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▶ オックスフォード アンチバイオティック グループ ゲーエムベーハーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-07-10
(54)【発明の名称】マロン酸またはその誘導体を含む金属恒常性回復剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/194 20060101AFI20250703BHJP
A61K 31/225 20060101ALI20250703BHJP
A61K 31/16 20060101ALI20250703BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20250703BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20250703BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20250703BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20250703BHJP
A61K 31/495 20060101ALI20250703BHJP
【ＦＩ】
A61K31/194
A61K31/225
A61K31/16
A61P25/28
A61P25/16
A61P25/14
A61P43/00 111
A61K31/495
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2025525403
(86)(22)【出願日】2023-07-14
(85)【翻訳文提出日】2025-03-06
(86)【国際出願番号】 EP2023069736
(87)【国際公開番号】W WO2024013400
(87)【国際公開日】2024-01-18
(31)【優先権主張番号】22185041.5
(32)【優先日】2022-07-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】525017220
【氏名又は名称】オックスフォード アンチバイオティック グループ ゲーエムベーハー
【氏名又は名称原語表記】ＯＸＦＯＲＤ ＡＮＴＩＢＩＯＴＩＣ ＧＲＯＵＰ ＧＭＢＨ
【住所又は居所原語表記】Ｔｅｃｈｎｏｐａｒｋ １， ３４３０ Ｔｕｌｌｎ ａｎ ｄｅｒ Ｄｏｎａｕ， Ａｕｓｔｒｉａ
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】ジェノフ、ミロスラフ
(72)【発明者】
【氏名】プレッチュ、アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】プレッチュ、ダグマー
【テーマコード（参考）】
4C086
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA22
4C086ZC02
4C086ZC41
4C206AA01
4C206AA02
4C206DA36
4C206DB29
4C206GA13
4C206GA22
4C206MA01
4C206MA04
4C206NA14
4C206ZA02
4C206ZA16
4C206ZA22
4C206ZC02
4C206ZC41
(57)【要約】
本発明は、患者のメタロチオネイン生合成促進剤としての使用のための下記式（Ｉ）：
（Ｉ）
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ１、および－ＮＲ２Ｒ３から選択され、Ｍ＋は一価または多価の金属アニオンから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素および１から２５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、１つ以上の炭素原子はＯまたはＮに置換されてもよく、Ｒ２およびＲ３は結合して窒素原子と一緒に複素環式炭化水素ラジカルを形成してもよい）のマロン酸およびその誘導体；ならびに式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【選択図】なし
（Ｉ）
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ１、および－ＮＲ２Ｒ３から選択され、Ｍ＋は一価または多価の金属アニオンから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素および１から２５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、１つ以上の炭素原子はＯまたはＮに置換されてもよく、Ｒ２およびＲ３は結合して窒素原子と一緒に複素環式炭化水素ラジカルを形成してもよい）のマロン酸およびその誘導体；ならびに式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者のメタロチオネイン生合成促進剤としての使用のための下記式（Ｉ）のマロン酸およびその誘導体：【化53】
（Ｉ）
式中、ＸおよびＹがそれぞれ独立して－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ１、および－ＮＲ２Ｒ３から選択され、Ｍ＋が一価または多価の金属アニオンから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素および１から２５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、１つ以上の炭素原子がＯまたはＮに置換されてもよく、Ｒ２およびＲ３が結合して窒素原子と一緒に複素環式炭化水素ラジカルを形成してもよい。
【請求項2】
式（Ｉ）において、ＸおよびＹの両方が、－Ｏ－Ｍ＋を表し、各Ｍ＋が独立して一価および多価金属アニオンから選択され、Ｍ＋が好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンを表し、より好ましくはアルカリ金属イオンを表すことを特徴とする、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素および１から１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭素原子から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素および１から１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和炭素原子から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
化合物が以下から選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物：マロン酸、マロン酸ジアミド、マロン酸二ナトリウム、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸メチルエステルカリウム塩、マロン酸メチルエステルアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）マロン酸アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル、マロン酸アダマンタン１－イルエチルエステル、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（４－アミノブチリル）ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－アミノピペリジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－（４－（４－アミノブチリル）アミノ）ピペリジンアミド、マロン酸メチルエステル－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）アミド、Ｎ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－メチルマロン酸ジアミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（４－（４－アミノブチリル）ピペラジン）マロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－モルホリンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－ピペリジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロキノリンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロイソキノリンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イルメチル）マロン酸ジアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンアミド、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチル）アダマンタン－１－イルアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－モルホリノプロピル）マロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２，４－ジメトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド、およびＮ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペラジンマロン酸ジアミド。
【請求項6】
メタロチオネイン生合成促進が金属恒常性を回復させ、それにより神経変性疾患の治療に役立つことを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病であることを特徴とする、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
患者のメタロチオネイン生合成を促進することにより、ヒトまたは動物の身体を療法的に治療するための医薬組成物であって、請求項１～５のいずれか１項に定義の化合物、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、および任意に１つ以上の他の医薬上許容される成分を含む、医薬組成物。
【請求項10】
神経変性疾患の治療に役立つことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療に役立つことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、神経変性疾患に対する可能性を秘めた薬剤である金属恒常性を回復させる新薬に関する。
【背景技術】
【0002】
最新技術
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病などの神経疾患は、誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積と神経細胞死を特徴とする加齢に関連するニューロンの疾患である。これらの疾患はすべて、現在、医学における最大の課題の１つであり、世界中で発生している。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病などの神経疾患は、誤って折りたたまれたタンパク質の蓄積と神経細胞死を特徴とする加齢に関連するニューロンの疾患である。これらの疾患はすべて、現在、医学における最大の課題の１つであり、世界中で発生している。
【0003】
２０２０年の約５，０００万件の症例のうち、アルツハイマー病は、これらの疾患の代表的なひとつである。地球上の３秒ごとに１人が認知症を発症し、そのうち約７０％がアルツハイマー病であると確認されている。一般的に、アルツハイマー病は、患者の思考、行動および記憶に影響を及ぼす認知症の一種である。この疾患の進行は中程度で、大脳の学習部分に関連するニューロンが減少する。アルツハイマー病を治療するための現在のアプローチはすべて、一時的な症状の緩和しか提供せず、根本的な病気のメカニズムを阻害または逆転させるものではない。なぜなら、それらは主にアミロイドカスケード仮説に基づいて開発され、満足のいく治療法にはつながっていないからである。
【0004】
現代の二番目に多い神経疾患はパーキンソン病で、大脳基底核のドーパミン受容体の変性によって引き起こされる進行性の神経障害である。これはパーキンソン症候群の最も一般的な形態であり、４つの主な兆候：運動緩慢、固縮、振戦、姿勢不安定のうち２つを特徴とする疾患群である。パーキンソン病財団によると、世界中で約１，０００万人がパーキンソン病に苦しんでいる。これにより、パーキンソン病は２番目に多い神経変性障害となり、７０歳を超える世界人口の約１．２％が罹患している。アルツハイマー病と同様、パーキンソン病を治癒できる治療はまだない。そのため、現在の治療の目的は症状の緩和である。導入から４０年を超えても、次の式のレボドパ（Ｌ－ＤＯＰＡ、Ｌ－３，４－ジヒドロキシフェニルアラニン）は、相変わらずパーキンソン病に伴う症状を軽減する最も効果的な治療法である。
【0005】
【化1】
【0006】
ＷＯ２０１７／１４２８５５ Ａ１は、下記式ＩおよびＩＩによるイタコン酸およびマロン酸の誘導体をそれぞれ開示する：
【0007】
【化2】
【0008】
（式中、Ｒ１からＲ６はそれぞれ独立して水素または任意の数の炭素原子を有する置換されてもよいアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基を表し、任意の置換基は、ヒドロキシに加えて、時には（ヘテロ）芳香族炭化水素の膨大な範囲も含んでもよい。これらの定義には、コハク酸およびマレイン酸またはフマル酸の誘導体も含まれ、イタコン酸（メチレンコハク酸としても知られる）、マロン酸、それらのジメチルエステル、ならびにフマル酸および２－メチルフマル酸（メサコン酸）が好ましいものとして挙げられる。
【0009】
これらの化合物は免疫調節剤として作用し、その結果、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病およびプリオン病などの神経変性疾患など多面的なさまざまな種類の疾患に使用できると言われている。好ましい実施形態では、化合物はさまざまなタンパク質の発現を阻害すると言われている。ただし、例では、遊離マロン酸とイタコン酸のみが、基質であるコハク酸との構造的類似性に基づくと言われているコハク酸脱水素酵素の阻害剤としての効果について調査された。神経変性疾患の治療における潜在的な有効性は、このことから推測することはできない。
【0010】
この治療戦略の欠如を克服し、他の治療オプションを見つけるために、これらの疾患の治療のための新しいターゲットに関する研究が行われてきた。２００８年に、ＢｕｓｈおよびＴａｎｚｉは“metal hypothesis of Alzheimer’s disease”(A. Bush and R. E. Tanzi, “Therapeutics for Alzheimer’s disease based on the metal hypothesis”, Neurotherapeutics 5(3), 421-432 (2008))で、金属恒常性の崩壊が神経変性疾患の主な原因であり、そのため金属恒常性を回復する薬剤が有望な新しい治療戦略を提供することができると提唱した。その後、金属キレート剤は、神経変性疾患の潜在的治療剤として繰り返し提案されてきた。例えば、Ｍ．ＴｏｓａｔｏとＡ．Ｄｉ Ｍａｒｃｏによる“Metal Chelation Therapy and Parkinson’s Disease: A Critical Review on the Thermo-dynamics of Complex Formation between Relevant Metal Ions and Promising or Estab-lished Drugs”, Biomolecules 9(7), 269 (2019)では、パーキンソン病の治療薬として過去数年間に研究されてきた約８００種類の物質が列挙され、その中にはマロン酸も金属キレート剤として挙げられている；同様にＡｃｅｖｅｄｏらは、“Redox active metals in neurodegenerative diseases“, Biol. Inorg. Chem. 24(8), 1141-1157 (2019)で、金属キレート剤が、アルツハイマー病やパーキンソン病の主な原因の１つであるβ－アミロイド（「Ａβ」）やα－シヌクレインのミスフォールディングや凝集を防ぐ手段であることなどを明らかにする。Ｐ．Ａ．ＡｄｌａｒｄとＡ．Ｉ．Ｂｕｓｈによるレビュー(“Metals and Alzheimer’s Disease: How Far Have We Come in the Clinic?”, J. Alzheimer’s Dis. 62(3), 1369-1379 (2018))においても、キレート剤クリオキノール（５－クロロ－７－ヨードキノリン－８－オール）：
【0011】
【化3】
【0012】
について同様のことが主張されている。
【0013】
