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特表2016-515545ＨＣＶのＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤、２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、その調製の方法及び使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2016-515545(P2016-515545A)
(43)【公表日】2016年5月30日
(54)【発明の名称】ＨＣＶのＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤、２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、その調製の方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07H 19/10 20060101AFI20160425BHJP
A61K 31/7068 20060101ALI20160425BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20160425BHJP
A61P 31/14 20060101ALI20160425BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20160425BHJP
A61K 31/7056 20060101ALI20160425BHJP
A61K 31/4725 20060101ALI20160425BHJP
A61K 31/7072 20060101ALI20160425BHJP
A61K 31/4178 20060101ALI20160425BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20160425BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20160425BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20160425BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20160425BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20160425BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20160425BHJP
【ＦＩ】
C07H19/10CSP
A61K31/7068
A61P43/00 111
A61P31/14
A61K45/00
A61K31/7056
A61K31/4725
A61K31/7072
A61K31/4178
A61K31/4184
A61K9/20
A61K9/48
A61K9/08
A61K9/06
A61K9/10
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】73
(21)【出願番号】特願2016-504279(P2016-504279)
(86)(22)【出願日】2014年2月19日
(85)【翻訳文提出日】2015年11月17日
(86)【国際出願番号】RU2014000104
(87)【国際公開番号】WO2014148949
(87)【国際公開日】20140925
(31)【優先権主張番号】2013112744
(32)【優先日】2013年3月22日
(33)【優先権主張国】RU
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】513016895
【氏名又は名称】アレクサンドル・バシリエビッチ・イワシェンコ
(71)【出願人】
【識別番号】514288657
【氏名又は名称】アサヴィ・エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100140109
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 新次郎
(74)【代理人】
【識別番号】100075270
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 泰
(74)【代理人】
【識別番号】100101373
【弁理士】
【氏名又は名称】竹内 茂雄
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100135415
【弁理士】
【氏名又は名称】中濱 明子
(72)【発明者】
【氏名】アレクサンドル・バシリエビッチ・イワシェンコ
【テーマコード（参考）】
4C057
4C076
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C057CC03
4C057DD01
4C057LL07
4C057LL21
4C076AA06
4C076AA09
4C076AA12
4C076AA22
4C076AA36
4C076AA51
4C076AA53
4C076AA54
4C076BB01
4C076BB11
4C076BB15
4C076BB16
4C076CC35
4C076DD28
4C076DD37E
4C076DD38E
4C076DD67
4C076EE38
4C076EE42H
4C076FF15
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB331
4C084ZB332
4C084ZC202
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC30
4C086BC38
4C086BC39
4C086EA16
4C086EA17
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA17
4C086MA21
4C086MA28
4C086MA35
4C086MA37
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZA75
4C086ZB33
4C086ZC20
(57)【要約】
一般式１の化合物又はその立体異性体、これらの医薬的に受容可能な塩及び／又は水和物、溶媒和物或いは結晶質の形態：式中、Ｒ１がＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ２及びＲ３はフルオロであるか、又はＲ２はフルオロであり、そしてＲ３はメチルであり；Ｒ４及びＲ５はＨであるか、又はＲ４はＣ１−Ｃ６アシルであり、そしてＲ５は水素であるか、又はＲ４は水素であり、そしてＲ５はＣ１−Ｃ６アシルであるか；Ｒ４は所望により置換されていてもよいアミノアシルであり、そしてＲ５は水素であるか、又はＲ４は水素であり、そしてＲ５は所望により置換されていてもよいアミノアシルであり；Ｒ６は水素、メチル、メトキシ又はハロゲンである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の一般式１の化合物、又はその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、及び／又は水和物、溶媒和物又は結晶質の形態：
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、フルオロであるか、又は
Ｒ２は、フルオロであり、そしてＲ３は、メチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アシルであり、そしてＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アシルであるか、又は
Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであるか、又は
Ｒ４は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、そしてＲ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、メトキシ又はハロゲンである。
【化1】
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、フルオロであるか、又は
Ｒ２は、フルオロであり、そしてＲ３は、メチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アシルであり、そしてＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アシルであるか、又は
Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであるか、又は
Ｒ４は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、そしてＲ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、メチル、メトキシ又はハロゲンである。
【請求項2】
以下の一般式２及び一般式３：
の、請求項１に記載の化合物。
【化2】
【請求項3】
以下の一般式１．１及び一般式１．２の、請求項１に記載の化合物：
式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は請求項１に記載の意味を有する。
【化3】
【請求項4】
以下の一般式１．１．１、１．１．２及び一般式１．２．１、１．２．２の、請求項３に記載の化合物：
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は請求項３に記載の意味を有する。
【化4】
【化5】
【請求項5】
（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル （１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル （１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（７））；
である、請求項１に記載の化合物。
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル （１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル （１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル （１．２．２（７））；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
以下の一般式４の化合物の、以下の一般式５の化合物との相互作用からなる：
｛式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記の意味を有する｝
一般式１及び２の化合物、立体異性体、その医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【化6】
一般式１及び２の化合物、立体異性体、その医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【請求項7】
以下の一般式４（１）の化合物の、以下の一般式５（１）の化合物との相互作用からなる：
｛式中、Ｒ２、Ｒ３は上記の意味を有する｝
一般式２の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【化7】
一般式２の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【請求項8】
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在下での、以下の一般式６の化合物の、以下の一般式７の酸無水物との相互作用からなる：
｛式中、Ｒ４は所望により置換されていてもよいα−アシルアミノであり、そしてＲ５は水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の意味を有する｝
一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【化8】
一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【請求項9】
４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在下での、一般式２の化合物と無水酢酸との相互作用からなる、一般式３の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【請求項10】
１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下での、以下の一般式６の化合物の、以下の一般式８のα−アミノ酸との相互作用からなる：
｛式中、Ｒ４は水素であり、そしてＲ５は所望により置換されていてもよいα−アシルアミノであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は上記の意味を有する｝
一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【化9】
一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【請求項11】
１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下での、以下の一般式９の化合物の一般式１０の酸との相互作用、そして、得られた生成物１１に対するＢｏｃ保護基のその後の除去からなる：
｛式中、Ｒ４が所望により置換されていてもよいα−アシルアミノであり、そしてＲ５が水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６が上記の意味を有する｝
一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【化10】
一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法。
【請求項12】
請求項１−５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態である、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤の性質を示す活性成分。
【請求項13】
請求項１−５のいずれか１項に記載の一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態を用いる、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害のための方法。
【請求項14】
Ｃ型肝炎を含むウイルス性感染を予防及び治療するための医薬組成物であって、治療的に有効な量の請求項１２に記載の活性成分を含んでなり、そしてイノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、及び／又はＣ型肝炎プロテアーゼＮＳ３の阻害剤、及び／又はＣ型肝炎プロテアーゼＮＳ３／４Ａの阻害剤、及び／又はＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ａの阻害剤を所望により含んでいてもよい、前記医薬組成物。
【請求項15】
イノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてリバミジン（Ｒｉｂａｍｉｄｉｎ）が選択され、Ｃ型肝炎プロテアーゼＮＳ３の阻害剤としてアスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）が選択され、Ｃ型肝炎プロテアーゼＮＳ３／４Ａの阻害剤としてソホスブビル（ＴＭＣ４３５）が選択され、ＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ａの阻害剤としてダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）又はＤｅｃｌａｔａｓｖｉｒ（ＧＳ−５８８５）が選択される、Ｃ型肝炎を含むウイルス性感染を予防及び治療するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
医薬的に受容可能な包装に入れられた、錠剤、カプセル、注射、軟膏、直腸懸濁液及びゲルの形態の、Ｃ型肝炎を含むウイルス性感染を予防及び治療するための、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項17】
有効な量の請求項１２に記載の活性成分又は請求項１４−１６のいずれか１項に記載の医薬組成物を含んでなる、Ｃ型肝炎を含むウイルス性感染を予防及び治療するための医薬。
【請求項18】
