2025-532945 組成物およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2025-10-03

(54)【発明の名称】組成物およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/22 20060101AFI20250926BHJP

   A61K 47/54 20170101ALI20250926BHJP

   A61K 47/68 20170101ALI20250926BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20250926BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20250926BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20250926BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20250926BHJP

【ＦＩ】

C07D491/22 CSP

A61K47/54

A61K47/68

A61K39/395 Y

A61K31/4745

A61P35/00

A61K47/60

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2025518474

(86)(22)【出願日】2023-09-28

(85)【翻訳文提出日】2025-05-28

(86)【国際出願番号】 US2023075435

(87)【国際公開番号】W WO2024073610

(87)【国際公開日】2024-04-04

(31)【優先権主張番号】63/377,480

(32)【優先日】2022-09-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/377,612

(32)【優先日】2022-09-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】525110071

【氏名又は名称】ソルブ セラピューティクス，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ラヌッティ，ブライアン

(72)【発明者】

【氏名】ワトキンス，ジェフ

(72)【発明者】

【氏名】ジェッセン，カティ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA95

4C076CC27

4C076CC41

4C076DD52

4C076DD66

4C076EE23

4C076EE41

4C076EE59

4C076FF70

4C085AA26

4C085BB11

4C085EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA13

4C086ZB26

(57)【要約】

本明細書には、式（Ｉ）：
【化１】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供され、式（Ｉ）の変数は、本出願において定義されるとおりである。このような化合物は、抗癌剤として有用であり得る。
【選択図】図２

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－および－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－（Ｌ^２Ｂ）_ｚ－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキレン－フェニレンから選択され、フェニレンは、１つまたは複数のＲ^５で任意選択的に置換され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、前記５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素、および１つまたは複数のＳＯ_２Ｃ_１－６アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、
各Ｒ^５は、独立して糖から選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択され、
ｚは、０および１から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

式（Ｉ）が、

【化2】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

式（Ｉ）が、

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^７－Ｒ^２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

ＬがＬ^２－Ｌ^２Ｂ－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｌ^２がＣ_１アルキレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｌ^３が、１～５個のアミノ酸を含む残基から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

前記アミノ酸が、αアミノ酸およびβアミノ酸から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

前記アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

Ｌ^３の前記アミノ酸が、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

Ｌ^３の前記残基が４個のアミノ酸を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

Ｌ^３の前記残基が、少なくとも２個の異なるアミノ酸を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩

【請求項17】

Ｌ^３が、

【化4】

である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

Ｌ^３の前記アミノ酸が、サルコシンからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

Ｌ^３の前記残基が１個のアミノ酸を含む、請求項１８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

Ｌ^３が、

【化5】

である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項21】

Ｌ^２Ｂが、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１アルキレン－フェニルから選択され、フェニルが、１つのＲ^５により置換される、請求項１もしくは８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項22】

Ｒ^５が、

【化6】

である、請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項23】

Ｌ^４が、

【化7】

から選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項24】

Ｌ^４が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項25】

Ｌ^５が－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_４－ＮＨ－である、請求項１、４、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項26】

Ｌ^６が、

【化8】

から選択される、請求項１、４、７、もしくは２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項27】

Ｌ^６が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される、請求項１、４、７、もしくは２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項28】

Ｌ^６が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－から選択される、請求項２７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項29】

Ｌ^７がフェニレンである、請求項１、４、６、もしくは７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項30】

Ｒ^２が、任意選択的に置換された５員複素環から選択される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項31】

Ｒ^２が、

【化9】

である、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項32】

前記化合物が、

【化10】

またはそのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項33】

前記化合物が、

【化11】

またはそのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項34】

前記化合物が、

【化12】

またはそのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項35】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌが、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２が、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３が、３～５個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４が、

【化13】

から選択され、
Ｌ^５が、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ３）_ｓから選択され、
Ｌ^６が、

【化14】

から選択され、
Ｌ^７が、フェニレンであり、
Ｒ^２が、マレイミドから選択され、
Ｒ^３が、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択され、
ｎが、０および１から選択され、
ｐが、０および１から選択され、
ｑが、２～６から選択され、
ｓが、０および１から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項36】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌが、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２が、

【化15】

であり、
Ｌ^３が、

【化16】

であり、
Ｌ^４が、

【化17】

から選択され、
Ｌ^５が、

【化18】

であり、ｍが０および１から選択され、
Ｌ^６が、

【化19】

であり、ｎが０および１から選択され
Ｌ^７が、

【化20】

であり、ｐが、０および１から選択され、
Ｒ^２が、

【化21】

である、請求項１もしくは３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項37】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌが、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２が、

【化22】

であり、
Ｌ^３が、

【化23】

であり、
Ｌ^４が、

【化24】

から選択され、
Ｌ^５が、

【化25】

であり、ｍが０および１から選択され、
Ｌ^６が、

【化26】

であり、ｎが０および１から選択され、
Ｌ^７が、

【化27】

であり、ｐが０および１から選択され、
Ｒ^２が、

【化28】

である、請求項１、もしくは３５～３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項38】

リガンド（Ｌｇ）をさらに含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項39】

前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、リガンドによってさらに修飾される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項40】

前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、リガンドに共有結合的に結合する、請求項３８～３９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項41】

前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、前記リガンドと反応して共有結合的な結合を形成する、請求項３８～４０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項42】

前記リガンドが、抗体またはその抗原結合断片から選択される、請求項３８～４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項43】

式（Ｉ）が、

【化29】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、式中、
Ｌｇは、リガンドである、請求項３８～４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項44】

式（ＩＩＩ）：

【化30】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｌｇはリガンドであり、
Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－および－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
ＬはＬ^２－（Ｌ^２Ｂ）_ｚ－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキレン－フェニレンから選択され、フェニレンは、１つまたは複数のＲ^５で任意選択的に置換され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンはハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６炭素環から選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクレンから選択され、前記５～６員のヘテロシクレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^４は、１つまたは複数のＳＯ_２Ｃ_１－６アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、
各Ｒ^５は、独立して、糖から選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択され、
ｚは、０および１から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項45】

Ｒ^１が－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－である、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項46】

Ｒ^１が－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－である、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項47】

式（ＩＩＩ）が、

【化31】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項48】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２である、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項49】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項50】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^７－Ｒ^２である、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項51】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２である、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項52】

ＬがＬ^２－Ｌ^２Ｂ－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である、請求項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項53】

Ｌ^２がＣ_１アルキレンである、請求項４４～５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項54】

Ｌ^３が、１～５個のアミノ酸を含む残基から選択される、請求項４４～５３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項55】

Ｌ^３が、３～５個のアミノ酸を含む残基から選択される、請求項４４～５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項56】

前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項４４～５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項57】

前記アミノ酸が、αアミノ酸およびβアミノ酸から選択される、請求項４４～５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項58】

前記アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される、請求項４４～５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項59】

Ｌ^３の前記アミノ酸が、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項４４～５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項60】

Ｌ^３の前記残基が４個のアミノ酸を有する、請求項４４～５９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項61】

Ｌ^３の前記残基が、少なくとも２個の異なるアミノ酸を含む、請求項４４～６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項62】

Ｌ^３が、

【化32】

である、請求項４４～６１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項63】

Ｌ^３の前記アミノ酸が、サルコシンからなる群から選択される、請求項５８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項64】

Ｌ^３の前記残基が１個のアミノ酸を含む、請求項６３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項65】

Ｌ^３が、

【化33】

である、請求項６４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項66】

Ｌ^２Ｂが、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１アルキレン－フェニレンから選択され、フェニレンが１つのＲ^５により置換される、請求項１もしくは５２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項67】

Ｒ^５が

【化34】

である、請求項６６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項68】

Ｌ^４が、

【化35】

から選択される、請求項４４～６７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項69】

Ｌ^４が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される、請求項４４～６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項70】

Ｌ^５が－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_４－ＮＨ－である、請求項４４もしくは５１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項71】

Ｌ^６が、

【化36】

から選択される、請求項４４、５１、もしくは７０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項72】

Ｌ^６が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される、請求項４４もしくは７１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項73】

Ｌ^６が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－から選択される、請求項４４、５１、もしくは７０～７２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項74】

Ｌ^７がフェニレンである、請求項１、５０、もしくは５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項75】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌが、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２が、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３が、３～５個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４が、

【化37】

から選択され、
Ｌ^５が、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６が、

【化38】

から選択され、
Ｌ^７が、フェニレンであり、
Ｒ^２が、マレイミドから選択され、
Ｒ^３が、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍが、０および１から選択され、
ｎが、０および１から選択され、
ｐが、０および１から選択され、
ｑが、２～６から選択され、
ｓが、０および１から選択される、請求項１～２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項76】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌが、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２が、

【化39】

であり、
Ｌ^３が、

【化40】

であり、
Ｌ^４が、

【化41】

から選択され、
Ｌ^５が、

【化42】

であり、ｍが０および１から選択され、
Ｌ^６が、

【化43】

であり、ｎが０および１から選択され、
Ｌ^７が、

【化44】

であり、ｐが０および１から選択され、
Ｒ^２が、

【化45】

である、請求項１～２、もしくは７５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項77】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌが、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２が、

【化46】

であり、
Ｌ^３が、

【化47】

であり、
Ｌ^４が、

【化48】

から選択され、
Ｌ^５が、

【化49】

であり、ｍが０および１から選択され、
Ｌ^６が、

【化50】

であり、ｎが０および１から選択され、
Ｌ^７が、

【化51】

であり、ｐが０および１から選択され、
Ｒ^２が、

【化52】

である、請求項１～２もしくは７５～７６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項78】

前記化合物が、式（Ｖ－Ａ）

【化53】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項79】

前記化合物が、式（Ｖ－Ｂ）

【化54】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項80】

前記化合物が、式（Ｖ－Ｃ）

【化55】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項81】

前記化合物が、式（Ｖ－Ｄ）

【化56】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項82】

前記化合物が、

【化57】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４もしくは７８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項83】

前記化合物が、

【化58】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４もしくは７９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項84】

前記化合物が、

【化59】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、ＤＡＲが約１～８から選択される、請求項４４もしくは８０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項85】

前記リガンドが、抗体またはその抗原結合断片から選択される、請求項４４～８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項86】

前記リガンドが、キメラ抗体、ヒト化抗体、および完全ヒト抗体からなる群から選択される、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項87】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７９ｂ、ＨＥＲ２、およびＰＳＭＡを含むか、またはそれらからなる群から選択される抗原に結合する、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項88】

前記抗体またはその抗原結合断片がＨＥＲ２に結合する、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項89】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ＵＣ－９６１、ＰＴＫ－７、トラスツズマブ、ブレンツキシマブ、ロンカスツキシマブ、ロソパタマブ、リツキシマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、およびナラツキシマブから選択される、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項90】

前記抗体がトラスツズマブである、請求項８５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項91】

式（ＩＶ）：

【化60】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項92】

請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項93】

疾患または障害の処置における、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項９２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項94】

腫瘍の処置における、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項95】

癌の処置における、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項96】

疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする前記対象に、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９２に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項97】

腫瘍を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする前記対象に、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９２に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項98】

癌を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする前記対象に、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項９２に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項99】

前記癌が、肺癌、腎臓癌、尿道癌、結腸・直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、および食道癌からなる群から選択される、請求項９５または９８に記載の方法。

【請求項100】

式（Ｉ）＊：

【化61】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
ＬはＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、前記５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項101】

式（Ｉ）＊が、

【化62】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される、請求項１００に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項102】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である、請求項１００～１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項103】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^７－Ｒ^２である、請求項１００～１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項104】

ＬがＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２である、請求項１００～１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項105】

Ｌ^２がＣ_１アルキレンである、請求項１００～１０４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項106】

Ｌ^３が、１～５個のアミノ酸を含む残基から選択される、請求項１００～１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項107】

前記アミノ酸が天然アミノ酸である、請求項１００～１０６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項108】

前記アミノ酸が、αアミノ酸およびβアミノ酸から選択される、請求項１００～１０７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項109】

前記アミノ酸が、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される、請求項１０８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項110】

Ｌ^３の前記アミノ酸が、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項１００～１０９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項111】

Ｌ^３の前記残基が４個のアミノ酸を含む、請求項１００～１１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項112】

Ｌ^３の前記残基が、少なくとも２個の異なるアミノ酸を含む、請求項１００～１１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項113】

Ｌ^３が、

【化63】

である、請求項１００～１１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項114】

Ｌ^４が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される、請求項１００～１１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項115】

Ｌ^５が－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_４－ＮＨ－である、請求項１００もしくは１０４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項116】

Ｌ^６が－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される、請求項１００もしくは１０４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項117】

Ｌ^６が、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－から選択される、請求項１１６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項118】

Ｌ^７がフェニレンである、請求項１００もしくは１１７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項119】

Ｒ^２が、任意選択的に置換された５員複素環から選択される、請求項１００～１１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項120】

Ｒ^２が、

【化64】

である、請求項１１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項121】

Ｌが、

【化65】

またはそのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１００～１２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項122】

前記化合物が、

【化66】

またはそのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１００もしくは１２１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項123】

リガンドをさらに含む、請求項１００～１２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項124】

前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、リガンドによってさらに修飾される、請求項１００～１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項125】

前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、リガンドに共有結合的に結合する、請求項１００～１２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項126】

前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、リガンドと反応して共有結合的な結合を形成する、請求項１００～１２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項127】

式（Ｉ）＊が、

【化67】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、式中、
Ｌｇがリガンドである、請求項１００～１２６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項128】

式（ＩＶ）＊：

【化68】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、式中、
Ｌｇはリガンドであり、
ＬはＬ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、前記Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、前記５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項129】

前記リガンドが、抗体またはその抗原結合断片から選択される、請求項１２７～１２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項130】

前記リガンドが、キメラ抗体、ヒト化抗体、および完全ヒト抗体からなる群から選択される、請求項１２９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項131】

前記抗体またはその抗原結合断片が、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７９ｂ、ＨＥＲ２、およびＰＳＭＡを含むか、またはそれらからなる群から選択される抗原に結合する、請求項１２９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項132】

前記抗体またはその抗原結合断片がＨＥＲ２に結合する、請求項１３１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項133】

前記抗体またはその抗原結合断片が、トラスツズマブ、ブレンツキシマブ、ロンカスツキシマブ、ロソパタマブ、リツキシマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、およびナラツキシマブから選択される、請求項１２９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項134】

前記抗体がトラスツズマブである、請求項１３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項135】

前記リガンドがＵＣ－９６１である、請求項１３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項136】

請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項137】

疾患または障害の処置における、請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項138】

腫瘍の処置における、請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項139】

癌の処置における、請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物もしくは塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物の使用。

【請求項140】

疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする前記対象に、請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項141】

腫瘍を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする前記対象に、請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項142】

癌を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする前記対象に、請求項１００～１３５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項１３６に記載の医薬組成物を投与する工程を含む、方法。

【請求項143】

前記癌が、肺癌、腎臓癌、尿道癌、結腸・直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、および食道癌からなる群から選択される、請求項１３９または１４２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は、２０２２年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６３／３７７，４８０号、および２０２２年９月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／３７７，６１２号の利益を主張するものであり、当該出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

現在、抗体薬物コンジュゲートのための小細胞毒性分子は、トポイソメラーゼＩを阻害することによる抗腫瘍効果を有するカンプトテシン誘導体を含み得る。カンプトテシン誘導体は、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）中で使用され得る。しかし、より良好な有効性および／または安全性を有するカンプトテシン誘導体およびＡＤＣ薬物のさらなる開発が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0003】

ある態様では、
本開示は、式（Ｉ）

【0004】

【化1】

によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－および－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－（Ｌ^２Ｂ）_ｚ－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキレン－フェニレンから選択され、フェニレンは、１つまたは複数のＲ^５で任意選択的に置換され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素、および１つまたは複数のＳＯ_２Ｃ_１－６アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、
各Ｒ^５は、独立して糖から選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択され、
ｚは、０および１から選択される。

【0005】

本開示は、式（Ｉ）＊

【0006】

【化2】

によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される。

【0007】

一部の実施形態では、式（Ｉ）は、

【0008】

【化3】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表わされる。

【0009】

一部の実施形態では、式（Ｉ）は、

【0010】

【化4】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表わされる。

【0011】

一部の実施形態では、式（Ｉ）は、

【0012】

【化5】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表わされ、式中、
Ｌｇはリガンドである。

【0013】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＩＩ）：

【0014】

【化6】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌｇはリガンドであり、
Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－および－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される。

【0015】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊は、

【0016】

【化7】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表わされ、式中、
Ｌｇはリガンドである。

【0017】

一部の実施形態では、本開示は、式（ＩＶ）＊：

【0018】

【化8】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌｇはリガンドであり、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される。

