特表 2015-512427 カルボキサミド化合物およびそれのカルパイン阻害薬Ｖとしての使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2015-512427(P2015-512427A)

(43)【公表日】2015年4月27日

(54)【発明の名称】カルボキサミド化合物およびそれのカルパイン阻害薬Ｖとしての使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20150331BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20150331BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20150331BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20150331BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20150331BHJP

   C07D 491/10 20060101ALI20150331BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20150331BHJP

   A61K 31/455 20060101ALI20150331BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 27/12 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 33/06 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 33/00 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20150331BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20150331BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/04CSP

   C07D413/14

   C07D401/14

   C07D471/04 106H

   C07D491/048

   C07D491/10

   A61K31/5377

   A61K31/455

   A61K31/538

   A61P25/08

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P25/00

   A61P27/12

   A61P27/02

   A61P35/00

   A61P35/04

   A61P31/18

   A61P33/06

   A61P33/00

   A61P13/12

   A61P25/04

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】180

(21)【出願番号】特願2015-503800(P2015-503800)

(86)(22)【出願日】2013年3月14日

(85)【翻訳文提出日】2014年11月25日

(86)【国際出願番号】EP2013055291

(87)【国際公開番号】WO2013149800

(87)【国際公開日】20131010

(31)【優先権主張番号】61/619,590

(32)【優先日】2012年4月3日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC

(71)【出願人】

【識別番号】513144626

【氏名又は名称】アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】クリング，アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ヤントス，カトヤ

(72)【発明者】

【氏名】マック，ヘルムート

(72)【発明者】

【氏名】メラー，アヒム

(72)【発明者】

【氏名】ホルンベルガー，ビルフリート

(72)【発明者】

【氏名】バックフィッシュ，ギーゼラ

(72)【発明者】

【氏名】ラオ，イエンビン

(72)【発明者】

【氏名】ナイセン，マロレーン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050AA04

4C050BB04

4C050CC15

4C050CC16

4C050EE01

4C050FF01

4C050GG01

4C050HH04

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063BB03

4C063CC22

4C063CC54

4C063DD02

4C063DD07

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD22

4C063EE01

4C065AA05

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH02

4C065HH08

4C065JJ01

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP12

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086BC73

4C086BC88

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA16

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZB38

4C086ZC55

(57)【要約】

本発明は、新規なカルボキサミド化合物および医薬製造のためのそれの使用に関する。当該カルボキサミド化合物は、カルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害薬である。従って本発明は、高カルパイン活性関連の障害を治療するためのこれらカルボキサミド化合物の使用に関するものでもある。そのカルボキサミド化合物は、一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびｎは特許請求の範囲および説明で挙げられた意味を有し、Ｙは式（Ｙ１）もしくは（Ｙ２）の基であり、＃はピリジン環へのＹの結合箇所を示し、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ｙおよびｍは特許請求の範囲および説明で挙げられた意味を有し、Ａは（ＣＨ_２）_ｐであり、ｐは１、２、３もしくは４であり、１個もしくは２個の水素原子が基Ｒ^６によって置き換わっていても良く、Ａはピラゾール基の３位もしくは４位に結合しており、Ｒ^６は特許請求の範囲および説明で挙げられた意味を有し；Ａ^１は（ＣＨ_２）_ｑであり、ｑは０、１、２もしくは３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；Ａ^２は（ＣＨ_２）_ｒであり、ｒは０、１、２もしくは３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンもしくはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く、ただしｒ＋ｑは２、３、４、５もしくは６である。）、それの互変異体、それの水和物、カルボキサミド化合物（Ｉ）の医薬として好適な塩、（Ｉ）のプロドラッグ、および（Ｉ）のプロドラッグ、互変異体もしくは水和物の医薬として好適な塩である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式Ｉのカルボキサミド化合物、該化合物の互変異体、該化合物の水和物、該化合物のプロドラッグ、および該化合物の医薬として好適な塩。

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル（言及した最後の３個の基は、部分的もしくは完全にハロゲン化していることができ、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有することができる。）、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ_２基はＯ、ＮＨもしくはＳによって置き換わっていることができ、または２個の隣接するＣ原子が二重結合を形成していても良く、前記シクロアルキル部分がさらに１、２、３もしくは４個の基Ｒ^１ｂを有していても良い。）、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはヘタリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（言及された最後の６個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なる基Ｒ^１ｃを有していても良い。）
であり；
Ｒ^１ａは互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲ^ａ１、ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、ＳＯ_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＮＲ^ａ２−ＳＯ_２−Ｒ^ａ４、ＮＲ^ａ２−ＣＯ−Ｒ^ａ５、ＳＯ_２−Ｒ^ａ４およびＮＲ^ａ６Ｒ^ａ７からなる群から選択され；
Ｒ^１ｂは互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、ハロゲン、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有していても良いフェニル、
Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（言及した最後の３個の置換基中のアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａ、ＣＯＯＲ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｂ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｂ２−ＣＯ−Ｒ^ｂ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４およびＮＲ^ｂ６Ｒ^ｂ７を有していても良い。）からなる群から選択され、
さらに、２個のＲ^１ｂ基が一体となってＣ_１−Ｃ_４−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合している２個のＲ^１ｂ基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
Ｒ^１ｃは互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（言及された最後の４個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有していても良い。）、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ（言及した最後の３個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個のＲ^１ｂ基を有していても良い。）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール（言及した最後の３個の基はアリール部分において置換されていないか、１、２、３もしくは４個のＲ^１ｄ基を有していても良い。）、
ＣＯＯＲ^ｃ１、ＣＯＮＲ^ｃ２Ｒ^ｃ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｃ３、ＮＲ^ｃ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｃ４_、ＮＲ^ｃ２−ＣＯ−Ｒ^ｃ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｃ４、
−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｐ＝０、１、２、３、４、５または６）および
Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｑ＝２、３、４、５または６）
からなる群から選択され；
または隣接するＣ原子に結合している２個の基Ｒ^１ｂまたは２個の基Ｒ^１ｃがそれらが結合しているＣ原子とともに、環員としてＯ、ＮおよびＳの群からの１、２もしくは３個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有する４、５、６もしくは７員の置換されていても良い炭素環または置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^１ｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオおよびＣＨ_２ＮＲＲ′からなる群から選択され、
ＲおよびＲ′は互いに独立に水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｙは、式Ｙ１もしくはＹ２の基：

【化2】

であり、
＃はピリジン環へのＹの結合箇所を示し；
Ａは（ＣＨ_２）_ｐであり、ｐは１、２、３または４であり、１個もしくは２個の水素原子が基Ｒ^６によって置き換わっていても良く、Ａはピラゾール基の３位もしくは４位に結合しており；
Ａ^１は（ＣＨ_２）_ｑであり、ｑは０、１、２または３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；
Ａ^２は（ＣＨ_２）_ｒであり、ｒは０、１、２または３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；
ただし、ｒ＋ｑは２、３、４、５もしくは６であり；
ｍは０もしくは１であり；
Ｒ^ｙは、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２−アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルを有していても良く、言及した最後の２個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有している。）、
フェニルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）、および
基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｄ
からなる群から選択され；
Ｒ^３ａはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲ^ａ１、ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、ＳＯ_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＮＲ^ａ２−ＳＯ_２−Ｒ^ａ４、ＮＲ^ａ２−ＣＯ−Ｒ^ａ５、ＳＯ_２−Ｒ^ａ４およびＮＲ^ａ６Ｒ^ａ７からなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、
Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（言及した最後の３個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有していても良い。）、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル、
ＣＯＯＲ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｂ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｂ２−ＣＯ−Ｒ^ｂ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４およびＮＲ^ｂ６Ｒ^ｂ７からなる群から選択され、または
２個のＲ^３ｂ基が一緒にＣ_１−Ｃ_４−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合した２個のＲ^３ｂ基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
Ｒ^３ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３ｄは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルを有していても良く、言及した最後の２個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有する。）、
フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有する。）
からなる群から選択され；
Ｒ^４ａはＲ^３ａについて定義の通りであり、Ｒ^４ｂはＲ^３ｂについて定義の通りであり、Ｒ^４ｃはＲ^３ｃについて定義の通りであり、
または、式Ｙ１における部分ＮＲ^３Ｒ^４は、飽和でＮ結合の４、５、６もしくは７員単環式複素環基または７、８、９もしくは１０員二環式複素環基であり、前記単環式複素環基および二環式複素環基は、窒素原子以外に、環員として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＮＲ^４ｄから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基は縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環基および二環式複素環基は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｅによって置換されていても良く；
Ｒ^４ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂを有していても良い。）、
フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のフェニル環は置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良い。）
からなる群から選択され；
Ｒ^４ｅは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｂ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｂ２−ＣＯ−Ｒ^ｂ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、および１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良いフェニルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^３について与えられた意味のうちの一つを有するか、基ＣＯＯＲ^ｂ１であり；
Ｒ^６が存在する場合、それはハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択され、または
Ｒ^６がＲ^４とともに２価の基（ＣＨ_２）_ｓを形成しており、ｓは１、２もしくは３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１およびＲ^ｃ１は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２およびＲ^ｃ２は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３およびＲ^ｃ３は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、または
２個の基Ｒ^ａ２およびＲ^ａ３、またはＲ^ｂ２およびＲ^ｂ３、またはＲ^ｃ２およびＲ^ｃ３がＮ原子とともに、３から７員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として１、２もしくは３個のＯ、Ｎ、Ｓの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、
Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４およびＲ^ｃ４は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５およびＲ^ｃ５は互いに独立に、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１およびＲ^ｃ１について言及した意味を有しており；
Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６およびＲ^ｃ６は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ_２−アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−ヘタリール、ＳＯ_２−（アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）およびＳＯ_２−（ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）からなる群から選択され、言及した最後の１８個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ７、Ｒ^ｂ７およびＲ^ｃ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、または
２個の基Ｒ^ａ６およびＲ^ａ７、またはＲ^ｂ６およびＲ^ｂ７、またはＲ^ｃ６およびＲ^ｃ７がＮ原子とともに、３から７員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として１、２もしくは３個のＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良い。］

【請求項2】

Ｒ^１が、
部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有していても良いＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−メチル（当該シクロアルキル部分は、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^１ｂを有していても良い。）、
ベンジルおよびヘタリール−メチル（言及した最後の２個の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていなくとも良いか、１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なる基Ｒ^１ｃを有していても良い。）
からなる群から選択される請求項１に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項3】

Ｒ^１がベンジルであり、それが置換されていなくとも良いか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２−アルコキシから選択される１個もしくは２個の同一もしくは異なる基を有していても良い請求項２に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項4】

ｎが０または１であり、ｎ＝１の場合にＲ^２がＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２−アルコキシから選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項5】

ｍが０である請求項１から４のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項6】

Ｙが式Ｙ１の基である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項7】

式Ｙ１における部分Ａ−ＮＲ^３Ｒ^４が、ピラゾール環の３位にある請求項６に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項8】

部分Ａが式ＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚの二価基であり、Ｒ^ｐを有する炭素原子がピラゾール環に結合しており、
Ｒ^ｐが、水素もしくはメチルであるか、Ｒ^４とともに式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓが１、２もしくは３であり、
ｚが０、１もしくは２である請求項６または７に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項9】

Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）
であり、
Ｒ^３ｂが、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ^３ｃがハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^４が水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルである請求項６から８のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項10】

式Ｙ１における部分ＮＲ^３Ｒ^４が、飽和のＮ−結合４、５、６もしくは７員単環式複素環基または７、８、９もしくは１０員二環式複素環基であり、前記単環式複素環基および前記二環式複素環基が、窒素原子に加えて、環員としてＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＮＲ^４ｄから選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基が縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環基および前記二環式複素環基が置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｅによって置換されていても良く；
Ｒ^４ｄが、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂを有していても良い。）、
フェニルおよびベンジル（言及した最後の２個の基のフェニル環は、置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良い。）
からなる群から選択され；
Ｒ^４ｅがハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオおよびフェニルからなる群から選択される請求項６から９のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項11】

式Ｙ１における部分ＮＲ^３Ｒ^４が、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−フェニルモルホリン−４−イル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、３−フェニルピロリジン−１−イル、１−アゼパニル、１−ピペリジニル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニル、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジル、Ｎ−（４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）メチル−Ｎ−メチルアミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、シス−オクタヒドロベンゾ−［１，４］オキサジン−４−イル、トランス−オクタヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、５，５−ジフルオロオクタ−ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルおよび６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルからなる群から選択される基を表す請求項６から１０のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項12】

Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは、置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）
であり、
Ｒ^３ｂが、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ^３ｃが、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^ｐがＲ^４とともに、式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓが１、２もしくは３である請求項８に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項13】

式Ｙ１における部分Ａ−ＮＲ^３Ｒ^４が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルピペリジン−４−イルおよび１−ベンジルピペリジン−４−イルからなる群から選択される基を表す請求項１２に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項14】

下記式Ｉａを有する請求項６から１３のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物、該化合物の互変異体、該化合物の水和物、該化合物のプロドラッグおよび該化合物の医薬として好適な塩。

【化3】

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎは請求項１から１４のうちのいずれか１項で定義の通りであり、
Ｒ^ｐは水素、メチルもしくはエチルであり、または
Ｒ^ｐがＲ^４とともに、式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓは１、２もしくは３であり、
ｚは０、１もしくは２である。］

【請求項15】

Ｙが式Ｙ２の基である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項16】

前記部分Ａ^１が単結合、ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２であり、前記部分Ａ^２がＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２もしくはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２である請求項１５に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項17】

Ｒ^５が、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分が、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
フェニル、フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルが置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）、または
基ＣＯＯＲ^ｂ１
であり、
Ｒ^３ｂが、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ^３ｃが、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^ｂ１が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の２個の基におけるフェニルが置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有している請求項１５または１６のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項18】

前記式Ｙ２の基が、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、５−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、５−ベンジル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イルおよび５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イルからなる群から選択される請求項１５から１７のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項19】

下記式Ｉｂを有する請求項１から５および１５から１８のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物、該化合物の互変異体、該化合物の水和物、該化合物のプロドラッグおよび該化合物の医薬として好適な塩。

【化4】

［式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびｎは上記で定義の通りであり、
Ａ^１は（ＣＨ_２）_ｑであり、ｑは０、１もしくは２であり；
Ａ^２は（ＣＨ_２）_ｒであり、ｒは１、２もしくは３であり；
ｑ＋ｒは１、２もしくは３である。］

【請求項20】

Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（トランス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨＳ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨＳ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨＳ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨＲ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２−フェニルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（インドリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［（６Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（３−フェニル−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈイソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソ−３−ヘプタニル）−２−［３−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソ−３−ヘプタニル）−２−｛３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソ−３−ヘプタニル）−２−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
からなる群から選択される請求項１に記載のカルボキサミド化合物、該化合物の互変異体、該化合物の水和物、該化合物のプロドラッグおよび該化合物の医薬として好適な塩。

【請求項21】

基Ｒ^１を有する炭素原子でＳ配置を有する請求項１から２０のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項22】

治療法で使用される請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項23】

少なくとも一つの請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物および担体を含む医薬組成物。

【請求項24】

高いカルパイン活性に関連する障害、機能障害または状態の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項25】

神経変性性の障害または機能障害の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項26】

慢性脳供給欠乏、虚血または外傷の結果として生じる神経変性障害が関与する、請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項27】

アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症およびハンチントン病の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項28】

多発性硬化症および随伴する神経系への損傷の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項29】

癲癇の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項30】

疼痛の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項31】

心臓虚血後の心臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖によって生じる損傷、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、黄斑変性、眼球の白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項32】

腎臓に対する損傷または慢性腎臓疾患の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項33】

腫瘍およびそれの転移の化学療法のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項34】

ＨＩＶ患者の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項35】

高いインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦもしくはＡβレベル関連の障害または機能障害の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項36】

マラリアまたはトキソプラスマ症などの原虫感染関連の障害または機能障害の治療のための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物。

【請求項37】

請求項２４から３６のうちのいずれか１項に記載の疾患、状態もしくは機能障害の治療のために、有効量の少なくとも一つの請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載の化合物を投与することによる、処置を必要とする哺乳動物の治療的および／または予防的処置方法。

【請求項38】

請求項２４から３６のうちのいずれか１項に記載の疾患、状態もしくは機能障害の治療のための医薬を製造するための請求項１から２１のうちのいずれか１項に記載のカルボキサミド化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規なカルボキサミド化合物およびそれらの医薬製造における使用に関するものである。当該カルボキサミド化合物は、カルパイン（カルシウム依存性システインプロテアーゼ）の阻害薬である。従って本発明は、高カルパイン活性に関連する障害を治療するためのこれらカルボキサミド化合物の使用に関するものでもある。

【背景技術】

【0002】

カルパイン類は、システインプロテアーゼ群からの細胞内タンパク質分解酵素であり、多くの細胞で認められる。酵素であるカルパインは、高カルシウム濃度によって活性化され、カルシウムイオンのμ−モル濃度によって活性化されるカルパインＩもしくはμ−カルパインとカルシウムイオンのｍ−モル濃度によって活性化されるカルパインＩＩもしくはｍ−カルパインとの間には区別がある。現在、さらに別のカルパインアイソザイムも想定される（Ｍ． Ｅ． Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ．； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６， １１ （１９／２０）， ｐｐ． ９１７−９２３；Ｇｏｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ． ２００３， ８３， ｏｏ． ７３１−８０１； Ｋ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ， １９９５， ３７６ （９）， ｐｐ．５２３−９）。

【0003】

カルパイン類は、各種生理プロセスで重要な役割を果たす。これらのプロセスには、タンパク質キナーゼＣなどの各種調節タンパク質、ＭＡＰ２およびスペクトリンなどの細胞骨格タンパク質、ならびに筋タンパク質の開裂、関節リウマチにおけるタンパク質分解、血小板活性化におけるタンパク質、神経ペプチド代謝、有糸分裂におけるタンパク質、ならびにＭ． Ｊ． Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９１， ４８， ｐｐ．１６５９−６９；Ｋ． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． １９９４， １５， ｐｐ．４１２−４１９に挙げられている他のものなどがある。

【0004】

高カルパインレベルは、各種病態生理的プロセス、例えば：心臓（例えば心筋梗塞）、腎臓、肺、肝臓または中枢神経系（例えば卒中）の虚血、炎症、筋ジストロフィー、眼球の白内障、糖尿病、ＨＩＶ障害、中枢神経系に対する外傷（例えば、脳損傷）、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症など（上記のＫ． Ｋ． Ｗａｎｇ参照）ならびにマラリアなどの感染症（ＩＭ Ｍｅｄａｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ ａｎｄ Ａｐｐｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ２００７， ３３， ｐｐ．１７９−１９２）で測定されている。これらの疾患と概してもしくは持続的に高い細胞内カルシウムレベルとの間に関連性があると考えられている。それにより、カルシウム依存性プロセスが活性化過剰となり、正常な生理的制御をもはや受けなくなる。カルパイン類の相当する過剰活性化も、病態生理的プロセスを誘発し得る。