治療的に有効な量の請求項１２に記載の活性成分、又は請求項１４−１６のいずれか１項に記載の医薬組成物、又は請求項１７に記載の医薬の投与による、Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病の予防及び治療のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＨＣＶのＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤である新規な置換された２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、そのＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害剤及びウイルス性疾患の治療剤としての使用に関する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、そしてヌクレオシドＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤として−哺乳動物の身体のＣ型肝炎の治療のためのＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害剤として有用である。Ｃ型肝炎ウイルス、並びに他の重要なヒトの病原体、例えば黄熱病ウイルス、西ナイル熱ウイルス、デング熱ウイルス及び肝炎ＧＢウイルスＣ型は、フラビウイルス科（フラビウイルス属）の範疇に入る。
【背景技術】
【0002】
次のＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤は、薬物候補の例として役立つことができる：米国、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ ｆｉｒｍのＰＳＩ−７９７７（米国特許第０７９６４５８０Ｂ２号及び米国特許第８３３４２７０Ｂ２号）及びＩｄｅｎｉｘ ｆｉｒｍ（ＵＳＡ）等のＮＭ２８３（バロピシタビン）。［Ｍ．Ｊ．Ｓｏｆｉａ，Ｄ．Ｂａｏ，Ｗ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｄｕ，Ｄ．Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｓ．Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ，Ｐ．Ｇ．Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｒｏｓｓ，Ｐ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｒ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｂａｎｓａｌ，Ｃ．Ｅｓｐｉｒｉｔｕ，Ｍ．Ｋｅｉｌｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｌａｍ，Ｈ．Ｍ．Ｍ．Ｓｔｅｕｅｒ，Ｃｏｎｇｒｏｎｇ Ｎｉｕ，Ｍ．Ｊ．Ｏｔｔｏ，Ｐ．Ａ．Ｆｕｒｍａｎ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ β−Ｄ−２０−Ｄｅｏｘｙ−２０−ｒ−ｆｌｕｏｒｏ−２０−β−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇ（ＰＳＩ−７９７７）ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７２０２−７２１８］。
【0003】
最もよい結果の出た薬物候補は、ヌクレオシドＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロパン酸イソプロピル（ＰＳＩ−７９７７）である。Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓは、ポリメラーゼ阻害剤のヌクレオチド類似体であるＰＳＩ−７９７７を使用するＨＣＶの遺伝子型１、２、及び３の治療における臨床試験を行うことにおいて成功している。
【0004】
【化1】
【0005】
Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ社の実験的製剤のＧＳ−７９７７は、ダクラタスビル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）と共に、肝疾患に対する欧州会議において発表された臨床研究の中間データによれば、以前にこれで治療されていないＣ型肝炎ウイルスに冒された患者の１００％において肯定的結果を与えた。この結果が、時に患者に治療の中断又は延期をもたらす多くの副作用を有するインターフェロン、及び通常最も古典的な治療の筋道の一部であるリバビリンの使用を伴わずに達成されていることは重要である。
【0006】
現在、ＨＣＶ感染の治療のために適することが認識されている、限られた数の認可された治療法が存在する。ＨＣＶの治療及びＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害のための新しい及び既に存在する治療方法は、次の文献に記載されている：Ｒ．Ｇ．Ｇｉｓｈ，Ｓｅｍ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，１９９９ １９：５；Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．Ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ：１９９９ ８０−８５；Ｇ．Ｌａｋｅ−Ｂａｋａａｒｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００３ ３（３）：２４７−２５３；Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｍｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００３ １３（１１）：１７０７−１７２３；Ｆ．Ｆ．Ｐｏｏｒｄａｄ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇ ｄｕｒｉｎｇ ２０００−２００２，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ２００３ ８（１）：９−２５；Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００３ １２（８）：１２６９−１２８０；Ｓ．−Ｌ．Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｉｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２ １：８６７−８８１；Ｒ．Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ． Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｅｒａ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮＳ３−４Ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００３ ５８：１−１６；Ｑ．Ｍ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｅｎｃｏｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００ ２５（９）：９３３−８−９４４；Ｊ．Ａ．Ｗｕ ａｎｄ Ｚ．Ｈｏｎｇ，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＳ５Ｂ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｔｉ−ＨＣＶ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｃｕｒ．Ｄｍｇ Ｔａｒｇ．−Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．２００３ ３：２０７−２１９。
【0007】
ＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤は、結果として連鎖停止をもたらす非天然の起源の基質、又はその作用が、ヌクレオチドのポリメラーゼとの結合と競合する競合的阻害剤のいずれかとして作用することができる。連鎖停止剤として操作するために、ヌクレオシド類似体は、細胞によって吸収され、そしてｉｎ ｖｉｖｏで、ポリメラーゼのヌクレオシド結合の部位に対して競合することが可能なように三リン酸に転換されなければならない。この三リン酸の転換は、通常、ポリメラーゼの潜在的ヌクレオシド阻害剤に対する更なる構造的要求を考慮して、細胞キナーゼの関与を伴って起こる。不幸なことに、これは、ｉｎ ｓｉｔｕでリン酸化にかけられる細胞に対して行われる調査におけるＨＣＶ複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接の評価を制限する。
【0008】
【化2】
【0009】
２００１年１１月２９日に公開されたＷＯ０１９０１２１において、Ｊ．−Ｐ．Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ及びＰ．Ｌａｃｏｌｌａは、式２及び３の１’−アルキル−及び２’−アルキルヌクレオシドを記載し、そして抗−ＨＣＶポリメラーゼ活性の例を与えていた。２００１年１２月６日に公開されたＷＯ０１／９２２８２において、Ｊ．−Ｐ．Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ及びＰ．Ｌａｃｏｌｌａは、式２及び３の１’−アルキル−及び２’−アルキルヌクレオシドによるフラビウイルス及びペスチウイルスの治療の例を開示し、そして記載していた。２００３年４月３日に公開されたＷＯ０３／０２６６７５において、Ｇ． Ｇｏｓｓｅｌｉｎは、フラビウイルス及びペスチウイルスの治療のための式４の４’−アルキルヌクレオシドの適用を記載していた。
【0010】
２００４年１月８日に公開されたＷＯ２００４００３０００において、Ｊ．−Ｐ．Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ等は、１’−， ２’−， ３’−及び４’−置換β−Ｄ及びβ−Ｌ−ヌクレオシドに基づく２’−及び３’−プロドラッグを記載していた。２００４年１月８日に公開されたＷＯ２００４／００２４２２において、フラビウイルスの感染の治療のためのリボフラノシルシチジンの２’−Ｃ−メチル−３’−Ｏ−バリンエステルを記載していた。Ｉｄｅｎｉｘは、関連する化合物ＮＭ２８３の臨床試験を報告し、これは、バリン５及びシチジンの類似体２のエステルであることが予測される（Ｂ＝シトシンである）。
【0011】
２００４年１月８日に公開されたＷＯ２００４／００２９９９において、Ｊ．−Ｐ．Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ等は、ＨＣＶ感染を含むフラビウイルス感染の治療のための１’， ２’， ３’又は４’−分枝ヌクレオシドからの一連の２’又は３’プロドラッグを記載していた。
【0012】
２００４年６月３日に公開されたＷＯ２００４／０４６３３１において、Ｊ．−Ｐ．Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ等は、２’−分枝ヌクレオシド及びフラビウイルス変異を記載していた。２００３年４月３日に公開されたＷＯ０３／０２６５８９において、Ｇ．Ｇｏｓｓｅｌｉｎ等は、４’−修飾ヌクレオシドによる、ウイルス性Ｃ型肝炎の治療のための方法を記載していた。２００５年２月３日に公開されたＷＯ２００５００９４１８において、Ｒ．Ｓｔｏｒｅｒ等は、同様にフラビウイルスによって起こされた疾病の治療のためのプリンヌクレオシド類似体を記載していた。
【0013】
他の特許出願は、ウイルス性Ｃ型肝炎の治療のための、ある種のヌクレオシド類似体の使用を開示している。２００１年５月１０日に公開されたＷＯ０１／３２１５３において、Ｒ．Ｓｔｏｒｅｒは、ウイルス性疾患の治療のためのヌクレオシド誘導体を記載していた。２００１年８月２３日に公開されたＷＯ０１／６０３１５において、Н．Ｉｓｍａｉｌｉ等は、フラビウイルスによって起こされる感染の予防及び治療のための、ヌクレオシド誘導体の援助を伴う方法を記載していた。２００２年３月７日に公開されたＷＯ０２／１８４０４において、Ｒ．Ｄｅｖｏｓ等は、ウイルス性ＨＣＶの治療のための４’−置換ヌクレオシドを記載していた。２００１年１０月２５日に公開されたＷＯ０１／７９２４６において、Ｋ．Ａ．Ｗａｔａｎａｂｅは、ウイルス性疾患の治療のための２’−又は３’−ヒドロキシメチル−ヌクレオシドの誘導体を記載していた。２００２年４月２５日に公開されたＷＯ０２／３２９２０及び２００２年６月２０日に公開されたＷＯ０２／４８１６５において、Ｌ．Ｓｔｕｙｖｅｒ等は、ウイルス性疾患の治療のためのヌクレオシド誘導体を記載していた。
【0014】
【化3】
【0015】
２００３年１２月２４日に公開されたＷＯ０３／１０５７７０において、Ｂ．Ｂｈａｒ 等は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡ−ウイルスポリメラーゼを阻害する、一連の炭素環式ヌクレオシド誘導体を記載していた。この公開において開示されたヌクレオシドは、主として２’−メチル−２’−ヒドロキシ置換ヌクレオシドである。２００２年７月２５日の公開されたＷＯ２００２／０５７４２５において、Ｓ．Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ等は、ＲＮＡ依存性ウイルスポリメラーゼを阻害するヌクレオシド誘導体、及びＨＣＶ疾病の治療のための方法を記載していた。
【0016】
２００２年７月２５日に公開されたＷＯ０２／０５７２８７において、Ｓ．Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ等は、塩基が７Ｈ−ピロロ［２，３−（１］ピリミジンラジカル６で所望により置換されていない、関連する２α−メチル及び２β−メチルリボース誘導体を記載していた。同じ出願中で、３β−メチル−ヌクレオシドの例が与えられている。Ｓ．Ｓ．Ｃａｒｒｏｌｌ等（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３ ２７８（１４）：１１９７９−１１９８４）は、２’−Ｏ−メチルシチジン（６а）によって阻害されたＨＣＶポリメラーゼを記載していた。２００４年１月２９日に公開されたＷＯ２００４／００９０２０において、Ｄ．Ｂ．Ｏｌｓｅｎ等は、ウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡ−ポリメラーゼの阻害剤として一連のチオヌクレオシド誘導体を記載していた。
【0017】
“２’−Ｆｌｕｏｒｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ”の表題のＥｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙを支持するＰＣＴ出願公開ＷＯ９９／４３６９１号は、ＨＣＶを治療するためのある種の２’−フルオロヌクレオシドの適用を記載している。Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙに付与され、そして“２’−ｆｌｕｏｒｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ”の表題の米国特許第６３４８５８７号は、Ｂ型肝炎、ＨＣＶ、ＨＩＶ及び異常な細胞増殖を治療するために有用な多くの２’−フルオロヌクレオシドファミリーを開示している。両方の２’−フルオロ置換基の立体配置が記載されている。
【0018】
Ｅｌｄｒｕｐ等（Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ；１６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒ．２７，２００３，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．））は、ＨＣＶ阻害に関して２’−修飾ヌクレオシドに対する構造及び活性間の関係を特徴づけた。
【0019】
Ｂｈａｔ等（Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ；１６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒ．２７，２００３，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐ Ａ７５）は、ＨＣＶのＲＮＡ複製の可能性のある阻害剤としてのヌクレオシド類似体の合成及び薬物動態特性を記載していた。著者等は、細胞のレプリコンに対する調査において２’−修飾ヌクレオシドが、高い阻害活性を示すことを報告していた。
【0020】
Ｏｌｓｅｎ等（Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ；１６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒ．２７，２００３，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐ Ａ７６）は、ＨＣＶのＲＮＡ複製における２’−修飾ヌクレオシドの作用を更に証明した。
