特表 2025-532289 新規ＣＤＫ９阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-09-29

(54)【発明の名称】新規ＣＤＫ９阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20250919BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20250919BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20250919BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20250919BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 144

C07D487/04 CSP

A61P29/00

A61P37/02

A61P31/12

A61P35/00

A61P35/02

A61P35/04

A61P3/10

A61P9/00

A61P1/02

A61P9/10

A61P31/04

A61K31/5025

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2025518411

(86)(22)【出願日】2023-09-27

(85)【翻訳文提出日】2025-05-22

(86)【国際出願番号】 EP2023076719

(87)【国際公開番号】W WO2024068740

(87)【国際公開日】2024-04-04

(31)【優先権主張番号】22198460.2

(32)【優先日】2022-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513263031

【氏名又は名称】オリゲニス ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＯＲＩＧＥＮＩＳ ＧＭＢＨ

(74)【代理人】

【識別番号】110002170

【氏名又は名称】弁理士法人翔和国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】トルマン ミヒャエル

(72)【発明者】

【氏名】イェヒア ナセル

(72)【発明者】

【氏名】ケストラー ローランド

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA67

4C086ZB07

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB33

4C086ZB35

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物に関する。
これらの化合物はＣＤＫ９の阻害剤であり、過剰増殖性疾患、ウイルス誘発性感染症、および心血管疾患を含むさまざまな疾患の処置に有用である。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、または該化合物の塩：

【化1】

（式中、
Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意選択で置換されてもよく；
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル基であり；
Ｒ３は、ハロゲン原子であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子である）。

【請求項2】

Ｒ４がＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ４がＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ３がＣｌである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ２が、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＭｅから独立して選択される、１、２または３個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項１乃至４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ２が２，６－ジフルオロフェニル基である、請求項１乃至５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ１が、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される３～９個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されているフェニル基、任意選択で置換されているベンジル基、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアリール基、または、式－ＣＨ_２－Ｈｅｔ（式中、ＨｅｔはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５または６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアリール基）の基である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ１が、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される３～９個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、または、式－ＣＨ_２－Ｈｅｔ（式中、ＨｅｔはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５または６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアリール基）の基である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ１が、以下の基から選択される、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物：

【化2】

（式中、Ｒ^５は、ＮＨ_２、Ｃ_１～８ヘテロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基であり；ならびに、
Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～８ヘテロアルキル基、任意選択で置換されているＣ_５～６シクロアルキル基、または、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）。

【請求項10】

Ｒ１が、以下の基から選択される、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物：

【化3】

（式中、Ｒ^５は、ＮＨ_２、Ｃ_１～６ヘテロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基であり；ならびに、Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～６アルキル基、任意選択で置換されているＣ_５～６シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）。

【請求項11】

Ｒ１が、式－ＣＨ_２－Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、任意選択で置換されているピリジル基である）の基である、請求項１乃至６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

以下の化合物またはその塩から選択される請求項１に記載の化合物：
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（３，７－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；および
３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン。

【請求項13】

請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の化合物と、任意選択で１つもしくは複数の担体物および／または１つもしくは複数のアジュバントとを含む、医薬組成物。

【請求項14】

異常なＣＤＫ、特にＣＤＫ９および／もしくはＣＤＫ２調節が観察される疾患、例えば、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、および自己免疫疾患、局所的もしくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、またはＤＮＡウイルスおよび／もしくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系および／もしくは末梢神経系のウイルス感染症、ならびに種々の非固形および固形の悪性腫瘍、がん、または過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性二表現型白血病、中悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫、原発性腹膜癌、カポジ肉腫、進行性乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、または肝細胞癌などの肝臓がん、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺がん、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または膠芽腫、例えば、進行性および／または転移性の血液／固形悪性腫瘍、の処置に使用するための（特に、ＭＹＣ－もしくはＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍、または固形腫瘍の処置に使用するための）；あるいは免疫応答のモジュレーターとして、および、機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性および局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば、胃腸もしくは尿路の炎症性疾患、および目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病および緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎の処置および／または予防のために、ならびに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、および心代謝疾患、例として肥満および糖尿病の処置および／または予防のために使用するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１３に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は生物医学の分野に関し、具体的には、イミダゾピリダジン構造を有する一連の新規ＣＤＫ９阻害剤およびその使用を含む。本発明は、ＣＤＫ９阻害剤としての化合物、薬学的に許容される塩、上記化合物またはプロドラッグの溶媒和物、および上記化合物の医薬組成物の使用を含む。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）はセリン／スレオニンキナーゼファミリーのメンバーであり、調節サブユニットサイクリンとヘテロ二量体を形成して触媒機能を発揮する。ＣＤＫファミリーのメンバーは、機能の違いに従って周期的ＣＤＫと転写ＣＤＫに分類することができる。前者には、主に細胞周期プロセスを制御するＣＤＫ１／２／４／６が含まれ；後者には、主に、ｍＲＮＡの転写およびプロセシングを調節するＣＤＫ７／８／９が含まれる（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．、２０１４年１５：１２２）。転写ＣＤＫの過剰発現または機能強化は、特定の下流遺伝子、特に抗アポトーシスタンパク質Ｍｃｌ－１の発現の大幅な増加を引き起こし、これにより腫瘍がもたらされる（Ｍｏｒａｌｅｓ Ｆ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、２０１６年、１５：５１９）－２７）。近年、非選択的ＣＤＫ阻害剤が、ＣＤＫ９の機能を阻害することによって抗腫瘍効果を達成できることが発見された。したがって、ＣＤＫ阻害剤に関する研究は人々の注目を集めている（Ｋｒｙｓｔｏｆ Ｖ．ら、Ｔａｒｇｅｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０１２年、１８：２８８３～２８９０）。研究により、ＣＤＫ９の過剰発現が、急性骨髄性白血病、乳がん、大腸がん、および前立腺がん、ならびにヒト免疫不全ウイルスおよびアデノウイルスなど、さまざまな腫瘍、炎症、およびウイルス複製の発生に関連していることが明らかになっている（Ｆｒａｎｃｏ Ｌ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１７年、１１９：１２７３～１２８４）。これらの知見は、ＣＤＫ９がん処置の効果的な標的であることを示している。臨床現場に導入された第一世代の全ＣＤＫ阻害剤としては、フラボピリドール、ディナシクリブ、ＳＮＳ－０３２、およびＣＹＣ０６５が挙げられるが、これらはいずれも広範なＣＤＫに対する選択性の欠如のため、臨床的副作用を示した。近年、薬学的な研究は、主に選択的ＣＤＫ９阻害剤の同定と開発に焦点を当てている。これらは、現在、ＢＡＹ－１１４３５７２、ＫＢ－０７４２およびＡＺＤ４５７３のような、前臨床および初期臨床研究中である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0003】

【非特許文献1】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ Ｍ．ら、Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ．、２０１４年１５：１２２

