特表 2025-532703 １－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの塩および結晶形の製造方法、ならびに新規結晶形

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-10-01

(54)【発明の名称】１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの塩および結晶形の製造方法、ならびに新規結晶形

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/14 20060101AFI20250924BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20250924BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20250924BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20250924BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20250924BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20250924BHJP

【ＦＩ】

C07D471/14 102

A61K31/4985

A61P17/04

A61P17/00

A61P29/00

A61P37/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2025518596

(86)(22)【出願日】2023-09-28

(85)【翻訳文提出日】2025-05-27

(86)【国際出願番号】 EP2023076913

(87)【国際公開番号】W WO2024068851

(87)【国際公開日】2024-04-04

(31)【優先権主張番号】22198611.0

(32)【優先日】2022-09-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519418237

【氏名又は名称】ジェイダブリュー・ファーマシューティカル・コーポレイション

【氏名又は名称原語表記】ＪＷ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(74)【代理人】

【識別番号】100176474

【弁理士】

【氏名又は名称】秋山 信彦

(74)【代理人】

【識別番号】100221534

【弁理士】

【氏名又は名称】藤本 志穂

(72)【発明者】

【氏名】トローンセゴー ニールセン，キム

(72)【発明者】

【氏名】ホフマン ラーセン，フレミング

(72)【発明者】

【氏名】クラースコフ ペーターセン，アナス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA04

4C086CB09

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA89

4C086ZB11

4C086ZB13

(57)【要約】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン塩の結晶形の新規製造方法、新規結晶形およびそれを含む医薬組成物が提供される。また、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、痒み、掻痒症および様々な形態の蕁麻疹、例えば慢性特発性蕁麻疹の亜型などの疾患の治療のための新規多形形態の使用も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の工程を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法：

【化1】

Ｅ．ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物のメチルヒドロゲンサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネートの結晶形を得ること；
ｉｖ）任意に、式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物中で再結晶化すること
により、式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を製造する工程；
Ｆ．式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を形成できる酸を添加するか、または式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を形成できる酸を含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
Ｇ．反応混合物を冷却するか貧溶媒（antisolvent）を添加することにより、式（Ｉ）の化合物の前記酸付加塩または式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を結晶化する工程；および
Ｈ．任意に、適切な溶媒から式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または式（Ｉ）の遊離塩基を再結晶および分離する工程。

【請求項2】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの結晶形が、以下の工程を含む工程によって得られる請求項１に記載の方法：
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、メタノールを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、硫酸を添加するか、または式（Ｉ）の化合物またはその塩を、メタノールとメチルヒドロゲンサルフェートを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
ｖ）反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩を結晶化する工程；
ｖｉ）任意に、適切な溶媒または溶媒混合物中で、式（Ｉ）の化合物のメチルヒドロゲンサルフェート塩の結晶形を再結晶および分離する工程。

【請求項3】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートの結晶形が、以下の工程を含む工程によって得られる請求項１に記載の方法：
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、エタノールを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、硫酸を添加するか、または式（Ｉ）の化合物またはその塩を、エタノールとエチルヒドロゲンサルフェートを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
ｖ）反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物のエチルサルフェート塩を結晶化する工程；
ｖｉ）任意に、適切な溶媒または溶媒混合物中で、式（Ｉ）の化合物のエチルサルフェート塩の結晶形を再結晶および分離する工程。

【請求項4】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートの結晶形が、以下の工程を含む工程によって得られる請求項１に記載の方法：
ｉｖ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、メタンスルホン酸を添加するか、または式（Ｉ）の化合物またはその塩を適切な溶媒または溶媒混合物とメタンスルホン酸に溶解する工程；
ｖ）反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネートを結晶化する工程；
ｖｉ）任意に、適切な溶媒または溶媒混合物中で、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネートの結晶形を再結晶および分離する工程。

【請求項5】

工程ｉ）およびｉｉｉ）で用いられた溶媒が、メタノールまたはメタノールの水との混合物から選択され、任意の貧溶媒が、イソプロパノールまたはアセトンである請求項２に記載の方法。

【請求項6】

工程ｉ）およびｉｉｉ）で用いられた酸が、エタノールまたはエタノールと水との混合物から選択され、任意の貧溶媒が、イソプロパノールまたはアセトンである請求項３に記載の方法。

【請求項7】

工程ｉ）およびｉｉｉ）で用いられた溶媒が、メタノールまたはメタノールと水との混合物から選択され、任意の貧溶媒が、イソプロパノールまたはアセトンである請求項４に記載の方法。

【請求項8】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの結晶形が、式（ＩＩ）の化合物を、メチルヒドロゲンサルフェートを含む適切な溶媒または溶媒混合物中で脱保護した後、
反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを結晶化する工程を含む方法によって得られる請求項１に記載の方法。

【化2】

【請求項9】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートの結晶形が、式（ＩＩ）の化合物を、メタンスルホン酸を含む適切な溶媒または溶媒混合物中で脱保護した後、
反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを結晶化する工程を含む方法によって得られる請求項１に記載の方法。

【化3】

【請求項10】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートの結晶形が、式（ＩＩＩ）の得る化合物を閉環して式（ＩＩ）の化合物を得た後、
反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを結晶化する工程を含む方法によって得られる請求項１に記載の方法。

【化4】

【請求項11】

工程Ｄ．で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が、好適には一水和物の形態の結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンヘミサクシネートである請求項１～１０のいずれかの１項に記載の方法。

【請求項12】

工程Ｂ．において、式（Ｉ）の化合物のメチルヒドロゲンサルフェート塩、メタンスルホネートおよび／またはエチルヒドロゲンサルフェート塩を溶解するために用いられる溶媒が、水または水を含有する溶媒混合物である請求項１～１０のいずれかの１項に記載の方法。

【請求項13】

工程Ｃ．の工程における貧溶媒が、アセトンおよび／またはイソプロピルアルコールである請求項１～１２のいずれかの１項に記載の方法。

【請求項14】

約（°２θ）８．９、１２．３、および１５．７（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物。

【請求項15】

約（°２θ）８．９、１２．３、１５．７、１６．５、２１．１、２２．４、２３．７、２５．８、２６．０、および／または２９．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項１４に記載の結晶性化合物。

【請求項16】

約（°２θ）８．９、１２．３、および１５．７（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項１４または１５に記載の結晶性化合物。

【請求項17】

約（°２θ）８．９、１２．３、１５．７、１６．５、２１．１、２２．４、２３．７、２５．８、２６．０、および２９．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項１４～１６のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項18】

図１のＸＲＰＤパターンと本質的に類似のＸＲＰＤパターンを有する請求項１４～１６のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項19】

図１のＸＲＰＤパターンに従うＸＲＰＤパターンを有する請求項１４～１６のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項20】

１４９．０、１４７．３、１２７．８、１１９．０、５９．０、４８．９、および／または３３．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体（solid state）¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項１４～１９のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項21】

１４９．０、１４７．３、１２７．８、１１９．０、５９．０、４８．９、および３３．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項１４～２０のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項22】

図６の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルと本質的に類似の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする請求項２０または２１に記載の結晶性化合物。

【請求項23】

図６の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルに従う¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする請求項２０または２１に記載の結晶性化合物。

【請求項24】

約（°２θ）８．９、１２．３、１５．７、１６．５、２１．１、２２．４、２３．７、２５．８、２６．０、および２９．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射をさらに特徴とする請求項２０～２３のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項25】

