特表 2015-531366 ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2015-531366(P2015-531366A)

(43)【公表日】2015年11月2日

(54)【発明の名称】ベンズアミドおよびヘテロベンズアミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/64 20060101AFI20151006BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20151006BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20151006BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20151006BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 491/08 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 498/08 20060101ALI20151006BHJP

   A61K 31/4412 20060101ALI20151006BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20151006BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/64

   A61P35/00

   C07D401/12CSP

   A61K31/4439

   C07D487/08

   C07D401/14

   A61K31/506

   C07D405/14

   A61K31/5377

   C07D491/08

   C07D498/08

   A61K31/4412

   C07D409/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】190

(21)【出願番号】特願2015-533726(P2015-533726)

(86)(22)【出願日】2013年9月16日

(85)【翻訳文提出日】2015年5月21日

(86)【国際出願番号】IB2013058580

(87)【国際公開番号】WO2014049488

(87)【国際公開日】20140403

(31)【優先権主張番号】61/707,447

(32)【優先日】2012年9月28日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】マーテイン ポール エドワーズ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート アーノルド カンプ

(72)【発明者】

【氏名】ペイ−ペイ クン

(72)【発明者】

【氏名】インドラワン ジェームズ ムカルピン

(72)【発明者】

【氏名】ユージーン ユアンジン ルイ

(72)【発明者】

【氏名】スコット シャンイング サットン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ハワード タトロック

(72)【発明者】

【氏名】マーティン ジェームス ワイス

【テーマコード（参考）】

4C050

4C055

4C063

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA03

4C050AA07

4C050BB04

4C050CC04

4C050CC16

4C050DD10

4C050EE01

4C050FF01

4C050FF05

4C050GG01

4C050HH04

4C055AA01

4C055BA03

4C055BA06

4C055BA42

4C055CA02

4C055CA06

4C055CA28

4C055CB04

4C055CB08

4C055DA06

4C063AA01

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB06

4C063BB09

4C063CC22

4C063CC25

4C063CC29

4C063CC34

4C063CC78

4C063CC94

4C063DD02

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD22

4C063DD29

4C063EE01

4C072AA03

4C072BB02

4C072CC01

4C072CC11

4C072DD10

4C072EE07

4C072FF03

4C072GG01

4C072HH02

4C072HH07

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC16

4C086BC36

4C086BC38

4C086BC42

4C086BC73

4C086CB03

4C086CB22

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義されている通りである］および薬学的に許容できるその塩、そのような化合物および塩を含有する医薬組成物、ならびにそのような化合物、塩および組成物を使用する方法に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）の化合物：

【化1】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２１によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよく、各前記アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１個または複数のＲ^２７によって置換されていてもよいか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ^２１およびＲ^２２は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、
各Ｒ^２４およびＲ^２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ^３２、Ｒ^３４およびＲ^３７は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ −ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ中の各前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ −ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ −ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ”、−ＮＲ”_２、−ＣＯ_２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＳＯ_２Ｒ”および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ”は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである］。

【請求項2】

Ｒ^２が、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項3】

前記５〜１２員のヘテロアリールが、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールが、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物または塩。

【請求項4】

各Ｒ^３２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄ中のＲ^ｃおよびＲ^ｄが、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリルが、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項１、２または３に記載の化合物または塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、１から３個のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである、請求項１に記載の化合物または塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項7】

Ｒ^４が、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールが、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項8】

Ｒ^４が、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択される５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記５〜１２員のヘテロアリールが、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物または塩。

【請求項9】

各Ｒ^３４が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄが、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄ中のＲ^ｃおよびＲ^ｄが、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリルが、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい、請求項７または８に記載の化合物または塩。

【請求項10】

ＸおよびＺが、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ＹがＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物。

【請求項12】

対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、前記対象に、治療有効量の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法。

【請求項13】

前記異常な細胞成長ががんである、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記対象がヒトである、請求項１２または１３に記載の方法。

【請求項15】

対象における異常な細胞成長の治療において使用するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩、そのような化合物および塩を含む医薬組成物、ならびにそのような化合物、塩および組成物の使用に関する。本発明の化合物および塩は、がん等の異常細胞増殖性障害を治療するまたは改善するために有用である。

【背景技術】

【0002】

エピジェネティックな変化は、細胞増殖、細胞分化および細胞生存を含む細胞プロセスの調節において重要な役割を果たす。腫瘍抑制遺伝子のエピジェネティックサイレンシングおよび癌遺伝子の活性化は、ＣｐＧアイランドメチル化パターンの変化、ヒストン修飾、およびＤＮＡ結合タンパク質の調節異常を介して起こり得る。ポリコーム遺伝子は、エピジェネティックエフェクターのセットである。ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）は、ポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒成分、ヒストンＨ３上でリジン２７をメチル化すること（Ｈ３Ｋ２７）によって遺伝子転写を抑制する、保存されたマルチサブユニット複合体である。Ｃａｒｄｏｓｏら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．２０００、８：１７４〜１８０。ＥＺＨ２は、分化および自己複製等の細胞運命決定を調節する遺伝子発現パターンを調節する上で、中心的な役割を果たす。ＥＺＨ２は、ある特定のがん細胞において過剰発現され、細胞増殖、細胞浸潤、化学療法抵抗性および転移と関係している。

【0003】

高いＥＺＨ２発現は、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび膀胱がんを含む数種のがん型において、予後不良、高悪性度および高病期と相関するとされてきた。Ｃｒｅａら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１２、８３：１８４〜１９３、およびその中で記載されている参考文献；ならびに、Ｋｌｅｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２００３、１００：１１６０６〜１１；Ｍｉｍｏｒｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．２００５、３１：３７６〜８０；Ｂａｃｈｍａｎｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００６、２４：２６８〜２７３；Ｍａｔｓｕｋａｗａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．２００６、９７：４８４〜４９１；Ｓａｓａｋｉら、Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．２００８、８８：８７３〜８８２；Ｓｕｄｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００５、９２（９）：１７５４〜１７５８；Ｂｒｅｕｅｒら、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ ２００４、６：７３６〜４３；Ｌｕら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７、６７：１７５７〜１７６８；Ｏｕｇｏｌｋｏｖら、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８、１４：６７９０〜６７９６；Ｖａｒａｍｂａｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２、４１９：６２４〜６２９；Ｗａｇｅｎｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００８、１２３：１５４５〜１５５０；およびＷｅｉｋｅｒｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００５、１６：３４９〜３５３も参照されたい。

【0004】

ＥＺＨ２における再発性体細胞突然変異は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）および濾胞性リンパ腫（ＦＬ）において同定されている。ＥＺＨ２チロシン６４１（例えば、Ｙ６４１Ｃ、Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１ＳおよびＹ６４１Ｈ）を変化させる突然変異は、報告されているところでは、胚中心Ｂ細胞ＤＬＢＣＬの最大２２％およびＦＬの７％において観察された。Ｍｏｒｉｎら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２０１０年２月；４２（２）：１８１〜１８５。アラニン６７７（Ａ６７７）およびアラニン６８７（Ａ６８７）の突然変異も報告されている。ＭｃＣＡｂｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２０１２、１０９：２９８９〜２９９４；Ｍａｊｅｒら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１２、５８６：３４４８〜３４５１。突然変異を活性化するＥＺＨ２は、基質特異性を変化させてトリメチル化Ｈ３Ｋ２７（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）のレベル上昇をもたらすことが示唆されている。

【0005】

したがって、ＥＺＨ２の野生型および／または突然変異形態の活性を阻害する化合物は、がんの治療にとって興味深いものである。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、一つには、ＥＺＨ２の活性をモジュレートすることができ、それにより、細胞増殖および細胞侵襲性を阻害すること、転移を阻害すること、アポトーシスを誘発することまたは血管新生を阻害することを含むがこれらに限定されない生物学的機能を達成する、新規化合物および薬学的に許容できる塩を提供する。本発明の化合物または塩を、単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて含む、医薬組成物および医薬も提供される。本発明はまた、一つには、新規化合物、その塩および組成物を調製するための方法、ならびに前述のものを使用する方法も提供する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0008】

【化1】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ^３であり、
Ｖは、ＮまたはＣＲ^４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^５であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２１によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２３によって置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２５によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
各Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１個または複数のＲ^２７によって置換されていてもよいか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２５は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、
各Ｒ^２４およびＲ^２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ^３２、Ｒ^３４およびＲ^３７は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ −ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ中の各前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ −ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ −ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ”、−ＮＲ”_２、−ＣＯ_２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＳＯ_２Ｒ”および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ”は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである］
を提供する。

【0009】

別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【0010】

【化2】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0011】

別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【0012】

【化3】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｘ、ＹおよびＺは、式（ＩＩ）のように定義されている］
を提供する。

【0013】

さらなる態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：

【0014】

【化4】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0015】

また別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：

【0016】

【化5】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0017】

また別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物：

【0018】

【化6】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0019】

また別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：

【0020】

【化7】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0021】

別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。

【0022】

本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む、治療的方法および使用も提供する。

【0023】

一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0024】

別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。

【0025】

本明細書で提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんである。いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、または（５）血管新生を阻害することの１つまたは複数をもたらす。

【0026】

別の態様において、本発明は、対象における、ＥＺＨ２によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。本発明の化合物および塩は、ヒトヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の野生型およびある特定の突然変異形態を阻害する。いくつもの実施形態において、障害はがんである。

【0027】

別の態様において、本発明は、異常な細胞成長の治療において使用するための、本明細書において記述されている式の１つの化合物、または薬学的に許容できるその塩を提供する。別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療に使用するための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。

【0028】

さらなる態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。別の態様において、本発明は、異常な細胞成長の治療のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

【0029】

また別の態様において、本発明は、異常な細胞成長の治療用医薬の調製のための、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。

【0030】

いくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんであり、対象はヒトである。

【0031】

いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている方法は、対象に、ある量の抗がん治療剤または苦痛緩和剤を投与するステップをさらに含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。いくつかのそのような実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択され、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である。

【0032】

他の実施形態において、本明細書において記述されている使用は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の抗がん治療剤と組み合わせた、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用を含む。

【0033】

いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている医薬は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤から選択される１つまたは複数の抗がん治療剤と組み合わせた使用に適応される。

【0034】

後述されている本発明の化合物の実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない本明細書において記述されている本発明の化合物の１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせてよい。加えて、本発明について記述している以下の実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を想定するものである。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に内在する。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明の好ましい実施形態の下記の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、本発明をより容易に理解することができる。本明細書において使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的とするものであり、限定を意図したものではないことを理解されたい。さらに、本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用される術語には、関連技術分野において公知の通りのその慣習的な意味が与えられていることを理解されたい。

【0036】

本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。

【0037】

「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖基を含む飽和一価脂肪族炭化水素ラジカルを指す。アルキル置換基は、典型的には、１から２０個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル」）、好ましくは１から１２個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル」）、より好ましくは１から８個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル」）、または１から６個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」）、または１から４個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」）を含有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。特に、別段の定めがない限り、アルキル基は、１つまたは複数の、最大でアルキル部分上に存在する水素原子の総数のハロ基によって置換されてよい。故に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルは、ハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロエチル（すなわち、ＣＦ_３および−ＣＨ_２ＣＨＦ_２）を含む。

【0038】

置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアルキル基は、別段の指示がない限り、独立に選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、アルキル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアルキル基は、典型的には、１から６個までの任意選択の置換基、時に１から５個の任意選択の置換基、好ましくは１から４個までの任意選択の置換基、またはより好ましくは１から３個までの任意選択の置換基を含有する。

【0039】

アルキルに好適な任意選択の置換基は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、＝Ｏ（オキソ）、＝Ｓ（チオノ）、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ^Ｘ、＝ＮＲ^Ｘ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ｘ、−ＣＯ_２Ｒ^ｘ、−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙを含むがこれらに限定されず、ここで、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールもしくは５〜１２員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２または３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたはＣ_５〜Ｃ_１２ヘテロアリールであり、ここで、各前記Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0040】

アルキル上の典型的な置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルを含み、ここで、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0041】

いくつかの実施形態において、アルキルは、１個または複数の置換基によって、好ましくは１から３個の置換基によって置換されていてもよく、該置換基は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−Ｏ−Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、各前記Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0042】

他の実施形態において、アルキルは、１個または複数の置換基によって、好ましくは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0043】

いくつかの場合において、置換アルキル基は、置換基を参照して具体的に命名されていてよい。例えば、「ハロアルキル」は、１個または複数のハロ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のハロ原子（すなわち、「Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル」）を含有する。故に、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル基は、トリフルオロメチル（−ＣＦ_３）およびジフルオロメチル（−ＣＦ_２Ｈ）を含む。

【0044】

同様に、「ヒドロキシアルキル」は、１個または複数のヒドロキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指し、典型的には、１〜６個の炭素原子および１、２または３個のヒドロキシ（すなわち、「Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル」）を含有する。故に、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル（−ＣＨ_２ＯＨ）および２−ヒドロキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）を含む。

【0045】

「アルコキシアルキル」は、１個または複数のアルコキシ置換基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルコキシアルキル基は、典型的には、アルキル部中に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のＣ_１〜Ｃ_４アルキオキシ（ａｌｋｙｏｘｙ）置換基によって置換されている。そのような基は、本明細書において時にＣ_１〜Ｃ_４アルキオキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルとして記述されている。

【0046】

「アミノアルキル」は、そのような基について本明細書においてさらに定義されている通り、１個または複数の置換または非置換アミノ基によって置換されている指定数の炭素原子を有するアルキル基を指す。アミノアルキル基は、典型的には、アルキル部中に１〜６個の炭素原子を含有し、１、２または３個のアミノ置換基によって置換されている。故に、Ｃ_１〜Ｃ_６アミノアルキル基は、例えば、アミノメチル（−ＣＨ_２ＮＨ_２）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）、３−（Ｎ−シクロプロピルアミノ）プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−^ｃＰｒ）およびＮ−ピロリジニルエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｎ−ピロリジニル）を含む。

【0047】

「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。典型的には、アルケニル基は、２から２０個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル」）、好ましくは２から１２個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル」）、より好ましくは２から８個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル」）、または２から６個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」）、または２から４個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル」）を有する。代表的な例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−、２−または３−ブテニル等を含むがこれらに限定されない。アルケニル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。

【0048】

「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる、本明細書で定義されている通りのアルキル基を指す。アルキニル基は、２から２０個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル」）、好ましくは２から１２個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル」）、より好ましくは２から８個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル」）、または２から６個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」）、または２から４個の炭素原子（「Ｃ_２〜Ｃ_４アルキニル」）を有する。代表的な例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−、２−または３−ブチニル等を含むがこれらに限定されない。アルキニル基は、非置換であってもよいし、またはアルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。

【0049】

「アルキレン」は、本明細書において使用される場合、２つの他の基を一緒に連結することができる指定数の炭素原子を有する二価のヒドロカルビル基を指す。時に、アルキレンは、−（ＣＨ_２）_ｎ−［ここで、ｎは１〜８であり、好ましくはｎは１〜４である］を指す。定められている場合、アルキレンは他の基によって置換されていてもよく、１または複数度の不飽和（すなわち、アルケニレンまたはアルキンレン（ａｌｋｙｎｌｅｎｅ）部分）または環を含み得る。アルキレンの開放原子価は鎖の反対端にある必要はない。故に、−ＣＨ（Ｍｅ）−および−Ｃ（Ｍｅ）_２−も、シクロプロパン−１，１−ジイル等の環式基およびエチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロピレン（−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−）等の不飽和基のように、用語「アルキレン」の範囲内に含まれる。アルキレン基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、典型的には本明細書において記載されている通りのアルキル基上に存在するものを含む。

【0050】

「ヘテロアルキレン」は、アルキレン鎖の１個または複数の不連続な炭素原子が、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_ｑ−［ここで、ＲはＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ｑは０〜２である］によって置きかえられている、上述した通りのアルキレン基を指す。例えば、基−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜４−は、対応するアルキレンの炭素原子の１つがＯによって置きかえられている、「Ｃ_２〜Ｃ_５」−ヘテロアルキレン基である。

【0051】

「アルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有する、一価の−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基は、典型的には、１から８個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ」）、または１から６個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」）、または１から４個の炭素原子（「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ」）を含有する。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシは、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３等を含む。そのような基は、本明細書において、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等とも称されることがある。アルコキシ基は、非置換であってもよいし、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。特に、アルコキシ基は、１つまたは複数の、最大でアルキル部上に存在する水素原子の総数のハロ基によって置換されていてよい。故に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシは、ハロゲン化アルコキシ基、例えばトリフルオロメトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシ（すなわち、−ＯＣＦ_３および−ＯＣＨ_２ＣＨＦ_２）を含む。

【0052】

同様に、「チオアルコキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子を有し、アルキル部上で、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置きかえられていてもよい、一価の−Ｓ−アルキル基を指す。例えば、Ｃ_１〜Ｃ_４チオアルコキシは、−ＳＣＨ_３および−ＳＣＨ_２ＣＨ_３を含む。

【0053】

「シクロアルキル」は、シクロアルキル環の炭素原子を介して塩基分子と結合している単環式、架橋または縮合二環式または多環式環系であってよい、指定数の炭素原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和炭素環式環系を指す。典型的には、本発明のシクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_１２シクロアルキル」）、好ましくは３から８個の炭素原子（「Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル」）を含有する。代表的な例は、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプタトリエン、アダマンタン等を含む。シクロアルキル基は、非置換であっても、アルキルに好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。

【0054】

シクロアルキル環の例証的な例は、

【0055】

【化8】

を含むがこれらに限定されない。

【0056】

「シクロアルキルアルキル」は、アルキレンリンカー、典型的にはＣ_１〜Ｃ_４アルキレンを介して塩基分子と結合している、シクロアルキル環、典型的にはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルについて記述するために使用され得る。シクロアルキルアルキル基は、炭素環式環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述され、典型的には、４〜１２個の炭素原子を含有する（「Ｃ_４〜Ｃ_１２シクロアルキルアルキル」）。故に、シクロプロピルメチル基はＣ_４−シクロアルキルアルキル基であり、シクロヘキシルエチルはＣ_８−シクロアルキルアルキルである。シクロアルキルアルキル基は、非置換であっても、シクロアルキルおよび／またはアルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。

【0057】

用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」または「ヘテロ脂環式」は、本明細書において、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、指定数の環原子を含有する非芳香族の飽和または部分不飽和環系を指すために交換可能に使用され得、ここで、ヘテロ環式環は、ＣまたはＮであってよい環原子を介して塩基分子と結合している。ヘテロ環式環を１つまたは複数の他のヘテロ環式または炭素環式環と縮合してよく、該縮合環は、飽和、部分不飽和または芳香族であってよい。好ましくは、ヘテロ環式環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から４個のヘテロ原子、より好ましくは１から２個の環ヘテロ原子を環員として含有し、但し、そのようなヘテロ環式環は、２つの連続する酸素原子を含有しない。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アリールまたはヘテロアリール部分に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって置換されていてもよい。加えて、環Ｎ原子は、アミンに好適な基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイル、スルホニル置換基等によって置換されていてもよく、環Ｓ原子は、１または２個のオキソ基（すなわち、Ｓ（Ｏ）_ｑ、ここで、ｑは、０、１または２である）によって置換されていてもよい。好ましいヘテロ環は、本明細書における定義に従う３〜１２員のヘテロシクリル基を含む。より好ましいヘテロ環は、本明細書における定義に従う４〜６員のヘテロシクリル基を含む。

【0058】

飽和ヘテロ環式基の例証的な例は、

【0059】

【化9】

を含むがこれらに限定されない。

【0060】

部分不飽和ヘテロ環式基の例証的な例は、

【0061】

【化10】

を含むがこれらに限定されない。

【0062】

架橋および縮合ヘテロ環式基の例証的な例は、

【0063】

【化11】

を含むがこれらに限定されない。

【0064】

オキソ基がＮもしくはＳに結合してニトロもしくはスルホニル基を形成する場合、またはトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール等のある特定のヘテロ芳香族環の事例を除き、通常、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が順次に結合していることはないことが理解される。

【0065】

用語「ヘテロシクリルアルキル」は、所定の長さのアルキレンリンカーを介して塩基分子と結合している所定のサイズのヘテロ環式基を記述するために使用され得る。典型的には、そのような基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している置換されていてもよい３〜１２員のヘテロ環を含有する。そのように指示されている場合、そのような基は、アルキレン部上で、アルキル基に好適なものとして本明細書において記述されている同じ基によって、およびヘテロ環式部上で、ヘテロ環式環に好適なものとして記述されている基によって置換されていてもよい。

【0066】

「アリール」または「芳香族」は、少なくとも１個の環が完全に共役したπ電子系を含有する、周知の芳香族性の特徴を有する置換されていてもよい単環式または縮合二環式または多環式環系を指す。典型的には、アリール基は、６から２０個の炭素原子（「Ｃ_６〜Ｃ_２０アリール」）、好ましくは６から１４個の炭素原子（「Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール」）またはより好ましくは６から１２個の炭素原子（「Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール」）を環員として含有する。縮合アリール基は、別のアリール環と縮合している、または飽和もしくは部分不飽和炭素環式もしくはヘテロ環式環と縮合しているアリール環（例えば、フェニル環）を含み得る。そのような縮合アリール環系上の塩基分子との結合点は、環系の芳香族部のＣ原子または非芳香族部のＣもしくはＮ原子であってよい。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。アリール基は、非置換であってもよいし、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。