【0019】

一部の実施形態では、リガンドは、抗体、またはその結合断片から選択される。場合によっては、リガンドは、キメラ抗体、ヒト化抗体、および完全ヒト抗体からなる群から選択される。

【0020】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）＊、式（ＩＶ－Ａ）＊、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、または式（Ｖ－Ｄ）の化合物またはその塩と、それらのいずれか１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物である。

【0021】

一部の実施形態では、本開示は、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）＊、式（ＩＶ－Ａ）＊、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、もしくは式（Ｖ－Ｄ）の化合物または塩、あるいはそれらのいずれか１つの医薬組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0022】

一部の実施形態では、本開示は、疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）＊、式（ＩＶ－Ａ）＊、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、もしくは式（Ｖ－Ｄ）の化合物または塩、あるいはそれらのいずれか１つの医薬組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0023】

一部の実施形態では、本開示は、癌を有する対象を処置する方法であって、処置を必要とする対象に、式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）＊、式（ＩＶ－Ａ）＊、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、もしくは式（Ｖ－Ｄ）の化合物または塩、あるいはそれらのいずれか１つの医薬組成物を投与する工程を含む、方法を提供する。

【0024】

参照による援用
本明細書で言及される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により援用されることが具体的かつ個々に指示される程度に、参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物および特許または特許出願が、本明細書に含まれる開示と矛盾する程度まで、本明細書は、任意のそのような矛盾する題材に取って代わり、かつ／またはこれに優先することが意図されている。

【図面の簡単な説明】

【0025】

本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に説明される。本発明の特徴および利点は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および以下の添付の図面（本明細書では「図（”Ｆｉｇｕｒｅ”および”ＦＩＧ．”）」とも表される）を参照することによって、よりよく理解されるであろう。

【0026】

【図1】マウス血漿中のＡＤＣの安定性を例示する図である。

【図2】ヒト血漿中のＡＤＣの安定性を例示する図である。

【図3】Ｊｅｋｏ－１異種移植モデルにおけるＡＤＣのｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を例示する図である。

【図4】ＳＫ－ＯＶ３異種移植モデルにおけるＡＤＣ－３のｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を例示する図である。

【発明を実施するための形態】

【0027】

以下の説明は、多数の例示的な構成、方法、パラメータなどを明らかにする。しかし、そのような説明は、本開示の範囲に対する限定として意図されず、むしろ、例示的実施形態の説明として提供されることを認識されたい。

【0028】

以下の説明では、本開示の様々な実施形態の完全な理解を提供するために、特定の具体的な詳細が記載される。しかし、当業者は、本開示がこれらの詳細を伴わずとも実施され得ることを理解するであろう。

【0029】

定義
別様に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する当該技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される特許および出版物はすべて、参照により援用される。

【0030】

「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカルを指し、不飽和を含まず、好適には、１～１５個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_１５アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは１～１３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_１３アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキルは１～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１～２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_２アルキル）。他の実施形態では、アルキルは１個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～１５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_５－Ｃ_１５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは５～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_５－Ｃ_８アルキル）。他の実施形態では、アルキルは２～５つの炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_５アルキル）。他の実施形態では、アルキルは３～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_３－Ｃ_５アルキル）。ある特定の実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、１－プロピル（ｎ－プロピル）、１－メチルエチル（イソ－プロピル）、１－ブチル（ｎ－ブチル）、１－メチルプロピル（ｓｅｃ－ブチル）、２－メチルプロピル（イソ－ブチル）、１，１－ジメチルエチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合する。

【0031】

用語「Ｃ_ｘ－ｙ」は、アルキル、アルケニル、またはアルキニルなどの化学部分と組み合わせて使用されるとき、鎖内にｘ～ｙ個の炭素を含む基を含むことを意味する。例えば、用語「Ｃ_１－６アルキル」は、１～６個の炭素を含む直鎖アルキルおよび分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。用語－Ｃ_ｘ－ｙアルキレン－は、ｘ～ｙ個の炭素をアルキレン鎖内に有する、置換または非置換のアルキレン鎖を指す。例えば、－Ｃ_１－６アルキレン－は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、およびヘキシレンから選択されてよく、そのうちのいずれか１つが任意選択的に置換される。

【0032】

「アルコキシ」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここでアルキルは上記に定義されるようなアルキル鎖である。

【0033】

「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、好適には、２～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_１２アルケニル）。ある特定の実施形態では、アルケニルは２～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニル）。ある特定の実施形態では、アルケニルは２～６個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル）。他の実施形態では、アルケニルは２～４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニル）。アルケニルは、単結合、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ－１－エニル（すなわち、アリル）、ｂｕｔ－１－エニル、ペント－１－エニル、ペンタ－１，４－ジエニルなどにより、分子の残部に結合される。

【0034】

「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなる直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、好適には、２～１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_１２アルキニル）。ある特定の実施形態では、アルキニルは２～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニル）。他の実施形態では、アルキニルは２～６個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル）。他の実施形態では、アルキニルは２～４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニル）。アルキニルは、単結合、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどによって分子の残部に結合される。

【0035】

用語「Ｃ_ｘ－ｙアルケニル」、および「Ｃ_ｘ－ｙアルキニル」は、上に説明されたアルキルに対して長さおよび可能な置換においてアナログであるが、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。用語－Ｃ_ｘ－ｙアルケニレン－は、ｘ～ｙ個の炭素をアルケニレン鎖内に有する、置換または非置換のアルケニレン鎖を指す。例えば、－Ｃ_２－６アルケニレン－は、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン（ｂｕｔｅｎｙｌｅｎｅ）、ペンテニレン（ｐｅｎｔｅｎｙｌｅｎｅ）、およびヘキセニレン（ｈｅｘｅｎｙｌｅｎｅ）から選択されてよく、そのうちのいずれか１つが任意選択的に置換される。アルケニレン鎖は、アルケニレン鎖内に１つの二重結合または複数の二重結合を有し得る。用語－Ｃ_ｘ－ｙアルキニレン－は、ｘ～ｙ個の炭素をアルケニレン鎖内に有する、置換または非置換のアルキニレン鎖を指す。例えば、－Ｃ_２－６アルケニレン－は、エチニレン、プロピニレン（ｐｒｏｐｙｎｙｌｅｎｅ）、ブチニレン（ｂｕｔｙｎｙｌｅｎｅ）、ペンチニレン（ｐｅｎｔｙｎｙｌｅｎｅ）、およびヘキシニレン（ｈｅｘｙｎｙｌｅｎｅ）から選択されてよく、そのうちのいずれか１つが任意選択的に置換される。アルキニレン鎖は、アルキニレン鎖内に１つの三重結合または複数の三重結合を有し得る。

【0036】

「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖を指し、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、および好適には１～１２個の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、鎖内の任意の２個の炭素を介し得る。ある特定の実施形態では、アルキレンは１～１０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_８アルキレン）を含む。ある特定の実施形態では、アルキレンは１～８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_８アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１～５個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_５アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１～４個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_４アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１～３個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_３アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１～２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１－Ｃ_２アルキレン）を含む。他の実施形態では、アルキレンは１個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_１アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは５～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_５－Ｃ_８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは２～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンは３～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_３－Ｃ_５アルキレン）。

【0037】

「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖または分岐鎖の二価の炭化水素鎖を指し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、好適には、２～１２個の炭素原子を有する。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基に対するアルケニレン鎖の結合点は、鎖内の任意の２個の炭素を介し得る。ある特定の実施形態では、アルケニレンは２～１０個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_１０アルケニレン）。ある特定の実施形態では、アルケニレンは２～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_５アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_４アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２～３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_３アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは５～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_５－Ｃ_８アルケニレン）。他の実施形態では、アルケニレンは３～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_３－Ｃ_５アルケニレン）。

【0038】

「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に連結させる直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指し、炭素および水素のみからなり、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、好適には２～１２個の炭素原子を有する。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基に対するアルキニレン鎖の結合点は、鎖内の任意の２個の炭素を介し得る。ある特定の実施形態では、アルキニレンは２～１０個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_１０アルキニレン）。ある特定の実施形態では、アルキニレンは２～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_５アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～４個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_４アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２～３個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２－Ｃ_３アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは２個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_２アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは５～８個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_５－Ｃ_８アルキニレン）。他の実施形態では、アルキニレンは３～５個の炭素原子を含む（すなわち、Ｃ_３－Ｃ_５アルキニレン）。

【0039】

「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式または芳香族多環式の炭化水素環系は、水素と炭素のみを含み、炭素原子は５～１８個であり、環系における環の少なくとも１つは芳香族、すなわち、ヒュッケルの理論による環式の、非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が誘導される環系として、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基が挙げられる。

【0040】

「アラルキル」は、式－Ｒ^ｃ－アリールのラジカルを指し、式中Ｒ^ｃは、例えばメチレン、エチレンなど、上記に定義されるようなアルキレン鎖である。

【0041】

「アラルケニル」は、式－Ｒ^ｄ－アリールのラジカルを指し、式中Ｒ^ｄは上記に定義されるようなアルケニレン鎖である。「アラルキニル」は式－Ｒ^ｅ－アリールのラジカルを指し、式中、Ｒ^ｅは上記に定義されるようなアルキニレン鎖である。

【0042】

「炭素環」は、環の各原子が炭素である、飽和、不飽和、または芳香族の環を指す。炭素環は３～１０員の単環式環、６～１２員の二環式環、および６～１２員の架橋環を含み得る。二環式炭素環の環はそれぞれ、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。芳香環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに縮合され得る。飽和二環式環、不飽和二環式環、および芳香族二環式環の任意の組み合わせが、原子価が許容する限り、炭素環式の定義に含まれる。例示的な炭素環として、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、インダニル、およびナフチルが挙げられる。二環式炭素環は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であり得る。場合により、スピロ環式炭素環は、ただ一つの共有原子を有する少なくとも２つの分子環を有する。

【0043】

「カルボシクレン（Ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｎｅ）」は、分子の残部をラジカル基に連結させている二価炭素環を指す。

【0044】

用語「不飽和炭素環」は、少なくとも１不飽和度である、芳香族炭素環以外の炭素環を指す。不飽和炭素環の例として、シクロヘキサジエン、シクロヘキセン、およびシクロペンテンが挙げられる。

【0045】

「シクロアルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなる完全に飽和した単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、縮合または架橋した環系を含み、好適には、３～１２個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、シクロアルキルは３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルキルは５～７個の炭素原子を含む。シクロアルキルは単結合によって分子の残部に結合し得る。単環式シクロアルキルの例として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式のシクロアルキルラジカルとして、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。

【0046】

「シクロアルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなる不飽和の非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指し、縮合または架橋した環系を含み、好適には、３～１２個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの二重結合を含む。ある特定の実施形態では、シクロアルケニルは３～１０個の炭素原子を含む。他の実施形態では、シクロアルケニルは５～７個の炭素原子を含む。シクロアルケニルは、単結合によって分子の残部に結合し得る。単環式のシクロアルケニルの例として、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが挙げられる。

【0047】

「シクロアルキルアルキル」は、式－Ｒ^ｃ－シクロアルキルのラジカルを指し、式中、Ｒ^ｃは、上に記載されるようなアルキレン鎖である。

【0048】

「シクロアルキルアルコキシ」は、式－Ｏ－Ｒ^ｃ－シクロアルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、式中、Ｒ^ｃは、上に記載されるようなアルキレン鎖である。

【0049】

「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、およびヨードなどの置換基を指す。

【0050】

本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」または「ハロアルカン」は、１つまたは複数のハロゲンラジカルによって置換された、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジクロロメチル、ブロモメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ｌ－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。一部の実施形態では、フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、任意選択でさらに置換される。ハロゲン置換アルカン（「ハロアルカン」）の例としては、ハロメタン（例えば、クロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン）、ジハロメタンおよびトリハロメタン（例えば、トリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン）、１－ハロエタン、２－ハロエタン、１，２－ジハロエタン、１－ハロプロパン、２－ハロプロパン、３－ハロプロパン、１，２－ジハロプロパン、１，３－ジハロプロパン、２，３－ジハロプロパン、１，２，３－トリハロプロパン、ならびにアルカン（または置換アルカン）とハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉなどである）との任意の他の適切な組合せが挙げられる。アルキル基が複数のハロゲンラジカルで置換される場合、各ハロゲンは独立して選択されてもよく、例えば、１－クロロ，２－フルオロエタンである。

【0051】

「フルオロアルキル」は、１つまたは複数のフルオロラジカルによって置換された、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどである。

【0052】

「アミノアルキル」は、１つまたは複数のアミンラジカルによって置換された、上記に定義されるような、アルキルラジカルを指し、例えば、プロパン－２－アミン、ブタン－１，２，ジアミン、ペンタン－１，２，４－トリアミンなどである。

【0053】

「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシラジカルによって置換された、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、プロパン－１－オール、ブタン－１，４－ジオール、ペンタン－１，２，４－トリオールなどである。

【0054】

「アルコキシアルキル」は、１つまたは複数のアルコキシラジカルによって置換された、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、メトキシメタン、１，３－ジメトキシブタン、１－メトキシプロパン、２－エトキシペンタンなどである。

【0055】

「シアノアルキル」は、１つまたは複数のシアノラジカルによって置換された、上記に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、アセトニトリル、２－エチル－３－メチルスクシノニトリル（２－ｅｔｈｙｌ－３－ｍｅｔｈｙｌｓｕｃｃｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ブチロニトリルなどである。

【0056】

「複素環」は、１つまたは複数のヘテロ原子を含む、飽和環、不飽和環、または芳香環を指す。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳの原子を含む。複素環は、３－１０員単環式環、６－１２員二環式環、および６－１２員架橋環を含み得る。二環式複素環の環はそれぞれ、飽和環、不飽和環、および芳香環から選択され得る。二環式複素環は、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系であり得る。場合により、スピロ環式複素環は、ただ一つの共有原子を有する少なくとも２つの分子環を有する。スピロ環式複素環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む。

【0057】

「ヘテロシクレン（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）」は、分子の残部をラジカル基に連結させている二価複素環を指す。

【0058】

「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、１～１１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され得る少なくとも１個のヘテロ原子とを含む、複素芳香環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリール環は、単環式または二環式、および融合または架橋された環系から選択されてもよく、ここで、環系における環の少なくとも１つは芳香族であり、すなわち、ヒュッケル理論による環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよい。１つまたは複数の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子などの、原子価が許容する、ヘテロアリールの任意の原子を介して分子の残部に結合され得る。ヘテロアリールの例として、限定されないが、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、フラン、ピラン、チオフェン、イソオキサゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズチアゾール、およびイミダゾピリジンが挙げられる。

【0059】

「Ｘ員ヘテロアリール」は、環における環内原子（ｅｎｄｏｃｙｌｉｃ ａｔｏｍ）の数、すなわちＸを指す。例えば、５員ヘテロアリール環または５員芳香族複素環は、５個の環内原子を有し、例えば、トリアゾール、オキサゾール、チオフェンなどである。

【0060】

用語「不飽和の複素環」は、少なくとも１度の不飽和度である複素環を指し、かつ芳香族複素環を除外する。不飽和の複素環の例として、ジヒドロピロール、ジヒドロフラン、オキサゾリン、ピラゾリン、およびジヒドロピリジンが挙げられる。複素環は、本明細書に記載される置換基などの１つまたは複数の置換基によって任意選択的に置換され得る。

【0061】

用語「置換された」は、構造の１つまたは複数の炭素または置換可能なヘテロ原子、例えば、ＮＨ上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」または「～で置換される」は、そのような置換が置換される原子および置換基の許容される原子価に従うものであり、かつ、置換の結果、例えば、再配置、環化、除去などによる変換を自発的に受けない、安定した化合物がもたらされるという、暗黙の条件を含んでいる。ある特定の実施形態では、置換とは、単一の炭素上の２つの水素原子をオキソ、イミノまたはチオキソ基で置換するなど、同じ炭素原子上の２つの水素原子を置換する置換基を有する部分を指す。

【0062】

本明細書で使用されるように、「置換される」という用語は、有機化合物の許容可能な置換基をすべて含むものと企図される。広範囲の態様では、許容可能な置換基は、有機化合物の非環式および環式の、分岐および未分岐の、炭環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の置換基を含む。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、かつ、同じものまたは異なるものであり得る。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載される有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。一部の実施形態では、置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジノ（＝Ｎ－ＮＨ_２）、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔが１または２の場合）；およびアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素間を含み、そのいずれもがアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ_２）、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔが１または２の場合）および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔが１または２の場合）によって任意選択的に置換されてもよく、ここで各Ｒ^ａは、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、ここで各Ｒ^ａは、原子価が許容される場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、シアノ（－ＣＮ）、ニトロ（－ＮＯ_２）、イミノ（＝Ｎ－Ｈ）、オキシモ（＝Ｎ－ＯＨ）、ヒドラジン（＝Ｎ－ＮＨ_２）、－Ｒ^ｂ－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｏ－Ｒ^ｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、－Ｒ^ｂ－Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^ａ（ｔが１または２の場合）、－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^ａ（ｔが１または２の場合）および－Ｒ^ｂ－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^ａ）_２（ｔが１または２の場合）によって任意選択的に置換されてもよく、各Ｒ^ｂは、独立して、直接結合、または直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖から選択され、各Ｒ^ｃは、直鎖もしくは分岐鎖のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、またはアルキニレン鎖である。

