知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ バイパー セラピューティクス エスアーエスの特許一覧 ▶ インサーム（インスティテュート ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル）の特許一覧 ▶ ユニバーシティ コート ダジュールの特許一覧 ▶ センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィックの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2025-10-09
(54)【発明の名称】ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物を含む組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/426 20060101AFI20251002BHJP
A61K 47/10 20170101ALI20251002BHJP
A61K 47/20 20060101ALI20251002BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20251002BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20251002BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20251002BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20251002BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20251002BHJP
【ＦＩ】
A61K31/426
A61K47/10
A61K47/20
A61K47/18
A61P35/00
A61P35/02
A61K9/08
A61K9/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2025522916
(86)(22)【出願日】2023-10-20
(85)【翻訳文提出日】2025-06-13
(86)【国際出願番号】 EP2023079371
(87)【国際公開番号】W WO2024084086
(87)【国際公開日】2024-04-25
(31)【優先権主張番号】22306586.3
(32)【優先日】2022-10-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】525148328
【氏名又は名称】バイパー セラピューティクス エスアーエス
(71)【出願人】
【識別番号】524167832
【氏名又は名称】インサーム（インスティテュート ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル）
(71)【出願人】
【識別番号】521296052
【氏名又は名称】ユニバーシティ コート ダジュール
(71)【出願人】
【識別番号】518369442
【氏名又は名称】センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック（シーエヌアールエス）
(74)【代理人】
【識別番号】100114775
【弁理士】
【氏名又は名称】高岡 亮一
(74)【代理人】
【識別番号】100121511
【弁理士】
【氏名又は名称】小田 直
(74)【代理人】
【識別番号】100202751
【弁理士】
【氏名又は名称】岩堀 明代
(74)【代理人】
【識別番号】100208580
【弁理士】
【氏名又は名称】三好 玲奈
(74)【代理人】
【識別番号】100227329
【弁理士】
【氏名又は名称】延原 愛
(72)【発明者】
【氏名】ロンコ，シリル
(72)【発明者】
【氏名】ベンヒダ，ラシッド
(72)【発明者】
【氏名】ロッキ，ステファン
(72)【発明者】
【氏名】チェルビ，メディ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076AA22
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB13
4C076BB14
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC27
4C076DD37
4C076DD52
4C076DD55
4C076EE23
4C076FF02
4C076FF05
4C076FF06
4C076FF07
4C076FF09
4C076FF12
4C076FF13
4C076FF14
4C076FF15
4C076FF16
4C076FF17
4C076FF34
4C076FF35
4C076FF36
4C076FF39
4C076FF51
4C076FF52
4C076FF61
4C076FF63
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA10
4C086BC82
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA16
4C086MA52
4C086MA56
4C086MA66
4C086NA11
4C086ZB26
4C086ZB27
(57)【要約】
本発明は、ベンゼンスルホンアミドチアゾール化合物を含む医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用及び癌の予防及び／又は処置におけるそれらの使用に関する。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
－ 式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物（式（Ｉ）は次の通り：
【化1】
である）と、
－ ５％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖ、好ましくは１０％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、更により好ましくは約２５％ｖ／ｖの、置換されたポリ（エチレングリコール）、置換されないポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）（前記パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖの、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒（前記パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ 水、
を含む、医薬組成物。
【請求項2】
前記少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）が、置換されたポリ（エチレングリコール）及び置換されないポリ（エチレングリコール）の混合物であり；好ましくは、前記少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）が、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート及びポリ（エチレングリコール）４００の混合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
前記置換されないポリ（エチレングリコール）が、前記医薬組成物の総体積に対して、５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、より好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、更により好ましくは約１０％ｖ／ｖに相当する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
前記置換されたポリ（エチレングリコール）が、前記医薬組成物の総体積に対して、１０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、より好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約１５％ｖ／ｖに相当する、請求項２又は３に記載の医薬組成物。
【請求項5】
６０％ｖ／ｖ～９３％ｖ／ｖ、好ましくは６８％ｖ／ｖ～８７％ｖ／ｖ、より好ましくは６９％ｖ／ｖ～８１％ｖ／ｖ、更により好ましくは約７０％ｖ／ｖの水を含む、請求項１～４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
１ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物、好ましくは３ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物、より好ましくは約１５ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物を含む、請求項１～５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
前記少なくとも１つの溶媒が、エタノールである、請求項１～６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
