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特表2015-512430癌を治療するための官能性チエノ−インドール誘導体

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2015-512430(P2015-512430A)

(43)【公表日】2015年4月27日

(54)【発明の名称】癌を治療するための官能性チエノ−インドール誘導体

(51)【国際特許分類】

C07D 495/04 20060101AFI20150331BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20150331BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20150331BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 103

C07D495/04CSP

A61K31/496

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】97

(21)【出願番号】特願2015-503833(P2015-503833)

(86)(22)【出願日】2013年3月28日

(85)【翻訳文提出日】2014年11月28日

(86)【国際出願番号】EP2013056733

(87)【国際公開番号】WO2013149946

(87)【国際公開日】20131010

(31)【優先権主張番号】12163437.2

(32)【優先日】2012年4月5日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KM,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VC

(71)【出願人】

【識別番号】307012403

【氏名又は名称】ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ベリア，イタロ

(72)【発明者】

【氏名】カルーソ，ミケーレ

(72)【発明者】

【氏名】ルーピ，ビットーリア

(72)【発明者】

【氏名】オルシーニ，パオロ

(72)【発明者】

【氏名】サルサ，マッテオ

【テーマコード（参考）】

4C071

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C071AA01

4C071AA08

4C071BB01

4C071BB05

4C071CC01

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF03

4C071GG01

4C071GG02

4C071HH05

4C071HH28

4C071JJ05

4C071JJ08

4C071LL01

4C086AA01

4C086AA03

4C086CB26

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、細胞毒性活性を有し、癌および細胞増殖性障害などの疾患を治療するのに有用な式（Ｉ）または（ＩＩ）の新たな官能性チエノ−インドール誘導体に関する。本発明はまた、コンジュゲートの調製における、これらの官能性チエノ−インドール誘導体の使用に関する。式（Ｉ）または（ＩＩ）

（式中、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって基（Ｄ）または（Ｇ）：（式中、Ｒ_５は、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。）を形成し；Ｒ_３およびＲ_４は独立して、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキルであり；ｎは、０、１または２であり；Ｘはそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−であり；Ｙはそれぞれ独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、−ＮＨＣＯＯＲ_３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２または−ＮＲ_３Ｒ_４であり；Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＯ−であり；Ｌは存在しないか、または条件付きで切断可能な部分であり；Ｗは存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性部分であり；Ｚは存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；ＲＭは存在しないか、または反応性部分であり；Ｒ_６は、脱離基であり；Ａ_１は存在しないか、またはＡであり；Ｌ_１は、水素またはＬである。）。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）または（ＩＩ）

【化1】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって基（Ｄ）または（Ｇ）：

【化2】

（式中、Ｒ_５は、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。）を形成し；
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘはそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−であり、ここで、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり；
Ｙはそれぞれ独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、−ＮＨＣＯＯＲ_３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２または−ＮＲ_３Ｒ_４であり、ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義したとおりであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＯ−であり；
Ｌは存在しないか、または条件付きで切断可能な部分であり；
Ｗは存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性基であり；
Ｚは存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；
ＲＭは存在しないか、または反応性部分であり；
Ｒ_６は、脱離基であり；
Ａ_１は存在しないか、またはＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり；
Ｌ_１は、水素またはＬであり、ここで、Ｌは、上で定義したとおりである。）の化合物；
またはこの医薬として許容される塩
（ただし、
１）Ｌ_１が水素である場合、Ａ_１はＡであり；
２）Ａ_１が存在しない場合、ＲＭは存在する。）。

【請求項2】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、

【化3】

（Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって（Ｄ）

【化4】

（Ｒ_５は、メチルである。）であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７およびＲ_８は、水素であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、−ＮＨ−であり、
Ｙは、−ＣＨ＝であり、
Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｌは存在しないか、または

【化5】

であり；
Ｗは存在しないか、または

【化6】

であり、
Ｚは存在しないか、または

【化7】

であり、
ＲＭは存在しないか、または

【化8】

である。）である、化合物。

【請求項3】

請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物であって、

【化9】

（Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって（Ｄ）

【化10】

（Ｒ_５は、メチルである。）であり、
Ｒ６は、塩素であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８およびＬ_１は、水素であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、−ＮＨ−であり、
Ｙは、−ＣＨ＝であり、
Ａ_１はＡであり、Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｌは存在しないか、または

【化11】

であり；
Ｗは存在しないか、または

【化12】

であり、
Ｚは存在しないか、または

【化13】

であり、
ＲＭは存在しないか、または

【化14】

である。）である、化合物。

【請求項4】

請求項１に記載の式（ＩＩ）の化合物であって、

【化15】

（Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって（Ｄ）

【化16】

（Ｒ_５は、メチルである。）であり、
Ｒ_６は、塩素であり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７およびＲ_８は、水素であり、
ｎは、０または１であり、
Ｘは、−ＮＨ−であり、
Ｙは、−ＣＨ＝であり、
Ａ_１はＡであり、Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｌは存在しないか、または

【化17】

であり；
Ｌ_１は、Ｌであり、ここで、Ｌは、請求項１に定義したとおりであり；
Ｗは存在しないか、または

【化18】

であり、
Ｚは存在しないか、または

【化19】

であり、
ＲＭは存在しないか、または

【化20】

である。）である、化合物。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物であって、
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド、
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド、
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド、
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝グリシンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，１８−ジオキソ−７，９，１２，１５−テトラオキサ−４−アザオクタデカン−１８−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，１８−ジオキソ−７，９，１２，１５−テトラオキサ−４−アザオクタデカン−１８−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド、および
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
からなる群より選択される、化合物またはこの医薬として許容される塩。

【請求項6】

治療有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。

【請求項7】

１つ以上の化学療法剤をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

抗癌治療で同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として、請求項１で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、１つ以上の化学療法剤とを含む、製品。

【請求項9】

薬品として使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。

【請求項10】

癌を治療する方法に使用するための、請求項１で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。

【請求項11】

癌が、膀胱癌腫、乳癌腫、結腸癌腫、腎臓癌腫、肝臓癌腫、小細胞肺癌を含む肺癌腫、食道癌腫、胆嚢癌腫、卵巣癌腫、膵臓癌腫、胃癌腫、頸癌腫、甲状腺癌腫、前立腺癌腫および扁平上皮細胞癌腫を含む皮膚癌腫などの癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；メラノーマ、セミノーマ、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍であることを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物。

【請求項12】

癌を治療するための方法であって、有効量の請求項１で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項13】

これを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

癌を治療するための薬品の製造における、請求項１で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。

【請求項15】

コンジュゲートの調製における、請求項１で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新たな官能性チエノ−インドール誘導体、これらの調製方法、これらを含有する医薬組成物、およびある特定の悪性腫瘍の治療におけるこれら使用に関する。本発明はまた、コンジュゲートの調製におけるこれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

化学療法剤の選択性の欠如は、癌治療における主要な問題である。

【0003】

抗癌治療は、様々な機構で急速に増殖する細胞に作用する細胞毒性薬に主に基づいている。細胞毒性薬は、通常、ＤＮＡ複製を直接的または間接的に妨げることによって癌細胞の増殖を阻害する。この治療法は様々な腫瘍型に有効であったが、幾つかの制限に悩まされている：実際、細胞増殖を妨げることにより、頻繁に増殖する正常細胞にも影響を与える。これらには、骨髄、胃腸管の細胞および毛包が含まれる。用量制限副作用はこれらの組織で観察されることが多く、免疫抑制、胃腸管毒性および脱毛につながる。従って、前記用量制限副作用により、腫瘍を完全に根絶するであろう薬物濃度を達成することができない。

【0004】

腫瘍細胞に対する選択性の欠如に加えて、細胞毒性薬は一部の場合には非最適な物理化学的特性を示すので適切な薬物動態特性が欠如しており、患者におけるこれらの使用が制限される。

【0005】

薬物を輸送して腫瘍標的化を改善することができるか、またはこの薬物動態特性を改変することができる分子に細胞毒性薬を薬物抱合することは、上記問題を解決するために行われてきた戦略の１つである。

【0006】

細胞毒性薬とタンパク質、ペプチド、アプタマー、ポリマーまたはナノ粒子との様々なコンジュゲーションの例であって、優れた標的送達を可能にし、溶解性および一部の場合には他の薬物動態特性を改善し（例えば、薬物の半減期または局所濃度を増加させ）、薬物の性能を改善する例が報告されている。事実問題として、得られたコンジュゲートは、細胞毒性剤とコンジュゲートした特定の分子の性質に応じて、溶解性、細胞透過性、インビボ治療域、制御放出、標的到達能などの点で改善された特性を有する。

【0007】

この理由により、様々な種類の分子とコンジュゲートするのに適切な官能性細胞毒性剤の開発についての要求が高まっている。

【0008】

細胞毒性薬としてのチエノ−インドール誘導体が、ＧＢ２３４４８１８に記載されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】英国特許出願公開第２３４４８１８号明細書

