特表 2015-504087 安定化ＰＴＨ製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2015-504087(P2015-504087A)

(43)【公表日】2015年2月5日

(54)【発明の名称】安定化ＰＴＨ製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/22 20060101AFI20150109BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20150109BHJP

   A61P 5/18 20060101ALI20150109BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20150109BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20150109BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20150109BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20150109BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/24

   A61P19/10

   A61P5/18

   A61K9/08

   A61K47/14

   A61K47/18

   A61K47/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2014-552739(P2014-552739)

(86)(22)【出願日】2013年1月19日

(85)【翻訳文提出日】2014年9月17日

(86)【国際出願番号】IB2013050503

(87)【国際公開番号】WO2013108235

(87)【国際公開日】20130725

(31)【優先権主張番号】53/KOL/2012

(32)【優先日】2012年1月20日

(33)【優先権主張国】IN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC

(71)【出願人】

【識別番号】502425916

【氏名又は名称】ルピン・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＬＵＰＩＮ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】デオカ バイブハブ デヤネシュウォー

(72)【発明者】

【氏名】アプテ−デシュパンデ アンジャリ ディーパック

(72)【発明者】

【氏名】ラート シータル アルビンド

(72)【発明者】

【氏名】ダモダラン バラジ

(72)【発明者】

【氏名】カーカリア キュロス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC30

4C076DD37R

4C076DD38Q

4C076DD43Q

4C076DD43Z

4C076DD51Q

4C076DD51Z

4C076FF36

4C076FF39

4C076FF63

4C076GG43

4C076GG45

4C084AA02

4C084AA03

4C084DB32

4C084MA17

4C084MA55

4C084NA03

4C084NA20

4C084ZA971

(57)【要約】

ヒト副甲状腺ホルモンを含む安定な医薬製剤を提供する。安定化水性医薬製剤は、ヒト副甲状腺ホルモン、および乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファーを含む。他の実施形態において、ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）、（１−３７）、（１−３８）、（１−４１）の群から選択されるヒト副甲状腺ホルモン、乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファー、安定化剤、および非経口的に許容される保存剤を含む安定化水性医薬製剤を提供し、前記製剤は、無菌であり、非経口投与する状態になっており、ｐＨ３〜７の範囲内のｐＨを有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト副甲状腺ホルモン、および乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファーを含む安定化水性医薬製剤。

【請求項2】

安定化水性医薬製剤であって、
ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）、（１−３７）、（１−３８）、（１−４１）の群から選択されるヒト副甲状腺ホルモン、乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファー、安定化剤、および非経口的に許容される保存剤を含み、
前記製剤は、無菌であり、非経口投与する状態になっており、ｐＨ３〜７の範囲内のｐＨを有する安定化水性医薬製剤。

【請求項3】

ヒト副甲状腺ホルモンはｈＰＴＨ（１−３４）である請求項２に記載の医薬製剤。

【請求項4】

前記安定化剤は、マンニトール、グリシン、グリセロール、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、またはＥＧＴＡ、プロリン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびＮａＣｌからなる群から選択される請求項２に記載の医薬製剤。

【請求項5】

前記安定化剤は、マンニトールである請求項４に記載の医薬製剤。

【請求項6】

前記保存剤は、メタクレゾールである請求項２に記載の医薬製剤。

【請求項7】

安定化水性医薬製剤であって、
ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）、乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファー、安定化剤としてマンニトール、および非経口的に許容される保存剤としてメタクレゾールを含み、前記製剤は、無菌であり、非経口投与する状態になっている安定化水性医薬製剤。

【請求項8】

約１０μｇ／ｍｌ〜１０００μｇ／ｍｌのｈＰＴＨ（１−３４）、約１ｍＭ〜１００ｍＭの乳酸塩バッファー、約２〜２０ｗｔ−％のマンニトール、約０．１〜２ｗｔ％のメタクレゾールを含み、ｐＨ３．０〜７．０の範囲内のｐＨを有する請求項７に記載の医薬製剤。