溶媒、希釈剤 担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、安定化剤、吸収促進剤、香味剤、テーストマスク剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｅｒ）、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ゲル化剤、可溶化剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる賦形剤を更に含む、請求項１～７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
薬剤としての使用のための、請求項１～８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項10】
それを必要とする対象における癌の処置又は予防における使用のための、請求項１～８の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
前記癌が、固形癌、好ましくは食道癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胸膜癌、尿路癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、自律神経節癌、唾液腺癌、甲状腺癌、中枢神経系癌、骨癌、軟組織癌、リンパ腫、皮膚癌、癌腫及びメラノーマからなる群から選択される固形癌、より好ましくは食道癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌及び膵臓癌からなる群から選択される固形癌、更により好ましくは結直腸癌、結腸癌及び直腸癌からなる群から選択される固形癌である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項12】
前記癌が、液性癌、好ましくはリンパ腫、白血病及び造血器の癌からなる群から選択される液性癌である、請求項１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項13】
経口経路、腹腔内経路、脊髄内経路、動脈内経路、静脈内経路、筋肉内経路及び皮下経路からなる群から選択される投与経路により投与され、好ましくは経口経路により投与される、請求項９～１２の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項14】
１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与される、請求項９～１３の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項15】
前記対象への１回の投与において投与される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物の用量が、５ｍｇ～２５０ｍｇ／キログラム対象体重、好ましくは５ｍｇ～１５０ｍｇ／キログラム対象体重、より好ましくは５ｍｇ～５０ｍｇ／キログラム対象体重、更により好ましくは１５ｍｇ～３５ｍｇ／キログラム対象体重の範囲である、請求項９～１４の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｎ－（４－（６－（（５－（ジメチルアミノ）ナフタレン）－１－スルホンアミド）ピリジン－２－イル）チアゾール－２－イル）アセトアミドを含む医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用及び癌の予防及び／又は処置でのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
式（Ｉ）の化合物：
は、その抗癌活性について記載されている（Ｃｅｒｅｚｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ Ｔｒｉｇｇｅｒｉｎｇ ＥＲ Ｓｔｒｅｓｓ Ｅｘｅｒｔ Ａｎｔｉ－Ｍｅｌａｎｏｍａ Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ Ｏｖｅｒｃｏｍｅ ＢＲＡＦ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，２０１６，２９，１－１５）。
【化1】
【0003】
しかし、上記式（Ｉ）の化合物を含む先行技術による組成物の経口経路による投与後の上記式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティは、非常に低く、３％未満である。従って、経口経路による投与に対する上記式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティを増強することが必要とされている。
【0004】
本発明の発明者らは驚くべきことに、式（Ｉ）の化合物を含むある特定の組成は、経口経路による投与後に、より良好なバイオアベイラビリティ、特に６０％を超えるバイオアベイラビリティを得ることを可能にすることを発見した。
【発明の概要】
【0005】
本発明は、
－式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物
（式（Ｉ）は、次の通り：
である）と、
－５％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖ、好ましくは１０％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、更により好ましくは約２５％ｖ／ｖの、置換ポリ（エチレングリコール）、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖの、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－水、
を含む医薬組成物に関する。
－式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物
（式（Ｉ）は、次の通り：
【化2】
－５％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖ、好ましくは１０％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、更により好ましくは約２５％ｖ／ｖの、置換ポリ（エチレングリコール）、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖの、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－水、
を含む医薬組成物に関する。
【0006】
有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、少なくとも１つの置換ポリ（エチレングリコール）及び少なくとも１つの非置換ポリ（エチレングリコール）の混合物である。好ましくは、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート及びポリ（エチレングリコール）４００の混合物である。
【0007】
より有利には、非置換ポリ（エチレングリコール）は、本医薬組成物の総体積に対して、５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、より好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、更により好ましくは約１０％ｖ／ｖに相当する。
【0008】
より有利には、置換ポリ（エチレングリコール）は、本医薬組成物の総体積に対して、１０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、より好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約１５％ｖ／ｖに相当する。
【0009】
有利には、上記医薬組成物は、６０％ｖ／ｖ～９３％ｖ／ｖ、好ましくは６８％ｖ／ｖ～８７％ｖ／ｖ、より好ましくは６９％ｖ／ｖ～８１％ｖ／ｖ、更により好ましくは約７０％ｖ／ｖの水を含む。
【0010】
有利には、上記医薬組成物は、６０％ｖ／ｖ～９３％ｖ／ｖ、好ましくは６８％ｖ／ｖ～８７％ｖ／ｖ、より好ましくは６９％ｖ／ｖ～７１％ｖ／ｖ、更により好ましくは約７０％ｖ／ｖの水を含む。
【0011】
有利には、上記医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物を含む。
【0012】
有利には、少なくとも１つの溶媒は、エタノールである。
【0013】
有利には、上記医薬組成物は更に、溶媒、希釈剤 担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、安定化剤、吸収促進剤、香味剤、テーストマスク剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｅｒ）、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ゲル化剤、可溶化剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる賦形剤を含む。
【0014】
本発明はまた、薬剤としての使用のための、本発明による医薬組成物にも関する。
【0015】
本発明はまた、それを必要とする対象における癌の処置又は予防における使用のための、本発明による医薬組成物にも関する。
【0016】
有利には、上記癌は、食道癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、膵臓癌及びメラノーマからなる群から選択される。
【0017】
