特表 2016-516069 Ｃ型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2016-516069(P2016-516069A)

(43)【公表日】2016年6月2日

(54)【発明の名称】Ｃ型肝炎ウイルスの大環状二環式阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/50 20060101AFI20160502BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20160502BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20160502BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20160502BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/50

   A61P31/20

   A61K37/02

   A61P1/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】195

(21)【出願番号】特願2016-503218(P2016-503218)

(86)(22)【出願日】2014年3月14日

(85)【翻訳文提出日】2015年11月6日

(86)【国際出願番号】US2014029765

(87)【国際公開番号】WO2014145095

(87)【国際公開日】20140918

(31)【優先権主張番号】61/798,961

(32)【優先日】2013年3月15日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】ビョルンソン， カイラ

(72)【発明者】

【氏名】カルキ， カピル ケー．

(72)【発明者】

【氏名】リンク， ジョン オー．

(72)【発明者】

【氏名】ピュン， ヒュン−ジュン

(72)【発明者】

【氏名】シュライアー， アダム ジェイ．

(72)【発明者】

【氏名】スティーブンス， カーク エル．

(72)【発明者】

【氏名】テイラー， ジェイムズ ジー．

(72)【発明者】

【氏名】ビビアン， ランダル ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ザブロッキ， ジェフ

(72)【発明者】

【氏名】ジプフェル， シェイラ

【テーマコード（参考）】

4C084

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA07

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA15

4C084BA27

4C084BA32

4C084CA59

4C084NA14

4C084ZA751

4C084ZB331

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA30

4H045DA56

4H045EA20

4H045FA10

4H045GA21

(57)【要約】

様々な置換基が本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、前記化合物を使用する方法、および前記化合物を含有する医薬組成物。本願明細書において、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼを阻害する新規化合物が開示される。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの複数の遺伝子型を阻害する。これらの化合物は、ＨＣＶ感染症および関連する症状の処置に有用である。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化221】

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または薬学的に許容されるその塩であって、式中、

【化222】

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は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、またはＴ^６であり、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、Ｌ^１０、Ｌ^１１またはＬ^１２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−または結合であり、
Ｍは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^１６）−であり、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、

【化223】

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は、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基であり、

【化224】

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は、１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^１６）−であり、
Ｇは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ^１６）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｔ^１は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式カルボシクレンであり、前記スピロ二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^２は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式カルボシクレンであり、前記縮合二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^３は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式カルボシクレンであり、前記架橋二環式カルボシクレンは１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^４は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式ヘテロシクレンであり、前記スピロ二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^５は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式ヘテロシクレンであり，前記縮合二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^６は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式ヘテロシクレンであり、前記架橋二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^４は１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^５は、一緒になってスピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^５は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^６は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ^７は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^８は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^９は、一緒になって、スピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、Ｌ^１０は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１１は、Ｌ^１１Ａ−Ｌ^１１Ｂ−Ｌ^１１Ｃであり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンまたは結合から選択され、Ｌ^１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、２個の異なる環原子においてＬ^１１Ｂに接続し、Ｌ^１１は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_８アルキニレンであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ^１がＨでない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ^６は、１個のオキソ基で置換されており、そして、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、および−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリルから選択され、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換されており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｗは、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、
Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ^１ｃ基で置換されており、
Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリールで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
Ｗ^５は、−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ^６は、−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ^７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、前記Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意選択で置換されており、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ^１６の前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ^１７もしくはＲ^１８の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されているか、またはＲ^１７およびＲ^１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、Ｚ^１の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、Ｚ^１ａの前記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、Ｚ^１ｃの前記アルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＯＲ^１６であり、Ｚ^２の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のＺ^２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^３は、独立して、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｍが、−Ｏ−または直接結合である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項3】

Ｘが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である、請求項１から２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項4】

Ｇが、−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２である、請求項１から３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項5】

Ｇが、

【化225】

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である、請求項１から３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項6】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

が、Ｔ^１、Ｔ^２、またはＴ^３である、請求項１から５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項7】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

が、Ｔ^１、Ｔ^２、またはＴ^３であり、
Ｔ^１が、

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^２が、

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^３が、

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^１、Ｔ^２、またはＴ^３が、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されている、請求項１から５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項8】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

がＴ^２であり、Ｔ^２が、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されている、請求項１から５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項9】

Ｔ^２が、

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項10】

Ｔ^２が、

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項11】

Ｊが、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ^１６）−である、請求項１から１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項12】

Ｊが、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、または−Ｃ（Ｏ）−から選択される、請求項１から１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項13】

Ｊが、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−から選択される、請求項１から１０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項14】

式（ＩＩ）の化合物

【化234】

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または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、Ｌ^１０、Ｌ^１１またはＬ^１２であり、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、
Ｊは−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−であり、

【化235】

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は、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、Ｕ^７またはＵ^８であり、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^４は、一緒になって、スピロＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^５は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^５は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^６は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ^７は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^８は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^９は、一緒になって、スピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、Ｌ^１０は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１１は、Ｌ^１１Ａ−Ｌ^１１Ｂ−Ｌ^１１Ｃであり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンまたは結合から選択され、Ｌ^１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、２個の異なる環原子においてＬ^１１Ｂに接続しており、Ｌ^１０は１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_８アルキニレンであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ^１がＨでない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択され、Ｑ^６は、１個のオキソ基で置換され、そして、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｑ^７はＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換されており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｕ^１は、

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^１は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^２は、

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^２は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^３は、

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^３は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^４は、

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^４は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^５は、

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^５は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^６は、

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^６は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^７は、

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^７は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^８は、

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^８は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗは、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、
各Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｗ^１アルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ^１ｃ基で置換されており、
各Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリールで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
各Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
各Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^６は、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールから選択され、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意選択で置換されており、
前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ^１７もしくはＲ^１８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されているか、またはＲ^１７およびＲ^１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８から選択され、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８から選択され、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２から選択され、Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＯＲ^１６から選択され、Ｚ^２の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のＺ^２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から選択され、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^３は、独立して、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６または−ＳＯ_２Ｒ^１６から選択され、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項15】

Ｌが、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、Ｌ^１０、Ｌ^１１またはＬ^１２であり、
Ｌ^１が、

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^２が、

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^３が、

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^４が、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^５が、

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^６が、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^７が、

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^８が

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^９が、

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^１０が、

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^１１が、

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｌ^１２が、

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

である、
請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項16】

Ｌが、

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項17】

Ｌが、

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項18】

Ｌが、

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項19】

Ｌが、

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項20】

Ｌが、

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項21】

Ｚ^２ａが、

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項22】

Ｚ^２ａが、

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項23】

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項24】

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項25】

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項26】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能な位置において、１つのＷで、任意選択で置換されており、各Ｗが、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項27】

各Ｗが、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、
Ｗ^１が、

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^２が、

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^３が、

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^５が、

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｗ^６が、

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、または
Ｗ^７が、

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

である、
請求項１４から２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項28】

Ｗが、

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項29】

Ｗが、

【化283】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項30】

Ｑが、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５またはＱ^７であり、
Ｑ^１が、

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^２が、

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^３が、

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^４が、

【化287】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｑ^５が、

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

であるか、または
Ｑ^７が、

【化289】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項31】

Ｑが、

【化290】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項32】

Ｑが、

【化291】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項33】

Ｅが、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３またはＥ^４であり、
Ｅ^１が、

【化292】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^２が、

【化293】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^３が、

【化294】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｅ^４が、

【化295】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項34】

ＥがＥ^３である、請求項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項35】

Ｅが、

【化296】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項36】

Ｅが、

【化297】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項37】

Ｅが、

【化298】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項38】

Ｅが、

【化299】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項39】

式（ＩＩａ）の化合物

【化300】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項40】

式（ＩＩｂ）の化合物

【化301】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１４から３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項41】

式（ＩＩＩ）の化合物

【化302】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、Ｃ_４〜Ｃ_８カルボシクリルアルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレン、Ｃ_４〜Ｃ_８カルボシクリルアルキレン、または前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１個または複数のＲ^２５で、任意選択で置換されており、各Ｒ^２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクリル、３〜６員のヘテロアルキル、−ＯＨ，またはオキソから選択され、
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルは、１個または複数のハロゲンで、任意選択で置換されており、
Ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｅは、またはそれ超のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−であり、

【化303】

[この文献は図面を表示できません]

は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている二環式または三環式のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｗは、独立して、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルから選択され、
Ｚ^２ａは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項42】

Ｊが−ＣＨ_２である、請求項４１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項43】

Ｌが、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキレン、Ｃ_４〜Ｃ_８カルボシクリルアルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌが、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている、請求項４０から４２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項44】

Ｌが、

【化304】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から４３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項45】

Ｌが、

【化305】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から４３に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項46】

Ｚ^２ａが、

【化306】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から４５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項47】

【化307】

[この文献は図面を表示できません]

が、

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

であり、

【化309】

[この文献は図面を表示できません]

が、任意の置換可能な位置において、１個のＷで、任意選択で置換されている、請求項４０から４６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項48】

各Ｗが、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＦ_３または−ＣＮである、請求項４０から４７に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項49】

Ｑが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルである、請求項４０から４８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項50】

Ｑが、

【化310】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から４９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項51】

Ｅが、１個または複数のハロゲン原子で置換されているＣ_１〜Ｃ_４アルキルである、請求項４０から５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項52】

Ｅが、

【化311】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項53】

Ｅが、

【化312】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項54】

Ｅが、

【化313】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項55】

Ｅが、

【化314】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項56】

式（ＩＩＩａ）の化合物

【化315】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から５５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項57】

式（ＩＩＩｂ）の化合物

【化316】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項４０から５６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項58】

【化317】

[この文献は図面を表示できません]

【化318】

[この文献は図面を表示できません]

【化319】

[この文献は図面を表示できません]

【化320】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項59】

【化321】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項60】

請求項１から５９のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。

【請求項61】

ＨＣＶの処置を必要とする患者においてＨＣＶを処置する方法であって、前記患者に、請求項１から５９のいずれかに記載の化合物または請求項６０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９８，９６１号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。この米国仮特許出願の全体が参考として本明細書に援用される。

【0002】

分野
ウイルス複製に対する、新規の小分子阻害剤が開示され、このような化合物を含有する組成物、およびこのような化合物の投与を含む治療方法もまた開示される。

【背景技術】

【0003】

背景
Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科の中のｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ ｇｅｎｅｒａのメンバーであるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界中の慢性肝疾患の主要な原因である（Ｂｏｙｅｒ、Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．、２０００年、３２巻、９８〜１１２頁）。結果的に、現在の抗ウイルス剤研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症の処置のための改善された方法の開発に絞られている（Ｃｉｅｓｅｋ、Ｓ．、ｖｏｎ Ｈａｈｎ Ｔ．、およびＭａｎｎｓ、ＭＰ．、Ｃｌｉｎ． Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁；Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｖ．ら、Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁；Ｂｒｏｄｙ、Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｏｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７；Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ． Ｐ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏ．、２００７年、５巻、４５３〜４６３頁）。

【0004】

慢性ＨＣＶ感染症を有する患者のウイルス学的治癒は、慢性的に感染している患者における日々の巨大量のウイルス産生およびＨＣＶの高い自然発生変異性のために、達成するのが困難である（Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁；Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁；Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ、１９８５年、４０巻、１〜８頁；Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁）。ＨＣＶは遺伝的に多様性がありいくつかの異なる遺伝子型および多くのサブタイプとして発現するという事実はＨＣＶの処置をさらに複雑化している。例えば、ＨＣＶは、現在６つの主要な遺伝子型（１〜６と指定）、多くのサブタイプ（ａ、ｂ、ｃなどと指定）、および約１００種の異なる株（１、２、３、などと番号付け）に分類される。ＨＣＶは世界中に分布しており、遺伝子型１、２、および３が米国、欧州、オーストラリア、および東アジア（日本、台湾、タイ、および中国）において優勢である。遺伝子型４は、主として中東、エジプトおよび中央アフリカにおいて見出される一方、遺伝子型５および６は主に南アフリカおよび東南アジアでそれぞれ見出されている（Ｓｉｍｍｏｎｄｓ、Ｐ．ら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．、８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年）。

【0005】

リバビリン、ヌクレオシド類似体、およびインターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）の組合せがヒトにおける複数の遺伝子型の慢性ＨＣＶ感染症の処置のために利用されている。しかし、多様な臨床反応が患者に観察され、このレジメンの毒性がその有用性を制限してしまう。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（テラプレビルまたはボセプレビル）をリバビリンおよびＩＦＮレジメンに追加すると、処置後１２週間のウイルス学的反応（ＳＶＲ１２）速度が実質的に向上する。しかし、このレジメンは現在遺伝子型１患者だけに認可されており、毒性および他の副作用は残存する。

【0006】

ＨＣＶ感染症の複数の遺伝子型を処置する直接作用型抗ウイルス剤の使用は、異なる遺伝子型に対する抗ウイルス剤の可変の活性により困難であることが証明された。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、多くの場合、遺伝子型１と比較して、ＨＣＶ遺伝子型２および３に対するｉｎ ｖｉｔｒｏ活性が劣っている（例えば、Ｓｕｍｍａ、Ｖ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、５６巻、４１６１〜４１６７頁；Ｇｏｔｔｗｅｉｎ、Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、１０６７〜１０７９頁の表１を参照されたい）。同様に、臨床効力もまたＨＣＶ遺伝子型全体にわたり極めて可変であることが証明されてきた。例えば、ＨＣＶ遺伝子型１および２に対して極めて有効な治療法が、遺伝子型３に対しては臨床効力が限定されるか、または臨床効力がないこともある。（Ｍｏｒｅｎｏ、Ｃ．ら、Ｐｏｓｔｅｒ ８９５、６１^ｓｔ ＡＡＳＬＤ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、１０月２９日〜１１月２日、２０１０年；Ｇｒａｈａｍ、Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、８８１〜８８９頁；Ｆｏｓｔｅｒ、Ｇ．Ｒ．ら、ＥＡＳＬ ４５^ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、４月１４日〜１８日、２０１０年、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ）ある場合には、抗ウイルス剤は遺伝子型１に対して良好な臨床効力を有するが、遺伝子型２および３に対してはより低く、さらに様々な臨床効力を有する。（Ｒｅｉｓｅｒ、Ｍ．ら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４１巻、８３２〜８３５頁）遺伝子型３の患者におけるより低い効力を克服するためには、実質的により高い用量の抗ウイルス剤が、大幅なウイルス量の減少を達成するために必要とされ得る（Ｆｒａｓｅｒ、ＩＰら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４８、ＨＥＰ ＤＡＲＴ ２０１１年、Ｋｏｌｏａ、ＨＩ、２０１１年１２月）。

【0007】

ウイルス抵抗性にあまり影響を受けない抗ウイルス剤もまた必要とされる。例えば、ＨＣＶプロテアーゼの１５５位および１６８位における耐性変異は多くの場合、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の抗ウイルス効力の大幅な低減を引き起こす（Ｍａｎｉ、Ｎ． Ａｎｎ Ｆｏｒｕｍ Ｃｏｌｌａｂ ＨＩＶ Ｒｅｓ．、２０１２年、１４巻、１〜８頁；Ｒｏｍａｎｏ、ＫＰら、ＰＮＡＳ、２０１０年、１０７巻、２０９８６〜２０９９１頁；Ｌｅｎｚ Ｏ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１０年、５４巻、１８７８〜１８８７頁）。

