲＤ及びＨＲＭＳをそれぞれ図３～図８に示す。

【0055】

同様に、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＨ、メタノール中１ｍｏｌ％のＫ_２ＣＯ_３、７％のメタノール性ＮＨ_３及び１０％のＮＨ_３水溶液などの異なる塩基を用いた脱アセチル化反応も実施し、生成物であるＮＲＨが極めて良好な収率で得られたことから、これらの塩基が反応の工業規模への拡大性に適していることが示された。

【0056】

実施例３：
２－ＭｅＴＨＦ中の二酸化チオ尿素（ＴＤＯ）を用いたＮＲＡ－ＣｌからのＮＲＨの合成方法
段階１：
ＴＤＯを用いたＮＲＡ－Ｃｌの還元

【化9】

【0057】

窒素パージした４０ｍＬの２－メチルＴＨＦにＮ_２雰囲気下で溶解させたＮＲＡ－Ｃｌ（２．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）に、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１３ｍＬ）及び固体のＴＤＯ（１．５９ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。得られた混合物を同じ温度で６～８時間にわたって撹拌した。有機相を分離し、水相を４０ｍＬの２－メチルＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の固体（ＮＲＨ－Ａ）を収率８２％にて純度９８％以上で得た。

【0058】

同様に、二酸化チオ尿素（ＴＤＯ：Ｔｈｉｏｕｒｅａ ｄｉｏｘｉｄｅ）を用いたＮＲＡ－Ｃｌの還元を、ｔ－ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ：ｔ－ｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）中で７５％、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で８０％、シクロヘキサン中で７０％、トルエン中で６５％の収率が得られる様々な溶媒中で実施した。これらの溶媒はいずれも、良好な収率及び純度でＮＲＨ－Ａが得られた（表１）ことから、ＮＲＨ－Ａの工業的製造に適したものであることが明らかになった。

【0059】

同様に、異なる塩基を用いて還元反応を実施し、ＮＨ_３ 水溶液によって８５％、アルコール性ＮＨ_３ によって８０％、Ｋ_２ＨＰＯ_４ によって６５％、及びＫ_３ＰＯ_４によって６０％の収率でＮＲＨ－Ａが得られる。しかしながら、ＮＨ_３ 水溶液又はアルコール性ＮＨ_３ では、同時に酢酸エステルの加水分解も観察された。ＮＨ_３ 水溶液又はアルコール性ＮＨ_３ は、ＮＲＡ－Ｃｌを還元するとともに、アセテート基を脱保護する。

【0060】

段階２：
ナトリウムメトキシドを用いたＮＲＨ－Ａ（２）の脱アセチル化

【化10】

【0061】

２（８０ｇ）をメタノール（４００ｍＬ）に入れた撹拌溶液にナトリウムメトキシド（１．１５ｇ）を２５℃で加えた。得られた溶液を同じ温度で３～４時間にわたって撹拌した。ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭが２：８）によって出発物質の完全な消失が示されてから、浴温度を３９～４０℃未満に維持しながら減圧下で有機層を蒸留して、淡黄色の固体生成物５２ｇを得た（収率９７％）。

【0062】

精製：
淡黄色の固体生成物であるＮＲＨ（５０ｇ）をアセトン５００ｍＬ（１０体積）に溶解し、３０分間激しく撹拌した。３０分後、生成物を厳密な窒素雰囲気下で濾過し、アセトン２５０ｍＬ（５体積）で洗浄した。濾過した生成物を窒素雰囲気下で乾燥させ、火炎乾燥して窒素をフラッシュしたバイアルに移す。
純度：Ｌａｂ ｓｏｌｕｔｉｏｎｓソフトウェアを用いた島津ＨＰＬＣで９９．９７％

【0063】

同様に、異なる塩基を用いて脱アセチル化反応を実施し、ＭｅＯＨ中０．１％のＮａＯＨ又はＮａＯＭｅによって９５％超、メタノール中１ｍｏｌ％のＫ_２ＣＯ_３によって８５％、７％のメタノール性ＮＨ_３によって９０％、及び１０％のＮＨ_３水溶液によって８７％の収率でＮＲＨが得られ、これらの塩基が適切であること、及びこの反応の拡大可能性が示された。

【産業上の利用可能性】

【0064】

出発物質であるβ－ＮＲＣｌ－ＯＡｃは室温で安定であり、したがって、この物質の取扱いはより容易であり、保管に特別な条件を必要としない。

【0065】

さらに、β－ＮＲＣｌ－ＯＡｃの使用により、報告されているプロセスと比較して、ＮＲＨ－Ａ及びＮＲＨが良好な収率及び純度で得られる。

【0066】

本発明のプロセスでは、先行技術の教示とは異なり、カラムクロマトグラフィー精製に供しなくても、溶媒の慎重な選択を利用することにより、中間体のＮＲＨ－Ａ及び最終生成物のＮＲＨを有機相から容易に分離することできる。このプロセスは、室温及び室内圧力で実施する可能であり、したがって、反応を実施するためのエネルギー源の必要性が回避される。本発明のプロセスによって得られるＮＲＨは、本質的に非晶質であり、高純度（ＨＰＬＣで９９．９７％超）である。

【0067】

したがって、ＮＲＨの合成のための本発明のプロセスは、費用対効果が高く、したがって、工業規模に拡大可能である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【国際調査報告】