【0063】

本明細書および特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ（ひとつの）」、「ａｎ（ひとつの）」、および「ｔｈｅ（その・）」は、前後関係から明らかでない限り複数形を含む。

【0064】

用語「塩」または「薬学的に許容可能な塩」は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機の対イオンに由来する塩を指す。薬学的に許容可能な酸付加塩は無機酸と有機酸で形成可能である。塩が由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含んでいる。塩が由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩付加塩は無機塩基と有機塩基で形成可能である。塩が由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含んでいる。塩が由来し得る有機塩基は、例えば、一級アミン、二級アミン、および三級アミン、自然発生の置換されたアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む置換されたアミン、具体的には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含んでいる。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択される。

【0065】

本明細書で使用されるとき、語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」とは、通常注入による、腸内投与と局所投与以外の投与方式を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、および胸骨下の注射と注入を含む。

【0066】

語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、あるいは他の問題または合併症なく、人間および動物の組織との接触使用に適しており、合理的なベネフィット・リスク比と釣り合っている、こうした化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すように本明細書では用いられる。

【0067】

本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容可能な賦形剤」または「薬学的に許容可能な担体」という語句は、液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化材料などの、薬学的に許容可能な材料、組成物またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分に適合可能であり、かつ患者に有害ではないという意味で、「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として役立つことができる材料のいくつかの例として、（１）ラクトース、グルコースおよび精製白糖などの糖類、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテートなどのセルロースおよびその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐薬用ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、胡麻油、オリーブオイル、トウモロコシ油および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張の食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、そして（２１）医薬製剤において採用される他の無毒な互換性物質が挙げられる。

【0068】

ある特定の実施形態では、疾患または障害に関連する「予防する」または「予防する」という用語は、化合物が、統計学的試料において、未処置の対照試料と比較して処置試料における障害または疾病の発症を低減するか、または未処置の対照試料と比較して障害または疾病の１つ以上の症状の発症を遅延させるか、またはその重症度を低減することを指し得る。

【0069】

用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書に用いられる場合、予防的に、および／または治療的に、のいずれかで、疾患または疾病の症状を軽減、減少、または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根底にある原因を改善または予防すること、疾患または疾病を抑制すること、例えば、疾患または疾病の進行を阻止すること、疾患または疾病を緩和すること、疾患または疾病を退行させること、疾患または疾病により生じる状態を緩和すること、あるいは疾患または疾病の症状を停止させることを含む。

【0070】

用語「リガンド」は、概して、標的細胞に関連する抗原または受容体を認識し、それに結合することができる高分子化合物を指す。リガンドは、限定されないが、タンパク質ホルモン、レクチン、成長因子、抗体、または細胞、受容体、および／または抗原分子に結合することができる他の物質を含む薬剤を、リガンドに結合する標的細胞群に輸送するために使用することができる。リガンドは抗体であり得る。リガンドは、抗原結合断片であり得る。リガンドは、標的化部分であり得る。

【0071】

用語「標的化部分」は、他の非標的分子と比較して標的分子に対して選択的親和性を有する構造を指す。標的化部分は、標的分子に結合する。標的化部分は、例えば、抗体、ペプチド、リガンド、受容体、またはそれらの結合部分を含み得る。標的生物学的分子は、生物学的受容体または腫瘍抗原などの細胞の他の構造であり得る。

【0072】

用語「リンカー」は、２つの異なる化学部分を互いに組み合わせることができる化学部分を指す。リンカーは、スペーサーおよびアミノ酸を含むことができる。リンカーは、本明細書に記載される化合物の放出を促進する切断可能なリンカーであり得る。リンカーは、リガンド（例えば、抗体）と共有結合的な結合を形成するために使用することができる。

【0073】

用語「抗体」は、全抗体（ｗｈｏｌｅ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、抗体の抗原結合性断片（すなわち、「抗原結合部分」）、またはそれらの単鎖変異体を意味する。全抗体は、ジスルフィド結合により相互に接続される、少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含むタンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）および３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む重鎖定常領域を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬまたはＶｋ）および１つの単一ドメインＣＬを含む軽鎖定常領域を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域と、散在するより保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）とにさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端に配置される３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４で、含む。可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。定常領域は、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の成分（Ｃｌｑ）を含む、宿主組織または因子への抗体の結合を媒介し得る。

【0074】

抗体が５×１０^－８Ｍ以下、より好適には、１×１０^－８Ｍ以下、より好ましくは６×１０^－９Ｍ以下、より好ましくは３×１０^－９Ｍ以下、さらにより好ましくは２×１０^－９Ｍ以下のＫＤで抗原Ｘに結合するとき、抗体は抗原Ｘに「特異的に結合する」と言われる。抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、または好ましくはヒト抗体であり得る。重鎖定常領域は、グリコシル化の種類もしくは程度に影響を及ぼすように、抗体半減期を延長するように、エフェクター細胞もしくは補体系との相互作用を増強もしくは低減するように、またはいくつかの他の特性を調節するように操作することができる。操作は、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、もしくは欠失によって、またはドメインを別の免疫グロブリン型由来のドメインで置換することによって、または前述のものの組み合わせによって、達成することができる。

【0075】

抗体の「抗原結合フラグメント」および「抗原結合部分」（または単に「抗体部分」または「抗体断片」である）という用語は、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体の１つまたは複数の断片を意味する。抗体の抗原結合機能は、（ｉ）ＦＡｂ断片（ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片である）、（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片（ヒンジ領域でのジスルフィド架橋により結合される２つのＦａｂ断片を含む二価断片である）、（ｉｉｉ）Ｆａｂ’断片（本質的にヒンジ領域の一部を伴うＦａｂ）（例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ Ｅｄ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ２００７を参照）、（ｉｖ）Ｆｄ断片（ＶＨとＣＨ１のドメインからなる）、（ｖ）Ｆｖ断片（抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨのドメインからなる）、（ｖｉ）ｄＡｄ断片（ＶＨドメインからなる）（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）、（ｖｉｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、および（ｖｉｉｉ）ナノボディ（単一の可変ドメインと２つの定常ドメインを含む重鎖可変領域）などの、全長抗体の断片によって果たすことができることが示されている。好ましい抗原結合断片は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆｖ、およびＦｄ断片である。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬとＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、これらは、組換え法を使用して、一価分子を形成するようにＶＬとＶＨの領域が対になる単一タンパク質鎖としてそれらを作ることを可能にする合成リンカーにより、結合され得る（単鎖ＦｖまたはｓｃＦｖとして知られる。例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３）を参照。そのような単一鎖抗体はまた、抗体の用語「抗原結合部分」中に包含される。

【0076】

用語「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まないが抗体を意味する。（例えば、抗原Ｘを特異的に結合する単離された抗体は、抗原Ｘ以外の抗原を特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかし、抗原Ｘに特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来の抗原Ｘ分子などの他の抗原に対して交差反応性を有し得る。ある特定の実施形態では、単離された抗体は、ヒト抗原Ｘに特異的に結合し、他の（非ヒト）抗原Ｘ抗原と交差反応しない。さらに、単離された抗体は、他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まない場合がある。

【0077】

用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一の分子組成を有する抗体分子からなる製剤であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示すものを意味する。

【0078】

用語「ヒト抗体」は、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域（ならびに、存在する場合、定常領域）の両方がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を意味する。ヒト抗体は、天然または合成の修飾を含む後からの修飾を含み得る。ヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロのランダム突然変異または部位突然変異、或いは、インビボの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。しかし、「ヒト抗体」は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を含まない。

【0079】

用語「ヒトモノクローナル抗体」は、フレームワークとＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を意味する。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に縮合されたヒト重鎖導入遺伝子と軽鎖導入遺伝子とを含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得られたＢ細胞を含む、ハイブリドーマによって産生される。

【0080】

本開示の化合物
以下は、本開示の方法において使用され得る化合物およびその塩の考察である。

【0081】

ある態様では、本開示は、式（Ｉ）

【0082】

【化9】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－および－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－（Ｌ^２Ｂ）_ｚ－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－６アルキレン－フェニレンから選択され、フェニレンは、１つまたは複数のＲ^５で任意選択的に置換され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^４は、水素、および１つまたは複数のＳＯ_２Ｃ_１－６アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、
各Ｒ^５は、独立して糖から選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択され、
ｚは、０および１から選択される。

【0083】

一部の実施形態では、式（Ｉ）は、

【0084】

【化10】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される。

【0085】

一部の実施形態では、式（Ｉ）は、

【0086】

【化11】

によって表される。

【0087】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または塩について、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^７－Ｒ^２である。場合によっては、リンカーは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^２Ｂ－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｒ^２である。

【0088】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または塩について、Ｌ^２は、Ｃ_１－_６アルキレンから選択される。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_５アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_４アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_３アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_２アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_１アルキレンである。

【0089】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、ｚは、１である。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－_６アルキレン－フェニルから選択され、フェニルは、１つのＲ^５で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１－_２アルキレン－フェニルから選択され、フェニルは、１つのＲ^５で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ_１アルキレン－フェニルから選択され、フェニルは、１つのＲ^５で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、

【0090】

【化12】

である。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、

【0091】

【化13】

である。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、

【0092】

【化14】

である。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、

【0093】

【化15】

である。場合によっては、各Ｒ^５は、独立して、糖から選択される。場合によっては、糖は、単糖類および二糖類から選択される。場合によっては、糖は、単糖類から選択される。場合によっては、糖は、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グルクロン酸、マルトース、スクロース、およびスクロースから選択される。場合によっては、糖は、グルクロン酸である。場合によっては、Ｒ^５は、

【0094】

【化16】

である。場合によっては、Ｒ^５は、

【0095】

【化17】

である。場合によっては、ｚは、０である。場合によっては、Ｒ^４は、水素から選択される。場合によっては、Ｒ^４は、１つのＳＯ_２Ｃ_１－_６アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ^４は、１つのＳＯ_２Ｃ_１－_６アルキルで置換されたＣ_１－_６アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ^４は、１つのＳＯ_２メチルで置換されたＣ_１－_６アルキルから選択される。場合によっては、Ｒ^４は、

【0096】

【化18】

である。

【0097】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～５個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～４個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～３個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～２個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、２～４個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、２個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、３個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、４個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、５個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、６個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、７個のアミノ酸を含む残基から選択される。

【0098】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^３は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を含む残基から選択される。

【0099】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^３は、天然アミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、αアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、βアミノ酸を含む残基から選択される。

【0100】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。

【0101】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^３は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、セリン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、グリシン、リジン、フェニルアラニン、セリン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、グリシン、フェニルアラニン、バリン、シトルリン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、バリン、およびシトルリンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、グリシン、フェニルアラニン、およびサルコシンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、サルコシンからなる群から選択される。

【0102】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^３は、４個のアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、２個のアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、１個のアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、少なくとも２個の異なるアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、

【0103】

【化19】

である。場合によっては、Ｌ^３は、

【0104】

【化20】

である。

【0105】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、－ＯＨ、－ＮＨ_２、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、オキソで任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－である。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_３－である。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_４－である。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－である。場合によっては、Ｌ^４は、

【0106】

【化21】

から選択される。

【0107】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、ｑは、０～８から選択され、ｓは、０および１から選択される。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、ｑは、０～８から選択され、ｓは、０である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、ｑは、０～８から選択され、ｓは、１である。場合によっては、ｑは、１である。場合によっては、ｑは、２である。場合によっては、ｑは、３である。場合によっては、ｑは、４である。場合によっては、ｑは、５である。場合によっては、ｑは、６である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_２－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_３－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_４－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_５－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_６－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_７－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_８－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_１－８から選択される。場合によっては、ｓは、０である。場合によっては、ｓは、１である。

【0108】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、－ＯＨ、－ＮＨ_２、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、オキソで任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－である。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_３－である。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_４－である。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－である。場合によっては、Ｌ^６は、

【0109】

【化22】

から選択される。

【0110】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^７は、Ｃ_５－_６炭素環から選択される。場合によっては、Ｌ^７は、Ｃ_５－_６カルボシクレンから選択される。場合によっては、Ｌ^７は、Ｃ_６炭素環から選択される。場合によっては、Ｌ^７は、Ｃ_６カルボシクレンから選択される。場合によっては、Ｌ^７は、フェニレンである。場合によっては、Ｌ^７は、シクロヘキシレンである。場合によっては、Ｌ^７は、

【0111】

【化23】

である。場合によっては、Ｌ^７は、

【0112】

【化24】

である。

【0113】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または塩について、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクレンから選択され、５～６員のヘテロシクレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、オキソおよびハロゲンから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクレンから選択され、５～６員のヘテロシクレンは、オキソおよびハロゲンから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５員の複素環から選択され、５員の複素環は、オキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５員のヘテロシクレンから選択され、５員のヘテロシクレンは、オキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、５員の複素環は、少なくとも１つの二重結合を有する。場合によっては、５員の複素環は、１つの二重結合を有する。場合によっては、Ｒ^２は、マレイミドである。場合によっては、Ｒ^２は、

【0114】

【化25】

である。場合によっては、Ｒ^２は、

【0115】

【化26】

であり、式中、Ｌｇはリガンドである。場合によっては、Ｒ^２は、新たな結合を形成することができる反応性部分である。場合によっては、Ｒ^２は、既存の二重結合から新たな結合を形成することができる反応性部分である。

【0116】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２は、

【0117】

【化27】

から選択される。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４は、

【0118】

【化28】

である。

【0119】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ－Ａ）の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４は、

【0120】

【化29】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３は、

【0121】

【化30】

である。

【0122】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２は、

【0123】

【化31】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７は、

【0124】

【化32】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６は、

【0125】

【化33】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５は、

【0126】

【化34】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５は、

【0127】

【化35】

である。

【0128】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^２Ｂ－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２は、

【0129】

【化36】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^２Ｂ－Ｌ^３－Ｌ^４は、

【0130】

【化37】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^２Ｂ－Ｌ^３は、

【0131】

【化38】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^２Ｂは、

【0132】

【化39】

である。場合によっては、Ｌ^２Ｂは、

【0133】

【化40】

である。

【0134】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩＩ）の化合物または塩について、Ｌは、

【0135】

【化41】

である。

【0136】

一部の実施形態では、式（Ｉ）は、

【0137】

【化42】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、式中、Ｌｇはリガンドである。

【0138】

一態様では、本開示は、式（ＩＩＩ）：

【0139】

【化43】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌｇはリガンドであり、
Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－および－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－（Ｌ^２Ｂ）_ｚ－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキレンから選択され、Ｃ_１－６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－６炭素環から選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
Ｒ^４は、１つまたは複数のＳＯ_２Ｃ_１－６アルキルで任意選択的に置換されたＣ_１－６アルキルから選択され、
各Ｒ^５は、独立して、糖から選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択され、
ｚは、０および１から選択される。

【0140】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）は、

【0141】

【化44】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される。

【0142】

一態様では、本開示は、式（ＩＶ）

【0143】

【化45】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0144】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、もしくは式（Ｉ－Ｂ）の化合物または塩について、Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－_６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、３～５個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、

【0145】

【化46】

から選択され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、

【0146】

【化47】

から選択され、
Ｌ^７は、フェニレンであり、
Ｒ^２は、マレイミドから選択され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、２～６から選択され、
ｓは、０および１から選択される。

【0147】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、もしくは式（Ｉ－Ｂ）の化合物または塩について、Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、

【0148】

【化48】

であり、
Ｌ^３は、

【0149】

【化49】

であり、
Ｌ^４は、

【0150】

【化50】

から選択され、
Ｌ^５は、

【0151】

【化51】

であり、ｍは、０および１から選択され、
Ｌ^６は、

【0152】

【化52】

であり、ｎは、０および１から選択され、
Ｌ^７は、

【0153】

【化53】

から選択され、ｐは、０および１から選択され、
Ｒ^２は、

【0154】

【化54】

である。

【0155】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、もしくは式（Ｉ－Ｂ）の化合物または塩について、Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－から選択され、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、

【0156】

【化55】

であり、
Ｌ^３は、

【0157】

【化56】

であり、
Ｌ^４は、

【0158】

【化57】

から選択され、
Ｌ^５は、

【0159】

【化58】

であり、ｍは、０および１から選択され、
Ｌ^６は、

【0160】

【化59】

であり、ｎは、０および１から選択され、
Ｌ^７は、

【0161】

【化60】

であり、ｐは、０および１から選択され、
Ｒ^２は、

【0162】

【化61】

である。

【0163】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）は、式（Ｖ－Ａ）

【0164】

【化62】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0165】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）は、式（Ｖ－Ｂ）

