特表 2015-505565 ウイルス感染の処置における使用のためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とコビシスタットを含む併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2015-505565(P2015-505565A)

(43)【公表日】2015年2月23日

(54)【発明の名称】ウイルス感染の処置における使用のためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とコビシスタットを含む併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/664 20060101AFI20150127BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150127BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20150127BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20150127BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20150127BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20150127BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20150127BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20150127BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/664

   A61K31/5377

   A61P31/12

   A61P43/00 111

   A61P31/18

   A61P31/20

   A61K31/506

   A61K31/47

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】76

(21)【出願番号】特願2014-555783(P2014-555783)

(86)(22)【出願日】2013年2月1日

(85)【翻訳文提出日】2014年8月1日

(86)【国際出願番号】US2013024438

(87)【国際公開番号】WO2013116720

(87)【国際公開日】20130808

(31)【優先権主張番号】61/594,894

(32)【優先日】2012年2月3日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/692,392

(32)【優先日】2012年8月23日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/624,676

(32)【優先日】2012年4月16日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/618,411

(32)【優先日】2012年3月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/737,493

(32)【優先日】2012年12月14日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC

(71)【出願人】

【識別番号】501362319

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシス インコーポレーテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100183379

【弁理士】

【氏名又は名称】藤代 昌彦

(72)【発明者】

【氏名】ラマナサン スリニヴァサン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC29

4C086BC42

4C086BC82

4C086DA40

4C086GA05

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB33

4C086ZC20

4C086ZC55

(57)【要約】

ヘミフマル酸塩形態の｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝（テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩）とコビシスタットとの併用が開示される。更に、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とコビシスタットとエムトリシタビンとエルビテグラビルの組合せ、及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とコビシスタットとエムトリシタビンとダルナビルの組合せが開示される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む、組成物。

【請求項2】

５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩及び３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

薬学上許容される担体又は希釈剤を更に含む、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法。

【請求項5】

コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法。

【請求項6】

コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を併用投与することを含む、レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害する方法。

【請求項7】

コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の併用投与がヒトにおけるものである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用。

【請求項9】

ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造のための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用。

【請求項10】

レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造のための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用。

【請求項11】

前記薬剤がヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するためのものである、請求項１０に記載の使用。

【請求項12】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の抗ウイルス効果を増強する方法。

【請求項13】

コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の抗ウイルス効果を増強する方法。

【請求項14】

５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩が３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害する方法。

【請求項16】

コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の併用投与により、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害する方法。

【請求項17】

５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩が３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項４又は５に記載の方法。

【請求項19】

前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項８又は９に記載の使用。

【請求項20】

前記ウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルを含む組成物。

【請求項22】

（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルを含む組成物。

【請求項23】

請求項２１又は２２に記載の組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法。

【請求項24】

（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法。

【請求項25】

（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルを前記ヒトに併用投与することを含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、請求項２１又は２２に記載の組成物の使用。

【請求項27】

ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルの使用。

【請求項28】

ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造のための、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルの使用。

【請求項29】

ウイルス感染の処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルを含む組成物であって、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、組成物。

【請求項30】

ウイルス感染の処置のための、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルを含む組成物であって、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、組成物。

【請求項31】

前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年２月３日出願の米国仮特許出願第６１／５９４，８９４号明細書、２０１２年３月３０日出願の米国仮特許出願第６１／６１８，４１１号明細書、２０１２年４月１６日出願の米国仮特許出願第６１／６２４，６７６号明細書、２０１２年８月２３日出願の米国仮特許出願第６１／６９２，３９２号明細書、及び２０１２年１２月１４日出願の米国仮特許出願第６１／７３７，４９３号明細書からの優先権の利益を主張するものであり、これらの各内容はその全てを本明細書の一部として援用する。

【背景技術】

【0002】

ｄＡＭＰの非環式ヌクレオチド類似体であるテノホビル｛９−Ｒ−［（２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン｝は、１型ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）複製の強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ阻害剤である。テノホビルは、細胞内でＡＭＰキナーゼ及びヌクレオシド二リン酸キナーゼによって順にリン酸化されて、活性種のテノホビル二リン酸となり、これが成長中のウイルスＤＮＡ鎖を停止させる、ＨＩＶ−１逆転写酵素の競合的阻害剤として働く。テノホビルに非加水分解性のホスホン酸部分が存在することで、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド類似体阻害剤の活性化の律速段階であると思われる最初のリン酸化段階を回避する。ホスホン酸基が存在するために、テノホビルは中性ｐＨで負電荷を帯びているので、その経口バイオアベイラビリティは限られている。

【0003】

テノホビルの第一世代の経口プロドラッグであるテノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ；ビリアード（登録商標））は、臨床試験で鋭意研究され、ＨＩＶ−１感染の処置のための他の抗レトロウイルス薬と組み合わせた１日１回錠剤（３００ｍｇ）として多くの国で市販承認を受けている。

【0004】

米国特許第７，３９０，７９１号明細書には、療法に有用なホスホン酸ヌクレオチド類似体の、ある種のプロドラッグが記載されている。このようなプロドラッグの１つが、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］−メトキシ］プロピル］アデニン１６である。

【化1】

【0005】

ＧＳ−７３４０｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝は、テノホビル（９−［（２−ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン）のイソプロピルアラニニルフェニルエステルプロドラッグである。ＧＳ−７３４０は、強力な抗ＨＩＶ活性、すなわち、Ｔ細胞、活性化末梢血単核リンパ球（ＰＢＭＣ）、及びマクロファージにおいて、ＨＩＶ−１に対するテノホビルよりも５００倍〜１０００倍高い活性を示す。ＧＳ−７３４０は又、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてＰＢＭＣ及び他のリンパ組織への親テノホビルを送達し、その蓄積を増大させる能力が増進されている。ＧＳ−７３４０は又、Ｂ型肝炎ウイルスの強力な阻害剤でもある。

【0006】

ＧＳ−７３４０はテノホビルへと代謝されるが、これは活性代謝物であるテノホビル二リン酸（ＰＭＰＡｐｐ）への変換の第一段階に関して細胞内ヌクレオシドキナーゼ活性に依存しない。テノホビルの有効な二リン酸化型への代謝を担う細胞酵素は、アデニル酸キナーゼ及びヌクレオチド二リン酸キナーゼであり、これらは活性が高く、偏在性である。アデニル酸キナーゼは複数のアイソザイム（ＡＫ１〜ＡＫ４）として存在し、テノホビルのリン酸化はＡＫ２によって最も効率的に媒介される。

【0007】

テノホビルは、ヒトにおいてｉｎ ｖｉｔｒｏ又はｉｎ ｖｉｖｏで、基質、阻害剤又は誘導剤として、ヒト薬物代謝シトクロムＰ４５０酵素又はＵＤＰ−グルクロノシルトランスフェラーゼと有意に相互作用しない。ＧＳ−７３４０は、阻害によるシトクロムＰ４５０酵素活性変更能が制限されている（供試した全アイソフォームと比較してＩＣ_５０＞７μＭ）。同様に、ＧＳ−７３４０は、５０μＭまでの濃度では、ＵＧＴ１Ａ１機能を阻害しない。更に、ＧＳ−７３４０は、アリール炭化水素受容体又はヒトプレグナンＸ受容体のいずれのアクチベーターでもない。

【0008】

テノホビル及びＧＳ−７３４０は望ましい活性を示すものの、薬物の必要量が増えるにつれ、治療コスト及び望ましくない副作用の可能性が共に高まりかねない。従って、低用量のテノホビル又はＧＳ−７３４０を用いて許容される抗ウイルス効果を達成するために有用な方法及び組成物の必要がある。

【0009】

米国特許第７，３９０，７９１号明細書の他、米国特許第７，８０３，７８８号明細書（これらの各内容はその全てを本明細書の一部として援用する）にも、療法に有用なホスホン酸ヌクレオチド類似体の、ある種のプロドラッグが記載されている。上述のように、このようなプロドラッグの１つが、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンである。この化合物は又、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ名Ｌ−アラニン，Ｎ−［（Ｓ）−［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］フェノキシホスフィニル］−，１−メチルエチルエステルでも知られる。米国特許第７，３９０，７９１号明細書及び同第７，８０３，７８８号明細書には、この化合物の一フマル酸塩型及びその調製方法（例えば、実施例４参照）が開示されている。

【発明の概要】

【0010】

ヒトにおけるＧＳ−７３４０に対する全身暴露は、ＧＳ−７３４０がコビシスタット（１，３−チアゾール−５−イルメチル（２Ｒ，５Ｒ）−（５−｛［（２Ｓ）−２−［（メチル｛［２−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］］−４−（モルホリン−４−イル）ブタンアミド｝−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イル）カルバメート）と共に投与される場合に向上すると確定されている。コビシスタットと共に投与した場合、ＧＳ−７３４０はＧＳ−７３４０単独の投与の２．２倍相当の全身暴露を有すると計算された。別の場合では、コビシスタットと共に投与したＧＳ−７３４０は、ＧＳ−７３４０単独の投与の３〜４倍相当の全身暴露を有すると計算された。又別の場合では、コビシスタットと共に投与したＧＳ−７３４０は、ＧＳ−７３４０単独の投与の１．３倍相当の全身暴露を有すると計算された。

【0011】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットはＧＳ−７３４０と併用投与され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は併用投与され得る。一日量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。ウイルス感染のウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0012】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０の薬物動態を改善するための化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットはＧＳ−７３４０と併用投与され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は併用投与され得る。一日量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0013】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０のＣ_ｍａｘを改善するための化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットはＧＳ−７３４０と併用投与され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は併用投与され得る。一日量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0014】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０の血中レベルを改善するための、化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットはＧＳ−７３４０と併用投与され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は併用投与され得る。一日量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0015】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の単位剤形；コビシスタット又はその薬学上許容される塩の単位剤形；及び薬学上許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。前記組成物は、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩を３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で含み得る。前記組成物は、コビシスタットを５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で含み得る。前記単位剤形は単回一日用量であり得る。

【0016】

一実施形態では、本発明は、（１）ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩；（２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（３）１以上の容器；及び（４）ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。前記キットは、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩を３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で含み得る。前記キットは、コビシスタットを５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で含み得る。

【0017】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供し、ここで、ＧＳ−７３４０と併用投与されるコビシスタットの用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす。３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩が、コビシスタットと併用投与され得る。５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量のコビシスタットが、ＧＳ−７３４０と併用投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0018】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与することを含む、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための方法を提供し、ここで、ＧＳ−７３４０と併用投与されるコビシスタットの用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす。３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩が、コビシスタットと併用投与され得る。５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量のコビシスタットが、ＧＳ−７３４０と併用投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0019】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。本発明は更に、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で（又はいくつかの実施形態では終始、治療量で）使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0020】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩を提供する。本発明は更に、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0021】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後にＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の薬物動態を改善するために有用な薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で使用され得る。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0022】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後に｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩の薬物動態を改善するために有用な薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で使用され得る。｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は本明細書に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0023】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の用量を約３０〜７０％低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0024】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の用量を約２分の１〜４分の１低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、ＧＳ−７３４０の用量を約３分の１低減するために有用なヒト用薬剤、又はその薬学上許容される塩の調製のための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0025】

一実施形態では、本発明は、１）ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩；及び２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で投与される。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0026】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染を処置するためにコビシスタットと併用投与される治療用量以下のＧＳ−７３４０の使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0027】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素を阻害するためにコビシスタットと併用投与される治療用量以下のＧＳ−７３４０の使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0028】

一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩、及び（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む、抗ウイルス薬を提供する。前記抗ウイルス薬は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得るＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩を含み得る。前記抗ウイルス薬は、コビシスタットを５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で含み得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のＧＳ−７３４０の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するＧＳ−７３４０の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記抗ウイルス薬は、２００ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇのエルビテグラビルを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、８ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、２５ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、８ｍｇのＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇのＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。

【0029】

一実施形態では、本発明は、単位用量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩を提供し、ここで、単位用量は一日用量である。ＧＳ−７３４０は治療量以下で存在し得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、８ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、２５ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇのＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。

【0030】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後に、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩の薬物動態を改善するために有用な薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0031】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後に、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩の薬物動態の改善に使用するためのコビシスタットを提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0032】

一実施形態では、本発明は、（１）｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩；（２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（３）１以上の容器；及び（４）｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。

【0033】

一実施形態では、本発明は、（１）５〜１００ｍｇの｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形；（２）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形；（３）１以上の容器；及び（４）｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。

【0034】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩の使用であって、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩を前記ヒトに投与することを含む使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0035】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるレトロウイルス逆転写酵素の活性の阻害に使用するための、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩；及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩を提供する。

【0036】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩の用量を約３０〜７０％の間で低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0037】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩；及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0038】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置における使用のための、（ａ）｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン｝又はその薬学上許容される塩を、（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩との併用として含む、抗ウイルス薬を提供する。

【0039】

又、ヒトにおけるテノホビルに対する全身暴露は、テノホビルがコビシスタットと共に投与される場合に向上することも確定された。コビシスタットと共に投与される場合、テノホビルは、テノホビル単独の投与の３〜４倍相当の全身暴露を有すると計算された。

【0040】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、化合物テノホビル又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。テノホビルは、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、及び１５０ｍｇの量で使用され得る。テノホビル又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は、併用投与され得る。前記使用は、一日量のテノホビル又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形を提供することができ、且つ、一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩が投与される。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0041】

一実施形態では、本発明は、テノホビル又はその薬学上許容される塩の単位剤形；コビシスタット又はその薬学上許容される塩の単位剤形；及び薬学上許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。テノホビルは、前記組成物中に３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で存在し得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、及び１５０ｍｇの量で使用され得る。

【0042】

一実施形態では、本発明は、（１）テノホビル又はその薬学上許容される塩；（２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（３）１以上の容器；及び（４）テノホビル又はその薬学上許容される塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。テノホビルは、前記キット中に３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で存在し得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、及び１５０ｍｇの量で使用され得る。

【0043】

一実施形態では、本発明は、テノホビルをコビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供し、ここで、テノホビルと併用投与されるコビシスタットの用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらす。テノホビルは、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で投与され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、及び１５０ｍｇの量で投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0044】

一実施形態では、本発明は、テノホビルをコビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与することを含む、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための方法を提供し、ここで、コビシスタットと併用投与されるテノホビルの用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらす。テノホビルは、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で併用投与され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ、及び１５０ｍｇの量で併用投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0045】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物テノホビル又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0046】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物テノホビル又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。テノホビル又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で（又はいくつかの実施形態では終始、治療量で）使用され得る。テノホビルは、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で投与され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらす量で投与され得る。１５０ｍｇの量のコビシスタットが、前記薬剤の製造において使用され得る。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0047】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物テノホビル又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0048】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与される化合物テノホビル又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。テノホビル又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で使用され得る。テノホビルは、３００ｍｇ未満、２００ｍｇ以下及び１００ｍｇ以下の量で使用され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらす量で併用投与され得る。１５０ｍｇの量のコビシスタットが併用投与され得る。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0049】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後に、テノホビル又はその薬学上許容される塩の薬物動態を改善するために有用な薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。テノホビル又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で使用され得る。テノホビル又はその薬学上許容される塩は、ヒトに１００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下の量で又は３００ｍｇ未満の量で併用投与され得る。コビシスタットは、コビシスタットが薬剤の製造に使用されない場合に、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらす量で使用され得る。１５０ｍｇの量のコビシスタットが前記薬剤を調製するために使用され得る。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0050】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、テノホビル又はその薬学上許容される塩の用量を約３０〜７０％低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0051】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、テノホビル又はその薬学上許容される塩の用量を約２分の１〜４分の１低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時に、テノホビル又はその薬学上許容される塩の用量を約３分の１低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0052】

一実施形態では、本発明は、１）テノホビル又はその薬学上許容される塩；及び２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。テノホビル又はその薬学上許容される塩は、治療量以下で投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0053】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染を処置するために、コビシスタットと併用投与される治療用量以下のテノホビルの使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0054】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素を阻害するための、コビシスタットと併用投与される治療用量以下のテノホビルの使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0055】

一実施形態では、本発明は、（ａ）化合物テノホビル又はその薬学上許容される塩、及び（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む抗ウイルス薬を提供する。テノホビルは、前記抗ウイルス薬中に治療量以下で存在し得る。テノホビルは、前記抗ウイルス薬中に１００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下又は３００ｍｇ未満の量で存在し得る。テノホビルと併用投与されるコビシスタットは、前記抗ウイルス薬中に、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらす量で存在し得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇの量のコビシスタットを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、２００ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇのエルビテグラビルを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１００ｍｇ以下のテノホビル、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、２００ｍｇ以下のテノホビル、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、３００ｍｇ未満のテノホビル、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、５０ｍｇのテノホビル、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0056】

一実施形態では、本発明は、単位用量のテノホビル又はその薬学上許容される塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩を提供し、ここで、単位用量は一日用量である。テノホビルは、治療量以下で存在し得る。前記単位用量は、１００ｍｇ以下、２００ｍｇ以下又は３００ｍｇ未満のテノホビルを含み得る。前記単位用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルの投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルの全身暴露をもたらすコビシスタットの量を含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタットを含み得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0057】