【0008】

現在のＨＣＶ治療法の制限を考慮すると、さらに有効な抗ＨＣＶ治療法を開発する必要性が存在する。複数のＨＣＶ遺伝子型およびサブタイプに対して有効な治療法を提供することもまた有用である。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｂｏｙｅｒ、Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．、２０００年、３２巻、９８〜１１２頁

【非特許文献2】Ｃｉｅｓｅｋ、Ｓ．、ｖｏｎ Ｈａｈｎ Ｔ．、およびＭａｎｎｓ、ＭＰ．、Ｃｌｉｎ． Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁

【非特許文献3】Ｓｏｒｉａｎｏ、Ｖ．ら、Ｊ． Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ． Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁

【非特許文献4】Ｂｒｏｄｙ、Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｏｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７

【非特許文献5】Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ． Ｐ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１〜２０頁

【非特許文献6】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏ．、２００７年、５巻、４５３〜４６３頁

【非特許文献7】Ｎｅｕｍａｎｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９８年、２８２巻、１０３〜７頁

【非特許文献8】Ｆｕｋｉｍｏｔｏら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、１９９６年、２４巻、１３５１〜４頁

【非特許文献9】Ｄｏｍｉｎｇｏら、Ｇｅｎｅ、１９８５年、４０巻、１〜８頁

【非特許文献10】Ｍａｒｔｅｌｌら、Ｊ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９２年、６６巻、３２２５〜９頁

【非特許文献11】Ｓｉｍｍｏｎｄｓ、Ｐ．ら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．、８４巻：４５９７〜４６１０頁、２０１０年

【非特許文献12】Ｓｕｍｍａ、Ｖ．ら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１２年、５６巻、４１６１〜４１６７頁

【非特許文献13】Ｇｏｔｔｗｅｉｎ、Ｊ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、１０６７〜１０７９頁

【非特許文献14】Ｍｏｒｅｎｏ、Ｃ．ら、Ｐｏｓｔｅｒ ８９５、６１ｓｔ ＡＡＳＬＤ Ｍｅｅｔｉｎｇ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ、ＵＳＡ、１０月２９日〜１１月２日、２０１０年

【非特許文献15】Ｇｒａｈａｍ、Ｆ．ら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、２０１１年、１４１巻、８８１〜８８９頁

【非特許文献16】Ｆｏｓｔｅｒ、Ｇ．Ｒ．ら、ＥＡＳＬ ４５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ、４月１４日〜１８日、２０１０年、Ｖｉｅｎｎａ、Ａｕｓｔｒｉａ

【非特許文献17】Ｆｒａｓｅｒ、ＩＰら、Ａｂｓｔｒａｃｔ ＃４８、ＨＥＰ ＤＡＲＴ ２０１１年、Ｋｏｌｏａ、ＨＩ、２０１１年１２月

【非特許文献18】Ｍａｎｉ、Ｎ． Ａｎｎ Ｆｏｒｕｍ Ｃｏｌｌａｂ ＨＩＶ Ｒｅｓ．、２０１２年、１４巻、１〜８頁；Ｒｏｍａｎｏ、ＫＰら、ＰＮＡＳ、２０１０年、１０７巻、２０９８６〜２０９９１頁

【非特許文献19】Ｌｅｎｚ Ｏ、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、２０１０年、５４巻、１８７８〜１８８７頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

概要
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼを阻害する新規化合物が開示される。ある特定の実施形態では、開示された化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスの複数の遺伝子型を阻害する。これらの化合物は、ＨＣＶ感染症および関連する症状の処置に有用である。

【0011】

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｔ^１、Ｔ^２、Ｔ^３、Ｔ^４、Ｔ^５、またはＴ^６であり、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、Ｌ^１０、Ｌ^１１またはＬ^１２であり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、−Ｓ−、＝Ｎ−Ｏ−または結合であり、
Ｍは、結合、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ^１６）−であり、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

は、ヘテロアリールまたは複素環式基であり、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

は、１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、または直接結合であり、
Ｇは、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２、テトラゾリル、−ＣＯＮＨＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ^１６）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｔ^１は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式カルボシクレンであり、前記スピロ二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^２は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式カルボシクレンであり、前記縮合二環式カルボシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^３は、２個の隣接する炭素を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式カルボシクレンであり、前記架橋二環式カルボシクレンは１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^４は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２スピロ二環式ヘテロシクレンであり、前記スピロ二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^５は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２縮合二環式ヘテロシクレンであり，前記縮合二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｔ^６は、２個の隣接する原子を介してＪおよびＭに結合しているＣ_５〜Ｃ_１２架橋二環式ヘテロシクレンであり、前記架橋二環式ヘテロシクレンは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^４は、一緒になってスピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^４は１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^５は、一緒になってスピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^５は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^６は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ^７は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^８は２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^９は、一緒になって、スピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルを形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、Ｌ^１０は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１１は、Ｌ^１１Ａ−Ｌ^１１Ｂ−Ｌ^１１Ｃであり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンまたは結合から選択され、Ｌ^１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、２個の異なる環原子においてＬ^１１Ｂに接続し、Ｌ^１１は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_８アルキニレンであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ^１がＨでない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ^６は、１個のオキソ基で置換されており、そして、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、および−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^７は、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリルから選択され、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換されており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｗは、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、
Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、または４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ^１ｃ基で置換されており、
Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリールで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
Ｗ^５は、−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ^６は、−Ｏ（Ｃ_２〜Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
Ｗ^７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、前記Ｃ_６〜Ｃ_１０アリールまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意選択で置換されており、前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ^１６は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、Ｒ^１６の前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ^１７もしくはＲ^１８の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されているか、またはＲ^１７およびＲ^１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、Ｚ^１の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８であり、Ｚ^１ａの前記アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２であり、Ｚ^１ｃの前記アルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＯＲ^１６であり、Ｚ^２の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のＺ^２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２であり、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^３は、独立して、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６または−ＳＯ_２Ｒ^１６であり、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている。

【0012】

別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、式ＩＩの化合物において、
Ｌは、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、Ｌ^１０、Ｌ^１１またはＬ^１２であり、
Ｑは、Ｑ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５、Ｑ^６またはＱ^７であり、
Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、Ｅ^４、Ｅ^５、またはＥ^６であり、
Ｊは−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−であり、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

は、Ｕ^１、Ｕ^２、Ｕ^３、Ｕ^４、Ｕ^５、Ｕ^６、Ｕ^７またはＵ^８であり、
Ｌ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、
Ｌ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^３は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^４は、一緒になって、スピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^４は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^５は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されているＣ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌ^５は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^６は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、
Ｌ^７は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンの炭素原子は、１〜４個のハロゲン原子で置換されており、
Ｌ^８は、２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のＺ^３基で置換されており、前記ヘテロアルキレンまたはヘテロアルケニレンは、１〜４個のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｌ^９は、一緒になって、スピロＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリル基を形成する２個のジェミナルのＣ_１〜Ｃ_４アルキル基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、前記Ｌ^９は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１０は、一緒になって、スピロ４〜８員のヘテロシクリル基を形成する２個のジェミナルのＺ^１基で置換されている２〜８員のヘテロアルキレンまたは４〜８員のヘテロアルケニレンであり、Ｌ^１０は、１〜４個の追加のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１１は、Ｌ^１１Ａ−Ｌ^１１Ｂ−Ｌ^１１Ｃであり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、それぞれ独立して、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンまたは結合から選択され、Ｌ^１１Ｂは、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の飽和または不飽和の環であり、Ｌ^１１ＡおよびＬ^１１Ｃは、２個の異なる環原子においてＬ^１１Ｂに接続しており、Ｌ^１１は１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｌ^１２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_３〜Ｃ_８アルキニレンであり、
Ｑ^１は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルであり、Ｑ^１がＨでない場合、前記Ｑ^１は、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＣＮ、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０スピロ二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^３は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０縮合二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^４は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_５〜Ｃ_１０架橋二環式カルボシクリルであり、
Ｑ^５は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルであり、Ｑ^５は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
Ｑ^６は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、または５〜６員のヘテロシクリルから選択され、Ｑ^６は、１個のオキソ基で置換され、そして、ハロゲン、−ＯＲ^６、−ＳＲ^６、−Ｎ（Ｒ^６）_２、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｚ^２、−ＳＯ_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＨＣＯＯＲ^１６、−ＮＨＣＯＺ^２、−ＮＨＣＯＮＨＲ^１６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、または−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２から独立して選択される０〜３個の置換基で置換されており、
Ｑ^７はＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、Ｑ^７は、４〜８個のＦ原子で置換されており、Ｑ^７の各炭素は、０〜２個のＦ原子で置換されており、
Ｅ^１はＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであり、
Ｅ^２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｅ^３はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｅ^４はＣ_２〜Ｃ_６ハロアルケニルであり、
Ｅ^５はＣ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、
Ｅ^６は、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＤ_３、−ＯＣＦ_３、または−ＯＣＦ_２Ｈで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、
Ｕ^１は、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^１は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^２は、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^２は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^３は、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^３は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^４は、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^４は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^５は、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^５は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^６は、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^６は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^７は、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^７は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
Ｕ^８は、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、各Ｕ^８は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗは、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７であり、
各Ｗ^１は、オキソ、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＳＲ^６、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＲ^６（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＮＲ^６ＳＯ_２Ｒ^６、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、−ＮＨＣＯＯＲ^６、−ＮＨＣＯＮＨＲ^６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリルまたは−Ｏ（４〜１０員のヘテロシクリル）であり、前記Ｗ^１アルキル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｗ^２は、５〜１４員のヘテロアリールまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールで置換されているＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、前記ヘテロアリールまたはアリールは、１〜４個のＺ^１ｃ基で置換されており、
各Ｗ^３は、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクリル、または５〜１４員のヘテロアリールで置換されているＣ_２〜Ｃ_６アルキニルであり、前記アリール、カルボシクリル、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールは、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、
各Ｗ^４は−ＳＦ_５であり、
各Ｗ^５は−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）ＯＲ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^６は、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルキル）ＮＲ^１６Ｒ^２２であり、Ｒ^２２は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＣ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルであり、
各Ｗ^７は、−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）であり、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）は、１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されており、前記−Ｏ（５〜１４員のヘテロアリール）の２個の隣接する置換基は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の環式環を形成してもよく、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_６〜Ｃ_１０アリールから選択され、前記アリールまたはアルキルは、ハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣＯＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から独立して選択される１〜４個の置換基で、任意選択で置換されており、
前記４〜１０員のヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｒ^１６は、独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ^１６の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
Ｒ^１７およびＲ^１８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクリルから選択され、Ｒ^１７もしくはＲ^１８の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されているか、またはＲ^１７およびＲ^１８は、これらが結合している窒素と一緒になって、４〜７員のヘテロシクリル基を形成し、前記４〜７員のヘテロシクリル基は、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１は、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８から選択され、Ｚ^１の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ａは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^１６、−ＯＲ^１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＳＲ^１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^１６、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１６または−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^１７Ｒ^１８から選択され、Ｚ^１ａの任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、１〜４個のＺ^１ｃ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^１ｃは、独立して、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリルオキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）_２から選択され、Ｚ^１ｃの任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルコキシポーションは、１〜４個のハロゲン原子、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシで、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２は、独立して、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＮＲ^１７Ｒ^１８または−ＯＲ^１６から選択され、Ｚ^２の任意のアルキル、カルボシクリル、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のＺ^２ａ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^２ａは、独立して、水素、オキソ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）アリール、−（Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）ヘテロアリール、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルコキシ、−Ｓ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２から選択され、Ｚ^２ａの任意のアルキル、アルキニル、カルボシクリル、シクロアルコキシ、二環式カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基で、任意選択で置換されており、
各Ｚ^３は、独立して、オキソ、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８カルボシクリル、Ｃ_５〜Ｃ_１０二環式カルボシクリル、Ｃ_１〜Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_６〜Ｃ_１０アリール、５〜１４員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクリル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＮＲ^１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８、−ＯＲ^１６、−ＳＲ^１６または−ＳＯ_２Ｒ^１６から選択され、Ｚ^３の任意のアルケニル、アルキニル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルポーションは、１〜４個のハロゲンで、任意選択で置換されている。

【0013】

別の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

または薬学的に許容されるその塩が提供される。ある特定の実施形態では、
Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは、１個または複数のＲ^２５で、任意選択で置換されており、各Ｒ^２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクリル、３〜６員のヘテロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、またはオキソから選択されるか、
Ｑは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、４〜８員のヘテロシクリル、またはＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルであり、
Ｅは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクリルであり、Ｅは、またはそれ超のハロゲン原子で、任意選択で置換されており、
Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−であり、

【化16】

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は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている二環式または三環式のヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
各Ｗは、独立して、ハロゲン、−ＯＲ^６、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、またはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルから選択され、
Ｚ^２ａは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0014】

一実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0015】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行う方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0016】

一実施形態は、ＨＣＶウイルスの増殖の阻害、ＨＣＶの処置またはＨＣＶの症状の開始の遅延を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行う方法を提供する。本方法は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。

【0017】

一実施形態は、薬物療法における使用のため（例えば、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症、例えばＨＣＶウイルス感染症などの処置、またはＨＣＶウイルスの増殖の処置もしくはＨＣＶ症状の開始の遅延における使用であって、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）における使用のため）の、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0018】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）もしくはＨＣＶウイルスの増殖の処置またはＨＣＶ症状の開始の遅延を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための医薬の製造における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0019】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶウイルスの増殖の予防的もしくは治療的処置における使用のための、またはＨＣＶ症状の開始を遅延させる治療的処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0020】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の予防的または治療的処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0021】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）に対する医薬であって、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対する医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。一実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物またはその塩を調製するのに有用である、本明細書で開示されている方法および中間体を提供する。

【0022】

他の実施形態、目的、特徴および利点は、以下に続く実施形態の詳細な説明に記述され、部分的には特許請求された発明の記載から明らかとなるか、またはその実践により学習され得る。これらの目的および利点は、本明細書の記載された説明および特許請求の範囲において特に指摘されているプロセスおよび組成物により実現化および達成されることになる。前述の本発明の概要は、本明細書で開示されている実施形態のいくつかの簡潔かつ全般的な概要とみなされるという理解の下に作成されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供されるものであり、合法的に権利を与えられる添付の特許請求の範囲の均等物の範囲、または領域を、どんな方法であっても制限することを意図するものではない。

【発明を実施するための形態】

【0023】

詳細な説明
本発明は様々な形態で実施形態化することが可能であるが、いくつかの実施形態の以下の記載は、本発明の開示は特許請求された主題の例証とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を例示した特定の実施形態に制限されることを意図するものではないという理解の下に作成されている。本開示全体にわたり使用されている表題は、単に便宜上提供されるもので、特許請求の範囲を制限すると決して解釈されるべきではない。いずれの表題下で例示された実施形態も、他のいずれかの表題下で例示された実施形態と組み合わせることができる。

【0024】

略語
以下の略語は、明細書全体にわたり使用され、以下の意味を有する。

【表A-1】

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【表A-2】

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【表A-3】

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【表A-4】

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【0025】

定義
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する。

【0026】

環式基（例えばシクロアルキル、炭素環、二環式カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル）が数または数の範囲により制限される場合、この数は、任意のヘテロ原子も含めた環式基を構成している原子の数を指す。したがって、例えば、４〜８員のヘテロシクリル基は、４、５、６、７または８個の環原子を有する。

【0027】

「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、例えば、（ｓｐ^２）炭素−（ｓｐ^２）炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルを指す。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）およびアリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられる。

