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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-08-07
(54)【発明の名称】固体薬剤投与形態の製造のためのプロセス
(51)【国際特許分類】
A61K 9/44 20060101AFI20250731BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20250731BHJP
A61P 31/10 20060101ALI20250731BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20250731BHJP
A61K 47/14 20170101ALI20250731BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20250731BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20250731BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20250731BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20250731BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20250731BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20250731BHJP
【ＦＩ】
A61K9/44
A61K31/496
A61P31/10
A61K47/26
A61K47/14
A61K47/12
A61K47/10
A61K47/32
A61K47/34
A61K47/36
A61K47/38
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2025508850
(86)(22)【出願日】2023-08-14
(85)【翻訳文提出日】2025-04-15
(86)【国際出願番号】 EP2023072357
(87)【国際公開番号】W WO2024038000
(87)【国際公開日】2024-02-22
(31)【優先権主張番号】22190883.3
(32)【優先日】2022-08-18
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591032596
【氏名又は名称】メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ－６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ボグダン，マルテ
(72)【発明者】
【氏名】ゴットシャルク，ナディーン
(72)【発明者】
【氏名】ガイスラー，サイモン
(72)【発明者】
【氏名】クオドバッハ，ジュリアン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA29
4C076AA46
4C076BB01
4C076CC31
4C076DD37
4C076DD41
4C076DD46
4C076DD47
4C076DD67
4C076EE06
4C076EE07
4C076EE09
4C076EE10
4C076EE11
4C076EE12
4C076EE16
4C076EE23
4C076EE31
4C076EE32
4C076EE33
4C076EE38
4C076EE48
4C076EE50
4C076FF01
4C076GG01
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC50
4C086MA02
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA20
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、３Ｄ印刷プロセスを使用して、非晶質固体分散体を含む固体薬剤投与形態を調製するプロセスに関する。このプロセスは、非晶質固体分散体を含む固体薬剤投薬形態を簡単かつ柔軟に製造し、薬剤の含有量が高い急速に崩壊する投与形態を実現する可能性を許容する印刷プロセスである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
有効成分を含む固体薬剤投与形態を製造するためのプロセスであって、以下のステップ：（ａ）ポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体の粒子を含む粉末を調製するステップ：
（ｂ）ステップ（ａ）で調製した粉末を製造エリア全体に散布するステップ；
（ｃ）粉末上に媒体をジェット印刷し、該媒体は粉末の結合を提供するのに適するステップ；
（ｄ）ステップ（ａ）で調製した粉末の層を、ステップ（ｂ）および（ｃ）を実施した後に得られた粉末の表面に散布し、続いてステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）を実施するステップ；
（ｅ）固体薬剤投与形態を構築するために必要な回数だけステップ（ｄ）を繰り返すステップ；
（ｆ）固体薬剤投与形態を粉末床から分離するステップ
を含む、前記プロセス。
【請求項2】
ステップ（ａ）で調製された粉末中に粒子として存在するポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体は、ホットメルト押し出し、共沈またはスプレー乾燥を使用して調製される、請求項１に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項3】
ステップ（ｃ）におけるジェット印刷に使用される媒体が、液体である、請求項１または２に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項4】
粉末が、結合材料を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項5】
媒体が、その中に存在するポリマーマトリックスおよび／または結合材料を部分的に溶解する液体である、請求項１～４のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項6】
媒体が、１以上の揮発性溶媒を単独で、または１以上の非揮発性溶媒と混合して含むか、またはそれらからなる、請求項５に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項7】
揮発性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノールおよびアセトンからなる群から選択され、非揮発性溶媒が、水、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、請求項６に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項8】
媒体が、流体であり、結合材料を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項9】
結合材料が、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、グルコース、フルクトース、スクロース、スクロース脂肪酸エステル（例えば、スクロースステアレート、スクロースパルミテート）、ソルビタンエステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、グリセロール脂肪酸エステル（例えば、グリセロールモノステアレート）、脂肪酸、脂肪アルコール（室温で固体）、脂肪アルコールによる脂肪酸のエステル、および、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン‐酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコールなどのポリマー、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンなどのデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたは微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、アクリル酸またはメタクリル酸とアクリル酸またはメタクリル酸エステルとの共重合体、好ましくはメタクリル酸の共重合体、および、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）（１：１）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）（１：２）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）、またはポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