【0067】

同様に、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、指定数の環原子を含有し、芳香族環中にＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む、周知の芳香族性の特徴を有する単環式または縮合二環式または多環式環系を指す。ヘテロ原子の包含は、５員環および６員環における芳香族性を可能にする。典型的には、ヘテロアリール基は、５から２０個の環原子（「５〜２０員のヘテロアリール」）、好ましくは５から１４個の環原子（「５〜１４員のヘテロアリール」）、より好ましくは５から１２個の環原子（「５〜１２員のヘテロアリール」）を含有する。ヘテロアリール環は、ヘテロ芳香族環の環原子を介して塩基分子に結合するため、芳香族性は維持される。故に、６員のヘテロアリール環は、環Ｃ原子を介して塩基分子に結合することができ、一方、５員のヘテロアリール環は、環ＣまたはＮ原子を介して塩基分子に結合することができる。非置換ヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアジン、ナフチリイジン（ｎａｐｈｔｈｒｙｉｄｉｎｅ）およびカルバゾールを含むがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、または本明細書においてさらに記述されている通りに置換されていてもよい。

【0068】

置換されていてもよいものとして本明細書において記述されているアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分は、別段の指示がない限り、独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてよい。置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為し、アリールおよびヘテロアリール環の事例においては芳香族性が維持される程度まで、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル部分上の水素原子の総数と等しくてよい。置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、典型的には、１から５個までの任意選択の置換基、時に１から４個の任意選択の置換基、好ましくは１から３個の任意選択の置換基、またはより好ましくは１から２個までの任意選択の置換基を含有する。

【0069】

アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環に好適な任意選択の置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリール、ならびに、ハロ、＝Ｏ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ｘ、−ＣＯ_２Ｒ^ｘ、−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｘ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙを含むがこれらに限定されず、ここで、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールもしくは５〜１２員のヘテロアリールであるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、ハロ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、−ＣＮ、−ＣＯＲ’、−ＣＯ_２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’_２、−ＳＲ’、−ＳＯＲ’、−ＳＯ_２Ｒ’、−ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＮＯ_２、−ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’_２、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲ’ＳＯ_２ＮＲ’_２、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アシル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールは、本明細書においてさらに定義されている通りに置換されていてもよい。

【0070】

典型的な実施形態において、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル環上での任意選択の置換は、１個または複数の置換基、好ましくは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｘ、−ＣＯＯＲ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＣＯＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＣ（Ｏ）ＯＲ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２Ｒ^ｙ、−ＮＲ^ｘＳＯ_２ＮＲ^ｘＲ^ｙ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｘ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）からなる群から独立に選択される１から３個の置換基を含み、ここで、各Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、それらが結合したＮと一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、ここで、任意選択の置換基として記述されている、またはＲ^ｘもしくはＲ^ｙの一部である各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル）、−Ｏ−（３〜１２員のヘテロシクリル）、−Ｏ−（Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール）および−Ｏ−（５〜１２員のヘテロアリール）は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２およびＮ−ピロリジニルからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0071】

単環式ヘテロアリール基の例証的な例は、

【0072】

【化12】

を含むがこれらに限定されない。

【0073】

縮合環ヘテロアリール基の例証的な例は、

【0074】

【化13-1】

【0075】

【化13-2】

を含むがこれらに限定されない。

【0076】

「アリールアルキル」基は、アルキレンまたは同様のリンカーを介して塩基分子と連結している本明細書において記載されている通りのアリール基を指す。アリールアルキル基は、環およびリンカー中における炭素原子の総数によって記述される。故に、ベンジル基はＣ_７−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはＣ_８−アリールアルキルである。典型的には、アリールアルキル基は７〜１６個の炭素原子（「Ｃ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル」）を含有し、ここで、アリール部は６〜１２個の炭素原子を含有し、アルキレン部は１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールとして表されることもある。

【0077】

「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレンリンカーを介して塩基分子に結合している上述した通りのヘテロアリール基を指し、芳香族部分の少なくとも１個の環原子がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子である点で、「アリールアルキル」とは異なる。ヘテロアリールアルキル基は、本明細書において、時に置換基を除く合わせた環およびリンカー中における非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数によって記述されている。故に、例えば、ピリジニルメチルは「Ｃ_７」−ヘテロアリールアルキルと称されることがある。典型的には、非置換ヘテロアリールアルキル基は、６〜２０個の非水素原子（Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子を含む）を含有し、ここで、ヘテロアリール部は典型的には５〜１２個の原子を含有し、アルキレン部は典型的には１〜４個の炭素原子を含有する。そのような基は、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキレン−５〜１２員のヘテロアリールとして表されることもある。

【0078】

同様に、「アリールアルコキシ」および「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアルキレンリンカー（すなわち、−Ｏ−アルキレン−）を介して塩基分子に結合しているアリールおよびヘテロアリール基を指し、該基は、合わせた環およびリンカー中における非水素原子（すなわち、Ｃ、Ｎ、ＳおよびＯ原子）の総数によって記述される。故に、−Ｏ−ＣＨ_２−フェニルおよび−Ｏ−ＣＨ_２−ピリジニル基は、それぞれＣ_８−アリールアルコキシおよびＣ_８−ヘテロアリールアルコキシ基と称されるであろう。

【0079】

アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールアルコキシ基が置換されていてもよいとして記述される場合、置換基は、基の二価のリンカー部のいずれか上またはアリールもしくはヘテロアリール部上にあってよい。アルキレンまたはヘテロアルキレン部上に存在していてもよい置換基は、概してアルキルまたはアルコキシ基について上述したものと同じであり、一方、アリールまたはヘテロアリール部上に存在していてもよい置換基は、概してアリールまたはヘテロアリール基について上述したものと同じである。

【0080】

「ヒドロキシ」は−ＯＨ基を指す。

【0081】

「アシルオキシ」は、アルキル部が指定数の炭素原子（典型的にはＣ_１〜Ｃ_８、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_４）を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基−ＯＣ（Ｏ）アルキルを指す。故に、Ｃ_１〜Ｃ_４アシルオキシは、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基、例えば−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３を含む。

【0082】

「アシルアミノ」は、アルキル部が指定数の炭素原子（典型的にはＣ_１〜Ｃ_８、好ましくはＣ_１〜Ｃ_６またはＣ_１〜Ｃ_４）を有し、アルキルに好適な基によって置換されていてもよい、一価の基、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキルまたは−ＮＲＣ（Ｏ）アルキルを指す。故に、Ｃ_１〜Ｃ_４アシルアミノは、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル置換基、例えば−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３を含む。

【0083】

「アリールオキシ」または「ヘテロアリールオキシ」は、置換されていてもよい−Ｏ−アリールまたは−Ｏ−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りである。

【0084】

「アリールアミノ」または「ヘテロアリールアミノ」は、置換されていてもよい−ＮＨ−アリール、−ＮＲ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリールまたは−ＮＲ−ヘテロアリールを指し、各場合において、アリールおよびヘテロアリールは本明細書においてさらに定義されている通りであり、Ｒは、アミンに好適な置換基、例えば、アルキル、アシル、カルバモイルまたはスルホニル基等を表す。

【0085】

「シアノ」は−Ｃ≡Ｎ基を指す。

【0086】

「非置換アミノ」は、基−ＮＨ_２を指す。アミノが置換されているまたは置換されていてもよいとして記述される場合、該用語は、形態−ＮＲ^ｘＲ^ｙの基を含み、ここで、それぞれまたはＲ^ｘおよびＲ^ｙは、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アシル、チオアシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、各場合において、指定数の原子を有し、本明細書において記載されている通りに置換されていてもよい。例えば、「アルキルアミノ」は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの一方がアルキル部分であり、他方がＨである基−ＮＲ^ｘＲ^ｙを指し、「ジアルキルアミノ」は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙの両方がアルキル部分である−ＮＲ^ｘＲ^ｙを指し、ここで、該アルキル部分は指定数の炭素原子（例えば、−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたは−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２）を有する。典型的には、アミン上のアルキル置換基は、１から８個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、またはより好ましくは１から４個の炭素原子を含有する。該用語は、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが、それらが結合したＮ原子と一緒になって、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール環を形成し、そのそれぞれは、それ自体がヘテロシクリルまたはヘテロアリール環について本明細書において記載されている通りに置換されていてもよく、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３個の追加のヘテロ原子を環員として含有し得、但し、そのような環は２個の連続する酸素原子を含有しない形態も含む。

【0087】

「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。好ましくは、ハロはフルオロまたはクロロ（ＦまたはＣｌ）を指す。

【0088】

「ヘテロ形態」は、時に、本明細書において、例えば、アルキル、アリールまたはアシル等の基の誘導体を指すために使用され、指定された炭素環式基の少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子によって置きかえられている。故に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態は、それぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がＮまたはＳと結合してニトロまたはスルホニル基を形成している場合を除き、通常、２個を超えるＮ、ＯまたはＳ原子が順次に結合していることはないことが理解される。

【0089】

「任意選択の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「任意選択により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、その後に記述されている事象または状況が起こり得るが必要ではないことを意味し、該記述は、事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含む。

【0090】

用語「置換されていてもよい（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」および「置換または非置換」は、記述されている特定の基が非水素置換基を有し得ないこと（すなわち、非置換）、または該基が１個もしくは複数の非水素置換基を有し得ること（すなわち、置換）を指示するために交換可能に使用され得る。特記されない限り、存在し得る置換基の総数は、そのような置換が化学的に意味を為す程度まで、記述されている基の非置換形態上に存在しているＨ原子の数と等しい。オキソ（＝Ｏ）置換基等、任意選択の置換基が二重結合を介して結合している場合、該基が２つの利用可能な原子価を占有するため、含まれ得る他の置換基の総数は２つ低減される。任意選択の置換基が代替物のリストから独立に選択される場合、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。

【0091】

一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0092】

【化14】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｕは、ＮまたはＣＲ^３であり、
Ｖは、ＮまたはＣＲ^４であり、
Ｗは、ＮまたはＣＲ^５であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２１によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２３によって置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２５によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
各Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１個または複数のＲ^２７によって置換されていてもよいか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２５は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、
各Ｒ^２４およびＲ^２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ^３２、Ｒ^３４およびＲ^３７は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ −ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ中の各前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ −ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ −ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ”、−ＮＲ”_２、−ＣＯ_２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＳＯ_２Ｒ”および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ”は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである］
を提供する。

【0093】

式（Ｉ）の化合物において、それぞれまたはＵ、ＶおよびＷは、Ｎおよび置換炭素原子（すなわち、それぞれＣＲ^３、ＣＲ^４およびＣＲ^５）から独立に選択され、そのため、Ｕ、ＶおよびＷを含有するコア環は、様々にフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル環であってよい。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｕ、ＶおよびＷのうち２個を超えてＮであることはない。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｕ、ＶおよびＷのうち１個を超えてＮであることはない。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｕ、ＶおよびＷのうち２個がＮである。式（Ｉ）の他の実施形態において、Ｕ、ＶおよびＷのうち１個がＮである。またさらなる実施形態において、Ｕ、ＶおよびＷのいずれもＮではない。

【0094】

式（Ｉ）の一実施形態において、ＵはＣＲ^３であり、ＶはＣＲ^４であり、ＷはＣＲ^５であり、そのため、Ｕ、ＶおよびＷを含有する環は、フェニル環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^３は、ＨまたはＦ、好ましくはＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ^５は、ＨまたはＦ、好ましくはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^５はＨであり、そのため、ＵはＣＨであり、ＶはＣＲ^４であり、ＷはＣＨである。

【0095】

式（Ｉ）の別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ^４であり、ＷはＣＲ^５であり、そのため、Ｕ、ＶおよびＷを含有する環は、４−カルボキサミド置換ピリジン環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^５は、ＨまたはＦ、好ましくはＨである。

【0096】

式（Ｉ）の別の実施形態において、ＵはＣＲ^３であり、ＶはＣＲ^４であり、ＷはＮであり、そのため、Ｕ、ＶおよびＷを含有する環は、２−カルボキサミド置換ピリジン環である。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^３は、ＨまたはＦ、好ましくはＨである。

【0097】

式（Ｉ）のまた別の実施形態において、ＵはＮであり、ＶはＣＲ^４であり、ＷはＮであり、そのため、Ｕ、ＶおよびＷを含有する環は、４−カルボキサミド置換ピリミジン環である。

【0098】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２１基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１から３個のＲ^２１基によって置換されていてもよい。

【0099】

式（Ｉ）のいくつもの実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。他の実施形態において、Ｒ^１は、ハロ、好ましくはクロロまたはフルオロ（ＣｌまたはＦ）である。具体的な実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0100】

式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ^２１は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択される。Ｒ^２１が−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール部分は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0101】

式（Ｉ）のある特定の実施形態において、各Ｒ^２１は、−ＯＨ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＮ−ピロリジニルからなる群から独立に選択される。

【0102】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２は、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１から３個のＲ^２２基によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。

【0103】

一実施形態において、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２基によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。具体的な実施形態において、前記Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。

【0104】

各Ｒ^２２は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択される。Ｒ^２２が−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール部分は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0105】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^２２は、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリール５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0106】

具体的な実施形態において、各Ｒ^２２は、−ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＮ−ピロリジニルからなる群から独立に選択される。

【0107】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^２は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。

【0108】

いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾイル（ｏｘａｚｏｙｌ）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。

【0109】

具体的な実施形態において、Ｒ^２は、下記の５〜６員のヘテロアリール基から選択されてよく、ここで、アスタリスク（＊）は、塩基分子との結合点を表し、任意選択の置換基Ｒ^３２は、その非置換形態においてＨ原子を担持するヘテロアリール環の任意の原子（ＮまたはＣ）上に存在していてよい：

【0110】

【化15】

［式中、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０または１であり、
ｒは、０、１、２、３または４である］。

【0111】

別の実施形態において、Ｒ^２は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ^３２基によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクリルは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、１から３個のＲ^３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される。

【0112】

また別の実施形態において、Ｒ^２はＣ_６〜Ｃ_１２アリールであり、ここで、前記アリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記アリールは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、前記アリールは、１から３個のＲ^３２基によってそれぞれ置換されていてもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルからなる群から選択される。

【0113】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２が、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールである場合、前記ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、１個または複数のＲ^３２（好ましくは１から３個のＲ^３２）によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ^３２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。

【0114】

いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄ中のＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0115】

具体的な実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい。

【0116】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２３によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１から３個のＲ^２３基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ^２３は、上記の式（Ｉ）のように定義されている。具体的な実施形態において、Ｒ^３は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦである。

【0117】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１から３個のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＲ^１１は、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0118】

一実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは−ＣＮである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^４はＨである。他のそのような実施形態において、Ｒ^４はハロ、好ましくはＣｌまたはＦである。さらに他のそのような実施形態において、Ｒ^４は−ＣＮである。

【0119】

別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１から３個のＲ^２４によって置換されていてもよい。他のそのような実施形態において、Ｒ^４は、１から３個のＲ^２４基によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0120】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２４は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0121】

Ｒ^２４が−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0122】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^２４は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかのそのような実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニルであり、そのそれぞれは、式（Ｉ）で定義されている通りに置換されていてもよい。他のそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジルまたはピリミジニルである。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ −ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２から独立に選択される１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0123】

式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ^４は、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい。

【0124】

式（Ｉ）の１つのそのような実施形態において、Ｒ^４は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、前記ヘテロシクリルは、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記３〜１２員のヘテロシクリルは、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい。

【0125】

別の実施形態において、Ｒ^４は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい。他の実施形態において、Ｒ^４は、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、オキサゾイル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル環からなる群から選択され、そのそれぞれは、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい。

【0126】

式（Ｉ）のさらなる実施形態において、Ｒ^４は−ＯＲ^１１であり、ここで、Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、そのそれぞれは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１１は、１から３個のＲ^３４基によって置換されていてもよい。

【0127】

式（Ｉ）のさらに他の実施形態において、Ｒ^４は−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって置換されていてもよい。

【0128】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^４が、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは−ＯＲ^１１である場合、各前記３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＲ^１１は、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。

【0129】

いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびハロによって置換されていてもよく、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0130】

他の実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＮ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄ中のＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0131】

具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい。

【0132】

具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、１から３個のハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい。

【0133】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２５によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１から３個のＲ^２５基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ^２５は、上記の式（Ｉ）のように定義されている。具体的な実施形態において、Ｒ^５は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦである。

【0134】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｈまたはメチルである。好ましい実施形態において、Ｒ^６はＨである。

【0135】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１個または複数のＲ^２７によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１から３個のＲ^２７基によって置換されていてもよい。

【0136】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0137】

Ｒ^２７が−ＮＲ^９Ｒ^１０である場合、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリール部分は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0138】

ある特定の実施形態において、各Ｒ^２７は、クロロ、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２およびＮ−ピロリジニルからなる群から独立に選択される。

【0139】

他の実施形態において、−ＮＲ^７Ｒ^８中のＲ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって、好ましくは１から３個のＲ^３７基によって置換されていてもよい。

【0140】

式（Ｉ）の化合物において、各Ｒ^３７は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。

【0141】

いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３７は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびハロによって置換されていてもよく、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ^３７は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリール５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0142】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成し、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0143】

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0144】

式（Ｉ）の化合物において、ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ −ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から独立に選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ −ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。

【0145】

いくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、そのそれぞれは、上記の式（Ｉ）で記述されている通りに置換されていてもよい。他の実施形態において、ＸおよびＺは、−ＮＲ^ａＲ^ｂおよび−ＯＲ^ａからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。式（Ｉ）の具体的な実施形態において、ＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、好ましくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、前記アルキルは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、それぞれ独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0146】

式（Ｉ）の化合物において、Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。具体的な実施形態において、Ｙは、ＨまたはＦである。いくつかのそのような実施形態において、ＹはＨである。他のそのような実施形態において、ＹはＦである。他の実施形態において、ＹはＯＨである。さらに他の実施形態において、ＹはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0147】

式（Ｉ）の好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルからそれぞれ独立に選択され、Ｙは、ＨまたはＦである。式（Ｉ）のさらに好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルからそれぞれ独立に選択され、ＹはＨである。

【0148】

式（Ｉ）の化合物に関して本明細書において記述されている実施形態のそれぞれは、本明細書において記述されている式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物にも適用可能であり、但し、式（Ｉ）の特定の実施形態および式（ＩＩ）から（ＶＩＩ）の記述は互いに矛盾しない。記述されている実施形態を、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない本明細書において記述されている１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。

【0149】

別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物

【0150】

【化16】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２１によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよく、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２３によって置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよく、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２５によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
各Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１個もしくは複数のＲ^２７によって置換されていてもよいか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３およびＲ^２５は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、
各Ｒ^２４およびＲ^２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ^３２、Ｒ^３４およびＲ^３７は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ −ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ中の各前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ −ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ −ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ”、−ＮＲ”_２、−ＣＯ_２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＳＯ_２Ｒ”および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ”は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである］
を提供する。

【0151】

式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＩ）にも適用可能である。

【0152】

式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、１から３個のＲ^２１によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｒ^２１は、独立に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0153】

式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。他のそのような実施形態において、Ｒ^１は、クロロまたはフルオロ（ＣｌまたはＦ）である。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0154】

式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって、好ましくは１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。

【0155】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシまたはハロによって置換されていてもよく、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリル環を形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル環は、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい。式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0156】

式（ＩＩ）のまた別の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２基によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２基によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。他のそのような実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。具体的な実施形態において、前記アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。

【0157】

いくつかの実施形態において、各Ｒ^２２は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよいヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^２２は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0158】

他の実施形態において、各Ｒ^２２は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^９Ｒ^１０中のＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^２２は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記５〜６員のヘテロアリールは、１から３個のハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0159】

式（ＩＩ）のいくつもの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^５は、独立に、Ｈまたはハロであり、好ましくはＲ^３およびＲ^５は、独立に、ＨまたはＦであり、より好ましくは、Ｒ^３およびＲ^５はＨである。

【0160】

式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0161】

式（ＩＩ）の一実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよく、Ｒ^３４は、式（Ｉ）のように定義されている。

【0162】

式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^４は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４、好ましくは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^４は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。好ましくは、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^４は５〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜６員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0163】

式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^４が、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは−ＯＲ^１１である場合、各前記３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＲ^１１は、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、上記の式（Ｉ）のように定義されている。

【0164】

いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３４は、独立に、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、−ＯＨ、−Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシおよびハロによって置換されていてもよく、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリル、フェニルまたは５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい。

【0165】

式（ＩＩ）の具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＮ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＮ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄ中のＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0166】

式（ＩＩ）のまた別の実施形態において、Ｒ^６は、Ｈまたはメチル、好ましくはＨである。

【0167】

式（ＩＩ）の好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。いくつかのそのような実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。

