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▶ シギロン セラピューティクス， インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-07-10
(54)【発明の名称】共有結合架橋多糖及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
C08B 37/04 20060101AFI20250703BHJP
A61K 9/62 20060101ALI20250703BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20250703BHJP
A61K 35/12 20150101ALI20250703BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20250703BHJP
A61K 38/00 20060101ALI20250703BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20250703BHJP
【ＦＩ】
C08B37/04
A61K9/62
A61K47/36
A61K35/12
A61P3/10
A61K38/00
A61K39/395
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024576994
(86)(22)【出願日】2023-06-30
(85)【翻訳文提出日】2025-02-26
(86)【国際出願番号】 US2023026771
(87)【国際公開番号】W WO2024006544
(87)【国際公開日】2024-01-04
(31)【優先権主張番号】63/357,877
(32)【優先日】2022-07-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/452,090
(32)【優先日】2023-03-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519118164
【氏名又は名称】シギロン セラピューティクス， インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＳＩＧＩＬＯＮ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100123995
【弁理士】
【氏名又は名称】野田 雅一
(72)【発明者】
【氏名】ブキャナン， マシュー
(72)【発明者】
【氏名】スパラジェス， クリストファー エー．
(72)【発明者】
【氏名】デ パオリス， オマール
(72)【発明者】
【氏名】ハリントン， ロジャー イー．
(72)【発明者】
【氏名】ワン， ウェイヘン
(72)【発明者】
【氏名】ジャンセン， ローレン イー．
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4C085
4C087
4C090
【Ｆターム（参考）】
4C076AA64
4C076BB32
4C076CC21
4C076EE36H
4C076EE45H
4C076FF70
4C076GG22
4C084AA03
4C084BA44
4C084NA13
4C085AA13
4C085EE01
4C085EE05
4C087BB63
4C087CA04
4C087MA05
4C087MA37
4C087MA67
4C087NA03
4C087NA13
4C087ZC35
4C090AA02
4C090AA09
4C090BA72
4C090BB53
4C090BB62
4C090BB98
4C090CA46
4C090DA10
4C090DA23
4C090DA24
(57)【要約】
【課題】移植デバイスの機能は、レシピエントの生物学的免疫反応経路に大きく依存する。免疫反応の調節は、これらのデバイスの忠実度、及び機能に有益な効果をもたらし得る。そのため、この目標を達成する、新規な化合物、組成物、及びデバイスが、当該技術分野で必要とされている。
【解決手段】別の多糖ポリマー等の別の部位への共有架橋が可能である多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセル（例えば、アルギネートヒドロゲルカプセル）、ならびにその関連する組成物及び使用が本明細書に記載される。
【選択図】なし
【解決手段】別の多糖ポリマー等の別の部位への共有架橋が可能である多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセル（例えば、アルギネートヒドロゲルカプセル）、ならびにその関連する組成物及び使用が本明細書に記載される。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
多糖ポリマーであって、（ｉ）クリック可能な架橋部位と、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化1】
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々が、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、
Ｌ１及びＬ３の各々が、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、
Ｌ２が、結合であり、
Ｍが、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、
Ｐが、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、
あるいはＲＣ及びＲＤが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、を含む、前記多糖ポリマー。
【請求項2】
前記クリック可能な架橋部位が、前記多糖ポリマー内の糖モノマーに共有結合される、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項3】
前記クリック可能な架橋部位が、前記糖モノマー内のカルボキシレート部位に結合される、請求項２に記載の多糖ポリマー。
【請求項4】
前記クリック可能な架橋部位が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ケトン、アミン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を含む、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項5】
前記クリック可能な架橋部位が、熱による活性化時に、任意選択的に、銅触媒の非存在下で、第二のクリック可能な架橋部位と反応することが可能である、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項6】
前記クリック可能な架橋部位が、例えば、参照標準との比較によって決定される場合、少なくとも約１％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、またはそれ以上の密度で前記多糖ポリマー上に存在する、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項7】
前記クリック可能な架橋部位が、例えば、参照標準との比較によって決定される場合、１％～１０％、例えば、１％～８％、１％～６％、または１％～４％の密度で前記多糖ポリマー上に存在する、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項8】
前記多糖ポリマーが、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンから選択される、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項9】
前記多糖ポリマーが、アルギネートである、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項10】
前記アルギネートが、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートまたは高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートである、請求項９に記載の多糖ポリマー。
【請求項11】
前記クリック可能な架橋部位が、式（ＩＶ）の構造：【化2】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｔが、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１または２であり、
ｙが、２、３、または４である、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項12】
前記式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶ－ｂ）の化合物：【化3】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂが、一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ５２ａ及びＲ５２ｂの各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｍ及びｎの各々が、０、１、２、３、４、５、または６である、請求項１１に記載の多糖ポリマー。
【請求項13】
ｍが、２であり、Ｒ５２ａ、Ｒ５２ｂ、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々が、独立して、水素である、請求項１２に記載の多糖ポリマー。
【請求項14】
前記クリック可能な架橋部位が、表４から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項15】
前記クリック可能な架橋部位が、式（Ｖ）の構造：【化4】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、
環Ｍ１及びＭ２の各々が、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ７のうちの２つが、一緒になってアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項16】
前記クリック可能な架橋部位が、式（Ｖ－ａ）の構造：【化5】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、請求項１５に記載の多糖ポリマー。
【請求項17】
Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、Ｒ５３ｉの各々が、独立して、水素である、請求項１６に記載の多糖ポリマー。
【請求項18】
前記クリック可能な架橋部位が、表５から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項19】
前記多糖ポリマーが、式（ＩＶ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項20】
前記多糖ポリマーが、式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物の各々、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載の多糖ポリマー。
【請求項21】
前記式（Ｉ）の化合物が、表３から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項22】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２、及び化合物１２３、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項23】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項24】
前記多糖ポリマーが、アルギネートであり、前記クリック可能な架橋部位が、表４に列挙される化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の多糖ポリマー。
【請求項25】
請求項１～２４のいずれか１項に記載の多糖ポリマーを含む、組成物。
【請求項26】
請求項１～２４のいずれか１項に記載の多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセル。
【請求項27】
前記ヒドロゲルカプセルが、前記多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載される多糖ポリマー）を含む、単一の区画を含む、請求項２６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項28】
前記ヒドロゲルカプセルが、複数の区画を含み、前記区画のうちの１つが、前記多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載される多糖ポリマー）を含む、請求項２６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項29】
前記ヒドロゲルカプセルが、内側区画、及び外側区画を含む、請求項２６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項30】
前記内側区画が、前記クリック可能な架橋部位を含む第一の多糖ポリマーを含み、前記外側区画が、前記クリック可能な架橋部位を含む第二の多糖ポリマーを含む、請求項２９に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項31】
ヒドロゲルカプセルであって、（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）：
【化6】
またはその薬学的に許容可能な塩を含む第一の多糖ポリマーを含む内側区画であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々が、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、
Ｌ１及びＬ３の各々が、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、
Ｌ２が、結合であり、
Ｍが、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、
Ｐが、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、
あるいはＲＣ及びＲＤが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記内側区画と、
（ｉｉ）クリック可能な架橋部位を含む第二の多糖ポリマーを含む外側区画と、を含む、前記ヒドロゲルカプセル。
【請求項32】
前記多糖ポリマー（例えば、第一の多糖ポリマー及び／または第二の多糖ポリマー）が、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンから選択される、請求項２６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項33】
前記多糖ポリマー（例えば、第一の多糖ポリマー及び／または第二の多糖ポリマー）が、アルギネートである、請求項２６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項34】
前記第一の多糖ポリマーが、アルギネートである、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項35】
前記第二の多糖ポリマーが、アルギネートである、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項36】
前記アルギネートが、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートまたは高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートである、請求項３４～３５のいずれか１項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項37】
前記クリック可能な架橋部位が、式（ＩＶ）の構造：【化7】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であって、式中
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｔが、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体、
及び／または式（Ｖ）の構造：
【化8】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であって、式中
環Ｍ１及びＭ２の各々が、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ７のうちの２つが、一緒になってアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、前記式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体、を有する、請求項２６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項38】
式（ＩＶ）の化合物が、表４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項３６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項39】
式（Ｖ）の化合物が、表５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項３６に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項40】
前記外側区画が、式（ＩＶ）の化合物を含む第一の多糖ポリマー及び式（Ｖ）の化合物を含む第二の多糖ポリマーを含む、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項41】
前記式（Ｉ）の化合物が、表３から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項42】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２、及び化合物１２３、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項43】
前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項44】
前記ヒドロゲルカプセルが、０．１ｍｍ～５ｍｍの直径を有する、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項45】
前記ヒドロゲルカプセルが、１ｍｍ～５ｍｍの直径を有する、請求項３０～４３のいずれか１項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項46】
前記ヒドロゲルカプセルが、１ｍｍ～２．５ｍｍの直径を有する、請求項３０～４４のいずれか１項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項47】
前記ヒドロゲルカプセルが、細胞を封入する、請求項３０～４５のいずれか１項に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項48】
前記細胞が、治療薬を産生する、請求項４７に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項49】
前記治療薬が、タンパク質、例えば、ホルモン、血液凝固因子、抗体、または酵素である、請求項４８に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項50】
前記ヒドロゲルカプセルが、対象への移植（例えば、腹腔内（ＩＰ）空間、腹膜腔、網、網嚢、皮下脂肪への移植）のために製剤化される、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項51】
移植可能要素が、対象のＩＰ空間への移植のために製剤化される、請求項３０に記載のヒドロゲルカプセル。
【請求項52】
請求項２６～５１のいずれか１項に記載のヒドロゲルカプセルを含む、組成物。
【請求項53】
請求項１～２４のいずれか１項に記載の多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセルを製造する方法。
【請求項54】
多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセルの安定性を上昇させる方法であって、前記多糖ポリマーをイオン架橋する、及び前記多糖ポリマーを共有結合架橋する、両方の手段を提供することを含む、前記方法。
【請求項55】
前記多糖ポリマーをイオン架橋する前記手段が、二価カチオン（例えば、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋）の使用を含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
前記多糖ポリマーを共有結合架橋する前記手段が、クリック可能な架橋部位（例えば、アジド及びアルキンの組み合わせ、例えば、ＤＢＣＯ、またはその薬学的に許容可能な塩）の使用を含む、請求項５４～５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項57】
対象における疾患、障害、または状態を治療するための方法であって、前記対象に、請求項２６～５１のいずれか１項に記載のヒドロゲルカプセルまたは請求項５２に記載の組成物を投与することを含み、それによって、前記対象における前記疾患、障害、または状態を治療する、前記方法。
【請求項58】
前記疾患、障害、または状態が、糖尿病（例えば、１型糖尿病）である、請求項５７に記載の方法。
【請求項59】
前記疾患、障害、または状態が、糖尿病（例えば、１型糖尿病）ではない、請求項５７に記載の方法。
【請求項60】
前記対象が、ヒトである、請求項５７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
優先権
本出願は、２０２２年７月１日に出願された米国出願第６３／３５７，８７７号及び２０２３年３月１４日に出願された米国出願第６３／４５２，０９０号の優先権を主張するものである。前述の出願の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０２２年７月１日に出願された米国出願第６３／３５７，８７７号及び２０２３年３月１４日に出願された米国出願第６３／４５２，０９０号の優先権を主張するものである。前述の出願の各々の開示は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
移植デバイスの機能は、レシピエントの生物学的免疫反応経路に大きく依存する（Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：８６－１００（２００８）、Ｌａｎｇｅｒ，Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．２１：３２３５－３２３６（２００９））。免疫反応の調節は、これらのデバイスの忠実度、及び機能に有益な効果をもたらし得る。そのため、この目標を達成する、新規な化合物、組成物、及びデバイスが、当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【0003】
別の多糖ポリマー等の別の部位への共有架橋が可能な多糖ポリマー、ならびにそれを含むヒドロゲルカプセル、ならびにその組成物及び使用が本明細書に記載される。一実施形態では、多糖ポリマーは、式（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩等のクリック可能な架橋部位を含む。一実施形態では、多糖ポリマーは、クリック可能な架橋部位（例えば、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物）及び式（Ｉ）の化合物（例えば、非線維性化合物）、またはその薬学的に許容可能な塩の両方を含む。これらの多糖ポリマーは、細胞を封入することが可能なヒドロゲルカプセルに組み込まれ得る。クリック可能な架橋部位を多糖ポリマー、及び次いで、多糖ポリマーを組み込んだヒドロゲルカプセルを含めることにより、カプセルの直径、安定性、及び完全性を含むヒドロゲルカプセルの所定の特性を調整することを可能になり得る。
【0004】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、本明細書に記載される。本発明の他の特長、目的、及び利点は、発明を実施するための形態、図面、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0005】
【図1】本明細書に記載されるポリマー及び関連するハイドロゲルカプセルの例示的なアーキテクチャを示す略図である。
【発明を実施するための形態】
【0006】
本開示は、クリック可能な架橋部位及び式（Ｉ）の化合物を含む多糖ポリマー、ならびに関連する組成物、それを含むヒドロゲルカプセル、ならびにその製造方法及び使用を提供する。
【0007】
略語及び定義
本発明がより容易に理解され得るように、所定の技術的及び科学的用語が以下に具体的に定義される。この文書における他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される全ての他の技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般的に理解される意味を有する。
本発明がより容易に理解され得るように、所定の技術的及び科学的用語が以下に具体的に定義される。この文書における他の箇所で具体的に定義されない限り、本明細書で使用される全ての他の技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【0008】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される場合、例えば、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の用語の単数形には、文脈が別途明らかに示さない限り、それらの対応する複数の言及が含まれる。
「約」、または「およそ」は、数値的に定義されるパラメータ（例えば、ヒドロゲルカプセルの物理的記載、例えば、直径、球形度、その中に封入された細胞の数、調製物におけるカプセルの数）を修飾するために本明細書で使用される場合、記述される数値が、例えば、測定システムの限界（その測定システムについての許容可能な誤差範囲を含む）が、どのように測定、または決定されたかに部分的に依存する、当業者によって決定される定義されるパラメータについての許容可能な機能的範囲内であることを意味する。例えば、「約」は、記述される数値の２０％上、及び下の範囲を意味し得る。非限定的な例として、約１．５ミリメートル（ｍｍ）の直径を有し、かつ約５００万（Ｍ）個の細胞を封入するものとして定義されるヒドロゲルカプセルは、１．２～１．８ｍｍの直径を有し得、４Ｍ～６Ｍ個の細胞を封入し得る。別の非限定的な例として、約１００個のデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）の調製物には、８０～１２０個のデバイスを有する調製物が含まれる。いくつかの実施形態では、用語「約」は、修飾されたパラメータが、そのパラメータについて記述された数値を、１５％、１０％、または５％、上回る、または下回るほど様々であり得ることを意味する。代替的に、特に、細胞生産性または非線維性化合物等の本明細書に記載されるデバイスの所定の特性に関して、用語「約」は、記述される値を上回る及び下回る桁内、例えば、５倍、４倍、３倍、２倍、または１倍以内を意味し得る。
「約」、または「およそ」は、数値的に定義されるパラメータ（例えば、ヒドロゲルカプセルの物理的記載、例えば、直径、球形度、その中に封入された細胞の数、調製物におけるカプセルの数）を修飾するために本明細書で使用される場合、記述される数値が、例えば、測定システムの限界（その測定システムについての許容可能な誤差範囲を含む）が、どのように測定、または決定されたかに部分的に依存する、当業者によって決定される定義されるパラメータについての許容可能な機能的範囲内であることを意味する。例えば、「約」は、記述される数値の２０％上、及び下の範囲を意味し得る。非限定的な例として、約１．５ミリメートル（ｍｍ）の直径を有し、かつ約５００万（Ｍ）個の細胞を封入するものとして定義されるヒドロゲルカプセルは、１．２～１．８ｍｍの直径を有し得、４Ｍ～６Ｍ個の細胞を封入し得る。別の非限定的な例として、約１００個のデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）の調製物には、８０～１２０個のデバイスを有する調製物が含まれる。いくつかの実施形態では、用語「約」は、修飾されたパラメータが、そのパラメータについて記述された数値を、１５％、１０％、または５％、上回る、または下回るほど様々であり得ることを意味する。代替的に、特に、細胞生産性または非線維性化合物等の本明細書に記載されるデバイスの所定の特性に関して、用語「約」は、記述される値を上回る及び下回る桁内、例えば、５倍、４倍、３倍、２倍、または１倍以内を意味し得る。
【0009】
「取得する」、または「取得すること」は、本明細書で使用される場合、値、または物理的実体を「直接的に取得すること」、または「間接的に取得すること」によって、値の所有物、例えば、数値、または画像、または物理的実体（例えば、試料）を得ることを指す。「直接的に取得すること」は、値、または物理的実体を得るために、プロセスを行うこと（例えば、分析的方法、またはプロトコルを行うこと）を意味する。「間接的に取得すること」は、別の団体、または供給源（例えば、物理的実体、または値を直接的に取得した、第三者の研究室）から、値、または物理的実体を受け取ることを指す。値、または物理的実体を直接的に取得することには、物理的物質の物理的変化を含むプロセス、または機械、もしくはデバイスの使用を行うことが含まれる。値を直接的に取得することの例としては、ヒト対象から試料を得ることが含まれる。値を直接的に取得することとしては、機械、またはデバイスを使用するプロセスを行うこと、例えば、蛍光顕微鏡を使用して、蛍光顕微鏡検査データを取得することが含まれる。
【0010】
「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書で使用される場合、対象に本明細書に記載される実体（例えば、デバイスまたはデバイスの調製）を移植すること、吸収させること、摂取させること、注射すること、またはそうでなければ導入すること、または投与のために対象にそのような実体を提供することを指す。
【0011】
「非線維性」は、本明細書で使用される場合、異物反応（ＦＢＲ）を緩和する、化合物、または材料を意味する。例えば、非線維性化合物（例えば、表４に列挙される化合物で共有結合的に修飾されたポリマーを含むヒドロゲルカプセル）を含むデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）の生物学的組織への移植によって誘導されるその組織におけるＦＢＲの量は、任意の非線維性化合物を欠くが、実質的に同じ組成物（例えば、同じ細胞タイプ（複数可））及び構造（例えば、区画のサイズ、形状、数）のものである非線維性ヌル参照デバイスの移植によって誘導されるＦＢＲよりも低い。一実施形態では、ＦＢＲの程度は、例えば、ＷＯ２０１７／０７５６３０に記載されるような、当該技術分野で知られているアッセイを使用するか、またはＶｅｇａｓ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（上記）に記載されるアッセイ／方法（例えば、移植されたカプセルの皮下カテプシン測定、 マッソントリクローム（ＭＴ）、組織切片のヘマトキシリンもしくはエオジン染色、コラーゲン密度の定量化、マクロファージ（ＣＤ６８またはＦ４／８０）の細胞染色及び共焦点顕微鏡法、筋線維芽細胞（アルファ筋アクチン、ＳＭＡ）もしくは一般的な細胞沈着、知られている炎症性因子及び免疫細胞マーカーの７９のＲＮＡ配列の定量化、または好適な試験対象、例えば、免疫正常マウスの腹腔内空間において１４日後に回収されたデバイス（例えば、カプセル）上のマクロファージ及び好中球細胞のＦＡＣＳ分析）の１つ以上を使用して、例えば、タンパク質吸着、マクロファージ、多核異物巨細胞、線維芽細胞、及び血管新生を含み得る、移植デバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）を含む組織における免疫学的応答によって評価される。一実施形態では、ＦＢＲは、免疫応答の１つ以上のバイオマーカー、例えば、カテプシン、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１３、ＩＬ－６、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－４、ＣＣＬ２、またはＣＣＬ４の、埋め込みを含む、組織内のレベルを測定することによって評価される。いくつかの実施形態では、本発明のデバイス（例えば、その外面に配置された非線維性化合物を含む、ヒドロゲルカプセル）によって誘導されるＦＢＲは、ＦＢＲヌル参照デバイス、例えば、ＦＢＲを軽減するための手段を欠いていることを除いて、試験、または特許請求されるデバイスと実質的に同一であるデバイス（例えば、非線維性化合物を含まないが、それ以外は請求されるカプセルと実質的に同一であるヒドロゲルカプセル）によって誘導されるＦＢＲよりも、少なくとも、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％、または約１００％低い。いくつかの実施形態では、ＦＢＲ（例えば、バイオマーカー（複数可）のレベル）は、約３０分後、約１時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約２日後、約３日後、約４日後、約１週間後、約２週間後、約１ヶ月後、約２ヶ月後、約３ヶ月後、約６ヶ月後、またはそれよりも後に測定される。
【0012】
本明細書で使用される場合、「細胞」は、操作された細胞、または操作されていない細胞を指す。一実施形態では、細胞は、不死化細胞、または不死化細胞に由来する操作された細胞である。一実施形態では、細胞は、生存細胞であり、例えば、本明細書に記載される、または当該技術分野で知られている任意の技術によって測定される場合、生存可能である。
【0013】
「細胞結合ペプチド（ＣＢＰ）」は、本明細書で使用される場合、細胞付着分子（ＣＡＭ）（例えば、細胞－マトリックス接続、または細胞－細胞接続を媒介する）のリガンドの細胞結合ドメインに由来する、アミノ酸配列を含む、直鎖状、または環状ペプチドを意味する。ＣＢＰは、５０、４０、３０、２５、２０、１５、または１０アミノ酸未満の長さである。一実施形態では、ＣＢＰは、３～１２の間のアミノ酸の長さ、４～１０アミノ酸の長さ、または３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０アミノ酸の長さである。ＣＢＰアミノ酸配列は、天然に存在する結合ドメイン配列と同一であり得るか、またはその保存的に置換されたバリアントであり得る。一実施形態では、ＣＡＭリガンドは、哺乳動物タンパク質である。一実施形態では、ＣＡＭリガンドは、以下の表１に列挙される、タンパク質の群から選択されるヒトタンパク質である。一実施形態では、ＣＢＰは、以下の表１に列挙される、細胞結合配列、またはその保存的に置換されたバリアントを含む。一実施形態では、ＣＢＰは、以下の表１に列挙される、細胞結合配列の少なくとも１つを含む。一実施形態では、ＣＢＰは、以下の表１に列挙される、細胞結合配列から本質的になる。一実施形態では、ＣＢＰは、ＲＧＤペプチドであり、これは、ペプチドが、アミノ酸配列ＲＧＤ（配列番号４３）を含み、任意選択的に、Ｎ末端、及びＣ末端の、一方、または両方に位置する、１つ以上の追加のアミノ酸を含むことを意味する。一実施形態では、ＣＢＰは、ＲＧＤ（配列番号４３）を含む環状ペプチド、例えば、Ｖｉｌａｃａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ７０（３５）：５４２０－５４２７（２０１４）に記載される環状ＲＧＤペプチドの１つである。一実施形態では、ＣＢＰは、ＲＧＤ（配列番号４３）を含む直鎖状ペプチドであり、長さが６アミノ酸未満である。一実施形態では、ＣＢＰは、ＲＧＤ（配列番号４３）、またはＲＧＤＳＰ（配列番号５９）から本質的になる直鎖状ペプチドである。
【表1】
【0014】
「ＣＢＰ－ポリマー」は、本明細書で使用される場合、リンカーを介してポリマーに共有結合的に結合された少なくとも１つの細胞結合ペプチド分子を含むポリマーを意味する。一実施形態では、ポリマーは、ペプチド、またはポリペプチドではない。一実施形態では、ＣＢＰ－ポリマー中のポリマーは、アミノ酸を含有しない。一実施形態では、ＣＢＰ－ポリマー中のポリマーは、合成、または天然に存在する多糖、例えば、アルギネート、例えば、アルギン酸ナトリウムである。一実施形態では、リンカーは、アミノ酸リンカーであり（すなわち、単一のアミノ酸、またはいくつかの同一の、もしくは異なるアミノ酸のペプチドから本質的になる）、これは、ペプチド結合を介して、ＣＢＰのＮ末端、またはＣ末端に結合される。一実施形態では、アミノ酸リンカーのＣ末端は、ＣＢＰのＮ末端に結合され、アミノ酸リンカーのＮ末端は、アミド結合を介して、多糖中の少なくとも１つのペンダントカルボキシル基に結合される。一実施形態では、リンカー－ＣＢＰの構造は、Ｇ（１－４）－ＣＢＰとして発現され、リンカーが、１つ、２つ、３つ、または４つのグリシン残基を有することを意味する（「Ｇ（１－４）」は、配列番号７０として開示される）。一実施形態では、ＣＢＰ－多糖、例えば、ＣＢＰ－アルギネート）中の単糖部位のうちの１つ以上は、ＣＢＰで修飾されておらず、例えば、未修飾部位は、遊離カルボキシル基を有するか、または修飾可能なペンダントカルボキシル基を欠く。一実施形態では、共有結合したＣＢＰを有する多糖部位の数は、以下の値のいずれよりも少ない：９９％、９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％、１％。
【0015】
一実施形態では、ＣＢＰ－ポリマー中のＣＢＰ修飾の密度は、窒素パーセントに関する燃焼分析によって推定される。一実施形態では、ＣＢＰ－ポリマーは、ＲＧＤ－ポリマー（例えば、ＲＧＤ－アルギネート）であり、これは、リンカー－ＲＧＤ分子（例えば、ＧＲＧＤ（配列番号６２）、またはＧＲＧＤＳＰ（配列番号６０）から本質的なるペプチド）であり、リンカー－ＲＧＤ分子修飾の密度（例えば、コンジュゲーション密度）は、本明細書に記載されるアッセイを用いて決定した場合、約０．０５％窒素（Ｎ）～１．００％Ｎ、約０．１０％Ｎ～０．７５％Ｎ、約０．２０％Ｎ～約０．５０％Ｎ、または約０．３０％Ｎ～約０．４０％Ｎである。一実施形態では、ＲＧＤ－アルギネート（例えば、ＧＲＧＤＳＰ（配列番号６０）で共有結合修飾された、ＭＭＷアルギネート）中の、リンカー－ＲＧＤ修飾のコンジュゲーション密度は、ポリマーにコンジュゲートされたペプチドの量を定量化することが可能である任意のアッセイ（例えば、本明細書に記載される定量的ペプチドコンジュゲーションアッセイ）によって決定した場合、粘度が８０～１２０ｃＰの溶液中のＲＧＤ－ポリマー１ｇあたり、０．１～１．０、０．２～０．８、０．３～０．７、０．３～０．６、０．４～０．６マイクロモルのリンカー－ＲＧＤ部位を含む。別途明示的に述べられていない限り、または文脈から容易に明らかでない限り、ＣＢＰ－ポリマー中のＣＢＰの具体的に記述される、数値濃度、濃度範囲、密度、または密度範囲は、コンジュゲートされたＣＢＰ分子の濃度、または密度を指し、すなわち、ＣＢＰ－ポリマー中に存在し得る残留遊離（例えば、コンジュゲートされていない）ＣＢＰを含まない。
【0016】
「細胞結合ポリペプチド（ＣＢＰＰ）」は、本明細書で使用される場合、少なくとも５０個、少なくとも７５個、または少なくとも１００個のアミノ酸長のポリペプチドであって、ＣＡＭリガンドの細胞結合ドメインのアミノ酸配列、またはその保存的に置換されたバリアントを含む、ポリペプチドを意味する。一実施形態では、ＣＡＭリガンドは、哺乳動物タンパク質である。一実施形態では、ＣＢＰＰアミノ酸は、完全長ＣＡＭリガンド、例えば、表１に列挙されるタンパク質のうちの１つ、またはその保存的に置換されたバリアントの天然に存在するアミノ酸配列を含む。
【0017】
「ＣＢＰ密度」は、本明細書で使用される場合、本明細書で別途明示的に述べられていない限り、ＣＢＰ－ポリマー、例えば、Ｇ１－３ＲＧＤ（配列番号６３）またはＧ１－３ＲＧＤＳＰ（配列番号６４）で修飾されたアルギネート中のリンカー－ＣＢＰ部位の量または濃度を指す。
【0018】
「細胞結合物質（ＣＢＳ）」は、本明細書で使用される場合、細胞－マトリックス接続または細胞－細胞接続または他の受容体媒介シグナル伝達を媒介する細胞－付着分子（ＣＡＭ）または他の細胞－表面分子のリガンドの少なくとも１つの活性を模倣することが可能である任意の化学的、生物学的、または他のタイプの物質（例えば、小さな有機化合物、ペプチド、ポリペプチド）を意味する。一実施形態では、細胞を封入するポリマー組成物中に存在する場合、ＣＢＳは、細胞のうちの１つ以上と一過性または永久的な結合または接触を形成することが可能である。一実施形態では、ＣＢＳは、ポリマー組成物に封入された２つ以上の生存細胞間の相互作用を容易化する。一実施形態では、複数の細胞（例えば、生存細胞）を封入するポリマー組成物におけるＣＢＳの存在は、封入された細胞が試験対象、例えば、マウスに移植された場合、増加した細胞生産性（例えば、治療薬の発現）及び増加した細胞生存性の一方または両方と相関する。一実施形態では、ＣＢＳは、ポリマー組成物における１つ以上のポリマー分子に物理的に結合される。一実施形態では、ＣＢＳは、本明細書で定義されるように、細胞結合ペプチドまたは細胞結合ポリペプチドである。
【0019】
「保存的に修飾されたバリアント」、または「保存的置換」は、本明細書で使用される場合、そのアミノ酸配列において１つ以上の保存的アミノ酸置換を有することを除き、参照分子と同一である、参照ペプチド、またはポリペプチドのバリアントを指す。一実施形態では、保存的に修飾されたバリアントは、参照アミノ酸配列と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列からなる。保存的アミノ酸置換は、同様の特徴（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格コンフォメーション及び剛性等）を有し、かつ得られる置換されたペプチドまたはポリペプチドの生物学的活性に最小の影響を有するアミノ酸でのアミノ酸の置換を指す。機能的に同様のアミノ酸の保存的置換表は、当該技術分野でよく知られており、機能的特徴によってグループ化された例示的な置換が、以下の表２に示されている。
【表2】
【0020】
「から本質的になる（Ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、及び類型、例えば、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」は、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される場合、任意の記述される要素または要素の群の包含、及び特定された分子、組成物、デバイス、または方法の基礎的なまたは新規な特性を実質的に変更しない、記述される要素と同様か、または異なる特質の他の要素の任意の包含を示す。非限定的な例として、記述されるアミノ酸配列から本質的になる細胞結合ペプチドまたは治療用タンパク質はまた、記述されるアミノ酸配列内の置換を含む、それぞれ、細胞結合ペプチドまたは治療用タンパク質の関連する生物学的活性に重大な影響を及ぼさない、１つ以上のアミノ酸残基の１つ以上のアミノ酸を含み得る。別の非限定的な例として、記述されるアミノ酸配列から本質的になる細胞結合ペプチドは、細胞結合ペプチドの関連する生物学的活性、例えば、本明細書に記載される封入された細胞の生存性また生産性を増加させる能力を実質的に変化させない１つ以上の共有結合した部位（例えば、放射性標識または蛍光標識）を含有し得る。
【0021】
「架橋された」、及び「架橋」等のその類型、または「ｘ連結された」は、本明細書で使用される場合、２つのポリマー間の少なくとも１つの化学結合（例えば、イオン結合、例えば、共有結合）を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の化学結合が存在する場合、架橋は、共有結合、及びイオン結合の両方の混合物を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の化学結合が存在する場合、架橋は、異なるタイプの共有結合（例えば、異なる、またはオルソゴナルな官能基を含む共有結合）を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の化学結合が存在する場合、架橋は、同一のタイプの共有結合（例えば、同一の官能基を含む共有結合）を指す。いくつかの実施形態では、２つ以上の化学結合が存在する場合、架橋は、同一のタイプのイオン結合（例えば、同一のイオン、例えば、Ｂａ２＋を含むイオン結合）を指す。
【0022】
「に由来する」は、細胞に関して本明細書で使用される場合、組織、細胞株、または細胞から得られた細胞を指し、任意選択的に、次いで、培養、継代、分化、誘導等がされて誘導された細胞を産生する。例えば、間葉幹細胞は、間葉組織に由来し、次いで、多様な細胞タイプに分化させられ得る。
【0023】
「デバイス」は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される、任意の移植可能な物体（例えば、粒子、ヒドロゲルカプセル、インプラント、医療機器）を指す。いくつかの実施形態では、デバイスは、デバイスの埋め込み後に治療薬を発現し得る細胞（例えば、生存細胞）を含有し、細胞栄養素がデバイスに入ることを可能にすることによって細胞の生存性を支援する構成を有する。いくつかの実施形態では、デバイスは、生存細胞によって生成された、代謝副産物、及び／または治療薬の、デバイスからの放出を可能にする。
【0024】
「差容積」とは、本明細書で使用される場合、別の区画（複数可）が占有する空間を除外する、本明細書に記載されるデバイス内の１つの区画の容積を指す。例えば、内側区画及び外側区画を有する２区画デバイス内の第二の（例えば、外側）区画の差容積は、第一の（内側）区画によって占有される空間を除外する第二の区画内の容積を指す。
【0025】
「有効量」とは、本明細書で使用される場合、生物学的反応を誘発するのに十分な、例えば、疾患、障害、もしくは病態を処置するのに十分な、細胞、例えば、操作された細胞、または細胞、例えば、操作されたＲＰＥ細胞によって産生された薬剤を含む、複数のヒドロゲルカプセル等といった、デバイス、デバイス組成物、またはデバイスもしくはデバイス化合物の成分の量を指す。いくつかの実施形態では、用語「有効量」は、デバイスの構成要素の量、例えば、デバイス内の細胞の数、またはデバイスの表面及び／またはバリア区画に配置された非線維性化合物の密度を指す。当業者によって理解されるように、有効量は、所望の生物学的エンドポイント、治療薬、組成物またはデバイス（例えば、カプセル、粒子）の薬物動態、治療されている状態、投与様式、ならびに対象の年齢及び健康等の要因に応じて変化し得る。有効量には、治療上、及び予防上の処置が包含される。例えば、ＦＢＲを軽減するために、有効量の式（Ｉ）の化合物は、埋め込まれたデバイス上、もしくはその近傍の、線維症を軽減し得る、または線維性組織の成長、もしくは広がりを停止させ得る。別の例として、有効量のＣＢＳは、デバイス内の細胞の生存性（例えば、生存細胞の数）を増強し、及び／または細胞によって発現及び／または分泌される治療薬のレベルを増加させ得る。デバイス、組成物、または構成要素、例えば、非線維性化合物またはＣＢＳの有効量は、当該技術分野で知られているか、または本明細書に記載される任意の技術によって判定されてもよい。
【0026】
「内因性核酸」は、本明細書で使用される場合、対象細胞において天然に存在する核酸である。
【0027】
「内因性ポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、対象細胞において天然に存在するポリペプチドである。
【0028】
「操作された細胞」は、本明細書で使用される場合、天然に存在しない改変を有する細胞であり、典型的には、操作されていない同様の条件下で、他の点では同様の細胞に存在しない（または異なるレベルで存在する）、核酸配列（例えば、ＤＮＡ、またはＲＮＡ）（例えば、外因性核酸配列）、またはポリペプチドを含む。一実施形態では、操作された細胞は、外因性核酸（例えば、ベクター、または改変された染色体性配列）を含む。一実施形態では、操作された細胞は、外因性ポリペプチドを含む。一実施形態では、操作された細胞は、外因性核酸配列、例えば、操作されていない同様の細胞に存在しない、配列、例えば、ＤＮＡ、またはＲＮＡを含む。一実施形態では、外因性核酸配列は、染色体性であり、例えば、外因性核酸配列は、内因性染色体配列内に配置された外因性配列である。一実施形態では、外因性核酸配列は、染色体性、または染色体外性、例えば、非組み込みベクターである。一実施形態では、外因性核酸配列は、ＲＮＡ配列、例えば、ｍＲＮＡを含む。一実施形態では、外因性核酸配列は、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ、または制御性ＲＮＡとして発現する配列を含む、染色体性、または染色体外性外因性核酸配列を含む。一実施形態では、外因性核酸配列は、ポリペプチドをコードする、またはポリペプチドとして発現する配列を含む、染色体性、または染色体外性核酸配列を含む。一実施形態では、外因性核酸配列は、第二の核酸配列のコンフォメーション、または発現を調節する、第一の染色体性、または染色体外性外因性核酸配列を含み、第二のアミノ酸配列は、外因性、または内因性であり得る。例えば、操作された細胞は、内因性配列の発現を制御する外因性核酸を含み得る。一実施形態では、操作された細胞は、操作されていない同様の細胞に見られるレベルとは異なる、レベル、または分布で存在するポリペプチドを含む。一実施形態では、操作された細胞は、ＲＮＡ、またはポリペプチドを産生するように操作されたＲＰＥを含む。例えば、操作された細胞は、ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡ、または制御性ＲＮＡとして発現する配列を含む、染色体性、または染色体外性外因性核酸配列を含む、外因性核酸配列を含み得る。一実施形態では、操作された細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、ポリペプチドをコードする、またはポリペプチドとして発現する配列を含む、染色体性、または染色体外性核酸配列を含む、外因性核酸配列を含む。一実施形態では、ポリペプチドは、天然に存在するコード配列よりも高いポリペプチドの発現を達成するためのコドン最適化配列によってコードされる。コドン最適化配列は、市販のアルゴリズム、例えば、ＧｅｎｅＯｐｔｉｍｉｚｅｒ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ＯｐｔｉｍｕｍＧｅｎｅ（商標）（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ ＵＳＡ）、ＧｅｎｅＧＰＳ（登録商標）（ＡＴＵＭ、Ｎｅｗａｒｋ，ＣＡ ＵＳＡ）、またはＪａｖａ（登録商標） Ｃｏｄｏｎ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ Ｔｏｏｌ（ＪＣａｔ、ｗｗｗ．ｊｃａｔ．ｄｅ、Ｇｒｏｔｅ， Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ ３３，Ｉｓｓｕｅ ｓｕｐｐｌ＿２，ｐｐ．Ｗ５２６－Ｗ５３１（２００５）を使用して生成され得る。一実施形態では、操作された細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、内因性配列のコンフォメーション、または発現を調節する、外因性核酸配列を含む。一実施形態では、操作された細胞（例えば、ＲＰＥ細胞）は、安定的にトランスフェクションされた細胞の集団から、またはモノクローナル細胞株から培養される。
【0029】
「外因性核酸」は、本明細書で使用される場合、対象細胞において天然に存在しない核酸である。
【0030】
「外因性ポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、対象細胞、例えば、操作された細胞に天然に存在しないポリペプチドである。特定の配列のアミノ酸位置に対する言及は、参照アミノ酸配列、例えば、全長成熟（シグナルペプチド切断後）野生型タンパク質（別途述べられていない限り）の配列における当該アミノ酸の位置を意味し、参照アミノ酸配列における他の位置でのバリエーション、例えば、欠失、挿入、及び／または置換の存在を排除しない。