体）（１：１）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）などのメタクリレートまたはアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートの共重合体、および、ポリ（エチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）またはポリ（エチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートなどの第四級アンモニウム基を具備する含有量が低いメタクリル酸エステル、および、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）（２：１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ）、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはポリビニルアルコール、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのメチルメタクリレート、を含むか、またはこれらから構成される、請求項４～８のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項10】
ポリマーマトリックスが、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）、およびポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）を含むか、またはこれらから構成される、請求項１～９のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項11】
ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｄ）を実施した後に、乾燥するステップを実施する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項12】
薬剤投与形態が、経口投与用である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。【請求項13】
薬剤投与形態が、医薬品有効成分の即時放出を提供する、請求項１２に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【請求項14】
ステップ（ｆ）の後に乾燥するステップが行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の固体薬剤投与形態を製造するためのプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、粉末ベースの３Ｄ印刷プロセスを使用して固体薬剤投与形態を調製するプロセスに関する。このプロセスにより、有効成分がポリマーマトリックス内の非晶質固体分散体として存在する固体薬剤投与形態を、容易かつ柔軟な方法で、医薬品の製造に求められる高品質基準に従って製造することができる。
【背景技術】
【0002】
最近開発された医薬品有効成分（ＡＰＩ）の多くは水溶性が低いため、消化管全体での溶解が不完全で、バイオアベイラビリティが低く変動する。バイオアベイラビリティが低いために開発中に失敗する新薬候補が相当数あり、その数は増加している。したがって、この重要な製剤の課題を克服するための革新的なアプローチの進歩が極めて必要であり、新しい薬物送達システムの開発が極めて望まれている。
【0003】
この非晶質形態では、化合物は結晶状態と比較して溶解速度が速く、特に高い格子エネルギーによって溶解度が制限されている場合に顕著である。これにより、Mellaertsらが示したように、経口バイオアベイラビリティが向上する（Eur J Pharm Biopharm 69: 223-230、2008）。３Ｄ印刷技術は、医薬品開発の面で新たな可能性を提供する。錠剤化などの標準的な製造技術とは対照的に、３Ｄ印刷技術では、パーソナライズされた投薬形態の製造が可能になり、投与量を簡単に調整できるため臨床試験が容易になる。
【0004】
３Ｄ印刷という用語は、３Ｄオブジェクトを層ごとに作成するプロセスを指す。ただし、既知の３Ｄ印刷プロセスを使用して、有効成分が非晶質の形で存在する固体薬剤投薬形態を製造することは困難であり、以下で説明するように、さらなる問題が伴う可能性がある。
【0005】
熱溶解積層法（ＦＤＭ）または熱溶解フィラメント製造法（ＦＦＦ）は、熱可塑性材料の連続フィラメントを３Ｄ印刷に使用するプロセスである。薬剤投薬形態の製造では、ＡＰＩを含むフィラメントがホットメルト押し出し（ＨＭＥ）によって製造され、その後加熱されたプリンターノズルに供給され、軟化した材料が層ごとに堆積されて医薬品投与剤形が作成される。ＦＤＭ印刷された投薬形態は、主に浸食によって溶解する、固化した高密度溶融物で構成されている。多孔質システムは可能であるが、プリンターの解像度が低いため、多孔質の程度は制限される。さらに、印刷段階での加熱中に有効成分の再結晶化が発生する可能性がある。薬剤の含有量が高いと、フィラメントの機械的特性が損なわれ、印刷性に悪影響を与える可能性があるため、ＦＤＭでは課題となる。さらに、印刷のためにフィラメントを柔らかくするために必要な第二の加熱ステップにより、ＡＰＩの劣化が引き起こされる可能性がある。
【0006】
直接粉末押し出し（ＤＰＥ）は、粉末混合物を溶かして１ステップで錠剤に印刷する３Ｄ印刷プロセスであり、二重加熱やフィラメント製造のプロセスを回避する。ただし、ＤＰＥでは印刷中に粉末混合物内の粉末成分が分離する傾向があり、その結果、結果として得られる投与形態の内容物の均一性が損なわれる。さらに、ＦＤＭの場合と同様に、印刷された投与フォームも、その高密度構造のために崩壊が悪くなる。さらに、ホットエンド（プリントヘッドのノズルの上の加熱領域）での遷移時間が短く、取り付けられたネジがＡＰＩを非晶質化するのに十分な機械的エネルギーを供給できない可能性があるため、非晶質固体の製造はより困難になる可能性がある。押し出しプロセスは質量流量の変化に非常に敏感であるため、ＤＰＥ の印刷速度を変更すると、溶融物または固化製品の特性が大きく変化する可能性がある。
【0007】
もう１つの３Ｄ印刷技術は選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）である。この技術では、粉末層を作成し、粉末層内の粉末粒子をレーザーで融合させることで３Ｄ印刷オブジェクトが製造される。この技術は、多孔質の投薬形態の製造に使用できる。レーザーはＡＰＩをその場で非晶質化する可能性があるが、ＡＰＩを完全に非晶質化することは困難である。より大規模な錠剤の製造は、レーザープリンターの技術的条件によって制限される。さらに、レーザーの非常に集中した配置により、ＳＬＳでは印刷された材料の特定の部分が非常に高温になる可能性があり、ＡＰＩやその他の印刷材料の安定性に悪影響を与える可能性がある。
【0008】
パウダーバインダージェッティングまたはドロップオンパウダープリンターは、液体を使用してパウダー粒子を融合する、簡単に拡張可能な３Ｄ印刷技術である。それは高用量および高速に崩壊する投薬形態の製造に使用される。現在は、ＡＰＩが粉末床に埋め込まれている、溶解性の高いＡＰＩに使用されている。溶解性の低いＡＰＩの非晶質固体分散体の製造は、スプレー乾燥に似た高速溶媒蒸発によってＡＰＩがインクに組み込まれることで実現できる。このアプローチでは、非晶質サンプルが生成されるが、薬剤の含有量は低くなる。高用量で溶解性の低いＡＰＩを、高速に崩壊する投薬形態に配合する製剤開発は、課題となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
前述のように、固体薬剤投与形態の製造に使用可能な既存の３Ｄ印刷プロセスには、その幅広い適用性を妨げるいくつかの欠点がある。したがって、そのような欠点のない固体投薬形態の製造を可能にする３Ｄ印刷プロセスが強く求められている。このような３Ｄ印刷プロセスは、有効成分が非晶質の形で存在する固体投薬形態をもたらし、生体関連媒体への溶解度が低い有効成分を含む投薬形態の製造も可能にし、また、有効成分が生体関連媒体への溶解度が低い場合でも、有効成分の含有量が高い投薬形態の製造も可能にする。本発明は、このような要件を満たすプロセスを提供する。
【課題を解決するための手段】
【0010】
本発明は、有効成分を含む固体薬剤投与形態を製造するためのプロセスであって、以下のステップ：
（ａ）ポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体の粒子を含む粉末を調製するステップ：
（ｂ）ステップ（ａ）で調製した粉末を製造エリア全体に散布するステップ；
（ｃ）粉末上に媒体をジェット印刷し、該媒体は粉末の結合を提供するのに適するステップ；
（ｄ）ステップ（ａ）で調製した粉末の層を、ステップ（ｂ）および（ｃ）を実施した後に得られた粉末の表面に散布し、続いてステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）を実施するステップ；