【発明の概要】

【0010】

本発明の第１の目的は、細胞毒性活性を有する以外に、コンジュゲートするのにも適切な官能性チエノ−インドール誘導体を提供することである。

【0011】

従って、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）または（ＩＩ）

【0012】

【化1】

（式中、
Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって基（Ｄ）または（Ｇ）：

【0013】

【化2】

（式中、Ｒ_５は、水素または直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルである。）を形成し；
Ｒ_３およびＲ_４はそれぞれ独立して、水素、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキルであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｘはそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ_４−であり、ここで、Ｒ_４は、上で定義したとおりであり；
Ｙはそれぞれ独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；
Ｒ_７およびＲ_８は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、シアノ、−ＮＨＣＯＯＲ_３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ_２または−ＮＲ_３Ｒ_４であり、ここで、Ｒ_３およびＲ_４は、上で定義したとおりであり；
Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＯ−であり；
Ｌは存在しないか、または化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程による１つ以上の活性化工程後に場合により切断される条件付きで切断可能な部分であり；
Ｗは存在しないか、または１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであり；
Ｚは存在しないか、またはペプチド、非ペプチドもしくはハイブリッドペプチドおよび非ペプチドリンカーであり；
ＲＭは存在しないか、または基Ａ、Ｌ、ＷまたはＺの１つ以上に結合している反応性部分であり；
Ｒ_６は、脱離基であり；
Ａ_１は存在しないか、またはＡであり、ここで、Ａは、上で定義したとおりであり；
Ｌ_１は、水素またはＬであり、ここで、Ｌは、上で定義したとおりである。）の化合物；
またはこの医薬として許容される塩
（ただし、
１）Ｌ_１が水素である場合、Ａ_１はＡであり；
２）Ａ_１が存在しない場合、ＲＭは存在する。）を提供することである。

【0014】

Ｌ_１が水素または条件付きで切断可能な部分であり、Ｏ−Ｌ_１結合が破壊されて−ＯＨ官能基が生じる場合、式（ＩＩ）の化合物は、文献に報告されている十分に考察された反応機構を介して式（Ｉ）の化合物に変換され得ることに留意する（例えば、Ｂａｉａｒｄ，Ｒ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，８５，５６７−５７８；Ｚｈａｏ，Ｒ．Ｙ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７６６−７８２を参照のこと。）。

【0015】

Ａの定義によれば、Ｌ、Ｗ、Ｚ、ＲＭの少なくとも１つが存在する必要があるので、式（Ｉ）の化合物は１つの官能基化を有するが、

【0016】

【化3】

式（ＩＩ）の化合物は、１つまたは２つの官能基化を有し得ることに留意するべきである。

【0017】

具体的には、
Ａ_１が存在しない場合

【0018】

【化4】

またはＬ_１が水素である場合

【0019】

【化5】

式（ＩＩ）の化合物は１つの官能基化を有する。

【0020】

Ａ_１が存在し、Ｌ_１が水素ではない場合

【0021】

【化6】

式（ＩＩ）の化合物は２つの官能基化を有する。

【0022】

本発明はまた、標準的な合成変換からなる方法によって調製される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で表される官能性チエノ−インドール化合物、およびこれらの異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドを合成する方法を提供する。

【0023】

本発明はまた、癌を治療するための方法であって、有効量の上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を、これを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。これを必要とする哺乳動物は、例えば、ヒトであり得る。

【0024】

本発明はまた、癌、細胞増殖性障害およびウイルス性感染症を治療する方法に使用するための、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を提供する。

【0025】

好ましくは、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、癌、例えば癌種、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む。）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌を含む。）；リンパ系の造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む。）；骨髄系の造血器腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む。）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む。）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫およびシュワン細胞腫を含む。）；他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角膜黄色腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍を治療する方法に使用するためのものである。

【0026】

さらに、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、特定の細胞増殖性障害、例えば、良性前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス（ＦＡＰ）、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症を伴う血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などを治療する方法に使用するためのものである。

【0027】

さらに、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、腫瘍血管形成および転移を阻害する方法、ならびに臓器移植拒絶反応および宿主対移植片疾患を治療する方法に使用するためのものである。

【0028】

本発明はまた、治療有効量の上で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体および／または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0029】

本発明はさらに、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物と、１つ以上の化学療法剤とを含む医薬組成物を提供する。

【0030】

本発明はさらに、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ２剤、抗ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンなどの公知の抗癌治療と組み合わせて式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0031】

さらに、本発明は、抗癌治療で同時使用、個別使用または逐次使用するための複合調製物として、上で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこの医薬として許容される塩と、１つ以上の化学療法剤とを含む製品を提供する。

【0032】

さらに別の態様では、本発明は、薬品として使用するための、上で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を提供する。

【0033】

さらに、本発明は、抗癌活性を有する薬品の製造における、上で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。

【0034】

最後に、本発明は、コンジュゲートの調製における、上で定義した式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の使用を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0035】

【図1】未反応のＭＣＭ２タンパク質のデコンボリューション質量スペクトルを示す。

【図2】化合物１と反応したＭＣＭ２タンパク質のデコンボリューション質量スペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0036】

特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有することを意図する。

【0037】

式（Ｉ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって（Ｄ）を形成し、Ｒ_５はメチルであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７およびＲ_８は水素であり、ｎは０または１であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＣＨ＝であり、Ａ、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上で定義したとおりである。）の化合物は、式（Ｉａ）

【0038】

【化7】

の化合物である。

【0039】

式（ＩＩ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって（Ｄ）を形成し、Ｒ_５はメチルであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７、Ｒ_８およびＬ_１は水素であり、ｎは０または１であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＣＨ＝であり、Ｒ_６は塩素であり、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上で定義したとおりである。）の化合物は、式（ＩＩａ）

【0040】

【化8】

の化合物である。

【0041】

式（ＩＩ）（式中、Ｒ_１およびＲ_２は一緒になって（Ｄ）を形成し、Ｒ_５はメチルであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_７およびＲ_８は水素であり、ｎは０または１であり、Ｘは−ＮＨ−であり、Ｙは−ＣＨ＝であり、Ｒ_６は塩素であり、Ｌ_１は水素以外の上で定義したとおりであり、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは上で定義したとおりである。）の化合物は、式（ＩＩｂ）

【0042】

【化9】

の化合物である。

【0043】

「直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」という用語により、本発明者らは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの基のいずれかを意図する。

【0044】

「直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル」という用語により、本発明者らは、例えば、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチルなどの基のいずれかを意図する。

【0045】

「直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」という用語により、本発明者らは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの基のいずれかを意図する。

【0046】

「ハロゲン」という用語により、本発明者らは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意図する。

【0047】

「直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキル」という用語により、本発明者らは、例えば、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−アミノエチル、４−アミノブチル、３−アミノブチル、３−アミノブチルなどの基のいずれかを意図する。

【0048】

本明細書で使用される「Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル」という用語は、１個の環または２個以上の環が縮合したものからなり得る飽和または不飽和非芳香族全炭素単環を指す。例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、デカリニルおよび１，４−シクロヘキサジエニルが含まれる。

【0049】

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」という用語は、１個の環または２個以上の環が縮合したものからなり得る飽和または不飽和非芳香族Ｃ_４−Ｃ_８炭素環であって、１から４個の炭素原子が窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子で置換されているものを指し、前記ヘテロ原子は互いに直接結合していてもよく、窒素および硫黄は場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により第４級のものでもよい。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えば、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、デカヒドロキノリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニルおよびモルホリニルである。

【0050】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、場合により単結合によって互いに縮合または連結された１から４個の環系の一炭素環式、二炭素環式または多炭素環式炭化水素であって、炭素環の少なくとも１個が芳香族であるものを指し、「芳香族」という用語は、完全に共役しているπ電子結合系を指す。このようなアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはアントラセニル基である。

【0051】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄の中から選択される１から４個のヘテロ原子を有する典型的には４から７員複素環の芳香族複素環を指し、窒素および硫黄は場合により酸化されていてもよく、窒素は場合により第４級のものでもよい；前記ヘテロアリール環は、場合により、１個または２個以上の環が縮合した芳香族および非芳香族炭素環および複素環へとさらに縮合または連結され得る。ヘテロ原子は互いに直接結合していてもよい。ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ピリジニル、ピリミジル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チエニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリルおよびキノリルが含まれる。一実施形態では、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む。「Ｃ_１ヘテロアリール基」は、１個の炭素のみがヘテロ芳香族基の環系中に存在することを示すことに留意するべきである（従って、任意の置換基中の炭素原子は計数されない。）。このようなヘテロ芳香族基の例は、テトラゾリル基である。