又、ヘミフマル酸塩形態の９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンも記載される。９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３４０）の名称は、テノホビルアラフェンアミドである。ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドは、本明細書においてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とも呼ばれる。

【0058】

本発明の一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、特に、コビシスタット及び／又は他の付加的治療薬又は薬剤との組合せが提供される。

【0059】

別の実施形態では、フマル酸とテノホビルアラフェンアミドの比が０．５±０．１、又は０．５±０．０５、又は０．５±０．０１、又は約０．５である、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0060】

一実施形態では、固体形態のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0061】

一実施形態では、６．９±０．２°及び８．６±０．２°の２θ値を有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を有するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。別の実施形態では、ＸＲＰＤ図形が６．９±０．２°、８．６±０．２°、１１．０±０．２°、１５．９±０．２°、及び２０．２±０．２°の２θ値を含む、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0062】

一実施形態では、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）開始発熱が１３１±２℃、又は１３１±１℃である、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0063】

一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。別の実施形態では、付加的治療薬を更に含む医薬組成物提供される。更なる実施形態では、付加的治療薬は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(HIV nonnucleoside inhibitors of reverse transcriptase)、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤(HIV nucleoside inhibitors of reverse transcriptase)、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤(HIV nucleotide inhibitors of reverse transcriptase)、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、及び付加的プロテアーゼ阻害化合物からなる群から選択される。

【0064】

一実施形態では、必要とする対象に治療上有効な量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を投与することを含む、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を処置するための方法が提供される。別の実施形態では、必要とする対象に、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、ＨＩＶ感染を処置するための方法が提供される。更なる実施形態では、前記方法は、前記対象に、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、及び付加的プロテアーゼ阻害化合物からなる群から選択される１以上の付加的治療薬を投与することを含む。

【0065】

一実施形態では、必要とする対象に治療上有効な量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を投与することを含む、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を処置するための方法が提供される。別の実施形態では、必要とする対象に、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む治療上有効な量の医薬組成物を投与することを含む、ＨＢＶ感染を処置するための方法が提供される。

【0066】

一実施形態では、医薬組成物を提供するためにテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と薬学上許容される賦形剤を合わせることを含む、医薬組成物を調製するための方法が提供される。

【0067】

一実施形態では、薬物療法で使用するためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0068】

一実施形態では、ＨＩＶ感染の予防的又は治療的処置のためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用が提供される。別の実施形態では、ＨＩＶ感染を処置するためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用が提供される。更なる実施形態では、ＨＩＶ感染の処置のための薬剤の調製又は製造を目的とする、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用が提供される。別の更なる実施形態では、ＨＩＶ感染の処置に使用するためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0069】

一実施形態では、ＨＢＶ感染の予防的又は治療的処置のためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用が提供される。別の実施形態では、ＨＢＶ感染を処置するためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用が提供される。更なる実施形態では、ＨＢＶ感染の処置のための薬剤の調製又は製造を目的とする、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用が提供される。別の更なる実施形態では、ＨＢＶ感染の処置に使用するためのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が提供される。

【0070】

本発明のいくつかの実施形態では、処置するなどの方法は、複数の一日用量の投与を含む。他の実施形態では、処置するなどの方法は、単回一日用量の投与を含む。

【0071】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は、併用投与され得る。一日量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0072】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の薬物動態を改善するための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は、併用投与され得る。一日量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0073】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＣ_ｍａｘを改善するための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は、併用投与され得る。一日量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0074】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の血中レベルを改善するための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。コビシスタットは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタット又はその薬学上許容される塩は、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩は、併用投与され得る。一日量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び一日量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形が使用され得る。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0075】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の単位剤形；コビシスタット又はその薬学上許容される塩の単位剤形；及び薬学上許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供する。前記組成物は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で含み得る。前記組成物は、コビシスタットを５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で含み得る。単位剤形は、単回一日用量であり得る。

【0076】

一実施形態では、本発明は、（１）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（３）１以上の容器；及び（４）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩とコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。前記キットは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で含み得る。前記キットは、コビシスタットを５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で含み得る。

【0077】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供し、ここで、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与されるコビシスタットの用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の全身暴露もたらす。３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が、コビシスタットと併用投与され得る。５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量のコビシスタットが、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0078】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与することを含む、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための方法を提供し、ここで、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与されるコビシスタットの用量は、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の全身暴露をもたらす。３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩又はその薬学上許容される塩が、コビシスタットと併用投与され得る。５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量のコビシスタットが、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0079】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与されるテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。本発明は更に、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与されるテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、治療量以下で（又はいくつかの実施形態では終始、治療量で）使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、薬剤の製造において、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0080】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与されるテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。本発明は更に、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩と併用投与されるテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、治療量以下で使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、薬剤の製造において、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0081】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の薬物動態を改善するために有用な薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、治療量以下で使用され得る。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で使用され得る。コビシスタットは、５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で使用され得る。コビシスタットは、薬剤の製造において、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0082】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の用量を約３０〜７０％低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0083】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の用量を約２分の１〜４分の１低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の用量を約３分の１低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩を提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0084】

一実施形態では、本発明は、１）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；及び２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、治療量以下で投与される。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0085】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染を処置するための、コビシスタットと併用投与される治療用量以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0086】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素を阻害するための、コビシスタットと併用投与される治療用量以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0087】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、及び（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む抗ウイルス薬を提供する。前記抗ウイルス薬は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を３ｍｇ、８±３ｍｇ、１０±５ｍｇ、２５±５ｍｇ若しくは４０±１０ｍｇ、又は以下に示すような他の範囲の量で含み得る。前記抗ウイルス薬は、コビシスタットを５０〜５００ｍｇ、１００〜４００ｍｇ、１００〜３００ｍｇ又は１５０ｍｇの量で含み得る。コビシスタットは、薬剤の製造において、コビシスタットの不在下で、より高用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与によって得ることのできる全身暴露に匹敵するテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の全身暴露をもたらす量で使用され得る。前記抗ウイルス薬は、２００ｍｇのエムトリシタビン及び１５０ｍｇのエルビテグラビルを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、８ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、２５ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、８ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。

【0088】

一実施形態では、本発明は、単位用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩を提供し、ここで、単位用量は一日用量である。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、治療量以下で存在し得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、８ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、２５ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを更に含み得る。前記単位用量は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。

【0089】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の薬物動態を改善するために有用な薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0090】

一実施形態では、本発明は、ヒトへの投与の後にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の薬物動態の改善に使用するためのコビシスタットを提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0091】

一実施形態では、本発明は、（１）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（２）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（３）１以上の容器；及び（４）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。

【0092】

一実施形態では、本発明、（１）５〜１００ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む単位剤形；（２）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含む単位剤形；（３）１以上の容器；及び（４）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をコビシスタット又はその薬学上許容される塩と共に投与することに関する添付文書を含むキットを提供する。

【0093】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩をヒトに投与することを含む、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）であり得る。

【0094】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性の阻害に使用するための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩を提供する。

【0095】

一実施形態では、本発明は、コビシスタットの投与時にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の用量を約３０〜７０％の間で低減するために有用なヒト用薬剤を調製するための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記薬剤は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために使用され得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0096】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びコビシスタット又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。前記使用は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のためであり得る。前記ウイルスは、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）であり得る。

【0097】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を、（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩との併用として含む抗ウイルス薬を提供する。

【0098】

一実施形態では、本発明は、上記に示す組成物、キット、単位用量及び使用における、コビシスタットに代えてのリトナビルの使用を提供する。

【0099】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩とＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩との併用投与による、ヒトにおいてＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害するための方法を提供する。一実施形態では、１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩が、１０ｍｇのＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩と併用投与される。

【0100】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩とテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩との併用投与による、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害するための方法を提供する。一実施形態では、１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩が、１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与される。

【0101】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための抗ウイルス薬の使用を提供し、ここで、前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。

【0102】

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0103】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンの使用を提供する。

【0104】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための抗ウイルス薬の使用を提供し、ここで、前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。

【0105】

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0106】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、１５０ｍｇのエルビテグラビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンの使用を提供する。

【0107】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）エムトリシタビン、及び（ｄ）ダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0108】

一実施形態では、本発明は、（ａ）８以下ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、（ｂ）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビン、及び（ｄ）８００ｍｇのダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0109】

一実施形態では、本発明は、（ａ）２５以下ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、（ｂ）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビン、及び（ｄ）８００ｍｇのダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0110】

一実施形態では、本発明は、（ａ）１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、（ｂ）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビン、及び（ｄ）８００ｍｇのダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0111】

一実施形態では、本発明は、（ａ）ＧＳ−７３４０，又はその薬学上許容される塩、（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）エムトリシタビン、及び（ｄ）ダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0112】

一実施形態では、本発明は、（ａ）８ｍｇ以下のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩、（ｂ）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビン、及び（ｄ）８００ｍｇのダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0113】

一実施形態では、本発明は、（ａ）２５ｍｇ以下のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩、（ｂ）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビン、及び（ｄ）８００ｍｇのダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0114】

一実施形態では、本発明は、（ａ）１０ｍｇのＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩、（ｂ）１５０ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビン、及び（ｄ）８００ｍｇのダルナビルを含む抗ウイルス薬を提供する。

【0115】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための抗ウイルス薬の使用を提供し、ここで、前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、８００ｍｇのダルナビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。

【0116】

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、８００ｍｇのダルナビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0117】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のＧＳ−７３４０、８００ｍｇのダルナビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンの使用を提供する。

【0118】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための抗ウイルス薬の使用を提供し、ここで、前記抗ウイルス薬は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、８００ｍｇのダルナビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。

【0119】

一実施形態では、本発明は、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、８００ｍｇのダルナビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0120】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、１５０ｍｇのコビシスタット、１０ｍｇ以下のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩、８００ｍｇのダルナビル、及び２００ｍｇのエムトリシタビンの使用を提供する。

【0121】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために一定用量のＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩を増強するための、一定用量のシトクロムｐ４５０阻害剤又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、前記シトクロムｐ４５０阻害剤は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩である。さらなる一実施形態では、ＧＳ−７３４０の用量は、コビシスタットの用量の不在下で治療量以下となろう。

【0122】

一実施形態では、本発明は、ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩の単位剤形；コビシスタット又はその薬学上許容される塩の単位剤形；及び薬学上許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供し、ここで、前記単位剤形中のＧＳ−７３４０の量は治療量以下である。

【0123】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のために一定用量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を増強するための、一定用量のシトクロムｐ４５０阻害剤又はその薬学上許容される塩の使用を提供する。一実施形態では、シトクロムｐ４５０阻害剤は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩である。さらなる一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の用量は、コビシスタットの用量の不在下で治療量以下となろう。

【0124】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の単位剤形；コビシスタット又はその薬学上許容される塩の単位剤形；及び薬学上許容される担体又は希釈剤を含む組成物を提供し、ここで、前記単位剤形中のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の量は治療量以下である。

【0125】

一実施形態では、本発明は、本明細書に示すように、ウイルス感染に関する使用及び方法を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。

【0126】

一実施形態では、本発明は、本明細書に示すように、ウイルス感染の処置に関する使用及び方法を提供し、前記ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0127】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供し、ここで、前記組成物は、組成物中のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の量がコビシスタット又はその薬学上許容される塩の不在下でのその量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の効果より大きい対ウイルス感染効果をもたらすために十分な量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含有し、且つ、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0128】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供し、ここで、組成物中のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の量の対ウイルス感染効果は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の不在下での、同じ量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の効果より大きく、且つ、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0129】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染に対する抗ウイルス処置法を提供し、ここで、前記組成物は、組成物中のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の量が、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の不在下でのその量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の抗ウイルス効果より大きい抗ウイルス効果をもたらすために十分な量のコビシスタット又はその薬学上許容される塩を含有し、且つ、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0130】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染に対する抗ウイルス処置法を提供し、ここで、組成物中のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の量の抗ウイルス効果は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩の不在下での同じ量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の抗ウイルス効果より大きく、且つ、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0131】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩、及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物を提供する。更なる実施形態では、前記組成物は、５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩、及び３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む。別の実施形態では、前記組成物は、薬学上許容される担体又は希釈剤を更に含む。

【0132】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩、及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0133】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0134】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を併用投与することを含む、レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害する方法を提供する。更なる実施形態では、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の併用投与は、ヒトにおけるものである。

【0135】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。

【0136】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。

【0137】

一実施形態では、本発明は、レトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するための薬剤の製造を目的とする、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の使用を提供する。更なる実施形態では、前記薬剤は、ヒトにおいてレトロウイルス逆転写酵素の活性を阻害するためのものである。

【0138】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩、及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の抗ウイルス効果を増強する方法を提供する。

【0139】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の抗ウイルス効果を増強する方法を提供する。更なる実施形態では、５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩が、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与される。

【0140】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩、及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害する方法を提供する。

【0141】

一実施形態では、本発明は、コビシスタット又はその薬学上許容される塩及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の併用投与による、ヒトにおいてテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害する方法を提供する。更なる実施形態では、５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩が、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と併用投与される。

【0142】

さらなる実施形態では、本発明は、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である場合の、開示される方法及び使用を提供する。

【0143】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルを含む組成物を提供する。更なる実施形態では、前記組成物は、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルを含む。更なる実施形態では、本発明は、このような組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0144】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。更なる実施形態では、前記方法は、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルをヒトに併用投与することを含む。

【0145】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルを含む組成物の使用を提供する。

【0146】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルの使用を提供する。更なる実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルの使用を提供する。

【0147】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）エルビテグラビルを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0148】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）５０〜５００ｍｇのエルビテグラビルを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0149】

さらなる実施形態では、本発明は、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である場合の、開示される方法及び使用を提供する。

【0150】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）ダルナビルを含む組成物を提供する。更なる実施形態では、前記組成物は、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）４００〜１６００ｍｇのダルナビルを含む。更なる実施形態では、本発明は、このような組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0151】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）ダルナビルをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。更なる実施形態では、前記方法は、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）４００〜１６００ｍｇのダルナビルをヒトに併用投与することを含む。

【0152】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）ダルナビルを含む組成物の使用を提供する。

【0153】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）ダルナビルの使用を提供する。更なる実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）４００〜１６００ｍｇのダルナビルの使用を提供する。

【0154】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）コビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）エムトリシタビン；及び（ｄ）ダルナビルを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0155】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）５０〜５００ｍｇのコビシスタット又はその薬学上許容される塩；（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビン；及び（ｄ）４００〜１６００ｍｇのダルナビルを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0156】

さらなる実施形態では、本発明は、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である場合の、開示される方法及び使用を提供する。

【0157】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビンを含む組成物を提供する。更なる実施形態では、前記組成物は、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンを含む。更なる実施形態では、本発明は、このような組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0158】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。更なる実施形態では、前記方法は、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む。

【0159】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビンを含む組成物の使用を提供する。

【0160】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビンの使用を提供する。更なる実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンの使用を提供する。

【0161】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びエムトリシタビンを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0162】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0163】

さらなる実施形態では、本発明は、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である場合の、開示される方法及び使用を提供する。

【0164】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）リルピビリン；及び（ｃ）エムトリシタビンを含む組成物を提供する。更なる実施形態では、前記組成物は、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）１０〜８０ｍｇのリルピビリン；及び（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンを含む。更なる実施形態では、本発明は、このような組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0165】

一実施形態では、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）リルピビリン；及び（ｃ）エムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。更なる実施形態では、前記方法は、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）１０〜８０ｍｇのリルピビリン；及び（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンをヒトに併用投与することを含む。

【0166】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）リルピビリン；及び（ｃ）エムトリシタビンを含む組成物の使用を提供する。

【0167】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）リルピビリン；及び（ｃ）エムトリシタビンの使用を提供する。更なる実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）１０〜８０ｍｇのリルピビリン；及び（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンの使用を提供する。

【0168】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、（ａ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）リルピビリン；及び（ｃ）エムトリシタビンを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0169】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、（ａ）３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｂ）１０〜８０ｍｇのリルピビリン；及び（ｃ）５０〜５００ｍｇのエムトリシタビンを含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0170】

さらなる実施形態では、本発明は、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である場合の、開示される方法及び使用を提供する。

【0171】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びＧＳ−９４４１を含む組成物を提供する。更なる実施形態では、前記組成物は、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５〜１５００ｍｇのＧＳ−９４４１を含む。更なる実施形態では、本発明は、このような組成物をヒトに投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。

【0172】

一実施形態では、本発明は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びＧＳ−９４４１をヒトに併用投与することを含む、ヒトにおけるウイルス感染を処置する方法を提供する。更なる実施形態では、前記方法は、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５〜１５００ｍｇのＧＳ−９４４１をヒトに併用投与することを含む。

【0173】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染の予防的又は治療的処置のための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びＧＳ−９４４１を含む組成物の使用を提供する。

【0174】

一実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びＧＳ−９４４１の使用を提供する。更なる実施形態では、本発明は、ヒトにおけるウイルス感染を処置するための薬剤の製造を目的とする、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５〜１５００ｍｇのＧＳ−９４４１の使用を提供する。