（ｅ）固体薬剤投与形態を構築するために必要な回数だけステップ（ｄ）を繰り返すステップ；
（ｆ）固体薬剤投与形態を粉末床から分離するステップ
を含む、前記プロセスに関する。
（ａ）ポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体の粒子を含む粉末を調製するステップ：
（ｂ）ステップ（ａ）で調製した粉末を製造エリア全体に散布するステップ；
（ｃ）粉末上に媒体をジェット印刷し、該媒体は粉末の結合を提供するのに適するステップ；
（ｄ）ステップ（ａ）で調製した粉末の層を、ステップ（ｂ）および（ｃ）を実施した後に得られた粉末の表面に散布し、続いてステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）を実施するステップ；
（ｅ）固体薬剤投与形態を構築するために必要な回数だけステップ（ｄ）を繰り返すステップ；
（ｆ）固体薬剤投与形態を粉末床から分離するステップ
を含む、前記プロセスに関する。
【0011】
このプロセスは、垂直ピストンの上に吊り下げられた一対の水平Ｘ－Ｙ軸で構成され、３方向の動きを制御できる３Ｄプリンターで実行でき、インクジェット印刷技術で知られるジェットヘッドが装備されている。適切なジェットヘッドは、たとえば、連続インクジェット原理（流体が加圧され、連続した液滴の流れで排出される）またはドロップオンデマンド原理（流体がジェットノズルから１滴ずつ排出される）に従って動作する。
【0012】
固体薬剤投薬形態の製造では、粉末をマウントプレート上に散布して粉末床を作り、ジェットヘッドを粉末床の上に移動させるか、固定されたジェットヘッドの下で粉末床を移動させることにより、媒体を粉末床の所定の領域に正確に分配する。マウントプレートを一定の距離だけ下げた後、粉末の層を散布し、このプロセスを繰り返す。マウントプレートを下げる代わりに、散布する手段を一定の距離だけ上げることができる。
【0013】
粉末の結合に適した媒体を粉末床にジェット印刷する上記のプロセスは、ドロップオンパウダー（ＤｏＰ）技術として知られている。これは粉末ベースの３Ｄ印刷技術に属し、小さなインクまたはバインダー液滴が薄い粉末層にジェット印刷され、粉末粒子が融合する、その場湿式造粒として説明できる。粉末の散布とインク塗布の反復プロセスは、３Ｄオブジェクトが印刷されるまで続く。
【0014】
本明細書で使用されている「固体薬剤投与形態」という用語は、固体であり、経口、直腸、膣、インプラントなどの任意の適用方法で患者に投与できる医薬品有効成分の投与単位を提供する任意の薬剤処方を意味する。固体薬剤投与形態は、適用要件に適合した任意の形状、例えば円形、楕円形、棒状、魚雷形などを有することができる。固体薬剤投与形態の例としては、錠剤、丸薬、カプレット、坐薬、インプラントなどがある。好ましくは、固体薬剤投与形態は錠剤である。
【0015】
ここで使用される「有効成分」という用語は、生物系に適用されたときに薬理学的または生物学的効果をもたらす成分を意味する。有効成分は、調合薬、ウイルスまたは生物起源の生物物質である可能性がある。本発明のプロセスで使用できる有効成分の例としては、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、ブデソニド、メトトレキサート、メサラジン、スルファサラジン、アムホテリシンＢ、フェノフィブラート、カルバマゼピン、イブプロフェン、グリベンクラミド、ジピリダモール、イトラコナゾール、セレコキシブ、ハロペリドール、インドメタシン、ポサコナゾール、ケトコナゾールなどがある。
【0016】
本明細書で用いられる「固体分散体」という用語は、分散体媒体中に分散または分布している薬物物質を指す。本発明において、分散媒体はポリマーであり、ポリマーマトリックスを形成する。薬物物質とポリマーの物理的状態の可能な組み合わせに基づいて、薬物物質は結晶性または非晶質のいずれかであり、ポリマーマトリックスも結晶性と非晶質の両方である可能性があり、結果として４つの可能な組み合わせ：結晶性薬物物質－結晶性ポリマー（固体懸濁液）、非晶質薬物物質－非晶質ポリマー、結晶性薬物－非晶質ポリマー、および非晶質薬物－結晶性ポリマーが生じる。
【0017】
本明細書で使用される「非晶質固体分散体」（ＡＳＤ）という用語は、少なくとも有効成分が実質的に非晶質の形態で存在する分散体を指す。好ましくは、有効成分とポリマーの両方が実質的に非晶質の形態で存在する。有効成分に関して、「実質的に非晶質の形態」という用語は、少なくとも８０重量パーセント、典型的には少なくとも８５重量パーセント、好ましくは少なくとも９０重量パーセント、より好ましくは少なくとも９５重量パーセント、さらにより好ましくは少なくとも９６重量パーセント、さらにより好ましくは少なくとも９７重量パーセント、より好ましくは少なくとも９８重量パーセント、より好ましくは少なくとも９９重量パーセント、より好ましくは少なくとも９９．９重量パーセント、より好ましくはすべての有効成分が非晶質の形態で存在することを意味する。
【0018】
ここで使用される「非晶質」という用語は、固体の非結晶形態に関する。非晶質固体は、一般に結晶のような短距離分子配列を有し、すなわち、結晶性固体に見られる分子パッキングの長距離秩序を持たない。固体分散体中の固体の固体形態は、偏光顕微鏡法、Ｘ線粉末回折法、示差走査熱量測定法、または当業者に知られている他の技術によって判定することができる。固体分散体中の有効成分の非晶質形態は、通常、特徴的な幅広いＸ線粉末回折パターンによって識別できるが、結晶性固体は特定の孤立したピークをもたらす。非晶質形態は、ゴム状態とガラス状態の２つの状態で存在することができ、一方の状態はガラス転移温度（Ｔｇ）でもう一方の状態に変換される。
【0019】
ここで使用される「ポリマーマトリックス」という用語は、１以上のポリマーによって形成される３次元の固体を指す。本発明で使用される粉末では、ポリマーマトリックスは有効成分を埋め込むために使用される。さらに、たとえば１以上の有効成分または他の賦形剤などの化合物を、このようなポリマーマトリックスに溶解または分散させるなどして組み込むことができる。
【0020】
ステップ（ａ）における粉末の調製は、ポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体の調製、および必要に応じて、そのサイズをプロセスで使用可能な粒子サイズまで縮小することを含み、これは、例えば粉砕などの当該技術分野で既知の適切なプロセスを使用して実行することができる。粉末がさらなる材料を含む場合、非晶質固体分散体粒子をそのような材料と混合して、さらなるステップで使用される粉末を作成する。さらなる材料が必要ない場合、固体分散粒子は、さらなるステップで使用されるステップ（ａ）で準備された粉末を表す。
【0021】
プロセスのさらなるステップを実行するのに適した粉末は、通常、約１μｍから約２００μｍのｄ５０粒子径、好ましくは約１０μｍから約１００μｍ、さらに好ましくは約３０μｍから約７０μｍのｄ５０粒子径を有する。ここで言及されるｄ５０値は、分布をこの直径より半分上、半分下に分割するマイクロメートル単位の粒子径に関連する。ｄ５０は体積分布の中央値であり、Ｄｖ５０（またはＤｖ０．５）とも呼ばれることがよくある。ここで言及されているｄ５０値は、Malvern Mastersizer 2000を使用してレーザー回折によって測定できる値である。
【0022】
ここで使用される「散布」という用語は、平面状の粉末の層を平面状の地面に塗布するプロセスを意味する。粉末の散布は、平面状の粉末の層を作成するのに適した手段を使用することで実現できる。このような手段の例としては、ドクターブレードやローラーがあり、これらは、マウント領域や既存の粉末層などの平面状の地面と平行に移動して、貯蔵庫から平面状の地面全体に粉末を散布できる。ローラーを使用することで、一定レベルの圧縮が得られ、これは固体薬剤投薬形態の製造に有利となり得る。
【0023】
本書で使用されている「ａ」または「ａｎ」は、１以上を意味する。本書で使用されている「含む」という単語と組み合わせて使用されている「ａ」または「ａｎ」は、１以上を意味する。本書で使用されている「他の」は、少なくとも２以上を意味する。さらに、文脈によって別途要求されない限り、単数形の用語には複数形が含まれ、複数形の用語には単数形が含まれる。
【0024】
本明細書で使用される「約」は、明示的に示されているかどうかにかかわらず、たとえば整数、分数、およびパーセンテージを含む数値を指す。「約」という用語は通常、当業者が記載した値と同等であると考える数値の範囲（たとえば、記載した値の＋／－１－３％）を指す（たとえば、同じ機能または結果を持つ）。場合によっては、「約」という用語には、最も近い有効数字に丸められた数値が含まれることがある。
【0025】
ここで使用される「ジェット印刷」とは、媒体の液滴を粉末床に向かって高速で噴射することにより、媒体を粉末床に分配するプロセスを指す。液滴の噴射は、事前に定義されたターゲットの場所に対して最大限の精度で実行できる。液滴のサイズや量、および特定のターゲットの場所を管理することにより、基板上の正確な配置と浸透の深さを正確に制御できる。ジェット印刷はインクジェット印刷技術としてよく知られているが、この技術とは対照的に、本発明のプロセスで印刷される媒体は、画像を印刷するためのインクではなく、固体薬剤投与形態の印刷に使用可能な材料を含む媒体である。