【0021】
ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシドのアロステリックな阻害剤は、それら自体及びヌクレオシド阻害剤との組合せの両方によって、そしてプロテアーゼ阻害剤と共に、証明された効果的な治療作用を示した。非ヌクレオシドＨＣＶのＮＳ５Ｂ阻害剤の幾つかのクラスは、既に記載され、そして現在、以下のものを含み、試行の段階にある：ベンゾイミダゾール（Ｈ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０１／４７８３３，Ｈ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０３／０００２５４，Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．ＷＯ ０３／０２０２４０：Ａ２；Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．ＵＳ６４４８２８１ Ｂｌ Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０３／００７９４５Ａ１）；インドール（Ｐ．Ｌ．Ｂｅａｕｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０３／００１０１４１Ａ２）；ベンゾチアジアジン、例えば７（Ｄ．Ｄｈａｎａｋ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０１／８５１７２Ａ１；Ｄ．Ｄｈａｎａｋ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２；Ｋ．Ｊ．Ｄｕｆｆｙ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１；Ｄ．Ｃｈａｉ ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００４０５２３１２，Ｄ．Ｃｈａｉ ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００４０５２３１３，Ｄ．Ｃｈａｉ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０２／０９８４２４，Ｊ．Ｋ．Ｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１；Ｊ．Ｋ．Ｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ．ＷＯ２００４／０８７５７７Ａ１）、チオフェン、例えば８（Ｃ．Ｋ．Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．ＷＯ ０２／１００８５１）
【0022】
【化4】
【0023】
、ベンゾチオフェン（Ｄ．Ｃ．Ｙｏｕｎｇ ａｎｄ Ｔ．Ｒ．Ｂａｉｌｅｙ ＷＯ００／１８２３１）；β−ケトピルビン酸（Ｓ．Ａｔｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．ＵＳ６４９２４２３Ｂ１，Ａ．Ａｔｔａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．ＷＯ００／０６５２９）；ピリミジン（Ｃ．Ｇａｒｄｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０２／０６２４６Ａ１）；ピリミジンジオン（Ｔ．Ｒ．Ｂａｉｌｅｙ ａｎｄ Ｄ．Ｃ．Ｙｏｕｎｇ ＷＯ００／１３７０８）；トリアジン（Ｋ．−Ｈ．Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０２／０７９１８７Ａ１）；ロダニン誘導体（Ｔ．Ｒ．Ｂａｉｌｅｙ ａｎｄ Ｄ．Ｃ．Ｙｏｕｎｇ ＷＯ００／１０５７３，Ｊ．Ｃ．Ｊｅａｎ ｅｔ ａｌ．ＷＯ０１／７７０９１Ａ２）；２，４−ジオキソピラン（Ｒ．Ａ．Ｌｏｖｅ ｅｔ ａｌ．ＥＰ ２５６６２８Ａ２）；フェニルアラニン誘導体（Ｍ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３ ２７８：２４８９−２４９５）。
【0024】
非常に持続性の変異株を抑制することができる併用療法は、抗ウイルス性化学療法において、現在、慣用的な方法である。本明細書に記載されるヌクレオシド阻害剤は、他のＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤及びＨＣＶプロテアーゼの阻害剤と組合せることができる。ＨＣＶに対する他のクラスの薬物、例えば、ウイルス浸潤の阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、リボザイム及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが出現し、そして発展されたように、これらは、更に併用療法において使用するための優れた候補であることができる。インターフェロン誘導体は、既に、リバビリンと既に好結果で組合され、そしてインターフェロン及び化学的に修飾されたインターフェロンは、本明細書に記載されるヌクレオシドとの組合せにおいて有用である。
【0025】
ヌクレオシド誘導体は、しばしば有効な抗ウイルス性（例えば、ＨＩＶ、ＨＣＶ、単純ヘルペス、ＣＭＶ）及び抗癌性化学療法剤である。不幸なことに、これらの実際の使用は、しばしば二つの因子によって制限されている。先ず、不良な薬物動態特性は、しばしば消化管からのヌクレオシド吸収を、そして更にヌクレオシド誘導体の細胞内濃度を制限し、そして二番目に、最適以下の物理的特性は、活性成分の解放の増加のために使用することができる医薬組成物の選択を制限する。
【0026】
これまで、Ｃ型肝炎は、健康管理の重大な問題である。これは、肝硬変及び肝細胞癌に発展する慢性肝疾患に導く。
【0027】
この状況において、今や、新しい高度に有効な抗フラビウイルス薬物に対する探求は、今や、ＨＣＶを含む広範な、そして多様な範囲のウイルス感染の治療のための新しい薬理学的薬剤の産生における主要な方向の一つである。従って、現時点まで、医薬組成物及び医薬のための抗ウイルス、特にＨＣＶ、活性成分としての新規な化合物の合成及びその使用が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0028】
【特許文献1】米国特許第０７９６４５８０Ｂ２号；
【特許文献2】米国特許第８３３４２７０Ｂ２号；
【特許文献3】国際特許出願公開ＷＯ０１９０１２１；
【特許文献4】ＷＯ０１／９２２８２；
【特許文献5】ＷＯ０３／０２６６７５；
【特許文献6】ＷＯ２００４００３０００；
【特許文献7】ＷＯ２００４／００２４２２；
【特許文献8】ＷＯ２００４／００２９９９；
【特許文献9】ＷＯ２００４／０４６３３１；
【特許文献10】ＷＯ０３／０２６５８９；
【特許文献11】ＷＯ２００５００９４１８；
【特許文献12】ＷＯ０１／３２１５３；
【特許文献13】ＷＯ０１／６０３１５；
【特許文献14】ＷＯ０２／１８４０４；
【特許文献15】ＷＯ０１／７９２４６；
【特許文献16】ＷＯ０２／３２９２０；
【特許文献17】ＷＯ０２／４８１６５；
【特許文献18】ＷＯ０３／１０５７７０；
【特許文献19】ＷＯ２００２／０５７４２５；
【特許文献20】ＷＯ０２／０５７２８７；
【特許文献21】ＷＯ２００４／００９０２０；
【特許文献22】ＷＯ９９／４３６９１；
【特許文献23】米国特許第６３４８５８７号；
【特許文献24】ＷＯ０１／４７８３３；
【特許文献25】ＷＯ０３／０００２５４；
【特許文献26】ＷＯ０３／０２０２４０：Ａ２；
【特許文献27】米国特許第６４４８２８１Ｂｌ号；
【特許文献28】ＷＯ０３／００７９４５Ａ１；
【特許文献29】ＷＯ０３／００１０１４１Ａ２；
【特許文献30】ＷＯ０１／８５１７２Ａ１；
【特許文献31】ＷＯ０３／０３７２６２Ａ２；
【特許文献32】ＷＯ０３／０９９８０１Ａ１；
【特許文献33】ＷＯ２００４０５２３１２；
【特許文献34】ＷＯ２００４０５２３１３；
【特許文献35】ＷＯ０２／０９８４２４；
【特許文献36】ＷＯ２００４／０４１８１８Ａ１；
【特許文献37】ＷＯ２００４／０８７５７７Ａ１；
【特許文献38】ＷＯ０２／１００８５１；
【特許文献39】ＷＯ００／１８２３１；
【特許文献40】米国特許第６４９２４２３Ｂ１号；
【特許文献41】ＷＯ００／０６５２９；
【特許文献42】ＷＯ０２／０６２４６Ａ１；
【特許文献43】ＷＯ００／１３７０８；
【特許文献44】ＷＯ０２／０７９１８７Ａ１；
【特許文献45】ＷＯ００／１０５７３；
【特許文献46】ＷＯ０１／７７０９１Ａ２；
【特許文献47】欧州特許第ＥＰ２５６６２８Ａ２号。
【非特許文献】
【0029】
【非特許文献1】Ｍ．Ｊ．Ｓｏｆｉａ，Ｄ．Ｂａｏ，Ｗ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｄｕ，Ｄ．Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｓ．Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ，Ｐ．Ｇ．Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｒｏｓｓ，Ｐ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｒ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｂａｎｓａｌ，Ｃ．Ｅｓｐｉｒｉｔｕ，Ｍ．Ｋｅｉｌｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｌａｍ，Ｈ．Ｍ．Ｍ．Ｓｔｅｕｅｒ，Ｃｏｎｇｒｏｎｇ Ｎｉｕ，Ｍ．Ｊ．Ｏｔｔｏ，Ｐ．Ａ．Ｆｕｒｍａｎ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ａ β−Ｄ−２０−Ｄｅｏｘｙ−２０−ｒ−ｆｌｕｏｒｏ−２０−β−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｒｏｄｒｕｇ（ＰＳＩ−７９７７）ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７２０２−７２１８；
【非特許文献2】Ｒ．Ｇ．Ｇｉｓｈ，Ｓｅｍ．Ｌｉｖｅｒ．Ｄｉｓ．，１９９９ １９：５；Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ，Ａ．Ｍ．Ａｎｄ Ｂａｃｏｎ，Ｂ．Ｒ．，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ：１９９９ ８０−８５；
【非特許文献3】Ｇ．Ｌａｋｅ−Ｂａｋａａｒｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｉｓ．２００３ ３（３）：２４７−２５３；
【非特許文献4】Ｐ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｅｎｔ ｐａｔｅｎｔｓ ｏｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｍｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ（１９９９−２００２），Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ２００３ １３（１１）：１７０７−１７２３；
【非特許文献5】Ｆ．Ｆ．Ｐｏｏｒｄａｄ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｒｕｇ ｄｕｒｉｎｇ ２０００−２００２，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ ２００３ ８（１）：９−２５；
【非特許文献6】Ｍ．Ｐ．Ｗａｌｋｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ Ｃａｎｄｉｄａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００３ １２（８）：１２６９−１２８０；
【非特許文献7】Ｓ．−Ｌ．Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ，Ｎａｔｉｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００２ １：８６７−８８１；
【非特許文献8】Ｒ．Ｄｅ Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ ｅｔ ａｌ． Ａｐｐｒｏａｃｈｉｎｇ ａ ｎｅｗ ｅｒａ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｔｈｅｒａｐｙ：ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＮＳ３−４Ａ ｓｅｒｉｎｅ ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ．Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００３ ５８：１−１６；
【非特許文献9】Ｑ．Ｍ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｅｎｃｏｄｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ２０００ ２５（９）：９３３−８−９４４；
【非特許文献10】Ｊ．Ａ．Ｗｕ ａｎｄ Ｚ．Ｈｏｎｇ，Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＮＳ５Ｂ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＲＮＡ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｆｏｒ Ａｎｔｉ−ＨＣＶ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ Ｃｕｒ．Ｄｍｇ Ｔａｒｇ．−Ｉｎｆ．Ｄｉｓ．２００３ ３：２０７−２１９；
【非特許文献11】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００３ ２７８（１４）：１１９７９−１１９８４）；
【非特許文献12】Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ；１６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒ．２７，２００３，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）；
【非特許文献13】Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ；１６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒ．２７，２００３，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐ Ａ７５；
【非特許文献14】Ｏｒａｌ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｖ，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ，Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ；１６ｔｈ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ａｐｒ．２７，２００３，Ｓａｖａｎｎａｈ，Ｇａ．）ｐ Ａ７６；
【非特許文献15】Ｍ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００３ ２７８：２４８９−２４９５。
【発明の概要】
【0030】
発明の開示本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される：
“アザ複素環”は、少なくとも一つの窒素原子を含んでなる芳香族又は飽和の単環又は多環系を意味する。
【0031】
“アルキル”は、鎖中に１−１２個のＣ原子を持つ脂肪族炭化水素の直鎖又は分枝鎖基を意味する。分枝は、アルキル鎖が、一つ又はそれより多い“低級アルキル”（Ｃ１−Ｃ６）アルキル置換基を有することを意味する。好ましいアルキル基は、低級（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルである。アルキルは、置換基を有することができる。
【0032】
“アルキルオキシ（アルコキシ）”は、アルキルＯ−基を意味し、ここにおいて、アルキルは、この節で定義される。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。
【0033】
“アミノ基”は、所望により同じ置換基Ｒ’及びＲ’’で置換されているか又は置換されていないＲ’Ｒ’’Ｎ−基を意味する。アミノ基は、置換基を有することができる。
【0034】