【0166】

【化63】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0167】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）は、式（Ｖ－Ｃ）：

【0168】

【化64】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0169】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）は、式（Ｖ－Ｄ）

【0170】

【化65】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0171】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、

【0172】

【化66】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0173】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、

【0174】

【化67】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0175】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、

【0176】

【化68】

またはその薬学的に許容可能な塩から選択され、ＤＡＲは、約１～８から選択される。

【0177】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）＊は、ＤＡＲ値を含む。場合によっては、ＤＡＲは、薬物対抗体比である。場合によっては、ＤＡＲは、リガンド（Ｌｇ）にコンジュゲートされた薬物の平均数である。場合によっては、ＤＡＲは、ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して決定される。場合によっては、ＤＡＲは、実施例１７のように、ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して決定される。場合によっては、ＤＡＲは、最大約１６である。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。場合によっては、ＤＡＲは、最大約１０である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約１である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約２である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約４である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約８である。場合によっては、ＤＡＲは、最大約８である。場合によっては、ＤＡＲは、約１～約１６である。場合によっては、ＤＡＲは、約４～約１２である。場合によっては、ＤＡＲは、約６～約１０である。場合によっては、ＤＡＲは、約７～約９である。場合によっては、ＤＡＲは、約８～約１０である。場合によっては、ＤＡＲは、約６～約８である。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0178】

一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、もしくは式（Ｖ－Ｄ）の化合物または塩について、ＤＡＲは、薬物対抗体比である。場合によっては、ＤＡＲは、リガンド（Ｌｇ）にコンジュゲートされた薬物の平均数である。場合によっては、ＤＡＲは、ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して決定される。場合によっては、ＤＡＲは、実施例１７のように、ＲＰ－ＨＰＬＣを使用して決定される。場合によっては、ＤＡＲは、最大約１６である。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。場合によっては、ＤＡＲは、最大約１０である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約１である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約２である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約４である。場合によっては、ＤＡＲは、少なくとも約８である。場合によっては、ＤＡＲは、最大約８である。場合によっては、ＤＡＲは、約１～約１６である。場合によっては、ＤＡＲは、約４～約１２である。場合によっては、ＤＡＲは、約６～約１０である。場合によっては、ＤＡＲは、約７～約９である。場合によっては、ＤＡＲは、約８～約１０である。場合によっては、ＤＡＲは、約６～約８である。場合によっては、ＤＡＲは、約８である。

【0179】

一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、もしくは式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、式（Ｖ－Ｄ）、もしくは式（ＩＶ）＊の化合物または塩について、ＵＣ－９６１、ＰＴＫ－７、トラスツズマブ、ブレンツキシマブ、ロンカスツキシマブ、ロソパタマブ、リツキシマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、およびナラツキシマブである。場合によっては、リガンドは、トラスツズマブ、ブレンツキシマブ、ロンカスツキシマブ、ロソパタマブ、リツキシマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、およびナラツキシマブから選択される。場合によっては、リガンドは、トラスツズマブである。

【0180】

一態様では、本開示は、式（Ｉ）＊、

【0181】

【化69】

によって表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－_６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－_６カルボシクレンから選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－_６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される。

【0182】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊は、

【0183】

【化70】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される。

【0184】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊は、

【0185】

【化71】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表され、式中、
Ｌｇはリガンドである。

【0186】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、もしくは式（ＩＶ）＊の化合物または塩について、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^６－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２である。場合によっては、リンカーは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２である。場合によっては、Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^４－Ｒ^２である。

【0187】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^２は、Ｃ_１－_６アルキレンから選択される。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_５アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_４アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_３アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_２アルキレンである。場合によっては、Ｌ^２は、Ｃ_１アルキレンである。

【0188】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～５個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～４個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～３個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１～２個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、２～４個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、１個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、２個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、３個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、４個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、５個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、６個のアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、７個のアミノ酸を含む残基から選択される。

【0189】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^３は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を含む残基から選択される。

【0190】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^３は、天然アミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、αアミノ酸を含む残基から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、βアミノ酸を含む残基から選択される。

【0191】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。

【0192】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^３は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、シトルリン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、リジン、フェニルアラニン、セリン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、グリシン、リジン、フェニルアラニン、セリン、バリン、シトルリン、サルコシン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、グリシン、フェニルアラニン、バリン、シトルリン、およびβ－アラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、アラニン、バリン、およびシトルリンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、グリシンおよびフェニルアラニンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、グリシン、フェニルアラニン、およびサルコシンからなる群から選択される。場合によっては、Ｌ^３は、サルコシンからなる群から選択される。

【0193】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^３は、４個のアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、２個のアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、１個のアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、少なくとも２個の異なるアミノ酸を含む。場合によっては、Ｌ^３は、

【0194】

【化72】

である。

【0195】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、－ＯＨ、－ＮＨ_２、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、オキソで任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－である。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_３－である。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_４－である。場合によっては、Ｌ^４は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－である。場合によっては、Ｌ^４は、

【0196】

【化73】

である。

【0197】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、ｑは、０～８から選択され、ｓは、０および１から選択される。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、ｑは、０～８から選択され、ｓは、０である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓ－から選択され、ｑは、０～８から選択され、ｓは、１である。場合によっては、ｑは、１である。場合によっては、ｑは、２である。場合によっては、ｑは、３である。場合によっては、ｑは、４である。場合によっては、ｑは、５である。場合によっては、ｑは、６である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_２－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_３－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_４－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_５－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_６－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_７－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_８－ＮＨ－である。場合によっては、Ｌ^５は、－（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_１－８から選択される。場合によっては、ｓは、０である。場合によっては、ｓは、１である。

【0198】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、－ＯＨ、－ＮＨ_２、およびオキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、オキソで任意選択的に置換される。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－および－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－から選択される。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_２－である。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_３－である。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_４－である。場合によっては、Ｌ^６は、－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ_２）_５－である。場合によっては、Ｌ^６は、

【0199】

【化74】

から選択される。

【0200】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^７は、Ｃ_５－_６炭素環から選択される。場合によっては、場合によっては、Ｌ^７は、Ｃ_６炭素環から選択される。場合によっては、Ｌ^７は、Ｃ_６カルボシクレンから選択される。場合によっては、Ｌ^７は、フェニレンである。場合によっては、Ｌ^７は、シクロヘキシレンである。場合によっては、Ｌ^７は、

【0201】

【化75】

である。場合によっては、Ｌ^７は、

【0202】

【化76】

である。場合によっては、ｐは、０である。場合によっては、ｐは、１である。

【0203】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、もしくは式（ＩＶ）＊の化合物または塩について、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクレンから選択され、５～６員のヘテロシクレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、オキソおよびハロゲンから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員のヘテロシクレンから選択され、５～６員のヘテロシクレンは、オキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、Ｒ^２は、任意選択的に置換された５員の複素環から選択され、５員の複素環は、オキソから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換される。場合によっては、５員の複素環は、少なくとも１つの二重結合を有する。場合によっては、５員の複素環は、１つの二重結合を有する。場合によっては、Ｒ^２は、マレイミドである。場合によっては、Ｒ^２は、

【0204】

【化77】

である。場合によっては、Ｒ^２は、

【0205】

【化78】

である。場合によっては、Ｒ^２は、新たな結合を形成することができる反応性部分である。場合によっては、Ｒ^２は、既存の二重結合から新たな結合を形成することができる反応性部分である。

【0206】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、もしくは式（ＩＶ）＊の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｒ^２は、

【0207】

【化79】

から選択される。

【0208】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４は、

【0209】

【化80】

である。

【0210】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４は、

【0211】

【化81】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３は、

【0212】

【化82】

である。

【0213】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、もしくは式（ＩＶ）＊の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７－Ｒ^２は、

【0214】

【化83】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６－Ｌ^７は、

【0215】

【化84】

である。

【0216】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５－Ｌ^６は、

【0217】

【化85】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５は、

【0218】

【化86】

である。場合によっては、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－Ｌ^５は、

【0219】

【化87】

である。

【0220】

一部の実施形態では、式（Ｉ）＊、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）＊、もしくは式（ＩＶ）＊の化合物または塩について、Ｌは、

【0221】

【化88】

から選択される。

【0222】

一態様では、本開示は、式（ＩＶ）＊：

【0223】

【化89】

の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、式中、
Ｌｇはリガンドであり、
Ｌは、Ｌ^２－Ｌ^３－Ｌ^４－（Ｌ^５）_ｍ－（Ｌ^６）_ｎ－（Ｌ^７）_ｐ－Ｒ^２であり、
Ｌ^２は、Ｃ_１－_６アルキレンから選択され、
Ｌ^３は、１～７個のアミノ酸を含む残基から選択され、
Ｌ^４は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^５は、（Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）_ｑ－（ＮＲ^３）_ｓから選択され、
Ｌ^６は、任意選択的に置換されたＣ_１－_６アルキレンから選択され、Ｃ_１－_６アルキレンは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｌ^７は、Ｃ_５－_６炭素環から選択され、
Ｒ^２は、任意選択的に置換された５～６員の複素環から選択され、５～６員の複素環は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－１０アルキル、－Ｃ_１－１０ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ_１－１０アルキル、Ｃ_２－１０アルケニル、Ｃ_２－１０アルキニルから独立して選択された１つまたは複数の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ^３は、水素およびＣ_１－_６アルキルから選択され、
ｍは、０および１から選択され、
ｎは、０および１から選択され、
ｐは、０および１から選択され、
ｑは、０～８から選択され、
ｓは、０および１から選択される。

【0224】

一部の実施形態では、式（ＩＶ）＊は、

【0225】

【化90】

またはその薬学的に許容可能な塩によって表される。

【0226】

本開示には、本明細書に記載される化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩が含まれる。十分に酸性、十分に塩基性、または両方の官能基を有する、本発明の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して塩を形成し得る。あるいは、例えば第四級窒素を有するものなどの、本来荷電している化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物、塩化物、またはフッ化物、特に臭化物などのハロゲン化物と塩を形成し得る。

【0227】

炭素－炭素二重結合または炭素－窒素二重結合を有する化学実体は、Ｚ－形態またはＥ－形態（あるいは、シス－形態またはトランス－形態）で存在し得る。さらに、一部の化学実体は、様々な互変異性形態で存在し得る。別段の定めがない限り、本明細書に記載の化合物は、同様にＺ－、Ｅ－、および互変異性形態を含むことが意図される。

【0228】

「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で提示される化合物は、ある特定の実施形態では、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に応じて異なる。互変異性平衡の一部の例は、

【0229】

【化91】

を含む。

【0230】

本明細書に開示される化合物は、一部の実施形態では、異なる濃縮同位体形態で、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および／または^１４Ｃの含有量で濃縮されて使用される。１つの特定の実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。そのような重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号および米国特許第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作製され得る。米国特許第５，８４６，５１４号および米国特許第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性およびまたは有効性を向上させることができ、ゆえに薬物の作用持続期間を延長させることができる。

【0231】

別段の記載のない限り、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。

【0232】

本開示の化合物は、任意選択的に、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含有する。例えば、化合物は、例えば重水素（^２Ｈ）、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素１２５（^１２５Ｉ）、または炭素１４（^１４Ｃ）などの同位体で標識され得る。^２Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｃ、^１２Ｎ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１６Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^１４Ｆ、^１５Ｆ、^１６Ｆ、^１７Ｆ、^１８Ｆ、^３３Ｓ、^３４Ｓ、^３５Ｓ、^３６Ｓ、^３５Ｃｌ、^３７Ｃｌ、^７９Ｂｒ、^８１Ｂｒ、および^１２５Ｉでの同位体置換が、全て企図される。本発明の化合物の同位体のバリエーションは全て、放射性であっても放射性でなくても、本発明の範囲内に包含される。

【0233】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、^１Ｈ原子の一部または全てが^２Ｈ原子で置換されている。重水素含有化合物の合成方法は、当技術分野で既知であり、非限定的な単なる例として、次の合成方法を含む。

【0234】

水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．、Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００、６（１０）］２０００，１１０ ｐｐ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．、Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１、およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載されるような種々の方法を使用して合成される。

【0235】

重水素化された出発物質は、容易に入手可能であり、重水素含有化合物の合成を提供するために本明細書に記載の合成方法にかけられる。多数の、重水素含有試薬およびビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）が、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．などの化学の供給業者から市販されている。

【0236】

本発明の化合物はまた、例えば化合物の多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、（無水物を含む）非溶媒和多形体、立体配座多形体、および非晶質形態、ならびにそれらの混合物を含む、同じ種類の活性を有する、それらの化合物の結晶形態および非晶質形態、薬学的に許容可能な塩、ならびにこれらの化合物の活性代謝産物を含む。

【0237】

本明細書に記載の化合物は、場合によっては、ジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性形態で存在する場合がある。絶対立体化学が特定されていない場合、本明細書に提示される化合物は、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマーを形成し、かつ再結晶によって分離することによって、またはクロマトグラフィーによって、あるいはそれらの任意の組合せによって行われ得る。（本開示のため、参照により本明細書に援用されるＪｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１）。立体異性体は、立体選択的な合成によっても得られ得る。

【0238】

本明細書に記載の方法および組成物は、非晶質形態と同様に、（多形体としても知られる）結晶形態の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。同様に、一部の実施形態では、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物が、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も本明細書で開示されるものとみなされる。

【0239】

ある特定の実施形態では、化合物または化合物の塩は、プロドラッグであってもよく、このとき、親化合物中のヒドロキシルがエステルまたはカーボネートとして提示されるか、または親化合物中のカルボン酸がエステルとして提示される。「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で本開示の医薬品へと変換される化合物を包含するように意図される。プロドラッグを作製するため方法の１つは、所望の分子を明らかにする生理的条件下で加水分解される１つまたは複数の選択部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物中の特異的な標的細胞などの宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたはカーボネート（例えば、アルコールもしくはカルボン酸のエステルまたはカーボネート、およびホスホン酸のエステル）が、本開示の好ましいプロドラッグである。

【0240】

プロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏで代謝されることで本明細書に記載される化合物を産生する、本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態が、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。

【0241】

プロドラッグは、状況によっては、親薬物よりも投与が容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグは、親薬物と比較して化合物に対する細胞透過性を向上させるのに役立ち得る。プロドラッグは、医薬組成物中での可溶性が親薬物よりも改善されている場合もある。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬物輸送を向上させるか、細胞の内部での薬物滞留を増加させるための修飾剤としての使用のために、可逆的な薬物誘導体として設計されてもよい。

【0242】

一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、医薬品の親油性を向上させる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を向上させる。例えば、Ｆｅｄｏｒａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２６９：Ｇ２１０－２１８（１９９５）、ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５－４１３（１９９４）、Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６：２８３－２８６（１９９２）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）、Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）、Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１－２１０（１９７５）、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照。これらはすべて、このような開示のために本明細書に援用される。別の実施形態によれば、本開示は、上記で定義された化合物を産生する方法を提供する。化合物は、従来技術を使用して合成されてもよい。有利には、これらの化合物は、容易に利用可能な出発物質から都合よく合成される。

【0243】

本明細書に記載の化合物を合成するのに有用な合成化学形質転換および方法は、当該技術分野で公知であり、例えば以下に記載のものが挙げられる。Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（１９９１）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）、およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）。

【0244】

リガンド／抗体
一部の実施形態では、式（Ｉ）、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、式（Ｖ－Ｄ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＩＩ－Ａ）、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物または塩について、リガンドは、抗体またはその抗原結合断片から選択される。場合によっては、リガンドは、キメラ抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体からなる群から選択される。

【0245】

一部の実施形態では、リガンド（例えば、抗体）は、標的化機能を行う。その抗原もしくは受容体が位置する標的組織または細胞に結合することにより、リガンドは、そこでのコンジュゲートを誘導する。場合によっては、リガンドが抗体である場合、化合物は、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）または免疫コンジュゲートと称されることもある。好適には、標的組織もしくは細胞は、組織または細胞であり、抗原または受容体は、腫瘍関連抗原、すなわち、非癌性細胞と比較して、癌性細胞によって一意的に発現されるか、または癌細胞によって過剰発現される抗原である。一部の例では、コンジュゲートは、エンドサイトーシスによって標的細胞に内部移行され、標的細胞内で切断が生じる。

【0246】

一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３７、ＣＤ７９ｂ、ＨＥＲ２、およびＰＳＭＡを含むか、またはそれらからなる群から選択される抗原に結合する。一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合断片は、ＨＥＲ２に結合する。場合によっては、抗体またはその抗原結合断片は、トラスツズマブ、ブレンツキシマブ、ロンカスツキシマブ、ロソパタマブ、リツキシマブ、ピナツズマブ、ポラツズマブ、およびナラツキシマブから選択される。場合によっては、抗体はトラスツズマブである。