【0031】
「第ＶＩＩ因子タンパク質」、または「ＦＶＩＩタンパク質」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、天然に存在する第ＶＩＩ因子タンパク質、または当該技術分野で認識されているアッセイによって決定される場合、ＦＶＩＩ生物学的活性（例えば、血液凝血を促進すること）を有するそのバリアントの、アミノ酸配列を含む、ポリペプチドを意味する。天然に存在するＦＶＩＩは、一本鎖チモーゲン、チモーゲン様二本鎖ポリペプチド、及び十分に活性化された二本鎖形態（ＦＶＩＩａ）として存在する。いくつかの実施形態では、ＦＶＩＩに対する言及には、一本鎖、及びその二本鎖形態（チモーゲン様、及びＦＶＩＩａを含む）が含まれる。本明細書に記載されるデバイス（例えば、操作されたＲＰＥ細胞を含有するデバイス）によって産生され得るＦＶＩＩタンパク質には、野生型霊長類（例えば、ヒト）、ブタ、イヌ、及びネズミタンパク質、ならびに１つ以上のアミノ酸置換、及び／または欠失を有する、断片、変異体、バリアントを含むそのような、野生型タンパク質のバリアントが含まれる。いくつかの実施形態では、バリアントＦＶＩＩタンパク質は、野生型第ＶＩＩａ因子の活性の少なくとも５０％、７５％、９０％またはそれ超（＞１００％を含む）を有する十分に活性化された二本鎖形態（第ＶＩＩａ因子）に活性化されることが可能である。ＦＶＩＩ及びＦＶＩＩａのバリアント、例えば、マルゼプタコグアルファ（活性化）（ＭａｒｚＡＡ）、ならびに欧州特許第１３７３４９３号、米国特許第７７７１９９６号、米国特許第９４７６０３７号、及び米国公開出願第ＵＳ２００８００５８２５５号に記載のバリアントが知られている。
【0032】
第ＶＩＩ因子生物学的活性は、別途特定されない限り、当該技術分野で認識されているアッセイによって定量され得る。例えば、生物学的流体、例えば、血漿の試料におけるＦＶＩＩ生物学的活性は、（ｉ）脂質膜に埋め込まれた組織因子（ＴＦ）を含むシステムにおいて生成された第Ｘａ因子及び第Ｘ因子の量を測定すること（Ｐｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１９９１９－１９９２４，１９９７）；（ｉｉ）水性システムにおける第Ｘ因子加水分解を測定すること；（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴に基づく装置を使用してＴＦへのその物理的結合を測定すること（Ｐｅｒｓｓｏｎ，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｓ．４１３：３５９－３６３，１９９７）；または（ｉｖ）合成基質の加水分解を測定すること；及び／または（ｖ）ＴＦ非依存的インビトロシステムにおけるトロンビンの生成を測定することによって定量され得る。一実施形態では、ＦＶＩＩ活性は、ＦＶＩＩを含有する生物学的試料が、トロンボプラスチンカルシウム、第Ｘ因子及びＳＸａ－１１（第Ｘａ因子に特異的な発色基質）と混合される市販の発色アッセイ（ＢＩＯＰＨＥＮ ＦＶＩＩ，ＨＹＰＨＥＮ ＢｉｏＭｅｄ Ｎｅｕｖｉｌｌｅ ｓｕｒ Ｏｉｓｅ，Ｆｒａｎｃｅ）によって評価される。
【0033】
「第ＶＩＩＩ因子タンパク質」、または「ＦＶＩＩＩタンパク質」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、当該技術分野で認識されているアッセイによって決定される場合、ＦＶＩＩＩ生物学的活性、例えば、凝固活性を有する、天然に存在する第ＶＩＩＩ因子ポリペプチド、またはそのバリアントの、アミノ酸配列を含む、ポリペプチドを意味する。本明細書に記載されるデバイス（例えば、操作されたＲＰＥ細胞を含有するデバイス）によって産生され得るＦＶＩＩＩタンパク質には、野生型霊長類（例えば、ヒト）、ブタ、イヌ、及びネズミタンパク質、ならびに１つ以上のアミノ酸置換、及び／または欠失を有する、断片、変異体、バリアントを含むそのような、野生型タンパク質のバリアント、Ｂ－ドメイン欠失（ＢＤＤ）バリアント、一本鎖バリアント、及び前述の野生型、またはバリアントのいずれかと、半減期延長ポリペプチドとの融合体が含まれる。一実施形態では、細胞は、Ｂドメインの完全、または部分欠失を有する、前駆体第ＶＩＩＩ因子ポリペプチド（例えば、シグナル配列を有する）をコードする外因性配列を含む。一実施形態では、細胞は、バリアントＦＶＩＩＩタンパク質を含む一本鎖第ＶＩＩＩ因子ポリペプチドをコードするように操作され、バリアントＦＶＩＩＩタンパク質は、好ましくは、対応する野生型第ＶＩＩＩ因子の凝固活性の少なくとも５０％、７５％、９０％、またはそれ以上（＞１００％を含む）を有する。ＦＶＩＩＩタンパク質の凝固活性を測定するためのアッセイには、一段階または二段階凝固アッセイ（Ｒｉｚｚａ ｅｔ ａｌ．，１９８２，Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｏｆ ＦＶＩＩＩ：Ｃ ａｎｄ ＦＩＸａ ｉｎ Ｂｌｏｏｍ ｅｄ．Ｔｈｅ Ｈｅｍｏｐｈｅｌｉａｓ．ＮＹ Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ １９９２）または発色基質ＦＶＩＩＩ：Ｃアッセイ（Ｒｏｓｅｎ，Ｓ．１９８４．Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ ３３：１３９－１４５，ｓｕｐｐｌ．）が含まれる。
【0034】
多数のＦＶＩＩＩ－ＢＤＤバリアントが知られており、それには、例えば、以下の米国特許第４，８６８，１１２号（例えば、カラム２、２行目～カラム１９、２１行目及び表２）；同第５，１１２，９５０号（例えば、カラム２、５５～６８行目、図２、及び実施例１）；同第５，１７１，８４４号（例えば、カラム４、２２行目～カラム５、３６行目）；同第５，５４３，５０２号（例えば、カラム２、１７～４６行目）；同第５，５９５，８８６号；同第５，６１０，２７８号；同第５，７８９，２０３号（例えば、カラム２、２６～５１行目及び実施例５～８）；同第５，９７２，８８５号（例えば、カラム１、２５行目～カラム２、４０行目）；同第６，０４８，７２０号（例えば、カラム６、１～２２行目及び実施例１）；同第６，０６０，４４７号；同第６，２２８，６２０号；同第６，３１６，２２６号（例えば、カラム４、４行目～カラム５、２８行目及び実施例１～５）；同第６，３４６，５１３号；同第６，４５８，５６３号（例えば、カラム４、２５～５３行目）及び同第７，０４１，６３５号（例えば、カラム２、１行目～カラム３、１９行目、カラム３、４０行目～カラム４、６７行目、カラム７、４３行目～カラム８、２６行目、及びカラム１１、５行目～カラム１３、３９行目）のいずれかに開示される完全または部分Ｂ－ドメイン欠失を有するバリアントが含まれる。
【0035】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるデバイスによって産生される（例えば、デバイスに含有される操作された細胞によって発現される）ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤタンパク質は、以下のＢ－ドメインにおけるアミノ酸の欠失のうちの１つ以上を有する：（ｉ）主要翻訳生成物を２つのポリペプチド鎖に細胞内プロセシングするために必須のアミノ末端Ｂ－ドメイン配列を除くＢドメインのほとんど（ＷＯ９１／０９１２２）；（ｉｉ）アミノ酸７４７～１６３８（Ｈｏｅｂｅｎ Ｒ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５（１３）：７３１８－７３２３（１９９０））；アミノ酸７７１～１６６６またはアミノ酸８６８～１５６２（Ｍｅｕｌｉｅｎ Ｐ．，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．２（４）：３０１－６（１９８８）；アミノ酸９８２～１５６２または７６０～１６３９（Ｔｏｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８３：５９３９－５９４２（１９８６））；アミノ酸７９７～１５６２（Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２５：８３４３－８３４７（１９８６））；７４１～１６４６（Ｋａｕｆｍａｎ，ＷＯ８７／０４１８７））、７４７～１５６０（Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ ６：５５３－５６４（１９８７））；アミノ酸７４１～１６４８（Ｐａｓｅｋ，ＷＯ８８／００８３１））、アミノ酸８１６～１５９８または７４１～１６８９（Ｌａｇｎｅｒ（Ｂｅｈｒｉｎｇ Ｉｎｓｔ．Ｍｉｔｔ．（１９８８）Ｎｏ ８２：１６－２５，ＥＰ２９５５９７）の欠失；米国特許第９，９５６，２６９号においてカラム１０、６５行目～カラム１１、３６行目で記述される特定の欠失のいずれかを含むフーリンプロテアーゼ認識配列、例えば、アミノ酸１６４３～１６４８のＬＫＲＨＱＲ（例えば、配列番号６５）における１つ以上の残基を含む欠失。
【0036】
他の実施形態では、ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤタンパク質は、以下のＢ－ドメインアミノ酸またはアミノ酸配列のいずれかを保持する：（ｉ）Ｂ－ドメインにおける１つ以上のＮ－結合型グリコシル化部位、例えば、残基７５７、７８４、８２８、９００、９６３、または任意選択的に９４３、最初の２２６アミノ酸または最初の１６３アミノ酸（Ｍｉａｏ，Ｈ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０３（ａ）：３４１２－３４１９（２００４），Ｋａｓｕｄａ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．６：１３５２－１３５９（２００８）、及びＰｉｐｅ，Ｓ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．９：２２３５－２２４２（２０１１）。
【0037】
いくつかの実施形態では、ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤタンパク質は、この部位でタンパク質分解切断を防止するフーリンプロテアーゼ認識配列（アミノ酸１６４３～１６４８のＬＫＲＨＱＲ（配列番号６５））における１つ以上のアミノ酸の置換（米国特許第１０，０２３，６２８号、同第９，３９４，３５３号及び同第９，６７０，２６７号に記載のＲ１６４５及び／またはＲ１６４８位置での置換のいずれかを含む）によって生成される一本鎖バリアントである。
【0038】
いくつかの実施形態では、上記ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤタンパク質のいずれかは、以下のバリエーションの１つ以上を更に含み得る：ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤタンパク質の発現を改善するためのＦ３０９Ｓ置換（Ｍｉａｏ，Ｈ．Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １０３（ａ）：３４１２－３４１９（２００４）；アルブミン融合（ＷＯ２０１１／０２０８６６）；及びＦｃ融合（ＷＯ０４／１０１７４０）。
【0039】
本明細書で参照される全てのＦＶＩＩＩ－ＢＤＤアミノ酸位置は、別途特定されない限り、全長ヒトＦＶＩＩＩにおける位置を指す。
【0040】
「第ＩＸ因子タンパク質」または「ＦＩＸタンパク質」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、天然に存在する第ＩＸ因子タンパク質または当該技術分野で認識されているアッセイによって決定される場合、ＦＩＸ生物学的活性、例えば、凝固活性を有するそのバリアントのアミノ酸配列を含むポリペプチドを意味する。ＦＩＸは、１つ以上のジスルフィド結合によって一緒に保持される、重鎖、及び軽鎖を生成するために、活性化ペプチドの第ＸＩａ因子切除によって活性形態に変換される、非活性チモーゲンとして生成される。本明細書に記載されるデバイス（例えば、操作されたＲＰＥ細胞を含有するデバイス）によって産生され得るＦＩＸタンパク質には、野生型霊長類（例えば、ヒト）、ブタ、イヌ、及びネズミタンパク質、ならびに１つ以上のアミノ酸置換、及び／または欠失を有する、断片、変異体、バリアントを含む、そのような野生型タンパク質のバリアント、及び前述の野生型、またはバリアントタンパク質のいずれかと、半減期延長ポリペプチドとの融合体が含まれる。一実施形態では、細胞は、全長野生型ヒト第ＩＸ因子ポリペプチド（例えば、シグナル配列を有する）、またはその機能的バリアントをコードするように操作される。バリアントＦＩＸタンパク質は、好ましくは、野生型第ＶＩＸ因子の凝固活性の少なくとも５０％、７５％、９０％またはそれ超（＞１００％を含む）を有する。ＦＩＸタンパク質の凝固活性を測定するためのアッセイには、Ｂｉｏｐｈｅｎ第ＩＸ因子アッセイ（Ｈｙｐｈｅｎ ＢｉｏＭｅｄ）及び一段階凝血アッセイ（活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）（例えば、ＥＰ２ ０３２ ６０７に記載されている）、トロンビン生成時間アッセイ（ＴＧＡ）及び回転トロンボエラストメトリー（例えば、ＷＯ２０１２／００６６２４に記載されている）が含まれる。
【0041】
いくつかの機能的ＦＩＸバリアントが知られており、以下の国際特許公開に記載されている機能的ＦＩＸバリアントのうちのいずれかを含む、本明細書に記載されるデバイスに封入された操作された細胞によって発現され得る：ＷＯ０２／０４０５４４、４頁、９～３０行目及び１５頁、６～３１行目；ＷＯ０３／０２０７６４、表２及び３、１４～２４頁、及び１２頁、１～２７行目；ＷＯ２００７／１４９４０６、４頁、１行目～１９頁、１１行目；ＷＯ２００７／１４９４０６Ａ２、１９頁、１２行目～２０頁、９行目；ＷＯ０８／１１８５０７、５頁、１４行目～６頁、５行目；ＷＯ０９／０５１７１７、９頁、１１行目～２０頁、２行目；ＷＯ０９／１３７２５４、２頁、段落［００６］～５頁、段落［０１１］及び１６頁、段落［０４４］～２４頁、段落［０５７］；ＷＯ０９／１３０１９８Ａ２、４頁、２６行目～１２頁、６行目；ＷＯ０９／１４００１５、１１頁、段落［００４３］～１３頁、段落［００５３］；ＷＯ２０１２／００６６２４；ＷＯ２０１５／０８６４０６。
【0042】
所定の実施形態では、ＦＩＸポリペプチドは、ＦＩＸタンパク質の半減期を延長させる異種ポリペプチドまたは非ポリペプチド部位に融合された野生型またはバリアント配列を含む。例示的な半減期延長部位には、Ｆｃ、アルブミン、ＰＡＳ配列、トランスフェリン、ＣＴＰ（その４つのＯ－グリカンを有するヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の２８アミノ酸Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ））、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合ポリペプチド、アルブミン結合小分子、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。例示的なＦＩＸポリペプチドは、ＷＯ２０１２／００６６２４に記載のｒＦＩＸＦｃタンパク質であり、これは、Ｆｃのヒンジ領域における２つのジスルフィド結合を介して一緒に結合したＦＩＸＦｃ一本鎖（ＦＩＸＦｃ－ｓｃ）及びＦｃ一本鎖（Ｆｃ－ｓｃ）である。
【0043】
ＦＩＸバリアントにはまた、機能バリアントの獲得及び喪失が含まれる。機能バリアントの獲得の例は、成熟タンパク質の位置３３８（配列番号２のアミノ酸位置３８４に対応する）でＲ（アルギニン）の代わりにＬ（ロイシン）を有し、かつ野生型ヒトＦＩＸと比較してより高い触媒的及び凝集活性を有するヒトＦＩＸの「Ｐａｄｕａ」バリアントである（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７３：１２０８９－９４（１９９８））。機能喪失バリアントの例は、成熟タンパク質の開始から５番目のアミノ酸位置におけるリジンについて置換されたアラニンであり、これは、コラーゲンＩＶへの低減した結合（例えば、機能喪失）を有するタンパク質をもたらす。
【0044】
「インターロイキン－２タンパク質」または「ＩＬ－２タンパク質」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、ＩＬ－２生物学的活性を有する天然に存在するＩＬ－２タンパク質またはそのバリアントのアミノ酸配列を含むポリペプチドを意味し、例えば、当該技術分野で認識されるアッセイによって決定される場合、Ｔｒｅｇ細胞におけるＩＬ－２受容体シグナル伝達を活性化する。本明細書に記載されるデバイス、例えば、操作されたＲＰＥ細胞を含有するデバイスによって産生され得るＩＬ－２タンパク質には、野生型霊長類（例えば、ヒト）、ブタ、イヌ、及びマウスタンパク質、ならびにそのような野生型タンパク質のバリアントが含まれる。バリアントＩＬ－２タンパク質は、好ましくは、対応する野生型ＩＬ－２の生物学的活性の少なくとも５０％、７５％、９０％、またはそれ以上（＞１００％を含む）を有する。ＩＬ－２タンパク質の生物学的活性アッセイは、米国特許第１０，０３５，８３６号に記載されており、例えば、ＣＤ４＋ＣＤ２５－／低Ｔ細胞またはＮＫ細胞と比較して、Ｔｒｅｇ細胞中のリン酸化ＳＴＡＴ５タンパク質のレベルを測定することを含む。本開示のデバイス（例えば、操作されたＲＰＥ細胞を含有するデバイス）によって産生され得るバリアントＩＬ－２タンパク質には、以下のアミノ酸置換のうちの１つ以上を有するタンパク質が含まれる：Ｎ８８Ｒ、Ｎ８８Ｉ、Ｎ８８Ｇ、Ｄ２０Ｈ、Ｑ１２６Ｌ、Ｑ１２６Ｆ、及びＣ１２５ＳまたはＣ１２５Ａ。
【0045】
「膵島細胞」は、本明細書で使用される場合、天然に存在する、または合成的に生成された、または修飾された任意の細胞を含み、かつ部分的に、または全体としてランゲルハンスの膵臓膵島の細胞の機能を、部分的に、または全体として反復し、模倣し、またはそうでなければ発現することが意図された任意の細胞を意味する。用語「膵島細胞」には、幹細胞、例えば、誘導多能性幹細胞株に由来する、グルコース反応性インスリン産生細胞が含まれる。
【0046】
「マンニトール」は、本明細書で使用される場合、別途明示的に述べられていない限り、Ｄ－マンニトールを指す。
【0047】
「中分子量アルギネート」または「ＭＭＷ－Ａｌｇ」は、本明細書で使用される場合、７５ｋＤａ～１５０ｋＤａのおおよその分子量を有するアルギネートを意味する。
【0048】
「間葉系幹機能細胞」、または「ＭＳＦＣ」というそれらの用語は、本明細書で使用される場合、中胚葉系の細胞に由来するか、またはその細胞に特異的な少なくとも１つの特徴を有する細胞を指し、ＭＳＦＣは、ｉ）分化の最終状態にはなく、及びｉｉ）１つ以上の細胞種に最終分化し得る。ＭＳＦＣは、内皮起源の細胞、例えば、腸細胞、または外胚葉起源の細胞、例えば、皮膚、ＣＮＳ、もしくは神経細胞に由来する細胞を含まない。一実施形態では、ＭＳＦＣは、複能性である。一実施形態では、ＭＳＦＣは、全能性ではない。一実施形態では、ＭＳＦＣは、以下の特徴の１つ以上を含む。
ａ）それは、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）またはそれに由来する細胞（ＭＳＣの一次細胞培養に由来する細胞を含む）、天然に存在するＭＳＣ、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物由来のＭＳＣから直接単離された細胞（長期培養を伴わない、例えば、単離から５または１０回未満の継代またはラウンドの細胞分裂）、形質転換された、多能性の、不死化された、または長期的な（例えば、５または１０回を超える継代またはラウンドの細胞分裂）ＭＳＣ培養に由来する細胞から直接単離された細胞（例えば、単離以来、５または１０回未満の通過またはラウンド未満の細胞分裂）を含む。
ａ）それは、間葉系幹細胞（ＭＳＣ）またはそれに由来する細胞（ＭＳＣの一次細胞培養に由来する細胞を含む）、天然に存在するＭＳＣ、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物由来のＭＳＣから直接単離された細胞（長期培養を伴わない、例えば、単離から５または１０回未満の継代またはラウンドの細胞分裂）、形質転換された、多能性の、不死化された、または長期的な（例えば、５または１０回を超える継代またはラウンドの細胞分裂）ＭＳＣ培養に由来する細胞から直接単離された細胞（例えば、単離以来、５または１０回未満の通過またはラウンド未満の細胞分裂）を含む。
【0049】
ｂ）それは、低分化細胞から得られた細胞、例えば、ＭＳＣへと、成長、プログラム、もしくは再プログラムされた細胞（例えば、インビトロ）、または任意の遺伝子操作を除いて、天然に存在するＭＳＣ、またはＭＳＣの初代もしくは長期培養からの細胞、または上記ａ）に記載された細胞の１つ以上。ＭＳＦＣが由来し得る低分化細胞の例としては、ＩＰＳ細胞、胚性幹細胞、または他の全能性もしくは多能性細胞が挙げられる。例えば、Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｓ．ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ １（８３－９５）、Ｆｒｏｂｅｌ，Ｊ ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ３（３）：４１４－４２２、Ｚｏｕ，Ｌ ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｓｃｉ Ｒｅｐ ３：２２４３を参照されたい。
ｃ）それは、例えば、細胞多能性に関する情報を提供すること可能な任意のアッセイ、例えば、顕微鏡法によって測定されるように、多能性である。
ｄ）それは、円形から楕円形の核を有する、特徴的な単核卵形、星形または紡錘形を示す。楕円形の細長い核は、顕著な核小体、ならびにヘテロクロマチン及びユークロマチンの混合物を有し得る。ＭＳＦＣ（例えば、ＭＳＣ）は、小さな細胞質を有し得るが、核から延びているように見える多くの薄いプロセスを有し得る。
ｅ）それは、例えば、細胞分裂に関する情報を提供することが可能な任意のアッセイ、例えば、顕微鏡法によって測定されるように、細胞分裂することが可能である。一実施形態では、ＭＳＦＣは、培養物中で（例えば、封入されるか、またはデバイスに組み込まれる前に）細胞分裂することが可能である。一実施形態では、それは、封入された後、例えば、本明細書に記載されるように封入された後、またはデバイス（例えば、本明細書に記載されるデバイス）に組み込まれた後、細胞分裂することが可能である。一実施形態では、それは、コンフルエンスに達した後に細胞分裂することができない。
ｆ）それは、間葉系細胞系統、例えば、骨芽細胞、軟骨芽細胞、脂肪細胞、または線維芽細胞に分化することが可能である。
ｇ）それは、間葉系細胞マーカー、例えば、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ７３、ＣＤ９０、Ｓｔｒｏ－１、ＣＤ４９ａ、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１６６、ＴＮＡＰ＋、ＴＨＹ－１＋、Ｓｔｒｏ－２、Ｓｔｒｏ－４、及びアルカリホスファターゼのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを発現する。
ｈ）ＣＤ３４、ＣＤ３１、ＶＥ－カドヘリン、ＣＤ４５、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ１１ｂ、及びグリコフォリンまたは白血球分化抗原、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ３３、ＣＤ３、及びＣＤ１９のうちの１つ、２つ、３つ、またはいずれかの著しいレベルを発現しない。
ｉ）ＣＤ７５、ＣＤ９０、及びＣＤ１０５のうちの１つ、２つ、または全てを発現し、ＣＤ４５、ＣＤ３４、及びＣＤ１４のうちの１つ、２つ、またはいずれも発現しない。
ｊ）それは、例えば、炎症に関する情報を提供することが可能な任意の方法、例えば、Ｔ細胞増殖のインビボ阻害によって測定される、抗炎症性または免疫抑制性である。
ｋ）それは、例えば、目視検査によって決定されるように、付着性、例えば、プラスチック付着性であることが可能であるか、または
ｌ）例えば、目視検査によって決定されるように、三次元で成長し得る。
ｃ）それは、例えば、細胞多能性に関する情報を提供すること可能な任意のアッセイ、例えば、顕微鏡法によって測定されるように、多能性である。
ｄ）それは、円形から楕円形の核を有する、特徴的な単核卵形、星形または紡錘形を示す。楕円形の細長い核は、顕著な核小体、ならびにヘテロクロマチン及びユークロマチンの混合物を有し得る。ＭＳＦＣ（例えば、ＭＳＣ）は、小さな細胞質を有し得るが、核から延びているように見える多くの薄いプロセスを有し得る。
ｅ）それは、例えば、細胞分裂に関する情報を提供することが可能な任意のアッセイ、例えば、顕微鏡法によって測定されるように、細胞分裂することが可能である。一実施形態では、ＭＳＦＣは、培養物中で（例えば、封入されるか、またはデバイスに組み込まれる前に）細胞分裂することが可能である。一実施形態では、それは、封入された後、例えば、本明細書に記載されるように封入された後、またはデバイス（例えば、本明細書に記載されるデバイス）に組み込まれた後、細胞分裂することが可能である。一実施形態では、それは、コンフルエンスに達した後に細胞分裂することができない。
ｆ）それは、間葉系細胞系統、例えば、骨芽細胞、軟骨芽細胞、脂肪細胞、または線維芽細胞に分化することが可能である。
ｇ）それは、間葉系細胞マーカー、例えば、ＣＤ１０５、ＣＤ１０６、ＣＤ７３、ＣＤ９０、Ｓｔｒｏ－１、ＣＤ４９ａ、ＣＤ２９、ＣＤ４４、ＣＤ１４６、ＣＤ１６６、ＴＮＡＰ＋、ＴＨＹ－１＋、Ｓｔｒｏ－２、Ｓｔｒｏ－４、及びアルカリホスファターゼのうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または全てを発現する。
ｈ）ＣＤ３４、ＣＤ３１、ＶＥ－カドヘリン、ＣＤ４５、ＨＬＡ－ＤＲ、ＣＤ１１ｂ、及びグリコフォリンまたは白血球分化抗原、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ３３、ＣＤ３、及びＣＤ１９のうちの１つ、２つ、３つ、またはいずれかの著しいレベルを発現しない。
ｉ）ＣＤ７５、ＣＤ９０、及びＣＤ１０５のうちの１つ、２つ、または全てを発現し、ＣＤ４５、ＣＤ３４、及びＣＤ１４のうちの１つ、２つ、またはいずれも発現しない。
ｊ）それは、例えば、炎症に関する情報を提供することが可能な任意の方法、例えば、Ｔ細胞増殖のインビボ阻害によって測定される、抗炎症性または免疫抑制性である。
ｋ）それは、例えば、目視検査によって決定されるように、付着性、例えば、プラスチック付着性であることが可能であるか、または
ｌ）例えば、目視検査によって決定されるように、三次元で成長し得る。
【0050】
「副甲状腺ホルモン」、または「ＰＴＨ」は、本明細書で使用される場合、例えば、当該技術分野で認識されるアッセイにより決定される場合、ＰＴＨ生物学的活性を有する、天然に存在する副甲状腺ホルモンポリペプチド、もしくはペプチド、またはそのバリアントのア、ミノ酸配列を含む、ポリペプチド、またはペプチドを意味する。本明細書に記載される封入された細胞によって発現され得るＰＴＨポリペプチド、及びペプチドとしては、野生型霊長類（例えば、ヒト）、ブタ、イヌ、及びマウスタンパク質、ならびにそのような野生型タンパク質のバリアントが挙げられる。そのようなＰＴＨポリペプチド、及びペプチドは、プレプロＰＴＨポリペプチド（１１５アミノ酸）、プロＰＴＨポリペプチド（９０アミノ酸）、成熟８４アミノ酸ペプチド（ＰＴＨ（１－８４））、及びその生物学的活性のあるバリアント、例えば、トランケート型バリアントペプチドＰＴＨ（１－３４）が挙げられるが、これらに限定されない。ヒト野生型配列中に１つ以上のアミノ酸置換を有するＰＴＨペプチドバリアントは、例えば、米国特許第７４１０９４８号及び第８５６３５１３号、ならびに米国特許出願公開第２０１３０２１７６３０号に記載されている。ＰＴＨバリアントは、好ましくは、対応する野生型ＰＴＨの生物学的活性の少なくとも５０％、７５％、９０％、またはそれ以上（＞１００％を含む）を有する。タンデム質量分析によって所定のＰＴＨバリアントを検出するためのアッセイは、米国特許第８３８３４１７号に記載されている。ＰＴＨペプチドバリアントの生物学的活性アッセイ－ｃＡＭＰレベルを測定することによって決定されるアデニル酸シクラーゼの刺激－は、米国特許第７４１０９４８号に記載されている。
【0051】
「ポロクサマー」は、本明細書で使用される場合、２つのポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））部位に隣接するポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央疎水性鎖からなる非イオン性トリブロック直鎖状コポリマーのクラスの標準的な一般的な用語を指す。
【0052】
「ポロクサマー１８８」または「Ｐ１８８」は、本明細書で使用される場合、ポリオキシプロピレンコアについて１８００ｇ／モルのおおよその分子量、及び約８０重量％、例えば、７９．０～８３．７パーセントのオキシエチレン含有量を有するポロクサマーを指す。一実施形態では、ポロクサマー１８８は、８３５０ｇ／モルの平均分子量を有する。一実施形態では、ポロクサマー１８８は、例えば、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定される場合、７６８０ｇ／モル～９５１０ｇ／モルの平均分子量、及び８１．８±１．９重量％のオキシエチレン含有量を有する。一実施形態では、ポロクサマー１８８中の各ポリオキシエチレン鎖は、７５～８５（例えば、８０）のエチレンオキシドモノマーを有し、ポリオキシプロピレンコアは、２５～３０（例えば、２７）のプロピレンオキシドモノマーを有する。一実施形態では、本明細書に記載されるプロセスで使用されるポロクサマー１８８は、プロセスが実行された時点で公式である米国薬局方－国民医薬品集（ＵＳＰ－ＮＦ）または欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）によって公開されたポロクサマーの論文に記載される仕様を実質的に満たす。
【0053】
「ポリマー組成物」は、本明細書で使用される場合、１つ以上のポリマーを含む組成物（例えば、溶液、混合物）である。クラスとして、「ポリマー」としては、ホモポリマー、ヘテロポリマー、コポリマー、ブロックポリマー、ブロックコポリマーが挙げられ、天然、及び合成の両方であり得る。ホモポリマーは、１つのタイプの構築ブロック、またはモノマーを含有する一方で、コポリマーは、２つ以上のタイプのモノマーを含有する。
【0054】
「ポリペプチド」は、本明細書で使用される場合、ペプチド結合を介して連結されたアミノ酸残基を含み、かつ、少なくとも２、いくつかの実施形態では、少なくとも１０、５０、７５、１００、１５０、または２００アミノ酸残基を有するポリマーである。
【0055】
「予防」、「予防する」、及び「予防すること」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害、または病態の身体的兆候を防止するために、当該疾患、障害、または病態の開始前に、療法を投与、または適用すること、例えば、細胞を封入したデバイスの組成物（例えば、本明細書に記載されるもの）を投与することを含む処置を指す。いくつかの実施形態では、「予防」、「予防する」、及び「予防すること」は、疾患、障害、または病態の兆候、または症状が、発症していないこと、または観察されていないことを必要とする。いくつかの実施形態では、処置は、予防を含み、他の実施形態では、予防を含まない。
【0056】
「補充療法」、または「補充タンパク質」は、減少、変化、または欠如したタンパク質に関連する、疾患、または病態を有する対象において、減少している、不十分な量で存在する、変化（例えば、変異）している、または欠如しているタンパク質の有益な機能を、補充、または増強する、治療用タンパク質、またはその機能的断片である。例としては、所定の血液凝固障害における所定の血液凝固因子、または所定のリソソーム蓄積症における所定のリソソーム酵素が挙げられる。一実施形態では、補充療法、または補充タンパク質は、内因性タンパク質の機能をもたらす。一実施形態では、補充療法、または補充タンパク質は、補充されるタンパク質の天然に存在するバリアント、例えば、野生型アレル、または障害に関連しないアレルと同一のアミノ酸配列を有する。一実施形態では、補充療法、または補充タンパク質は、天然に存在するバリアント、例えば、野生型、アレルまたは障害に関連しないアレル、例えば、対象が保有するアレルと、アミノ酸残基の約１、２、３、４、５、１０、１５、または２０％以下でアミノ酸配列が異なる。
【0057】
特許請求されるデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）に関して本明細書で使用される「参照デバイス」とは、（ｉ）特定の特徴、例えば、ＦＢＲ緩和手段（例えば、非線維性化合物（本明細書で定義される）またはＣＢＳ（本明細書で定義される）を含むバリア区画（例えば、ＲＧＤポリマー））を欠いており、かつ（ｉｉ）特許請求されるデバイスとほぼ同じ量の同じ細胞タイプ（複数可）の細胞を細胞含有区画にカ封入し、かつ（ｉｉｉ）特定の特徴（例えば、非線維性化合物またはＣＢＳ）を欠いている以外に、特許請求されるデバイスと実質的に類似したポリマー組成物及び構造を有する、デバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）を意味する。一実施形態では、参照デバイスの細胞含有区画内の生存細胞の数は、特許請求されるデバイスの細胞含有区画内の生存細胞の数の８０％～１２０％以内、または９０％～１１０％以内である。一実施形態では、参照デバイス及び特許請求されるデバイス内の細胞は、同じ細胞培養物から得られる。一実施形態では、実質的に類似したポリマー組成物は、任意のＣＢＰ－ポリマー及び非線維性ポリマーのポリマー成分を含む、参照及び特許請求されるデバイス内の全てのポリマーが、該当する場合、同じ化学及び分子量クラス（例えば、高いＧ含有量及び同じ分子量範囲を有するアルギネート）であることを意味する。例えば、一実施形態では、ＣＢＰヌル参照デバイスの細胞含有区画は、特許請求されるデバイスの細胞含有区画を形成するために使用されるＣＢＰ－ポリマー中のポリマー（例えば、アルギネート）の非修飾バージョンから形成される。特許請求される２区画ヒドロゲルミリカプセルが、（ｉ）複数の細胞を封入するＣＢＰ－ポリマーから形成された内側区画と、（ｉｉ）化学修飾ポリマー（例えば、本明細書に記載されるＣＭ－ＬＭＷ－アルギネート）及び未修飾ポリマー（例えば、本明細書に記載されるＵ－ＨＭＷ－アルギネート）の混合物から形成された外側区画とを有するいくつかの実施形態では、参照カプセル及び特許請求されるカプセルの外側区画は、同じポリマー混合物から形成され、一方で、参照カプセルの内側区画は、外側区画に使用される同じポリマー混合物中の細胞の懸濁液から形成される。一実施形態では、実質的に類似した構造は、参照デバイス及び特許請求されるデバイスが同じ数の区画（例えば、１つ、２つ、３つ等）を有し、ほぼ同じサイズ及び形状を有することを意味する。
【0058】
「ＲＰＥ細胞」は、本明細書で使用される場合、以下の特徴のうちの１つ以上を有する細胞を指す：ａ）網膜色素上皮細胞（ＲＰＥ）（例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３０２（商標））を使用して培養された）または、例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞株から培養された細胞を治療用タンパク質をコードする外因性配列で安定的にトランスフェクションすることによってまたはそうでなければ、そのような培養されたＡＲＰＥ－１９細胞を外因性タンパク質または他の外因性物質を発現するように操作することによってそれから誘導された細胞、ＲＰＥ細胞の初代細胞培養物に由来する細胞、天然に存在するＲＰＥ細胞、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物から直接的に（長期培養を伴わずに、例えば、単離から５または１０回未満の継代またはラウンドの細胞分裂）単離された細胞、形質転換、不死化、または長期（例えば、５または１０回を超える継代またはラウンドの細胞分裂）ＲＰＥ細胞培養に由来する細胞を含む；ｂ）未分化細胞、例えば、ＲＰＥ細胞または、任意の遺伝子操作を除き、天然に存在するＲＰＥ細胞またはＲＰＥ細胞からの初代または長期培養物からの細胞（例えば、細胞は、ＩＰＳ細胞に由来し得る）のうちの１つ以上と実質的に同様である細胞に発達、プログラム化、または再プログラム化（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで）される細胞から得られた細胞；またはｃ）以下の特性のうちの１つ以上を有する細胞：ｉ）バイオマーカーＣＲＡＬＢＰ、ＲＰＥ－６５、ＲＬＢＰ、ＢＥＳＴ１、またはαＢ－クリスタリンのうちの１つ以上を発現する；ｉｉ）バイオマーカーＣＲＡＬＢＰ、ＲＰＥ－６５、ＲＬＢＰ、ＢＥＳＴ１、またはαＢ－クリスタリンのうちの１つ以上を発現しない；ｉｉｉ）網膜において天然に見られ、ブルッフ膜における脈絡膜血管の上に単層を形成する；ｉｖ）網膜における上皮輸送、光吸収、分泌、及び免疫調節を担う；またはｖ）不死化ＲＰＥ細胞株（例えば、ＡＲＰＥ－１９細胞株（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ－２３０２（商標））と同じまたは実質的に同じ遺伝子含有物、及び任意選択的に同じまたは実質的に同じエピジェネティック含有物を有するように合成的に生成されている、または天然に存在する細胞から修飾されている。一実施形態では、本明細書に記載されるＲＰＥ細胞は、例えば、新しい特性を有するように操作され、例えば、細胞は、ＣＢＰまたはＣＢＳを含むポリマー組成物に封入されたときに治療薬を発現するように操作される。他の実施形態では、ＲＰＥ細胞は、操作されない。
【0059】
「生理食塩水溶液」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、通常の生理食塩水、すなわち、０．９％のＮａＣｌを含む水を意味する。
【0060】
「配列同一性」、または「同一率」は、２つのヌクレオチド配列、または２つのアミノ酸配列を指すために、本明細書で使用される場合、２つの配列が、特定された領域内で同一のであること、または２つの配列が、比較ウィンドウ、または指定された領域にわたって、最大一致のために比較、及びアライメントされた場合、特定された領域内で、ヌクレオチド、またはアミノ酸位置の特定されたパーセンテージで、同一のヌクレオチド、またはアミノ酸を有することを意味する。配列同一性は、米国特許出願公開第２０１７／０２３３４４５５号に記載のアルゴリズムのいずれかを含むがこれらに限定されない、当該技術分野で知られている標準的な技術を使用して決定され得る。一実施形態では、同一のヌクレオチド、またはアミノ酸位置の特定されたパーセンテージは、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超える。
【0061】
「球状」は、本明細書で使用される場合、例えば、表面に、波、及びうねりを有し得る、スフェア（例えば、完全に丸いボール）、またはスフェア様形状を形成する、曲がった表面を有する、デバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル、または他の粒子）を意味する。スフェア、及びスフェア様物体は、３つの直交軸ａ、ｂ、及びｃの、各々の周囲の、丸、楕円、または組み合わせの回転によって数学的に定義され得る。スフェアでは、３つの軸が、同一の長さである。通常、スフェア様形状は、互いに１０％、または５％、または２．５％以内の半主軸を有する（その平均化表面について）楕円体である。スフェア、またはスフェア様形状の直径は、平均直径、例えば、半主軸の平均である。
【0062】
「楕円体」は、その用語がデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル、または他の粒子）を指すために本明細書で使用される場合、デバイスが、（ｉ）完全な、または古典的な、扁平楕円体、または扁長楕円体形状を有すること、または（ｉｉ）楕円体を概略的に形成する表面を有すること、例えば、波、及びうねりを有し得ること、及び／または互いに１００％以内の半主軸を有する楕円形（その平均化表面について）であり得ることを意味する。
【0063】
「対象」は、本明細書で使用される場合、ヒトまたは非ヒト動物を指す。一実施形態では、対象は、例えば、任意の年齢群のヒト（すなわち、男性または女性）、小児対象（例えば、幼児期、小児期、思春期）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人）である。一実施形態では、対象は、非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、マウス、イヌ、霊長類（例えば、カニクイザル、またはアカゲザル））である。一実施形態では、対象は、商業的に関連する哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、または鳥（例えば、商業的に関連する鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、もしくはシチメンチョウ）である。所定の実施形態では、動物は、哺乳動物である。動物は、雄または雌であり、任意の発達段階のものであり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であり得る。
【0064】
「総容積」は、本明細書で使用される場合、別の区画によって占有される空間を含む、マルチ区画デバイスの１つの区画内の容積を指す。例えば、２区画デバイスの第二の（例えば、外側の）区画の総容積とは、第一の区画によって占有される空間を含む、第二の区画内の容積を指す。
【0065】
「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、本明細書で使用される場合、疾患、障害、または病態の、症状、兆候、または根本原因の１つ以上を、低減すること、逆行させること、緩和すること、その開始を遅延させること、またはその進行を阻害することの１つ以上を指す。一実施形態では、治療することは、疾患、障害、または病態の症状を、低減すること、逆行させること、緩和すること、その開始を遅延させること、またはその進行を阻害することを含む。一実施形態では、治療することは、疾患、障害、または状態の兆候を、低減すること、逆行させること、緩和すること、その開始を遅延させること、またはその進行を阻害することを含む。一実施形態では、治療することは、疾患、障害、または状態の根本原因を、低減すること、逆行させること、緩和すること、その開始を遅延させること、またはその進行を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」は、疾患、障害、または病態の、症状、または兆候が、発生していること、または観察されていることを要する。他の実施形態では、治療は、例えば、予防的処置において、疾患、または病態の、兆候、または症状の非存在下で投与され得る。例えば、治療は、症状の開始前の罹患しやすい個体に投与され得る（例えば、症状の履歴を考慮して、及び／または遺伝子的、または他の感受性要因の観点から）。治療はまた、症状が解消された後に、例えば、再発を遅延させるために、または予防するために継続され得る。いくつかの実施形態では、治療は、予防を含み、他の実施形態では、予防を含まない。
【0066】
「フォンヴィレブランド因子タンパク質」または「ＶＷＦタンパク質」は、本明細書で使用される場合、別途特定されない限り、当該技術分野で認識されているアッセイによって決定される場合、ＶＷＦ生物学的活性、例えば、ＦＶＩＩＩ結合活性を有する、天然に存在するＶＷＦポリペプチド、またはそのバリアントの、アミノ酸配列を含む、ポリペプチドを意味する。本明細書に記載されるデバイスによって産生され得るＶＷＦタンパク質（例えば、デバイスに含有される操作された細胞によって発現された）には、野生型霊長類（例えば、ヒト）、ブタ、イヌ、及びマウスタンパク質、ならびにそのような野生型タンパク質のバリアントが含まれる。封入された細胞は、以下のＶＷＦポリペプチドのうちのいずれかをコードするように操作され得る：２８１３アミノ酸の前駆体ＶＷＦ、２２アミノ酸のシグナルペプチド及び任意選択的に７４１アミノ酸のプレプロペプチドを欠くＶＷＦ、２０５０アミノ酸の成熟ＶＷＦタンパク質、ならびにＶＷＦ欠損マウスの内因性ＦＶＩＩＩレベルを安定化するのに十分なＶＷＦ断片等のその切断バリアント、例えば、Ｄ´Ｄ３領域（アミノ酸７６４～１２４７）またはＤ１Ｄ２Ｄ´Ｄ３領域を含む切断バリアント；ならびに例えば、米国特許第９４５８２２３号に記載されているようなＤ´領域内の、１つ以上のアミノ酸置換を有するＶＷＦバリアント。バリアントＶＷＦタンパク質は、好ましくは、対応する野生型ＶＷＦタンパク質の生物学的活性の少なくとも５０％、７５％、９０％、またはそれ以上（＞１００％を含む）を有する。ＶＷＦの生物学的活性を決定するための当該技術分野で認識されるアッセイには、リストセチン補因子活性（Ｆｅｄｅｒｉｃｉ Ａ Ｂ ｅｔ ａｌ．２００４． Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ８９：７７－８５）、血小板糖タンパク質複合体Ｉｂ－Ｖ－ＩＸのＧＰ ＩｂαへのＶＷＦの結合（Ｓｕｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．２００６．Ｃｌｉｎ Ａｐｐｌ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ．１２：３０５－３１０）、及びコラーゲン結合（Ｋａｌｌａｓ＆Ｔａｌｐｓｅｐ．２００１．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ８０：４６６－４７１）が含まれる。
【0067】
いくつかの実施形態では、本開示のデバイスによって産生されるＶＷＦタンパク質は、ＶＷＦタンパク質の半減期を延長させる異種ポリペプチドまたは非ポリペプチド部位に融合した天然に存在するまたはバリアントＶＷＦアミノ酸配列を含む。例示的な半減期延長部位には、Ｆｃ、アルブミン、ＰＡＳ配列、トランスフェリン、ＣＴＰ（その４つのＯ－グリカンを有するヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）の２８アミノ酸Ｃ末端ペプチド（ＣＴＰ））、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、アルブミン結合ポリペプチド、アルブミン結合小分子、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
【0068】
「ＶＬＶＧ」、または「ＶＬＶＧアルギネート」は、約７５ｋＤａ未満の平均分子量を有し、かつ６０％超のグルロン酸単位を含む（すなわち、１．５以上の、グルクロネ－ト対マンノネート比を有する）であり得る、超低粘度アルギン酸ナトリウムを指す。
【0069】
「ＳＧ１００」、または「ＳＧ１００アルギネート」は、約１５０～２５０ｋＤａの平均分子量を有し、かつ６０％超のグルロン酸単位を含む（すなわち、１以上の、グルクロネ－ト対マンノネート比を有する）アルギン酸ナトリウムを指す。
【0070】
選択された化学的定義
特定の官能基、及び化学的用語の定義は、以下により詳細に記載されている。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って特定され、特定の官能基は通常、そこに記載される通り定義される。更に、有機化学の一般原則、加えて、特定の官能部位及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
特定の官能基、及び化学的用語の定義は、以下により詳細に記載されている。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って特定され、特定の官能基は通常、そこに記載される通り定義される。更に、有機化学の一般原則、加えて、特定の官能部位及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【0071】
本明細書で使用される略語は、化学的分野及び生物学的分野における従来の意味を有する。本明細書に示される化学的構造、及び式は、化学的分野で知られている化学的価数の標準的な規則に従って構築される。
【0072】
値の範囲が列挙される場合、範囲内の各値及び副次的範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ５、Ｃ２－Ｃ４、Ｃ２－Ｃ３、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ５、Ｃ３－Ｃ４、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ５、及びＣ５－Ｃ６アルキルを包含することが意図される。
【0073】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～２４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基の基（「Ｃ１－Ｃ２４アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」）、１～１０個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ１２アルキル」）、１～８個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ５アルキル」）、１～４個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ４アルキル」）、１～３個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ３アルキル」）、１～２個の炭素原子（「Ｃ１－Ｃ２アルキル」）、または１つの炭素原子（「Ｃ１アルキル」）を有する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６アルキル」）を有する。Ｃ１－Ｃ６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。アルキル基の追加の例には、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）等が含まれる。アルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換アルキル」）、または１つ以上の置換基、例えば、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１つの置換基によって置換されている（「置換アルキル」）。
【0074】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有しない直鎖または分岐鎖炭化水素基の基（「Ｃ２－Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ１０アルケニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ５アルケニル」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」）、２～３個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ３アルケニル」）、または２つの炭素原子（「Ｃ２アルケニル」）を有する。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば、２－ブテニルにおけるもの）または末端（例えば、１－ブテニルにおけるもの）であり得る。Ｃ２－Ｃ４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が含まれる。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基の例には、前述したＣ２－４アルケニル基及びペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が含まれる。アルケニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換アルケニル」）、または１つ以上の置換基、例えば、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１つの置換基によって置換されている（「置換アルケニル」）。