近年、本発明者らの作業グループは、Ｒｈａｂｄｉｔｉｄａグループの線虫であるCaenorhabditis elegansのトランスジェニック株を使用した新しいスクリーニングアッセイを開発した。これは、金属恒常性を回復するというこの新しい戦略に基づくが、具体的には、体内のメタロチオネイン生合成をアップレギュレーションすることによる：参照Pretschら, “Prolongation of metallothionein induction combats As and α-synu-clein toxicity in aged transgenic Caenorhabditis elegans”, Sci. Rep. 10, 11707 (July 16, 2020)。彼らは、メタロチオネイン、つまり重金属を結合する細胞質タンパク質の内因性生合成を延長することで、毒性のあるβ－アミロイド（「Ａβ」）とα－シヌクレインの発現が抑制され、対応する線虫の幼虫の寿命を大幅に延ばすことができると説明する。エモジン（１，３，８－トリヒドロキシ－６－メチルアントラセン－９，１０－ジオン）は、これを実現する薬剤の１つとして特定された：
【0014】
【化4】
【0015】
その後の論文(D. Pretsch, “Abnormal metal homeostasis as a common drug target to combat neurodegenerative diseases”, Neural Regen. Res. 16(12), 2388-2389 (2021))では、エモジンの効果だけでなく、クリオキノールの効果も、Ｄ－ペニシラミン（２－アミノ－３－メルカプト－３－メチルブタン酸）やジエチルジチオカルバミン酸
【0016】
【化5】
【0017】
などの他の効果的な（特に銅）キレートがパーキンソン病に関連したマウス試験モデルで失敗したのと同様に、そのキレート特性（のみ）に基づくものではないとさらに述べている。この研究ではＤ－ペニシラミンは神経保護効果を示さなかったが、ジエチルジチオカルバミン酸が存在すると神経毒性が高くなった。C. elegans線虫アッセイにおいて、エモジンとクリオキノールの作用機序は、体内でのメタロチオネインの生合成の延長につながることから、キレートによる重金属イオンの結合とは無関係なはずである。
【0018】
Ｈａｍａら(“Malonic acid suppresses lipopolysaccharide-induced BV2 microglia cell activation by inhibiting the p38 MAPK/NF-κB pathway”, Anim. Cells Syst. (Seoul) 25(2), 110-118 (2021)も、マロン酸をアルツハイマー病やパーキンソン病の潜在的な治療薬として開示しているが、これはインターロイキンなどのさまざまなサイトカインの発現を阻害する能力があり、その結果、炎症の発生に関与するさまざまなシグナル伝達経路（例、ＭＡＰＫ経路）を阻害できるためである。
【0019】
このような背景のもと、本発明の目的は、モデル生物としてのC. elegansに基づく新しいアッセイ法を用いて、体内のメタロチオネイン生合成を促進する薬剤として好適であり、神経変性疾患に対する新たな可能性を秘めた活性薬剤となり得る化学化合物を同定することである。
【発明の概要】
【0020】
本発明は、患者のメタロチオネイン生合成促進剤としての使用のための下記式（Ｉ）のマロン酸およびその誘導体を提供することによりこの目的を達成する：
【0021】
【化6】
【0022】
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ１、および－ＮＲ２Ｒ３から選択され、式中、Ｍ＋は一価または多価の金属アニオンから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素および１から２５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、１つ以上の炭素原子はＯまたはＮに置換されてもよく、Ｒ２およびＲ３は任意に結合して窒素原子と一緒に複素環式炭化水素ラジカルを形成してもよい。
【0023】
最近開発した上記のアッセイ法を使用して、発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）のマロン酸自体と様々な誘導体、すなわちそのエステル、アミドおよび塩の両方が、C. elegansモデル生物におけるメタロチオネイン生合成を促進し、それによって金属恒常性を回復するための薬剤として有効であり、その結果、神経変性疾患と戦うための薬剤として適している可能性が非常に高いことを見出した。未置換マロン酸は、そのキレート特性のために神経変性疾患の治療剤として数回開示されているが、線虫アッセイにおいて、それ、またはその誘導体のいずれかが細胞におけるメタロチオネイン生合成の促進に肯定的な効果を示すかどうかは予測できなかった。この結果は、長鎖誘導体にとって特に驚くべきものであり、そのいくつかは芳香族化合物で置換さえされており、また比較的かさ高い構造を持つものもあり、中心求核部分Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）の孤立電子対へのアクセスが限られているため、金属キレートの形成への適合性が大幅に低下する。
【0024】
しかし、この有効性は、マロン酸部分が中央のα炭素原子で置換されていないマロン酸誘導体についてのみ確認され、これは後の実施例および比較例によって裏付けられ、これもまた驚くべきことであり、このアッセイにおける有効性の理由が、化合物が金属イオンとキレートを形成する能力に過ぎないという考えとは明らかに矛盾する。これは、比較例８における化合物（１０８）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－テトラヒドロキノリンマロン酸ジアミドの無効性によっても証明されているが、他のすべての芳香族置換化合物は肯定的な結果を示している。
【0025】
実施形態の１つのグループ（そのすべてがマロン酸の塩である）では、式（Ｉ）のＸおよびＹの少なくとも１つは－Ｏ－Ｍ＋であるが、好ましくはＸおよびＹの両方が－Ｏ－Ｍ＋であり、ここでＭ＋は一価および多価金属アニオンから独立して選択され、Ｍ＋は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンであり、より好ましくはアルカリ金属イオンである。カルボキシレートイオンを１つだけ含むマロン酸塩、ならびにカルボキシル基の両方がイオン化カルボキシレートとして存在するマロン酸塩は、それぞれ有効であることが証明されている。しかし、後者の場合、製造プロセスがいくらか単純であるため、本発明では、現在、これらが好ましい。
【0026】
単一のマロン酸塩のみの場合（この場合、ＸおよびＹの一方のみが－Ｏ－Ｍ＋を表し、他方がエステル基－ＯＲ１またはアミド基-ＮＲ２Ｒ３を表す）、およびジアミド、ジエステル、およびエステルアミドの場合（この場合、ＸおよびＹの両方が、-ＯＲ１またはＮＲ２Ｒ３を表す）の両方において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、好ましくはそれぞれ独立して、水素および１から１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、さらにより好ましくは水素および１から１０個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルから選択される、なぜなら化合物の分子量が低いと、投与される活性物質の量が減少するからである。
【0027】
特に、本発明による化合物は下記から選択される：マロン酸（１）、マロン酸ジアミド（２）、マロン酸二ナトリウム（３）、マロン酸ジメチルエステル（４）、マロン酸メチルエステルカリウム塩（５）、マロン酸メチルエステルアミド（６）、Ｎ－（３－アミノプロピル）マロン酸アミド（７）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）、マロン酸アダマンタン－１－イルエチルエステル（９）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）アミド（１０）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアミド（１１）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステルピペラジンアミド（１２）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（４－アミノブチリル）ピペラジンアミド（１３）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－アミノピペリジンアミド（１４）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－（４－（４－アミノブチリル）アミノ）ピペリジンアミド（１５）、マロン酸メチルエステル－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）アミド（１６）、Ｎ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド（１７）、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（１８）、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－メチルマロン酸ジアミド（１９）、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（２０）、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（４－（４－アミノブチリル）ピペラジン）マロン酸ジアミド（２１）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－モルホリンマロン酸ジアミド（２２）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－ピペリジンマロン酸ジアミド（２３）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロキノリンマロン酸ジアミド（２４）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロイソキノリンマロン酸ジアミド（２５）、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イルメチル）マロン酸ジアミド（２６）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アミド（２７）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）アミド（２８）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンアミド（２９）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンアミド（３０）、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンアミド（３１）、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチル）アダマンタン－１－イルアミド（３２）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（３３）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－モルホリノプロピル）マロン酸ジアミド（３４）、Ｎ-（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（３５）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３６）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３７）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３８）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３９）、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２，４－ジメトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（４０）、およびＮ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペラジンマロン酸ジアミド（４１）。
【0028】
好ましい実施形態では、患者のメタロチオネイン生合成の促進は、金属恒常性を回復させ、それにより患者の神経変性疾患の治療に役立ち、神経変性疾患は特に好ましくはアルツハイマー病、パーキンソン病，およびハンチントン病から選択され、特にアルツハイマー病は、上記の「金属仮説」によれば、金属恒常性を回復することによって最も効果的に治療できる可能性があり、これは、Ｐｒｅｔｓｃｈら（上記参照）によれば、メタロチオネイン生合成を促進することによって達成できるはずである。
【0029】
したがって、第２の態様において、本発明は、患者のメタロチオネイン生合成を促進することにより、ヒトまたは動物の身体を療法的に治療するための医薬組成物も提供し、この医薬組成物は、第１の態様に従う使用のための上記で定義された化合物および少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤を含み、さらに任意に１つ以上の他の医薬上許容される成分を含み、この組成物は、好ましくは神経変性疾患、より好ましくはアルツハイマー病またはパーキンソン病、特にアルツハイマー病の治療にも役立つ。
【実施例】
【0030】
以下、本発明を実施例および比較例によりさらに詳細に説明するが、これらは本発明を説明するためのものであり、限定的なものとして理解されるものではない。
【0031】
以下に記載する実施例および比較例の化合物は、市販のものを購入するか、または合成例に示した方法で調製し、その後、前述の「Pretschら」に開示されたアッセイ方法を用いて、神経変性疾患に対する活性剤としての適性を試験した。
【0032】
試験化合物は標準的な反応順序で合成され、すべての出発生成物は市販されているか、あるいは市販の試薬からあらかじめ合成されたもので、さらに精製することなく合成に使用した。Ａｖａｎｃｅ ＡＶ４００スペクトロメーター（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いて４００ＭＨｚで記録した１Ｈ ＮＭＲスペクトルと、ＬＣＭＳ－８０４０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を用いて記録したマススペクトルを用いて特性評価を行った。
【0033】
具体的には、この最初の一連の試験では、以下の化合物の有効性を調べた。さらなる試験は現在、発明者らの研究作業の対象となっている。
【0034】
本発明の実施例として、これまでに以下のものが試験されている：
【0035】
【化7】
【0036】
【化8】
【0037】
【化9】
【0038】
【化10】
【0039】
【化11】
【0040】
【化12】
【0041】
【化13】
【0042】
【化14】
【0043】
およびまた下記化合物を比較例として調べた：
【0044】
【化15】
【0045】
【化16】
【0046】
【化17】
【0047】
これらのうち、化合物（１）から（７）および（１０１）から（１０７）は市販品から入手し、その他の化合物（８）から（４１）および（１０８）は以下に述べる方法で調製した。
【0048】
合成例１
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）の調製
【0049】
【化18】
【0050】
１．０ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）のアダマンタン－１－オールと０．９５ｇ（６．５７ｍｍｏｌ）の２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンのトルエン溶液を１２ｈ還流し、その後、反応混合物を室温まで冷却した。続いて、６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくりと加え、相分離を起こさせた。トルエン相を捨て、水相を１００ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで注意深く酸性化した。酸性溶液をジクロロメタンで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、１．５ｇの標題化合物を無色の結晶として得た。
1H NMR (CD3OD): δ = 1.71 (m, 6H, adamantyl), 2.10-2.20 (m, 9H, adamantyl), 3.25 (s, 2H), 4.81 (brs, 1H). MS (ESI-): m/z (%) 237 (100, [M-H]-), 283 (47, [M+HCOO-]).