【0028】

「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するアルケンを指す。例示的アルケニレンラジカルとして、これらに限定されないが、１，２−エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）またはプロパ−１−エニレン（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。

【0029】

「アルコキシ」は、ＲＯ−（式中、Ｒは本明細書中で定義されたようなアルキルである）である。アルコキシ基の非限定的例として、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられる。

【0030】

「アルキル」は、飽和した、直鎖または分枝鎖のヒドロカルビルラジカルを指す。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有することができる。アルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。

【0031】

「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するアルキルを指す。アルキレンラジカルの例として、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）およびブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）が挙げられる。

【0032】

「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、例えば、（ｓｐ）炭素−（ｓｐ）炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖炭化水素を指す。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。アルキニル基の例として、これらに限定されないが、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）基が挙げられる。

【0033】

「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有するアルキニルを指す。典型的なアルキニレンラジカルとして、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）、および１−ペンチニレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられる。

【0034】

「アリール」は、環の少なくとも１つが芳香族である、全炭素芳香族単環または全炭素多重縮合環系（例えば、縮合した多環式環系）を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。上で定義されたような多重縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含めた、環系の任意の位置にあり得ることを理解されたい。アリール基の例として、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。

【0035】

「アリーレン」は、親アリールの異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されたようなアリールを指す。典型的なアリーレンラジカルとして、これらに限定されないが、フェニレン、例えば、

【化17】

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およびナフチレン、例えば、

【化18】

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が挙げられる。

【0036】

「二環式カルボシクリル」は、環炭素を介して結合している、５〜１４員の飽和または部分的に不飽和の二環式の縮合環、架橋環、またはスピロ環炭化水素を指す。スピロ二環式の炭素環では、２つの環は、単一の共通の炭素原子を共有している。縮合二環式炭素環では、２つの環は２個の共通かつ隣接する炭素原子を共有している。架橋二環式の炭素環では、２つの環は、３つまたはそれより多くの共通でありかつ隣接しない炭素原子を共有している。二環式カルボシクリル基の例として、これらに限定されないが、二環式スピロカルボシクリル基

【化19】

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縮合二環式カルボシクリル基

【化20】

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ならびに架橋二環式カルボシクリル基

【化21】

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が挙げられる。

【0037】

「二環式カルボシクレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅｎｅ）」は、親の二環式カルボシクリルの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することで誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたような二環式のカルボシクリルを指す。二環式カルボシクレン基の例として、これらに限定されないが、スピロ二環式のカルボシクレン基

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

縮合二環式カルボシクレン基

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに架橋二環式カルボシクレン基

【化24】

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が挙げられる。

【0038】

「二環式カルボシクリルオキシ」は、ＲＯ−（式中、Ｒは、本明細書中で定義されたような二環式カルボシクリルである）である。

【0039】

「カルボシクリル」（または「炭素環」）は、環炭素を介して結合している、１つの飽和または部分的に不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基を指す。様々な実施形態では、カルボシクリルは、飽和または部分的に不飽和のＣ_３〜Ｃ_１２環式部分を指し、この例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0040】

「カルボシクリレン」は、親カルボシクリルの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されたようなカルボシクリルを指す。カルボシクレンの例として、これらに限定されないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンおよびシクロヘキシレンが挙げられる。

【0041】

「カルボシクリルアルキル」は、アルキル基に結合している１つの飽和または部分的に不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基を指し、これは環炭素またはアルキル炭素を介して結合する。様々な実施形態では、カルボシクリルアルキルは、飽和または部分的に不飽和のＣ_ｒ〜Ｃ_１２カルボシクリルアルキル部分を指し、この例として、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロプロピルエチル、およびシクロプロピルプロピルが挙げられる。

【0042】

「カルボシクリルアルキレン」は、親シクロアルキルアルキルの同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されたような、カルボシクリルアルキルを指す。シクロアルキレンの例として、これらに限定されないが、シクロプロピルメチレンおよびシクロプロピルメチレンが挙げられる。

【0043】

「シクロアルキル」は、環炭素を介して結合している１つの飽和した環構造を含有するヒドロカルビル基を指す。様々な実施形態では、シクロアルキルは、飽和Ｃ_３〜Ｃ_１２環式部分を指し、これらの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。

【0044】

「シクロアルコキシ」はＲＯ−（式中、Ｒは本明細書中で定義されたようなシクロアルキルである）である。

【0045】

「ハロ」または「ハロゲン」は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）またはヨード（−Ｉ）を指す。

【0046】

「ハロアルケニル」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書中で定義されたようなアルケニル基を指す。

【0047】

「ハロアルコキシ」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書中で定義されたようなアルコキシを指す。

【0048】

「ハロアルキル」は、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２および−ＣＨ_２ＣＦ_３が挙げられる。

【0049】

「ハロアルキレン」は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている、本明細書中で定義されたようなアルキレン基を指す。

【0050】

「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が酸素、硫黄、または窒素原子で置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキル基を指す。

【0051】

「ヘテロアルキレン」は、１個または複数の炭素原子が、酸素、硫黄、または窒素原子で置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルキレン基を指す。

【0052】

「ヘテロアルケニル」は、１個または複数の炭素原子が、酸素、硫黄、または窒素原子で置き換えられている、本明細書中で定義されたようなアルケニル基を指す。

【0053】

「ヘテロアルケニレン」は、親ヘテロアルケニル基の同じまたは異なる２個の原子から２個の水素原子を除去することによって誘導される、２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロアルケニル基を指す。

【0054】

「ヘテロアリール」は、環内で炭素以外の少なくとも１種の原子を有する単一の芳香環を指し、この原子は酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。この用語はまた少なくとも１つのこのような芳香環を有する多重縮合環系も含む。例えば、ヘテロアリールは、各環内に６個までの原子を有する単環式、二環式または三環式の環を含み、少なくとも一つの環は芳香族であり、環内に酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する。多重縮合環系の環は、原子価の必要条件が許容する場合、縮合、スピロ結合および架橋結合を介して互いに接続することができる。ヘテロアリールの非限定的例として、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、ピラニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾイル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニルおよびピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は、芳香環を介して生じ得るか、あるいは、ヘテロアリールが二環式もしくは三環式であり、かつ、環の一つが芳香族でないかまたはヘテロ原子を含有しない場合には、非芳香環を介してまたはヘテロ原子を含有しない環を介して、生じ得る。「ヘテロアリール」はまた、ヘテロアリールを含有する任意の窒素のＮ−オキシド誘導体を含むと理解されている。

【0055】

「ヘテロアリーレン」は、同じもしくは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することによって、または１個の炭素原子から水素を除去し、親ヘテロアリール基の１個の窒素原子から水素原子を除去することによって誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、上で定義されたようなヘテロアリールを指す。ヘテロアリーレン基の非限定的例として、

【化25】

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がある。

【0056】

「ヘテロシクリル」は、２〜１４個の環炭素原子と、環炭素原子に加えて、窒素、酸素および硫黄（ｓｕｌｆｅｒ）から選択される１〜４個のヘテロ原子との飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または三環式の基を指す。二環式または三環式のヘテロシクリル基は、縮合環、架橋環、またはスピロ環結合性を有し得る。様々な実施形態では、複素環式基は、炭素を介してまたはヘテロ原子を介して別の部分に結合しており、炭素またはヘテロ原子で、任意選択で置換されている。ヘテロシクリルの例として、制限なしで、アゼチジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ジオキサニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、クロマニル、ジヒドロピラノキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノキノリニルおよびテトラヒドロチエニルならびにこれらのＮ−オキシドが挙げられる。

【0057】

「ヘテロシクレン」は、炭素およびヘテロ原子を介して、または親ヘテロ環の２個のヘテロ原子を介して、同じまたは異なる２個の炭素原子から２個の水素原子を除去することで誘導される２つの一価ラジカル中心を有する、本明細書中で定義されたようなヘテロシクリルを指す。

【0058】

「オキソ」または「オキソ基」という用語は、酸素原子（例えば、炭素に二重結合した酸素、炭素に結合した−ＯＨ基など）を指す。

【0059】

「プロドラッグ」は、生体系に投与された場合、自然発生の化学反応（複数可）、酵素触媒された化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝性化学反応（複数可）の結果、原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）、または活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは治療的活性のある化合物の共有結合により修飾された類似体または潜在形態である。プロドラッグの非限定的例として、エステル部分、第四級アンモニウム部分、グリコール部分などが挙げられる。

【0060】

「任意選択で置換された」という用語は、すべての置換基が水素である部分、またはその部分の水素の１個もしくは複数が非水素置換基で置き換えられている部分を指す。すなわち任意選択で置換されている部分は置換されているかまたは非置換であるかのいずれかである。

【0061】

「脱離基」（ＬＧ）は、化学反応における置き換えまたは置換に向けて活性のある化合物の部分を指す。このような置き換えまたは置換が生じる例として、これらに限定されないが、二分子求核置換反応（Ｓ_Ｎ２）、単分子求核置換反応（Ｓ_Ｎ１）、求核性芳香族置換（Ｓ_ＮＡｒ）、および遷移金属触媒クロスカップリングが挙げられる。脱離基の例として、これらに限定されないが、ハロゲン原子（例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）およびスルホネート（例えばメシレート（−ＯＭｓ）、トシレート（−ＯＴｓ）またはトリフレート（−ＯＴｆ））が挙げられる。当業者であれば、活性化のための様々な化学的脱離基および戦略を把握しており、特定の化学反応、その基が結合している官能基、および置き換えまたは置換反応に影響を及ぼすように使用される化学試薬に基づき、脱離基として作用する適当な部分を十分理解している。非限定的例として、いくつかの状況において、ハロゲン原子（例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ）は、遷移金属（例えば、ハロゲン化アリールとアリールボロン酸との間のＰｄ触媒Ｓｕｚｕｋｉカップリング）および塩基などの別の試薬により触媒された反応において脱離基として作用する。

【0062】

立体異性体
本明細書で使用されている立体化学の定義および慣例は全般的に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ、Ｅｄ．、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ、Ｅ．およびＷｉｌｅｎ、Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。

【0063】

「キラル」という用語は、鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、その一方で、「アキラル」という用語は、その分子の鏡像パートナーを重ね合わせることができる分子を指す。

【0064】

「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体として、立体異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーが挙げられる。

【0065】

「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の非対称的原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。

【0066】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。「（±）」という用語は、適切な場合にはラセミ混合物を意味するように使用される。

【0067】

「立体異性体」という用語は、同一の化学的構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。「アトロプ異性体」という用語は、単結合の周りに束縛回転を有する立体異性体を指す。

【0068】

本明細書で開示されている化合物は、キラル中心、例えば、キラル炭素原子を有し得る。したがって、このような化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。加えて、本明細書で開示されている化合物は、任意またはすべての非対称的なキラル原子において、富化されたまたは分割された光学異性体を含む。言い換えると、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。これらのエナンチオマーパートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないラセミ混合物とジアステレオマー混合物の両混合物、ならびに単離または合成した個々の光学異性体はすべて本発明の範囲内にある。ラセミ混合物は、周知の技法により、例えば、光学活性付加物、例えば、酸または塩基を用いて形成されたジアステレオマー塩を分離し、続いて、光学活性物質に変換し戻すことにより、これらの個々の、実質的に光学的に純粋な異性体へと分離することができる。所望の光学異性体はまた、所望の出発材料の適当な立体異性体から開始して、立体特異的反応を用いて合成することもできる。

【0069】

本明細書で開示されている化合物に対して、結合が非立体化学的方式で（例えば、平坦に）描かれている場合、結合が付着している原子はすべての立体化学的可能性を含むことを理解されたい。結合が立体化学的方式（例えば、ボールド体、ボールド体−くさび形、破線または破線−くさび形）で描かれている場合、立体化学的結合が付加している原子は、別途明示されていない限り、示されているような立体配置を有することも理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、５０％超単一エナンチオマーである。別の実施形態では，本明細書で開示されている化合物は、少なくとも８０％単一エナンチオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも９０％単一エナンチオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも９８％単一エナンチオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも９９％単一エナンチオマーである。別の実施形態では，本明細書で開示されている化合物は、５０％超単一ジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも８０％単一ジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも９０％単一ジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも９８％単一ジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、少なくとも９９％単一ジアステレオマーである。

【0070】

互変異性体
本明細書で開示されている化合物はまた、特定の場合、互変異性体として存在することができる。１つの非局在化共鳴構造しか描写されていないかもしれないが、すべてのこのような形態が本発明の範囲内であると想定されている。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系に対して存在する可能性があり、すべてのこれらの可能な互変異性形態が本発明の範囲内にある。

【0071】

同位体
本発明はまた、任意またはすべての原子において、天然に存在する同位体の比を超える比で、１種または複数種の同位体、例えば、これらに限定されないが、重水素（^２ＨまたはＤ）などで富化されていてもよい、特許請求された任意の化合物を含むことを当業者であれば理解されたい。非限定的例として、−ＣＨ_３基が−ＣＤ_３で置き換えられていてもよい。

【0072】

ラジカル、置換基、および範囲に対して以下に列挙された特定の値は例示のためだけのものである。これらは、ラジカルおよび置換基に対して定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除するものではない。

【0073】

保護基
ある特定の実施形態では、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。保護基は、略語「ＰＧ」で表すことができる。

【0074】

「保護基」（「ＰＧ」）は、官能基の特性または化合物全体としての特性を遮蔽するまたは変化させる化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は当技術分野で周知である。例えば、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、２００７年を参照されたい。保護基は、多くの場合、例えば、秩序化されかつ計画された形式で化学結合を作り、破壊して、ある特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助するために利用される。

【0075】

化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性以外に、他の物理的特性、例えば、極性、親油性（疎水性）、および共通の分析的ツールで測定可能な他の特性などを変化させる。化学的に保護された中間体は、それら自体に、生物活性があってもなくてもよい。

【0076】

ある特定の実施形態では、保護基は、合成手順中、保護された基との副反応を阻止するために任意選択で利用される。保護するのに適当な基の選択、およびそれをいつするのか、および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、基の保護の対象となる反応の化学的性質（例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および合成の意図する方向に依存する。化合物が複数のＰＧで置換されている場合、ＰＧは、同じである必要はないし、一般的に同じではない。一般的に、ＰＧは、官能基、例えば、カルボキシル、ヒドロキシル、チオ、またはアミノ基などを保護し、したがって副反応を阻止する、またはさもなければ合成効率を促進させるために使用される。遊離した、脱保護された基を生成するための脱保護の順序は、合成の意図する方向および遭遇する反応条件に依存し、当事者が決定する任意の順序で起こり得る。

【0077】

塩および水和物
本明細書で開示されている化合物の薬学的に許容される塩の例として、適当な塩基、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ_４^＋（式中、ＸはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）などから誘導される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば、有機カルボン酸、例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸など；有機スルホン酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸など；ならびに無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えば、Ｎａ^＋およびＮＸ_４^＋（式中、各Ｘは、独立して、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル基から選択される）などと組み合わせた前記化合物のアニオンが挙げられる。

【0078】

治療的使用のため、本明細書で開示されている化合物の活性成分の塩は通常薬学的に許容される、すなわち、これらは、生理学的に許容される酸または塩基から誘導される塩である。しかし、薬学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、本明細書で開示されている式Ｉの化合物または別の化合物の調製または精製において有用である。生理学的に許容される酸または塩基から誘導されたかどうかに関わらず、すべての塩は本発明の範囲内にある。