【0075】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、２～２４個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基の基（「Ｃ２－Ｃ２４アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ１０アルキニル」）、２～８個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」）、２～６個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ６ アルキニル」）、２～５個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ５アルキニル」）、２～４個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」）、２～３個の炭素原子（「Ｃ２－Ｃ３アルキニル」）、または２つの炭素原子（「Ｃ２アルキニル」）を有する。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（例えば、２－ブチニルにおけるもの）または末端（例えば、１－ブチニルにおけるもの）であり得る。Ｃ２－Ｃ４アルキニル基の例には、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）等が含まれる。アルキニル基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換アルキニル」）、または１つ以上の置換基、例えば、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１つの置換基によって置換されている（「置換アルキニル」）。
【0076】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子、ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、非環状安定直鎖、もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせであって、窒素、及び硫黄原子は、任意選択的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化され得る、非環状安定直鎖、もしくは分岐鎖、またはそれらの組み合わせを指す。ヘテロ原子（複数可）のＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の位置に位置し得る。例示的なヘテロアルキル基には、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が含まれるが、これらに限定されない。最大で２または３個のヘテロ原子は、連続的、例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３等であり得る。「ヘテロアルキル」が記述され、それに続いて特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤ等が記述される場合、用語ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏまたは－ＮＲＣＲＤは、冗長ではなく、相互に排他的でもないことが理解される。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確性を付与するために記述される。よって、用語「ヘテロアルキル」は、特定のヘテロアルキル基、例えば、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＣＲＤ等を除くものとして本明細書で解釈されるべきではない。ヘテロアルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換ヘテロアルキル」）、または１つ以上の置換基、例えば、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１つの置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。
【0077】
用語「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、または「ヘテロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、別途述べられていない限り、各々、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはヘテロアルキレン基は、例えば、Ｃ１－Ｃ６員アルキレン、Ｃ２－Ｃ６員アルケニレン、Ｃ２－Ｃ６員アルキニレン、またはＣ１－Ｃ６員ヘテロアルキレンとして記載され得、用語「員」は、部位内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子はまた、鎖末端のいずれか、または両方を占有し得る（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。また更に、アルキレン、及びヘテロアルキレン連結基について、連結基の配向は、連結基の式が記載される方向によって示されない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を表し得る。
【0078】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、芳香族環系で提供される６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）の基（「Ｃ６－Ｃ１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６つの環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、ナフチル、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６－Ｃ１０員アリールとして記載され得、用語「員」は、部位内の非水素環原子を指す。アリール基としては、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換アリール」）、または１つ以上の置換基によって置換されている（「置換アリール」）。
【0079】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状アレイで共有される６または１０個のπ電子を有する）の基であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）、基を指す。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は、原子価が許す場合、炭素、または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系には、一方、または両方の環において、１つ以上のヘテロ原子が含まれ得る。「ヘテロアリール」は、上に定義されるヘテロアリール環が、１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール、またはヘテロアリール環のいずれかにある環系も含まれ、そのような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系における環員数を指す。一方の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）結合点は、いずれかの環上にあり、すなわち、ヘテロ原子を保有する環上（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環上（例えば、５－インドリル）にあり得る。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールとして記載され得、用語「員」は、部位内の非水素環原子を指す。
【0080】
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）、５～１０員芳香族環系である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）、５～８員芳香族環系である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）、５～６員芳香族環系である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換ヘテロアリール」）、または１つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアリール」）。
【0081】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが含まれる。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基には、限定されないが、テトラゾリルが含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジニルが含まれる。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれる。３または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基には、限定されないが、トリアジニル及びテトラジニルがそれぞれ含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基には、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれる。代表的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが挙げられる。他の例示的なヘテロアリール基としては、ヘム、及びヘム誘導体が挙げられる。
【0082】
本明細書で使用される場合、用語「アリーレン」、及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、各々、アリール、及びヘテロアリールに由来する二価基を意味する。
【0083】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、非芳香族環系において３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基の基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子（「Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル」）、３～６個の環炭素原子（「Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル」）、または５～１０個の環炭素原子（「Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル」）を有する。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４－Ｃ７員シクロアルキルとして記載され得、用語「員」は、部位内の非水素環原子を指す。例示的なＣ３－Ｃ６シクロアルキル基には、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が含まれる。例示的なＣ３－Ｃ８シクロアルキル基には、限定されないが、前述したＣ３－Ｃ６シクロアルキル基及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）等が含まれる。例示的なＣ３－Ｃ１０シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３－Ｃ８シクロアルキル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。前述の例が示すように、所定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であり、または縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば、二環式系（「二環式シクロアルキル」）を含有し、飽和であり得、または部分的に不飽和であり得る。「シクロアルキル」には、上に定義されるシクロアルキル環が、１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がシクロアルキル環上にある環系も含まれ、そのような事例では、炭素数は、引き続き、シクロアルキル環系中の炭素数を指す。シクロアルキル基の各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換シクロアルキル」）、１つ以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。
【0084】
「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系の基であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）、基である。１つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は、原子価が許す場合、炭素、または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）のいずれかであり得、飽和であり得、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系には、一方、または両方の環において、１つ以上のヘテロ原子が含まれ得る。「ヘテロシクリル」には、上に定義されるヘテロシクリル環が、１つ以上のシクロアルキル基と縮合しており、結合点がシクロアルキル環、もしくはヘテロシクリル環のいずれかの環上にある環系、または上に定義されるヘテロシクリル環が、１つ以上のアリール基、もしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系も含まれ、そのような場合、環員の数は、引き続き、ヘテロシクリル環系中の環員の数を指す。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルとして記載され得、用語「員」は、部位内の非水素環原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各例は、独立して、任意選択的に置換されていてもよく、すなわち、非置換であり（「非置換ヘテロシクリル」）、１つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。所定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。所定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換された３～１０員ヘテロシクリルである。
【0085】
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）、５～１０員非芳香族環系である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択されるもの（「５～８員ヘテロシクリル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であって、各ヘテロ原子が、独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）、５～６員非芳香族環系である。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
【0086】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アジルジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが含まれる。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが含まれる。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが含まれる。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれる。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基には、限定されないが、トリアジナニルまたはチオモルホリニル－１，１－ジオキシドが含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが含まれる。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基には、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが含まれる。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書で５，６－二環式複素環式環とも称される）には、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル等が含まれる。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書で６，６－二環式複素環式環とも称される）には、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれる。
【0087】
「アミノ」は、本明細書で使用される場合、基－ＮＲ７０Ｒ７１（式中、Ｒ７０及びＲ７１は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４－Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、及びＣ５－Ｃ１０ヘテロアリールである）を指す。いくつかの実施形態では、アミノは、ＮＨ２を指す。
【0088】
本明細書で使用される場合、「シアノ」は、基－ＣＮを指す。
【0089】
本明細書で使用される場合、「ハロ」、または「ハロゲン」は、独立して、または別の置換基の一部として、別途述べられていない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。
【0090】
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」は、基－ＯＨを指す。
【0091】
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、本明細書で定義される場合、任意選択的に置換されている（例えば、「置換」、または「非置換」アルキル、「置換」、または「非置換」アルケニル、「置換」、または「非置換」アルキニル、「置換」、または「非置換」ヘテロアルキル、「置換」、または「非置換」シクロアルキル、「置換」、または「非置換」ヘテロシクリル、「置換」、または「非置換」アリール、または「置換」、または「非置換」ヘテロアリール基）。通常、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するかどうかにかかわらず、基（例えば、炭素、または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容可能な置換基、例えば、置換により、安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応によって自発的に変換を受けない化合物）をもたらす置換基で、置き換えられていることを意味する。別途示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置によって置換基を有し、任意の所与の構造における２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で、同一であり、または異なる。用語「置換された」は、安定な化合物の形成をもたらす、本明細書に記載される置換基のいずれか等の、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を含むことが企図される。本開示は、安定な化合物に到達するための、あらゆるそのような組み合わせを企図する。本開示の目的のため、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の価数を満たし、かつ安定な部位の形成をもたらす本明細書に記載される任意の好適な置換基を有し得る。
【0092】
２つ以上の置換基は、任意選択的に結合して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル基を形成し得る。そのようないわゆる環形成置換基は、典型的には、環状基本構造に結合した状態で見出されるが、必ずしもそうとは限らない。１つの実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接員に結合される。例えば、環状基本構造の隣接員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を生成する。別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の単一員に結合される。例えば、環状基本構造の単一員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を生成する。更に別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の非隣接員に結合される。
【0093】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、よって、様々な異性体形態、例えば、エナンチオマー、及び／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物、及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ならびにキラル塩の形成、及び結晶化を含む、当業者に知られている方法によって混合物から単離され得、または好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）、Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）、Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）、及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、及び代替的に、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載される化合物を追加的に包含する。
【0094】
本明細書で使用される場合、純粋なエナンチオマー化合物は、化合物の他のエナンチオマー、または立体異性体を、実質的に含まない（すなわち、エナンチオマー過剰である）。換言すれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まないので、したがって、「Ｒ」形態に対してエナンチオマー過剰である。用語「エナンチオマー的に純粋」、または「純粋なエナンチオマー」は、化合物が、７５重量％を超える、８０重量％を超える、８５重量％を超える、９０重量％を超える、９１重量％を超える、９２重量％を超える、９３重量％を超える、９４重量％を超える、９５重量％を超える、９６重量％を超える、９７重量％を超える、９８重量％を超える、９９重量％を超える、９９．５重量％を超える、または９９．９重量％を超える、エナンチオマーを含むこと示す。所定の実施形態では、重量は、化合物の全てのエナンチオマー、または立体異性体の総重量に基づく。
【0095】
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物はまた、１つ以上の同位体置換を含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であり得、Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であり得、Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であり得る、等である。
【0096】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸、または塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むことを意味する。本開示のデバイスを調製するために使用される式（Ｉ）の化合物が、相対的に酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、そのままで、または好適な不活性溶媒中で接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本開示で使用される化合物が、相対的に塩基性の機能性を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と、そのままで、または好適な不活性溶媒中で接触させることによって得られ得る。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸等のような無機酸に由来する塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギネート等のアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９ （１９７７）を参照されたい）。本開示のデバイス（例えば、粒子、ヒドロゲルカプセル）において使用される所定の特定の化合物は、化合物が塩基、または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能とする、塩基性、及び酸性官能性の両方を含有する。これらの塩は、当業者に知られている方法によって調製され得る。当業者に知られている他の薬学的に許容可能な担体は、本開示における使用のために好適である。
【0097】
「多糖」は、本明細書で使用される場合、グリコシド結合によって一緒に結合した、単糖、または二糖炭水化物のポリマーを指す。多糖は、直鎖状、または分岐鎖状であってもよい。例示的な単糖としては、グルコース、ガラクトース、マンノース、アロース、アルトロース、タロース、イドース、グロース、フルクトース、リボース、アラビノース、リキソース、キシロース、ラムノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、及びグルロン酸が挙げられる。例示的な多糖としては、アルギネート、寒天、アガロース、カラギーナン、ヒアルロネート、アミロペクチン、グリコーゲン、ゼラチン、セルロース、アミロース、キチン、キトサン、またはそれらの誘導体、もしくはバリアント（例えば、Ｌａｕｒｉｅｎｚｏ（２０１０），Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ ９：２４３５－６５に記載されているもの）が挙げられる。
【0098】
本開示のデバイスは、式（Ｉ）の化合物を、プロドラッグ形態で含有し得る。プロドラッグは、本開示においてデバイスを調製するために有用な化合物を提供するために、生理的条件下で化学的変化を容易に受けるそれらの化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境で、化学的、または生化学的方法によって、式（Ｉ）の有用な化合物に変換され得る。
【0099】
本明細書に記載される式（Ｉ）の所定の化合物は、非溶媒和形態、及び水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本明細書に記載される式（Ｉ）の所定の化合物は、多結晶性、または非晶質形態で存在し得る。通常、全ての物理的形態は、本開示によって企図される使用のために同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【0100】
用語「溶媒和物」は、通常は、加溶媒分解反応によって、溶媒に関連付けられた化合物の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、例えば、結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物には、薬学的に許容可能な溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方が更に含まれる。
【0101】
用語「水和物」は、水に関連付けられた化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含有される水分子の数は、水和物における化合物分子の数に対する限定された比内にある。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘ Ｈ２Ｏによって表され得、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０を超える数である。
【0102】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」とは、互換性のある形態の化合物構造であり、水素原子及び電子の置き換えに変化がある化合物を意味する。したがって、２つの構造は、π電子と原子（通常、Ｈ）の移動を通して平衡であり得る。例えば、エノール、及びケトンは、酸、または塩基のいずれかで処理することによって迅速に相互変換されるので、互変異性体である。互変異性形態は、目的の化合物の、最適な化学的反応性、及び生物学的活性の達成に関連し得る。
【0103】
本明細書で使用される記号「
」は、実体、例えば、ポリマー（例えば、アルギネート等のヒドロゲル形成ポリマー）との、または埋め込み可能なデバイス、例えば、粒子、ヒドロゲルカプセルの表面への接続を指す。「
」で表される接続は、実体、例えば、ポリマーまたは移植可能な要素への直接の結合を指してもよく、結合基を介した実体への連結を指してもよい。本明細書で記載される「結合基」は、式（Ｉ）の化合物を実体（例えば、本明細書に記載されるポリマーまたは移植可能な要素（例えば、デバイス））に連結するための部位を指し、当該知られている任意の結合化学を含み得る。例示的な結合基のリストは、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（３ｒｄ ｅｄ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｉｎｃ，２０１３）に概説されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－，－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）ｘ－，－ＯＳ（Ｏ）ｘ－，－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－，－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－，－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－，－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属を含み、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦ、ＲＧ、ｘ、及びｙの各々は独立して、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはチオールを含む。いくつかの実施形態では、結合基は、架橋剤である。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－であり、アルキレンは、Ｒ１によって置換されている、Ｒ１は、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－であり、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）によって置換されている。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）によって置換されている。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
【化1】
」は、実体、例えば、ポリマー（例えば、アルギネート等のヒドロゲル形成ポリマー）との、または埋め込み可能なデバイス、例えば、粒子、ヒドロゲルカプセルの表面への接続を指す。「
【化2】
」で表される接続は、実体、例えば、ポリマーまたは移植可能な要素への直接の結合を指してもよく、結合基を介した実体への連結を指してもよい。本明細書で記載される「結合基」は、式（Ｉ）の化合物を実体（例えば、本明細書に記載されるポリマーまたは移植可能な要素（例えば、デバイス））に連結するための部位を指し、当該知られている任意の結合化学を含み得る。例示的な結合基のリストは、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（３ｒｄ ｅｄ，Ｇｒｅｇ Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｉｎｃ，２０１３）に概説されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、結合基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－，－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－，－Ｓ－，－Ｓ（Ｏ）ｘ－，－ＯＳ（Ｏ）ｘ－，－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－，－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－，－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－，－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属を含み、ＲＡ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＦ、ＲＧ、ｘ、及びｙの各々は独立して、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、結合基は、アミン、ケトン、エステル、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはチオールを含む。いくつかの実施形態では、結合基は、架橋剤である。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－であり、アルキレンは、Ｒ１によって置換されている、Ｒ１は、本明細書に記載の通りである。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－であり、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）によって置換されている。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、アルキレンは、１～２個のアルキル基（例えば、１～２個のメチル基）によって置換されている。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、結合基は、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
【0104】
用語「共有結合」、「共有結合」、及び「共有結合」は、本明細書で使用される場合、２つの隣接する原子間の電子の共有を伴う化学結合の一種を指す。共有結合の例としては、炭素と水素（Ｃ－Ｈ結合）、炭素原子（Ｃ－Ｃ結合）、炭素原子と酸素原子（Ｃ－Ｏ結合）、及び炭素と窒素（Ｃ－Ｎ結合）の間に形成されたものが挙げられる。原子の同一性に応じて、共有結合は、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。すなわち、共有結合は、１対、２対、または３対の電子の共有を含み得る。
【0105】
用語「イオン性」、「イオン結合」、及び「イオン結合」は、本明細書で使用される場合、隣接する反対電荷の原子（すなわち、イオン）間のクーロン引力を関与させた化学結合の一種を指す。
【0106】
修飾多糖ポリマー
本明細書に記載される多糖ポリマーは、共有結合架橋剤部位で共有結合的に修飾される。一実施形態では、多糖ポリマーは、直鎖状、分岐鎖状、もしくは架橋状の多糖ポリマー、または選択された分子量範囲、重合度、粘度、もしくはメルトフローレートの多糖ポリマーであり得る。分岐状多糖ポリマーには、以下のタイプ：星型ポリマー、櫛型ポリマー、ブラシ型ポリマー、デンドリマー化ポリマー、グラフトコ（ポリマー）、はしご型、及びデンドリマーのうちの１つ以上が含まれ得る。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、星形ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、くし形ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、ブラシ形ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、デンドロンポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、グラフト（コ）ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、はしご型ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、デンドリマー型ポリマーである。多糖ポリマーは、熱応答性ポリマー、例えば、ゲル（例えば、熱、もしくは所定の温度への曝露により、固体、もしくは液体になる）、または光架橋性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、架橋性ポリマーであり、架橋部位は、別の薬剤によって活性化される。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、生分解性であってもよく、例えば、不安定な結合を含有してもよく、または酵素、例えば、リアーゼによって解離されてもよい。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、単一のタイプの繰り返しモノマー単位から構成される。他の実施形態では、多糖ポリマーは、異なるタイプの繰り返しモノマー単位（例えば、２タイプの繰り返しモノマー単位、３タイプの繰り返しモノマー単位、例えば、ポリマーブレンド）から構成される。いくつかの実施形態では、多糖は、マンヌロン酸及びグルロン酸モノマーから構成され得る。
本明細書に記載される多糖ポリマーは、共有結合架橋剤部位で共有結合的に修飾される。一実施形態では、多糖ポリマーは、直鎖状、分岐鎖状、もしくは架橋状の多糖ポリマー、または選択された分子量範囲、重合度、粘度、もしくはメルトフローレートの多糖ポリマーであり得る。分岐状多糖ポリマーには、以下のタイプ：星型ポリマー、櫛型ポリマー、ブラシ型ポリマー、デンドリマー化ポリマー、グラフトコ（ポリマー）、はしご型、及びデンドリマーのうちの１つ以上が含まれ得る。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、星形ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、くし形ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、ブラシ形ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、デンドロンポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、グラフト（コ）ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、はしご型ポリマーである。いくつかの実施形態では、分岐鎖多糖ポリマーは、デンドリマー型ポリマーである。多糖ポリマーは、熱応答性ポリマー、例えば、ゲル（例えば、熱、もしくは所定の温度への曝露により、固体、もしくは液体になる）、または光架橋性ポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、架橋性ポリマーであり、架橋部位は、別の薬剤によって活性化される。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、生分解性であってもよく、例えば、不安定な結合を含有してもよく、または酵素、例えば、リアーゼによって解離されてもよい。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、単一のタイプの繰り返しモノマー単位から構成される。他の実施形態では、多糖ポリマーは、異なるタイプの繰り返しモノマー単位（例えば、２タイプの繰り返しモノマー単位、３タイプの繰り返しモノマー単位、例えば、ポリマーブレンド）から構成される。いくつかの実施形態では、多糖は、マンヌロン酸及びグルロン酸モノマーから構成され得る。
【0107】
いくつかの実施形態では、ポリマーは、天然に存在するまたは合成ポリマーである。いくつかの実施形態では、ポリマーは、天然に存在する多糖または合成多糖である。一実施形態では、多糖ポリマーは、セルロース、例えば、カルボキシメチルセルロースである。一実施形態では、多糖ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコシド、またはポリカプロラクトンである。一実施形態では、多糖ポリマーは、ヒアルロネート、例えば、ヒアルロン酸ナトリウムである。一実施形態では、ポリマーは、コラーゲン、エラスチン、またはゼラチンである。一実施形態では、ポリマーは、キチンである。
【0108】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、ヒドロゲル形成ポリマーである。ヒドロゲル形成ポリマーは、親水性構造を含み、そのため、三次元ネットワーク内に大量の水を保持することが可能である。ヒドロゲル形成ポリマーは、ホモポリマーヒドロゲルカプセル、コポリマーヒドロゲルカプセル、またはマルチポリマー相互浸透ポリマーヒドロゲルカプセルを形成するポリマーを含み得、例えば、Ａｈｍｅｄ（２０１５）Ｊ Ａｄｖ Ｒｅｓ ６：１０５－１２１に記載されているように、本質的に、非晶質性、半結晶性、または結晶性であり得る。例示的なヒドロゲル形成ポリマーとしては、タンパク質（例えば、コラーゲン）、ゼラチン、多糖（デンプン、アルギネート、ヒアルロネート、アガロース）、及び合成多糖が挙げられる。
【0109】
例示的な多糖としては、アルギネート、寒天、アガロース、カラギーナン、ヒアルロネート、アミロペクチン、グリコーゲン、ゼラチン、セルロース、アミロース、キチン、キトサン、またはそれらの誘導体、もしくはバリアント（例えば、Ｌａｕｒｉｅｎｚｏ（２０１０），Ｍａｒ Ｄｒｕｇｓ ９：２４３５－６５に記載されているもの）が挙げられる。多糖ポリマーは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、デルマタン、デキストラン、またはカルボキシメチルセルロースを含み得る。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは架橋ポリマーである。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは細胞表面多糖である。
【0110】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、アルギネートである。アルギネートは、β－Ｄ－マンヌロン酸（Ｍ）、及びα－Ｌ－グルロン酸（Ｇ）から構成される多糖である。いくつかの実施形態では、アルギネートは、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートであり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれを超えるグルロン酸（Ｇ）を含む。いくつかの実施形態では、アルギネートは、高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートであり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、またはそれを超えるマンヌロン酸（Ｍ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｍ：Ｇの比は、約１である。いくつかの実施形態では、Ｍ：Ｇの比は、１未満である。いくつかの実施形態では、Ｍ：Ｇの比は、１を超える。いくつかの実施形態では、アルギネートは、＜７５ｋＤａのおおよその分子量、及び任意選択的に、≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。いくつかの実施形態では、アルギネートは、７５ｋＤａ～１５０ｋＤａのおおよその分子量を有し、任意選択的に、≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。いくつかの実施形態では、アルギネートは、１５０～２５０ｋＤａのおおよその分子量を有し、任意選択的に、≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。
【0111】
式（Ｉ）の構造を有する糖部位、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載されるポリマーのいずれか、例えば、本明細書に記載されるアルギネートのいずれか）は、１つ以上のモノマー単位において修飾されていてもよい。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーの糖モノマーの少なくとも０．５パーセントが、式（Ｉ）の構造を有する（例えば、糖モノマーの、少なくとも１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、９９パーセント、またはそれ以上、が式（Ｉ）の構造を有する）。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーの糖モノマーの０．５～５０％、１０～９０％、１０～５０％、または２５～７５％が、式（Ｉ）の構造を有する。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーの糖モノマーの１～２０％が、式（Ｉ）の構造を有する。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーの糖モノマーの１～１０％が、式（Ｉ）の構造を有する。いくつかの実施形態では、糖モノマーの１～５０％が、式（Ｉ）の構造を有する。
【0112】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは（式（Ｉ）の構造を有する糖モノマーを含む場合）、重量基準で、少なくとも０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、または１０％Ｎの、％Ｎの増加（非修飾ポリマーと比較した場合）を含み、％Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式（Ｉ）の化合物の量に対応する。
【0113】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは（式（Ｉ）の構造を有する糖モノマーを含む場合）、重量基準で、０．１～１０％Ｎの、％Ｎの増加（非修飾ポリマーと比較した場合）を含み、％Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式（Ｉ）の化合物の量に対応する。
【0114】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは（式（Ｉ）の構造を有する糖モノマーを含む場合）、重量基準で、０．１～２％Ｎの、％Ｎの増加（非修飾ポリマーと比較した場合）を含み、％Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式（Ｉ）の化合物の量に対応する。
【0115】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは（式（Ｉ）の構造を有する糖モノマーを含む場合）、重量基準で、２～４％Ｎの、％Ｎの増加（非修飾ポリマーと比較した場合）を含み、％Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式（Ｉ）の化合物の量に対応する。
【0116】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは（式（Ｉ）の構造を有する糖モノマーを含む場合）、重量基準で、４～８％Ｎの、％Ｎの増加（非修飾ポリマーと比較した場合）を含み、％Ｎは、元素分析によって決定され、修飾ポリマー中の式（Ｉ）の化合物の量に対応する。
【0117】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマー（例えば、アルギネート）はいずれも、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）の１つ以上を有する糖モノマー、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、式（ＩＩ－ａ）の構造を有する、糖モノマーを含む。いくつかの実施形態では、ポリマーは、式（ＩＩ－ｂ）の化合物で修飾されている。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、式（ＩＩ－ｃ）の構造を有する、糖モノマーを含む。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、式（ＩＩ－ｄ）の構造を有する、糖モノマーを含む。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、式（ＩＩ－ｅ）の構造を有する、糖モノマーを含む。いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、式（ＩＩ－ｆ）の構造を有する、糖モノマーを含む。
【0118】
いくつかの実施形態では、ポリマー（例えば、アルギネート）は、表３に示される化合物で修飾される。
【0119】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマー（例えば、アルギネート）は、ＷＯ２０１２／１１２９８２、ＷＯ２０１２／１６７２２３、ＷＯ２０１４／１５３１２６、ＷＯ２０１６／１８７２２５、ＷＯ２０１６／０１９３９１、ＷＯ２０１７／０７５６３０、ＷＯ２０１７／０７５６３１、ＷＯ２０１８／０６７６１５、ＷＯ２０１９／１６９３３３、及びＵＳ２０１６－００３０３５９のいずれか１つに記載の修飾ポリマーではない。
【0120】
非線維性化合物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、少なくとも１つの式（Ｉ）の非線維性化合物、
またはその薬学的に許容可能な塩を更に含み、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｌ１及びＬ３の各々は、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、Ｌ２は、結合であり、Ｍは、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、Ｐは、非存在、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換され、Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、あるいはＲＣ及びＲＤは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、少なくとも１つの式（Ｉ）の非線維性化合物、
【化3】
またはその薬学的に許容可能な塩を更に含み、式中、
Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｌ１及びＬ３の各々は、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、Ｌ２は、結合であり、Ｍは、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、Ｐは、非存在、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換され、Ｚは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＲＡ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ）、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、あるいはＲＣ及びＲＤは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４である。
【0121】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩を更に含み、式中、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニレン）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｌ１及びＬ３の各々は、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、Ｌ２は、結合であり、Ｍは、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、Ｐは、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、あるいはＲＣ及びＲＤは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４である。