【請求項9】

約１０μｇ／ｍｌ〜１０００μｇ／ｍｌのｈＰＴＨ（１−３４）、約１ｍＭ〜１００ｍＭのグルタミン酸塩バッファー、約２〜２０ｗｔ−％のマンニトール、約０．１〜２ｗｔ％のメタクレゾールを含み、ｐＨ３．０〜７．０の範囲内のｐＨを有する請求項７に記載の医薬製剤。

【請求項10】

請求項１に記載の医薬製剤を投与することを含む骨粗しょう症の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本発明はヒト副甲状腺ホルモンを含む安定な水性医薬製剤を提供する。
［発明の背景］
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、副甲状腺の主細胞から分泌される。副甲状腺は、血液および骨のカルシウム量を調節することにも関与する。副甲状腺は、Ｃａ^＋２濃度の少しの変化に敏感である。最初に、副甲状腺ホルモンは、１１５アミノ酸の長さのより大きなプレプロホルモンとして合成される。このプレプロホルモンは、生物学的に活性なホルモンを形成するために、後に、粗面小胞体において切断され、その後、ゴルジ体で切断され、８４アミノ酸ペプチドとなり、分子量が９４２５ダルトンになる（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００９Ｋｏｒｅａｎ Ｊ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．２９，１０４−１０９）。ＰＴＨの主要な生物学的活性部位は、初めの３４アミノ末端アミノ酸である。ＰＴＨのカルボキシル末端断片は、生物学的に不活性である。さらにＰＴＨの切断は、副甲状腺または血液循環のどちらかにおいて起こることができる。切断ＰＴＨは、一方または両方の末端（アミノ末端、およびカルボキシ末端）からの切断によって生成され、生物学的活性は低下しない。ＰＴＨの分泌は、負のフィードバックシステムによって制御される。Ｃａ^＋２の血中濃度は、特有のＧタンパク連結型カルシウム受容体によって検出される。Ｃａ^＋２濃度が増加すると、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を刺激し、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）を阻害し、さらにＰＴＨ放出を減らす。そしてその逆もまた同じである。ＰＴＨ分泌は、血漿Ｃａ^＋２濃度に反比例するということが結論づけられる。Ｃａ^＋２濃度が正常範囲内である場合、両経路は平衡化されて、ＰＴＨの基礎分泌は維持される。ＰＴＨは、骨から血液へのＣａ^＋２の移動を増加させるように骨に作用する。また、ＰＴＨは、骨形成および骨吸収のために骨細胞を刺激する。

【0002】

ＰＴＨは、ネフロンにおけるＣａ^＋２の再吸収を促進し、Ｃａ^＋２の排出を減少させ、Ｃａ^＋２の腸内吸収を増加させるカルシトリオールの産生を刺激する。最近の研究では、骨粗しょう症の治療に少量のＰＴＨが投与され、骨形成および骨強化に役立つ（Ｃｏｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００２ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓ Ｉｎｔ．３（４），２６７−７７）。ＰＴＨは、骨芽細胞産生速度を増加させ、さらに骨格量の増加につながり、かつ骨微細構造を改善する当該アポトーシスを阻害する（Ｌｙｒｉｔｉｓ ｅｔ ａｌ．２０１０ Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１２０５，２７７−２８３）。