【0026】
当該プロセスのステップ（ａ）に従って製造された粉末中に粒子として存在する、ポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体は、ポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体の製造に実行可能な、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して製造することができる。適切な実施形態によれば、非晶質固体分散体は、ホットメルト押し出し、共沈またはスプレー乾燥を使用して製造される。したがって、本発明は、固体薬剤投与形態を製造するプロセスにも関し、ステップ（ａ）で調製された粉末中に粒子として存在するポリマーマトリックス中の有効成分の非晶質固体分散体は、ホットメルト押し出し、共沈またはスプレー乾燥を使用して調製される。ホットメルト押し出しによる粉末の調製が特に好ましい。
【0027】
ここで使用される「ホットメルト押し出し」という用語は、制御された温度で高せん断混合を使用して２以上の成分を混合するプロセスを指す。プロセスのステップ（ａ）に従って粉末の製造に使用する場合、ホットメルト押し出しは、有効成分と少なくとも１つのポリマーとを混合して柔らかい塊を生成することを含む。有効成分とポリマーの混合は、軟質物質の形成前、形成中、または形成後に行うことができる。たとえば、ソフトマスを生成するために必要な成分は、最初に混合してから押し出すことも、同時に混合して溶融押し出しすることもできる。最後に、ホットメルトを均質化して、有効成分をポリマーに分散または埋め込む。
【0028】
ホットメルト押し出しのプロセスは、当該技術分野で知られている従来の押し出し機を使用して実行することができる。適切な押し出し機には、単軸押し出し機、かみ合いスクリュー押し出し機、または多軸押し出し機、好ましくは二軸押し出し機が含まれるが、これらに限定されず、これらは、共回転または逆回転することができ、必要に応じて、混練混合および／または搬送要素を備えることができる。ホットメルト押出成形の準備のための作業温度は、通常、ＡＰＩとポリマーの特性、および押出成形機のタイプとスクリュー構成によって異なる。ホットメルト押出成形によって得られた押出成形物は、粉砕などの処理によってさらに加工され、プロセスで使用可能なサイズと形状の粉末が得られる。
【0029】
ここで使用される「共沈」という用語は、２以上の固体成分を共通の溶媒に溶解し、共通の反溶媒と急速に混合して沈殿させるプロセスを指す。反溶媒は共通の溶媒と混和する。有効成分とポリマーの急速な共沈により、非晶質粒子の懸濁液が得られ、これをさらに洗浄して乾燥すると粉末になる。
【0030】
ここで使用される「スプレー乾燥」という用語は、原則として溶媒抽出プロセスを指す。得られる製品の成分は液体に溶解/分散され、その後、例えば蠕動ポンプを使用してスプレー乾燥機の噴霧器に供給される。液体の噴霧に使用できる適切な噴霧器には、ノズルまたは回転ディスクが含まれる。ノズルの場合、圧縮ガスまたは加圧液体の作用により霧化が起こるが、回転ディスクを使用する場合は、ディスクの急速な回転により霧化が起こる。どちらの場合も、霧化により液体が小さな液滴に分解されて乾燥室に入り、そこで溶媒がエアロゾル液滴から抽出され、たとえば排気管を通って溶媒トラップに排出される。
【0031】
ジェット印刷に使用される媒体は液体である。ここで使用される「液体」という用語は、周囲温度（約２５°Ｃ）で流体である溶媒を指す。液体の例としては、水、エタノールなどの有機溶媒、または両方の混合物があり、有機溶媒は互いに溶解する場合も溶解しない場合もかまいません。したがって、本発明は、ステップ（ｃ）のジェット印刷に使用される媒体が液体である、固体薬剤投与形態を製造するプロセスにも向けられている。
【0032】
液体にはさらに、液体に溶解、懸濁、または乳化される補助剤が含まれる場合がある。使用される補助剤は、例えば粉末床内の粒子の散布や濡れを改善する界面活性剤である。補助剤のさらなる例は、粘度調整剤、例えば、ノズルプレートの過度の濡れを防ぐことによって、またはジェットヘッドのチャネルおよびノズルを通る液体の流れを制御することによってジェット印刷を可能にするグリセロール；インクの親水性または疎水性を制御するための剤、例えば、粉末床内の粒子の散布または濡れを改善するためのエタノール、ブタノール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド、ヘキサンなどの共溶媒；インクの蒸発によるノズルの詰まりを防ぐためのグリセロールやプロピレングリコールなどの保湿剤；インクの基材への散布を制御し、基材上のインクのにじみや汚れを防ぐための、バインダーや樹脂と呼ばれることもあるフィルム形成剤；染料または顔料；および消泡剤を含む。
【0033】
ステップ（ｃ）で粉末にジェット印刷される液体自体が粉末の結合を提供するので、バインダージェット印刷のプロセスで知られているようなバインダーの存在は必要ではない。しかし、場合によっては、製造エリア全体に散布される粉末が結合材料を含み、粉末にジェット印刷された媒体によって活性化されると、追加の結合が提供される方が有利な場合がある。したがって、本発明は、粉末が結合材料を含むプロセスにも向けられている。粉末が結合材を含む場合、結合材料は粉末内に他の粉末粒子と物理的に混合されて存在する。
【0034】
場合によっては、結合材料がポリマーである場合、粉末中に存在する結合材料は、非晶質固体分散体のマトリックス材料として使用されるものと同じ材料である可能性がある。
【0035】
媒体が粉末にジェット印刷されると、粉末の結合は、ポリマーマトリックスの部分的な溶解および融合、ならびに粉末内に存在する結合材料の活性化によって実現される。したがって、本発明は、媒体がポリマーマトリックスおよび／またはその中に存在する結合材料を部分的に溶解する流体液体である固体薬剤投与形態を製造するプロセスにも関する。
【0036】
ポリマーマトリックスの部分溶解とは、粒子のポリマーマトリックスの一部がある程度溶解して軟化し、それによって互いに密接に接触している粒子の付着および/または部分的な融合が誘発され、付着および/または融合した粒子の多孔質構造が構築されることを意味する。
【0037】
有利なことに、粒子の固着および接着を引き起こすために使用される粉末上にジェット印刷される媒体は、少なくとも１つの揮発性溶媒を含む。揮発性溶媒は、室温（約２５℃）および大気圧（約７６ｍｍＨｇ）で容易に気体になる液体であり、たとえばメタノールやエタノールなどの有機溶媒などである。ポリマーマトリックスを含む粉末と接触し、互いに隣接する粉末粒子のポリマーマトリックスの部分的な溶解および／または融合を引き起こすと、揮発性溶媒は蒸発によって消失し、それによって粉末内に存在するポリマーマトリックスの再凝固および粉末の固着を引き起こす。
【0038】
粉末中に存在するマトリックスポリマーの付着および／または部分的な融合を引き起こすために必要な媒体の物理化学的特性、例えば、ポリマーマトリックスのポリマーを溶解する能力および／またはその揮発性は、異なる揮発性溶媒の使用および／または揮発性溶媒の単独または非揮発性溶媒との混合によって、特定のポリマーの特定の要求および印刷プロセスの実行要件に容易に適応できる。したがって、本発明はさらに、媒体が１種以上の揮発性溶媒を単独で、または１種以上の非揮発性溶媒と混合して含むか、またはそれらからなるプロセスに関する。非揮発性溶媒とは、室温（約２５℃）および大気圧（約７６ｍｍＨｇ）で容易に気化せず、その状態で水と同等またはそれ以下の蒸気圧を持つ液体である。
【0039】
本発明のプロセスにおいて媒体として使用できる適切な揮発性溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノールおよびアセトンであり、適切な非揮発性溶媒は、水、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドである。したがって、本発明はまた、揮発性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、２－プロパノールからなる群から選択され、非揮発性溶媒が、水、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ－エチル－２－ピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドからなる群から選択される、固体薬剤投与物を製造するプロセスに関する。特にメタノール、エタノールが好ましい。
【0040】
場合によっては、粉末にジェット印刷される媒体は、さらに結合材料を含むことができる。したがって、本発明は、媒体が液体であり、結合材料を含む固体薬剤投与形態を製造するためのプロセスをさらに対象とする。媒体が結合材料を含む場合、そのような結合材料は溶解または分散した形で存在する。好ましくは、溶解した形で存在する。
【0041】
ここで使用される「結合材料」という用語は、粒子を結合または接着する材料を指す。粉末床に塗布されると、結合材料と接触する粒子は互いに接着し、それによって互いに付着した粒子で構成される固体が生成される。本発明において、結合材料は固体製剤に凝集力および強度を与える。