【0247】

一部の実施形態では、リガンドは、腫瘍関連抗原に対する抗体であり、癌細胞の選択的標的化を可能にする。そのような抗原の例としては、メソテリン、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ７０、Ｂ７Ｈ３、（Ｏ８Ｅとしても知られる）Ｂ７Ｈ４、タンパク質チロシンキナーゼ７（ＰＴＫ７）、グリピカン－３、ＲＧ１、フコシル－ＧＭ１、ＣＴＬＡ－４、およびＣＤ４４が挙げられる。抗体は、動物（例えば、マウス）、キメラ、ヒト化、または、好ましくはヒトであり得る。抗体は、好ましくはモノクローナル、特にモノクローナルヒト抗体である。前述の抗原の一部に対するヒトモノクローナル抗体の調製物は、Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，６０９，８１６号Ｂ２（２０１３、Ｂ７Ｈ４、Ｏ８Ｅとしても知られる、特に、抗体２Ａ７、１Ｇ１１、および２Ｆ９）、Ｒａｏ－Ｎａｉｋ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，０９７，７０３号Ｂ２（２０１２、ＣＤ１９、特に、抗体５Ｇ７、１３Ｆ１、４６Ｅ８、２１Ｄ４、２１Ｄ４ａ、４７Ｇ４、２７Ｆ３、および３Ｃ１０）、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，４８１，６８３号Ｂ２（２０１３、ＣＤ２２、特に、抗体１２Ｃ５、１９Ａ３、１６Ｆ７、および２３Ｃ６）、Ｋｅｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，３８７，７７６号Ｂ２（２００８、ＣＤ３０、特に、抗体５Ｆ１１、２Ｈ９、および１７Ｇ１）、Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，１２４，７３８号Ｂ２（２０１２、ＣＤ７０、特に、抗体２Ｈ５、１０Ｂ４、８Ｂ５、１８Ｅ７、および６９Ａ７）、Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第６，９８４，７２０号Ｂ１（２００６、ＣＴＬＡ－４、特に、抗体１０Ｄ１、４Ｂ６、および１Ｅ２）、Ｖｉｓｔｉｃａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，３８３，１１８号Ｂ２（２０１３、フコシル－ＧＭ１、特に、抗体５Ｂ１、５Ｂ１ａ、７Ｄ４、７Ｅ４、１３Ｂ８、および１８Ｄ５）Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，００８，４４９号Ｂ２（２０１１、ＰＤ－１、特に、抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、５Ｃ４、４Ａ１１、７Ｄ３、および５Ｆ４）、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ２００９／０２９７４３８ Ａ１（２００９、ＰＳＭＡ．特に、抗体１Ｃ３、２Ａ１０、２Ｆ５、２Ｃ６）、Ｃａｒｄａｒｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，８７５，２７８号Ｂ２（２０１１、ＰＳＭＡ、特に、抗体４Ａ３、７Ｆ１２、８Ｃ１２、８Ａ１１、１６Ｆ９、２Ａ１０、２Ｃ６、２Ｆ５、および１Ｃ３）、Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，２２２，３７５号Ｂ２（２０１２、ＰＴＫ７、特に、抗体３Ｇ８、４Ｄ５、１２Ｃ６、１２Ｃ６ａ、および７Ｃ８）、Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，６８０，２４７号Ｂ２（２０１４、ｇｌｙｐｉｃａｎ－３、特に、抗体４Ａ６、１１Ｅ７、および１６Ｄ１０）、Ｈａｒｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，３３５，７４８号Ｂ２（２００８、ＲＧ１、特に、抗体Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）、Ｔｅｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，２６８，９７０号Ｂ２（２０１２、メソテリン、特に、抗体３Ｃ１０、６Ａ４、および７Ｂ１）、Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，ＵＳ ２０１０／００９２４８４号Ａ１（２０１０、ＣＤ４４、特に、抗体１４Ｇ９．Ｂ８．Ｂ４、２Ｄ１．Ａ３．Ｄ１２、および１Ａ９．Ａ６．Ｂ９）、Ｄｅｓｈｐａｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，２５８，２６６号Ｂ２（２０１２、ＩＰ１０、特に、抗体１Ｄ４、１Ｅ１、２Ｇ１、３Ｃ４、６Ａ５、６Ａ８、７Ｃ１０、８Ｆ６、１０Ａ１２、１０Ａ２Ｓ、および１３Ｃ４）、Ｋｕｈｎｅ ｅｔ ａｌ．，米国特許第８，４５０，４６４号Ｂ２（２０１３、ＣＸＣＲ４、特に、抗体Ｆ７、Ｆ９、Ｄ１、およびＥ２）、およびＫｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，９４３，７４３号Ｂ２（２０１１、ＰＤ－Ｌ１、特に、抗体３Ｇ１０、１２Ａ４、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、および１３Ｇ４）、に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に援用される。

【0248】

一部の実施形態では、リガンドはまた、アフィボディ、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、ナノボディ、ユニボディ、ＤＡＲＰｉｎ、アンチカリン、バーサボディ、デュオカリン、リポカリン、もしくはアビマーなどの、抗体断片または抗体模倣物であり得る。

【0249】

一部の実施形態では、リガンド上のいくつかの異なる反応基のうちのいずれか１つは、リジン残基中のε－アミノ基、ペンダント炭水化物部分、カルボン酸基、ジスルフィド基、およびチオール基を含む、コンジュゲーション部位であり得る。反応基の各種類は、トレードオフを表し、いくつかの利点およびいくつかの欠点を有する。コンジュゲーションに適した抗体反応基に関する概説については、例えば、その開示が参照により本明細書に援用されるＧａｒｎｅｔｔ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ．５３（２００１），１７１－２１６およびＤｕｂｏｗｃｈｉｋ ａｎｄ Ｗａｌｋｅｒ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ８３（１９９９），６７－１２３を参照。

【0250】

一部の実施形態では、リガンドは、リジンε－アミノ基を介してコンジュゲートされる。ほとんどの抗体は複数のリジンε－アミノ基を有し、これは、当技術分野で既知の技術を使用して、アミド、尿素、チオ尿素、またはカルバメート結合を介してコンジュゲートされ得る。しかし、どのε－アミノ基、およびいくつのε－アミノ基が反応するかを制御することは困難であり、それにより、コンジュゲート調製物におけるバッチ間変動の可能性が生じる。また、コンジュゲーションは、抗体の自然の立体配座を維持するのに重要なプロトン化ε－アミノ基の中和を引き起こし得るか、または抗原結合部位の付近もしくは抗原結合部位のリジンで起こり得るが、いずれも望ましくない。

【0251】

一部の実施形態では、多くの抗体がグリコシル化されるので、リガンドは、炭水化物側鎖を介してコンジュゲートされ得る。炭水化物側鎖を、過ヨウ素酸塩で酸化してアルデヒド基を生成することができ、次にこれをアミンと反応させて、セミカルバゾン、オキシム、またはヒドラゾンなどのイミン基を形成することができる。必要に応じて、イミン基は、ナトリウムシアノボロヒドリドによる還元によって、より安定なアミン基に変換され得る。炭水化物側鎖を介したコンジュゲーションに関するさらなる開示については、例えば、その開示が参照により本明細書に援用されるＲｏｄｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３，２６３２－２６３６（１９８６）を参照。リジンε－アミノ基と同様に、コンジュゲーション部位の位置の再現性および化学量論に関する懸念がある。

【0252】

一部の実施形態では、リガンドは、カルボン酸基を介してコンジュゲートされ得る。場合によっては、末端カルボン酸基を官能化してカルボヒドラジドを生成し、次いでこれをアルデヒド含有コンジュゲーション部分と反応させる。Ｆｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９２，３，１４７－１５３を参照。

【0253】

一部の実施形態では、抗体は、抗体上のシステイン残基とコンジュゲートまたは化合物の他の部分上の硫黄とを架橋するジスルフィド基を介してコンジュゲートされ得る。一部の抗体は、遊離チオール（スルフヒドリル）基を有さないが、例えばヒンジ領域にジスルフィド基を有する。そのような場合、遊離チオール基は、自然のジスルフィド基の還元によって生成され得る。次いで、そのように生成されたチオール基をコンジュゲーションに使用することができる。例えば、その開示が参照により本明細書に援用されるＰａｃｋａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８６，２５，３５４８－３５５２、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４，６１７６－６１８５（１９９４）、およびＤｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１（７），７７８－７８４（２００３）を参照。自然のジスルフィド結合を破壊することなく、抗体に遊離チオール基を導入するための多くの方法が知られており、その方法は本発明のリガンドを用いて実施され得る。利用される方法に応じて、予測可能な数の遊離スルフヒドリルを所定の位置に導入することが可能であり得る。１つの手法では、システインが別のアミノ酸に置換される変異抗体が調製される。例えば、Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，５２１，５４１号Ｂ２（２００９）、Ｃｈｉｌｋｏｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．１９９４，５，５０４－５０７、Ｕｒｎｏｖｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，６９８，４２０号（１９８７）、Ｓｔｉｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５（３９），３０４４５－３０４５０号（２０００）、Ｂａｍ ｅｔ ａｌ．，米国特許第７，３１１，９０２号Ｂ２（２００７）、Ｋｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（１０），７６１０－７６１８（１９９４）、Ｐｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０（１５），８５７１－８５７７（１９９５）を参照。別の手法では、余分なシステインは、Ｃ末端に付加される。例えば、Ｃｕｍｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４９，１２０－１２６（１９９２）、Ｋｉｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５４，６１７６－６１８５（１９９４）、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，１３，９８５－９９５（２００２）、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１６，７６１－７７０（２００３）、およびＯｌａｆｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｄｅｓｉｇｎ ＆ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，１７，２１－２７（２００４）を参照。遊離システインを導入するための好ましい方法は、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，国際公開第２００９／０２６２７４ Ａ１によって教示されるものであり、システイン保有アミノ酸配列が抗体の重鎖のＣ末端に付加される。この方法は、抗原結合部位から離れた既知の位置に既知の数のシステイン残基（重鎖当たり１つ）を導入する。この段落で引用される文献の開示は全て、参照により本明細書に援用される。

【0254】

一部の実施形態では、リジンε－アミノ基は、２－イミノチオランまたはＮ－スクシンイミジル－３－（２－ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）などの試薬で修飾して、ε－アミノ基をチオールまたはジスルフィド基に変換し、システイン代用物をそのまま生成することができる。

【0255】

リンカー
式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）＊、もしくは式（ＩＶ－Ａ）＊の化合物および塩は、リンカー（例えば、Ｌ）を含有してもよい。リンカーは、本明細書の他の箇所に記載されるとおりであり得る。場合によっては、Ｌはペプチドリンカーである。一部の実施形態では、リンカーはまた、リガンド（例えば、抗体）に結合され、抗体薬物コンジュゲートまたはコンジュゲートと称される。本明細書に記載のコンジュゲートのリンカーは、コンジュゲートの活性部分、例えば、抗原結合ドメイン、Ｆｃドメイン、標的結合ドメイン、抗体、アゴニストなどの標的への結合に影響を及ぼさない場合があり、上記部分は、抗原などの同族結合パートナーであり得る。コンジュゲートは、それぞれ１つまたは複数の化合物が結合された複数のリンカーを含み得る。これらのリンカーは、同一のリンカーまたは異なるリンカーであり得る。

【0256】

一部の実施形態では、リンカーは、短いか、可撓性であるか、剛性であるか、切断可能性であるか、切断不可能性であるか、親水性であるか、または疎水性である場合がある。リンカーは、可撓性のセグメントまたは剛性のセグメントなどの、異なる特性を有するセグメントを含有し得る。リンカーは、細胞外環境に対して化学的に安定であり得、例えば、血流中で化学的に安定であるか、または安定でないもしくは選択的に安定である結合を含んでもよい。リンカーは、細胞内部で特異的または非特異的に切断し、／もしくは犠牲にする（ｉｍｍｏｌａｔｅ）か、または別様に分解するように設計された結合を含み得る。切断可能なリンカーは、酵素に対して感受性であり得る。切断可能なリンカーは、プロテアーゼなどの酵素によって切断され得る。切断可能なリンカーは、バリン－シトルリンリンカーまたはバリン－アラニンペプチドを含んでもよい。バリン－シトルリン含有リンカーもしくはバリン－アラニン含有リンカーは、マレイミドまたはスクシンイミド基を含有し得る。

【0257】

一部の実施形態では、切断不可能なリンカーは、プロテアーゼ非感受性であり得る。切断不可能なリンカーは、マレイミドカプロイルリンカーであり得る。マレイミドカプロイルリンカーは、Ｎ－マレイミドメチルシクロヘキサン－１－カルボキシレートを含み得る。マレイミドカプロイルリンカーは、スクシンイミド基を含有し得る。マレイミドカプロイルリンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有し得る。リンカーは、マレイミドカプロイル基と１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せであり得る。リンカーは、マレイミド－ＰＥＧ４リンカーであり得る。リンカーは、スクシンイミド基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと、１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せであり得る。リンカーは、ペンタフルオロフェニル基を含有するマレイミドカプロイルリンカーと１つまたは複数のポリエチレングリコール分子との組合せであり得る。リンカーは、ポリエチレングリコール分子に結合されたマレイミドを含有し得、ポリエチレングリコールは、リンカーの可撓性の向上を可能にし得るか、またはリンカーを伸長させるために使用され得る。リンカーは、（マレイミドカプロイル）－（バリン－シトルリン）－（パラ－アミノベンジルオキシカルボニル）リンカーであり得る。リンカーは、操作されたシステイン（ＴＨＩＯＭＡＢ）への結合に適したリンカーであり得る。ＴＨＩＯＭＡＢリンカーは、（マレイミドカプロイル）－（バリン－シトルリン）－（パラ－アミノベンジルオキシカルボニル）－リンカーであり得る。

【0258】

一部の実施形態では、リンカーはまた、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ポリエーテル、ポリエステル、ポリアミド基、および／また、ポリアミノ酸、ポリペプチド、切断可能なペプチド、またはアミノベンジルカルバメートを含み得る。リンカーは、一端にマレイミドを含有し、他端にＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルを含有し得る。リンカーは、Ｎ末端アミンがアセチル化されたリジン、およびバリン－シトルリン切断部位を含有し得る。リンカーは、微生物トランスグルタミナーゼによって作製される結合であり得、ここで、この結合は、アミン含有部分と、グルタミン側鎖のアシル基とリジン鎖の第一級アミンとの間の結合形成を触媒する酵素の結果としてグルタミンを含有するように操作された部分との間で作製され得る。リンカーは、反応性第一級アミンを含有し得る。リンカーは、ソルターゼＡリンカーであり得る。ソルターゼＡリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフをＮ末端ＧＧＧモチーフに融合させて、自然のアミド結合を再生成するソルターゼＡ酵素によって作製され得る。したがって、作製されたリンカーは、ＬＸＰＴＧ認識モチーフに結合した部分を、Ｎ末端ＧＧＧモチーフに結合した部分に結合し得る。

【0259】

一部の実施形態では、本明細書に記載される式のいずれか１つの化合物もしくは塩は、本明細書ではＬまたはリンカーとも称されるリンカーによって抗体構築物に結合される。本明細書で使用される場合、Ｌは、本明細書で論じられるリンカー部分のいずれかから選択されてもよい。化合物もしくは塩をコンジュゲートの抗体構築物に結合するリンカーは、短いか、長いか、疎水性であるか、親水性であるか、可撓性であるか、または剛性である場合があり、あるいは、リンカーが異なる特徴を有するセグメントを含み得るように、それぞれ独立して、上述の特性の１つまたは複数を有するセグメントで構成される場合がある。リンカーは、複数の化合物もしくは塩を抗体構築物上の単一部位に共有結合的に結合するように多価であってもよく、または単一の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を抗体構築物上の単一の部位に共有結合するように１価であってもよい。

【0260】

一部の実施形態では、リンカーは、リンカー中に約１０個～約５００個の原子、例えば、リンカー中に、約１０個～約４００個の原子、例えば、約１０個～約３００個の原子を有してもよい。一部の実施形態では、リンカーは、リンカー中に、約３０個～約４００個の原子、例えば約３０個～約３００個の原子を有してもよい。

【0261】

一部の実施形態では、本明細書に記載のリンカーは、リンカーと抗体構築物および化合物との間の共有結合的な結合によって、本明細書に記載される式のいずれか１つの化合物または塩をリガンド（例えば、抗体）に結合してもよい。リンカーは、リガンド（例えば、抗体）に共有結合的に結合することができる官能基を含んでもよい。