【非特許文献2】Ｍｏｒａｌｅｓ Ｆ．ら、Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ、２０１６年、１５：５１９

【非特許文献3】Ｋｒｙｓｔｏｆ Ｖ．ら、Ｔａｒｇｅｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、２０１２年、１８：２８８３～２８９０

【非特許文献4】Ｆｒａｎｃｏ Ｌ．Ｃ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２０１７年、１１９：１２７３～１２８４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の目的は、先行技術の化合物の欠点を克服するＣＤＫ９の新規阻害剤を提供することである。特に、ＣＤＫ９に対する選択性を高め、創薬可能性を改善することが目的であった。本発明の主な目的は、高効率、低毒性、および優れた薬物代謝特性を示し、疾患の予防および／または処置に使用できるクラスのＣＤＫ９小分子阻害剤を提供することであった。この目的は、本発明の化合物によって解決された。本発明は、イミダゾピリダジン構造を含有するＣＤＫ９小分子阻害剤を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物またはその塩を提供する。

【0006】

【化1】

【0007】

（式中、
Ｒ１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基であり；これらの基はすべて、任意選択で置換されてもよく；
Ｒ２は、任意選択で置換されているフェニル基であり；
Ｒ３はハロゲン原子であり；
Ｒ４は、水素原子またはハロゲン原子である）。

【0008】

好ましくは、Ｒ４は、ＨまたはＣｌである。

【0009】

さらに好ましくは、Ｒ４は、Ｈである。

【0010】

さらに好ましくは、Ｒ３は、Ｃｌである。

【0011】

さらに好ましくは、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＭｅから独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されたフェニル基である。

【0012】

さらに好ましくは、Ｒ２は、２位および６位で置換されているフェニル基（すなわち、２つのオルト置換基を有するフェニル基）である。

【0013】

最も好ましくは、Ｒ２は、２，６－ジフルオロフェニル基である。

【0014】

好ましくは、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される３～９個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されているフェニル基、任意選択で置換されているベンジル基、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアリール基、または式－ＣＨ_２－Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５または６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアリール基である）の基である。

【0015】

さらに好ましくは、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される３～９個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、または式－ＣＨ_２－Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５または６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアリール基である）の基である。

【0016】

なおさらに好ましくは、Ｒ１は、以下の基から選択される。

【0017】

【化2】

【0018】

（式中、Ｒ^５は、ＮＨ_２、Ｃ_１～８ヘテロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基であり；および、Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～８ヘテロアルキル基、任意選択で置換されているＣ_５～６シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）。

【0019】

さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の基から選択される。

【0020】

【化3】

【0021】

（式中、Ｒ^５は、ＮＨ_２、Ｃ_１～６ヘテロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基であり；および、Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_～６アルキル基、任意選択で置換されているＣ_５～６シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）。

【0022】

なおさらに好ましくは、Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～６アルキル基、または、式－ＳＯ_２－Ｃ_１～６アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ_ｌ～６アルキル、もしくは、－ＣＯＯ－Ｃ_ｌ～６アルキルの基；または、任意選択で置換されているＣ_５～６シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である。

【0023】

さらに好ましくは、Ｒ^５は、式－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＭｅ、ＮＨ_２、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏまたは－ＮＭｅ_２の基である。

【0024】

さらに好ましくは、Ｒ^５ａは、式－Ｍｅ、－ＳＯ_２Ｍｅまたは－ＣＯＯｔＢｕの基である。

【0025】

なおさらに好ましくは、Ｒ１は、式－ＣＨ_２－Ｈｅｔ（式中Ｈｅｔは任意選択で置換されているピリジル基である）の基である。

【0026】

さらに好ましくは、Ｒ１基の任意選択の置換基は、独立して－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＭｅ、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ、ＮＨ_２、－ＮＭｅ_２、－Ｍｅ、－ＳＯ_２Ｍｅおよび－ＣＯＯｔＢｕから選択される。

【0027】

さらに好ましくは、Ｒ１は、１～１２個の炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～６個のヘテロ原子とを含有する、任意選択で置換されているヘテロアルキル基である。

【0028】

さらに好ましくは、Ｒ１は、任意選択で置換されているＣ_４～６シクロアルキル基、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される５～８個の環原子を含む任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、任意選択で置換されているフェニル基、または任意選択で置換されているピラゾール－４－イル基である。

【0029】

さらに好ましくは、Ｒ１は以下の群から選択される：

【0030】

【化4】

【0031】

（式中、Ｒ^５は、－ＮＨ_２基、Ｃ_１～６ヘテロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）。

【0032】

好ましくは、Ｒ^５は、以下の基から選択される：－ＮＨ_２、－ＮＭｅ_２、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、－ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｆ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｆ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_３Ｆ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、および－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_３ＯＭｅ。

【0033】

さらに好ましくは、Ｒ１は以下の群から選択される：

【化5】

【0034】

（式中、Ｒ^５ａは、水素、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～８ヘテロアルキル基、任意選択で置換されているＣ_５～６シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される５もしくは６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）。

【0035】

さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の構造を有する。

【0036】

【化6】

【0037】

（式中、Ｒ^６ａは、水素、ハロゲンまたはＣ_１～４ヘテロアルキル基（特に－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基）であり；Ｒ^６ｂは、水素、ハロゲンまたはＣ_１～４ヘテロアルキル基（特に－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基）であり、ならびにＲ^６は、Ｃ_１～６アルキル基、Ｃ_１～６ヘテロアルキル基、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、である）。

【0038】

好ましくは、Ｒ^６ａは、水素、ＣｌまたはＯＭｅである。

【0039】

さらに好ましくは、Ｒ^６ｂは、水素である。

【0040】

さらに好ましくは、Ｒ^６は、メチル基、式－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮの基、任意選択で置換されているシクロヘキシル基、任意選択で置換されているピペリジニル基、またはテトラヒドロピラニル基である。

【0041】

さらに好ましくは、Ｒ^６は、式－Ｃｙ－Ｌ－Ｒ^６ｃの基であり、式中、Ｃｙは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキレン基であるか、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌは結合またはＣＨ_２基であり、Ｒ^６ｃは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、である。

【0042】

さらに好ましくは、Ｃｙは、シクロヘキシレン基またはピペリジニレン基である。

【0043】

なおさらに好ましくは、Ｒ^６ｃは、シクロプロピル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される４～６個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、である。

【0044】

さらに好ましくは、Ｒ１は、以下の構造を有する。

【0045】

【化7】

【0046】

（式中、Ｒ^７ａは、水素、ハロゲン、ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基であり；Ｒ^７ｂは、水素、ハロゲン、ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基であり、ならびにＲ^７は、Ｃ_１～６ヘテロアルキル基、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される４～１２個の原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロアルキルシクロアルキル基である）。

【0047】

好ましくは、Ｒ^７ｂは水素またはメトキシ基であり；好ましくは水素である。

【0048】

さらにＲ^７ａは、水素、フッ素、ＣＮまたは－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基であり；好ましくは水素である。