【0005】

そのため、カルパインの阻害薬がこれら疾患の治療に使用可能であると推定された。この推定は、各種研究によって確認された。そこで、Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ １９９４， ２５（３）， ｐｐ． ６６３−６６９およびＲ． Ｔ． Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ． １９９５， １７， ｐｐ．２４９−２５８には、カルパイン阻害薬が、急性神経変性障害または脳卒中後に起こるものなどの虚血において神経保護効果を有することが示されている。Ｋ． Ｅ． Ｓａａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９６， ９３， ｐｐ．３４２８−３４３３には、実験的脳外傷後に、カルパイン阻害薬が記憶遂行障害および神経運動障害からの回復も改善したと記載されている。Ｃ． Ｌ． Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９５， ９２， ｐｐ． ７６６２−６では、カルパイン阻害薬が低酸素による損傷を受けた腎臓に対する保護効果を有することが認められている。Ｙｏｓｈｉｄａ， Ｋｅｎ Ｉｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊａｐ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． １９９５， ５９ （１）， ｐｐ． ４０−４８には、カルパイン阻害薬が虚血もしくは再潅流によって生じた心臓障害後に好ましい効果を有していることが指摘されている。Ｘ． Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ２００７， １５５ （１）， ｐｐ ２６−３２によって示されたように、カルパイン阻害薬ＢＤＡ−４１０は、マラリア病因のマウスモデルにおいてマラリア感染の進行を遅延させた。

【0006】

さらに最近の研究により、カルパスタチントランスジェニック動物において、天然カルパイン阻害薬の発現によって、Ｊ． Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａ， Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００６， １７， ｐｐ． ３４１５−３４２３によって示された実験的糸球体腎炎で、アンギオテンシンＩＩ誘発高血圧における心血管リモデリングで、Ｇｒｏｓｈｏｎｇ ＪＳ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００７， １１７ （１０）， ｐｐ ２９０３−２９１２によって示されているスローチャンネル型先天性筋無力症でのシナプス伝達で、Ｊ Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００５， ２８０ （１６） ｐｐ． １６１７５−１６１８４によって示されたミトコンドリア経路を介した興奮毒性ＤＮＡ断片化で、そしてＭ Ｊ Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ， ２００２， １１（２１）， ｐｐ ２６４５−２６５５によって示されたジストロフィー筋での壊死プロセスでの活性化カルパインの病態生理的効果が有意に減弱されることが明らかになっている。

【0007】

近年、アルツハイマー病の発達に関与する多くの重要なタンパク質の機能と代謝の両方がカルパインによって調節されることが明らかになっている。例えば興奮毒、酸化ストレスまたはアミロイドタンパク質の作用などの各種外的影響によって、神経細胞でのカルパインの活性化過剰が生じ、それによって連鎖的に、ＣＮＳ特異キナーゼｃｄｋ５の異常調節とそれに続くいわゆるタウタンパク質の過剰リン酸化が引き起こされる。タウタンパク質の実際の機能は、微小管、従って細胞骨格の安定化からなるが、リン酸化されたタウはもはやこの機能を満足することはできず、細胞骨格が崩壊し、軸索物質輸送が障害され、従って最終的に神経細胞が変性する（Ｇ． Ｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９９， ４０２， ｐｐ． ６１５−６２２； Ｅ． Ａ． Ｍｏｎａｃｏ ｅｔ ａｌ．； Ｃｕｒｒ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ． ２００４， １ （１）， ｐｐ．３３−３８）。リン酸化されたタウが蓄積するとさらに、いわゆる神経原線維変化（ＮＦＴ）が形成され、それは公知のアミロイド斑とともに、アルツハイマー病の病理学的特徴を代表するものである。通常タウオパシーの重要な特徴と言われるタウタンパク質における同様の変化が、例えば卒中後の脳の炎症、パーキンソニズムなどの他の（神経）変性障害、正常圧水頭症およびクロイツフェルト−ヤコブ病でも認められる。

【0008】

神経変性プロセスにおけるカルパインの関与が、カルパイン類の特異的な天然阻害薬であるカルパスタチンを用いてトランスジェニックマウスで示されている（Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ２８０ （１５）， ｐｐ． １５２２９−１５２３７）。カルパイン阻害薬を用いて、多発性硬化症のマウスモデルでの急性自己免疫脳脊髄炎の臨床徴候を顕著に低減させることができた（Ｆ． Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６， Ｖｏｌ． １８０， ｐｐ． １３５−１４６）。さらに、カルパイン阻害薬は、一方でＡβ誘発ニューロン変性を遮断し（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００５， ２５， ｐｐ． ５３６５−５３７５）、さらに、β−アミロイド前駆体タンパク質（βＡＰＰ）の放出を低下させる（Ｊ． Ｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ， １９９５， １４， ｐｐ． ６５１−６５９）ことが明らかになっている。この背景から、十分なＣＮＳ利用能を有するカルパイン阻害薬は、神経変性障害全般の治療、特にはアルツハイマー病の治療のための新規な治療原理を代表するものである。

【0009】

インターロイキン−１αの放出も同様に、カルパイン阻害薬によって阻害される（Ｎ． Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９４， ６（６）， ｐｐ． ５９７−６０１）。さらに、カルパイン阻害薬が腫瘍細胞に対して細胞傷害効果を示すことが認められている（Ｅ． Ｓｈｉｂａ ｅｔ ａｌ． ２０ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｔ． Ａｓｓ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｓｅｎｄａｉ Ｊｐ， １９９４， ２５−２８． Ｓｅｐｔ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ． Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．）， １９９４， ３８１）。

【0010】

ＨＩＶ障害におけるカルパインの関与は、ごく最近明らかになったものである。そうして、ＨＩＶ誘発神経毒性にカルパインが介在していることが示されている（Ｏ′Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００６， ２６ （３）， ｐｐ． ９８１−９９０）。ＨＩＶウィルスの複製におけるカルパインの関与も明らかになっている（Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．； Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２００３， ３０３ （３）， ｐｐ． ９４０−９４６）。

【0011】

最近の研究で、疼痛の知覚であるいわゆる侵害受容においてカルパインが役割を果たしていることが示されている。カルパイン阻害薬は、各種の前臨床的に関連のある疼痛モデルで、例えばラットでの熱誘発痛覚過敏（Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．； Ｐａｉｎ ２００４， １１０， ｐｐ．４０９−４１８）、タキソール誘発神経障害（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．； Ｂｒａｉｎ ２００４， １２７， ｐｐ．６７１−６７９）、ならびに急性および慢性炎症プロセス（Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ ｅｔ ａｌ．； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｌｇｙ ２０００， １５７ （６）， ｐｐ． ２０６５−２０７９）において明瞭に有益な効果を示した。

【0012】

慢性腎臓疾患、例えば糖尿病性ネフロパシーなどの腎臓疾患の発達におけるカルパインの関与も最近明らかになっている。そこで、Ｙ． Ｓｈｉらにより、動物モデルで、天然カルパイン阻害薬であるカルパスタチンが、腎虚血再潅流時に低下することが示されている（Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０００， ２７９， ｐｐ． ５０９−５１７）。さらに、Ａ． Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６， ２１５， ｐｐ．１４６−１５７により、カルパスタチンの過剰発現を介したカルパインの阻害によって、急性腎不全のモデルにおけるＤＣＶＣ誘発腎損傷の進行が軽減されることが明らかになっている。さらに、Ｐｅｌｔｉｅｒらは、カルパインの活性化および分泌によって実験的糸球体腎炎における糸球体損傷を促進することを示している（Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００６， １７， ｐｐ． ３４１５−３４２３）。カルパイン阻害薬が腎虚血−再潅流によって引き起こされる腎臓の機能不全および損傷を低減することから、大動脈手術または腎移植関連の腎臓障害に対する腎臓の耐性を高める上で有用であり得ることも明らかになっている（Ｐ． Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００５， ７， ｐｐ． １１２１−１１３１）。

【0013】

カルパインはまた、寄生活動に必須の中心的メディエータであることが確認されている。熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）およびトキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）のような寄生虫は宿主細胞カルパインを利用して、細胞内寄生虫恐怖性液胞および／または宿主細胞膜からの逃避を容易にする。低張的に溶解し、再封入した赤血球におけるカルパイン−１の阻害によって、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ． ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）寄生虫の逃避が防止され、それは精製カルパイン−１を加えることで回復した。同様に、哺乳動物線維芽細胞からのトキソプラズマ原虫（Ｔ． ｇｏｎｄｉｉ）の効率的脱出が低分子干渉ＲＮＡ介在抑制またはカルパイン活性の遺伝子欠失によって遮断され、遺伝的相補によって回復させることができた（Ｄ． Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４， ７９４ （２００９）。宿主細胞から逃げない寄生虫は増殖できないことから、駆虫治療薬の戦略が提案される。カルパインの薬理的阻害が抗マラリア活性を発揮することが明らかになっていることから、それはマラリアもしくはトキソプラスマ症などの抵抗感染（ｐｒｏｔｅｓｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）によって生じる疾患などの抗寄生虫戦略に新たな戦略を提供するものである（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ２００７； １５５（１）： ２６−３２； Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００９）， ３２（６）， ８９９−９０６、Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００９）， ３２４， ７９４）。

【0014】

カルパイン阻害薬のさらに別の可能な利用分野が、Ｍ．Ｐｉｅｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１０， １０， ２７０−２９３； Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ．； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６， １１ （１９／２０）， ｐｐ． ９１７−９２３； Ｎ． Ｏ． Ｃａｒｒａｇｈｅｒ， Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ ２００６， １２， ｐｐ． ６１５−６３８； Ｋ． Ｋ． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．； Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９８， ２３ （７）， ｐｐ． ７４１−７４９；およびＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． １９９４， １５， ｐｐ． ４１２−４１９に詳細に記載されている。

【0015】

文献に報告されているカルパイン阻害薬の総合的総覧が、Ｄｏｎｋｏｒ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１１， ２１ （５）． ｐｐ．６０１−６３６にある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0016】

【非特許文献1】Ｍ． Ｅ． Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ．； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６， １１ （１９／２０）， ｐｐ． ９１７−９２３

【非特許文献2】Ｇｏｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｖ． ２００３， ８３， ｏｏ． ７３１−８０１

【非特許文献3】Ｋ． Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． Ｈｏｐｐｅ−Ｓｅｙｌｅｒ， １９９５， ３７６ （９）， ｐｐ．５２３−９

【非特許文献4】Ｍ． Ｊ． Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．１９９１， ４８， ｐｐ．１６５９−６９

【非特許文献5】Ｋ． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． １９９４， １５， ｐｐ．４１２−４１９

【非特許文献6】ＩＭ Ｍｅｄａｎａ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ ａｎｄ Ａｐｐｌ． Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ２００７， ３３， ｐｐ．１７９−１９２

【非特許文献7】Ｓｅｕｎｇ−Ｃｈｙｕｌ Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｒｏｋｅ １９９４， ２５（３）， ｐｐ． ６６３−６６９

【非特許文献8】Ｒ． Ｔ． Ｂａｒｔｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓ． １９９５， １７， ｐｐ．２４９−２５８

【非特許文献9】Ｋ． Ｅ． Ｓａａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９６， ９３， ｐｐ．３４２８−３４３３

【非特許文献10】Ｃ． Ｌ． Ｅｄｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， １９９５， ９２， ｐｐ． ７６６２−６

【非特許文献11】Ｙｏｓｈｉｄａ， Ｋｅｎ Ｉｓｃｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊａｐ． Ｃｉｒｃ． Ｊ． １９９５， ５９ （１）， ｐｐ． ４０−４８

【非特許文献12】Ｘ． Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ２００７， １５５ （１）， ｐｐ ２６−３２

【非特許文献13】Ｊ． Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ａ， Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００６， １７， ｐｐ． ３４１５−３４２３

【非特許文献14】Ｇｒｏｓｈｏｎｇ ＪＳ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００７， １１７ （１０）， ｐｐ ２９０３−２９１２

【非特許文献15】Ｊ Ｔａｋａｎｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ． ２００５， ２８０ （１６） ｐｐ． １６１７５−１６１８４

【非特許文献16】Ｍ Ｊ Ｓｐｅｎｃｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎ， ２００２， １１（２１）， ｐｐ ２６４５−２６５５

【非特許文献17】Ｇ． Ｐａｔｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９９， ４０２， ｐｐ． ６１５−６２２

【非特許文献18】Ｅ． Ａ． Ｍｏｎａｃｏ ｅｔ ａｌ．； Ｃｕｒｒ． Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｒｅｓ． ２００４， １ （１）， ｐｐ．３３−３８

【非特許文献19】Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２００５， ２８０ （１５）， ｐｐ． １５２２９−１５２３７

【非特許文献20】Ｆ． Ｍｏｋｈｔａｒｉａｎ ｅｔ ａｌ．； Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００６， Ｖｏｌ． １８０， ｐｐ． １３５−１４６

【非特許文献21】Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００５， ２５， ｐｐ． ５３６５−５３７５

【非特許文献22】Ｊ． Ｈｉｇａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎｅｕｒｏｎ， １９９５， １４， ｐｐ． ６５１−６５９

【非特許文献23】Ｎ． Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｙｔｏｋｉｎｅ １９９４， ６（６）， ｐｐ． ５９７−６０１

【非特許文献24】Ｅ． Ｓｈｉｂａ ｅｔ ａｌ． ２０ｔｈ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｉｎｔ． Ａｓｓ． Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， Ｓｅｎｄａｉ Ｊｐ， １９９４， ２５−２８． Ｓｅｐｔ．， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ． Ｓ（Ｓｕｐｐｌ．）， １９９４， ３８１

【非特許文献25】Ｏ′Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．； Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． ２００６， ２６ （３）， ｐｐ． ９８１−９９０

【非特許文献26】Ｔｅｒａｎｉｓｈｉ ｅｔ ａｌ．； Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｒｅｓ． Ｃｏｍｍ． ２００３， ３０３ （３）， ｐｐ． ９４０−９４６

【非特許文献27】Ｋｕｎｚ ｅｔ ａｌ．； Ｐａｉｎ ２００４， １１０， ｐｐ．４０９−４１８

【非特許文献28】Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．； Ｂｒａｉｎ ２００４， １２７， ｐｐ．６７１−６７９

【非特許文献29】Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ ｅｔ ａｌ．； Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｌｇｙ ２０００， １５７ （６）， ｐｐ． ２０６５−２０７９）

【非特許文献30】Ｙ． Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０００， ２７９， ｐｐ． ５０９−５１７

【非特許文献31】Ａ． Ｄｎｙａｎｍｏｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００６， ２１５， ｐｐ．１４６−１５７

【非特許文献32】Ｐｅｌｔｉｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ． ２００６， １７， ｐｐ． ３４１５−３４２３

【非特許文献33】Ｐ． Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ２００５， ７， ｐｐ． １１２１−１１３１

【非特許文献34】Ｄ． Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２４， ７９４ （２００９）

【非特許文献35】Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ２００７； １５５（１）： ２６−３２

【非特許文献36】Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００９）， ３２（６）， ８９９−９０６

【非特許文献37】Ｃｈａｎｄｒａｍｏｈａｎａｄａｓ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ （２００９）， ３２４， ７９４

【非特許文献38】Ｍ．Ｐｉｅｔｓｃｈ ｅｔ ａｌ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１０， １０， ２７０−２９３

【非特許文献39】Ｍ．Ｅ．Ｓａｅｚ ｅｔ ａｌ．； Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２００６， １１ （１９／２０）， ｐｐ． ９１７−９２３

【非特許文献40】Ｎ． Ｏ． Ｃａｒｒａｇｈｅｒ， Ｃｕｒｒ． Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓｉｇｎ ２００６， １２， ｐｐ． ６１５−６３８

【非特許文献41】Ｋ． Ｋ． Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．； Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９８， ２３ （７）， ｐｐ． ７４１−７４９

【非特許文献42】Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ． １９９４， １５， ｐｐ． ４１２−４１９

【非特許文献43】Ｄｏｎｋｏｒ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ． Ｔｈｅｒ． Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１１， ２１ （５）． ｐｐ．６０１−６３６

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

今日までに報告されているカルパイン阻害薬については、不可逆的阻害薬と可逆的阻害薬の間に、そしてペプチド阻害薬と非ペプチド阻害薬の間には区別がある。

【0018】

不可逆的阻害薬は通常、アルキル化物質である。それらは、それらが身体において最初に非選択的に反応し、および／または不安定であるという欠点を有する。従って、相当する阻害薬は毒性などの望ましくない副作用を示す場合が多いことから、それの使用は顕著に制限される。不可逆的阻害薬には、例えばＥ６４などのエポキシド、α−ハロケトン類およびジスルフィドなどがある。

【0019】

多数の既知の可逆的カルパイン阻害薬が、特に例えばＺ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｈ（ＭＤＬ２８１７０）などのジペプチドもしくはトリペプチド由来であるペプチドアルデヒドである。構造的にアルデヒドから誘導される誘導体およびプロドラッグも記載されており、特には相当するアセタール類およびヘミアセタール類（例えば、ヒドロキシテトラヒドロフラン類、ヒドロキシオキサゾリジン類、ヒドロキシモルホリン類など）、さらにイミン類またはヒドラゾン類である。しかしながら、生理条件下で、ペプチドアルデヒド類および関連化合物は通常、反応性のために、それらが不安定である場合が非常に多く、急速に代謝され、同様に毒性効果を生じる可能性がある非特異的反応を生じる傾向があるという欠点を有する（Ｊ． Ａ． Ｆｅｈｒｅｎｔｚ ａｎｄ Ｂ．Ｃａｓｔｒｏ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３， ｐｐ． ６７６−７８）。

【0020】

近年、アミン部分にβ−ケト官能基を有し、カルパインを阻害する多くの非ペプチドカルボキサミド類が記載されている。そこで、ＷＯ９８／１６５１２には、３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体が記載されており、それのアミノ基は４−ピペリジンカルボン酸化合物によってアミド化されている。ＷＯ９９／１７７７５には同様の化合物が記載されており、それはキノリンカルボン酸によってアミド化されている。ＷＯ９８／２５８８３、ＷＯ９８／２５８９９およびＷＯ９９／５４２９４には、３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体が記載されており、それのアミノ基は置換された安息香酸によってアミド化されている。ＷＯ９９／６１４２３には、３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体が記載されており、それのアミノ基はテトラヒドロキノリン／イソキノリンおよび２，３−ジヒドロインドール／イソインドール残基を有する芳香族カルボン酸によってアミド化されている。芳香族カルボン酸残基が、連結基を介して連結されていても良い複素環アルキル基もしくは（ヘテロ）アリール基を有する同様の化合物が、ＷＯ９９／５４３２０、ＷＯ９９／５４３１０、ＷＯ９９／５４３０４およびＷＯ９９／５４３０５に記載されている。同様に、ＷＯ０８／０８０９６９には、ピリジン環の２位で、窒素原子を介して置換されたピラゾールに連結している３−アミノ−２−オキソカルボン酸誘導体のニコチンアミドが記載されている。ＷＯ０３／０８０１８２には、肺疾患の治療のための前記アミドの使用について記載されている。そこで言及されている非ペプチド系カルパイン阻害薬も、多くの欠点、各種カテプシン類などの関連するシステインプロテアーゼに関して選択性が低いか選択性がないことで、同様に望ましくない副作用を生じる可能性があるという欠点を有している。

【0021】

ＷＯ０７／０１６５８９およびＷＯ０８／１０６１３０には、３位にＮ−アシル化２−ピロリジンカルボキシルアミド基を有する２−オキソカルボン酸誘導体が記載されている。さらに、Ｃ型肝炎ウィルス感染を治療するためのそれの使用が開示されている。