“アミノカルボニル”は、所望により、水素、メチル、シクロアルキルを含む、同一のカルバモイル置換基Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａ−で置換されているか又は置換されていないＣ（＝Ｏ）ＮＲｋａＲｋ＋１ａ−基を意味し、これは、Ｎ−原子と一緒にピロリジン環を形成する。
【0035】
“アリール”は、６−１４個の炭素原子、主として６−１０個の炭素原子を持つ芳香族の単環又は多環系を意味する。アリールは、同一又は異なった構造の一つ若しくはそれより多い“環系置換基”を有することができる。
【0036】
“芳香族環（芳香族系）”は、全ての原子がヒュッケル則により（４ｎ＋２）個のπ電子を含んでなる共有結合系の形成の一部を担う平面の環系を意味する（ｎは、非負の全数である）。ベンゼン、ナフタレン、アントラセン等が芳香族環の代表である。“ヘテロ芳香族環”の場合、異種原子のπ電子及びｐ電子が、同様に、これらの全数が（４ｎ＋２）に等しくなるように結合に関与する。ピリジン、チオフェン、ピロール、フラン、チアゾール等が、このような環の例である。芳香族環は、一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができ、そして非芳香族環、ヘテロ芳香族又は複素環系に環縮合することができる。
【0037】
“アシル基”（アシル）は、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−、（好ましくはＣ１−Ｃ６アシル）、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５アルケニル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（好ましくはシクロプロピル−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｃ（＝Ｏ）−）；ヘテロシクリル−Ｃ（＝Ｏ）−、（好ましくは２−メチルフラン）、アリール−Ｃ（＝Ｏ）−（アロイル）、アラルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、（好ましくは３−フェニルペンタン−Ｃ（＝Ｏ）−）、ヘテロアリール−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロアロイル）、ヘテロアリールアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいて、Ｃ１−Ｃ５アルキル−、Ｃ１−Ｃ５アルケニル−、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、メトキシ基の上述の基は、置換基を有することができ、本節で定義される“環系置換基”、“置換されたアルキル”、“置換されたアルケニル”、“ヘテロ環系置換基”を参照されたい。
【0038】
“α−アミノアシル基”（α−アミノアシル）は、−Ｃ（＝О）ＣＨ（Ｒ２ｋ）ＮＲ２ｋ＋１Ｒ２ｋ＋２を意味し、ここで、Ｒ２ｋ、Ｒ２ｋ＋１及びＲ２ｋ＋２は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル−、アリール、ヘテロシクリル、又は５−６員の複素環であるＮＲ２ｋＲ２ｋ＋２ の価値を獲得することができ、前述の基は、置換基を有することができ、本節で定義される“環系置換基”、“置換されたアルキル”、“置換されたアルケニル”、“ヘテロ環系置換基”、“置換されたアリール”を参照されたい。
【0039】
“活性成分”（薬物物質）は、薬理学的活性を示す、合成又は他の（生物工学、植物、動物、微生物等）起源の生理学的に活性な化合物を意味し、これは、医薬の産生及び調製において使用される医薬組成物の活性成分である。
【0040】
“ヘテロアリール”（ヘタリール）は、５ないし１４個、好ましくは５ないし１０個の炭素原子を含み、その一つ若しくはそれより多い炭素原子が、異種原子又は複数の異種原子、例えば窒素、硫黄又は酸素で置換されている芳香族の単環或いは多環系を意味する。“ヘテロアリール”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、それぞれ、環系中の窒素、酸素又は硫黄原子の存在を意味する。ヘテロアリール中のＮ原子は、Ｎ−オキシドに酸化されていることができる。ヘテロアリールは、同一又は異なっていることができる一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。好ましいヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピロリジン、イミダゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアジアゾール、インドリル、アザインドリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジニル（ｔｈｅｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピロロピリジニル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、チエノピロリル、フロピロリル等である。
【0041】
“ヘテロシクリル”は、３−１０個、好ましくは４ないし６個の炭素原子を持ち、ここにおいて一つ又はそれより多い炭素原子が、一つ又はそれより多い異種原子、例えばＮ、Ｏ、Ｓ又はＰによって置換された、芳香族又は非芳香族の飽和若しくは部分的に飽和の単環或いは多環系を意味する。“ヘテロシクリル”の前の接頭辞“アザ”、“オキサ”又は“チア”は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子が、それぞれ、環中に導入されていることを意味する。ヘテロシクリルは、同一又は異なった構造の一つ又はそれより多い置換基を有することができる。ヘテロシクリルのＮ及びＳ原子は、Ｎ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ−ジオキシドに酸化されることができる。ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル等は、ヘテロシクリルの例である。
【0042】
“置換されたアルケニル”置換されたアルケニルは、更に、ハロゲン、アルケニルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヘテロアラルキルオキシ等を含む一つ又はそれより多い同一或いは異なった置換基を有することができる。好ましいアルケニル基は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、イソ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル及びｎ−ヘキセニルである。
【0043】
“置換されたアルキル”置換されたアルキルは、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、ヘテロアロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、ヘテロアラルキルオキシ ＲｋａＲｋ＋１ａＮ−を含む一つ又はそれより多い同一或いは異なった置換基を有することができ、ここで、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に、その意味が本節で定義される“アミノ基置換基”、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであるか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由して、４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましい“アルキル置換基”は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ、Ｃ１−Ｃ５アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。これは：ヒドロキシ基；フルオロフェニルオキシ基、モノ又はジＣ１−Ｃ５アルキルアミノ基（ジメチルアミノ基、メチルアミノ基）、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシカルボニル基（エトキシカルボニル）、フェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキル（メチル）置換フェニル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル（シクロペンチル）置換フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ置換フェニル（メトキシフェニル）、チオフェニル、フラニル、ピロリジンで置換されている。
【0044】
“アミノ基置換基”アミノ基置換基Ｒ’及びＲ’’は、水素、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５シクロアルキル（環系置換基を参照されたい）、所望により置換されていてもよいアリール（環系置換基を参照されたい）、所望により置換されていてもよいヘテロアリール（環系置換基を参照されたい）、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル（環系置換基を参照されたい）、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、Ｃ１−Ｃ５アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、直鎖又は分枝鎖Ｃ１−Ｃ５アルキルで置換されたアルコキシカルボニル、ハロゲン、ヘテロシクリル；アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルキルアミノチオカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、ヘテロアリールアミノチオカルボニル、ヘテロシクリルアミノチオカルボニル、所望により置換されていてもよいアミノスルホニルである。Ｒ’Ｒ’’Ｎ−基は、非芳香族のアザ複素環、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジンを表すことができる。好ましいアミノ基置換基は、水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ５アルキル（“置換されたアルキル”）、１−３個のラジカルで所望により同時に置換されていてもよい置換されたフェニル（Ｃ１−Ｃ５アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ５アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシカルボニルで）、ピリジニル、所望により置換されていてもよいチオフェニル、所望により置換されていてもよいフラニルである（環系置換基を参照されたい）。
【0045】
“環系置換基”は、アリール基の典型、好ましくは、フェニル又はナフチル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルであることができる。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と環縮合することができる。好ましい環系置換基は、水素、ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ）、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、所望により置換されていてもよいシクロＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチレングリコールのジエステル、メタンジオールのジエステル）、シアノ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシカルボニル（メチル、エチル）、アルキルチオ基（メチルチオ）、カルボキシ基、アミノカルボニル（“アミノカルボニル”を参照されたい）、１−３個の異種原子（好ましくは窒素、酸素及び硫黄原子）を含む５−７員の飽和環と環縮合したフェニルである。
【0046】
“置換基”は、骨格（断片）に接続した化学ラジカル、例えば、その意味が本節で定義される“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”を意味する。
【0047】
“置換されたアミノカルボニル基”（アミノカルボニル）は、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいて、置換基Ｒ’及びＲ’’は、これらの意味が本節で定義される、所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルによって表すことができる。好ましいアミノカルボニル基は、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケニル、Ｃ１−Ｃ５シクロアルキル、所望により置換されていてもよいアリール（環系置換基を参照されたい）、所望により置換されていてもよいヘタリール（環系置換基を参照されたい）、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロシクリル置換基を参照されたい）及びアミノ基Ｒ’Ｒ’’Ｎである。
【0048】
“置換されたオキシカルボニル基”（オキシカルボニル）は、Ｒ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、ここにおいて、置換基Ｒは、その意味が本節で定義される所望により置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルによって表すことができる。好ましいオキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、及びベンジルオキシカルボニルである。
【0049】
“カルバモイル置換基”は、その意味が本節で定義されるアミノカルボニル基に接続する置換基を意味する。カルバモイル置換基は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシ−カルボニルアルキル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−アルキル、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。好ましい“カルバモイル置換基”は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、ヘテロアラルキルオキシ−カルボニルアルキル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−アルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。
【0050】
“複素環置換基”は、アリール基の代表、好ましくはフェニル又はナフチル、置換されたフェニル又は置換されたナフチルであることができる。アリールは、非芳香族の環系又は複素環と環縮合することができる。好ましい環系置換基は、水素、ハロゲン（クロロ、フルオロ、ブロモ）、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ５アルキル、所望により置換されていてもよいシクロＣ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５アルケン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、エチレングリコールのジエステル、メタンジオールのジエステル）、シアノ基、Ｃ１−Ｃ５アルキルオキシカルボニル（メチル、エチル）、アルキルチオ基（メチルチオ）、カルボキシ基、アミノカルボニル（“アミノカルボニル”を参照されたい）、１−３個の異種原子（好ましくは窒素、酸素及び硫黄原子）を含む５−７員の飽和環と環縮合したフェニルである。
【0051】
“医薬”は−ヒト及び動物の生理学的機能の修復、改良又は改変、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等を意図する錠剤、カプセル、注射、軟膏及び他の準備済み形態の形態の化合物（又は医薬組成物としての化合物の混合物）である。
【0052】
“低級アルキル”は、１−６個の炭素原子を持つ直鎖又は分枝鎖のアルキルを意味する。
【0053】
“治療キット”は、薬理学的作用の異なった機構を示し、そして疾病の過程の一部を受け持つ各種の生体標的に向けられる二つ又はそれより多い医薬の同時に投与される組合せである。
【0054】