形態Ａについて表１に示す単結晶Ｘ線結晶構造解析（ＳＸＲＣ）パラメータを有することを特徴とする請求項１４～２４のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項26】

２４２．２±２℃で始まる吸熱－発熱イベントを含むＤＳＣ曲線とＴＧＡ曲線における対応する重量減少を有する請求項１４～２５のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項27】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンとメチル硫酸とのモル比が、１：０．８～１：１．２の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする請求項１４～２６のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項28】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートと水とのモル比が、１：０．８～１：１．２の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする請求項１４～２７のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項29】

約（°２θ）８．１、１４．９、および／または２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物。

【請求項30】

約（°２θ）８．１、１４．３、１４．９、１７．６、２０．１、２１．５、２２．１、および／または２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項２９に記載の結晶性化合物。

【請求項31】

約（°２θ）８．１、１４．９、および２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項２９または３０に記載の結晶性化合物。

【請求項32】

約（°２θ）８．１、１４．３、１４．９、１７．６、２０．１、２１．５、２２．１、および２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項２９または３０に記載の結晶性化合物。

【請求項33】

図２のＸＲＰＤ反射と本質的に類似のＸＲＰＤパターンを有する請求項２９～３２のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項34】

図２のＸＲＰＤパターンに従うＸＲＰＤパターンを有する請求項２９～３２のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項35】

１４８．１、１４６．４、１２８．６、１１９．９、６０．３、４８．０、および／または３２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項２９～３４のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項36】

１４８．１、１４６．４、１２８．６、１１９．９、６０．３、４８．０、および３２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項１９～３４のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項37】

図７の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルと本質的に類似の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする請求項３５または３６に記載の結晶性化合物。

【請求項38】

図７の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルに従う¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする請求項３５または３６に記載の結晶性化合物。

【請求項39】

約（°２θ）８．１、１４．３、１４．９、１７．６、２０．１、２１．５、２２．１、および２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を追加特徴とする請求項３５～３８のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項40】

形態Ｂについて表１に示す単結晶Ｘ線結晶構造解析（ＳＸＲＣ）パラメータを有することを特徴とする請求項２９～３９のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項41】

約２４７．６±２℃で始まる分離されていない吸熱－発熱イベントからなる開始値を有する吸熱イベントを含むＤＳＣ曲線とＴＧＡ曲線における対応する重量減少を有する請求項２９～４０のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項42】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンとメチル硫酸とのモル比が、１：１．２～１：０．８の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする請求項２９～４１のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項43】

約（°２θ）８．１、１４．６、および／または２３．４（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェート。

【請求項44】

約（°２θ）８．１、１４．６、１６．３、１７．２、１８．８、１９．０、２０．１、２１．７、２３．４、および／または２６．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項４３に記載の結晶性化合物。

【請求項45】

内容なし

【請求項46】

約（°２θ）８．１、１４．６、および２３．４（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項４３または４４に記載の結晶性化合物。

【請求項47】

約（°２θ）８．１、１４．６、１６．３、１７．２、１８．８、１９．０、２０．１、２１．７、２３．４、および２６．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする請求項４３～４６のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項48】

図８のＸＲＰＤパターンと本質的に類似のＸＲＰＤパターンを有する請求項４３～４７のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項49】

図８のＸＲＰＤパターンに従うＸＲＰＤパターンを有する請求項２９～３２のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項50】

１４７．７、１４５．８、１３９．６、１３８．７、１２８．９、１１９．５、１０９．８、６３．２、５９．３、５６．６、４８．２、３１．８、および／または１７．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体１３Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項４３～４９のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項51】

１４７．７、１４５．８、１３９．６、１３８．７、１２８．９、１１９．５、１０９．８、６３．２、５９．３、５６．６、４８．２、３１．８、および１７．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする請求項４３～５０のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項52】

図９の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルと本質的に類似の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする請求項４３～５１のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項53】

図９の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルに従う¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする請求項４３～５２のいずれか１項に記載の結晶性化合物。

【請求項54】

請求項１２～５３のいずれか１項に記載の結晶性塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。

【請求項55】

アトピー性皮膚炎、痒み、掻痒症および様々な形態の蕁麻疹から選択される疾患の治療に使用するための請求項１２～５３のいずれか１項に記載の化合物または医薬組成物。

【請求項56】

疾患は、アトピー性皮膚炎である請求項５５に記載の化合物または医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの特定塩または結晶形を用いて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を製造するための新しい方法に関するものである。

【化1】

【0002】

本発明はまた、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートおよびエチルサルフェートの新規結晶形、前記新規結晶形を含む医薬組成物およびアトピー性皮膚炎（ＡＤ）、痒み、掻痒症および様々な形態の蕁麻疹、例えば、コリン性蕁麻疹などの慢性特発性蕁麻疹の亜型などの疾患の治療のための新規結晶形の使用に関するものである。また、本明細書では、本発明の結晶形を製造する方法も提供される。

【背景技術】

【0003】

米国特許第９５８６９５９号は、他の化合物の中でも、化合物１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンおよびその薬学的に許容される塩、前記化合物の製造方法だけでなく、それを含む医薬組成物に関するものである。米国特許第９５８６９５９号には、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン化合物の様々な塩の製造が開示されている。

【0004】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンは、強力なヒスタミン４受容体阻害作用を示し、肥満細胞や好酸球などの炎症細胞のヒスタミン誘導浸潤に対する抑制する効果を示す。従って、この化合物は、強力な抗炎症作用および抗痒み作用を有し、ＡＤを含む米国特許第９５８６９５９号に開示されているような様々な疾患を治療に有用である可能性がある。

【0005】

化学的化合物の異なる結晶性固体形態は、例えば、化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、融点、溶解度、溶解速度、形態およびバイオアベイラビリティなど、医薬品の選択された有効成分として適しているかどうかを左右する異なる物理的特性を有する場合がある。

【0006】

また、化学的物質は、複数の異なる結晶性固体形態で存在する場合があり、これには同じ総和式を共有する異なる多形形態（例えば、無水物）や、同じ総和式を共有しない同じ化学物質の異なる溶媒和物（例えば、半水和物、一水和物および二水和物など）が含まれる。このような結晶性固体形態は、明確な結晶構造を有し、前記の物理的特性が異なる。異なる結晶性固体形態は、融点、ＸＲＰＤパターン、スペクトル特性（例えば、ＦＴ－ＩＲ、ラマンおよびＳＳ－ＮＭＲ）、ならびに他の物理的および化学的特性によって互いに区別することができる。化学物質は非晶質の形態で存在することもある。

【0007】

従って、実際に選択された結晶形は、医薬品有効成分の開発および製造において重要な役割を果たす。単結晶形が求められる場合、結晶化工程が頑健であり、多形的に純粋な形で目的の結晶形を多形的に純粋な形態で確実に生成し、関連する製造工程および／または保管中に結晶形が変化（例えば、異なる結晶形に相互変換）しないことが重要である。

【0008】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジンの様々な塩が確認され、米国特許第９５８６９５９号に開示された。

【0009】

塩の中には、無水物として現れるものもあれば、一水和物および二水和物として現れるものもあり、それぞれ乾燥時に相互変換したり、比較的低温で水分を失ったりするいくつかの多形形態をとるため、医薬品としての開発には適していない。

【0010】

本発明はまた、医薬品および１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの他の適切な塩および結晶形の製造において、ＡＰＩとして適した有益な特性を有する１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン塩の新規結晶形に関するものである。