【0168】

式（ＩＩ）の１つの好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0169】

式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0170】

式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0171】

式（ＩＩ）のまた別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0172】

式（ＩＩ）のさらに別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0173】

式（ＩＩ）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0174】

式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^３はＨである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^５はＨである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨである。

【0175】

式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^３はＨである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^５はＨである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨである。

【0176】

式（ＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^３はＨである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^５はＨである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨである。

【0177】

式（ＩＩ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましいセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６、７または８つの組合せを有する。

【0178】

別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物

【0179】

【化17】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＲ^７Ｒ^８であり、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２１によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリールまたはＣ_１〜Ｃ_８アルコキシであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシは、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよく、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよく、
各Ｒ^７およびＲ^８は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルは、１個もしくは複数のＲ^２７によって置換されていてもよいか、または
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３７によって置換されていてもよく、
各Ｒ^２１およびＲ^２２は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、
各Ｒ^２４およびＲ^２７は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＲ^９Ｒ^１０、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｒ^１１は、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から選択され、
各Ｒ^３２、Ｒ^３４およびＲ^３７は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＣＯＲ^ｃ、−ＣＯ_２Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）ＯＲ^ｄ −ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｄ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか、または
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリール環を形成してよく、
ここで、Ｒ^３２、Ｒ^３４、Ｒ^３７、Ｒ^ｃおよびＲ^ｄ中の各前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよく、
ＸおよびＺは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ −ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａまたは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から独立に選択され、
ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリール基は、ハロ、−ＣＮ、−ＣＯＲ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−ＳＯＲ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ −ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、独立に、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ”、−ＮＲ”_２、−ＣＯ_２Ｒ”、−ＣＯＮＲ”_２、−ＳＯ_２Ｒ”および−ＳＯ_２ＮＲ”_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、ここで、各Ｒ”は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１個または複数の置換基によって置換されていてもよく、
Ｙは、Ｈ、ハロ、−ＯＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである］
を提供する。

【0180】

式（Ｉ）および式（ＩＩ）に関して本明細書において記述されている実施形態ならびにそれらの組合せは、式（ＩＩＩ）にも適用可能である。

【0181】

式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、１から３個のＲ^２１によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｒ^２１は、独立に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0182】

式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。他のそのような実施形態において、Ｒ^１は、ＣｌまたはＦである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0183】

式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２基によって置換されていてもよい。式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、各Ｒ^３２は、独立に、ハロまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0184】

式（ＩＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２基によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２基によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0185】

そのような実施形態において、各Ｒ^２２は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０からなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、またはＲ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい、置換されていてもよいヘテロシクリルまたはヘテロアリール部分を形成してよい。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^９およびＲ^１０は、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１、２もしくは３個の追加のヘテロ原子をそれぞれ含有していてもよい３〜１２員のヘテロシクリルもしくは５〜１２員のヘテロアリールを形成してよく、ここで、各前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0186】

他のそのような実施形態において、各Ｒ^２２は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、置換されていてもよい４〜６員のヘテロシクリルおよび置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールからなる群から独立に選択される。いくつかの実施形態において、前記４〜６員のヘテロシクリルまたは前記５〜６員のヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮ −ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0187】

さらなる実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシである。具体的な実施形態において、前記アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ^２はイソプロポキシである。

【0188】

式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0189】

式（ＩＩＩ）の一実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。好ましくは、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記５〜１２員のヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって、好ましくは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0190】

いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。他の実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、ＣＮ、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるか、または−ＮＲ^ｃＲ^ｄ中のＲ^ｃおよびＲ^ｄは、それらが結合したＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を含有していてもよい４〜６員のヘテロシクリルを形成してよく、ここで、前記４〜６員のヘテロシクリルは、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される１から３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0191】

具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される。特定の実施形態において、各Ｒ^３４は、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣ_２Ｈ_５、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＨ_３、−ＣＮ、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３および−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群から独立に選択される。

【0192】

式（ＩＩＩ）の好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0193】

式（ＩＩＩ）の１つの好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0194】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0195】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0196】

式（ＩＩＩ）のさらに別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0197】

式（ＩＩＩ）のまた別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0198】

式（ＩＩＩ）のさらなる好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0199】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨである。

【0200】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、１から３個のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨである。

【0201】

式（ＩＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨである。

【0202】

式（ＩＩＩ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましいセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４または５つの組合せを有する。

【0203】

別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物

【0204】

【化18】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0205】

式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＩＶ）にも適用可能である。

【0206】

式（ＩＶ）の一実施形態において、Ｒ^１は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、１から３個のＲ^２１によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｒ^２１は、独立に、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＣＮおよび−ＮＲ^９Ｒ^１０であり、ここで、各Ｒ^９およびＲ^１０は、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0207】

式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。他のそのような実施形態において、Ｒ^１は、ＣｌまたはＦである。さらなる実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0208】

式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２は３〜１２員のヘテロシクリルであり、ここで、各前記ヘテロシクリルは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記ヘテロシクリルは、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0209】

式（ＩＶ）の別の実施形態において、Ｒ^２は５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、各前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシからなる群から独立に選択され、ここで、各前記アルキルまたはアルコキシは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0210】

式（ＩＶ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0211】

式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、−ＯＲ^ｃ、−ＳＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃおよび−ＮＲ^ｃＲ^ｄからなる群から独立に選択され、ここで、各Ｒ^ｃおよびＲ^ｄは、独立に、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0212】

式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｈまたはメチル、好ましくはＨである。

【0213】

式（ＩＶ）のいくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらなる実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。いくつかのそのような実施形態において、ＸおよびＹは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。

【0214】

式（ＩＶ）の１つの好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0215】

式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0216】

式（ＩＶ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0217】

式（ＩＶ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましいセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５または６つの組合せを有する。

【0218】

また別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物：

【0219】

【化19】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0220】

式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（Ｖ）にも適用可能である。

【0221】

式（Ｖ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0222】

式（Ｖ）の他の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^３２によって置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである。いくつかのそのような実施形態において、各Ｒ^３２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0223】

式（Ｖ）の他の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0224】

式（Ｖ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていてもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0225】

式（Ｖ）の一実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されている。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される。

【0226】

式（Ｖ）のいくつもの実施形態において、Ｒ^５は、Ｈまたはハロ、好ましくはＨまたはＦであり、さらなるＲ^５はＨである。

【0227】

式（Ｖ）の他の実施形態において、Ｒ^６は、メチルまたはＨである。好ましくは、Ｒ^６はＨである。

【0228】

式（Ｖ）のいくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらなる実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。いくつかのそのような実施形態において、ＸおよびＹは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。

【0229】

式（Ｖ）の１つの好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0230】

式（Ｖ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0231】

式（Ｖ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0232】

式（Ｖ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましいセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６または７つの組合せを有する。

【0233】

また別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物：

【0234】

【化20】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0235】

式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＶＩ）にも適用可能である。

【0236】

式（ＶＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0237】

式（ＶＩ）の他の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^３２によってそれぞれ置換されていてもよい、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい。他のそのような実施形態において、各Ｒ^３２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0238】

式（ＶＩ）の他の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0239】

式（ＶＩ）のいくつもの実施形態において、Ｒ^３は、Ｈまたはハロであり、好ましくはＨまたはＦであり、さらなるＲ^３はＨである。

【0240】

式（ＶＩ）の化合物において、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシ、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、３〜１２員のヘテロシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリール、５〜１２員のヘテロアリール、−ＯＲ^１１および−ＮＲ^７Ｒ^８からなる群から独立に選択され、ここで、各前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_８チオアルコキシまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルは、１個または複数のＲ^２４によって置換されていていもよく、各前記ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはＲ^１１は、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。

【0241】

式（ＶＩ）の一実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロ、−ＣＮまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、１個または複数のＲ^３４によって置換されていてもよい。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されている。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピロリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１から３個のＲ^３４によって置換されていてもよい。具体的な実施形態において、各Ｒ^３４は、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）および−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２からなる群から独立に選択される。

【0242】

式（ＶＩ）の他の実施形態において、Ｒ^６は、メチルまたはＨである。好ましくは、Ｒ^６はＨである。

【0243】

式（ＶＩ）のいくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらなる実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。いくつかのそのような実施形態において、ＸおよびＹは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。

【0244】

式（ＶＩ）の１つの好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0245】

式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0246】

式（ＶＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^４は、Ｈ、ハロまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0247】

式（ＶＩ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましいセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６または７つの組合せを有する。

【0248】

また別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物：

【0249】

【化21】

または薬学的に許容できるその塩
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、ＹおよびＺは、式（Ｉ）のように定義されている］
を提供する。

【0250】

式（Ｉ）に関して本明細書において記述されている実施形態およびそれらの組合せは、式（ＶＩＩ）にも適用可能である。

【0251】

式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^１は、メチル、エチル、クロロまたはフルオロである。

【0252】

式（ＶＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^３２によってそれぞれ置換されていてもよい、３〜１２員のヘテロシクリルまたは５〜１２員のヘテロアリールである。いくつかのそのような実施形態において、前記ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１から３個のＲ^３２によって置換されていてもよい。他のそのような実施形態において、各Ｒ^３２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１２アリールおよび５〜１２員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２によって置換されていてもよい。

【0253】

式（ＶＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ^２は、１個または複数のＲ^２２によって置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_８アルコキシである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0254】

式（ＶＩＩ）のいくつもの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^５は、独立に、Ｈまたはハロである。好ましくは、Ｒ^３およびＲ^５は、独立に、ＨまたはＦであり、より好ましくは、Ｒ^３およびＲ^５はＨである。

【0255】

式（ＶＩＩ）の他の実施形態において、Ｒ^６は、メチルまたはＨである。好ましくは、Ｒ^６はＨである。

【0256】

式（ＶＩＩ）のいくつかの実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルである。好ましい実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらなる実施形態において、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。いくつかのそのような実施形態において、ＸおよびＹは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｙは、Ｈまたはフルオロ、好ましくはＨである。

【0257】

式（ＶＩＩ）の１つの好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい５〜６員のヘテロアリールである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0258】

式（ＶＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよいＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0259】

式（ＶＩＩ）の別の好ましい実施形態において、化合物は、下記の好ましい特色の２つ以上の組合せを有する：Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルまたはハロである、Ｒ^２は、置換されていてもよい３〜１２員のヘテロシクリルである、Ｒ^３は、ＨまたはＦである、Ｒ^５は、ＨまたはＦである、Ｒ^６はＨである、ＸおよびＺは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルである、ならびに、ＹはＨまたはＦである。

【0260】

式（ＶＩＩ）のいくつかの特に好ましい実施形態において、化合物は、上述した好ましいセットのそれぞれにおける好ましい特色の３、４、５、６つまたはの組合せを有する。

【0261】

「医薬組成物」は、活性成分としての本明細書において記述されている化合物の１つもしくは複数、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容できる担体または添加剤との混合物を指す。医薬組成物の目的は、対象への化合物の投与を容易にすることである。

【0262】

故に、別の態様において、本発明は、本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２つ以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。

【0263】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの追加の抗がん治療剤または苦痛緩和剤をさらに含む。いくつかのそのような実施形態において、少なくとも１つの追加の薬用または医薬品は、後述する通りの抗がん剤である。いくつかのそのような実施形態において、組合せは、相加的、相加的より大きい、または相乗的抗がん効果を提供する。いくつかのそのような実施形態において、１つまたは複数の抗がん治療剤は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤および抗増殖剤からなる群から選択される。

【0264】

一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0265】

別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかの実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。

【0266】

本明細書において提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成はがんである。いくつかの実施形態において、提供されている方法は、下記の効果の１つまたは複数をもたらす：（１）がん細胞増殖を阻害すること、（２）がん細胞侵襲性を阻害すること、（３）がん細胞のアポトーシスを誘発すること、（４）がん細胞転移を阻害すること、または（５）血管新生を阻害すること。

【0267】

別の態様において、本発明は、対象における、ＥＺＨ２によって媒介される障害の治療のための方法であって、対象に、前記障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0268】

本明細書で提供されている方法の好ましい実施形態において、対象は、哺乳動物、特にヒトである。

【0269】

本発明の化合物を合成するための一般スキームは、本明細書の実施例の項において見ることができる。

【0270】

別段の指示がない限り、本明細書における発明化合物へのすべての言及は、その塩、溶媒和物、水和物および錯体、ならびにその多形、立体異性体および同位体標識型を含む、その塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を含む。

【0271】

本発明の化合物は、例えば、本明細書において提供されている式の１つの化合物の酸付加塩および塩基付加塩等の薬学的に許容できる塩の形態で存在し得る。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的効果および特性を保持する塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において開示されている式の化合物中に存在し得る酸性または塩基性基の塩を含む。

【0272】

例えば、性質が塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。そのような塩は、動物への投与のために薬学的に許容できるものでなくてはならないが、多くの場合、最初に、本発明の化合物を薬学的に許容できない塩として反応混合物から単離し、次いで、アルカリ性試薬での処理によって後者を単純に変換して遊離塩基化合物に戻し、その後、後者の遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で、水性溶媒媒質中、またはメタノールもしくはエタノール等の好適な有機溶媒中で処理することによって調製できる。溶媒を蒸発させると、所望の固体塩が取得される。所望の酸塩は、適切な鉱酸または有機酸を溶液に添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。

【0273】

非毒性酸付加塩を形成するもの等の塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩、すなわち、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］等の薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を調製するために使用され得る酸。

【0274】

塩の例は、酢酸塩、アクリル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩（クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩およびメトキシ安息香酸塩等）、重炭酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、ブチン−１，４−二酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジスリエート、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタン−スルホン酸塩、メチル硫酸塩、リン酸一水素塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フタル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、プロピオール酸塩、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩を含むがこれらに限定されない。

【0275】

好適な塩の例証的な例は、グリシンおよびアルギニン等のアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリンおよびピペラジン等の環状アミンに由来する有機塩、ならびに、ナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムに由来する無機塩を含む。

【0276】

アミノ基等の塩基性部分を含む本発明の化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と、薬学的に許容できる塩を形成することができる。

【0277】

性質が酸性である本発明の化合物は、種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、ナトリウムおよびカリウム塩を含む。これらの塩は、すべて従来の技術によって調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、本明細書における酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。これらの塩は、任意の好適な方法、例えば、アミン（第一級、第二級または第三級）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等の無機または有機塩基による遊離酸の処理によって調製できる。これらの塩は、対応する酸性化合物を、所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固させることによって調製することもできる。代替として、塩は、酸性化合物の低級アルカノリック（ａｌｋａｎｏｌｉｃ）溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、得られた溶液を前述と同じ方式で蒸発乾固させることによって調製することもできる。いずれの場合も、反応の完全性および所望の最終生成物の最大収率を確実にするために、好ましくは化学量論的分量の試薬が用いられる。

【0278】

性質が酸性である本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等の薬理学的に許容できるカチオン、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩から誘導されるものを含むがこれらに限定されない。

【0279】

酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。

【0280】

好適な塩に関する総説については、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本発明の化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。

【0281】

本発明の塩は、当業者に公知の方法によって調製することができる。発明化合物の薬学的に許容できる塩は、化合物の溶液および所望の酸または塩基を適宜一緒に混合することによって容易に調製することができる。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって収集することができる、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで多様であってよい。

【0282】

塩基官能基を有する遊離塩基形態の本発明の化合物は、化学量論的過剰の適切な酸で処理することによって酸付加塩に変換され得ることが、当業者には理解されるであろう。本発明の化合物の酸付加塩は、化学量論的過剰の、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム等の好適な塩基により、典型的には水性溶媒の存在下、約０℃から１００℃の間の温度で処理することによって、対応する遊離塩基に再変換され得る。遊離塩基形態は、有機溶媒による抽出等の従来の手段によって単離され得る。加えて、本発明の化合物の酸付加塩は、塩の示差溶解度、酸の揮発度もしくは酸性度を活用することによって、または適切に装填されたイオン交換樹脂で処理することによって交換され得る。例えば、交換は、本発明の化合物の塩と、わずかな化学量論的過剰の、出発塩の酸成分より低いｐＫの酸との反応の影響を受けることがある。この変換は、典型的には、約０℃から手順の媒質として使用されている溶媒の沸点の間の温度で行われる。同様の交換は、塩基付加塩と、典型的には遊離塩基形態の仲介を介して可能である。

【0283】

本発明の化合物は、非溶媒和および溶媒和形態の両方で存在し得る。溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係に明確な化学量論を有することになる。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含有量は湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような事例では、非化学量論が基準となる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、本発明の化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用されている。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。本発明に従う薬学的に許容できる溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体で置換されていてよい水和物および溶媒和物、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６−アセトンおよびｄ_６−ＤＭＳＯを含む。

【0284】

本発明の範囲内には、クラスレート、前述の溶媒和物とは対照的に薬物および宿主が化学量論的または非化学量論的量で存在する薬物−宿主包接錯体等の錯体も含まれる。化学量論的または非化学量論的量であってよい２つ以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0285】

本発明は、本明細書において提供されている式の化合物のプロドラッグにも関する。故に、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全く有し得ない本発明の化合物のある特定の誘導体は、患者に投与すると、例えば加水分解開裂によって、発明化合物に変換することができる。そのような誘導体を「プロドラッグ」と称する。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0286】

本発明に従うプロドラッグは、例えば、発明化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄ著（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）において記述されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分で置きかえることによって生成でき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0287】

本発明に従うプロドラッグのいくつかの非限定的な例は、
（ｉ）化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル、例えば（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルによる水素の置きかえ、
（ｉｉ）化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルカノイルオキシメチルによる水素の置きかえ、および
（ｉｉｉ）化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ_２または−ＮＨＲ、ここでＲ≠Ｈ）を含有する場合、そのアミド、例えば、アミド、カルバメート、ウレア、ホスホネート、スルホネート等の適宜代謝的に不安定な基による、一方または両方の水素の置きかえ
を含む。

【0288】

上述の例および他のプロドラッグ型の例に従う置きかえ基（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ）のさらなる例は、前述の参考文献において見ることができる。

【0289】

最後に、ある特定の発明化合物は、それ自体が他の発明化合物のプロドラッグとして作用し得る。

【0290】

本明細書において記述されている式の化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。

【0291】

本明細書において提供されている式の化合物は、不斉炭素原子を有し得る。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線（

【0292】

【化22】

）、実線楔（

【0293】

【化23】

）、または点線楔（

【0294】

【化24】

）を使用して描写され得る。不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、その炭素原子において考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物等）が含まれることを指示するようになっている。不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔のいずれかの使用は、示されている立体異性体のみが含まれるようになっていることを指示するようになっている。本発明の化合物は複数の不斉炭素原子を含有し得ることが可能である。それらの化合物において、不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれるようになっていることを指示するようになっている。例えば、別段の定めがない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ体およびそれらの混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１つまたは複数の不斉炭素原子との結合を描写するための実線の使用、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子との結合を描写するための実線楔または点線楔の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを指示するようになっている。

【0295】

キラル中心を有する本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体またはジアステレオマー等の立体異性体として存在し得る。

【0296】

本明細書における式の化合物の立体異性体は、複数種の異性を呈する化合物を含む本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体等の光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、アトロプ異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにそれらの混合物（ラセミ体およびジアステレオマー対等）を含み得る。対イオンが光学活性である酸付加もしくは塩基付加塩、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミである該塩、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンも含まれる。

【0297】

任意のラセミ体が結晶化する場合、２つの異なる種類の結晶が可能である。第一の種類は、両方の鏡像異性体を含有する１つの均質な形態の結晶が等モル量で生成される、上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第二の種類は、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集塊である。

【0298】

本発明の化合物は、互変異性および構造的異性の現象を呈し得る。例えば、化合物は、エノールおよびイミン形態を含む数種の互変異性形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記述されている場合があっても、本発明は、提供されている式の化合物のすべての互変異性体を含む。

【0299】

加えて、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）を形成し得る。アトロプ異性体は、分子中の単結合周囲での回転が妨げられた際、または大きく減速された際に、分子の他の部分との立体相互作用の結果として出現し、単結合の両端における置換基が非対称な、配座立体異性体である。アトロプ異性体の相互変換は、所定の条件下での分離および単離を可能にするのに十分遅い。熱的ラセミ化に対するエネルギー障壁は、キラル軸を形成する１つまたは複数の結合の自由回転に対する立体障害によって決定することができる。回転障壁が異性体種の単離を可能にするために十分高い場合に、単結合周囲の制限された回転から生じる立体異性体である。

【0300】

本発明の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。シス／トランス異性体は、当業者に周知の従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。

【0301】

個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。

【0302】

代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコール、または化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミン等の酸もしくは塩基と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。

【0303】

本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用し、不斉樹脂上で、０から５０％まで、典型的には２から２０％までのイソプロパノール、および０から５％までのアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いて、鏡像異性的に富化された形態で取得することができる。溶離物の濃縮により、富化混合物が得られる。

【0304】

立体異性集合体は、当業者に公知である従来の技術によって分離することができ、例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅ Ｌ Ｅｌｉｅｌ著（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0305】