【0175】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及びＧＳ−９４４１を含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0176】

一実施形態では、本発明は、ウイルス感染の処置のための、３〜４０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び５〜１５００ｍｇのＧＳ−９４４１を含む組成物を提供し、ここで、前記ウイルス感染は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である。

【0177】

さらなる実施形態では、本発明は、前記ウイルス感染がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である場合の、開示される方法及び使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0178】

【図1】図１は、種々の用量のＧＳ−７３４０及びＴＤＦを投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図2】図２は、種々の用量のＧＳ−７３４０及びＴＤＦを投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図3】図３Ａ〜Ｂは、ＧＳ−７３４０の種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図4】図４Ａ〜Ｂは、ＧＳ−７３４０種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図5】図５Ａ〜Ｂは、ＧＳ−７３４０の種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図6】図６は、ＧＳ−７３４０の種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図7】図７は、ＧＳ−７３４０の種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図8】図８は、ＧＳ−７３４０の種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図9】図９は、ＧＳ−７３４０の種々の製剤を投与した患者からの薬物動態データを示す。

【図10】図１０Ａ〜Ｂは、ヒトＰ−糖タンパク質（Ｐｇｐ；ＭＤＲ１）の遺伝子及び乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）遺伝子でトランスフェクトされた細胞における基質アッセイの結果を示す。

【図11】図１１Ａ〜Ｂは、ヒトＰｇｐ及びＢＣＲＰの遺伝子でトランスフェクトされた細胞における双方向透過性アッセイの結果を示す。

【図12】図１２Ａ〜Ｆは、ヒトＰｇｐ及びＢＣＲＰの遺伝子でトランスフェクトされた細胞における双方向透過性アッセイの結果を示す。

【図13】図１３は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。

【図14】図１４は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＤＳＣ分析のグラフを示す。

【図15】図１５は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）データのグラフを示す。

【図16】図１６は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）分析のグラフを示す。

【発明を実施するための形態】

【0179】

（０１９４）
発明の詳細な説明

【化2】

コビシスタット（化学名（２Ｒ，５Ｒ）−（５−｛［（２Ｓ）−２−［（メチル｛［２−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］］−４−（モルホリン−４−イル）ブタンアミド｝−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イル）カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル）は、ＣＹＰ３Ａ酵素を不可逆的に阻害する、あるメカニズムに基づく阻害剤であることが示されている化学成分である。

【0180】

（０１９５）
コビシスタットとリトナビルを比較する詳細な酵素不活性化動態研究が行われた。コビシスタットは、リトナビルと類似の動態パラメーターを有する、ヒト肝臓ミクロソームＣＹＰ３Ａ活性の効果的な不活性化剤であることが判明した。更に、コビシスタットは、ＣＹＰ２Ｂ６のそこそこの阻害剤（リトナビルと同等の効力）、ＣＹＰ２Ｄ６の弱い阻害剤であり、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９又はウリジングルクロノシルトランスフェラーゼ１Ａ１を関知できるほどには阻害しない。生体異物受容体トランス活性化及びヒト肝細胞研究では、コビシスタットは、シトクロムＰ４５０、ＵＧＴ１Ａ１、又はＰ−糖タンパク質の誘導剤としての潜在能を全く示さないか、弱い潜在能しか示さなかった（最大３０μＭ）。透過性アッセイは、コビシスタットが、Ｐ−糖タンパク質、ＭＲＰ１、及びＭＲＰ２を含む輸送体の強い基質又は阻害剤ではないことを示唆する。コビシスタットによる腸管Ｐ−糖タンパク質の阻害は、その高い水溶性のために吸収中にのみ可能であるが、全身濃度で輸送体を阻害するために十分な効力はない。これらのデータは、リトナビルに比べて、コビシスタットはｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＣＹＰ３Ａのより選択性の高い阻害剤、且つ、ＣＹＰ酵素のより弱い誘導剤であり、そのために他のＣＹＰ酵素の基質との臨床的に有意な相互作用が少なくなる可能性があることを示す。

【0181】

（０１９６）
コビシスタットは又、式（Ｉａ）：

【化3】

の立体異性体、すなわち、（２Ｒ，５Ｒ）−５−（（Ｓ）−２−（３−（（２−イソプロピルチアゾール−５−イル）メチル）−３−メチルウレイド）−４−モルホリノブタンアミド）−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イルカルバミン酸チアゾール−５−イルメチルが富化された組成で存在してもよい。

【0182】

（０１９７）
一実施形態では、コビシスタットは、式（Ｉａ）の立体異性体の富化濃度が８５±５％である。別の実施形態では、コビシスタットは、式（Ｉａ）の立体異性体の富化濃度が９０±５％である。別の実施形態では、コビシスタットは、式（Ｉａ）の立体異性体の富化濃度が９５±２％である。別の実施形態では、コビシスタットは、式（Ｉａ）の立体異性体の富化濃度が９９±１％である。別の実施形態では、コビシスタットは、式（Ｉａ）の純粋な立体異性体として存在する。

【0183】

（０１９８）
コビシスタットとＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩との併用投与は、ヒトにおけるＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩への全身暴露を増強し、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の薬物動態を改善し（限定されるものではないが、Ｃ_ｍａｘの増大を含む）、ＧＳ−７３４０／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩／テノホビルの血中レベルを増大させる。従って、コビシスタットと併用投与されるＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、これまでに治療効果を達成すると考えられていたものよりも低量で投与することができる。このような低量は、コビシスタットの併用投与を行わない場合に治療量以下となる量であり得る。

【0184】

（０１９９）
本発明のいかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、コビシスタットは、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の腸管Ｐｇｐ媒介性腸分泌を阻害する働きをしている可能性があると考えられる。ｉｎ ｖｉｔｒｏ研究では、コビシスタット及びリトナビルは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）及び乳癌耐性タンパク質（ＢＣＲＰ）でトランスフェクトされた細胞においてプローブ基質（例えば、カルセインＡＭ及びＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２）の蓄積を有意に増加させ、コビシスタットはこれらの輸送体の基質であることが判明した。コビシスタットはＰｇｐ及びＢＣＲＰの基質であると思われ、併用投与された薬剤との競合的阻害様式を有する可能性がある。コビシスタットは、Ｐｇｐ及びＢＣＲＰの比較的弱い阻害剤であると思われ、消化管内で達成されるコビシスタットの高い溶解度とその結果としての高い濃度に助けられた、腸管吸収中のこれらの輸送体に対する一時的効果を持つに過ぎないと思われる。これらの結果を合わせると、コビシスタットは腸管輸送体を効果的に阻害し、且つ、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む、併用投与された基質の吸収を増大させ、薬物動態エンハンサーとしてその有効性に寄与し得ることが示唆される。

【0185】

（０２００）
本明細書で用いる場合、用語「併用投与する」（又は「併用投与」）とは、例えば臨床処置計画の一部として、互いに２４時間以内に２種類以上の薬剤を投与することを意味する。他の実施形態では、「併用投与する」とは、互いに２時間以内に２種類以上の薬剤を投与することを意味する。他の実施形態では、「併用投与する」とは、互いに３０分以内に２種類以上の薬剤を投与することを意味する。他の実施形態では、「併用投与する」とは、互いに１５分以内に２種類以上の薬剤を投与することを意味する。他の実施形態では、「併用投与する」とは、単一製剤の一部として、又は同じ若しくは異なる経路で投与される複数の製剤として、同時に２種類以上の薬剤を投与することを意味する。

【0186】

（０２０１）
用語「単位剤形」とは、カプセル剤、錠剤又は溶液など、ヒト患者にとって単位用量として好適な物理的に分かれた単位を意味し、各単位は、治療効果を生じるように計算された所定量の１以上の有効成分を、少なくとも１つの薬学上許容される希釈剤若しくは担体又はこれらの組合せと共に含有する。単位用量製剤は、有効成分の一日用量又は単位一日部分用量又はその適当な画分を含有する。

【0187】

（０２０２）
用語、化合物の「治療量以下」とは、投与時に、所望の治療利益を達成するためには不十分な化合物の任意の量である。

【0188】

（０２０３）
用語「ブースト量（boosting amount）」又は「ブースト用量（boosting dose）」とは、第２の化合物の薬物動態を改善する（又はアベイラビリティー又は暴露を増大させる）ために必要な化合物の量である。ブースト量又はブースト用量は、対象において治療的となるレベルまで第２の化合物の薬物動態を改善し得る（又はアベイラビリティー又は暴露を増大させ得る）。言い換えれば、治療量以下の第２の化合物（すなわち、ブースト量の併用投与を行わずに投与した場合に治療量以下）は、ブースト量を併用投与した際に改善される薬物動態（又は増大されるアベイラビリティー又は暴露）のために、対象において治療レベルに達する。

【0189】

（０２０４）
本発明は又、疾患、障害、及び病態の治療又は予防のための方法も提供する。疾患、障害、又は病態の例としては、限定されるものではないが、レトロウイルス感染、又はレトロウイルス感染に関連する疾患、障害、又は病態が挙げられる。レトロウイルスはＲＮＡウイルスであり、一般に、アルファレトロウイルス科、ベータレトロウイルス科、デルタレトロウイルス科、イプシロンレトロウイルス科、ガンマレトロウイルス科、レンチウイルス科、及びスプーマウイルス科に分類される。レトロウイルスの例としては、限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトＴリンパ好性ウイルス（ＨＴＬＶ）、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、及び鳥類白血症ウイルスが挙げられる。一般に、レトロウイルスゲノムの以下の３つの遺伝子が成熟ウイルスのタンパク質をコードしている：ウイルスのコアタンパク質及び構造タンパク質をコードしているｇａｇ（群特異抗原）遺伝子；逆転写酵素、プロテアーゼ、及びインテグラーゼを含むウイルスの酵素をコードしているｐｏｌ（ポリメラーゼ）遺伝子；及びレトロウイルス表面タンパク質をコードしているｅｎｖ（エンベロープ）遺伝子。

【0190】

（０２０５）
レトロウイルスは、宿主細胞に、とりわけ、ＲＮＡとｐｏｌ産物の複合体を放出することによって宿主細胞に付着し、侵入する。次いで、逆転写酵素がウイルスＲＮＡから二本鎖ＤＮＡを生成する。この二本鎖ＤＮＡは宿主細胞の核に輸送され、ウイルスのインテグラーゼによって宿主細胞ゲノムに組み込まれる。組み込まれたＤＮＡからの新生ウイルスは、組み込まれたウイルスＤＮＡが宿主細胞のポリメラーゼによってｍＲＮＡに変換され、ウイルス形成に必要なタンパク質がウイルスプロテアーゼの作用によって産生される場合に形成される。ウイルス粒子は出芽を受け、宿主細胞から放出され、成熟ウイルスとなる。

【0191】

（０２０６）
有効薬剤はいずれの従来法でヒトに投与してもよい。有効薬剤は原体化合物として投与され得るが、好ましくは、医薬組成物として投与される。塩、担体、又は希釈剤は、他の成分と適合し、且つ、そのレシピエントに有害でないという意味で許容されるものでなければならない。経口投与用の担体又は希釈剤の例としては、コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、微晶質セルロース、ステアリン酸、ポビドン、クロスポビドン、第二リン酸カルシウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0192】

（０２０７）
医薬組成物は、薬学の技術分野周知の方法、例えば、Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (第18版, Mack Publishing Co., 1990)、特に、Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufactureに記載されているものなどの方法のような任意の適した方法によって調製され得る。このような方法は、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩と担体又は希釈剤及び所望により１以上の補助成分を会合させる工程を含む。このような補助成分としては、増量剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、甘味剤、保存剤（例えば、抗微生物保存剤）、沈殿防止剤、増粘剤、乳化剤、及び／又は湿潤剤などの当技術分野で慣例のものが含まれる。

【0193】

（０２０８）
用語「ＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩」などは、任意の、非晶、結晶、共結晶、複合体、又はこれらの他の物理学的形態を含む。一実施形態では、薬学上許容されるコフォーマー(coformer)及びＧＳ−７３４０を含む組成物が投与される。薬学上許容されるコフォーマーは、ＧＳ−７３４０とともに「薬学上許容される塩」を形成することができるいずれの薬学上許容される化合物であってもよい。例えば、薬学上許容されるコフォーマーは、薬学上許容される酸（例えば、アジピン酸、Ｌ−アスパラギン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、又はシュウ酸）であり得る。本発明の一実施形態では、薬学上許容されるコフォーマーはビス−酸である。別の実施形態では、薬学上許容されるコフォーマーはフマル酸である。別の実施形態では、コフォーマー及びＧＳ−７３４０を約０．５±０．０５の比で含む組成物が投与され得る。ＧＳ−７３４０の一形態は、本明細書で更に記載されるようなヘミフマル酸塩形態（テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩）である。

【0194】

（０２０９）
医薬組成物は、一定の時間にわたる薬剤（例えば、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩）の制御放出、緩徐放出又は持続放出を提供し得る。薬剤（例えば、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩）の制御放出、緩徐放出又は持続放出は、これらの薬剤を、従来の製剤を用いた場合よりも長時間、ヒトの血流中に維持することができる。医薬組成物としては、限定されるものではないが、被覆錠、ペレット、溶液、散剤、カプセル剤、及び生理学的流体に不溶性である、又は機械的、化学的、若しくは酵素活性による医薬組成物の分解の後に治療化合物の放出が起こる場合の、媒体中のＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩分散物が挙げられる。

【0195】

（０２１０）
本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量のＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含有する、例えば、丸剤、カプセル剤、溶液、散剤、又は錠剤の形態であり得る。本発明の一実施形態では、医薬組成物は、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む錠剤の形態である。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、ＧＳ−７３４０及び本明細に示される実施例で使用及び記載される錠剤の成分を含む錠剤の形態である。

【0196】

（０２１１）
経口投与では、微細散剤又は顆粒剤は、希釈剤、分散剤、及び又は界面活性剤を含有してよく、例えば、水若しくはシロップ中に、乾燥状態でカプセルもしくはサシェ中に、又は沈殿防止剤が含まれてよい非水溶液若しくは懸濁液中に、又は結合剤及び滑沢剤が含まれてよい錠剤中に存在してよい。

【0197】

（０２１２）
液体の溶液又は懸濁液の形態で投与される場合、前記製剤はＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩及び精製水を含み得る。液体溶液又は懸濁液中の任意選択の成分としては、好適な甘味剤、香味剤、保存剤（例えば、抗微生物保存剤）、緩衝剤、溶媒、及びそれらの混合物が挙げられる。前記製剤の成分は、２つ以上の機能を果たす場合もある。例えば、好適な緩衝剤は又、香味剤並びに甘味剤としても働き得る。

【0198】

（０２１３）
好適な甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、スクロース、及びマンニトールが挙げられる。２種類以上の甘味剤の混合物を使用してもよい。甘味剤又はその混合物は一般に、全組成物の約０．００１％〜約７０質量％の量で存在する。好適な香味剤は、医薬組成物をヒトにとって服用しやすくするようにチェリーフレーバー、コットンキャンディーフレーバー、又は他の好適なフレーバーを付けるために医薬組成物中に存在し得る。香味剤又はその混合物は一般に、全組成物の約０．０００１％〜約５質量％の量で存在し得る。

【0199】

（０２１４）
好適な保存剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、及び塩化ベンザルコニウムが挙げられる。２種類以上の保存剤の混合物を使用してもよい。保存剤又はその混合物は一般に、全組成物の０．０００１％〜約２質量％の量で存在する。

【0200】

（０２１５）
好適な緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸、リン酸カリウム、並びに種々の他の酸及び塩が挙げられる。２種類以上の緩衝剤の混合物を使用してもよい。緩衝剤又はその混合物は一般に、全組成物の約０．００１％〜約４質量％の量で存在し得る。

【0201】

（０２１６）
液体溶液又は懸濁液に好適な溶媒としては、例えば、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、及び水が挙げられる。２種類以上の溶媒の混合物を使用してもよい。溶媒又は溶媒系は一般に、全組成物の約１％〜約９０質量％の量で存在する。

【0202】

（０２１７）
前記医薬組成物は、アジュバントと併用投与され得る。例えば、ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤を、腸壁の透過性を意図的に高めるために医薬組成物とともに投与するか、又は医薬組成物中に組み込んでもよい。又、酵素阻害剤を医薬組成物とともに投与するか、又は医薬組成物中に組み込んでもよい。

【0203】

（０２１８）
ＧＳ−７３４０
本発明の一実施形態では、用量３ｍｇ、３±２ｍｇ、又は３±１ｍｇのＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩が投与される。

【0204】

（０２１９）
本発明の一実施形態では、用量８±３ｍｇ、８±２ｍｇ又は８±１ｍｇのＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩が投与される。

【0205】

（０２２０）
本発明の一実施形態では、単位剤形は、用量８±２ｍｇのＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩を含む。