【化4】
またはその薬学的に許容可能な塩を更に含み、式中、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニレン）－、－ＮＣＮ－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々は、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｌ１及びＬ３の各々は、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルは、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、Ｌ２は、結合であり、Ｍは、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、Ｐは、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｚは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、あるいはＲＣ及びＲＤは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４である。
【0122】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニレン）－、または－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、アルキル、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）、または－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニレン）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）－であり、ＲＣ及びＲＤは、独立して、水素またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ａは、－ＮＨ－である。いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－であり、アルキレンは、Ｒ１によって置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－であり、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－である。いくつかの実施形態では、Ａは、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（メチレン）－であり、Ｒ１は、アルキル（例えば、メチル）である。いくつかの実施形態では、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ａは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）－である。
【0123】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｌ１は、結合、アルキル、またはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合またはアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、 －ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、または－ＣＨ２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、－ＣＨ２－または－ＣＨ２ＣＨ２－である。
【0124】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｌ３は、結合、アルキル、またはヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ２（例えば、オキソ）によって任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、１つ以上のＲ２（例えば、オキソ）によって任意選択的に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、
－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、または－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＣＨ２Ｏ－である。
－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２－、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）３－、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、または－ＣＨ２Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌ３は、－ＣＨ２Ｏ－である。
【0125】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｍは、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｍは、ヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｍは、非存在である。いくつかの実施形態では、Ｍは、アルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｍは、ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）である。いくつかの実施形態では、Ｍは、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）ｚであり、ｚは、１～１０から選択される整数である。いくつかの実施形態では、ｚは、１～５から選択される整数である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、
（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４、または（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）５である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、
（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、または（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４である。いくつかの実施形態では、Ｍは、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３である。いくつかの実施形態では、Ｍは、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｍは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは、
である。いくつかの実施形態では、Ｍは、Ｒ７（例えば、１つのＲ７）によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＦ３である。
（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４、または（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）５である。いくつかの実施形態では、Ｍは、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、
（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）２、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３、または（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）４である。いくつかの実施形態では、Ｍは、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）３である。いくつかの実施形態では、Ｍは、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｍは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは、非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは、
【化5】
である。いくつかの実施形態では、Ｍは、Ｒ７（例えば、１つのＲ７）によって置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｍは、
【化6】
である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、ＣＦ３である。
【0126】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、及び（Ｉ－ａ）について、Ｐは、非存在、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、非存在である。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、及び（Ｉ－ａ）について、Ｐは、三環式、二環式、または単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、単環式、窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、５員窒素含有ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリル、ピロリル、オキサゾリル、またはチアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリル、またはピロリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、イミダゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、
である。いくつかの実施形態では、Ｐは、トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、１，２，３－トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、
である。
【化7】
である。いくつかの実施形態では、Ｐは、トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、１，２，３－トリアゾリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、
【化8】
である。
【0127】
いくつかの実施形態では、Ｐは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、５員ヘテロシクリル、または６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、イミダゾリジノニルである。いくつかの実施形態では、Ｐは、
である。いくつかの実施形態では、Ｐは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。
【化9】
である。いくつかの実施形態では、Ｐは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。
【0128】
いくつかの実施形態では、Ｐは、
である。
【化10】
である。
【0129】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、または（Ｉ－ａ）について、Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、単環式、または二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、４員ヘテロシクリル、５員ヘテロシクリル、または６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、テトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
である。いくつかの実施形態では、Ｚは、４員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
である。
【化11】
である。いくつかの実施形態では、Ｚは、４員酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
【化12】
である。
【0130】
いくつかの実施形態では、Ｚは、二環式酸素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、無水フタル酸である。いくつかの実施形態では、Ｚは、硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員硫黄含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、窒素原子、及び硫黄原子を含有する６員ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、チオモルホリニル－１，１－ジオキシジルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
である。いくつかの実施形態では、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
である。
【化13】
である。いくつかの実施形態では、Ｚは、窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、６員窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
【化14】
である。
【0131】
いくつかの実施形態では、Ｚは、二環式ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換された二環式窒素含有ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
である。
【化15】
である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
【化16】
である。
【0132】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、及び（Ｉ－ａ）について、Ｚは、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、単環式アリールである。いくつかの実施形態では、Ｚは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、一置換フェニル（例えば、１つのＲ５を有する）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５が窒素含有基である一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５がＮＨ２である一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５が酸素含有基である一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５が酸素含有ヘテロアルキルである一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５がＯＣＨ３である一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５がオルト位にある一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５がメタ位にある一置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５がパラ位にある一置換フェニルである。
【0133】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｚは、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ１２アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１～５個のＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、または
－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、－ＯＲＡ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、
－ＯＲＡ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３である。
－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、－ＯＲＡ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１である。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つのＲ５によって置換されたＣ１－Ｃ８アルキルであり、Ｒ５は、
－ＯＲＡ１または－Ｃ（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＣＨ３である。
【0134】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）及び（Ｉ－ａ）について、Ｚは、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ１０ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ８ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１つ以上のＲ５で任意選択的に置換された窒素含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、１～５個のＲ５によって置換された窒素及び硫黄含有ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｎ－メチル－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミニルである。
【0135】
いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＲＡまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡである。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＲＡ（例えば、－ＯＨまたは－ＯＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ（例えば、
－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。
－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）である。
【0136】
いくつかの実施形態では、Ｚは、水素である。
【0137】
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｐ及びＬ３は、独立して、非存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｐは、ヘテロアリールであり、Ｌ３は、結合であり、Ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｐは、ヘテロアリールであり、Ｌ３は、ヘテロアルキルであり、Ｚは、アルキルである。
【0138】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ３によって任意選択的に置換され、環Ｚ１は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｘは、非存在、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、またはＳであり、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、各Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各ｍ及びｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。いくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ５について、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルによって任意選択的に独立して置換される。
【化17】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ３によって任意選択的に置換され、環Ｚ１は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換されたシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｘは、非存在、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｏ、またはＳであり、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、各Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１０及びＲ１１の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各ｍ及びｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化18】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。いくつかの実施形態では、各Ｒ３及びＲ５について、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロゲン、オキソ、シアノ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルによって任意選択的に独立して置換される。
【0139】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ２は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｘは、非存在、Ｏ、またはＳであり、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、あるいは２つのＲ５は、一緒になって、環Ｚ２に縮合された５～６員環を形成し、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化19】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｍ２は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｘは、非存在、Ｏ、またはＳであり、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、あるいは２つのＲ５は、一緒になって、環Ｚ２に縮合された５～６員環を形成し、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化20】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0140】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｐ及びｑの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化21】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｐ及びｑの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化22】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0141】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、ｐ及びｑの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化23】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ３及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍは、１、２、３、４、５、または６であり、ｐ及びｑの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化24】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0142】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、非存在、Ｏ、またはＳであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化25】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、非存在、Ｏ、またはＳであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各アルキル及びヘテロアルキルは、ハロゲンによって任意選択的に置換され、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化26】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0143】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、非存在、Ｏ、またはＳであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化27】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｘは、非存在、Ｏ、またはＳであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化28】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0144】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換されたアルキルであり、環Ｐは、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｌ３は、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化29】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換されたアルキルであり、環Ｐは、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、Ｌ３は、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｚは、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化30】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0145】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、結合、アルキル、またはアリールであり、アルキル及びアリールは、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、Ｌ３は、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲＡであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、ＲＡは、水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化31】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｍは、結合、アルキル、またはアリールであり、アルキル及びアリールは、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、Ｌ３は、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、または－ＯＲＡであり、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、ＲＡは、水素であり、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化32】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0146】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｌ３は、アルキルまたはヘテロアルキルであり、これらの各々は、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、または－ＯＲＡであり、アルキル及びヘテロアルキルは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、ＲＡは、水素であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化33】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｌ３は、アルキルまたはヘテロアルキルであり、これらの各々は、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、Ｚは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、または－ＯＲＡであり、アルキル及びヘテロアルキルは、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂは、一緒になって、オキソ基を形成し、各Ｒ２、Ｒ３、及びＲ５は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、ＲＡは、水素であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｎは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化34】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0147】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６でありｑは、０～２５の整数であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化35】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６でありｑは、０～２５の整数であり、「
【化36】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0148】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化37】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、「
【化38】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0149】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化39】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ２は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、「
【化40】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0150】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化41】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、「
【化42】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0151】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ－ｃ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化43】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、またはシクロアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、またはハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３及びＲ５の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｐは、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、「
【化44】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0152】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｅ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各Ｒ１２は、独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｗは、０ または１であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化45】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｚ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、一緒になって、オキソ基を形成し、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各Ｒ１２は、独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｗは、０ または１であり、「
【化46】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0153】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｆ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各Ｒ１２は、独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｗは、０または１であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化47】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、ＲＣは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはヘテロアルキルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、各Ｒ１２は、独立して、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｏ及びｐは、各々独立して、０、１、２、３、４、または５であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｗは、０または１であり、「
【化48】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0154】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｇ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニル）であり、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化49】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、環Ｚ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～５個のＲ５によって任意選択的に置換され、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニル）であり、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、「
【化50】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0155】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｈ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニル）であり、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化51】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニル）であり、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化52】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0156】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、またはハロゲンであり、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニル）であり、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【化53】
またはその薬学的に許容可能な塩であり、式中、Ｘは、Ｃ（Ｒ’）（Ｒ”）、Ｎ（Ｒ’）、またはＳ（Ｏ）ｘであり、Ｒ’及びＲ”の各々は、独立して、水素、アルキル、またはハロゲンであり、ＲＣは、水素、アルキル、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキル）、または－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルケニル）であり、アルキル及びアルケニルの各々は、１～６個のＲ６によって任意選択的に置換され、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素またはアルキルであり、あるいはＲ２ａ及びＲ２ｂまたはＲ２ｃ及びＲ２ｄは、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６の各々は、独立して、アルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、または－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１であり、Ｒ１２は、水素、重水素、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、またはアミノであり、各ＲＡ１及びＲＢ１は、独立して、水素、アルキル、またはヘテロアルキルであり、ｍ及びｎは、各々独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ｑは、０～２５の整数であり、ｘは、０、１、または２であり、ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり、「
【化54】
」は、本明細書に記載される結合基またはポリマーへの接続を指す。
【0157】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｐ及びＬ３は、独立して、非存在である。
【0158】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物である。式（ＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｐは、ヘテロアリールであり、Ｌ３は、結合であり、Ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｐは、ヘテロアリールであり、Ｌ３は、ヘテロアルキルであり、Ｚは、アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｐ及びＬ３は、独立して、非存在である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｐは、ヘテロアリールであり、Ｌ３は、結合であり、Ｚは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｐは、ヘテロアリールであり、Ｌ３は、ヘテロアルキルであり、Ｚは、アルキルである。
【0159】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物である。いくつかの実施形態では、Ｐは、非存在であり、Ｌ１は、－ＮＨＣＨ２であり、Ｌ２は、結合であり、Ｍは、アリール（例えば、フェニル）であり、Ｌ３は、－ＣＨ２Ｏであり、Ｚは、ヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、チオモルホリニル－１，１－ジオキシド）である。
【0160】
式（Ｉ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｐは、非存在であり、Ｌ１は、－ＮＨＣＨ２であり、Ｌ２は、結合であり、Ｍは、非存在であり、Ｌ３は、結合であり、Ｚは、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、またはオキシラニル）である。
【0161】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉ）の化合物である。式（Ｉ－ｂ－ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素またはＣＨ３であり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１または２であり、ｎは、１であり、Ｘは、Ｏであり、ｐは、０であり、Ｍ２は、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換されたフェニルであり、Ｒ３は、－ＣＦ３であり、Ｚ２は、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、またはオキシラニル）である。
【0162】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）の化合物である。式（Ｉ－ｂ－ｉｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｑは、０であり、ｐは、０であり、ｍは、１であり、Ｚ２は、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル）である。
【0163】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物である。式（Ｉ－ｃ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１であり、ｐは、１であり、ｑは、０であり、Ｒ５は、－ＣＨ３であり、Ｚは、ヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピペラジニル）である。
【0164】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物である。式（Ｉ－ｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１であり、ｎは、３であり、Ｘは、Ｏであり、ｐは、０であり、Ｚは、ヘテロシクリル（例えば、酸素含有ヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、またはオキシラニル）である。
【0165】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物である。式（Ｉ－ｆ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素であり、ｎは、１であり、Ｍは、－ＣＨ２－であり、Ｐは、窒素含有ヘテロアリール（例えば、イミダゾリル）であり、Ｌ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２－であり、Ｚは、ＣＨ３である。
【0166】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ－ａ）の化合物である。式（ＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素であり、ｎは、１であり、ｑは、０であり、Ｌ３は、－ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）２であり、Ｚは、－ＯＣＨ３である。
【0167】
式（ＩＩ－ａ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素であり、ｎは、１であり、Ｌ３は、結合または－ＣＨ２であり、Ｚは、水素または－ＯＨである。
【0168】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物である。式（ＩＩＩ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１であり、ｎは、２であり、ｑは、３であり、ｐは、０であり、ＲＣは、水素であり、Ｚ１は、Ｒ５（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）によって任意選択的に置換されたヘテロアルキルである。
【0169】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物である。式（ＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、０であり、ｎは、２であり、ｑは、３であり、ｐは、０であり、Ｚ２は、１個のＲ５（例えば、－ＮＨ２）によって置換されたアリール（例えば、フェニル）である。
【0170】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）の化合物である。式（ＩＩＩ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１であり、ｎは、２であり、ｑは、３であり、ｐは、０であり、ＲＣは、水素であり、Ｚ２は、ヘテロシクリル（例えば、窒素含有ヘテロシクリル、例えば、窒素含有スピロヘテロシクリル、例えば、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル）である。
【0171】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）の化合物である。式（ＩＩＩ－ｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、及びＲ２ｄの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１であり、ｎは、２であり、ｑは、１、２、３、または４であり、ｐは、０であり、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２である。式（ＩＩＩ－ｄ）のいくつかの実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂの各々は、独立して、水素であり、ｍは、１であり、ｎは、２であり、ｑは、１、２、３、または４であり、ｐは、０であり、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２である。
【0172】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｅ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、または（ＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－ｆ）の化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、または（ＩＩＩ）の化合物である。
【0173】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＷＯ２０１２／１１２９８２、ＷＯ２０１２／１６７２２３、ＷＯ２０１４／１５３１２６、ＷＯ２０１６／０１９３９１、ＷＯ２０１７／０７５６３０、ＵＳ２０１２－０２１３７０８、ＵＳ２０１６－００３０３５９、またはＵＳ２０１６－００３０３６０に開示される化合物ではない。
【0174】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表３に示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるデバイス内の外側表面、及び／または１つ以上の区画は、表３に示される小分子化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【表3】
【表4】
【表5】
【表6】
【表7】
【表8】
【表9】
【表10】
【表11】
【0175】
表３の化合物のいずれかとポリマー（例えば、アルギネート）とのコンジュゲーションは、ＷＯ２０１９／１９５０５５の実施例２に記載されているように、または任意の他の好適な化学反応で行われ得る。
【0176】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ）（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）、（ＩＩＩ－ｈ）、または（ＩＩＩ－ｉ））の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩であり、
、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【化55】
、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【0177】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーまたはデバイス（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、
の化合物、またはいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【化56】