【0022】

アミン成分にα−ケトアミド部分を含むカルボキサミド類、特にＷＯ０８／０８０９６９に記載されているものが、非常に有効かつ選択的カルパイン阻害薬であることが示されている。しかしながら、本発明の発明者らによって認められたように、場合により、それらは限られたサイトゾル安定性が限られており、すなわちヒトにおいて安定性が限られているために、サイトゾルからの早期クリアランスが生じる可能性がある。結果的に、これら化合物の薬物動態は不十分である可能性がある。

【0023】

α−ケトアミド部分を有する前記カルボキサミド化合物のサイトゾル分解が、主としてα位にカルボニル官能基の代謝的還元によって生じると考えられている。カルボニル還元は、アルデヒド部分、ケトン部分もしくはキノン部分のアルコールへの変換によってＩＩ相結合または直接排泄による除去を促進するカルボニル含有薬剤のＩ相代謝における重要な段階である（Ｍ．Ｊ．Ｃ． Ｒｏｓｅｍｏｎｄ ａｎｄ Ｊ．Ｓ． Ｗａｌｓｈ： ″Ｈｕｍａｎ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓおよびａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ ｔｈｅｉｒ ｓｔｕｄｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ″， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ２００４， ３６， ３３５−３６１）。ヒトカルボニル還元活性は遍在的であり、肝臓、肺、脳、心臓、腎臓および血液などの多くの組織に認められる。Ｆ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ ａｎｄ Ｅ． Ｍａｓｅｒ： ″Ｃａｒｂｏｎｙｌ ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ａｎｄ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔ ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｓｈｏｒｔｃｈａｉｎ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅｓ／ｒｅｄｕｃｔａｓｅｓ ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ″， Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００７， ３９， ８７−１４４に記載されているように、中鎖（ＭＤＲ）および短鎖（ＳＤＲ）デヒドロゲナーゼ／レダクターゼ、アルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）およびキノンレダクターゼ（ＱＲ）などの複数のヒトカルボニル還元酵素が特性決定されており、これらのほとんどが肝臓細胞ゾルに存在するが、ただし一部のＳＤＲファミリーは肝臓ミクロソームおよびミトコンドリアに存在している。

【0024】

そこで本発明は、高いアフィニティおよび選択性でカルパインを阻害する化合物を提供するという目的に基づくものである。その化合物はさらに、肝細胞などのヒト細胞での高いサイトゾル安定性を示し、結果的に改善された薬物動態を示すものである。

【課題を解決するための手段】

【0025】

この目的およびさらに別の目的は、下記に記載の一般式Ｉのカルボキサミド化合物、それの互変異体、水和物、医薬として好適な塩およびプロドラッグによって達成される。

【0026】

【化1】

式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_１０−アルキニル（言及した最後の３個の基は、部分的もしくは完全にハロゲン化していることができ、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有することができる。）、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分におけるＣＨ_２基はＯ、ＮＨもしくはＳによって置き換わっていることができ、または２個の隣接するＣ原子が二重結合を形成していても良く、前記シクロアルキル部分がさらに１、２、３もしくは４個の基Ｒ^１ｂを有していても良い。）、
アリール、ヘタリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはヘタリール−Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル（言及された最後の６個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていなくても良く、または１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なる基Ｒ^１ｃを有していても良い。）
であり；
Ｒ^１ａは互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲ^ａ１、ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、ＳＯ_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＮＲ^ａ２−ＳＯ_２−Ｒ^ａ４、ＮＲ^ａ２−ＣＯ−Ｒ^ａ５、ＳＯ_２−Ｒ^ａ４およびＮＲ^ａ６Ｒ^ａ７からなる群から選択され；
Ｒ^１ｂは互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ＣＯＯＨ、ＣＮ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、ハロゲン、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有していても良いフェニル、
Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（言及した最後の３個の置換基中のアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａ、ＣＯＯＲ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｂ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｂ２−ＣＯ−Ｒ^ｂ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４およびＮＲ^ｂ６Ｒ^ｂ７を有していても良い。）からなる群から選択され、
さらに、２個のＲ^１ｂ基が一体となってＣ_１−Ｃ_４−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合している２個のＲ^１ｂ基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
Ｒ^１ｃは互いに独立に、ＯＨ、ＳＨ、ハロゲン、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（言及された最後の４個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有していても良い。）、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ（言及した最後の３個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個のＲ^１ｂ基を有していても良い。）、
アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、Ｏ−ＣＨ_２−アリール（言及した最後の３個の基はアリール部分において置換されていないか、１、２、３もしくは４個のＲ^１ｄ基を有していても良い。）、
ＣＯＯＲ^ｃ１、ＣＯＮＲ^ｃ２Ｒ^ｃ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｃ２Ｒ^ｃ３、ＮＲ^ｃ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｃ４_、ＮＲ^ｃ２−ＣＯ−Ｒ^ｃ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｃ４、
−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｐ＝０、１、２、３、４、５または６）および
Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｑ＝２、３、４、５または６）
からなる群から選択され；
または隣接するＣ原子に結合している２個の基Ｒ^１ｂまたは２個の基Ｒ^１ｃがそれらが結合しているＣ原子とともに、環員としてＯ、ＮおよびＳの群からの１、２もしくは３個の異なるもしくは同一のヘテロ原子を有する４、５、６もしくは７員の置換されていても良い炭素環または置換されていても良い複素環を形成しており；
Ｒ^１ｄは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨＣＨＯ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２は、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルチオおよびＣＨ_２ＮＲＲ′からなる群から選択され、
ＲおよびＲ′は互いに独立に水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され；
ｎは０、１または２であり；
Ｙは、式Ｙ１もしくはＹ２の基：

【0027】

【化2】

であり、
＃はピリジン環へのＹの結合箇所を示し；
Ａは（ＣＨ_２）_ｐであり、ｐは１、２、３または４であり、１個もしくは２個の水素原子が基Ｒ^６によって置き換わっていても良く、Ａはピラゾール基の３位もしくは４位に結合しており；
Ａ^１は（ＣＨ_２）_ｑであり、ｑは０、１、２または３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；
Ａ^２は（ＣＨ_２）_ｒであり、ｒは０、１、２または３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；
ただし、ｒ＋ｑは２、３、４、５もしくは６であり；
ｍは０もしくは１であり；
Ｒ^ｙは、ハロゲン、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２Ｆ、ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２−アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルを有していても良く、言及した最後の２個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有している。）、
フェニルもしくはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）、および
基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｄ
からなる群から選択され；
Ｒ^３ａはＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲ^ａ１、ＣＯＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、ＳＯ_２ＮＲ^ａ２Ｒ^ａ３、−ＮＲ^ａ２−ＳＯ_２−Ｒ^ａ４、ＮＲ^ａ２−ＣＯ−Ｒ^ａ５、ＳＯ_２−Ｒ^ａ４およびＮＲ^ａ６Ｒ^ａ７からなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ハロゲン、
Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ（言及した最後の３個の置換基におけるアルキル部分は部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有していても良い。）、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル、
ＣＯＯＲ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｂ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｂ２−ＣＯ−Ｒ^ｂ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４およびＮＲ^ｂ６Ｒ^ｂ７からなる群から選択され、または
２個のＲ^３ｂ基が一緒にＣ_１−Ｃ_４−アルキレン基を形成していても良く、またはシクロアルキルの隣接するＣ原子に結合した２個のＲ^３ｂ基が、それらが結合している炭素原子とともにベンゼン環を形成していても良く、
Ｒ^３ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^３ｄは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル
からなる群から選択され；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルもしくはＣ_２−Ｃ_６−アルキニルを有していても良く、言及した最後の２個の基におけるアルケニルおよびアルキニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有する。）、
フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有する。）
からなる群から選択され；
Ｒ^４ａはＲ^３ａについて定義の通りであり、Ｒ^４ｂはＲ^３ｂについて定義の通りであり、Ｒ^４ｃはＲ^３ｃについて定義の通りであり、
または、式Ｙ１における部分ＮＲ^３Ｒ^４は、飽和でＮ結合の４、５、６もしくは７員単環式複素環基または７、８、９もしくは１０員二環式複素環基であり、前記単環式複素環基および二環式複素環基は、窒素原子以外に、環員として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２およびＮＲ^４ｄから選択される１もしくは２個のさらなるヘテロ原子もしくはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基は縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環基および二環式複素環基は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｅによって置換されていても良く；
Ｒ^４ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂを有していても良い。）、
フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のフェニル環は置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良い。）
からなる群から選択され；
Ｒ^４ｅは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯＯＲ^ｂ１、ＣＯＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＳＯ_２ＮＲ^ｂ２Ｒ^ｂ３、ＮＲ^ｂ２−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、ＮＲ^ｂ２−ＣＯ−Ｒ^ｂ５、ＳＯ_２−Ｒ^ｂ４、および１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良いフェニルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｒ^３について与えられた意味のうちの一つを有するか、基ＣＯＯＲ^ｂ１であり；
Ｒ^６が存在する場合、それはハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択され、または
Ｒ^６がＲ^４とともに２価の基（ＣＨ_２）_ｓを形成しており、ｓは１、２もしくは３であり、１個もしくは２個の水素原子がハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_４−アルキルによって置き換わっていても良く；
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１およびＲ^ｃ１は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２およびＲ^ｃ２は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３およびＲ^ｃ３は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、または
２個の基Ｒ^ａ２およびＲ^ａ３、またはＲ^ｂ２およびＲ^ｂ３、またはＲ^ｃ２およびＲ^ｃ３がＮ原子とともに、３から７員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として１、２もしくは３個のＯ、Ｎ、Ｓの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良く、
Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４およびＲ^ｃ４は互いに独立に、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５およびＲ^ｃ５は互いに独立に、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１およびＲ^ｃ１について言及した意味を有しており；
Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６およびＲ^ｃ６は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、アリール、ヘタリール、Ｏ−アリール、ＯＣＨ_２−アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＣＯ−アリール、ＣＯ−ヘタリール、ＣＯ−（アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＣＯ−（ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−アリール、ＣＯ−Ｏ−ヘタリール、ＣＯ−Ｏ−（アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＣＯ−Ｏ−（ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）、ＳＯ_２−アリール、ＳＯ_２−ヘタリール、ＳＯ_２−（アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）およびＳＯ_２−（ヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）からなる群から選択され、言及した最後の１８個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、
Ｒ^ａ７、Ｒ^ｂ７およびＲ^ｃ７は互いに独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−複素環アルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ヘタリールおよびヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の４個の基におけるアリールおよびヘタリールは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有しており、または
２個の基Ｒ^ａ６およびＲ^ａ７、またはＲ^ｂ６およびＲ^ｂ７、またはＲ^ｃ６およびＲ^ｃ７がＮ原子とともに、３から７員の置換されていても良い窒素複素環を形成しており、その複素環は環員として１、２もしくは３個のＯ、ＮおよびＳの群からのさらなる異なるもしくは同一のヘテロ原子を有していても良い。

【0028】

従って本発明は、一般式Ｉのカルボキサミド化合物、それの互変異体、それの水和物、カルボキサミド化合物Ｉの医薬として好適な塩、ＩのプロドラッグおよびＩのプロドラッグ、互変異体もしくは水和物の医薬として好適な塩に関するものである。

【発明を実施するための形態】

【0029】

式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、それの塩、それのプロドラッグ、それの水和物およびそれの互変異体は、低濃度であってもカルパインを効果的に阻害する。それらはさらに、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬおよびカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインの阻害に関する高い選択性によって、そしてサイトゾル分解に対する改善された安定性によって区別される。

【0030】

従って、式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物、それの塩、それのプロドラッグ、それの水和物およびそれの互変異体は、カルパイン活性上昇に関連する生物、特にヒト生物において障害および状態を治療するのに特に適している。

【0031】

従って本発明は、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害もしくは状態の治療に適した医薬の製造のための式Ｉのカルボキサミド化合物、それの互変異体、それの水和物およびそれの医薬として好適な塩の使用に関するものでもある。

【0032】

本発明はさらに、医薬、特に、カルパイン活性上昇に関連する障害もしくは状態の治療に好適な医薬に関する。その医薬は、少なくとも一つの本明細書に記載の式Ｉのカルボキサミド化合物、化合物Ｉの互変異体、水和物もしくはプロドラッグ、あるいは化合物Ｉの、またはＩの互変異体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として好適な塩を含む。

【0033】

式Ｉの化合物のようなこのカルボキサミド化合物、それの塩、プロドラッグ、水和物および互変異体は、低濃度であってもカルパインを効果的に阻害する。それらはさらに、カテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬおよびカテプシンＳのような他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインの阻害に関連する高い選択性によって、そしてサイトゾル分解に対するそれらの改善された安定性によって区別される。従って、これらのカルボキサミド化合物は、カルパイン活性上昇に関連する、生物、特にヒト生物において障害および状態を治療するのに特に好適である。従って本発明は、医薬、特に、式Ｉの化合物について本明細書で記載のカルパイン活性上昇に関連する障害もしくは状態の治療に好適な医薬の製造のための、これらのカルボキサミド化合物、それの互変異体、それの水和物およびそれの医薬として好適な塩の使用に関するものでもある。前記互変異体、水和物、医薬として好適な塩またはプロドラッグに関しては、式Ｉの化合物を参照する。

【0034】

式Ｉのカルボキサミド化合物は、式Ｉに示したようにα−ケトアミドの形態で存在することができる。あるいはそれは、水和物の形態で存在していても良い。すなわち、アミン成分におけるカルバモイル部分ＣＯＮＨ_２に対してα位のケト基が、下記式Ｉ−Ｈに示したように２個のジェミナル水酸基に変換されている。式Ｉ−ＨにおけるＲ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎは上記の意味を有する。

【0035】

【化3】

【0036】

水の存在下に、特には生理的条件下で、通常、α−ケトアミド形態および水和物形態の両方が混合物中に存在する。

【0037】

α−ケトアミド形態のみが以下の式および記述において示されている場合、別段の断りがない限り、それは、水和物、およびα−ケトアミド形態とのそれの混合物も包含するものである。水和物およびα−ケトアミド形態は、カルパイン阻害剤として同等に好適である。

【0038】

式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は、カルパイン阻害剤として等しく好適である互変異体を形成することもできる。言及すべき互変異体の特定の例は下記式Ｉ−Ｔの化合物である。

【0039】

【化4】

【0040】

式Ｉ−ＴにおけるＲ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎは上記の意味を有する。

【0041】

式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は、アルカノールとヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールまたはケタールを形成することもできる。これらの化合物は、それらが化合物Ｉのプロドラッグであることから、カルパイン阻害剤として等しく好適である。従って、式Ｉ−Ｈで示されるジェミナル水酸基の一方または両方がアルカノールから誘導される基、特にＣ_１−Ｃ_６−アルコキシである化合物も、本発明に従って用いることができる。

【0042】

本明細書および特許請求の範囲で用いられる場合、プロドラッグという用語は、代謝条件下で式Ｉの化合物に変換される化合物を指す。前述のヘミアセタール、ヘミケタール、アセタールおよびケタールは別として、化合物Ｉのプロドラッグには、カルバモイル部分ＣＯＮＨ_２に対してα位にあるケト基の酸素原子が基Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ、Ｓ−Ａｌｋ−ＯまたはＳ−Ａｌｋ−Ｓによって置き換えられており、Ａｌｋが直鎖Ｃ_２−Ｃ_５−アルカンジイルであり、それが置換されていなくても良いか、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはハロゲンから選択される１、２、３もしくは４個の基で置換されていても良く、そのような基についての例がＯ（ＣＨ_２）_２Ｏ、Ｏ（ＣＨ_２）_５Ｏ、Ｏ（ＣＨ_２）_４Ｏ、Ｓ（ＣＨ_２）２Ｏ、Ｓ（ＣＨ_２）_５Ｏ、Ｓ（ＣＨ_２）_４Ｏなどである式Ｉの化合物を含む。さらなるプロドラッグまたは化合物Ｉには、カルバモイル部分ＣＯＮＨ_２に対してα位にあるケト基が基Ｃ＝ＮＲ^αで置き換えられており、Ｒ^αがＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルオキシから選択される式Ｉの化合物などがある。代謝条件下で、上記のプロドラッグは式Ｉの相当するα−ケトアミド化合物に、または式Ｉ−Ｈの相当する水和物に変換される。従って、前記プロドラッグおよびそれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。

【0043】

式Ｉのカルボキサミド化合物、それの互変異体、それの水和物またはそれのプロドラッグの医薬として好適な塩、特には生理的に耐容される有機もしくは無機酸との酸付加塩を使用することが等しく可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、１から１２個の炭素原子を有する有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸のようなＣ_１−Ｃ_４−アルキルスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸のような脂環式スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、二カルボン酸および三カルボン酸、およびシュウ酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、粘液酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸およびアジピン酸のような２から１０個の炭素原子を有するヒドロキシカルボン酸、ならびにシスおよびトランス桂皮酸、フラン−２−カルボン酸および安息香酸がある。さらに別の好適な酸は、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ ｄｅｒ Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ， Ｖｏｌｕｍｅ１０， ｐａｇｅｓ２２４以下、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， Ｂａｓｅｌ ａｎｄ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ， １９６６に記載されている。式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩はモノ−、ジ−、トリ−またはテトラ塩の形態であってよく、それは、これらが式Ｉの分子当たり１、２、３または４個の前記酸分子を含んで良いことを意味する。酸分子は、それの酸性形態で、またはアニオンとして存在していることができる。

【0044】

本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物の形態で、または二つのジアステレオマーのうち一方が豊富化されたジアステレオマーの混合物の形態で、または本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態であることができる。その化合物は好ましくは、本質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体として）、二つのエナンチオマーのうちの一方が豊富化されたエナンチオマーの混合物の形態、または本質的にエナンチオマー的に純粋な化合物（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）であることができる。しかしながら、本発明の化合物は、基Ｒ^１を有する炭素原子の立体化学に関してラセミ化する傾向があることから、この炭素原子に関して混合物が得られることが非常に多いか、このＣ原子に関して均一な立体化学を示す化合物が生理条件下で混合物を形成する。しかしながら、エナンチオマーおよびジアステレオマーの関連する他の立体中心および発生に関して、エナンチオマー的に純粋なまたはジアステレオマー的に純粋な化合物を使用することが好ましい。

【0045】

本明細書の記載の文脈において、別段の断りがない限り、用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、［ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」とう用語およびこれらから誘導される基は常に、それぞれ非分岐および分岐の両方の「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルチオ」、［ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルキルチオ」、「アルケニル」、「アルキニル」および「アルキレン」を含む。

【0046】

接頭辞Ｃ_ｎ−Ｃ_ｍ−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。別段の断りがない限り、ハロゲン化置換基は好ましくは、１から５個の同一または異なるハロゲン原子、特にはフッ素原子または塩素原子を有する。本明細書に記載の文脈においてＣ_０−アルキレンまたは（ＣＨ_２）_０または同様の表現は、別段の断りがない限り、単結合を示す。

【0047】

「ハロゲン」という用語は各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、具体的にはフッ素、塩素または臭素を示す。

【0048】

他の意味の例は下記の通りである。

【0049】

アルキル、および例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アリールアルキル、ヘタリールアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアルコキシアルキルにおけるアルキル部分：１個以上のＣ原子、例えば、１から４個、１から６個、または１から１０個の炭素原子を有する飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（イソブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピルなどのＣ_１−Ｃ_６−アルキル。本発明の１実施形態において、アルキルはＣ_１−Ｃ_４−アルキルのような小さいアルキル基を表す。本発明の別の実施形態において、アルキルは、Ｃ_５−Ｃ_１０−アルキルのような比較的大きいアルキル基を表す。