「鏡像異性的に純粋な」は、本明細書において使用される場合、単一の鏡像異性体として存在し、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）の観点から記述される化合物を記述するものである。好ましくは、化合物が鏡像異性体として存在する場合、該鏡像異性体は、約８０％以上の鏡像体過剰率で、より好ましくは約９０％以上の鏡像体過剰率で、またさらに好ましくは約９５％以上の鏡像体過剰率で、またさらに好ましくは約９８％以上の鏡像体過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の鏡像体過剰率で存在する。同様に、「ジアステレオマー的に純粋」は、本明細書において使用される場合、ジアステレオマーとして存在し、ジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ）（ｄ．ｅ．）の観点から記述される化合物を記述するものである。好ましくは、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、該ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率、より好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率、またさらに好ましくは約９５％以上のジアステレオマー過剰率、またさらに好ましくは約９８％以上のジアステレオマー過剰率、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。

【0306】

本発明は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、提供されている式の１つにおいて列挙されているものと同一の、同位体標識化合物も含む。

【0307】

本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知の従来の技術によってまたは本明細書において記述されているものに類似のプロセスによって、他の場合には用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。

【0308】

本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体を含む。本発明のある特定の同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で代用することによって、以下のスキームならびに／または実施例および調製で開示されている手順を行うことにより調製できる。

【0309】

薬学的使用が意図されている本発明の化合物は、結晶性もしくは非結晶性生成物、またはそれらの混合物として投与され得る。該化合物は、沈殿、結晶化、フリーズドライ、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、例えば、固体プラグ剤、散剤またはフィルム剤として取得することができる。この目的のために、マイクロ波または無線周波数乾燥が使用され得る。

【0310】

治療的方法および使用
本発明はさらに、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、単独で、または他の治療剤もしくは苦痛緩和剤と組み合わせて投与するステップを含む、治療的方法および使用を提供する。

【0311】

一態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0312】

別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、ある量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、ある量の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含み、それらの量は、一緒にして前記異常な細胞成長を治療する上で有効である方法を提供する。いくつかのそのような実施形態において、抗腫瘍剤は、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される。

【0313】

別の態様において、本発明は、対象における異常な細胞成長の治療のための方法であって、対象に、異常な細胞成長を治療する上で有効な量の、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0314】

さらに別の態様において、本発明は、対象におけるがん細胞増殖を阻害する方法であって、対象に、細胞増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0315】

別の態様において、本発明は、対象におけるがん細胞侵襲性を阻害する方法であって、対象に、細胞侵襲性を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0316】

別の態様において、本発明は、対象のがん細胞においてアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、アポトーシスを誘発するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0317】

さらなる態様において、本発明は、対象においてアポトーシスを誘発する方法であって、対象に、治療有効量の本明細書において記述されている式の１つの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。

【0318】

本明細書において提供されている方法のいくつもの実施形態において、異常な細胞成長はがんであり、ここで、前記がんは、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される。

【0319】

具体的な実施形態において、がんは、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん（例えば、ＨＣＣ）、腎臓がん（例えば、ＲＣＣ）、肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）、皮膚がん（例えば、黒色腫）、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんおよび膀胱がんからなる群から選択される。他の実施形態において、がんは、リンパ腫（例えば、ＤＬＢＣＬまたはＦＬ）である。

【0320】

本発明の化合物は、例えば、脳、乳房、子宮頸部、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）／胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺、精巣および甲状腺の癌腫および肉腫等の腫瘍を含むがんの治療に有用である。具体的な実施形態において、本発明の化合物は、乳がん、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん、腎臓がん、肺がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がんもしくは膀胱がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または濾胞性リンパ腫（ＦＬ）の治療に有用である。

【0321】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＥＺＨ２の突然変異形態に対して活性かつ／または選択的であり、そのため、ある特定のがんに関連するＨ３Ｋ２７のトリメチル化が阻害される。いくつかのそのような実施形態において、ＥＺＨ２突然変異は、チロシン６４１（Ｙ６４１）、アラニン６７７（Ａ６７７）またはアラニン６８７（Ａ６８７）の突然変異から選択される。

【0322】

用語「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、治療されている障害の症状の１つまたは複数をある程度和らげる、投与されている化合物の量を指す。がんの治療に関連して、治療有効量は、（１）腫瘍のサイズを低減する、（２）腫瘍転移を阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、（３）腫瘍成長もしくは腫瘍侵襲性をある程度阻害する（すなわち、ある程度減速させる、好ましくは停止させる）、ならびに／または（４）がんに関連する１つもしくは複数の兆候もしくは症状をある程度和らげる（または好ましくは排除する）という効果を有する量を指す。

【0323】

本明細書において使用される場合、「対象」は、ヒトまたは動物対象を指す。ある特定の好ましい実施形態において、対象は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。

【0324】

用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義された通りの治療する行為を指す。用語「治療すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も含む。

【0325】

用語「異常な細胞成長」および「過剰増殖性障害」は、本願において交換可能に使用される。

【0326】

「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞成長（例えば、接触阻害の喪失）を指す。異常な細胞成長は、良性（非がん性）または悪性（がん性）であってよい。これは、（１）ＥＺＨ２の発現増加を示す腫瘍細胞（腫瘍）、（２）ＥＺＨ２を過剰発現させた他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）異常なＥＺＨ２活性化によって増殖する腫瘍、ならびに（４）異常なＥＺＨ２活性化が出現する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な成長を含む。

【0327】

本明細書において使用される場合、「がん」は、異常な細胞成長によって引き起こされる任意の悪性および／または侵襲性の成長または腫瘍を指す。本明細書において使用される場合、「がん」は、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、血液、骨髄またはリンパ系のがんを指す。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。用語「がん」は、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、および、後のものとは種類が異なる過去のがんの履歴を持つ人物における新しい原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。本発明の化合物は、ＥＺＨ２を阻害し、故に、いずれも、哺乳動物、特にヒトにおける抗増殖剤（例えば、がん）または抗腫瘍剤（例えば、固形腫瘍に対する効果）としての治療的使用に適応する。特に、本発明の化合物は、悪性および良性両方の異常な細胞成長を含む様々なヒト過剰増殖性障害の予防および治療において有用である。

【0328】

本明細書において提供される化合物、組成物および方法は、以下のがんを含むがこれらに限定されないがんの治療に有用である：
循環系、例えば、心臓（肉腫［血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫］、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫）、縦隔および胸膜、ならびに他の胸腔内器官、血管腫瘍および腫瘍関連維管束組織；
気道、例えば、鼻腔および中耳、副鼻腔、喉頭、気管、気管支および肺｛小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、歯槽（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫等｝；
胃腸系、例えば、食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、膵臓（導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ）肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；
尿生殖路、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および／または尿道（扁平上皮細胞癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；
肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、膵内分泌腫瘍（褐色細胞腫、インスリノーマ、血管作動性腸管ペプチド腫瘍、島細胞腫およびグルカゴノーマ等）；
骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍癌、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；
神経系、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、頭蓋骨がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；
生殖器系、例えば、婦人科、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒莢膜細胞腫、セルトリライディック細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）および女性生殖器に関連する他の部位；胎盤、陰茎、前立腺、精巣、および男性生殖器に関連する他の部位；
血液系、例えば、血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；
口腔、例えば、口唇、舌、歯肉、口腔底部、口蓋、および口の他の部分、耳下腺、および唾液腺の他の部分、へんとう腺、中咽頭、鼻咽頭、梨状陥凹、下咽頭、ならびに口唇、口腔および咽頭内の他の部位；
皮膚、例えば、悪性黒色腫、皮膚黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、黒子型異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫およびケロイド；
副腎：神経芽細胞腫；ならびに
結合組織および軟組織を含む他の組織、後腹膜および腹膜、目、眼内黒色腫、ならびに付属器、乳房、頭部もしくは／および頸部、肛門部、甲状腺、副甲状腺、副腎ならびに他の内分泌腺および関連構造、リンパ節の続発性および特定不能の悪性新生物、呼吸および消化器系の続発性悪性新生物ならびに他の部位の続発性悪性新生物。

【0329】

より具体的には、本明細書において本発明との関連で使用される場合のがんの例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、頭頸部がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、乳がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍から選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。

【0330】

なお一層具体的には、本明細書において本発明との関連で使用される場合の「がん」の例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがんから選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。

【0331】

さらなる実施形態において、本明細書において本発明との関連で使用される場合の「がん」の例は、肺がん（ＮＳＣＬＣおよびＳＣＬＣ）、乳がん、卵巣がん、結腸がん、直腸がん、肛門部のがん、子宮内膜がん、胃がん、肝臓がん（ＨＣＣ）、腎臓がん（ＲＣＣ）、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、膀胱がん、もしくはリンパ腫（ＤＬＢＣＬまたはＦＬ）から選択されるがん、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せを含む。

【0332】

本発明の一実施形態において、非がん性状態は、皮膚の良性過形成（例えば乾癬）および前立腺の良性過形成（例えばＢＰＨ）等の過形成状態を含む。

【0333】

別の態様において、本発明は、細胞増殖を阻害するための方法であって、細胞を、細胞の増殖を阻害するのに有効な量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩と接触させるステップを含む方法を提供する。

【0334】

別の態様において、本発明は、細胞アポトーシスを誘発するための方法であって、細胞を、細胞のアポトーシスを誘発するために有効な量の本明細書において記述されている化合物と接触させるステップを含む方法を提供する。

【0335】

「接触させること」は、本発明の化合物または薬学的に許容できる塩およびＥＺＨ２を発現している細胞を、化合物が直接的にまたは間接的にのいずれかでＥＺＨ２の活性に影響を及ぼし得るような方式で一緒にすることを指す。接触は、インビトロで（すなわち、例えば、限定されないが、試験管または培養培地中等の人工環境で）またはインビボで（すなわち、限定されないが、マウス、ラットまたはウサギ等の生命有機体内で）、遂行され得る。

【0336】

いくつかの実施形態において、細胞は、がん細胞株等の細胞株内にある。他の実施形態において、細胞は組織または腫瘍内にあり、該組織または腫瘍は、ヒトを含む対象の体内にあってよい。

【0337】

剤形およびレジメン
本発明の化合物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成することができる。これらの方法は、経口ルート、十二指腸内ルート、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および経直腸投与を含む。

【0338】

投薬レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整することができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、数回の分割用量を経時的に投与してもよく、または治療状況の緊急事態によって指示されている通りに用量を比例的に低減または増大させてもよい。投与の容易性および投薬量の均一性のために、非経口組成物を用量単位形態で製剤化することはとりわけ有利である。用量単位形態は、本明細書において使用される場合、治療される哺乳類対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所望の治療効果を生成するように算出された所定分量の活性化合物を、所要の医薬担体と一緒に含有する。本発明の用量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療効果または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の治療のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の制限によって決定づけられ、それらに直接的に依存する。

【0339】

故に、当業者であれば、本明細書において提供されている開示に基づき、治療技術分野において周知の方法に従って用量および投薬レジメンが調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、各作用物質を投与する一次的な要求によって検出可能な治療的利益を患者に提供することができるのと同様に、検出可能な治療的利益を患者に提供する有効量も決定することができる。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。

【0340】

用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度によって変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象について、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人物の専門的判定に従って特定の投薬レジメンを経時的に調整すべてきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものに過ぎず、特許請求されている組成物の範囲および実践を限定することを意図しないことをさらに理解されたい。例えば、用量は、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整することができる。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を網羅する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量およびレジメンを決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示されている教示を提供すれば、網羅されていることが当業者に理解されるであろう。

【0341】

投与される本発明の化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存することになる。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは、約０．０５から約７ｇ／日、好ましくは約０．１から約２．５ｇ／日の量となるであろう。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分なことがあり、一方、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を用いることができ、但し、そのようなより大きい用量は、１日を通しての投与のために最初に数回の小さい用量に分割される。

【0342】

製剤および投与ルート
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、有機体に重大な刺激を引き起こさず、投与される化合物の生物活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。

【0343】

薬学的な（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）許容できる担体は、任意の従来の医薬担体または添加剤を含み得る。担体および／または添加剤の選択は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の影響、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存することになる。

【0344】

好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物等）を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の構成要素を含有し得る。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。添加剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。したがって、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁液またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味もしくは香味剤、着色物質または染料、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。

【0345】

医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。

【0346】

例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液を含む。そのような剤形は、所望ならば好適に緩衝化されていてよい。

【0347】

医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。

【0348】

本発明の化合物の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製のための方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製のための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0349】

本発明の化合物は、経口的に投与され得る。経口投与には、化合物が胃腸管に入るような嚥下が関与し得、または化合物が口から血流に直接入る口腔もしくは舌下投与を用いてもよい。

【0350】

経口投与に好適な製剤は、錠剤等の固体製剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。

【0351】

液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤中の充填剤として用いられ得、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、例えばサシェからの固体の再構成によって調製することもできる。

【0352】

本発明の化合物は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等、速溶性、速崩壊性の剤形で使用することもでき、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0353】

錠剤剤形では、用量に応じて、薬物は剤形の１ｗｔ％から８０ｗｔ％まで、より典型的には剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％までを占め得る。薬物に加えて、錠剤は概して、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％までを構成することになる。

【0354】

結合剤は概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有し得る。

【0355】

錠剤はまた、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も場合により含み得る。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔまでの量であり、流動促進剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％までの量である。

【0356】

錠剤は概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は概して、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％まで、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％までの量で存在する。

【0357】

他の従来の構成要素は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。

【0358】

例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％の薬物、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％までの賦形剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの崩壊剤、および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの滑沢剤を含有する。

【0359】

錠剤混和物を、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤を形成することができる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化、溶融凝固または押出した後で錠剤化してもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。

【0360】

錠剤の製剤化については、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０−８２４７−６９１８−Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0361】

経口投与用の固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。

【0362】

好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散ならびに浸透性および被覆粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0363】

非経口投与
本発明の化合物は、血流中、筋肉中または内臓器官中に直接投与されてもよい。非経口投与に好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与に好適なデバイスは、針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術を含む。

【0364】

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物および緩衝剤等の添加剤を（好ましくは３から９までのｐＨまで）含有し得る水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、または滅菌パイロジェンフリー水等の好適なビヒクルと併せて使用するための乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。

【0365】

滅菌条件下における、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学技術を使用して容易に遂行することができる。

【0366】

非経口溶液の調製において使用される本発明の化合物の溶解度は、溶解度増強剤の組み込み等、適切な製剤化技術の使用によって増大させることができる。

【0367】

非経口投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。故に、本発明の化合物は、活性化合物の調節放出を提供する埋め込みデポー剤としての投与のために、固体、半固体または揺変性液体として製剤化することができる。そのような製剤の例は、薬物コーティングしたステントおよびＰＧＬＡマイクロスフィアを含む。

【0368】

本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、真皮にまたは経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、撒布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウエハー剤、移植片、スポンジ、繊維、絆創膏およびマイクロ乳剤を含む。リポソーム剤を使用してもよい。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ著（１９９９年１０月）を参照されたい。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび顕微針または無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達を含む。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0369】

局所投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。

【0370】

本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入によって、典型的には、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独で、例えばラクトースとの乾式混和物中の混合物として、または例えばホスファチジルコリン等のリン脂質と混合された混合成分粒子としてのいずれか）の形態で、または、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは、電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器）もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の好適な推進剤を使用してもしくは使用せずに、投与することもできる。鼻腔内使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含み得る。

【0371】

加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物の分散、可溶化もしくは延長放出のための好適な代替剤、溶媒としての推進剤、およびソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の任意選択の界面活性剤を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含有する。

【0372】

乾燥粉末または懸濁液製剤における使用前に、薬物製品は、吸入による送達に好適なサイズ（典型的には５ミクロン未満）に微粉化される。これは、スパイラルジェットミル、流動床ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化または噴霧乾燥等の任意の適切な破砕方法によって実現することができる。

【0373】

吸入器または注入器において使用するための、カプセル剤（例えば、ゼラチンまたはＨＰＭＣ製のもの）、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の好適な散剤基剤、およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能調節剤の混合粉体を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であっても一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。

【0374】

電気流体力学を使用して霧状ミストを生成する噴霧器において使用するための好適な溶液製剤は、作動毎に１μｇから２０ｍｇまでの本発明の化合物を含有し得、作動体積は１μＬから１００μＬまで変動し得る。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含む。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替的な溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを含む。

【0375】

メントールおよびレボメントール等の好適な香味剤、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与が意図されている本発明の製剤に添加してよい。

【0376】

吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ポリ（ＤＬ−乳酸−コグリコール酸（ＰＧＬＡ）を使用して、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。

【0377】

乾燥粉末吸入器およびエアゾールの事例において、投薬量単位は、計量された量を送達する弁を使って決定される。本発明に従う単位は、典型的には、所望量（ｍｏｕｎｔ）の本発明の化合物を含有する計量用量または「パフ」を投与するように整えられる。総日用量は、単回用量で、または、さらに通例は、１日を通しての分割用量として投与され得る。

【0378】

本発明の化合物は、経直腸的または経膣的に、例えば、坐剤、ペッサリーまたはかん腸剤の形態で投与することができる。ココアバターが慣習的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用してよい。

【0379】

経直腸／経膣投与用の製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む。

【0380】

本発明の化合物を、典型的には、等張のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の微粒化懸濁液または溶液の滴の形態で、目または耳に直接投与してもよい。眼および耳内投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生物分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生物分解性（例えばシリコーン）移植片、ウエハー剤、レンズおよび微粒子、またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系を含む。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェラン（ｇｅｌａｎ）ガム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の保存剤と一緒に組み込んでよい。そのような製剤は、イオントフォレーシスによって送達することもできる。

【0381】

眼／耳内投与は、即時および／または調節放出となるように製剤化することができる。調節放出製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出を含む。

【0382】

他のテクノロジー
本発明の化合物は、前述の投与モードのいずれかでの使用のための、該化合物の溶解度、溶解速度、矯味性、バイオアベイラビリティおよび／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマー等の可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。

【0383】

薬物−シクロデキストリン錯体は、例えば、ほとんどの剤形および投与ルートに概して有用であることが分かっている。包接および非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体形成の代替として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち、担体、賦形剤または可溶化剤として使用してよい。これらの目的のために最もよく使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、その例は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９１／１１１７２号、同第ＷＯ９４／０２５１８号および同第ＷＯ９８／５５１４８号において見ることができ、それらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0384】

投薬量
投与される活性化合物の量は、治療されている対象、障害または状態の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方医師の裁量に依存して決まることになる。しかしながら、有効な投薬量は、典型的には、単回用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１から約１００ｍｇ、好ましくは約０．０１から約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。７０ｋｇのヒトについては、これは約０．０７から約７０００ｍｇ／日、好ましくは約０．７から約２５００ｍｇ／日の量になるであろう。いくつかの場合において、前述の範囲の下限未満の投薬量レベルで十分なことがあり、一方、他の事例では、いかなる有害な副作用も引き起こすことなくさらに大きい用量を使用することができ、そのような大きい用量は、典型的には、１日を通しての投与のために数回の小さい用量に分割される。

【0385】

パーツのキット
例えば、特定の疾患または状態を治療することを目的とした活性化合物の組合せを投与することが望ましいことがあるという理由で、少なくとも１つが本発明に従う化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の共投与に好適なキットの形態で好都合に組み合わせてよいことは、本発明の範囲内である。故に、本発明のキットは、少なくとも１つが本発明の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物、およびコンテナ、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の、前記組成物を別個に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等を包装するために使用される家庭用ブリスターパックである。

【0386】

本発明のキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適である。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、記憶補助を備えていてよい。

【0387】

併用療法
本明細書において使用される場合、用語「併用療法」は、少なくとも１つの追加の医薬品または薬用剤（例えば、抗がん剤）と、順次にまたは同時にのいずれかで一緒にした本発明の化合物の投与を指す。

【0388】

上記で注記した通り、本発明の化合物は、後述する１つまたは複数の追加の複数の追加の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。併用療法が使用される場合、１つまたは複数の追加の抗がん剤は、本発明の化合物と順次にまたは同時に投与され得る。一実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の前に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与の後に哺乳動物に投与される。別の実施形態において、追加の抗がん剤は、本発明の化合物の投与と同時に哺乳動物（例えば、ヒト）に投与される。

【0389】

本発明は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞成長の治療のための医薬組成物であって、ある量の、上記で定義した通りの本発明の化合物（前記化合物の水和物、溶媒和物および多形または薬学的に許容できるその塩を含む）を、抗血管新生剤およびシグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤ならびに薬学的に許容できる担体と組み合わせて含み、活性剤および併用抗がん剤の量は、全体として捉えた場合に、前記異常な細胞成長を治療するための治療有効量である、医薬組成物にも関する。

【0390】

本発明の一実施形態において、本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用される抗がん剤は、抗血管新生剤（例えば、腫瘍が新しい血管を発達させるのを停止する作用物質）である。抗血管新生剤の例は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ−２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン（ａｎｇｉｏｐｏｅｔｉｎ）阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ−ｖ／ベータ−３）、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテアーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテアーゼ９）阻害剤を含む。

【0391】

好ましい抗血管新生剤は、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ＳＵ１４８１３（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ１３９５８（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。