の化合物、またはいずれかの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、表３の化合物１０１）は、ＷＯ２０２０／０６９４２９に記載されるように、窒素パーセントについて燃焼分析によって決定される場合、少なくとも２．０％かつ９．０％未満、または３．０％～８．０％、４．０～７．０、５．０～７．０、または６．０～７．０または約６．８のコンジュゲーション密度でアルギネート（例えば、おおよそのＭＷ＜７５ｋＤａ、Ｇ：Ｍ比≧１．５を有するアルギネート）に共有結合的に結合される。
【0179】
クリック可能な架橋剤
クリック化学反応を受けることが可能な架橋剤、すなわち、クリック可能な架橋部位に共有結合した多糖が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋部位は、アジドのアルキンへの［２＋３］ヒュスゲン環化付加を受けることが可能である。クリック可能な架橋部位は、他のものと反応することが可能なアジド及びアルキン等の一組の薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、クリック試薬は、多糖に結合するための好適なスペーサーで修飾されている。いくつかの実施形態では、スペーサーは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミン、エーテル、エステル、または他の官能基を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ヘテロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、アルキルアミンを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、エチレングリコール基を含む。いくつかの実施形態では、クリック試薬は、２つ以上の官能基を含む。いくつかの実施形態では、クリック試薬は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の官能基を含む。
クリック化学反応を受けることが可能な架橋剤、すなわち、クリック可能な架橋部位に共有結合した多糖が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋部位は、アジドのアルキンへの［２＋３］ヒュスゲン環化付加を受けることが可能である。クリック可能な架橋部位は、他のものと反応することが可能なアジド及びアルキン等の一組の薬剤を含み得る。いくつかの実施形態では、クリック試薬は、多糖に結合するための好適なスペーサーで修飾されている。いくつかの実施形態では、スペーサーは、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、アミン、エーテル、エステル、または他の官能基を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、ヘテロアルキルを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、アルキルアミンを含む。いくつかの実施形態では、スペーサーは、エチレングリコール基を含む。いくつかの実施形態では、クリック試薬は、２つ以上の官能基を含む。いくつかの実施形態では、クリック試薬は、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の官能基を含む。
【0180】
クリック可能な架橋部位は、反応のために銅触媒等の触媒を必要としてもしなくてもよい。いくつかの実施形態では、クリック反応は、銅を含まないクリック化学反応を必要とする。
【0181】
いくつかの実施形態では、クリック化学試薬は、アジドを含む。いくつかの実施形態では、アジドは、アルキルアジド、アリールアジド、及びアシルアジドからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、アジドは、アルキルアジドである。
【0182】
いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、式（ＩＶ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ａは、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｔは、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４である。
【化57】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ａは、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｔは、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４である。
【0183】
式（ＩＶ）のいくつかの実施形態では、Ａは、ヘテロアルキル（例えば、エチレングリコールまたはポリエチレングリコール）であり、Ｔは、Ｃ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、Ｒ５２は、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）であり、Ｒ５４ａ、Ｒ５４ｂ、ＲＣ１、及びＲＤ１の各々は、水素である。
【0184】
いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、式（ＩＶ－ａ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｔは、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、Ｒ５１ｂ、及びＲ５２の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【化58】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｔは、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、Ｒ５１ｂ、及びＲ５２の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２である。
【0185】
いくつかの実施形態では、Ｔは、ＮＲ５３であり、Ｒ５３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５２は、水素である。いくつかの実施形態では、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、化合物２０１、２０２、または２０３である。
【0186】
いくつかの実施形態では、架橋剤は、式（ＩＶ－ｂ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ５２ａ及びＲ５２ｂの各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、０、１、２、３、４、５、または６である。
【化59】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ５２ａ及びＲ５２ｂの各々は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、０、１、２、３、４、５、または６である。
【0187】
いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、式（ＩＶ－ｃ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ５２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、０、１、２、３、４、５、または６である。
【化60】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、Ｒ５２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、０、１、２、３、４、５、または６である。
【0188】
いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、表４から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋部位は、
である。
【表12】
いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋部位は、
【化61】
である。
【0189】
いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、アルキンを含む。いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、シクロアルキンを含む。いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、シクロオクチン基を含む。いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、フッ素化シクロオクチンを含む。いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、アリールシクロオクチンを含む。いくつかの実施形態では、架橋剤は、式（Ｖ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、環Ｍ１及びＭ２の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、Ｒ５２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいはＲ７のうちの２つは、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【化62】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、環Ｍ１及びＭ２の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、Ｒ５２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ５３は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいはＲ７のうちの２つは、一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成してもよい。
【0190】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）のクリック架橋剤は、式（Ｖ－ａ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ５２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【化63】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、Ｒ５２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【0191】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖ－ｂ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｔ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、Ｒ５３ｉ、Ｒ５３、及びＲ５４の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、あるいはＲ５３ａ及びＲ５３ｂ、Ｒ５３ｂ及びＲ５３ｃ、Ｒ５３ｃ及びＲ５３ｄ、Ｒ５３ｆ及びＲ５３ｇ、Ｒ５３ｇ及びＲ５３ｈ、Ｒ５３ｈ及びＲ５３ｉのうちのいずれかは、それらが結合した窒素原子と一緒に、一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換されてもよく、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【化64】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｔ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、Ｒ５３ｉ、Ｒ５３、及びＲ５４の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、あるいはＲ５３ａ及びＲ５３ｂ、Ｒ５３ｂ及びＲ５３ｃ、Ｒ５３ｃ及びＲ５３ｄ、Ｒ５３ｆ及びＲ５３ｇ、Ｒ５３ｇ及びＲ５３ｈ、Ｒ５３ｈ及びＲ５３ｉのうちのいずれかは、それらが結合した窒素原子と一緒に、一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換されてもよく、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【0192】
いくつかの実施形態では、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々は、独立して、水素である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｏである。いくつかの実施形態では、Ｔは、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）であり、Ｒ４０及びＲ４１の各々は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５４は、ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５３は、－ＣＨ２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、クリック架橋剤は、化合物２２０である。
【0193】
追加のクリック可能な架橋部位は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第ＵＳＲＥ４７５３９Ｅ１号、及び米国特許第８，１３３，５１５号に見出され得る。
【0194】
いくつかの実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、表５から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
【表13】
【0195】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマーは、第一のクリック可能な架橋部位及び第二のクリック可能な架橋部位を含む。一実施形態では、第一のクリック可能な架橋部位は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、第一のクリック可能な架橋部位は、アジド、例えば、表４に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、第二のクリック可能な架橋部位は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、第一のクリック可能な架橋部位は、アルキン、例えば、表５に提供される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、第一のクリック可能な架橋部位は、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ポリエチレングリコール－アジド）であり、第二のクリック可能な架橋部位は、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩（例えば、ジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ））である。
【0196】
クリック可能な架橋部位を有する修飾ポリマー
クリック可能な架橋部位は、多糖ポリマー、例えば、アルギネートに共有結合され得る。一実施形態では、多糖は、式（ＶＩ）の構造：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を含み、式中、Ｕ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、架橋剤は、式（ＩＶ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ－ａ）、または（Ｖ－ｂ）の構造を有する。
クリック可能な架橋部位は、多糖ポリマー、例えば、アルギネートに共有結合され得る。一実施形態では、多糖は、式（ＶＩ）の構造：
【化65】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を含み、式中、Ｕ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、架橋剤は、式（ＩＶ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（Ｖ）、（Ｖ－ａ）、または（Ｖ－ｂ）の構造を有する。
【0197】
一実施形態では、式（ＶＩ）の多糖は、式（ＶＩ－ａ）の多糖：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、Ａは、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｔは、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４であり、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【化66】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、Ａは、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｒ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、Ｔは、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、ｘは、１または２であり、ｙは、２、３、または４であり、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【0198】
一実施形態では、式（ＶＩ）の多糖は、式（ＶＩ－ｂ）の多糖：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕは、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、Ｒ５１ｂ、Ｒ５２、及びＲ５３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、または６である。
【化67】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕは、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、Ｒ５１ｂ、Ｒ５２、及びＲ５３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂは、一緒になってオキソ基を形成し、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ｍ及びｎの各々は、独立して、１、２、３、４、５、または６である。
【0199】
一実施形態では、式（ＶＩ）の多糖は、式（ＶＩ－ｄ）の多糖：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕは、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、環Ｍ１及びＭ２の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、Ｒ５１ｂ、Ｒ５２、及びＲ５３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、環Ｍ１及びＭ２の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、あるいはＲ７のうちの２つは、一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
【化68】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕは、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、環Ｍ１及びＭ２の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ５０、Ｒ５１ａ、Ｒ５１ｂ、Ｒ５２、及びＲ５３の各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールは、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、環Ｍ１及びＭ２の各々は、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、あるいはＲ７のうちの２つは、一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい。
【0200】
一実施形態では、式（ＶＩ）の多糖は、式（ＶＩ－ｅ）の多糖：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、あるいはＲ５３ａ及びＲ５３ｂ、Ｒ５３ｂ及びＲ５３ｃ、Ｒ５３ｃ及びＲ５３ｄ、Ｒ５３ｆ及びＲ５３ｇ、Ｒ５３ｇ及びＲ５３ｈ、Ｒ５３ｈ及びＲ５３ｉのうちのいずれかは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換されてもよく、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【化69】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｕ及びＹの各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、Ｒ３９ｂ、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、あるいはＲ５３ａ及びＲ５３ｂ、Ｒ５３ｂ及びＲ５３ｃ、Ｒ５３ｃ及びＲ５３ｄ、Ｒ５３ｆ及びＲ５３ｇ、Ｒ５３ｇ及びＲ５３ｈ、Ｒ５３ｈ及びＲ５３ｉのうちのいずれかは、それらが結合した窒素原子と一緒になって、一緒になって、アリールまたはヘテロアリール環を形成し、これらの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換されてもよく、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。
【0201】
他の実施形態では、多糖、例えば、アルギネートは、２つ以上の架橋剤で修飾され得る。いくつかの実施形態では、２つ以上の架橋剤は、架橋反応性である。いくつかの実施形態では、異なるクリック可能な対からの２つ以上の架橋剤は、架橋反応性ではない。
【0202】
架橋剤及び非線維性小分子化合物で修飾された多糖ポリマー
いくつかの実施形態では、多糖（例えば、アルギネート）は、クリック可能な架橋部位及び非線維性小分子化合物で修飾され得る。いくつかの実施形態では、非線維性化合物は、表３に示される化合物のうちの１つである。いくつかの実施形態では、多糖は、１つのタイプのクリック可能な架橋部位及び１つのタイプの非線維性化合物で修飾され得る。いくつかの実施形態では、多糖は、２つ以上のタイプのクリック可能な架橋部位及び２つ以上のタイプの非線維性化合物で修飾され得る。
いくつかの実施形態では、多糖（例えば、アルギネート）は、クリック可能な架橋部位及び非線維性小分子化合物で修飾され得る。いくつかの実施形態では、非線維性化合物は、表３に示される化合物のうちの１つである。いくつかの実施形態では、多糖は、１つのタイプのクリック可能な架橋部位及び１つのタイプの非線維性化合物で修飾され得る。いくつかの実施形態では、多糖は、２つ以上のタイプのクリック可能な架橋部位及び２つ以上のタイプの非線維性化合物で修飾され得る。
【0203】
いくつかの実施形態では、多糖は、式（ＶＩ）のポリマー：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｗ、Ｔ１、Ｔ２、Ｕ１、及びＵ２の各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、及びＲ３９ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、クリック可能な架橋部位は、非存在であるか、または式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（Ｖ）、もしくは（Ｖ－ａ）の構造を有し、非線維性化合物は、非存在であるか、または式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）、（ＩＩＩ－ｈ）、もしくは（ＩＩＩ－ｉ）の構造を有する。
【化70】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、Ｗ、Ｔ１、Ｔ２、Ｕ１、及びＵ２の各々は、独立して、Ｃ（Ｒ４０）（Ｒ４１）、Ｏ、またはＮ（Ｒ４２）であり、Ｒ３８ａ、Ｒ３８ｂ、Ｒ３９ａ、及びＲ３９ｂの各々は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々は、１～６個のＲ７によって任意選択的に置換され、各Ｒ７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、クリック可能な架橋部位は、非存在であるか、または式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（Ｖ）、もしくは（Ｖ－ａ）の構造を有し、非線維性化合物は、非存在であるか、または式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｂ－ｉ）、（Ｉ－ｂ－ｉｉ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ｅ）、（ＩＩＩ－ｆ）、（ＩＩＩ－ｇ）、（ＩＩＩ－ｈ）、もしくは（ＩＩＩ－ｉ）の構造を有する。
【0204】
いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋部位、及び任意選択的に式（Ｉ）の化合物を含む多糖（例えば、アルギネート）は、表６に示される化合物である。表６において、ｎは、１を超える整数である。
【0205】
いくつかの実施形態では、多糖ポリマー、例えば、アルギネートポリマーは、クリック可能な架橋部位で修飾され、その後、共有結合架橋されて、クリック可能な架橋ヒドロゲルを形成することができる。いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋ヒドロゲルは、治療生成物を封入することが可能である。いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋ヒドロゲルは、哺乳動物細胞を封入することが可能である。いくつかの実施形態では、クリック可能な架橋ヒドロゲルは、操作された哺乳動物細胞を封入することが可能である。
【0206】
一実施形態では、式（ＶＩ）の修飾多糖ポリマーは、表６から選択される化合物である。
【表14】
【表15】
【0207】
いくつかの実施形態では、架橋剤反応は、添加剤、例えば、触媒を更に含み得る。いくつかの実施形態では、クリック化学反応は、触媒の存在下で、または触媒なしで行われる。いくつかの実施形態では、クリック化学反応は、銅触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、クリック化学反応は、銅（Ｉ）触媒の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、クリック化学反応は、触媒の非存在下で行われる。
【0208】
いくつかの実施形態では、架橋反応は、水性溶媒または有機溶媒中のいずれかで行われる。いくつかの実施形態では、架橋反応は、ＰＢＳ及びアセトニトリルの１：１溶液中で行われる。いくつかの実施形態では、架橋反応は、水及びアセトニトリルの１：１溶液中で行われる。
【0209】
いくつかの実施形態では、クリック反応は、２０～４０℃で行われる。
【0210】
多糖ポリマー、例えば、アルギネートポリマーの純度は、当該技術分野における任意の知られている方法を使用して決定され得る。いくつかの実施形態では、修飾多糖ポリマー（例えば、アルギネートポリマー）は、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上の純度を有する。いくつかの実施形態では、修飾多糖ポリマーは、５０～１００％、７５～１００％の純度を有する。一実施形態では、修飾多糖ポリマーは、５０％の純度を有する。一実施形態では、修飾多糖ポリマーは、７５％を超える純度を有する。一実施形態では、修飾多糖ポリマーは、９９．９％を超える純度を有する。
【0211】
本明細書に記載される多糖ポリマーは、任意の好適な官能基（例えば、カルボキシル基またはヒドロキシル基）で修飾されていてもよい。一実施形態では、多糖ポリマーは、単一のタイプの官能基で修飾される。一実施形態では、多糖ポリマーは、２つ以上のタイプの官能基で修飾される。
【0212】
一実施形態では、修飾の程度（すなわち、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマーの官能基のパーセント）は、９９％を超える。一実施形態では、ポリマーの修飾の程度は、９９％未満である。一実施形態では、修飾の程度は、約９５％を超える。一実施形態では、修飾の程度は、約５０％である。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約９９％の修飾の程度を有する。一実施形態では、修飾の程度は、約１％～約８０％である。一実施形態では、修飾の程度は、約１％～約７５％である。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約７０％の修飾の程度を有する。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約６５％の修飾の程度を有する。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約６０％の修飾の程度を有する。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約５５％の修飾の程度を有する。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約５０％の修飾の程度を有する。一実施形態では、多糖ポリマーは、約１％～約４５％の修飾の程度を有する。好ましい実施形態では、修飾多糖の全ての官能基（例えば、カルボキシル基）が置換されているわけではなく、これは、イオン及び共有結合の両方を可能にする。
【0213】
一実施形態では、修飾の程度（すなわち、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマーの官能基のパーセント）は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％である。一実施形態では、修飾の程度（すなわち、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマーの官能基のパーセント）は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を超える。一実施形態では、修飾の程度（すなわち、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマーの官能基のパーセント）は、約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％未満である。
【0214】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、例えば、ポリマーが二重架橋を有するヒドロゲルカプセルを調製するために使用される場合に、イオン架橋を可能にするのに十分な未反応のカルボン酸基を保持する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、カルボン酸基の１０％超の修飾の程度を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、カルボン酸基の５％超の修飾の程度を含まない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、カルボン酸基の５％、６％、７％、８％、９％、または１０％超の修飾の程度を含まない。
【0215】
一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、１つ、２つ、３つ、またはそれ以上の固有の化合物で修飾される。一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、クリック可能な架橋部位（例えば、式（ＩＶ）及び／または式（Ｖ）の化合物、式（Ｉ）の化合物、ならびに細胞付着分子（例えば、ＲＧＤ））で修飾される。一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、クリック可能な架橋部位で修飾される。一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、式（Ｉ）の化合物で修飾される。一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、細胞付着分子で修飾される。一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、クリック可能な架橋部位及び細胞付着分子の両方で修飾される。好ましい実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、クリック可能な架橋部位及び式（Ｉ）の化合物の両方で修飾される。一実施形態では、本明細書に記載される多糖ポリマーは、細胞付着分子及び式（Ｉ）の化合物の両方で修飾される。
【0216】
ヒドロゲル及びヒドロゲルカプセルの特徴
本開示は、本明細書に記載される多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセルを更に特徴とする。ヒドロゲルカプセルは、クリック可能な架橋基を架橋する（すなわち、共有結合）ことによって、またはイオン架橋することによって、例えば、二価カチオン（例えば、Ｂａ２＋）の存在下で生成することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、クリック可能な架橋部位を反応させることによって生成される。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、共有結合架橋及びイオン架橋によって生成される。当業者であれば、適切な開始剤の存在下での、熱、超音波、及びガンマ線を含む、他の方法で重合を開始することが可能であることを認識するであろう。
本開示は、本明細書に記載される多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセルを更に特徴とする。ヒドロゲルカプセルは、クリック可能な架橋基を架橋する（すなわち、共有結合）ことによって、またはイオン架橋することによって、例えば、二価カチオン（例えば、Ｂａ２＋）の存在下で生成することができる。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、クリック可能な架橋部位を反応させることによって生成される。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、共有結合架橋及びイオン架橋によって生成される。当業者であれば、適切な開始剤の存在下での、熱、超音波、及びガンマ線を含む、他の方法で重合を開始することが可能であることを認識するであろう。
【0217】
クリック可能な試薬を有する修飾ポリマーは、更なる重合を経ることができ、例えば、同じまたは異なるポリマー上の適合性官能基と反応することができる。一実施形態では、チオール基を含むように修飾されたポリマーと、アルケン基を含むように修飾された第二のポリマーとを含むことで、架橋ポリマーが、第一の、及び第二のポリマーを反応させることによって形成され得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは、鎖成長重合プロセスによる不飽和官能基の架橋によって形成される。他の実施形態では、ヒドロゲルは、ステップ成長重合プロセスによる不飽和官能基の架橋によって形成される。ステップ成長重合プロセスは、好ましくは、１つの多糖鎖の１つ以上の不飽和官能基（例えば、アルケニル基）と別のポリマー鎖のチオール化官能基との間の反応を含む。いくつかの実施形態では、ステップ成長重合は、チオール－エンフォトクリック反応である。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、第一のポリマー上の不飽和官能基と第二のポリマー上の官能基との架橋によって形成される。好ましい実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、第一のポリマー上のアルキニル官能基と第二のポリマー上のアジド官能基との架橋によって形成される。
【0218】
本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、多糖ポリマーの１つ以上のタイプの架橋によって形成される。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、多糖ポリマーのみを含む。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、同一のタイプの多糖ポリマー、例えば、アルギネートポリマーを含む。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、２つの同一の多糖の重合によって形成される。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、２つの異なる多糖の重合によって形成される。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、複数のポリマー、例えば、複数の多糖ポリナーを含む。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、１つの多糖ポリマー、及び非多糖ポリマーを含む。
【0219】
本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、均質であってもよく、すなわち、非多糖ポリマーを含まなくてもよい。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、ポリアクリルアミド、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びポリホスファゼンから選択されるポリマーを含まない。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、ポリ（ビニルアルコール）を含まない。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、ポリ（エチレンオキシド）を含まない。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含まない。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、ポリホスファゼンを含まない。
【0220】
本発明の一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、２区画ヒドロゲルカプセルである。本発明の好ましい実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、内側区画、及び外側区画からなる。一実施形態では、２つの区画は、同一のタイプの修飾多糖から形成される。一実施形態では、２つの区画は、異なるタイプの修飾多糖から形成される。
【0221】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーのブレンド（すなわち、ポリマーの混合物）を含む。いくつかの実施形態では、第一の（内側）区画は、ポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、ポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーの同一のブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーの異なるブレンドを含む。
【0222】
いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含み、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含まない。いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含み、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含む。
【0223】
いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含まず、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、単一のタイプのポリマーを含み、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含む。
【0224】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含む。
【0225】
本発明のいくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ＶＬＶＧアルギネートとＳＬＧ１００アルギネートとのブレンドを含む。本発明のいくつかの実施形態では、第一の区画は、ＶＬＶＧアルギネートとＳＬＧ１００アルギネートとのブレンドを含む。本発明のいくつかの実施形態では、第二の区画は、ＶＬＶＧアルギネートとＳＬＧ１００アルギネートとのブレンドを含む。
【0226】
いくつかの実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、（ｉ）ＶＬＶＧアルギネートを含む内側区画であって、ＶＬＶＧアルギネートが式（ＩＶ）の化合物を含み、ＳＬＧ１００アルギネートが式（Ｖ）の化合物を含む、内側区画と、（ｉｉ）ＶＬＶＧ及びＳＬＧ１００アルギネートのブレンドを含む外側区画であって、ＶＬＶＧアルギネートが式（ＩＶ）の化合物を含み、ＳＬＧ１００アルギネートが式（Ｖ）の化合物を含む、外側区画とを含む。
【0227】
本発明のいくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ＶＬＶＧアルギネートとＳＬＧ１００アルギネートとのブレンドを含む。本発明のいくつかの実施形態では、第一の区画は、ＶＬＶＧアルギネートとＳＬＧ１００アルギネートとのブレンドを含む。本発明のいくつかの実施形態では、第二の区画は、ＶＬＶＧアルギネートとＳＬＧ１００アルギネートとのブレンドを含む。
【0228】
いくつかの実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、（ｉ）ＶＬＶＧ及びＳＬＧ１００アルギネートのブレンドを含む内側区画であって、ＶＬＶＧアルギネートが式（ＩＶ）の化合物を含み、ＳＬＧ１００アルギネートが式（Ｖ）の化合物を含む、内側区画と、（ｉｉ）ＶＬＶＧ及びＳＬＧ１００アルギネートのブレンドを含む外側区画であって、ＶＬＶＧアルギネートが式（ＩＶ）の化合物を含み、ＳＬＧ１００アルギネートが式（Ｖ）の化合物を含む、外側区画とを含む。
【0229】
いくつかの実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、（ｉ）ＶＬＶＧ及びＳＬＧ１００アルギネートのブレンドを含む内側区画であって、ＶＬＶＧアルギネートが式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物を含み、ＳＬＧ１００アルギネートが式（Ｖ）の化合物を含む、内側区画と、（ｉｉ）ＶＬＶＧ及びＳＬＧ１００アルギネートのブレンドを含む外側区画であって、ＶＬＶＧアルギネートが式（Ｉ）及び式（ＩＶ）の化合物を含み、ＳＬＧ１００アルギネートが式（Ｖ）の化合物を含む、外側区画とを含む。
【0230】
本開示は、哺乳動物細胞を封入するための二重架橋多糖を特徴とする。二重架橋多糖ヒドロゲルカプセルは、少なくとも１つの細胞結合物質（ＣＢＳ）（本明細書で定義される）を含有する。細胞は、ヒドロゲルを対象、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物対象に移植すると、治療薬を発現することが可能である。更に、デバイスは、ＦＢＲを軽減するための、少なくとも１つの手段（本明細書で定義される）を含む。
【0231】
いくつかの実施形態では、非修飾ポリマーは、非修飾アルギネートである。いくつかの実施形態では、アルギネートは、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートであり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、またはそれを超えるグルロン酸（Ｇ）を含む。いくつかの実施形態では、アルギネートは、高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートであり、約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超、またはそれを超えるマンヌロン酸（Ｍ）を含む。いくつかの実施形態では、Ｍ：Ｇの比は、約１である。いくつかの実施形態では、Ｍ：Ｇの比は、１未満である。いくつかの実施形態では、Ｍ：Ｇの比は、１を超える。一実施形態では、非修飾アルギネートは、１５０ｋＤａ～２５０ｋＤａの分子量、及び≧１．５のＧ：Ｍ比を有する。
【0232】
いくつかの実施形態では、非線維性ポリマーは、式（Ｉ）の化合物で化学的に修飾されたアルギネートを含む。修飾された非線維性ポリマーにおけるアルギネートは、デバイスに存在する任意の非修飾アルギネートと同じか、または異なり得る。一実施形態では、非線維性アルギネートにおける式（Ｉ）の化合物の密度（例えば、コンジュゲーションの量）は、約４．０％～約８．０％の間、約５．０％～約７．０％の間、または約６．０％～約７．０％の間の窒素（例えば、窒素率について燃焼分析によって決定される場合）である。一実施形態では、化合物１０１の量は、（非修飾アルギネートと比較した場合）約０．５％～２％、２％～４％のＮ、約４％～６％のＮ、約６％～８％、または約８％～１０％のＮ）の％Ｎの増加％をもたらし、％Ｎは、燃焼分析によって決定され、修飾アルギネートにおける化合物１０１の量に対応する。
【0233】
本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、多孔質、または非多孔質であり得る。多糖ヒドロゲル（例えば、アルギネートヒドロゲル）の細孔は、小さなタンパク質及び分子に対する選択的に透過性の膜として機能し、一方で免疫グロビン等のより大きな、望ましくない分子が、封入された細胞にアクセスするのを防ぐ。好ましい実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲル、及びヒドロゲルカプセルは、多孔質である。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、約１０ｎｍ～約５０ｎｍの平均細孔直径を有する。いくつかの実施形態では、平均細孔直径は、約１０ｎｍ～４０ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均細孔直径は、約１０ｎｍ～３０ｎｍである。いくつかの実施形態では、平均細孔直径は、１０～２０ｎｍである。
【0234】
いくつかの実施形態では、粒子の、第一の区画の平均細孔径、及び第二の区画の平均細孔径は、実質的に同一である。いくつかの実施形態では、粒子の、第一の区画の平均細孔径、及び第二の区画の平均細孔径は、約１．５％、２％、５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、またはそれ以上異なる。いくつかの実施形態では、粒子の平均細孔径（例えば、第一の区画の平均細孔径、及び／または第二の区画の平均細孔径）は、多数の要因、例えば、各区画内の材料（複数可）、ならびに式（Ｉ）の化合物の存在、及び密度に依存する。
【0235】
本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、ヒドロゲルを通した細胞（例えば、免疫細胞、例えば、樹状細胞）の移動を可能にするのに十分な直径の細孔を有するべきではない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、７５μｍ超の細孔径を有さない。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍ、８μｍ、９μｍ、１０μｍ、１５μｍ、２０μｍ、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、または７５μｍ超の細孔径を有さない。
【0236】
本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルの物理的特性は（例えば、実施例に記載されるように）、封入された分子の放出を制御する（例えば、デキストラン透過性アッセイによって決定されるように）。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約５０ｋＤａ～約４００ｋＤａである。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約１００ｋＤａ～約４００ｋＤａである。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約１００ｋＤａ～約３５０ｋＤａである。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約１００ｋＤａ～約３００ｋＤａである。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約１００ｋＤａ～約２５０ｋＤａである。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約１００ｋＤａ～約２００ｋＤａである。いくつかの実施形態では、平均分子量透過性は、約１００ｋＤａ～約１５０ｋＤａである。好ましい実施形態では、平均分子量透過性は、約１２５ｋＤａ～約１７５ｋＤａである。
【0237】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、テクスチャ分析器を使用することによって決定される、絶対破壊強度（例えば、圧壊強度）によって特徴付けられ得る。いくつかの実施形態では、絶対破壊強度は、５０～８００ｇである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１１０ｇ、１２０ｇ、１３０ｇ、１４０ｇ、１５０ｇ、１６０ｇ、１７０ｇ、１８０ｇ、１９０ｇ、２００ｇ、２１０ｇ、２２０ｇ、２３０ｇ，２４０ｇ、２５０ｇ、２６０ｇ、２７０ｇ、２８０ｇ、２９０ｇ、３００ｇ、３１０ｇ、３２０ｇ、３３０ｇ、３４０ｇ、３５０ｇ、３６０ｇ、３７０ｇ、３８０ｇ、３９０ｇ、４００ｇ、４１０ｇ、４２０ｇ、４３０ｇ、４４０ｇ、４５０ｇ、４６０ｇ、４７０ｇ、４８０ｇ、４９０ｇ、５００ｇ、５１０ｇ、５２０ｇ、５３０ｇ、５４０ｇ、５５０ｇ、５６０ｇ、５７０ｇ、５８０ｇ、５９０ｇ、６００ｇ、６１０ｇ、６２０ｇ、６３０ｇ、６４０ｇ、６５０ｇ、６６０ｇ、６７０ｇ、６８０ｇ、６９０ｇ、７００ｇ、７１０ｇ、７２０ｇ、７３０ｇ、７４０ｇ、７５０ｇ、７６０ｇ、７７０ｇ、７８０ｇ、７９０ｇ、または８００ｇの絶対強度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１１０ｇ、１２０ｇ、１３０ｇ、１４０ｇ、１５０ｇ、１６０ｇ、１７０ｇ、１８０ｇ、１９０ｇ、２００ｇ、２１０ｇ、２２０ｇ、２３０ｇ，２４０ｇ、２５０ｇ、２６０ｇ、２７０ｇ、２８０ｇ、２９０ｇ、３００ｇ、３１０ｇ、３２０ｇ、３３０ｇ、３４０ｇ、３５０ｇ、３６０ｇ、３７０ｇ、３８０ｇ、３９０ｇ、４００ｇ、４１０ｇ、４２０ｇ、４３０ｇ、４４０ｇ、４５０ｇ、４６０ｇ、４７０ｇ、４８０ｇ、４９０ｇ、５００ｇ、５１０ｇ、５２０ｇ、５３０ｇ、５４０ｇ、５５０ｇ、５６０ｇ、５７０ｇ、５８０ｇ、５９０ｇ、６００ｇ、６１０ｇ、６２０ｇ、６３０ｇ、６４０ｇ、６５０ｇ、６６０ｇ、６７０ｇ、６８０ｇ、６９０ｇ、７００ｇ、７１０ｇ、７２０ｇ、７３０ｇ、７４０ｇ、７５０ｇ、７６０ｇ、７７０ｇ、７８０ｇ、７９０ｇ、または８００ｇを超える絶対強度を有する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇ、１１０ｇ、１２０ｇ、１３０ｇ、１４０ｇ、１５０ｇ、１６０ｇ、１７０ｇ、１８０ｇ、１９０ｇ、２００ｇ、２１０ｇ、２２０ｇ、２３０ｇ，２４０ｇ、２５０ｇ、２６０ｇ、２７０ｇ、２８０ｇ、２９０ｇ、３００ｇ、３１０ｇ、３２０ｇ、３３０ｇ、３４０ｇ、３５０ｇ、３６０ｇ、３７０ｇ、３８０ｇ、３９０ｇ、４００ｇ、４１０ｇ、４２０ｇ、４３０ｇ、４４０ｇ、４５０ｇ、４６０ｇ、４７０ｇ、４８０ｇ、４９０ｇ、５００ｇ、５１０ｇ、５２０ｇ、５３０ｇ、５４０ｇ、５５０ｇ、５６０ｇ、５７０ｇ、５８０ｇ、５９０ｇ、６００ｇ、６１０ｇ、６２０ｇ、６３０ｇ、６４０ｇ、６５０ｇ、６６０ｇ、６７０ｇ、６８０ｇ、６９０ｇ、７００ｇ、７１０ｇ、７２０ｇ、７３０ｇ、７４０ｇ、７５０ｇ、７６０ｇ、７７０ｇ、７８０ｇ、７９０ｇ、または８００ｇ未満の絶対強度を有する。