【0050】

ハロアルキル：水素原子がフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素のようなハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた前記の通常は１から６個または１から４個のＣ原子を有するアルキル基、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロ−２−フルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２，２−ジクロロ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、２−クロロプロピル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロロプロピル、２−ブロモプロピル、３−ブロモプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、１−（クロロメチル）−２−クロロエチル、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエチル、４−フルオロブチル、４−クロロブチル、４−ブロモブチルおよびノナフルオロブチル。

【0051】

シクロアルキル、および例えば、シクロアルコキシまたはシクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルにおけるシクロアルキル部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような３個以上のＣ原子、例えば、３、４、５、６または７個の炭素環員を有する単環の飽和炭化水素基。

【0052】

アルケニル、および例えば、アリール−（Ｃ_２−Ｃ_６）−アルケニルにおけるアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば、２から４個、２から６個または２から１０個の炭素原子およびいずれかの位置の一つの二重結合を有するモノ不飽和の直鎖または分岐炭化水素基、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニルなどのＣ_２−Ｃ_６−アルケニル。

【0053】

アルキニル：２個以上のＣ原子、例えば、２から４個、２から６個または２から１０個の炭素原子および隣接しないいずれかの位置に１または２個の三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、１−エチル−１−メチル−２−プロピニルなどのＣ_２−Ｃ_６−アルキニル。

【0054】

アルコキシ、または例えばアルコキシアルキルにおけるアルコキシ部分：Ｏ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する上記で定義のアルキル：例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、４−メチルペントキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ、３，３−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、２−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシまたは１−エチル−２−メチルプロポキシ。

【0055】

ハロアルコキシ：これらの基の水素原子がハロゲン原子によって部分的にまたは完全に置き換えられた上記のアルコキシ、即ち、例えばクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロフルオロメトキシ、ジクロロフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−クロロ−２−フルオロエトキシ、２−クロロ−２，２−ジフルオロエトキシ、２，２−ジクロロ−２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、２−クロロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，３−ジクロロプロポキシ、２−ブロモプロポキシ、３−ブロモプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、３，３，３−トリクロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、１−（クロロメチル）−２−クロロエトキシ、１−（ブロモメチル）−２−ブロモエトキシ、４−フルオロブトキシ、４−クロロブトキシ、４−ブロモブトキシ、ノナフルオロブトキシ、５−フルオロ−１−ペントキシ、５−クロロ−１−ペントキシ、５−ブロモ−１−ペントキシ、５−ヨード−１−ペントキシ、５，５，５−トリクロロ−１−ペントキシ、ウンデカフルオロペントキシ、６−フルオロ−１−ヘキソキシ、６−クロロ−１−ヘキソキシ、６−ブロモ−１−ヘキソキシ、６−ヨード−１−ヘキソキシ、６，６，６−トリクロロ−１−ヘキソキシまたはドデカフルオロヘキソキシなどのＣ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、具体的にはクロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ。

【0056】

アルコキシアルキル：１個の水素原子が、１から６個または１から４個のＣ原子を通常有するアルコキシ基によって置き換えられている１から４個のＣ原子を通常有するアルキル基。これの例には、ＣＨ_２−ＯＣＨ_３、ＣＨ_２−ＯＣ_２Ｈ_５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ_２−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ_２−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチルなどがある。

【0057】

アルキルチオ：Ｓ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する上記で定義のアルキル、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオなど。

【0058】

ハロアルキルチオ：Ｓ原子を介して連結された、好ましくは１から６個または１から４個のＣ原子を有する上記で定義のハロアルキル、例えばフルオロメチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、２，２−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、ペンタフルオロエチルチオ、２−フルオロプロピルチオ、３−フルオロプロピルチオ、２，２−ジフルオロプロピルチオ、２，３−ジフルオロプロピルチオおよびヘプタフルオロプロピルチオ。

【0059】

アリール：フェニルまたはナフチル、特別にはフェニルのような単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素基。

【0060】

複素環：飽和または部分不飽和または芳香族であることができ、通常は３、４、５、６、７または８個の環原子を有する複素環基であって、通常は環原子のうちの１、２、３または４個、特に１、２または３個が、環員として炭素原子以外に、Ｎ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子であるもの。

【0061】

飽和複素環の例は特に以下のものである。

【0062】

複素環アルキル：すなわち、通常は３、４、５、６または７個の環原子を有する飽和複素環基であって、通常は、環原子のうちの１、２または３が、環員として炭素原子以外に、Ｎ、ＳまたはＯのようなヘテロ原子であるもの。それには例えば下記のものがある。

【0063】

Ｃ−結合の３から４員飽和環、例えば２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル。

【0064】

Ｃ−結合の５員飽和環、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル。

【0065】

Ｃ−結合の６員の飽和環、例えばテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル。

【0066】

Ｎ−結合の５員飽和環、例えばテトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル。

【0067】

Ｎ−結合の６員飽和環、例えばピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル。

【0068】

通常は４、５、６もしくは７個の環原子を有し、環員としての炭素原子以外に、環原子のうちの通常は１、２もしくは３個がＮ、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子である不飽和複素環基。これらには例えば、下記のものなどがある。

【0069】

Ｃ−結合の５員の部分不飽和環、例えば２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル。

【0070】

Ｃ−結合の６員の部分不飽和環、例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル。

【0071】

Ｎ−結合の５員部分不飽和環、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル。

【0072】

Ｎ−結合の６員部分不飽和環、例えば１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル。

【0073】

ヘタリール：通常は、環員としての炭素原子以外に、環員として１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子、そして適宜に１、２もしくは３個の窒素原子を有する５員もしくは６員芳香族複素環基：例えば下記のものがある。

【0074】

１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を有し、適切な場合には環員として１、２もしくは３個の窒素原子を有するＣ−結合の５員ヘテロ芳香族基、例えば２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４，−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾリル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル。

【0075】

環員として１、２、３もしくは４個の窒素原子を有するＣ−結合の６員ヘテロ芳香族基、例えばピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル。

【0076】

環員として１、２、３もしくは４個の窒素原子を有するＮ−結合の５員ヘテロ芳香族基、例えばピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル。

【0077】

複素環には、前記５員もしくは６員複素環のうちの一つおよびそれに縮合しているさらに別の飽和、不飽和もしくは芳香族炭素環、例えばベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン環、またはそれに縮合している別の５員もしくは６員複素環（後者も同様に、飽和、不飽和もしくは芳香族であることができる。）を有する二環式複素環などもある。これらの二環式複素環には、例えばキノリニル、イソキノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよび３，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルなどがある。縮合ベンゼン環を有する５から６員の非芳香族複素環基の例には、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルなどがある。

【0078】

アリールアルキル：アルキレン基を介して、特にはメチレン、１，１−エチレンもしくは１，２−エチレン基を介して連結された上記で定義のアリール基、例えばベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチル（＝フェネチル）。

【0079】

アリールアルケニル：アルケニレン基を介して、特には１，１−エテニル、１，２−エテニルもしくは１，３−プロペニル基を介して連結された上記で定義のアリール基、例えば２−フェニルエテン−１−イルおよび１−フェニルエテン−１−イル。

【0080】

シクロアルコキシ：酸素原子を介して連結された上記で定義のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。

【0081】

シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にはメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結された上記で定義のシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。

【0082】

複素環アルキルおよびヘタリールアルキル：アルキレン基を介して、特にはメチレン、１，１−エチレンもしくは１，２−エチレン基を介して連結された上記で定義の複素環もしくはヘタリール基。

【0083】

「置換されていても良い」という表現は、本発明の文脈において、個々の部分が置換されているか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ_３、Ｏ−ＣＦ_３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＳＯ_２Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ_２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ_２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ_２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ_２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（言及した最後の１１個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）から選択される１、２もしくは３個、特に１個の置換基を有することを意味している。

【0084】

本発明の特定の実施形態によれば、式Ｉの化合物は支配的には、基Ｒ^１を有する炭素原子でＳ配置であり、特定の好ましい実施形態によれば、化合物Ｉは前記位置で完全にＳ配置である。

【0085】

本発明の１態様によれば、下記式Ｉ−Ｄに示したように、化合物Ｉの基Ｒ^１を有する炭素原子に連結された水素原子が重水素原子によって置き換わっている。式Ｉ−ＤにおけるＲ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎは上記の意味を有しており、特に、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎが単独でまたは組み合わせて、下記で提供される好ましいもしくは特別な意味を有する。

【0086】

【化5】

【0087】

前記位置での重水素化度は、通常は８０％を超え、好ましくは９０％を超え、特には９５％を超える。式Ｉ−Ｄの重水素化ジアステレオマーは、恐らくは反応速度同位体効果のために、式Ｉの対応物と比較してラセミ化に対して顕著に高い安定性を示す場合が多い（Ｆ． Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ＤＯＩ １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ参照）。従って、本発明の前記好ましい実施形態による化合物Ｉの基Ｒ^１を有する炭素原子のＳ配置を安定化させることが、その炭素原子で重水素を導入することで可能である。

【0088】

カルパイン阻害薬としての使用に関連して、可変要素ｎ、ｍ、Ｙ、Ｒ^１，Ｒ^２およびＲ^ｙは好ましくは下記の意味を有し、それらは、それ自体で考えた場合と少なくとも一つの他のものまたは全てと組み合わせて考えた場合の両方で、式Ｉの化合物の特別な実施形態を表す。

【0089】

Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、好ましくはＣ_３−Ｃ_８−アルキル（それは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ａを有していても良い。）、特には置換されていないＣ_１−Ｃ_１０−アルキル、具体的には置換されていないＣ_３−Ｃ_８−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（前記シクロアルキル部分は、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^１ｂを有していても良い。）、特にはＣ_３−Ｃ_７−シクロアルキルメチル、１−（Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル）エチルもしくは２−（Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル）エチル、具体的にはシクロヘキシルメチル、または
フェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルもしくはヘタリール−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、特にベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、ヘタリールメチル、１−ヘタリールエチル、２−ヘタリールエチル、例えばチエニルメチル、ピリジニルメチル（言及した最後の基におけるフェニルおよびヘタリールは、置換されていなくとも良く、または１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なる基Ｒ^１ｃを有していても良い。）である。

【0090】

より好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_１０−アルキル、好ましくはＣ_３−Ｃ_８−アルキル（これは、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良く、および／または１、２もしくは３個の本明細書で定義の置換基Ｒ^１ａを有していても良く、Ｒ^１ａは特にはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される。）；
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−メチル（前記シクロアルキル部分は、１、２、３もしくは４個の本明細書で定義の基Ｒ^１ｂを有していても良く、Ｒ^１ｂは特にはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシもしくはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される。）；または
ベンジルもしくはヘタリール−メチル（言及された最後の２個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていなくとも良いか、１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なる本明細書で定義の基Ｒ^１ｃを有していても良く、Ｒ^１ｃは特には、ハロゲン、具体的にはフッ素および塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよび（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｐは０もしくは１であり、Ｒ^ｃ６およびＲ^ｃ７は上記で定義の通りである。）から選択され、特には水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択され、またはＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７が一緒に、飽和Ｎ−結合複素環、例えば４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−ピペラジニルもしくは４−メチルピペラジン−１−イルを形成している。）である。

【0091】

特に、Ｒ^１はベンジルであり、ベンジルのフェニル基は置換されていなくとも良いか、１個もしくは２個の同一もしくは異なる本明細書で定義の基Ｒ^１ｃを有していても良く、Ｒ^１ｃは特には、ハロゲン、具体的にはフッ素および塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよび（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｐは０もしくは１であり、Ｒ^ｃ６およびＲ^ｃ７は上記で定義の通りである。）から選択され、特には水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択され、またはＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７が一緒に、飽和Ｎ−結合複素環、例えば４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルもしくは１−ピペラジニルもしくは４−メチルピペラジン−１−イルを形成しており、Ｒ^１ｃは特別には、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨＦ_２およびＯ−ＣＨ_２Ｆから選択される。

【0092】

これに関して、存在するＲ^１ａ、Ｒ^１ｂおよびＲ^１ｃは上記の意味を有する。特に、
Ｒ^１ａはＣ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^１ｂはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシであり；
Ｒ^１ｃはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ_２−ＣＯＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＳＯ_２Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル）_２、ＮＨ−ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ_２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ_２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ_２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ_２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ_２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ_２−ヘタリール、ＮＨ−ＣＯ−ヘタリール（言及した最後の１１個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないかハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良い。）、
−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｐ＝０、１、２、３、４、５または６であり、特には０である。）、
−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｑ＝２、３、４、５または６であり、特には２である。）
であり；
Ｒ^ｃ６、Ｒ^ｃ７は互いに独立に、水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキルであるか、それらが結合している窒素原子とともにモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンもしくはピペラジン残基であり、言及した最後の５個の基は置換されていないか、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有していても良い。

【0093】

Ｒ^１ｃは特には、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＨＦ_２、Ｏ−ＣＨ_２Ｆ、Ｏ−ＣＦ_３および−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７（ｐ＝０、１または２である。）から選択され、
Ｒ^ｃ６は、ＨおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^ｃ７はＨおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択されるか、２個の基Ｒ^ｃ６およびＲ^ｃ７がＮ原子とともに、５、６もしくは７員の飽和窒素複素環を形成しており、その複素環は環員としてＯ、ＮおよびＳの群からのさらに別の異なるか同一のヘテロ原子を有していても良く、当該窒素複素環は置換されていないか、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。

【0094】

Ｒ^１ｃは特に好ましくは、ハロゲン、具体的にはフッ素および塩素、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシおよび（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７であり、ｐは０または１であり、Ｒ^ｃ６およびＲ^ｃ７は上記で定義の通りであり、特には水素およびＣ_１−Ｃ_４−アルキルから選択され、またはＮＲ^ｃ６Ｒ^ｃ７が一緒に、４−モルホリニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニルまたは１−ピペラジニルまたは４−メチルピペラジン−１−イルなどの飽和Ｎ−結合複素環を形成しており、Ｒ^１ｃは特には、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、例えばメチル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、例えばメトキシ、Ｏ−ＣＦ_３、Ｏ−ＣＨＦ_２およびＯ−ＣＨ_２Ｆから選択される。

【0095】

Ｒ^１は特にはベンジルであり、それは置換されていなくとも良く、または１もしくは２個の同一もしくは異なる基Ｒ^１ｃを有していても良く、基Ｒ^１ｃは上記で定義の通りであり、特にはハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_２−アルコキシから選択される。

【0096】

ｎは好ましくは０または１であり、具体的には０である。

【0097】

場合に応じて、Ｒ^２は特には、ハロゲン、具体的にはフッ素または塩素、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシである。特に、Ｒ^２は存在する場合、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシであり、具体的にはフッ素またはメチルである。

【0098】

ｍは好ましくは０である。

【0099】

場合に応じて、Ｒ^ｙは特には、ハロゲン、具体的にはフッ素または塩素、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_２−アルコキシである。特には、Ｒ^ｙが存在する場合、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはメトキシであり、具体的にはフッ素またはメチルである。

【0100】

本発明の実施形態の第１の群は、Ｙが式Ｙ１の基である式Ｉの化合物に関するものである。

【0101】

Ｙが式Ｙ１の基である式Ｉの化合物の中で、特定の実施形態群は、式Ｙ１における部分Ａ−ＮＲ^３Ｒ^４がピラゾール環の３位にある化合物に関するものである。

【0102】

Ｙが式Ｙ１の基である式Ｉの化合物の中で、別の特定の実施形態群は、式Ｙ１における部分Ａ−ＮＲ^３Ｒ^４がピラゾール環の４位にある化合物に関するものである。

【0103】

Ｙが基Ｙ１である式Ｉの化合物において、可変要素Ａ、Ｒ^３およびＲ^４は好ましくは下記の意味を有し、それらはそれ自体で考えた場合と少なくとも一つの他のものまたは全てと組み合わせて考えた場合の両方で、式Ｉの化合物の特別な実施形態を表す。

【0104】

Ａは式ＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚの二価基であり、Ｒ^ｐを有する炭素原子がピラゾール環に結合しており、ｚは０、１または２であり、Ｒ^ｐは水素であるか、Ｒ^６について提供された意味のうちの一つを有し、またはＲ^ｐがＲ^４とともに、式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓは１、２または３である。特に、ｚは０、１または２であり、Ｒ^ｐは水素またはメチルであり、またはＲ^ｐがＲ^４とともに、式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓは１、２または３である。

【0105】

ＹがＹ１であり、Ａが式ＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚの二価基であり、Ｒ^ｐを有する炭素原子がピラゾール環に結合しており、ｚが０、１または２であり、Ｒ^ｐが水素であるか、Ｒ^６について提供された意味のうちの一つを有し、Ｒ^ｐがとくには水素、メチルまたはエチルであり、特別には水素である式Ｉの化合物の特定の群。

【0106】

ＹがＹ１であり、Ａが式ＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚの二価基であり、Ｒ^ｐを有する炭素原子がピラゾール環に結合している式Ｉの化合物の特別な群は、下記式Ｉａの化合物、それの互変異体、それの水和物、それのプロドラッグおよびそれの医薬として好適な塩である。

【0107】

【化6】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびｎは本明細書で定義の通りであり、
Ｒ^ｐは水素、メチルまたはエチルであり、または
Ｒ^ｐがＲ^４とともに、式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓは１、２または３であり、
ｚは０、１または２である。

【0108】

ＹがＹ１である式ＩおよびＩａの化合物において、可変要素Ｒ^３およびＲ^４は好ましくは下記の意味を有し、それらはそれ自体で考えた場合と少なくとも一つの他のものまたは全てと組み合わせて考えた場合の両方で、式ＩおよびＩａの化合物の特別な実施形態を表す：
Ｒ^３は好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３または４個の基Ｒ^３ｂを有することができる。）、
フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有する。）であり、
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記で定義の通りである。

【0109】

これに関連して、存在するＲ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記の意味を有する。特に、
Ｒ^３ｂは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは特にはフッ素またはメチルであり；
Ｒ^３ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^３ｃは特には、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシから選択される。

【0110】

Ｒ^３は特には、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は、特にはフッ素またはメチルからなる群から選択される１、２、３または４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）；
フェニルまたはベンジル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）であり、
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記で定義の通りである。

【0111】

Ｒ^４は好ましくは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルまたはＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、特には水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。

【0112】

式Ｙ１の部分において、部分ＮＲ^３Ｒ^４は、上記で定義の飽和Ｎ−結合４、５、６もしくは７員単環式複素環または７、８、９もしくは１０員二環式複素環基を形成していても良い。特に、部分ＮＲ^３Ｒ^４は、飽和Ｎ−結合４、５、６もしくは７員単環式複素環または７、８、９もしくは１０員二環式複素環基であり、前記単環式複素環および二環式複素環基は、窒素原子以外に、環員として、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２およびＮＲ^４ｄから選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子部分を有していても良く、前記単環式複素環基は縮合ベンゼン環を有していても良く、前記単環式複素環および二環式複素環基は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｅによって置換されていても良く、Ｒ^４ｄおよびＲ^４ｅは上記で定義の通りであり、
Ｒ^４ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有しているＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂを有していても良い。）、
フェニルおよびベンジル（言及した最後の２個の基のフェニル環は置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良い。）
からなる群から選択される。