【0206】

（０２２１）
本発明の種々の実施形態では、用量８±３ｍｇ；２５±１０ｍｇ；１０±５ｍｇ；２５±５ｍｇ；２５±２ｍｇ；４０±１０ｍｇ；４０±５ｍｇ；４０±２ｍｇ；６０±２０ｍｇ；６０±１０ｍｇ；１００±２０ｍｇ；１００±１０ｍｇ；１２５±２０ｍｇ；１２５±１０ｍｇ；１５０±２０ｍｇ；１５０±１０ｍｇ；２００±４０ｍｇ；又は２００±１５ｍｇのＧＳ−７３４０又はその薬学上許容される塩が投与される。

【0207】

（０２２２）
又、ＧＳ−７３４０の所望の一日用量は、所望により単位剤形で、１日に適当な間隔で別個に投与される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える部分用量として投与してもよい。

【0208】

（０２２３）
血流中のテノホビル／ＧＳ−７３４０の濃度は、血漿中濃度（例えば、ｎｇ／ｍＬ）として測定され得る。血漿中濃度を測定するための薬物動態パラメーターとしては、限定されるものではないが、最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、投与間隔の終了時に観測される血漿中濃度、すなわち「トラフ」濃度（Ｃ_ｔａｕ又はＣ_ｍｉｎ）、０時点から最終定量可能時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}）、０時点から無限大時のＡＵＣ（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）、投与間隔中のＡＵＣ（ＡＵＣ_ｔａｕ）、投与後の最高血漿中濃度時（ｔ_ｍａｘ）、及び血漿中でのＧＳ−７３４０の半減期（ｔ_１／２）が含まれる。

【0209】

（０２２４）
本発明の方法に従って食品と共にＧＳ−７３４０を投与しても、ＧＳ−７３４０の吸収が高まり得る。ＧＳ−７３４０の吸収は、ＧＳ−７３４０の投与後に経時的に血流中で到達する濃度によって測定することができる。食品と共にＧＳ−７３４０を投与することによる吸収の増加は又、ＧＳ−７３４０が食品を伴わずに投与される場合の値に比べての、ＧＳ−７３４０のＣ_ｍａｘ及び／又はＡＵＣの増加によって評価することもできる。一般にプロテアーゼ阻害剤は食品と共に投与される。

【0210】

（０２２５）
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩
一実施形態では、ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミド（すなわち、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩）が提供される。この形態では、フマル酸とテノホビルアラフェンアミドの比（すなわち、化学量論的比又はモル比）が０．５±０．１、０．５±０．０５、０．５±０．０１、又は約０．５などであり得る。

【0211】

（０２２６）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、０．５±０．１比のフマル酸及びテノホビルアラフェンアミドからなる。

【0212】

（０２２７）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、０．５±０．１比のフマル酸及びテノホビルアラフェンアミドから本質的になる。

【0213】

（０２２８）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、６．９±０．２°、８．６±０．２°、１０．０±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、２０．２±０．２°、及び２０．８±０．２°の２θ値を含むＸＲＰＤ図形を有する。

【0214】

（０２２９）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、６．９±０．２°、８．６±０．２°、１０．０±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、２０．２±０．２°、及び２０．８±０．２°から選択される少なくとも４つの２θ値を含むＸＲＰＤ図形を有する。

【0215】

（０２３０）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、１３１±２℃又は１３１±１℃のＤＳＣ開始発熱を有する。

【0216】

（０２３１）
種々の実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩組成物は、約５質量％未満；１質量％；又は０．５質量％のテノホビルアラフェンアミド一フマル酸塩を含む。

【0217】

（０２３２）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩組成物は、検出可能なテノホビルアラフェンアミド一フマル酸塩を含まない。

【0218】

（０２３３）
テノホビルアラフェンアミド（すなわち、化合物９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン）は、米国特許第７，３９０，７９１号明細書に記載の通りに調製することができる。

【0219】

（０２３４）
本発明の種々の実施形態では、用量３ｍｇ；３±２ｍｇ；３±１ｍｇ；８±３ｍｇ；８±２ｍｇ；８±１ｍｇ；

【0220】

（０２３５）
本発明の一実施形態では、単位剤形は、用量８±２ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む。

【0221】

（０２３６）
２５±１０ｍｇ；１０±５ｍｇ；１０ｍｇ；２５±５ｍｇ；２５±２ｍｇ；４０±１０ｍｇ；４０±５ｍｇ；４０±２ｍｇ；６０±２０ｍｇ；６０±１０ｍｇ；１００±２０ｍｇ；１００±１０ｍｇ；１２５±２０ｍｇ；１２５±１０ｍｇ；１５０±２０ｍｇ；１５０±１０ｍｇ；２００±４０ｍｇ；又は２００±１５ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が投与される。

【0222】

（０２３７）
又、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の所望の一日用量は、所望により単位剤形で、１日に適当な間隔で別個に投与される、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又はそれを超える部分用量として投与してもよい。

【0223】

（０２３８）
血流中のテノホビル、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の濃度は、血漿中濃度（例えば、ｎｇ／ｍＬ）として測定され得る。血漿中濃度を測定するための薬物動態パラメーターとしては、限定されるものではないが、最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、投与間隔の終了時に観測される血漿中濃度、すなわち「トラフ」濃度（Ｃ_ｔａｕ又はＣ_ｍｉｎ）、０時点から最終定量可能時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_{０−ｌａｓｔ}）、０時点から無限大時のＡＵＣ（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）、投与間隔中のＡＵＣ（ＡＵＣ_ｔａｕ）、投与後の最高血漿中濃度時（ｔ_ｍａｘ）、及び血漿中でのテノホビル、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の半減期（ｔ_１／２）が含まれる。

【0224】

（０２３９）
本発明の方法に従って食品と共にＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を投与しても、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の吸収が高まり得る。ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の吸収は、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の投与後に経時的に血流中で到達する濃度によって測定することができる。食品と共にＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を投与することによる吸収の増加は又、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩が食品を伴わずに投与される場合の値に比べての、ＧＳ−７３４０又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＣ_ｍａｘ及び／又はＡＵＣの増加によって評価することもできる。一般にプロテアーゼ阻害剤は食品と共に投与される。

【0225】

（０２４０）
選択的結晶化−テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、選択的結晶化を用いて調製することができる。この調製方法のスキームの一例は次の通りである。

【化4】

【0226】

（０２４１）
この方法は、ａ）好適な溶媒；ｂ）フマル酸；ｃ）テノホビルアラフェンアミド；及び所望によりｄ）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含む１以上の種結晶を含む溶液を、フマル酸及びテノホビルアラフェンアミドの結晶化をもたらす条件に置くことによって行うことができる。出発溶液は、テノホビルアラフェンアミドの単一のジアステレオマー又はテノホビルアラフェンアミドと１以上のその、他のジアステレオマー（例えば、米国特許第７，３９０，７９１号明細書に記載されているようなＧＳ−７３３９）の混合物を含有することができる。

【0227】

（０２４２）
選択的結晶化は、任意の好適な溶媒中で行うことができる。例えば、選択的結晶化は、プロトン性溶媒中又は非プロトン性有機溶媒中、又はこれらの混合物中で行うことができる。一実施形態では、溶媒は、プロトン性溶媒（例えば、水又はイソプロピルアルコール）を含む。別の実施形態では、溶媒は、非プロトン性有機溶媒（例えば、アセトン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘプタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルＴＨＦ、メチルエチルケトン、若しくはメチルイソブチルケトン、又はこれらの混合物）を含む。一実施形態では、溶媒は、ＡＣＮ、又はＡＣＮと約５０％までの塩化メチレン（容量に基づく）の混合物を含む。選択的結晶化は又、任意の好適な温度、例えば、約０℃〜約７０℃の範囲の温度で行うことができる。１つの特定の実施形態では、この分離は約０℃の温度で行われる。

【0228】

（０２４３）
ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドの、一フマル酸塩形態に優る１つの主要な利点は、その例外的なＧＳ−７３３９（すなわち、例えば米国特許第７，３９０，７９１号明細書に記載されている９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン）パージ能であり、ＧＳ−７３３９は、有効医薬成分中の主要なジアステレオマー不純物である。従って、ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドは、一フマル酸塩形態よりも、不純物から直ちに且つ容易に分離することができる。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の、一フマル酸塩形態に優る他の主要な利点としては、熱力学的及び化学的安定性（長期貯蔵安定性を含む）の向上、優れた方法再現性、優れた薬品含量均一性、及びより高い融点が含まれる。

【0229】

（０２４４）
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、ＤＮＡウイルス、ＲＮＡウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、ＣＭＶ、ＨＳＶ１、ＨＳＶ２、ＶＺＶ）、レトロウイルス、ヘパドナウイルス（例えば、ＨＢＶ）、パピローマウイルス、ハンタウイルス、アデノウイルス及びＨＩＶにより引き起こされる感染を含む、ヒト又は動物における１以上のウイルス感染の治療及び／又は予防に有用である。米国特許第６，０４３，２３０号明細書（その全内容を本明細書の一部として援用する）及び他の刊行物には、テノホビルジソプロキシルなどのヌクレオチド類似体の抗ウイルス特異性が記載されている。テノホビルジソプロキシルと同様に、テノホビルアラフェンアミドは、テノホビルの別のプロドラッグ形態であり、同じ病態の治療及び／又は予防に使用可能である。

【0230】

（０２４５）
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、処置する病態に適当ないずれの経路によって投与することもできる。好適な経路としては、経口、直腸、鼻腔、局所（眼内、口内、及び舌下を含む）、膣、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、くも膜下腔内、及び硬膜外を含む）が挙げられる。一般に、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は経口投与されるが、本明細書に記載の他の経路にいずれによっても投与可能である。

【0231】

（０２４６）
従って、医薬組成物は、経口、直腸、鼻腔、口内、舌下、膣投与を含む局所的若しくは全身投与、又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内の、くも膜下腔内、及び硬膜外を含む）投与に好適なものを含む。これらの製剤は単位剤形であり、薬学分野で周知のいずれかの方法によって調製される。

【0232】

（０２４７）
経口治療的投与では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を１以上の賦形剤と合わせ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、及びウエハースなどの形態で使用することができる。このような医薬組成物及び製剤は一般に、少なくとも０．１％のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含有する。組成物及び製剤中のこの有効化合物のパーセンテージは，当然のことながら可変であり、好都合には、所与の単位剤形の質量の約２％〜約６０％の間又はそれを超える範囲であり得る。このような治療上有用な医薬組成物中の有効化合物の量は、好ましくは、単回単位用量（例えば、錠剤）の投与時に有効用量レベルが得られるようなものである。他の投与製剤では、同じものの臨床的有効に満たない量の投与を繰り返した際に治療上有効な量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を提供し得る。好ましい単位剤形としては、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の一日用量（例えば、単回一日用量）を含有するもの、並びに臨床量以下の単位一日用量、又はその適当な画分（例えば、複数の一日用量）を含有するものが含まれる。

【0233】

（０２４８）
経口投与に好適な医薬組成物は、それぞれが所定量のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤などの別個の単位として；散剤若しくは顆粒剤として；水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁液として；又は水中油型液体エマルション若しくは油中水型液体エマルションとして提供されてもよい。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は又、ボーラス、舐剤、又はペーストとして提供されてもよい。

【0234】

（０２４９）
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は好ましくは、医薬組成物又は製剤の一部として投与される。このような医薬組成物又は製剤は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を１以上の薬学上許容される担体／賦形剤、及び所望により他の治療成分と共に含む。賦形剤／担体は、その製剤中の他の成分と適合し、且つ、その患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。賦形剤としては、限定されるものではないが、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のビヒクル又は媒体として働き得る物質（例えば、希釈担体）が挙げられる。それらは、ゼラチン硬カプセル又は軟カプセル中に封入されてもよく、打錠されてもよく、又は患者の食事の食品と共に直接配合されてもよい。

【0235】

（０２５０）
従って、錠剤、トローチ剤、丸剤、及びカプセル剤などは又、限定されるものではないが、以下のもの：ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤；微晶質セルロース、アルファー化デンプン、デンプン、マンニトール、若しくはラクトース一水和物などの増量剤；クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、若しくはグリコール酸ナトリウムデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、若しくは他のステアリン酸金属などの滑沢剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、若しくはアスパルテームなどの甘味剤；及び／又はペパーミント、冬緑油、若しくはチェリーフレーバーなどの香味剤を含有し得る。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、上記のタイプの材料に加え、植物油又はポリエチレングリコールなどの液体担体も含有し得る。コーティング剤として、又はそうでなければ固体単位剤形の物理的形態を改質するために、他の種々の材料が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、ゼラチン、ポリマー、ワックス、セラック、又は糖などでコーティングしてもよい。当然のことながら、いずれの単位剤形の調製に使用されるいずれの材料も一般に、薬学上許容され、且つ、用いる量で実質的に無毒である。更に、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、持続放出製剤及びデバイスに配合してもよい。

【0236】

（０２５１）
眼又は他の外部組織、例えば、口腔及び皮膚の感染には、医薬組成物は好ましくは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を、例えば、０．０１〜１０質量／質量％（有効成分を０．１質量／質量％刻み、例えば、０．６質量／質量％刻み、０．７質量／質量％刻みなどで、０．１％〜５％の範囲で含む）、好ましくは０．２〜３質量％、最も好ましくは０．５〜２質量％の量で含有する局所用軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏に調剤する場合、有効成分をパラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用すればよい。或いは、有効成分を水中油型クリーム基剤と共にクリームとして調剤してもよい。

【0237】

（０２５２）
口中の局所投与に好適な医薬組成物としては、着香基剤、例えば、スクロース及びアラビアガム又はトラガカントガム中にテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含むトローチ剤；ゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアラビアガムなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；及び好適な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤が含まれる。

【0238】

（０２５３）
直腸投与用製剤は、例えば、カカオ脂又はサリチル酸塩を含む好適な基剤を用いた坐剤として提供することができる。

【0239】

（０２５４）
非経口投与に好適な医薬製剤は無菌であり、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質；並びに沈殿防止剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液を含有し得る、水性及び非水性注射溶液を含む。これらの製剤は、単位用量容器又は多回用量容器、例えば、密封アンプル及びエラストマー栓付きバイアルで提供してもよく、使用直前に無菌液体担体（例えば、注射水）を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。注射溶液及び懸濁液は、従前に記載した種類の無菌散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製することができる。

【0240】

（０２５５）
上記で特記した成分に加え、医薬組成物／製剤は、対象とする製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣例の他の成分を含んでもよい。

【0241】

（０２５６）
別の実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩をそのための獣医学的担体と共に含む獣医学的組成物が提供される。獣医学的担体は、前記組成物をネコ、イヌ、ウマ、ウサギ、及び他の動物に投与するために有用な物質であり、それ以外の点では不活性であるか、又は獣医学分野で許容され、且つ、有効成分と適合する固体、液体、又は気体物質である。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、又は他のいずれの所望の経路によっても投与可能である。

【0242】

（０２５７）
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、マトリックス又は吸収材料と本発明の有効成分を含有する制御放出医薬製剤を提供するために使用することができ、この場合、投与頻度を少なくするため、又はその化合物の薬物動態又は毒性プロフィールを改善するために、有効成分の放出を制御及び調節することができる。個別単位が本発明の化合物を含む、経口投与に適合した制御放出製剤は、常法に従って調製することができる。

【0243】

（０２５８）
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の有用な用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と動物モデルでのｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及び他の動物における有効量／用量をヒトにおける治療上有効な量／用量に外挿する方法は、当技術分野で知られている。

【0244】

（０２５９）
処置に使用するために必要なテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の量は、限定されるものではないが、投与経路、処置される病態の性質、並びに患者の年齢及び状態を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には、投与される量は、担当の医師又は臨床医の裁量にある。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の治療上有効な量／用量は、少なくとも、処置される病態の性質、いずれかの毒性又は薬物相互作用の問題、その化合物が予防的に使用される（例えば、必要な用量が低い場合がある）又は活動中の疾患若しくは病態に対して使用されるか、送達方法、及び医薬製剤によって異なり、臨床医により慣例の用量漸増法を用いて決定される。

【0245】

（０２６０）
一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の経口用量は、約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、約１．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又は約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。非限定例として、体重約７０ｋｇの成人の一日候補用量は、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、又は約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、又は約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、又は約１０ｍｇの範囲であり、単回又は多回用量の形態を採り得る。一実施形態では、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の経口用量は、薬剤の組合せ（例えば、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩／エムトリシタビン／エルビテグラビル／コビシスタット）の形態であり得る。

【0246】

（０２６１）
本明細書に記載の医薬組成物は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩に加えて１以上の治療薬を更に含み得る。本発明の１つの特定の実施形態では、付加的治療薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、及びＣＣＲ５阻害剤からなる群から選択され得る。

【0247】

（０２６２）
治療方法は、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を、治療的又は予防的処置としてそれを必要とする対象／患者に投与することを含む。よって、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、医学的障害を有する対象／患者に、又はその障害を獲得するおそれのある対象に投与することができる。当業者ならば、このような処置が、障害（再発障害を含む）の症状又は症状群の改善、予防、遅延、治癒、及び／又はその重篤度の軽減のために施されることが分かるであろう。このような処置は又、例えばこのような処置を行わない場合に予想される生存期間を超えて対象の生存を延長するために施すことができる。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩で処置可能な医学的障害としては、限定されるものではないが、ＨＩＶ感染（限定されるものではないが、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２感染；好ましくは、ＨＩＶ−１感染を含む）及びＨＢＶ感染が挙げられる。