“医薬組成物”は、式Ｉの化合物並びに医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性の充填剤、溶媒、希釈剤、担体、補助剤、分散及び感作剤、供給剤、例えば保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、加湿剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、風味剤、芳香化剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び長期放出調節剤からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味し、選択及びその適した特性は、種類、及び投与の方法並びに投与量に依存する。適した懸濁剤の例は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム、並びに同様にこれらの混合物である。微生物の作用に対する保護は、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び類似の化合物のような各種の抗細菌剤及び抗真菌剤によって与えることができる。組成物は、更に、例えば、糖、塩化ナトリウム、及び類似の化合物のような等張剤を含有することができる。組成物の延長された作用は、活性成分の吸収を減速する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。注射のための、適した担体、溶媒、希釈剤及び供給剤の例は、水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然の油類（例えばオリーブ油）及び有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含む。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は、デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。単独の又は他の活性成分と組合せた活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための医薬組成物は、伝統的な医薬的担体との混合物で標準的な投与形態でヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、経口形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液；舌下及び頬側投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態並びに直腸投与の形態を含む。
【0055】
“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中に開示される酸及び塩基の、比較的非毒性の有機並びに無機の塩の両方を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することができるか、或いはこれらは、特別に調製することができる。特に、塩基の塩は、開示される化合物の精製された塩基及び適した有機又は無機酸から特別に調製することができる。この方法で調製される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特質の詳細な説明は：Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩も、更に精製された酸の特に適した塩基との反応によって調製することができる；更に、金属塩及びアミンの塩も、更に合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であることができ、ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。それから金属塩を調製することができる適した無機塩基は、水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸塩の調製のために適した有機塩基は、安定した塩を産生するために十分な塩基性の、そして医薬目的の使用のために（特に、これらは低い毒性を有する）適したアミン及びアミノ酸である。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等を含む。一方、塩は、幾つかの水酸化テトラアルキルアンモニウム、例えば、コリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等を使用して調製することができる。アミノ酸は、主要なアミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。
【0056】
本発明の目的は、ＲＮＡポリメラーゼの新規な阻害剤を作成することである。
【0057】
視野にある目的は、ＲＮＡポリメラーゼの一般式１の新規なヌクレオシド阻害剤、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態によって達成される。
【0058】
本発明の対象は、以下の一般式１の新規な置換された２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、又は結晶質の形態であり：
【0059】
【化5】
【0060】
式中Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２及びＲ３は、フルオロであるか、又は
Ｒ２は、フルオロであり、そしてＲ３は、メチルであり；
Ｒ４及びＲ５は、Ｈであるか、又は
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アシルであり、そしてＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、Ｃ１−Ｃ６アシルであるか、又は
Ｒ４は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、そしてＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり；
Ｒ６は、水素、メチル、メトキシ又はハロゲンである。
【0061】
好ましいものは、以下の一般式２の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピル、及び以下の一般式３の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピル、これらの立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態である：
【0062】
【化6】
【0063】
更に好ましいものは、以下の一般式１．１の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、及び以下の一般式１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルであり、
【0064】
【化7】
【0065】
式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は、上記の意味を有する。
【0066】
更に好ましいものは、以下の一般式１．１．１、１．１．２の置換された２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、及び以下の一般式１．２．１、１．２．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルであり、
【0067】
【化8】
【0068】
【化9】
【0069】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の意味を有する。
【0070】
最も好ましい置換された２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルは：（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル（１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル（１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（７））
である。
【0071】
【化10】
【0072】
【化11】
【0073】
【化12】
【0074】
【化13】
【0075】
【化14】
【0076】
【化15】
【0077】
【化16】
【0078】
【化17】
【0079】
本発明の対象は、以下の一般式４の化合物の、以下の一般式５の化合物との相互作用による、一般式１及び一般式２の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法であり、
【0080】
【化18】
【0081】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記の意味を有する。
【0082】
本発明の対象は、以下の一般式４（１）の化合物の、以下の一般式５（１）の化合物との相互作用による、一般式２の化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法であり、
【0083】
【化19】
【0084】
式中、Ｒ２、Ｒ３は、上記の意味を有する。
【0085】
本発明の対象は、以下の一般式６の化合物の、以下の一般式７の酸無水物との、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在中の相互作用による、一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法であり、
【0086】
【化20】
【0087】
式中、Ｒ４は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、そしてＲ５は、水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記の意味を有する。
【0088】
本発明の対象は、以下の一般式２の化合物の無水酢酸との、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及びトリエチルアミンの存在中の相互作用による、一般式３の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法である。
【0089】
本発明の対象は、以下の一般式６の化合物の、以下の一般式８のα−アミノ酸との、１，１−カルボニルジイミダゾールの存在中の相互作用による、一般式１の化合物、その立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のための方法であり、
【0090】
【化21】
【0091】
式中、Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記の意味を有する。
【0092】
本発明の対象は、一般式１の化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態の調製のため、以下の一般式９の化合物の、以下の一般式１０の酸との、１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在中の相互作用、及び得られた以下の式の生成物１１のＢｏｃ−保護基のその後の除去による方法であり、
【0093】
【化22】
【0094】
【化23】
【0095】
式中、Ｒ４は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、そしてＲ５は、水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記の意味を有する。
【0096】
一般式１、２及び３の化合物の、そのリンの立体異性体への分割は、結晶化及び／又は高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行われる。
【0097】
一般式１、２及び３の新規な阻害剤の調製のために使用される出発化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献に記載されている既知の方法によって調製される。
【0098】
本発明の対象は、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤の特質を示す活性成分であり、一般式１の置換された２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態、一般式２の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル、及び一般式３の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態で代表される。
【0099】
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの更に好ましいクレオシド阻害剤は、一般式１．１の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル及び一般式１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルである。
【0100】
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの更に好ましいヌクレオシド阻害剤は、更に、一般式１．１．１、１．１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル及び一般式１．２．１、１．２．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルである。
【0101】
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの最も好ましいヌクレオシド阻害剤は：（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル（１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル（１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（７））である。
【0102】
本発明の対象は、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害のための方法であり、これは、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを、一般式１の置換された２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、又は一般式２の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル、又は一般式３の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−アセトキシ−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態と接触させることからなる。
【0103】
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害のための更に好ましい方法は、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを、一般式１．１の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル接触させることからなる方法である。
【0104】
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害のための更に好ましい方法は、更に、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを、一般式１．１．１、１．１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２．１、１．２．２．の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルと接触させることからなる方法である。
【0105】
ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの阻害のための最も好ましい方法は、ＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂを：（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル（１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル（１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（７））から選択される化合物と接触させることからなる方法である。
【0106】
本発明の対象は、Ｃ型肝炎を含むウイルス性感染の予防及び治療のための、イノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、及び／又はＣ型肝炎プロテアーゼＮＳ３の阻害剤及び／又はＣ型肝炎プロテアーゼＮＳ３／４Ａの阻害剤、及び／又はＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ａの阻害剤を必ずしも含有せず、そして治療的に有効な量の一般式１、２又は３の化合物、或いはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、又は結晶質の形態を含んでなる医薬的に受容可能な包装に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬組成物である。