【0052】

「脱離基」という用語は、置換反応において他の基により置換され得る基を指す。このような脱離基は当技術分野で周知であり、例には、限定されないが、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、アジド、スルホネート（例えば場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルカンスルホネート、例えばメタンスルホネートおよびトリフルオロメタンスルホネート、または場合により置換されているＣ_７−Ｃ_１２アルキルベンゼンスルホネート、例えばｐ−トルエンスルホネート）、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレート、アミノカルボキシレート（カルバメート）およびアルキルカルボキシレート（カルボネート）が含まれる。飽和炭素での置換には、ハロゲン化物およびスルホネートが好ましい脱離基である。カルボニル炭素での置換には、ハロゲン化物、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、カルボキシレートまたはアルコキシカルボキシレート（カルボネート）が例えば脱離基として用いられ得る。また「脱離基」という用語は、脱離反応、例えば電子カスケード反応またはスピロ環化反応の結果として脱離する基も指す。この場合は、ハロゲン化物、スルホネート、アジド、アミノカルボキシレート（カルバメート）またはアルコキシカルボキシレート（カルボネート）が例えば脱離基として用いられ得る。

【0053】

「活性エステル」という用語は、エステル部分のアルコキシ基が優れた脱離基である官能基を指す。このようなアルコキシ基の例には、限定されないが、スクシンイミド−Ｎ−オキシド、ｐ−ニトロフェノキシド、ペンタフルオロフェノキシド、テトラフルオロフェノキシド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび同程度の脱離能を有する基が含まれる。未置換のアルキルに基づくアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシおよびｔ−ブトキシは優れた脱離基とは見なされず、従って、メチルエステル、エチルエステル、イソプロピルエステルおよびｔ−ブチルエステルは活性エステルと考えない。

【0054】

「求核物質」という用語は、求核基を有する分子を指す。「求核基」という用語は、電子対を求電子基に供与して化学反応における化学結合を形成する種を指す。このような求核基の例には、限定されないが、ハロゲン、アミン、ニトリル、アジド、アルコール、アルコキシドアニオン、カルボン酸アニオン、チオール、チオレートなどが含まれる。

【0055】

「求電子基」という用語は、求核基から電子対を受け取って化学反応における化学結合を形成する種を指す。このような求電子基の例には、限定されないが、エステル、アルデヒド、アミド、ケトンなどが含まれる。

【0056】

「アルキル化部分」という用語は、１つ以上の切断可能な結合の破壊後に依然として残っている構造であって、核酸鎖に共有結合していてもよいし、または核酸鎖に共有結合していなくてもよい構造を指す。

【0057】

「非天然アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸のＤ−立体異性体を指す。

【0058】

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機酸、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。

【0059】

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の医薬として許容される塩には、無機または有機塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、非環式または環式アミンとの塩も含まれる。

【0060】

不斉中心または異性体中心の別の形態が本発明の化合物に存在する場合、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含むこのような１つ以上の異性体の形態はすべて、本明細書に包含されることが意図される。不斉中心を含有する化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマー的に豊富な混合物として使用してもよいし、またはラセミ混合物を周知の技術を用いて分離してもよく、個々のエナンチオマーを単独で使用してもよい。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）の異性体は両方とも、本発明の範囲内である。

【0061】

化合物が互変異性型で存在し得る場合、各形態は、平衡状態でまたは大部分は一方の形態で存在するかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれると企図される。

【0062】

条件付きで切断可能な部分Ｌ
Ｌ部分は、存在する場合には、ある特定の条件に置かれるとまたはある特定の条件下において化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程によって切断され得る条件付きで切断可能な基である。これらの条件の１つは、例えば、本発明の化合物を水性環境中におきＬの加水分解を導くこと、または本発明の化合物をＬを認識し切断する酵素を含む環境中におくこと、または本発明の化合物を還元条件下におき、Ｌの還元および／または除去を導くこと、または本発明の化合物を酸化条件下におき、Ｌの酸化および除去を導くこと、または本発明の化合物を例えばＵＶ光のような放射線と接触させ、Ｌの切断を導くこと、または本発明の化合物を熱と接触させ、Ｌの切断を導くことであってよい。この条件は、循環血液中のユビキタス酵素の存在により、本発明の化合物を動物、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトに投与した後に直接満たされ得る：または、前記条件は、例えば、内部要因（例えば、標的特異的酵素または低酸素）の存在または外部要因（例えば、放射線、磁場）の適用によって、該化合物が、特定の器官、組織、細胞、細胞内標的または細菌、ウイルスもしくは微生物標的に局在化するときに満たされ得る。

【0063】

Ｌの切断は、式（Ｉ）の化合物におけるＡとＬとの間の、または式（ＩＩ）の化合物におけるＡ_１とＬとの間のもしくは酸素とＬ_１との間の結合が破壊されることを意味する：

【0064】

【化10】

式（ＩＩ）の化合物において、２個の条件付きで切断可能な基が存在し得ることに留意するべきである。この場合、２個の該部分は同じものでもよいしまたは同じものではなくてもよく、同じ切断条件を必要としてもよいしまたは同じ切断条件を必要としなくてもよい。

【0065】

一実施形態では、Ｌは、体の他の部分と比較して標的細胞の周辺もしくは内部に存在する酵素もしくは加水分解条件によって、または標的細胞の周辺もしくは内部にのみ存在する酵素もしくは加水分解条件によって切断される部分であり得る。標的部位特異性が、標的部位における前記Ｌの選択的変換および／または切断にのみ基づいて達成される場合、切断を引き起こす条件は、好ましくは、少なくともある程度は標的部位特異的なはずであることを認識することが重要である。一実施形態では、Ｌの切断は細胞内で起こる。

【0066】

別の実施形態では、Ｌの切断は細胞外で起こる。

【0067】

別の実施形態では、Ｌの切断は、ユビキタス細胞内酵素によって起こる。

【0068】

好ましい一実施形態では、Ｌは、循環血液中に存在するユビキタス酵素（例えば、エステラーゼ）もしくは例えばプロテアーゼおよびホスファターゼなどの細胞内酵素によって、またはｐＨ制御加水分解によって切断される部分であり得る。従って、Ｌは、場合により連結原子Ａまたは酸素と一緒になって、インビボで切断され得るカーボネート、カルバメート、尿素、エステル、アミド、イミン、ヒドラゾン、ヒドラジド、ジスルフィド、エーテル、アセタール、ケタールまたはリン酸基を形成し得る。

【0069】

より好ましい実施形態では、Ａは−Ｏ−あり、Ｌは、
−ＮＨＣＯＲ_９（ＩＩＩａ）；−ＮＨＣＯＮＨＲ_９（ＩＩＩｂ）；−ＮＨＣＯＯＲ_９（ＩＩＩｃ）；−ＮＨＲ_９（ＩＩＩｄ）；

【0070】

【化11】

（式中、
Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立して存在しないか、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基であり；ｎ_１は、０から４の整数であり、ｎは、上で定義したとおりである。）から選択される基である。

【0071】

本発明によれば、特に断らない限り、上記Ｒ_９およびＲ_１０基は、これらの自由位置のいずれかにおいて、１個以上の基、例えば、ハロゲン、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、ポリフッ化アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ポリフッ化アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから独立して選択される１から３個の基によって場合により置換されていてもよい。

【0072】

別のより好ましい実施形態では、Ａは−Ｎ−であり、Ｌは、

【0073】

【化12】

（式中、
Ｒ_９およびｎ_１は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。

【0074】

別のより好ましい実施形態では、ＡはＣ＝Ｏであり、Ｌは、

【0075】

【化13】

（式中、
Ｒ_９、Ｒ_１０およびｎ_１は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。

【0076】

別のより好ましい実施形態では、Ｌは存在しない。

【0077】

自壊性システムＷ
Ｗ基は、存在する場合には、１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムであって、式（Ｉ）の化合物においては、一方の側で部分ＬまたはＡ（Ｌが存在しない場合）に安定的に結合しており、反対側でＺまたはＲＭ（Ｚが存在しない場合）に安定的に結合している自壊性システムである；式（ＩＩ）の化合物においては、Ｗは、一方の側で部分ＬもしくはＡ_１（Ｌが存在しない場合）または部分Ｌ_１に安定的に結合しており、反対側でＺまたはＲＭ（Ｚが存在しない場合）に安定的に結合している。ＷとＬ（またはＡ）との間のまたはＷとＬ_１（または酸素）との間の結合は、上記のようにある特定の条件に置かれてまたはある特定の条件下において化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程によって活性化されると不安定になり、場合により対応する部分：

【0078】

【化14】

の放出につながり得る。

【0079】

式（ＩＩ）の化合物において、２個の自壊性システムが存在し得ることに留意する。この場合、２個の該システムは同じものでもよいしまたは同じものではなくてもよく、同じ切断条件を必要としてもよいしまたは同じ切断条件を必要としなくてもよい。

【0080】

例えば、溶解性を改善するために、またはアルキル化部分と反応性部分（ＲＭ）との間の空間を改善するために、自壊性システムを式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に組み込むことができる；加えて、前記自壊性システムは、求核物質に対するＲＭの反応性を調節することができる。