【0049】

なおさらに好ましくは、Ｒ^７は、任意選択で置換されているピペラジニル基、任意選択で置換されているピペリジニル基、任意選択で置換されているモルホリニル基、または任意選択で置換されているテトラヒドロピリジニル基である。

【0050】

さらに好ましくは、Ｒ^７は、式－Ｃｙ’－Ｌ’－Ｒ^７ｃの基であり、式中、Ｃｙ’は、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキレン基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキレン基であり；Ｌ’は結合またはＣＨ_２基であり、Ｒ^７ｃは、任意選択で置換されているＣ_３～７シクロアルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である。

【0051】

さらに好ましくは、Ｒ^７は、式－ＣＯ－Ｒ^７ｄまたは－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ^７ｄの基であり、式中、Ｒ^７ｄは、Ｃ_１～４アルキル基、またはＣ、ＮおよびＯから独立して選択される３～７個の環原子を含有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキレン基である。

【0052】

さらに好ましくは、Ｒ１は、式－ＣＨ_２－Ｒ^１ａまたは－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｒ^１ａである（式中、Ｒ^１ａは、Ｃ、ＮおよびＯから独立して選択される５または６個の環原子を有する、任意選択で置換されているヘテロシクロアルキル基である）（好ましくはＲ^１ａの任意の置換基はＣ_１～４のアルキル基である）。

【0053】

本発明の最も好ましい化合物は、実施例に開示される化合物、またはその塩である。

【0054】

本発明の好ましい実施形態を、任意の所望の方式で組み合わせることがさらに好ましい（例えば、Ｒ１の任意の実施形態を、Ｒ２の任意の実施形態と組み合わせることができる）。

【発明を実施するための形態】

【0055】

アルキルという表現は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、特に１～６個（例えば、１、２、３または４）個の炭素原子を含有する、飽和直鎖または飽和分岐鎖炭化水素基であって、例えば、メチル（Ｍｅ、ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ）、ｎ－プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ－ブチル（ｎＢｕ）、イソブチル（ｉＢｕ）、ｓｅｃ－ブチル（ｓＢｕ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔＢｕ）、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎ－ヘキシル、２，２－ジメチルブチルまたはｎ－オクチル基、を指す。

【0056】

Ｃ_１～６アルキルという表現は、１～６個の炭素原子を含む飽和直鎖または飽和分岐鎖炭化水素基を指す。Ｃ_１～４アルキルという表現は、１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または飽和分岐鎖炭化水素基を指す。例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルまたはｔｅｒｔ－ブチル基である。

【0057】

アルケニルおよびアルキニルという表現は、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１５個の炭素原子、特に２～１０個（例えば、２、３、または４）の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素基であって、例えば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、エチニル（アセチレニル）、プロピニル（例えば、プロパルギル）、ブチニル、イソプレニルまたはヘキサ－２－エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は１つまたは２つ（特に好ましくは１つ）の二重結合を有し、アルキニル基は１つまたは２つ（特に好ましくは１つ）の三重結合を有する。

【0058】

さらに、アルキル、アルケニル、およびアルキニルという用語は、１つまたは複数の水素原子が、ハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）で置き換えられている基、例えば２，２，２－トリクロロエチル基またはトリフルオロメチル基を指す。

【0059】

ヘテロアルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１～８；特に好ましくは、１、２、３または４）の炭素原子が、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素もしくは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄もしくは窒素原子）によって、またはＳＯもしくはＳＯ_２基によって置き換えられている、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現はさらに、カルボン酸またはカルボン酸から誘導される基、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシなどを指す。さらに、ヘテロアルキルという用語は、１つまたは複数の水素原子が、ハロゲン原子（好ましくはＦまたはＣｌ）で置き換えられた基を指す。

【0060】

好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～１２個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される１～８個のヘテロ原子とを含有する。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～６個（例えば、１、２、３または４個）の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される１、２、３または４個（特に１、２または３個）のヘテロ原子とを含有する。Ｃ_１～８ヘテロアルキルという用語は、１～８個の炭素原子と、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される１、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子とを含むヘテロアルキル基を指す。Ｃ_１～６ヘテロアルキルという用語は、１～６個の炭素原子と、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子とを含有するヘテロアルキル基を指す。Ｃ_１～４ヘテロアルキルという用語は、１～４個の炭素原子と、Ｏ、Ｓおよび／またはＮ（特にＯおよび／またはＮ）から選択される１、２、もしくは３個のヘテロ原子とを含有するヘテロアルキル基を指す。

【0061】

ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒ^ａ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＳＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＳＯ_２－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＳＯ_２－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＳＯ_２－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、－Ｙ^ａ－ＣＮ、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｃ（＝ＮＲ^ｄ）－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｃ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＯ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＳ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－ＣＳ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＳ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ｂ）－ＣＳ－Ｓ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｓ－ＣＳ－Ｏ－Ｙ^ａ－、Ｒ^ａ－Ｏ－ＣＳ－Ｓ－Ｙ^ａ－、の基であり、式中、Ｒ^ａは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｃは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｄは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；およびＹ^ａは結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニレン基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニレン基であり、ここで、各ヘテロアルキル基は少なくとも１つの炭素原子を含有し、１つまたは複数の水素原子はフッ素または塩素原子で置き換えられてもよい。

【0062】

ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、メトキシメチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、－ＳＯ_２Ｍｅ、－ＮＨＡｃ、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、－ＣＯＯ^ｔＢｕ、メトキシエチル、エトキシメチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、２－メトキシエチルまたは２－エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチル－カルバモイルまたはＮ－メチル－カルバモイル、である。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル（－ＣＮ）基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基およびアルキルニトリル基である。

【0063】

シクロアルキルという表現は、１つまたは複数の環（好ましくは１つまたは２つ）を含有し、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３、４、５、６、または７）の環炭素原子を含有する、飽和または部分的に不飽和の環状基（例えば、シクロアルケニル基）を指す。さらに、シクロアルキルという表現は、１つまたは複数の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基もしくはＮＯ_２基によって、置き換えられている基であり、したがって、例えば、シクロヘキサノン、２－シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンなどの環状ケトンを指す。シクロアルキル基のさらに具体的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、スピロ［４，５］デカニル基、ノルボルニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、デカリニル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、テトラリン基、シクロペンチルシクロヘキシル基、フルオロシクロヘキシル基またはシクロヘキサ－２－エニル基である。好ましくは、シクロアルキルという表現は、１つまたは複数の環（好ましくは１つまたは２つ）を含有し、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３、４、５、６、または７）の環炭素原子を含有する、飽和環状基を指す。