【0248】

（０２６３）
コビシスタットの製剤化
コビシスタット又はその薬学上許容される塩をある特定の固体担体粒子（例えば、シリカ誘導体）と組み合わせる場合、得られる組合せは、改良された物理特性を有する。コビシスタットが本来吸湿性であったとしても、得られる組合せは比較的低吸湿性である。更に、得られる組合せは、高いコビシスタット負荷値、許容される物理的及び化学的安定性、迅速薬物放出特性、並びに優れた圧縮性を備えた流動性粉末である。従って、得られる組合せは、良好な薬物放出特性を有し、錠剤脆弱性が低く、良好な化学的及び物理的安定性を有し、且つ、残留溶媒量が低い固体投与形（例えば、錠剤）へと容易に加工することができる。本発明の組成物は、ＨＩＶなどのウイルス感染の処置に使用するためのコビシスタットの商業的開発を助ける大きな利点となる。

【0249】

（０２６４）
コビシスタットは、得られる組合せが親化合物よりも容易に調剤することを可能とする物理的特性を有する限り、いずれの好適な固体担体と組み合わせることもできる。例えば、好適な固体担体としては、カオリン、ベントナイト、ヘクトライト、コロイド状ケイ酸マグネシウムアルミニウム、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びタルクが挙げられる。本発明の一実施形態では、固体担体は、ケイ酸カルシウム（ＺＥＯＰＨＡＲＭなど）、又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ＮＥＵＳＩＬＩＮなど）を含み得る。本明細書で用いる場合、固体担体に「負荷される」とは、限定されるものではないが、化合物が固体担体の孔及び表面にコーティングされることを含む。

【0250】

（０２６５）
このようなシリカ誘導体を調製するために本発明の組成物及び方法で使用するための好適なシリカ誘導体としては、国際特許出願公開第０３／０３７３７９号パンフレット及びその中で引用されている参考文献に記載されているものが含まれる。本発明の組成物及び方法に特に有用な特定のシリカ材料は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｄｅｇｕｓｓａ ＡＧ、デッュセルドルフ、ドイツから入手可能なＡＥＲＯＰＥＲＬ（登録商標）３００（ヒュームドシリカ）である。本明細書に記載のシリカ材料と類似の物理的及び化学的特性を有する他の材料も使用可能である。

【0251】

（０２６６）
リトナビル
リトナビル（Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−［（２Ｓ）−３−メチル−２−｛［メチル（｛［２−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝）カルバモイル］アミノ｝ブタンアミド］−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イル］カルバミン酸１，３−チアゾール−５−イルメチル）は、レトロウイルス（ＨＩＶ）プロテアーゼの阻害剤として開発されたが、現在は、ある種のシトクロムＰ４５０プロテアーゼ（具体的には、Ｃｙｐ３Ａ４）の作用を阻害して、ＨＩＶの処置に関してこの薬物単独の投与によって得られるであろうものよりも薬物の循環レベルを高めるためにコビシスタットと同様の様式で使用されている。ＧＳ−７３４０、テノホビル、又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩はいずれもシトクロムＰ４５０プロテアーゼによって見かけ上代謝されないが、コビシスタットがＧＳ−７３４０、テノホビル、又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の循環レベルを増強するため、ＧＳ−７３４０、テノホビル、又はテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の薬物動態を改善し、本明細書に開示されるコビシスタットの使用の他の利点を達成するために用いられている様式で使用可能であると考えられる。

【0252】

（０２６７）
併用処置
本発明の化合物及び方法は又、下記の化合物のいずれと共に用いてもよい。

【0253】

（０２６８）
１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＧＳ−８３７４、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５、及びＡＧ１８５９；

【0254】

（０２６９）
２）ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えば、カプラビリン、エミビリン、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド(calanolide)Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、及びＴＭＣ−１２０、ＴＭＣ−２７８（リルピビリン）、ＢＩＬＲ ３５５ ＢＳ、ＶＲＸ ８４０７７３、ＵＫ−４５３０６１、及びＲＤＥＡ８０６；

【0255】

（０２７０）
３）ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えば、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、ラシビル（±−エムトリシタビン）、Ｄ−ｄ４ＦＣ、ホスファジン、フォジブジンチドキシル、アプリシチビン(apricitibine)（ＡＶＸ７５４）、ＧＳ−７３４０、ＫＰ−１４６１、及びフォサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)（旧称ＨＤＰ９９．０００３）；

【0256】

（０２７１）
４）ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、例えば、フマル酸テノホビルジソプロキシル及びアデホビルジピボキシル；

【0257】

（０２７２）
５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、例えば、クルクミン、クルクミン誘導体、チコリ酸、チコリ酸誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸誘導体、カフェイン酸フェネチルエステル、カフェイン酸フェネチルエステル誘導体、チルホスチン、チルホスチン誘導体、ケルセチン、ケルセチン誘導体、Ｓ−１３６０、ジンタービル(zintevir)（ＡＲ−１７７）、Ｌ−８７０８１２、及びＬ−８７０８１０、ＭＫ−０５１８（ラルテグラビル）、エルビテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、及びＢＡ０１１；

【0258】

（０２７３）
６）ｇｐ４１阻害剤、例えば、エンフビルチド、シフビルチド(sifuvirtide)、ＦＢ００６Ｍ、及びＴＲＩ−１１４４；

【0259】

（０２７４）
７）ＣＸＣＲ４阻害剤、例えば、ＡＭＤ−０７０；

【0260】

（０２７５）
８）侵入阻害剤、例えばＳＰ０１Ａ；

【0261】

（０２７６）
９）ｇｐ１２０阻害剤、例えば、ＢＭＳ−４８８０４３又はＢｌｏｃｋＡｉｄｅ／ＣＲ；

【0262】

（０２７７）
１０）Ｇ６ＰＤ及びＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、例えば、イムニチン；

【0263】

（０２７８）
１１）ＣＣＲ５阻害剤、例えば、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＣＣＲ５ｍＡｂ００４；

【0264】

（０２７９）
１２）ＨＩＶ処置のための他の薬物、例えば、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット）、アンプリジェン、ＨＲＧ２１４、シトリン、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ ００２６、ＣＹＴ ９９００７Ａ−２２１ ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ １１９、ＡＬＧ ８８９、及びＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）；

【0265】

（０２８０）
１３）インターフェロン、例えば、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化ｒＩＦＮ−α２ａ、ｒＩＦＮ−α２ｂ、ｒＩＦＮ−α２ａ、コンセンサスＩＦＮα（インファゲン）、フェロン、レアフェロン(reaferon)、インターマックスα、ｒ−ＩＦＮ−β、インファゲン＋アクティミューン、ＤＵＲＯＳと併用するＩＦＮ−ω、アルブフェロン、ロクテロン、アルブフェロン、レビフ、経口インターフェロンα、ＩＦＮα−２ｂ ＸＬ、ＡＶＩ−００５、ＰＥＧ−インファゲン、及びペグ化ＩＦＮ−β；

【0266】

（０２８１）
１４）リバビリン類似体、例えば、レベトール、コペガス、ラビミジン（タリバビリン）；

【0267】

（０２８２）
１５）ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、例えば、ＮＭ−２８３、バロピシタビン、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＨＣＶ−７９６、ＢＩＬＢ １９４１、ＸＴＬ−２１２５、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８（Ｒ４０４８）、ＶＣＨ−７５９、ＰＦ−８６８５５４、及びＧＳＫ６２５４３３；

【0268】

（０２８３）
１６）ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、例えば、ＳＣＨ−５０３０３４（ＳＣＨ−７）、ＶＸ−９５０（テラプレビル）、ＢＩＬＮ−２０６５、ＢＭＳ−６０５３３９、及びＩＴＭＮ−１９１；

【0269】

（０２８４）
１７）α−グルコシダーゼ１阻害剤、例えば、ＭＸ−３２５３（セルゴシビル）、ＵＴ−２３１Ｂ；

【0270】

（０２８５）
１８）肝臓保護剤、例えば、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ ３７３８、ＬＢ−８４４５１、及びＭｉｔｏＱ；

【0271】

（０２８６）
１９）非ヌクレオシド系ＨＣＶ阻害剤、例えば、ベンズイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、フェニルアラニン誘導体、Ａ−８３１、ＧＳ−９１９０、及びＡ−６８９；並びに

【0272】

（０２８７）
２０）ＨＣＶ処置のための他の薬物、例えば、ザダキシン、ニタゾキサニド（アリネア(alinea))、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット(virostat)）、ＰＹＮ−１７（アルチレックス(altirex)）、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシール(civacir)、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン(tarvacin)、ＥＨＣ−１８、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、及びＶＸ−４９７（メリメポディブ）。

【0273】

（０２８８）
例示的組合せ（限定されるものではないが、錠剤単剤投与計画を含む）としては、（ａ）エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／ＧＳ−７３４０；（ｂ）エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｃ）エムトリシタビン／ダルナビル／コビシスタット／テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＴＤＦ）；（ｄ）エムトリシタビン／エルビテグラビル／コビシスタット／ＧＳ−７３４０；（ｅ）エムトリシタビン／エルビテグラビル／コビシスタット／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；（ｆ）エムトリシタビン／エルビテグラビル／コビシスタット／ＴＤＦ；（ｇ）コビシスタット／ＧＳ−７３４０；（ｈ）コビシスタット／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩；及び（ｉ）コビシスタット／ＴＤＦが挙げられる。上記に挙げた組合せは、種々の用量の成分薬剤を含有してよく、非限定例としては、上記組合せ（ｂ）は、２００ｍｇのエムトリシタビン、８００ｍｇのダルナビル、１５０ｍｇのコビシスタット、及び１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含むことができ、上記組合せ（ｅ）は、２００ｍｇのエムトリシタビン、１５０ｍｇのエルビテグラビル、１５０ｍｇのコビシスタット、及び１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含み得る。

【0274】

（０２８９）
もう１つの例示的組合せは、エムトリシタビンとテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩である。エムトリシタビンとＴＤＦの組合せは、現在、ＴＲＵＶＡＤＡ(登録商標)として市販されている。米国特許出願公開第２００４／０２２４９１６号明細書も又参照のこと（この内容はその全てを本明細書の一部として援用する）。本発明は、エムトリシタビンとテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の組合せを提供する。この組合せは種々の用量の二成分薬剤を含有してよく、非限定例としては、この組合せは、２００ｍｇのエムトリシタビンと１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含み得る。

【0275】

（０２９０）
更に別の例示的組合せは、エムトリシタビン、リルピビリン及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩である。エムトリシタビン、リルピビリン（非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤）、及びＴＤＦの組合せは、現在、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）として市販されている。本発明は、エムトリシタビン、リルピビリン及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の組合せを提供する。この組合せは種々の用量の三成分薬剤を含有してよく、非限定例としては、この組合せは、２００ｍｇのエムトリシタビン、２５ｍｇのリルピビリン、及び１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含み得る。

【0276】

（０２９１）
更に又別の例示的組合せは、ＧＳ−９４４１及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩である。ＧＳ−９４４１（逆転写酵素阻害剤）とＧＳ−７３４０の組合せが米国特許出願公開第２００９／００７５９３９号明細書及び米国特許第８，３５４，４２１号に開示されており、これらの各内容はその全てを本明細書の一部として援用する。本発明は、ＧＳ−９４４１とテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の組合せを提供する。この組合せは種々の用量の二成分薬剤を含有してよく、非限定例としては、この組合せは、５〜１５００ｍｇのＧＳ−９４４１と１０ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含み得る。

【0277】

（０２９２）
種々の組合せにおける薬剤の例示的な量としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：（１）コビシスタット：１０〜５００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、７５〜３００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、又は１５０ｍｇ；（２）テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩：１〜６０ｍｇ、３〜４０ｍｇ、５〜３０ｍｇ、８〜２０ｍｇ、又は１０ｍｇ；（３）エムトリシタビン：１０〜５００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、７５〜３００ｍｇ、１５０〜２５０ｍｇ、又は２００ｍｇ；（４）エルビテグラビル：１０〜５００ｍｇ、５０〜５００ｍｇ、７５〜３００ｍｇ、１００〜２００ｍｇ、又は１５０ｍｇ；（５）ダルナビル：３００〜１８００ｍｇ、４００〜１６００ｍｇ、５００〜１２００ｍｇ、６００〜１０００ｍｇ、又は８００ｍｇ；及び（６）リルピビリン：５〜１００ｍｇ、１０〜８０ｍｇ、１５〜６０ｍｇ、２０〜４０ｍｇ、又は２５ｍｇ。当業者ならば、薬学上許容される塩又は薬剤の複合体を投与する場合、投与する量はその塩又は複合体を作製するために加えた成分の質量に対して調整されるということが分かるであろう。

【0278】

（０２９３）
以下、本発明を下記の非限定的な実施例により説明する。本明細書に示す合成例は、本発明の化合物並びに本発明の化合物の調製に使用される中間体の合成を記載する。

【実施例】

【0279】

合成例
合成例１：９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１５）のジアステレオマー混合物の調製

【化5】

【0280】

（０２９４）
ａ．化合物１１の調製
イソプロピルＬ−アラニンエステル塩酸塩１０（１ｋｇ、５．９７モル、１．０当量）及び炭酸水素カリウム（１．４５ｋｇ、１４．５モル、２．４３当量）をＤＣＭ（４ｋｇ）中，ポット温度を１９〜２５℃の間に維持しながら、１０〜１４時間、最大振盪で振盪した。次に、この混合物を濾過し、ＤＣＭ（２ｋｇ）でよくすすいだ。濾液を４Åモレキュラーシーブスのベッド上で、溶液の水分含量が≦０．０５％となるまで乾燥させた。次に、得られた化合物１１含有原液をポット温度が−２０℃となるまで冷却し、その後の使用のために保持した。

【0281】

（０２９５）
ｂ．化合物１３ａの調製
６０℃にて、アセトニトリル（５．５ｋｇ）中、塩化チオニル（０．７２ｋｇ、６．０２モル、２．１９当量）の溶液に、化合物１２（１ｋｇ、２．７５モル、１．００当量）を１０等分にして２時間かけて加えた。次に、ポット温度を７０℃に調整し、１〜３時間、^３１Ｐ ＮＭＲ分析により完了したと思われるまで（目標：１２．６ｐｐｍでの出発材料シグナルの、２２．０ｐｐｍでの生成物シグナルへの変換率が＞９７．０％）撹拌した。次に、ポット温度を４０℃に調整し、真空を適用した。この混合物を、最大ジャケット温度を４０℃に維持しながら、蒸留乾固させた。その後、乾燥残渣をジクロロメタン（３０ｋｇ）に溶かし、ポット温度を１９〜２５℃に調整した。得られた化合物１３ａ含有スラリーをその後の使用のために保持した。

【0282】

（０２９６）
ｃ．化合物１５の調製
−２５℃で、イソプロピルＬ−アラニンエステル１１（４．８２当量）の原液に、化合物１３ａ（１．０当量）を含有するスラリーを、ポット温度を≦−１０℃に維持しながら最低２時間かけて加えた。次に、この混合物を少なくとも３０分間、≦−１０℃の温度に維持した後、ウォーターウェットｐＨ試験紙を用いてｐＨを確認した。ｐＨが＜４であれば、トリエチルアミンでｐＨ４〜７への調整を行った。次に、ポット温度を室温（１９〜２５℃）に調整した。別の容器に、水（１６ｋｇ）中、第一リン酸ナトリウム（２．２ｋｇ、１８モル、６．９０当量）の溶液を調製した。この第一リン酸ナトリウム溶液の半量をホスホンアミデート反応槽に投入し、激しく撹拌した。層を安定させ、分液した。有機層を、残りの半量の第一リン酸ナトリウム溶液で再び洗浄した。別の容器に、水（５．５ｋｇ）中、炭酸水素カリウム（１．１ｋｇ、１１モル、４．２２当量）の溶液を調製した。この炭酸水素カリウム溶液の半量を前記有機相に投入し、激しく撹拌した。層を安定させ、分液した。有機層を残りの半量の炭酸水素カリウム溶液で再び洗浄した後、最終の水（３．３ｋｇ）洗浄を行った。次に、この有機相を保持し、およそ６Ｌの容量となるまで蒸留した。得られた溶液の水分含量を分析した。水分含量が＞１．０％であれば、ＤＣＭを投入し、およそ６Ｌまでの蒸留を繰り返すことができる。溶液の水分含量が約１．０％以下となったところで、ポット温度を１９〜２５℃に調整した後、ＤＣＭ原液を排出し、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１５）のジアステレオマー混合物を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.20 - 1.33 (m, 12H), 3.62 - 3.74 (m, 1H), 3.86 - 4.22 (m, 5H), 4.30 - 4.44 (m,1H), 4.83 - 5.10 (m, 1H), 6.02 (br s, 3H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 7.98 - 8.02 (m,1H), 8.32 - 8.36 (m, 1H)；³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃): δ.21.5, 22.9。