【0079】

金属塩は通常、金属水酸化物を本明細書で開示されている化合物と反応させることによって調製される。このように調製される金属塩の例は、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、およびＫ^＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物の添加により、より高い可溶性の塩の溶液から沈殿させることができる。

【0080】

加えて、塩は、塩基性中心、例えば、アミンなどへの、特定の有機酸および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４または有機スルホン酸の酸添加により形成することができる。最後に、本明細書中の組成物は、本明細書で開示されている化合物をこれらの非イオン化形態、ならびに両性イオン形態、および水和物としての化学量論的量の水との組合せの形態で含むことを理解されたい。

【0081】

実施形態
ある特定の実施形態では、Ｍは−Ｏ−または結合である。式１のある特定の他の実施形態では、Ｍは−Ｏ−である。

【0082】

ある特定の実施形態では、Ｘは−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、または直接結合である。式１のある特定の他の実施形態では、Ｘは−Ｏ−である。

【0083】

ある特定の実施形態では、Ｇは−ＣＯ_２Ｈまたは−ＣＯＮＨＳＯ_２Ｚ^２である。式１のある特定の実施形態では、Ｇは、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0084】

ある特定の実施形態では、Ｚ^２ａは水素またはＣ_１〜Ｃ_２アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｚ^２ａは水素またはメチルである。他の実施形態では、Ｚ^２ａは水素である。さらなる実施形態では、Ｚ^２ａはメチルである。

【0085】

ある特定の実施形態では、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

は、同一または異なる１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＴ^１、Ｔ^２、またはＴ^３である。１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されている

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

が、Ｔ^１、Ｔ^２、またはＴ^３である、ある特定の実施形態では、Ｔ^１は、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^２は、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｔ^３は、：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0086】

ある特定の実施形態では、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

は、同一または異なる１〜４個のＺ^１基で、任意選択で置換されているＴ^２である。

【0087】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0088】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0089】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0090】

ある特定の実施形態では、Ｔ^２は、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0091】

ある特定の実施形態では、Ｊは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、または結合である。ある特定の実施形態では、Ｊは、−Ｏ−または−ＣＨ_２−である。ある特定の他の実施形態では、Ｊは−Ｏ−である。さらなる実施形態では、Ｊは、−ＣＨ_２−、−ＣＦ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^１６）−、または結合である。またさらなる実施形態では、Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−である。さらなる他の実施形態では、Ｊは−ＣＨ_２−である。

【0092】

ある特定の実施形態では、Ｊは、１〜２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されているＣ_１〜Ｃ_３アルキレンである。ある特定の他の実施形態では、Ｊは、同じ炭素原子に接続している１〜２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｊは、１個または複数のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｊは、同じ炭素原子に接続している１個または２個のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。またさらなる実施形態では、Ｊは、−ＣＨ_２−または−ＣＦ_２−である。

【0093】

ある特定の実施形態では、ＬはＬ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ｌ^４、Ｌ^５、Ｌ^６、Ｌ^７、Ｌ^８、Ｌ^９、Ｌ^１０、Ｌ^１１またはＬ^１２である。ある特定の実施形態では、ＬはＬ^１またはＬ^２である。

【0094】

ある特定の実施形態では、Ｌ^１は、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0095】

ある特定の実施形態では、Ｌ^２は、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0096】

ある特定の実施形態では、Ｌ^３は、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0097】

ある特定の実施形態では、Ｌ^４は、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0098】

ある特定の実施形態では、Ｌ^５は、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0099】

ある特定の実施形態では、Ｌ^６は、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0100】

ある特定の実施形態では、Ｌ^７は、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0101】

ある特定の実施形態では、Ｌ^８は、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0102】

ある特定の実施形態では、Ｌ^９は、

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0103】

ある特定の実施形態では、Ｌ^１０は、

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0104】

ある特定の実施形態では、Ｌ^１１は、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0105】

ある特定の実施形態では、Ｌ^１２は、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0106】

ある特定の他の実施形態では、Ｌは、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0107】

さらなる実施形態では、Ｌは、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0108】

また他の実施形態では、Ｌは、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

である。
さらなる実施形態では、Ｌは、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0109】

ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0110】

ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0111】

ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたはＣ_２〜Ｃ_８アルケニレンであり、前記Ｃ_１〜Ｃ_８アルキレンまたは前記Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニレンは１個または複数のＲ^２５で、任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｌは、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_６アルケニレンであり、前記Ｃ_３〜Ｃ_６アルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_６アルケニレンは、１個または複数のＲ^２５で、任意選択で置換されている。さらなる実施形態では、ＬはＣ_４アルキレンまたはＣ_４アルケニレンであり、前記Ｃ_４アルキレンまたはＣ_４アルケニレンは、１個または複数のＲ^２５で、任意選択で置換されている。

【0112】

ある特定の実施形態では、各Ｒ^２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクリル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、３〜６員のヘテロアルキル、−ＯＨ、または−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、またはオキソである。ある特定の他の実施形態では、各Ｒ^２５は、独立して、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、または−ＯＨである。さらなる実施形態では、各Ｒ^２５は、独立してハロゲンである。

【0113】

ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８アルキレンであり、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｌは、Ｃ_３〜Ｃ_８アルキレン、Ｃ_４〜Ｃ_８カルボシクリルアルキレンまたはＣ_３〜Ｃ_８アルケニレンであり、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｌは、Ｃ_３〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、Ｌは、Ｃ_４アルキルまたはＣ_４アルキレンであり、Ｌは、２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｌが２個までのハロゲン原子で、任意選択で置換されている場合、このハロゲン原子は、同じ炭素原子に接続している。
ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0114】

ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0115】

ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0116】

ある特定の実施形態では、Ｌは、

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0117】

ある特定の実施形態では、ＱはＱ^１、Ｑ^２、Ｑ^３、Ｑ^４、Ｑ^５またはＱ^７である。ある特定の実施形態では、ＱはＱ^１である。

【0118】

ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_６カルボシクリル、またはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｑは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、またはＣ_３〜Ｃ_８カルボシクリルである。ある特定の他の実施形態では、ＱはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｑはｔ−ブチルである。一部の実施形態では、Ｑは、ｔ−ブチルまたはＣ_５〜Ｃ_６シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｑ^１は、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0119】

ある特定の実施形態では、Ｑ^２は、

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0120】

ある特定の実施形態では、Ｑ^３は、

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0121】

ある特定の実施形態では、Ｑ^４は、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0122】

ある特定の実施形態では、Ｑ^５は、

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0123】

ある特定の実施形態では、Ｑ^７は、

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0124】

ある特定の実施形態では、Ｑは、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0125】

ある特定の実施形態では、Ｑは、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0126】

ある特定の実施形態では、Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２、Ｅ^３、またはＥ^４である。式ＩＩのある特定の実施形態では、Ｅは、Ｅ^１、Ｅ^２またはＥ^３である。式ＩＩの他の実施形態では、ＥはＥ^２またはＥ^３である。ある特定の実施形態では、ＥはＥ^３である。

【0127】

ある特定の他の実施形態では、Ｅ^１は、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0128】

ある特定の実施形態では、Ｅ^２は、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0129】

ある特定の実施形態では、Ｅ^３は、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0130】

ある特定の実施形態では、Ｅ^４は、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0131】

一部の実施形態では、Ｅは、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態では、Ｅは、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

である。
ある特定の実施形態では、Ｅは、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

である。他の実施形態では、Ｅは、

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

である。さらなる実施形態では、Ｅは、

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

である。またさらなる実施形態では、Ｅは、

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0132】

ある特定の実施形態では、ＥはＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルケニルである。ある特定の実施形態では、ＥはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

【0133】

ある特定の実施形態では、Ｅは、１個、１もしくは２個、または１〜３個のハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｅは、同じ炭素原子に接続している１〜２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｅは、同じ炭素原子に接続している２個のハロゲン原子で、任意選択で置換されている。

【0134】

ある特定の実施形態では、Ｅは、１個または複数のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｅは、同じ炭素原子に接続している１〜２個のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｅは、同じ炭素原子に接続している２個のフルオロまたはクロロ原子で、任意選択で置換されている。

【0135】

ある特定の実施形態では、ＥがＣ_１〜Ｃ_４アルキルまたはＣ_２〜Ｃ_４アルケニルである場合、Ｅは、１個または複数のフルオロ（Ｆ）原子で、任意選択で置換されている。ある特定の他の実施形態では、ＥがＣ_１〜Ｃ_４アルキルである場合、Ｅは、１個または複数のフルオロ（Ｆ）原子で、任意選択で置換されている。

【0136】

ある特定の実施形態では、Ｅは、−ＣＨＦ_２または−ＣＨ_２ＣＨＦ_２である。

【0137】

ある特定の実施形態では、

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

は、同一または異なる１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されている二環式のヘテロアリールである。

【0138】

ある特定の他の実施形態では、

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

は、同一または異なる１〜４個のＷ基で、任意選択で置換されている

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0139】

ある特定の実施形態では、

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

は、１個のＷ基で置換されている。

【0140】

ある特定の実施形態では、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１または２個のＷで、任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

であり、

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１〜２個のＷで、任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１または２個のＷで、任意選択で置換されており、

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0141】

ある特定の実施形態では、

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されており、

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0142】

ある特定の実施形態では、

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されており、

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0143】

ある特定の実施形態では、

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されており、

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0144】

ある特定の実施形態では、

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている、８〜１２員の二環式ヘテロアリール、８〜１２員の三環式ヘテロアリール、８〜１２員の二環式ヘテロシクリル、８〜１２員の三環式ヘテロシクリルである。

【0145】

ある特定の実施形態では、

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、この８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、環系内に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有し、

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている。

【0146】

ある特定の実施形態では、

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、ＸおよびＹは両方ともＨであるか、またはＸもしくはＹの一方がＮである場合、ＸもしくはＹの他方はＨである。

【0147】

ある特定の実施形態では、

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

は、１〜２個のＷ基で、任意選択で置換されている

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0148】

ある特定の実施形態では、

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

は、任意の置換可能な位置で、１個のＷで、任意選択で置換されている。

【0149】

ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^５、Ｗ^６またはＷ^７である。ある特定の他の実施形態では、各ＷはＷ^１である。

【0150】

ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、または−ＣＮである。ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、Ｆまたは−ＯＣＨ_３である。

【0151】

ある特定の実施形態では、各Ｗは、独立して、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシである。

【0152】

ある特定の実施形態では、Ｗ^１は、

【化107】

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である。

【0153】

ある特定の実施形態では、Ｗ^２は、

【化108】

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である。

【0154】

ある特定の実施形態では、Ｗ^３は、

【化109】

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である。

【0155】

ある特定の実施形態では、Ｗ^５は、

【化110】

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である。

【0156】

ある特定の実施形態では、Ｗ^６は、

【化111】

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である。

【0157】

ある特定の実施形態では、Ｗ^７は、

【化112】

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である。

【0158】

ある特定の実施形態では、Ｗは、

【化113】

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である。

【0159】

ある特定の実施形態では、Ｗは、

【化114】

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である。

【0160】

式ＩＩの化合物の特定の群は、式ＩＩａの化合物

【化115】

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または薬学的に許容されるその塩である。

【0161】

式ＩＩの化合物の別の特定の群は、式ＩＩｂの化合物

【化116】

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または薬学的に許容されるその塩である。

【0162】

式ＩＩＩの化合物の特定の群は、式ＩＩＩａの化合物

【化117】

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または薬学的に許容されるその塩である。

【0163】

式ＩＩＩの化合物の別の特定の群は、式ＩＩＩｂの化合物

【化118】

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または薬学的に許容されるその塩である。

【0164】

一実施形態は、以下の化合物のいずれか１つ：

【化119】

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【化120】

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【化121】

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【化122】

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または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0165】

一実施形態は、以下の化合物

【化123】

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または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0166】

処置の方法
一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0167】

一実施形態は、ＨＣＶウイルスの増殖の阻害、ＨＣＶ感染症の処置、またはＨＣＶ症状の開始の遅延を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0168】

一実施形態は、患者（ｐａｔｏｅｎｔ）（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において、薬物療法における使用、（例えば、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置すること、またはＨＣＶ症状の開始を遅延させることにおける使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0169】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置するまたはＨＣＶ症状の開始を遅延させるための医薬であって、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）においてＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症もしくはＨＣＶウイルスの増殖を処置するまたはＨＣＶ症状の開始を遅延させるための医薬の製造における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0170】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶウイルスの増殖の予防的もしくは治療的処置における使用のための、またはＨＣＶ症状の開始を遅延させる治療的処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0171】

一実施形態は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）の予防的または治療的処置における使用のための、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0172】

一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＣＶウイルス感染症）のための医薬の製造のための、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ、または薬学的に許容されるその塩の化合物の使用を提供する。

【0173】

ある特定の実施形態では、慢性Ｃ型肝炎感染症を処置する方法が提供される。本方法は、それを必要とする患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を患者に投与することを含む。

【0174】

ある特定の実施形態では、治療未経験患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法が提供される。本方法は、治療未経験患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0175】

ある特定の実施形態では、治療経験のある患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法が提供される。本方法は、治療経験のある患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0176】

ある特定の実施形態では、インターフェロン不適格またはインターフェロン不耐容の患者においてＣ型肝炎感染症を処置する方法が提供される。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0177】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置の方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を固定された継続期間の間投与することを含む。一部の実施形態では、固定された継続期間は、４週、６週、８週、１０週または１２週である。他の実施形態では、固定された継続期間は１２週以下である。

【0178】

一部の実施形態では、化合物は約１２週間の間投与する。さらなる実施形態では、化合物は、約１２週間またはそれ未満、約１０週間またはそれ未満、約８週間またはそれ未満、約６週間またはそれ未満、または約４週間またはそれ未満の間投与する。

【0179】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている処置の方法は、ＨＣＶ遺伝子型（ＧＴ）１、２、３、４、５、または６に感染した患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与すること（すなわち、ＧＴ１型、２型、３型、４型、５型、または６型のＨＣＶ感染症を処置するための方法）を含む。

【0180】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法であって、患者がＨＣＶ遺伝子型１型に感染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0181】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型２型に感染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0182】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型３型に感染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0183】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型４型に感染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0184】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者がＨＣＶ遺伝子型５型に感染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0185】

一実施形態は、ＨＣＶ感染症の処置を、それを必要とする患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒトなど）において行うための方法であって、この患者ＨＣＶ遺伝子型６型に感染している方法を提供する。本方法は、患者に、式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0186】

本明細書に記載されている処置の方法において、投与するステップは、処置を必要とする患者に、治療有効量の式Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。

【0187】

ある特定の実施形態では、ＨＣＶの活性を阻害する方法が提供される。このような方法は、ＨＣＶを含有することが疑われる試料を、本明細書で開示されている化合物または組成物で処置するステップを含む。

【0188】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、ＨＣＶの阻害剤として作用する、このような阻害剤のための中間体として作用する、または以下に記載されているような他の有用性を有する。

【0189】

ある特定の実施形態では、肝臓内で結合する化合物は、異なる程度の可逆性で結合することができる。

【0190】

一実施形態では、ＨＣＶを処置するための方法は、本明細書で開示されている化合物を試料に添加することを含む。この添加ステップは、上に記載されているような投与の任意の方法を含む。

【0191】

所望する場合、化合物の適用後のＨＣＶの活性を、ＨＣＶ活性を検出する直接的および間接的方法を含めた任意の方法で観察することができる。ＨＣＶ活性を決定する定量的、定性的、および半定量的方法がすべて想定される。通常、上に記載されているスクリーニング法の１種が適用されるが、他のいずれかの方法、例えば、生命体の生理学的特性の観察などもまた適用可能である。