【0064】

ヘテロシクロアルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１、２または３個）の環炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンもしくは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄もしくは窒素原子によって）またはＳＯ基またはＳＯ_２基によって置き換えられている、上で定義したシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは１または２個の環および３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子（好ましくはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を有する。さらに、ヘテロシクロアルキルという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基もしくはＮＯ_２基によって置換されている基を指す。例は、ピペリジル基、プロリニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル（例えば、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ基）、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基または２－ピラゾリニル基、さらにまたラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物である。

【0065】

アルキルシクロアルキルという表現は、シクロアルキル基と、上記の定義によるアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の両方を含有する基、例えば、アルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基、およびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、１つもしくは２つの環および３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環炭素原子を含有するシクロアルキル基、ならびに１個もしくは２～６個の炭素原子を有する、１つもしくは２つのアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基（特にアルキル基）を含有する。

【0066】

ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１、２または３個）の炭素原子が酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンもしくは硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄もしくは窒素原子によって）またはＳＯ基またはＳＯ_２基によって置き換えられている、上で定義したアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子を有する１または２個の環、および１個もしくは２個～６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはヘテロアルキル基（特にアルキル基またはヘテロアルキル基）を含有する。そのような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、およびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は、飽和またはモノ不飽和、ジ不飽和、もしくはトリ不飽和である。

【0067】

アリールという表現は、１つまたは複数の環と、６～１４個の環炭素原子、好ましくは６～１０個（特に６個）の環炭素原子を含有する芳香族基を指す。さらに、アリールという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ_２基、Ｎ_３基もしくはＮＯ_２基によって置換されている基を指す。例は、フェニル（Ｐｈ）、ナフチル、ビフェニル、２－フルオロフェニル、アニリニル、３－ニトロフェニルまたは４－ヒドロキシフェニル基である。

【0068】

ヘテロアリールという表現は、１つまたは複数の環、および、１つまたは複数（好ましくは１、２、または４）の酸素、窒素、リンまたは硫黄環原子（好ましくはＯ、ＳまたはＮ）を含む、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個（特に５または６または９または１０個）の環原子を含有する芳香族基を指す。さらに、ヘテロアリールという表現は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ基、ＳＨ基、Ｎ_３基、ＮＨ_２基、もしくはＮＯ_２基によって置換されている基を指す。例は、ピリジル基（例えば、４－ピリジル基）、イミダゾリル基（例えば、２－イミダゾリル基）、フェニルピロリル基（例えば、３－フェニルピロリル基）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、４－ヒドロキシピリジル基（４－ピリドニル基）、３，４－ヒドロキシピリジル基（３，４－ピリドニル基）、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’－ビフリル基、ピラゾリル基（例えば、３－ピラゾリル基）およびイソキノリニル基である。

【0069】

アラルキルという表現は、上記の定義によるアリール基と、また上記の定義によるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／またはシクロアルキル基との両方を含む基、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリールシクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基、およびアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例は、フェニルシクロペンチル、シクロヘキシルフェニル、ならびにトルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈ－インデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、クメン、フルオレン、およびインダンから誘導される基である。アラルキル基は、好ましくは、それぞれが６～１０個の炭素原子を含有する１つまたは２つの芳香環系（特に、１つまたは２つの環）と、１個もしくは２～６個の炭素原子を含有する１つもしくは２つのアルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基ならびに／または３、４、５、６もしくは７個の環炭素原子を含有する１つまたは２つのシクロアルキル基と、を含む。

【0070】

ヘテロアラルキルという表現は、上記の定義に従って、アリール基および／またはヘテロアリール基と、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基および／もしくはヘテロアルキル基、ならびに／またはシクロアルキル基および／もしくはヘテロシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、それぞれが５もしくは６～９もしくは１０個の環原子（好ましくはＣ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）含有する、１つまたは２つの芳香環系（特に１つまたは２つの環）と、１個または２～６個の炭素原子を含有する１つまたは２つのアルキル基、アルケニル基および／もしくはアルキニル基、および／または、１～６個の炭素原子と、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む１つまたは２つのヘテロアルキル基、および／または、それぞれが３、４、５、６または７個の環炭素原子を含有する１つまたは２つのシクロアルキル基、および／または、それぞれが１、２、３または４個の酸素、硫黄または窒素原子を含む３、４、５、６または７個の環原子を含有する、１つまたは２つのヘテロシクロアルキル基、を含有する。

【0071】

ヘテロアラルキルの例は、アリールヘテロアルキル基、アリールヘテロシクロアルキル基、アリールヘテロシクロアルケニル基、アリールアルキルヘテロシクロアルキル基、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル基、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリールアルケニル基、ヘテロアリールアルキニル基、ヘテロアリールヘテロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルキル基、ヘテロアリールシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル基、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロアリールヘテロアルキル－シクロアルケニル基およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環状基は、飽和またはモノ不飽和、ジ不飽和、もしくはトリ不飽和である。具体的な例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、フタリジル基、２－または３－エチルインドリル基、４－メチルピリジノ基、２－、３－、または４－メトキシフェニル基、４－エトキシフェニル基、２－、３－、または４－カルボキシフェニルアルキル基である。

【0072】

すでに上で述べたように、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルという表現はまた、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基もしくはＮＯ_２基によって置換されている基を指す。

【0073】

好ましい実施形態によれば、本明細書に記載されるすべてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基およびヘテロアラルキル基は、任意選択で置換されてもよい。

【0074】

ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。

【0075】

アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基が複数の環を含有する場合、これらの環は単結合または二重結合を介して互いに結合していてもよく、またはこれらの環は環化していても縮合していても架橋していてもよい。

【0076】

例えば、「フェニレン（“ｐｈｅｎｙｌｅｎｅ”）」におけるような、接尾辞「－ｅｎｅ」は、対応する二価の基を指す。

【0077】

「任意選択で置換されている」という用語は、非置換であるか、または１つもしくは複数（特に１、２もしくは３つ、好ましくは１つもしくは２つ）の置換基で置換されている基を指す。

【0078】

基が複数の置換基を含む場合、これらの置換基は独立して選択される、すなわち、それらは同じであっても異なっていてもよい。

【0079】

基が環状基、例として、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基である場合、この環状基は単結合もしくは二重結合を介して前記基に結合していてもよく、またはこの環状基は前記基に環化もしくは縮合していてもよい。

【0080】

置換基の具体例は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素、およびＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ_２基、－ＳＯ_３Ｈ基、－ＳＯ_２ＮＨ_２基、－ＣＯＯＨ基、－ＣＯＯＭｅ基、－ＣＯＭｅ（Ａｃ）基、－ＮＨＳＯ_２Ｍｅ基、－ＳＯ_２ＮＭｅ_２基、－ＣＨ_２ＮＨ_２基、－ＮＨＡｃ基、－ＳＯ_２Ｍｅ基、－ＣＯＯ^ｔＢｕ基、ＮＭ_ｅ２基、－Ｍｅ基、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２ＮＭｅ基、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２）_２Ｏ基、－ＣＯＮＨ_２基、－ＣＮ基、－ＮＨＣＯＮＨ_２基、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ_２基、－ＮＯＨＣＨ_３基、－Ｎ_３、および－ＮＯ_２基である。