【0113】

これに関連して、存在するＲ^４ｄおよびＲ^４ｅは上記の意味を有する。特に、
Ｒ^４ｄは、水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ａを有するＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は置換されていないか、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^４ｂを有していても良い。）、
フェニルおよびベンジル（言及した最後の２個の基のフェニル環は置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^４ｃを有していても良い。）
からなる群から選択され；
Ｒ^４ｅは、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオおよびフェニルからなる群から選択される。

【0114】

これに関連して、存在するＲ^４ａ、Ｒ^４ｂおよびＲ^４ｃは上記の意味を有する。特に、
Ｒ^４ａは、ハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシ、特にはフッ素、メトキシまたはエトキシからなる群から選択され；
Ｒ^４ｂは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニルからなる群から選択され、
Ｒ^４ｂは特には、フッ素またはメチルであり；
Ｒ^４ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^４ｃは特には、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシから選択される。

【0115】

部分ＮＲ^３Ｒ^４の特定の例には、下記の基などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0116】

４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、２−フェニルモルホリン−４−イル、１−アゼチジニル、１−アゼパニル、１−ピロリジニル、３−フェニルピロリジン−１−イル、１−ピペリジニル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−フェニルピペリジン−１−イル、４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−プロピルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル、４−シクロプロピルピペラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−ベンジルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−トリフルオロメチルシクロヘキシル）メチル−Ｎ−メチルアミノ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル、シス−オクタヒドロベンゾ−［１，４］オキサジン−４−イル、トランス−オクタヒドロベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル、５，５−ジフルオロオクタ−ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、ヘキサヒドロフロ［３，４−ｃ］ピロール−５−イル、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、４−トリフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イルおよび６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル。

【0117】

本発明の実施形態のさらに別の群は、Ｙが基Ｙ１であり、Ｒ^ｐがＲ^４とともに式（ＣＨ_２）_ｓの二価基を形成しており、ｓが１、２または３である式Ｉの化合物に関するものである。この実施形態群において、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は上記で定義の通りである。この実施形態群において、Ｒ^３は特には、下記の意味を有する：
Ｒ^３は好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は、１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは、置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）であり、
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記で定義の通りである。

【0118】

これに関連して、存在するＲ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記の意味を有する。特に、
Ｒ^３ｂは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニルからなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは特には、フッ素またはメチルであり；
Ｒ^３ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^３ｃは特には、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシから選択される。

【0119】

この実施形態群において、Ｒ^３は特別には、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は特にフッ素またはメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）、
フェニルまたはベンジル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）
からなる群から選択され、
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記で定義の通りである。

【0120】

この実施形態群において、部分Ａ−ＮＲ^３Ｒ^４の特定の例には、次の基：アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、ピペリジン−３−イル、１−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イル、１−プロピルピペリジン−４−イル、１−シクロプロピルピペリジン−４−イルおよび１−ベンジルピペリジン−４−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0121】

本発明の第２の実施形態群は、Ｙが式Ｙ２の基である式Ｉの化合物に関するものである。

【0122】

ＹがＹ２である式Ｉの化合物において、可変要素Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５は好ましくは下記の意味を有し、それらは、それ自体で考えた場合と少なくとも一つの他のものまたは全てと組み合わせて考えた場合の両方で、式ＩおよびＩｂの化合物の特別な実施形態を表す。

【0123】

Ａ^１は好ましくは、単結合、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２である。

【0124】

Ａ^２は好ましくは、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２である。

【0125】

Ｒ^５は好ましくは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有することができる。）、
基Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３ｄ、基ＣＯＯＲ^ｂ１、
フェニルまたはフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有する。）であり、
Ｒ^ｂ１、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄは上記で定義の通りである。

【0126】

これに関連して、存在するＲ^ｂ１、Ｒ^３ｂ、Ｒ^３ｃおよびＲ^３ｄは上記の意味を有する。特に、
Ｒ^３ｂは、ハロゲン、部分的もしくは完全にハロゲン化されていても良いＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有していても良いフェニル
からなる群から選択され、
Ｒ^３ｂは特には、フッ素またはメチルであり；
Ｒ^３ｃは、ハロゲン、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、ＣＨＯ、ＣＮ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキルチオ、ＣＯ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＣＯ−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルおよびＳＯ_２−Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルから選択され；
Ｒ^３ｃは特には、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−フルオロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_２−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_２−フルオロアルコキシから選択され；
Ｒ^ｂ１は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、フェニルおよびフェニル−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から選択され、言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−ハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基Ｒ^１ｄを有している。Ｒ^１ｂは特には、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルである。

【0127】

Ｒ^５は特には、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−フルオロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル−Ｃ_１−アルキル（言及した最後の２個の基のシクロアルキル部分は、特にフッ素またはメチルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の基Ｒ^３ｂを有していても良い。）；
フェニルまたはベンジル（言及した最後の２個の基におけるフェニルは置換されていないか、１、２もしくは３個の置換基Ｒ^３ｃを有している。）であり、
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは上記で定義の通りである。

【0128】

部分Ｙ２の特定の例には、下記の基などがあるが、これらに限定されるものではない：
４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、６−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、５−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、５−ベンジル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−（Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル、５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イルおよび５−シクロプロピルメチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル。

【0129】

ＹがＹ２である式Ｉの化合物の特別な群は、下記式Ｉｂの化合物、それの互変異体、それの水和物、それのプロドラッグおよびそれの医薬として好適な塩である。

【0130】

【化7】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５およびｎは上記で定義の通りであり、
Ａ^１は（ＣＨ_２）_ｑであり、ｑは０、１または２であり；
Ａ^２は（ＣＨ_２）_ｒであり、ｒは１、２または３であり；
ｑ＋ｒは１、２または３である。

【0131】

別の説明がなければ、基Ｒ^１ｄ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２、Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３、Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４、Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５、Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６、Ｒ^ｃ６、Ｒ^ａ７、Ｒ^ｂ７およびＲ^ｃ７は、別段の断りがない限り、互いに独立に、好ましくは下記の意味のいずれかを有する。

【0132】

Ｒ^１ｄ：ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシ。

【0133】

Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１（互いに独立に）：水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールまたはヘタリールメチル（言及した最後の４個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。）。

【0134】

Ｒ^ａ２、Ｒ^ｂ２、Ｒ^ｃ２（互いに独立に）：水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールまたはヘタリールメチル（言及した最後の４個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。）。

【0135】

Ｒ^ａ３、Ｒ^ｂ３、Ｒ^ｃ３（互いに独立に）：水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
またはＲ^ａ２とＲ^ａ３（同様に、Ｒ^ｂ２とＲ^ｂ３、およびＲ^ｃ２とＲ^ｃ３）が、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、言及した最後の５個の基が置換されていないか、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有していても良い。

【0136】

Ｒ^ａ４、Ｒ^ｂ４、Ｒ^ｃ４（互いに独立に）：Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールまたはヘタリールメチル（言及した最後の４個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有している。）。

【0137】

Ｒ^ａ５、Ｒ^ｂ５、Ｒ^ｃ５（互いに独立に）：水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールまたはヘタリールメチル（言及した最後の４個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。）。

【0138】

Ｒ^ａ６、Ｒ^ｂ６、Ｒ^ｃ６（互いに独立に）：水素、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、フェニル、ベンジル、ヘタリールまたはヘタリールメチル（言及した最後の４個の基におけるフェニルおよびヘタリールは置換されていないか、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有する。）。

【0139】

Ｒ^ａ７、Ｒ^ｂ７、Ｒ^ｃ７（互いに独立に）：水素またはＣ_１−Ｃ_６−アルキル、
またはＲ^ａ６とＲ^ａ７（同様に、Ｒ^ｂ６とＲ^ｂ７、およびＲ^ｃ６とＲ^ｃ７）が、それらが結合している窒素原子と一体となって、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはピペラジン残基であり、言及した最後の５個の基は置換されていないか、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_４−ハロアルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基を有していても良い。

【0140】

下記の表１から１２に示されている一般式ＩａおよびＩａ−Ｈ、ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物、ならびにそれらの互変異体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、それ自体、本発明の好ましい実施形態を代表するものである。

【0141】

下記の表Ａで示されるＲ^１、ＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４についての意味は、同様に互いに独立におよび特別には組み合わせて好ましい本発明の実施形態を代表するものである。

【0142】

下記の表Ｂで示されるＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５についての意味は、同様に互いに独立におよび特別には組み合わせて好ましい本発明の実施形態を代表するものである。

【0143】

【化8】

【0144】

表１
ｎ＝０、すなわち（Ｒ^２）_ｎが非存在であり、ｍ＝０、すなわち（Ｒ^ｙ）_ｍが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１およびＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４の組み合わせが表Ａの一つの列に相当する式ＩａおよびＩａ−Ｈの化合物。

【0145】

表２
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが４−フルオロであり、ｍ＝０、すなわち（Ｒ^ｙ）_ｍが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１およびＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４の組み合わせが表Ａの一つの列に相当する式ＩａおよびＩａ−Ｈの化合物。

【0146】

表３
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが５−シアノであり、ｍ＝０、すなわち（Ｒ^ｙ）_ｍが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１およびＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４の組み合わせが表Ａの一つの列に相当する式ＩａおよびＩａ−Ｈの化合物。

【0147】

表４
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが５−フルオロであり、ｍ＝０、すなわち（Ｒ^ｙ）_ｍが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１およびＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４の組み合わせが表Ａの一つの列に相当する式ＩａおよびＩａ−Ｈの化合物。

【0148】

表５
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが５−クロロであり、ｍ＝０、すなわち（Ｒ^ｙ）_ｍが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１およびＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４の組み合わせが表Ａの一つの列に相当する式ＩａおよびＩａ−Ｈの化合物。

【0149】

表６
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが６−フルオロであり、ｍ＝０、すなわち（Ｒ^ｙ）_ｍが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１およびＣＨ−Ｒ^ｐ（ＣＨ_２）_ｚおよびＮＲ^３Ｒ^４の組み合わせが表Ａの一つの列に相当する式ＩａおよびＩａ−Ｈの化合物。

【0150】

表７
ｎ＝０、すなわち（Ｒ^２）_ｎが非存在であり、各場合で化合物についてのＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５の組み合わせが表Ｂの一つの列に相当する式ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物。

【0151】

表８
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが４−フルオロであり、各場合で化合物についてのＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５の組み合わせが表Ｂの一つの列に相当する式ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物。

【0152】

表９
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが５−シアノであり、各場合で化合物についてのＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５の組み合わせが表Ｂの一つの列に相当する式ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物。

【0153】

表１０
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが５−フルオロであり、各場合で化合物についてのＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５の組み合わせが表Ｂの一つの列に相当する式ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物。

【0154】

表１１
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが５−クロロであり、各場合で化合物についてのＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５の組み合わせが表Ｂの一つの列に相当する式ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物。

【0155】

表１２
ｎ＝１、（Ｒ^２）_ｎが６−フルオロであり、各場合で化合物についてのＲ^１、Ａ^１、Ａ^２およびＲ^５の組み合わせが表Ｂの一つの列に相当する式ＩｂおよびＩｂ−Ｈの化合物。

【0156】

表Ａ

【0157】

【表1】

【0158】

表Ｂ

【0159】

【表2】

【0160】

本発明は特には、
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（トランス−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨＳ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨＳ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨＳ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨＲ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２−フェニルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（インドリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（ジエチルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［シクロヘキシル（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［３−（３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［（６Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−３−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（３−フェニル−１−ピロリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［１−（１，３−ジヒドロ−２Ｈイソインドール−２−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソ−３−ヘプタニル）−２−［３−（１−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソ−３−ヘプタニル）−２−｛３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソ−３−ヘプタニル）−２−［３−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−［３−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
からなる群から選択される式Ｉの化合物；
これらの互変異体、これらの水和物、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として好適な塩に関するものである。

【0161】

一般式Ｉの本発明の化合物およびそれを製造するのに使用される原料は、有機化学の標準的な著作（例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ， ″Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ″， Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ， Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ″ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″， ５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓおよびそれに引用の文献、およびＲ． Ｌａｒｏｃｋ， ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ"， ２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， １９９９およびそれに引用の文献）に記載されている有機化学の公知の方法と同様にして製造することができる。一般式Ｉの本発明のカルボキサミド化合物は、有利には、下記のおよび／または実験の部における方法によって製造される。

【0162】

式Ｉの化合物は、ＷＯ９９／５４３０５、ｐｐ．６−１０およびＷＯ２００８／０８０９６９、ｐｐ．６５−７０に記載の図式および方法と同様にして製造することができる。式Ｉの化合物を得る上での重要な手順を図式１に描いている。

【0163】

【化9】

図式１において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙおよびｎは上記の意味を示す。

【0164】

第１段階ｉ）において、カルボン酸ＩＩをアミノヒドロキシアミドＩＩＩと反応させて、相当するヒドロキシジアミドＩＶに変換する。これに関連して、例えばＲ． Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， １９８９， ｐａｇｅｓ ９７２−９７６またはＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｅ５， Ｃｈａｐ． Ｖに記載のように、従来のペプチドカップリング法が通常用いられる。最初に、カルボン酸ＩＩを活性化することが有利である可能性がある。それには例えば、カルボン酸ＩＩを、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、カルボニルジピラゾール、ＤＣＩ（ジイソプロピルカルボジイミド）または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドと、好ましくはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ニトロフェノール、ペンタフルオロフェノール、２，４，５−トリクロロフェノールまたはＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの存在下に反応させて、活性化エステルＩＩａを得る。さらに、塩基、例えば三級アミンの存在下に活性化エステルＩＩａを製造することが有利である可能性がある。段階Ｉに好適な別のカップリング剤は、ベンゾトリアゾール誘導体、ピリジノトリアゾール誘導体およびホスホニウム活性化剤など、下記図式３における段階ｉｉｉ）について言及したものである。次に、活性化エステルＩＩａを式ＩＩＩのアミノヒドロキシアミドまたはそれのヒドロハライド塩と反応させて、ヒドロキシジアミドＩＶを得る。その反応は通常、塩素化炭化水素、例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、またはカルボキサミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどの脱水不活性溶媒中で行う。段階ｉ）は通常、−２０℃から＋２５℃の反応の温度で行う。

【0165】

次に、第２段階ｉｉ）において、ヒドロキシジアミド化合物ＩＶを酸化して、本発明のカルボキサミド化合物Ｉ′とする。各種の従来の酸化反応が、これには好適であり（Ｒ． Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ， １９８９， ｐａｇｅ ６０４ ｅｔ ｓｅｑ．参照）、例えばスウェルン酸化およびスウェルン類似の酸化（Ｔ． Ｔ． Ｔｉｄｗｅｌｌ， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９０， ｐｐ．８５７−８７０）またはフィッツナー−モファット酸化などである。好適な酸化剤は、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと組み合わせたジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン−ＳＯ_３錯体と組み合わせたジメチルスルホキシド、またはオキサリルクロライド、次亜塩素酸ナトリウム／ＴＥＭＰＯと組み合わせたジメチルスルホキシド（Ｓ． Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ２９１８−２９２９）または超原子価ヨウ素化合物（ペルヨージナン）、例えば２−ヨードオキシ安息香酸（ＩＢＸ）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ６０， ７２７２）またはデス−マーチンペルヨージナン（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ４１５５）である。使用される酸化剤に応じて、ヒドロキシアミド化合物ＩＶの酸化は、−５０から＋３５℃の温度で行う。

【0166】

アミノヒドロキシアミドＩＩＩは、購入して得ることができるか、文献に開示の方法によって製造することができ、例えば化合物ＩＩＩは、Ｓ． Ｌ．Ｈａｒｂｅｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９４， ３７， ２９１８−２９２９またはＪ． Ｐ．Ｂｕｒｋｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ． １９８８， ２９， ３４３３−３４３６に記載の合成を介して製造可能である。

【0167】

３位で重水素化されたプロパンアミド誘導体ＩＩＩの３−（Ｓ）−ジアステレオマーＩＩＩ′は、下記に示したように、Ｆ． Ｍａｌｔａｉｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００９， ５２ （２４）， ７９９３−８００１（ＤＯＩ １０．１０２１／ｊｍ９０１０２３ｆ）によって記載の９段階法と同様にしてアルキノールＸを原料として合成することができる。この方法によれば、中間で得られるラセミ混合物のキラル分割は、デオキシコール酸によるアミド化によって行われる。図式１の個々の合成経路において化合物ＩＩＩ′を用いることで、基Ｒ^１を有する炭素原子でＳ配置である化合物Ｉを得ることができる。

【0168】

【化10】

【0169】

カルボン酸ＩＩは、一般的な条件下で相当するカルボン酸エステルＶＩを酸もしくは塩基で加水分解することで製造することができる（図式２参照）。その加水分解は好ましくは、水と有機溶媒、例えばメタノールもしくはエタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランもしくはジオキサンなどのエーテル類の混合物などの水系媒体中、室温または２５から１００℃などの高温で、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物などの塩基によって行われる。

【0170】

【化11】

【0171】

式ＩＩおよびＶＩ中、Ｒ^２、Ｙおよびｎは上記の意味を有する。式ＶＩにおいて、Ｒ^ｑはアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。

【0172】

式ＶＩのカルボン酸エステルは有利には、一般式ＶＩＩのカルボン酸エステルをＹ−Ｈと反応させることで得ることができる（図式３参照）。

【0173】

【化12】

【0174】

図式３において、ＬＧは求核的に置き換え可能な脱離基を表す。好適な求核的置き換え可能脱離基の例には、ハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホン酸エステルがある。Ｒ^ｑはアルキル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６−アルキルである。Ｒ^２、Ｙおよびｎは上記の意味を有する。

【0175】

図式３に示したように、エステルＶＩＩを、式Ｙ−Ｈ（Ｙは上記で定義の通りであり、Ｙは特には、Ｙ−Ｈの水素原子がピラゾール窒素上にある基Ｙ２である。）の適切なピラゾール化合物と反応させる。その反応は通常、不活性溶媒中高温下に塩基存在下で従来の条件下で行われる。適切な場合、触媒活性量の遷移金属、特には周期表中の１０族もしくは１１族の存在下に反応を行うことが有利な場合がある。

【0176】

その反応は好ましくは、希釈剤なしで、またはエーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、カルボキサミド類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドもしくはＮ−メチルピロリドン、または芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはｏ−、ｍ−もしくはｐ−キシレンなどの不活性溶媒中、高温で行う。その反応は、無機もしくは有機塩基およびクラウンエーテルの存在下に行う。好適な無機塩基はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属アミド、例えばナトリウムアミド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カリウムもしくは炭酸セシウム、またはアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。好適な有機塩基は、三級アミン類、例えばトリメチルアミンまたはトリエチルアミンなどである。好適なクラウンエーテルは、１８−クラウン−６である。適切な場合、触媒として、Ｃｕ（Ｉ）塩、例えばＣｕＩ、ＣｕＣＮ、Ｃｕ_２Ｏを加える（例えば、ＵＳ４，８２６，８３５およびＷＯ８８／００４６８参照）。