【0283】

合成例２：９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１５）のジアステレオマー混合物の結晶化誘導動的分割による９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１６）の取得

【化6】

【0284】

（０２９７）
オーバーヘッドスターラー、蒸留装置、及び窒素入口を備えた容器に、アセトニトリル中、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１５）のジアステレオマー混合物の２２質量％溶液（２．３ｋｇ溶液、０．５１ｋｇ １５、１．１モル、１当量）を投入した。この混合物を４５〜５５℃の温度範囲にて１００〜３００ミリバールでの蒸留により終濃度３０〜３５質量％まで濃縮した。次に、蒸留装置を取り外し、溶液を２０℃まで冷却した。この溶液に２．０％化合物１６を種結晶として加え、２０℃で１時間撹拌した。フェノール（９．９ｇ、０．１１モル、０．１当量）及びＤＢＵ（１６ｇ、０．１１モル、０．１当量）を加え、この混合物を更に２４時間又は溶液中に残留する化合物１６の質量パーセントが１２％未満となるまで撹拌した。次に、このスラリーを０℃まで冷却し、０℃で更に１８時間撹拌した。このスラリーを濾過し、０℃にて酢酸イソプロピル：アセトニトリルの１：１溶液（１．５Ｌ）で洗浄した。これらの固体を５０℃の真空炉で乾燥させ、０．４０ｋｇの化合物１６を白色固体として得た（収率８０％）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.21 (m, 9H), 1.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 3.65 (dd, J= 13.1, 10.7, 1H) 4.00 (m, 4H), 4.33 (dd, J= 14.4, 3.1 Hz, 1H), 5.00 (m, 1H) 6.00 (bs, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.33 (s, 1H)。³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃): δ.20.8。

【0285】

（０２９８）
合成例３：高ジアステレオマー純度での化合物１３ａの調製
周囲温度にて、トルエン（６０ｍＬ）中、化合物１２（１０．０ｇ、２７．５ｍモル、１．００当量）のスラリーに、塩化チオニル（３．０ｍＬ、４１ｍモル、１．５当量）を加えた。このスラリーを７０℃に加熱し、ＨＰＬＣにより反応及びジアステレオマー富化が完了したと思われるまで（目標：化合物１２から化合物１３ａへの変換率＞９７．０％且つ化合物１３ａのジアステレオマー比＞９０：１０）、４８〜９６時間振盪した。この混合物を真空蒸留により濃縮乾固し、乾燥残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶かした。得られた化合物１３ａ含有スラリーをその後の使用のために周囲温度で保持した。

【0286】

（０２９９）
合成例４：高ジアステレオマー純度での９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１５）の調製
−２５℃にて、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、イソプロピルＬ−アラニンエステル１１（４．５０当量）の溶液に、トルエン（５０ｍＬ）中、化合物１３ａ（１．００当量）（ジアステレオマー純粋が少なくとも９０％）含有スラリーを、内部温度を≦−２０℃に維持しながら、最低４５分かけて加えた。次に、この混合物を≦−２０℃の温度で少なくとも３０分間保持し、ウォーターウェットｐＨ試験紙を用いてｐＨを確認した。ｐＨが＜４であれば、それをトリエチルアミンでｐＨ４〜７に調整した。ポット温度を室温（１９〜２５℃）に調整した。この混合物を分液漏斗に移し、１０％質量／容量第一リン酸ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）、１５％質量／容量炭酸水素カリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、及び水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。最終の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粘稠な琥珀色の油状物を得た。この油状物をトルエン／アセトニトリル（４：１）（５０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（約１ｍｇ、９ジアステレオマー比９：１）を種結晶として加え、周囲温度で２時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、濾過ケーキをトルエン／アセトニトリル（４：１）（１５ｍＬ）で洗浄し、４０℃の真空炉で１６時間乾燥させ、生成物９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ，Ｓ）−１−［［（Ｓ）−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１５）を白色固体として得た（１０．０ｇ、７６．４％、ジアステレオマー比９７．５：２．５）。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.20 - 1.33 (m, 12H), 3.62 - 3.74 (m, 1H), 3.86 - 4.22 (m, 5H), 4.30 - 4.44 (m, 1H), 4.83 - 5.10 (m, 1H), 6.02 (br s, 3H), 7.18 - 7.34 (m, 5H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.32 - 8.36 (m, 1H)；³¹P NMR (162 MHz, CDCl₃): δ.21.5, 22.9。

【0287】

（０３００）
合成例５：化合物１２の調製
オーバーヘッドスターラー、還流冷却器及び窒素入口を備えた容器に、ＰＭＰＡ（１００．０ｇ、０．３５モル、１当量）、次いで、アセトニトリル（８００ｍＬ）を投入した。この容器にトリエチルアミン（７１．０ｇ、０．７０モル、２当量）、次いで、ＤＭＡＰ（４２．６ｇ、０．３５モル、１当量）及び亜リン酸トリフェニル（１６２．１ｇ、０．５２モル、１．５当量）を加えた。この混合物を８０℃まで加熱し、８０℃で≧４８時間、又は^３１Ｐ ＮＭＲにより反応が完了するまで振盪した（この反応から直接サンプルを採取し、Ｄ_２Ｏ中１０％Ｈ_３ＰＯ_２を含有するインサートを加える。生じた中間体は無水ＰＭＰＡであり、６ｐｐｍにあり；生成物は１１ｐｐｍにある。この反応は、存在する無水物が５％未満となった場合に完了とみなされる）。この反応混合物をアセトニトリルが約１．５容量となるまで蒸留し、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回洗浄した。この水層を前記容器に再投入し、１２．１Ｍ ＨＣｌ（２１．０ｍＬ）を用いてｐＨをｐＨ３に調整した。次に、この反応物に、０．０５％の化合物１２を種結晶として加え、２５℃で撹拌した。ｐＨ２となるまで、更に１２．１Ｍ ＨＣｌを２０分かけて加えた（７．０ｍＬ）。この結晶体を周囲温度で３０分間撹拌した後、２時間かけて１０℃まで冷却した。１０℃となったところで、この結晶体を１０℃で２．５時間撹拌した。このスラリーを濾過し、ｐＨ１．５の水（２００ｇ）で洗浄した。真空炉で乾燥させた後、１０２．２ｇの化合物１２（収率８１％）が白色固体として得られた。¹HNMR (400 MHz, D₂O): δ 1.31 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 3.59 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 14.0, 9.0 Hz, 1H), 4.1 (m, 1H), 4.3 (dd, J= 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.5 (dd, J= 15.0, 2 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 7 Hz, 2H), 7.15 (t, J= 7 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.35 (s, 1H)。³¹P NMR (162 MHz, D₂O): δ.14.8。

【0288】

（０３０１）
合成例−テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩
合成例６
テノホビルアラフェンアミド一フマル酸塩固体（５．０ｇ）及び９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（ＧＳ−７３３９）一フマル酸塩固体（０．７５ｇ）を、２２℃で３５ｇのＭＴＢＥに投入し、この混合物を１時間撹拌した。スラリーが形成され、ロータリーエバポレーターで乾燥した。これらの固体に５８ｇのアセトニトリル（ＡＣＮ）を投入し、この混合物を加熱還流して前記固体を溶解させた。得られた溶液を振盪しながら自然冷却した。スラリーが形成され、このスラリーを氷水浴によって更に冷却した。これらの固体を濾過により単離し、５ｇのＡＣＮで洗浄した。これらの固体を４０℃の真空炉で一晩乾燥させた。５．５２ｇの灰白色固体を得た。これらの固体をＸＲＰＤにより分析したところ、テノホビルアラフェンアミド一フマル酸塩、ＧＳ−７３３９一フマル酸塩、及びテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を含有することが判明した。

【0289】

（０３０２）
合成例７：選択的結晶化によるテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の調製
ＡＣＮ中のスラリーとしての９−［（Ｒ）−２−［［［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（９．７ｋｇスラリー、１３．８質量％、１．０ｋｇ（２．１０モル、１モル当量）の９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンと０．３５ｋｇの９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンのジアステレオマー混合物を反応槽に投入し、ジクロロメタン（５ｋｇ）でよく洗浄した。この混合物を、４０℃より低いジャケット温度で約３Ｌまで真空濃縮した。次に、この濃縮物を、４０℃より低いジャケット温度で約３Ｌまで真空下でＡＣＮ（６ｋｇ）とともに共蒸発させた。この濃縮物をＡＣＮ（８．５ｋｇ）で希釈し、４０〜４６℃まで温めた。この温混合物を第２の反応槽へと濾過し、濾液を１９〜２５℃まで冷却した。

【0290】

（０３０３）
上記の溶液にフマル酸（０．１３ｋｇ、１．１２モル、０．５４２モル当量）、次いで、ＡＣＮ（１ｋｇ）を投入し、この混合物を６７〜７３℃に加熱した。この熱混合物を、ポリッシングフィルター(polishing filter)を介して反応槽に移した後、５４〜６０℃に調整した。ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドの種結晶（５ｇ）を投入し（例えば、この混合物に、合成例６又はそれに続く製造で生成されたテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を種結晶として加えることができる）、得られた混合物を５４〜６０℃で約３０分間振盪した。この混合物を最低４時間かけて０〜６℃まで冷却した後、０〜６℃で最低１時間振盪した。得られたスラリーを濾過し、冷却した（０〜６℃）ＡＣＮ（２ｋｇ）ですすいだ。この生成物を、乾燥減量（ＬＯＤ）及び有機揮発性不純物（ＯＶＩ）限界が適合するまで（ＬＯＤ≦１．０％、ジクロロメタン含量≦０．１９％、アセトニトリル含量≦０．１９％）、４５℃より低い温度にて真空下で乾燥させ、ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドの最終化合物を白色〜灰白色粉末として得た（典型的収量は約０．９５ｋｇである）。¹HNMR (400 MHz, d6 DMSO): δ 1.06 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.12-1.16 (m, 9H), 3.77 (dd, J = 10.4, 11.6 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 6.8, 14.8 Hz, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.85 (heptet, J = 6.0 Hz, 1H), 5.65 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.05 (d.J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.13 (t, J = 13.6 Hz, 2H)。³¹PNMR (162 MHz, d6 DMSO): δ 23.3。

【0291】

（０３０４）
合成例８：テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の調製
オーバーヘッドアジテーターを備えたジャケット付き反応槽に、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニン（１０ｇ）、フマル酸（１．２２ｇ）、及びＡＣＮ（１００ｍＬ）を投入した。この混合物を７０〜７５℃に加熱して固体を溶解させた。不溶性の粒子をカートリッジフィルターにより濾去した。濾過した溶液を６０〜６５℃に冷却し、種結晶として１％（質量）のテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を加えた。このスラリーを３０分間熟成させ、２時間かけて０〜５℃に冷却した。この温度を１〜１８時間維持し、得られたスラリーを濾過し、２ｍｌの冷ＡＣＮ（０〜５℃）で洗浄した。これらの固体を５０℃にて真空下で乾燥させてヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドを得、これを下記のように特性決定した。

【0292】

（０３０５）
合成例８からのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の特性決定
合成例８からのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は、９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンと２分の１当量のフマル酸からなる。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩は無水、非吸湿性であり、且つ、ＤＳＣ開始発熱が約１３１℃である。

【0293】

（０３０６）
Ｘ線粉末回折
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＸＲＰＤ図形は、以下の実験設定：４５ＫＶ、４５ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、スキャン範囲２．〜４０°、ステップサイズ０．００８４°、カウント時間：８．２５秒。テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩のＸＲＰＤ図形を図１３に示す。特徴的なピークとしては、６．９±０．２°、８．６±０．２°、１０．０±０．２°、１１．０±０．２°、１２．２±０．２°、１５．９±０．２°、１６．３±０．２°、２０．２±０．２°、及び２０．８±０．２°が含まれる。

【0294】

（０３０７）
単結晶Ｘ線回折
結晶サイズは０．３２×０．３０×０．２０ｍｍ^３であった。サンプルを５０．６℃（１２３Ｋ）で保持し、データは、１．５９〜２５．３９°のθ範囲で波長０．７１０７３Åの線源を用いて採取した。単結晶Ｘ線回折の条件、及びそれから採取されたデータを表１に示す。

【0295】

【表1】

【0296】

（０３０８）
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、２．５１７ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を用いて行った。これを４０〜２００℃の範囲にわたって１０℃／分で加熱した。開始発熱は約１３１℃であることが判明した（図１４）。

【0297】

（０３０９）
ＴＧＡデータ
ＴＧＡデータは、４．１６１ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を用いて得た。これを２５〜２００℃の範囲にわたって１０℃／分で加熱した。このサンプルは融解前に０．３％の質量を失った（図１５）。これは無水型であると判定された。

【0298】

（０３１０）
ＤＶＳ分析
ＤＶＳ分析は、４．９５１ｍｇのテノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を用いて行った。この材料を２５℃にて窒素中、１０％〜９０％の相対湿度範囲の複数の湿度で維持し、各段階を１２０分間平衡化した。吸着等温線を図１６に示す。この材料は、非吸湿性で、相対湿度９０％で０．６５％の水を吸着することが判明した。

【0299】

（０３１１）
ジアステレオマー不純物のパージ
テノホビルアラフェンアミドの従来の合成では、主要不純物の１つは一般にジアステレオマー９−［（Ｒ）−２−［［（Ｒ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］メトキシ］プロピル］アデニンである。合成例８からのヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミド、一フマル酸塩形態の能力（例えば、米国特許第７，３９０，７９１号明細書に記載）に比べて、このジアステレオマー不純物をパージする例外的能力を有する。表２（下記）のデータは、テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩（バッチ２）は、ジアステレオマー不純を出発濃度の１０分の１未満にまでパージしたのに対して、テノホビルアラフェンアミドの一フマル酸塩形態（バッチ１）は、ジアステレオマー不純物をわずかにパージするに過ぎなかった。

【0300】

【表2】

【0301】

（０３１２）
化学安定性
ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドの化学安定性を一フマル酸塩形態と比較した。表３（下記）に示されるように、同じ条件下で、ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドは、一フマル酸塩形態よりも化学安定性が高く、より良い長期保存安定性を示し、有意に分解（％全分解産物）が少ない。評価した条件には、温度、相対湿度（ＲＨ）、及び容器の蓋の開閉状態が含まれる。

【0302】

【表3】

【0303】

（０３１３）
熱力学的安定性
テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩の安定な形態のスクリーニングは、それがＡＣＮ、トルエン、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、アセトン、ＴＨＦ、及び２−メチルＴＨＦなどのほとんどの溶媒中で熱力学的に安定であることを示した。一フマル酸塩形態についての同様の安定な形態のスクリーニングは、この形態が上記に挙げた溶媒中で熱力学的に安定でないことを示した。これらの溶媒に懸濁させた場合、一フマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドは、ＴＨＦ及び２−メチルＴＨＦ中ではヘミフマル酸塩形態に完全に変換し、ＡＣＮ、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、及びアセトン中、並びに周囲温度でヘミフマル酸塩形態に部分的に変換する。

【0304】

（０３１４）
熱安定性
ＤＳＣデータにより示されるように、ヘミフマル酸塩形態のテノホビルアラフェンアミドは、一フマル酸塩形態の融点よりも約１０℃高い融点を有し、ヘミフマル酸塩形態が一フマル酸塩形態に比べて熱安定性が向上していることを示す。

【0305】

（０３１５）
生物学的実施例１：輸送研究
ｃａｃｏ−２経上皮輸送研究： 継代培養４３代〜６９代の間のｃａｃｏ−２細胞を２４ウェルポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）トランスウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ベッドフォード、ＭＡ）上で少なくとも２１日にわたりコンフルエントまで増殖させた。Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（グランドアイランド、ＮＹ）から入手した１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ及び１５ｍＭグルコース含有Ｈａｎｋ緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）を用いて実験を行った。供与バッファー及び受容バッファーは、それらのｐＨをそれぞれｐＨ６．５及び７．４それぞれに調整されていた。受容ウェルには、１％ウシ血清アルブミンを添加したＨＢＳＳバッファーを用いた。輸送阻害を判定するために行った試験では、輸送体結合部位を飽和させるために、単層をアッセイバッファーと阻害剤の存在下で６０分間プレインキュベートした。プレインキュベーション後、阻害剤と試験化合物を含有する新鮮なアッセイバッファーを加えた。アッセイチャンバー中の試験化合物濃度は、タンデム質量分析に連結した液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。経上皮電気抵抗値（ＴＥＥＲ）及びルシファー・イエロー透過性を測定して膜の健全性を確認した。各個の実験は二反復で行い、対照化合物であるアテノロール（低透過性）、プロプラノロール（高透過性）、及びビンブラスチン（排出輸送）の透過は、アッセイプレートの各バッチの承認基準を満たすと判定された。