【0081】

置換基のさらなる例は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_１０ヘテロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１８シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_４～Ｃ_２０アルキルシクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１９ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ_６～Ｃ_１８アリール基、Ｃ_１～Ｃ_１７ヘテロアリール基、Ｃ_７～Ｃ_２０アラルキル基およびＣ_１～Ｃ_１９ヘテロアラルキル基；特にＣ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル基、Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_４～Ｃ_１２アルキルシクロアルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１１ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロアリール基、Ｃ_７～Ｃ_１２アラルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１１ヘテロアラルキル基、さらに好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基およびＣ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル基である。

【0082】

好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）および－ＯＨ基、－ＮＨ_２基、－ＣＮ基、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキル基、シクロプロピル基および－ＣＨ_２－シクロプロピル基である。

【0083】

さらに好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ）および－ＯＨ基、－ＮＨ_２基、－ＣＮ基、－Ｃ_１～４アルキル基（例えば、－Ｍｅ、－Ｅｔ、－ｎＰｒ、－ｉＰｒ、－ｎＢｕ、－ｉＢｕ、－ｔＢｕ、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２ＣＦ_３、および－ＣＦ_３）、－Ｏ－Ｃ_１～４アルキル基（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ、－Ｏ－ｎＰｒ、－Ｏ－ｉＰｒ、－Ｏ－ｎＢｕ、－Ｏ－ｉＢｕおよび－Ｏ－ｔＢｕ）、－ＮＨＣ_１～６アルキル基（例えば、－ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｆおよび－ＮＨ（ＣＨ_２）_３Ｆ）、－ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、－ＮＨ（ＣＨ_２）_３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_３ＯＨ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_２ＯＭｅ、－Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ_２）_３ＯＭｅ、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、－ＣＯＮＨ－Ｃ_１～４アルキル（例えば－ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＦ_３、－ＣＯＮＨＥｔ、－ＣＯＮＨ^ｔＢｕ）、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＭｅ、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、シクロプロピル基、および－ＣＨ_２－シクロプロピル基である。

【0084】

式（Ｉ）の化合物、それらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物および水和物のそれぞれの治療的使用、ならびに製剤および医薬組成物も本発明の範囲内にある。

【0085】

本発明はさらに、本明細書で定義される式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物またはその塩、あるいは薬学的に許容されるそのエステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物を、任意選択で薬学的に許容される担体および／またはアジュバントと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

【0086】

本発明のさらなる目的は、本明細書で特定される１つもしくは複数の疾患の処置のための医薬を調製するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物または本明細書で定義される医薬組成物を提供することである。

【0087】

好ましくは、本発明の化合物は、以下の症状の処置および／または予防に使用することができる：
異常なＣＤＫ（特にＣＤＫ９および／またはＣＤＫ２）調節が観察される疾患、例えば、広範なサイトカイン誘発性炎症性疾患、および自己免疫疾患、局所的もしくは全身性ウイルス感染症、眼のウイルス感染症、ウイルス呼吸器感染症、またはＤＮＡウイルスおよび／もしくはＲＮＡウイルスによって引き起こされる中枢神経系および／もしくは末梢神経系のウイルス感染症、ならびに種々の非固形および固形の悪性腫瘍、がん、または過剰増殖性疾患、例として、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、再発性多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性二表現型白血病、中悪性度ＭＹＣ駆動型Ｂ細胞リンパ腫、原発性腹膜癌、カポジ肉腫、進行性乳がん、非小細胞肺がん、結腸直腸がん、または肝細胞癌などの肝細胞がん、子宮頸部上皮内腫瘍、前立腺がん、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または膠芽腫、例えば、進行性および／または転移性の血液／固形悪性腫瘍。特に、化合物は、ＭＹＣ－もしくはＭＣＬ－１の異常発現によって引き起こされる血液悪性腫瘍、または固形腫瘍を処置するために使用することができる。さらに、化合物は、免疫応答のモジュレーターとして、また、機械的／外傷誘発性炎症、例として外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）、全身性および局所的サイトカイン誘発性炎症疾患、例えば、胃腸もしくは尿路の炎症性疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および目の炎症性疾患、例としてシェーグレン病および緑内障、細菌誘発性炎症性疾患、例として歯肉炎、歯周炎の処置および／または予防のために、ならびに心血管疾患、例として心肥大、拡張型心筋症、アテローム性動脈硬化症、および心代謝疾患、例として肥満および糖尿病の処置および／または予防のために使用することができる。

【0088】

本発明による化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するのに、または処置を受ける対象の生存を延長するのに有効である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者の範囲内である。

【0089】

本発明による化合物の治療有効量または投与量は、広い範囲内で変化する場合があり、当技術分野で知られている方式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置を受ける状態、および処置を受ける患者を含む、それぞれの特定の場合における個々の要件に合わせて調整することができる。

【0090】

式（Ｉ）の化合物の塩は、好ましくは、薬理学的に許容される塩である。式（Ｉ）の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような生理学的に許容される鉱酸の塩；またはメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸およびサリチル酸のような有機酸の塩である。さらに、十分に酸性の式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、もしくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；または有機塩基塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、水酸化コリン、メグルミン、ピペリジン、モルホリン、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン、リジンもしくはアルギニン塩；を形成することができ；これらはすべて、式（Ｉ）の塩のさらなる例でもある。

【0091】

式（Ｉ）の化合物は溶媒和、特に水和されていてもよい。水和化（ｈｙｄｒａｔｉｚａｔｉｏｎ）／水和（ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）は、生成プロセス中に、または最初は水を含まない式（Ｉ）の化合物の吸湿性の結果として起こる場合がある。溶媒和物および／または水和物は、例えば、固体または液体の形で存在する。

【0092】

式（Ｉ）のある特定の化合物は、以下の説明においてそのうちの１つだけが具体的に言及または描写され得る互変異性体、異なる幾何異性体（通常、シス／トランス異性体として、またはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として表される）、または１つもしくは複数のキラル炭素原子の結果として生じる異なる光学異性体（通常、カーン・インゴルド・プレローグまたはＲ／Ｓシステムに基づいて命名される）を有する場合があることを理解すべきである。これらすべての互変異性体、幾何異性体または光学異性体（ならびにラセミ体およびジアステレオマー）および多形体が本発明に含まれる。式（Ｉ）の化合物は不斉Ｃ原子を含有し得るため、アキラル化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物、または光学的に純粋な化合物のいずれかとして存在し得る。本発明は、すべて純粋なエナンチオマーとすべて純粋なジアステレオマーの両方を含み、また任意の混合比でのそれらの混合物も含む。