有利には、上記癌は、固形癌である。好ましくは、固形癌は、食道癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胸膜癌、尿路癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、自律神経節癌、唾液腺癌、甲状腺癌、中枢神経系癌、骨癌、軟組織癌、リンパ腫、皮膚癌、癌腫及びメラノーマからなる群から選択される。より好ましくは、固形癌は、食道癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌及び膵臓癌からなる群から選択される。より好ましくは、固形癌は、食道癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌及び膵臓癌からなる群から選択される。更により好ましくは、固形癌は、結直腸癌、結腸癌及び直腸癌からなる群から選択される。更に望ましくは、固形癌は、結直腸癌である。
【0018】
或いは、上記癌は、液性癌である。好ましくは、液性癌は、リンパ腫、白血病及び造血器の癌からなる群から選択される。より好ましくは、液性癌は、白血病である。更により好ましくは、液性癌は、慢性骨髄性白血病である。
【0019】
有利には、上記医薬組成物は、経口経路、腹腔内経路、脊髄内経路、動脈内経路、静脈内経路、筋肉内経路及び皮下経路からなる群から選択される投与経路により投与される。好ましくは、上記医薬組成物は、経口経路により投与される。
【0020】
有利には、上記医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回又は２日おきに、３日おきに又は週に５回、投与される。
【0021】
より有利には、上記医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、投与される。
【0022】
より有利には、上記医薬組成物は、２日おきに、３日おきに又は週に５回、投与される。
【0023】
有利には、対象に１回の投与で投与される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物の投与量は、５ｍｇ～３５０ｍｇ／キログラム対象体重、好ましくは１５ｍｇ～３５ｍｇ／キログラム対象体重の範囲である。
【0024】
定義
本発明において、次の用語は次の意味を有する：
本発明において、次の用語は次の意味を有する：
【0025】
数値又は数の前の「約」は、その数値又は数のそのものの値（ｆａｃｅ ｖａｌｕｅ）のプラス又はマイナス１０％を指す。一実施形態では、数値又は数の前の「約」は、その数値又は数のそのものの値（ｆａｃｅ ｖａｌｕｅ）のプラス又はマイナス５％を指す。
【0026】
「活性剤」は、治療効果を有する薬剤を指す。薬剤は、化学物質又は生体物質であり得る。好ましくは、活性剤は、化学物質である。治療効果は、病態と関連する少なくとも１つの症状の予防、遅延、重症度及び／又は頻度の軽減若しくは抑制、又は病態の基礎的原因の予防、緩徐化若しくは抑制、又は損傷の改善若しくは修復であり得る。
【0027】
「バイオアベイラビリティ」は、上記薬物の投与後に変化されずに全身循環を達成する薬物の割合を指す。有利には、バイオアベイラビリティＦは、次の式：Ｆ（％）＝［ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）＊用量（ＩＶ）＊１００］／［ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）＊用量（ＰＯ）］を使用して測定され得、ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）及び用量（ＰＯ）は、用量の経口投与（ＰＯ）（ＰＯ＝ｐｅｒ ｏｓ（経口））後に得られるＡＵＣｉｎｆであり、ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）及び用量（ＩＶ）は、用量の静脈内投与（ＩＶ）（ＩＶ＝ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ（静脈内））後に得られるＡＵＣｉｎｆである。
【0028】
「緩衝液」は、少量の強酸又は強塩基がそれに添加されたときに医薬組成物のｐＨを一定に維持することを可能にする、弱酸及びその共役塩基の混合物又は弱塩基及びその共役酸の混合物に関する。「緩衝剤」は、緩衝液において酸性及び塩基性形態の両方で存在する特異的な化学物質を指し、医薬組成物のｐＨが一定に維持されることを可能にする。
【0029】
「癌」は、異常になるか又は過剰に増殖する細胞の形質転換により引き起こされるあらゆる疾患を指す。「固形癌」は、異常な及び増殖している細胞が、乳房又は前立腺などの固形臓器に位置する癌を指す。有利には、固形癌は、食道癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胸膜癌、尿路癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、自律神経節癌、唾液腺癌、甲状腺癌、中枢神経系癌、骨癌、軟組織癌、リンパ腫、皮膚癌、癌腫及びメラノーマからなる群から選択され得る。より有利には、固形癌は、胃癌、食道癌及び皮膚癌からなる群から選択され得る。皮膚癌は、メラノーマ及び癌腫からなる群から選択され得る。より有利には、固形癌は、結直腸癌、結腸癌及び直腸癌からなる群から選択され得る。「液性癌」は、異常な及び増殖している細胞が、液性の体液中、例えば血液中（即ち白血病）又はリンパに位置する癌を指す。有利には、液性癌は、リンパ腫、白血病及び造血器の癌からなる群から選択され得る。好ましくは、液性癌は、白血病であり得る。より好ましくは、液性癌は、慢性骨髄性白血病であり得る。
【0030】
「コロイド性の」は、媒体中に分散される分子又はポリ分子粒子が少なくとも一方向でおよそ１ｎｍ～１μｍの寸法を有すること、又は系において不連続性がそのオーダーの距離で見られることを意味する、微細化状態を指す。
【0031】
「含むこと（Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」は、開かれた包括的意味で解釈されるものであり、限定するものではない。
【0032】
「からなること（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ）」は、閉じた非包括的な意味で解釈され、この用語に従う特性に限定される。
【0033】
「用量」は、１回で投与される活性剤の量を指す。一実施形態では、２回の経口用量が、６時間～１週間あけて、好ましくは８時間～４８時間あけて、より好ましくは１２時間～２４時間あけて、更により好ましくは約２４時間あけて１名の対象に投与される。有利なことに、用量は、ヒト用量である。ヒト用量は、体重７０ｋｇのヒトに対する標準的なヒト用量である。
【0034】
「エマルション」は、液滴が液体中に分散されている流体コロイド系を指す。液滴はしばしば、サイズにおいてコロイドに対する通常の限界を超える。「単純エマルション」は、連続相が水溶液（＝水相）である場合Ｏ／Ｗという記号により（又は水中油という用語により）示され、連続相が有機液体（「油」）である場合Ｗ／Ｏにより（又は油中水という用語により）示される。「二重エマルション」は、Ｗ／Ｏ／Ｗ（水中油中水二重エマルションとも名付けられる、即ち連続水相中で分散される油性油滴内に含有される水性液滴）などの、より複雑なエマルションである。Ｗ（１）／Ｏ／Ｗ（２）二重エマルションにおいて、内部エマルションは、油相Ｏ中の最も内側の水相Ｗ（１）のエマルションを指し；外側のエマルションは、外側の水相Ｗ（２）中の油相Ｏのエマルションを指す。
【0035】
「賦形剤」は、適切な剤型での活性剤の処方のために必要とされる、あらゆる不活性成分を指す。一実施形態では、「賦形剤」は、ありとあらゆる溶媒、希釈剤 担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、安定化剤、吸収促進剤、香味剤、テーストマスク剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｅｒ）、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ゲル化剤、可溶化剤又はそれらのあらゆる組み合わせを指す。
【0036】
「Ｘ～Ｙ」は、ＸとＹの間の値の範囲を指し、Ｘ及びＹを上記範囲に含まれるように限定する。
【0037】
「油相」は、水相と混和性でない相を指し、これは、油相中で溶解され得る水相の重量による量が、油相の総重量に基づき、５％以下、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、更に好ましくは０％であること、および水相中で溶解され得る油相の量（重量による）が、水相の総重量に基づき、５％以下、好ましくは１％未満、より好ましくは０．５％未満、更に好ましくは０％であることを意味する。油相は、必ずしも油を含有しない。油相は一般的に、水の粘度よりも高い粘度を有する。
【0038】
「医薬組成物」は、少なくとも１つの活性剤と少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤の組み合わせを指す。
【0039】
「薬学的に許容可能な」は一般に、安全で、無毒性であり、生物学的にも生理学的にも、又は他の面でも、哺乳動物、特にヒト、イヌ、ネコ及び非ヒト霊長類動物に対し望ましくないものではないことを指す。
【0040】
「薬物動態パラメータ」：薬物動態パラメータの間で、「Ｃｍａｘ」は、最大の観察される血漿濃度を指し、「Ｔｍａｘ」は、最大の観察されるＣｍａｘ血漿濃度に到達するために必要とされる時間を指し、「Ｔ１／２」は、半減期、即ち、そこでＣｍａｘ血漿濃度が半分になる時間（排出相中）を指し、「Ｃｌ／Ｆ」は、腎臓クリアランスを指し、「Ｖｚ／Ｆ」は、分布容積（排出相）を指し、「ＡＵＣ ｉｎｆ ＰＯ」は、曲線下面積を指す（試験される化合物への対象の曝露に対応する）。
【0041】
「ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート」は、そのＣＡＳ番号が７０１４２－３４－６であり、かつ次の式：
を有する分子を指す。例えば、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートは、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５の商品名で市販される製品であり得る。
【化3】
【0042】
「化合物の塩」は、上記化合物の酸又は塩基付加塩を指す。酸付加塩は、薬学的に許容可能な有機酸又は無機酸とともに形成され；塩基付加塩は、化合物中に存在する酸プロトンが金属イオンにより置き換えられるか又は薬学的に許容可能な有機塩基又は無機塩基と配位されるかの何れかの場合に形成される。一実施形態では、酸付加塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩からなる群から選択される。一実施形態では、塩基付加塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、ジオラミン、エタノールアミン、グリシン、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、リジン、マグネシウム、メグルミン、モルホリン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩からなる群から選択される。
【0043】
「化合物の溶媒和物」は、上記化合物及び１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子を含む分子複合体を指す。「化合物の水和物」は、化合物及び１つ以上の薬学的に許容可能な溶媒分子を含む分子複合体を指し、このとき溶媒は水である。
【0044】
「対象」又は「患者」は、哺乳動物を指し、ここで「哺乳動物」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。一実施形態では、「対象」は、ヒト（男性又は女性）を指す。一実施形態では、「対象」は、非ヒト哺乳動物、好ましくは、ネコ、イヌ、ウマ及び、サルなどの非ヒト霊長類からなる群から選択される非ヒト哺乳動物を指す。
【0045】
「界面活性剤」は、それが溶解される媒体の表面張力、及び／又は他の相との界面張力を低下させ、従って、液体／蒸気、液体／液体で、及び／又は他の界面で正に吸着される物質を指す。
【0046】
「懸濁液」は、その中で固体粒子が分散される液体を指す。
【0047】
活性剤の又は組成物の「治療有効量」又は「有効量」は、所望の治療効果をもたらすための、上記活性剤又は組成物の無毒性であるが十分な量を指す。
【0048】
「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、病態と関連する少なくとも１つの症状を、予防する、遅延させる、その重症度及び／又は頻度を低下させる、若しくは抑制すること、又は病態の基礎的原因を、予防する、遅延させる、若しくは抑制すること、又は損傷の改善若しくは治療を可能にする、あらゆる行動を指す。一実施形態では、「処置」は、治癒的な処置を指す。別の実施形態では、「処置」は、予防的処置を指す。別の実施形態では、「処置」は、予防的及び／又は治癒的処置を指す。
【0049】
「超純水」は、並外れて厳しい仕様へと精製されており、有機及び無機化合物、溶解された及び粒状化合物、揮発物及び非揮発化合物、反応性及び不活性化合物、親水性及び疎水性化合物及び溶解された気体化合物を含む、全ての混入物タイプについて最大純度レベルまで処理されている、水を指す。
【発明を実施するための形態】
【0050】
医薬組成物
本発明は、
－ 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物
（式（Ｉ）は次の通り：
である）と、
－ ５％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖ、好ましくは１０％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、更により好ましくは約２５％ｖ／ｖの、置換ポリ（エチレングリコール）、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖの、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ 水、
を含む医薬組成物に関する。
本発明は、
－ 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物
（式（Ｉ）は次の通り：
【化4】
－ ５％ｖ／ｖ～３０％ｖ／ｖ、好ましくは１０％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、より好ましくは１５％ｖ／ｖ～２５％ｖ／ｖ、更により好ましくは約２５％ｖ／ｖの、置換ポリ（エチレングリコール）、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖの、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの溶媒（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ 水、
を含む医薬組成物に関する。
【0051】
有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートである。好ましくは、少なくとも１つの置換ポリ（エチレングリコール）、特にポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートは、本医薬組成物の総体積に対して、１０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、より好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、更により好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、より望ましくは約１５％ｖ／ｖに相当する。
【0052】
有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００、ポリ（エチレングリコール）８００、ポリ（エチレングリコール）１０００、ポリ（エチレングリコール）４０００及びそれらの混合物からなる群から選択される。更により有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）４００である。好ましくは、少なくとも１つの非置換ポリ（エチレングリコール）、特にポリ（エチレングリコール）４００は、本医薬組成物の総体積に対して、５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、より好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、更により好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、より望ましくは約１０％ｖ／ｖに相当する。
【0053】
有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００、ポリ（エチレングリコール）８００、ポリ（エチレングリコール）１０００、ポリ（エチレングリコール）４０００、ポリ（エチレングリコール）６０００及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００、ポリ（エチレングリコール）８００、ポリ（エチレングリコール）１０００、ポリ（エチレングリコール）４０００及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【0054】
より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート以外の脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、非置換ポリ（エチレングリコール）及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート以外の脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００、ポリ（エチレングリコール）８００、ポリ（エチレングリコール）１０００、ポリ（エチレングリコール）４０００及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート以外の脂肪酸由来のポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【0055】
より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００、ポリ（エチレングリコール）８００、ポリ（エチレングリコール）１０００、ポリ（エチレングリコール）４０００及びそれらの混合物からなる群から選択される。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート、ポリ（エチレングリコール）２００、ポリ（エチレングリコール）４００、ポリ（エチレングリコール）６００及びそれらの混合物からなる群から選択される。
【0056】
有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、少なくとも１つの置換ポリ（エチレングリコール）及び少なくとも１つの非置換ポリ（エチレングリコール）の混合物である。より有利には、少なくとも１つのポリ（エチレングリコール）は、ポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートとポリ（エチレングリコール）４００との混合物である。好ましくは、