1H NMR (CD3OD): δ = 1.71 (m, 6H, adamantyl), 2.10-2.20 (m, 9H, adamantyl), 3.25 (s, 2H), 4.81 (brs, 1H). MS (ESI-): m/z (%) 237 (100, [M-H]-), 283 (47, [M+HCOO-]).
【0051】
合成例２
マロン酸アダマンタン－１－イルエチルエステル（９）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエチルエステル（９）の調製
【0052】
【化19】
【0053】
エタノール１０ｍｌ中のマロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）３５ｍｇの溶液に、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを２ｍｌ加えた。室温で２４ｈ撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５）で精製し、無色の液体（３５ｍｇ）として標題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H, J=7,14 Hz), 1.62 (m, 6H), 2.08-2.13 (m, 9H), 3.23 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.14 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 267 (13, [M+H]+), 284 (6, [M+H2O]+), 289 (100, [M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H, J=7,14 Hz), 1.62 (m, 6H), 2.08-2.13 (m, 9H), 3.23 (s, 2H), 4.16 (q, 2H, J=7.14 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 267 (13, [M+H]+), 284 (6, [M+H2O]+), 289 (100, [M+Na]+).
【0054】
合成例３
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）アミド（１０）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）アミド（１０）の調製
【0055】
【化20】
【0056】
８ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の、０℃に冷却した２２ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の３－アミノプロピルカルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（１０４）、３０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）のマロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）および４５μｌ（０．２５２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の溶液に、５４ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）を加えた。２ｈ撹拌し室温まで温めた後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。Ｂｏｃ保護マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）アミド（１０ａ）を含む残渣（４７ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ESI+): m/z (%) 395 (100, [M+H]+), 417 (100, [M+Na]+), 811 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 395 (100, [M+H]+), 417 (100, [M+Na]+), 811 (100, [2M+Na]+).
【0057】
こうして得られた残渣をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌを１．２６ｍｌ加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。その後、揮発分を真空中で除去し、標題化合物（１０）の塩酸塩を黄色オイル（３４ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.60-1.72 (m, 10H), 2.10-2.18 (m, 9H), 2.85 (s, 2H), 3.22-3.25 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 295 (100, [M+H]+), 589 (80, [2M+H]+), 611 (15, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.60-1.72 (m, 10H), 2.10-2.18 (m, 9H), 2.85 (s, 2H), 3.22-3.25 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.75-3.79 (m, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 295 (100, [M+H]+), 589 (80, [2M+H]+), 611 (15, [2M+Na]+).
【0058】
合成例４
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアミド（１１）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアミド（１１）の調製
【0059】
【化21】
【0060】
マロン酸アダマンチルエステル（８）（２８９ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、３－（メチルアミノ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０５）（２２８ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３４０μｌ、２．４２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、１ｍｌの１．６Ｍプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）酢酸エチル溶液をゆっくりと加え、室温で１ｈ撹拌した。次に、反応混合物を飽和食塩水と混合して加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ７０：３０）で精製し、Ｂｏｃ保護マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアミド（１１ａ）を無色オイル（３７０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 409 (100, [M+H]+, 431 (100, [M+Na]+), 309 (100, [M-Boc]+), 839 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 409 (100, [M+H]+, 431 (100, [M+Na]+), 309 (100, [M-Boc]+), 839 (100, [2M+Na]+).
【0061】
こうして得られた生成物（０．９６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを９．６ｍｌ加え、混合物を室温で１．５ｈ撹拌した。その後、揮発性成分を真空中で除去し、標題化合物（１１）の塩酸塩を黄色オイル（２６０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.63-1.75 (m, 10H), 2.10-2.20 (m, 9H), 2.85 (s, 2H), 2.97 (s, 3H) 3.22-3.25 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 309 (100, [M+H]+), 331 (17, [M+Na]+), 617 (77, [2M]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.63-1.75 (m, 10H), 2.10-2.20 (m, 9H), 2.85 (s, 2H), 2.97 (s, 3H) 3.22-3.25 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 309 (100, [M+H]+), 331 (17, [M+Na]+), 617 (77, [2M]+).
【0062】
合成例５
マロン酸アダマンタン－１－イルエステルピペラジンアミド（１２）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステルピペラジンアミド（１２）の調製
【0063】
【化22】
【0064】
合成は、合成例４と同様に、マロン酸アダマンチルエステル（８）（１５０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、１－ピペラジンカルバミン酸－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１１７ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１７６μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に５１２μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液とともに加えて行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（１２ａ）を白色固体（２３２ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 407 (100, [M+H]+), 429 (100, [M+Na]+), 836 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 407 (100, [M+H]+), 429 (100, [M+Na]+), 836 (100, [2M+Na]+).
【0065】
こうして得られた生成物（０．５７１ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（１２）の塩酸塩を白色固体（１６９ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.6 (t, 6H, J=3.0 Hz), 2.03 (d, 6H, J=3.0 Hz), 2.11 (brs, 3H), 3.05 (dt, 4H, J=22.6, 5.2 Hz), 3.32 (brs, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.63 (dt, 4H, J=22.6, 5.2 Hz)
MS (ESI+): m/z (%) 307 (100, [M+H]+), 329 (25, [M+Na]+), 635 (15, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.6 (t, 6H, J=3.0 Hz), 2.03 (d, 6H, J=3.0 Hz), 2.11 (brs, 3H), 3.05 (dt, 4H, J=22.6, 5.2 Hz), 3.32 (brs, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.63 (dt, 4H, J=22.6, 5.2 Hz)
MS (ESI+): m/z (%) 307 (100, [M+H]+), 329 (25, [M+Na]+), 635 (15, [2M+Na]+).
【0066】
合成例６
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（４－アミノブチリル）ピペラジンアミド（１３）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（４－アミノブチリル）ピペラジンアミド（１３）の調製
【0067】
【化23】
【0068】
合成は、合成例４と同様に、マロン酸アダマンタン－１－イルエステルピペラジンアミド（１２）（１８０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１０７ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２１９μｌ、１．５７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に４２７μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液とともに加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ８０：２０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（１３ａ）を白色固体（１９０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 492 (100, [M+H]+), 514 (100, [M+Na]+), 392 (72, {M+H-Boc]+).
MS (ESI+): m/z (%) 492 (100, [M+H]+), 514 (100, [M+Na]+), 392 (72, {M+H-Boc]+).
【0069】
こうして得られた生成物（０．３８６ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（１２）の塩酸塩を白色粉末（１５１ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): 1.59 (brs, 6H), 1.76 (quint, 2H, J=7.4 Hz), 2.03 (d, 6H, J=3Hz), 2.10 (brs, 3H), 2.45 (quint, 2H, J=7.4 Hz), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.40-3.45 (m, 8H), 3.54 (s, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 392 (100, [M+H]+), 414 (100, [M+Na]+), 430 (10, [M+K]+), 805 (69, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): 1.59 (brs, 6H), 1.76 (quint, 2H, J=7.4 Hz), 2.03 (d, 6H, J=3Hz), 2.10 (brs, 3H), 2.45 (quint, 2H, J=7.4 Hz), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.34 (brs, 2H), 3.40-3.45 (m, 8H), 3.54 (s, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 392 (100, [M+H]+), 414 (100, [M+Na]+), 430 (10, [M+K]+), 805 (69, [2M+Na]+).
【0070】
合成例７
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－アミノピペリジンアミド（１４）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－アミノピペリジンアミド（１４）の調製
【0071】
【化24】
【0072】
合成は、合成例４と同様に、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）（１５０ｍｇ、０，６３０ｍｍｏｌ）、ピペリジン－４－イル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２６ｍｇ、０，６３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１７６μｌ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に５１２μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液とともに加えて行った。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→８０：２０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（１４ａ）を白色固体（２３６ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 421 (100, [M+H]+), 443 (100, [M+Na]+), 864 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 421 (100, [M+H]+), 443 (100, [M+Na]+), 864 (100, [2M+Na]+).
【0073】
こうして得られた生成物（０，５６１ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（１４）の塩酸塩を白色粉末（１７５ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 321 (100, [M+H]+), 343 (7, [M+Na]+), 641 (24, [2M+H]+), 663 (95, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 321 (100, [M+H]+), 343 (7, [M+Na]+), 641 (24, [2M+H]+), 663 (95, [2M+Na]+).
【0074】
合成例８
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（４－（４－アミノブチリル）アミノ）ピペリジンアミド（１５）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（４－（４－アミノブチリル）アミノ）ピペリジンアミド（１５）の調製
【0075】
【化25】
【0076】
合成は、合成例４と同様に、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－アミノピペリジンアミド（１４）（１４０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（８０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１６４μｌ、１．１７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に３１９μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液とともに加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ８０：２０→酢酸エチル）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（１５ａ）を黄色オイル（８３ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 506 (100, [M+H]+), 528 (100, [M+Na]+), 406 (78, [M-Boc+H]+).
MS (ESI+): m/z (%) 506 (100, [M+H]+), 528 (100, [M+Na]+), 406 (78, [M-Boc+H]+).