【0177】

ニコチン酸エステル誘導体ＶＩＩおよびピラゾール化合物は購入することができるか、従来の方法によって製造することができる。

【0178】

Ｙが基Ｙ−１であるニコチン酸エステル誘導体ＶＩは、式ＶＩＩＩまたはＩＸのニコチン酸エステル誘導体から製造することもできる（図式４ａおよび４ｂ参照）。

【0179】

【化13】

【0180】

【化14】

【0181】

図式５ａおよび５ｂにおいて、Ａ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^ｑ、Ｒ^ｙ、ｍおよびｎは上記で定義の通りである。Ａ′は、（ＣＨ_２）_ｐ−１であり、ｐは１、２、３または４であり、１個もしくは２個の水素原子が基Ｒ^６によって置き換わっていても良く、Ａはピラゾール基の３位もしくは４位に結合しており、Ｒ^６は上記で定義の通りであり、特には水素である。ＬＧ′は求核的に置き換えることが可能な脱離基を表す。好適な求核置き換え可能脱離基の例は、ハロゲン、例えば塩素または臭素、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホネートである。

【0182】

図式５ａに描いた反応は、例えばＲ ．Ｌａｒｏｃｋ， ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ″， ２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， １９９９， ｐｐ． ３９７−４００に記載の従来の求核置換反応によって行うことができる。

【0183】

図式５ｂに描いた反応は、例えばＲ ．Ｌａｒｏｃｋ， ″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ″， ２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ， １９９９， ｐｐ． ４２１−４２５に記載の従来の還元アミノ化反応によって行うことができる。

【0184】

反応混合物は、従来法で、例えば水と混合し、相を分離し、適切な場合、クロマトグラフィーによって粗生成物を精製することによって後処理される。中間体および最終生成物は、場合により、減圧下および中等度に高い温度で揮発物が除去されるか精製される無色もしくは淡褐色様粘稠油状物の形態となる。中間体および最終生成物が固体として得られる場合、精製は再結晶または温浸によっても行うことができる。

【0185】

個々の化合物Ｉが上記経路によって得ることができない場合、それらは他の化合物Ｉの誘導体化によって製造することができる。

【0186】

本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して極めて低いＫｉ値を示すことから、低血清レベルでカルパイン、特別にはカルパインＩの効果的な阻害が可能となる。本発明の化合物は、通常、＜１５００ｎＭ、好ましくは＜８００ｎＭ、特に＜４００ｎＭ、特別には≦２５０ｎＭのイン・ビトロでのカルパインの阻害に関するＫｉ値を示す。従って本発明の化合物は、カルパイン活性上昇に関連する障害の治療に特に好適である。

【0187】

さらに、本発明の化合物は選択的カルパイン阻害剤である。すなわちカテプシンＢ、カテプシンＫ、カテプシンＬまたはカテプシンＳなどの他のシステインプロテアーゼの阻害は、カルパインの阻害に必要な濃度と比較して顕著に高い濃度においてのみ起こる。従って、本発明の化合物は、カルパインの阻害に関して比較的非選択的であり、同様に他のシステインプロテアーゼを阻害する先行技術の化合物と比較して顕著に少ない副作用を示すはずである。

【0188】

従って本発明による好ましい化合物は、≧５、特に≧９、特別には≧３０のカルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＢの阻害についてのＫｉの比率の形で表して、カテプシンＢの阻害に関して選択性を有する。

【0189】

従って本発明による好ましい化合物は、≧５、特に≧９、特別には≧３０のカルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＫの阻害についてのＫｉの比率の形で表して、カテプシンＫの阻害に関して選択性を有する。

【0190】

従って本発明による好ましい化合物は、≧５、特に≧１０、特別には≧５０のカルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＬの阻害についてのＫｉの比率の形で表して、カテプシンＬの阻害に関して選択性を有する。

【0191】

従って本発明による好ましい化合物は、≧５、特に≧１０、特別には≧５０のカルパインの阻害についてのＫｉに対するカテプシンＳの阻害についてのＫｉの比率の形で表して、カテプシンＳの阻害に関して選択性を有する。

【0192】

さらに、本発明の化合物は、それの良好な全体的代謝安定性に顕著に寄与する、ヒト細胞のサイトゾルにおける改善された安定性をその特徴とする。サイトゾル安定性は、例えば、本発明の化合物の溶液を、特定の生物種（例えば、ラット、イヌ、サルまたはヒト）からの肝臓サイトゾルと共にインキュベートし、次いで、これらの条件下で本発明の化合物の半減期を求めることによって測定することができる。相対的に大きい半減期からは、その化合物の代謝安定性が改善されたと結論づけることが可能である。ヒト肝臓における化合物の代謝分解が予測可能となることから、ヒト肝臓サイトゾルの存在下での安定性は、特に興味深いものである。従って、強化されたサイトゾル安定性を有する化合物は、肝臓において低い速度で分解されると考えられる。そこで、肝臓における代謝分解が遅くなると、身体での化合物の濃度（有効レベル）が上昇し、および／またはより長く継続するようになることから、本発明の化合物の排出半減期を大きくすることができる。有効レベルの上昇および／または長期化により、各種カルパイン依存性疾患の治療または予防における化合物の効力向上が生じ得る。当該化合物は、腸で吸収された後に、肝臓で受ける代謝分解が低くなる（初回通過効果と称される）ことから、代謝安定性の向上によってさらに、経口投与後の生物学的利用能が高くなり得る。化合物の濃度（有効レベル）が上昇することから、経口生物学的利用能上昇によって、経口投与後の化合物の効力が上昇し得る。

【0193】

従って、改善されたサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は長期間サイトゾルに留まり、すなわち、サイトゾルクリアランスが低下し、従って、強化されたヒト薬物動態を示すはずである。

【0194】

従って、本発明によって好ましい化合物は、≦３０μＬ／分／ｍｇ、特に≦１５μＬ／分／ｍｇのヒト肝臓サイトゾルにおけるサイトゾルクリアランスを有する。

【0195】

本発明による化合物の改善されたサイトゾル安定性は、恐らくは主として、ヒトおよびサルの肝臓サイトゾルにおいてカルボニル基を有する化合物の代謝分解に介在するアルド−ケトレダクターゼ（ＡＫＲ）に対する感受性が低下することによるものである。従って、式ＩのケトアミドのＡＫＲ触媒による減少は、相対的に安定性の低いケトアミドの場合と比較して大きくないはずである。従って、代謝産物、すなわちケトアミド由来のヒドロキシアミドの濃度に対する、親化合物、すなわち式Ｉのケトアミドの濃度の比率が、本発明の化合物の安定性についての尺度となる。

【0196】

従って、本発明によって好ましい化合物は、ヒト肝細胞における４時間のインキュベーション後に、≦５、特に≦２、具体的には≦０．５の相当する式Ｉの親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度比率を有する。

【0197】

カルパインに対する阻害効果、他のシステインプロテアーゼと比較したカルパインに対する選択性、およびサイトゾル安定性のため、本発明の化合物は、それの互変異体、それの水和物およびそれの医薬として好適な塩を含めて、例えば、冒頭で引用した先行技術に記載されているように、カルパイン活性上昇に関連する障害または状態の治療に特に好適である。

【0198】

カルパイン活性上昇に関連する障害は、特に、神経変性障害、特別には、慢性脳供給欠乏、虚血（卒中）または脳外傷のような外傷、および神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症およびハンチントン病、さらに、多発性硬化症、およびこれに関連する神経系に対する損傷、特別には、視神経（視神経炎）および眼球の運動を制御する神経に対する損傷の結果として起こる神経変性障害である。従って、本発明の好ましい実施形態は、神経変性障害、特別には、ヒトにおける前記神経変性障害の治療、ならびにこれらの障害を治療する医薬の製造のための、式Ｉの本発明の化合物、それの互変異体およびそれの医薬として好適な塩の使用に関する。

【0199】

カルパイン活性上昇に関連する障害には癲癇もある。従って、本発明の好ましい実施形態は、ヒトにおける癲癇の治療、ならびに癲癇を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関するものでもある。

【0200】

カルパイン活性上昇に関連する障害または疾患には疼痛および疼痛状態もある。従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける疼痛および疼痛状態の治療、疼痛および疼痛状態を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。

【0201】

カルパイン活性上昇に関連する障害または状態には、心臓虚血後の心臓損傷、腎臓虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖によって生じる損傷、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、黄斑変性、眼球の白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄などもある。従って、本発明の好ましい実施形態は、哺乳動物、特別にはヒトにおける、心臓虚血後の心臓損傷、腎臓虚血後の腎臓損傷、骨格筋損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖によって生じる損傷、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、黄斑変性、眼球の白内障、または血管形成術後の血管の再狭窄に関連する疾患または状態の治療、ならびにこれらの障害を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用に関する。

【0202】

さらに、カルパインの阻害は腫瘍細胞に対する細胞傷害効果を引き起こすことが明らかになっている。従って、本発明の化合物は腫瘍およびそれの転移の化学療法に適している。従って本発明の好ましい実施形態は、腫瘍および転移の治療法における本発明の化合物の使用、ならびに腫瘍および転移の治療法用の医薬の製造のためのそれの使用に関する。

【0203】

さらに、ＨＩＶ障害に関連する各種機能障害、特別には神経損傷（ＨＩＶ誘発神経毒性）にカルパインが介在していることから、カルパインを阻害することで、そのような機能障害を治療もしくは寛解可能であることが認められている。従って本発明の化合物は、ＨＩＶ患者の治療に好適である。従って本発明の好ましい実施形態は、ＨＩＶ感染患者の治療、特別にはＨＩＶ誘発神経毒性によって引き起こされる機能障害の治療のための本発明の化合物の使用、ならびにＨＩＶ患者の治療のための医薬製造のためのその化合物の使用に関するものである。

【0204】

さらに、カルパイン阻害薬によってインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはβ−アミロイドペプチド（ＡβまたはＡβ−ペプチド）の放出を減少または完全に阻害することが可能であることが認められている。従って、式Ｉの本発明の化合物、それの互変異体およびそれの医薬として好適な塩を用いることで、インターロイキン−Ｉ、ＴＮＦまたはＡβレベルの上昇に関連する機能障害または障害を治療することが可能である。従って、本発明の好ましい実施形態は、リウマチ、関節リウマチなどのインターロイキン−Ｉ、ＴＮＦもしくはＡβレベル上昇に関連する機能障害もしくは障害の治療のための本発明の化合物の使用、ならびにそのような機能障害もしくは障害の治療のための医薬製造のためのその化合物の使用に関するものである。

【0205】

さらに、カルパインの阻害が、マラリアまたはトキソプラスマ症などの原虫感染症（原生生物感染）の治療に好適であることも明らかになっている（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐａｒａｓｉｔｏｌ． ２００７； １５５（１）： ２６−３２； Ｊｕｎｇ ｅｔ ａｌ． Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ ｐＨａｒｍａｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ （２００９）， ３２（６）， ８９９−９０６）。従って、本発明の化合物は、マラリアまたはトキソプラスマ症などの原虫感染症の治療に特に好適であり、そのような機能障害もしくは障害の治療のための医薬の製造のためのその化合物の使用に関するものである。

【0206】

改善されたサイトゾル安定性以外に、本発明の化合物は、肝臓ミクロソームにおける分解に対する良好な安定性によっても区別される。化合物のミクロソーム安定性は、例えば、その化合物の溶液を特定の生物種（例えば、ラット、イヌもしくはヒト）からの肝臓ミクロソームとともにインキュベートし、これら条件下での化合物の半減期を求めることで測定することができる（ＲＳＯｂａｃｈ， Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｄｅｖｅｌ． ２００１， ４， ３６−４４）。その化合物の良好なミクロソーム安定性は、本発明の化合物の高い全体的代謝安定性に寄与するものである。

【0207】

本発明の化合物はさらに、患者または関連する動物モデルにおいて、先行技術に開示のカルボキサミド化合物と比較して改善された薬理活性を示すことで、治療で使用される予後説明（ｓｔａｔｅｍｅｎｔｓ）を可能とすることで区別される。

【0208】

本発明はさらに、少なくとも一つの本発明の化合物および適切な場合、１以上の好適な薬剤担体を含む医薬組成物（すなわち医薬）に関するものである。

【0209】

これらの薬剤担体は、剤型および望ましい投与形態に従って選択される。

【0210】

本発明の化合物は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、気管内、鼻腔内、皮膚もしくは直腸投与のための医薬組成物を製造するのに用いることができ、上記機能障害もしくは疾患の予防もしくは治療のために、単位製剤で従来の医薬担体と混合して動物もしくはヒトに投与することができる。

【0211】

好適な単位製剤には、経口服用用の錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および液剤または懸濁液などの経口投与用の形態、舌下、口腔、気管内もしくは経鼻投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉もしくは静脈投与用の形態、そして直腸投与の形態などがある。

【0212】

本発明の化合物は、局所投与用にクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。

【0213】

所望の予防効果もしくは治療効果を達成するため、基本的な有効成分の用量は０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ／日の間で変動可能である。

【0214】

各単位製剤は、医薬担体と組み合わせて有効成分０．０５から５０００ｍｇ、好ましくは１から１０００ｍｇを含むことができる。この単位製剤は１日１から５回投与することで、１日用量０．５から２５０００ｍｇ、好ましくは１から５０００ｍｇを投与するようにすることができる。

【0215】

固体組成物を錠剤の形態で製剤する場合、主成分をゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの医薬単体と混合する。

【0216】

錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または別の好適な物質でコーティングすることができるか、別の形態で処理して、持続的活性または遅延活性を示すようにし、所定量の基本有効成分を継続的に放出するようにすることができる。

【0217】

ゼラチンカプセルの形態での製剤は、有効成分を増量剤と混合し、得られた混合物を軟もしくは硬ゼラチンカプセルに入れることで得られる。

【0218】

シロップまたはエリキシル剤の形態での製剤、または滴剤の形態で投与するための製剤は、好ましくはノンカロリーである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、香味剤および好適な着色剤とともに有効成分を含むことができる。

【0219】

水分散性粉剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤、および甘味剤もしくは味覚改善剤と混合した有効成分を含むことができる。

【0220】

直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオバターまたはポリエチレングリコール類とともに製剤される坐剤の使用によって行われる。非経口投与は、薬理的に好適な分散剤および／または湿展剤、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールを含む水系懸濁液、等張性塩溶液または無菌の注射用溶液を用いることで行われる。

【0221】

基本的有効成分は、好適な場合は１以上の担体もしくは添加剤とともに、マイクロカプセルまたはリポソーム／中心体として製剤することもできる。

【0222】

一般式Ｉの化合物、それの互変異体、それの水和物またはそれの医薬として好適な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した機能障害または疾患の治療に有用となり得る別の基本的有効成分をさらに含むことができる。

【0223】

従って本発明はさらに、複数の基本的有効成分（そのうちの少なくとも一つが本発明の化合物である。）が共に存在する医薬組成物に関するものである。

【0224】

下記の実施例は本発明を説明するものであるが、本明細書はそれらに限定されるものではない。反応の管理および後処理に応じて、本発明の化合物は、式Ｉの化合物および式Ｉ−Ｈの相当する水和物の混合物として存在する。純粋なカルボニル化合物への変換は通常、不活性溶媒中にて物質をＨＣｌで処理することで行われる。

【0225】

略称：ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＭＴＢ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。

【0226】

Ｉ．製造例
使用される中間体は、市販されているか、ＷＯ２００８／０８０９６９、ＷＯ２０１１／０７６８１１およびＷＯ２０１１／０７６８１２に記載の手順に従って製造される。

【実施例】

【0227】

実施例Ａ：２−（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の２−クロロニコチン酸エチル（８ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（４．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２ｇ、８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．５ｇ、１．８９２ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．４ｇ、２．４１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱して１２０℃として１時間経過させ、室温で終夜撹拌した。

【0228】

次に、混合物を濃縮し、ジクロロメタン２５０ｍＬを加え、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物１１．２ｇを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０％から６％メタノール）による精製および合わせた生成物分画の溶媒留去によって、標題化合物８．３ｇを非晶質固体として得た。

【0229】

ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４６．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：９．９６（ｓ）、８．７７（ｍ、１Ｈ）、８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、３Ｈ）。

【0230】

実施例Ｂ：２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
エタノール（１００ｍＬ）中の２−（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（６ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）に１０℃で、ＮａＢＨ_４（０．７４１ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。後処理のため、混合物を氷水２００ｍＬに投入し、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、黄色油状物７．２ｇを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０％から１０％メタノール）による精製によって、相当する標題化合物２．３６ｇを透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２４８．１。

【0231】

実施例Ｃ：２−（３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（３．７６ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１．１ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）を撹拌下に滴下した。反応完了後、混合物を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０％から５％メタノール）によって精製して、標題化合物３．７ｇを透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２６６．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．６４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）。

【0232】

Ｉ．２．一般式Ｉの化合物の製造
実施例１：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１．１：２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
２−（３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（４００ｍｇ、１．６３１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２２０μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＣＮＢＨ_４（１３０ｍｇ、２．０６９ｍｍｏｌ）を加え、氷酢酸（１１０μＬ、１．９２２ｍｍｏｌ）を加えることでｐＨを５から６に調節した。混合物を室温で１時間撹拌し、追加のＮａＣＮＢＨ_４（３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。後処理後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン１００ｍＬに溶かし、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、粗標題生成物７１０ｍｇを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／３％から５％メタノール）による精製および濃縮によって、標題化合物５１８ｍｇを透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３１７．２０。

【0233】

１．２２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
メタノール（２０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（３７０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ（２Ｍ溶液；１．７ｍＬ）を加え、混合物を９０分間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、水に取り、２Ｎ ＨＣｌ １．７ｍＬを加え、再度濃縮した。得られた固体をアセトン２０ｍＬで処理し、残りを濾過し、乾燥して、酸２９５ｍｇをオフホワイト非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：２８９．２。

【0234】

１．３：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２８０ｍｇ、１．４６１ｍｍｏｌｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２０ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）（２２０μＬ）をその順に、２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（３５０ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（２６０ｍｇ、１．３３９ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中懸濁液に５℃で加え、混合物を５℃で約５分間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ ５０μＬを加えることでｐＨを８に調節し、混合物を５℃で１時間、次に室温で終夜撹拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加え、水およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下に濃縮して黄色油状物４３０ｍｇを得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール）によって精製して、非晶質白色固体２６０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６５．２。

【0235】

１．４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（モルホリノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ）および５分間撹拌後に、２，２−ジクロロ酢酸（５０μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の１：１混合物６０ｍＬ（６０ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続け、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬで３回）、合わせた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗生成物１７０ｍｇを黄色油状物として得た。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）１５ｍＬによる処理および生成した沈澱のシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール）によるさらなる精製によって、標題化合物１５ｍｇを非晶質白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６３．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９５（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．１５および２．８８（各ｄｄ、１Ｈ）、２．２９（ｍ、４Ｈ）。

【0236】

実施例２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（シスおよびトランスジアステレオマーの混合物）
２．１：２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（シスおよびトランスジアステレオマーの混合物）
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２−（３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（６５０ｍｇ、２．４４６ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルモルホリン（０．４８２ｍＬ、３．９１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０８２ｍｇ、７，８３ｍｍｏｌ）を室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残った固体を水６０ｍＬとジクロロメタンとの間で分配し、有機層分離し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、再度濃縮して、標題化合物８７０ｍｇを透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３４５．２。