【0192】

多くの生物がＨＣＶを含有する。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化に伴う状態の処置または予防法において有用である。

【0193】

医薬製剤
「薬学的に許容される」とは、医薬調製物における使用に対して適切であり、一般的にこのような使用に対して安全とみなされ、このような使用に対して国または州政府の監督官庁により正式に認可されているか、または動物、より具体的にはヒトにおける使用に対して、米国薬局方、もしくは他の一般的に認識された薬局方に列挙されていることを意味する。

【0194】

「薬学的に許容される担体」とは、薬学的に許容されかつ本発明の化合物と共に投与される、賦形剤、アジュバント、添加剤、もしくは担体、または他の成分を指す。

【0195】

本発明の化合物は、従来の担体（例えば、不活性成分または添加剤材料）と共に製剤化され、この担体は普通の慣習に従い選択される。錠剤は、滑剤、充填剤、結合剤などを含めた添加剤を含有する。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達を意図する場合、一般的に等張性がある。すべての製剤は、添加剤、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記述されているものなどを任意選択で含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸など、炭水化物、例えば、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。一実施形態は、固形経口剤形を含む固体剤形としての製剤を提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。

【0196】

活性成分を単独で投与することは可能であるが、これらを医薬製剤（組成物）として提示するのが好ましいこともある。獣医学的使用とヒトへの使用の両方に対して本発明の製剤は、上に定義されたような少なくとも１種の活性成分（複数可）を、そのための１種または複数の許容される担体と、任意選択で他の治療用成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分と適合性があり、そのレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容されている」ものでなければならない。

【0197】

製剤は、前述の投与経路に対して適切なものを含む。製剤は、単位剤形で便利に提示されてもよいし、薬学の当技術分野で周知の方法のいずれかにより調製されてもよい。技法および製剤は一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の副成分を構成する不活性成分（例えば、担体、医薬添加剤など）と合わせるステップを含む。一般的に、製剤は、活性成分を液体担体または微粉砕された固体担体またはこれらの両方と均一におよび緊密に合わせ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。

【0198】

ある特定の実施形態では、経口投与に対して適切な製剤は、別個の単位、例えば、それぞれ既定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤などとして提示される。

【0199】

ある特定の実施形態では、医薬製剤は、１種または複数の本発明の化合物を、１種または複数の薬学的に許容される担体または添加剤および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、意図する投与方法に対して適切な任意の形態であってよい。経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質カプセル剤もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製し得る。経口使用を意図する組成物は、医薬組成物の製造のための、技術分野で公知の任意の方法により調製することができ、このような組成物は、口に合う調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含む１種または複数の剤を含有してもよい。錠剤の製造に対して適切である無毒性の、薬学的に許容される添加剤と混合して活性成分を含有する錠剤は許容されている。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、またはアルギン酸など；結合剤、例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであってよい。錠剤は、コーティングされてなくてもよいし、または消化管内での崩壊および吸着を遅延させ、これによって、より長期の期間にわたり持続する作用を提供するために、マイクロ封入を含めた公知の技法によりコーティングされていもよい。例えば、時間遅延材料、例えば、モノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルなどを単独でまたはワックスと共に利用することができる。

【0200】

剤形を生成するために不活性成分と組み合わせる活性成分の量は、処置する宿主および特定の投与モードに応じて異なることになる。例えば、一部の実施形態では、ヒトへの経口投与のための剤形は、適当量および都合のよい量の担体材料（例えば、不活性な成分または添加剤材料）と共に製剤化する、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。ある特定の実施形態では、担体材料は、全組成物の約５から約９５％まで変化する（重量：重量）。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、約４００ｍｇ以下の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は、約１００ｍｇの式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を含有する。

【0201】

特に上述された成分に加えて、本明細書で開示されている製剤は、問題となっている製剤タイプを考慮して、当技術分野で慣用的な他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に対して適切なものは香味剤を含んでもよいことを理解されたい。

【0202】

上に定義されたような少なくとも１種の活性成分を、獣医学的担体と一緒に含む獣医学的組成物がさらに提供される。

【0203】

獣医学的担体とは、組成物を投与する目的に対して有用な材料であり、固体、液体または気体の材料であってよく、さもなければ、これらは不活性であるか、または獣医学的技術において許容されており、活性成分と適合性がある。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口または任意の他の所望の経路で投与することができる。

【0204】

活性成分の有効用量は、少なくとも、処置している状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されているかどうか（低用量）、送達方法、および医薬製剤に依存し、慣用的な用量漸増試験を使用して臨床医により決定されることになる。

【0205】

投与経路
１種または複数の式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物（本明細書で活性成分と呼ばれる）は、処置を受ける状態に対して適当な任意の経路で投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所的（頬側口腔および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態により異なり得ることを理解されたい。本発明の化合物の利点は、これらは経口的にバイオアベイラブルであり、経口的に投薬することができることである。したがって、一実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は経口剤形である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されている医薬組成物は経口の固体剤形である。

【0206】

本明細書の一般式の化合物の置換基および他の部分は、許容されるだけの安定した医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定した化合物を提供するよう選択されるべきであることを当業者であれば認識されよう。このような安定性を有する化合物は、本発明の範囲内に入るものと想定される。上に記載されている定義および置換基の任意の組合せが、実施不能な種または化合物をもたらすべきではないことを当業者であれば理解すべきである。

【0207】

組合せ療法
さらに別の実施形態では、本出願は、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１種の追加の治療剤（すなわち、活性成分）、および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は追加の抗ウイルス剤を含む。

【0208】

本明細書に記載されている化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤として、制限なしで、本発明の化合物と組み合わせて使用した場合、治療効果を有する任意の剤が挙げられる。このような組合せは、処置を受ける状態、成分の交差反応性および組合せの薬の特性に基づき選択される。例えば、ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と組み合わせて使用される治療剤として、制限なしで、以下のうちの１種または複数が挙げられる：インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシド類似体、およびＨＣＶ感染症を処置するための他の薬物。一部の実施形態では、追加の治療剤として、制限なしで、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、および／またはＮＳ５ｂ阻害剤が挙げられる。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩ならびにＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、および／またはＮＳ５ｂ阻害剤のうちの１種もしくは複数を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩ならびにＮＳ５ａ阻害剤および／またはＮＳ５ｂ阻害剤のうちの１種もしくは複数を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１種または複数の追加の抗ウイルス剤とを含む医薬組成物であって、この追加の抗ウイルス剤がインターフェロン、リバビリン、またはリバビリン類似体ではない医薬組成物が提供される。さらなる実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物と、１種または複数の追加の抗ウイルス剤とを含む医薬組成物であって、追加の抗ウイルス剤がリバビリンまたはリバビリン類似体ではない医薬組成物が提供される。

【0209】

ある特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、患者への同時投与または逐次投与のための単一剤形で１種または複数の他の活性成分（例えば、１種または複数の追加の抗ウイルス剤）と組み合わせる。組合せ療法は、同時レジメンまたは逐次レジメンとして投与されてもよい。逐次的に投与する場合、組合せは２回またはそれ超の投与で投与される。ある特定の実施形態では、活性成分は、（１）共製剤化され、組み合わせた医薬組成物で、同時に投与もしくは送達される；（２）別個の医薬組成物として交互にもしくは並行して送達される；または（３）いくつかの他のレジメンによる。交互の療法で送達される場合、活性成分は、例えば、別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で逐次的に、または別個のシリンジで異なる注射により投与もしくは送達される。一般的に、交互の療法中は、各活性成分の有効投与量は、逐次的、すなわちシリアルに投与されるのに対して、組合せ療法では、２種またはそれ超の活性成分の有効投与量が一緒に投与される。

【0210】

例示的インターフェロン（ｉｎｆｅｒｆｅｒｏｎｓ）として、制限なしで、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ）、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ、スバリン）、インターフェロンアルファコン−１（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロンアルファ−ｎ３（Ａｌｆｅｒｏｎ）、インターフェロン−ベータ（Ａｖｏｎｅｘ、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ）、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロフォン、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファージェン、レビフ、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン、レアフェロン、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、およびインファージェン＋アクティミューンが挙げられる。

【0211】

例示的リバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）類似体として、制限なしで、リバビリン（レベトール、コペガス）、レボビリンＶＸ−４９７、およびタリバビリン（ビラミジン）が挙げられる。

【0212】

例示的ＮＳ５Ａ阻害剤として、制限なしで、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＧＳ−５８１６、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２が挙げられる。

【0213】

例示的ＮＳ５Ｂ阻害剤として、制限なしで、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ １９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＢＩＬＢ−１９４１であるポリメラーゼ阻害剤が挙げられる。

【0214】

例示的ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、制限なしで、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ＡＢＴ−４５０、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１が挙げられる。

【0215】

例示的アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤として、制限なしで、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂが挙げられる。

【0216】

例示的肝臓保護剤として、制限なしで、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ＭｉｔｏＱ、およびＬＢ−８４４５１が挙げられる。

【0217】

ＨＣＶの例示的非ヌクレオシド阻害剤として、制限なしで、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体が挙げられる。

【0218】

例示的ヌクレオシド類似体として、制限なしで、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンが挙げられ、前記インターフェロンはα−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである。

【0219】

ＨＣＶ感染症を処置するための他の例示的薬物として、制限なしで、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、サイクロフィリン阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、またはＮＩＭ８１１）またはＨＣＶ ＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；エメリカサン（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン、またはＭｉｔｏＱ、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシンが挙げられる。

【0220】

ＨＣＶ感染症を処置するための他の追加の例示的薬物として、制限なしで、ザダキシン、ニタゾキサニド（ａｌｉｎｅａ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクティロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１が挙げられる。

【0221】

ＨＣＶ感染症を処置するためのまたさらなる他の例示的薬物として、制限なしで、チモシンアルファ１（ザダキシン）、ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｅａ、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット）、ＰＹＮ−１７（アルチレクス）、ＫＰＥ０２００３００２、アクティロン（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−７０００、シバシル、ＧＩ−５００５、ＸＴＬ−６８６５、ＢＩＴ２２５、ＰＴＸ−１１１、ＩＴＸ２８６５、ＴＴ−０３３ｉ、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＦＫ−７８８、ＶＸ−４９７（メリメポジブ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、またはＮＩＭ８１１が挙げられる。
一般的合成手順

【0222】

本明細書に提供されているスキーム、手順、および実施例は、本明細書で開示されている化合物ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成について記載している。本明細書に記載されている個々のステップは組み合わせることができることを理解されたい。別個のバッチの化合物を組み合わせ、次いで次の合成ステップで使用することもできることも理解されたい。

【0223】

以下のスキームは、本明細書で開示されている化合物を調製するのに有用な方法について記載している。

【0224】

【化124】

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スキーム１は、本明細書に記載されている化合物を調製するのに有用なスルホンアミド中間体Ｓ１−３の一般的合成を示している。シクロプロピルスルホンアミドＳ１−１は、保護基ＰＧを含む。保護基ＰＧの非限定的な例はＢｏｃである。保護されたシクロプロピルスルホンアミドＳ１−１は、脱プロトン化し（例えばｎ−ブチルリチウム）、適当な脱離基を含有する求電子剤、ＬＧで処理することによって、置換スルホンアミドＳ１−２を得る。脱プロトン化に対して有用な試薬として、制限なしで、ｎ−ブチルリチウムが挙げられる。例示的求電子剤として、制限なしで、ハロゲン化アルキルが挙げられる。酸（例えば、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ）での脱保護により、中間体Ｓ１−３を得る。

【0225】

【化125】

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スキーム２は、本明細書に記載されている化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ２−３、Ｓ２−４、Ｓ２−６、およびＳ２−７を調製するための方法を要約している。出発材料Ｓ２−１は保護基ＰＧを含む。保護基ＰＧの非限定的な例はＢｏｃおよびＣｂｚである。出発材料Ｓ２−１中のＲはアルキルであり、これが加水分解中に切断されることによって、Ｓ２−３、Ｓ２−４、Ｓ２−６、およびＳ２−７のカルボン酸を生成する。例示的な適当なＲ基として、制限なしで、−メチル、−エチル、および−ベンジルが挙げられる。Ｓ２−１（例えばＢｏｃ_２Ｏ）中のアミンの追加的保護、これに続く酸化的開裂（例えばＯｓＯ_４）を受けることによって、中間体アルデヒドＳ２−２を得、次いでこれをフッ素化（例えばＤＡＳＴ）し、続いてエステルを加水分解（例えばＬｉＯＨ）することによって、ジフルオロメチル中間体Ｓ２−３を得る。中間体Ｓ２−４は、Ｓ２−１のオレフィン部分を還元し、続いてエステルを加水分解（例えばＨ_２、Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３、次いでＬｉＯＨ）することにより直接達成される。代わりに、Ｓ２−１にヒドロホウ素化および酸化（例えばＢＨ_３・ＴＨＦ、次いでＮａＢＯ_３）を施すことによって、アルコールＳ２−５を得る。Ｓ２−５のフッ素化、それに続く加水分解（例えばＤＡＳＴ、続いてＬｉＯＨ）により、モノフルオロエチル種Ｓ２−６を生成する。中間体Ｓ２−５はまたアルデヒドに酸化させ（例えばデス−マーチンペルヨージナン）、フッ素化し（例えばＤＡＳＴまたはＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）、最後に加水分解（例えばＬｉＯＨ）することによって、ジフルオロエチルＳ２−７を得る。

【化126】

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【0226】

スキーム３は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ３−３への一般的経路を示す。保護されたアミノ酸Ｓ１−３は、スキーム２（Ｅは本明細書中で定義された通りである）において実証されているように調製する。スキーム２に示されているように、Ｓ１−３の具体的例として、制限なしで、Ｓ２−３、Ｓ２−４、Ｓ２−６、およびＳ２−７が挙げられる。したがって、Ｓ３−１に対する例示的Ｅ基として、制限なしで、エチル、１−フルオロエチル、１−ジフルオロエチル、およびジフルオロメチルが挙げられる。スルホンアミドＳ１−３は、適当な塩基（例えばＤＢＵを有するＣＤＩ）の存在下、カップリング剤により保護したアミノ酸Ｓ３−１とカップリングすることによって、ペプチドＳ３−２を生成する。アミノ保護基は、適当な試薬（例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ）での処理で除去することによって、中間体Ｓ３−３を得る。

【0227】

【化127】

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スキーム４は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用なフッ素化中間体を得るためのいくつかの一般的方法を示している。臭化アリルＳ４−１（例えばｎ−ＢｕＬｉ）のメタレーション、それに続くシュウ酸エステルＳ４−２（例えばシュウ酸ジエチル）での処理により、ケトエステルＳ４−３を得る。Ｓ４−１（例えばインジウム）の代替のメタレーション、それに続くグリオキシル酸エステルＳ４−４での処理により、α−ヒドロキシエステルＳ４−５を得る。Ｓ４−５の加水分解（例えばＬｉＯＨ）により、中間体α−ヒドロキシ酸Ｓ４−６を得る。酸化的条件（例えば、ＴＥＭＰＯ／ブリーチ）を用いたＳ４−５の処理、それに続く加水分解（例えばＬｉＯＨ）により、ケト−酸Ｓ４−７を得、ワークアップ条件に応じて、これをα−ケト（Ｘ_１＝Ｘ_２＝Ｏ）、水和した形態（Ｘ_１＝Ｘ_２＝−ＯＨ）、またはヘミ−アセタール形態（Ｘ_１＝−ＯＨ、Ｘ_２＝−ＯＲであり、Ｒは−メチル、−エチル、およびベンジルである）で単離し得る。