【0392】

追加の抗血管新生剤は、バタラニブ（ＣＧＰ７９７８７）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｍａｃｕｇｅｎ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、ＰＦ−０３３７２１０（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＳＵ１４８４３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＺＤ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（商標））、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ９４１）、テトラチオモリブデータ（ｔｅｔｒａｔｈｉｏｍｏｌｙｂｄａｔａ）（Ｃｏｐｒｅｘａ（商標））、ＡＭＧ７０６（Ａｍｇｅｎ）、ＶＥＧＦトラップ（ＡＶＥ０００５）、ＣＥＰ７０５５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＸＬ８８０（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、テラチニブ（ＢＡＹ５７−９３５２）およびＣＰ−８６８，５９６（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。

【0393】

他の抗血管新生剤は、エンザスタウリン（ＬＹ３１７６１５）、ミドスタウリン（ＣＧＰ４１２５１）、ペリホシン（ＫＲＸ０４０１）、テプレノン（Ｓｅｌｂｅｘ（商標））およびＵＣＮ０１（協和発酵工業株式会社）を含む。

【0394】

本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用され得る抗血管新生剤の他の例は、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、パレコキシブ（Ｄｙｎａｓｔａｔ（商標））、デラコキシブ（ＳＣ５９０４６）、ルミラコキシブ（Ｐｒｅｉｇｅ（商標））、バルデコキシブ（Ｂｅｘｔｒａ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、イグラチモド（Ｃａｒｅｒａｍ（商標））、ＩＰ７５１（Ｉｎｖｅｄｕｓ）、ＳＣ−５８１２５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）およびエトリコキシブ（Ａｒｃｏｘｉａ（商標））を含む。

【0395】

他の抗血管新生剤は、エクシスリンド（Ａｐｔｏｓｙｎ（商標））、サルサラート（Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標））、ジフルニサール（Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標））、イブプロフェン（Ｍｏｔｒｉｎ（商標））、ケトプロフェン（Ｏｒｕｄｉｓ（商標））、ナブメトン（Ｒｅｌａｆｅｎ（商標））、ピロキシカム（Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標））、ナプロキセン（Ａｌｅｖｅ（商標）、Ｎａｐｒｏｓｙｎ（商標））、ジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標））、インドメタシン（Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標））、スリンダク（Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標））、トルメチン（Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標））、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（商標））、ケトロラック（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））およびオキサプロジン（Ｄａｙｐｒｏ（商標））を含む。

【0396】

他の抗血管新生剤は、ＡＢＴ５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、アパラタスタット（ＴＭＩ００５）、ＡＺＤ８９５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、インシクリニド（Ｍｅｔａｓｔａｔ（商標））およびＰＣＫ３１４５（Ｐｒｏｃｙｏｎ）を含む。

【0397】

他の抗血管新生剤は、アシトレチン（Ｎｅｏｔｉｇａｓｏｎ（商標））、プリチデプシン（ａｐｌｉｄｉｎｅ（商標））、シレングチド（ＥＭＤ１２１９７４）、コンブレタスタチンＡ４（ＣＡ４Ｐ）、フェンレチニド（４ＨＰＲ）、ハロフジノン（Ｔｅｍｐｏｓｔａｔｉｎ（商標））、Ｐａｎｚｅｍ（商標）（２−メトキシエストラジオール）、ＰＦ−０３４４６９６２（Ｐｆｉｚｅｒ）、レビマスタット（ＢＭＳ２７５２９１）、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標））、スクアラミン（ＥＶＩＺＯＮ（商標））、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（ＮＳＣ６３１５７０）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（ＭＥＤＩ５２２）およびゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（商標））を含む。

【0398】

別の実施形態において、抗がん剤は、いわゆるシグナル伝達阻害剤（例えば、細胞内において伝えられる細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスを左右する分子を調節する手段を阻害すること）である。シグナル伝達阻害剤は、低分子、抗体およびアンチセンス分子を含む。シグナル伝達阻害剤は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤）および細胞周期阻害剤を含む。より具体的には、シグナル伝達阻害剤は、例えば、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＥｒｂＢ−１（ＥＧＦＲ）、ＥｒｂＢ−２、ｐａｎ ｅｒｂ、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、Ｋ−Ｒａｓ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、ＳＴＡＴ阻害剤、Ｒａｆキナーゼ阻害剤、Ａｋｔ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害剤、ＷＮＴ経路の阻害剤およびいわゆる多重標的キナーゼ阻害剤を含む。

【0399】

好ましいシグナル伝達阻害剤は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））およびＰＤ３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。

【0400】

本発明の化合物および本明細書において記述されている医薬組成物と併せて使用され得るシグナル伝達阻害剤の追加の例は、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロナファーニブ（Ｓａｒａｓａｒ（商標））、ペリトレキソール（ＡＧ２０３７）、マツズマブ（ＥＭＤ７２００）、ニモツズマブ（ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ−Ｒ３（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｚａｃｔｉｍａ（商標））、パゾパニブ（ＳＢ７８６０３４）、ＡＬＴ１１０（Ａｌｔｅｒｉｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＢＩＢＷ２９９２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＣｅｒｖｅｎｅ（商標）（ＴＰ３８）を含む。

【0401】

シグナル伝達阻害剤の他の例は、ＰＦ−２３４１０６６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、カネルチニブ（ＣＩ１０３３）、パーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）、ミルテホシン（Ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎ（商標））、ＢＭＳ５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ラプロイセル−Ｔ（Ｎｅｕｖｅｎｇｅ（商標））、ＮｅｕＶａｘ（商標）（Ｅ７５がんワクチン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（ＩＤＭ１）、ムブリチニブ（ＴＡＫ−１６５）、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｃｅｒｂ（商標））、ＰＦ−２９９８０４（Ｐｆｉｚｅｒ）、ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）およびパーツズマブ（Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標））を含む。

【0402】

シグナル伝達阻害剤の他の例は、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍ）、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ゾタロリムス（Ｅｎｄｅａｖｏｒ（商標））、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（商標））、ＡＰ２３５７３（ＡＲＩＡＤ）およびＶＸ６８０（Ｖｅｒｔｅｘ）を含む。

【0403】

加えて、他のシグナル伝達阻害剤は、ＸＬ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、ＬＥ−ＡＯＮ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）およびＧＩ−４０００（Ｇｌｏｂｅｌｍｍｕｎｅ）を含む。

【0404】

他のシグナル伝達阻害剤は、ＡＢＴ７５１（Ａｂｂｏｔｔ）、アルボシジブ（フラボピリドール）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ）、ＥＭ１４２１（Ｅｒｉｍｏｓ）、インジスラム（Ｅ７０７０）、セリシクリブ（ＣＹＣ２００）、ＢＩＯ１１２（Ｏｎｃ Ｂｉｏ）、ＢＭＳ３８７０３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＰＤ０３３２９９１（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＡＧ０２４３２２（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む。

【0405】

本発明は、古典的な抗腫瘍剤と一緒にした本発明の化合物の使用を企図している。古典的な抗腫瘍剤は、ホルモン、抗ホルモン、アンドロゲンアゴニスト、アンドロゲンアンタゴニストおよび抗エストロゲン治療剤等のホルモンモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、遺伝子サイレンシング剤または遺伝子活性化剤、リボヌクレアーゼ、プロテオソミクス（ｐｒｏｔｅｏｓｏｍｉｃｓ）、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン誘導体、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）阻害剤、マイクロチューブリン阻害剤、抗生物質、植物由来の紡錘体阻害剤、白金配位化合物、遺伝子治療剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド、血管標的剤（ＶＴＡ）、ならびにスタチンを含むがこれらに限定されない。

【0406】

１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍剤の例は、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン等のグルココルチコイド、およびメドロキシプロゲステロン等のプロゲスチン、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ）、ミフェプリストン（ＲＵ−４８６）、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ；タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、アフィモキシフェン、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、フィスフェミペン（ｆｉｓｐｅｍｉｆｅｎｅ）、オルメロキシフェン、オスペミフェン、テスミリフェン、トレミフェン、トリロスタンおよびＣＨＦ４２２７（Ｃｈｅｉｓｉ）等）、選択的エストロゲン受容体抑制薬（ＳＥＲＤ；フルベストラント等）、エキセメスタン（アロマシン）、アナストロゾール（アリミデックス）、アタメスタン、ファドロゾール、レトロゾール（フェマーラ）；ブセレリン（スプレファクト）、ゴセレリン（ゾラデックス）、リュープロレリン（ルプロン）およびトリプトレリン（トレルスター）等のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ；一般に黄体形成ホルモン放出ホルモン［ＬＨＲＨ］とも称される）アゴニスト、アバレリックス（プレナキシス）、ビカルタミド（カソデックス）、シプロテロン、フルタミド（エウレキシン）、メゲストロール、ニルタミド（ニランドロン）、およびオサテロン、デュタステライド、エプリステライド、フィナステリド、ノコギリヤシ（Ｓｅｒｅｎｏａ ｒｅｐｅｎｓ）、ＰＨＬ００８０１、アバレリックス、ゴセレリン、リュープロレリン、トリプトレリン、ビカルタミド、タモキシフェン、エキセメスタン、アナストロゾール、ファドロゾール、フォルメスタン、レトロゾール、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。

【0407】

本発明の化合物と組み合わせて使用される古典的な抗腫瘍剤の他の例は、ヒドロキサミン酸サブエロルアニリド（ｓｕｂｅｒｏｌａｎｉｌｉｄｅ）（ＳＡＨＡ、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．／Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、デプシペプチド（ＦＲ９０１２２８またはＦＫ２２８）、Ｇ２Ｍ−７７７、ＭＳ−２７５、ピバロイルオキシメチルブチレートおよびＰＸＤ−１０１；オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＰＳ−３４１（ＭＬＮ−３４１）、ベルケード（ボルテゾミブ）、９−アミノカンプトテシン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ジフロモテカン、エドテカリン、エキサテカン（第一三共株式会社）、ギマテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、ルートテカン、オラセチン（ルビテカン、Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８、トポテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリン、トポテカン、アクラルビシン、アドリアマイシン、アモナファイド、アムルビシン、アナマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、ガラルビシン、ヒドロキシカルバミド、ネモルビシン、ノバントロン（ミトキサントロン）、ピラルビシン、ピクサントロン、プロカルバジン、レベッカマイシン、ソブゾキサン、タフルポシド、バルルビシン、ザインカード（デクスラゾキサン）、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロフォスファミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、ダカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、マイトマイシンＣ、ミトキサトロン（ｍｉｔｏｘａｔｒｏｎｅ）、ニムスチン、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、およびシスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン、Ｓａｎｏｆｉ）、ストレプトゾシン、サトルプラチン（ｓａｔｒｐｌａｔｉｎ）等の白金配位アルキル化化合物、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。

【0408】

本発明は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤（メトトレキサートおよびニュートレキシン（グルクロン酸トリメトレセート）等）、プリンアンタゴニスト（６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、６−チオグアニン、クラドリビン、クロファラビン（クロラール）、フルダラビン、ネララビンおよびラルチトレキセド等）、ピリミジンアンタゴニスト（５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、アリムタ（プレメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（商標））、シトシンアラビノシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、テガフール（ＵＦＴ ＯｒｚｅｌおよびＵｆｏｒａｌ、テガフール、ギメスタットおよびオトスタット（ｏｔｏｓｔａｔ）のＴＳ−１組合せを含む）、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン（オクホスファート、ホスフェートステアレート、持続放出およびリポソーマル形態を含む）、エノシタビン、５−アザシチジン（ビダーザ）、デシタビンおよびエチニルシチジン等）、ならびにエフロルニチン、ヒドロキシ尿素、ロイコボリン、ノラトレキシド（チミタク）、トリアピン、トリメトレキサート、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸、ＡＧ−０１４６９９（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＡＢＴ−４７２（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＩＮＯ−１００１（Ｉｎｏｔｅｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＫＵ−０６８７（ＫｕＤＯＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＧＰＩ１８１８０（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ Ｐｈａｒｍ Ｉｎｃ）等の他の代謝拮抗物質、ならびにこれらの組合せと一緒にした、本発明の化合物の使用も企図している。

【0409】

１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍細胞毒性剤の他の例は、アブラキサン（Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｉｎｃ．）、バタブリン（Ａｍｇｅｎ）、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ビンフルニン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ネオカルチノスタチン（チノスタチン）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン（ナベルビン）、ドセタキセル（タキソテール）、オルタタキセル、パクリタキセル（タクサオプレキシン、ＤＨＡ／パシルタキセル（ｐａｃｉｌｔａｘｅｌ）共役体を含む）、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン（エロキサチン）、サトラプラチン、カンプトサール、カペシタビン（ゼローダ）、オキサリプラチン（エロキサチン）、タキソテールアリトレチノイン、カンフォスファミド（Ｔｅｌｃｙｔａ（商標））、ＤＭＸＡＡ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、イバンドロン酸、Ｌ−アスパラギナーゼ、ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（商標））、エファプロキシラル（Ｅｆａｐｒｏｘｙｎ（商標）−放射線療法））、ベキサロテン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標））、テスミリフェン（ＤＰＰＥ−細胞毒性物質の効能を強化する））、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、チラパザミン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ（商標））、モテクサフィンガドリニウム（Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標））Ｃｏｔａｒａ（商標）（ｍＡｂ）、およびＮＢＩ−３００１（Ｐｒｏｔｏｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ポリグルタメート化パクリタキセル（Ｘｙｏｔａｘ（商標））ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。

【0410】

１つまたは複数の他の作用物質を加えてもよい本発明の化合物との併用療法において使用される古典的な抗腫瘍剤のさらなる例は、アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、ＴＮＦエレード（ＴＮＦｅｒａｄｅ）（ＧｅｎｅＶｅｃ、放射線治療に応答してＴＮＦアルファを発現する化合物）、ＲＢ９４（ベイラー医科大学（Ｂａｙｌｏｒ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ））、ジェナセンス（オブリメルセン、Ｇｅｎｔａ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（ＣＡ４Ｐ）、Ｏｘｉ−４５０３、ＡＶＥ−８０６２、ＺＤ−６１２６、ＴＺＴ−１０２７、アトルバスタチン（リピトール、Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、プロバスタチン（Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ）（プラバコール、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ロバスタチン（メバコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、シンバスタチン（ゾコール、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｃ．）、フルバスタチン（レスコール、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、セリバスタチン（バイコール、Ｂａｙｅｒ）、ロスバスタチン（クレストール、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ロボスタチン（Ｌｏｖｏｓｔａｔｉｎ）、ナイアシン（アドビコール、Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、カデュエット、リピトール、トルセトラピブ、ならびにこれらの組合せを含むがこれらに限定されない。

【0411】

特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける乳がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、トラスツズマブ、タモキシフェン、ドセタキセル、パクリタキセル、カペシタビン、ゲムシタビン、ビノレルビン、エキセメスタン、レトロゾールおよびアナストロゾールからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。

【0412】

一実施形態において、本発明は、ある量の本発明の化合物を、１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与することによって、そのような治療を必要とするヒト等の哺乳動物における結腸直腸がんを治療する方法を提供する。特定の抗がん剤の例は、ＦＯＬＦＯＸ、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）またはカペシタビン（ゼローダ）、ロイコボリンおよびオキサリプラチン（エロキサチン）の組合せ等、アジュバント化学療法において典型的に使用されるものを含む。特定の抗がん剤のさらなる例は、ベバシズマブ（アバスチン）と組み合わせたＦＯＬＦＯＸまたはＦＯＬＦＯＸ；ならびにＦＯＬＦＩＲＩ、５−ＦＵまたはカペシタビン、ロイコボリンおよびイリノテカン（カンプトサール）の組合せ等、転移疾患の化学療法において典型的に使用されるものを含む。さらなる例は、１７−ＤＭＡＧ、ＡＢＸ−ＥＦＲ、ＡＭＧ−７０６、ＡＭＴ−２００３、ＡＮＸ−５１０（ＣｏＦａｃｔｏｒ）、アプリジン（プリチデプシン、アプリジン）、アロプラチン、アクシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−０５３０、ＡＺＤ−２１７１、カルメット−ゲラン桿菌（ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ）、ベバシズマブ（アバスチン）、ＢＩＯ−１１７、ＢＩＯ−１４５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２７５１８３、ＢＭＳ−５２８６６４、ボルテゾミブ（ベルケード）、Ｃ−１３１１（Ｓｙｍａｄｅｘ）、カンツズマブメルタンシン、カペシタビン（ゼローダ）、セツキシマブ（エルビタックス）、クロファラビン（クロファレックス）、ＣＭＤ−１９３、コンブレタスタチン、コタラ、ＣＴ−２１０６、ＣＶ−２４７、デシタビン（ダコジェン）、Ｅ−７０７０、Ｅ−７８２０、エドテカリン、ＥＭＤ−２７３０６６、エンザスタウリン（ＬＹ−３１７６１５）エポチロンＢ（ＥＰＯ−９０６）、エルロチニブ（タルセバ）、フラボピリドール（ｆｌａｖｏｐｙｒｉｄｏｌ）、ＧＣＡＮ−１０１、ゲフィチニブ（イレッサ）、ｈｕＡ３３、ｈｕＣ２４２−ＤＭ４、イマチニブ（グリーベック）、インジスラム、ＩＮＧ−１、イリノテカン（ＣＰＴ−１１、カンプトサール）ＩＳＩＳ２５０３、イクサベピロン、ラパチニブ（タイケルブ）、マパツムマブ（ＨＧＳ−ＥＴＲ１）、ＭＢＴ−０２０６、ＭＥＤＩ−５２２（アブレグリン（Ａｂｒｅｇｒｉｎ））、マイトマイシン、ＭＫ−０４５７（ＶＸ−６８０）、ＭＬＮ−８０５４、ＮＢ−１０１１、ＮＧＲ−ＴＮＦ、ＮＶ−１０２０、オブリメルセン（ジェナセンス、Ｇ３１３９）、オンコベックス、ＯＮＹＸ０１５（ＣＩ−１０４２）、オキサリプラチン（エロキサチン）、パニツムマブ（ＡＢＸ−ＥＧＦ、ベクティビックス）、ペリチニブ（ＥＫＢ−５６９）、ペメトレキセド（アリムタ）、ＰＤ−３２５９０１、ＰＦ−０３３７２１０、ＰＦ−２３４１０６６、ＲＡＤ−００１（エベロリムス）、ＲＡＶ−１２、レスベラトロル、レキシン−Ｇ、Ｓ−１（ＴＳ−１）、セリシクリブ、ＳＮ−３８リポソーム、スチボグルコン酸ナトリウム（ＳＳＧ）、ソラフェニブ（ネクサバール）、ＳＵ−１４８１３、スニチニブ（スーテント）、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）、テトラチオモリブデート、サロマイド（ｔｈａｌｏｍｉｄｅ）、ＴＬＫ−２８６（テルサイタ）、トポテカン（ハイカムチン）、トラベクテジン（ヨンデリス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ゾリンザ）、ＷＸ−ＵＫ１およびＺＹＣ３００を含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、結腸直腸がんを治療する上で有効である。

【0413】

特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける腎細胞癌の治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、カペシタビン（ゼローダ）、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、サリドマイド、セツキシマブ（エルビタックス）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８、タルセバ、イレッサ、ラパチニブおよびグリーベックからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、腎細胞癌を治療する上で有効である方法に関する。

【0414】

特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける黒色腫の治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、インターフェロンアルファ、インターロイキン−２、テモゾロマイド（テモダール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、カルムスチン（ＢＣＮＵとしても公知である）、シスプラチン、ビンブラスチン、タモキシフェン、ＰＤ−３２５，９０１、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ベバシズマブ（アバスチン）、サリドマイド、ソラファニブ（ｓｏｒａｆａｎｉｂ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、ＣｐＧ−７９０９、ＡＧ−１３７３６、イレッサ、ラパチニブおよびグリーベックからなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、黒色腫を治療する上で有効である方法に関する。

【0415】

特に興味深い本発明の別の実施形態は、そのような治療を必要とするヒトにおける肺がんの治療のための方法であって、前記ヒトに、ある量の本発明の化合物を、カペシタビン（ゼローダ）、アクシチニブ（ＡＧ１３７３６）、ベバシズマブ（アバスチン）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、プレメトレキセド二ナトリウム（アリムタ）、タルセバ、イレッサ、ビノレルビン、イリノテカン、エトポシド、ビンブラスチン、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））およびパラプラチン（カルボプラチン）からなる群から選択される１つまたは複数（好ましくは１から３つ）の抗がん剤と組み合わせて投与するステップを含み、ここで、活性剤の量は、併用抗がん剤の量と一緒にして、肺がんを治療する上で有効である方法に関する。

【0416】

本発明の化合物は、本明細書で提供されている例示的な（ｅｘｐｅｍｐｌａｒｙ）手順に従って調製される。いくつもの実施形態において、本発明の化合物は、モノまたはジハロゲン化安息香酸またはヘテロ安息香酸化合物と置換３−アミノメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンとの順次アミドカップリング、続いてボロン酸誘導体との鈴木カップリング（例えば、方法Ａ）によって調製される。いくつかの実施形態において、カップリング生成物を、第二のクロスカップリング反応、特に第二の鈴木カップリング（例えば、方法Ｃ）に供する。さらなる実施形態において、ステップの順序は、モノまたはジハロゲン化安息香酸またはヘテロ安息香酸を、１または２回の鈴木カップリング、続いてアミドカップリング（例えば、方法Ｂ）に供するように逆転する。