【0011】

形態ＡおよびＢを含む１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩およびエチルサルフェート塩は、医薬品の製造に適した溶媒に非常に高い溶解度を有し、この塩を再結晶による精製および式（Ｉ）の化合物の他の結晶性塩の製造に特に有用であることが見出された。

【0012】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートおよび１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートなどの他の結晶形も、再結晶による精製および式（Ｉ）の化合物の他の結晶性塩の製造と関連して同様に有用な特性を有する。

【発明の概要】

【0013】

従って、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の製造方法に関するものである：

【化2】

Ａ．ｉ）式（Ｉ）の化合物のメチルヒドロゲンサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネートの結晶形を得ること；
ｉｉ）任意に、式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物中で再結晶化すること
により、式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を製造する工程；
Ｂ．式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を形成できる酸を添加するか、または式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩および／またはメタンスルホネート塩の結晶形を、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩を形成できる酸を含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
Ｃ．反応混合物を冷却するか貧溶媒（antisolvent）を添加することにより、式（Ｉ）の化合物の前記酸付加塩または式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を結晶化する工程；および
Ｄ．任意に、適切な溶媒から式（Ｉ）の化合物の酸付加塩または前記式（Ｉ）の遊離塩基を再結晶および分離する工程。

【0014】

本発明はまた、約（°２θ）８．９、１２．３、および／または１５．７（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物の結晶形Ａに関するものである。

【0015】

本発明はまた、約（°２θ）８．１、１４．９、および／または２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物の結晶形Ｂに関するものである。

【0016】

本発明はまた、（°２θ）８．１、１４．６、および／または２３．４（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェート形態Ａの結晶形に関するものである。

【0017】

本発明はまた、前記の新規結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。

【0018】

一実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎、痒み、掻痒症および慢性特発性蕁麻疹亜型を含む様々な形態の蕁麻疹から選択された疾患を治療するための、新規結晶形または新規結晶形を含む医薬組成物に関するものである。

【0019】

本発明はまた、前記結晶形および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。

【0020】

一実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎、痒み、掻痒症および慢性特発性蕁麻疹亜型を含む様々な形態の蕁麻疹のから選択された疾患を治療するための、前記化合物または医薬組成物に関するものである。

【発明を実施するための形態】

【0021】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェート塩、および１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネート塩は、医薬用途のＡＰＩ製造における結晶化および再結晶化の目的に有用な溶媒への溶解度が大きいため、結晶化、再結晶化および精製、または同じ化合物の他の塩形態の結晶化に特に有用であることが分かった。

【0022】

米国特許第９５８６９５９号に開示された１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンヒドロゲンサルフェート塩と比較すると、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンのメチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩、およびメタンスルホネート塩は、水性環境においてより中性のｐＨを有し、従って、少なくとも５０℃の高温下でも水性処理中に、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン分子の加水分解に対してはるかに安定している。すなわち、メチルサルフェート塩、エチルサルフェート塩、および／またはメタンスルホネート塩を使用することで、製造中のＡＰＩの損失を削減することができることを意味する。

【0023】

本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容される酸付加塩を製造するために使用することができる。薬学的に許容される適切な酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、Ｌ－グルタミン酸、ガラクタル酸、乳酸、マレイン酸、Ｌ－リンゴ酸、フタル酸、シティルサン、プロピオン酸、安息香酸、グルタル酸、グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、メタンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、マロン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファミン酸、フマル酸、または医薬品に適したその他の適切な酸などの適切な無機または有機酸との反応で形成される。

【0024】

いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、「ヘミ塩」、例えばヘミサクシネートである。ヘミ塩の形態は、典型的には、式（Ｉ）の化合物１当量当たり約１／２当量の酸を含む適切な溶媒または溶媒混合物から結晶化によって製造され、その結果、遊離塩基と酸との比率は、１：１とは大幅に異なる。ニ酸（例えば、コハク酸）を含むヘミ形態の場合、遊離塩基と酸の比率は約１：０．５である。

【0025】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような工程に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの結晶形は、以下の工程を含む方法によって得られる：
ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、メタノールを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、硫酸を添加するか、または
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、メタノールとメチルヒドロゲンサルフェートを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
ｉｉ）反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物のメチルサルフェート塩を結晶化する工程；
ｉｉｉ）任意に、式（Ｉ）の化合物のメチルヒドロゲンサルフェート塩の結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物中で再結晶および分離する工程。

【0026】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートの結晶形は、以下の工程を含む方法によって得られる：
ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、エタノールを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、硫酸を添加するか、または
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、エタノールとエチルヒドロゲンサルフェートを含む適切な溶媒または溶媒混合物に溶解する工程；
ｉｉ）反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物のエチルサルフェート塩を結晶化する工程；
ｉｉｉ）任意に、式（Ｉ）の化合物のエチルサルフェート塩の結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物中で再結晶および分離する工程。

【0027】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートの結晶形は、以下の工程を含む方法によって得られる：
ｉ）式（Ｉ）の化合物またはその塩を、適切な溶媒または溶媒混合物に溶解した後、メタンスルホン酸を添加するか、または
式（Ｉ）の化合物またはその塩を、適切な溶媒または溶媒混合物とメタンスルホン酸に溶解する工程；
ｉｉ）反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネートを結晶化する工程；
ｉｉｉ）任意に、式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネートの結晶形を適切な溶媒または溶媒混合物中で再結晶および分離する工程。

【0028】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、工程ｉ）およびｉｉｉ）で用いられる溶媒が、メタノールまたはメタノールと水との混合物から選択され、任意の貧溶媒が、イソプロパノールまたはアセトンである。

【0029】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、工程ｉ）およびｉｉｉ）で用いられる酸が、エタノールまたはエタノールと水との混合物から選択され、任意の貧溶媒が、イソプロパノールまたはアセトンである。

【0030】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、工程ｉ）およびｉｉｉ）で用いられる溶媒が、メタノールまたはメタノールと水との混合物から選択され、任意の貧溶媒が、イソプロパノールまたはアセトンである。

【0031】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような工程に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの結晶形が、式（ＩＩ）の化合物を、メチルヒドロゲンサルフェートを含む適切な溶媒または溶媒混合物中で脱保護した後、反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを結晶化する工程を含む方法によって得られる。

【化3】

一水和物である１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート形態Ａの水和物は、反応混合物に水を添加することにより形成することができる。

【0032】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートの結晶形が、式（ＩＩ）の化合物を、メタンスルホン酸を含む適切な溶媒または溶媒混合物中で脱保護した後、反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを結晶化する工程を含む方法によって得られる。

【化4】

【0033】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような工程に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネートの結晶形が、式（ＩＩＩ）の化合物を閉環して式（ＩＩ）の化合物を得た後、反応混合物を冷却し、および／または貧溶媒を添加することにより、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを結晶化する工程を含む方法によって得られる。

【化5】

【0034】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、工程Ｄ．で得られた式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩が、好適には一水和物の形態の結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンヘミサクシネートである。

【0035】

一実施形態によれば、本発明は、前記のような方法に関し、ここで、工程Ｂ．において、式（Ｉ）の化合物のメチルヒドロゲンサルフェート塩、メタンスルホネートおよび／またはエチルヒドロゲンサルフェート塩を溶解するために用いられる溶媒が、水または水を含有する溶媒混合物である。