【0262】

一部の実施形態では、限定ではなく例として、本明細書に記載されるコンジュゲートに含まれ得る、一部の切断可能なリンカーおよび切断不可能リンカーが以下に記載される。

【0263】

一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで切断可能であり得る。切断可能なリンカーは、化学的もしくは酵素的に不安定な結合または分解可能な結合を含み得る。切断可能なリンカーは、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露、もしくは細胞内の特異的プロテアーゼまたは他の酵素による切断などの、ベンザゼピン化合物を遊離させるための、細胞内部のプロセスに依存し得る。切断可能なリンカーは、化学的もしくは酵素的に切断可能である一方で、リンカーの残りの部分は切断不可能であり得る、１つまたは複数の化学結合を組み込むことができる。

【0264】

一部の実施形態では、リンカーは、ヒドラゾンおよび／またはジスルフィド基などの、化学的に不安定な基を含有してもよい。化学的に不安定な基を含むリンカーは、血漿と、一部の細胞質コンパートメントとの間の差次的特性を利用することができる。切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含み得る。

【0265】

一部の実施形態では、ヒドラゾンなどの酸不安定基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３～７．５）における全身循環の間に無傷のままであり得、加水分解を受け得、抗体構築物ベンザゼピン化合物コンジュゲートが、細胞の中程度の酸性エンドソーム（ｐＨ５．０～６．５）およびリソソーム（ｐＨ４．５～５．０）コンパートメントに内部移行されると、ベンゾアゼピン化合物を放出し得る。このｐＨ依存性放出機構は、薬物の非特異的放出と関連し得る。リンカーのヒドラゾン基の安定性を増加させるために、化学的修飾、例えば、置換によってリンカーを変化させることができ、これにより循環中の損失を最小限に抑えて、リソソームにおける、より効率的な放出を達成する。ヒドラゾン含有リンカーは、さらなる切断部位、例えば、さらなる酸不安定切断部位および／または酵素不安定切断部位を含有し得る。リンカーに含まれ得る他の酸不安定基としては、シス－アコニチル含有リンカーが挙げられる。シス－アコニチル化学作用には、酸性条件下でアミド加水分解を加速させるためにアミド結合に並置されたカルボン酸を使用され得る。

【0266】

一部の実施形態では、リンカーは、酵素によって特異的に切断されてもよい。例えば、リンカーは、リソソーム酵素によって切断され得る。そのようなリンカーは、ペプチドベースであり得るか、または、酵素の基質として作用し得るペプチド領域を含み得る。ペプチドベースのリンカーは、化学的に不安定なリンカーよりも血漿および細胞外環境において、より安定であり得る。リソソームタンパク質分解酵素は、内因性阻害剤およびリソソームと比較して血液の好ましくない高ｐＨ値にのため、血液中での活性非常に低い場合があるので、ペプチド結合は、良好な血清安定性を有し得る。本明細書に記載される化合物の抗体薬物コンジュゲートからの放出は、リソソームプロテアーゼ、例えば、カテプシンおよびプラスミンの作用により生じ得る。これらのプロテアーゼは、ある特定の腫瘍組織において高いレベルで存在し得る。リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能であり得る。リソソーム酵素は、例えば、カテプシンＢ、カテプシンＳ、β－グルクロニダーゼ、またはβ－ガラクトシダーゼであり得る。切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ－Ｐｈｅ－Ｌｅｕ－Ｇｌｙ、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－Ｌｅｕなどのテトラペプチド、またはＶａｌ－Ｃｉｔ、Ｖａｌ－Ａｌａ、およびＰｈｅ－Ｌ ｙｓなどのジペプチドから選択され得る。ジペプチドは、より長いペプチドと比較して、疎水性が低い場合がある。様々なジペプチドベースの切断可能なリンカーが、本明細書に記載の抗体薬物コンジュゲートにおいて使用され得る。酵素的に切断可能なリンカーは、β－グルクロン酸ベースのリンカーであり得る。

【0267】

一部の実施形態では、切断可能なリンカーは、切断不可能な部分もしくはセグメントを含み得、かつ／または切断可能なセグメントもしくは部分は、切断可能にするために、通常であれば切断不可能なリンカーに含まれ得る。

【0268】

一部の実施形態では、リンカーは、酵素的に切断可能なペプチド部分を含有し得る。ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、またはそれらの組合せから選択され得る。ある特定の実施形態では、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択され得る。特定の実施形態では、ジペプチドは、Ｌ－アミノ酸を含み得、以下から選択することができる。Ｖａｌ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ａｌａ、Ａｌａ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ａｌａ、Ａｓｎ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ａｓｎ、Ｃｉｔ－Ｃｉｔ、ＶａｌＧｌｕ、Ｇｌｕ－Ｖａｌ、Ｓｅｒ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｓｅｒ、Ｌｙｓ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｌｙｓ、Ａｓｐ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ａｓｐ、Ａｌａ－Ｖａｌ、Ｖａｌ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｐｈｅ、Ｖａｌ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ｖａｌ、Ａｌａ－Ｌｙｓ、Ｌｙｓ－Ａｌａ、Ｐｈｅ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｐｈｅ、Ｌｅｕ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｌｅｕ、Ｉｌｅ－Ｃｉｔ、Ｃｉｔ－Ｉｌｅ、Ｐｈｅ－Ａｒｇ、Ａｒｇ－Ｐｈｅ、Ｃｉｔ－Ｔｒｐ、およびＴｒｐ－Ｃｉ、またはその塩。

【0269】

医薬製剤
ある特定の実施形態では、（本明細書において「医薬品」とも称される）、式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）＊、式（ＩＶ－Ａ）＊、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、または式（Ｖ－Ｄ）のいずれか１つの化合物、またはその塩のいずれかを治療有効量で含む組成物が、本明細書に提供される。

【0270】

医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への医薬品の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む、１つまたは複数の生理学的に許容可能な担体を使用して製剤化されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に応じて異なる。る医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （ペンシルベニア州イーストン，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ ニューヨーク州ニューヨーク市，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）に見出される。

【0271】

本開示の組成物および方法は、処置を必要とする個体を処置するために利用され得る。特定の実施形態では、個体は、ヒト、またはヒト以外の哺乳動物などの、哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または医薬品は、好適には、例えば、医薬品および薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容可能な担体は、当技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理学的に緩衝化された生理食塩水などの水溶液、または他の溶媒もしくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油、または注射用有機エステルを含む。好ましい実施形態では、そのような医薬組成物が、ヒトへの投与のため、特に侵襲性の投与経路、例えば、上皮性関門を通る輸送もしくは拡散を回避する、注射または移植などの経路のためである場合、水溶液は発熱物質を含まないか、または実質的に発熱物質を含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、あるいは１つもしくは複数の細胞、組織、、または器官を選択的に標的とするように選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、再構成用の凍結乾燥剤、粉末剤、溶液、シロップ剤、坐剤、注射剤などの投与単位形態であり得る。組成物はまた、経皮送達系、例えば皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、点眼剤などの局所投与に適した溶液中に存在し得る。

【0272】

薬学的に許容可能な賦形剤は、例えば、医薬品などの、化合物の安定化、溶解度の向上、または吸収性の向上に作用する、生理学的に許容可能な薬剤を含有し得る。そのような生理学的に許容可能な薬剤としては、例えば、グルコース、スクロース、もしくはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容可能な薬剤を含む、薬学的に許容可能な賦形剤の選択は、例えば、組成物の投与経路に応じて異なる。調製物もしくは医薬組成物は、自己乳化薬物送達系または自己マイクロ乳化薬物送達系であり得る。医薬組成物（調製物）はまた、例えば、本発明の化合物を中に組み込むことができる、リポソームまたは他のポリマーマトリックスであり得る。例えば、リン脂質または他の脂質を含むリポソームは、作製および投与が比較的単純である、非毒性で、生理学的に許容可能で、かつ代謝可能な担体である。

【0273】

医薬組成物（調製物）は、例えば、経口（例えば、水性もしくは非水性の溶液または懸濁液中のドレンチ、錠剤、スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含むカプセル剤、ボーラス、粉末剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト、口腔粘膜を通じた吸収（例えば舌下吸収））、肛門、直腸、もしくは膣（例えば、ペッサリー、クリーム、または泡として）、筋肉内、静脈内、皮下、もしくは髄腔内を含む非経口（例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液として）、経鼻、腹腔内、皮下、経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）、ならびに局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレーとして、または点眼薬として）を含む、多数の投与経路のいずれかによって対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある特定の実施形態では、化合物は、滅菌水に単に溶解または懸濁されてもよい。

【0274】

医薬組成物は、滅菌の水溶液もしくは非水溶液、懸濁液、またはエマルジョン、例えばマイクロエマルジョンであってもよい。本明細書に記載の賦形剤は、例であり、決して限定するものではない。有効量または処置有効量とは、所望の治療効果をもたらすのに有効である、単回用量または一連の用量の一部のいずれかとして対象に投与される１つまたは複数の医薬品の量を指す。

【0275】

対象は、概して、処置されている疾病に適したアッセイおよび方法を使用して、処置有効性についてモニタリングされ得、このアッセイは、当業者によく知られており、本明細書に記載される。対象に投与される医薬品、またはその１つもしくは複数の代謝産物の薬物動態は、生体液、例えば、血液、血液画分、例えば、血清、および／または尿、および／または対象からの他の生体試料もしくは生体組織中の医薬品あるいは代謝産物のレベルを決定することによってモニタリングされ得る。薬剤を検出するための、当技術分野において実施され、かつ本明細書に記載される任意の方法を使用して、処置経過中の医薬品または代謝産物のレベルが測定され得る。

【0276】

疾患または障害を処置するための本明細書に記載される医薬品の用量は、対象の疾病、すなわち、疾患の段階、疾患によって引き起こされる症状の重症度、全身の健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学分野の当業者に明らかな他の因子に応じて異なり得る。医薬組成物は、医学分野の当業者によって決定されるように、処置されることになる疾患に適切な様式で投与され得る。疾患もしくは障害を処置するための医薬品の使用に関する、本明細書および上記に記載される因子に加えて、医薬品の投与の適切な持続時間および頻度はまた、患者の疾病、患者の疾患の種類および重症度、有効成分の特定の形態、ならびに投与方法などの因子によって、決定または調整され得る。薬剤の最適な用量は、概して、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定され得る。最適用量は、対象の肥満度（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ）、体重、または血液量に応じて異なり得る。通常有効な治療を提供するのに十分な最小用量を使用することが好ましい。本明細書に記載される、予防的利益のために投与される場合を含む、医薬品についての前臨床および臨床試験の設計ならびに実行は、関連分野の当業者の技能の範囲内である。２つ以上の医薬品が疾患または障害を処置するために投与される場合、各医薬品の最適用な量は異なる場合があり、例えば、いずれかの薬剤が単剤療法として単独で投与される場合よりも少なくなる場合がある。ある特定の実施形態では、組み合わせた２つの医薬品は、相乗的にまたは相加的に作用し得、いずれかの薬剤は、単独で投与される場合よりも少ない量で使用され得る。１日に投与され得る医薬品の量は、例えば、体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの間、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１ｍｇ／ｋｇの間、約１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの間、約１０ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇの間、約５０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの間であり得る。他の実施形態では、１日あたりの投与され得る医薬品の量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、約１００～５００ｍｇ／ｋｇ、または約５００～１０００ｍｇ／ｋｇ体重である。１日あたりまたは処置経過あたりの最適な用量は、処置されることになる疾患または障害によって異なり得、投与経路および処置レジメンによっても変化し得る。

【0277】

医薬品を含む医薬組成物は、当技術分野において日常的に実施される技術を使用することによって、送達方法に適切な様式で製剤化され得る。組成物は、固体、例えば錠剤、カプセル剤、半固体、例えばゲル、液体、または気体、例えばエアロゾルの形態であってもよい。他の実施形態では、医薬組成物は、ボーラス注入として投与される。

【0278】

薬学的に許容可能な賦形剤は、医薬分野において周知であり、例えば、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｕｓｅｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、およびＳａｆｅｔｙ，５^ｔｈ Ｅｄ．，２００６、およびｉｎ Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン（２００５））に記載されている。例示的な、薬学的に許容可能な賦形剤としては、生理的ｐＨでの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝生理食塩水が挙げられる。保存剤、安定剤、染料、緩衝剤などが、医薬組成物中に提供されてもよい。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤も使用され得る。概して、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに、活性成分の化学組成に基づいて選択される。あるいは、本明細書に記載される組成物は、凍結乾燥物として製剤化されてもよい。本明細書に記載の組成物は、投与時に組成物の医薬品を可溶化および／もしくは希釈するための、１つまたは複数の適切な賦形剤溶液を使用して凍結乾燥されてもよく、または凍結乾燥産物として製剤化されてもよい。他の実施形態では、医薬品は、当技術分野において既知であり、かつ実施されている技術を使用して、リポソーム内に封入されてもよい。ある特定の実施形態では、医薬品は、完全にではないが高度に閉塞した動脈を処置するために使用されるステントへの適用のために、リポソーム内に製剤化されない。医薬組成物は、本明細書記載される、および当技術分野における任意の適切な投与様式のために製剤化され得る。

【0279】

例えば、経口投与、もしくは注射、注入、皮下送達、筋肉内送達、腹腔内送達、または他の方法のための医薬組成物は、液体の形態であり得る。液体の医薬組成物は、例えば、次の、滅菌希釈剤、例えば、水、生理食塩水、好ましくは生理的食塩水（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｌｉｎ）、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒体として機能し得る固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、塩化ナトリウムもしくはデキストロースなどの、張性の調整のための緩衝剤および薬剤のうちの１つまたは複数を含んでもよい。非経口組成物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数回用量のバイアルに封入され得る。生理的食塩水の使用が好ましく、注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されている。別の実施形態では、眼科的疾病または疾患の処置のために、液体の医薬組成物が点眼薬の形態で眼に適用され得る。液体の医薬組成物は経口送達され得る。

【0280】

経口製剤の場合、本明細書に記載の医薬品の少なくとも１つは、単独で、または錠剤、粉末剤、顆粒剤、もしくはカプセル剤を作製するための適切な添加剤と組み合わせて、および必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用され得る。医薬品は、胃環境の低いｐＨおよび／または腸溶コーティングから化合物を保護するために緩衝剤とともに製剤化されてもよい。医薬組成物に含まれる医薬品は、例えば、液体、固体、もしくは半固体製剤中の香味剤とともに、および／または腸溶コーティングとともに経口送達用に製剤化され得る。

【0281】

本明細書に記載される医薬品のいずれか１つを含む医薬組成物は、持続放出もしくは制御放出とも呼ばれる徐放性または緩効性放出用に製剤化され得る。そのような組成物は、一般に、周知の技術を使用して調製されてもよく、例えば、経口、直腸、皮内、もしくは皮下移植によって、または所望の標的部位での移植によって投与されてもよい。徐放性製剤は、担体マトリックス中で分散され、かつ／または速度制御膜に囲まれたリザーバ内に含まれる化合物を含有してもよい。そのような製剤内で使用するための賦形剤は、生体適合性であり、生分解性であってもよく、好適には、製剤は、比較的に一定のレベルの有効成分を放出する。徐放性製剤内に含有される医薬品の量は、移植部位、放出の速度および予想持続時間、ならびに処置または予防されることになる疾病、疾患、または障害の性質に応じて異なる。

【0282】

ある特定の実施形態では、医薬品を含む医薬組成物は、経皮、皮内、または局所投与用に製剤化される。組成物は、粉末／タルク、もしくは他の固体、液体、スプレー、エアロゾル、軟膏、泡、クリーム、ゲル、ペーストとして、シリンジ、包帯、経皮パッチ、インサート、またはシリンジ様アプリケータを使用して投与され得る。これは、好適には、局所投与されるか、または処置されることになる領域に隣接するかもしくはその領域内の皮膚に、例えば、皮内もしくは皮下に直接注射される制御放出製剤または徐放性製剤の形態である。活性組成物はまた、イオン導入を介して送達され得る。防腐剤は、真菌および他の微生物の増殖を防止するために使用され得る。適切な防腐剤としては、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ベンザルコニウムクロリド、ベンゼトニウムクロリド、ベンジルアルコール、セチルピリジニウムクロリド、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、チメロサール、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0283】

医薬品を含む医薬組成物は、局所適用のためのエマルジョンとして製剤化され得る。エマルジョンは、第２の液体の本体中に分散された１つの液体を含有する。エマルジョンは、水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンであってもよい。油相および水相のいずれかまたは両方は、１つまたは複数の界面活性剤、乳化剤、エマルジョン安定剤、緩衝剤、および他の賦形剤を含有し得る。油相は、他の油性の薬学的に認可された賦形剤を含有してもよい。適切な界面活性剤としては、陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、および両性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。局所適用のための組成物はまた、少なくとも１つの適切な懸濁化剤、抗酸化剤、キレート剤、皮膚軟化剤、または湿潤剤を含み得る。