【0417】

いくつかの実施形態において、安息香酸またはヘテロ安息香酸は、保護形態で、例えばカルボン酸エステルとして使用され、方法は、アミド形成の前にエステル加水分解のステップを含む（例えば、方法ＤまたはＥ）。

【0418】

さらなる実施形態において、ハロゲン化中間体を、アルコキシドとの求核置換に供して、アルコキシ部分を設置する（例えば、方法ＥまたはＭ）。

【0419】

他の実施形態において、ハロゲン化中間体を、アミノ置換基との求核置換に供して、Ｎ結合ヘテロ環式部分を設置する（例えば、方法Ｈ、ＬまたはＭ）。

【0420】

さらに他の実施形態において、方法は、置換基の１つまたは複数を設置するためのコア環系の構造的転換を伴う（例えば、方法Ｆ、ＩまたはＪ）。

【0421】

さらなる実施形態において、方法は、置換基の化学修飾を伴う（例えば、方法Ｎ）。

【0422】

これらおよび他の方法を、本明細書で提供されている例の調製において例示する。合成例を、実施例全体にわたってならびに以下の表１および表２に提供する。野生型ＥＺＨ２およびＹ６４１Ｎ ＥＺＨ２−ＰＣＲ２突然変異体における本発明の例示的な化合物について、２０μＭでのＩＣ_５０値（μＭ）および／または％効果を、表３に提供する。

【0423】

略語
下記の略語を実施例全体にわたって使用する：
「ＢＯＣ」、「Ｂｏｃ」または「ｂｏｃ」は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味し、「ＤＣＭ」（ＣＨ_２Ｃｌ_２）は塩化メチレンを意味し、「ＤＩＰＥＡ」または「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、「ＮＭＭ」はＮ−メチルモルホリンを意味し、「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ−Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＰＰＰ」は１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールを意味し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを意味し、「ＮＭＰ」は１−メチル２−ピロリジノンを意味し、「ＴＥＡ」はトリエチルアミンを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＭｇＳＯ_４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＳＯ_４」は硫酸ナトリウムを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「ＯＡｃ」はアセトキシを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「Ｐｈ」はフェニルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「ｔＢｕ」はｔｅｒ−ブチルを意味し、「ｄｐｐｆ」は（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、「ＨＡＴＵ」は２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、「ｍＣＰＢＡ」はメタ−クロロ過安息香酸を意味し、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味し、「約」はおよそを意味し、「ｒｔ」は室温を意味し、「ｈ」は時間を意味し、「ｍｉｎ」は分を意味し、「Ｔｆ」はトリフルオロメタンスルホネート（一般に「トリフレート」とも呼ばれる）を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味する。

【実施例】

【0424】

方法Ａ
（実施例１）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0425】

【化25】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（２１３．５ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（２６７．３ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ；ＷＯ２０１１／１４０３２４において公開されている手順に従って調製したもの）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４８２．０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１７時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの脱イオン水で希釈し、１０分間撹拌して、白色沈殿物を形成させた。沈殿物を吸引濾過によって収集し、易流動性になるまで風乾させて、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（２９２．８ｍｇ、８４％収率）をオフホワイトの固体として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (s, 1H), 8.26 (t, J=4.55 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=1.14, 7.96 Hz,
1H), 7.21 (dd, J=1.01, 6.57 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.83 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H),
4.26 (d, J=5.05 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).

【0426】

３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（２８７．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステル（２１３．７ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）、ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（６５．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／９８１０４において公開されている手順に従って調製したもの）および炭酸ナトリウム（３００．２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含有する隔膜密閉バイアルを排気し、アルゴンを充填した。ジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）および脱イオン水（２．０ｍＬ）をシリンジによって添加した。溶液を、溶媒が沸騰し始めるまで排気によって脱気し、続いてアルゴン充填を３サイクルし、次いで、１００℃のマイクロ波中で２０分間照射した。室温に冷却した後、溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）とｐＨ４酢酸ナトリウム緩衝溶液（１５ｍＬ）とに分配した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５８．３４ｍｇ、１９．５％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (br. s., 1H), 8.25 (t, J=4.95 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 3H),
7.20 (dd, J=1.96, 6.97 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.29 (d, J=5.01 Hz, 2H), 3.47 (s,
3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); MS: 365 [M + 1].

【0427】

（実施例２）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0428】

【化26】

実施例２の化合物は、実施例１の方法によって、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルをカップリングパートナーとして、および１，４−ジオキサンを溶媒として、最終鈴木反応において使用して作製して、表題化合物を提供した。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.30 (br. s., 1 H), 7.53 (d, J=1.77
Hz, 1 H), 7.41 (t, J=4.55 Hz, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 3 H), 6.17 (d, J=1.77 Hz, 1
H), 5.96 (s, 1 H), 4.56 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.23
(s, 3 H), 2.17 (s, 3 H); MS: 351 [M + 1].

【0429】

（実施例３）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチルベンズアミド

【0430】

【化27】

実施例３の化合物は、実施例１の方法によって、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルをカップリングパートナーとして最終鈴木反応において使用して作製して、表題化合物を提供した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (br. s., 1H), 8.15 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.08 (dd, J =
2.9, 6.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.10
(s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.95 (s, 6H); MS: 365 [M + 1].

【0431】

（実施例４）
３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミド

【0432】

【化28】

窒素下、メタノール（８０ｍＬ）中の、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチルベンズアミド（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７４８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（８ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を窒素で３回脱気した。これに、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍ（登録商標）Ａ、４８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再度脱気した。終夜加熱還流した後、混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５ｍｇ、３．５％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 7.71 (s, 1H), 7.43-7.41
(d, 1H), 7.37-7.34 (t, 1H), 7.38-7.26 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.39
(s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 3H). MS: 365 [M +
1].

【0433】

（実施例５）
５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0434】

【化29】

実施例５の化合物は、実施例１の方法によって、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル安息香酸を最初のアミドカップリング反応において使用し、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルをカップリングパートナーとして最終鈴木反応において使用して作製して、表題化合物を提供した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1H), 8.39 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz,
1H), 7.36 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.27 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.20
(s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS: 385 [M + 1].

【0435】

（実施例６）
５−［９−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−６−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0436】

【化30】

アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−カルボキシレート（５．０ｇ、１９．２３ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（１０．３ｇ、３８．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソアミル（４．５ｇ、３９．４６ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、得られた混合物を４時間加熱還流した。溶媒を真空で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒｆ約０．８）によって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−カルボキシレート（４．０ｇ、５６％収率）を黄色油として得た。

【0437】

窒素下、ジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）中の、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−カルボキシレート（４．０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８５ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３．１７ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素で３回脱気し、次いで、８０℃で終夜撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１、Ｒｆ約０．４）によって精製して、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−カルボキシレート（３．９ｇ、９７％収率）を黄色固体として産出した。

【0438】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−カルボキシレート（０．５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空で除去して、粗製の（＋／−）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン（０．３８ｇ、１００％収率）を黄色油として得、これを、それ以上精製することなく次のステップにおいて使用した。

【0439】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、粗製の（＋／−）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去して、（＋／−）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル）エタノン（０．３１ｇ、７１％収率）を褐色固体として得た。

【0440】

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）／α，α，α−トリフルオロトルエン（１０ｍＬ）中の、（＋／−）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，４−エピミノナフタレン−９−イル）エタノン（０．３１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．１４５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および臭化ナトリウム（０．１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（６５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。得られた混合物を、１７５℃のマイクロ波反応器内で１時間照射した。溶媒を真空で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のモノギ酸塩（１４ｍｇ、３．９％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.377 (s, 2H), 7.667-7.694 (d, 1H), 7.581 (s, 1H), 7.494-7.518 (m,
3H), 7.384-7.403 (d, 1H), 6.292 (s, 1H), 5.877 (d, 1H), 5.358-5.405 (m, 1H),
4.328 (s, 1H), 3.623 (s, 3H), 2.222 (s, 3H), 1.974-2.117 (m, 8H), 1.321-1.343
(m,3H); MS: 536 [M + 1].

【0441】

方法Ｂ
（実施例７）
５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0442】

【化31】

５−クロロ−２−メチル安息香酸（１０．８ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）を、臭素（４０ｍＬ）および鉄粉（１．８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の混合物に、小分けにして添加した。バイアルを密閉し、混合物を室温で２７時間撹拌した。反応混合物を、脱イオン水（５００ｍＬ）中のチオ硫酸ナトリウム（１００ｇ）の氷浴冷却溶液に慎重に注ぎ入れ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ、次いで２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を最小量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルを詰め、ヘプタン中２５％［酢酸エチル中０．０５％ＡｃＯＨ］でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−安息香酸（１４．３ｇ、６０％純度、５５％収率）を白色固体として得、これは、未反応の５−クロロ−２−メチル安息香酸、ならびに異性モノ臭素化およびビス臭素化副生成物により汚染されていた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.56 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=2.20 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=2.20 Hz,
2 H), 2.52 (s, 3 H).

【0443】

炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、０．８８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−安息香酸（１４６．２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステル（１３６．６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（６６．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液を含有する隔膜密閉バイアルに、シリンジによって添加した。バイアルを、１２０℃のマイクロ波中で２０分間照射した。室温に冷却した後、溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および脱イオン水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を、塩酸水溶液（１．０Ｍ、約５ｍＬ）でｐＨ約２に酸性化し、次いで吸引濾過して、少量の黒色沈殿物を除去した。二相濾液の層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、最小体積に濃縮して、粗製の５−クロロ−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸を得た。この材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解し、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（１０６．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４８２．０ｍｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）とともに室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（１０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物で、すべてを一度に洗浄した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６．５６ｍｇ、６．７％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1H), 8.41 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.27 Hz,
1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 (d, J=2.27 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.28 (d, J=5.05 Hz,
2H), 3.49 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); MS:
399/401 [M + 1], Cl同位体パターン.

【0444】

（実施例８）
５−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0445】

【化32】

実施例８の化合物は、実施例７の方法によって、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルをカップリングパートナーとして、３−ブロモ−５−クロロ−２−メチル−安息香酸との鈴木反応において使用し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩を最終アミドカップリング反応において使用して、作製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (s, 1H), 8.32 - 8.49 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37
(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.89
(s, 1H), 4.28 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.01 (s, 3H),
1.46 - 1.60 (m, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS: 413 [M
+ 1].

【0446】

（実施例９）
２−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0447】

【化33】

実施例９の化合物は、実施例７の方法によって、３−ブロモ−２−クロロ安息香酸と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルとの鈴木カップリングから出発し、次いで、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩をその後のアミド形成において使用して、作製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (br. s., 1 H) 7.50 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 7.44 (s, 3 H) 6.30 (d,
J = 1.7 Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.29 (d, J = 2.9 Hz, 2 H) 3.62 (s, 3 H) 2.19 (s,
3 H) 2.11 (s, 3 H); MS: 371 [M + 1].

【0448】

（実施例１０）
３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミド

【0449】

【化34】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、３−ブロモ−２−メチル安息香酸（０．４０８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（０．４７４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）および１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．７９ｍＬ）の部分溶液を、溶液に窒素を１０分間吹き込んで発泡させることによって脱気した。反応混合物をジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（０．１０７ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）で処理し、１３０℃のマイクロ波中で３０分間照射し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸（３ｍＬ）で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を濃縮して、粗製の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸を紫色残留物として得た。MS: 217 [M + 1].

【0450】

粗製の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（０．７２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（０．２００ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、水で２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物を濃縮して暗色油を得、これを、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）上で精製して、メチル２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート（３−ブロモ−２−メチル安息香酸から０．２１１ｇ、４８％収率）を黄褐色ワックスとして得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (dd, J=1.52, 7.58 Hz, 1H), 7.56
(d, J=1.77 Hz, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 6.22 (d, J=1.77 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H),
3.64 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); MS: 231 [M + 1].

【0451】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のメチル２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾエート（０．０８０１ｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０５５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、次いでブラインで順次に洗浄した。酢酸エチル層を濃縮して、メチル３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（８７ｍｇ、９４％収率）を濃厚な透明油として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (dd, J=2.02, 7.33 Hz, 1H), 7.54
(s, 1H), 7.34-7.42 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); MS: 265
[M + 1].

【0452】

メタノール（３ｍＬ）中の３−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（０．０８４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１７５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、６Ｎ ＨＣｌ（１２０μＬ）で中和し、濃縮して油性残留物とした。この材料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）で処理し、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（０．０８４７ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）、次いでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、０．１４９ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。水（０．５ｍＬ）を添加すると、反応物は均質になった。反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（０．０４３ｇ、３５％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.40 (br. s., 1H), 8.31 (t, J=4.67 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H),
7.37-7.41 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 5.86 (s, 1H),
4.24-4.34 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s,
3H); MS: 385 [M + 1].

【0453】

（実施例１１）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0454】

【化35】

アセトニトリル（１０ｍＬ）中の２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（６６４μＬ、１１．６ｍｍｏｌ）および１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）、１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で１６時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（１０ｍｇ、４％収率）を薄黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 7.81 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.21-7.45 (m,
2H), 3.56 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). MS: 235 [M + 1].

【0455】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−（４−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９９．２ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４３μＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（７４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８６μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジメチルスルホキシドに溶解し、ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（２．１９ｍｇ、３％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 7.44-7.63 (m, 2H),
7.29-7.47 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.27
(s, 3H), 2.20 (s, 3H). MS: 369.1/370 [M + 1].

【0456】

（実施例１２）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0457】

【化36】

乾燥テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（テトラヒドロフラン中２．５Ｍ、６．５ｍＬ、１６．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を−６５℃に冷却し、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０４ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したら、混合物を、６５℃で１５分間、０℃で１時間、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／１から６／１まで）によって精製して、１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．５ｇ、４７％収率）を黄色油として得た。

【0458】

トルエン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の、メチル３−ブロモ−２−メチルベンゾエート（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１−エチル−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４６４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（５５６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１２０℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液の層を分離した。水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １０：１）によって精製して、メチル３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（２００ｍｇ、５９％収率）を無色油として得た。

【0459】

メタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のメチル３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム一水和物（６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、メタノールを除去した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を濃塩酸でｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（１８０ｍｇ、９５％収率）を白色固体として得た。

【0460】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４１６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固した。残留物を酢酸エチル（５ｍＬ）からの結晶化によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、６２％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 7.47-7.45 (d, 1H),
7.42-7.36 (t, 1H), 7.28-7.26 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.94-3.78 (m,
2H), 2.40 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.24-1.20 (t, 3H):
MS 401 [M + Na].

【0461】

方法Ｃ
（実施例１３）
５−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0462】

【化37】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２６ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−ヨード−２−メチル安息香酸（１．７８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（９６０．５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２．０８ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２０ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル（１３０ｍＬ）および脱イオン水（５０ｍＬ）を含有するフラスコに注ぎ入れ、５分間迅速に撹拌した。得られた白色沈殿物を吸引濾過によって収集し、５０℃の真空オーブン内で終夜乾燥させて、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチルベンズアミド（１．６５ｇ、６６％収率）を白色固体として産出した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1H), 8.39 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.52 Hz, 1H),
7.50 (d, J=1.52 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.24 (d, J=5.05 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H),
2.18 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS: 475/477 [M + 1], Br同位体パターン.

【0463】

１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および脱イオン水（１．０ｍＬ）中の、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチルベンズアミド（１０４．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（５５．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（７２．４ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）およびジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（１０．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波バイアル内に密閉し、溶媒が沸騰し始めるまで排気によって脱気し、続いてアルゴン充填を３サイクルした。バイアルを、１００℃のマイクロ波中で５分間照射した。次いで、バイアルを開け、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１００．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、さらなるＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７．０ｍｇ；０．０４５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．４４ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを再密閉し、上記の通りに脱気し、次いで、１２０℃のマイクロ波中で２０分間照射した。反応溶液を０．２ミクロンのフィルターに通過させて固体を除去し、次いで、ＳＦＣによって精製して、表題化合物（２８．５５ｍｇ、２７％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) d
8.72 (s, 2H), 8.32 (t, J=4.65 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.54 (d, J=0.98
Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.71 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.31
(d, J=4.65 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.16 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H),
2.06 (s, 3H); MS: 472 [M + 1].

【0464】

（実施例１４）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0465】

【化38】

実施例１４の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミド（１０８．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および第一のカップリングパートナーとしての２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物（２６．６ｍｇ、２５％収率）を薄灰色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1H), 8.66 (s, 2H), 8.32 (t, J=4.77 Hz, 1H), 7.57 (d,
J=1.71 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.71 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.71 Hz, 1H), 7.26 (q,
J=4.56 Hz, 1H), 6.28 (d, J=1.71 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.31 (d, J=4.89 Hz, 2H),
3.61 (s, 3H), 2.83 (d, J=4.89 Hz, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s,
3H); MS: 458 [M + 1].

【0466】

（実施例１５）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−［２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル］ベンズアミド

【0467】

【化39】

実施例１５の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、第一のカップリングパートナーとしての２−メチルアミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび第二のカップリングパートナーとしての（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステルを用い、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミド（３３０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から出発して作製して、表題化合物（モノギ酸塩、１０．８ｍｇ、１．４％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.70 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s,
1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.85 (s, 3H),
2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); MS: 472 [M + 1].

【0468】

（実施例１６）
５−（２−アミノピリミジン−５−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0469】

【化40】

実施例１６の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミド（９５．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および第一のカップリングパートナーとしての２−アミノピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物（１４．６ｍｇ、１６％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1H), 8.62 (s, 2H), 8.31 (t, J=4.80 Hz, 1H), 7.57 (d,
J=1.77 Hz, 1H), 7.53 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.77 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H),
6.28 (d, J=1.77 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.31 (d, J=5.05 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H),
2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H); MS: 444 [M + 1].

【0470】

（実施例１７）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−ピリミジン−５−イルベンズアミド

【0471】

【化41】

実施例１７の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチルベンズアミド（９４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および第一のカップリングパートナーとしてのピリミジン−５−ボロン酸から出発して作製して、表題化合物（１７．５ｍｇ、２０％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (t, J=4.77 Hz, 1H),
7.79 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.52 (d, J=1.96 Hz, 1H), 6.31
(d, J=1.71 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.32 (d, J=4.89 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.22
(s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS: 429 [M + 1].

【0472】

（実施例１８）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0473】

【化42】

実施例１８の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミド（２８４．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および第一のカップリングパートナーとしての１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物（２２．５ｍｇ、８．７％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (s, 1H), 8.27 (t, J=5.01 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H),
7.50 (dd, J=1.71, 4.16 Hz, 2H), 7.47 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.25 (d, J=1.71 Hz,
1H), 5.86 (s, 1H), 4.30 (d, J=4.89 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.21
(s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H); MS: 431 [M + 1].

【0474】

（実施例１９）
５−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0475】

【化43】

実施例１９の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミド（２８３．７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および第一のカップリングパートナーとしての２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物（１２．９ｍｇ、４．９％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (br. s., 1H), 8.32 (t, J=4.89 Hz, 1H), 8.28 (d, J=2.45 Hz,
1H), 7.74 (dd, J=2.57, 8.68 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.71 Hz,
1H), 6.50 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.27 (d, J=1.71 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.86 (s,
1H), 4.30 (d, J=4.89 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.05
(s, 3H); MS: 443 [M + 1].

【0476】

（実施例２０）
５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0477】

【化44】

実施例２０の化合物は、実施例１３の方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および第一のカップリングパートナーとしての３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物（モノ酢酸塩、６．９ｍｇ、７％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (br. s., 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.49 (d, J=1.7 Hz, 1H) 7.38 (d, J
= 1.7 Hz, 1 H) 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) 6.32 (br. s., 1 H) 6.24 (d, J = 1.7
Hz, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 4.29 (d, J = 4.9 Hz, 2 H) 4.20 (d, J = 2.7 Hz, 2 H) 3.80
(t, J = 5.5 Hz, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 2.10 (s, 3 H) 2.03 (s, 3 H);
MS: 433 [M + 1].

【0478】

（実施例２１）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−イル）ベンズアミド

【0479】

【化45】

実施例２１の化合物は、実施例１３の方法に準じ、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチルベンズアミド（３９２．０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）から出発し、第一のカップリングパートナーとしての２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステルおよび第二のカップリングパートナーとしての（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステルを使用して作製し、シリカゲルクロマトグラフィー後に、３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（４９．２ｍｇ、１２％収率）を薄黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.47 (s, 1H), 9.03 (s, 2H), 8.38 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.75 (d,
J=2.02 Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.32 (d,
J=5.05 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03
(s, 3H), 1.83 (s, 3H); MS: 489 [M + 1].

【0480】

テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）および脱イオン水（１．０ｍＬ）中の３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（４４．９ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（１１４．８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３日間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製の３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（４４．７ｍｇ）を黄色泡状物として得た。MS: 521 [M + 1].