【0107】
更に好ましいものは、治療的に有効な量の、一般式１．１の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルを含んでなる医薬組成物である。
【0108】
更に好ましいものは、更に、治療的に有効な量の、一般式１．１．１、１．１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２．１、１．２．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルを含んでなる医薬組成物である。
【0109】
最も好ましいものは：（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル（１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル（１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（７））から選択される治療的に有効な量の化合物を含んでなる医薬組成物である。
【0110】
最も好ましいものは、イノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてリバミジン（Ｒｉｂａｍｉｄｉｎ）が使用され、Ｃ型肝炎プロテアーゼＮＳ３の阻害剤としてアスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）が使用され、Ｃ型肝炎プロテアーゼＮＳ３／４Ａの阻害剤としてソフォスブビル（ＴＭＣ４３５）が使用され、そしてＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ａの阻害剤として、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）又はＤｅｃｌａｔａｓｖｉｒ（ＧＳ−５８８５）が使用される医薬組成物である。
【0111】
本発明の対象は、活性成分として有効な量の一般式１、２又は３の化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶質の形態を含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされるいずれもの症状の治療のための医薬である。
【0112】
更に好ましいものは、活性成分として有効な量の、一般式１．１の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル、又は一般式１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルを含んでなる医薬である。
【0113】
更に好ましいものは、更に、活性成分として有効な量の、一般式１．１．１、１．１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２．１、１．２．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルを含んでなる医薬である。
【0114】
最も好ましいものは、活性成分として有効な量の： （Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル（１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル（１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（７））から選択される化合物を含んでなる医薬である。
【0115】
医薬は、経口的に又は非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、局所又は直腸）に投与することができる。患者における活性成分、医薬的に有効な量の活性成分を含む医薬組成物又は組合せ産物の臨床投与量は：患者の器官内の活性成分の治療効率及び生体到達度、その交換速度及び器官からの除去の速度、年齢、性別、及び患者の症状の重篤度によって修正することができる。従って、成人に対する毎日の摂取量は、１０−５００ｍｇ、好ましくは５０−３００ｍｇである。投与量単位として医薬組成物を調製する場合、上記の有効な投与量は、考慮されることであり、この点で、組成物のそれぞれの投与量単位は、１０−５００ｍｇ、好ましくは−、５０−３００ｍｇの活性成分を含有する。医師又は薬剤師の指示に従い、医薬は、規定された時間内で数回摂取することができる（好ましくは１ないし６回）。
【0116】
本発明の対象は、Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病の治療のための方法であり、これは、治療的に有効な量の、一般式１、２又は３の化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、結晶質の形態、或いは一般式１、２又は３の化合物、又はその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、結晶質の形態を含んでなる医薬組成物の投与を含む。
【0117】
Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病の治療のための、それを必要とする患者における更に好ましい方法は、治療的に有効な量の、一般式１．１の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルの投与を含む方法である。
【0118】
Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病の治療のための、それを必要とする患者における更に好ましい方法は、更に、治療的に有効な量の、一般式１．１．１、１．１．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキル又は一般式１．２．１、１．２．２の置換された（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸アルキルの投与を含む方法である。
【0119】
Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病の治療のための、それを必要とする患者における最も好ましい方法は、治療的に有効な量の：（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））；
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（３））；
（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブタン酸（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（Ｒ）−（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（４））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（２））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸メチル（１．１．２（４））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−［（４−クロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（６））；
（Ｓ）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）−（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（７））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ｐ−トリル−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（８））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（９））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１０））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１１））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１２））；
（Ｓ）−２−｛［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸メチル（１．１．２（１３））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１４））；
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−４−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（５））；
（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ− ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（１））；
（Ｒ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（２））；
（Ｒ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（３））；
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（４））；
（Ｓ）−２−（（Ｒ）−｛（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノアセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４−メチル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（５））；
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（６））；
（Ｓ）−２−［（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−メチル−４−フルオロ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．２．２（７））から選択される化合物の投与を含む方法である。
【0120】
Ｃ型肝炎を含むウイルス性感染の予防及び治療のための、イノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤及び／又はＣ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、及び／又はＣ型肝炎ＮＳ３／４Ａプロテアーゼの阻害剤、及び／又はＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ａの阻害剤を必ずしも含まず、一般式１、２又は３の化合物、或いはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、又は結晶質の形態を含んでなる、医薬的に受容可能な包装に入れられた錠剤、カプセル又は注射の形態の医薬組成物の、患者における臨床投与量は：患者の器官内の活性成分の治療効率及び生体到達度、その器官からの交換及び除去速度、年齢、性別、及び患者の症状の重篤度によって修正することができる。従って、成人に対する毎日の摂取量は、通常１０−５００ｍｇである。従って、本発明によれば、投与量単位として医薬組成物を調製する場合、上記の有効な投与量は、考慮されることであり、この点で、組成物のそれぞれの投与量単位は、１０−５００ｍｇの一般式１、２又は３の化合物、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶質又は多結晶の形態のＨＣＶのＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ｂの新規なヌクレオシド阻害剤を含有しなければならない。医師又は薬剤師の指示に従い、医薬は、規定された時間内で数回摂取することができる（好ましくは１ないし６回）。
【0121】
組合せ療法のために、医薬組成物を形成するために、本発明の化合物と組合せた場合に有用であることができ、そして例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤を意味することができるいずれものクラスの薬剤、並びに配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬剤及びＨＣＶ細胞の接続、又は細胞へのウイルスの進入、ＨＣＶのＲＮＡの翻訳、複製又は変異或いはウイルス放出を阻害する他の医薬。これらのクラスの、そして本発明において有用な具体的な化合物は、制約されるものではないが、大環式、複素環及び直鎖のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ ＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ ＥＰ−０１３４２０（及び同類物）及びＶＢＹ−３７６を含む；本発明において有用なヌクレオシドのＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤は、制約されるものではないが、Ｒ７１２８、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９並びに各種の他のヌクレオシド及びヌクレオシド類似体、並びに（制約されるものではないが）２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシドとして誘導されるもの及びヌクレオチドを含むＨＣＶ阻害剤；並びに７’−デアザ修飾ヌクレオシド及びヌクレオチドを含む。本発明において有用な非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤は、制約されるものではないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８及びＧＬ−６０６６７を含む。
【0122】
一方、一般式１、２又は３のＨＣＶのＲＮＡ−ポリメラーゼＮＳ５Ｂの新規なヌクレオシド阻害剤は、シクロフィリン及びイムノフィリンアンタゴニスト（例えば、制約されるものではないが、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、並びにシクロスポリン及びその誘導体）、キナーゼ阻害剤、ヒートショックタンパク質の阻害剤（例えば、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０）、制約されるものではないが、インターフェロン（アルファ−、ベータ−、オメガ−、ガンマ−、ラムダ又は合成）、イントロンＡＴＭ、ロフェロン−ＡＴＭ、キャンフェロン−Ａ３００ＴＭ、アドバフェロンＴＭ、インファージェンＴＭ、ＨｕｍｏｆｅｒｏｎＴＭ、スミフェロンＭＰＴＭ、アルファフェロンＴＭ、ＩＦＮ−βＴＭ、フェロン ＴＭ、等、ポリエチレングリコール誘導（ペグ化）インターフェロン化合物、例えば：ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（ペガシスＴＭ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ペグイントロンＴＭ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１等を含むことができる他の免疫調節剤；長時間作用製剤及びインターフェロン化合物の誘導体、例えばアルブミン融合インターフェロン、アルブフェロンＴＭ、ロクテロンＴＭ等；各種の制御放出系を伴うインターフェロン（例えばＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下供給系によって供給されるオメガ−インターフェロン）；細胞中のインターフェロンの合成を模倣する化合物、例えばレシキモド等；インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞反応の進展を向上する化合物、例えばＳＣＶ−０７等；ＴＯＬＬ−様受容体アゴニスト、例えば：ＣｐＧ−１０１０１（作用）、イソトラビン、ＡＮＡ７７３等； チモシンα−１、ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６、ヒスタミン二塩酸塩、プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリジェン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えば：ｃｉｖａｃｉｒ、ＸＴＬ−６８６５等並びに予防及び治療用ワクチン、例えば：Ｉｎｎｏ Ｖａｃ、ＨＣＶ Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９等と組合せて医薬組成物中で使用することができる。ＮＳＢ５阻害剤の投与に関係するいずれもの上記の方法に加えて、１型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）は、有効な量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与によって増強することができる。例示的に、このような組合せ療法における使用のために適した非制約的ＴＮＦ−αアンタゴニストは、ＥＮＢＲＥＬＴＭ及びＨＵＭＩＲＡＴＭを含む。