【0036】

一実施形態によれば、本発明は前記のような方法に関し、工程Ｃ．における貧溶媒が、アセトンおよび／またはイソプロピルアルコールである。

【0037】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの２つの結晶形が確認された。一方の形態（形態Ａ）は一水和物であり、他方の形態（形態Ｂ）は無水物である。

【0038】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートの１つの結晶形が確認された。形態Ａは無水物である。

【0039】

本発明の基礎となる技術的課題は、結晶形成能、ろ過特性、溶解度、熱力学的特性、安定性の問題（例えば、水吸収によるもの）、密度、および様々な湿度及び結晶化過程中の変換（例えば、他の多形形態または水和物／無水物への相互変換）などの１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの他の結晶性および／または非晶質形態のデメリットを回避することである。

【0040】

広範囲の有機溶媒を対象とした合計９８種類の結晶化実験の結果、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの８種類の異なる多形形態（Ａ－Ｈ）を得た。

【0041】

これらのうち、純粋な形態Ａ、Ｂ、Ｅ、ＧおよびＨが得られたが、穏やかな乾燥中に安定したのは形態ＡとＢだけで、純粋な形態ＥおよびＧを大量に製造しようとする試みは成功しなかった。

【0042】

本発明による新規結晶形はメチルサルフェート塩、すなわち、結晶格子中にメチルサルフェート分子１つにつき、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン分子１つが存在する塩形態である。

【0043】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートの２つの結晶形が確認された。一方の形態（形態Ａ）は一水和物であり、他方の形態（形態Ｂ）は無水物である。

【0044】

形態Ａは、チャネル水和物であり、一般にチャネル水和物／溶媒和物は、溶媒分子がチャネル内に出入りしやすく、結晶格子の崩壊を引き起こすため、あまり安定ではない。

【0045】

単結晶Ｘ線分析に基づく結晶形パッキングの分析により、形態Ａの水分子はチャネル内に位置していることが観察された。このような水和物は非化学量論的水和物として知られており、チャネル内に水が位置することはしばしば安定性の問題を引き起こす。しかし、形態Ａでは水分子が位置するチャネルは小さいため（それぞれ最短径で３．２Å、最長径で５．４Å）、結晶格子から水を除去するのが難しく、処理中の安定性が向上される。

【0046】

従って、形態Ａの場合、水分子は狭いチャネルに配置され、水が逃げにくくなるため、水和物が安定し、形態Ａは錠剤などの固体医薬品での使用に特に有用である。また、形態Ａは、結晶格子を崩壊させることなく、６０℃で凍結乾燥器または真空オーブンなどの乾燥条件下で乾燥させることができる。また、形態Ａは大規模乾燥に適していることが判明している。

【0047】

単結晶Ｘ線分析に基づいた形態Ｂの結晶形パッキング分析により、形態Ｂのパッキングは、遊離塩基の平面間に位置する対イオンと、３つの三軸（ａ、ｂ、ｃ）すべてに沿ったヘテロ芳香族部分のＴＴスタッキングによって安定化された低対称三斜晶系パッキングであることが分かった。形態Ａに比べて単位格子内の分子数がより少なく、単位格子の体積も少ないにもかかわらず、両結晶形の密度は同じである。形態Ｂは、６０％の水を含む環境でも安定である。

【0048】

さらに、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩は、多くの溶媒に対して比較的高い溶解度を有することがわかったため、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩は、再結晶による精製および例えば、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンヘミサクシネート一水和物などの１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの任意の他の塩を形成するための出発物質として特に有用である。１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの他の塩は一般的に比較的低い溶解度を有する。

【0049】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩の溶解度を表１に示した。

【表1】

【0050】

表１からわかるように、溶解度は、ＴＨＦ、ＥｔＯＡＣ、トルエン、ＭＴＢＥおよびメチルエチルケトンで非常に低く、イソアミルアルコールおよび２－プロパノールでは低く、１－プロパノールアセトニトリルおよびエタノールでは中程度であり、メタノールおよびＤＭＦでは高く、１－プロパノール：Ｈ₂Ｏ（１：５）とＤＭＳＯでは非常に高い。

【0051】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェート塩形態Ａの溶解度を表２に示した。

【表2】

【0052】

定義
本明細書で使用される用語「ｒｔ」または「室温」は、適用される温度が重要ではなく、正確な温度値を維持する必要がないことを示す。通常、「ｒｔ」または「室温」は、約１５℃～約２５℃の温度を意味すると理解される［例えば、EU Pharmacopoeia 7.5, 1 .2 (2012)参照］。

【0053】

本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、溶媒分子が化学量論的または非化学量論的な方法で化合物の結晶格子に取り込まれた結晶性化合物を表す。溶媒分子が水の場合、本明細書では「水和物」という用語が使用される。

【0054】

水和物の種類は、水分子と１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート分子とのモル比に依存する。

【0055】

「一水和物」という用語は、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート１モル当たり０．８～１．２モルの水を意味する。

【0056】

無水物は、結晶格子中に水を全く含まない結晶形である。

【0057】

本明細書に使用される用語「非吸湿性」は、約０％～８０％の相対湿度の間での薬物物質の質量増加比で０．２重量％未満であることを示す。

【0058】

本発明の文脈において、用語「ＸＲＰＤ反射ピーク」は、ＸＲＰＤパターンにおける特定の２θ位置を示し、信号対雑音比（欧州薬局方の項目２．２．４６に従って計算）は３／１より大きい。「ピークの不在」は、本発明の化合物の試料のＸＲＰＤにおける最高ピークの最大１％、例えば０．５％または０．２％の強度を有するピーク、すなわちバックグラウンドシグナルを超える検出可能なＸＲＰＤピークがないピークとして定義される。

【0059】

ＸＲＰＤパターンにおいて、回折線プロファイルの主な特徴は、２θの位置、ピークの高さ、ピーク面積、および形状（例えば、ピークの幅または非対称性、解析関数、実験的表現によって特徴付けられる）である。２θの位置が最も重要な要素であり、例えば、強度は試料の製剤によって影響を受け、ピークの幅は粒径に影響を受けるため、２θの位置は最も需要な因子である。回折ピークに加えて、Ｘ線回折実験では、ＸＲＰＤパターンにほぼ均一なバックグラウンドも生成され、その上にピークが重ね合わされる。標本製剤以外にも、例えば試料ホルダ、空気および装置からの拡散散乱、検出器ノイズ、Ｘ線管からの一般放射線などのその他機器パラメータなど、他の因子もバックグラウンドに影響を及ぼす。ピーク対バックグラウンド比は、バックグラウンドを最小化、および／または長時間の露光時間の選択によって増加させることができる。

【0060】

略語
ＤＳＣ：時差注射熱量計
ＤＶＳ：動的蒸気吸着
ＴＧＡ：熱重量分析
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ：¹³Ｃ交差分極マジック角スピニング核磁気共鳴
ＳＸＲＤ：単結晶Ｘ線回折

【図面の簡単な説明】

【0061】

【図1A】メチルサルフェート形態Ａに対するＸＲＰＤパターン（３－４５°２θ）である。

【図1B】メチルサルフェート形態Ａに対するＸＲＰＤパターン（３－３０°２θ）である。

【図2A】メチルサルフェート形態Ｂに対するＸＲＰＤパターン（３－４５°２θ）である。

【図2B】メチルサルフェート形態Ｂに対するＸＲＰＤパターン（３－３０°２θ）である。

【図3】メチルサルフェート形態ＡのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線である。

【図4】メチルサルフェート形態ＢのＤＳＣおよびＴＧＡ曲線である。

【図5A】形態Ａの絶対結晶構造に対するＯＲＴＲＥＰ図である。非対称単位格子は、１つの１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン分子、１つの水および１つのメチルサルフェートイオンからなる。