【0481】

モルホリン（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の粗製の３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ベンズアミドの溶液に添加し、混合物を、１２０℃のマイクロ波中で１５分間照射した。室温に冷却した後、混合物を０．２ミクロンのフィルターに通過させ、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（６．１ｍｇ、１２．５％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.45 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.35 (t, J=4.89 Hz, 1H), 7.62 (d,
J=1.96 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.31 (d,
J=4.89 Hz, 2H), 3.72-3.77 (m, 4H), 3.64-3.70 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.22 (s,
3H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); MS: 528 [M + 1].

【0482】

方法Ｄ
（実施例２２）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−｛２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド

【0483】

【化46】

塩化アセチル（０．７０ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ヨード−２−メチル安息香酸（３．７４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。混合物を６．５時間加熱還流し、次いで、５５℃で１７．５時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、白色固体残留物をアセトニトリル（１５ｍＬ）から粉砕した。固体を濾過によって収集した。濾液を濃縮乾固し、残留物をアセトニトリル（１０ｍＬ）から粉砕して、固体の第二収穫物を得た。合わせた固体の収穫物を、５０℃の真空オーブン内で２時間４５分間乾燥させた。得られた固体は、未反応の３−ブロモ−５−ヨード−２−メチル安息香酸を含有することが示されたため、次いでこれらの固体を酢酸エチル（３０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粘着性の白色固体とした。上述した通りのアセトニトリルからの粉砕および５０℃の真空オーブン内での終夜の乾燥により、メチル３−ブロモ−５−ヨード−２−メチルベンゾエート（１．６７５１ｇ、４３％収率）を易流動性白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (d, J=1.71 Hz, 1H), 8.00 (d, J=1.71 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H),
2.45 (s, 3H).

【0484】

下記の試薬を、２つの２０ｍＬのマイクロ波バイアルに均一に配分した：３−ブロモ−５−ヨード−２−メチルベンゾエート（１．５９９７ｇ、４．５０７ｍｍｏｌ）、２−（メチルチオ）ピリミジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．１９７５ｇ、４．７４９ｍｍｏｌ）、固体重炭酸ナトリウム（１．５５６ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）およびジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（１８７．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）。各バイアルを隔膜キャップで密閉し、排気し、アルゴンを充填した。各バイアルに、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および脱イオン水（３．０ｍＬ）をシリンジによって添加した。各バイアル内の溶液を、溶媒が沸騰し始めるまで排気によって脱気し、続いてアルゴン充填を３サイクルした。各バイアルを、１００℃のマイクロ波中で５分間照射した。室温に冷却した後、２つのバイアル内の溶液を合わせ、真空下で濃縮して、１，４−ジオキサンを除去した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と脱イオン水（１５ｍＬ）とに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、メチル３−ブロモ−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンゾエート（８１４．４ｍｇ、５１％収率、８９％純度）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (s, 2H), 8.24 (d, J=1.83 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.83 Hz, 1H),
3.88 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); MS: 353/355 [M + 1], Br同位体パターン.

【0485】

２０ｍＬのマイクロ波バイアル内、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中のメチル３−ブロモ−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンゾエート（８００．５ｍｇ、２．２６６ｍｍｏｌ）の溶液に、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステル（５７７．１ｍｇ、２．５９８ｍｍｏｌ）、ジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（１７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを隔膜キャップで密閉し、溶液を、溶媒が沸騰し始めるまで排気によって脱気し、続いてアルゴン充填を３サイクルした。溶液を、１２０℃のマイクロ波中で２０分間照射した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と脱イオン水（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を半飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離する）によって精製して、メチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンゾエート（３７７．１ｍｇ、４５％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (s, 2H), 8.21 (d, J=2.02 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.02 Hz, 1H),
7.38 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.83 (s,
3H); MS: 369 [M + 1].

【0486】

テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）および脱イオン水（５．０ｍＬ）中のメチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）ベンゾエート（３７７．１ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）の室温溶液に、ペルオキシ一硫酸カリウム（９３９．４ｍｇ、１．５２８ｍｍｏｌ）を添加した。２５時間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製のメチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）−ピリミジン−５−イル）ベンゾエート（３１８．２ｍｇ、７８％収率）を白色泡状物として得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.14 (s, 2H), 8.23 (d, J=2.08 Hz, 1H),
7.60 (d, J=2.08 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.41 (s,
3H), 2.40 (s, 3H), 1.92 (s, 3H); MS: 401 [M + 1].

【0487】

トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を、隔膜密閉マイクロ波バイアル内、ジメチルスルホキシド（１．５０ｍＬ）中の、メチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ベンゾエート（１１５．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１２０．７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を、均質になるまで（約５分）音波破砕し、次いで、１５０℃のマイクロ波中で３０分間照射した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と脱イオン水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％酢酸エチル、次いで酢酸エチル中０〜２０％［ＥｔＯＨ＋５％ＮＨ_４ＯＨ］の勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（６０．５ｍｇ、５０％収率）を無色ガラスとして得た。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 2H), 8.06 (d, J=1.96 Hz, 1H),
7.41-7.44 (m, J=2.20 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.96 (s, 3H),
3.89-3.95 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.90 (s,
3H); MS: 420 [M + 1].

【0488】

メタノール（１．４４ｍＬ）中のメチル５−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（６０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液を、４．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３６ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）とともに室温で１９．５時間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、水性残留物を塩酸（１．０Ｎ）でｐＨ２未満に酸性化した。酸性溶液を凍結乾燥して、５−（２−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−５−イル）−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸および塩化ナトリウムの混合物を淡黄色固体として得た。MS: 406 [M + 1].

【0489】

酸／塩混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶かし、音波破砕して、固体の大きな塊を解体した。得られた懸濁液を０．２ミクロンのシリンジフィルターに通過させて、無機塩を除去した。濾過した溶液に、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（２８．４ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、７７．６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応溶液を脱イオン水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＳＦＣによって精製して、表題化合物（２０．５ｍｇ、２６％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (br. s., 1H), 8.73 (s, 2H), 8.34 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.60 (d,
J=1.77 Hz, 1H), 7.49 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.97 (s,
1H), 4.68 (s, 1H), 4.31 (d, J=5.05 Hz, 2H), 3.81 (d, J=6.32 Hz, 1H), 3.67 (d,
J=7.33 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.50 (s, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11
(s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.91-1.96 (m, 1H), 1.85-1.90 (m, 1H), 1.82 (s, 3H); MS:
540 [M + 1].

【0490】

（実施例２３）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−｛２−［３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド

【0491】

【化47】

実施例２３の化合物は、実施例２２と同じ方法により、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を、スルホン中間体、メチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ベンゾエートとの反応において使用し、アミド形成のための同じ手順に準じて作製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.48 (br. s., 1H), 8.77 (s, 2H), 8.35 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.62 (d,
J=1.77 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.77 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.64 (br.
s., 2H), 4.31 (d, J=5.05 Hz, 2H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.53 (s, 3H), 2.22 (s,
3H), 2.11 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.87-2.00 (m, 4H), 1.82 (s, 3H); MS: 554 [M +
1].

【0492】

（実施例２４）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−［２−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）ピリミジン−５−イル］−２−メチルベンズアミド

【0493】

【化48】

実施例２４の化合物は、実施例２２と同じ方法により、３−フルオロ−アゼチジン塩酸塩を、スルホン中間体、メチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ベンゾエートとの反応において使用し、アミド形成のための同じ手順に準じて作製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.44 (br. s., 1H), 8.77 (s, 2H), 8.36 (t, J=4.65 Hz, 1H), 7.62 (d,
J=1.96 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.96 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.52
(sptd, J=3.06, 57.34 Hz, 1H), 4.42 (dddd, J=1.34, 5.87, 10.88, 21.52 Hz, 2H),
4.31 (d, J=5.01 Hz, 2H), 4.13 (dddd, J=1.47, 2.81, 10.64, 24.58 Hz, 2H), 3.53
(s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.82 (s, 3H); MS: 516 [M +
1].

【0494】

（実施例２５）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0495】

【化49】

実施例２５の化合物は、実施例２２と同じ方法により、ナトリウムメトキシドを、スルホン中間体、メチル３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル−５−（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）ベンゾエートとの反応において使用し、アミド形成のための同じ手順に準じて作製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.49 (br. s., 1H), 8.99 (s, 2H), 8.32-8.47 (m, 1H), 7.69-7.78 (m,
1H), 7.61 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.1
Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.03 (s, 3H),
1.77-1.88 (m, 3H), 1.83 (s, 3H); MS: 473 [M + 1].

【0496】

方法Ｅ
（実施例２６）
２−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド

【0497】

【化50】

１，４−ジオキサン中の、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（５６３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（Ｄｏｍｂｒｏｓｋｉら、ＷＯ２００４／９９１４６において２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステルを作製するために使用したものに類似の方法によって作製した）（１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．４４ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）およびジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体（１３０ｍｇ、０．１５９５ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、加熱ブロック中の密閉バイアル内、１００℃で１７時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、ヘプタン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、蒸発させて、メチル２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（１６２ｍｇ、１９％収率）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 8.16 (s, 1H), 7.92 (s,
1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 - 7.74 (m, 1H), 3.84 - 3.96 (m, 6H). MS: 269/270 [M+1],
Cl同位体パターン.

【0498】

２−プロパノール（１０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾエート（１６２ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６０９ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）を添加し、懸濁液を、固体が完全に溶解するまで音波破砕した。反応物を、マイクロ波中、１５０℃で３時間加熱した。揮発物を除去し、残留物を水に溶解し、溶液を酢酸エチルで抽出した。水層を３Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、２−クロロ−３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（８０ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d): δ 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.39 (d,
J=1.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.68 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 3.85 (s,
3H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6H). MS: 295/298 [M + 1], Cl同位体パターン.

【0499】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２−クロロ−３−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）安息香酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、５２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１５μＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、得られた固体を濾過によって収集した。沈殿物を水で洗浄し、アセトン／水中で再結晶させ、アセトン／水とともにバイアルに移し、凍結乾燥して、表題化合物（１８ｍｇ、３１％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, アセトニトリル-d₃): δ 7.85 (s, 1H), 7.75 (s,
1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 5.87
(s, 1H), 4.62 - 4.77 (m, 1H), 4.39 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.28 (s,
3H), 2.16 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6H). MS: 429/432 [M + 1], Cl同位体パターン.

【0500】

（実施例２７）
２−クロロ−３−イソプロポキシ−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド

【0501】

【化51】

実施例２７の化合物は、実施例２６と同じ方法により、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オンを最終アミドカップリング反応において使用して作製した。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄): δ 8.04 (s, 1H), 7.87 (s,
1H), 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.76 (dt,
J=12.1, 6.0 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 - 2.80 (m, 2H), 2.29 (s,
3H), 1.92 (s, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 2H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 6H), 1.07 (t, J=7.3
Hz, 3H). MS: 457/458 [M + 1], Cl同位体パターン.

【0502】

方法Ｆ
（実施例２８）
５−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチルベンズアミド

【0503】

【化52】

メタノール（５０ｍＬ）および氷酢酸（５０ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゾエート（１１．４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄金属（１０．５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。大きな発熱がメタノールを迅速還流させた。反応物を追加で２時間還流させた。反応混合物から鉄固体をデカントで除き、揮発物を真空下で除去した。得られた濃厚懸濁液をジクロロメタンに溶かし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに振とうした。得られた懸濁液をガラスフリットに通して濾過して沈殿物を除去し、次いで、層を分離し、水相をジクロロメタン（３×）でさらに抽出した。合わせたジクロロメタン層を再度濾過し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、暗色油を得た。シリカゲル上での精製により、メチル３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート（７．０８ｇ、７１％収率）を金色油として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 6.81-6.84 (m, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

【0504】

乾燥トルエン（３ｍＬ）中の、メチル３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート（０．３８５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（プロパ−２−イン−１−イル）アセトアミド（０．２５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．３５ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波反応器内、１４０℃で１時間照射した。溶媒の除去後、粗製のイミダゾール化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル５−クロロ−３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メチルベンゾエート（１２８ｍｇ、３６％収率）を黄色油として得た。この油をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で３時間、次いで４５℃で終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、６Ｎ塩酸で中和し、濃縮して油性残留物とした。この残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１８５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物を水（７ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物の酢酸塩（１．５当量）（６５．４ｍｇ、２９％収率）を白色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.49 (t, J=4.95 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.20
Hz, 1H), 6.66 (d, J=1.10 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.27 (d, J=4.89 Hz, 2H), 2.20
(s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.77 (s, 3H); MS: 399
[M + 1].

【0505】

（実施例２９）
５−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド

【0506】

【化53】

メタノール（２ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−クロロ−２−メチルベンゾエート（０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を、酢酸アンモニウム（０．１５４ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、エタンジアール（０．２２９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）、次いでアセトアルデヒド（０．１１２ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を３時間加熱還流した。揮発物を真空下で除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ２５Ｓ、酢酸エチル中０〜１５％［ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ_３］の勾配で溶離する）上で精製して、メチル５−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（０．０３９９ｇ、１５％収率）を褐色の粘着性固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.93 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.20 (d, J=0.98
Hz, 1H), 6.95 (d, J=0.98 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); MS:
265 [M + 1].

【0507】

メタノール（３ｍＬ）中のメチル５−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（０．０３８ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３００μＬ）で中和した。溶媒を真空下で除去して褐色ガム状物を得、これは、粗製の５−クロロ−２−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を含有していた。MS: 251 [M + 1]. Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中のこの材料の溶液に、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）、次いでＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、９３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１ｍＬ）で均質にし、逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１６ｍｇ、１９％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.41 (br. s., 1H), 8.38 (t, J=5.01 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.20 Hz,
1H), 7.36 (d, J=2.20 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.22 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.22 Hz, 1H),
5.80 (s, 1H), 4.20 (d, J=4.89 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s,
3H), 1.79 (s, 3H); MS: 385 [M + 1].

【0508】

方法Ｇ
（実施例３０）
５−シアノ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0509】

【化54】

シアン化亜鉛（９６０ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−ブロモ−２−メチルベンゾエート（２．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃で終夜撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×３０ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、メチル３−アミノ−５−シアノ−２−メチルベンゾエート（１．１ｇ、７１％収率）を白色固体として得た。

【0510】

ジヨードメタン（３．０６ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−５−シアノ−２−メチルベンゾエート（１．１ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３４ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。添加が完了した後、溶液を８０℃で４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、メチル５−シアノ−３−ヨード−２−メチルベンゾエート（５１０ｍｇ、３０％収率）を白色固体として得た。

【0511】

トルエン（１０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−３−ヨード−２−メチルベンゾエート（６２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸ピナコールエステル（６８８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ、１５０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８７６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチルで溶離する）によって精製して、メチル５−シアノ−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（１８０ｍｇ、３３％収率）を得た。

【0512】

水酸化カリウム（７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンゾエート（１８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ約５に酸性化した。有機溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた塩基性水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ約５に再度酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、５−シアノ−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、７５％収率）を褐色油として得た。

【0513】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、５−シアノ−３−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチル安息香酸（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（９２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、次いで、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、２５３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌させ、次いで、それを水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×５０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５１．８ｍｇ、２７％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.84 (s, 1H), 7.69 (s,
1H), 7.43 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.26
(s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.88 (s, 3H). MS: 390 [M + 1].

【0514】

方法Ｈ
（実施例３１）
（Ｓ）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−６−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド

【0515】

【化55】

トルエン（２．５ｍＬ）中の、エチル５−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（３７８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１．９６ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３８μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３４．４μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で１時間加熱した。混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、エチル６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（３３３ｍｇ、８０％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 8.86 (s, 1 H), 4.46 (q,
J=7.24 Hz, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.41 (t, J=7.07 Hz, 3 H).

【0516】

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中のエチル６−クロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１８時間および９５℃で４時間撹拌し、次いで、水で希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−エチル５−メチル−６−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（９２ｍｇ、７２％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (1 H, s), 8.38 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 6.64 (1 H, t, J=4.80
Hz), 4.54 (1 H, d, J=12.38 Hz), 4.39 - 4.47 (1 H, m), 4.35 (2 H, q, J=7.16 Hz),
4.21 - 4.32 (1 H, m), 3.73 (1 H, d, J=13.39 Hz), 3.34 - 3.44 (1 H, m), 3.19 (1
H, td, J=12.25, 3.28 Hz), 2.24 (3 H, s), 1.31 (3 H, t, J=7.07 Hz), 1.13 (3 H,
d, J=6.57 Hz); MS: 343 [M + 1].

【0517】

１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（７３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の白色懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアルミニウム（ヘプタン中２Ｍ、０．３２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌すると均質になり、次いで、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｓ）−エチル５−メチル−６−（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（９２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を滴加添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、酒石酸カリウムナトリウムの２Ｍ水溶液で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（１５．２ｍｇ、１３％収率）を提供した。¹H NMR (700 MHz, DMSO-d₆) δ 8.57 (1 H, t, J=4.95 Hz), 8.53 (1 H, s), 8.37 (1 H, s), 8.36 (1 H,
d, J=0.66 Hz), 6.63 (1 H, t, J=4.40 Hz), 5.87 (1 H, s), 4.52 (1 H, d, J=12.76
Hz), 4.37 (1 H, d, J=12.98 Hz), 4.25 - 4.31 (2 H, m), 4.16 - 4.23 (1 H, m),
3.62 (1 H, d, J=13.42 Hz), 3.16 - 3.23 (1 H, m), 2.31 (3 H, s), 2.21 (3 H, s),
2.11 (3 H, s), 1.10 (3 H, d, J=6.38 Hz); MS: 449 [M + 1].

【0518】

方法Ｉ
（実施例３２）
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−イソプロポキシ−２−メチルベンズアミド

【0519】

【化56】

炭酸セシウム（４．７１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（１ｇ、６．５７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで、ヨウ化イソプロピル（２．１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、イソプロピル３−イソプロポキシ−２−メチルベンゾエート（５００ｍｇ、３２％収率）を得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H),
7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 5.18 (ddd, J=12.5, 6.2, 6.1 Hz,
1H), 4.62 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.4 Hz, 12H);
GCMS: 236.2 m/z.

【0520】

メタノール中のイソプロピル３−イソプロポキシ−２−メチルベンゾエート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥水酸化リチウム（５０７ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、密閉バイアル内、８０℃で８時間加熱し、次いで、揮発物を除去し、残留物を水（２０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を廃棄し、水性残留物を３Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝１）で酸性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。これらの抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、３−イソプロポキシ−２−メチル安息香酸（３６５ｍｇ、８８％収率）を薄黄色油として得、これを静置すると結晶化した。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 10.97 (br. s., 1H), 7.44
(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 1H), 6.92 - 7.18 (m, 1H), 4.62 (spt, J=6.0
Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.25 - 1.42 (m, 6H).

【0521】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の３−イソプロポキシ−２−メチル安息香酸（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１９６ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５７μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（９７．２ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１１４μＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水で希釈した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、メタノール／水とともにバイアルに移し、凍結乾燥して、表題化合物（１３８ｍｇ、８１％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 7.10 - 7.29 (m, 1H), 7.00 (d, J=8.1
Hz, 1H), 6.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.61 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H),
4.49 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.1 Hz, 6H).
MS: 329 [M + 1].

【0522】

方法Ｊ
（実施例３３）
３−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチンアミド

【0523】

【化57】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（１．３６ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２．４５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（２．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ入れ、水で２回洗浄した。酢酸エチル層を濃縮して、粗製のイソプロピル２，５−ジクロロイソニコチネートを含有する金色油を得た。MS: 234/236 [M + 1], Cl₂同位体パターン. １，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中のこの油粗製油の溶液に、１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（１．９６ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を、溶液に窒素を１０分間吹き込んで発泡させることによって脱気した。反応物をジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２］（２４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を濃縮して暗色油を得、これをシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ、ヘプタン中３０〜８０％酢酸エチル勾配）上で精製して、イソプロピル５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチネート（１．７３ｇ、８７％収率）を黄色油として得た。MS: 280 [M + 1].

【0524】

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のイソプロピル５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチネート（７０１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応混合物全体をシリカゲル上に注ぎ、クロマトグラフにかけて（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ、ヘプタン中７０〜１００％酢酸エチル勾配で溶離する）、５−クロロ−４−（イソプロポキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド（０．２０１ｇ、２７％収率）を黄色固体として得た。MS: 296 [M + 1].

【0525】

オキシ塩化リン（Ｖ）（０．７００ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）中の５−クロロ−４−（イソプロポキシカルボニル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド（０．２８０ｇ、０．９４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、マイクロ波反応器内、１３０℃で１時間照射した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とともに２０分間激しく撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン層を濃縮して、粗製のイソプロピル２，３−ジクロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチネート（１９９ｍｇ、６７％収率）を得た。２−プロパノール（３ｍＬ）中の粗製のイソプロピル２，３−ジクロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチネート（９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を、マイクロ波反応器内、１５０℃で５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を濃縮して黄色油を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ２５Ｓ、ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル勾配）によって精製して、イソプロピル３−クロロ−２−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチネート（３８ｍｇ、３６％収率）を透明油として得た。MS: 338 [M + 1].