【0081】

自壊性システムは当業者に公知である：例えば、ＷＯ２００２／０８３１８０およびＷＯ２００４／０４３４９３に記載されているもの；またはＴｒａｎｏｙ−Ｏｐａｌｉｎｓｉ，Ａ．ｅｔａｌ．．ＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，６１８−６３７に記載されているものを参照のこと。自壊性システムの他の例には、限定されないが、場合により置換されている４−アミノ酪酸アミド、適切に置換されているビシクロ［２．２．１］−およびビシクロ［２．２．２］−環系または２−アミノフェニルプロピオン酸アミド（ＷＯ２００５／０７９３９８、ＷＯ２００５／１０５１５４およびＷＯ２００６／０１２５２７；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔａｌ，．Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖ．２００３，５５，２１７−２５０；Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ，Ｗ．Ｄ．；ｅｔａｌ，．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１４４７−１４５１を参照のこと。）が含まれる。

【0082】

好ましい一実施形態では、Ｗは、連結基Ｌ、ＺまたはＲＭと一緒になって、活性化されると場合により切断され得るカーボネート、カルバメート、尿素、エステル、アミド、エーテルまたはチオアミド結合基を形成し得る。

【0083】

より好ましい実施形態では、Ｗは、

【0084】

【化15】

（式中、
Ｒ_９およびＲ_１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；
Ｒ_１１およびＲ_１２はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチルまたは直鎖状もしくは分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシメチルであり；
ｍは、０から３の整数であり；および
Ａ_２は、−ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＮＲ_１２または−ＮＲ_１２−であり、ここで、Ｒ_１２は、上で定義したとおりである。）から独立して選択される１つ以上の自壊性基を含む自壊性システムである。

【0085】

別のより好ましい実施形態では、Ｗは、

【0086】

【化16】

（式中、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；および
Ｒ_１１は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。

【0087】

別のより好ましい実施形態では、Ｗは存在しない。

【0088】

Ｚリンカー
Ｚリンカーは、存在する場合には、ペプチド性（Ｚ_１）、非ペプチド性（Ｚ_２）またはハイブリッド（Ｚ_３）であり得、ここで、前記ハイブリッドリンカーは、ペプチド性および非ペプチド性である；式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物において、前記Ｚリンカーは、上記のようにある特定の条件に置かれるとまたはある特定の条件下において化学的、光化学的、物理的、生物学的または酵素的な過程によって切断され得る：

【0089】

【化17】

Ｚリンカーは、直鎖状または分枝状であり得る。

【0090】

Ｚとこの左側部分との間のまたはＺと場合によりＲＭとの間の結合は、アミド、カーボネート、ジスルフィドまたはカルバメート結合であり得る。

【0091】

一実施形態では、Ｚは、タンパク質分解酵素、例えば、プラスミン、カテプシン、例えば、カテプシンＢ、β−グルクロニダーゼ、ガラクトシダーゼ、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕ−ＰＡ）またはマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのメンバーによって切断され得るペプチドリンカーＺ_１である。

【0092】

別の実施形態では、Ｚは、１つ以上の非ペプチド性水溶性部分を含有し得る非ペプチドリンカーＺ_２である：この場合、リンカーは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水溶性に寄与する。

【0093】

別の実施形態では、Ｚ_２は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の凝集を減少させる１つ以上の非ペプチド部分を含有し得る非ペプチドリンカーであり、これは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の水溶性も増加させる部分／複数の部分でもよいし、または前記部分／複数の部分ではなくてもよい。

【0094】

例えば、非ペプチド水溶性Ｚ_２リンカーは、オリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含有し得る。

【0095】

別の実施形態では、Ｚは、一般式
Ｚ_１−Ｚ_２またはＺ_２−Ｚ_１
（式中、Ｚ_１およびＺ_２は、上で定義したとおりである。）のペプチド残基または非ペプチド残基の両方を含有し得るハイブリッドリンカーＺ_３である。ハイブリッドリンカーは、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物の溶解性に寄与し得、および／またはタンパク質分解酵素によって、例えば、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーのメンバーによって切断可能な基質であり得る。

【0096】

好ましい実施形態では、Ｚ_１は、天然Ｌ−アミノ酸、非天然Ｄ−アミノ酸、合成アミノ酸を含む単一アミノ酸、ジペプチド、トリペプチド、テトラペプチドもしくはオリゴペプチド部分またはこれらの任意の組み合わせであり、Ｃ末端またはＮ末端アミノ酸残基の一方はＷ（ＬまたはＡまたは−Ｏ−）に連結されており、他方の末端アミノ酸は−ＣＯＯＨもしくは−ＮＨ_２基で終了しているかまたはＲＭに連結されている。

【0097】

より好ましい実施形態では、Ｚ_１は、このＣ末端を介してＷに、またはＷが存在しない場合はＬに、またはＷおよびＬの両方が存在しない場合はＬに連結されたジペプチドまたはトリペプチドである。

【0098】

別のより好ましい実施形態では、ジペプチドまたはトリペプチドのＣ末端アミノ酸残基は、グリシン、アラニン、アルギニンおよびシトルリンから選択され；Ｎ末端アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸から選択され；好ましくは、トリペプチドの場合、中央のアミノ酸残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニンおよびプロリンから選択される。

【0099】

別のより好ましい実施形態では、Ｚ_１は、Ｃ末端アミノ酸が任意の天然または非天然アミノ酸から選択され、Ｎ末端アミノ酸残基が６−アミノヘキサン酸であるペンタペプチドを含む。

【0100】

好ましい実施形態では、Ｚ_２は、オリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含有し得る。

【0101】

より好ましい実施形態では、Ｚ_２は、

【0102】

【化18】

（式中、Ｒ_９およびＲ_１０のうちの一方は存在せず、他方は上で定義したとおりであり；および
ｐは、１から２０の整数である。）から選択される基である。

【0103】

好ましい実施形態では、Ｚ_３は、
ペプチド部分Ｚ_１（ここで、Ｚ_１は、天然Ｌ−アミノ酸および非天然Ｄ−アミノ酸を含む単一アミノ酸、トリペプチドまたはテトラペプチドである。）；および
オリゴエチレングリコールもしくはポリエチレングリコール部分またはこれらの誘導体を含む非ペプチド部分Ｚ_２
を含むハイブリッド部分である。

【0104】

別の実施形態では、Ｚは存在しない。

【0105】

反応性部分ＲＭ
ＲＭ部分は、存在する場合には、反応性部分の前官能化を必要とせずに比較的穏やかな条件下において求核物質と反応し得る求電子基である；反応性部分と前記求核物質との間の前記反応は、いくらかの熱、圧力、触媒、酸および／または塩基の適用のみを必要とするであろう。

【0106】

従って、ＲＭ部分が存在する場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、異なる種類の求核物質とコンジュゲートする。

【0107】

ＲＭ部分が存在しない場合、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ａ、Ａ_１、Ｌ、ＷおよびＺ部分上に存在する求核基の１つ以上を介して異なる種類の求電子物質とコンジュゲートする。

【0108】

式（Ｉ）の化合物において、ＲＭは、Ａ、Ｌ、ＷまたはＺ基の１つに連結されている；式（ＩＩ）の化合物において、ＲＭは、Ａ_１、Ｌ、Ｌ_１、Ｗ、Ｚ基または酸素原子の１つに連結されている：

【0109】

【化19】

反応性部分の例には、限定されないが、カルバモイルハライド、アシルハライド、活性エステル、無水物、α−ハロアセチル、α−ハロアセトアミド、マレイミド、イソシアネート、イソチオシアネート、ジスルフィド、チオール、ヒドラジン、ヒドラジド、塩化スルホニル、アルデヒド、メチルケトン、ビニルスルホン、ハロメチルおよびスルホン酸メチルが含まれる。

【0110】

本発明の好ましい一実施形態では、求核物質上の求核基が−ＮＨ−、−ＮＨ_２または−ＯＨである場合、反応性部分ＲＭは、限定されないが、

【0111】

【化20】

（式中、Ｒ_１３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであるか、または−ＮＯ_２および−ＣＮ基を含む電子求引基であり；
ｒは、０から７の整数であり；および
Ｒ_１１およびＲ_１２は、上で定義したとおりである。）から選択される基である。

【0112】

本発明の別の好ましい実施形態では、求核物質上の求核基がＣＯＯＨである場合、反応性部分ＲＭは、限定されないが、

【0113】

【化21】

から選択される基である。

【0114】

本発明の別の好ましい実施形態では、求核物質上の求核基が−ＳＨである場合、反応性部分ＲＭは、限定されないが、

【0115】

【化22】

（式中、Ｒ_１３は、上で定義したとおりである。）
から選択される基である。

【0116】

特に好ましいのは、式（Ｉａ）

【0117】

【化23】

（式中、
Ａは、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｌは存在しないか、または

【0118】

【化24】

であり；
Ｗは存在しないか、または

【0119】

【化25】

であり、
Ｚは存在しないか、または

【0120】

【化26】

であり、
ＲＭは存在しないか、または

【0121】

【化27】

である。）の化合物である。

【0122】

他の特に好ましい化合物は、式（ＩＩａ）

【0123】

【化28】

（式中、
Ａ_１はＡであり、Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｌは存在しないか、または

【0124】

【化29】

であり；
Ｗは存在しないか、または

【0125】

【化30】

であり、
Ｚは存在しないか、または

【0126】

【化31】

であり、
ＲＭは存在しないか、または

【0127】

【化32】

である。）の化合物である。

【0128】

他の特に好ましい化合物は、式（ＩＩｂ）

【0129】

【化33】

（式中、
Ａ_１はＡであり、Ａは−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｌは存在しないか、または