【0228】

【化128】

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スキーム５は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用なジクロロキノキサリンＳ５−３の合成のための一般的方法を示している。シュウ酸ジエチルＳ４−２でのジアミンＳ５−１の処理により、キノキサリンＳ５−２を得る。この中間体の脱ハロゲン化水素（例えばＰＯＣｌ_３）により、ジクロロキノキサリン中間体Ｓ５−３を得る。

【0229】

【化129】

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スキーム６は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ６−５の一般的経路を示している。Ｓ６−１とＳ６−２との間のアセタール交換により、混合したアセタール中間体Ｓ６−３を得る。同時ハロゲン化（例えばＰＯＣｌ_３）を用いたＳ６−４の縮合により、チオエーテルＳ６−４を得る。Ｓ６−４の硫化物酸化（例えばｍ−ＣＰＢＡ）により、スルホンＳ６−５を得る。

【0230】

【化130】

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スキーム７は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ７−３（Ｗ_ｎは本明細書中で定義された通りである）への一般的経路を実証している。一般的スキーム７において、α−ケト酸Ｓ４−７、またはこのような化合物の水和物を、還元性環化条件下（例えばＦｅ、ＡｃＯＨ）でニトロ−アニリンＳ７−１と組み合わせることによって、Ｓ７−２を生成する。ヒドロキシキノキサリンＳ７−２のアルコールの適当な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えばＰＯＣｌ_３またはＴｆ_２Ｏ／ＤＩＰＥＡでの脱ハロゲン化水素）により、中間体Ｓ７−３を得る。例示的脱離基として、制限なしで、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_２Ｍｅ、および−ＯＴｆが挙げられる。

【0231】

【化131】

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スキーム８は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ７−３（Ｗ_ｎは本明細書で定義された通りである）への代替の一般的経路を実証している。一般的スキーム８において、ケト酸Ｓ４−７もしくはケトエステルＳ４−３、またはこのような化合物の水和物を、ジアミンＳ５−１（例えば、Ｒ＝アルキルの場合）と共に、またはカップリング試薬（例えば、Ｒ＝Ｈの場合ＨＡＴＵ）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で加熱することにより、中間体Ｓ７−２への代替の経路を提供する。ヒドロキシキノキサリンＳ７−２のアルコールの適当な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えばＰＯＣｌ_３またはＴｆ_２Ｏ／ＤＩＰＥＡを用いた脱ハロゲン化水素）により中間体Ｓ７−３を得る。例示的脱離基ＬＧとして、制限なしで、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_２Ｍｅ、および−ＯＴｆが挙げられる。

【0232】

【化132】

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スキーム９は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ７−３（Ｗ_ｎは本明細書で定義された通りである）へのさらなる代替の一般的経路を実証している。一般的スキーム９において、α−ヒドロキシ酸Ｓ４−６は、エーテル（例えばＴＭＳＣｌ）として保護され、それに続く酸の活性化（例えばＨＡＴＵ）、アニリンＳ７−１とのカップリングにより、中間体Ｓ９−１（ＰＧは適当な保護基である）に到達する。生成物Ｓ９−１の脱保護（例えばＨＣｌ、ＭｅＯＨ）、それに続く酸化（例えばＴＥＭＰＯ、ＮＣＳ）により、化合物Ｓ９−２を得、これを水和物およびヘミ−アセタール混合物として単離する。それに続く芳香族ニトロ官能基の還元（例えばＦｅ、ＡｃＯＨ）がｉｎ−ｓｉｔｕシクロ縮合をもたらすことによって、ヒドロキシキノキサリン（ｈｙｄｒｏｘｙｑｕｉｎｏｘｏｌｉｎｅ）Ｓ７−２を生成する。ヒドロキシキノキサリンＳ７−２のアルコールの適当な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えばＰＯＣｌ_３またはＴｆ_２Ｏ／ＤＩＰＥＡでの脱ハロゲン化水素）により中間体Ｓ７−３を得る。例示的脱離基ＬＧとして、制限なしで、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＳＯ_２Ｍｅ、および−ＯＴｆが挙げられる。

【0233】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

スキーム１０は、本明細書中で定義されたような、

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

基を調製するのための２つの異なる方法を要約しており、Ｍ基のｔｒａｎｓ−１，２の関係性（Ｍ＝−Ｏ−の場合）、およびＪ基が共通のエポキシド出発材料由来の

【化135】

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基の隣接する原子に結合していることを示している。スキーム１０に描かれているように、

【化136】

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、Ｍ、ＪおよびＬ_Ｆは、本明細書の他の箇所で定義された通りである。

【化137】

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基の前駆体のエポキシドＳ１０−１は、有機金属の求核試薬（例えばグリニャール試薬または有機銅塩試薬）を用いてアルコールＳ１０−２に開環することができる。エポキシドＳ１０−１はまた、Ｊ−Ｌ_Ｆ基フラグメント（例えば１−ヒドロキシ−γ−アルケニル）で活性化（例えばルイス酸）および開環して、中間体Ｓ１０−３を得ることもできる。

【0234】

Ｌ_Ｆは、「リンカーフラグメント」（すなわち、Ｌへの前駆体）であり、この場合

【化138】

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より遠位のＬ_Ｆ部分において結合している不飽和の炭素−炭素結合（例えばアルケンまたはアルキン）が、非限定的例として、金属触媒された反応を促進し、これによって、Ｌ_ＦがＵに接続してＬ基を形成する結果となる。このような接続をもたらす金属触媒された反応の非限定的例として、Ｒｕ触媒された閉環メタセシスまたはＰｄ触媒されたクロスカップリング反応（例えばＮｅｇｉｓｈｉ、Ｈｅｃｋ、またはＳｏｎａｇａｓｈｉｒａカップリング）が挙げられる。

【0235】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0236】

一般的スキーム１１では、

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

基を調製するための２つの追加的方法を例示しており、Ｍ基のｔｒａｎｓ−１，２の関係性（Ｍ＝−Ｏ−の場合）およびＪ基が、

【化141】

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基の隣接する原子に結合していることを示している。スキーム１０に描かれているように、

【化142】

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およびＬ_Ｆは、本明細書の他の箇所で定義された通りである。共通のケトンＳ１１−１から開始して、適当な塩基（例えばＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳ）での処理によりエノレートを形成し、これを、適当な求電子剤（例えば臭化アルキル）での処理後、ワークアップに続いて官能化したケトンＳ１１−２を生成する。このケトンを還元する（例えばＮａＢＨ_４）ことによって、クロマトグラフィーまたは再結晶によるｃｉｓジアステレオマーからの分離に続いて、中間体フラグメントＳ１０−２のラセミ混合物を得る。代わりに、ケトンＳ１１−１から生成したエノレートをトラップする（例えばＬＤＡ、次いでＴｆ_２Ｏ）ことによって、ビニルトリフレートＳ１１−３を形成する。これに、パラジウム触媒されたクロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉまたはＨｅｃｋカップリング）を施し、中間体Ｓ１１−４中にＬ_Ｆ基を組み込む。オレフィンのヒドロホウ素化、それに続く酸化（例えばＢＨ_３・ＤＭＳ、次いでＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ_２）により、Ｓ１１−５を生成する。アセタールの加水分解（例えば水性ＨＣｌ）、続いてオレフィン化（例えばウィッティヒまたはＴｅｂｂｅ試薬）により、中間体オレフィンＳ１０−２のラセミ混合物が生成する。

【0237】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0238】

スキーム１２は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１２−５（Ｌ_Ｆは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。

【0239】

一般的スキーム１２は、Ｓ１２−５などの

【化144】

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基への立体選択的経路を描いている。アリル性アルコールＳ１２−１を保護する（例えばＰｉｖ−Ｃｌ）ことによって、混合したジアセテートＳ１２−２を生成することができる。アセチル基を穏やかな条件下（例えばＫ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ）で選択的に加水分解することによって、アリル性アルコールＳ１２−３を得ることができる。次いでこの中間体にＳ_Ｎ２’置き換え（例えば有機銅塩試薬）を施すことによって、アリル性アルコールＳ１２−４を生成する。シクロプロパン化（例えばＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ条件）により、縮合二環式の中間体Ｓ１２−５を得る。

【0240】

【化145】

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スキーム１３は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１３−４（Ｌ_Ｆは本明細書で定義された通りである）への一般的な経路を実証している。スキーム１３において、シクロペンタ−１，３−ジエンを金属化し（例えばＮａ）、次いで保護された酸素官能基（ＰＧ、例えば、シリルエーテルまたはジアルキルアセタール）および脱離基（ＬＧ、例えば、ハロゲンまたは擬ハロゲン脱離基）を含有するリンカーフラグメントで処理することによって、中間体Ｓ１３−１を得る。それに続くヒドロホウ素化−酸化（例えばＢＨ_３・ＤＭＳ、ＮａＯＨ／Ｈ_２Ｏ_２）によりアルコールＳ１３−２を得、これに立体選択的環付加（例えばＳｉｍｍｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化）を施すことによって、縮合［３．１．０］二環式Ｓ１３−３を生成する。Ｌ_Ｆの保護された酸素官能基の脱保護（例えば、アセタールに対して水性の酸またはシリルエーテルに対してＴＢＡＦ）を行い、続いて、必要とされる場合、アルデヒド酸化状態へと酸化させる（例えばデス−マーチンペルヨージナン）。最後に、オレフィン化（例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミド、ＮａＨＭＤＳ）により中間体Ｓ１３−４を得る。

【0241】

【化146】

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スキーム１４は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１４−５（Ｊ、Ｌ_ＦおよびＴは本明細書で定義された通りである）への一般的な経路を実証している。スキーム１４では、アルケンＳ１４−１をカップリング試薬（例えばＤＳＣ）および塩基（例えばピリジン）で処理することによって、活性化した中間体Ｓ１４−２（ＬＧは適切な脱離基である）を生成する。例示的脱離基ＬＧとして、制限なしで、イミダゾールおよびＮ−ＯＨスクシンイミドが挙げられる。中間体Ｓ１４−２をその後塩基（例えばＫ_３ＰＯ_４）の存在下、アミノエステルＳ１４−３で処理することによって、中間体Ｓ１４−４を生成する。エステルの加水分解（例えばＬｉＯＨ）によりアミノ酸Ｓ１４−５を得る。

【0242】

【化147】

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スキーム１５は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１５−４（Ｊ、Ｌ_Ｆ，ＴおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。スキーム１５において、アルキンＳ１５−１をカップリング試薬（例えばＤＳＣ）および塩基（例えばピリジン）で処理することによって、活性化した中間体Ｓ１５−２（ＬＧは適当な脱離基である）を生成する。例示的脱離基として、制限なしで、イミダゾールおよびＮ−ＯＨスクシンイミドが挙げられる。中間体Ｓ１５−２を、その後、塩基（例えばＫ_３ＰＯ_４）の存在下、アミノエステルＳ１４−３で処理することによって、中間体Ｓ１５−３を生成する。エステルの加水分解（例えばＬｉＯＨ）によりアミノ酸Ｓ１５−４を得る。

【0243】

【化148】

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スキーム１６は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１６−５（Ｌ_Ｆ，Ｔ、ＭおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。アルコールＳ１６−１は保護基、ＰＧを含む。適切な保護基の例として、制限なしで、−ＴＢＳ、−ＴＩＰＳ、−Ｂｎ、−ＰＭＢ、および−Ａｃが挙げられる。スキーム１６は、保護されたアルコールＳ１６−１のカップリング試薬（例えばＤＳＣ）および塩基（例えばピリジン）による処理から開始して、活性化した中間体Ｓ１６−２を生成する。次いでこの中間体を、塩基（例えばＫ_３ＰＯ_４）の存在下で、アミノエステルＳ１４−３とカップリングさせることによって、中間体Ｓ１６−３を生成する。アルコールの脱保護（例えば、ＰＧがケイ素保護基の場合、ＴＢＡＦ）、これに続く適当な臭化アルキルまたは臭化アルケニル（例えば臭化アリル）での処理により、アルケンＳ１６−４を生成する。Ｓ１６−４のエステル加水分解（例えばＬｉＯＨ）により酸Ｓ１６−５を得る。

【0244】

【化149】

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スキーム１７は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１７−４およびＳ１７−６（ＵおよびＷ_ｎは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。スキーム１７において、保護されたプロリン種Ｓ１７−２は、同じでも異なっていてもよい２個の脱離基、ＬＧ^１およびＬＧ^２を含む。例示的脱離基ＬＧ^１およびＬＧ^２として、制限なしで、クロロまたはＯＨが挙げられる。反応条件、例えば、Ｓ_ＮＡｒ（例えばＲ^２＝Ｈ、Ｃｓ_２ＣＯ_３をＳ１７−１（ＬＧ＝−Ｃｌ）で処理）、Ｓ１７−１（ＬＧ＝−ＯＨ）によるプロリノールブロシレート（Ｒ^２＝ＢｓのＳ１７−２）のＳ_Ｎ２置き換え、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（例えば、適当なプロリノールのＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィン処理（例えば、Ｒ^２＝ＨのＳ１７−２））などによるエーテル化反応をＳ１７−２に施し、続いてＳ１７−１（ＬＧ＝−ＯＨ）の添加により、プロリンエーテルＳ１７−３（ＰＧは適切な保護基である）を生成する。保護基（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＴＦＡ）の除去により、Ｓ１７−４を生成する。

【0245】

代わりに、中間体Ｓ１７−３に、金属触媒されたクロスカップリング（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ）を施すことにより、ビニル化した種Ｓ１７−５を得、それに続く保護基（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合ＴＦＡ）の除去により、Ｓ１７−６を生成する。

【0246】

【化150】

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スキーム１８は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１８−３（ＵおよびＷ_ｎは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。スキーム１８において、Ｓ１８−１は脱離基、ＬＧを含む。例示的脱離基ＬＧとして、制限なしで、クロロまたはＯＨが挙げられる。反応条件、例えば、Ｓ_ＮＡｒ（例えばＲ^２＝Ｈ、Ｃｓ_２ＣＯ_３をＳ１８−１（ＬＧ＝−Ｃｌ）で処理）、Ｓ１８−１（ＬＧ＝−ＯＨ）によるプロリノールブロシレート（Ｒ^２＝ＢｓであるＳ１７−２）のＳ_Ｎ２置き換え、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（例えば、適当なプロリノール（例えば、Ｒ^２＝ＨであるＳ１７−２）のＤＩＡＤおよびトリフェニルホスフィン処理）などによるエーテル化反応を保護されたプロリン種Ｓ１７−２（ＰＧは適切な保護基）に施し、続いてＳ１８−１（ＬＧ＝−ＯＨ）の添加により、プロリンエーテルＳ１８−２を生成する。保護基（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合ＴＦＡ）の除去により、Ｓ１８−３を生成する。

【0247】

【化151】

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スキーム１９は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１９−４（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。スキーム１９において、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、プロリンＳ１７−４（ＬＧは適当な脱離基）および酸Ｓ１６−５をカップリングさせることによって、中間体Ｓ１９−１を得る。金属触媒されたクロスカップリング（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ）は、ビニル化した種Ｓ１９−２を生成する。それに続く閉環メタセシス（例えばＺｈａｎ １Ｂ）は、大環状分子中間体Ｓ１９−３を生成する。大環状二重結合の還元（例えばＨ_２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３）により、Ｓ１９−４を生成する。