【0306】

（０３１６）
トランスフェクトされたメイディン・ダービーイヌ腎臓（ＭＤＣＫＩＩ）細胞におけるＰｇｐ及びＢＣＲＰ阻害アッセイ： Ｐｇｐ媒介性輸送の阻害は、Ｐｇｐ基質カルセインＡＭ、及びヒトＭＤＲ１（ＡＢＣＢ１）遺伝子（Ｐｇｐをコードする）でトランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞を用いて試験した。同様に、ＢＣＲＰ媒介性輸送の阻害は、ＢＣＲＰ基質Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２、及びヒトＡＢＣＧ２遺伝子（ＢＣＲＰをコードする）でトランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞を用いて試験した。簡単に述べれば、ＭＤＣＫＩＩ細胞を底が透明な９６ウェル黒色細胞培養プレートに５×１０^４細胞／ウェルの密度で播種し、一晩コンフルエントまで増殖させた。試験化合物を１０μＭ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を含有する細胞培養培地で希釈し、ＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰ及び非トランスフェクト細胞と共に３時間インキュベートした。Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２及び試験化合物を含有する培地を除去した後、細胞を温培地で２回洗浄し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ９．０及び０．４％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を含有するバッファーに、室温で５〜１０分間溶解させた。ウェルのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２蛍光を励起３５３ｎｍ及び発光４６０ｎｍで分析した。

【0307】

（０３１７）
トランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＰｇｐ及びＢＣＲＰ基質アッセイ： ＭＤＣＫＩＩ細胞を２４ウェルＰＥＴトランスウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で４〜６日にわたってコンフルエントまで増殖させた。ｃａｃｏ−２試験に関して上記したように、同じバッファーを供与ウェル及び受容ウェルに用いた。実験はｃａｃｏ−２経上皮輸送試験に関して上記したように行い、サンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。ｃａｃｏ−２試験に関して上記したものと同様の品質対照及び承認基準を用いた。ＴＥＥＲ値並びにルシファー・イエロー、アテノロール、及びプロプラノロールの透過性は、アッセイプレートの各バッチの承認基準を満たすと判定された。排出比は、モデルＰｇｐ基質ビンブラスチン及びＢＣＲＰ基質プラゾシンに関して、非トランスフェクト単層よりもトランスフェクト単層で少なくとも３倍高いと判定された。

【0308】

（０３１８）
データ分析： 最大輸送体特異的輸送を５０％阻害するために必要とされる試験品濃度と定義される、ＭＤＣＫＩＩ細胞で行った蛍光蓄積試験における輸送体の５０％阻害定数（ＩＣ_５０）値は、ＧｔａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）を用いた、濃度に対する阻害の、変数Ｈｉｌｌ係数を有するシグモイド曲線への非線形曲線フィッティングを用いて計算した。ｃａｃｏ−２又はＭＤＣＫＩＩ細胞における経細胞実験からの見かけの透過係数及び排出比（ＥＲ）は、従前に記載されている通りに計算した(Tong et al.(2007) Antimicrob Agents Chemother 51:3498-504)。適当であれば、試験条件間に見られる差の統計的有意性を、対応のある両側スチューデントｔ検定を用いて評価した。

【0309】

（０３１９）
トランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＰｇｐ及びＢＣＲＰの阻害： リトナビル並びに既知の輸送阻害剤シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）及びフミトレモルギンＣに比べた、コビシスタットによるＰｇｐ及びＢＣＲＰの阻害を、ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞及びＭＤＣＫＩＩ−ＡＢＣＧ２細胞においてそれぞれ蛍光プローブ基質カルセインＡＭ及びＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２の、Ｐｇｐ依存性及びＢＣＲＰ依存性蓄積に対する同時インキュベーションの効果をモニタリングすることによって試験した。コビシスタットはＰｇｐ及びＢＣＲＰを、それぞれＩＣ_５０値３６±１０μＭ及び５９±２８μＭで阻害した。リトナビルは、アッセイバッファーにおけるそのおよその溶解度限界（２０μＭ）でインキュベートした場合、Ｐｇｐの３５％阻害及びＢＣＲＰの２１％阻害を示した。コビシスタットは、中性ｐＨでは３５倍を超える水溶解度であるために、更に高い濃度が達成可能であった。コビシスタットとリトナビルの濃度の違いが大きいほど、酸性条件下でのそれらの個々の溶解度に基づき消化管（ＧＩ）に存在できる。これらのことを考え合わせると、溶解度及び阻害の結果は、ＧＩ管においてコビシスタットはリトナビルと同等のＰｇｐ及びＢＣＲＰの阻害を持つはずであることを示す。

【0310】

（０３２０）
トランスフェクトされたＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＰｇｐ及びＢＣＲＰ基質アッセイ： コビシスタットとＰｇｐ（多剤耐性タンパク質１；ＭＤＲ１）及びＢＣＲＰとの相互作用機構を更に特徴付けるために、ヒト輸送タンパク質の遺伝子でトランスフェクトされた細胞で双方向透過性アッセイを行い、コビシスタットがこれらの排出輸送体の基質であるかどうかを決定した（図１０）。コビシスタット（１０μＭ）の双方向透過性は、ＭＤＣＫＩＩ−ＷＴ、ＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１（図１０Ａ）及びＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰ細胞（図１０Ｂ）で評価した。黒いバーは頂端側から基底側へ（Ａ−Ｂ）の透過性を示し、白いバーは基底側から頂端側へ（Ｂ−Ａ）の透過性を示す。排出比は、各実験条件に関して上のグラフに示す。ＣＳＡ（１０μＭ）及びＫｏ１３４（１０μＭ）を、それぞれＰｇｐ及びＢＣＲＰの既知の阻害剤として使用した。結果は、個々の阻害剤の存在下又は不在下で、野生型ＭＤＣＫＩＩ（ＭＤＣＫＩＩ−ＷＴ）細胞とＭＤＣＫＩＩ−ＭＤＲ１細胞又はＭＤＣＫＩＩ−ＢＣＲＰ細胞を比較して行った代表的な並行実験からの二反復ウェルの平均値である。ＭＤＣＫＩＩ細胞におけるＰｇｐ又はＢＣＲＰの過剰発現は、コビシスタットの排出比を増大させた。これらの排出比の増大は、コビシスタットの順方向の透過性の低下及び逆方向の透過性の増大を表した。Ｐｇｐ依存性及びＢＣＲＰ依存性輸送と一致して、コビシスタット排出はＰｇｐ阻害剤ＣＳＡ及びＢＣＲＰ阻害剤Ｋｏ１３４の存在下で低下した。これらの結果は、コビシスタットがＰｇｐ及びＢＣＲＰの両方の基質であることを示し、見られた阻害は結合部位をめぐっての各輸送体の競合のためであり得ることを示唆する。

【0311】

（０３２１）
ｃａｃｏ−２細胞単層を通過するモデルＰｇｐ及びＢＣＲＰ基質の双方向透過性に対するコビシスタットの効果： ｃａｃｏ−２細胞は、Ｐｇｐ及びＢＣＲＰを含む腸管輸送体の極性発現を助ける、ＧＩ吸収の生理学的関連モデルとして報告されている。ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する１０μＭのＰｇｐ基質ジゴキシン（図１１Ａ）及びＢＣＲＰ基質プラゾシン（図１１Ｂ）の双方向透過性に対する、コビシスタット（ＣＯＢＩ；９０μＭ）及びリトナビル（ＲＴＶ；２０μＭ）の効果を検討した。ＦＤＡ及び国際輸送体コンソーシアムの推奨に基づき、それぞれＰｇｐ及びＢＣＲＰのモデル基質として、ジゴキシン及びプラゾシンを選択した。既知のＰｇｐ阻害剤ＣＳＡ（１０μＭ）及びＢＣＲＰ阻害剤フミトレモルギンＣ（２μＭ；図１１Ｂでは「ＦＴＣ」として示す）を陽性対照として使用した。黒いバーは頂端側から基底側へ（Ａ−Ｂ）の透過性を、白いバーは基底側から頂端側へ（Ｂ−Ａ）の透過性を示し、排出比は、各実験条件に関して上のグラフに示す。結果は、二反復で行った少なくとも４回の独立した実験の平均±標準偏差であり、統計的有意性は、対応のある両側スチューデントｔ検定を用い、結果を同時処理のないウェルと比較することによって評価した（^＊、Ｐ＜０．０５；^＊＊、Ｐ＜０．０１）。既知のＰｇｐ阻害剤ＣＳＡと同様に、コビシスタット及びリトナビルは排出比を著しく低下させ、且つ、ジゴキシンの頂端側から基底側へ（Ａ−Ｂ）の透過性を有意に増大した（図１１Ａ）。同様の効果が、ＢＣＲＰ基質プラゾシンの透過性に対する、既知のＢＣＲＰ阻害剤フミトレモルギンＣに比べてのコビシスタット及びリトナビルの効果を検討する実験でも見られた（図１１Ｂ）。これらのデータは、ジゴキシンのＰｇｐ媒介性輸送及びプラゾシンのＢＣＲＰ媒介性輸送に対するコビシスタット及びリトナビルの同等の阻害効果を示唆する。

【0312】

（０３２２）
ｃａｃｏ−２細胞単層を通過するＨＩＶプロテアーゼ阻害剤及びＧＳ−７３４０の双方向透過性に対するコビシスタットの効果： ｃａｃｏ−２細胞単層を通過する、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）であるアタザナビル、ダルナビル、ロピナビル、及び試験ＨＩＶ ＰＩであるＧＳ−８３７４の双方向透過性に対する、コビシスタット（９０μＭ）及びリトナビル（２０μＭ）の効果を評価した。ＲＴＶ及びＣＯＢＩの効果は、１０μＭのＨＩＶ ＰＩであるアタザナビル（図１２Ａ）、ダルナビル（図１２Ｂ）、ロピナビル（図１２Ｃ）、及びＧＳ−８３７４（図１２Ｄ）をもちいて評価した。黒いバーは、頂端側から基底側へ（Ａ−Ｂ）への透過性を、白いバーは基底側から頂端側へ（Ｂ−Ａ）の透過性を示し、排出比は、各実験条件に関して上のグラフに示す。結果は、二反復で行った少なくとも４回の独立した実験の平均±標準偏差であり、統計的有意性は、対応のある両側スチューデントｔ検定を用い、方向結果を同時処理のないウェルと比較することによって評価した（^＊、Ｐ＜０．０５；^＊＊、Ｐ＜０．０１；^＊＊＊、Ｐ＜０．００１）。ＣＯＢＩ（９０μＭ）の効果は、Ａ−Ｂ（図１２Ｅ）及びＢ−Ａ（図１２Ｆ）方向における、２時間の経時的推移にわたるｃａｃｏ−２単層を通過するＧＳ−７３４０（１０μＭ）の双方向透過性に対して評価した。白い記号はＣＯＢＩの存在を示し、黒い記号は不在を示す。結果は、２回の独立した実験からの二反復の測定の平均±標準偏差である。これらの化合物をＰｇｐ基質であると報告している従前の研究と一致して、前記プロテアーゼ阻害剤のそれぞれで有意な排出が見られた。コビシスタットとリトナビルの併用投与は、プロテアーゼ阻害剤のＡ−Ｂ方向の流束を増大させ、且つ、Ｂ−Ａ方向の流束を低減することによって、排出比を同等に低下させた（図１２Ａ〜Ｄ）。ｃａｃｏ−２単層を通過するＧＳ−７３４０透過性に対するコビシスタットの効果を２時間にわたってモニタリングしたところ、コビシスタットはＧＳ−７３４０のＡ−Ｂ方向の流束を増大させると同時に、Ｂ−Ａ方向の流束を低減した（図１２Ｅ〜Ｆ）。

【0313】

（０３２３）
これらの結果は、コビシスタットがＧＳ−７３４０のＰｇｐ媒介性腸分泌を阻害する働きをしている可能性があるという仮説を裏付ける。

【0314】

（０３２４）
生物学的実施例２
ヒトにおいて３種類の用量レベルでＧＳ−７３４０暴露を想定するために薬物動態試験を行った。適格な対象を、用量８ｍｇのＧＳ−７３４０、用量２５ｍｇのＧＳ−７３４０、用量４０ｍｇのＧＳ−７３４０、テノホビル（ＴＤＦとして）３００ｍｇ又は適合プラセボＧＳ−７３４０のいずれかを１０日間受容するように無作為化した。（注：ＧＳ−７３４０の用量は、他の形態のＧＳ−７３４０を投与した場合であっても、ＧＳ−７３４０の遊離塩基の質量として示した。）対象を非盲検にて与えられるテノホビルを受容するように無作為化した以外、ＧＳ−７３４０は盲検にて投与した。

【0315】

（０３２５）
図１は、試験１日目の患者のテノホビル血漿中濃度を示す。一番上の線（記号無し）は、３００ｍｇのテノホビル（ＴＤＦとして）を投与した患者におけるテノホビル濃度を示す。その次の線（下向きの三角）は、４０ｍｇのＧＳ−７３４０を投与した患者におけるテノホビル濃度を示す。その次の線（上向きの三角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０を投与した患者におけるテノホビル濃度を示す。一番下の線（四角）は、８ｍｇのＧＳ−７３４０を投与した患者におけるテノホビル濃度を示す。グラフの下の表は、得られたＣｍａｘ及びＡＵＣ値を示す。

【0316】

（０３２６）
図２は、試験１０日目の患者のテノホビル血漿中濃度を示す。一番上の線（菱形）は、３００ｍｇのテノホビルを投与した患者のテノホビル濃度を示す。その次の線（下向きの三角）は、４０ｍｇのＧＳ−７３４０を投与した患者のテノホビル濃度を示す。その次の線（上向きの三角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０を投与した患者のテノホビル濃度を示す。一番下の線（四角）は、８ｍｇのＧＳ−７３４０を投与した患者のテノホビル濃度を示す。グラフの下の表は、得られたＣｍａｘ及びＡＵＣ値を示す。

【0317】

（０３２７）
生物学的実施例３
１日１回エムトリシタビン（ＦＴＣ）／ＧＳ−７３４０一定用量の合剤、コビシスタット増強ダルナビル＋単剤としてのＧＳ−７３４０、及びエファビレンツ又はコビシスタット増強ダルナビルの間の薬物相互作用能を、非盲検、クロスオーバー、単一施設、多用量、多コホート試験で評価した。

【0318】

（０３２８）
表４は、投与計画及び試験に関するスケジュールを示す。

【0319】

【表4】

【0320】

（０３２９）
この試験の薬物動態分析の結果を図３〜５に示す。（注：ＧＳ−７３４０の用量は、他の形態のＧＳ−７３４０を投与した場合であっても、ＧＳ−７３４０の遊離塩基の質量として示す。）

【0321】

（０３３０）
図３Ａは、コホート１の患者における、エムトリシタビンとＧＳ−７３４０（上向きの三角）、及びエムトリシタビンとＧＳ−７３４０とエファビレンツ（（初期値＝１００ｎｇ／ｍｌ）；下向きの三角）の用量に対するＧＳ−７３４０（テノホビルアラフェンアミド）濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。ＧＳ−７３４０暴露に対するＣｍａｘ及びＡＵＣ結果を下の表に示す。エムトリシタビンとＧＳ−７３４０（上の線；上向きの三角）及びエムトリシタビンとＧＳ−７３４０とエファビレンツ（下の線：下向きの三角）の用量に対するテノホビル（ＴＦＶ）濃度を図３Ｂに示す。テノホビル暴露に対するＣｍａｘ及びＡＵＣ結果を下の表に示す。

【0322】

（０３３１）
図４Ａは、コホート２の患者における、エムトリシタビンとＧＳ−７３４０（上向きの三角）、及びエムトリシタビンとＧＳ−７３４０とダルナビルとコビシスタット（下向きの三角）の用量に対するＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。ＧＳ−７３４０暴露に対するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ結果を下の表に示す。エムトリシタビンとＧＳ−７３４０（上向きの三角）、及びエムトリシタビンとＧＳ−７３４０とダルナビルとコビシスタット（下向きの三角）の用量に対するテノホビル（ＴＦＶ）濃度を図４Ｂに示す。テノホビル暴露に対するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ結果を下の表に示す。

【0323】

（０３３２）
図５Ａは、ＧＳ−７３４０単独、及びＧＳ−７３４０とコビシスタット（上向きの三角）の用量に対するＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。ＧＳ−７３４０暴露に対するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ結果を下の表に示す。ＧＳ−７３４０単独（上向きの三角）、及びＧＳ−７３４０とコビシスタット（下向きの三角）の用量に対するテノホビル（ＴＦＶ）濃度を図５Ｂに示す。テノホビル暴露に対するＣ_ｍａｘ及びＡＵＣ結果を下の表に示す。

【0324】

（０３３３）
単剤としてのＧＳ−７３４０（８ｍｇ）に対して、ＧＳ−７３４０（８ｍｇ）とＣＯＢＩ（１５０ｍｇ）として投与した場合、ＧＳ−７３４０（テノホビルアラフェンアミド）及びＴＦＶに対する暴露の増大が見られた。ＧＳ−７３４０ ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＣ_ｍａｘはそれぞれ約２．７倍及び２．８倍高かったが、ＴＦＶ ＡＵＣ_ｔａｕ及びＣ_ｍａｘはそれぞれ約３．３倍及び３．３倍高かった。これらのデータは、恐らくはテノホビルアラフェンアミド（ＧＳ−７３４０）のＰｇｐ媒介性腸分泌の阻害のために、相互作用がＣＯＢＩ媒介性であることを示唆する。