【0077】
こうして得られた生成物（０．１６４ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（１４）の塩酸塩を黄色粉末（８０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.64 (dt, 3H, J=13.1, 2.8 Hz), 1.66 (dt, 3H, J=13.1, 2.8 Hz), 1.74 (sept, 3H, J=2.8 Hz), 1.80-1.87 (m, 6H), 2.09-2.13 (m, 6H), 2.16 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.35 (ddd, 2H, J=14.7, 6.8, 2.8 Hz), 3.55 (s, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 7.97 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 406 (100, [M+H]+), 428 (100, [M+Na]+), 811 (100, [2M+H]+), 833 (53, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.64 (dt, 3H, J=13.1, 2.8 Hz), 1.66 (dt, 3H, J=13.1, 2.8 Hz), 1.74 (sept, 3H, J=2.8 Hz), 1.80-1.87 (m, 6H), 2.09-2.13 (m, 6H), 2.16 (t, 2H, J=7.4 Hz), 2.65 (t, 2H, J=7.7 Hz), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.35 (ddd, 2H, J=14.7, 6.8, 2.8 Hz), 3.55 (s, 2H), 4.11-4.21 (m, 1H), 7.97 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 406 (100, [M+H]+), 428 (100, [M+Na]+), 811 (100, [2M+H]+), 833 (53, [2M+Na]+).
【0078】
合成例９
マロン酸メチルエステル－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）アミド（１６）の調製
マロン酸メチルエステル－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）アミド（１６）の調製
【0079】
【化26】
【0080】
マロン酸メチルエステルクロリド（３２２μｌ、３．００５ｍｍｏｌ）を不活性ガス雰囲気下でジクロロメタン３０ｍｌに溶かし、－２０℃に冷却した後、１－アダマンタンアミン（１０７）（１．０ｇ、６．６１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ溶液をシリンジを用いてゆっくり加えた。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物を白色結晶（７６０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.68 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 9H), 3.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.64 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 252 (100, [M+H]+), 274 (100, [M+Na]+), 503 (78, [2M+H]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.68 (m, 6H), 2.01-2.10 (m, 9H), 3.22 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 6.64 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 252 (100, [M+H]+), 274 (100, [M+Na]+), 503 (78, [2M+H]+).
【0081】
合成例１０
Ｎ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド（１７）の調製
Ｎ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド（１７）の調製
【0082】
【化27】
【0083】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）３０ｍｌ中のマロン酸メチルエステル－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）アミド（１６）７５０ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、６ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、室温で撹拌した。１ｈ後、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残った水溶液を２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（１７）をオフホワイトの粉末（６７０ｍｇ）として得た。
MS (ESI-): m/z (%) 236 (100, [M-H]-), 473 (100, [2M-H]-).
MS (ESI-): m/z (%) 236 (100, [M-H]-), 473 (100, [2M-H]-).
【0084】
合成例１１
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（１８）の調製
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（１８）の調製
【0085】
【化28】
【0086】
ジクロロメタン（８ｍｌ）中の０℃に冷却したＮ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド（１７）（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０４）（３７ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）および４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（４０μｌ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えた。４ｈ撹拌し室温まで温めた後、反応混合物を蒸発乾固した。Ｂｏｃ保護Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（１８ａ）（５９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を含む残渣を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
MS (ESI+): m/z (%) 394 (100, [M+H]+), 415 (100, [M+Na]+), 294 (70, [M-BOC+H]+), 787 (40, [2M+H]+).
MS (ESI+): m/z (%) 394 (100, [M+H]+), 415 (100, [M+Na]+), 294 (70, [M-BOC+H]+), 787 (40, [2M+H]+).
【0087】
こうして得られた残渣をジクロロメタン６ｍｌに溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを２ｍｌ加え、混合物を室温で２ｈ撹拌した。その後、揮発分を真空中で除去し、標題化合物（１８）の塩酸塩を黄色オイル（５５ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 6H, adamantyl), 1.68 (quint, 2H, J=7.1 Hz), 1.90-2.00 (m, 9H, adamantyl), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.12 (q, 2H, J=6.42 Hz), 7.58 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 294 (90, [M+H]+), 316 (100, [M+Na]+), 608 (45, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 6H, adamantyl), 1.68 (quint, 2H, J=7.1 Hz), 1.90-2.00 (m, 9H, adamantyl), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 3.12 (q, 2H, J=6.42 Hz), 7.58 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 294 (90, [M+H]+), 316 (100, [M+Na]+), 608 (45, [2M+Na]+).
【0088】
合成例１２
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－メチルマロン酸ジアミド（１９）の調製
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－メチルマロン酸ジアミド（１９）の調製
【0089】
【化29】
【0090】
合成は、合成例４と同様に、Ｎ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド（１７）（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、３－（メチルアミノ）プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０５）（４０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（６０μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に１７５μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ７０：３０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物 （１９ａ）を黄色オイル（８３ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 408 (100, [M+H]+), 430 (100, [M+Na]+), 308 (100, [M-BOC+H]+), 815 (50, [2M+H]+).
MS (ESI+): m/z (%) 408 (100, [M+H]+), 430 (100, [M+Na]+), 308 (100, [M-BOC+H]+), 815 (50, [2M+H]+).
【0091】
こうして得られた生成物（４６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（１９）の塩酸塩を黄色オイル（３３ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 6H, adamantyl), 1.74 (quint, 2H, J=5.5 Hz), 1.97-2.07 (m, 9H, adamantyl), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.35 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.41 (brs, 2H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 308 (100, [M+H]+), 330 (33, [M+Na]+), 615 (100, [2M+H]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.61 (m, 6H, adamantyl), 1.74 (quint, 2H, J=5.5 Hz), 1.97-2.07 (m, 9H, adamantyl), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 3.35 (t, 2H, J=5.5 Hz), 3.41 (brs, 2H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 308 (100, [M+H]+), 330 (33, [M+Na]+), 615 (100, [2M+H]+).
【0092】
合成例１３
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（２０）の調製
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（２０）の調製
【0093】
【化30】
【0094】
合成は、合成例４と同様に、市販のマロン酸４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジンアミド（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）、１－アダマンタンアミン（１０７）（１３９ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２６５μｌ、１．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍｌ）に７５０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２０ａ）を白色固体（２６０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H), 1.67 (t, 7H, J=3.9 Hz), 1.98 (d, 6H, J=3.1 Hz), 2.06 (brs, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 6.73 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 406 (100, [M+H]+), 428 (100, [M+Na]+), 833 (2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.46 (s, 9H), 1.67 (t, 7H, J=3.9 Hz), 1.98 (d, 6H, J=3.1 Hz), 2.06 (brs, 3H), 3.24 (s, 2H), 3.40-3.46 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H), 6.73 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 406 (100, [M+H]+), 428 (100, [M+Na]+), 833 (2M+Na]+).
【0095】
こうして得られた生成物（０．６４７ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（２０）の塩酸塩を白色粉末（１９２ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): 1.61 (brs, 6H), 1.9 (d, 6H, J=2.95 Hz), 2.00 (brs, 3H), 3.00 (brs, 2H), 3.10 (brs, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 4.01 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 306 (100, [M+H]+), 329 (7, [M+Na]+), 633 (95, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): 1.61 (brs, 6H), 1.9 (d, 6H, J=2.95 Hz), 2.00 (brs, 3H), 3.00 (brs, 2H), 3.10 (brs, 2H), 3.66-3.68 (m, 4H), 4.01 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 306 (100, [M+H]+), 329 (7, [M+Na]+), 633 (95, [2M+Na]+).
【0096】
合成例１４
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（４－（４－アミノブチリル）ピペラジン）マロン酸ジアミド（２１）の調製
Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（４－（４－アミノブチリル）ピペラジン）マロン酸ジアミド（２１）の調製
【0097】
【化31】
【0098】
合成は、合成例４と同様に、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（２０）の塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（８３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１７１μｌ、１．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に３３３μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９５：５）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２１ａ）を白色固体（１８０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 491 (100, [M+H]+), 513 (100, [M+Na]+), 391 (38, [M-Boc+H]+).
MS (ESI+): m/z (%) 491 (100, [M+H]+), 513 (100, [M+Na]+), 391 (38, [M-Boc+H]+).
【0099】
こうして得られた生成物（０．３６７ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（２１）の塩酸塩を白色粉末（１５０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): 1.59 (brs, 6H), 1.77 (quint, 2H, J=6.4 Hz), 1.89 (brs, 6H), 1.98 (brs, 3H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 8H), 4.34 (brs, 2H), 7.61 (s, 1H).
1H NMR (DMSO-d6): 1.59 (brs, 6H), 1.77 (quint, 2H, J=6.4 Hz), 1.89 (brs, 6H), 1.98 (brs, 3H), 2.43-2.47 (m, 2H), 2.76-2.81 (m, 2H), 3.26-3.30 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 8H), 4.34 (brs, 2H), 7.61 (s, 1H).
【0100】
合成例１５
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－モルホリンマロン酸ジアミド（２２）の調製
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－モルホリンマロン酸ジアミド（２２）の調製
【0101】
【化32】
【0102】
合成は、合成例４と同様に、市販のＮ－モルホリノマロン酸アミド（９０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（１０４）（９１ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１４５μｌ、１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に４２３μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール ９５：５）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２２ａ）を黄色オイル（９０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 330 (100, [M+H]+), 352 (100, [M+Na]+), 230 (100, [M-Boc+H]+), 681 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 330 (100, [M+H]+), 352 (100, [M+Na]+), 230 (100, [M-Boc+H]+), 681 (100, [2M+Na]+).
【0103】
こうして得られた生成物（０．２７３ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（２２）の塩酸塩を黄色がかったオイル（７６ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 230 (100, [M+H]+), 252 (100, [M+Na]+), 459 (11, [2M+H]+), 481 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 230 (100, [M+H]+), 252 (100, [M+Na]+), 459 (11, [2M+H]+), 481 (100, [2M+Na]+).
【0104】
合成例１６
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－ピペリジンマロン酸ジアミド（２３）の調製
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－ピペリジンマロン酸ジアミド（２３）の調製
【0105】
【化33】
【0106】
合成は、合成例９、１０および４の組み合わせと同様に行ったが、まず合成例９と同様に、マロン酸メチルエステル－Ｎ－ピペリジンアミドをマロン酸メチルエステルクロリド（２５０μｌ，２．３３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５０６μｌ，５．１２６ｍｍｏｌ）から１０ｍｌジクロロメタン中、－２０℃で調製し、次に合成例１０と同様に、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２：１）中、水性ＮａＯＨで加水分解し、マロン酸－Ｎ－ピペリジンアミドを得た。
MS (ESI+): m/z (%) 172 (100, [M+H]+), 194 (50, [M+H]+).
MS (ESI+): m/z (%) 172 (100, [M+H]+), 194 (50, [M+H]+).