【0238】
いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、１ミリメートル（ｍｍ）超、好ましくは、約１．５ｍｍ、またはそれ以上である最大の線形寸法（ＬＬＤ）、例えば、平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、直径、または径が１０ｍｍほどの大きさであり得る。例えば、本明細書に記載される粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～８ｍｍ、１ｍｍ～６ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、１ｍｍ～４ｍｍ、１ｍｍ～３ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．５ｍｍ～８ｍｍ、１．５ｍｍ～６ｍｍ、１．５ｍｍ～５ｍｍ、１．５ｍｍ～４ｍｍ、１．５ｍｍ～３ｍｍ、１．５ｍｍ～２ｍｍ、２ｍｍ～８ｍｍ、２ｍｍ～７ｍｍ、２ｍｍ～６ｍｍ、２ｍｍ～５ｍｍ、２ｍｍ～４ｍｍ、２ｍｍ～３ｍｍ、２．５ｍｍ～８ｍｍ、２．５ｍｍ～７ｍｍ、２．５ｍｍ～６ｍｍ、２．５ｍｍ～５ｍｍ、２．５ｍｍ～４ｍｍ、２．５ｍｍ～３ｍｍ、３ｍｍ～８ｍｍ、３ｍｍ～７ｍｍ、３ｍｍ～６ｍｍ、３ｍｍ～５ｍｍ、３ｍｍ～４ｍｍ、３．５ｍｍ～８ｍｍ、３．５ｍｍ～７ｍｍ、３．５ｍｍ～６ｍｍ、３．５ｍｍ～５ｍｍ、３．５ｍｍ～４ｍｍ、４ｍｍ～８ｍｍ、４ｍｍ～７ｍｍ、４ｍｍ～６ｍｍ、４ｍｍ～５ｍｍ、４．５ｍｍ～８ｍｍ、４．５ｍｍ～７ｍｍ、４．５ｍｍ～６ｍｍ、４．５ｍｍ～５ｍｍ、５ｍｍ～８ｍｍ、５ｍｍ～７ｍｍ、５ｍｍ～６ｍｍ、５．５ｍｍ～８ｍｍ、５．５ｍｍ～７ｍｍ、５．５ｍｍ～６ｍｍ、６ｍｍ～８ｍｍ、６ｍｍ～７ｍｍ、６．５ｍｍ～８ｍｍ、６．５ｍｍ～７ｍｍ、７ｍｍ～８ｍｍ、または７．５ｍｍ～８ｍｍの径範囲にある。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１ｍｍ～約８ｍｍの間の平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１ｍｍ～約４ｍｍの間の平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１ｍｍ～約２ｍｍの間の平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１．５ｍｍ～約２ｍｍの間の平均直径、または径を有する。
【0239】
いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、最大の線形寸法（ＬＬＤ）、例えば、１ミリメートル（ｍｍ）、またはそれ未満の、平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えばヒドロゲルカプセル）は、０．３ｍｍ～１ｍｍ、０．４ｍｍ～１ｍｍ、０．５ｍｍ～１ｍｍ、０．６ｍｍ～１ｍｍ、０．７ｍｍ～１ｍｍ、０．８ｍｍ～１ｍｍ、または０．９ｍｍ～１ｍｍの径範囲にある。
【0240】
本開示は、第一の区画、第二の区画、クリック可能な架橋部位（例えば、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物）、及び任意選択的に式（Ｉ）の化合物を含む粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）を特徴とする。クリック可能な架橋部位部位は、第一の、及び／または第二の区画に存在する多糖ポリマーに共有結合される。粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、球状であり得るか、または任意の他の形状を有し得る。粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、金属、金属合金、セラミック、ポリマー、繊維、不活性材料、及びそれらの組み合わせ等の材料を含み得る。粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、完全に１タイプの材料で作成され得、または第二（外側）区画、及び第一（内側）区画内に多数の他の材料を含み得る。
【0241】
いくつかの実施形態では、第一の区画は、式（Ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態では、第二の区画は、式（Ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態では、第一の区画、及び第二の区画の両方は、独立して、式（Ｉ）の化合物で修飾される。
【0242】
いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、１ミリメートル（ｍｍ）超、好ましくは、約１．５ｍｍ、またはそれ以上である最大の線形寸法（ＬＬＤ）、例えば、平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、直径、または径が１０ｍｍほどの大きさであり得る。例えば、本明細書に記載される粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～８ｍｍ、１ｍｍ～６ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、１ｍｍ～４ｍｍ、１ｍｍ～３ｍｍ、１ｍｍ～２ｍｍ、１ｍｍ～１．５ｍｍ、１．５ｍｍ～８ｍｍ、１．５ｍｍ～６ｍｍ、１．５ｍｍ～５ｍｍ、１．５ｍｍ～４ｍｍ、１．５ｍｍ～３ｍｍ、１．５ｍｍ～２ｍｍ、２ｍｍ～８ｍｍ、２ｍｍ～７ｍｍ、２ｍｍ～６ｍｍ、２ｍｍ～５ｍｍ、２ｍｍ～４ｍｍ、２ｍｍ～３ｍｍ、２．５ｍｍ～８ｍｍ、２．５ｍｍ～７ｍｍ、２．５ｍｍ～６ｍｍ、２．５ｍｍ～５ｍｍ、２．５ｍｍ～４ｍｍ、２．５ｍｍ～３ｍｍ、３ｍｍ～８ｍｍ、３ｍｍ～７ｍｍ、３ｍｍ～６ｍｍ、３ｍｍ～５ｍｍ、３ｍｍ～４ｍｍ、３．５ｍｍ～８ｍｍ、３．５ｍｍ～７ｍｍ、３．５ｍｍ～６ｍｍ、３．５ｍｍ～５ｍｍ、３．５ｍｍ～４ｍｍ、４ｍｍ～８ｍｍ、４ｍｍ～７ｍｍ、４ｍｍ～６ｍｍ、４ｍｍ～５ｍｍ、４．５ｍｍ～８ｍｍ、４．５ｍｍ～７ｍｍ、４．５ｍｍ～６ｍｍ、４．５ｍｍ～５ｍｍ、５ｍｍ～８ｍｍ、５ｍｍ～７ｍｍ、５ｍｍ～６ｍｍ、５．５ｍｍ～８ｍｍ、５．５ｍｍ～７ｍｍ、５．５ｍｍ～６ｍｍ、６ｍｍ～８ｍｍ、６ｍｍ～７ｍｍ、６．５ｍｍ～８ｍｍ、６．５ｍｍ～７ｍｍ、７ｍｍ～８ｍｍ、または７．５ｍｍ～８ｍｍの径範囲にある。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１ｍｍ～約８ｍｍの間の平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１ｍｍ～約４ｍｍの間の平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１ｍｍ～約２ｍｍの間の平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、約１．５ｍｍ～約２ｍｍの間の平均直径、または径を有する。
【0243】
いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、最大の線形寸法（ＬＬＤ）、例えば、１ミリメートル（ｍｍ）、またはそれ未満の、平均直径、または径を有する。いくつかの実施形態では、粒子（例えばヒドロゲルカプセル）は、０．３ｍｍ～１ｍｍ、０．４ｍｍ～１ｍｍ、０．５ｍｍ～１ｍｍ、０．６ｍｍ～１ｍｍ、０．７ｍｍ～１ｍｍ、０．８ｍｍ～１ｍｍ、または０．９ｍｍ～１ｍｍの径範囲にある。
【0244】
一実施形態では、第二の（外側）区画は、第一の（内側）区画を完全に周囲し、第二の区画の内側境界は、第一の区画の外側境界と界面を形成する。そのような実施形態では、第二の（外側）区画の厚さは、第二の区画の外側境界と、２つの区画間の界面との間の平均距離を意味する。いくつかの実施形態では、外側区画の厚さは、約１０ナノメートル（ｎｍ）超であり、好ましくは、１００ｎｍ超であり、１ｍｍほどの大きさであり得る。例えば、本明細書に記載される粒子における外側区画の厚さは、１０ナノメートル～１ミリメートル、１００ナノメートル～１ミリメートル、５００ナノメートル～１ミリメートル、１マイクロメートル（μｍ）～１ミリメートル、１μｍ～１ｍｍ、１μｍ～５００μｍ、１μｍ～２５０μｍ、１μｍ～１ｍｍ、５μｍ～５００μｍ、５μｍ～２５０μｍ、１０μｍ～１ｍｍ、１０μｍ～５００μｍ、または１０μｍ～２５０μｍであり得る。いくつかの実施形態では、外側区画の厚さは、１００ナノメートル～１ミリメートル、１μｍ～１ｍｍの間、１μｍ～５００μｍの間、または５μｍ～１ｍｍの間である。
【0245】
いくつかの実施形態では、第一の区画、及び第二の区画の両方は、同一のポリマーを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画、及び第二の区画は、異なるポリマーを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートを含む。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画、及び第二の区画の両方は、アルギネートを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画内のアルギネートは、第二の区画内のアルギネートとは異なる。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートを含み、第二の区画は、異なるポリマー（例えば、多糖、例えば、ヒアルロネート、またはキトサン）を含む。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートを含み、第一の区画は、異なるポリマー（例えば、多糖、例えば、ヒアルロネートまたはキトサン）を含む。
【0246】
第一の区画、及び第二の区画の両方は、単一の成分（例えば、１つのポリマー）、または２つ以上の成分（例えば、ポリマーのブレンド）を含み得る。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネート（例えば、化学的に修飾されたアルギネート、または未修飾アルギネートと化学的に修飾されたアルギネートとのブレンド）のみを含む。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネート（例えば、化学的に修飾されたアルギネート、または未修飾アルギネートと化学的に修飾されたアルギネートとのブレンド）のみを含む。いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画の両方は、独立して、アルギネート（例えば、化学的に修飾されたアルギネート、または未修飾アルギネートと化学的に修飾されたアルギネートとのブレンド）のみを含む。
【0247】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーのブレンド（すなわち、ポリマーの混合物）を含む。いくつかの実施形態では、第一の（内側）区画は、ポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、ポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーの同一のブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーの異なるブレンドを含む。いくつかの実施形態では、外側区画を含むブレンド中の少なくとも１つのポリマーは、本明細書に記載されるクリック可能な架橋部位（例えば、式（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物）で共有結合修飾される。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画を含むブレンド中の少なくとも１つのポリマーは、本明細書に記載される非線維性化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）で共有結合修飾される。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画を含むブレンド中の少なくとも１つのポリマーは、クリック可能な架橋部位及び非線維性化合物の両方で共有結合修飾される。
【0248】
いくつかの実施形態では、第一の区画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれを超えるポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、２つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、３つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、４つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、５つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、６つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一（内側）の区画は、７つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の（内側）区画は、８つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の（内側）区画は、９つポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の（内側）区画は、１０個のポリマーのブレンドを含む。
【0249】
いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個、またはそれを超えるポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、２つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、３つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、４つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、５つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、６つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、７つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、８つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、９つのポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の（外側）区画は、１０個のポリマーのブレンドを含む。
【0250】
いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含み、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含まない。いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含み、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含む。
【0251】
いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含まず、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、単一のタイプのポリマーを含み、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含む。
【0252】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーのブレンドを含み、ブレンドのポリマーは、任意の２つの混和性ポリマーである。
【0253】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーのブレンドを含み、ポリマーは、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンからなる群から選択される。
【0254】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、ポリマーのブレンドを含み、ポリマーは、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第一の区画は、ポリマーのブレンドを含み、ポリマーは、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、第二の区画は、ポリマーのブレンドを含み、ポリマーは、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンからなる群から選択される。
【0255】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含む。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含む。
【0256】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、高グルロン酸アルギネート及び高マンヌロン酸アルギネートから選択される。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、高グルロン酸アルギネート及び高マンヌロン酸アルギネートから選択される。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、高グルロン酸アルギネート及び高マンヌロン酸アルギネートから選択される。
【0257】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、低分子量アルギネート、中分子量アルギネート、高分子量アルギネート、及び超高分子量アルギネートから選択される。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、低分子量アルギネート、中分子量アルギネート、高分子量アルギネート、及び超高分子量アルギネートから選択される。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、低分子量アルギネート、中分子量アルギネート、高分子量アルギネート、及び超高分子量アルギネートから選択される。
【0258】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＩＬ－２、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＩＬ－６、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－１、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－３、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－５、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－８、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＬＺ－２、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－Ｌ３、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－Ｌ５、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－１Ｇ、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－５Ｇ、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ ＩＬ－６Ｇ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＶＬＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＬＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＭＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＶＬＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＭＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＬＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＭ２０、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＭ１００、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＧ２０、及びＰｒｏｎｏｖａ ＳＬＧ１００から選択される。いくつかの実施形態では、第一の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＩＬ－２、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＩＬ－６、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－１、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－３、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－５、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－８、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＬＺ－２、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－Ｌ３、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－Ｌ５、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－１Ｇ、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－５Ｇ、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ ＩＬ－６Ｇ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＶＬＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＬＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＭＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＶＬＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＭＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＬＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＭ２０、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＭ１００、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＧ２０、及びＰｒｏｎｏｖａ ＳＬＧ１００から選択される。いくつかの実施形態では、第二の区画は、アルギネートポリマーのブレンドを含み、アルギネートポリマーは、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＩＬ－２、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＩＬ－６、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－１、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－３、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－５、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ Ｉ－８、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＬＺ－２、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－Ｌ３、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－Ｌ５、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－１Ｇ、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ－５Ｇ、Ｋｉｍｉｃａ Ａｌｇｉｎ ＵＬＶ ＩＬ－６Ｇ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＶＬＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＬＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＭＶＭ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＶＬＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＭＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＵＰ ＬＶＧ、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＭ２０、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＭ１００、Ｐｒｏｎｏｖａ ＳＬＧ２０、及びＰｒｏｎｏｖａ ＳＬＧ１００から選択される。
【0259】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、２つのアルギネートポリマーのブレンドを、任意の比で含む。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９９：１、９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６５：３５、６０：４０、５５：４５、または５０：５０である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９９：１である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９５：５である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９０：１０である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約８５：１５である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約８０：２０である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約７５：２５である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約７０：３０である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約６５：３５である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約６０：４０である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約５５：４５である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約５０：５０である。
【0260】
いくつかの実施形態では、第一の、及び第二の区画は、２つのアルギネートポリマーのブレンドを、任意の比で含む。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９９：１、９５：５、９０：１０、８５：１５、８０：２０、７５：２５、７０：３０、６５：３５、６０：４０、５５：４５、または５０：５０超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９９：１超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９５：５超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約９０：１０超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約８５：１５超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約８０：２０超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約７５：２５超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約７０：３０超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約６５：３５超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約６０：４０超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約５５：４５超である。いくつかの実施形態では、ブレンド中の２つのアルギネートポリマーの比は、約５０：５０超である。
【0261】
いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）の第一の区画のポリマーは、式（Ｉ）の１つの化合物で修飾され、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）の第二の区画のポリマーは、式（Ｉ）の異なる化合物で修飾される。いくつかの実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマーと、未修飾ポリマー（例えば、式（Ｉ）の化合物で修飾されないポリマー）との混合物を含む。いくつかの実施形態では、第一の区画は、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマーと、未修飾ポリマー（例えば、式（Ｉ）の化合物で修飾されないポリマー）との混合物（すなわち、ブレンド）を含む。いくつかの実施形態では、第二の区画は、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマーと、未修飾ポリマー（例えば、式（Ｉ）の化合物で修飾されないポリマー）との混合物（すなわち、ブレンド）を含む。
【0262】
本明細書に記載される粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）のポリマーは、ポリマーの１つ以上の１つ以上のモノマーにおいて、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩で修飾され得る。粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）の修飾ポリマーは、粒子の第一の（内部）区画、粒子の第二の（外部）区画、または粒子の第一の（内部）、及び第二の（外部）区画の両方に存在し得る。いくつかの実施形態では、修飾ポリマーは、第二の区画（粒子の外部表面を含む）内にのみ存在する。いくつかの実施形態では、ポリマーのモノマーの少なくとも０．５％は、式（Ｉ）の化合物で修飾される（例えば、ポリマーのモノマーの、少なくとも１％、２．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、またはそれ以上は、（Ｉ）の化合物で修飾される）。いくつかの実施形態では、ポリマーのモノマーの０．５％～５０％、１０％～９０％、１０％～５０％、または２５～７５％は、式（Ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態では、ポリマーのモノマーの１％～２０％は、式（Ｉ）の化合物で修飾される。いくつかの実施形態では、ポリマーのモノマーの１％～１０％は、式（Ｉ）の化合物で修飾される。
【0263】
いくつかの実施形態では、ポリマー（例えば、アルギネート）（式（Ｉ）の化合物、例えば、表３の化合物１０１で修飾された場合）は、以下の値のいずれか：（ｉ）重量で、少なくとも０．１％、０．２％、０．５％、１．０％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、または１０％のＮ、（ｉｉ）重量で、０．１％～１０％、（ｉｉｉ）重量で、０．１％～２％のＮ、（ｉｖ）重量で、２％～４％のＮ、（ｖ）重量で、４％～８％のＮ、（ｖｉ）重量で、５％～９％のＮ、（ｖｉｉ）重量で、６％～９％のＮ、（ｖｉｉｉ）重量で、６％～８％のＮ、（ｉｘ）重量で、７％～９％のＮ、（ｘ）重量で、８％～９％のＮ（いずれの場合も、Ｎ％は、燃焼分析によって決定され（例えば、本明細書では実施例２に記載されているように）、修飾ポリマー中の式（Ｉ）の化合物の量に対応する）の、％Ｎの増加（未修飾ポリマー、例えば、アルギネートと比較して）を含む。
【0264】
粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）（例えば、その中の第一の区画、または第二の区画）は、粒子に特定の特徴を付与する量で、式（Ｉ）の化合物を含み得る。例えば、粒子表面（例えば、外側区画の外側）は、粒子が対象において非線維性である（すなわち、異物反応を軽減する）ような、式（Ｉ）の化合物の濃度、または密度を含み得る。一実施形態では、粒子表面は、非線維化が有効な量の化合物１０１で化学的に修飾されたアルギネートを含む。一実施形態では、非線維化が有効な量の化合物１０１は、（非修飾アルギネートと比較した場合）約０．５％～２％、２％～４％のＮ、約４％～６％のＮ、約６％～８％、または約８％～１０％のＮ）の％Ｎの増加をもたらし、％Ｎは、燃焼分析によって決定され（例えば、本明細書では実施例２に記載されているように）、修飾されたアルギネート中の化合物１０１の量に対応する。
【0265】
一実施形態では、ＴＡ．ＸＴ ｐｌｕｓ Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓｕｒｒｅｙ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）にて、５ｋｇロード細胞に取り付けられた５ｍｍプローブを使用して、ヒドロゲルカプセルの機械的試験を行う。個々のカプセルをプラットフォーム上に置き、プローブによって、上から、０．５ｍｍ／秒の固定速度で圧縮する。１ｇの反発力が測定されると、プローブとカプセルとの間の接触が検出される。プローブは引き続き、プローブの接触高さとプラットフォームとの間の距離の９０％を移動し、カプセルを破裂点まで圧縮する。プローブの圧縮力に対する抵抗が測定され、プローブ移動量の関数としてプロットされ得る（力対変位曲線）。典型的には、カプセルは、完全に破裂する前にわずかに破壊し、プローブに印加される力が、少しの量減少する。分析マクロをプログラムして、力対変位曲線において、０．２５～０．５ｇの減少が発生する初回を検出し得る。これが発生するときにプローブによって印加される力は、初期破壊力と呼ばれる。一実施形態では、本明細書に記載される粒子（例えば、２区画ヒドロゲルカプセル）の所望の機械的強度は、１、１．５、２、２．５、または３グラム超、または少なくとも２グラムの初期破壊力を有する。
【0266】
一実施形態では、粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）の所望の機械的強度は、対象への移植後、所望の時点で無傷のままである能力である。例えば、対象から除去されるヒドロゲルカプセルの外側、及び内側の区画の両方が、免疫適格マウスからの回収後に、光学顕微鏡法によって、例えば、本明細書における実施例に記載されるような明視野イメージングによって観察したときに、視覚的に無傷である。
【0267】
一実施形態では、粒子表面は、化合物１０１で化学的に修飾されたアルギネートを、粒子に非線維特性と所望の機械的強度の両方、例えば、以下の値のいずれかのＮ％（未修飾アルギネートと比較した）増加をもたらす、修飾アルギネート中の化合物１０１の濃度、または密度で含む：（ｉ）重量で、１％～３％、（ｉｉ）重量で、２％～４％のＮ、（ｉｉｉ）重量で、４％～８％のＮ、（ｉｖ）重量で、５％～９％のＮ、（ｖ）重量で、６％～９％のＮ、（ｖｉ）重量で、６％～８％のＮ、（ｖｉｉ）重量で、７％～９％のＮ、及び（ｉｘ）重量で、８％～９％のＮ、（いずれの場合も、％Ｎは、燃焼分析によって（例えば、本明細書では実施例２に記載の通り）決定され、修飾されたアルギネート中の式（Ｉ）化合物の量に対応する）。
【0268】
粒子（例えば、その中の第一の区画、及び第二の区画）は、アルギネートを含み、アルギネートは、当該技術分野で知られている任意の好適な方法を使用して、式（Ｉ）の化合物で化学的に修飾され得る。例えば、アルギネートカルボン酸部位は、式（Ｉ）の化合物で修飾されたアルギネートを達成するために１つ以上のアミン官能化化合物にカップリングするために活性化され得る。アルギネートポリマーは、水（３０ｍＬ／グラムポリマー）に溶解され得、２－クロロ－４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン（０．５当量）、及びＮ－メチルモルホリン（１当量）で処置され得る。この混合物に、緩衝液、または溶媒、例えば、アセトニトリル中の、式（Ｉ）の化合物の溶液（０．３Ｍ）が添加され得る。反応物は、５５℃に１６時間加温され得、次いで、室温に冷却され、回転蒸発を介して濃縮され得る。次いで、残渣を、緩衝液、または溶媒、例えば、水中に溶解させ得る。次いで、混合物は、例えば、シアノ修飾されたシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）床を通して濾過され、フィルターケーキは、水で洗浄され得る。次いで、得られた溶液は、例えば、緩衝液、または水で、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、またはそれを超える回数交換して、緩衝液、または水に対して２４時間透析され得る（１０，０００ ＭＷＣＯ膜）。得られた溶液は、例えば、凍結乾燥を介して濃縮されて、所望の化学的に修飾されたアルギネートが提供され得る。
【0269】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される粒子は、細胞を含む。いくつかの実施形態では、細胞は、治療薬（例えば、タンパク質、またはポリペプチド、例えば、抗体、タンパク質、酵素、または成長因子）を産生するように操作される。いくつかの実施形態では、細胞は、第一の区画と共に配置される。いくつかの実施形態では、細胞は、第二の区画と共に配置される。いくつかの実施形態では、細胞は、第一の区画内に配置され、第二の区画は、細胞を含まない。粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）は、タンパク質、またはポリペプチドの、活性、または不活性断片、例えば、グルコースオキシダーゼ（例えば、グルコースセンサ用）、キナーゼ、ホスファターゼ、オキシゲナーゼ、ヒドロゲナーゼ、またはレダクターゼ等を含み得る。
【0270】
本明細書に記載される粒子（例えばヒドロゲルカプセル）は、治療薬、例えば、外因性物質、例えば、本明細書に記載される治療薬を放出するように構成され得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。いくつかの実施形態では、治療薬は、生物学的物質である。いくつかの実施形態では、治療薬は、核酸（例えば、ＲＮＡまたはＤＮＡ）、タンパク質（例えば、ホルモン、酵素、抗体、抗体断片、抗原、またはエピトープ）、小分子、脂質、薬物、ワクチン、またはそれらの任意の誘導体である。
【0271】
粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）（例えば、本明細書に記載される）は、対象に移植、または投与するための、調製物、または組成物として提供され得る。いくつかの実施形態では、調製物、または組成物中の粒子（例えば、ヒドロゲルカプセル）の、少なくとも２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％は、本明細書に記載される特性、例えば、平均直径、または平均細孔径を有する。
【0272】
細胞及び治療薬
本開示のヒドロゲルカプセルは、これらに限定されないが、脂肪細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、膵島細胞、間葉系幹細胞、周皮細胞、前述のうちのいずれかのサブタイプ、前述のうちのいずれかに由来する細胞、誘導多能性幹細胞に由来する細胞、及び前述のうちのいずれかの１つ以上の混合物を含む、多種多様な異なる細胞タイプ（例えば、ヒト細胞）を含み得る。例示的な細胞タイプとしては、ＷＯ２０１７／０７５６３１、及びＷＯ２０１９／１９５０５５に記述される細胞タイプが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、複数の細胞を含む。一実施形態では、複数の細胞は、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセル内に封入される前に、細胞懸濁液の形態である。懸濁液における細胞は、単一の細胞（例えば、単層細胞培養からのもの）の形態をとり得、または、例えば、マイクロキャリア（例えば、ビーズ、またはマトリックス）上に配置された別の形態で、または細胞の三次元凝集体（例えば、細胞クラスター、またはスフェロイド）として提供され得る。細胞懸濁液は、複数の細胞クラスター（例えば、スフェロイドとして）、またはマイクロキャリアを含み得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、いかなる膵島細胞も含まず、グルコースに反応してインスリンを産生することが可能ないかなる細胞も含まない。
本開示のヒドロゲルカプセルは、これらに限定されないが、脂肪細胞、表皮細胞、上皮細胞、内皮細胞、線維芽細胞、膵島細胞、間葉系幹細胞、周皮細胞、前述のうちのいずれかのサブタイプ、前述のうちのいずれかに由来する細胞、誘導多能性幹細胞に由来する細胞、及び前述のうちのいずれかの１つ以上の混合物を含む、多種多様な異なる細胞タイプ（例えば、ヒト細胞）を含み得る。例示的な細胞タイプとしては、ＷＯ２０１７／０７５６３１、及びＷＯ２０１９／１９５０５５に記述される細胞タイプが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、複数の細胞を含む。一実施形態では、複数の細胞は、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセル内に封入される前に、細胞懸濁液の形態である。懸濁液における細胞は、単一の細胞（例えば、単層細胞培養からのもの）の形態をとり得、または、例えば、マイクロキャリア（例えば、ビーズ、またはマトリックス）上に配置された別の形態で、または細胞の三次元凝集体（例えば、細胞クラスター、またはスフェロイド）として提供され得る。細胞懸濁液は、複数の細胞クラスター（例えば、スフェロイドとして）、またはマイクロキャリアを含み得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、いかなる膵島細胞も含まず、グルコースに反応してインスリンを産生することが可能ないかなる細胞も含まない。
【0273】
本開示のヒドロゲルカプセルは、未処理の対照と比較して、免疫細胞の付着性を減少させる。一実施形態では、ヒドロゲルカプセルは、未処理の対照と比較して、マクロファージの付着性を減少させる。一実施形態では、マクロファージ付着性の減少は、未処理の対照よりも、約１倍～１０倍の間少ない。一実施形態では、マクロファージ付着性の減少は、未処理の対照よりも、約１倍～８倍の間少ない。一実施形態では、マクロファージ付着性の減少は、未処理の対照よりも、約１倍～７倍の間少ない。一実施形態では、マクロファージ付着性の減少は、未処理の対照よりも、約１倍～６倍の間少ない。一実施形態では、マクロファージ付着性の減少は、未処理の対照よりも、約１倍～５倍の間少ない。
【0274】
本開示のヒドロゲル、またはヒドロゲルカプセルは、封入された細胞（例えば、操作された細胞）が生存性を保持することを可能にする（例えば、細胞生存能力アッセイによって決定される）。いくつかの実施形態では、ヒドロゲル、またはヒドロゲルカプセルは、封入された細胞が、少なくとも７日間、少なくとも１ヶ月、または少なくとも１年間、生存性を保持することを可能にする。
【0275】
本開示は、本明細書に記載される疾患、障害、または病態の予防または処置のための治療薬を産生する、または産生することが可能な細胞を特徴とする。一実施形態では、細胞は、操作された細胞である。一実施形態では、細胞は、化学的シグナル等の刺激を感知し、その刺激に応じて治療薬を発現するように操作される。治療薬は、核酸（例えば、ヌクレオチド、ＤＮＡ、またはＲＮＡ）、ポリペプチド、脂質、糖（例えば、単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖）、または小分子等（これらの各々については以下で更に詳述する）、任意の生物学的物質であり得る。例示的な治療薬としては、ＷＯ２０１７／０７５６３１及びＷＯ２０１９／１９５０５５に収載されている薬剤が挙げられる。
【0276】
いくつかの実施形態では、細胞（例えば、操作された細胞）は核酸を産生する。本明細書に記載される細胞によって産生される核酸は、様々なサイズであり得、１つ以上のヌクレオシドまたはヌクレオチド、例えば、２、３、４、５、１０、２５、５０個以上のヌクレオシドまたはヌクレオチドを含み得る。いくつかの実施形態では、核酸は、例えば、ＲＮＡ、またはＤＮＡの短い断片であり、例えば、レポーターとして、または診断目的で使用され得る。例示的な核酸としては、単一のヌクレオシド、またはヌクレオチド（例えば、アデノシン、チミジン、シチジン、グアノシン、ウリジン一リン酸、イノシン一リン酸）、ＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ）、及びＤＮＡ（例えば、ベクター、染色体ＤＮＡ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、核酸は、約０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、５、１０、２５、５０、１００、１５０、２００以上の平均分子量（ｋＤ）を有する。
【0277】
いくつかの実施形態では、治療薬は、ホルモン、酵素、サイトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカインまたは抗炎症性サイトカイン）、成長因子、凝固因子、またはリポタンパク質等のペプチドまたはポリペプチド（例えば、タンパク質）である。移植可能要素内の細胞によって産生されるペプチドまたはポリペプチド（例えば、タンパク質、例えば、ホルモン、成長因子、凝血因子または凝固因子、抗体分子、酵素、サイトカイン、サイトカイン受容体、またはサイトカインもしくはサイトカイン受容体を含むキメラタンパク質）は、天然に存在するアミノ酸配列を有することができ、または天然に存在する配列のバリアントを含むことができる。バリアントは、天然に存在する参照配列と比べて天然に存在するまたは天然に存在しないアミノ酸置換、変異、欠失または付加であり得る。天然に存在するアミノ酸配列は、多型バリアントであり得る。天然に存在するアミノ酸配列は、ヒト、または非ヒトアミノ酸配列であり得る。いくつかの実施形態では、天然に存在するアミノ酸配列、またはその天然に存在するバリアントは、ヒト配列である。更に、本発明で使用するためのペプチド、またはポリペプチド（例えば、タンパク質）は、例えば、化学的、または酵素的な修飾（例えば、グリコシル化、リン酸化）による、何らかの方法で修飾され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０個のアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、タンパク質は、５、１０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、５００以上の平均分子量（ｋＤ）を有する。
【0278】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、ホルモンである。例示的なホルモンとしては、抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）、オキシトシン、成長ホルモン（ＧＨ）、プロラクチン、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、チロキシン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、アルドステロン、コルチゾール、エピネフリン、グルカゴン、インスリン、エストロゲン、プロゲステロン、及びテストステロン挙げられる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、インスリン（例えば、インスリンＡ－鎖、インスリンＢ－鎖、またはプロインスリン）である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、成長ホルモン、例えば、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、組換えヒト成長ホルモン（ｒｈＧＨ）、ウシ成長ホルモン、メチオン－ヒト成長ホルモン、デス－フェニルアラニンヒト成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンである。いくつかの実施形態では、タンパク質は、インスリン（例えば、インスリンＡ－鎖、インスリンＢ－鎖、またはプロインスリン）ではない。
【0279】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、成長因子、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、形質転換成長因子（ＴＧＦ）、ならびにインスリン様成長因子－Ｉ、及び－ＩＩ（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩ）である。
【0280】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、凝血因子、または凝固因子、例えば、血液凝血因子、または血液凝固因子である。いくつかの実施形態では、タンパク質は、凝固、すなわち、血液が、液体から固体、またはゲルに変換されるプロセスに関与するタンパク質である。例示的な凝血因子、及び凝固因子としては、第Ｉ因子（例えば、フィブリノゲン）、第ＩＩ因子（例えば、プロトロンビン）、第ＩＩＩ因子（例えば、組織因子）、第Ｖ因子（例えば、プロアクセレリン、不安定因子）、第ＶＩ因子、第ＶＩＩ因子（例えば、安定因子、プロコンバーチン）、第ＶＩＩＩ因子（例えば、抗血友病因子Ａ）、第ＶＩＩＩＣ因子、第ＩＸ因子（例えば、抗血友病因子Ｂ）、第Ｘ因子（例えば、スチュアート・プロワー因子）、第ＸＩ因子（例えば、血漿トロンボプラスチン前駆物質）、第ＸＩＩ因子（例えば、ハーゲマン因子）、第ＸＩＩＩ因子（例えば、フィブリン安定化因子）、フォンヴィレブランド因子、プレカリクレイン、ヘパリン補因子ＩＩ、高分子量キニノゲン（例えば、フィッツジェラルド因子）、抗トロンビンＩＩＩ、及びフィブロネクチンが挙げられる。いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗凝血因子、例えば、プロテインＣである。