【0093】

本発明のさらなる実施形態によれば、本発明の化合物の１つまたは複数の水素原子は、重水素で置き換えることができる。重水素修飾は、その固有の薬理をほとんどまたはまったく変化させずに、薬物の代謝特性を改善する。特定の分子位置での重水素置換により、代謝安定性が向上し、有毒な代謝産物の形成が減少し、および／また所望の活性代謝産物の形成が増加する。したがって、本発明はまた、部分的および完全に重水素化された式（Ｉ）の化合物を包含する。水素という用語は、重水素も包含する。

【0094】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と、生理学的条件下で切断される少なくとも１つの薬理学的に許容される保護基、例として、本明細書で定義される、アルコキシ－、アリールアルキルオキシ－、アシル－、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル）、２－アルキル－、２－アリール－もしくは２－アリールアルキル－オキシカルボニル－２－アルキリデンエチル基、またはアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチルもしくはアセチルオキシ、または特にヒドロキシ基（－ＯＨ）を担持する式（Ｉ）の化合物の場合：サルフェート、ホスフェート（－ＯＰＯ３もしくは－ＯＣＨ２ＯＰＯ３）またはアミノ酸のエステル、とから構成されるプロドラッグに関する。特に好ましいのは、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基のプロドラッグである。

【0095】

本明細書で使用する場合、薬学的に許容されるエステルという用語は、特に生体内で加水分解するエステルを指し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが挙げられ、各アルキルまたはアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびコハク酸エチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

好ましくは、本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、生加水分解性エステル、生加水分解性アミド、多形体、互変異性体、立体異性体、代謝産物、Ｎ－オキシド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性エーテル、生理学的機能性誘導体、アトロプ異性体、またはインビボ加水分解性前駆体、ジアステレオマーもしくはジアステレオマーの混合物、化学的に保護された形態、親和性試薬、錯体、キレートおよび立体異性体、にも関する。

【0097】

前述のように、式（Ｉ）の化合物、それらの溶媒和物、塩、または製剤を含有する治療上有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。一般に、式（Ｉ）の化合物は、単独で、または任意の他の治療剤と組み合わせて、公知のおよび当技術分野で知られている許容可能な様式を使用することによって投与される。

【0098】

経口投与の場合、そのような治療上有用な薬剤は、以下の経路のうちの１つによって投与することができる：経口、例えば、錠剤、糖衣錠、コーティング錠、丸剤、半固体、軟質カプセルもしくは硬質カプセル、例えば軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、水溶液もしくは油溶液、エマルジョン、懸濁液またはシロップとして、非経口、例えば静脈内、筋肉内および皮下注射、例えば、注射用溶液もしくは懸濁液として、座薬として直腸に、吸入または吹送により、例えば、粉末製剤として、微結晶として、またはスプレー（例えば、液体エアロゾル）として、経皮、例えば活性成分を含有するプラスターなどの経皮送達システム（ＴＤＳ）を介して、または経鼻。このような錠剤、丸剤、半固体、コーティング錠、糖衣錠、および硬質、例えばゼラチン、カプセルなどの製造のために、治療上有用な製品は、薬学的に不活性な無機または有機賦形剤、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、脱脂粉乳など、と混合することができる。軟質カプセルの製造には、例えば、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、ポリオールなどの賦形剤を使用することができる。溶液、エマルジョン、または懸濁液、またはシロップの製造には、賦形剤として、例えば、水、アルコール、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油、または合成油、を使用することができる。特に好ましいのは脂質であり、より好ましいのは、リン酸緩衝食塩水（ｐＨ＝７～８、好ましくは７．４）中で好ましいリン脂質（天然由来が好ましく、粒径が３００～３５０ｎｍの間であることが特に好ましい）である。座薬の場合、賦形剤として、例えば、植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、およびポリオール、を使用することができる。エアロゾル製剤の場合、この目的に好適な圧縮ガス、例えば、酸素、窒素、および二酸化炭素などを使用することができる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存、安定化のための添加剤、例えば、ＵＶ安定剤、乳化剤、甘味料、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤、コーティング添加剤、および酸化防止剤を含有してもよい。

【0099】

一般に、体重およそ８０ｋｇの成人に経口または非経口投与する場合、１日当たりの投与量は約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇが適切であるべきだが、示された場合は、上限を超過してもよい。１日投与量は、単回用量または分割用量で投与することができ、非経口投与の場合には、持続注入または皮下注射として与えてもよい。

【0100】

なおさらに好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書で特定される１つまたは複数の疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0101】

さらに好ましい実施形態によれば、本発明は、本明細書で特定される１つまたは複数の疾患を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【実施例】

【0102】

一般的合成方法
以下の方法を、本明細書に記載の化合物の合成に使用した。
フラッシュクロマトグラフィー：フラッシュクロマトグラフィーは、ＳＮＡＰまたはＳＦＡＲシリカカートリッジおよび溶出液として酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノールまたはジクロロメタン／メタノールの勾配を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ（Ｒ）またはＳｅｌｅｋｔ（登録商標）システムで実行した。

【0103】

マイクロ波条件：マイクロ波条件下での反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｒ）マイクロ波システムで実行する。

【0104】

セミ分取逆相クロマトグラフィー：セミ分取逆相クロマトグラフィーには、以下の機器を使用した：２ｘ Ｖａｒｉａｎ ＰｒｅｐＳｔａｒ ＳＤ－１、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ Ｐ５８０ポンプ１チャンネル（ＭａｋｅＵＰ Ｉ）、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＡＸＰ－ＭＳ （ＭａｋｅＵＰ ＩＩ）、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＭＳＱ、１ｘ Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ ３４０Ｖ－分取フローセル、Ｇｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラー、ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１９ｘ５０ｍｍカラム、１ｘ Ｇ７１５９Ｂ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分取オープンベッドサンプラー／コレクター、１ｘ Ｇ７１６１Ｂ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ分取バイナリポンプ、１ｘ Ｇ７１１１Ｂ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩクォータナリポンプ（モディファイア）、１ｘ Ｇ７１１１Ｂ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩクォータナリポンプ（分析／メイクアップ）、１ｘ Ｇ７１６５Ａ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ 多波長検出器、フローセル（製品番号Ｇ１３１５－６００２２、シリアル番号ＤＥ１８５Ｈ６１５７、パス長１０．００ｍｍ、容量１３．００μｌ）を含む、１ｘ Ｇ７１７０Ｂ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＭＳフローモジュレーター、１ｘ Ｇ６１２５Ｂ ＭＳＤ ６１００シリーズシングル四重極、Ｇ１９４８Ｂエレクトロスプレーインターフェイス、および３ｘ Ｇ１１７０Ａ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙバルブドライブ（分析カラム選択用の１４ポート、６ポジションバルブヘッド；分取カラム選択用の１４ポート、６ポジションバルブヘッド；分析／分取モード選択用の１４ポート、２ポジションバルブヘッド）。