【0107】
これ（２８０ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）を次に合成例４と同様に、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（２８５ｍｇ、１．６３６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５６μｌ、３．２７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に１．３３ｍｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えたものと反応させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ５０：５０→酢酸エチル）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２３ａ）を無色オイル（３７０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.43 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.63-1.68 (m, 5H), 3.14 (q, 2H, J=6.5 Hz), 3.31 (s, 2H), 3.33 (q, 2H, J=6.5 Hz), 3.45 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.56 (t, 2H, J=4.8 Hz), 7.78 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 328 (100, [M+H]+), 350 (100, [M+Na]+), 228 (80, [M-Boc+H]+), 677 (100, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.43 (s, 9H), 1.53-1.60 (m, 4H), 1.63-1.68 (m, 5H), 3.14 (q, 2H, J=6.5 Hz), 3.31 (s, 2H), 3.33 (q, 2H, J=6.5 Hz), 3.45 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.56 (t, 2H, J=4.8 Hz), 7.78 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 328 (100, [M+H]+), 350 (100, [M+Na]+), 228 (80, [M-Boc+H]+), 677 (100, [2M+Na]+).
【0108】
こうして得られた生成物（１．１３ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（２３）の塩酸塩を白色粉末（３３０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.37-1.43 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.69 (quint, 2H, J=8.3 Hz), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, 4.8 Hz), 3.35-3.41 (m, 4H), 7.96 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 228 (100, [M+H]+), 250 (16, [M+Na]+), 455 (40, [2M+H]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.37-1.43 (m, 2H), 1.45-1.50 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.69 (quint, 2H, J=8.3 Hz), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.12 (q, 2H, 4.8 Hz), 3.35-3.41 (m, 4H), 7.96 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 228 (100, [M+H]+), 250 (16, [M+Na]+), 455 (40, [2M+H]+).
【0109】
合成例１７
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロキノリンマロン酸ジアミド（２４）の調製
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロキノリンマロン酸ジアミド（２４）の調製
【0110】
【化34】
【0111】
合成は、合成例１６と同様に行い、マロン酸メチルエステルクロリド（１７５μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトランス－デカヒドロキノリン（５００ｍｇ，３．５９ｍｍｏｌ）からマロン酸メチルエステル－Ｎ－デカヒドロキノリンアミドにし、これを加水分解してマロン酸－Ｎ－デカヒドロキノリンアミドを得た。
MS (ESI+): m/z (%) 226 (100, [M+H]+), 248 (85, [M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 226 (100, [M+H]+), 248 (85, [M+Na]+).
【0112】
これ（１９０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）を、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（１４７ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２３６μｌ、１．６８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に６８５μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えたものと反応させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ５０：５０→４０：６０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２４ａ）を無色オイル（２３０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 382 (100, [M+H]+), 404 (80, [M+Na]+), 282 (37, [M-Boc+H]+), 785 (15, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 382 (100, [M+H]+), 404 (80, [M+Na]+), 282 (37, [M-Boc+H]+), 785 (15, [2M+Na]+).
【0113】
こうして得られた生成物（０．６０３ｍｍｏｌ）を同様の方法で脱保護し、標題化合物（２４）の塩酸塩を白色粉末（２１５ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 282 (100, [M+H)+], 304 (30, [M+Na]+), 563 (80, [2M+H]+), 585 (60, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 282 (100, [M+H)+], 304 (30, [M+Na]+), 563 (80, [2M+H]+), 585 (60, [2M+Na]+).
【0114】
合成例１８
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロイソキノリンマロン酸ジアミド（２５）の調製
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロイソキノリンマロン酸ジアミド（２５）の調製
【0115】
【化35】
【0116】
合成は、合成例１７と同様に行い、マロン酸メチルエステルクロリド（１７５μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）およびデカヒドロイソキノリン（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）からマロン酸メチルエステル－Ｎ－デカヒドロイソキノリンアミドにし、これを加水分解してマロン酸－Ｎ－デカヒドロイソキノリンアミドを得た。
MS (ESI+): m/z (%) 226 (100, [M+H]+), 248 (100, [M+Na]+), 473 (36, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 226 (100, [M+H]+), 248 (100, [M+Na]+), 473 (36, [2M+Na]+).
【0117】
これ（２７２ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）を、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（２１０ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３３６μｌ、２．４１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に９８０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えたものと反応させた。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２５ａ）を無色オイル（３０６ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 382 (100, [M+H]+), 404 (100, [M+Na]+), 282 (100, [M-Boc+H]+), 785 (100, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 382 (100, [M+H]+), 404 (100, [M+Na]+), 282 (100, [M-Boc+H]+), 785 (100, [2M+Na]+).
【0118】
こうして得られた生成物（０．７８６ｍｍｏｌ）を同様の方法で脱保護し、標題化合物（２５）の塩酸塩を白色粉末（２８０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 282 (100, [M+H]+), 304 (20, [M+Na]+), 563 (40, [2M+H]+), 585 (50, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 282 (100, [M+H]+), 304 (20, [M+Na]+), 563 (40, [2M+H]+), 585 (50, [2M+Na]+).
【0119】
合成例１９
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－（ピナン－１０－イル）マロン酸ジアミド（２６）の調製
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－（ピナン－１０－イル）マロン酸ジアミド（２６）の調製
【0120】
【化36】
【0121】
合成は、合成例１６と同様に行い、マロン酸メチルエステルクロリド（２５０μｌ、２．３３ｍｍｏｌ）および（－）－シス－ミルタニルアミン（１０－ピナンアミン）（８６０ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）からマロン酸メチルエステル－Ｎ－（ピナン－１０－イル）アミドにし、これを加水分解してマロン酸－Ｎ－（ピナン－１０－イル）アミドを得た。
MS (ESI+): m/z (%) 240 (100, [M+H]+), 262 (55, [M+Na]+), 501 (10, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 238 (100, [M-H]-), 477 (100, [2M-H]-).
MS (ESI+): m/z (%) 240 (100, [M+H]+), 262 (55, [M+Na]+), 501 (10, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 238 (100, [M-H]-), 477 (100, [2M-H]-).
【0122】
これ（２９５ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）を、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（２３１ｍｇ、１．３２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７１μｌ、２．６５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍｌ）に１．１ｍｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えたものと反応させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ５０：５０→酢酸エチル）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（２６ａ）を無色オイル（２７８ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.88 (d, 1H, J=8.5 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 5H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 7.05 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 396 (100, [M+H]+), 296 (100, [M-Boc+H]+), 418 (100, [M+Na]+), 791(100, [2M+H]+), 813 (100, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.88 (d, 1H, J=8.5 Hz), 1.02 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.45-1.50 (m, 1H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.84-1.98 (m, 5H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.33-2.38 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 3.24-3.34 (m, 4H), 7.05 (s, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 396 (100, [M+H]+), 296 (100, [M-Boc+H]+), 418 (100, [M+Na]+), 791(100, [2M+H]+), 813 (100, [2M+Na]+).
【0123】
こうして得られた生成物（０．７０３ｍｍｏｌ）を同様の方法で脱保護し、標題化合物（２６）の塩酸塩を白色固体（２６０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.84 (d, 1H, J=8.5 Hz), 0.99 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 5H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 7.82 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 296 (100, [M+H]+), 318 (90, [M+Na]+), 591 (100, [2M+H]+), 613 (100, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.84 (d, 1H, J=8.5 Hz), 0.99 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 5H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 2.75-2.83 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.64-3.73 (m, 1H), 7.82 (brs, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 296 (100, [M+H]+), 318 (90, [M+Na]+), 591 (100, [2M+H]+), 613 (100, [2M+Na]+).
【0124】
合成例２０
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－テトラヒドロキノリンマロン酸ジアミド（１０８）の調製
Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－テトラヒドロキノリンマロン酸ジアミド（１０８）の調製
【0125】
【化37】
【0126】
合成は、合成例１７と同様に行い、マロン酸メチルエステルクロリド（１７５μｌ、１．６３ｍｍｏｌ）および１，２，３，４－テトラヒドロキノリン（４７８ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）からマロン酸メチルエステル－Ｎ－テトラヒドロキノリンアミドにし、これを加水分解してマロン酸－Ｎ－テトラヒドロキノリンアミドを得た。
MS (ESI+): m/z (%) 220 (100, [M+H]+), 242 (100, [M+Na]+), 461 (17, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 218 (100, [M-H]-).
MS (ESI+): m/z (%) 220 (100, [M+H]+), 242 (100, [M+Na]+), 461 (17, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 218 (100, [M-H]-).
【0127】
これ（２５０ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｎ－Ｂｏｃ－１，３－プロパンジアミン）（１９９ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３１８μｌ、２．２８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に９００μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えたものと反応させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ７０：３０→４０：６０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（１０８ａ）を無色オイル（２３０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.43 (s, 9H), 1.67 (quint, 2H, J=6.7 Hz), 1.98 (quint, 2H, J=6.7 Hz), 2.72 (brs, 2H), 3.16 (q, 2H, J=6.2 Hz), 3.34 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.82 (t, 2H, J=6.7 Hz), 5.00 (brs, 1H), 7.09-7.23 (m, 4H). MS (ESI+): m/z (%) 376 (100, [M+H]+), 398 (100, [M+Na]+), 276 (100,[M-Boc+H]+), 773 (100, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 374 (100, [M-H]-).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.43 (s, 9H), 1.67 (quint, 2H, J=6.7 Hz), 1.98 (quint, 2H, J=6.7 Hz), 2.72 (brs, 2H), 3.16 (q, 2H, J=6.2 Hz), 3.34 (q, 2H, J=6.4 Hz), 3.47 (s, 2H), 3.82 (t, 2H, J=6.7 Hz), 5.00 (brs, 1H), 7.09-7.23 (m, 4H). MS (ESI+): m/z (%) 376 (100, [M+H]+), 398 (100, [M+Na]+), 276 (100,[M-Boc+H]+), 773 (100, [2M+Na]+). MS (ESI-) m/z (%) 374 (100, [M-H]-).
【0128】
こうして得られた生成物（２７５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を同様の方法で脱保護し、標題化合物（１０８）の塩酸塩を白色粉末（２６４ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.67 (quint, 2H, J=7.1 Hz), 1.87 (quint, 2H, J=6.6), 2.69 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.78 (q, 2H, J=6.6 Hz), 3.11 (q, 2H, 6.5 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.82 (brs, 2H), 8.22 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 276 (100, [M+H]+), 298 (8, [M+Na]+), 551 (11, [2M+H]+), 573 (18, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 1.67 (quint, 2H, J=7.1 Hz), 1.87 (quint, 2H, J=6.6), 2.69 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.78 (q, 2H, J=6.6 Hz), 3.11 (q, 2H, 6.5 Hz), 3.67 (s, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 7.09-7.20 (m, 4H), 7.82 (brs, 2H), 8.22 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 276 (100, [M+H]+), 298 (8, [M+Na]+), 551 (11, [2M+H]+), 573 (18, [2M+Na]+).