－ 置換ポリ（エチレングリコール）、特にポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートは、本医薬組成物の総体積に対して、１０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、より好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、更により好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、より望ましくは約１５％ｖ／ｖに相当し；
－ 非置換ポリ（エチレングリコール）、特にポリ（エチレングリコール）４００は、本医薬組成物の総体積に対して、５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、より好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、更により好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、より望ましくは約１０％ｖ／ｖに相当する。
－ 置換ポリ（エチレングリコール）、特にポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートは、本医薬組成物の総体積に対して、１０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、より好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、更により好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、より望ましくは約１５％ｖ／ｖに相当し；
－ 非置換ポリ（エチレングリコール）、特にポリ（エチレングリコール）４００は、本医薬組成物の総体積に対して、５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、より好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、更により好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、より望ましくは約１０％ｖ／ｖに相当する。
【0057】
有利には、少なくとも１つの溶媒は、ジメチルスルホキシドである。好ましくは、本医薬組成物は、２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、より好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、更により好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、より望ましくは約５％ｖ／ｖのジメチルスルホキシドを含む。
【0058】
有利には、少なくとも１つの溶媒は、ジメチルアセトアミドである。好ましくは、本医薬組成物は、２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、より好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、更により好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、より望ましくは約５％ｖ／ｖのジメチルアセトアミドを含む。
【0059】
より有利には、少なくとも１つの溶媒は、エタノールである。好ましくは、本医薬組成物は、２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、より好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、更により好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、より望ましくは約５％ｖ／ｖのエタノールを含む。
【0060】
エタノールは、どんなアルコール度数（＝ＡＢＶ）ででも使用され得る。有利には、エタノールは、少なくとも５０％ＡＢＶのエタノール溶液、好ましくは少なくとも７０％ＡＢＶのエタノール溶液、より好ましくは少なくとも９０％ＡＢＶのエタノール溶液、更により好ましくは少なくとも９６％ＡＢＶのエタノール溶液（テクニカルグレード（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ｇｒａｄｅ）のエタノールとも呼ばれる）、より望ましくは少なくとも９９％ＡＢＶのエタノール溶液（アブソリュートグレード（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｇｒａｄｅ）のエタノールとも呼ばれる）であり得る。一実施形態では、エタノールは、９６％ＡＢＶのエタノール溶液であり得る。
【0061】
有利には、水は、超純水である。
【0062】
有利には、上記医薬組成物は、本医薬組成物の１００％ｖ／ｖにするために必要な量で水を含む。好ましくは、上記医薬組成物は、６０％ｖ／ｖ～９３％ｖ／ｖ、好ましくは６８％ｖ／ｖ～８７％ｖ／ｖ、より好ましくは６９％ｖ／ｖ～８１％ｖ／ｖ、更により好ましくは約７０％ｖ／ｖの水を含む。
【0063】
有利には、上記医薬組成物は、１ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～３５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬ、更により好ましくは５０ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬ、より望ましくは約１５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物を含む。明確にするために、「１ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物」は、１ミリリットルの医薬組成物あたり１ミリグラムの式（Ｉ）の化合物を指す。
【0064】
有利には、上記医薬組成物は、約１５０ｍｇ／ｍＬの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物を含む。
【0065】
一実施形態では、本医薬組成物は、
－ 上記の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物と、
－ １０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、より好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、更により好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、より望ましくは約１５％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート（パーセンテージは、本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、より好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、更により好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、より望ましくは約１０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）４００（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖのエタノール（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ 水、
を含む。
－ 上記の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物と、
－ １０％ｖ／ｖ～２０％ｖ／ｖ、より好ましくは１２％ｖ／ｖ～１８％ｖ／ｖ、更により好ましくは１４％ｖ／ｖ～１６％ｖ／ｖ、より望ましくは約１５％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラート（パーセンテージは、本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ５％ｖ／ｖ～１５％ｖ／ｖ、より好ましくは７％ｖ／ｖ～１３％ｖ／ｖ、更により好ましくは８％ｖ／ｖ～１２％ｖ／ｖ、より望ましくは約１０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）４００（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ ２％ｖ／ｖ～１０％ｖ／ｖ、好ましくは３％ｖ／ｖ～７％ｖ／ｖ、より好ましくは４％ｖ／ｖ～６％ｖ／ｖ、更により好ましくは約５％ｖ／ｖのエタノール（パーセンテージは本医薬組成物の総体積に対して表される）と、
－ 水、
を含む。
【0066】
好ましい実施形態では、本医薬組成物は、
－ １ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬの、上記の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１５％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートと、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）４００と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約５％ｖ／ｖのエタノールと、