【0281】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、抗体分子である。本明細書で使用される場合、用語「抗体分子」は、例えば、少なくとも１つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む、免疫グロブリン鎖、またはその断片等の、タンパク質を指す。用語「抗体分子」は、例えば、モノクローナル抗体（免疫グロブリンＦｃ領域を有する全長抗体を含む）を含む。一実施形態では、抗体分子は、全長抗体、または全長免疫グロブリン鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、全長抗体、または全長免疫グロブリン鎖の、抗原結合断片、または機能的断片を含む。一実施形態では、抗体分子は、単一のエピトープに結合する単特異性抗体分子、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有し、その各々が同一のエピトープに結合する単特異性抗体分子である。
【0282】
一実施形態では、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えば、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、複数あるうちの第一の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第一のエピトープに対する結合特異性を有し、複数あるうちの第二の免疫グロブリン可変ドメイン配列は、第二のエピトープに対する結合特異性を有する。一実施形態では、第一の、及び第二のエピトープは、同一の抗原、例えば、同一のタンパク質（または多量体タンパク質のサブユニット）上にある。一実施形態では、多重特異性抗体分子は、第三の、第四の、または第五の免疫グロブリン可変ドメインを含む。一実施形態では、多特異性抗体分子は、二特異性抗体分子、三特異性抗体分子、または四特異性抗体分子である。
【0283】
本明細書に記載される移植可能要素内の細胞によって、あらゆるクラスの免疫グロブリン全体、その断片、及び抗体の抗原結合可変ドメインを少なくとも含む合成タンパク質を含め、様々なタイプの抗体分子が産生され得る。抗体分子は、抗体、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４等のＩｇＧ抗体であり得る。抗体分子は、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、単鎖可変領域等を含む、抗原結合断片の形態であり得る。抗体は、ポリクローナル、またはモノクローナル（ｍＡｂ）であり得る。モノクローナル抗体は、標的抗原に特異的に結合する、及び／または所望の生物学的活性を示す限り、「キメラ」抗体（重鎖、及び／または軽鎖の一部分が、特定の種に由来する抗体、または特定の抗体クラス、もしくはサブクラスに属する抗体における、対応する配列と同一、または同種である一方で、鎖（複数可）の残りが、標的抗原に特異的に結合し、かつ／または所望の生物学的活性を示す限り、別の種に由来する抗体、または別の抗体クラス、もしくはサブクラスに属する抗体における、対応する配列と同一、または同種であるもの）、及びそのような抗体の断片を含み得る。いくつかの実施形態では、抗体分子は、単一ドメイン抗体（例えば、ナノボディ）である。記載された抗体を、組換え手段によって、例えば、アミノ酸の欠失、付加、または置換によって修飾して、所望の機能を媒介する抗体の有効性を高めることもできる。例示的な抗体としては、抗ベータ－ガラクトシダーゼ、抗コラーゲン、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ２０、抗ＣＤ４０、抗ＨＥＲ２、抗ＩＬ－１、抗ＩＬ－４、抗ＩＬ６、抗ＩＬ－１３、抗ＩＬ１７、抗ＩＬ１８、抗ＩＬ－２３、抗ＩＬ－２８、抗ＩＬ－２９、抗ＩＬ－３３、抗ＥＧＦＲ、抗ＶＥＧＦ、抗ＣＤＦ、抗フラジェリン、抗ＩＦＮ－α、抗ＩＦＮ－β、抗ＩＦＮ－γ、抗マンノース受容体、抗ＶＥＧＦ、抗ＴＬＲ１、抗ＴＬＲ２、抗ＴＬＲ３、抗ＴＬＲ４、抗ＴＬＲ５、抗ＴＬＲ６、抗ＴＬＲ９、抗ＰＤＦ、抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ－１、または抗神経成長因子抗体が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗体は、抗神経成長因子抗体（例えば、フルラヌマブ、ファシヌマブ、タネズマブ）である。
【0284】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、サイトカイン、もしくはサイトカイン受容体、またはサイトカイン、もしくはそれらの受容体を含むキメラタンパク質であり、例えば、腫瘍壊死因子アルファ、及びベータ、それらの受容体、及びそれらの誘導体、レニン、リポタンパク質、コルヒチン、コルチコトロフィン、バソプレシン、ソマトスタチン、リプレシン、パンクレオザイミン、リュープロリド、アルファ－１－アンチトリプシン、心房性ナトリウム利尿因子、肺サーファクタント、組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ－ＰＡ）以外のプラスミノーゲン活性化因子、例えば、ウロキナーゼ、ボンベシン、トロンビン、エンケファリナーゼ、ＲＡＮＴＥＳ（通常、Ｔ細胞は活性化されると発現と分泌を制御される）、ヒトマクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ－１－アルファ）、血清アルブミン、例えば、ヒト血清アルブミン、ミュラー管阻害物質、リラキシンＡ－鎖、リラキシンＢ－鎖、プロリラキシン、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、絨毛性ゴナドトロピン、微生物タンパク質、例えば、ベータ－ラクタマーゼ、ＤＮａｓｅ、インヒビン、アクチビン、ホルモン、または成長因子に対する受容体、インテグリン、プロテインＡ、またはＤ、リウマチ因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦ）、例えば、ＴＧＦ－α、及びＴＧＦ－β（ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、ＴＧＦ－β３、ＴＧＦ－β４、またはＴＧＦ－β５を含む）、インスリン様成長因子－Ｉ、及び－ＩＩ（ＩＧＦ－Ｉ及びＩＧＦ－ＩＩ）、デス（１－３）－ＩＧＦ－Ｉ（脳ＩＧＦ－Ｉ）、インスリン様成長因子結合タンパク質、ＣＤタンパク質、例えば、ＣＤ－３、ＣＤ－４、ＣＤ－８、及びＣＤ－１９、エリスロポエチン、骨誘導性因子、抗毒素、インターフェロン、例えば、インターフェロン－アルファ（例えば、インターフェロンアルファ２Ａ）、－ベータ、－ガンマ、－ラムダ、及びコンセンサスインターフェロン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば、Ｍ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、及びＧ－ＣＳＦ、インターロイキン（ＩＬ）、例えば、ＩＬ－１～ＩＬ－１０、スーパーオキシドジスムターゼ、Ｔ細胞受容体、表面膜タンパク質、分解促進因子、輸送タンパク質、ホーミング受容体、アドレシン、受胎阻害剤、例えば、プロスタグランジン、受胎促進剤、制御性タンパク質、抗体（その断片を含む）、及びキメラタンパク質、例えば、イムノアドヘシン、これらの化合物の前駆体、誘導体、プロドラッグ、及び類似体、ならびにこれらの化合物、またはそれらの前駆体、誘導体、プロドラッグ、及び類似体の薬学的に許容可能な塩が含まれる。好適なタンパク質またはペプチドは、ネイティブまたは組換えであり得、それには、例えば、融合タンパク質が含まれる。
【0285】
本明細書に記載される移植可能要素における細胞によって産生されるポリペプチド（例えばタンパク質）の例にはまた、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２（ＭＣＰ－１）、ＣＣＬ３（ＭＩＰ－１α）、ＣＣＬ４（ＭＩＰ－１β）、ＣＣＬ５（ＲＡＮＴＥＳ）、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９（ＣＣＬ１０）、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＬ２２、ＣＣＬ２３、ＣＣＬ２４、ＣＣＬ２５、ＣＣＬ２６、ＣＣＬ２７、ＣＣＬ２８、ＣＸＣＬ１（ＫＣ）、ＣＸＣＬ２（ＳＤＦ１ａ）、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８（ＩＬ８）、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、ＣＸＣＬ１７、ＣＸ３ＣＬ１、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、ＴＮＦＡ、ＴＮＦＢ（ＬＴＡ）、ＴＮＦＣ（ＬＴＢ）、ＴＮＦＳＦ４、ＴＮＦＳＦ５（ＣＤ４０ＬＧ）、ＴＮＦＳＦ６、ＴＮＦＳＦ７、ＴＮＦＳＦ８、ＴＮＦＳＦ９、ＴＮＦＳＦ１０、ＴＮＦＳＦ１１、ＴＮＦＳＦ１３Ｂ、ＥＤＡ、ＩＬ２、ＩＬ１５、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＩＬ７、ＩＬ９、ＩＬ２１、ＩＬ３、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ１１、ＩＬ２７、ＩＬ３０、ＩＬ３１、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＣＴＦ１、ＩＬ１２ａ、ＩＬ１２ｂ、ＩＬ２３、ＩＬ２７、ＩＬ３５、ＩＬ１４、ＩＬ１６、ＩＬ３２、ＩＬ３４、ＩＬ１０、ＩＬ２２、ＩＬ１９、ＩＬ２０、ＩＬ２４、ＩＬ２６、ＩＬ２９、ＩＦＮＬ１、ＩＦＮＬ２、ＩＦＮＬ３、ＩＬ２８、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮＡ７、ＩＦＮＡ８、ＩＦＮＡ１０、ＩＦＮＡ１３、ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ１６、ＩＦＮＡ１７、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＫ、ＩＦＮＷ１、ＩＦＮＧ、ＩＬ１Ａ（ＩＬ１Ｆ１）、ＩＬ１Ｂ（ＩＬ１Ｆ２）、ＩＬ１Ｒａ（ＩＬ１Ｆ３）、ＩＬ１Ｆ５（ＩＬ３６ＲＮ）、ＩＬ１Ｆ６（ＩＬ３６Ａ）、ＩＬ１Ｆ７（ＩＬ３７）、ＩＬ１Ｆ８（ＩＬ３６Ｂ）、ＩＬ１Ｆ９（ＩＬ３６Ｇ）、ＩＬ１Ｆ１０（ＩＬ３８）、ＩＬ３３（ＩＬ１Ｆ１１）、ＩＬ１８（ＩＬ１Ｇ）、ＩＬ１７、ＫＩＴＬＧ、ＩＬ２５（ＩＬ１７Ｅ）、ＣＳＦ１（Ｍ－ＣＳＦ）、ＣＳＦ２（ＧＭ－ＣＳＦ）、ＣＳＦ３（Ｇ－ＣＳＦ）、ＳＰＰ１、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＣＣＬ３Ｌ１、ＣＣＬ３Ｌ２、ＣＣＬ３Ｌ３、ＣＣＬ４Ｌ１、ＣＣＬ４Ｌ２、ＩＬ１７Ｂ、ＩＬ１７Ｃ、ＩＬ１７Ｄ、ＩＬ１７Ｆ、ＡＩＭＰ１（ＳＣＹＥ１）、ＭＩＦ、Ａｒｅｇ、ＢＣ０９６４４１、Ｂｍｐ１、Ｂｍｐ１０、Ｂｍｐ１５、Ｂｍｐ２、Ｂｍｐ３、Ｂｍｐ４、Ｂｍｐ５、Ｂｍｐ６、Ｂｍｐ７、Ｂｍｐ８ａ、Ｂｍｐ８ｂ、Ｃ１ｑｔｎｆ４、Ｃｃｌ２１ａ、Ｃｃｌ２７ａ、Ｃｄ７０、Ｃｅｒ１、Ｃｋｌｆ、Ｃｌｃｆ１、Ｃｍｔｍ２ａ、Ｃｍｔｍ２ｂ、Ｃｍｔｍ３、Ｃｍｔｍ４、Ｃｍｔｍ５、Ｃｍｔｍ６、Ｃｍｔｍ７、Ｃｍｔｍ８、Ｃｒｌｆ１、Ｃｔｆ２、Ｅｂｉ３、Ｅｄｎ１、Ｆａｍ３ｂ、Ｆａｓｌ、Ｆｇｆ２、Ｆｌｔ３ｌ、Ｇｄｆ１０、Ｇｄｆ１１、Ｇｄｆ１５、Ｇｄｆ２、Ｇｄｆ３、Ｇｄｆ５、Ｇｄｆ６、Ｇｄｆ７、Ｇｄｆ９、Ｇｍ１２５９７、Ｇｍ１３２７１、Ｇｍ１３２７５、Ｇｍ１３２７６、Ｇｍ１３２８０、Ｇｍ１３２８３、Ｇｍ２５６４、Ｇｐｉ１、Ｇｒｅｍ１、Ｇｒｅｍ２、Ｇｒｎ、Ｈｍｇｂ１、Ｉｆｎａ１１、Ｉｆｎａ１２、Ｉｆｎａ９、Ｉｆｎａｂ、Ｉｆｎｅ、Ｉｌ１７ａ、Ｉｌ２３ａ、Ｉｌ２５、Ｉｌ３１、Ｉｌｔｉｆｂ、Ｉｎｈｂａ、Ｌｅｆｔｙ１、Ｌｅｆｔｙ２、Ｍｓｔｎ、Ｎａｍｐｔ、Ｎｄｐ、Ｎｏｄａｌ、Ｐｆ４、Ｐｇｌｙｒｐ１、Ｐｒｌ７ｄ１、Ｓｃｇ２、Ｓｃｇｂ３ａ１、Ｓｌｕｒｐ１、Ｓｐｐ１、Ｔｈｐｏ、Ｔｎｆｓｆ１０、Ｔｎｆｓｆ１１、Ｔｎｆｓｆ１２、Ｔｎｆｓｆ１３、Ｔｎｆｓｆ１３ｂ、Ｔｎｆｓｆ１４、Ｔｎｆｓｆ１５、Ｔｎｆｓｆ１８、Ｔｎｆｓｆ４、Ｔｎｆｓｆ８、Ｔｎｆｓｆ９、Ｔｓｌｐ、Ｖｅｇｆａ、Ｗｎｔ１、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ５ａ、Ｗｎｔ７ａ、Ｘｃｌ１、エピネフリン、メラトニン、トリヨードサイロニン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、プロスタサイクリン、トロンボキサン、膵島アミロイドポリペプチド、ミュラー管阻害因子またはホルモン、アディポネクチン、コルチコトロピン、アンジオテンシン、バソプレシン、アルギニンバソプレシン、アトリオペプチン、脳性ナトリウム利尿ペプチド、カルシトニン、コレシストキニン、コルチスタチン、エンケファリン、エンドセリン、エリスロポエチン、卵胞刺激ホルモン、ガラニン、胃阻害性ポリペプチド、ガストリン、グレリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド－１、ゴナドトロピン放出ホルモン、ヘプシジン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎盤性ラクトゲン、インヒビン、ソマトメジン、レプチン、リポトロピン、メラノサイト刺激ホルモン、モチリン、オレキシン、オキシトシン、膵臓ポリペプチド、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド、リラキシン、レニン、セクレチン、ソマトスタチン、トロンボポエチン、チロトロピン、チロトロピン放出ホルモン、血管作動性腸管ペプチド、アンドロゲン、アルファ－グルコシダーゼ（酸マルターゼとしても知られている）、グリコーゲンホスホリラーゼ、グリコーゲン脱分岐酵素、ホスホフルクトキナーゼ、ホスホグリセリン酸キナーゼ、ホスホグリセレートムターゼ、乳酸脱水素酵素、カルニチンパリミチルトランスフェラーゼ、カルニチン、及びミオアデニレートデアミナーゼが含まれる。
【0286】
いくつかの実施形態では、タンパク質は、補充療法または補充タンパク質である。いくつかの実施形態では、補充療法または補充タンパク質は、凝血因子または凝固因子、例えば、第ＶＩＩＩ因子（例えば、天然に存在するヒト第ＶＩＩＩ因子アミノ酸配列またはそのバリアントを含む）または第ＩＸ因子（例えば、天然に存在するヒト第ＩＸ因子アミノ酸配列またはそのバリアントを含む）である。
【0287】
いくつかの実施形態では、細胞は、第ＶＩＩＩ因子、例えば、組換え第ＶＩＩＩ因子を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト組織に由来し、第ＶＩＩＩ因子、例えば、組換え第ＶＩＩＩ因子を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、組換え第ＶＩＩＩ因子は、Ｂドメイン欠失型組換え第ＶＩＩＩ因子（ＦＶＩＩＩ－ＢＤＤ）である。
【0288】
いくつかの実施形態では、細胞は、ヒト組織に由来し、第ＩＸ因子、例えば、組換え第ＩＸ因子を発現するように操作される。いくつかの実施形態では、細胞は、第ＩＸ因子、例えば、野生型ヒト第ＩＸ因子（ＦＩＸ）、またはその多型バリアントを発現するように操作される。いくつかの実施形態では、細胞は、野生型ＦＩＸタンパク質の機能獲得（ＧＩＦ）バリアント（ＦＩＸ－ＧＩＦ）を発現するように操作され、ＧＩＦバリアントは、対応する野生型ＦＩＸよりも高い比活性を有する。
【0289】
いくつかの実施形態では、補充療法、または補充タンパク質は、酵素、例えば、アルファ－ガラクトシダーゼ、アルファ－Ｌ－イズロニダーゼ（ＩＤＵＡ）、またはＮ－スルホグルコサミンスルホヒドロラーゼ（ＳＧＳＨ）である。いくつかの実施形態では、補充療法、または補充タンパク質は、酵素、例えば、アルファ－ガラクトシダーゼＡ（例えば、天然に存在するヒトアルファ－ガラクトシダーゼＡアミノ酸配列、またはそのバリアントを含む）である。いくつかの実施形態では、補充療法、または補充タンパク質は、サイトカイン、または抗体である。
【0290】
いくつかの実施形態では、治療薬は、単糖、二糖、オリゴ糖、または多糖等の糖である。いくつかの実施形態では、糖は、トリオース、テトロース、ペントース、ヘキソース、またはヘプトース部位を含む。いくつかの実施形態では、糖は、直鎖状単糖、または環状単糖を含む。いくつかの実施形態では、糖は、グルコース、ガラクトース、フルクトース、ラムノース、マンノース、アラビノース、グルコサミン、ガラクトサミン、シアル酸、マンノサミン、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マンヌロン酸、またはグルロン酸部位を含む。いくつかの実施形態では、糖は、タンパク質に結合している（例えば、Ｎ結合型グリカン、またはＯ結合型グリカン）。例示的な糖としては、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、ラムノース、スクロース、リボース、キシロース、シアル酸、マルトース、アミロース、イヌリン、フルクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、マンナン、レクチン、ペクチン、デンプン、セルロース、ヘパリン、ヒアルロン酸、キチン、アミロペクチン、またはグリコーゲンが挙げられる。いくつかの実施形態では、治療薬は、糖アルコールである。
【0291】
いくつかの実施形態では、治療薬は、脂質である。脂質は、疎水性、または両親媒性であり得、リポソーム、小胞、もしくは膜、またはリポソーム、小胞、もしくは膜への挿入物等の三次構造を形成し得る。脂質は、脂肪酸、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、スフィンゴ脂質、糖脂質、ポリケチド、またはスフィンゴ脂質を含み得る。本明細書に記載される細胞によって産生される脂質の例としては、アナンダミド、ドコサヘキサエン酸、アプロスタグランジン、ロイコトリエン、トロンボキサン、エイコサノイド、トリグリセリド、カンナビノイド、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、セラミド、スフィンゴミエリン、セレブロシド、ガングリオシド、エストロゲン、アンドロステロン、テストステロン、コレステロール、カロテノイド、キノン、ヒドロキノン、またはユビキノンが挙げられる。
【0292】
いくつかの実施形態では、治療薬は、小分子である。小分子は、細胞によって産生される天然産物を含み得る。いくつかの実施形態では、小分子は、アベイラビリティが低いか、またはリピンスキーのルール・オブ・ファイブ（小分子がヒトにおいて経口活性薬物となる可能性が高いかどうかを推定するために使用される、一式のガイドライン、例えば、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ，Ｃ．Ａ．ｅｔ ａｌ（２００１）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ ４６：２－３６を参照されたい）に適合しない。例示的な小分子天然産物としては、抗細菌薬（例えば、カルモナム、ダプトマイシン、フィダキソマイシン、ホスホマイシン、イスパマイシン、硫酸ミクロノミシン、ミオカマイシン、ムピオシン、硫酸ネチルマイシン、テイコプラニン、チエナマイシン、リファマイシン、エリスロマイシン、バンコマイシン）、抗寄生体薬（例えば、アルテミシニン、イベルメクチン）、抗がん薬（例えば、ドキソルビシン、アクラルビシン、アミノレブリン酸、アルグラビン、オマセタキシンメペスクシネート、パクリタキ細胞、ペントスタチン、ペプロマイシン、ロミデプシン、トラベクトジン（ｔｒａｂｅｃｔｄｉｎ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、クロモマイシンＡ、ダウノルビシン、ロイコボリン、ネオカルジノスタチン、ストレプトゾシン、トラベクテジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、抗糖尿病薬（例えば、ボグリボース）、中枢神経系薬（例えば、Ｌ－ドーパ、ガランタミン、ジコンチド（ｚｉｃｏｎｔｉｄｅ））、スタチン（例えば、メバスタチン）、抗真菌薬（例えば、フマギリン、シクロスポリン）、１－デオキシノジリマイシン、及びテオフィリン、ステロール（コレステロール、エストロゲン、テストステロン）が挙げられる。追加の小分子天然産物については、Ｎｅｗｍａｎ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｃｒａｇｇ，Ｍ．（２０１６）Ｊ Ｎａｔ Ｐｒｏｄ ７９：６２９－６６１及びＢｕｔｌｅｒ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｎａｔ Ｐｒｏｄ Ｒｅｐ ３１：１６１２－１６６１に記載されている。
【0293】
いくつかの実施形態では、細胞は、非タンパク質または非ペプチドの小分子を合成するように操作される。例えば、一実施形態では、細胞は、スタチン（例えば、タウロスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、またはアトルバスタチン）を産生することができる。
【0294】
いくつかの実施形態では、治療薬は、抗原（例えば、ウイルス抗原、細菌抗原、真菌抗原、植物抗原、環境抗原、または腫瘍抗原）である。抗原は、免疫刺激性、すなわち、免疫反応を刺激すること、またはその由来となる生物、もしくは分子に対して有効な免疫をもたらすことが可能なものとして、当業者には認識されている。抗原は、核酸、ペプチド、タンパク質、糖、脂質、またはそれらの組み合わせであり得る。
【0295】
細胞、例えば、操作された細胞、例えば、本明細書に記載される操作された細胞は、単一の治療薬または複数の治療薬を産生し得る。いくつかの実施形態では、細胞は、単一の治療薬を産生する。いくつかの実施形態では、細胞クラスターは、単一の治療薬を産生する細胞を含む。いくつかの実施形態では、クラスター中の細胞の少なくとも約１パーセント、または約５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、もしくは９９パーセントが、単一の治療薬（例えば、本明細書に記載される治療薬）を産生する。いくつかの実施形態では、細胞は、複数の治療薬、例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０種類の治療薬を産生する。いくつかの実施形態では、細胞クラスターは、複数の治療薬を産生する細胞を含む。いくつかの実施形態では、クラスター中の細胞の少なくとも約１パーセント、または約５、１０、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９５、もしくは９９パーセントが、複数の治療薬（例えば、本明細書に記載される治療薬）を産生する。
【0296】
これらの治療薬は関連している場合もあれば、複合体を形成する場合もある。いくつかの実施形態では、治療薬は、活性形態で、細胞から分泌、または放出される。いくつかの実施形態では、治療薬は、不活性形態で、例えば、プロドラッグとして、細胞から分泌、または放出される。後者の場合、治療薬は、酵素等の下流の薬剤によって活性化され得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、細胞から分泌または放出されるのではなく、細胞内に維持される。例えば、治療薬は、不要な物質の解毒、または代謝に関与する酵素であり得、不要な物質の解毒、または代謝は、細胞内で起こる。
【0297】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。
【0298】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約１Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約２Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約３Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約４Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約５Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約６Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約７Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約８Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約９Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約１０Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約１５Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約２０Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約２５Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約３０Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約３５Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約４０Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約４５Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約５０Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。
【0299】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるヒドロゲルカプセルは、約１～５０Ｍ ｍＬ－１、１～４５Ｍ ｍＬ－１、１～４０Ｍ ｍＬ－１、１～３５Ｍ ｍＬ－１、１～３０Ｍ ｍＬ－１、１～２５Ｍ ｍＬ－１、１～２０Ｍ ｍＬ－１、１～１５Ｍ ｍＬ－１、１～１０Ｍ ｍＬ－１、１～５Ｍ ｍＬ－１、５～５０Ｍ ｍＬ－１、５～４５Ｍ ｍＬ－１、５～４０Ｍ ｍＬ－１、５～３５Ｍ ｍＬ－１、５～３０Ｍ ｍＬ－１、５～２５Ｍ ｍＬ－１、５～２０Ｍ ｍＬ－１、５～１５Ｍ ｍＬ－１、５～１０Ｍ ｍＬ－１、１０～５０Ｍ ｍＬ－１、１０～４５Ｍ ｍＬ－１、１０～４０Ｍ ｍＬ－１、１０～３５Ｍ ｍＬ－１、１０～３０Ｍ ｍＬ－１、１０～２５Ｍ ｍＬ－１、１０～２０Ｍ ｍＬ－１、１０～１５Ｍ ｍＬ－１、１５～５０Ｍ ｍＬ－１、１５～４５Ｍ ｍＬ－１、１５～４０Ｍ ｍＬ－１、１５～３５Ｍ ｍＬ－１、１５～３０Ｍ ｍＬ－１、１５～２５Ｍ ｍＬ－１、１５～２０Ｍ ｍＬ－１、２０～５０Ｍ ｍＬ－１、２０～４５Ｍ ｍＬ－１、２０～４０Ｍ ｍＬ－１、２０～３５Ｍ ｍＬ－１、２０～３０Ｍ ｍＬ－１、または２０～２５Ｍ ｍＬ－１の濃度で哺乳動物細胞を含む。
【0300】
治療方法
本明細書に記載するのは、本明細書に記載される多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセルの投与、または移植を通じて、対象における疾患、障害、または病態を予防、または治療するための方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、疾患、障害、または病態の少なくとも１つの症状を、直接的、または間接的に低減、または緩和させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、疾患、障害、または病態の発症を、予防、または遅延させる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書に記載するのは、本明細書に記載される多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセルの投与、または移植を通じて、対象における疾患、障害、または病態を予防、または治療するための方法である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、疾患、障害、または病態の少なくとも１つの症状を、直接的、または間接的に低減、または緩和させる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、疾患、障害、または病態の発症を、予防、または遅延させる。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトである。
【0301】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、例えば、神経系（例えば、末梢神経系、または中枢神経系）、血管系、骨格系、呼吸器系、内分泌系、リンパ系、生殖器系、または胃腸管等の、身体の系に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、血液、眼、脳、皮膚、肺、胃、口、耳、脚、足、手、肝臓、心臓、腎臓、骨、膵臓、脾臓、大腸、小腸、脊髄、筋肉、卵巣、子宮、膣、または陰茎等の、身体の一部に影響を及ぼす。
【0302】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、神経変性疾患、糖尿病（１型、または２型）、心臓病、自己免疫疾患、がん、肝臓病、リソソーム蓄積症、凝血障害または凝固障害、整形外科的病態、アミノ酸代謝障害である。
【0303】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、糖尿病（１型、または２型糖尿病）である。一実施形態では、対象は、糖尿病（例えば、１型、または２型糖尿病）を有するか、または有すると診断されている。対象は、糖尿病に関連する任意のバイオマーカー、または他の診断基準を有し得、例えば、高血糖レベル（例えば、３００ｍｇ／ｄＬ超、４００ｍｇ／ｄＬ超）、または高ヘモグロビンＡ１Ｃレベル（例えば、ヘモグロビンＡ１Ｃレベル５．９％超、ヘモグロビンＡ１Ｃレベル６．５％超、ヘモグロビンＡ１Ｃレベル７％超）を有する。Ｉ
【0304】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、Ｉ型糖尿病ではなく、及び／またはＩＩ型糖尿病ではない。
【0305】
いくつかの実施形態では、疾患、障害または病態は、神経変性疾患である。例示的な神経変性疾患としては、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病（ＰＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）及び脳性麻痺（ＣＰ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、ニューロン核内硝子様封入体病（ＮＩＨＩＤ）、レビー小体型認知症、ダウン症候群、ハレルフォルデン・スパッツ病、プリオン病、嗜銀顆粒性認知症、皮質基底核変性症、ボクサー認知症、びまん性神経原線維変化病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ヤコブ・クロイツフェルト病、ニーマン・ピック病３型、進行性核上性麻痺、亜急性硬化性全脳炎、脊髄小脳失調症、ピック病、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症が挙げられる。
【0306】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、自己免疫疾患、例えば、強皮症、多発性硬化症、狼瘡、またはアレルギーである。
【0307】
いくつかの実施形態では、疾患は、肝臓病、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、硬変、ＮＡＳＨである。
【0308】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、がんである。例示的ながんとしては、白血病、リンパ腫、黒色腫、肺癌、脳癌（例えば、神経膠芽腫）、肉腫、膵臓癌、腎臓癌、肝臓癌、精巣癌、前立腺癌、または子宮癌が挙げられる。
【0309】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、整形外科的病態である。例示的な整形外科的病態としては、骨粗鬆症、骨壊死、パジェット病、または骨折が挙げられる。
【0310】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、リソソーム蓄積症である。例示的なリソソーム蓄積症としては、ゴーシェ病（例えば、Ｉ型、ＩＩ型、ＩＩＩ型）、テイ・サックス病、ファブリー病、ファーバー病、ハーラー症候群（別名、ムコ多糖症Ｉ型（ＭＰＳＩ））、ハンター症候群、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、ニーマン・ピック病、サラ病、サンフィリッポ症候群（ムコ多糖症ＩＩＩＡ型（ＭＰＳ３Ａ）としても知られる）、多発性スルファターゼ欠損症、マロトー・ラミー症候群、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、シャイエ症候群、ハーラー・シャイエ症候群、スライ症候群、ヒアルロニダーゼ欠損症、ポンペ病、ダノン病、ガングリオシドーシス、またはモルキオ症候群が挙げられる。
【0311】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、凝血障害、または凝固障害である。例示的な凝血障害または凝固障害としては、血友病（例えば、血友病Ａ、または血友病Ｂ）、フォンヴィレブランド病、血小板減少症、尿毒症、ベルナール・スーリエ症候群、第ＸＩＩ因子欠損症、ビタミンＫ欠損症、または先天性無フィブリノゲン血症等が挙げられる。
【0312】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、アミノ酸代謝障害、例えば、フェニルケトン尿症、チロシン血症（例えば、１型、または２型）、アルカプトン尿症、ホモシスチン尿症、高ホモシステイン血症、メープルシロップ尿症である。
【0313】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、脂肪酸代謝障害、例えば、高脂血症、高コレステロール血症、ガラクトース血症である。
【0314】
いくつかの実施形態では、疾患、障害、または病態は、プリン、またはピリミジン代謝障害、例えば、レッシュ・ナイハン症候群である。
【0315】
本発明は、本明細書に記載される疾患、障害、または病態を有する、または有する疑いのある対象を識別し、そのような識別に応じて、細胞（例えば、任意選択的に、封入成分によって封入されたもの）を含み、及び任意選択的に、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物で修飾された、移植可能要素、またはその組成物を対象に投与する方法を更に含む。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、ヒトである。一実施形態では、対象は、成人である。一実施形態では、対象は、小児（例えば、２１歳未満、１８歳未満、１５歳未満、１２歳未満、１０歳未満、または６歳未満の対象）である。
【0316】
粒子の作製方法
本開示は、本明細書に記載される粒子、例えば、第一の区画、第二の区画、及び式（Ｉ）の化合物を含む粒子を作製する方法を更に含む。粒子がヒドロゲルカプセルであるいくつかの実施形態では、粒子の作製方法は、第一の、及び第二のポリマー溶液（例えば、それぞれがヒドロゲル形成ポリマーを含む）を含む複数の液滴を水性架橋溶液と接触させることを含む。液滴は、当該技術分野で知られている任意の技術を使用して形成することができる。
本開示は、本明細書に記載される粒子、例えば、第一の区画、第二の区画、及び式（Ｉ）の化合物を含む粒子を作製する方法を更に含む。粒子がヒドロゲルカプセルであるいくつかの実施形態では、粒子の作製方法は、第一の、及び第二のポリマー溶液（例えば、それぞれがヒドロゲル形成ポリマーを含む）を含む複数の液滴を水性架橋溶液と接触させることを含む。液滴は、当該技術分野で知られている任意の技術を使用して形成することができる。
【0317】
本明細書に記載される粒子の各区画は、未修飾ポリマー、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマー、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマー、またはそれらのブレンドを含み得る。簡潔には、２区画ヒドロゲルカプセルとして構成された粒子を調製する方法を行う際に、第一のポリマー溶液（例えば、未修飾ポリマー、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマー、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマー、またはそれらのブレンドを含む、かつ任意選択的に細胞を含有する）の体積を、同軸針の内腔に接続された第一のシリンジに充填する。次いで、第一のシリンジは、架橋剤、緩衝液、及び浸透圧調整剤を含む、水性架橋溶液を含む、容器の垂直上方に配向されたシリンジポンプに接続され得る。第二のポリマー溶液の体積（例えば、未修飾ポリマー、式（Ｉ）の化合物で修飾されたポリマー、クリック可能な架橋部位で修飾されたポリマー、またはそれらのブレンドを含む、かつ任意選択的に細胞を含有する）を、同軸針の外腔に接続された第二のシリンジに充填する。次いで、第二のシリンジは、架橋溶液を含有する、容器に対して水平方向に配向されたシリンジポンプに接続され得る。次いで、高電圧電力発生器は、針の上部、及び底部に接続され得る。次に、シリンジポンプ、及び電力発生器を使用して、架橋溶液中へのポリマー溶液の所望の液滴速度を達成するように決定された設定で、シリンジを通して、第一の、及び第二のポリマー溶液を押し出すことができる。当業者は、針の管腔サイズ、電圧範囲、流量、液滴速度、及び液滴距離の様々な組み合わせを容易に決定して、２区画ヒドロゲルカプセル組成物を作製してもよく、そこでカプセルの大部分（例えば、少なくとも８０％、８５％、９０％、またはそれ以上）は、目標サイズの１０％以内にあり、スフェア様形状を有する。ポリマー溶液の第一の、及び第二の体積を排出した後、液滴を架橋溶液中である程度の時間、例えば、約５分間、架橋させてもよい。
【0318】
ミリカプセル（例えば、１．５ｍｍ直径のミリカプセル）の組成物を調製するための例示的なプロセスパラメータとしては、以下が挙げられる。同軸針を、架橋溶液の表面の上方に、針先端から溶液表面までの滴距離を提供するのに十分な距離で配置する。一実施形態では、針先端と溶液表面との間の距離は、１～５ｃｍの間である。一実施形態では、第一の、及び第二のポリマー溶液は、総流量０．０５ｍＬ／分～５ｍＬ／分の間、または０．０５ｍＬ／分～２．５ｍＬ／分、または０．０５ｍＬ／分～約１ｍＬ／分、または０．０５ｍＬ／分～０．５ｍＬ／分、または０．１ｍＬ／分～０．５ｍＬ／分の総流量で、針を通して押し出される。一実施形態では、第一の、及び第二のポリマー溶液は、約０．０５ｍＬ／分、０．１ｍＬ／分、０．１５ｍＬ／分、０．２ｍＬ／分、０．２５ｍＬ／分、０．３ｍＬ／分、０．３５ｍＬ／分、０．４ｍＬ／分、０．４５ｍＬ／分、または０．５ｍＬ／分の総流量で、針を通して押し出される。一実施形態では、針を通る第一の、及び第二のポリマー溶液の流量は、実質的に同一である。一実施形態では、針を通る第一の、及び第二のポリマー溶液の流量は、異なる。
【0319】
一実施形態では、機器の電圧は、１ｋＶ～２０ｋＶの間、または１～１５ｋＶ、または１ｋＶ～１０ｋＶ、または５ｋＶ～１０ｋＶである。電圧は、所望の液滴速度に達するまで、調整されてよい。一実施形態では、機器の液滴速度は、１液滴／１０秒～５０液滴／１０秒の間、または１液滴／１０秒～２５液滴／１０秒である。
【0320】
一実施形態では、架橋溶液の表面上の非粒子破片の数が、決定される。次いで、架橋容器の底に落ちた粒子を、例えば、粒子を含有する架橋溶液を別の容器に移し、元の架橋容器の溶液表面に非粒子破片を残すことによって、収集し得る。その後、除去された粒子を沈降させることができ、架橋溶液を除去することができ、次いで、粒子を緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ緩衝液）で１回以上洗浄し得る。一実施形態では、結果として得られる粒子組成物の１つ以上のアリコート（例えば、粒子の調製物）は、組成物の品質、例えば、粒子欠陥、及びサテライト粒子の数を評価するために、顕微鏡法によって検査される。
【0321】
いくつかの実施形態では、架橋溶液は、処理添加剤（例えば、親水性、非イオン性界面活性剤）を更に含む。処理添加剤は、架橋溶液の表面張力を低減させることができる。本開示において処理添加剤として有用な薬剤としては、ポリソルベート型界面活性剤、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）とポリプロピレンオキシド（ＰＰＯ）とのコポリマー、ポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）－ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ－ＰＥＯ）トリブロックコポリマー、及び非イオン性界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０、Ｔｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００、ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ－６３０、ポロクサマー１８８、もしくはポロクサマー４０７、もしくは直下の例示的な界面活性剤表に列挙される、実質的に同一の化学的特性、及び物理的特性を有する界面活性剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、処理添加剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態では、処理添加剤は、２つ以上の界面活性剤、例えば、２つ以上の親水性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、処理添加剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ポリソルベート２０）、またはＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００を含有しない。一実施形態では、処理添加剤は、ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ－６３０（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート）である。いくつかの実施形態では、処理添加剤は、ポロクサマー１８８である。
【表16】
いくつかの実施形態では、処理添加剤は、非イオン性界面活性剤である。一実施形態では、処理添加剤は、２つ以上の界面活性剤、例えば、２つ以上の親水性界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、処理添加剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０（ポリソルベート２０）、またはＴｒｉｔｏｎ（商標）Ｘ－１００を含有しない。一実施形態では、処理添加剤は、ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）ＣＡ－６３０（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート）である。いくつかの実施形態では、処理添加剤は、ポロクサマー１８８である。
【0322】
いくつかの実施形態では、処理添加剤（例えば、界面活性剤）は、少なくとも０．０００１％以上の濃度で、架橋溶液中に存在する。いくつかの実施形態では、架橋溶液は、少なくとも０．００１％、０．０１％、または０．１％の処理添加剤を含む。いくつかの実施形態では、処理添加剤は、約０．００１％～約０．１％の間、約０．００５％～約０．０５％、約０．００５％～約０．０１％、及び約０．０１％～約０．５％から選択される濃度で存在する。一実施形態では、処理添加剤は、界面活性剤であり、界面活性剤についてのミセル濃度を下回る濃度で存在する。
【0323】
いくつかの実施形態では、架橋剤は、単一のタイプの二価カチオンまたは異なるタイプの混合物、例えば、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、架橋剤は、例えば、１ｍＭ～１００ｍＭまたは７．５ｍＭ～２０ｍＭの濃度のＢａＣｌ２である。いくつかの実施形態では、架橋剤は、例えば、５０ｍＭ～１００ｍＭの濃度のＣａＣｌ２である。いくつかの実施形態では、架橋剤は、例えば、３７．５ｍＭ～１００ｍＭの濃度のＳｒＣｌ２である。いくつかの実施形態では、架橋剤は、ＢａＣｌ２（例えば、５ｍＭ～２０ｍＭ）及びＣａＣｌ２（例えば、３７．５ｍＭ～１２．５ｍＭ）の混合物、またはＢａＣｌ２（例えば、５ｍＭ～２０ｍＭ）及びＳｒＣｌ２（例えば、３７．５ｍＭ～１２．５ｍＭ）の混合物である。
【0324】
いくつかの実施形態では、架橋剤は、ＳｒＣｌ２であり、処理添加剤は、０．１％未満、例えば、約０．００５％～０．０５％、約０．００５％～約０．０１％の濃度のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（または例示的な界面活性剤の表に列挙されているのと実質的に同じ化学的及び物理的特性を有する界面活性剤）である。いくつかの実施形態では、ＳｒＣｌ２の濃度は、約５０ｍＭである。いくつかの実施形態では、架橋剤は、ＳｒＣｌ２であり、処理添加剤は、１％の濃度のポロクサマー１８８である。
【0325】
水性架橋溶液中の緩衝液のタイプ、及び濃度は、溶液ｐＨを、ほぼ中性、例えば、約６．５～約７．５、約７．０～約７．５、または約７．０に維持するように選択される。一実施形態では、緩衝液は、粒子、例えば、細胞に封入される生物由来物質と適合性がある。いくつかの実施形態では、水性架橋溶液中の緩衝液は、ＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）を含む。
【0326】
水性架橋溶液中の浸透圧濃度調整剤は、溶液の浸透圧を、ポリマー溶液（いくつかの実施形態では、細胞の懸濁液を含む）と同様の値、例えば、または最大２０％、１０％、または５％の、より高い、またはより低い変動を有する浸透圧に、維持するように選択される。いくつかの実施形態では、浸透圧調整剤は、０．１Ｍ～０．３Ｍの濃度のマンニトールである。
【0327】
いくつかの実施形態では、架橋溶液は、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、２０ｍＭのＢａＣｌ２、０．２Ｍのマンニトール、及び０．０１％のポロクサマー１８８を含む。
【0328】
いくつかの実施形態では、架橋溶液は、５０ｍＭの塩化ストロンチウム六水和物、０．１６５Ｍのマンニトール、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、及びＴｗｅｅｎ８０の例示的な界面活性剤表に列挙される実質的に同一の化学的、及び物理的特性を有する、０．０１％の界面活性剤を含む。
【0329】
一実施形態では、処理添加剤は、ポロクサマー１８８であり、これは、洗浄ステップ後、検出可能な量で粒子組成物（例えば、粒子の調製物）中に存在する。ポロクサマー１８８は、当該技術分野で知られている任意の技術によって、例えば、硫酸ナトリウム沈殿によって組成物のアリコート中の粒子を部分的または完全に溶解し、ＬＣ／ＭＳによって上清を分析することによって検出し得る。
【0330】
架橋溶液の表面張力の低減は、当該技術分野で知られている任意の方法によって、例えば、接触角ゴニオ計、またはテンショメータを使用することによって、例えば、デュヌイ環法（例えば、Ｄａｖａｒｃｉ ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｆｏｏｄ Ｈｙｄｒｏｃｏｌｌｏｉｄｓ ６２：１１９－１２７を参照されたい）を介して評価することができる。
【0331】
例示的な列挙された実施形態
１．多糖ポリマーであって、
（ｉ）クリック可能な架橋部位と、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々が、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、
Ｌ１及びＬ３の各々が、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、
Ｌ２が、結合であり、
Ｍが、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、
Ｐが、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、
あるいはＲＣ及びＲＤが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、を含む、前記多糖ポリマー。
２．前記クリック可能な架橋部位が、前記多糖ポリマー内の糖モノマーに共有結合される、実施形態１に記載の多糖ポリマー。
３．前記クリック可能な架橋部位が、前記糖モノマー内のカルボキシレート部位に結合される、実施形態２に記載の多糖ポリマー。
４．前記クリック可能な架橋部位が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ケトン、アミン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
５．前記クリック可能な架橋部位が、熱による活性化時に、任意選択的に、銅触媒の非存在下で、第二のクリック可能な架橋部位と反応することが可能である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６．前記クリック可能な架橋部位が、例えば、参照標準との比較によって決定される場合、少なくとも約１％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、またはそれ以上の密度で前記多糖ポリマー上に存在する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
７．前記クリック可能な架橋部位が、例えば、参照標準との比較によって決定される場合、１％～１０％、例えば、１％～８％、１％～６％、または１％～４％の密度で前記多糖ポリマー上に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
８．前記多糖ポリマーが、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンから選択される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
９．前記多糖ポリマーが、アルギネートである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１０．前記アルギネートが、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートまたは高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートである、実施形態９に記載の多糖ポリマー。
１１．前記クリック可能な架橋部位が、式（ＩＶ）の構造：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｔが、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１２．前記式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶ－ｂ）の化合物：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂが、一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ５２ａ及びＲ５２ｂの各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｍ及びｎの各々が、０、１、２、３、４、５、または６である、実施形態１１に記載の多糖ポリマー。
１３．ｍが、２であり、Ｒ５２ａ、Ｒ５２ｂ、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々が、独立して、水素である、実施形態１２に記載の多糖ポリマー。
１４．前記クリック可能な架橋部位が、表４から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１５．前記クリック可能な架橋部位が、式（Ｖ）の構造：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、