【図5B】形態Ｂの絶対結晶構造に対するＯＲＴＲＥＰ図である。非対称単位格子は１つの１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミン分子および１つのメチルサルフェートイオンからなる。

【図6】メチルサルフェート形態Ａの¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ（１４．１Ｔ）スペクトルである。

【図7】メチルサルフェート形態Ｂの¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲ（１４．１Ｔ）スペクトルである。

【図8】エチルサルフェート形態Ａに対するＸＲＰＤパターンである。

【図9】エチルサルフェート形態Ａに対する¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルである。

【0062】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート形態ＡおよびＢの単結晶構造決定から得られた結晶パラメータを表３に示す。

【表3】

【0063】

表３のデータから、形態Ａは単斜晶系一水和物であり、形態Ｂは三斜晶系無水物であると結論づけることができる。

【0064】

従って、一実施形態において、本発明は、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩に関するものである。

【0065】

別の実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．９、１２．３、および／または１５．７（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0066】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．９、１２．３、１５．７、１６．５、２１．１、２２．４、２３．７、２５．８、２６．０、および／または２９．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0067】

さらなる実施形態において、本発明は、約８．９、１２．３、および１５．７（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0068】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．９、１２．３、１５．７、１６．５、２１．１、２２．４、２３．７、２５．８、２６．０、および２９．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0069】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関し、ここで、結晶性化合物は、図１のＸＲＰＤパターンと本質的に類似のＸＲＰＤパターンを有する。

【0070】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関し、ここで、結晶性化合物は、図１のＸＲＰＤパターンに従うＸＲＰＤパターンを有する。

【0071】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関し、ここで、結晶性化合物は、１４９．０、１４７．３、１２７．８、１１９．０、５９．０、４８．９、および／または３３．７ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。

【0072】

さらなる実施形態において、本発明は、図６の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルと本質的に類似の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0073】

さらなる実施形態において、本発明は、図６の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルに従う¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0074】

さらなる実施形態において、本発明は、前記¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とし、約（°２θ）８．９、１２．３、１５．７、１６．５、２１．１、２２．４、２３．７、２５．８、２６．０、および２９．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を追加特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0075】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関し、ここで、結晶性化合物は、形態Ａについて表２に示される単結晶Ｘ線結晶構造解析（ＳＸＲＣ）パラメータを有することを特徴とする。

【0076】

さらなる実施形態において、本発明は、２４２．２±２℃で始まる吸熱－発熱イベントを含むＤＳＣ曲線とＴＧＡ曲線における対応する重量減少を有する結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関するものである。

【0077】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート一水和物に関し、ここで、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンとメチル硫酸とのモル比が、１：０．８～１：１．２の範囲、好ましくは約１：１である。

【0078】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．１、１４．９、および／または２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0079】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．１、１４．３、１４．９、１７．６、２０．１、２１．５、２２．１、および／または２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0080】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．１、１４．９、および２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0081】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．１、１４．３、１４．９、１７．６、２０．１、２１．５、２２．１、および２６．５（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0082】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関し、ここで、結晶性化合物は、図２のＸＲＰＤパターンと本質的に類似のＸＲＰＤパターンを有する。

【0083】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関し、ここで、結晶性化合物は、図２のＸＲＰＤパターンに従うＸＲＰＤパターンを有する。

【0084】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関し、ここで、結晶性化合物は、１４８．１、１４６．４、１２８．６、１１９．９、６０．３、４８．０、および／または３２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。

【0085】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関し、ここで、結晶性化合物は、１４８．１、１４６．４、１２８．６、１１９．９、６０．３、４８．０、および３２．２ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。

【0086】

さらなる実施形態において、本発明は、図７の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルと本質的に類似の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0087】

さらなる実施形態において、本発明は、図７の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルに従う¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0088】

さらなる実施形態において、本発明は、前記¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とし、約（°２θ）８．１、１４．３、１４．９、１７．６、２０．１、２１．５、２２．１および／または２６．（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射をさらに特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0089】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関し、ここで、結晶性化合物は、形態Ｂについて表１に示される単結晶Ｘ線結晶構造解析（ＳＸＲＣ）パラメータを有することを特徴とする。

【0090】

さらなる実施形態において、本発明は、約２４７．６±２℃で始まる分離されていない吸熱－発熱イベントからなる開始値を有する吸熱イベントを含むＤＳＣ曲線とＴＧＡ曲線における対応する重量減少を有する結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関するものである。

【0091】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート無水物に関し、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンとメチル硫酸とのモル比が、１：０．８～１：１．２の範囲、好ましくは約１：１であることを特徴とする。

【0092】

さらなる実施形態において、本発明は、約８．１、１４．６、および／または２３．４（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関するものである。

【0093】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．１、１４．６、１６．３、１７．２、１８．８、１９．０、２０．１、２１．７、２３．４、および／または２６．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関するものである。

【0094】

さらなる実施形態において、本発明は、約８．１、１４．６、および２３．４（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関するものである。

【0095】

さらなる実施形態において、本発明は、約（°２θ）８．１、１４．６、１６．３、１７．２、１８．８、１９．０、２０．１、２１．７、２３．４、および２６．８（±０．２度）で１つ以上のＸＲＰＤ反射を特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関するものである。

【0096】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関し、ここで、結晶性化合物は図８のＸＲＰＤパターンと本質的に類似のＸＲＰＤパターンを有する。

【0097】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関し、ここで、結晶性化合物は図８のＸＲＰＤパターンに従うＸＲＰＤパターンを有する。

【0098】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関し、ここで、結晶性化合物は、１４７．７、１４５．８、１３９．６、１３８．７、１２８．９、１１９．５、１０９．８、６３．２、５９．３、５６．６、４８．２、３１．８、および／または１７．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。

【0099】

さらなる実施形態において、本発明は、結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関し、ここで、結晶性化合物は、１４７．７、１４５．８、１３９．６、１３８．７、１２８．９、１１９．５、１０９．８、６３．２、５９．３、５６．６、４８．２、３１．８、および１７．０ｐｐｍ±０．２ｐｐｍのうちの１つ以上でピークを有する固体¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする。

【0100】

さらなる実施形態において、本発明は、図９の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルと本質的に類似の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関するものである。

【0101】

さらなる実施形態において、本発明は、図９の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルに従う¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを有することを特徴とする結晶性１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェートに関するものである。

【0102】

さらなる実施形態において、本発明は、前述のような結晶性化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関するものである。

【0103】

さらなる実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎、痒み、掻痒症および様々な形態の蕁麻疹から選択される疾患の治療に使用するための前述のような医薬組成物に関するものである。

【0104】

特定の実施形態において、本発明は、前記医薬組成物に関し、ここで、蕁麻疹の形態が、コリン性蕁麻疹のような慢性特発性蕁麻疹の亜型を含む。

【0105】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートは、硫酸の存在下、メタノールから結晶化することにより製造することができる。