【0042】
本発明で使用できる結合材料は、例えば、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、グルコース、フルクトース、スクロース、スクロース脂肪酸エステル（例えば、スクロースステアレート、スクロースパルミテート）、ソルビタンエステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、グリセロール脂肪酸エステル（例えば、グリセロールモノステアレート）、脂肪酸、脂肪アルコール（室温で固体）、脂肪アルコールによる脂肪酸のエステル、および、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン‐酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコールなどのポリマー、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンなどのデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたは微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、アクリル酸またはメタクリル酸とアクリル酸またはメタクリル酸エステルとの共重合体、好ましくはメタクリル酸の共重合体、および、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）（１：１）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）（１：２）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）、またはポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体）（１：１）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）などのメタクリレートまたはアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートの共重合体、および、ポリ（エチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）またはポリ（エチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートなどの第四級アンモニウム基を具備する含有量が低いメタクリル酸エステル、および、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）（２：１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ）、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはポリビニルアルコール、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのメチルメタクリレート、を含むか、またはこれらから構成される。したがって、本発明はまた、結合材料が、ラクトース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、グルコース、フルクトース、スクロース、スクロース脂肪酸エステル（例えば、スクロースステアレート、スクロースパルミテート）、ソルビタンエステル（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、グリセロール脂肪酸エステル（例えば、グリセロールモノステアレート）、脂肪酸、脂肪アルコール（室温で固体）、脂肪アルコールによる脂肪酸のエステル、および、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン‐酢酸ビニル共重合体、ポリエチレングリコールなどのポリマー、トウモロコシデンプンまたはアルファ化デンプンなどのデンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたは微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、アクリル酸またはメタクリル酸とアクリル酸またはメタクリル酸エステルとの共重合体、好ましくはメタクリル酸の共重合体、および、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）（１：１）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体）（１：２）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）、またはポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体）（１：１）（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）などのメタクリレートまたはアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレートの共重合体、および、ポリ（エチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．２（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ）またはポリ（エチルアクリレート－コ－メチルメタクリレート－コ－トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートなどの第四級アンモニウム基を具備する含有量が低いメタクリル酸エステル、および、ポリ（ブチルメタクリレート－ｃｏ－（２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート－ｃｏ－メチルメタクリレート）（２：１：１）（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ ＰＯ）、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートまたはポリビニルアルコール、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートなどのメチルメタクリレート、を含むか、またはこれらから構成される、有効成分を含む固体薬剤投与形態を製造するためのプロセスに関する。
【0043】
ポリマーマトリックス中に有効成分の非晶質固体分散体を含む粉末を製造するためのマトリックスポリマーとして使用可能なポリマーは、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）、およびポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）である。したがって、本発明は、固体薬剤投与形態を製造するプロセスにも関し、ポリマーマトリックスは、ビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体（ＰＶＰ－ＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５）、およびポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル）（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ）、ポリビニルカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体（ＰＶＡｃ－ＰＶＣａｐ－ＰＥＧ）、（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）を含む。
【0044】
場合によっては、粉末にジェット印刷される媒体の種類と量、特に液体の揮発性、およびステップ（ｃ）に従って媒体を粉末にジェット印刷した後の粉末の物理化学的特性に応じて、次のステップに進む前に、液体が蒸発するまでしばらく待つ必要がある場合がある。このような場合には、液体の蒸発を加速して、プロセスをより速く実行できるようにすることが望ましい場合がある。このような場合には、ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｄ）を実行した後に、乾燥ステップを導入することができる。したがって、本発明はさらに、ステップ（ｃ）および／またはステップ（ｄ）を実行した後に乾燥ステップを実行する、固体薬剤投与物を製造するプロセスに関する。
【0045】
適切な実施形態によれば、乾燥工程は、加熱、気圧の低下、または対流を利用して実行される。このような手段はそれぞれ単独で蒸発を促進するため、このような手段のそれぞれを他の手段の１以上と組み合わせて、付加効果を実現し、乾燥工程を高速化することができる。したがって、本発明は、乾燥工程が加熱、低圧（空気圧）、および／または対流を含む、固体薬剤投与物を製造するプロセスにも関する。適切な低気圧とは、大気圧より低い気圧、例えば１００～８００００Ｐａの範囲の気圧、好ましくは５０００～５００００Ｐａの範囲の気圧である。対流は、例えば送風機によって適用することができる。加熱と対流を組み合わせた乾燥ステップの実施形態の一例としては、送風機を使用して加熱された空気を粉末床に吹き付けることがあげられる。