環Ｍ１及びＭ２の各々が、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ７のうちの２つが、一緒になってアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１６．前記クリック可能な架橋部位が、式（Ｖ－ａ）の構造：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、実施形態１５に記載の多糖ポリマー。
１７．Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、Ｒ５３ｉの各々が、独立して、水素である、実施形態１６に記載の多糖ポリマー。
１８．前記クリック可能な架橋部位が、表５から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１９．前記多糖ポリマーが、式（ＩＶ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２０．前記多糖ポリマーが、式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物の各々、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２１．前記式（Ｉ）の化合物が、表３から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２２．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２、及び化合物１２３、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２３．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２４．前記多糖ポリマーが、アルギネートであり、前記クリック可能な架橋部位が、表４に列挙される化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２５．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマーを含む、組成物。
２６．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセル。
２７．前記ヒドロゲルカプセルが、前記多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載される多糖ポリマー）を含む、単一の区画を含む、実施形態２６に記載のヒドロゲルカプセル。
２８．前記ヒドロゲルカプセルが、複数の区画を含み、前記区画のうちの１つが、前記多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載される多糖ポリマー）を含む、実施形態２６に記載のヒドロゲルカプセル。
２９．前記ヒドロゲルカプセルが、内側区画、及び外側区画を含む、実施形態２８に記載のヒドロゲルカプセル。
３０．
前記内側区画が、前記クリック可能な架橋部位を含む第一の多糖ポリマーを含み、
前記外側区画が、前記クリック可能な架橋部位を含む第二の多糖ポリマーを含む、実施形態２９に記載のヒドロゲルカプセル。
３１．ヒドロゲルカプセルであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）：
またはその薬学的に許容可能な塩を含む第一の多糖ポリマーを含む内側区画であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々が、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、
Ｌ１及びＬ３の各々が、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、
Ｌ２が、結合であり、
Ｍが、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、
Ｐが、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、
あるいはＲＣ及びＲＤが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記内側区画と、
（ｉｉ）クリック可能な架橋部位を含む第二の多糖ポリマーを含む外側区画と、を含む、前記ヒドロゲルカプセル。
３２．前記多糖ポリマー（例えば、前記第一の多糖ポリマー及び／または前記第二の多糖ポリマー）が、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンから選択される、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３３．前記多糖ポリマー（例えば、前記第一の多糖ポリマー及び／または前記第二の多糖ポリマー）が、アルギネートである、実施形態２６～３２のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３４．前記第一の多糖ポリマーが、アルギネートである、実施形態３０～３３に記載のヒドロゲルカプセル。
３５．前記第二の多糖ポリマーが、アルギネートである、実施形態３０～３３に記載のヒドロゲルカプセル。
３６．前記アルギネートが、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートまたは高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートである、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３７．前記クリック可能な架橋部位が、式（ＩＶ）の構造：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｔが、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体、
及び／または式（Ｖ）の構造：
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であって、式中
環Ｍ１及びＭ２の各々が、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ７のうちの２つが、一緒になってアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、前記式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体、を有する、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３８．前記式（ＩＶ）の化合物が、表４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３７に記載のヒドロゲルカプセル。
３９．前記式（Ｖ）の化合物が、表５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３７に記載のヒドロゲルカプセル。
４０．前記外側区画が、式（ＩＶ）の化合物を含む第一の多糖ポリマー及び式（Ｖ）の化合物を含む第二の多糖ポリマーを含む、実施形態３１～３９のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４１．前記式（Ｉ）の化合物が、表３から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態３１～４０のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４２．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２、及び化合物１２３、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３１～４１のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４３．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１～４２のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４４．前記ヒドロゲルカプセルが、０．１ｍｍ～５ｍｍの直径を有する、実施形態３１～４３のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４５．前記ヒドロゲルカプセルが、１ｍｍ～５ｍｍの直径を有する、実施形態３１～４４のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４６．前記ヒドロゲルカプセルが、１ｍｍ～２．５ｍｍの直径を有する、実施形態３１～４５のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４７．前記ヒドロゲルカプセルが、細胞を封入する、実施形態３１～４６のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４８．前記細胞が、治療薬を産生する、実施形態４７に記載のヒドロゲルカプセル。
４９．前記治療薬が、タンパク質、例えば、ホルモン、血液凝固因子、抗体、または酵素である、実施形態４８に記載のヒドロゲルカプセル。
５０．前記ヒドロゲルカプセルが、対象への移植（例えば、腹腔内（ＩＰ）空間、腹膜腔、網、網嚢、皮下脂肪への移植）のために製剤化される、実施形態３１～４９のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
５１．移植可能要素が、対象の前記ＩＰ空間への移植のために製剤化される、実施形態３１～５０のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
５２．実施形態３１～５１のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセルを含む、組成物。
５３．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセルの製造方法。
５４．多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセルの安定性を上昇させる方法であって、前記多糖ポリマーをイオン架橋する、及び前記多糖ポリマーを共有結合架橋する、両方の手段を提供することを含む、前記方法。
５５．前記多糖ポリマーをイオン架橋する前記手段が、二価カチオン（例えば、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋）の使用を含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．前記多糖ポリマーを共有結合架橋する前記手段が、クリック可能な架橋部位（例えば、アジド及びアルキンの組み合わせ、例えば、ＤＢＣＯ、またはその薬学的に許容可能な塩）の使用を含む、実施形態５４～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記多糖が、前記クリック可能な架橋部位の添加後に追加のカルボン酸基を保持する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
５８．前記多糖が、クリック可能な架橋部位で修飾される前に、還元されない（例えば、還元剤で処理されない）、実施形態１～２４または５７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
５９．前記多糖ポリマーが、クリック可能な架橋部位で修飾される前に、酸化されない（例えば、酸化剤で処理されない）、実施形態１～２４または５７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６０．前記クリック可能な架橋部位が、加水分解可能ではない、実施形態１～２４または５７～５９のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６１．前記式（Ｉ）の化合物が、加水分解性でない、実施形態１～２４または５７～６０のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６２．前記クリック可能な架橋部位が、チオールまたはビニルスルホンではない、実施形態１～２４または５７～６１のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１．多糖ポリマーであって、
（ｉ）クリック可能な架橋部位と、
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物：
【化71】
またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々が、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、
Ｌ１及びＬ３の各々が、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、
Ｌ２が、結合であり、
Ｍが、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、
Ｐが、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、
あるいはＲＣ及びＲＤが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、を含む、前記多糖ポリマー。
２．前記クリック可能な架橋部位が、前記多糖ポリマー内の糖モノマーに共有結合される、実施形態１に記載の多糖ポリマー。
３．前記クリック可能な架橋部位が、前記糖モノマー内のカルボキシレート部位に結合される、実施形態２に記載の多糖ポリマー。
４．前記クリック可能な架橋部位が、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、ケトン、アミン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
５．前記クリック可能な架橋部位が、熱による活性化時に、任意選択的に、銅触媒の非存在下で、第二のクリック可能な架橋部位と反応することが可能である、実施形態１～４のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６．前記クリック可能な架橋部位が、例えば、参照標準との比較によって決定される場合、少なくとも約１％、例えば、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、またはそれ以上の密度で前記多糖ポリマー上に存在する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
７．前記クリック可能な架橋部位が、例えば、参照標準との比較によって決定される場合、１％～１０％、例えば、１％～８％、１％～６％、または１％～４％の密度で前記多糖ポリマー上に存在する、実施形態１～６のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
８．前記多糖ポリマーが、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンから選択される、実施形態１～７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
９．前記多糖ポリマーが、アルギネートである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１０．前記アルギネートが、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートまたは高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートである、実施形態９に記載の多糖ポリマー。
１１．前記クリック可能な架橋部位が、式（ＩＶ）の構造：
【化72】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｔが、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１２．前記式（ＩＶ）の化合物が、式（ＩＶ－ｂ）の化合物：
【化73】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ５０、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、あるいはＲ５１ａ及びＲ５１ｂが、一緒になってオキソ基を形成し、
Ｒ５２ａ及びＲ５２ｂの各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｍ及びｎの各々が、０、１、２、３、４、５、または６である、実施形態１１に記載の多糖ポリマー。
１３．ｍが、２であり、Ｒ５２ａ、Ｒ５２ｂ、Ｒ５１ａ、及びＲ５１ｂの各々が、独立して、水素である、実施形態１２に記載の多糖ポリマー。
１４．前記クリック可能な架橋部位が、表４から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１５．前記クリック可能な架橋部位が、式（Ｖ）の構造：
【化74】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、
環Ｍ１及びＭ２の各々が、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ７のうちの２つが、一緒になってアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１６．前記クリック可能な架橋部位が、式（Ｖ－ａ）の構造：
【化75】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体を有し、式中、Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、及びＲ５３ｉの各々が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、実施形態１５に記載の多糖ポリマー。
１７．Ｒ５３ａ、Ｒ５３ｂ、Ｒ５３ｃ、Ｒ５３ｄ、Ｒ５３ｅ、Ｒ５３ｆ、Ｒ５３ｇ、Ｒ５３ｈ、Ｒ５３ｉの各々が、独立して、水素である、実施形態１６に記載の多糖ポリマー。
１８．前記クリック可能な架橋部位が、表５から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
１９．前記多糖ポリマーが、式（ＩＶ）の化合物もしくは式（Ｖ）の化合物のうちの１つ、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２０．前記多糖ポリマーが、式（ＩＶ）の化合物及び式（Ｖ）の化合物の各々、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２１．前記式（Ｉ）の化合物が、表３から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２２．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２、及び化合物１２３、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２３．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２４．前記多糖ポリマーが、アルギネートであり、前記クリック可能な架橋部位が、表４に列挙される化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
２５．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマーを含む、組成物。
２６．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセル。
２７．前記ヒドロゲルカプセルが、前記多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載される多糖ポリマー）を含む、単一の区画を含む、実施形態２６に記載のヒドロゲルカプセル。
２８．前記ヒドロゲルカプセルが、複数の区画を含み、前記区画のうちの１つが、前記多糖ポリマー（例えば、本明細書に記載される多糖ポリマー）を含む、実施形態２６に記載のヒドロゲルカプセル。
２９．前記ヒドロゲルカプセルが、内側区画、及び外側区画を含む、実施形態２８に記載のヒドロゲルカプセル。
３０．
前記内側区画が、前記クリック可能な架橋部位を含む第一の多糖ポリマーを含み、
前記外側区画が、前記クリック可能な架橋部位を含む第二の多糖ポリマーを含む、実施形態２９に記載のヒドロゲルカプセル。
３１．ヒドロゲルカプセルであって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物：
式（Ｉ）：
【化76】
またはその薬学的に許容可能な塩を含む第一の多糖ポリマーを含む内側区画であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｎ（ＲＤ）－、－ＮＣＮ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６－アルキレン）－、－Ｎ（ＲＣ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ２－Ｃ６－アルケニレン）－、－Ｃ（＝Ｎ（ＲＣ）（ＲＤ））Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）ｘ－、－ＯＳ（Ｏ）ｘ－、－Ｎ（ＲＣ）Ｓ（Ｏ）ｘ－、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ）－、－Ｐ（ＲＦ）ｙ－、－Ｓｉ（ＯＲＡ）２－、－Ｓｉ（ＲＧ）（ＯＲＡ）－、－Ｂ（ＯＲＡ）－、または金属であり、これらの各々が、結合基（例えば、本明細書に記載される結合基）に任意選択的に連結され、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、
Ｌ１及びＬ３の各々が、独立して、結合、アルキル、またはヘテロアルキルであり、各アルキル及びヘテロアルキルが、１つ以上のＲ２によって任意選択的に置換され、
Ｌ２が、結合であり、
Ｍが、非存在、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ３によって任意選択的に置換され、
Ｐが、１つ以上のＲ４によって任意選択的に置換されたヘテロアリールであり、
Ｚが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらの各々が、１つ以上のＲ５によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、及びＲＧが、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、アジド、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換され、
あるいはＲＣ及びＲＤが、それらが結合した窒素原子と一緒になって、１つ以上のＲ６によって任意選択的に置換された環（例えば、５～７員環）を形成し、
各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記内側区画と、
（ｉｉ）クリック可能な架橋部位を含む第二の多糖ポリマーを含む外側区画と、を含む、前記ヒドロゲルカプセル。
３２．前記多糖ポリマー（例えば、前記第一の多糖ポリマー及び／または前記第二の多糖ポリマー）が、アルギネート、ヒアルロネート、及びキトサンから選択される、実施形態２６～３１のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３３．前記多糖ポリマー（例えば、前記第一の多糖ポリマー及び／または前記第二の多糖ポリマー）が、アルギネートである、実施形態２６～３２のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３４．前記第一の多糖ポリマーが、アルギネートである、実施形態３０～３３に記載のヒドロゲルカプセル。
３５．前記第二の多糖ポリマーが、アルギネートである、実施形態３０～３３に記載のヒドロゲルカプセル。
３６．前記アルギネートが、高グルロン酸（Ｇ）アルギネートまたは高マンヌロン酸（Ｍ）アルギネートである、実施形態３３～３５のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３７．前記クリック可能な架橋部位が、式（ＩＶ）の構造：
【化77】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ａが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、１つ以上のＲ１によって任意選択的に置換され、Ｔが、非存在、Ｏ、Ｓ、ＮＲ５３、またはＣ（Ｒ５４ａ）（Ｒ５４ｂ）であり、
Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４ａ、及びＲ５４ｂの各々が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－ＯＳ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｎ（ＲＣ１）Ｓ（Ｏ）ｘＲＥ１、－Ｓ（Ｏ）ｘＮ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｐ（ＲＦ１）ｙ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、ＲＥ１、及びＲＦ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールが、１つ以上のＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｘが、１、または２であり、
ｙが、２、３、または４である、前記式（ＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体、
及び／または式（Ｖ）の構造：
【化78】
、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体であって、式中
環Ｍ１及びＭ２の各々が、独立して、アリールまたはヘテロアリールであり、それらの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
Ｒ５２が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
Ｒ５３が、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、アジド、オキソ、－ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１、－Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－ＯＣ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｎ（ＲＣ１）（ＲＤ１）、－Ｎ（ＲＣ１）Ｃ（Ｏ）ＲＢ１、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）、ＳＲＥ１、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、
各ＲＡ１、ＲＢ１、ＲＣ１、ＲＤ１、及びＲＥ１が、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールの各々が、１～６つのＲ７によって任意選択的に置換され、
各Ｒ７が、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、あるいは
Ｒ７のうちの２つが、一緒になってアリールまたはヘテロアリール環を形成してもよい、前記式（Ｖ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは互変異性体、を有する、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
３８．前記式（ＩＶ）の化合物が、表４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３７に記載のヒドロゲルカプセル。
３９．前記式（Ｖ）の化合物が、表５の化合物またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３７に記載のヒドロゲルカプセル。
４０．前記外側区画が、式（ＩＶ）の化合物を含む第一の多糖ポリマー及び式（Ｖ）の化合物を含む第二の多糖ポリマーを含む、実施形態３１～３９のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４１．前記式（Ｉ）の化合物が、表３から選択される構造、またはその薬学的に許容可能な塩を有する、実施形態３１～４０のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４２．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１００、化合物１０１、化合物１１０、化合物１１２、化合物１１３、化合物１１４、化合物１２２、及び化合物１２３、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される、実施形態３１～４１のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４３．前記式（Ｉ）の化合物が、化合物１０１またはその薬学的に許容可能な塩である、実施形態３１～４２のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４４．前記ヒドロゲルカプセルが、０．１ｍｍ～５ｍｍの直径を有する、実施形態３１～４３のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４５．前記ヒドロゲルカプセルが、１ｍｍ～５ｍｍの直径を有する、実施形態３１～４４のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４６．前記ヒドロゲルカプセルが、１ｍｍ～２．５ｍｍの直径を有する、実施形態３１～４５のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４７．前記ヒドロゲルカプセルが、細胞を封入する、実施形態３１～４６のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
４８．前記細胞が、治療薬を産生する、実施形態４７に記載のヒドロゲルカプセル。
４９．前記治療薬が、タンパク質、例えば、ホルモン、血液凝固因子、抗体、または酵素である、実施形態４８に記載のヒドロゲルカプセル。
５０．前記ヒドロゲルカプセルが、対象への移植（例えば、腹腔内（ＩＰ）空間、腹膜腔、網、網嚢、皮下脂肪への移植）のために製剤化される、実施形態３１～４９のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
５１．移植可能要素が、対象の前記ＩＰ空間への移植のために製剤化される、実施形態３１～５０のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセル。
５２．実施形態３１～５１のいずれか１つに記載のヒドロゲルカプセルを含む、組成物。
５３．実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマーを含む、ヒドロゲルカプセルの製造方法。
５４．多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセルの安定性を上昇させる方法であって、前記多糖ポリマーをイオン架橋する、及び前記多糖ポリマーを共有結合架橋する、両方の手段を提供することを含む、前記方法。
５５．前記多糖ポリマーをイオン架橋する前記手段が、二価カチオン（例えば、Ｂａ２＋、Ｃａ２＋、Ｓｒ２＋）の使用を含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．前記多糖ポリマーを共有結合架橋する前記手段が、クリック可能な架橋部位（例えば、アジド及びアルキンの組み合わせ、例えば、ＤＢＣＯ、またはその薬学的に許容可能な塩）の使用を含む、実施形態５４～５５のいずれか１つに記載の方法。
５７．前記多糖が、前記クリック可能な架橋部位の添加後に追加のカルボン酸基を保持する、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
５８．前記多糖が、クリック可能な架橋部位で修飾される前に、還元されない（例えば、還元剤で処理されない）、実施形態１～２４または５７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
５９．前記多糖ポリマーが、クリック可能な架橋部位で修飾される前に、酸化されない（例えば、酸化剤で処理されない）、実施形態１～２４または５７のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６０．前記クリック可能な架橋部位が、加水分解可能ではない、実施形態１～２４または５７～５９のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６１．前記式（Ｉ）の化合物が、加水分解性でない、実施形態１～２４または５７～６０のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
６２．前記クリック可能な架橋部位が、チオールまたはビニルスルホンではない、実施形態１～２４または５７～６１のいずれか１つに記載の多糖ポリマー。
【実施例】
【0332】
本明細書に記載される発明がより十分に理解され得るように、以下の実施例が示される。本出願に記載の合成実施例及び生物学的実施例は、本明細書で提供される化合物、組成物、デバイス、及び方法を例示するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0333】
本明細書で提供される化合物、修飾ポリマー、移植可能要素、及びその組成物は、当業者によく知られているであろう以下に示される特定の合成プロトコルへの変更を使用して、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等）が示されているが、別途述べられていない限り、他のプロセス条件も使用できることを理解されたい。最適な反応条件は、使用する特定の反応体または溶媒により変わり得るが、そのような条件は、当業者であれば、定型的な最適化手順によって決定することができる。
【0334】
更に、当業者には明らかな通り、所定の官能基が望まれない反応を起こすことを防止するため、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に好適な保護基の選択ならびに保護及び脱保護に好適な条件は、当該技術分野でよく知られている。例えば、多数の保護基ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１及び当該文献中に引用されている参考文献に記載されている。
【0335】
本発明の例示的な化合物、修飾ポリマー、移植可能要素、及び組成物は、以下に記載される戦略のいずれかを使用して調製することができる。
【0336】
実施例１：アジドクリック可能な架橋部位及び非線維性化合物で修飾されたアルギン酸ナトリウムの合成
この実施例では、アジドクリック可能な架橋部位を含むアルギネートポリマーを合成する。Ｎｏｖａ Ｍａｔｒｉｘ ＰＲＯＮＯＶＡ（商標）ＵＰ ＬＧ２０（３００ｇ；水中１．２５％ｗ／ｗ、３．７５ｇのアルギン酸ナトリウム）を、オーバーヘッド撹拌を備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に計量する。別個の１５０ｍＬの滅菌容器に、４－（（１－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（５．７７ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）をエンドトキシンを含まない水（２０ｇ）と一緒にまとめ、完全に溶解するまでシェーカーで、３００ｒｐｍで混合する。溶解すると、ｐＨを６Ｎ及び１Ｎの塩酸でｐＨ７．０に調製し、ＥａｓｙＭａｘ反応器に充填する。撹拌を３００ｒｐｍに設定し、バッチ温度を２５℃に調整する。別個の１５０ｍＬの容器に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（３．８８ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）をエンドトキシンを含まない水（４５ｇ）と一緒にまとめ、完全に溶解するまで手動で混合する。溶液をＥａｓｙＭａｘ反応器に２分間の期間にわたって添加する。添加が完了すると、バッチを１時間で３５℃まで加熱し、３５℃で１５時間保持した後、２５℃まで冷却する。反応が完了すると、バッチを、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する前に、シアノ－シリカのパッドを通して濾過する。溶液を、最初に、生理食塩水との１０回の体積交換に対して精製し、続いて、エンドトキシンを含まない水との１０回の体積交換を行う。
【化79】
この実施例では、アジドクリック可能な架橋部位を含むアルギネートポリマーを合成する。Ｎｏｖａ Ｍａｔｒｉｘ ＰＲＯＮＯＶＡ（商標）ＵＰ ＬＧ２０（３００ｇ；水中１．２５％ｗ／ｗ、３．７５ｇのアルギン酸ナトリウム）を、オーバーヘッド撹拌を備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に計量する。別個の１５０ｍＬの滅菌容器に、４－（（１－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）チオモルホリン１，１－ジオキシド（５．７７ｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）をエンドトキシンを含まない水（２０ｇ）と一緒にまとめ、完全に溶解するまでシェーカーで、３００ｒｐｍで混合する。溶解すると、ｐＨを６Ｎ及び１Ｎの塩酸でｐＨ７．０に調製し、ＥａｓｙＭａｘ反応器に充填する。撹拌を３００ｒｐｍに設定し、バッチ温度を２５℃に調整する。別個の１５０ｍＬの容器に、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（３．８８ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）をエンドトキシンを含まない水（４５ｇ）と一緒にまとめ、完全に溶解するまで手動で混合する。溶液をＥａｓｙＭａｘ反応器に２分間の期間にわたって添加する。添加が完了すると、バッチを１時間で３５℃まで加熱し、３５℃で１５時間保持した後、２５℃まで冷却する。反応が完了すると、バッチを、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する前に、シアノ－シリカのパッドを通して濾過する。溶液を、最初に、生理食塩水との１０回の体積交換に対して精製し、続いて、エンドトキシンを含まない水との１０回の体積交換を行う。
【0337】
精製後、溶液を１．３３６０の屈折率値に濃縮し、４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に充填し戻す。撹拌を３００ｒｐｍに設定し、バッチ温度を２５℃に調整する。アジドクリック可能な架橋部位を添加するために、例示的な反応条件に従う。別個の滅菌容器で、１－アミノ－１１－アジド－３，６，９－トリオキサウンデカン（１．１５ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を計量し、１ＭのＭＥＳ ｐＨ７．０緩衝液（７．５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、反応器に充填する。４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１．６１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を滅菌容器中で計量し、１ＭのＭＥＳ ｐＨ７．０緩衝液（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２分間にわたって反応器に添加する。充填が完了すると、反応混合物を１時間で３５℃まで加熱し、３５℃で１５時間保持した後、２５℃まで冷却する。反応混合物を、生理食塩水との１０回の体積の交換に対して、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する。精製後、溶液を１．３３８０の屈折率値に濃縮する。
【0338】
実施例２：ＤＢＣＯクリック可能な架橋部位で修飾されたアルギン酸ナトリウムの合成
この実施例では、ＤＢＣＯクリック可能な架橋部位を含むアルギネートポリマーを、以下に概説される例示的な手順に従って合成してもよい。Ｎｏｖａ Ｍａｔｒｉｘ ＰＲＯＮＯＶＡ（商標）ＵＰ ＬＧ２０（３００ｇ；水中１．２５％ｗ／ｗ、３．７５ｇのアルギン酸ナトリウム）を、オーバーヘッド撹拌を備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に計量する。別個の滅菌容器で、アザジベンゾシクロオクチン－アミン（２．０６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を計量し、１ＭのＭＥＳ ｐＨ７．０緩衝液（７．５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、反応器に充填する。４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１．６１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を滅菌容器中で計量し、１ＭのＭＥＳ ｐＨ７．０緩衝液（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２分間にわたって反応器に添加する。充填が完了すると、反応混合物を１時間で３５℃まで加熱し、３５℃で１５時間保持した後、２５℃まで冷却する。反応混合物を、生理食塩水との１０回の体積の交換に対して、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する。精製後、溶液を１．３３８０の屈折率値に濃縮する。
【化80】
この実施例では、ＤＢＣＯクリック可能な架橋部位を含むアルギネートポリマーを、以下に概説される例示的な手順に従って合成してもよい。Ｎｏｖａ Ｍａｔｒｉｘ ＰＲＯＮＯＶＡ（商標）ＵＰ ＬＧ２０（３００ｇ；水中１．２５％ｗ／ｗ、３．７５ｇのアルギン酸ナトリウム）を、オーバーヘッド撹拌を備えた４００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に計量する。別個の滅菌容器で、アザジベンゾシクロオクチン－アミン（２．０６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を計量し、１ＭのＭＥＳ ｐＨ７．０緩衝液（７．５ｍＬ）中に溶解させ、次いで、反応器に充填する。４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（１．６１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を滅菌容器中で計量し、１ＭのＭＥＳ ｐＨ７．０緩衝液（１０ｍＬ）中に溶解させ、次いで、２分間にわたって反応器に添加する。充填が完了すると、反応混合物を１時間で３５℃まで加熱し、３５℃で１５時間保持した後、２５℃まで冷却する。反応混合物を、生理食塩水との１０回の体積の交換に対して、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する。精製後、溶液を１．３３８０の屈折率値に濃縮する。
【0339】
実施例３：銅フリーのクリック化学による二重架橋アルギネートポリマーの合成
共有結合架橋アルギネートを形成するために、アジド架橋剤及びＤＢＣＯ架橋剤は、本明細書に概説される例示的なプロトコルに従って、一緒にカップリングされてもよい：化合物３０１を含むアルギネートポリマー及び化合物３０４を含むアルギネートポリマー（１：３のモル比）を、１ＭのＭＥＳ緩衝液中に溶解させ、２０～３０℃で４～１２時間インキュベートさせる。反応混合物を、生理食塩水との１０回の体積の交換に対して、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する。精製後、溶液を１．３３８０の屈折率値に濃縮する。
【化81】
共有結合架橋アルギネートを形成するために、アジド架橋剤及びＤＢＣＯ架橋剤は、本明細書に概説される例示的なプロトコルに従って、一緒にカップリングされてもよい：化合物３０１を含むアルギネートポリマー及び化合物３０４を含むアルギネートポリマー（１：３のモル比）を、１ＭのＭＥＳ緩衝液中に溶解させ、２０～３０℃で４～１２時間インキュベートさせる。反応混合物を、生理食塩水との１０回の体積の交換に対して、タンジェンシャルフロー濾過（１０ｋＤａの分子量カットオフ）を介して精製する。精製後、溶液を１．３３８０の屈折率値に濃縮する。
【0340】
アジド架橋剤及びＤＢＣＯ架橋剤の他の組み合わせを含むアルギネートもまた企図され、例えば、表４及び５の化合物である。
【0341】
実施例４：例示的な二重架橋アルギネートヒドロゲルカプセルの合成
１区画、及び２区画のアルギネートヒドロゲルカプセルを作製する前に、無菌プロセスを使用して、０．２μｍフィルターを介した濾過によって、緩衝液、及びアルギネート溶液を滅菌する。約１．５ｍｍの直径の２区画ハイドロゲルカプセルとして構成された粒子を調製するために、静電気性液滴生成器を以下のように設定した：ＥＳシリーズ０－１００－ｋＶ、２０ワット高電圧生成器（ＥＱシリーズ、Ｍａｔｓｕｓａｄａ、ＮＣ，ＵＳＡ）を同軸針の頂部及び底部（内腔２２Ｇ、外腔１８Ｇ、Ｐａｒａｇｏｎ）に接続した。内腔を、垂直に配向したシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）に接続された第一の５ｍｌのＬｕｅｒ－ｌｏｃｋシリンジ（ＢＤ、ＮＪ、ＵＳＡ）に取り付けた。外腔は、水平に配向した第二のシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ）に接続された第二の５ｍｌのＬｕｅｒ－ｌｏｃｋシリンジにルアーカップリングを介して接続した。２つのシリンジポンプは、第一の、及び第二のアルギネート溶液を同軸針の両方のルーメンを介してシリンジから移動させ、両方のアルギネート溶液を含有する液滴が１滴ずつ、架橋溶液を含むガラス皿に針から押し出される。各Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓシリンジポンプのセッティングは、１２．０６ｍｍの直径であり、以下の実施例では、各ポンプの流量を調整して様々な試験流量を達成したが、総流量は１０ｍｌ／時間で維持した。
１区画、及び２区画のアルギネートヒドロゲルカプセルを作製する前に、無菌プロセスを使用して、０．２μｍフィルターを介した濾過によって、緩衝液、及びアルギネート溶液を滅菌する。約１．５ｍｍの直径の２区画ハイドロゲルカプセルとして構成された粒子を調製するために、静電気性液滴生成器を以下のように設定した：ＥＳシリーズ０－１００－ｋＶ、２０ワット高電圧生成器（ＥＱシリーズ、Ｍａｔｓｕｓａｄａ、ＮＣ，ＵＳＡ）を同軸針の頂部及び底部（内腔２２Ｇ、外腔１８Ｇ、Ｐａｒａｇｏｎ）に接続した。内腔を、垂直に配向したシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ、Ｈａｒｖａｒｄ Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）に接続された第一の５ｍｌのＬｕｅｒ－ｌｏｃｋシリンジ（ＢＤ、ＮＪ、ＵＳＡ）に取り付けた。外腔は、水平に配向した第二のシリンジポンプ（Ｐｕｍｐ １１ Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓ）に接続された第二の５ｍｌのＬｕｅｒ－ｌｏｃｋシリンジにルアーカップリングを介して接続した。２つのシリンジポンプは、第一の、及び第二のアルギネート溶液を同軸針の両方のルーメンを介してシリンジから移動させ、両方のアルギネート溶液を含有する液滴が１滴ずつ、架橋溶液を含むガラス皿に針から押し出される。各Ｐｉｃｏ Ｐｌｕｓシリンジポンプのセッティングは、１２．０６ｍｍの直径であり、以下の実施例では、各ポンプの流量を調整して様々な試験流量を達成したが、総流量は１０ｍｌ／時間で維持した。
【0342】
２区画及び１区画の両方の二重架橋アルギネートヒドロゲルカプセルの作製のために、所望の体積のアルギネート溶液の押し出し後、アルギネート液滴を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、２０ｍＭのＢａＣｌ２、及び０．２Ｍのマンニトールを含有していた架橋溶液中で５分間イオン架橋した。いくつかの実験では、架橋溶液は、０．０１％のポロクサマー１８８も含有していた。架橋容器の底部に落下したカプセルを、ピペッティングによって円錐チューブ内に収集した。カプセルがチューブ内に沈降した後、架橋緩衝液を除去し、カプセルを洗浄した。カプセルをＨＥＰＥＳ緩衝液で４回洗浄し、中に再懸濁した。
【0343】
いくつかの実験では、２区画、または１区画カプセルの組成物中のカプセルの品質を調べた。少なくとも２００個のカプセルを含むアリコートを組成物から採取し、ウェルプレートに移し、アリコート全体を、総数から球状カプセルの数をカウントすることによって、光学顕微鏡法によって品質について検査した。
【0344】
いくつかの実験では、２区画カプセルの組成物中のカプセルの機械的強度をテクスチャ分析器を使用して調べて、本明細書の上記のような初期破壊力を決定した。
【0345】
実施例５：修飾多糖ポリマーを含む２区画ヒドロゲルカプセルの調製
実施例４の方法を使用して、２区画ヒドロゲルカプセルを、実施例２に記載されるアルギネートポリマーから合成してもよい。非限定的な例として、実施例２の二重架橋アルギネートの内側区画及び外側区画の両方を含む２区画ヒドロゲルを、この方法に従って合成してもよい。
実施例４の方法を使用して、２区画ヒドロゲルカプセルを、実施例２に記載されるアルギネートポリマーから合成してもよい。非限定的な例として、実施例２の二重架橋アルギネートの内側区画及び外側区画の両方を含む２区画ヒドロゲルを、この方法に従って合成してもよい。
【0346】
実施例６：修飾多糖ポリマーを含むヒドロゲルカプセル中の哺乳動物細胞の封入
例示的な哺乳動物細胞は、実施例４及び５に記載されるヒドロゲルカプセルに封入され得る。細胞を、２区画ヒドロゲルの内側及び／または外側の層に添加してもよい（例えば、５～８×１０６細胞ｍＬ－１の密度で）。
例示的な哺乳動物細胞は、実施例４及び５に記載されるヒドロゲルカプセルに封入され得る。細胞を、２区画ヒドロゲルの内側及び／または外側の層に添加してもよい（例えば、５～８×１０６細胞ｍＬ－１の密度で）。
【0347】
均等物及び範囲
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物に言及し、これらの全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、先行技術に入る本開示の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に知られているとみなされるので、それらは、除外が本明細書に明白に示されない場合であっても除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、任意の理由により、任意の請求項から除外され得る。
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物に言及し、これらの全ては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先されるものとする。さらに、先行技術に入る本開示の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に知られているとみなされるので、それらは、除外が本明細書に明白に示されない場合であっても除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、任意の理由により、任意の請求項から除外され得る。
【0348】
当業者は、慣例的なものにすぎない実験を使用して、本明細書に記載される特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または確認し得るであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上記の明細書、図面、または実施例に限定されることは意図されておらず、添付の特許請求の範囲に示される通りである。当業者は、本明細書に対する様々な変更及び修飾が、以下の特許請求の範囲において定義されるように、本開示の趣旨または範囲から逸脱することなくなされ得ることを理解するであろう。
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】