【0129】
合成例２１
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アミド（２７）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アミド（２７）の調製
【0130】
【化38】
【0131】
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）（３５０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）および３－アミノプロピルジメチルアミン（１５０ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（４０９μｌ、２．３９８ｍｍｏｌ）および１．２ｍｌの１．６Ｍプロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の酢酸エチル溶液をゆっくりと加え、室温で１ｈ撹拌した。次に、反応混合物を飽和食塩水と混合して加水分解し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ５０：５０→酢酸エチル／メタノール ７０：３０）で精製し、標題化合物（２７）を無色オイル（４００ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.66 (m, 6H, adamantyl), 1.72 (quint, 2H, J=6.77 Hz), 2.04-2.11 (m, 9H, adamantyl), 2.28 (s, 6H), 2.42 (t, 2H, J=6.92 Hz), 3.19 (s, 2H), 3.45 (q, 2H, J=6.30 Hz), 7.62 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 323 (100, [M+H]+), 345 (11, [M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.66 (m, 6H, adamantyl), 1.72 (quint, 2H, J=6.77 Hz), 2.04-2.11 (m, 9H, adamantyl), 2.28 (s, 6H), 2.42 (t, 2H, J=6.92 Hz), 3.19 (s, 2H), 3.45 (q, 2H, J=6.30 Hz), 7.62 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 323 (100, [M+H]+), 345 (11, [M+Na]+).
【0132】
合成例２２
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）アミド（２８）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）アミド（２８）の調製
【0133】
【化39】
【0134】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）（１９０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、３－モルホリノプロピルアミン（１１５ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（２２２μｌ、１．５９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に６５０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加え行った。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール ９０：１０）で精製して、標題化合物（２８）を無色オイル（２５０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65-1.74 (m, 8H), 2.10 (m, 6H, adamantyl), 2.17 (brs, 3H, adamantyl), 2.40-2.44 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.72 (t, 4H, J=4.68 Hz), 7.61 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 365 (100, [M+H]+), 387 (20, [M+Na]+), 751 (67, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65-1.74 (m, 8H), 2.10 (m, 6H, adamantyl), 2.17 (brs, 3H, adamantyl), 2.40-2.44 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.72 (t, 4H, J=4.68 Hz), 7.61 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 365 (100, [M+H]+), 387 (20, [M+Na]+), 751 (67, [2M+Na]+).
【0135】
合成例２３
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンアミド（２９）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンアミド（２９）の調製
【0136】
【化40】
【0137】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）（８５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、１－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン（８７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００μｌ、０．７１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２９０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加え行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０）で精製して、標題化合物（２９）を無色オイル（１１６ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65 (m, 6H, adamantyl), 2.10-2.17 (m, 9H, adamantyl), 2.45 (q, 4H, J=4.61 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J=5.05 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=5.05 Hz), 7.42-7.59 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 465 (100, [M+H]+), 487 (42, [M+Na]+), 951 (7, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65 (m, 6H, adamantyl), 2.10-2.17 (m, 9H, adamantyl), 2.45 (q, 4H, J=4.61 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.44 (t, 2H, J=5.05 Hz), 3.57 (s, 2H), 3.66 (t, 2H, J=5.05 Hz), 7.42-7.59 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 465 (100, [M+H]+), 487 (42, [M+Na]+), 951 (7, [2M+Na]+).
【0138】
合成例２４
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンアミド（３０）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンアミド（３０）の調製
【0139】
【化41】
【0140】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）（１２７ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）、１－（３－フルオロベンジル）ピペラジン（１０４ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１４９μｌ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に４３３μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加え行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ８０：２０→５０：５０）で精製して、標題化合物（３０）を無色オイル（１７２ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65 (m, 6H, adamantyl), 2.10-2.16 (m, 9H, adamantyl), 2.44 (q, 4H, J=5.20 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J=5.00 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=5.07 Hz), 6.93-6.98 (m, 1H, H-Aryl), 7.05-7.08 (m, 2H, H-Aryl), 7.25-7.30 (m, 1H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 415 (100, [M+H]+), 437 (32, [M+Na]+), 851 (10, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65 (m, 6H, adamantyl), 2.10-2.16 (m, 9H, adamantyl), 2.44 (q, 4H, J=5.20 Hz), 3.37 (s, 2H), 3.43 (t, 2H, J=5.00 Hz), 3.51 (s, 2H), 3.65 (t, 2H, J=5.07 Hz), 6.93-6.98 (m, 1H, H-Aryl), 7.05-7.08 (m, 2H, H-Aryl), 7.25-7.30 (m, 1H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 415 (100, [M+H]+), 437 (32, [M+Na]+), 851 (10, [2M+Na]+).
【0141】
合成例２５
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンアミド（３１）の調製
マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンアミド（３１）の調製
【0142】
【化42】
【0143】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル（８）（１００ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシフェニル）ピペラジン（８１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（３４１μｌ、０．５４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に３４１μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９５：５→８５：１５）で精製して、標題化合物（３１）を白色結晶（１３０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65 (m, 6H, adamantyl), 2.12-2.17 (m, 9H, adamantyl), 3.06 (dt, 4H, J=14.37, 10.21 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J=5.04 Hz), 3.82 (t, 2H, J=5.10 Hz), 3.88 (s, 3H), 6.88-6.95 (m, 3H, H-Aryl), 7.02-7.06 (m, 1H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 413 (100, [M+H]+), 435 (57, [M+Na]+), 847 (38, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 1.65 (m, 6H, adamantyl), 2.12-2.17 (m, 9H, adamantyl), 3.06 (dt, 4H, J=14.37, 10.21 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.62 (t, 2H, J=5.04 Hz), 3.82 (t, 2H, J=5.10 Hz), 3.88 (s, 3H), 6.88-6.95 (m, 3H, H-Aryl), 7.02-7.06 (m, 1H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 413 (100, [M+H]+), 435 (57, [M+Na]+), 847 (38, [2M+Na]+).
【0144】
合成例２６
マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）の調製
マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）の調製
【0145】
【化43】
【0146】
マロン酸メチルエステルクロリド（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を不活性ガス雰囲気下で１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、－２０℃に冷却した後、３，５－ジメチル－１－アダマンタンアミン（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の１０ｍｌのジクロロメタン溶液をシリンジを用いてゆっくり加えた。反応混合物を室温で１．５ｈ撹拌した後、溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに再溶解した。有機相を１Ｎ ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣のマロン酸メチルエステル－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミドをＴＨＦとＨ２Ｏ（２：１）の混合物に溶解し、これに６ｍｌの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加え、室温で撹拌した。１ｈ後、ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残った水溶液を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物（３２）を白色結晶（２６０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.80 (s, 6H), 1.08 (s, 2H), 1.26 (qd, 4H, J=6.18, 2.86Hz), 1.55 (s, 4H), 1.72 (d, 2H, J=2.97 Hz), 2.05 (quint, 1H, J=3.10 Hz), 3.04 (s, 2H), 7.56 (brs, 1H), 12.39 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 266 (100, [M+H]+), 288 (9, [M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.80 (s, 6H), 1.08 (s, 2H), 1.26 (qd, 4H, J=6.18, 2.86Hz), 1.55 (s, 4H), 1.72 (d, 2H, J=2.97 Hz), 2.05 (quint, 1H, J=3.10 Hz), 3.04 (s, 2H), 7.56 (brs, 1H), 12.39 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 266 (100, [M+H]+), 288 (9, [M+Na]+).
【0147】
合成例２７
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（３３）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド（３３）の調製
【0148】
【化44】
【0149】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（１００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、３－アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０４）（６６ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１０５μｌ、０．７５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に３０６μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ８０：２０→５０：５０）で精製して、標題化合物（３３ａ）を無色オイル（１１０ｍｇ）の形で得た。
MS (ESI+): m/z (%) 422 (100, [M+H]+), 444 (100, [M+Na]+), 865 (90, [2M+Na]+).
MS (ESI+): m/z (%) 422 (100, [M+H]+), 444 (100, [M+Na]+), 865 (90, [2M+Na]+).
【0150】
こうして得られた残渣（１１０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その後４０２μｌのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を加え、混合物を室温で４ｈ撹拌した。続いて、６０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物（３３）を黄色がかったオイル（７６ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.79 (s, 6H), 1.08-1.10 (m, 3H), 1.22-1.31 (m, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.65 (quint, 2H, J=6.86 Hz), 1.72 (d, 2H, J=2.48 Hz), 2.05 (m, 1H), 2.77 (t, 2H, J=7.30 Hz), 2.96 (s, 2H), 3.11 (q, 2H, J=6.36 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 322 (100, [M+H]+), 344 (76, [M+Na]+), 643 (70, [2M+H]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.79 (s, 6H), 1.08-1.10 (m, 3H), 1.22-1.31 (m, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.65 (quint, 2H, J=6.86 Hz), 1.72 (d, 2H, J=2.48 Hz), 2.05 (m, 1H), 2.77 (t, 2H, J=7.30 Hz), 2.96 (s, 2H), 3.11 (q, 2H, J=6.36 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 322 (100, [M+H]+), 344 (76, [M+Na]+), 643 (70, [2M+H]+).
【0151】
合成例２８
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－モルホリノプロピル）マロン酸ジアミド（３４）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－モルホリノプロピル）マロン酸ジアミド（３４）の調製
【0152】
【化45】
【0153】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチル）アダマンタン－１－イルアミド（３２）（４８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、３－モルホリノプロピルアミン（２６ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（５１μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に１４７μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル／メタノール ８５：１５）で精製して、標題化合物（３４）を無色オイル（５０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.11-1.19 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 6H), 1.83 (d, 2H, J=2.95 Hz), 2.14 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 2.40-2.44 (m, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.34 (q, 2H, J=6.14 Hz), 3.71 (t, 4H, J=4.67 Hz), 6.64 (brs, 1H), 7.64 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 392 (100, [M+H]+), 414 (24, [M+Na]+), 805 (22, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.11-1.19 (m, 2H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 6H), 1.83 (d, 2H, J=2.95 Hz), 2.14 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 2.40-2.44 (m, 6H), 3.02 (s, 2H), 3.34 (q, 2H, J=6.14 Hz), 3.71 (t, 4H, J=4.67 Hz), 6.64 (brs, 1H), 7.64 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 392 (100, [M+H]+), 414 (24, [M+Na]+), 805 (22, [2M+Na]+).