【0046】
加熱は、赤外線照射、高温ガス流、および／または加熱表面によって適用することができる。したがって、本発明は、加熱が赤外線照射、高温ガス流、および／または加熱表面によって適用される固体薬剤投与形態を製造するプロセスにも関する。高温ガス流のガスは、窒素や二酸化炭素などの１つの元素または化合物のガス、または空気などの元素と化合物のガスの混合物である。加熱された表面は、たとえば、マウントプレートを加熱するか、プロセスの実行に使用される３Ｄプリンターのケースの一部または全体を加熱することによって提供できる。
【0047】
原則として、経口、直腸、膣、インプラントなどのあらゆる適用方法のための固体薬剤投与形態は、本明細書に記載されるプロセスによって製造することができる。ただし、このプロセスは、経口使用のための固体薬剤投与形態の製造に特に適している。したがって、本明細書に記載される本発明の有利な実施形態は、経口投与用の固体薬剤投与形態を製造するプロセスに関する。
【0048】
有効成分は非晶質固体状態で存在するため、生体関連媒体への溶解度が高まる。したがって、本発明のプロセスは、即時放出製剤の製造に特に適している。したがって、本発明の好ましい実施形態は、有効成分の即時放出を提供する固体薬剤投与形態を製造するプロセスに関する。
【0049】
ここで使用される「即時放出」という用語は、医薬品有効成分の大部分が薬剤投与形態から速やかに放出されることを意味する。好ましくは、有効成分の少なくとも８０パーセントが投与後３０分以内に放出され、より好ましくは１５分以内に放出される。医薬品投与形態からの有効成分の放出（溶解）は、該当する薬局方（例：ＵＳＰ第７１１章）に記載されている標準溶解試験に準拠した従来の溶解試験を使用して、ｐＨ６．８緩衝液または０．１Ｎ ＨＣｌで測定される。
【0050】
場合によっては、プロセスのステップ（ｆ）に従って粉末床から分離した後、固体薬剤投与形態には、これまで蒸発しなかった残留液体がまだ含まれている可能性があり、これは、例えば物理的な損傷を避けるために、さらなる取り扱いの前に除去する必要がある。このような場合、固体薬剤投与形態から残りの液体を除去し、その後乾燥工程を行う必要がある可能性がある。したがって、本発明は、乾燥工程が工程（ｆ）の後に行われる固体薬剤投与形態を製造するプロセスにも関する。このような乾燥工程は、加熱、低圧（空気圧）、および／または対流を含む。
【0051】
以下、本発明をその例示的な実施形態を参照して詳細に説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではない。
【発明を実施するための形態】
【0052】
例
印刷機器
以下の例は、機械のｘ方向とｙ方向に移動でき、説明されているオブジェクトの製造エリアとして機能する粉末床を備えた装置を使用して製造された。プリントヘッドアセンブリは粉末床の上にある。アセンブリは、１つの改造されたＨＰ Ｃ６６０２インクジェットカートリッジで構成されている。カートリッジは電子回路に接続されており、ノズルを作動させて粉末床の動きに合わせて液体の液滴を噴射することができる。カートリッジは、ストックカートリッジに含まれるインクを交換できるように改造されている。さらに、カートリッジを圧力調整器に接続するためのコネクタが導入されている。カートリッジのインクリザーバーには２０ｍｍＨ２Ｏの負圧が適用される。バインダーを含む媒体をジェット印刷するには、カートリッジのネイティブノズルピッチが使用された。別の位置には、粉末を含むビルドプレートの上に粉末リザーバーが取り付けられている。材料は、制御された方法で粉末床の製造エリアに堆積できる。
印刷機器
以下の例は、機械のｘ方向とｙ方向に移動でき、説明されているオブジェクトの製造エリアとして機能する粉末床を備えた装置を使用して製造された。プリントヘッドアセンブリは粉末床の上にある。アセンブリは、１つの改造されたＨＰ Ｃ６６０２インクジェットカートリッジで構成されている。カートリッジは電子回路に接続されており、ノズルを作動させて粉末床の動きに合わせて液体の液滴を噴射することができる。カートリッジは、ストックカートリッジに含まれるインクを交換できるように改造されている。さらに、カートリッジを圧力調整器に接続するためのコネクタが導入されている。カートリッジのインクリザーバーには２０ｍｍＨ２Ｏの負圧が適用される。バインダーを含む媒体をジェット印刷するには、カートリッジのネイティブノズルピッチが使用された。別の位置には、粉末を含むビルドプレートの上に粉末リザーバーが取り付けられている。材料は、制御された方法で粉末床の製造エリアに堆積できる。
【0053】
印刷プロセスは、順番に実行されるソフトウェアコマンドによって制御される。まず、粉末床に薄い粉末層が準備される。その後、粉末床が印刷アセンブリの下に移動し、液体材料が粉末床の表面にジェット印刷される。特定の層のすべての印刷コマンドとオプションの滞留時間が実行された後、次の粒子状材料層（高さ：０．１ｍｍ）がすでに準備された粉末床表面に堆積され、液体材料が新しい粉末層にジェット印刷される。オブジェクトのすべての層が印刷されるまで、このプロセスが繰り返される。
【0054】
印刷パターンと特定のオブジェクトを製造するために必要な動作は、デジタル３次元モデルと設定ファイルを使用するソフトウェアによって定義される。印刷オブジェクトの形状は、デジタル３次元モデルを介して定義できる。プリントヘッドの各ノズルは、最大１秒あたり５００滴を噴射する。
【0055】
液滴量
プリントヘッドの液滴量は、アクリル９６ウェルプレートのキャビティに定義された数の液滴を印刷することによって測定される。堆積した物質を希釈し、組み込まれた染料の濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光法で測定する。液滴の体積は次の式で計算される。
プリントヘッドの液滴量は、アクリル９６ウェルプレートのキャビティに定義された数の液滴を印刷することによって測定される。堆積した物質を希釈し、組み込まれた染料の濃度をＵＶ／ＶＩＳ分光法で測定する。液滴の体積は次の式で計算される。
【数1】
【0056】
粉末床の準備
印刷プロセスで使用される粉末は、ホットメルト押し出しによって調製された。ケトコナゾール、コポビドン、フュームドシリカは、タンブラーミキサーで２０：７９：１および４０：５９：１の比率で混合された。ケトコナゾールは難溶性モデル化合物として使用された。押し出しは、１１ｍｍスクリューを備えた共回転二軸スクリュー押し出し機で実行された。押出成形はケトコナゾールの融点以上で行なった。粉末混合物は重量測定法で０．２ｋｇ／ｈで供給された。スクリュー速度は３００ｒｐｍに設定された。押出成形ストランドはコンベアベルトを使用して引き出された。収集された押出成形ストランドは、ふるい（メッシュサイズ２００μｍ）を備えた超遠心ミルを使用して粉砕された。粉砕は１０，０００ｒｐｍで行なった。
印刷プロセスで使用される粉末は、ホットメルト押し出しによって調製された。ケトコナゾール、コポビドン、フュームドシリカは、タンブラーミキサーで２０：７９：１および４０：５９：１の比率で混合された。ケトコナゾールは難溶性モデル化合物として使用された。押し出しは、１１ｍｍスクリューを備えた共回転二軸スクリュー押し出し機で実行された。押出成形はケトコナゾールの融点以上で行なった。粉末混合物は重量測定法で０．２ｋｇ／ｈで供給された。スクリュー速度は３００ｒｐｍに設定された。押出成形ストランドはコンベアベルトを使用して引き出された。収集された押出成形ストランドは、ふるい（メッシュサイズ２００μｍ）を備えた超遠心ミルを使用して粉砕された。粉砕は１０，０００ｒｐｍで行なった。
【0057】
用語集
コポビドン：１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの質量比６：４の共重合体（Ｐｈ．Ｅｕｒ．１１．０モノグラフ「コポビドン」）
フュームドシリカ：Ｐｈ．Ｅｕｒ．１１．０モノグラフ「シリカ、コロイド無水物」によるコロイド状二酸化ケイ素
メチレンブルー：ＩＵＰＡＣ名３，７－ビス（ジメチルアミノ）－フェノチアジン－５－イウムクロリド
コポビドン：１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの質量比６：４の共重合体（Ｐｈ．Ｅｕｒ．１１．０モノグラフ「コポビドン」）
フュームドシリカ：Ｐｈ．Ｅｕｒ．１１．０モノグラフ「シリカ、コロイド無水物」によるコロイド状二酸化ケイ素
メチレンブルー：ＩＵＰＡＣ名３，７－ビス（ジメチルアミノ）－フェノチアジン－５－イウムクロリド
【0058】
非沈降溶解
１．２ｍｌのＦａＳＳＩＦは、説明書に従ってＦａＳＳＩＦ粉末（Biorelevant.com Ltd、ロンドン、英国）（L. Klumpp、「Dissolution behavior of various drugs in different FaSSIF versions」、European Journal of Pharmaceutical Sciences、２０２０年）から調製され、エッペンドルフキャップ内で３７°Ｃに加熱された。