－ １００％ｖ／ｖにするために必要な量の水、
を含む。
－ １ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬの、上記の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１５％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートと、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）４００と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約５％ｖ／ｖのエタノールと、
－ １００％ｖ／ｖにするために必要な量の水、
を含む。
【0067】
より好ましい実施形態では、本医薬組成物は、
－ １ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬの、上記の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１５％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートと、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）４００と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約５％ｖ／ｖのエタノールと、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約７０％ｖ／ｖの水、
からなる。
－ １ｍｇ／ｍＬ～３２０ｍｇ／ｍＬの、上記の通りである式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１５％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）（１５）－ヒドロキシステアラートと、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約１０％ｖ／ｖのポリ（エチレングリコール）４００と、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約５％ｖ／ｖのエタノールと、
－ 本医薬組成物の総体積に対して約７０％ｖ／ｖの水、
からなる。
【0068】
有利には、本医薬組成物は、エマルションである。エマルションは、単純エマルション及び二重エマルションからなる群から選択され得る。より有利には、本医薬組成物は、単純エマルションである。
【0069】
有利には、本医薬組成物は、懸濁液である。
【0070】
有利には、本医薬組成物は、溶液、好ましくは透明な溶液である。
【0071】
有利には、上記医薬組成物は、経口投与用である。言い換えると、有利には、上記医薬組成物は、経口医薬組成物である。
【0072】
有利には、上記医薬組成物は更に、溶媒、希釈剤 担体、充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、流動促進剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤又は乳化剤、安定化剤、吸収促進剤、香味剤、テーストマスク剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｅｒ）、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、ゲル化剤、可溶化剤及びそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる賦形剤を含む。より有利には、上記医薬組成物は更に、少なくとも１つの香味剤及び／又はテーストマスク剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｅｒ）を含む。好ましくは、さらなる賦形剤が本発明による医薬組成物中に存在する場合、上記さらなる賦形剤は、本医薬組成物の総重量に対してそれぞれ０．００１重量％～５重量％、好ましくは０．００１重量％～１重量％の量で一般に存在する。言うまでもないが、当業者は、本発明の医薬組成物と本質的に関連する有利な特性が、想定される賦形剤により悪影響を及ぼされないように、又は実質的に悪影響を及ぼされないように、これらの任意選択的な賦形剤を注意深く選択する。
【0073】
薬剤としての使用のための医薬組成物
本発明はまた、それを必要とする対象における薬剤としての使用のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物に関する。
本発明はまた、それを必要とする対象における薬剤としての使用のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物に関する。
【0074】
本発明はまた、上に記載される通りの本発明による医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することにより疾患を処置する及び／又は予防する方法に関する。
【0075】
本発明はまた、薬剤の製造のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物の使用に関する。
【0076】
本発明はまた、それを必要とする対象における疾患の処置及び／又は予防のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物の使用に関する。
【0077】
本願において、薬剤は、ヒト薬剤又は獣医学用の薬剤であり得る。
【0078】
疾患の処置又は予防における使用のための医薬組成物
本発明はまた、それを必要とする対象における癌の処置及び／又は予防における使用のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物に関する。
本発明はまた、それを必要とする対象における癌の処置及び／又は予防における使用のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物に関する。
【0079】
本発明はまた、上に記載される通りの本発明による医薬組成物の有効量をそれを必要とする対象に投与することにより癌を処置する及び／又は予防する方法に関する。
【0080】
本発明はまた、それを必要とする対象における癌の処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物の使用に関する。
【0081】
本発明はまた、それを必要とする対象における癌の処置及び／又は予防のための上に記載される通りの本発明による医薬組成物の使用に関する。
【0082】
有利には、癌は、固形癌である。
【0083】
有利には、癌は、食道癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、膵臓癌及びメラノーマからなる群から選択される。より有利には、癌は、結直腸癌及びメラノーマからなる群から選択される。更により有利には、癌は、結直腸癌である。
【0084】
有利には、癌は、食道癌、胃腸癌、胃癌、腸癌、結直腸癌、結腸癌、直腸癌、膵臓癌、胆道癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、胸膜癌、尿路癌、前立腺癌、子宮内膜癌、卵巣癌、乳癌、自律神経節癌、唾液腺癌、甲状腺癌、中枢神経系癌、骨癌、軟組織癌、リンパ腫、皮膚癌、癌腫及びメラノーマからなる群から選択され得る。より有利には、癌は、胃癌、食道癌及び皮膚癌からなる群から選択され得る。皮膚癌は、メラノーマ及び癌腫からなる群から選択され得る。より有利には、癌は、結直腸癌、結腸癌及び直腸癌からなる群から選択され得る。
【0085】
より有利には、癌は、結直腸癌であり得る。
【0086】
より有利には、癌は、結腸癌であり得る。
【0087】
より有利には、癌は、直腸癌であり得る。
【0088】
より有利には、癌は、メラノーマであり得る。
【0089】
有利には、本医薬組成物は、経口経路、腹腔内経路、脊髄内経路、動脈内経路、静脈内経路、筋肉内経路及び皮下経路からなる群から選択される投与経路により投与される。より有利には、上記医薬組成物は、経口経路により投与される。
【0090】
有利には、本医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、投与される。より有利には、本医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、経口経路により投与される。
【0091】
有利には、本医薬組成物は、毎日、２日おきに、３日おきに又は週に５回、投与される。より有利には、本医薬組成物は、毎日、２日おきに、３日おきに又は週に５回、経口経路により投与される。
【0092】
有利には、本医薬組成物は、特に経口経路により、毎日、２日おきに、３日おきに又は週に５回、投与され、投与の日の間、上記医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回、投与される。
【0093】
有利には、対象に１回の投与で投与される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物の投与量は、５ｍｇ～３５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～２５０ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲である。より有利には、経口経路により対象に１回の投与で投与される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物の投与量は、５ｍｇ～３５０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～２５０ｍｇ、より好ましくは約１５０ｍｇ／キログラム対象体重の範囲である。