【0237】

２．２：ナトリウム２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（８７０ｍｇ、２．０２１ｍｍｏｌ）に、２Ｍ ＮａＯＨ（１．４ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を加熱還流した。反応完了後、混合物を減圧下に濃縮し、アセトンと２回共留去し、得られた固体を乾燥した。ｎ−ペンタンによる処理と乾燥によって、標題化合物８２０ｍｇをナトリウム塩として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

【0238】

２．３：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．３に記載の手順による２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸ナトリウム（４００ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（２２０ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ）のカップリングおよび後処理によって粗生成物４４８ｍｇを得て、それをｎ−ペンタン／ＭＴＢ（１０ｍＬ）の混合物３０ｍＬで処理することでさらに精製した。濾過および乾燥によって、非晶質白色固体３８８ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９３．２。

【0239】

２．４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および２−ヨード安息香酸（３０３ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、冷却して１５℃とし、１５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を加えることで反応停止した。有機層を分離し、水で洗浄し、脱水して（ｔｒｉｅｄ）、標題化合物および原料の混合物１６０ｍｇを得て、それを再度２−ヨード安息香酸２００ｍｇで処理し、記載の手順に従って反応停止した。粗生成物１１０ｍｇをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０％から１２％メタノール）によって精製して、標題化合物を２種類の個々のジアステレオマーとして得た。

【0240】

実施例２ａ（ＴＬＣ ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール９：１Ｒｆ：０．２８）：１５ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１．２。

【0241】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、５Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．１６（水と重なり）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、６Ｈ）。

【0242】

実施例２ｂ（ＴＬＣ ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール９：１Ｒｆ：０．３２）：３１ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１．２。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（水と重なり）、３．１８および２．９０（各ｍ、１Ｈ）、２．６２（、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、６Ｈ）。

【0243】

実施例３：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩
３．１：２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル
２−（３−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（５００ｍｇ、１．８８２ｍｍｏｌ）、４，４−ジフルオロピペリジン（３２８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３の混合物をアセトニトリル（２５ｍＬ）中室温で反応完結するまで撹拌した。混合物を濃縮し、水とジクロロメタン（６０ｍＬ）の間で分配し、有機層分離し、水で２回洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、乾燥させて褐色油状物を得て、それを次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２＋メタノール）によって精製して、標題化合物６２０ｍｇを透明油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３５１．１５。

【0244】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、１Ｈ）、３．２５（ｄ、水と重なり）、２．５（ＤＭＳＯと重なり）、１．９５（ｍ、４Ｈ）。

【0245】

３．２：２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸ナトリウム塩
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸エチル（６２０ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＮａＯＨ １．２ｍＬで処理し、反応混合物を濃縮し、得られた固体を乾燥させることで、ナトリウム塩としての酸６１０ｍｇを非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３２３．１。

【0246】

３．３：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．３によるＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸ナトリウム（３１０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（２２７ｍｇ、１．１７１ｍｍｏｌ）のカップリングおよび後処理によって、標題化合物４４９ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９９．２。

【0247】

３．４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（６１５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）および５分間撹拌後に、２，２−ジクロロ酢酸（１２０μＬ、１．４５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で５分間撹拌した。冷却した飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２０ｍＬを加え、有機層を分離し、ブライン（３回）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液に１Ｍ ＨＣｌ／ジエチルエーテル２．１当量を加えた。撹拌後、生成した沈澱を濾過し、ＭＴＢで洗浄し、乾燥させて非晶質固体を得て、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：ｘＴｅｒｒａ ｐｒｅｐＭＳ Ｃ１８ １９×１５０ｍｍ ５μＭ；溶離液：水＋０．１％ＴＦＡ／メタノール＋０．１％ＴＦＡ；流量：１５ｍＬ／分）によってさらに精製した。合わせた生成物分画の凍結乾燥によって、白色非晶質固体７１ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９７．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．６２（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．３２および４．１０（各ｍ、１Ｈ）、３．６５（広い、水と重なり）、３．１４および２．８４（各ｄｄ、１Ｈ）、２．２６（広い、４Ｈ）。

【0248】

実施例４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
４．１：２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸エチル
５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、２−クロロニコチン酸エチル（１．５５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．７ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．２ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．１３ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中混合物を、撹拌下に１４０℃で加熱した。反応完了後、混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン２５０ｍＬに溶かし、水（３０ｍＬで３回）およびブラインの順で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して褐色油状物２．２１ｇを得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール）によって精製した。標題化合物２００ｍｇを、白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３６３．２。

【0249】

４．２：２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸、ナトリウム塩
エタノール（１０ｍＬ）中の２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸エチル（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を１Ｍ ＮａＯＨ ０．５ｍＬで処理し、後処理して、ナトリウム塩としての標題化合物１０６ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：３３５．２。

【0250】

４．３：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．３に従ってＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチン酸ナトリウム（１０６ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（８０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をカップリングさせ、後処理することで、標題化合物１９７ｍｇを非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。

【0251】

４．４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２００μＬ）中溶液に室温で、ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した後に、２，２−ジクロロ酢酸（４０μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間撹拌し、次にブライン１０ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液１０ｍＬを加え、生成した沈澱を濾過し、真空乾燥した。得られた黄色固体を２−プロパノールから結晶化し、得られた沈殿を洗浄し、ＭＴＢおよびｎ−ペンタンで処理して、オフホワイト非晶質固体２７ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．８６（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、１１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．４５−３．１６（ｍ、水と重なり）、２．９１（ｄｄ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、４Ｈ）。

【0252】

上記の経路および手順を用いて、下記の実施例を製造した。

【0253】

実施例５：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
５．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
透明油状物５００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。

【0254】

５．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に室温で、ＤＭＳＯ（３００μＬ）、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（３８０ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ）および２，２−ジクロロ酢酸（４０μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応完了後、混合物を濾過し、濾液を水３０ｍＬで希釈し、酢酸エチルで抽出し、次に水層を、ＮａＨＣＯ_３を加えることでｐＨ８に調節し、酢酸エチルで再度抽出し（３０ｍＬで３回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、黄色非晶質固体８０ｍｇを得た。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール）による精製および濃縮によって、標題化合物２５ｍｇを白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３７．２。

【0255】

実施例６：２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
６．１２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
黄色非晶質固体３５８ｍｇ；ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１３．２。

【0256】

６．２２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
実施例２．４について記載の方法に従って、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド（２１０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を２−ヨード安息香酸で酸化することで黄色固体２２０ｍｇを得て、それをシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０％から１５％メタノール）によって精製した。濃縮後、得られた固体を２−プロパノールから再結晶して、標題化合物７８ｍｇを非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｄｄ、１Ｈ）。

【0257】

実施例７：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩
７．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
黄色非晶質固体１９６０ｍｇを得た。ジアステレオマーの混合物。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６３．２。

【0258】

７．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩
実施例３．４に記載の手順に従ってＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を酸化し、得られた粗生成物をジイソプロピルエーテルで処理することで、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７８ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６１．２。

【0259】

実施例８：２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーの混合物）
８．１：２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．３と同様にして反応を行った。反応完了後、混合物を濃縮し、次に水３０ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液１０ｍＬおよびジクロロメタン３０ｍＬを加えた。残った固体を濾過し、乾燥させて、白色非晶質固体１２０ｍｇを得た（ジアステレオマー１：ＴＬＣ ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール９：１、Ｒｆ：０．３７）；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．３。有機層を分離し、洗浄し、脱水し、濃縮し、残った固体をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液ＣＨ_２Ｃｌ_２＋０％から１５％メタノール）によって精製して、白色非晶質固体３２０ｍｇ（ジアステレオマー２および３：ＴＬＣ ＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノール９：１、Ｒｆ：０．２９および０．２７）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．３。

【0260】

８．２．ａ：２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマー１
実施例３．４に記載の方法による２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド（ジアステレオマー２および３：２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１７．２。

【0261】

８．２．ｂ：２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩、ジアステレオマー２
実施例３．４に記載の２−（３−（（２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ，４ａＨ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド（ジアステレオマー１：１１５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物５３ｍｇを白色非晶質固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１７．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１０．１０（広い）、９．００（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３−３．０２（ｍ、水と重なり）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．３４（ｍ、ＤＭＳＯと重なり）、１．９１−１．６４（ｍ、３Ｈ）１．２６（ｍ、４Ｈ）。

【0262】

実施例９：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２−フェニルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
９．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２−フェニルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ジアステレオマーの混合物８９２ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４１．２。

【0263】

９．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２−フェニルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（２−フェニルモルホリノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。５１ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３９．２。

【0264】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．２０（ｍ、１０Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３１−２．７８（ｍ）。

【0265】

実施例１０：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
１０．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
ジアステレオマーの混合物３４３ｍｇ；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４９．２。

【0266】

１０．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１９０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。２２ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４７．２。

【0267】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１０．６７（広い）、９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．６４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４１（広い）、４．２７および４．１０（各ｄ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄｄ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）。

【0268】

実施例１１：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
１１．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２７４ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３５．２。

【0269】

１１．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２５５ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１４ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４３３．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１０．７４（広い）、９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２４（広い）、４．１１および４．００（各ｄ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）。

【0270】

実施例１２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
１２．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
７０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３１．２。

【0271】

１２．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。２５ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１０．３６（広い）、９．１０（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２３および４．０３（各ｄ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０３および１．７３（各ｍ、２Ｈ）。

【0272】

実施例１３：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
１３．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２００ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２５．２。

【0273】

１３．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１２４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。６１ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２３．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１０．１５（広い）、８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、６．６１（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、水との重なり）、３．１０−２．７５（ｍ、３Ｈ）、２．３５（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、３Ｈ）。

【0274】

実施例１４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
１４．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
６５５ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１．２。

【0275】

１４．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２０５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た（ジアステレオマーの混合物）。１１３ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８９．０。

【0276】

実施例１５：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（インドリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１５．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（インドリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４８２ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９７．２５。

【0277】

１５．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（インドリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（インドリン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。３８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９５．２０。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｍ、水との重なり）２．９２−２．８５（ｍ、３Ｈ）。

【0278】

実施例１６
１６．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
６７７ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８５．２。

【0279】

１６．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（フェニル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）の酸化。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液５０ｍＬを４℃で加えることで反応停止し、生成した沈澱を単離し、２−プロパノールから結晶化して、白色非晶質固体６１ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８３．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｍ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、４Ｈ）。

【0280】

実施例１７：２−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
１７．１：２−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド
３６ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０５．３。

【0281】

１７．２：２−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載の２−（３−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）ニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。４４ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０２．３。

【0282】

実施例１８
１８．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４７８ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４５１．２。

【0283】

１８．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。４８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４９．２。

【0284】

実施例１９：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１９．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２４０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９７．２。

【0285】

１９．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１．０５ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）の酸化、粗生成物の酢酸エチルによる処理によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。４２１ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９５．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９７（ｍ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、９Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、４Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．１５および２．８７（各ｄｄ、１Ｈ）。

【0286】

実施例２０：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
２０．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
８１６ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９１．２。

【0287】

２０．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロヘキシル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４８９．２。

【0288】

実施例２１：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
２１．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
８７４ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９９．２。

【0289】

２１．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（ベンジル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１０５ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４９７．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：９．９７（広い）、８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、７Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３８−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．１０および２．７６（各ｄｄ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、ＤＭＳＯとの重なり）。

【0290】

実施例２２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２２．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
６９０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。

【0291】

２２．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の酸化、粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭＴＢからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。５２ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９８（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．１５（ｍ、５Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．１７および２．９１（各ｄｄ、１Ｈ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｍ、２Ｈ）。

【0292】

実施例２３：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２３．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
６７０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．２。

【0293】

２３．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の酸化、粗生成物のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭＴＢからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。３４ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１７．２。

【0294】

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、５Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、水との重なり）、２．８８（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８２（ｍ、１１Ｈ）。

【0295】

実施例２４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
２４．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２６５ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７７．２。

【0296】

２４．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２６０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。５２ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７５．２。

【0297】

実施例２５
２５．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
５２９ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５７３．２。

【0298】

２５．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（メチル（（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１０８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７１．２。

【0299】

実施例２６
２６．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
５９５ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４９．２。

【0300】

２６．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（シクロプロピル（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４７．２。

【0301】

実施例２７：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（（６Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
２７．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（（６Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
５１６ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６９．２。

【0302】

２７．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（（６Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（（６Ｒ）−６−（４−フルオロフェニル）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１５５ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。４６ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６７．２。

【0303】

実施例２８：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２８．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１２０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７１．２。

【0304】

２８．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。３．８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９６（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．１９および２．９０（各ｄｄ、１Ｈ）。

【0305】

実施例２９：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
２９．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
６６８ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２５．３。

【0306】

２９．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（フェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１２０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）の酸化、それに続く粗生成物の２−プロパノールおよび次に酢酸エチルからの結晶化によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。８０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２３．３。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．２５（ｍ、１０Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、１Ｈ）。

【0307】

実施例３０：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３０．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
７９５ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６５．３。

【0308】

３０．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−（トリフルオロメチル）イソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１６２ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５６３．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．２２（ｍ、６Ｈ）、３．１４および２．８０（各ｄｄ、１Ｈ）。

【0309】

実施例３１：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３１．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３１９ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１５．２。

【0310】

３１．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（５−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（３１９ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１３．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１１．１１（広い）、９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、６Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１４および２．８１（各ｄｄ、１Ｈ）。

【0311】

実施例３２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３２．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
８６０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５４０．３。

【0312】

３２．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１５６ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５３８．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：９．９８（広い）、９．０７（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、７Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５０（水との重なり）、３．１５（ｄｄ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）。

【0313】

実施例３３：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３３．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
５０５ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１５．２。

【0314】

３３．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（４−フルオロイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２３０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１１８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１３．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１１．１５（広い）、８．９９（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、８Ｈ）、６．６６（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．１７（ｍ、６Ｈ）、３．１４および２．８０（各ｄｄ、１Ｈ）。

【0315】

実施例３４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３４．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド
５５０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１３．２。

【0316】

３４．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−｛３−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２．^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５６（水との重なり）、３．１７（ｍ、５Ｈ）、３．０３（広い）、２．８６（ｄｄ、１Ｈ）。

【0317】

実施例３５：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
３５．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
４６０ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。

【0318】

３５．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
実施例３．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−（イソインドリン−２−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の酸化、分取ＨＰＬＣによる粗生成物の精製および凍結乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。ジアステレオマーの混合物、７７ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。

【0319】

実施例３６：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３６．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
１００ｍｇ、ジアステレオマーの混合物；ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。

【0320】

３６．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（（１−オキソイソインドリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）の酸化、Ｃｈｒｏｍａｂｏｎｄ−ＲＰ Ｃ１８でのクロマトグラフィー（溶離液：水＋０％から６０％アセトニトリル＋０．５％氷酢酸）による精製および粗生成物の２−プロパノールからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。１２ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。

【0321】

実施例３７：Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３７．１：Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．３の手順による３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩とのカップリングによって、標題化合物２８４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６５．２。

【0322】

３７．２：Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１８０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の酸化および粗生成物の酢酸エチルおよびＭＴＢの１：１混合物による処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。６３ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２７．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３６（ｍ、６Ｈ）、０．８７（ｍ、３Ｈ）。

【0323】

実施例３８：Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３８．１：Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．３について記載の手順による３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩とのカップリングによって、標題化合物３４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４２９．２。

【0324】

３８．２：Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１４０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の酸化およびＭＴＢによる粗生成物の処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７４ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６３．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．７０（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｄｄ、１Ｈ）、８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｍ、３Ｈ）。

【0325】

実施例３９：Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
３９．１：Ｎ−（１−アミノ−２−ヒドロキシ−１−オキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．３について記載の手順による３−アミノ−２−ヒドロキシヘプタンアミド塩酸塩とのカップリングによって、標題化合物４６３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６３．３。

【0326】

３９．２：Ｎ−（１−アミノ−１，２−ジオキソヘプタン−３−イル）−２−（３−（イソインドリン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載の実施例３９．１の化合物（１８０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）の酸化および粗生成物の酢酸エチル／ＭＴＢによる処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。７７ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６１．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．７３（ｄ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、４Ｈ）、０．８１（ｍ、３Ｈ）。

【0327】

実施例４０：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
４０．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．３について記載の手順によるカップリングおよびシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）による粗生成物の精製によって、標題化合物４５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。

【0328】

４０．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（４５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の酸化および粗生成物のＭＴＢによる処理、残った固体の濾過および乾燥によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。２７ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。

【0329】

実施例４１：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
４１．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．３について記載の手順によるカップリングおよびシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）による粗生成物の精製によって、標題化合物２００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７５．２。

【0330】

４１．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（５−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（１００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の酸化および粗生成物の２−プロパノールからの再結晶によって、標題化合物を白色非晶質固体として得た。３０ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４７３．２。

【0331】

実施例４２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩
４２．１：２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
カップリング実施例１．３について記載の手順によるおよびシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）による粗生成物の精製によって、標題化合物１８０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２１．２。

【0332】

４２．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩
実施例１．４に記載の２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の酸化によって、非晶質固体１０５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．２。

【0333】

ジクロロメタン１０ｍＬ中の得られたＢｏｃ保護化合物７０ｍｇを４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン２００μＬで終夜処理し、混合物を濃縮し、得られた固体をジクロロメタンで再度処理して、白色−黄色非晶質固体３９ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１９．２。

【0334】

実施例４３：２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４３．１：２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１．３について記載の手順によるカップリングおよび得られた粗生成物の水による処理によって、標題化合物９０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０７．２。

【0335】

４３．２：２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１．４に記載の２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の酸化およびＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＲＰ−Ｃ１８でのクロマトグラフィーによる精製（溶離液：水／アセトニトリル）によって、非晶質固体５５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０５．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．８３（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

【0336】

実施例４４：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−２（４Ｈ）−イル）ニコチンアミド塩酸塩
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン４００μＬを加え、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をＭＴＢで処理し、次に残った固体をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＲＰ−Ｃ１８（溶離液：水／アセトニトリル）でのクロマトグラフィーによってさらに精製して、標題化合物３０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４０５．１。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：１０．４１（広い）、８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１６（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）。

【0337】

実施例４５：２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４５．１：２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１．３について記載の手順によるカップリングおよび得られた粗生成物の水による処理によって、標題化合物９０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２１．２。

【0338】

４５．２：２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１．４に記載の２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の酸化およびＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＲＰ−Ｃ１８（溶離液：水／アセトニトリル）でのクロマトグラフィーによる精製によって、非晶質固体８４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．２。

【0339】

実施例４６：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩
２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，４，５，７−テトラヒドロ−６Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン４００μＬを加え、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残留物をＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＲＰ−Ｃ１８でのクロマトグラフィー（溶離液：水／アセトニトリル）によって精製して、標題化合物２４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１９．２。

【0340】

実施例４７：２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４７．１：２−（３−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１．３について記載の手順によるカップリングおよび得られた粗生成物の水による処理によって、標題化合物６００ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５２１．２。

【0341】

４７．２：２−（３−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１．４に記載の実施例４７．１からの化合物の酸化およびＣｈｒｏｍａｂｏｎｄ ＲＰ−Ｃ１８でのクロマトグラフィー（溶離液：水／アセトニトリル）による精製によって、非晶質固体８４ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．１２（ｄｄ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ＤＭＳＯとの重なり）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｓ、９Ｈ）。

【0342】

実施例４８：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニル−２−ブタニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩
実施例４７．１からの化合物（４００ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン１ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。次に、混合物を濾過し、得られた沈殿をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、標題化合物３４６ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４１９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）、δ［ｐｐｍ］：８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、５Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｄｄ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ＤＭＳＯとの重なり）、１．９８（ｍ、２Ｈ）。