【0123】
更に、一般式１、２又は３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの新規なヌクレオシド阻害剤は、ＨＣＶ感染の治療において有効と考えられる抗原虫剤及び他の抗ウイルス剤、例えばプロドラッグのニタゾキサニドと組合せて医薬組成物中で使用することができる。ニタゾキサニドは、本発明において開示される化合物と組合せて、同様にＨＣＶ感染の治療において有用な他の薬剤、例えばペグインターフェロンアルファ−２ａ及びリバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）（例えば、Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ，ＪＦ ａｎｄ Ｋｅｅｆｆｅ，ＥＢ，Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３：５３９−５４５，２００８を参照されたい）と組合せて、薬剤として使用することができる。
【0124】
一般式１、２又は３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの新規なヌクレオシド阻害剤は、医薬組成物中に、別の形態のインターフェロン及びペグ化インターフェロン、リバビリン又はその類似体（例えば、タラババリン（Ｔａｒａｂａｖａｒｉｎ）、ｌｅｖｏｖｉｒｉｏｎ）、マイクロＲＮＡ、小分子干渉性ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ等）、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、肝保護剤、抗炎症剤、及びＮＳ５Ｂの他の阻害剤と組合せて使用することができる。ＨＣＶの生活環中の他の標的の阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５等；ベクターでコードされた低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９９等；進入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ等；アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、ＵＴ−２３１Ｂ等；ＫＰＥ−０２００３００２並びにＢＩＶＮ４０１及びＩＭＰＤＨ阻害剤を含む。他の例示的な化合物−ＨＣＶ阻害剤化合物は、既知の科学及び特許刊行物中に開示されているものを含む。
【0125】
更に、例えば、リバビリン及びインターフェロンの組合せは、少なくとも一つの一般式１、２又は３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの新規なヌクレオシド阻害剤或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶質又は多結晶の形態との組合せ療法として投与することができる。本発明は、前述のクラスの（ｏｒ）化合物に制約されず、そして既知の及び新しい、化合物並びに生物学的に活性な薬剤も意図している。本発明の組合せ療法が、一般式１、２又は３の本発明の基のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂの新規なヌクレオシド阻害剤の、本発明の基の他の化合物又は本発明の基以外の他の化合物とのいずれもの化学的に適合性な組合せを、この組合せが、本発明の基の化合物の抗ウイルス活性を、又はその医薬組成物の抗ウイルス活性を排除しない限り含むことは意図されている。
【0126】
組合せ療法は、連続的、即ち、一つの薬剤による治療を最初に、そして次いで二番目の薬剤であることができる（例えば、それぞれの治療が本発明の異なった化合物を含んでなる場合、又は一つの治療が本発明の化合物を含んでなり、そして他方は一つ又はそれより多い生物学的に活性な薬剤を含んでなる場合）、又はこれは、両方の薬剤による同時の治療であることができる。連続療法は、最初の治療の完結後、二番目の治療の開始の前に妥当な時間を含むことができる。両方の薬剤による同時の治療は、同じ日量であるか、又は別個の投与量であることができる。組合せ療法は、二つの薬剤に制約される必要はなく、そして三つ又はそれより多い薬剤を含むことができる。同時及び連続組合せ療法の両方のための投与量は、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝及び排除速度、並びに当業者にとって既知の他の因子に依存するものである。投与量値は、更に、緩和される症状の重篤度によっても変化するものである。いずれもの特定の患者に対して、具体的な投与計画及び予定は、個人の必要性及び組合せ療法の投与を管理又は監督するヒトの職業的判断に応じて時間をかけて調節することができる。
【0127】
前述の発明は、理解の明確さの目的のために、例示及び例によってある程度詳細に記載されてきたが、それに対して、ある種の変更及び改変が、付属する特許請求の範囲に定義されるとおりの本発明の思想及び範囲から逸脱することなく行うことができることは、本発明の教示に照らして当業者にとって容易に明白となろう。
【発明を実施するための形態】
【0128】
本発明の最良の態様以下に、本発明は、具体的な実施例によって記載されるが、これらは例示であるが、しかし本発明の範囲を制約するものではない。
【0129】
実施例１（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．１（１）） 及び
（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル （１．１．１（２））
の調製のための一般的方法。
【0130】
３．８５ｇ（１．５当量）のＢｏｃ−無水物を、２．２４ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の４−アミノ−１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−ピリミジン−２−オン（５（１））の８ｍｌのジメチルホルムアミド中の溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１８時間加熱した。過剰のＢｏｃ２Ｏを分解するために、８ｍｌの水を加え、反応混合物を室温に冷却し、撹拌しながら１６ｍｌの水を加えた。懸濁物を濾過し、フィルター上の固体を水で洗浄した。得られた［１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリミジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５（２））を、真空中で乾燥した。収量は、３．６５ｇ（８６％）である。純度のＨＰＬＣ（ＵＶ２５４）は、９８．３％であった。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，３００ＭＨｚ）δ １．４６（ｓ，９Ｈ），３．６−３．９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），５，２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）。
【0131】
【化24】
【0132】
１．８ｍｍｏｌの調製された生成物５（２）及び１０．９８ｍｍｏｌ（８７５ｍｃｌ（μｌ））のＮ−メチルイミダゾールの１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、３０分間０℃で撹拌し、次いでこれに、５．４９ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロピオン酸イソ−プロピル４（１）の１０ｍｌの塩化メチレン中の溶液を０℃で滴下し、そして得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。０．３ｍｌのメタノールを加え、そして混合物を１０分間撹拌した。次いで、２０ｍｌの酢酸エチルを加え、反応混合物をＨＣｌの５％溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣を、溶出剤−９：１のクロロホルム：メタノールのシリカのクロマトグラフィーにかけた。これにより、（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（９（１））を、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６３３（Ｍ＋１）で得た。
【0133】
【化25】
【0134】
０．５Ｍｍｏｌの２−ジメチルアミノ酢酸又は（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、０．２ｍｍｏｌの調製された化合物９（１）、１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）塩酸塩及び１４ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の３ｍｌのアセトニトリル中の混合物に加え、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を１５ｍｌのクロロホルムで希釈し、そしてＮａＨＣＯ３の飽和溶液と共に３時間撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣を、溶出剤−クロロホルム：メタノール：トリエチルアミン（８０：１：２）のシリカのクロマトグラフィーにかけ、これにより、対応する（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１０（１））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ７１８（Ｍ＋１）、又は（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルオキシメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル］１０（２）（Ｒ４＝（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ７４４（Ｍ＋１）を得た。
【0135】
【化26】
【0136】
室温の塩化メチレン中の３０％のトリフルオロ酢酸中の０．２Ｍｍｏｌの調製された化合物１０（１，２）を、反応の終結まで撹拌した。ＬＣ−ＭＳで制御した。溶媒を真空中で蒸発し、残渣を高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。これにより、それぞれ、（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−（２−ジメチルアミノ−アセトキシ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．１（１））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６１８（Ｍ＋１）、又は（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４，４−ジフルオロ−２−［（（Ｓ）−１−イソ−プロポキシカルボニル−エチルアミノ）−フェノキシ−ホスホリルアミノメチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イル（１．１．１（２））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６４４（Ｍ＋１）を得た。
【0137】
実施例２．（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（２）） 及び
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（３））
の調製のための一般的方法。
【0138】
２３０Ｍｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の１，１’−カルボニルジイミダゾールを、２７１ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−バニリンの５ｍｌの塩化メチレン中の溶液に加え、そして３０分間室温で撹拌した。調製されたイミダゾリドの溶液を、４３６ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル２の１０ｍｌの塩化メチレン中の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を１６時間還流した。溶液を真空中で蒸発し、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ７３２（Ｍ＋１）の残渣を、２：１の酢酸エチル：ヘキサン、９：１のクロロホルム：メタノールの溶出剤のシリカの一次精製にかけた。これにより、二つの画分を得て、そのそれぞれを高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。これにより、立体異性体、１．１．２（２）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ７３２（Ｍ＋１）及び１．１．２（３）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ７３２（Ｍ＋１）を得た。
【0139】
実施例３一般式１−３の、２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）−プロパン酸アルキル
の調製のための一般的方法。
【0140】
１．８３ｍｍｏｌの２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン及び１０．９８ｍｍｏｌ（８７５ｍｃｌ（μｌ））のＮ−メチルイミダゾールの、１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、３０分間０℃で撹拌し、次いでこれに、５．４９ｍｍｏｌの（Ｓ）−２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸アルキルの１０ｍｌの塩化メチレン中の溶液を０℃加え、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に０．３ｍｌのメタノールを加え、そして１０分間撹拌した。次いで、２０ｍｌの酢酸エチルを加え、反応混合物をＨＣｌの５％溶液、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣を９：１のクロロホルム：メタノールの溶出剤のシリカのクロマトグラフィーにかけた。必要な場合、酸を伴わないＨＰＬＣを使用する更なる精製を行った。これにより、（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ｝−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６１８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）；（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（４））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６４４（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ １０．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１４．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）；（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（２）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｍ，６Ｈ）；（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（３）、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）を含む所望の生成物を得た。
【0141】
実施例４（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソ−プロピル （１．１．２（１）） 及び