１．２ｍｌのＦａＳＳＩＦは、説明書に従ってＦａＳＳＩＦ粉末（Biorelevant.com Ltd、ロンドン、英国）（L. Klumpp、「Dissolution behavior of various drugs in different FaSSIF versions」、European Journal of Pharmaceutical Sciences、２０２０年）から調製され、エッペンドルフキャップ内で３７°Ｃに加熱された。
【0059】
オブジェクトの薬剤の含有量は、溶解実験後の媒体を有機溶媒で希釈してケトコアンゾールを包括的に溶解し、ＵＰＬＣでケトコアンゾールの濃度を測定することで決定された。印刷されたオブジェクト内のＡＰＩの質量は、描画されたすべてのサンプルと最終値から計算された。
【0060】
シンク溶解
製剤プロトタイプは、ＵＳＰ装置タイプ２に準拠したパドルを備えた溶解装置で分析された。溶解媒体（０．１Ｎ塩酸）は３７°Ｃまで加熱された。
パドル速度は１００ｒｐｍに設定された。サンプルはさまざまな時点で採取され、等量の有機溶媒と混合され、ＵＰＬＣによって濃度が分析された。
製剤プロトタイプは、ＵＳＰ装置タイプ２に準拠したパドルを備えた溶解装置で分析された。溶解媒体（０．１Ｎ塩酸）は３７°Ｃまで加熱された。
パドル速度は１００ｒｐｍに設定された。サンプルはさまざまな時点で採取され、等量の有機溶媒と混合され、ＵＰＬＣによって濃度が分析された。
【0061】
抗張力
錠剤の破砕耐性は、Ph. Eur. 11.0、2.9.8「Resistance to crushing of tablets」に従って測定した。引張強度は、Pitt, K. G. および M. G. Heasley (2013) の平面圧縮体の式に従って計算した。「Determination of the tensile strength of elongated tablets」Powder Technology 238: 169-175。
錠剤の破砕耐性は、Ph. Eur. 11.0、2.9.8「Resistance to crushing of tablets」に従って測定した。引張強度は、Pitt, K. G. および M. G. Heasley (2013) の平面圧縮体の式に従って計算した。「Determination of the tensile strength of elongated tablets」Powder Technology 238: 169-175。
【0062】
保管条件
製剤のプロトタイプはデシケーター内で４０°Ｃで４週間保管された。
製剤のプロトタイプはデシケーター内で４０°Ｃで４週間保管された。
【0063】
示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）
サンプルはアルミニウム製の容器に量り入れられ、密閉された。分析の前に容器に穴が開けられた。サンプルは０°Ｃ～１８０°Ｃ（物理的混合物）または０°Ｃ～２００°Ｃ（配合プロトタイプ）に加熱され、１０Ｋ／分の速度で０°Ｃまで冷却された。
サンプルはアルミニウム製の容器に量り入れられ、密閉された。分析の前に容器に穴が開けられた。サンプルは０°Ｃ～１８０°Ｃ（物理的混合物）または０°Ｃ～２００°Ｃ（配合プロトタイプ）に加熱され、１０Ｋ／分の速度で０°Ｃまで冷却された。
【0064】
粉末Ｘ線回折（ｐＸＲＤ）
粉末Ｘ線回折は、ブラッグ・ブレンターノ配置で実行された。Ｘ線は、３０ｋＶおよび１０ｍＡで銅陽極によって生成された。サンプルの準備は、６°～３５°の範囲でゼロバックグラウンドホルダーで実行された。ステップサイズは０．０２ｍｍであった。ステップあたりの測定時間は、配合プロトタイプの場合は６秒、物理的混合物の場合は１秒に設定された。
以下、本発明をその例示的な実施形態を参照してさらに説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折は、ブラッグ・ブレンターノ配置で実行された。Ｘ線は、３０ｋＶおよび１０ｍＡで銅陽極によって生成された。サンプルの準備は、６°～３５°の範囲でゼロバックグラウンドホルダーで実行された。ステップサイズは０．０２ｍｍであった。ステップあたりの測定時間は、配合プロトタイプの場合は６秒、物理的混合物の場合は１秒に設定された。
以下、本発明をその例示的な実施形態を参照してさらに説明するが、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではない。
【0065】
例Ａ
培地は、エタノールと精製水を７：３の体積比で混合して調製する。熱溶融押出しと粉砕によって調製された、２０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。新しい粉末の層（０．１ｍｍ） が粉末床の表面に塗布され、合計２４層にわたって印刷プロセスが繰り返される。
培地は、エタノールと精製水を７：３の体積比で混合して調製する。熱溶融押出しと粉砕によって調製された、２０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。新しい粉末の層（０．１ｍｍ） が粉末床の表面に塗布され、合計２４層にわたって印刷プロセスが繰り返される。
【0066】
説明したプロセスの結果、質量１５０．６ｍｇ±６．２ｍｇ（平均±標準偏差、ｎ＝７５）、薬剤の含有量１９．８５％±０．０９％（平均±標準偏差、ｎ＝３）、引張強度０．９ＭＰａ±０．３ＭＰａ（平均±標準偏差、ｎ＝１０）の物体（形状：直径＝１０ｍｍ、高さ＝２．４ｍｍの円柱）が生成される。
【0067】
例Ｂ
培地は、エタノールと精製水を７：３の体積比で混合して調製する。４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む、ホットメルト押し出しおよび粉砕によって調製された粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。新しい粉末の層（０．１ｍｍ）が粉末床の表面に塗布され、合計２４層にわたって印刷プロセスが繰り返される。
説明したプロセスの結果、質量が１５７．６ｍｇ±６９．７ｍｇ（平均±標準偏差、ｎ＝２４）、引張強度が１．１ＭＰａ±０．２ＭＰａ（平均±標準偏差、ｎ＝３）の物体（形状：直径＝１０ｍｍ、高さ＝２．４ｍｍの円柱）が生成される。
培地は、エタノールと精製水を７：３の体積比で混合して調製する。４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む、ホットメルト押し出しおよび粉砕によって調製された粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。新しい粉末の層（０．１ｍｍ）が粉末床の表面に塗布され、合計２４層にわたって印刷プロセスが繰り返される。
説明したプロセスの結果、質量が１５７．６ｍｇ±６９．７ｍｇ（平均±標準偏差、ｎ＝２４）、引張強度が１．１ＭＰａ±０．２ＭＰａ（平均±標準偏差、ｎ＝３）の物体（形状：直径＝１０ｍｍ、高さ＝２．４ｍｍの円柱）が生成される。
【0068】
例Ｃ
媒体は純粋なメタノールである。ホットメルト押し出しと粉砕によって調製された、２０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。粉末床の表面に新しい粉末の層（０．１ｍｍ）を塗布し、合計２４層にわたって印刷プロセスを繰り返す。
媒体は純粋なメタノールである。ホットメルト押し出しと粉砕によって調製された、２０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。粉末床の表面に新しい粉末の層（０．１ｍｍ）を塗布し、合計２４層にわたって印刷プロセスを繰り返す。
【0069】
説明したプロセスの結果、質量１４８．５ｍｇ±３．７ｍｇ（平均±標準偏差、ｎ＝２７）、薬剤の含有量１６．１％±０．８％（平均±標準偏差、ｎ＝３）、引張強度０．６ＭＰａ±０．２ＭＰａ（平均±標準偏差、ｎ＝３）の物体（形状：直径＝１０ｍｍ、高さ＝２．４ｍｍの円柱）が生成される。
【0070】
例Ｄ
媒体は純粋なメタノールである。熱溶融押出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床が使用される。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。新しい粉末の層（０．１ｍｍ）が粉末床の表面に塗布され、合計２４層にわたって印刷プロセスが繰り返される。
媒体は純粋なメタノールである。熱溶融押出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床が使用される。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり３０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。新しい粉末の層（０．１ｍｍ）が粉末床の表面に塗布され、合計２４層にわたって印刷プロセスが繰り返される。
【0071】