【0248】

【化152】

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スキーム２０は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１９−４（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）への別の一般的経路を実証している。スキーム２０は、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でのプロリンＳ１７−６および酸Ｓ１６−５のカップリングから開始して、中間体Ｓ１９−２を得る。それに続く閉環メタセシス（例えばＺｈａｎ １Ｂ）により、大環状分子中間体Ｓ１９−３が生成する。大環状二重結合の還元（例えばＨ_２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３）により、Ｓ１９−４を生成する。

【0249】

【化153】

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スキーム２１は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ２１−３（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。スキーム２１は、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下でのプロリンＳ１８−２および酸Ｓ１６−５のカップリングから開始して、中間体Ｓ２１−１を得る。それに続く閉環メタセシス（例えば、Ｚｈａｎ １Ｂ）により、大環状分子中間体Ｓ２１−２を生成する。大環状二重結合の還元（例えばＨ_２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３）により、Ｓ２１−３を生成する。

【0250】

【化154】

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スキーム２２は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１９−４（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）を組み立てるステップの代替の順序を示している。スキーム２２において、プロリンＳ１７−４は脱離基ＬＧ^１を含む。プロリンＳ１７−４および保護されたアミノ酸Ｓ２２−１は、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）での処理によりカップリングすることによって、中間体Ｓ２２−２を得る。アミンの脱保護（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＨＣｌ）により、中間体Ｓ２２−３を生成し、これを、適切な塩基（例えば、ＴＥＡ）の存在下、中間体Ｓ１４−２で処理することによって、中間体Ｓ２２−４を生成する。金属触媒されたクロスカップリング（例えば、カリウムビニルトリフルオロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ）により、ジエン中間体Ｓ１９−２を生成し、これをその後閉環メタセシス（例えばＺｈａｎ １Ｂ）条件下へ曝すことによって、中間体Ｓ１９−３を得る。大環状二重結合の還元（例えばＨ_２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３）によってＳ１９−４を生成する。

【0251】

【化155】

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スキーム２３は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ１９−４（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）の一般的合成を示している。スキーム２３において、中間体Ｓ２２−２は、保護基ＰＧおよび脱離基ＬＧ^１を含む。中間体Ｓ２２−２に、活性化したアルキニルリンカーフラグメントＳ１５−２との金属触媒されたクロスカップリング（例えばＳｏｎａｇａｓｈｉｒａ）を施すことによって、中間体Ｓ２３−１を得る。アルキンの還元（例えばＨ_２、Ｐｄ／ＣまたはＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３）により、中間体Ｓ２３−２を得る。アミンの脱保護（例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、ＨＣｌ）、それに続く塩基（例えば、ＴＥＡ）存在下でのカルバメート形成による大環状化によりＳ２３−３を得る。

【0252】

【化156】

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スキーム２４は、本明細書に記載されているある特定の化合物を調製するのに有用な中間体Ｓ２４−３およびＳ２４−４（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）の一般的合成を示している。スキーム２４において、Ｗ_ｎを除去するためのＳ１９−３またはＳ１９−４の脱保護（例えばＰＧ＝ベンジルの場合、Ｈ_２、Ｐｄ／Ｃ）により、中間体ヘテロアリールアルコールＳ２４−１を生成する。生成したアルコールの、トリフレートなどの適切な脱離基（ＬＧ）への活性化（例えば、Ｔｆ_２Ｏ）により、中間体Ｓ２４−２が生成する。それに続く金属触媒されたクロスカップリング（例えばＳｕｚｕｋｉ）により、中間体Ｓ２４−４を得る。中間体Ｓ２４−１はまた、代わりにアルキル化する（例えばハロゲン化アルキル）ことによって、中間体Ｓ２４−３を得ることもできる。

【0253】

【化157】

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スキーム２５は、Ｓ２５−１，（Ｊ、Ｌ_Ｆ，Ｔ、Ｕ、Ｗ_ｎおよびＱは本明細書で定義された通りである）への一般的経路を実証している。スキーム２５において、プロリンエステル中間体Ｓ１９−４をその対応するカルボン酸に加水分解し、その後、カップリング剤（例えばＨＡＴＵ）および塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下、中間体Ｓ３−３とカップリングすることによって、一般的なタイプのＳ２５−１である化合物を得る。

【0254】

以下の非限定的な調製および実施例は、本明細書で開示されている様々な実施形態の調製を例示している。

【0255】

^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案された構造と一致した。特徴的化学シフト（δ）は、主要なピークの記号表示に対して慣用的な略語：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを使用して、テトラメチルシランからの低磁場をパーツパーミリオンで示している。以下の略語を核磁気共鳴実験に使用した共通の溶媒に対して使用した：ＣＤＣｌ_３、重水素化クロロホルム；ＣＤ_３ＯＤ、パージューテロメタノール；ＣＤ_３ＣＮ、パージューテロアセトニトリル；ｄ_６−ＤＭＳＯ、パージュウテロジメチルスルホキシド。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を備えたＴｈｅｒｍｏ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ質量分析器を使用して得た。質量は、質量の電荷に対する比（ｍ／ｚ）として報告されている。分析ＨＰＬＣ測定は、流速１．５ｍＬ／分で、９８％溶媒Ｂで０．４０分間維持してから、０．０２分間にわたり２％溶媒Ｂに戻し、２％溶媒Ｂで２．０３分間維持する、０．５５分間の２％溶媒Ｂ、８分間にわたる９８％溶媒Ｂへの勾配の溶出プログラム（溶媒Ａ＝ＭｉｌｉＱ濾過したＨ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）を用いて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×１００ｍｍカラムを使用して、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｓｅｒｉｅｓ １１００ＨＰＬＣで実施した。「薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）」という用語は、シリカゲル６０Ｆ_２５４プレートを使用するシリカゲルクロマトグラフィーを指す。化合物の保持係数（「Ｒ_ｆ」）は、ＴＬＣプレート上で、化合物が進んだ距離を、溶媒先端が進んだ距離で割ったものである。「初期溶出」および「後期溶出」などの用語は、クロマトグラフィー法（例えば順相シリカゲルクロマトグラフィーまたは逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））に基づき、化合物が溶出する、または固体固定相／液体溶媒移動相から回収される順序を指す。

【実施例】

【0256】

選択された中間体の調製
中間体基Ａ

【0257】

中間体Ａ１の調製。

【化158】

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ステップ１〜３。中間体Ａ１の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレートの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレート（Ｂｅａｕｌｉｅｕ、Ｐ．Ｌ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、５８６９頁に従って調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２に詳述された手順に従うことによって、中間体Ａ１を調製した。

【0258】

中間体Ａ２の調製。

【化159】

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シクロプロパンスルホンアミドの代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従って調製）を使用して、中間体Ａ１と同様に中間体Ａ２を調製した。

【0259】

中間体Ａ３の調製。

【化160】

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【0260】

ステップ１。Ａ３−１の調製：国際特許公開ＷＯ２００９００５６７７（１７６頁）の実施例２６に詳述された手順を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−メチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート（Ｂｅａｕｌｉｅｕ、Ｐ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、７０巻、５８６９頁に従い調製）からシクロプロパンエステルＡ３−１を調製した。

【0261】

ステップ２〜４。中間体Ａ３の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキシレートの代わりにＡ３−１を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ３を調製した。

【0262】

中間体Ａ４の調製。

【化161】

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【0263】

シクロプロパンスルホンアミドの代わりに１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従い調製）を使用して、中間体Ａ３と同様に中間体Ａ４を調製した。

【0264】

中間体Ａ５の調製。

【化162】

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【0265】

ステップ１〜３。中間体Ａ５の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−エチル１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレートの代わりに、Ａ５−１（国際特許公開ＷＯ２００９／００５６７７、２６５頁の実施例１０４に従い調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ５を調製した。

【0266】

中間体Ａ６の調製。

【化163】

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【0267】

シクロプロパンスルホンアミドの代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従い調製）を使用して、中間体Ａ５と同様に中間体Ａ６を調製した。

【0268】

中間体Ａ７の調製。

【化164】

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【0269】

米国特許公報第２００９／２７４６５２号、７２〜７３頁の実施例９７．１．６に従い中間体Ａ７を調製した。

【0270】

中間体Ａ８の調製。

【化165】

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【0271】

ステップ１〜２。中間体Ａ８の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロ−プロパンカルボン酸の代わりにＡ８−１（米国特許公報第２００９／２７４６５２、７２〜３頁の実施例９７．１．４に詳述された手順に従い調製）を使用し、かつ、シクロプロパンスルホンアミドの代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従い調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ８を調製した。

【0272】

中間体Ａ９の調製。

【化166】

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【0273】

ステップ１〜２。中間体Ａ９の調製：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸の代わりに、Ａ９−１（国際特許公開ＷＯ２００９／１３４９８７、７５〜７７頁の実施例１、ステップ１Ｌ−１Ｏに従い調製）を使用して、国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６（７５〜７６頁）の実施例２．１２の（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパン−カルボキサミド塩酸塩と同様に中間体Ａ９を調製した。

【0274】

中間体Ａ１０の調製。

【化167】

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【0275】

ステップ１。Ａ１０−１の調製：Ａ９−１（２５ｇ、１００ｍｍｏｌ）および１−メチルシクロプロパン−１−スルホンアミド（国際特許公開ＷＯ２００８／０６４０６６、４７頁の実施例１．２に従い調製；１５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３０ｍＬ）溶液をＤＭＡＰ（２４．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＥＤＣ（３８．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を０℃で激しく撹拌し、３６時間にわたり室温まで温めた。反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を１０％クエン酸（３×３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液をＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で摩砕後、アシルスルホンアミドＡ１０−１（３１ｇ）を白色の固体として得た。

【0276】

ステップ２。中間体Ａ１０の調製。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中のアシルスルホンアミドＡ１０−１（１８．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。添加の完了後、混合物を室温で４時間激しく撹拌した。次いで、反応物を真空中で濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏと共に摩砕することによって、非晶質の白色の固体として中間体Ａ１０（１４．７ｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ （Ｓ，３Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）．
中間体Ｂ基

【0277】

中間体混合物Ｂ１およびＢ２の調製。

【化168】

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ステップ１および２：ラセミ体Ｂ１−１の調製：マグネシウム金属（１．３２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を備えた二つ口フラスコに添加し、容器をＡｒでフラッシュした。ＴＨＦ（４２ｍＬ）を添加し、続いてヨウ素（約５ｍｇ）を添加した。撹拌した懸濁液を４５℃に加熱し、５−ブロモペンタ−１−エンを一度に添加した（１．２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）。数分間撹拌後、追加の５−ブロモペンタ−１−エン（５．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、穏やかな還流を維持するのに十分な速度で添加した。生成した混合物を５０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、次のステップで直ちに使用した。ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のＣｕＩ（６３０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＡｒ下で−５℃に冷却した。ステップ１で調製したアリコートのペンタ−４−エニルマグネシウムブロミド（約０．９５Ｍ、２０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を５分間にわたり添加し、生成した混合物を追加の１５分間撹拌した。次いで、反応混合物を−２０℃に冷却し、（±）−エキソ−２，３−エポキシノルボルナン（１．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として１分間にわたり添加した。追加のＴＨＦを二つに分けて（各２．５ｍＬ）使用することによって完全な転移を確実にし、生成した混合物を２０分間撹拌した。次いで、反応物を冷浴から取り出し、室温まで温めた。追加の１．７５時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）を用いてセライトを通して濾過した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、（±）−Ｂ１−１を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．９０ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．２０ − １．９２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６９ − １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ − １．１２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０３ − ０．８４ （ｍ， １Ｈ）．

【0278】

ステップ３。ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ１およびＢ２の調製：アルコール混合物（±）−Ｂ１−１（８１３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（３７０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＳＣ（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（４．５ｍＬ）を２分間にわたり滴下添加した。反応混合物を５分間撹拌し、冷浴から取り出した。さらに５分後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（８３５ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（２．７０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、冷浴から取り出した。追加の２４時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｍの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）で酸性化し、０．２Ｍの水性ＨＣｌ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ１およびＢ２（１．６４ｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻（ｍ／ｚ）：Ｃ_１９Ｈ_３０ＮＯ_４に対する［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値：３３６．２；実測値：３３６．０。

【0279】

中間体混合物Ｂ３およびＢ４の調製。

【化169】

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【化170】

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ステップ１：Ｂ３−１の調製：Ｋ_２Ｃｒ_２Ｏ_７（１２１ｇ、０．４１モル）のＨ_２Ｏ（１．５Ｌ）溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１４３ｇ、１．４６モル）を室温で滴下添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（１．５Ｌ）中の（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（８０ｇ、０．８１４モル；米国特許第８，１７８，４９１Ｂ２号、１９２頁のセクションＡ、中間体１に従い調製）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水相をＭＴＢＥ（３×５００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を蒸留（２０ｍｍＨｇ、ｂｐ：６０〜６２℃）で精製することによって、Ｂ３−１を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．５７ − ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ − ２．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ − １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ − ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， −０．０５ − −０．０２ （ｍ， １Ｈ）．

【0280】

ステップ２：（±）−Ｂ３−２の調製：Ａｒ下で、ＴＨＦ（４．４ｍＬ）とＨＭＰＡ（１．８ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却した。１ＭのＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ケトンＢ３−１（２０２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液として１分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２ｘ１ｍＬ）で洗浄することによって、完全な転移を確実にした。２５分後、５−ヨードペンタ−１−エン（Ｊｉｎ、Ｊ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２巻、５０９８〜５１０３頁に従い調製）（８８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をシリンジで３０秒にわたり添加した。１０分後、−４５℃の冷浴内に反応物を置き、−３０℃に１．５時間にわたり温めた。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、（±）−Ｂ３−２を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．８２ − ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ − ４．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ − １．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．３６ − １．２８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ − ０．８１ （ｍ， １Ｈ）， −０．０３ − −０．１１ （ｍ， １Ｈ）．

【0281】

ステップ３：（±）−Ｂ３−３および（±）−Ｂ３−４の調製：（±）−Ｂ３−２（１４２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却した。１ＭのＬｉＢＨＥｔ_３のＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を３０秒にわたり滴下添加した。反応物を１５分間撹拌し、冷浴から取り出した。室温（１５分間）に温めた後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。生成した混合物をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、１３３ｍｇのジアステレオマー（±）−Ｂ３−３と（±）−Ｂ３−４の混合物を得た。２つの実験から得た、合わせた材料（２５３ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）でさらに精製することによって、（±）−Ｂ３−３（１５０ｍｇ）および（±）−Ｂ３−４（５８ｍｇ）を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ； （±）−Ｂ３−３ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．９１ − ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ − １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ − １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ − １．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ − １．０６ （ｍ， １Ｈ）， ０．６０ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ^１Ｈ−ＮＭＲ； （±）−Ｂ３−４ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．９５ − ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ − ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ − １．８４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２ − １．３４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８ − １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４９ − ０．３６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２１ − ０．１１ （ｍ， １Ｈ）．

【0282】

ステップ４：ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ３およびＢ４の調製：（±）−Ｂ３−３（１５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（７５μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（３０２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で２１．５時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴内に置き、シリンジを介して、Ｈ_２Ｏ（１．０ｍＬ）を１分間にわたり滴下添加した。混合物を冷浴から取り出し、５分間撹拌した。混合物を氷水浴内で再度冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ_３ＰＯ_４（５０２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温で２４時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、ジアステレオマーの中間体混合物Ｂ３およびＢ４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２８ＮＯ_４に対する［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値：３２２．２；実測値：３２２．０）。