【0154】
合成例２９
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（３５）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド（３５）の調製
【0155】
【化46】
【0156】
合成は、合成例４と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチル）アダマンタン－１－イルアミド（３２）（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１－ピペラジンカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（６７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１００μｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に２９１μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。酢酸エチルで抽出後に得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ８０：２０→５０：５０）で精製して、Ｂｏｃ保護された標題化合物（３５ａ）を無色オイル（１５０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.83 (s, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.46 (s, 9H, H-Boc), 1.59-1.68 (m, 5H), 1.83 (d, 2H, J=2.68 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 3.23 (s, 2H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 434 (100, [M+H]+), 456 (100, [M+Na]+), 867 (100, [2M+H]+), 889 (100, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.83 (s, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.46 (s, 9H, H-Boc), 1.59-1.68 (m, 5H), 1.83 (d, 2H, J=2.68 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 3.23 (s, 2H), 3.40-3.47 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 2H). MS (ESI+): m/z (%) 434 (100, [M+H]+), 456 (100, [M+Na]+), 867 (100, [2M+H]+), 889 (100, [2M+Na]+).
【0157】
こうして得られた生成物（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を合成例４と同様に脱保護し、標題化合物（３５）の塩酸塩を白色固体（１２５ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.79 (s, 6H), 1.08 (s, 2H), 1.21-1.31 (m, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.72 (s, 2H, J=2.84 Hz), 2.05 (m, 1H), 2.99 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 7.66 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 334 (100, [M+H]+), 356 (31, [M+Na]+), 689 (32, [2M+Na]+).
1H NMR (DMSO-d6): δ = 0.79 (s, 6H), 1.08 (s, 2H), 1.21-1.31 (m, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.72 (s, 2H, J=2.84 Hz), 2.05 (m, 1H), 2.99 (brs, 2H), 3.09 (brs, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 7.66 (brs, 1H), 9.30 (brs, 1H). MS (ESI+): m/z (%) 334 (100, [M+H]+), 356 (31, [M+Na]+), 689 (32, [2M+Na]+).
【0158】
合成例３０
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３６）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３６）の調製
【0159】
【化47】
【0160】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（９５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン（８７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００μｌ、０．７１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２９０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ８０：２０→４０：６０）で精製して、標題化合物（３６）を無色オイル（１１０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.64 (q, 4H, J=11.77 Hz), 1.83 (brs, 2H), 2.13 (quint, 1H, J=3.13 Hz), 2.43 (brs, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 6H), 7.42-7.59 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 492 (100, [M+H]+), 514 (85, [M+Na]+), 983 (8, [2M+H]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 1.64 (q, 4H, J=11.77 Hz), 1.83 (brs, 2H), 2.13 (quint, 1H, J=3.13 Hz), 2.43 (brs, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 6H), 7.42-7.59 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 492 (100, [M+H]+), 514 (85, [M+Na]+), 983 (8, [2M+H]+).
【0161】
合成例３１
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３７）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３７）の調製
【0162】
【化48】
【0163】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（９５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１－（３－フルオロベンジル）ピペラジン（７０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００μｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２９０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ５０：５０→酢酸エチル）で精製して標題化合物（３７）を無色オイル（１０７ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ= 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.64 (q, 4H, J=11.47 Hz), 1.83 (d, 2H, J=2.29 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 2.43 (brs, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.51-3.63 (m, 6H), 6.94-7.30 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 442 (100, [M+H]+), 464 (75, [M+Na]+), 905 (100, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ= 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.25-1.30 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.64 (q, 4H, J=11.47 Hz), 1.83 (d, 2H, J=2.29 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 2.43 (brs, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.51-3.63 (m, 6H), 6.94-7.30 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 442 (100, [M+H]+), 464 (75, [M+Na]+), 905 (100, [2M+Na]+).
【0164】
合成例３２
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３８）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３８）の調製
【0165】
【化49】
【0166】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（９５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシフェニル）ピペラジン（６９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００ｍｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２９０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０）で精製して標題化合物（３８）を白色泡（１２０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.85 (d, 2H, J=2.76 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 3.05 (brs, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.88-7.05 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 440 (100, [M+H]+), 462 (77, [M+Na]+), 901 (84, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.36-1.40 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.85 (d, 2H, J=2.76 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.15 Hz), 3.05 (brs, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.74 (brs, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.88-7.05 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 440 (100, [M+H]+), 462 (77, [M+Na]+), 901 (84, [2M+Na]+).
【0167】
合成例３３
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３９）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３９）の調製
【0168】
【化50】
【0169】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（９５ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、１－（４－メトキシフェニル）ピペラジン（６９ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１００ｍｌ、０．７１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２９０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→５０：５０）で精製して標題化合物（３８）を白色固体（１１３ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 5H), 1.84 (d, 2H, J=2.75 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.14 Hz), 3.05 (brs, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 4H), 6.84-6.91 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 440 (100, [M+H]+), 462 (100, [M+Na]+), 901 (100, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.19 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 5H), 1.84 (d, 2H, J=2.75 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.14 Hz), 3.05 (brs, 4H), 3.27 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.78 (m, 4H), 6.84-6.91 (m, 4H, H-Aryl). MS (ESI+): m/z (%) 440 (100, [M+H]+), 462 (100, [M+Na]+), 901 (100, [2M+Na]+).
【0170】
合成例３４
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２，４－ジメトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（４０）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２，４－ジメトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド（４０）の調製
【0171】
【化51】
【0172】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（８５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、１－（２，４－ジメトキシフェニル）ピペラジン（７１ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（９０ｍｌ、０．６４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２４０μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０→４０：６０）で精製して標題化合物（４０）を白色固体（１２０ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.85 (d, 2H, J=2.71 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.13 Hz), 2.96 (brs, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (brs, 2H), 6.42 (dd, 2H, J=8.61 Hz, 2.55 Hz), 6.49 (d, 2H, J=2.65 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.43 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 470 (100, [M+H]+, 492 (87, [M+Na]+), 961 (14, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 5H), 1.85 (d, 2H, J=2.71 Hz), 2.13 (quint, 1H, J=3.13 Hz), 2.96 (brs, 4H), 3.26 (s, 2H), 3.71 (brs, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80 (brs, 2H), 6.42 (dd, 2H, J=8.61 Hz, 2.55 Hz), 6.49 (d, 2H, J=2.65 Hz), 6.82 (d, 2H, J=8.43 Hz). MS (ESI+): m/z (%) 470 (100, [M+H]+, 492 (87, [M+Na]+), 961 (14, [2M+Na]+).
【0173】
合成例３５
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペラジンマロン酸ジアミド（４１）の調製
Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペラジンマロン酸ジアミド（４１）の調製
【0174】
【化52】
【0175】
合成は、合成例２１と同様に行い、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）アミド（３２）（６８ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、１－モルホリノ－２－（ピペラジン－１－イル）エタノン（５５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）（７２ｍｌ、０．５１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に２０８μｌの１．６Ｍ Ｔ３Ｐ酢酸エチル溶液と共に加えて行った。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル ９０：１０）で精製して標題化合物（４１）を白色泡（９４ｍｇ）の形で得た。
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.64 (q, 4H, J=11.88 Hz), 1.83 (d, 2H, J=2.47 Hz), 2.12 (quint, 1H, J=3.13 Hz), 2.63 (brs, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.54-3.71 (m, 11H). MS (ESI+): m/z (%) 461 (100, [M+H]+), 483 (100, [M+Na]+), 921 (78, [2M+H]+), 943 (58, [2M+Na]+).
1H NMR (CDCl3): δ = 0.84 (s, 6H), 1.10-1.20 (m, 2H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 2H), 1.64 (q, 4H, J=11.88 Hz), 1.83 (d, 2H, J=2.47 Hz), 2.12 (quint, 1H, J=3.13 Hz), 2.63 (brs, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.54-3.71 (m, 11H). MS (ESI+): m/z (%) 461 (100, [M+H]+), 483 (100, [M+Na]+), 921 (78, [2M+H]+), 943 (58, [2M+Na]+).