【0105】

分取カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００２５７２、Ｗａｔｅｒｓ ＡｔｌａｎｔｉｓＴ３分取５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００３７０２、およびＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ分取Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ ３０ｘ１００ｍｍ、＃１８６００５４２５。

【0106】

分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ２．５μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００５６３６、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３ ３μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００５６５３、およびＷａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ２．５μｍ ３．０ｘ７５ｍｍ、＃１８６００６１０６。

【0107】

典型的なクロマトグラフィー条件は、以下のとおりである：
カラム流量は３０ｍＬ／分であり、溶媒Ａは０．３％酢酸を含有するメタノールであり、溶媒Ｂは０．３％酢酸を含有する水であった。

【0108】

溶媒および溶媒Ｂの典型的な時間および相対量を、表１に示す。

【0109】

【表1】

【0110】

典型的な分取方法：カラム流量は６０ｍＬ／分であり、溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは水であった。準備には、調整剤流量が含まれていた：アセトニリル／水１：１中に１０％酢酸を含有する、１．８ｍＬ／分調整剤流量＝＞流量の酢酸は０．３％になる；アセトニトリル／水１：９中の０．５Ｍ ＮＨ_４Ａｃ／ＮＨ_４ＯＨ緩衝液（ｐＨ９．２）＝＞流量中の緩衝液濃度は１５ｍＭになる。

【0111】

ＭＳメイクアップ：アセトニリル／水１：１中の０．９ｍＬ／分 ０．０５％酢酸。

【0112】

例えば、５９．７％の溶出点についての典型的なフォーカス勾配のタイムテーブルを表２に示す。

【0113】

【表2】

【0114】

典型的な分析的モディファイア：カラム流量は１ｍＬ／分、溶媒Ａはアセトニトリルであり、溶媒Ｂは水であり、溶媒Ｃはアセトニトリル／水１：１中の５％酢酸であった。

【0115】

溶媒Ａ、溶媒Ｂ、溶媒Ｃの典型的な時間および相対量を、表３に示す。

【0116】

【表3】

【0117】

検出には、ＵＶ２２０ｎｍ、２５４ｎｍ、または３１０ｎｍの質量分析計検出器（ＡＰＩ－ＥＳ、正）を使用した。

【0118】

実施例で使用される用語および略語を、表４に示す。

【0119】

【表4】

【0120】

化合物の調製に使用した分析ＨＰＬＣ法を表５に示す。

【0121】

【表5】

【0122】

イミダゾピリダジンへの一般経路Ａ：

【0123】

【化8】

【0124】

合成ステップの説明：
ステップ１：６，８－ジブロモ－３－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

【0125】

【化9】

【0126】

６，８－ジブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１当量）を１，２－ジクロロエタンおよびアセトニトリルｉａ（１／１ｖ／ｖ １６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮＣＳ（１．３当量）を少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（水中５Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0127】

ステップ２：アミノ化

【0128】

【化10】

６，８－ジブロモ－３－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１当量）および対応するアミン（１当量）をジオキサン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２．０当量）を加え、混合物をマイクロ波条件下、１８０℃で３０分間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
ステップ３：アリール化

【化11】

【0129】

前のステップの生成物をジオキサン（０．５Ｍ）に溶解した。水（１０％ｖ／ｖ）を加えた。対応するボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．８当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。追加のボロン酸、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘ－Ｐｈｏｓ（前と同じ量）を加え、８０℃で加熱した。これを反応完結まで繰り返した（ＨＰＬＣ）。混合物をセライトのプラグで濾過し、ＭｅＯＨおよび水で洗浄し、濃縮し、水で再度希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層は乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質は勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣで精製した。

【0130】

実施例＃１、＃３、＃４、＃１０、＃１１、＃１２、＃１６、＃１７、＃１８、＃１９の化合物は、これらのプロトコルを使用して合成した。

【0131】

実施例＃１４、＃１５の化合物は、これらのプロトコルを修正して使用して合成した。

【0132】

実施例＃１５：
実施例＃１６の化合物を乾燥ＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で２４時間処理した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。

【0133】

実施例＃１４：
ＤＣＭ（乾燥）中の実施例＃１５の化合物に、メタンスルホニルクロリド（５当量）およびトリエチルアミン（５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製した。

【0134】

実施例＃１４、＃１５、＃１６、＃１８の化合物はラセミ混合物である。

【0135】

イミダゾピリダジンへの一般経路Ｂ：

【0136】

【化12】

【0137】

合成ステップの説明：
ステップ１：アミノ化

【0138】

【化13】

【0139】

８－ブロモ－６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１当量）および対応するアミンのＨＣＬ塩（１．２当量）をジオキサン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（６．０当量）を加え、混合物をマイクロ波条件下、１８０℃で３０分間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層は乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0140】

ステップ２：塩素化

【0141】

【化14】

【0142】

ジオキサンに溶解した前のステップの生成物を、１，２－ジクロロエタンおよびアセトニトリル（１／１ｖ／ｖ １６ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮＣＳ（１．３当量）を少しずつ加えた。混合物を室温で６時間撹拌し、その後４０℃で一晩撹拌した。反応は、完了していなかった（ＨＰＬＣ）。追加のＮＣＳ（１当量）を加えた。混合物を８０℃でさらに一晩加熱した。２つの塩素化生成物が観察された。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（水中５Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。２つの塩素化中間体は分離しなかった。

【0143】

ステップ３：アリール化

【0144】

【化15】

【0145】

前のステップの生成物をジオキサン（０．５Ｍ）に溶解した。水（１０％ｖ／ｖ）を加えた。対応するボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．２当量）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．８当量）およびＫ_２ＣＯ_３（３当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。追加のボロン酸、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｘ－Ｐｈｏｓ（前と同じ量）を加え、続いて８０℃で加熱した。これを反応完結まで繰り返した（ＨＰＬＣ）。混合物をセライトのプラグで濾過し、ＭｅＯＨと水で洗浄し、濃縮し、水で再度希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質は勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣで混合物から生成物を分離した。

【0146】

イミダゾピリダジンへの一般経路Ｄ：

【0147】

【化16】

【0148】

ステップ１：アミノ化

【0149】

【化17】

【0150】

６，８－ジブロモイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１当量）および［４－（６－ブロモ－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イルアミノ）シクロヘキシル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルのＨＣＬ塩（１．２当量）をジオキサン（３ｍＬ／ｍｍｏｌ）中で混合した。ＤＩＰＥＡ（６．０当量）を加え、混合物をマイクロ波条件下、１８０℃で６０分間加熱した。混合物をＮａＨＣＯ３ａｑで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0151】

ステップ２：スズキ

【0152】

【化18】

【0153】

前のステップの生成物をジオキサン（０．５Ｍ）に溶解した。水（１０％ｖ／ｖ）を加えた。２，６－ジフルオロフェニルボロン酸（１．３当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．２当量）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１Ｍ）（３当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で３時間加熱した。追加のボロン酸およびＰｄ（ｄｐｐｆ）ＤＣＭを加え、続いて８０℃で加熱した。これを反応完結まで繰り返した（ＨＰＬＣ）。混合物をセライトのプラグで濾過し、ＭｅＯＨと水で洗浄し、濃縮し、水で再度希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層は乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質は勾配フラッシュクロマトグラフィーで精製した。