（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロピオン酸イソプロピル （１．１．２（４））
の調製のための一般的方法。
【0142】
０．２ｍｍｏｌの化合物６、１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）塩酸塩及び１４ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の３ｍｌのアセトニトリル中の混合物に、０．５ｍｍｏｌの対応するアミノ酸８を加え、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気で１２時間撹拌した。混合物を１５ｍｌのクロロホルムで希釈し、そして３時間ＮａＨＣＯ３の飽和溶液と共に撹拌した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣をクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン（８０：１：２）の溶出剤のシリカのクロマトグラフィーにかけ、これにより、（Ｓ）−２−（｛（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル］−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ｝−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（１））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６１８（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Н），６．５２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），６．２２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）；（Ｓ）−２−［（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−５−｛４−［（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−カルボニル）−アミノ］−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル｝−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−フェノキシ−ホスホリルアミノ）−プロピオン酸イソ−プロピル（１．１．２（４））、ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ６４４（Ｍ＋１）、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：１０．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ．ｄ，Ｊ１＝１４．８Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．５４（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），６．２３（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）を含む所望の生成物（Ｒ６＝Ｈ）を得た。
【0143】
【化27】
【0144】
式中、Ｒ４は、水素であり、Ｒ５は、所望により置換されていてもよいα−アミノアシルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、上記の意味を有する。
【0145】
実施例５．一般式３の、（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−（４−アミノ−２−オキソ−ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラニル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル。
【0146】
８０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の一般式２の（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフリル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル、１．４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）の４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）及び３４．６ｍｃｌ（０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの２ｍｌのアセトニトリル中の混合物に、２１．３ｍｃｌ（０．２３ｍｍｏｌ）の無水酢酸を加え、そして得られた混合物をアルゴン雰囲気で１２時間撹拌した。次いで、４０ｍｃｌのメタノールを加え、混合物を３時間撹拌し、そして真空中で蒸発した。所望の生成物をＨＰＬＣによって、溶出剤を加えずに分離した（水−アセトニトリルの勾配）。一般式３の（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセトキシ−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピルの収量は４５ｍｇである。ＬＣ−ＭＳ ｍ／ｅ ５７５（Ｍ＋１），１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｂｒ．ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｍ，６Ｈ）。
【0147】
実施例６．錠剤の形態の医薬組成物。
【0148】
デンプン（１６００ｍｇ）、粒状化ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（１０００ｍｇ）を、注意深く一緒に混合し、そして塊に圧縮した。調製した塊を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分け、１４−１６番メッシュサイズの顆粒を収集した。得られた顆粒をそれぞれ５６０ｍｇの適した形態の錠剤にペレット化した。
【0149】
実施例７．カプセルの形態の医薬組成物。
【0150】
（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピルを、ラクトース粉末と２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末の混合物を適したサイズのゼラチンカプセルに３００ｍｇずつ包装した。
【0151】
実施例８ 筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための注射用組成物の形態の医薬組成物。
【0152】
（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（５００ｍｇ）を、クロロブタノール（３００ｍｇ）、プロピレングリコール（２ｍｌ）及び注射用水（１００ｍｌ）と混合した。得られた溶液を濾過し、そして１ｍｌのアンプルに入れ、これをその後密封した。
【0153】
実施例９ 錠剤の形態の医薬組成物。
【0154】
デンプン（１６００ｍｇ）、粒状化ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（１０００ｍｇ）を、注意深く一緒に混合し、そして塊に圧縮した。調製した塊を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分け、１４−１６番メッシュサイズの顆粒を収集した。得られた顆粒をそれぞれ５６０ｍｇの適した形態の錠剤にペレット化し、これは、リバミジン（Ｒｉｂａｍｉｄｉｎ）錠剤と一緒に使用される。
【0155】
実施例１０ 錠剤の形態の医薬組成物。
【0156】
デンプン（１６００ｍｇ）、粒状化ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（１０００ｍｇ）を、注意深く一緒に混合し、そして塊に圧縮した。調製した塊を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分け、１４−１６番メッシュサイズの顆粒を収集した。得られた顆粒をそれぞれ５６０ｍｇの適した形態の錠剤にペレット化し、これは、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）錠剤と一緒に使用される。
【0157】
実施例１１ デンプン（１６００ｍｇ）、粒状化ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（１０００ｍｇ）を、注意深く一緒に混合し、そして塊に圧縮した。調製した塊を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分け、１４−１６番メッシュサイズの顆粒を収集した。得られた顆粒をそれぞれ５６０ｍｇの適した形態の錠剤にペレット化し、これは、ソホスブビル（ＴＭＣ４３５）錠剤と一緒に使用される。
【0158】
実施例１２ 錠剤の形態の医薬組成物。
【0159】
デンプン（１６００ｍｇ）、粒状化ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び（Ｓ）−２−（（（（２Ｒ，３Ｒ）−５−（４−アミノオキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−２−−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパン酸イソ−プロピル（１０００ｍｇ）を、注意深く一緒に混合し、そして塊に圧縮した。調製した塊を顆粒に粉砕し、そして篩を通して篩い分け、１４−１６番メッシュサイズの顆粒を収集した。得られた顆粒をそれぞれ５６０ｍｇの適した形態の錠剤にペレット化し、これは、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）又はＤｅｃｌａｔａｓｖｉｒ（ＧＳ−５８８６）錠剤と一緒に使用される。
【0160】
実施例１３ 一般式１、２及び３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）の決定。
【0161】
一般式１、２及び３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤（更に−試験化合物）の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）を、サブゲノムのＲＮＡ−レプリコンＨＣＶ（遺伝子型１ｂ、１ａ及び２ａ）を含んでなるヒト肝細胞腫細胞系Ｈｕｈ７中で決定した。ウイルス複製の定量的推定のために、９６ウェルプレート中の免疫試験のＥＬＩＳＡのウイルスのｃｏｒ抗原に対するバージョンを使用した。化合物の細胞毒性は、並行計画で推定した。参照物質として、ＰＳＩ−７９７７を使用した。Ｈｕｈ７細胞を９６ウェルプレートに播種した（それぞれのウェルの１００μｌの培養培地中に７．５×１０３細胞）。ＤＭＥＭ培地｛ＤＭＥＭ １Ｘ；供給元：Ｃｅｌｌｇｒｏ；カタログ番号：１０−０１３−ＣＶ｝中の試験化合物の溶液を、使用の直前に調製した。２０ｎＭから０．２ｎＭまでの濃度の１１種の一連の三倍希釈物を調製した。播種の４時間後に、一連の希釈の化合物を細胞に加えた（それぞれのウェルに１００μｌ）。試験化合物の最終濃度は、１０ｎＭから０．１ｐＭまで変化し、そしてＤＭＳＯは−０．５％であった。必要な場合、より高い濃度の試験化合物が調査された。化合物のそれぞれの希釈物を二つの同一のウェルで試験した。次いで、細胞を３日間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートし、そしてアセトン／メタノール（１：１）混合物の２５０μｌ／ウェルの量の添加によって固定した。１分内に、細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）溶液で３回洗浄した。次いで、細胞を１５０μｌ／ウェルの量のＰＢＳ溶液中の１０％の胎児ウシ血清の添加によって、室温で１時間遮断した。その後、細胞をｃｏｒ抗原ＨＣＶ、ｃｌｏｎＣ７−５０（供給元：Ａｆｆｉｎｉｔｙ ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ；カタログ番号：ＭＡ１−０８０）（１００μｌ／ウェル、作業希釈度−ＰＢＳ溶液中の１０％胎児ウシ血清中の１：５００）に対するマウスモノクローナル抗体と共に、２時間３７℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で６回洗浄し、次いでこれらをヤギ抗マウス免疫グロブリン抗体（ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合、１００μｌ／ウェル、作業希釈度−ＰＢＳ溶液中の１０％胎児ウシ血清中の１：２５００）と共に１時間インキュベートした。細胞をＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０溶液で６回、ＰＢＳ溶液で１回洗浄し、その後基質（１錠のｏ−フェニレンジアミン（ｏＰＤ）＋１２ｍｌのクエン酸／リン酸緩衝液＋５μｌの３０％Ｈ２Ｏ２）を１００μｌの量で加えた。プレートを３０分間室温の暗所で保った。反応を２ＮのＨ２ＳＯ４を１００μｌ／ウェルの量で加えることによって停止し、そして光学密度（４９０ｎｍの波長で）を、マルチスキャンプレートリーダーＶｉｃｔｏｒ３ Ｖ １４２０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）によって測定した。全ての試験化合物に対するＩＣ５０値（ウイルスのＲＮＡレプリコンのレベルを５０％低下させる試験化合物の濃度）を、ＸＬｆｉｔ４プログラムを使用して計算した。結果を表１に示す。
【0162】
実施例１４ 一般式１、２及び３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤の細胞毒性の決定。
【0163】
試験化合物の細胞毒性（ＣＣ５０）を、ヒト肝細胞腫細胞系Ｈｕｈ７に対する実験で調査した。細胞の代謝活性を、ＡＴＰＬｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＵＳＡ）を製造業者の説明書によって使用して決定した。細胞毒性の作用を、透明な底を持つ黒色のマイクロプレート（９６ウェル、それぞれのウェルに１０４個の細胞）に細胞を播種することによって推定した。三回の独立した繰返しをそれぞれの試験化合物に使用した。試験化合物を１８時間で加え、その後、細胞を化合物と一緒に９６時間インキュベートした。それぞれのウェルを、リン酸緩衝生理食塩水で二回（０．２ｍｌ／ウェル）洗浄し、そして次いで、細胞を、細胞緩衝液（５０μｌ／ウェル）を加えることによって溶解した（全ての記述した試薬は、ＡＴＰＬｉｔｅキットに含まれている）。マイクロプレートを、５分間回転プラットフォーム上で６００回転／分でインキュベートし、その後、５０μｌの基質溶液（ＡＴＰＬｉｔｅキットの一部）をそれぞれのウェルに加えた。マイクロプレートを更に５分間回転プラットフォーム上で６００回転／分でインキュベートし、１０分間暗所で保った；その後、蛍光をＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ装置（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。その濃度で５０％の細胞が破壊される試験化合物の濃度に対応するＣＣ５０値を、細胞毒性の推定のための定量的特徴として使用した。ＣＣ５０値の計算：阻害の有効性（％Ｉｎｈ）の計算のために、次の式を使用した：％Ｉｎｈ＝［（Ｌｐｏｓ−Ｌｅｘ）／Ｌｐｏｓ−Ｌｎｅｇ）］×１００％、ここで、Ｌｐｏｓは−正の対照、細胞を伴い、化合物を伴わないウェルの蛍光；Ｌｎｅｇは−負の対照、培地を伴い細胞を伴わないウェルの蛍光；Ｌｅｘは−明確な濃度の化合物を伴うウェルの蛍光である。次いで、ＣＣ５０値を、ＸＬｆｉｔ４プログラムを使用して計算した。結果を表１に示す。以下の表１は、幾つかの新規なヌクレオシド阻害剤の阻害活性に対するデータを示す。
【0164】
サブゲノムのＲＮＡ−レプリコンＨＣＶ（遺伝子型１ｂ、１ａ及び２ａ）に関する一般式１、式２及び３のＨＣＶのＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ｂ並びに標準のＰＳＩ−７９７７、これから、新しいポリメラーゼ阻害剤が、標準より２−６倍活性であることが分かる。新規な化合物の細胞毒性は、１００００ｎＭを超える。
【0165】
【表1】
【0166】
一般式１、２、３の新規な阻害剤に対する試験結果は、これらの高い活性及び低い細胞毒性を示す。そして、予期せぬことに、開示される化合物が、最も進んだ阻害剤ＰＳＩ−７９７７よりも更に活性なＨＣＶポリメラーゼＮＳ５Ｂのヌクレオシド阻害剤であることが判明した。
【産業上の利用可能性】
【0167】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【国際調査報告】