【0003】

ＰＴＨは、骨粗しょう症の治療のための同化剤として使用される（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３４９，１２０７−１２１５；Ｊｏｄａｒ−Ｇｉｍｅｎｏ ２００７ ＣｌｉｎＩｎｔｅｒｖ Ａｇｉｎｇ ２，１６３−１７４；Ｈｏｄｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００３ Ｊ ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ．８８，５２１２−５２２０）。組換えヒト副甲状腺ホルモン（ｒ−ｈＰＴＨ）の二つの型が広く使用される。第一の型は、副甲状腺ホルモンの３４アミノ末端残基であるｈＰＴＨ（１−３４）である。ｈＰＴＨ（１−３４）は、４１１７．８ダルトンの分子量を有する。当該アミノ酸配列を次に示す：Ｈ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−Ｉｌｅ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−ＯＨ。組換え副甲状腺ホルモンは、骨吸収よりも骨形成を高く刺激する（Ｒｅｓｉｍｉｎｉ ｅｔ ａｌ．２０１１ Ａｇｉｎｇ ＣｌｉｎＥｘｐ Ｒｅｓ ２３，３０−３２；Ｂｏｒｂａ ｅｔ ａｌ ２０１０ Ａｒｑ Ｂｒａｓ ＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂｏｌ ５４（２），２１３−９）。ｒ−ｈＰＴＨの第二の型は、プレオタクト（Ｐｒｅｏｔａｃｔ）であり、インタクトな活性８４アミノ酸ヒトＰＴＨ（１−８４）である。

【0004】

組換えＤＮＡ技術によって達成されるタンパク質は、純粋な型である。組換えＤＮＡ技術によって達成されるタンパク質は、標準大気下ではあまり安定でない。そのため有効成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）（ＡＰＩ）の分解を遅らせる安定な医薬製剤を調製することが重要になる。このホルモンの商業的な使用には、保存安定性を与え、生物活性を保持し、調製が容易になる製剤の発展を必要とする。

【0005】

副甲状腺ホルモンの製剤は、分解するために不安定である。副甲状腺ホルモンの製剤は、従来の小分子よりも不安定である。副甲状腺ホルモンの製剤は、酸化ＰＴＨ種を生じさせる８位および１８位のメチオニン残基の酸化に対して極めて敏感である。さらに、副甲状腺ホルモンの製剤は、１６位のアスパラギン残基で脱アミド化を受けることができる。ペプチド結合の切断によるＮ−末端およびＣ−末端でのペプチド鎖の切断の可能性がある。すべてのこれらの反応は、このたんぱく質の生物活性を重大に妨げ得る。ＰＴＨの適切な製剤はこれらの副作用を防ぐだろう。

【0006】

米国特許Ｎｏｓ ＵＳ ７，５５０，４３４；ＵＳ ７，１４４，８６１、およびＵＳ ６，７７０，６２３は、ｈＰＴＨ（１−３４）を含む医薬製剤を開示している。
ＰＣＴ出願ＷＯ２００６／１２９９９５は、副甲状腺ホルモンを含む液体副甲状腺ホルモンを開示している。
［発明の概要］
一つの実施形態において、本発明は、生物学的に活性なｈＰＴＨ、および乳酸バッファーまたはグルタミン酸バッファーから選択されるバッファーを含む安定な医薬製剤に関する。

【0007】

他の実施形態において、本発明は、ｈＰＴＨ、およびｐＨ３．０〜７．０のｐＨ範囲を有する乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファーを含む安定な医薬製剤に関する。

【0008】

さらに他の実施形態において、本発明は、一つ以上の等張化剤または保存剤をさらに含む医薬製剤に関する。
他の実施形態において、副甲状腺ホルモンは、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ（１−３７）、ｈＰＴＨ（１−３８）、ｈＰＴＨ（１−４１）、およびｈＰＴＨ（１−８４）からなる群から選択される。

【0009】

一つの実施形態において、本発明は、生物学的に活性なｈＰＴＨ（１−３４）、および乳酸バッファーまたはグルタミン酸バッファーから選択されるバッファーを含む安定な医薬製剤に関する。

【0010】

下記に説明される本発明の一つ以上の実施形態の詳細は、実際の一例にすぎず、本発明の範囲を制限することを意図しない。本発明の他の特徴、物質、利点は明細書、および特許請求の範囲から明らかになるだろう。

【0011】

本発明は、充填済シリンジの、バイアル、カートリッジ、またはペン入りの安定な水性医薬製剤に関する。好ましい実施形態において、本発明は、バイアル、カートリッジ、またはペン入りの安定な水性医薬製剤に関する。
［発明の詳細な説明］
本発明は、ｈＰＴＨを含む安定な水性医薬製剤を提供する。医薬製剤溶液は、無菌であり、長期間保存することができる。本発明は、安定なｈＰＴＨ、および乳酸塩またはグルタミン酸塩から選択されるバッファーを含むカートリッジ入りの医薬製剤を提供する。本発明の製剤は、無菌であり、非経口投与する状態になっている。