【0325】

（０３３４）
生物学的実施例４
ＧＳ−７３４０及びコビシスタットを臨床試験においてエルビテグラビル及びエムトリシタビンと併用投与し、これらの化合物の相対的バイオアベイラビリティを決定した。これらの化合物は、エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／テノホビル（参照）又はＧＳ−７３４０（ＴＦＶ）（参照）からの暴露（エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビン）に対して２５ｍｇ又は４０ｍｇ用量のＧＳ−７３４０（試験）を用いて投与した。第２のコホートを同様の計画で、エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＧＳ−７３４０ ＳＴＲの別の製剤で評価した。（注：化合物の用量は、他の形態のＧＳ−７３４０を投与した場合であっても、ＧＳ−７３４０の遊離塩基の質量として示した。）エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＧＳ−７３４０（単層）錠剤は、エムトリシタビン／ＧＳ−７３４０顆粒をエルビテグラビル顆粒及びコビシスタットとブレンドし、打錠し、錠剤をフィルムコーティングし、パッケージングすることによって製造した。エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＧＳ−７３４０二層錠剤は、エルビテグラビル／コビシスタット層及びエムトリシタビン／ＧＳ−７３４０層を圧縮し、錠剤をフィルムコーティングし、パッケージングすることにより製造される。試験処置と参照処置の間の薬物動態比較のロバスト評価を提供するために、均衡ウィリアムズ４×４計画を各コホートに用いた。

【0326】

（０３３５）
エルビテグラビル／コビシスタット／エムトリシタビン／ＧＳ−７３４０中のエルビテグラビルの用量（１５０ｍｇ）、コビシスタットのブースト用量（１５０ｍｇ）、及びエムトリシタビン（２００ｍｇ）の用量は、現検討用量（エルビテグラビル、コビシスタット）又はＨＩＶ感染患者において持続的有効性及び長期安全性が実証されている市販用量（エムトリシタビン）に相当する。

【0327】

（０３３６）
評価には２０名の患者の２つのコホートを用いた。コホート１では、以下の試験処置を施した。

【0328】

（０３３７）
処置Ａ：１×製剤１（１５０ｍｇのエルビテグラビルと１５０ｍｇのコビシスタットと２００ｍｇのエムトリシタビンと２５ｍｇのＧＳ−７３４０（３１．１ｍｇのフマル酸塩ＧＳ−７３４０−０２として））ＱＤのシングルタブレットレジメン（ＳＴＲ）、１２日間午前中に投与。

【0329】

（０３３８）
処置Ｂ：１×ＳＴＲ 製剤１（１５０ｍｇのエルビテグラビルと１５０ｍｇのコビシスタットと２００ｍｇのエムトリシタビンと４０ｍｇのＧＳ−７３４０（４９．７ｍｇのフマル酸塩ＧＳ−７３４０−０２として））ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0330】

（０３３９）
処置Ｃ：１×ＳＴＲ（１５０ｍｇのエルビテグラビルと１５０ｍｇのコビシスタットと２００ｍｇのエムトリシタビンと３００ｍｇのテノホビル（フマル酸テノホビルジソプロキシルとして）ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0331】

（０３４０）
処置Ｄ：１×２５ｍｇ ＧＳ−７３４０錠剤ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0332】

（０３４１）
患者を４つのシーケンスのうち１つ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）に無作為化した。

【0333】

【表5】

【0334】

（０３４２）
製剤１（単層）は、エムトリシタビン／ＧＳ−７３４０顆粒をエルビテグラビル顆粒及びコビシスタットとブレンドし、打錠し、錠剤をフィルムコーティングし、パッケージングすることによって調製した。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０ ＳＴＲ錠剤コアは、不活性成分としてコロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有し、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、及び二酸化チタンでフィルムコーティングされる。

【0335】

（０３４３）
コホート２では、以下の試験処置を施した。

【0336】

（０３４４）
処置Ｅ：１×ＳＴＲ 製剤２（１５０ｍｇのエルビテグラビルと１５０ｍｇのコビシスタットと２００ｍｇのエムトリシタビンと２５ｍｇのＧＳ−７３４０（３１．１ｍｇのフマル酸塩ＧＳ−７３４０−０２として））ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0337】

（０３４５）
処置Ｆ：１×ＳＴＲ 製剤２（１５０ｍｇのエルビテグラビルと１５０ｍｇのコビシスタットと２００ｍｇのエムトリシタビンと４０ｍｇのＧＳ−７３４０（４９．７ｍｇのフマル酸塩ＧＳ−７３４０−０２として））ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0338】

（０３４６）
処置Ｃ：１×ＳＴＲ（１５０ｍｇのエルビテグラビルと１５０ｍｇのコビシスタットと２００ｍｇのエムトリシタビンと３００ｍｇのテノホビル）ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0339】

（０３４７）
処置Ｄ：１×２５ｍｇのＧＳ−７３４０錠剤ＱＤ、１２日間午前中に投与。

【0340】

（０３４８）
患者を４つのシーケンスのうち１つ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ）に無作為化した。

【0341】

【表6】

【0342】

（０３４９）
製剤２は二層錠剤として調製し、これらはエルビテグラビル／コビシスタット層及びエムトリシタビン／ＧＳ−７３４０層を圧縮し、錠剤をフィルムコーティングし、パッケージングすることによって製造した。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０ ＳＴＲ錠剤コアは、不活性成分としてコロイド二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラクトース一水和物、微晶質セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを含有し、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、及び二酸化チタンでフィルムコーティングした。

【0343】

（０３５０）
図６は、コホート１（製剤１、単層）において処置した患者からのＧＳ−７３４０に関する薬物動態データを示す。上の線（下向きの三角）は、４０ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。真ん中の線（上向きの三角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。下の線（四角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０を単独で投与する場合のＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。これらの結果は、ＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合、２５ｍｇのレベルでの投与の２．２倍高いＧＳ−７３４０レベルを示す。

【0344】

（０３５１）
図７は、コホート２（製剤２、二層）において処置した患者からのＧＳ−７３４０に関する薬物動態データを示す。上の線（下向きの三角）は、４０ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。真ん中の線（上向きの三角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。下の線（四角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０を単独で投与する場合のＧＳ−７３４０濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。これらの結果は又、ＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合、２５ｍｇのレベルでの投与の２．２倍高いＧＳ−７３４０レベルを示す。

【0345】

（０３５２）
図８は、コホート１（製剤１、単層）において処置した患者からのテノホビルに関する薬物動態データを示す。上の線（記号無し）は、３００ｍｇのテノホビルをコビシスタットと共に投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。その次の線（上向きの三角）は、４０ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。その次の線（四角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。下の線（下向きの三角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０を単独で投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。これらの結果は又、テノホビル又はＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合、２５ｍｇのレベルでの投与の３〜４倍高いテノホビルレベルを示す。

【0346】

（０３５３）
図９は、コホート２（製剤２、二層）において処置した患者からのテノホビルに関する薬物動態データを示す。上の線（丸）は、３００ｍｇのテノホビルをコビシスタットと共に投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。その次の線（上向きの三角）は、４０ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。その次の線（四角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。下の線（下向きの三角）は、２５ｍｇのＧＳ−７３４０を単独で投与する場合のテノホビル濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す。これらの結果は又、テノホビル又はＧＳ−７３４０をコビシスタットと共に投与する場合、２５ｍｇのレベルでの投与の３〜４倍高いＧＳ−７３４０レベルを示す。

【0347】

（０３５４）
ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（２５ｍｇ）製剤１及び２の投与の後、幾何平均ＧＳ−７３４０及びＴＦＶ暴露は、単剤としてのＧＳ−７３４０（２５ｍｇ）に比べて実質的に高かった。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（２５ｍｇ）の両製剤では、ＧＳ−７３４０のＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＣ_ｍａｘはそれぞれ約２．２倍及び２．３倍高く、ＴＦＶのＡＵＣ_ｔａｕ及びＣ_ｍａｘはそれぞれ約３．１倍及び３．７倍高かった。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（２５ｍｇ）に対してＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（４０ｍｇ）の後では、ＧＳ−７３４０及びＴＦＶ暴露は一般に用量比例的であった。

【0348】

（０３５５）
生物学的実施例５
ＧＳ−７３４０を、エルビテグラビル（ＥＶＧ）、コビシスタット（ＣＯＢＩ）、及びエムトリシタビン（ＦＴＣ）と共に製剤化してシングルタブレットレジメン（ＳＴＲ）とした。ＳＴＲ臨床開発のためのＧＳ−７３４０用量選択を助けるため、３つの健康被験者試験で、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０ ＳＴＲの多回用量薬物動態（ＰＫ）及び／又はＧＳ−７３４０とＣＯＢＩの間の相互作用能を評価した。

【0349】

（０３５６）
試験１（ｎ＝２０）では、被験者は、均衡ウィリアムズ４×４計画、１２日／処置にて、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（１５０／１５０／２００／４０若しくは１５０／１５０／２００／２５ｍｇ）、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦ（１５０／１５０／２００／３００ｍｇ）又はＧＳ−７３４０ ２５ｍｇ単剤（ＳＡ）を受けた。試験２（ｎ＝１２）では、被験者は、１２日間のＧＳ−７３４０（８ｍｇ）ＳＡ（参照）及び１０日間のＧＳ−７３４０とＣＯＢＩ（８／１５０ｍｇ）（試験）を順次受けた。試験３（ｎ＝３４）では、２つのコホート（各２×２クロスオーバー計画）で、被験者は、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（１５０／１５０／２００／１０ｍｇ）（試験、両コホート）、ＥＶＧとＣＯＢＩ（１５０／１５０ｍｇ）（参照、コホート１）、及びＦＴＣとＧＳ−７３４０（２００／２５ｍｇ）（参照、コホート２）を受け、各処置は１２日間施した。ＧＳ−７３４０とＴＦＶの統計比較は、７０〜１４３％の９０％信頼区間（ＣＩ）で幾何平均比（ＧＭＲ）を用いて行った（試験１：試験＝ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０、参照＝ＧＳ−７３４０ＳＡ）。安全性評価は、投与及び追跡調査を通じて行った。

【0350】

（０３５７）
全ての処置は全般的に十分耐用性があった。試験１は１９／２０名の完了者を含み、１名は有害事象（ＡＥ）（ＧＳ−７３４０ＳＡ受容中の横紋筋融解（グレード２））から中止した。被験者は全員、試験２を完了し、３４名中３３名が試験３を完了した。これらの試験中にはグレード３又は４のＡＥは見られなかった。試験１では、ＧＳ−７３４０（２５ｍｇ）をＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０として投与した場合、得られたＴＦＶ暴露はＧＳ−７３４０ ＳＡよりも実質的に高かった（ＧＭＲ（９０％ＣＩ）ＧＳ−７３４０ ＡＵＣ_ｌａｓｔ：２２２（２００、２４６）及びＣ_ｍａｘ：２２３（１８７、２６５）；ＴＦＶ ＡＵＣ_ｔａｕ：３０７（２９０、３２４）、Ｃ_ｍａｘ：３６８（３２０、４２３））。試験２では、ＧＳ−７３４０ ＳＡに比べてＧＳ−７３４０とＣＯＢＩとして投与した場合、ＧＳ−７３４０暴露は同等に高かったが、このことは、試験１で見られた相互作用はＣＯＢＩ媒介性であったことを示唆する（ＧＭＲ（９０％ＣＩ）ＧＳ−７３４０ ＡＵＣ_ｌａｓｔ：２６５（２２９、３０７）及びＣ_ｍａｘ：２８３（２２０、３６５、ＴＦＶ ＡＵＣ_ｔａｕ：３３１（３１０、３５３）、Ｃ_ｍａｘ：３３４（３０２、３７０）、及びＣ_ｔａｕ：３３５（３１２、３５９））。試験３では、ＧＳ−７３４０の用量を１０ｍｇに調整したところ、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０（１５０／１５０／２００／１０ｍｇ）、参照に匹敵するＧＳ−７３４０及びＴＦＶ暴露がもたらされた（ＧＭＲ（９０％ＣＩ）ＧＳ−７３４０ ＡＵＣ_ｌａｓｔ：８９．０（７６．７、１０３）及びＣ_ｍａｘ：９７．３（８２．１、１１５）、ＴＦＶ ＡＵＣ_ｌａｓｔ：１２４（１１３、１３６）、Ｃ_ｍａｘ：１１３（９８．８、１２９）、及びＣ_ｔａｕ：１２０（１０３、１４０））。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０ ＳＴＲは、参照処置及び過去のデータと同等のＥＶＧ、ＣＯＢＩ、及びＦＴＣ暴露をもたらした。

【0351】

（０３５８）
ＧＳ−７３４０及びＴＦＶ暴露は、ＣＯＢＩとの又はＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０投与としての併用投与の後に約２〜３倍増大するが、これはＧＳ−７３４０のＰｇｐ媒介性腸分泌のＣＯＢＩ阻害によるものであり得る。１０ｍｇ用量のＧＳ−７３４０を用いる場合、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＧＳ−７３４０は、２５ｍｇでのＧＳ−７３４０と同等のＧＳ−７３４０及びＴＦＶ暴露及びＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦよりも約９０％低いＴＦＶ暴露をもたらした。

【0352】

（０３５９）
生物学的実施例６
ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦ及びＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を、ＨＩＶ＋治療ナイーブ成人における安全性及び有効性を評価する第２相臨床試験で、シングルタブレットレジメン（ＳＴＲ）として投与した。被験者は全員、＞５０００ｃ／ｍｌのＨＩＶ−１ ＲＮＡを有していた。２４週目のデータは、２回のＳＴＲ処置で、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩では被験者の８７％が、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦでは被験者の９０％が＜５０ｃ／ｍｌのＨＩＶ−１ ＲＮＡを有する結果となることを示した。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩ＳＴＲは十分な耐用性があり、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦの既知の安全性プロフィールに比べて、新たな又は予想されない有害な薬物反応は確認されなかった。

【0353】

（０３６０）
２４週目に被験者において腎機能を評価した。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦを服用した被験者に比べた場合、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を服用した被験者は、推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の減少が有意に低く、タンパク尿低減傾向を持ち、且つ、尿細管性タンパク尿が統計的に少なかった。これらの違いは、無症候性のテノホビル関連腎毒性の軽減を表し得る。

【0354】

（０３６１）
骨密度を評価するため、ベースライン時と２４週目に二重エネルギーＸ線吸収測定スキャンを行った。ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を服用した被験者は、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦを服用した被験者に比べて、２４週間後の脊椎及び股関節部とも、骨密度の低下が有意に小さかった。重要なことには、股関節部骨密度がベースラインから＞３％低下している被験者の割合は、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩群では、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／ＴＤＦ群の１０分の１であった（３．０％対３１．６％）。

【0355】

（０３６２）
考え合わせると、これらのデータは、ＥＶＧ／ＣＯＢＩ／ＦＴＣ／テノホビルアラフェンアミドヘミフマル酸塩を投与した被験者ではテノホビルレベルが９０％低下することから、ＴＤＦ関連腎及び骨毒性は、循環中のテノホビルにより促されるという仮説を裏付ける。

【0356】

（０３６３）
本明細書に引用されている全ての参照文献、刊行物、特許、及び特許文献は、個々に本明細書の一部として援用される場合と同様に、本明細書の一部として援用される。本発明は、種々の具体的且つ好ましい実施形態及び技術に関して記載されている。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲にとどまりながら、多くの変形及び改変を行うことができると理解すべきである。

【0357】

（０３６４）
本発明（以下の特許請求の範囲を含む）の記載に関して用語「１つの(a)」、「１つの(an)」、「その(the)」及び同様の冠詞などは、本明細書において特に断りのない限り又は文脈によりそうではないことが明示されない限り、単数形及び複数形の両方を包含すると解釈されるべきである。用語「含む」、「有する」、「包含する」、及び「含有する」は、そうではないことが示されない限り、オープンエンド用語（すなわち、「限定されるものではないが包含する」ことを意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の列挙は、本明細書において特に断りのない限り、単に、その範囲内にある独立した各値を個々に列挙することの簡略表記法として用いることが意図され、独立した各値は、それが本明細書に個々に列挙された場合と同様に、本明細書に組み入れられる。本発明に記載の方法は全て、本明細書において特に断りのない限り又は文脈によりそうではないことが明示されない限り、いずれの好適な順序で行ってもよい。本明細書に示されるいずれか及び全ての例、又は例示用語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより良く明らかにすることを意図したものであり、そうではないことが主張されない限り、本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書の用語に、本発明の実施に不可欠なものとして特許請求されていない任意の要素を示すと解釈されるべきものはない。

【0358】

（０３６５）
本明細書内の実施形態は、本発明の実施形態の例示を提供するものであって、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。当業者ならば、多くの他の実施形態が特許請求される発明によって包含されること、又、本明細書及び実施例は単に例と考えられることが意図されることを認識し、本発明の真の範囲及び趣旨は下記の特許請求の範囲によって示される。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【国際調査報告】