【0130】

【化34】

であり；
Ｗは存在しないか、または

【0131】

【化35】

であり、
Ｚは存在しないか、または

【0132】

【化36】

であり、
ＲＭは存在しないか、または

【0133】

【化37】

である。）の化合物である。

【0134】

場合により医薬として許容される塩の形態である本発明の特定の非限定的な好ましい化合物（ｃｏｍｐｄ．）は、以下のものである：
１．（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
２．Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド、
３．（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
４．Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド、
５．（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
６．Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド、
７．（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
８．Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド、
９．Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝グリシンアミド、
１０．Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝グリシンアミド、
１１．Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
１２．Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
１３．（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，１８−ジオキソ−７，９，１２，１５−テトラオキサ−４−アザオクタデカン−１８−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
１４．（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，１８−ジオキソ−７，９，１２，１５−テトラオキサ−４−アザオクタデカン−１８−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート、
１５．（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
１６．（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］ピペラジン−１−カルボキシレート、
１７．Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド、および
１８．Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド。

【0135】

場合により医薬として許容される塩の形態である本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）のいずれかの具体的な化合物への言及については、実験の項および特許請求の範囲を参照のこと。

【0136】

本発明はまた、当技術分野で利用可能な技術および容易に入手可能な出発物質を用いて、下記反応経路および合成スキームを使用することによって、上で定義した式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を調製するための方法を提供する。本発明のある特定の実施形態の調製を以下の実施例で説明するが、当業者であれば、本発明の他の実施形態を調製するために、記載されている調製を容易に適合させ得ることを認識するであろう。例えば、本発明の非例示的な化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害基を適切に保護することによって、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件のルーチンな改変を行うことによって実施され得る。または、本明細書で参照されているかまたは当技術分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適合性を有すると認められる。

【0137】

当業者であれば全員が、前記方法に従って実施される任意の変換は、例えば、妨害基の保護などの標準的な改変を必要としてもよいし、当技術分野で公知の他の適切な試薬に変更してもよいし、または反応条件のルーチンな改変を行ってもよいことを認識するであろう。

【0138】

本発明は、上で定義した式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
ｂ）式（Ｘ）

【0139】

【化38】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりであり、Ａ_１は、Ａであり、ここで、Ａは、ＯＨ、ＮＨ_２およびＣＯＯＨから選択される飽和基である。）の化合物を式（ＸＩＩＩ）

【0140】

【化39】

（式中、Ｒ_１６は存在しないか、水素、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＲ_１７であり、ここで、Ｒ_１７は、カルボキシル基の活性化部分、例えば、活性化エステルであるか、または活性化−ＮＨ基、好ましくはトシルであり、
Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させること；
ｃ）式（ＶＩＩＩ）

【0141】

【化40】

（式中、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｌ、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の得られた化合物を式（ＩＸ）

【0142】

【化41】

（式中、Ｒ_１４は、水素または保護基であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_６は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させること；
場合により
ｄ）式（ＩＩ）’

【0143】

【化42】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりであり、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の得られた化合物を上で定義した式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）’’

【0144】

【化43】

（式中、Ｌ_１は、水素以外の上で定義したとおりであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりであり、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物を得ること；
または
ｂ’）上で定義した式（Ｘ）の化合物を上で定義した式（ＩＸ）の化合物と反応させること；
ｃ’）式（ＸＩＶ）

【0145】

【化44】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりである。）の得られた化合物を上で定義した式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させること；
場合により
ｄ）上で定義した式（ＩＩ）’の得られた化合物、または
ｄ’）式（ＩＩ）’’’’

【0146】

【化45】

（式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりであり、Ｌ_１、Ｗ、ＺおよびＲＭは、上で定義したとおりであり、これらのうちの少なくとも１個は存在する。）の得られた化合物を上で定義した式（ＸＩＩＩ）の化合物と反応させて、上で定義した式（ＩＩ）’’の化合物を得ること
場合により
ａ）工程ｃ）またはｃ’）で得られた式（ＩＩ）’’の化合物を変換して、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を得ること
を含むことを特徴とする方法を提供する。

【0147】

従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製は、以下のスキーム１に示される。

【0148】

スキーム１

【0149】

【化46】

工程ａ）に従って、当技術分野で報告されている周知の手順によって反応を実施する（例えば、Ｂｏｇｅｒ，Ｄ．Ｌ；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，２３０１−２３０２を参照のこと。）。この方法の非限定的な例は、塩基性条件、例えばＴＥＡ、ＮａＨＣＯ_３またはＤＢＵなどを使用することである。ＤＣＭまたはＤＭＦまたはこれらの混合物中、２０℃から還流で、３０分間から約２４時間にわたって反応を実施する。

【0150】

工程ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｂ’）ｃ’）およびｄ’）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＭＦ中、場合により縮合剤、例えばＤＣＣ、ＥＤＣなどの存在下においてカップリング反応を実施し；好ましくは、２０℃から還流で、３０分間から約２４時間にわたって反応を実施する（一般的なカップリング試薬については、例えば、ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，ＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＢｕｉｌｄｉｎｇＢｌｏｃｋｓ，ＣａｔａｌｙｓｉｓａｎｄＣｏｕｐｌｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ３；ＡｎｄｒｅｗＢ．Ｈｕｇｈｅｓ，ＡｙｍａｎＥｌ−Ｆａｈａｍ，ＦｅｒｎａｎｄｏＡｌｂｅｒｉｃｉｏを参照のこと。）。以下の実験の部に報告されている具体的な化学的条件も参照のこと。

【0151】

工程ｃ’）に従って、式（ＩＩ）’’’の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応を行って、保護基の位置に応じた式（ＩＩ）’または（ＩＩ）’’’’の化合物を得ることができる。

【0152】

好ましくは、式（ＩＩ）（式中、ＲＭは存在せず、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｘ、Ｙ、Ａ_１、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｌ、Ｗ、Ｚおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を、
ｅ）式（ＶＩＩ）
Ｒ_１６−ＲＭ（ＶＩＩ）
（式中、Ｒ_１６は、上で定義したとおりであり、ＲＭは、上で定義したとおりであるが存在する。）の化合物と反応させて、式（ＩＩ）（式中、ＲＭは、上で定義したとおりであるが存在する。）の対応する化合物を得る。

【0153】

工程ｅ）に従って、上記ｂ）に記載されているようにカップリングを実施する。

【0154】

好ましくは、式（Ｘ）（式中、Ａ_１は、−ＯＨであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を、
ｆ）式（ＸＩＩＩ）

【0155】

【化47】

（式中、Ｒ_１６は存在せず、
Ｌは、式（ＩＩＩｆ）’または（ＩＩＩｇ）’

【0156】

【化48】

（式中、Ｒ_９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ_９は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）

【0157】

【化49】

（式中、Ａ_１は、−Ｏ−であり、Ｌは、式（ＩＩＩｆ）または（ＩＩＩｇ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る；
または
ｇ）式（ＸＩＩＩ）

【0158】

【化50】

（式中、Ｒ_１６は存在せず、
Ｌは、式（ＩＩＩｈ）’または（ＩＩＩｉ）’

【0159】

【化51】

【0160】

【化52】

（式中、Ａ_１は、−Ｏ−であり、Ｌは、式（ＩＩＩｈ）または（ＩＩＩｉ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る；
または
ｈ）式（ＸＩＩＩ）

【0161】

【化53】

（式中、Ｒ_１６は、活性化−ＮＨ−基、好ましくはトシルであり、
Ｌは、式−ＮＨＣＯＲ_９（ＩＩＩａ）、−ＮＨＣＯＮＨＲ_９（ＩＩＩｂ）、−ＮＨＣＯＯＲ_９（ＩＩＩｃ）または−ＮＨＲ_９（ＩＩＩｄ）’；
（式中、Ｒ_９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ_９は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）

【0162】

【化54】

（式中、Ａ_１は、−Ｏ−であり、Ｌは、式（ＩＩＩａ）から（ＩＩＩｄ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る；
または
ｉ）式（ＸＩＩＩ）

【0163】

【化55】

（式中、Ｒ_１６は、−ＯＨであり、
Ｌは、式（ＩＩＩｅ）

【0164】

【化56】

（式中、Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ_９またはＲ_１０のうちの１個は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）

【0165】

【化57】

（式中、Ａ_１は、−Ｏ−であり、Ｌは、式（ＩＩＩｅ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。

【0166】

工程ｆ）およびｇ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭまたはＤＭＦ中、０℃から還流で、３０分間から約２４時間にわたって反応を行う。文献に報告されている公知の手順を使用して、保護基の除去を実施する（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。）。