【0012】

本発明の実施形態において、生物学的に活性なｈＰＴＨは、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ（１−３７）、ｈＰＴＨ（１−３８）、ｈＰＴＨ（１−４１）、およびｈＰＴＨ（１−８４）を含む群から選択される。ｈＰＴＨの濃度は、１０μｇ／ｍｌ〜１０００μｇ／ｍｌであり、好ましい濃度は、２５μｇ／ｍｌである。

【0013】

本発明の実施形態において、乳酸および乳酸ナトリウムは、乳酸バッファーを構成し、グルタミン酸およびグルタミン酸ナトリウムは、グルタミン酸バッファーを構成する。本発明の実施形態において、溶液中のバッファー濃度は、１ｍＭ〜１００ｍＭであり、好ましい濃度は１０ｍＭである。

【0014】

本発明の実施形態において、使用されるバッファー系は、酸および塩の組み合わせであり、水溶液のｐＨを維持するために使用される。実施形態において、本発明の製剤のｐＨ範囲は、ｐＨ３．０〜７．０である。好ましいｐＨは４．０である。

【0015】

本発明の実施形態において、溶液中に含まれる安定化剤は、マンニトールのようなサッカライドの群、グリシン、グリセロール；ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、およびＥＧＴＡの群から選択されるキレート化剤；プロリン、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンの群から選択されるアミノ酸；ＮａＣｌなどから選択される。好ましい安定化剤は、マンニトールである。安定化剤の濃度は、全溶液の約２〜２０ｗｔ％まで幅がある。

【0016】

本発明の他の実施形態において、安定化水性組成物は、非経口的に許容できる保存剤を含む。保存剤の例は、メタクレゾール、パラクレゾール、オルトクレゾールなどのようなクレゾールの群；フェノール、ベンジルアルコール、パラベン、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなどの群から選択される。好ましい保存剤は、メタクレゾールであり、濃度範囲は、全溶液の約０．１〜２ｗｔ％であった。

【0017】

本発明の他の実施形態において、製剤は、乳酸バッファーまたはグルタミン酸バッファーを含み、安定化剤としてマンニトールを含み、保存剤としてメタクレゾールを含み、５℃〜４０℃の温度範囲、好ましくは５℃で長い保存期間を有する安定なｈＰＴＨ（１−３４）溶液である。製剤は、５℃で長い保存期間を有する。

【0018】

さらに他の実施形態において、本発明は、本発明の安定な医薬製剤を用いて病気を治療する方法に関する。病気は、男性および女性におけるグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、または女性における閉経後に誘発性される骨粗しょう症、または、初期のもしくは性機能低下性の骨粗しょう症を有する男性における骨量の増加であり得る。
［実験項］
次の実施例は、本発明の実例であり、制限するものではない。
［実施例１］
０．２５ｍｇのｈＰＴＨ（１−３４）、４５．５ｍｇのマンニトール、０．３ｍｇのｍ−クレゾール、１０ｍＭの乳酸および乳酸ナトリウムを、１ｍｌの蒸留水の溶液に混合した。溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてｐＨ４．０に調節した。

【0019】

【表1】

実施例１の製剤におけるバッファーは、乳酸バッファーであり、等張化剤としてマンニトール、および保存剤としてメタクレゾールと共に用いる。ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＳＥ−ＨＰＬＣの結果によると、実施例１の製剤は安定であると結論付けられる。
［実施例２］
０．２５ｍｇのｈＰＴＨ（１−３４）、４５．４ｍｇのマンニトール、０．３ｍｇのｍ−クレゾール、１０ｍＭの乳酸および乳酸ナトリウムを、１ｍｌの蒸留水の溶液に混合した。溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いてｐＨ４．０に調節した。