【0094】
有利には、対象に１回の投与で投与される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物の投与量は、５ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～３５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲である。より有利には、経口経路により対象に１回の投与で投与される、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はそれらの混合物の投与量は、５ｍｇ～５０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ～３５ｍｇ／ｋｇ対象体重の範囲である。
【0095】
有利には、対象は、ヒト、好ましくは１８歳を超えるヒト、好ましくは４０歳を超える、より好ましくは５０歳を超える、更により好ましくは６５歳を超えるヒトである。
【図面の簡単な説明】
【0096】
【図1】図１は、各マウスの１ｋｇあたり１５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の投与量で３匹のｓｗｉｓｓアルビノマウスに本発明による医薬組成物を経口投与した後の、時間の関数としての本発明による式（Ｉ）の化合物の平均血漿濃度を示すグラフである。
【0097】
実施例
本発明は、次の実施例により更に例示される。全ての実施例において、バイオアベイラビリティＦを、次の式
Ｆ（％）＝［ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）＊用量（ＩＶ）＊１００］／［ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）＊用量（ＰＯ）］
を使用して測定した。
本発明は、次の実施例により更に例示される。全ての実施例において、バイオアベイラビリティＦを、次の式
Ｆ（％）＝［ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）＊用量（ＩＶ）＊１００］／［ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）＊用量（ＰＯ）］
を使用して測定した。
【0098】
実施例１：本発明による２つの組成物の調製
本発明による組成物Ａ
有機ビヒクルを、次のものを含んで調製した：５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノール。従って、１．９４０ｍＬの上記有機ビヒクル中に、０．９７００ｍＬのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、０．６４６６ｍＬのＰＥＧ４００及び０．３２３４ｍＬのエタノールが存在した。
本発明による組成物Ａ
有機ビヒクルを、次のものを含んで調製した：５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノール。従って、１．９４０ｍＬの上記有機ビヒクル中に、０．９７００ｍＬのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、０．６４６６ｍＬのＰＥＧ４００及び０．３２３４ｍＬのエタノールが存在した。
【0099】
９６．９９ｍｇの本発明による式（Ｉ）の化合物を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル中へと微量天秤上で計量した。本化合物を、１．９４００ｍＬの上記の有機ビヒクル中に溶解し（最終ビヒクル体積の３部に対応する）、投薬溶液を、およそ３０分間にわたりマグネチック撹拌子を使用してよく混合した。この後、最終ビヒクル構成成分、４．５２６６ｍＬの超純水（最終ビヒクル体積の７部に対応する）を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルにゆっくりと添加し、転倒撹拌によりよく混合した。最終投薬組成物は、僅かに濁りがある蛍光緑色／黄色の溶液であり、１ミリリットルの溶液あたり１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んだ。
【0100】
本発明による組成物Ｂ
有機ビヒクルを、５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノールを含んで、調製した。従って、１．９４０ｍＬの上記有機ビヒクル中に、０．９７００ｍＬのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、０．６４６６ｍＬのＰＥＧ４００及び０．３２３４ｍＬのエタノールが存在した。
有機ビヒクルを、５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノールを含んで、調製した。従って、１．９４０ｍＬの上記有機ビヒクル中に、０．９７００ｍＬのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、０．６４６６ｍＬのＰＥＧ４００及び０．３２３４ｍＬのエタノールが存在した。
【0101】
２０６．９３ｍｇの本発明による式（Ｉ）の化合物を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル中へと微量天秤上で計量した。本化合物を、１．９４００ｍＬの上記の有機ビヒクル中に溶解し（最終ビヒクル体積の３部に対応する）、投薬溶液を、およそ３０分間にわたりマグネチック撹拌子を使用してよく混合した。この後、最終ビヒクル構成成分、４．５２６６ｍＬの超純水（最終ビヒクル体積の７部に対応する）を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルにゆっくりと添加し、転倒撹拌によりよく混合した。最終投薬組成物は、緑～黄色の微細懸濁液であり、１ミリリットルの懸濁液あたり３２ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んだ。
【0102】
実施例２：実施例１で調製された本発明による組成物Ａの投与後の式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティの評価
【0103】
材料及び方法
実施例１で調製された本発明による組成物Ａを、各マウスに対し１５０ｍｇ／ｋｇの投与量（経口経路による１０ｍＬ／ｋｇの体積投与量に対応する）で３匹の雄ｓｗｉｓｓアルビノマウスに経口経路により単回用量として投与した。マウスは、胃への経管ニードルを通じて経口で投薬された。
実施例１で調製された本発明による組成物Ａを、各マウスに対し１５０ｍｇ／ｋｇの投与量（経口経路による１０ｍＬ／ｋｇの体積投与量に対応する）で３匹の雄ｓｗｉｓｓアルビノマウスに経口経路により単回用量として投与した。マウスは、胃への経管ニードルを通じて経口で投薬された。
【0104】
更に、組成物ＩＶと名付けられた組成物を、各マウスに対し１ｍｇ／ｋｇの投与量（静脈内経路による１０ｍＬ／ｋｇの体積投与量に対応する）で３匹の他の雄ｓｗｉｓｓアルビノマウスに静脈内経路により単回用量として投与した。組成物ＩＶは、１ミリリットルの上記組成物ＩＶあたり０．１ｍｇの本発明による式（Ｉ）の化合物と、１０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ及び９０％ｖ／ｖの生理食塩水溶液（＝０．９％ｗ／ｖ ＮａＣｌを含む水溶液）を含有するビヒクルを含有した。組成物ＩＶを、次のように調製した：Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ及び生理食塩水溶液を、適切な割合（１／９、ｖ／ｖ）で予め混合し、次いで本発明による式（Ｉ）の化合物を、求められる体積中で溶解して、組成物ＩＶを得た。
【0105】
６匹のマウスそれぞれについて、血液試料を、異なるエンドポイント（Ｔ０での経口又は静脈内投与後、Ｔ０＋０．５時間、Ｔ０＋１時間、Ｔ０＋２時間、Ｔ０＋４時間及びＴ０＋８時間）で伏在静脈において収集し、遠心分離して血漿を分離した。本発明による式（Ｉ）の化合物の血漿濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘソフトウェアバージョン８．１を用いる非区画モデルにより平均濃度について計算した。
【0106】
【0107】
薬物動態パラメータは、次の通りであった：
【表1】
【0108】
化合物（Ｉ）のバイオアベイラビリティは、９６％であった。従って、本発明による組成物Ａは、経口経路による１回の投与後の９０％を超える化合物（Ｉ）のバイオアベイラビリティを可能にする。
【0109】
実施例３：結直腸癌の処置における実施例１で調製された本発明による組成物Ａの効果
材料及び方法
腫瘍細胞移植：５×１０５個のＣＴ２６細胞を、２０匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部に皮下移植した。腫瘍がおよそ５０～１００ｍｍ３に達したら、同様のサイズの腫瘍を持つマウスを、処置群（「試験群」又は「対照群」の何れか）に無作為に割り当てた。処置（試験群に対し実施例１で調製された本発明による組成物、又は対照群に対しプラセボ）を、腫瘍細胞移植の７日後に開始した。全ての投薬溶液の調製を、無菌のバイオセーフティーキャビネットにおいて行った。
材料及び方法