【0106】

本発明の結晶形は、メチルサルフェート塩の形態の１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンを低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびこれらの混合物）、アセトン、アセトニトリル、低級アルキルアセテート（例えば、酢酸エチルおよび酢酸プロピル）、テトラヒドロフラン、およびこれらの溶媒と様々な量の水および／または液体炭化水素（例えば、ヘキサンおよびヘプタン）の混合物などの適切な溶媒から室温で再結晶化することにより、または室温未満の温度、例えば、０℃未満の温度、好適には－１８℃の温度で冷却して製造することができる。

【0107】

形態Ｂの形成のために、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート水和物をメタノールに懸濁した後、反応物を加熱し、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートのほとんどが溶解したら溶液を室温で冷却した。

【0108】

形態Ａの形成のために、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートを溶媒（例えば、２－プロパノール）に懸濁させた後、反応物を加熱し、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェートのほとんどが溶解したら、少量の水を添加し、溶液を室温に冷却した。溶媒の量に対する水の量は、好適には１：２～１：６の範囲であり、好適には１：４である。

【0109】

これは、便宜上、メタノール中のメチルヒドロゲンサルフェート塩を用いてＢｏｃ基を脱保護することで得ることができる。この結晶化のための溶媒には、メタノールと水、および貧溶媒としてイソプロピルアルコールが含まれる。また、これは、便宜上、反応混合物を室温まで冷却した後、ろ過することによって、反応混合物（溶媒はメタノール）から直接得ることができる。

【0110】

結晶形を含む式（Ｉ）の化合物の遊離塩基は、便宜上、メチルサルフェート塩をトリエチルアミンの存在下、アセトン中で撹拌することによって、メチルサルフェート塩から得ることができる。

【0111】

結晶形を含む式（Ｉ）の化合物のヘミサクシネートは、遊離塩基とコハク酸との混合物を、適切な溶媒、例えば、１－プロパノール、任意に水を加えて撹拌することによって遊離塩基から得ることができる。

【0112】

結晶形塩を含む式（Ｉ）の化合物のヘミサクシネートは、メチルサルフェート塩を任意にアセトンなどの他の溶媒の存在下で水に溶解し、続いてジナトリウムサクシネート（０．５５ｅｑ）を添加することによってメチルサルフェート塩から製造することができる。その後、ヘミサクシネートを冷却または貧溶媒の添加、またはその両方によって沈殿させる。

【0113】

結晶形を含む式（Ｉ）の化合物のエチルサルフェート塩は、便宜上、エタノール中のエチルヒドロゲンサルフェート塩溶液に、水およびイソプロパノールを添加して撹拌することによって遊離塩基から製造することができる。

【0114】

結晶形を含む式（Ｉ）の化合物のエチルサルフェート塩は、便宜上、エチルサルフェート塩を水に溶解した後、ナトリウムサクシネートを添加し、次いで任意に貧溶媒（例えば、アセトン）を添加し、任意に冷却することによって式（Ｉ）の化合物のヘミサクシネートに変換され得る。

【0115】

結晶形を含む式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネート塩は、便宜上、メタノールサルフェート塩をアセトニトリルおよびトリエチルアミンで処理することによって、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基に変換され得る。生成物はろ過によって分離され、次いで、例えばイソプロパノールおよび水などの適切な溶媒で洗浄される。

【0116】

結晶形を含む式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネート塩は、便宜上、様々な方法で製造することができる。そのうちの１つは、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、メタンスルホン酸で遊離塩基を処理する方法である。

【0117】

式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネート塩は、前駆体（ＩＩ）（遊離塩基のＢｏｃ－保護類似体）から得ることもできる。

【化6】

【0118】

この工程では、式（ＩＩ）の化合物をメタノール中でメタンスルホン酸と共に撹拌する。溶液を濃縮し、水とイソプロパノールを添加した。懸濁液を冷却し、ろ過して生成物を得た。

【0119】

メタンスルホネート塩はまた、以前の中間体である式（ＩＩＩ）の化合物からワンポット（one-pot）工程で得ることもできる。

【化7】

【0120】

この工程では、まず、中間体（ＩＩＩ）をメタノール中のトリメチルオルトホルメートで処理して中間体（ＩＩ）を得た後、これを前記例と同様にメタンスルホン酸で処理する。

【0121】

式（Ｉ）の化合物のメタンスルホネート塩（その結晶形を含む）は、便宜上、メタンスルホネート塩を水、任意に水およびアセトンでスラリー化することにより、ヘミサクシネート塩に変換することもできる。水中のジナトリウムサクシネート溶液を添加した後播種した。変換が完了した後、混合物を冷却し、ろ過してヘミサクシネート塩を得た。

【0122】

本発明のさらなる態様は、本発明の結晶性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、経口投与形態、好ましくは錠剤および／またはカプセルであってもよい。

【0123】

また、本発明は、固体医薬の製造のための本発明の結晶性化合物の使用に関する。

【0124】

別の実施形態において、本発明は、有効量の本発明の結晶性化合物および薬学的に許容される担体を含む固体医薬組成物、ならびにその製造方法に関する。また、本発明は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）、痒み、掻痒症および様々な類型の蕁麻疹のような疾患および障害を含む、米国特許第９５８６９５９号に記載されている任意の疾患または障害の治療に使用するための本発明の医薬組成物および／または本発明の結晶性化合物に関するものである。

【0125】

本発明の結晶性化合物を含む本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。このような添加剤は、好ましくは、希釈剤、甘味剤、緩衝剤、流動促進剤、流動化剤、香味剤、滑沢剤、保存剤、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤および増粘剤からなる群から選択される。医薬組成物の分野で公知の他の添加剤も使用することができる。また、医薬組成物は、前記前記群の１つに含まれる２つ以上の添加剤の組み合わせを含むこともできる。

【0126】

本発明の結晶性化合物を含む本発明の医薬組成物に使用できる適切な結合剤としては、さらに、例えば、メチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、デンプン、ナトリウムカルボキシメチルデンプンなどの変性デンプン、ペクチン、キトサン、ヘパリンおよびヘパリノイドなどのキチン誘導体、アルギン酸などの多糖類、アルカリ金属およびそのアンモニウム塩、カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アラビアガム、グアーガムおよびキサンタンガム、ポリアクリル酸およびその塩、ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリル酸共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ビニルアセテートとポリビニルピロリドンの共重合体、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドなどのポリアルキレンオキシドおよびエチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体、例えば、ポロキサマーおよびポロキサミン、コポビドンを含む。

【0127】

本発明の結晶性化合物を含む本発明の医薬組成物に使用できる適切な希釈剤としては、さらに、例えば、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、三塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ケイ化微晶質セルロースを含む微晶質セルロース、粉末セルロース、デキストレート、デキストリン、デキストロース添加剤、フルクトース、カオリン、ラクチトール、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ソルビトール、デンプン、変性デンプン、塩化ナトリウム、スクロース、圧縮性糖、製菓用糖、ラクトース一水和物と微晶質セルロース（７５：２５）の噴霧乾燥混合物（Ｍｉｃｒｏｃｅｌａｃ（登録商標）で市販される）、微晶質セルロースとコロイド状二酸化ケイ素（９８：２）の共処理された噴霧乾燥混合物（Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）で市販される）を含む。

【0128】

本発明の結晶性化合物を含む本発明の医薬組成物に使用できる適切な流動促進剤としては、さらに、例えば、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを含む。