【0154】

ジオキサンに溶解した前のステップの生成物を、１，２－ジクロロエタンおよびアセトニトリル（１／１ｖ／ｖ １０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮＣＳ（１．３当量）を少しずつ加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（水中５Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は勾配フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

【0155】

ステップ３：塩素化

【0156】

【化19】

【0157】

ジオキサンに溶解した前のステップの生成物を、１，２－ジクロロエタンおよびアセトニトリル（１／１ｖ／ｖ １０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶解し、続いてＮＣＳ（１．３当量）を少しずつ加えた。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム溶液（水中５Ｍ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成混合物は精製せずに使用した。

【0158】

ステップ４：脱保護

【0159】

【化20】

【0160】

前のステップからの混合物をＭｅＯＨ（乾燥）に溶解し、過剰のＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）で処理した。混合物を室温で完結まで撹拌し、その後濃縮乾固し、逆相ＨＰＬＣで精製した。

【0161】

実施例＃８および＃９の化合物はこの手順を使用して合成した。

【0162】

使用したアミンは、市販されているか、文献に記載されているか、または次のいずれかの手順で製造されたものである。

【0163】

Ａ：４－（ピペリジン－１－イル）シクロヘキサンアミン：

【0164】

【化21】

【0165】

ステップ１：ｂｏｃ保護ジアミンをアセトニトリルに溶解した。ジブロモペンタン（２当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウム（飽和水溶液）および水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製した。

【0166】

ステップ２：ステップ１からの生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、過剰）で一晩処理した。混合物を濃縮し、さらに精製することなくＨＣｌ塩として使用した。

【0167】

以下の中間体を、これらのプロトコルに従って合成した。

【0168】

【化22】

【0169】

以下の実施例は、上記の手順に従って調製した。

【0170】

実施例：名称；ＨＰＬＣ法；室温；ＭＨ＋；ＮＭＲ

【0171】

実施例＃１：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．６５３分；４６１．２；

【0172】

実施例＃３：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．９３分；４００．２；”１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔｔ，Ｊ＝８．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）．”

【0173】

実施例＃４：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．６７分；３７２．０；”１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔｔ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【0174】

実施例＃８：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（３，７－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．７３７ｎ分；４１２．２；“１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔｔ，Ｊ＝８．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ ａｎｄ ＮＨ），４．９４（広幅ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），２．９８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１ＨＨ），２．３３（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ）．”

【0175】

実施例＃９：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”：３．３５８分；３７８．２；“１Ｈ ＮＭＲ（８００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔｔ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．０２（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），３．８６－３．６１（広幅ｍ，２Ｈ，ＮＨ２），２．９３（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｑ，Ｊ＝１２．７，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，２Ｈ）．“

【0176】

実施例＃１０：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．４８０分；３７８．２；

【0177】

実施例＃１１：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．７６３分；４４８．２；“ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．７６３ｍｉｎ；４４８．２；”１Ｈ ＮＭＲ （８００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｓ，１１Ｈ），２．５９（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．３８（ｍ，４Ｈ）．”

【0178】

実施例＃１２：（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）－Ｎ４，Ｎ４－ジメチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．６３０分；４０６．２；

【0179】

実施例＃１４：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチル－１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；４．０２１分；４５６．２．

【0180】

実施例＃１５：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（３－メチルピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．５６２分；３７８．２．

【0181】

実施例＃１６：ｔｅｒｔ－ブチル－４－（（３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－イル）アミノ）－３－メチルピペリジン－１－カルボキシレート；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；４．６９８分；４７８．２．

【0182】

実施例＃１７：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．８８９分；４４２．２．

【0183】

実施例＃１８：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルピロリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；３．４１６分；３６４．２．

【0184】

実施例＃１９：３－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ－（１－メチルアゼチジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－アミン；”ＨＰＬＣ－ＭＳ Ｃ”；４．４５３分；３５０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔｔ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）．”

【0185】

生物学的データ
阻害活性を測定するためのアッセイプロトコル
試験化合物は、最高濃度の５μＭから開始して、１：３希釈系列の１２の濃度で評価した。
白色３８４マイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ－ｏｎｅ、Ａｕｓｔｒｉａ ＃７８４９０４）に２マイクロＬの３倍濃縮ＣＤＫ９／サイクリンＴ１（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ／Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＵＳＡ ＃０３７１－０３４５－１、ＬＯＴ．：０１２）を加え、最終濃度（ｆ．ｃ．）６ｎＭ、１×キナーゼ緩衝液中、２マイクロＬの化合物（ｆ．ｃ．１．６６％ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ中で３倍濃縮）を加え、室温（ＲＴ）で１０分間インキュベートした。次に、２マイクロＬの基質／ＡＴＰミックス（３ｘＰＤＫｔｉｄｅ ｆ．ｃ．４０マイクロＭ、ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｎａｄａ ｖｉａ Ｂｉｏｚｏｌ、Ｅｃｈｉｎｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ＃Ｐ１０－５８、ＬＯＴ．：Ｌ２２３０－７および３ｘＵｌｔｒａＰｕｒｅ ＡＴＰ ｆ．ｃ．１０マイクロＭ（ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、ＰｒｏｍｅｇａＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ＃Ｖ９１０２））を加え、混合し、室温で１２０分間インキュベートした。
インキュベーション時間後、５マイクロＬのＡＤＰ Ｇｌｏ試薬（即時使用、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ＃Ｖ９１０２）を加え、混合し、室温で４０分間インキュベートした。
最後のステップでは、１０マイクロＬのＡＤＰ Ｇｌｏ検出試薬（即時使用、ＡＤＰ Ｇｌｏキナーゼアッセイ、Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ＃Ｖ９１０２）を加え、混合し、室温で３０分間インキュベートした。
読み出しには、ＧｌｏＭａｘ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ ＧＭ３０００ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ９７０００００２４９）を使用した。
阻害剤濃度を発光に対してプロットし、ＸＬＦｉｔ５．５（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ）を使用してＩＣ５０を決定し、可変勾配のＳ字型用量反応曲線に適合させた。

【0186】

上記実施例の化合物のＣＤＫ９／Ｔ１ ＡＤＰＧｌｏ活性：

【0187】

ＩＣ５０＜２０ｎＭ：実施例＃３、実施例＃４、実施例＃１０、実施例＃１１、実施例＃１７、実施例＃１８。

【0188】

ＩＣ５０＜２００ｎＭ：実施例＃１、実施例＃８、実施例＃９、実施例＃１２、実施例＃１４、実施例＃１５、実施例＃１６。

【国際調査報告】