腫瘍細胞移植：５×１０５個のＣＴ２６細胞を、２０匹の雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部に皮下移植した。腫瘍がおよそ５０～１００ｍｍ３に達したら、同様のサイズの腫瘍を持つマウスを、処置群（「試験群」又は「対照群」の何れか）に無作為に割り当てた。処置（試験群に対し実施例１で調製された本発明による組成物、又は対照群に対しプラセボ）を、腫瘍細胞移植の７日後に開始した。全ての投薬溶液の調製を、無菌のバイオセーフティーキャビネットにおいて行った。
【0110】
実施例１で調製された本発明による組成物Ａを、１３日間、毎日投与した（ＣＴ２６腫瘍を有する１０匹の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスに対し、各マウスに対し１５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口経路により（経口経路による１０ｍＬ／ｋｇの体積投与量に対応する）で第１日から開始した（「試験群」に対応する）。
【0111】
ビヒクル（５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノールを含み、パーセンテージはビヒクルの総体積に対して表される）を、プラセボとしてＣＴ２６腫瘍を有する１０匹の他の雌ＢＡＬＢ／Ｃマウスに、経口経路により、１３日間毎日投与した（第１日から開始）（「対照群」に対応する）。
【0112】
全マウスに対するフォローアップは、次のものを含んだ：週２回の体重測定、毎日の臨床観察（全体的な徴候／症状）、週３回の腫瘍体積測定、腫瘍分析、血液分析。
【0113】
腫瘍を、デジタルノギスを使用して測定した。腫瘍の長さ、幅及び奥行を、測定し、腫瘍体積を計算するために使用した。
【0114】
更に、腫瘍を、マウスの体からそれらを取り出した後の第１３日目に重量測定した。
【0115】
結果
実施例１で調製された組成物又はプラセボの投与後の時間の関数としてnの腫瘍体積を、図２で示す。図２で見られ得るように、実施例１で調製された本発明による組成物の経口投与は、対照群と比較して、第１３日での腫瘍体積を３分の１に縮小させた。
実施例１で調製された組成物又はプラセボの投与後の時間の関数としてnの腫瘍体積を、図２で示す。図２で見られ得るように、実施例１で調製された本発明による組成物の経口投与は、対照群と比較して、第１３日での腫瘍体積を３分の１に縮小させた。
【0116】
更に、第１３日の平均腫瘍重量は、対照群について９７０ｍｇであり、試験群について３４１ｍｇであった。従って、経口経路による、本発明による組成物の投与は、対照群と比較して、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてＣＴ２６腫瘍を約３分の１に縮小させた。
【0117】
更に、体重測定は、対照群と試験群の間で統計学的有意差を示さず、実施例１で調製された本発明による組成物の経口投与が、良好に許容されることを示す。
【0118】
実施例４：本発明による組成物及び先行技術による組成物の投与後の、式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティの比較
材料及び方法
経口経路による投与
２つの組成物を調製した：
本発明による組成物Ｆ：有機ビヒクルを、５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノールを含んで、調製した。従って、１．９４０ｍＬの上記有機ビヒクル中に、０．９７００ｍＬのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、０．６４６６ｍＬのＰＥＧ４００及び０．３２３４ｍＬのエタノールが存在した。本発明による式（Ｉ）の化合物を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル中へと微量天秤上で計量した。本化合物を、１．９４００ｍＬの上記有機ビヒクル中に溶解し、投薬溶液を、およそ３０分間にわたりマグネチック撹拌子を使用して２５℃にて８００ｒｐｍでよく撹拌した。この後、最終ビヒクル構成成分、４．５２６６ｍＬの超純水を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルにゆっくりと添加し、転倒撹拌によりよく混合した。組成物Ｆと名付けられた最終組成物は、１ミリリットルの組成物Ｆあたり１５％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、１０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００、５％ｖ／ｖのエタノール及び７０％ｖ／ｖの超純水及び０．３ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有した。
材料及び方法
経口経路による投与
２つの組成物を調製した：
本発明による組成物Ｆ：有機ビヒクルを、５０％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、３３．３３％ｖ／ｖのＰＥＧ４００及び１６．６７％ｖ／ｖのエタノールを含んで、調製した。従って、１．９４０ｍＬの上記有機ビヒクル中に、０．９７００ｍＬのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、０．６４６６ｍＬのＰＥＧ４００及び０．３２３４ｍＬのエタノールが存在した。本発明による式（Ｉ）の化合物を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアル中へと微量天秤上で計量した。本化合物を、１．９４００ｍＬの上記有機ビヒクル中に溶解し、投薬溶液を、およそ３０分間にわたりマグネチック撹拌子を使用して２５℃にて８００ｒｐｍでよく撹拌した。この後、最終ビヒクル構成成分、４．５２６６ｍＬの超純水を、Ｗｈｅａｔｏｎバイアルにゆっくりと添加し、転倒撹拌によりよく混合した。組成物Ｆと名付けられた最終組成物は、１ミリリットルの組成物Ｆあたり１５％ｖ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ１５、１０％ｖ／ｖのＰＥＧ４００、５％ｖ／ｖのエタノール及び７０％ｖ／ｖの超純水及び０．３ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有した。
【0119】
先行研究による組成物Ｅ：本発明による式（Ｉ）の化合物を、１．２％ｖ／ｖのメチルセルロース、０．１％ｖ／ｖのＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレアート、ＣＡＳ番号９００５－６５－６）、ｑｓｐ１００％ｖ／ｖの脱イオン水を含有する混合物中に添加した。組成物Ｅと名付けられた得られた懸濁液は、１ミリリットルの組成物Ｅあたり５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んだ。
【0120】
投与：
本発明による組成物Ｆを、３匹の健康な雄ｓｗｉｓｓアルビノマウスに、各マウスに対し１５０ｍｇ／キログラムの式（Ｉ）の化合物の投与量で経口経路により単回用量として投与した。
本発明による組成物Ｆを、３匹の健康な雄ｓｗｉｓｓアルビノマウスに、各マウスに対し１５０ｍｇ／キログラムの式（Ｉ）の化合物の投与量で経口経路により単回用量として投与した。
【0121】
先行研究による組成物Ｅを、３匹の健康な雄ｓｗｉｓｓアルビノマウスに、各マウスに対し１５０ｍｇ／キログラムの式（Ｉ）の化合物の投与量で経口経路により単回用量として投与した。
【0122】
血液試料採取：各マウスについて、１試料あたりおよそ４０μＬ～５０μＬの血液試料を、異なるエンドポイント（Ｔ０での経口投与後、Ｔ０＋０．２５時間、Ｔ０＋０．５時間、Ｔ０＋１時間、Ｔ０＋２時間、Ｔ０＋４時間及びＴ０＋８時間）で伏在静脈穿刺により収集し；血液を、抗凝固剤（リチウムヘパリン）入りの収集チューブ中に収集し；チューブを、遠心分離して（２０００ｇ、１０分間、４℃）、血漿を得た。試料を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析まで＜－６５℃でプロピレンチューブ中で保管した（ｎ＝１２６）。薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０ソフトウェアを用いて、ＰＫプロファイルの非区画分析（ＮＣＡ）から計算した。
【0123】
結果
経口投与後の薬物動態パラメータは、次の通りであった：
経口投与後の薬物動態パラメータは、次の通りであった：
【表2】
【0124】
見られ得るように、本発明による組成物Ｆの単回経口投与後に、本発明による式（Ｉ）の化合物の最大濃度Ｃｍａｘは、投与後３０分～１時間に得られ；それは、１５０ｍｇ／ｋｇの用量が投与された場合、２９．７５μＭである。先行技術による組成物Ｅの単回経口投与後に、本発明による式（Ｉ）の化合物の最大濃度Ｃｍａｘは、投与後３０分～２時間に得られ；それは、１５０ｍｇ／ｋｇの用量の場合、４．６９μＭである。従って、最大濃度Ｃｍａｘは、先行技術による組成物Ｅの経口投与後よりも、本発明による組成物Ｆの経口投与後により大きい。
【0125】
結果を考慮すると、本発明による組成物Ｆは、先行技術による組成物Ｅよりも、式（Ｉ）の化合物に対するより速い吸収（Ｔｍａｘ参照）およびより良好な曝露を可能にする（ＡＵＣ０－ｉｎｆ参照）と結論付けられ得る。
【0126】
更に、経口バイオアベイラビリティは、本発明による組成物Ｆの単回経口投与後に約６２．４６％であり、先行技術による組成物Ｅの単回経口投与後に約２．８１％である。
【0127】
従って、本発明による組成物Ｆは、先行技術による組成物Ｅよりも、より良好な式（Ｉ）の化合物の経口バイオアベイラビリティを可能にする。
【図1】
【図2】
【図3】
【国際調査報告】