【0167】

工程ｈ）に従って、有機溶媒、好ましくはエーテル、ジオキサンまたはこれらとＬｉＨＭＤＳとの混合物中、ＰＴＳＡの存在下において、−１０℃から５０℃で、３０分間から約２４時間にわたって反応を実施する。文献に報告されている公知の手順を使用して、保護基の除去を実施する（例えば、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ；ＴｈｅｏｄｏｒａＷ．Ｇｒｅｅｅｎ，ＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓを参照のこと。）。

【0168】

工程ｉ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ、ＴＨＦ、ＣＨ_３ＣＮまたはＣＣｌ_４中、塩基、好ましくはＤＩＰＥＡの存在下において、−１０℃から５０℃で、３０分間から約２４時間にわたって反応を実施する。

【0169】

好ましくは、式（Ｘ）（式中、Ａ_１は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を、
ｊ）式（ＸＩＩＩ）

【0170】

【化58】

（式中、Ｒ_１６は、ハロゲン、好ましくは塩素、−ＯＨまたは−ＯＲ_１７であり、ここで、Ｒ_１７は、活性化カルボキシル基、好ましくはピロリジン−２，５−ジオン−１−イルであり、
Ｌは、式（ＩＩＩｊ）または（ＩＩＩｋ）

【0171】

【化59】

【0172】

【化60】

（式中、Ａ_１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｌは、式（ＩＩＩｊ）または（ＩＩＩｋ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。

【0173】

工程ｊ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中、塩基性条件、例えばＴＥＡで、場合により縮合剤、例えばＤＣＣおよびＥＤＣなどの存在下においてカップリング反応を実施する。０℃から還流で、３０分間から約２４時間にわたって反応を行う。

【0174】

好ましくは、式（Ｘ）（式中、Ａ１は、ＣＯＯＨであり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を、
ｋ）式（ＸＩＩＩ）

【0175】

【化61】

（式中、Ｒ_１６は、水素であり、
Ｌは、式（ＩＩＩｍ）または（ＩＩＩｎ）

【0176】

【化62】

（式中、
Ｒ_９およびＲ_１０はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ_９またはＲ_１０のうちの１個は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在する。）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）

【0177】

【化63】

（式中、Ａ_１は、−ＣＯ−であり、Ｌは、式（ＩＩＩｍ）または（ＩＩＩｎ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る；
または
ｌ）式（ＸＩＩＩ）

【0178】

【化64】

（式中、Ｒ_１６は存在せず、
Ｌは存在せず、
Ｗは、式（ＩＶａ）から（ＩＶｅ）、（ＩＶｈ）から（ＩＶｊ）

【0179】

【化65】

（式中、Ｒ_９は、水素であり、
Ｒ_１０は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ_１０は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在し、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、上で定義したとおりであり、
Ａ_２は、−ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＮＲ_１２または−ＮＲ_１２−であり、ここで、Ｒ_１２は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）

【0180】

【化66】

（式中、Ａ_１は、−ＣＯ−であり、Ｌは存在せず、Ｗは、式（ＩＶａ）から（ＩＶｅ）または（ＩＶｈ）から（ＩＶｊ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。

【0181】

工程ｋ）に従って、有機溶媒、好ましくはＤＣＭ中、塩基性条件、例えばＴＥＡで、場合により縮合剤、例えばＤＣＣおよびＥＤＣなどの存在下において、０℃から還流で、３０分間から約２４時間にわたって反応を実施する。

【0182】

工程ｌ）に従って、文献で周知の条件を使用して、カップリング反応を実施する（例えば、Ｓｃｏｔｔ，Ｃ．Ｊ．ｅｔａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１３４４−１３５８；ＡｍｉｎｏＡｃｉｄｓ，ＰｅｐｔｉｄｅｓａｎｄＰｒｏｔｅｉｎｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＢｕｉｌｄｉｎｇＢｌｏｃｋｓ，ＣａｔａｌｙｓｉｓａｎｄＣｏｕｐｌｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ３；ＡｎｄｒｅｗＢ．Ｈｕｇｈｅｓ，ＡｙｍａｎＥｌ−Ｆａｈａｍ，ＦｅｒｎａｎｄｏＡｌｂｅｒｉｃｉｏを参照のこと。）。

【0183】

好ましくは、式（Ｘ）（式中、Ａ_１は、−ＯＨまたは−ＮＨ_２であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８およびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を、
ｍ）式（ＸＩＩＩ）

【0184】

【化67】

（式中、Ｒ_１６は存在せず、
Ｌは存在せず、
Ｗは、式（ＩＶａ）から（ＩＶｊ）

【0185】

【化68】

（式中、Ｒ_１０は、−ＯＨであり、
Ｒ_９は、水素、ヒドロキシであるか、または直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４ヒドロキシアルキル、直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４スルフヒドリルアルキルおよび直鎖状または分岐状Ｃ_１−Ｃ_４アミノアルキルから選択される場合により置換されている基である。）の基であり、
Ｗ、ＺおよびＲＭは存在せず、
または
Ｒ_９は存在せず、
Ｗ、ＺまたはＲＭのうちの少なくとも１個は存在し、
Ｒ_１１、Ｒ_１２、ｍおよびＡ_２は、上で定義したとおりである。）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）

【0186】

【化69】

（式中、Ａ_１は、−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｌは存在せず、Ｗは、式（ＩＶａ）から（ＩＶｊ）の基であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｗ、Ｚ、ＲＭおよびｎは、上で定義したとおりである。）の化合物を得る。

【0187】

工程ｍ）に従って、上記ｌ）のようにカップリング反応を実施する。

【0188】

式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物は公知であるか、または当業者に公知の方法によってもしくは上記ＧＢ２３４４８１８もしくはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，（４６）ｐａｇｅ６３４−６３７に報告されているように調製することができる。

【0189】

式（ＸＩＩＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は公知であるか、または当業者に公知の方法によってもしくはＡｎｔｉｃａｎｃｅｒＡｇｅｎｔｓｉｎＭｅｄＣｈｅｍ２００８，（８）ｐａｇｅ６１８−６３７もしくはＷＯ２０１０／００９１２４に報告されているように調製することができる。

【0190】

上記のすべてについて、上記方法の変法のいずれか１つに従って式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を調製する場合、出発物質またはこの中間体内の任意の官能基であって、望ましくない副反応を生じさせ得る官能基を従来の技術に従って適切に保護する必要があることは、当業者には明らかである。同様に、これら後者のものを遊離脱保護化合物に変換することは、公知の手順に従って行うことができる。

【0191】

容易に認識されるように、上記方法に従って調製される式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来の技術を使用してこれらを式（Ｉ）の単一異性体に分離することは、本発明の範囲内である。

【0192】

薬理学
本発明の官能性チエノ−インドール誘導体は、抗腫瘍剤として有用である。

【0193】

従って、哺乳動物、例えばヒトまたは動物は、医薬有効量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の官能性チエノ−インドール誘導体をこれらに投与することを含む方法によって治療され得る。

【0194】

ヒトまたは動物の症状は、このようにして改善または向上され得る。

【0195】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の細胞毒性の評価は、下記のように評価される。

【0196】

インビトロ細胞増殖アッセイ
完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清）を含むホワイト３８４ウェルプレートに、Ａ２７８０ヒト卵巣およびＭＣＦ７ヒト乳癌細胞（細胞１２５０個／ウェル）を播種し、播種の２４時間後、０．１％ＤＭＳＯに溶解した化合物で処理した。細胞を３７℃および５％ＣＯ_２でインキュベートし、７２時間後、製造業者の説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用してプレートを加工した。

【0197】

ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏは、代謝活性細胞の指標であるＡＴＰ存在量の定量に基づく均一法である。ルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンによる発光に基づくシステムを使用して、ＡＴＰを定量する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。

【0198】

簡潔に言えば、試薬溶液２５μＬ／ウェルを各ウェルに追加し、５分間振盪した後、ルミノメーターによってマイクロプレートを読み取る。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。

【0199】

上記特定のインビトロ細胞増殖アッセイにおいて、本発明の式（Ｉ）または（ＩＩ）の代表的な化合物を試験した。

【0200】

試験した化合物はすべて、＜０．５μＭのＩＣ_５０値を有する。

【0201】

従って、当業者であれば認識することができるように、これらの代表的な化合物はすべて、抗腫瘍療法に特に有利である。

【0202】

さらに、本発明の官能性チエノ−インドール誘導体は、コンジュゲートするのに適切である。

【0203】

式（Ｉ）または（ＩＩ）の官能性誘導体がコンジュゲートされる能力を、これらをＭＣＭ２タンパク質とコンジュゲートすることによって評価した。

【0204】

ＭＣＭ２コンジュゲートの調製
１．５ｍｇ（０．０４５μｍｏｌ）のＭＣＭ２タンパク質（全長配列の残基１０から２９４に対応する（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢアクセッション番号Ｐ４９７３６およびＩｓｈｉｍｉｅｔａｌ．，２００１ＪｏｕｒｎａｌＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２７６，ｐａｇｅｓ４２７４４−４２７５２を参照のこと。））を０．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩溶液（ｐＨ７．２）に溶解し、５５μＬの１ＭＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８．５）を追加することによってｐＨ値を８．５に調整し、０．５ｍｇの化合物１を１０ｍｇ／ｍＬＤＭＳＯ溶液から追加した。反応物を室温で１時間インキュベートし、次いで、リン酸緩衝生理食塩溶液で馴化したＮＡＰ−１０カラムで反応混合物を脱塩し、タンパク質を含有する画分を収集してプールした。