【0176】
実施例１から４１、比較例１から８－アルツハイマー試験
上記合成例で調製した、または購入した物質（１）から（４１）および（１０１）から（１０８）を線虫Caenorhabditis elegans（Ｐｒｅｔｓｃｈら、上記参照）を用いた最初に述べたスクリーニングアッセイにおいて、トランスジェニックC. elegans ＣＬ２６５９株を用いた標準化されたβ－アミロイド試験系における９６ウェル手順で、アルツハイマー病の治療剤としての潜在的適性について試験した。この目的のために、ステージＬ３の線虫幼虫を、ウェルあたり１０～２０匹の密度で使用した。筋細胞におけるβ－アミロイドの発現は、温度上昇によって誘導され、関連する麻痺は、４８時間後の試験終了まで定期的に記録された。このモデルでは、対照物質と比較して、β－アミロイドの発現を低下させる濃度での活性物質を使用すると、神経毒性活性β－アミロイドによって引き起こされる幼虫の麻痺の有意な遅延が観察されるはずである。
上記合成例で調製した、または購入した物質（１）から（４１）および（１０１）から（１０８）を線虫Caenorhabditis elegans（Ｐｒｅｔｓｃｈら、上記参照）を用いた最初に述べたスクリーニングアッセイにおいて、トランスジェニックC. elegans ＣＬ２６５９株を用いた標準化されたβ－アミロイド試験系における９６ウェル手順で、アルツハイマー病の治療剤としての潜在的適性について試験した。この目的のために、ステージＬ３の線虫幼虫を、ウェルあたり１０～２０匹の密度で使用した。筋細胞におけるβ－アミロイドの発現は、温度上昇によって誘導され、関連する麻痺は、４８時間後の試験終了まで定期的に記録された。このモデルでは、対照物質と比較して、β－アミロイドの発現を低下させる濃度での活性物質を使用すると、神経毒性活性β－アミロイドによって引き起こされる幼虫の麻痺の有意な遅延が観察されるはずである。
【0177】
この目的のため、上記の物質を１ｍｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、および１０μｇ／ｍｌの濃度で、陰性対照としてのケルセチンと比較して試験した。試験結果は以下の表１に示され、麻痺（「アルツハイマーの」）の遅延が観察された濃度範囲（μｇ／ｍｌ）が本発明による実施例について示されているが、比較例については１ｍｇ／ｍｌの濃度であっても効果は観察されなかった。
【0178】
実施例４２から８２、比較例９から１６－パーキンソン試験
上記と同じ物質を、線虫Caenorhabditis elegans（Ｐｒｅｔｓｃｈら、上記参照）を用いた最初に述べたスクリーニングアッセイにおいて、トランスジェニックC. elegans ＮＬ５９０１株を用いた標準化されたα－シヌクレイン試験系における９６ウェル手順で、パーキンソン病の治療剤としての潜在的適合性について試験した。この線虫株は、すべての筋肉細胞で緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）に結合したヒトα－シヌクレインを発現する。ＧＦＰ標識により、マルチプレートリーダーを使用して２４から４８ｈ間、発現したタンパク質レベルを直接検出できる。この試験モデルでは、対照物質と比較して、α－シヌクレインの発現が低下する濃度での活性物質で、神経毒性α－シヌクレインの発現の有意な低下が観察されるはずである。
上記と同じ物質を、線虫Caenorhabditis elegans（Ｐｒｅｔｓｃｈら、上記参照）を用いた最初に述べたスクリーニングアッセイにおいて、トランスジェニックC. elegans ＮＬ５９０１株を用いた標準化されたα－シヌクレイン試験系における９６ウェル手順で、パーキンソン病の治療剤としての潜在的適合性について試験した。この線虫株は、すべての筋肉細胞で緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）に結合したヒトα－シヌクレインを発現する。ＧＦＰ標識により、マルチプレートリーダーを使用して２４から４８ｈ間、発現したタンパク質レベルを直接検出できる。この試験モデルでは、対照物質と比較して、α－シヌクレインの発現が低下する濃度での活性物質で、神経毒性α－シヌクレインの発現の有意な低下が観察されるはずである。
【0179】
この目的のため、該物質を再び、１ｍｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌ、および１０μｇ／ｍｌの濃度で、今回は対照としての最初に述べたパーキンソン病治療剤レボドパと比較して試験した。また試験結果は以下の表に重ねて示され、α－シヌクレイン発現の低下（「パーキンソンの」）が検出された濃度範囲（μｇ／ｍｌ）が再び本発明による実施例について示されているが、この試験の比較例については１ｍｇ／ｍｌの濃度であっても効果は再び観察されなかった。
【0180】
【表1-1】
【0181】
【表1-2】
【0182】
【表1-3】
【0183】
上記の試験結果は、マロン酸とその複数の誘導体がアルツハイマー病とパーキンソン病の両方、さらにはハンチントン病やプリオン病にも効く可能性を秘めた有望な薬剤であることを明確に示す。
【0184】
さまざまな置換パターンで得られた結果は、活性分子は、その有効性を損なうことなく、遊離カルボキシル基だけでなく、塩、エステルおよび置換または非置換アミドを含めることができることを示す。小さな基（メチル、エチル）と大きめの基（例、ジメチルアダマンチルやフェニルピペラジニル）の両方が同等の有効性を示したので、置換基のかさ高さも、重要な役割を果たすようには見えない。
【0185】
比較例からもわかるように、ジメチルマロン酸（１０１）もジメチルマロン酸ジメチルエステル（１０２）も有効でないことが証明されたことから、この有効性は、特に未置換マロン酸部分の存在に明らかに基づいている。化合物（１０３）から（１０６）の無効性が証明するように、本発明に従って有効なマロン酸誘導体に含まれる置換基、例えば（ジメチル）アダマンチル基やアミノプロピル基は、効力の程度にほとんど影響を与えない。テトラヒドロキノリンアミド（１０８）の無効性は、もちろん芳香族置換基の存在に起因するものではない。特に、非芳香族デカヒドロキノリンアミド（２４）とその異性体であるデカヒドロイソキノリンアミド（２５）は、１０μｇ／ｍｌを超える濃度ですでに有効であったにもかかわらず、フェニルピペラジンアミド誘導体もすべて陽性であった。
【0186】
さらに、一連の試験で選択された希釈率１：１０は、実際に有効な濃度に広い余裕を残す。これは、例えば、１０μｇ／ｍｌを超える濃度ですでに有効であり、したがって「＋＋」と評価されている化合物が、限界値１００μｇ／ｍｌのすぐ下の濃度、例えば９０μｇ／ｍｌ以上でのみ有効である可能性を排除するものではない。一方、１００μｇ／ｍｌを超える濃度でのみ有効であり、したがって「＋」と評価されている化合物の有効限界は、限界値をわずかに上回る場合がありうる。かかる化合物の有効性は、実際には数パーセントしか違わない。
【0187】
また、試験で実際に得られる各化合物の量、すなわちモル量は、当然のことながら分子量に依存し、分子量は広い範囲内で変化するということも念頭に置くべきである。例えば、遊離マロン酸（１）（１０４．０６ｇ／ｍｏｌ）およびマロン酸ジアミド（２）（１０２．０９ｇ／ｍｏｌ）は、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド（３６）（４９１．６０ｇ／ｍｏｌ）の５分の１強の分子量を有するにすぎない。この約５という率は、すでに希釈率１：１０のほぼ半分を予測しているが、マロン酸自体と比較的低分子量のその３つの誘導体は、濃度が１００μｇ／ｍｌを超えるときのみ有効であったが、芳香族化合物（３６）に次いで２番目に分子量が高い、すなわち４６０．６２ｇ／ｍｏｌである化合物（４１）は、すでに１０μｇ／ｍｌを超えると有効であった。
【0188】
したがって、置換パターンと試験における希釈率をさらに変化させることによる有効性の最適化に関するさらなる調査は、現在、発明者らの研究対象である。
【0189】
したがって、本発明は、C. elegans線虫アッセイにおける有効性により、極めて低濃度であってもメタロチオネインの内因性生合成を誘導することができるため、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性疾患の治療に適しているはずの化合物群を提供する。
【手続補正書】
【提出日】2025-04-25
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者のメタロチオネイン生合成促進剤としての使用のための下記式（Ｉ）のマロン酸およびその誘導体：【化53】
（Ｉ）
式中、ＸおよびＹがそれぞれ独立して－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ１、および－ＮＲ２Ｒ３から選択され、Ｍ＋が一価または多価の金属カチオンから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素および１から２５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、１つ以上の炭素原子がＯまたはＮに置換されてもよく、Ｒ２およびＲ３が結合して窒素原子と一緒に複素環式炭化水素ラジカルを形成してもよい。
【請求項2】
式（Ｉ）において、ＸおよびＹの両方が、－Ｏ－Ｍ＋を表し、各Ｍ＋が独立して一価および多価金属カチオンから選択され、Ｍ＋が好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンを表し、より好ましくはアルカリ金属イオンを表すことを特徴とする、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項3】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素および１から１５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭素原子から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の使用のための化合物。
【請求項4】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素および１から１０個の炭素原子を有する飽和または不飽和炭素原子から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項5】
化合物が以下から選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物：マロン酸、マロン酸ジアミド、マロン酸二ナトリウム、マロン酸ジメチルエステル、マロン酸メチルエステルカリウム塩、マロン酸メチルエステルアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）マロン酸アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル、マロン酸アダマンタン１－イルエチルエステル、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ－メチルアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（４－アミノブチリル）ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－アミノピペリジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－（４－（４－アミノブチリル）アミノ）ピペリジンアミド、マロン酸メチルエステル－Ｎ－（アダマンタン－１－イル）アミド、Ｎ－（アダマンタン－１－イル）マロン酸アミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－メチルマロン酸ジアミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－アダマンタン－１－イル－Ｎ’－（４－（４－アミノブチリル）ピペラジン）マロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－モルホリンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－ピペリジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロキノリンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－デカヒドロイソキノリンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３－アミノプロピル）－Ｎ’－（６，６－ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２－イルメチル）マロン酸ジアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－Ｎ－（３－モルホリノプロピル）アミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンアミド、マロン酸アダマンタン－１－イルエステル－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンアミド、マロン酸－Ｎ－（３，５－ジメチル）アダマンタン－１－イルアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－アミノプロピル）マロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－（３－モルホリノプロピル）マロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－トリフルオロメチルベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（３－フルオロベンジル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（４－メトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド、Ｎ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２，４－ジメトキシフェニル）ピペラジンマロン酸ジアミド、およびＮ－（３，５－ジメチルアダマンタン－１－イル）－Ｎ’－４－（２－モルホリノ－２－オキソエチル）ピペラジンマロン酸ジアミド。
【請求項6】
メタロチオネイン生合成促進が金属恒常性を回復させ、それにより神経変性疾患の治療に役立つことを特徴とする、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項7】
神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項8】
神経変性疾患がアルツハイマー病またはパーキンソン病であることを特徴とする、請求項７に記載の使用のための化合物。
【請求項9】
患者のメタロチオネイン生合成を促進することにより、ヒトまたは動物の身体を療法的に治療するための医薬組成物であって、請求項１～５のいずれか１項に定義の化合物、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤、および任意に１つ以上の他の医薬上許容される成分を含む、医薬組成物。
【請求項10】
神経変性疾患の治療に役立つことを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項11】
アルツハイマー病またはパーキンソン病の治療に役立つことを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0022】
式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ１、および－ＮＲ２Ｒ３から選択され、式中、Ｍ＋は一価または多価の金属カチオンから選択され、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素および１から２５個の炭素原子を有する飽和または不飽和の直鎖、分岐または環状炭化水素ラジカルから選択され、１つ以上の炭素原子はＯまたはＮに置換されてもよく、Ｒ２およびＲ３は任意に結合して窒素原子と一緒に複素環式炭化水素ラジカルを形成してもよい。
【手続補正3】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0025】
実施形態の１つのグループ（そのすべてがマロン酸の塩である）では、式（Ｉ）のＸおよびＹの少なくとも１つは－Ｏ－Ｍ＋であるが、好ましくはＸおよびＹの両方が－Ｏ－Ｍ＋であり、ここでＭ＋は一価および多価金属カチオンから独立して選択され、Ｍ＋は好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属イオンであり、より好ましくはアルカリ金属イオンである。カルボキシレートイオンを１つだけ含むマロン酸塩、ならびにカルボキシル基の両方がイオン化カルボキシレートとして存在するマロン酸塩は、それぞれ有効であることが証明されている。しかし、後者の場合、製造プロセスがいくらか単純であるため、本発明では、現在、これらが好ましい。
【国際調査報告】