【0129】

本発明の結晶性化合物を含む本発明の医薬組成物に使用できる適切な崩壊剤としては、さらに、例えば、デンプン、イオン交換樹脂、例えば、アンバーライト、架橋ポリビニルピロリドン、変性セルロースコム、例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ドデシル硫酸ナトリウム、変性コーンスターチ、微晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、アルギン酸、アルギネートおよび粉末セルロースを含む。

【0130】

本発明の結晶性化合物を含む本発明の医薬組成物に使用できる適切な滑沢剤としては、さらに、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラウリル硫酸マグネシウムを含む。

【0131】

一部の製剤、例えば、錠剤には、本発明の結晶性化合物と同じ位置または領域にＸＲＰＤ反射ピークを有する成分、またはブロードピークを有する成分を含むことができる。これらは、純粋な結晶性塩のみではなく、本発明の結晶性化合物を含む製剤に対してＸＲＰＤ実験を行った場合、本発明の結晶性化合物のＸＲＰＤパターンまたはピークの一部を隠してしまう可能性がある。つまり、結晶性化合物の剤形に対してＸＲＰＤ実験を行った場合、本発明の結晶性化合物のすべてのＸＲＰＤ反射ピークを常にみることができるわけではないことを意味する。

【0132】

従って、一実施形態によれば、本発明は、本明細書で定義された結晶性化合物を、薬学的に許容されるビヒクル、添加剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記薬学的に許容されるビヒクル、添加剤または薬学的に許容される担体（複数可）は、本発明の結晶性化合物の１つ以上のＸＲＰＤ反射ピークと重なり、それを隠す１つ以上のＸＲＰＤ反射ピークを含むＸＲＰＤ反射ピークを示す１つ以上の成分を含む。

【0133】

例えば、セルロース成分からの強い信号は６０～１１０ｐｐｍのスペクトル領域で予想され、１７２ｐｐｍ付近でカルボニルピークとともにステアレートからのピークが１５～４０ｐｐｍのスペクトル領域で観察される¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲでも同じ問題が発生する可能性がある。

【0134】

従って、一実施形態によれば、本発明は、本明細書で定義される結晶性化合物を、薬学的に許容されるビヒクル、添加剤または薬学的に許容される担体（複数可）と共に含む医薬組成物に関するものであり、ここで、前記薬学的に許容されるビヒクル、添加剤または薬学的に許容される担体（複数可）は、本発明の結晶性化合物の１つ以上の¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲピークと重なり、それを隠す１つ以上のピークを含み得る¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルを特徴とする１つ以上の成分を含む。

【0135】

１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート、エチルサルフェートおよびメタンスルホネートの他の結晶形が存在ないことは、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンまたはその塩の任意の結晶形のＸＲＰＤパターンを、本明細書の図に開示された本発明の結晶形のＸＲＰＤパターンと比較することによって試験することができる。

【0136】

本明細書に開示された多形形態を特徴付けるために使用される試験方法の説明
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）：
ＸＲＰＤパターンは、入射ＣｕＫα放射線を使用し、４５ｋＶおよび４０ｍＡで動作するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製のＸ’ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集された。ＸＲＰＤパターンは、２θ範囲３～４５度で、ステップサイズ０．００６６°、カウント時間１４８．９３秒、および透過形状で収集した。入射ビーム経路には、楕円形に傾斜した多層ミラーと共に４ｍｍの固定マスク、１°の固定散乱防止スリット、１／２°の固定発散スリットが配置され、ＣｕＫαＸ線を試料から検出器へと集光した。回折ビーム経路には、長い散乱防止拡張および２ｍｍの散乱防止スリットを配置し、空気によって形成されるバックグラウンドを最小限に抑えた。また、入射および回折ビーム経路の両方に、０．０２ｒａｄのソーラースリットを配置して、軸方向発散による広幅を最小限に抑えた。

【0137】

より良い粒子統計のために、試料を９６個の高処理量ウェルプレートステージ上の３μｍ厚のホイル上に配置し、Ｘ方向に振動させた。回折パターンは、試料から２４０ｍｍ離れた位置にある、活性長が３．３４７°のＰＩＸｅｌ ＲＴＭＳ検出器で収集した。

【0138】

熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＴＧＡ実験は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＴＧＡ５５０装置を使用して行った。測定のために、約１～１０ｍｇの試料をセラミックパンに入れた。試料温度は２５℃から５００℃まで１０℃／分で増加させた。パージガスとして窒素を５０ｍＬ／分の流量で使用した。

【0139】

示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）：
ＤＳＣ：窒素雰囲気下での加熱速度は１０℃／分。測定のために、約１～２ｍｇの試料を測定のために開放型アルミニウムパンに入れた。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｑ２０。

【0140】

単結晶Ｘ線回折：
データは、Ａｔｌａｓ ＣＣＤエリア検出器を備えたＳｕｐｅｒＮｏｖａ、デュアル回折計を使用しデータを収集した（温度：１２０（２）Ｋ；ＣｕＫα放射線λ=１．５４１８Å；データ収集方法：ωスキャン）。詳細は表１から確認することができる。構造解釈に使用したプログラム：CrysAlisPro, Agilent Technologies, Version 1.171.37.34 (release 22-05-2014 CrysAlisl71 .NET)、構造改良のために使用したShelXL (Sheldrick, 2008)、およびＯＲＴＥＰドローイングに使用したOlex2 (Dolomanov et al., 2009)。

【0141】

固体ＮＭＲ分光法：
¹³Ｃ ＣＰ／ＭＡＳ ＮＭＲスペクトルは、４ｍｍ二重調整（¹Ｈ－¹³Ｃ）、ＣＭＰプローブを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ６００ＮＭＲ分光器（１４．１Ｔ）を使用して２９８Ｋで記録した：接触時間６ｍｓ、再循環遅延６４ｓ、スピン速度１４．１ｋＨｚ、スキャン２５６回、および収集時間４５．９ｍｓ中の高出力¹Ｈデカンプリング使用。フリエー変換の前に、時間領域データ（自由誘導減衰）は５Ｈｚローレンツ線幅拡張を通じてアポダイズされた。すべてのスペクトルは、１７６．５ｐｐｍ（外部試料）のα－グリシンのカルボニル基の化学シフトを基準としている。

【0142】

特許請求の範囲に記載されたものを含め、分光学的特性について本出願で提示された誤差範囲は、分光学の技術分野の当業者に良く知られた要因に依存し、例えば、粒子サイズ分布などの試料製造、または結晶形が製剤の一部である場合は製剤の組成、ならびに機器の変動、およびその他の要因によって異なる可能性がある。

【実施例】

【0143】

実施例１ 形態Ａ
１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アンモニウムメチルサルフェート１１ｍｇを試験管または４ｍＬガラスバイアルに加え、２－プロパノール４ｍＬ、続いて水０．２ｍＬを添加した。溶液をヒートガンですべての固形物が目視で溶解するまで加熱した。その後、溶液を０．４５μｍのシリンジフィルターでろ過した。ろ過した溶液を、溶媒系がゆっくり蒸発させながら結晶化させるために、蓋を緩めたヒュームカップに入れ、テーブル上に置いた。得られた結晶はろ過におり分離した。結晶性物質のＸＲＰＤを図１に示した。

【0144】

実施例２ 形態Ｂ
１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アンモニウムメチルサルフェート１１ｍｇを試験管または４ｍＬガラスバイアルに加え、４ｍＬのＥｔＯＨ、続いて水０．２ｍＬを添加した。溶液を全ての固形物が目視で溶解するまでヒートガンで加熱した。次に、溶液を０．４５μｍのシリンジフィルターによりろ過した。ろ過した溶液を溶媒系がゆっくり蒸発させながら結晶化させるために、蓋を緩めたヒュームカップに入れ、テーブル上に置いた。得られた結晶をろ過により分離した。結晶性物質のＸＲＰＤを図２に示した。