【0205】

ＨＰＬＣ／ＥＳＩ質量分析によって、反応したＭＣＭ２を特性決定した。

【0206】

逆相ＨＰＬＣ法（ＰｏｒｏｓｈｅｌｌＣ３カラム７５×２．１ｍｍ、１１００ＡｇｉｌｅｎｔＨＰＬＣ機器）を、直交ＥＳＩソースを備えるＡｇｉｌｅｎｔ１９４６単一四重極質量分析検出器とカップリングした。

【0207】

図１は、未反応のＭＣＭ２タンパク質のデコンボリューション質量スペクトルを示しており、分子量（ｍ／ｚ）をｘ軸に示し、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表される強度をｙ軸に示す。

【0208】

未反応のＭＣＭ２タンパク質は、３３０５５Ｄａの分子量を示した。

【0209】

図２は、化合物１と反応したＭＣＭ２タンパク質のデコンボリューション質量スペクトルを示しており、分子量（ｍ／ｚ）をｘ軸に示し、秒当たりカウント（ｃｐｓ）で表される強度をｙ軸に示す。

【0210】

反応したＭＣＭ２タンパク質は、３３９４４Ｄａの分子量を示した。

【0211】

タンパク質分子量８８９Ｄａの増加は、１分子の化合物１が、ＭＣＭ２タンパク質上の利用可能な１個のシステイン残基に付加したことを示す。

【0212】

本発明の化合物は、単剤として、または公知の抗癌治療、例えば、細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、血管形成抑制剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤などと組み合わせた、放射線療法または化学療法のレジメンと組み合わせて投与され得る。

【0213】

固定用量として処方される場合、このような組み合わせ製品は、下記投与量範囲内の本発明の化合物および許容された投与量範囲内の他の医薬として活性な薬剤を用いる。

【0214】

式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、組み合わせ製剤が不適切な場合、公知の抗癌剤と逐次的に使用されてもよい。

【0215】

哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、投与量レベルは、患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。

【0216】

例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に採用される適切な投与量は、１日１回から５回で用量当たり約１ｍｇから約３００ｍｇの範囲であり得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル剤、糖またはフィルムコーティング錠剤、液体の液剤または懸濁剤の形態で経口投与することもできるし；坐剤の形態で直腸投与することもできるし；非経口（例えば、皮下、筋内）投与することもできるし、または静脈内および／もしくはクモ膜下腔内および／もしくは髄腔内注射もしくは輸液によって投与することもできる。

【0217】

本発明はまた、担体または希釈剤であり得る医薬として許容される賦形剤と共に、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物を含む。

【0218】

本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は従来方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；潤沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン類、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；染料；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；および、一般に医薬製剤で用いられる非毒性で病理学的に不活性な物質を含有し得る。この医薬調製物は、公知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣またはフィルムコーティング工程によって製造され得る。

【0219】

経口投与用の液体の分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であり得る。一例として、シロップ剤は、担体として、サッカロースまたはサッカロースとグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよびソルビトールを含有し得る。

【0220】

懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有し得る。筋内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例えば、ポリプロピレングリコール）および必要に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含有し得る。静脈内注射または輸液用の液剤は、担体として、滅菌水を含有してもよいし、または好ましくはこれらは滅菌水性等張性生理食塩水の形態でもよいし、もしくはこれらは担体としてプロピレングリコールを含有してもよい。坐剤は、活性化合物と一緒に、医薬として許容される担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有し得る。

【0221】

本発明をより上手く説明するために、これにいかなる限定を課すことなく、以下の実施例を次に示す。

【実施例】

【0222】

本発明の式（Ｉ）の一部の化合物の合成的調製を、以下の実施例で説明する。以下の実施例に従って調製した本発明の化合物はまた、^１Ｈ−ＮＭＲおよび／または精密質量データＥＳＩ（＋）によって特性を決定した。

【0223】

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００．５０ＭＨｚで作動し、５ｍｍのｚ軸ＰＦＧＩｎｄｉｒｅｃｔＤｅｔｅｃｔｉｏｎＰｒｏｂｅ（^１Ｈ｛^１５Ｎ−^３１Ｐ｝）を備えたＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ４００分光計で２８℃の一定温度において記録した。

【0224】

化学シフトは、残存溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−ｄ_６：特に断りのない限り、^１Ｈについて２．５０ｐｐｍ）を基準とした。データは、以下のとおりに報告する：化学シフト（δ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｂｒ．ｓ＝広域一重項、ｔｄ＝二重項の三重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｄｄ＝二重項の二重項の二重項、ｍ＝多重項、ｓｐｔ＝七重項）、カップリング定数（Ｊ、Ｈｚ）およびプロトンの数。

【0225】

精密質量データＥＳＩ（＋）は、前に記載されたとおりにＡｇｉｌｅｎｔ１１００ｍｉｃｒｏ−ＨＰＬＣシステムと直接接続されたＷａｔｅｒｓＱ−ＴｏｆＵｌｔｉｍａ質量分析計で得た（Ｍ．Ｃｏｌｏｍｂｏ，Ｆ．Ｒｉｃｃａｒｄｉ−Ｓｉｒｔｏｒｉ，Ｖ．Ｒｉｚｚｏ，ＲａｐｉｄＣｏｍｍｕｎ．ＭａｓｓＳｐｅｃｔｒｏｍ．２００４，１８，５１１−５１７）。

【0226】

以下の実施例および本出願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されない場合、用語はこれらの一般に認められている意味を有する。

【0227】

【表1】

【0228】

［実施例１］
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート（ＸＩＶ）
工程ｃ、工程ｃ’、脱保護、工程ｅ

【0229】

【化70】

【0230】

工程ｃ
ＧＢ２３４４８１８に報告されているように調製した（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−オール（（ＩＸ）、１１．４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣｌ（３５ｍｇ、４当量）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，（４６）ｐａｇｅ６３４−６３７に報告されているように調製した５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＶＩＩＩ）（２９ｍｇ、１．５当量）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、飽和含水ＮａＣｌを追加することによってクエンチした。ＥｔＯＡｃ（ｘ４）で抽出し、続いて、合わせた有機層を含水２ＭＨＣｌ（ｘ３）、飽和含水Ｎａ_２ＣＯ_３（ｘ３）および飽和含水ＮａＣｌ（ｘ３）で洗浄することによって、生成物の単離を実施した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して標記化合物１を得、次いで、これをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン１：１）によって精製する。

【0231】

【化71】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６７０（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．５０（ｓ，９Ｈ）１．７９（ｄｔ，Ｊ＝６．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ）２．６１（ｓ，２Ｈ）３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）９．２８（ｓ，１Ｈ）９．５２（ｓ，１Ｈ）１０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。

【0232】

類似の手順によって、以下の生成物を調製する：
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバメート（ＸＩＶ）

【0233】

【化72】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６７０（ＭＨ^＋）

【0234】

工程ｃ’
（８Ｓ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（ＸＶ）

【0235】

【化73】

中間体ＸＩＶ（４２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリドヒドロクロリド（ＸＩＩＩ）（３９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２７ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を追加した。窒素雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた有機層を食塩水で洗浄し（ｘ３）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９５：５）によって粗残留物を精製して、中間体ＸＶ（３０ｍｇ、５９％）を得た。

【0236】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ７９６（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）２．３９−２．９１（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ）３．４９−４．１４（ｍ，４Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．７９−４．８５（ｍ，１Ｈ）４．８７−４．９３（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６２−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｓ，１Ｈ）１０．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）.

【0237】

類似の手順によって、以下の生成物を調製する：
（８Ｒ）−６−（｛５−［（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート

【0238】

【化74】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ７９６（ＭＨ^＋）

【0239】

脱保護
（８Ｓ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド（ＸＶＩ）

【0240】

【化75】

中間体ＸＶ（２２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）の３．５ＭＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を３０分間撹拌してから、定常窒素気流下で溶媒を除去し、中間体ＸＶＩの塩酸塩（１８ｍｇ、８９％）を得た。

【0241】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６９６（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ２．５９（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）３．０５−３．４２（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．０１（ｍ，１Ｈ）３．５８−４．０８（ｍ，４Ｈ）４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ）４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６０（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）１０．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．７０（ｓ，１Ｈ）.