【0284】

軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／もしくはゲル化剤を添加した水性または油性基剤を用いて製剤化されてもよい。ローションは、水性もしくは油性基剤を用いて製剤され得、一般には、１つまたは複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。液体スプレーは、例えば、特別な形状のクロージャを介して、加圧パックから送達されてもよい。水中油型エマルジョンはまた、組成物、パッチ、包帯、および物品において使用され得る。これらの系は、半固体エマルジョン、マイクロエマルジョン、または泡エマルジョン系である。

【0285】

一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬品は、吸入剤として製剤化され得る。吸入方法は、薬を気道に直接送達し得る。医薬品は、エアロゾル、ミクロスフェア、リポソーム、またはナノ粒子として製剤化され得る。医薬品は、溶媒、気体、硝酸塩、またはそれらの任意の組合せとともに製剤化され得る。本明細書に記載される組成物は、任意選択的に、液体エアロゾルまたは吸入可能な乾燥粉末剤としての送達用に製剤化される。液体エアロゾル製剤は、任意選択的に、主に末端および呼吸細気管支に送達され得る粒径に噴霧される。液体エアロゾル製剤および吸入可能な乾燥粉末剤は、好適には、末端細気管支まで、および最終的には実質組織まで、気管支内の全体にわたって送達される。

【0286】

本明細書に記載されるエアロゾル化製剤は、主に１μ～５μの間の質量中央平均粒径（ｍａｓｓ ｍｅｄｉｕｍ ａｖｅｒａｇｅ ｄｉａｍｅｔｅｒ）を有するエアロゾル粒子の形成を可能にするために好ましくは選択される、ジェット式、振動多孔板噴霧器、または超音波噴霧器などのエアロゾル形成デバイスを使用して任意選択的に送達される。さらに、製剤は、好適には、バランスのとれた浸透圧イオン強度および塩化物濃度、ならびに有効用量の医薬品を送達することができる最小エアロゾル化可能体積を有する。さらに、エアロゾル化された製剤は、好適には、気道の機能性を有害に損なわず、望ましくない副作用を引き起こさない。

【0287】

本明細書に記載されるエアロゾル製剤の投与に好適なエアロゾル化デバイスとしては、例えば、ジェット式、振動多孔板、超音波噴霧器、およびエネルギーを印加した乾燥粉末吸入器が挙げられ、これらは、製剤を、主に１～５μｍに及ぶサイズのエアロゾル粒径に噴霧することができる。主に、この適用は、全ての生成されたエアロゾル粒子の少なくとも７０％、しかし好ましくは９０％超が、１～５μの範囲内にあることを意味する。ジェット式噴霧器は、液体溶液をエアロゾル液滴へと砕くために気圧によって機能する。振動多孔板噴霧器は、溶媒液滴を多孔板を通して押し出すために、急速に振動する多孔板によって産生された音波真空（ｓｏｎｉｃ ｖａｃｕｕｍ）を使用することによって機能する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル液滴へと剪断するピエゾ電気結晶によって機能する。例えば、ＡｅｒｏＮｅｂ（商標）およびＡｅｒｏＤｏｓｅ（商標）振動多孔板噴霧器（ＡｅｒｏＧｅｎ，Ｉｎｃ．，カリフォルニア州サニーベール）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）噴霧器（Ｍｅｄｉｃ－Ａｉｄ Ｌｔｄ．，英国ウェスト・サセックス州）、Ｐａｒｉ ＬＣ（登録商標）およびＰａｒｉ ＬＣ Ｓｔａｒ（登録商標）ジェット式噴霧器（Ｐａｒｉ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，バージニア州リッチモンド）、およびＡｅｒｏｓｏｎｉｃ（商標）（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ（ドイツ）ＧｍｂＨ，ドイツ，ハイデン）および ＵｌｔｒａＡｉｒｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｉｎｃ．，イリノイ州バーノンヒルズ）超音波噴霧器を含む、様々な適切なデバイスが利用可能である。

【0288】

一部の実施形態では、医薬品は、油性基剤または軟膏とともに製剤化して、所望の形状を有する半固体組成物を形成し得る。医薬品に加えて、これらの半固体組成物は、溶解および／もしくは懸濁された殺菌剤、防腐剤、ならびに／または緩衝系を含有し得る。含まれ得るワセリン成分は、イソブチレン、コロイド状シリカ、またはステアリン酸塩を組み込む鉱油からパラフィンワックに及ぶ、粘度の幅広い任意のパラフィンであってもよい。吸収基剤は、油性系とともに使用され得る。添加剤は、コレステロール、ラノリン（ラノリン誘導体）、蜜蝋、脂肪アルコール、羊毛蝋アルコール、低ＨＬＢ（疎水性疎油性バランス）乳化剤、ならびに分類されたイオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤を、単独または組合せで含む。

【0289】

制御放出または徐放性の経皮製剤または局所製剤は、当技術分野で利用可能なポリマー構造、マトリックスなどの持続放出添加剤の添加によって達成され得る。例えば、組成物は、生体接着性ホットメルト押出しフィルムなどの、ホットメルト押出物の使用により投与されてもよい。製剤は、架橋ポリカルボン酸ポリマー製剤を含み得る。架橋剤は、化合物の所望の放出を可能にするのに十分な時間、系が標的上皮または内皮細胞表面に付着したままであることを可能にするための十分な接着を提供する量で存在し得る。

【0290】

インサート、経皮パッチ、包帯、または物品は、長期間にわたって一定の速度で医薬品を放出する、ポリマーの混合物またはコーティングを含み得る。一部の実施形態では、物品、経皮パッチ、またはインサートは、水不溶性ポリマーと混合されてインサートの耐久性を向上させ、有効成分の放出を延長し得る、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの水溶性孔形成剤を含む。

【0291】

経皮デバイス（インサート、パッチ、包帯）はまた、水不溶性ポリマーを含んでもよい。速度制御ポリマーは、ｐＨ変化を使用して放出をもたらし得る部位への投与に有用であり得る。これらの速度制御ポリマーは、活性化合物を用いたスプレーおよび乾燥のプロセス中に連続コーティングフィルムを使用して適用され得る。一実施形態では、コーティング製剤が、圧縮されて固体の生分解性インサートを形成する有効成分を含むペレットをコーティングするために使用される。

【0292】

ポリマー製剤はまた、制御放出または徐放を提供するために利用され得る。当技術分野において記載される生体接着性ポリマーが使用されてもよい。例として、徐放性のゲルおよび化合物は、疎水性ポリマーマトリックスなどのポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。ポリマーマトリックスの例としては、微粒子が挙げられる。微粒子はミクロスフェアであり得、コアはポリマーシェルとは異なる材料であってもよい。あるいは、ポリマーは、薄いスラブもしくはフィルム、粉砕技術もしくは他の標準的な技術によって産生された粉末、またはヒドロゲルなどのゲルとして鋳造されてもよい。ポリマーはまた、医薬品の送達を容易にするための、コーティングまたは包帯、ステント、カテーテル、血管グラフト、もしくは他のデバイスの一部の形態であり得る。マトリックスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出、および当業者に既知の他の方法によって形成され得る。

【0293】

通常は経口用量または注射用量での、本明細書に記載される１つまたは複数の薬剤の単位用量を有するキットが提供される。そのようなキットは、単位用量を含有する容器、疾患の処置における薬物の使用および付随する利益を記載する情報パッケージ挿入物、ならびに、任意選択的に組成物の送達のための器具またはデバイスを含んでもよい。

【0294】

処置方法 ある態様では、本開示は、腫瘍を有する対象を処置する方法を提供する。場合によっては、腫瘍を有する対象の処置は、処置を必要とする対象に、式（Ｉ）、式（Ｉ）＊、式（Ｉ－Ａ）、式（Ｉ－Ｂ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩ）＊、式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ）＊、式（ＩＶ）、式（ＩＶ）＊、ｏｒ 式（ＩＶ－Ａ）＊、式（Ｖ－Ａ）、式（Ｖ－Ｂ）、式（Ｖ－Ｃ）、式（Ｖ－Ｄ）のいずれか１つの化合物もしくはその塩、またはそれらのうちいずれか１つの医薬組成物を投与することを含む。場合によっては、腫瘍は癌に関連する。場合によっては、癌は、肺癌、腎臓癌、尿道癌、結腸・直腸癌、前立腺癌、多形性膠芽腫、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、黒色腫、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、および食道癌からなる群から選択される。

【0295】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、頭部、頸部、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔、中咽頭、喉頭、下咽頭、唾液腺の腫瘍、および傍神経節腫を含む頭頸部の癌、肝臓および胆道系の癌、特に肝細胞癌腫、腸癌、特に結腸・直腸癌、卵巣癌、小細胞および非小細胞肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣ）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、胎児型横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、神経線維肉腫、骨肉腫、滑膜肉腫、脂肪肉腫、および胞状軟部肉腫などの乳癌肉腫、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、中枢神経系の新生物、特に脳癌、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫、例えばホジキンリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ系統大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、およびＴ細胞未分化大細胞リンパ腫を含むが過剰増殖性疾患などであるが、これに限定されない疾患または障害を処置するために使用され得る。臨床的に、本明細書に記載される方法の実施および組成物の使用は、（適用可能である場合）癌性増殖のサイズもしくは数の低減、および／または関連する症状の低減をもたらすであろう。病理学的に、本明細書に記載される方法の実施および組成物の使用は、癌細胞増殖の阻害、癌または腫瘍のサイズの減少、さらなる転移の予防、および腫瘍血管新生の阻害などの、病理学的に関連する応答をもたらすであろう。そのような疾患を処置する方法は、本発明の組合せを対象に治療有効量投与する工程を含む。この方法は、必要に応じて繰り返されてもよい。癌は、腎臓癌、肺癌、胃癌、または卵巣癌であり得る。場合によっては、癌は、皮膚、肺、乳房、甲状腺、リンパ系、胃腸、および尿生殖路に影響を及ぼすものなどの、様々な器官系の悪性腫瘍、ならびにほとんどの結腸癌、腎細胞癌腫、前立腺癌および／または精巣腫瘍、肺の非小細胞癌腫、小腸の癌、および食道の癌などの悪性腫瘍を含んだ腺癌を含む。

【0296】

一部の実施形態では、腫瘍を有する対象の処置は、未処置の対象と比較して、腫瘍増殖を少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、よりいっそう好ましくは少なくとも約８０％阻害する。治療化合物の治療有効量は、対象にける腫瘍のサイズを減少させるか、または別様に症状を軽減し得、対象は、典型的にはヒトであるが、別の哺乳動物であり得る。

【0297】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、抗体、アルキル化剤、血管新生阻害剤、代謝拮抗剤、ＤＮＡ切断剤、ＤＮＡ架橋剤、ＤＮＡ挿入剤、ＤＮＡ副溝結合剤、エンジイン、熱ショックタンパク質９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、免疫調節剤、微小管安定剤、ヌクレオシド（プリンまたはピリミジン）アナログ、核搬出阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ（ＩまたはＩＩ）阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤を含む、他の治療剤と組み合わせて投与され得る。具体的な治療剤としては、アダリムマブ、アンサマイトシンＰ３、アウリスタチン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カリスタチンＡ、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、シスプラチン、クラドリビン、シタラビン、クリプトフィシン、ダカルバジン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、デュオカルマイシン、ダイネマイシンＡ、エポチロン、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、イピリムマブ、ヒドロキシウレア、イマチニブ、インフリキシマブ、インターフェロン、インターロイキン、β－ラパコン、レナリドマイド、イリノテカン、メイタンシン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プロカルバジン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、６－チオグアニジン、チオテパ、テニポシド、トポテカン、トラスツズマブ、トリコスタチンＡ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビンデシンが挙げられる。

【0298】

本明細書に記載の化合物は、疾患もしくは疾病の予防または処置のための薬の調製に使用され得る。さらに、そのような処置を必要とする対象における、本明細書に記載の疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、上記対象への、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または、薬学的に許容可能な溶媒和物を含有する医薬組成物の治療有効量での投与を含む。

【0299】

本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、予防的処置および／または治療的処置のために投与され得る。治療用途では、組成物は、疾患または疾病を既に患っている患者に、疾患もしくは疾病の症状を取り除くか、または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患もしくは疾病の重症度および経過、過去の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する応答、ならびに処置を行う医師の判断に応じて異なるであろう。

【0300】

予防用途では、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、もしくは疾病に感染しやすいか、またはそのリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量または用量」であると定義される。この使用では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに応じて異なる。患者に使用される場合、この使用のための有効量は、疾患、障害、もしくは疾病の重症度および経過、過去の治療、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに処置を行う医師の判断に応じて異なるであろう。

【0301】

患者の疾病が改善しない場合、医師の裁量に基づいて、化合物の投与は、患者の疾患もしくは疾病の症状を軽減するか、または別様に制御もしくは限定するために、慢性的に、すなわち患者の生涯を通じた期間を含む長期間行われてもよい。

【0302】

患者の状態が改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。その後、投与量もしくは投与頻度、またはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルにまで低減され得る。しかし、症状の任意の再発に際し、患者は長期間にわたる断続的な処置を必要とする場合がある。

【0303】

このような量に相当し得る所与の薬剤の量は、特定の化合物、疾患または疾病およびその重症度、処置を必要とする対象または宿主のアイデンティティ（例えば、体重）などの因子に応じて変化するであろうが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の薬剤、投与経路、処置される疾病、および処置されている対象または宿主を含む、その症例を取り巻く特定の状況に従って、当技術分野において認識されている様式で決定され得る。しかし、一般に、成人のヒトの処置に利用される用量は、典型的に、１日あたり約０．０２ｍｇ～約５０００ｍｇ、一部の実施形態では、１日あたり約１ｍｇ～１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、都合よく単回用量で提示されるか、あるいは同時に（または短期間にわたり）、または、適切な間隔で、例えば、１日あたり２回、３回、もしくは４回以上の部分用量で投与される分割用量として提示されてもよい。

【0304】

本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適した単位剤形であってもよい。単位剤形では、製剤は１つまたは複数の化合物の適切な量を含有する単位用量に分割される。単位投与量は、製剤の個々の量を含有する包装物の形態であってもよい。非限定的な例は、包装された錠剤またはカプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤である。水性懸濁組成物は、単回用量用の再閉不可能な容器に包装され得る。あるいは、複数回用量用の再閉可能な容器が使用され得、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが典型的である。ほんの一例として、非経口注射用の製剤は、防腐剤を添加した、アンプルを含むがこれに限定されない単位剤形で、または複数回用量用の容器中で提示され得る。

【0305】

このような治療レジメンの毒性および治療有効性は、ＬＤ_５０（集団の５０％が死に至る用量）およびＥＤ_５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養または実験動物における標準の薬学的手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との用量比は治療指数であり、これはＬＤ_５０とＥＤ_５０との比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトに使用される様々な投与量を製剤化するのに使用され得る。そのような化合物の投与量は、好適には、毒性が最小限のＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経路に応じてこの範囲内で変化する場合がある。

【0306】

ある特定の実施形態では、本発明は、処置を必要とする患者における疾患、状態、もしくは疾病を処置または予防する方法であって、本発明の実施形態のいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、患者に有効量投与する工程を含む方法を提供する。疾患、状態、または疾病は、本明細書の他の箇所に記載される群から選択され得る。

【0307】

化合物の調製
本開示の化合物は、概して、有機合成分野の当業者に周知のいくつかの方法で調製され得る。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法、または当業者によって理解されるようなその変形とともに、本明細書に記載される方法を使用して合成され得る。本開示の化合物は、本明細書の他の箇所に記載されるスキームおよび実施例に記載されるように調製され得る。

【0308】

以下の実施例は本発明をさらに例示するが、当然ながら、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0309】

以下の合成スキームは、限定ではなく例示を目的として提供される。以下の実施例は、本明細書に記載される化合物を作製する様々な方法を例示する。当業者は、同様の方法によって、または当業者に既知の他の方法を組み合わせることによって、これらの化合物を作製し得ることが理解される。当業者が、適切な出発物質を使用し、必要に応じて合成経路を改変することによって、以下に記載されるのと同様の様式で作製し得ることも理解される。概して、出発物質および試薬は、商業的供給業者から入手され得るか、もしくは当業者に既知の供給源に従って合成され得るか、または本明細書に記載されるように調製され得る。以下で使用される場合、および、本発明の記載の全体を通して、次の略語は、別段の指示のない限り、次の意味を有することが理解されるものとする。

【0310】

【表1-1】

【0311】

【表2-2】

【0312】

薬物リンカーの調製
実施例１：化合物１１の合成

【0313】

【化92】

【0314】

化合物３：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＳＮ－３８（化合物１、１．５７ｇ、４ミリモル）の溶液に、化合物２（１．４ｇ、８ミリモル）およびＤＢＵ（０．６ｇ、４ミリモル）を添加した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌し、次いでＲＰ－ＨＰＬＣにより直接精製することで、凍結乾燥後、化合物３を黄色固体（０．４２ｇ）として得た。