【0526】

メタノール（４ｍＬ）中のイソプロピル３−クロロ−２−イソプロポキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソニコチネート（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１６５ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、５５℃で２時間、次いで３５℃で終夜撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を６Ｎ塩酸で中和し、ドライアイス浴中で凍結させ、凍結乾燥して、白色固体を得た。この固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水（６ｍＬ）で希釈し、冷蔵庫に１時間入れた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空下、８０℃で乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ、５５％収率）を黄褐色粉末として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.46 (s, 1H), 8.50 (t, J=4.93 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H),
7.16 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.40 (五重線, J=6.19 Hz, 1H),
4.28 (d, J=5.05 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.34 (d,
J=6.32 Hz, 6H); MS: 430 [M + 1].

【0527】

方法Ｋ
（実施例３４）
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド

【0528】

【化58】

水（５０ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）および酢酸（６ｍＬ）中の、２−クロロ−５−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ピルビン酸エチル（４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）、濃硫酸（０．４ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）および硫酸鉄（ＩＩ）七水和物（６．６６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に、冷過酸化水素（５０％水溶液）を、１時間間隔で、出発材料のほとんどが消費されるまで添加した（３５０μＬずつ８回の添加）。反応は、ガス発生を伴う発熱性のものであった。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘプタン０〜５０％を使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物と共溶離副生成物（メチル化ピリミジン）とを含有する画分を合わせ、蒸発させて、エチル２−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（６７３ｍｇ、１８％収率、７０％純度）を黄色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, アセトン-d₆): δ 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H),
6.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.40-2.49 (m, 3H),
1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H). MS: 281.0/282.0 [M + 1].

【0529】

１，４−ジオキサン／水 １：１（３０ｍＬ）中の、エチル２−クロロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキシレート（１ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１．０１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．５４ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）およびジクロロ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン複合体（１９８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で脱気し、密閉バイアル内、マイクロ波中、１００℃で１時間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を廃棄し、水性残留物をクエン酸でｐＨ＝３に酸性化し、蒸発させた。水性残留物を氷浴中で冷却し、音波破砕した。得られた固体を濾過によって収集し、必要最低限量の冷水で洗浄し、真空オーブン内で乾燥させて、２−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、１１％収率）を黄褐色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.85 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.69
(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 2H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.26 (s,
3H). MS: 311.2/312.2 [M+1].

【0530】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１４μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を水で希釈し、音波破砕し、得られた固体を濾過によって収集し、次いで、アセトン／水とともにバイアルに移し、凍結乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、３５％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 8.87 - 8.95 (m, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.36 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.50
(d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J=1.8 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.28 (d, J=5.1 Hz,
2H), 3.88 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). MS: 445.2/446.2 [M
+ 1].

【0531】

追加の例−方法Ｃ
（実施例３５）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−（２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−イル）−２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0532】

【化59】

実施例３５の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミドおよび第一のカップリングパートナーとしての２，２−ジオキシド−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエン−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (br. s., 1 H), 8.35 - 8.43 (m, 1 H), 7.76 - 7.79 (m, 1 H),
7.72 - 7.76 (m, 1 H), 7.62 - 7.65 (m, 1 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.52
(d,J=1.76 Hz, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 6.30 (d,J=1.51Hz, 1 H), 5.88 (s, 1
H), 4.53 (s, 4 H), 4.33 (d,J=4.52 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H) 2.11
(d, J=7.03 Hz, 6 H). MS: 517 [M + 1].

【0533】

（実施例１４９）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−５−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド

【0534】

【化60】

実施例１４９の化合物は、実施例１３と同じ方法を使用し、３−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−ヨード−２−メチル−ベンズアミドおよび第一のカップリングパートナーとしての２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発して作製して、表題化合物を得た。¹H NMR (400 MHz, メタノール -d4) δ 8.42 (d, J=2.32 Hz, 1 H), 7.88 (dd,
J=8.86, 2.51 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=1.83 Hz, 1 H), 7.52
(d, J=1.83 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 6.12
(s, 1 H), 4.52 (s, 2 H);
MS: 526.3 [M + 1]

【0535】

方法Ｌ
（実施例３６）
２−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−メチルピリミジン−４−カルボキサミド

【0536】

【化61】

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の市販のオロチン酸（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（９．７５ｇ、６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。ヨードエタン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、脱イオン水（２００ｍＬ）を添加し、得られた白色沈殿物を濾過によって収集した。沈殿物を水で洗浄し、乾燥させて、エチル２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（８．１ｇ、６９％収率）を白色固体として得た。

【0537】

ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）および脱イオン水（１０ｍＬ）中の、エチル２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（８．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）、フェロセン（１．６４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）および濃硫酸（０．２ｍＬ）の冷却し（０℃）迅速に撹拌した溶液に、３０％過酸化水素水溶液（３．２３ｇ、９５ｍｍｏｌ）を３０分間かけて添加した。撹拌を、０℃で３０分間、次いで室温で３時間続けた。次いで、反応混合物を、氷および水を含有するフラスコに注ぎ入れ、音波破砕して、白色沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、エチル５−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（７．２ｇ、８３％収率）を白色固体として得た。

【0538】

オキシ塩化リン（６０８．２１ｇ）中のエチル５−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−カルボキシレート（５４ｇ、２７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、９０℃で３日間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル（ｅｔｈｙｌ ａｃｔｅｔａｔｅ）／石油エーテル １／１００で溶離する）によって精製して、エチル２，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（４１ｇ、６４％収率）を無色油として得た。

【0539】

エタノール（１００ｍＬ）中のエチル２，６−ジクロロ−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（２．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を、（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（１．１１ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８８ｇ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、粗製の（Ｓ）−エチル２−クロロ−６−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（２．６１ｇ）を得た。この粗材料を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次いで、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ｐＨ約５〜６に調整し、ジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン抽出物を濃縮して、（Ｓ）−エチル２−クロロ−６−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（１．７１ｇ、６３％収率、２ステップ）を黄色固体として得た。

【0540】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の、（Ｓ）−エチル２−クロロ−６−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−５−メチルピリミジン−４−カルボキシレート（５．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（４．４７ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１．４１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。この時間の間に、沈殿物が形成された。沈殿物を濾過によって収集し、水、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、次いで、乾燥させて、２−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−６−［（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−メチルピリミジン−４−カルボキサミド：（２．９４ｇ、３９％収率）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.25 (d, J=5.2
Hz, 2H), 4.05-4.10 (m, J=6.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J=11 Hz, 1H), 3.30 (t, J=13 Hz,
1H), 2.85 (d, J=10 Hz, 1H), 2.70 (d, J=10 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.33 (m, 1H),
2.28 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.22 (d, J=6.7 Hz, 3H);
MS: 419 [M + 1].

【0541】

（実施例４５）
２−（６−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−６−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド

【0542】

【化62】

１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−６−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例３６と同じ方法により、（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−２−メチルピロリジンを使用して調製したもの）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を添加した。反応バイアルを密閉し、音波破砕して内容物を溶解し、窒素で脱気し、１００℃で６０分間加熱した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）のパッドに通して濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨとともに予め洗浄したＳＣＸ（強カチオン交換）カラムに装填し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＮＨ_３／ＭｅＯＨで開裂し、揮発物を蒸発させた。残留物をＭｅＯＨとともにバイアルに移し、水で希釈し、凍結乾燥して、表題生成物を黄褐色固体（３６ｍｇ、６３％収率）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.98 - 8.28 (m, 0H), 6.39 (d, J=8.6 Hz,
1H), 6.25 (s, 1H), 5.59 - 5.88 (m, 1H), 4.28 - 4.47 (m, 1H), 4.13 - 4.28 (m,
2H), 3.62 - 3.80 (m, 1H), 3.44 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 2.23 -
2.26 (m, J=1.5 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 - 2.09 (m, J=5.3 Hz,
1H), 2.03 (s, 3H), 1.75 - 1.91 (m, 1H), 1.57 - 1.71 (m, 1H), 1.42 - 1.57 (m,
1H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H). MS: 448 [M + 1].

【0543】

方法Ｍ（アミンバージョン）
（実施例４３）
２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド

【0544】

【化63】

トルエン（１８ｍＬ）中の６−ヒドロキシ−５−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−カルボン酸（３．６１６ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化チオニル（１７．１ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１２０ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３００ｍＬ、３．７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を還流させ、３時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。得られた固体と油との混合物を、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、ＭｅＯＨを真空下で除去し、得られた油を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＤＣＭとに分配した。ＤＣＭ層を濃縮して油を得、これをシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｍ、ヘプタン中５％から２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する）上で精製して、メチル６−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキシレートを薄黄色油として得、これを静置すると凝固した（２．１４４ｇ、５１％収率）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 3.90-3.95 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).

【0545】

ジオキサン（１００ｍＬ）中の、メチル６−クロロ−５−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カロブキシレート（ｃａｒｏｂｘｙｌａｔｅ）（１．８３２ｇ、７．８７３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．９７ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２４．５ｍＬ）の部分溶液を、溶液にＮ_２を１０分間吹き込んで発泡させることによって脱気した。反応物をＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ（６１７ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。出発塩化物のすべてが消費され、所望生成物の約５０％を加水分解して、カルボン酸とした。追加で８時間加熱することにより、残りのエステルを加水分解した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を６Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２にし、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭを濃縮して、５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸を褐色粉末（１．６０２ｇ、７７％）として得、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.58 (d, J=2.20 Hz, 1H), 6.77 (d, J=1.96 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H),
2.55 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).

【0546】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記ピリミジン−４−カルボン酸（１．５５４ｇ、５．８８０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．５０ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２．４６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、３−アミノメチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩を一度に添加した。反応物を室温で２０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過によって収集し、高真空下で終夜乾燥させた。得られたＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミドは、粉末（１．４７５ｇ、６３％）として提供され、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.57 (br. s., 1H), 8.77 (t, J=5.26 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.96 Hz,
1H), 6.71 (d, J=1.96 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.32 (d, J=5.38 Hz, 2H), 3.91 (s,
3H), 2.56 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

【0547】

氷浴中、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のカルボキサミド中間体（０．６１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（０．３８４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、７５％純度）を一度に添加した。反応物を室温に加温させた。出発材料は１５分後に消費された。反応混合物全体をシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｆｌａｓｈ ４０Ｓ、０．５％トリエチルアミンを加えたＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨの勾配で溶離する）上に注いで、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミドを白色粉末（０．３８９ｇ、６１％）として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.56 (br. s., 1H), 8.80 (t, J=5.50 Hz, 1H), 7.62 (d, J=1.96 Hz,
1H), 6.83 (d, J=2.20 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.35 (d, J=5.38 Hz, 2H), 3.95 (s,
3H), 2.92 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).

【0548】

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０２１ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）の微細懸濁液を、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．０１５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で終夜加熱した。次いで、反応物を濃ＨＣｌ（６滴）で処理し、５０℃で６時間加熱した。揮発物を窒素で吹き飛ばし、得られた暗色残留物をＭｅＯＨに溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．００７１１ｇ、３１％）を得た。MS: 451 [M + 1].

【0549】

方法Ｍ（エーテルバージョン）：
（実施例１０２）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エトキシ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド

【0550】

【化64】

ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の、上記の実施例４３のように調製したＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（メチルスルフィニル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０５１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の微細懸濁液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）により室温で処理した。５分後、反応物を酢酸（０．０１６ｍＬ）で中和した。得られた混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エトキシ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリミジン−４−カルボキサミド（０．０２１ｇ、４３％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.68 (t, J=5.31 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.02 Hz, 1H), 6.67 (d, J=1.77
Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.37 (q, J=6.99 Hz, 2H), 4.31 (d, J=5.31 Hz, 2H), 3.91
(s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.07 Hz, 3H); MS:
397 [M + 1].

【0551】

方法Ｎ
（実施例１４７）
Ｎ−［（５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド

【0552】

【化65】

Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（５ｍＬ）に溶解して、透明無色溶液を得た。混合物を８０℃で３時間加熱した。すべての溶媒を蒸発させ、白色固体を得る。ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加すると、白色沈殿物が形成された。沈殿物を収集し、乾燥させて、Ｎ−［（５−ブロモ−４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−３−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−メチルベンズアミド（０．０３８ｇ、６４％収率）を得た。

【0553】

表１中の化合物は、実施例１〜３６で記述されている通りに調製した。

【0554】

【表1-1】

【0555】

【表1-2】

【0556】

【表1-3】

【0557】

【表1-4】

【0558】

【表1-5】

【0559】

【表1-6】

【0560】

【表1-7】

【0561】

【表1-8】

【0562】

【表1-9】

【0563】

表２中の化合物は、方法Ａ〜Ｎの修正または拡張によって調製したものであり、これらは、実施例の項全体にわたって、実施例１〜３６、４３、４５、１０２および１４７の調製について本明細書で例示されている。

【0564】

【表2-1】

【0565】

【表2-2】

【0566】

【表2-3】

【0567】

【表2-4】

【0568】

【表2-5】

【0569】

【表2-6】

【0570】

【表2-7】

【0571】

【表2-8】

【0572】

【表2-9】

【0573】

【表2-10】

【0574】

【表2-11】

【0575】

【表2-12】

【0576】

【表2-13】

【0577】

【表2-14】

【0578】

【表2-15】

【0579】

【表2-16】

【0580】

【表2-17】

【0581】

【表2-18】

【0582】

【表2-19】

【0583】

【表2-20】

【0584】

【表2-21】

【0585】

【表2-22】

【0586】

【表2-23】

【0587】

【表2-24】

【0588】

【表2-25】

【0589】

【表2-26】

【0590】

【表2-27】

【0591】

【表2-28】

【0592】

【表2-29】

【0593】

【表2-30】

【0594】

【表2-31】

【0595】

【表2-32】

【0596】

【表2-33】

【0597】

【表2-34】

【0598】

生物学的アッセイおよびデータ
ヌクレオソームアッセイプロトコール:
Ａ． 化合物調製
１． １００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液を固体材料から調製する
２． １０ｍＭ化合物ストックを、１００％ＤＭＳＯ中２または３倍のいずれかに連続希釈して、１１点用量応答のための化合物を生成する
Ｂ． 試薬調製
１． １００ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８．５、４ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０を含有する、１倍アッセイ緩衝液を調製する
２． 精製したＨｅＬＡオリゴヌクレオソームおよび組換えヒストンＨ１（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）を、アッセイ緩衝液中で１．６７倍に希釈する。
３． ＥＺＨ２ ４タンパク質複合体（ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８）を、アッセイ緩衝液中で３．５倍に希釈する
４． １．５μＭ最終濃度では、０．９４μＣｉ／ウェルの放射性ＳＡＭ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および十分な非標識ＳＡＭ（Ｓｉｇｍａ）を使用して、アッセイ緩衝液中１０倍^３Ｈ ＳＡＭ溶液を調製する。
５． ＴＣＡをＤＩ水中で２０％に希釈する
Ｃ． 酵素反応
１． 最終反応条件は、５０μｌの反応体積中、５ｎＭのＥＺＨ２ ４−タンパク質複合体、１．５μＭのＳＡＭ、２５μｇ／ｍＬのオリゴヌクレオソーム、５０ｎＭのｒＨ１である。
２． １μｌの希釈した化合物をアッセイプレート（９６ウェルＶ底ポリプロピレンプレート）に、または対照ウェルでは１μｌのＤＭＳＯを添加する。
３． ３０μｌのヌクレオソームをアッセイプレートに添加する
４． １４μｌのＥＺＨ２ ４タンパク質複合体をアッセイプレートに添加する
５． ５μｌの^３Ｈ ＳＡＭを添加して、反応を開始する。
６． ６０分後、１００μｌの２０％ＴＣＡの添加により、反応を停止させる
７． １５０μｌのクエンチした反応物を、調製したフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＭＳＩＰＮ４Ｂ１０番）に移す
８． フィルタープレートに真空を印加して、反応混合物を膜に通して濾過する。
９． フィルタープレートを８×２００μｌのＰＢＳで洗浄し、拭き取り、オーブン内で３０分間乾燥させる
１０． ５０μｌのマイクロシント−２０シンチレーション液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、３０分待ち、液体シンチレーションカウンターでカウントする。
Ｄ． データ分析
１． ＩＣ_５０値は、専用の曲線当てはめソフトウェアを使用して、データを４−パラメーターＩＣ_５０方程式に当てはめることによって決定した。

【0599】

ＨｅＬＡオリゴヌクレオソームの調製：
試薬
− 細胞ペレット：１５Ｌ ＨｅＬａ Ｓ３（Ａｃｃｅｌｇｅｎ）＋６Ｌ ＨｅＬａ Ｓ３（自社）
− Ｍｎａｓｅ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）
機器
− ＳＷ−２８ローター
− ダウンス型ホモジナイザー／Ｂ乳棒
緩衝液
− 溶解液：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．２５Ｍのスクロース、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５％ Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、１個のＲｏｃｈｅプロテアーゼタブレット
− Ｂ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、１個のＲｏｃｈｅプロテアーゼタブレット
− ＭＳＢ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．４ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５％ｖ／ｖのグリセロール、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ
− ＬＳＢ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、０．１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ
− ＮＧ：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．４ｍのＮａＣｌ、０．２ｍＭのＰＭＳＦ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ
− 貯蔵：２０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０％グリセロール、０．２ｍＭのＰＭＳＦ、０．５ｍＭのＴＣＥＰ
プロトコール
Ａ． 核
１． ダウンス型ホモジナイザーを使用して、約１０Ｌのペレットを２×４０ｍＬの溶解液に再懸濁する
２． ３０００×ｇで１５分スピンさせる
３． さらに２回繰り返す
４． ペレットを２×４０ｍＬのＢに再懸濁する
５． ３０００×ｇで１５分スピンさせる
Ｂ． 核再懸濁
１． ペレットを２×４０ｍＬのＭＳＢに再懸濁する。５０００×ｇで２０分スピンさせる
２． ペレットを２×１５ｍＬのＨＳＢに再懸濁する
３． プールし、４０ストローク均質化して、ＤＮＡをせん断する
４． ペレット１００００×ｇ ２０分
５． ＬＳＢを５０ｎＭのＮａＣｌで３時間透析したバッチＡを除き、ＬＳＢ中４℃でＯ／Ｎ透析する
Ｃ． Ｍｎａｓｅ消化
Ｍｎａｓｅ消化物（２００μｌ）を試験する
１． ３７℃に５分間加温する
２． ＣａＣｌ_２を３ｍＭまで添加し、１０ＵのＭｎａｓｅを添加する
３． ３７℃で３０分、５分毎に２５μＬの試料を採取する
４． １μＬの０．５Ｍ ＥＤＴＡ、４０μＬのＨ_２Ｏ、１５μＬの１０％ＳＤＳ、１０μＬの５Ｍ ＮａＣｌおよび１００μＬのフェノール−クロロホルムと、各添加後にボルテックスしてプロセス反応
５． １３ｋで５分スピンさせる
６． １％アガロースゲル上に５μＬの水相を流す
７． 時間をおいて、約２ｋｂの断片を産出する
８． スケールアップのために、ＡおよびＢについては１５分、ＣおよびＤについては２０分選択した
ＮａＣｌを０．６Ｍまで添加した。
Ｄ． スクロース勾配１
１． ６×３４ｍＬを、ＮＧ中５から３５％までのスクロース勾配で、ＡＫＴＡ精製器を使用して、３８．５ｍＬのポリアロマー（ｐｏｌｌｙａｌｌｏｍｅｒ）管に注ぎ入れた
２． ＭＮ１消化物の頂部に約４．０ｍＬを導く
３． ２６ｋ、４℃で１６時間スピンする
４． 頂部から２ｍＬの画分を採取する
５． Ｐａｇｅゲル上に流す
６． ２×２時間かかったバッチＤを除き、４ＬのＬＳＢ中４℃で画分７〜１４を０／Ｎ透析する
７． ３回繰り返す
Ｅ． 最終
１． すべてをプールし、Ａｍｉｃｏｎ内で濃縮する（幾分濁る）
２． １０％グリセロールを添加した
３． ５Ｋで１５分スピンする
４． 合計１４４ｍｇについて８０ｍＬで１．８ｍｇ／ｍＬ

【0600】

生物学的実施例についての結果を以下にまとめる。２０μＭにおける野生型（ＷＴ）ＥＺＨ２の％効果およびＷＴ ＥＺＨ２またはＥＺＨ２ＰＲＣ２突然変異体Ｙ６４１Ｎヌクレオソームアッセイにおいて生成されたＩＣ_５０値（μＭ）を、以下の表３において提供する。表中の空白の項目は、そのアッセイにおいてデータが生成されなかったことを指示している。

【0601】

【表3-1】

【0602】

【表3-2】

【0603】

【表3-3】

【0604】

【表3-4】

【0605】

【表3-5】

【0606】

【表3-6】

【0607】

本明細書において引用されているすべての刊行物および特許出願ならびにその中で引用されているすべての参考文献は、各個々の刊行物または特許出願または参考文献が、具体的にかつ個々に参照により組み込まれると指示されているかの如く、参照により本明細書に組み込まれる。明白な理解のために説明および例によって前述の発明について若干詳細に記述してきたが、添付の請求項の趣旨または範囲から逸脱することなく、ある特定の変更および修正が為され得ることが、本発明の教示を踏まえて、当業者には容易に明らかとなるであろう。

【国際調査報告】