【0242】

類似の手順によって、以下の生成物を調製する：
（８Ｒ）−６−［（５−｛［（５−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−８−（クロロメチル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレートヒドロクロリド

【0243】

【化76】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６９６（ＭＨ^＋）

【0244】

工程ｅ
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌ、ＷおよびＺは存在しない；ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである；Ｌ_１＝４−メチルピペラジン−１−カルボニル、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物１）

【0245】

【化77】

中間体ＸＶＩジ−ヒドロクロリド（６ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（２．９ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００３ｍＬ）を追加した。窒素雰囲気下において、反応混合物を室温で９６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９５：５）によって残留物を精製して、最終化合物１（２ｍｇ、２９％）を得た。

【0246】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ８８９（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３９（ｍ，２Ｈ）１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，２Ｈ）１．７３（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ）２．２３−２．６７（ｍ，７Ｈ）２．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．９５（ｍ，４Ｈ）４．８３（ｍ，１Ｈ）４．９１（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１８（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）９．００（ｓ，１Ｈ）９．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．８８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）.

【0247】

類似の手順によって、以下の生成物を調製することができる：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル）カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌは存在せず、Ｗは−ＣＯＯＣＨ_２−（ｐ−Ｐｈ）−ＮＨ−であり、Ｚは−（ＣＯ）−シトルリン−バリン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである；Ｌ_１は４−メチルピペラジン−１−カルボニルであり、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物２）

【0248】

【化78】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２９４（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ_４）δ ｐｐｍ０．９２（ｍ，６Ｈ）１．４９−１．７５（ｍ，１０Ｈ）２．２５（ｍ，２Ｈ）２．３２（ｓ，４Ｈ）２．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）３．０６（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｍ，１Ｈ）３．４２（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）４．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７５（ｍ，１Ｈ）４．８３（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５５（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１８（ｍ，１Ｈ）８．５０（ｓ，２Ｈ）.

【0249】

（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌ、ＷおよびＺは存在せず、Ａ_１に連結されているＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである；Ｌ_１は４−メチルピペラジン−１−カルボニルであり、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物５）

【0250】

【化79】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ８８９（ＭＨ^＋）

【0251】

Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−（４−｛［（｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝カルバモイル）オキシ］メチル｝フェニル）−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌは存在せず、Ｗは−ＣＯＯＣＨ_２−（ｐ−Ｐｈ）−ＮＨ−であり、Ｚは−（ＣＯ）−シトルリン−バリン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである；Ｌ_１＝４−メチルピペラジン−１−カルボニル、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物６）

【0252】

【化80】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２９４（ＭＨ^＋）

【0253】

Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−｛２−［（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝グリシンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌは存在せず、Ｗは存在せず、Ｚは−（ＣＯ）−グリシン−ロイシン−フェニルアラニン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである；Ｌ_１＝４−メチルピペラジン−１−カルボニル、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物９）

【0254】

【化81】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２０６（ＭＨ^＋）

【0255】

Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−｛２−［（２−｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−１−メチル−４−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］オキシ｝−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）カルバモイル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝グリシンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌは存在せず、Ｗは存在せず、Ｚは−（ＣＯ）−グリシン−ロイシン−フェニルアラニン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである；Ｌ_１は４−メチルピペラジン−１−カルボニルであり、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物１０）

【0256】

【化82】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２０６（ＭＨ^＋）

【0257】

（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，１８−ジオキソ−７，９，１２，１５−テトラオキサ−４−アザオクタデカン−１８−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌは存在せず、Ｚは−ＣＯ−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］_４−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイルである；Ｌ_１は４−メチルピペラジン−１−カルボニルであり、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物１３）

【0258】

【化83】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１０８０（ＭＨ^＋）

【0259】

（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−［（５−｛［（５−｛［１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３，１８−ジオキソ−７，９，１２，１５−テトラオキサ−４−アザオクタデカン−１８−イル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１＝ＮＨ、Ｌは存在せず、Ｚは−ＣＯ−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］_４−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイルである；Ｌ_１は４−メチルピペラジン−１−カルボニルであり、Ｌ_１に連結されているＷ、ＺおよびＲＭは存在しない。］（化合物１４）

【0260】

【化84】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１０８０（ＭＨ^＋）

【0261】

［実施例２］
カップリング、脱保護、工程ｅ

【0262】

【化85】

【0263】

カップリング
ｔｅｒｔ−ブチル（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イルピペラジン−１，４−ジカルボキシレートの調製

【0264】

【化86】

ＧＢ２３４４８１８に報告されているように調製したＮ−（２−｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−６−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチル４−（クロロカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を追加した。窒素雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、得られた有機層を食塩水で洗浄し（ｘ４）、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−アセトン７：３）によって粗残留物を精製して、標記化合物（３０ｍｇ、１９％）を得た。

【0265】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ７６７（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．４８（ｓ，９Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，３Ｈ）３．５５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，９．５９Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．３６，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．３３−４．４２（ｍ，１Ｈ）４．８０−４．８６（ｍ，１Ｈ）４．８９−４．９４（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｓ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｓ，１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．６５（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．３８（ｄ，Ｊ＝１．２６Ｈｚ，１Ｈ）９．５６（ｓ，１Ｈ）１０．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。

【0266】

脱保護
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イルピペラジン−１−カルボキシレート

【0267】

【化87】

中間体（２５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ）の３．５ＭＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を２時間撹拌した。定常窒素気流下で溶媒を除去した後、残留物を真空下で乾燥させて、標記化合物（１１ｍｇ、４８％）を得た。

【0268】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６６７（ＭＨ^＋）

【0269】

工程ｅ
（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｌ_１に連結されているＷおよびＺは存在せず、Ｌ_１に連結されているＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである。］（化合物３）

【0270】

【化88】

塩酸塩（１１ｍｇ、０．０１５６ｍｍｏｌ）として先の工程で得られた脱保護誘導体の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−｛６−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−６−オキソヘキシル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．００６ｍＬ）を追加した。窒素雰囲気下において、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ９６：４）によって残留物を精製して、最終化合物３（６ｍｇ、４３％）を得た。

【0271】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ８６０（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ｐｐｍ１．３６（ｍ，２Ｈ）１．４９−１．６９（ｍ，４Ｈ）２．４４（ｍ，２Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｍ，１Ｈ）３．５２−３．８８（ｂｒｓ，８Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．３５（ｍ，１Ｈ）４．８０（ｍ，１Ｈ）４．８８（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）.

【0272】

同様に、適切な活性化誘導体を使用することによって、以下の化合物を調製した：
Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは−ＣＯＯＣＨ_２−（ｐ−Ｐｈ）−ＮＨ−であり、Ｚは−（ＣＯ）−シトルリン−バリン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである。］（化合物４）

【0273】

【化89】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２６５（ＭＨ^＋）
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ｐｐｍ０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）１．６３（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９１（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｍ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）３．２７（ｍ，１Ｈ）３．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）．３．６７（ｍ，１Ｈ）．３．７９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３３（ｍ，１Ｈ）４．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７９（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｍ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）.

【0274】

（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］ピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、ＷおよびＺは存在せず、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである。］（化合物７）

【0275】

【化90】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ８６０（ＭＨ^＋）

【0276】

Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは−ＣＯＯＣＨ_２−（ｐ−Ｐｈ）−ＮＨ−であり、Ｚは−（ＣＯ）−シトルリン−バリン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである。］（化合物８）

【0277】

【化91】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１２６５（ＭＨ^＋）

【0278】

Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは存在せず、Ｚは−（ＣＯ）−グリシン−ロイシン−フェニルアラニン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである。］（化合物１１）

【0279】

【化92】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１１７７（ＭＨ^＋）

【0280】

Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは存在せず、Ｚは−（ＣＯ）−グリシン−ロイシン−フェニルアラニン−（ＮＨ）−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイルである。］（化合物１２）

【0281】

【化93】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１１７７（ＭＨ^＋）

【0282】

（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］ピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは存在せず、Ｚは−ＣＯ−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］_４−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイルである。］（化合物１５）

【0283】

【化94】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１０６５（ＭＨ^＋）

【0284】

（８Ｒ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］ピペラジン−１−カルボキシレート［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは存在せず、Ｚは−ＣＯ−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］_４−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイルである。］（化合物１６）

【0285】

【化95】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１０６５（ＭＨ^＋）

【0286】

Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−５−カルバモイル−Ｎ−｛４−［（｛［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−オルニチンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは−ＣＯＯＣＨ_２−（ｐ−Ｐｈ）−ＮＨ−であり、Ｚは−（ＣＯ）−シトルリン−バリン−（ＮＨ）−ＣＯ−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］_４−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイルである。］（化合物１７）

【0287】

【化96】

ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ１４７０（ＭＨ^＋）

【0288】

Ｎ−［（２Ｓ）−１−（｛２−［４−（｛［（８Ｓ）−８−（クロロメチル）−６−（｛５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−１−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−チエノ［３，２−ｅ］インドール−４−イル］オキシ｝カルボニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−Ｎ−α−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド［（ＩＩｂ）、Ａ_１、Ｌ、Ｗ、ＺおよびＲＭは存在しない；Ｌ_１＝ピペラジン−１−カルボニル、Ｗは存在せず、Ｚは−（ＣＯ）−グリシン−ロイシン−フェニルアラニン−（ＮＨ）−ＣＯ−［ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−］_４−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−であり、ＲＭは（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイルである。］（化合物１８）

【0289】

【化97】