【0343】

実施例４９：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
４９．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１．３について記載の手順によるカップリングおよび粗生成物の水による処理によって、標題化合物１３４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５１１．２。

【0344】

４９．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例２．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の酸化およびシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）による精製によって、標題化合物を非晶質固体として得た。１１ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：５０９．２。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ［ｐｐｍ］：８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．１２（ｍ、１２Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）。

【0345】

実施例５０：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
５０．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．３について記載の手順によるジクロロメタン（５０ｍＬ）中での２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（３６０ｍｇ、１．２５７ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブタンアミド（２９３ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）のカップリングおよび酢酸エチルからの再結晶によって、標題化合物２７３ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６３．３。

【0346】

５０．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
実施例１．４に記載のＮ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の酸化およびシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製によって、標題化合物を非晶質固体として得た。１８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４６１．２。

【0347】

実施例５１：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
５１．１：Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩（２１０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、最初にアセトアルデヒド（１５０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）および３０分後に、ＮａＣＮ（ＢＨ_４）_４（４０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）および氷酢酸（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加え、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、水２０ｍＬ、ＮａＨＣＯ_３溶液１０ｍＬおよびジクロロメタン２０ｍＬを加え、有機層を分離し、水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、非晶質固体８５ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４９．２。

【0348】

５１．２：Ｎ−（４−アミノ−３，４−ジオキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド・トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−（４−アミノ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル）−２−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（８５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）の酸化および実施例３．４に記載の精製によって、標題化合物を非晶質固体として得た。１８ｍｇ、ＥＳＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋：４４７．２。

【0349】

ＩＩ：イン・ビトロでの酵素阻害
相当する酵素活性の遮断についての試験を、動的蛍光アッセイ（励起３９０ｎｍ、発光４６０ｎｍ）によって行った。

【0350】

見かけのＫｉ値は、可逆的競合的酵素阻害を仮定して、チェン−プルソフ関係によって実験的に求めたＩＣ_５０値から計算した。上記で示したアッセイ条件下で用いた基質のＫｍ値は：９０μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＢ）、１０μＭ（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＫ）、２μＭ（Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＬ）および３０μＭ（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、カテプシンＳ）であった。示されたＫｉ値は、２から４個の独立の用量−効果プロットに基づいて計算された阻害定数の平均である。

【0351】

以下のアッセイを用いた：

【0352】

１．カテプシンＩ
ｐＨ７．３および室温における、６２ｍＭイミダゾール、０．３ｍＭ ＣａＣｌ_２、０．１０％ＣＨＡＰＳ、０．０５％ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中の、ヒト赤血球から単離された２０ｎＭカルパイン−Ｉ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃２０８７１３）、基質としての１００μＭ Ｓｕｃ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｉ−１３５５）。

【0353】

２．カテプシンＢ
ヒト肝臓から単離された０．２５ｎＭカテプシンＢ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃２１９３６２）、基質としての１００μＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｉ−１１６０）、５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン、ｐＨ６．０、室温。

【0354】

３．カテプシンＫ
５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン中の、Ｅ．ｃｏｌｉからの組換えヒトプロカテプシンＫから活性化された３ｎＭカテプシンＫ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃３４２００１）、基質としての１０μＭ Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂｉｏｍｏｌ＃Ｐ−１４２）、ｐＨ６．０、室温。

【0355】

４．カテプシンＬ
５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン中の、ヒト肝臓から単離された１ｎＭカテプシンＬ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃２１９４０２）、基質としての２μＭ Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｉ−１１６０）、ｐＨ６．０、室温。

【0356】

５．カテプシンＳ
５０ｍＭ ＭＥＳ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％Ｂｒｉｊ３５、２．５ｍＭ Ｌ−システイン中の、Ｅ．ｃｏｌｉからの０．５ｎＭ組換えヒトカテプシンＳ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ＃２１９３４３）、基質としての２０μＭ Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｉ−１５４０）、ｐＨ６．０、室温。

【0357】

前記イン・ビトロ測定の結果を表１に示す。以下の略称を表１で用いる。

【0358】

「カルパイン活性」の欄において、＋＋＋は＜２５０ｎＭのカルパインＫｉ（Ｋｉ（カルパイン））を表し、＋＋は２５０ｎＭ≦Ｋｉ（カルパイン）≦４００ｎＭを意味し、＋は４００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦８００ｎＭを意味し、ｏは８００ｎＭ＜Ｋｉ（カルパイン）≦１０００ｎＭを意味する。

【0359】

「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｂ」の欄はＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を示す。この関連で、＋＋＋は＞３０のＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）比を意味し、＋＋は９＜Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦３０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）≦９を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＢ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。

【0360】

「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｋ」の欄はＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。この関連で、＋＋＋は＞３０のＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は９＜Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦３０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）≦９を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＫ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。

【0361】

「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｌ」の欄はＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。この関連で、＋＋＋は＞５０のＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＬ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。

【0362】

「Ｓｅｌ．ｃａｔ．Ｓ」の欄はＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比を示す。この関連で、＋＋＋は＞５０のＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）比率を意味し、＋＋は１０＜Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦５０を意味し、＋は５≦Ｋｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）≦１０を意味し、ｏはＫｉ（カテプシンＳ）／Ｋｉ（カルパイン）＜５を意味する。

【0363】

【表3】

【0364】

【化15】

【0365】

表１からわかるように、本発明による式Ｉの化合物は、アミノ窒素原子でシクロプロピル基を有する関連する化合物Ｃ１およびＣ２よりも改善されたカルパイン活性を特徴とする。

【0366】

ＩＩＩ．細胞カルパイン阻害を求めるためのスペクトリンｍｏｌｔ−４アッセイ

【0367】

以下の溶液および緩衝液を使用した：
−ＨＢＳ（４０ｍＬについて）：１Ｍ ＨＥＰＥＳ ８００μＬ；１００ｍＭ ＫＣｌ ２．１６ｍＬ；１Ｍ ＮａＣｌ ４．８ｍＬ；５％グルコース３．５９ｍＬ；１Ｍ ＭｇＳＯ_４６０μＬ；１００ｍＭピルビン酸ナトリウム４００μＬ、水２８．１９ｍＬ；ｐＨ７．２から７．５。

【0368】

−溶解緩衝液（２０ｍｌについて）；１Ｍ ＴｒｉｓｐＨ８．２ ４００μＬ；１Ｍ ＮａＣｌ ２．７４ｍＬ；０．５Ｍ ＥＤＴＡ ５２０μＬ；１０％ｔｒｉｔｏｎＸ−１００ ２ｍＬ；ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｌｕｓ（１錠／Ｈ_２Ｏ ２ｍＬ）０．８ｍＬ（＝１：２５）；１００ｍＭ Ｐｅｆａｂｌｏｃ ２００μＬ；水１３．３４ｍＬ、ｐＨ８．２。

【0369】

−ＴＢＳＴ（１０倍）（１リットルについて）：１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（１２．１ｇ）；１．５Ｍ ＮａＣｌ（８７ｇ）；１％Ｔｗｅｅｎ２０（１０ｇ）、ｐＨ８に調節。

【0370】

アッセイ計画および手順は、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ；ＢＭＣ １９９８， ６， ｐｐ．５０９−５２２によって開示された通りであった。ＥＣ_５０値は、用量の関数としてスペクトリンの分解パーセントから計算される。

【0371】

細胞培養条件：ｍｏｌｔ−４細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２にて、１０％ＦＣＳおよび５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ １６４０＋Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標名）Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に維持し、１週間に２回１：１５分割した。

【0372】

ｍｏｌｔ−４細胞の準備：細胞を洗浄し、カウントし、２×１０^７細胞／ｍＬの濃度にてＨＢＳ緩衝液中に取る。

【0373】

阻害剤物質の希釈：全ての阻害剤は、１０^−２Ｍの濃度にてＤＭＳＯに溶解させる。次いで、ストック溶液をＤＭＳＯで１：１５希釈する（＝６．６７×１０^−４Ｍ）。その後、１：１５希釈したストック溶液を、２段階においてＤＭＳＯで１：４希釈する（＝１．６７×１０^−４Ｍおよび４．１７×１０^−５Ｍ）。その後、これらの３種類の溶液をＨＢＳ緩衝液でさらに１：５０希釈して、１．３３×１０^−５Ｍ、３．３６×１０^−６Ｍおよび８．３４×１０^−７Ｍの濃度を有する溶液を得る。

【0374】

試験混合物：各混合物について、１０^６細胞（前記参照）を１．５ｍＬのエッペンドルフ管に導入する。これらに、各場合で、希釈物質（最終濃度１０^−５Ｍ；２．５×１０^−６Ｍおよび６．２５×１０^−７Ｍ）１５０μＬを加え、十分に混合する。陰性対照および陽性対照を対照として用いる。この場合、最初にＨＢＳ緩衝液１５０μＬのみを細胞上にピペットで与える。全ての混合物を、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ_２にて１０分間インキュベートする。その後、この場合、陰性対照を除き、ＣａＣｌ_２（最終濃度５ｍＭ）およびイオノマイシン（最終濃度５μＭ）を加え、十分に混合し、インキュベーター中で、３７℃、５％ＣＯ_２にて３０分間インキュベートする。次いで、７００ｇで５分間遠心する。上清を捨て、ペレットを溶解緩衝液２０μＬに取る。続いて、混合物を３０から６０分間にわたり氷上に置き、次いで、１５０００ｇで１５分間遠心する。上清を取り出し、新しいエッペンドルフ管に入れる。次いで、これについて、例えば、ＭｉｃｒｏＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）で蛋白質測定を行う。

【0375】

ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動：各混合物からの全蛋白質１０μｇを新しいエッペンドルフ管に入れ、同一容量の２×Ｔｒｉｓ−グリシンＳＤＳ試料緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および１／１０容量の１ＭＤＴＴ中でのピペッティングの後、十分に混合し、９５℃で１５分間加熱する。溶液を軽く遠心し、６％ＳＤＳゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上に負荷する。マーカーの相対的に低い帯域がゲルの底に到達するまで、ゲルを１×Ｔｒｉｓ−グリシンレムリ（ｌａｅｍｍｌｉ）緩衝液（Ｂｉｏｍｏｌ）を用いて１００Ｖで泳動させる。

【0376】

ウェスタンブロッティング：ゲルを装置から取り出し、ＦａｓｔＢｌｏｔチャンバー（Ｂｉｏｍｅｔｒａ）中で、１．５Ａ／ｃｍ^２にて、１×Ｔｒｉｓ−グリシン移動緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）＋２０％メタノール中のニトロセルロース上に３０分間ブロットする。ニトロセルロースフィルターを取り出し、ＴＢＳＴ緩衝液中で軽く洗浄し、ＴＢＳＴ／５％粉末乳で室温にて１時間ブロックする。次いで、ブロックされたニトロセルロースを、抗スペクトリンＡｂ（Ｃｈｅｍｉｃｏｎ）（ＴＢＳＴ／５％粉末乳中１：１００００）と共に、室温で３時間または４℃で終夜インキュベートする。ニトロセルロースをＴＢＳＴ緩衝液中で３回洗浄する。次いで、そのニトロセルロースを抗マウスＩｇＧ（ＰＯＤ）抗体（Ｓｉｇｍａ）（ＴＢＳＴ／５％粉末乳中１：１００００）と共に室温で１時間インキュベートする。

【0377】

次いで、ニトロセルロースをＴＢＳＴ緩衝液中で５回洗浄する。次の段階で、ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ（登録商標）Ｗｅｓｔ Ｐｉｃｏ化学発光基質（Ｐｉｅｒｃｅ）の調製液５ｍＬをフィルター上に置き、５分間インキュベートする。次いで、ニトロセルロースを溶液から取り出し、軽くたたいて乾燥させ、発色フォルダーフィルム（Ｔｒｏｐｉｘ）に挿入する。デジタル画像解析システム（ＶｅｒｓａＤｏｃ、Ｂｉｏｒａｄ）を用いて、ＥＣＬ（ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ）を記録および定量し、スペクトリンの分解パーセントをデータから計算する。グラフパッドプリズムを用いて、スペクトル分解パーセントを、Ｓ字用量−効果プロットに対する用量の関数として適合させ（頂部を１００％で固定、底部を０％で固定）、ＥＣ５０％を計算する。

【0378】

ＩＶ．式Ｉの化合物のサイトゾルクリアランスを決定するためのアッセイ
比較のため、ヒト肝臓サイトゾルで測定したデータを、カニクイザル肝臓サイトゾルで得られたデータと対比させた。

【0379】

試験すべき０．５μＭの化合物を、振盪しながら、ｐＨ７．５にて０．５Ｍリン酸緩衝液中で、３７℃にて、１ｍｇ／ｍＬのヒト肝臓サイトゾルならびにサル肝臓サイトゾルと共にインキュベートした（商業的入手先：Ｔｅｂｕ ｂｉｏからの雌カニクイザル肝臓サイトゾル、ＢＤｇｅｎｔｅｓｔからのヒト肝臓サイトゾル）。

【0380】

各場合で、６５μＬずつの小分けサンプルを０、５、１０および１５分後に取り、ウェルプレートのウェルに移し、これに直ちにエタノール１３０μＬを充填して反応を停止させた。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＳＣＩＥＸ４０００）での分析まで、試料を凍結して保存した。

【0381】

読み取ったパラメータは親化合物の喪失であり、そのパラメータから、半減期（Ｔ_１／２）を計算した。これらのデータに基づき、パラメータ・サイトゾル・クリアランス（ｃｙｔＣＬ）、スケーリングされたクリアランス（ＣＬｓ）および予測されたクリアランス（ＣＬｐ）を、以下の方程式を用いて計算した：

【0382】

１）ｃｙｔＣＬ＝（ｌｎ２／Ｔ_１／２）×［サイトゾル蛋白質］×１０００
２）ＣＬｓ＝ｃｙｔＣＬ×［サイトゾル収率］／１，０００，０００×６０
３）ＣＬｐ＝（ＣＬｓ＋肝臓血漿流）／肝臓血漿流／ＣＬｓ

【0383】

調べた化合物の安定性を評価するために、クリアランス範囲を、以下の手法に従って異なる生物種の肝臓血漿流に調節した。
安定＝肝臓血漿流の０から約１／３；
中等度に安定＝肝臓血漿流の約１／３から約２／３；
不安定＝肝臓血漿流の２／３を超える。

【0384】

この調節に基づいて、以下の限定子を割り当てて、調べた化合物のサイトゾル安定性を評価した。

【0385】

【表4】

【0386】

実施例１から４６の化合物についてこのようして得られたｃｙｔＣＬデータを前記表１に示す。

【0387】

Ｖ．肝細胞における相当するヒドロキシアミド代謝産物への化合物Ｉの分解を測定するためのイン・ビトロアッセイ
試験すべき各化合物（１０μＬ）をサルおよびヒト肝細胞中でインキュベートして、親化合物としての式Ｉの化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率を求めた。３７℃で、２４ウェルプレートにて、インキュベーションを０時間および４時間行い、各ウェルには約５００，０００細胞／ｍＬを含む肝細胞培地０．５ｍＬを入れた。各時間点終了後に、アセトニトリル／エタノール（１／１、体積比）１ｍＬを各ウェルに加えて、反応停止した。溶液を渦撹拌し、十分に混合した。小分けサンプルについて、ＵＶ波長２５４ｎｍでのＬＣ−ＵＶ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った。調べた化合物Ｉおよびそれの相当するヒドロキシアミド代謝産物であるか否かを、ＭＳ／ＭＳ分析によって、そして合成標準との比較によって確認した。各試験化合物およびそれのヒドロキシアミド代謝産物についてのＵＶ面積を積分した。親化合物に対するヒドロキシアミド代謝産物の濃度の比率（Ｍ／Ｐ比）は、消光係数ε_Ｐおよびε_Ｍはほぼ同一であると仮定して、化合物ＩのＵＶ面積に対する代謝産物のＵＶ面積の比率として求めた。インキュベーションについてこのようにして得られたＭ／Ｐ比は４時間後に終了した。

【0388】

ＶＩ．カニクイザルの血漿における親化合物Ｉに対するヒドロキシアミド代謝産物の比率のイン・ビトロ測定
試験した化合物は、雌カニクイザルの群への静脈内または経口いずれかの投与のための溶液として調製した。静脈投与には、化合物を２ｍｇ／ｍＬの濃度の１０％ＤＭＳＯ／ＰＥＧ−４００ビヒクル中で調製した。経口投与には、化合物を３ｍｇ／ｍＬの濃度で脂質ベースのビヒクル中で調製した。サル３匹ずつの群に、１ｍｇ／ｋｇ（０．５ｍＬ／ｋｇ）静脈用量または３ｍｇ／ｋｇ（１ｍＬ／ｋｇ）経口用量のいずれかを摂取させた。静脈用量は伏在静脈における遅いボラスとして投与し、経口用量は胃挿管によって投与し、続いて、水約５ｍＬを投与した。薬剤投与から２４時間後までの選択された時間点で、各動物から一連の血液検体を得た。遠心によって血漿を血液から分離し、分析まで冷凍保存した（＜−１５Ｃ）。親化合物Ｉおよび選択された代謝産物を、蛋白質沈澱を用いて、メタノール、アセトニトリルおよび水の混合液で血漿から分離した。上清を乾燥窒素気流で蒸発乾固させた。試料を小分けした移動相で再生し、続いてＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって定量した。親化合物および選択された代謝産物の両方についての標準曲線をブランクのサル血漿中の標品標準から調製し、標準は試料と同時に分析した。各試料の血漿濃度は、スパイクされた血漿標準−濃度のピーク面積比（親または代謝産物／内部標準）の最小二乗線形回帰分析によって計算した。

【0389】

ピーク血漿濃度（Ｃ_ｍａｘ）およびピーク血漿濃度に至る時間（Ｔ_ｍａｘ）は、各サルについての血漿濃度についてのデータから直接読み取った。親および代謝産物双方についての血漿濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いる多次指数曲線適合に付した。血漿濃度−時間プロファイルについての線形台形則を用い、投与後０からｔ時間（最後の測定可能な血漿濃度の時間）の血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ_０−ｔ）を計算した。最終測定血漿濃度（Ｃｔ）を終末排出速度定数（β）で割って求めた、無限に外挿した残存面積をＡＵＣ_０−ｔに加えて、曲線下合計面積（ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}）を得た。投与された用量をＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}で割ることによって、見かけの全血漿クリアランス（ＣＬ_ｐ）を計算した。分布の初期容量（Ｖ_ｃ）は、容量を時刻＝０における外挿濃度（Ｃ_０）で割った値として計算した。定常状態の分布の容量（Ｖ_ｓｓ）は血漿クリアランス（ＣＬ_ｐ）および平均滞留時間（ＭＲＴ）の積として見積もり；分布の終末期容量（Ｖ_β）は、血漿排出速度定数（β）で割った血漿クリアランス値（ＣＬ_ｐ）から誘導した。生物学的利用能は、静脈用量から誘導される相当する値で割った、経口用量からの用量正規化ＡＵＣ_{０−ｉｎｆ}として計算した。代謝産物／親の比率は、それぞれ、ピーク濃度および曲線下面積についてのＣ_ｍａｘ（代謝産物）／Ｃ_ｍａｘ（親）またはＡＵＣ（代謝産物）／ＡＵＣ（親）として計算した。

【国際調査報告】