説明したプロセスの結果、質量１５１．９ｍｇ±６．９ｍｇ（平均±標準偏差、ｎ＝３６）、薬剤の含有量３５．７％±１．３％（平均±標準偏差、ｎ＝３）、引張強度０．５ＭＰａ±０．１ＭＰａ（平均±標準偏差、ｎ＝４）の物体（形状：直径＝１０ｍｍ、高さ＝２．４ｍｍの円柱）が生成される。
【0072】
例Ｅ
媒体は、エタノールと精製水を７：３の体積比で混合して調製する。熱溶融押し出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり４０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単一レイヤーのオブジェクトが生成される。
媒体は、エタノールと精製水を７：３の体積比で混合して調製する。熱溶融押し出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり４０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単一レイヤーのオブジェクトが生成される。
【0073】
例Ｆ
媒体は、濃度０．１５ｍｇ／ｍＬのメチレンブルーを含む純粋なメタノールである。ホットメルト押し出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり４０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単一レイヤーのオブジェクトが生成される。
媒体は、濃度０．１５ｍｇ／ｍＬのメチレンブルーを含む純粋なメタノールである。ホットメルト押し出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり４０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単一レイヤーのオブジェクトが生成される。
【0074】
例Ｇ
媒体は、濃度０．１５ｍｇ／ｍＬのメチレンブルーを含む純粋なメタノールである。４０％（ｗ／ｗ）のケトコナゾールを含むホットメルト押し出しおよび粉砕によって調製された粉末床が使用される。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり５０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単層のオブジェクトが生成される。
媒体は、濃度０．１５ｍｇ／ｍＬのメチレンブルーを含む純粋なメタノールである。４０％（ｗ／ｗ）のケトコナゾールを含むホットメルト押し出しおよび粉砕によって調製された粉末床が使用される。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり５０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単層のオブジェクトが生成される。
【0075】
例Ｈ
媒体は、イソプロピルアルコールと精製水を９：１の体積比で混合し、メチレンブルーを０．１６ｍｇ／ｍＬの濃度で加えることによって調製される。４０％ケトコナゾールを含むホットメルト押し出しおよび粉砕によって調製された粉末床が使用される。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり４０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単層のオブジェクトが生成される。
媒体は、イソプロピルアルコールと精製水を９：１の体積比で混合し、メチレンブルーを０．１６ｍｇ／ｍＬの濃度で加えることによって調製される。４０％ケトコナゾールを含むホットメルト押し出しおよび粉砕によって調製された粉末床が使用される。媒体は、印刷方向に１ｍｍあたり４０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単層のオブジェクトが生成される。
【0076】
例Ｉ
媒体は、イソプロピルアルコールと精製水を９：１の体積比で混合し、メチレンブルーを０．１６ｍｇ／ｍＬの濃度で添加して調製する。ホットメルト押し出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍ あたり５０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単層のオブジェクトが生成される。
本発明を図に示す。
媒体は、イソプロピルアルコールと精製水を９：１の体積比で混合し、メチレンブルーを０．１６ｍｇ／ｍＬの濃度で添加して調製する。ホットメルト押し出しと粉砕によって調製された、４０％（ｗ／ｗ）ケトコナゾールを含む粉末床を使用する。媒体は、印刷方向に１ｍｍ あたり５０滴で粉末床の表面にジェット印刷される。
説明したプロセスにより、単層のオブジェクトが生成される。
本発明を図に示す。
【図面の簡単な説明】
【0077】
【図1】図１は、製剤プロトタイプの非沈下溶解曲線を示している（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。実線：例Ａ。破線：４週間保管した後の例Ａ。点線：コポビドンと物理的に混合した結晶性ケトコナゾール。 例では、溶解媒体中のケトコナゾールの過飽和度が、ケトコナゾールとポリマーの物理的混合物よりも高いことが示された。加速保存条件で４週間保存した後も過飽和プロファイルは同様であり、サンプルが物理的に安定していることを示している。
【図2】図２は、製剤プロトタイプの非沈下溶解曲線を示している（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。実線：例Ｂ。点線：コポビドンとの物理的混合物中の結晶性ケトコナゾール。 例では、溶解媒体中のケトコナゾールの過飽和度が、ケトコナゾールとポリマーの物理的混合物よりも高いことが示された。
【図3】図３は、製剤プロトタイプの非沈下溶解曲線を示している（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。実線：例Ｃ。破線：４週間保存後の例Ｃ。点線：コポビドンと物理的に混合した結晶性ケトコナゾール。 例では、溶解媒体中のケトコナゾールの過飽和度が、ケトコナゾールとポリマーの物理的混合物よりも高いことが示された。加速保存条件で４週間保存した後も過飽和プロファイルは同様であり、サンプルが物理的に安定していることを示している。
【図4】図４は、製剤プロトタイプの非沈下溶解曲線を示している（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。実線：例Ｄ。破線：４週間保存後の例Ｄ。点線：コポビドンと物理的に混合した結晶性ケトコナゾール。 例では、溶解媒体中のケトコナゾールの過飽和度が、ケトコナゾールとポリマーの物理的混合物よりも高いことが示された。加速保存条件で４週間保存した後も過飽和プロファイルは同様であり、サンプルが物理的に安定していることを示している。
【図5】図５は、例Ａの製剤プロトタイプの沈降溶解曲線を示している（平均±ＳＤ、ｎ＝３）。実線：調製直後の例Ａ。破線：１２週間保管した後の例Ａ。 例Ａ：この製剤は、３０分以内にケトコナゾールの８０％を放出し、即時放出固体経口投薬形態の基準を満たした。
【図6】図６は、ポリマーと２０％のケトコナゾールを含む物理的混合物と比較した、保管前と保管後の例ＡとＣのｐＸＲＤ測定結果を示している。 グラフは、製剤プロトタイプが調製後および保管後に非晶質であったことを示している。
【図7】図７は、調製後の実施例Ｂと保管前および保管後の実施例ＤのｐＸＲＤ測定結果を、ポリマーと４０％（ｗ／ｗ）のケトコナゾールを含む物理的混合物と比較したものである。グラフは、調製後および保管後に実施例Ｄの製剤プロトタイプが非晶質であったことを示している。 実施例Ｂの製剤プロトタイプには結晶性の痕跡が見られる。
【図8】図８は、ポリマーとケトコナゾールの物理的混合物と比較した例Ｅ～ＩのＤＳＣサーモグラムを示している。表示されているのは最初の加熱サイクルである。調製された製剤タイプでは融解イベントは観察されず、調製後に非晶質であったことを示している。
【図9】図９は印刷装置の概略図である。ビルドプレート（Ｅ）は制御システムに接続されている。軸を使用することで、ビルドプレートをさまざまな位置に移動して、印刷装置の追加部品と位置合わせすることができる。単層の製造では、ビルドプレートが粉末供給（Ｃ）に移動され、そこで粉末がビルドプレートの表面または粉末床の表面に塗布される。ブレード（Ｄ）は、ビルドプレートをブレードの下で直線運動させながら、薄い粉末の層（Ｊ）を散布するために使用される。ジェット印刷アセンブリ（Ａ）を使用すると、空間的に制御された方法で粉末層の表面に流体の液滴（Ｈ）を塗布できる。粉末床を照射するには、ハロゲンランプ（Ｋ）を使用できる。
【図10】図１０は、プロセスの散布ステップ（ａ）を示している。粉末リザーバ（３ａ）から供給された粉末は、ドクターブレード（４）を矢印の方向に動かすことによって、マウントプレート（１）上に散布され、粉末層が形成される。すでに散布されている粉体層の一部は（３）で示されている。既存の粉体層に必要に応じて粉体を散布することを繰り返すことで、粉体層が形成される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【国際調査報告】