【0315】

化合物４：化合物３（０．４ｇ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に懸濁させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製することで、凍結乾燥後、化合物４を黄色固体（２３８ｍｇ）として得た。

【0316】

化合物６：ＤＣＭ（４ｍＬ）とＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物中の化合物４（２０４ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液に、化合物５（８６０ｍｇ、２．３４ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間の期間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去し、混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物６（２７１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

【0317】

化合物７：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物６（２７１ｍｇ、０．３６ミリモル）の溶液に、ピペリジン（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物７（１９１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

【0318】

化合物９：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物７（ＴＦＡ塩、１１４ｍｇ、０．１８ミリモル）の溶液に、化合物８（９２ｍｇ、０．１８ミリモル）、ＤＩＥＡ（１２８μＬ、０．７４ミリモル）、およびＰｙＡＯＰ（９６ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでピペリジン（０．２ｍＬ）を添加した。撹拌をさらに１０分間継続し、次いで混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物９（８４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

【0319】

化合物１１：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１０（４．１ｍｇ、１６．７μモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．４ｍｇ、１６．７μモル）およびＤＩＥＡ（８．６μＬ、５０μモル）を添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで化合物９（ＴＦＡ塩、１５ｍｇ、１６．７μモル）を添加した。撹拌をさらに１０分間継続し、次いで混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物１１（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：１０１１．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0320】

実施例２：化合物１３の合成

【0321】

【化93】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１２（４．１ｍｇ、１６．７μモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．４ｍｇ、１６．７μモル）およびＤＩＥＡ（８．６μＬ、５０μモル）を添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで化合物９（ＴＦＡ塩、１５ｍｇ、１６．７μモル）を添加した。撹拌をさらに１０分間継続し、次いで混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物１３（１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：１０１１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0322】

実施例３：化合物１５の合成

【0323】

【化94】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物９（ＴＦＡ塩、１５ｍｇ、１６．７μモル）の溶液に、化合物１４（６．３ｍｇ、１６．７μモル）およびＤＩＥＡ（８．６μＬ、５０μモル）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物１５（１３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：９７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0324】

実施例４：化合物１８の合成

【0325】

【化95】

化合物１７：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１６（１０．３ｍｇ、２１．２μモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．１ｍｇ、２１．２μモル）およびＤＩＥＡ（１５μＬ、８６μモル）を添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで化合物９（ＴＦＡ塩、１９ｍｇ、２１．２μモル）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでピペリジン（０．２ｍＬ）を添加した。撹拌をさらに１０分間継続し、次いで混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物１７（２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

【0326】

化合物１８：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１０（４．１ｍｇ、１６．７μモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（６．４ｍｇ、１６．７μモル）およびＤＩＥＡ（８．６μＬ、５０μモル）を添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで化合物１７（ＴＦＡ塩、１９．１ｍｇ、１６．７μモル）を添加した。撹拌をさらに１０分間継続し、次いで混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製した。画分を凍結乾燥することで、化合物１８（１３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ：１２５８．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0327】

実施例５：化合物６の合成

【0328】

【化96】

【0329】

化合物３：

【0330】

化合物１（ＴＦＡ塩、１５０ｍｇ、０．３８ミリモル）、ｐ－トルエンスルホン酸（３６ｍｇ、０．２１ミリモル）、および化合物２（１００ｍｇ、０．３８ミリモル）の混合物を、２０ｍＬのトルエン中で２４時間還流させた。溶媒を真空下で除去し、残りの残渣をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製することで、化合物３（１６ｍｇ）を褐色固体として得た。

【0331】

化合物５：

【0332】

無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３（ＴＦＡ塩、７ｍｇ、１３．９ｕモル）の溶液に、酸４（２．３ｍｇ、１３．９ｕモル）、ＰｙＡＯＰ（７．２ｍｇ、１３．９ｕモル）およびＤＩＥＡ（１０ｕＬ、５５．４ｕモル）を添加した。混合物を室温で１時間の期間撹拌した。次いで、混合物をＲＰ－ＨＰＬＣにより直接精製することで、化合物５を褐色固体（４ｍｇ）として得た。

【0333】

化合物６：

【0334】

化合物５（４．０ｇ、７．４ｕモル）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、容器に水素ガスを充填した。混合物を１時間の期間撹拌し、次いで、濾過により触媒を除去し、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣をＲＰ－ＨＰＬＣにより精製することで、化合物６を淡黄色固体（０．７ｍｇ）として得た。ＭＳ：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0335】

実施例６：抗体－薬物－コンジュゲートの調製
適切な薬物－リンカーおよび抗体を使用して、次の条件でコンジュゲートを調製した。

【0336】

製剤緩衝液中の５５ｍｇの抗体を、５％（ｖ／ｖ）、０．５Ｍのトリス、０．０２５ＭのＥＤＴＡ、ｐＨ８．５の製剤にｐＨ調整または緩衝液交換し、還元した。製剤緩衝液への０．０２５ＭのＥＤＴＡの添加は、金属が触媒するジスルフィドの再酸化を防ぐためである。１０ｍＭのＴＣＥＰ（抗体あたり７当量）を添加し、２０℃で２時間インキュベートして標的数の鎖間ジスルフィド結合を還元し、抗体あたり所望の平均数の遊離チオールを生成した。遊離チオールを、薬物リンカー（１２当量）の２０ｍＭのＤＭＡ溶液を添加することによりコンジュゲートし、２０℃で１時間撹拌した。追加のＤＭＡ溶媒を添加した後に添加して、添加時の薬物リンカーの可溶性を維持し、撹拌フラスコを使用して混合を行った。過剰量のＮＡＣ（１０ｍＭ）を添加することによりコンジュゲーションを終了させ、さらに３０分間撹拌して、未反応のマレイミドをクエンチした。過剰な、クエンチされた薬物リンカーを、活性炭とともに、室温、１５ｒｐｍで１時間インキュベートするか、かつ／または透析濾過することにより除去した。ＡＤＣ（収率、９１％～９４％）を、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５樹脂カラムを使用して、最終製剤緩衝液（０．１ＭのＡｒｇ／ＰＢＳ）に交換し、０．２μｍのＰＥＳに通して濾過した後アリコートし、－６０℃以下で保存した。

【0337】

実施例７：薬物－リンカー１１およびＵＣ－９６１を使用した、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）－１の調製
ＡＤＣ－１を、実施例６および薬物－リンカー１１およびＵＣ－９６１抗体を使用して調製した。

【0338】

【化97】

ここで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたＤＡＲ値は７．８であった。

【0339】

実施例８：薬物－リンカー１３およびＵＣ－９６１を使用した、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）－２の調製
ＡＤＣ－２を、実施例６および薬物－リンカー１３およびＵＣ－９６１抗体を使用して調製した。

【0340】

【化98】

ここで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたＤＡＲ値は７．７であった。

【0341】

実施例９：薬物－リンカー１５およびＵＣ－９６１を使用した、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）－３の調製
ＡＤＣ－３を、実施例６および薬物－リンカー１５およびＵＣ－９６１抗体を使用して調製した。

【0342】

【化99】

ここで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたＤＡＲ値は７．８であった。

【0343】

実施例１０：薬物－リンカー１８およびＵＣ－９６１を使用した、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）－４の調製
ＡＤＣ－４を、実施例６および薬物－リンカー１８およびＵＣ－９６１抗体を使用して調製した。

【0344】

【化100】

ここで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたＤＡＲ値は７．８であった。

【0345】

実施例１１：抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）－５の調製
ＡＤＣ－５を、実施例６およびＵＣ－９６１抗体を使用して調製した。

【0346】

【化101】

ここで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたＤＡＲ値は７．８であった。

【0347】

実施例１２：薬物－リンカー１５およびＰＴＫ－７抗体を使用した、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）－６の調製
ＡＤＣ－６を、実施例６および薬物－リンカー１５およびＰＴＫ７抗体を使用して調製した。

【0348】

【化102】

ここで、ＲＰ－ＨＰＬＣによって決定されたＤＡＲ値は７．９であった。

【0349】

コンジュゲートの特性評価
実施例１３：血漿安定性
血漿安定性試験は、マウスおよびヒト血漿中の様々なＡＤＣの安定性を例示している。ＡＤＣを、マウスとヒトとの両方の血漿で試験した。

【0350】

ＡＤＣを、ＩｇＧ除去血漿中、３００μＬの体積中５０μｇ／ｍＬの濃度でインキュベートした。ＩｇＧの除去は、ＨｉＴｒａｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｃｙｔｉｖａ）を使用して行っている。試料を、エッペンドルフチューブ中、３７℃で０、１、３、７、および１５日間インキュベートした。適切な時間培養した後、試料を－８０℃の冷凍庫に移し、処理され得るまで保存した。試料を、各時点で二重にインキュベートした。

【0351】

ＡＤＣを血漿から分離するために、各試料１００μＬを、１００μＬのプロテインＡ磁気ビーズスラリー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｐｉｅｒｃｅ）および９００μＬのリン酸ナトリウム（５０ｍＭ、ｐＨ７）と、室温で２時間振盪しながら混合した。次いでＡＤＣをビーズに結合させる必要があり、これにより過剰な血漿を廃棄することができる。次いで、ビーズを１ｍＬの０．１％トリトン、０．１％ＩＰＡで洗浄し非特異的結合を除去し、次いで、１ｍＬのＰＢＳ中で２回、それぞれ３０分間、振盪しながら除去した。次いで、ＡＤＣを、１００μＬの低ｐＨ、高有機物ミックス（４０ｍＭのグリシン、２％ギ酸５０％アセトニトリル）中で６０分間ビーズから溶出させた。次いで、ビーズスラリーを遠心分離し、５０μＬの上清をＬＣ－ＭＳに注入した。

【0352】

ＬＣは、５０ｍｍ×２．１ ｂｉｏＺｅｎ ＸＢ－Ｃ８カラムを使用して、それぞれ０．１％ギ酸を含むＨ２Ｏとアセトニトリルとの７分間にわたるグラジエントを行った。ＭＳを、無傷タンパク質モードで、５００℃のソース温度、２００Ｖのデラスター電位、および９００～４５００ｍ／ｚの質量範囲で操作した。

【0353】

処理はＳｃｉｅｘ ＯＳで行い、安定性の結果を、マウス血漿については図１に、ヒト血漿については図２に示した。

【0354】

実施例１４：細胞結合
ＡＤＣのＪｅｋｏ－１細胞への結合能を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞結合アッセイを使用して測定した。

【0355】

各Ｊｅｋｏ－１細胞株について、５０万個の細胞を９６ウェルディープウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃２４９９４６）の各ウェルに５０μＬずつプレーティングする。一次抗体の１：３希釈系列を、１～μｇ／ｍＬ出発ストックから開始して作製する。その後、５０μＬの異なる濃度の一次抗体（１７ｐｇ／ｍＬ～最終濃度１０００ｎｇ／ｍＬ）を、細胞を含有する５０μＬの上に配置する。細胞と抗体とを混合し、氷上で２０分間インキュベートする。最初の洗浄では、３００μＬのＦＡＣＳ緩衝液を添加し、細胞を５００×ｇ、４℃で５分間遠心分離する。上清を廃棄し、細胞を４００μＬのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させ、さらに洗浄する。２回目の洗浄後、細胞を１００μＬの、最終濃度１μｇ／ｍＬのヤギ抗ヒトＩｇＧ二次フィコエリトリン（ＰＥ）抗体（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃１２－４９９８－８２）に再懸濁させ、氷上（暗所）で２０分間インキュベートする。細胞を前述のように２回洗浄し、ＢＤ ＦＡＣＳＶｅｒｓｅと、Ｆｌｏｗｊｏソフトウェア、バージョン１０で分析する。最高濃度に対する最大結合のパーセンテージをグラフ化し、半最大有効濃度（ＥＣ_５０）値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｖｅｒｓｉｏｎ ７を使用して決定した。

【0356】

実施例１５：細胞毒性の測定
化合物４および化合物６の細胞増殖阻害能を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイを使用して測定した。

【0357】

細胞を、対数期増殖（ｌｏｇ ｐｈａｓｅ ｇｒｏｗｔｈ）で培養し、９６ウェルプレートに分割した。各細胞株を、わずかに異なる濃度であるが、５ｘ１０^３～５０ｘ１０^４細胞／ウェルの範囲に及ぶ濃度でプレーティングした。細胞を二重に、３０００または１０００ナノモル（３０００、１０００、３３３、１１１、３７、１２．３、４．１、１．３７、０．４６、０．１５ナノモル）で開始して、特定の免疫コンジュゲートの３倍連続希釈液とともに、３７℃、５％ ＣＯ_２で７２時間インキュベートした。処理後、細胞を等量のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｉｎｃ．）とともに室温で１５分間インキュベートし、照度計により生存率を決定した。乳癌細胞株ＳＫＢＲ３のＥＣ５０値を、表１に示す。

【0358】

【表2】

【0359】

実施例１６：内部移行
ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を回収し、冷ＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳおよび２％ＦＢＳを含む冷ＦＡＣＳ緩衝液に１×１０^７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させる。１×１０^６細胞のアリコートをマイクロ遠心分離チューブまたはウェルに添加する。一次抗体を希釈して３００μｇ／ｍＬまたは１ｍｇ／ｍＬの１０×ストック溶液を生成し、各溶液１０μｌを適切なチューブに添加できるようにする。

【0360】

対照群は、未染色および二次抗体（ヤギ抗ヒトＩｇＧ－ＰＥ、Ｆｃ－γ特異的）（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＃１２－４９９８－８２）のみで構成されていた。細胞を含む試験群を、実験に応じて、一次抗体を３０μｇ／ｍＬ（２０３ｎＭ）または１００μｇ／ｍＬ（６７６ｎＭ）で評価し、以下の条件にかける。細胞を、対照に添加して氷上で２０分間保持し、３００×ｇで４分間遠心分離し、２００μｌのＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させ、３７℃で３０分間、６０分間、１２０分間、または２４０分間インキュベートする。インキュベーション後、細胞を２５０×ｇで遠心分離し、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、１００μｌのＦＡＣＳ緩衝液に再懸濁させる。二次抗体の１０×ストックをＦＡＣＳ緩衝液で１：２０００に希釈し、１チューブあたり１０μｌを適切なチューブに添加した。細胞を氷上で２０分間インキュベートし、ＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し、１００μｌの固定緩衝液（ＰＢＳ中４％パラホルムアルデヒド）に再懸濁させる。次いでＦＡＣＳ分析を行い、蛍光強度中央値（ＭＦＩ）を評価する。一次抗体内部移行の相対的な程度を、各時点のＭＦＩ値を時間０の一次抗体対照のＭＦＩ値と比較することにより決定する。

【0361】

実施例１７：ＲＰ－ＨＰＬＣによるＤＡＲ
ＡＤＣのＲＰ－ＨＰＬＣを使用して、各ＡＤＣの薬物対抗体比（ＤＡＲ）を決定した。以下の表２に示すように、逆相ＨＰＬＣを使用してＡＤＣのＤＡＲおよびモノマー含有量を得た。

【0362】

ＲＰ－ＨＰＬＣ条件：カラム－Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ １００Å、５０ｘ４．６ｍｍ、２．６μｍ、品番：ＰＬ１９１２－１５０２。ＭＰＡ－０．１％ＴＦＡ／Ｈ２０、ＭＰＢ－０．１％ＴＦＡ／ＣＡＮ

【0363】

方法：流速－１ｍＬ／分、グラジエント－表３を参照。カラム温度－５０Ｃ。

【0364】

試料温度－室温。ＤＡＤ ２１４ｎｍ、ＢＷ １６ｎｍ、参照４４０ｎｍ、ＢＷ ８０ｎｍ、ピーク幅＞０．４分（８秒間の応答時間（０．６２Ｈｚ）、スペクトル：２００～６００ｎｍ、ステップ１．２ｎｍ、スリット８ｎｍ。

【0365】

試料－適切な（ｎｅａｔ）注射、約５ｕｇ。

【0366】

【表3】

【0367】

【表4】

【0368】

実施例１８：ｉｎ ｖｉｖｏでの有効性
Ｊｅｋｏ－１マントル細胞リンパ腫およびＳＫ－ＯＶ３卵巣腫瘍の異種移植モデルにおいて、ＡＤＣの抗腫瘍活性を評価した。腫瘍担持マウスを個々の腫瘍に基づいて無作為化し、静脈注射を施した。図３に示すように、１０ｍｇ／Ｋｇで、週１回の静脈注射を３週間（１日目、８日目、１５日目）行った場合、ＡＤＣは、Ｊｅｋｏ－１モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示された。一方、図４では、２０ｍｇ／Ｋｇで、週１回の静脈注射量を４週間（１日目、８日目、１５日目、２２日目）行った場合、ＡＤＣ－３は、ＳＫ－ＯＶ３モデルにおいて抗腫瘍活性を有することが示された。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】