【0145】

実施例３ １－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アンモニウムメチルサルフェート（形態Ｂ）の製造
メタノール（３３ｍＬ）に濃硫酸（６．５ｇ）を１０分かけて分割添加した。初期温度は１５℃であり、発熱反応にもかかわらず、温度は３７℃を越えることはなかった。添加後、混合物を穏やかな還流（内温６４℃）し、還流１時間後、溶液を２０℃まで冷却し、使用するまでその温度で撹拌した。

【0146】

化合物（ＩＩＩ）（１５ｇ）にメタノール（１５０ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。混合物を１５分かけて５０℃に加熱した。先に製造したメチルヒドロゲンサルフェートのメタノール溶液（０．２４ｍＬ）を加え、１０分後、トリメチルオルトホルメート（８．９ｍＬ）を３０分かけて滴加した。約２．３ｍＬを加えた後、混合物はオレンジ色に変わった。添加完了後、反応混合物を５０℃で約１８時間撹拌した。オレンジ色の懸濁液は非常に濃厚な赤色の懸濁液になり、その後、一晩かけてゆっくり黄色の懸濁液に変わった。１８時間後、メタノール中のメチルヒドロゲンサルフェートの残りの溶液を３０分かけて滴加した。滴加が終わるまでに、固体のほとんどが溶解した。混合物を５０℃で８時間撹拌した後、温度を２時間かけて２℃まで下げ、懸濁液を一晩撹拌した。懸濁液をろ過し、残渣をメタノール（４５ｍＬ）で洗浄した。残渣をフィルター上で乾燥させ、週末にかけて３５℃で真空乾燥し、目的のメチルサルフェート塩を黄色の固体（１３．４ｇ、収率約９２％、純度＞９９％）として得た。

【0147】

実施例４ １－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アンモニウムエチルサルフェートの製造
硫酸（１２ｍＬ）とエタノール（２５０ｍＬ）の溶液を５０℃で一晩加熱した。その後、溶液を約７５ｍＬまで濃縮し、室温まで冷却した。

【0148】

別のフラスコに、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンの遊離塩基（２５ｇ）を加え、続いて先に製造したエタノール溶液を加えた。水（３７５ｍＬ）に続いて、イソプロパノール（５００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。結晶化が完了したら、生成物をろ過により分離し、ろ過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。収率：約８２％、純度：約９５％。

【0149】

実施例５ １－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アンモニウムメタンスルホネートの製造
メタノール（７５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［１－（１２－ブロモ－２，４，５，８，１０－ペンタアザトリシクロ［７．４．０．０２，６］トリデカ－１（９），３，５，７，１０，１２－ヘキサエン－７－イル）アゼチジン－３－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５０ｇ）の混合物を撹拌した後、メタンスルホン酸（２２．４ｍＬ）を約７分かけて滴加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却した後、混合物を減圧で濃縮した（溶媒約５００ｍＬを除去した）。混合物をろ過し、残渣を適切なフラスコに移した。水（５００ｍＬ）に続いて、活性炭（１０ｇ）を加えた。混合物を約３０分間５０℃で放置した。炭素をろ過により除去した。ろ液を適切なフラスコに移して、イソプロパノール（１５００ｍＬ）を添加した。スラリーを室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをイソプロパノールで洗浄した。ろ過ケーキをフィルター上で吸入乾燥し、その後真空下で一晩乾燥させた。収率：約７６％、純度：約９９％。

【0150】

実施例６ メチルサルフェート塩からの遊離塩基の製造
１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩（１２００ｇ）をアセトン（１７．５Ｌ）に撹拌しながら懸濁した。トリエチルアミン（７５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。固体生成物をろ過により分離し、アセトンで洗浄した後、真空下で乾燥した。収率：約９５％、純度：＞９０％。

【0151】

実施例７ メチルサルフェート塩からのヘミサクシネート形態Ｆの製造
適切なフラスコに、１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメチルサルフェート塩（２０ｇ）を加え、続いて、水（１８０ｍＬ）とアセトン（４０ｍＬ）を加えた。反応混合物をろ過し、ろ液を適切な反応器に移した。ジナトリウムサクシネート（４ｇ）を水に溶かした溶液を６０分かけてゆっくり加えた。その後、溶液を播種し、アセトン（１６０ｍＬ）を約６０分かけて加えた。約２０ｍＬのアセトンを加えた後、沈殿が観察された。アセトンの添加が完了したら、混合物／スラリーを４０℃で一晩撹拌した。その後、反応混合物を２時間にかけて５℃まで冷却し、ろ過した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した後、真空下５０℃で一晩乾燥した。収率：約８５％、純度：約９９％。

【0152】

実施例８ エチルサルフェート塩からのヘミサクシネート形態Ｆの製造
１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンエチルサルフェート塩（５ｇ）に水（５０ｍＬ）を撹拌しながら加え、懸濁液を４０℃に加熱した。完全な溶解が観察されなかったので、さらに水（５０ｍＬ）を加え、懸濁液を５０℃に加熱し、固体が溶解するのを確認した。ジナトリウムサクシネート（４８０ｍｇ）を固体として加え、混合物を播種した。アセトン（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。翌日、反応混合物を２時間５℃まで冷却した。次に、スラリーをろ過した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した後、真空下５０℃で一晩乾燥した。収率：約７２％、純度：＞９０％。

【0153】

実施例９ メタンスルホネート塩の遊離塩基への変換
１－（８－ブロモピリド［２，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－４－イル）－Ｎ－メチルアゼチジン－３－アミンメタンスルホネート塩（４．５ｇ）とアセトニトリル（９０ｍＬ）の混合物を撹拌し、約７℃に冷却した。トリエチルアミン（２．２ｍＬ）を加え、混合物を約９０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ過ケーキをアセトニトリルで洗浄した。ろ過ケーキを適切な容器に移し、イソプロパノール（３８．３ｍＬ）と水（６．７５ｍＬ）の混合物中でスラリー化した。次に、スラリーをろ過し、ろ過ケーキを真空下で一晩夜中乾燥した。収率：約９２％、純度：約９４％。

【0154】

実施例１０ 中間体（ＩＩ）のメタンスルホネートへの転換
中間体（ＩＩ）（５０ｇ）にメタノール（７５０ｍＬ）を加え、機械式撹拌機を使用してスラリーを撹拌した。メタンスルホン酸（２２．４ｍＬ）を約７分かけてゆっくり加えた後、反応器の温度を５０℃に上げ、その温度で一晩撹拌した。その後、溶液を冷却し、溶媒を真空下で減少させた（約５００ｍＬ除去）。水（５００ｍＬ）に続いて、活性炭（１０ｇ）を加え、混合物を５０℃に加熱した。約３０分後、懸濁液をろ過し、ろ液を適切な反応容器に戻した。イソプロパノール（１５００ｍＬ）を滴加し、得られたスラリーを室温で一晩撹拌した。スラリーを氷水浴で冷却し、約３０分後にろ過した。ろ過ケーキをイソプロパノールで洗浄し、まず、フィルター上で吸引乾燥し、その後、真空下で約３日間かけて乾燥した。収率：約７６％、純度：＞９０％。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】