【0020】

【表2】

実施例１および実施例２の上記製剤を、酢酸バッファー中の製剤原料のゲル濾過クロマトグラフィー（ＧＦＣ）によって調製した。ＧＦＣを、所望の製剤を得るためのバッファー交換のために行い、バッファー交換後の所望の製剤におけるタンパク質濃度は、各製剤において〜０．６ｍｇ／ｍｌであった。０．２５ｍｇ／ｍｌの最終タンパク質濃度に達成するために、同じバッファーを用いてさらに希釈した。これらの製剤を３ｍｌ容量のカートリッジに無菌で充填し、タンパク質の安定性を検査するために５℃〜４０℃で維持した。様々な時点（０、３、９、および１２月）でのタンパク質の安定性を、ＲＰ−ＨＰＬＣ、ＳＥＨＰＬＣによるタンパク質プロファイルをチェックすることによって決定した。製剤におけるｈＰＴＨ（１−３４）のｐＨ、オスモル濃度、および生物活性を１２月後に決定した。酢酸塩評価を、ＧＦＣ中に適切なバッファー交換が行われたことを保証するために全ての製剤について行った。ｈＰＴＨ（１−３４）の有効性は３月後、および１２月後にも算出された。初期の実施例１の有効性は、０．９２×１０^４ＩＵ／ｍｇであり、３月後５℃での有効性は、１．２７×１０^４ＩＵ／ｍｇであり、１２月後５℃での有効性は、１．１４×１０^４ＩＵ／ｍｇであった。さらに、３月後４０℃での実施例１の有効性は、０．９９×１０^４ＩＵ／ｍｇであった。実施例２において、初期の有効性は、１．２×１０^４ＩＵ／ｍｇであり、３月後５℃での有効性は、０．８５×１０^４ＩＵ／ｍｇであり、１２月後５℃での有効性は、１．２１×１０^４ＩＵ／ｍｇであった。さらに、３月後４０℃での実施例２の有効性は、０．８５×１０^４ＩＵ／ｍｇであった。

【0021】

実施例１および実施例２の製剤は、一年を超える期間５℃で安定であった。
実施例−１および実施例−２の製剤は、最大４週まで４０℃で安定であった。
［実施例３］

【0022】

【表3】

実施例３の製剤は、安定化剤としてマンニトール、ｐＨを４．０に維持する緩衝剤として乳酸および乳酸ナトリウム、保存剤としてメタクレゾールを含む。マンニトールの濃度は、４５．４ｍｇ／ｍｌである。
［実施例４］

【0023】

【表4】

実施例４の製剤は、安定化剤としてグリセロール、ｐＨを４．０に維持する緩衝剤として乳酸および乳酸ナトリウム、保存剤としてメタクレゾールを含む。グリセロールの濃度は、２３．０２ｍｇ／ｍｌである。
［実施例５］

【0024】

【表5】

実施例５の製剤は、安定化剤としてグリシン、ｐＨを４．０に維持する緩衝剤として乳酸および乳酸ナトリウム、保存剤としてメタクレゾールを含む。実施例５のためのグリシンの濃度は、１８．７６ｍｇ／ｍｌである。
［実施例６］

【0025】

【表6】

実施例６の製剤は、安定化剤として塩化ナトリウム、ｐＨを４．０に維持する緩衝剤として乳酸および乳酸ナトリウム、保存剤としてメタクレゾールを含む。実施例６の塩化ナトリウムの濃度は、７．３ｍｇ／ｍｌである。

【0026】

本出願において引用される全ての特許、特許出願、特許公報は、個々の特許、特許出願または特許公報が、個別に示されたものであるとして、その同じ範囲まで全ての目的のために、個々の特許、特許出願または特許公報の全体において参照することにより本願に含まれる。

【0027】

特定の実施形態および実施例が上記に詳細に述べられているが、当業者は、その教示から逸脱することなく、いくつかの修正が、実施形態および実施例において可能であることが明らかに理解されるであろう。

【国際調査報告】