【0283】

中間体Ｂ３の調製。

【化171】

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【0284】

ステップ１：Ｂ３−５の調製：（１Ｓ，４Ｒ）−ｃｉｓ−４−アセトキシ−２−シクロペンタ−１−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４８．８ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４．２９ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３５２ｍＬ）溶液に、シリンジを介して、Ａｒ雰囲気下、０℃で塩化ピバロイル（１０．８ｍＬ、８７．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｂ３−５を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．０８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， ９Ｈ）．

【0285】

ステップ２：Ｂ３−６の調製：Ｂ３−５（１５．０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３５２ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、炭酸カリウム（９．７３ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、生成した混合物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、Ｂ３−６を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｓ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ９Ｈ）．

【0286】

ステップ３：Ｂ３−７の調製：シアン化銅（Ｉ）（５．１０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（９５ｍＬ）溶液に、カニューレを介して、アルゴン雰囲気下、０℃で３０分間にわたり、ペンタ−４−エニルマグネシウムブロミド（Ｎｏｖｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１１４ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後、カニューレを介して、Ｂ３−６（３．５０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。１６時間後、生成した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、生成した混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）へ抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し（４００ｍＬ）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、Ｂ３−７を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．８０ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， １０．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．１， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ６．４， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ − ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．５２ − １．１９ （ｍ， ６Ｈ）．

【0287】

ステップ４：（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｂ３−３の調製：Ｂ３−７（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、１３２μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（０．６６ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ジヨードメタン（２１μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後，反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液（０．６６ｍＬ）でクエンチした。５分後、生成した黄色の混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５ｍＬ）で希釈し、生成した混合物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによって、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｂ３−３を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．８３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， １０．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ − ２．０２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ − １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ − １．２０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ − １．０８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0288】

ステップ５：中間体Ｂ３の調製：アルコール（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｂ３−３（０．４５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）中に溶解させ、その後ＤＳＣ（０．９２ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応物を５０℃に終夜加熱した。次いで、反応物を０℃に冷却し、水（５．５ｍＬ）を１分間にわたりを滴下添加した。生成した不透明な懸濁液を室温で１０分間撹拌してから、０℃に再冷却した。次いで、反応物をＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（０．４６２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）で続いて処理し、激しく撹拌しながら、一晩かけて室温まで温めた。生成した不透明な懸濁液をＥｔＯＡｃおよび１Ｍの水性ＨＣｌで希釈した。追加のＨＣｌ（１２Ｍ）を滴下添加して、ｐＨを約３に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。真空中での濃縮に続いて、中間体Ｂ３を得たが、これには少量のＤＭＦおよびＥｔＯＡｃが混入していた。これに続く反応で、この材料をさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_３０ＮＯ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３２４．２；実測値：３２４．７。

【0289】

中間体Ｂ５の調製：

【化172】

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ステップ３のペンタ−４−エニルマグネシウムブロミドの代わりに、ブタ−３−エニルマグネシウムブロミドを使用して、中間体Ｂ３の調製と同様の方式で中間体Ｂ５を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２８ＮＯ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１０．２；実測値：３１０．８。

【0290】

中間体混合物Ｂ６およびＢ７の調製：

【化173】

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【0291】

ステップ１：Ｂ６−１の調製：ＫＨＭＤＳ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の１．０ＭのＴＨＦ溶液をＡｒ下で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、生成した溶液を−７８℃に冷却した。ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−オン（１．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、Ｙｉｎら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、５３１頁に従い調製）を、２分間にわたりＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として添加し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）で洗浄することによって、完全な転移を確実にした。生成した混合物を３０分間撹拌し、Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３．８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液として２分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）で洗浄した。生成した混合物を５分間撹拌し、冷浴から取り出した。追加の３０分間撹拌後、反応物をＥｔ_２Ｏ（７０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を１Ｍの水性ＮａＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残渣を、ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用い、シリカのプラグを通して濾過することによって、粗残渣を生成し、これを、次のステップでそのまま使用した。

【0292】

ステップ２：Ｂ６−１の調製：３−ブテナールジエチルアセタール（１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）溶液に、Ａｒ下、０℃で３分間にわたり、０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（１５．９ｍＬ、７．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。２０時間撹拌しながら、反応物を室温まで温めた。次いで、ＮａＯＨ（２．９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）の３Ｍ水溶液を添加した。２０分間撹拌後、生成した溶液を、上に記載されているビニルトリフレート（約５．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに移した。生成した混合物を６０℃で１４時間撹拌し、室温まで冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１％Ｅｔ_３Ｎと予め平衡をとった後、ヘキサン中０％〜１０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間体Ｂ６−１を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．３６ − ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ − ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ − ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ − ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ − ２．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８９ − １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．１， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ − １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．

【0293】

ステップ３：Ｂ６−２の調製：オレフィンＢ６−１（６６０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液として、０℃で１分間にわたりＢＨ_３・ＳＭｅ_２で処理した。生成した溶液を０℃で２時間撹拌し、室温まで温めた。追加の３時間撹拌後、反応混合物を０℃に再度冷却し、２Ｍの水性ＮａＯＨ（７ｍＬ）で希釈し、続いて３０％水性Ｈ_２Ｏ_２（７ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を追加の１６時間にわたり撹拌しながら室温まで温めた。混合物をＥｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）とＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、有機相を０．５Ｍの水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、所望の化合物を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ４．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７６ − ３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ − ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ − ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９１ − １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ − １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．０６ − ０．９８ （ｍ， １Ｈ）．

【0294】

ステップ４および５：（±）−Ｂ６−３の調製：アセタールＢ６−２（３６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを次のステップで直ちに使用した。メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．６６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＡｒ下でＴＨＦ（４０ｍＬ）中に懸濁させ、−７８℃に冷却した。１ＭのＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）溶液を滴下により添加し、生成した黄色の懸濁液を５分間撹拌した。混合物を冷浴から取り出し、撹拌を追加の３０分間継続した。次いで、混合物を−７８℃に再度冷却し、以前のステップ（約１．４ｍｍｏｌ）から得た粗残渣を、ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液として５分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２×２．５ｍＬ）で洗浄することによって、完全な転移を確実にした。生成した混合物を５分間撹拌し、次いで氷水浴内に置き、追加の１時間、撹拌した。反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、５ｇのシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、（±）−Ｂ６−３を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ６．０１ − ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ − ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ − ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ − ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．８３ − １．１６ （ｍ， １０Ｈ）．

【0295】

ステップ６：中間体混合物Ｂ６およびＢ７の調製。アルコール（±）−Ｂ６−３（２７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（１２５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴内に置き、シリンジを介して３０秒にわたりＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を冷浴から取り出し、１０分間撹拌した。混合物を氷水浴内で再度冷却し、Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２５９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ_３ＰＯ_４（８３５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温で５．２５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、中間体混合物Ｂ６およびＢ７を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１９Ｈ_３２ＮＯ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３３８．２；実測値：３３７．８。

【0296】

中間体Ｂ８の調製。

【化174】

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【0297】

ステップ１および２：Ｂ８−１の調製：Ａｒ下で−７８℃に冷却した、ＨＭＰＡ（１．８ｍＬ）のＴＨＦ（４．４ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳの１Ｍ溶液（２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。（１Ｒ，５Ｓ）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（２００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、Ｈｏｄｇｓｏｎ、Ｄ． Ｍ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００５年、２２６４頁に従い調製）をＴＨＦ溶液（２ｍＬ）として１分間にわたり添加し、追加のＴＨＦ（２×１ｍＬ）で洗浄することによって、完全な転移を確実にした。５０分後、５−ヨードペンタ−１−エン（８７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ、Ｊｉｎ、Ｊ．ら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、２００７年、７２巻、５０９８頁に記載の通り調製）を３０秒にわたり添加した。反応物を１時間撹拌し、−５０℃に温めた。２時間後、浴槽温度が−３５℃に到達し、−５０℃に再度冷却した。追加の２時間後、浴槽温度は０℃に到達した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、無色の油状物（２４５ｍｇ）を得た。上述の残渣（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、−５０℃の浴槽へ冷却した。ＮａＢＨ_４（１８８ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、生成した混合物を３０分間撹拌し、冷浴から取り出した。さらに３０分後、反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、Ｂ８−１を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．８８ − ５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０４ − ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ − １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ − １．０９ （ｍ， ９Ｈ）， ０．６０ − ０．５２ （ｍ， １Ｈ）， ０．４１ − ０．３１ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ．

【0298】

ステップ３：中間体Ｂ８の調製：アルコールＢ８−１（１８０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。ピリジン（９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＳＣ（３４９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５℃で５０分間撹拌した。追加のＤＳＣ（１１５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、追加の１５時間撹拌した。次いで、反応物を氷水浴内に置き、シリンジを介して、３０秒にわたりＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）を滴下添加した。追加のＤＭＦ（２．５ｍＬ）を添加し、撹拌を促進した。Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１７４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＫ_３ＰＯ_４（５５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を冷浴から取り出し、室温で２時間撹拌した。追加のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を追加の２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、水相を３Ｍの水性ＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。相を分離し、有機相を０．２Ｍの水性ＨＣｌ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した中間体Ｂ８の粗残渣は、続いてさらなる精製なしで使用した。
中間体Ｃ基

【0299】

中間体Ｃ１の調製。

【化175】

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【0300】

ステップ１：Ｃ１−１の調製：活性炭上の１０％パラジウム（１０．０ｇ、０．３００モル）を、室温で、メタノール（１Ｌ）中の４−メトキシ−２−ニトロアニリン（４６．０ｇ、２７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物を、５０ＰＳＩ、Ｈ_２雰囲気下で１７時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。溶媒を真空中で除去することによって、Ｃ１−１を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ） ， ５．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝８．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）．

【0301】

ステップ２：Ｃ１−２の調製：シュウ酸ジエチル（２３５ｇ）中のＣ１−１の懸濁液をＥｔ_３Ｎ（５４．６ｇ）で処理し、１５５℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。収集した固体をＨ_２ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し、次いで乾燥させることによって、Ｃ１−２を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ １１．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）．

【0302】

ステップ３：中間体Ｃ１の調製：乾燥Ｎ_２雰囲気下で、４１．０ｇ（２１３ｍｍｏｌ）のＣ１−２、２００ｍＬのＰＯＣｌ_３、および４１ｍＬのトリ−ｎ−プロピルアミン（４１ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を乾燥させたフラスコ内に置いた。次いで、この発熱反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、終夜還流させた。混合物を再び室温まで冷却し、氷／水上にゆっくりと注ぎ入れた。生成した水性混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで濾過した。回収した沈殿物を水で洗浄し、クロロホルムに溶解させた。クロロホルム溶液を濾過することによって、不溶性物質を除去し、濾液を水、重曹飽和溶液およびブラインで順次洗浄した。洗浄した溶液を真空中で濃縮し、続いて残渣をエタノールからの再結晶をした。シリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製することによって、中間体Ｃ１を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ）： δ ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）．

【0303】

中間体Ｃ２の調製。

【化176】

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【0304】

Ｍａｈａｔａ、Ｐ． Ｋ．ら、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ、２００５年、７巻、２１６９頁に従い中間体Ｃ２（２−クロロ−６−メトキシ−３−（メチルスルホニル）キノキサリン）を調製した。

【0305】

中間体Ｃ３の調製。

【化177】

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【0306】

ステップ１：Ｃ３−１の調製：エタノール（５００ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（５０ｇ、０．４５モル）および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（７４ｇ、０．４５モル）を絶え間なく撹拌しながら２４時間還流させた。次いで、反応混合物を氷水で冷却し、濾過し、エーテルで洗浄することによって、化合物Ｃ３−１を得た。

【0307】

ステップ２：Ｃ３−２の調製：ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中のＣ３−１（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、絶え間なく撹拌しながら、０℃で１５分間にわたり、ＰＯＣｌ_３（５１ｇ、３３０ｍｍｏｌ）滴下添加した。添加の完了後、反応混合物を８０℃に３時間温めた。次いで、溶媒を真空中で除去し、生成した残渣を氷冷したＮａＨＣＯ_３飽和溶液で中和した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ：３０／１）で精製することによって、Ｃ３−２を生成した。

【0308】

ステップ３：中間体Ｃ３の調製：ｍＣＰＢＡ（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）溶液を、Ｃ３−２（３．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）撹拌溶液に０℃で３０分間にわたり滴下添加し、次いで終夜撹拌しながら室温まで温めた。次いで、これを１Ｎの水性ＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製することによって、中間体Ｃ３を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ７．７３−７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0309】

中間体Ｃ４の調製。
方法Ａ：

【化178】

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【0310】

ステップ１。Ｃ４−１の調製：３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン（２５．０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（２１．６ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８０ｍＬ）、ジエチルエーテル（９０ｍＬ）およびｎ−ペンタン（９０ｍＬ）溶液に、−１００℃で３０分間にわたり、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６７ｍＬ、１６７．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−９５℃で１時間撹拌し、−７８℃で２時間撹拌し、水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５０ｍＬの水中１１ｇ）でクエンチした。混合物をエーテルで抽出した（３回）。有機層を１Ｎの水性ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：０％〜４０％）で精製することによって、Ｃ４−１を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．９８−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0311】

ステップ２。Ｃ４−２およびＣ４−３の調製：Ｃ４−１（１４．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンジヒドロクロリド（１５．０８ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３６０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（１９．９ｍＬ、１４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過することによって、いくつかの位置異性体に分離し、沈殿種としてＣ４−２を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １１．９４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２５−６．４９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３８ （ｓ， ３Ｈ）．
混合物をスラリー化し、濾過し、真空中でもう１回濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：５％〜３４％）で精製することによって、最初の溶出成分としてＣ４−３を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １２．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６１ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９７−６．５２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３９ （ｓ， ３Ｈ）．

【0312】

ステップ３。中間体Ｃ４の調製：ＤＭＦ１ｍＬ中のＣ４−３（２．０７ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液をＰＯＣｌ_３（０．８ｍＬ）で処理し、６５℃で２．５時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水へ注ぎ入れることによってクエンチした。有機相を重炭酸ナトリウム飽和水およびブラインで続いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、２．１ｇの中間体Ｃ４を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０２８ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２（ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４９−６．４７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７， ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８１ （ｓ， ３Ｈ）．

【0313】

方法Ｂ：

【化179】

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【化180】

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【0314】

ステップ１。Ｃ４−４の調製：１Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３６０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中の３−ブロモ−３，３−ジフルオロプロパ−１−エン（２５ｇ、１５９．３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。生成した溶液をエチル２−オキソアセテート（３３ｍＬ、トルエン中１Ｍ）、およびＩｎ（２５ｇ）で処理した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで３×３００ｍＬのエーテルで抽出した。有機層を合わせ、１×１００ｍＬの飽和水性ＮＨ_４Ｃｌおよび１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、２５ｇのＣ４−４を生成し、これを追加の精製なしで続いて使用した。

【0315】

ステップ２。Ｃ４−５の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を２５０ｍＬ丸底フラスコ内でＣ４−４（２．０ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）に添加した。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．７ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を２０〜２５℃で一度に添加した。ＴＬＣ分析により完了したと判定されるまで室温で反応物を撹拌した。完了した時点で、水（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。水層（ｐＨ＞９）を分離し、有機層を水（４ｍＬ）で１回抽出した。水層を合わせ、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを１に調整しながら、二相性の混合物を撹拌した。水層をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を２５％ＮａＣｌ溶液（４ｍＬ）で１回洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｃ４−５を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３ ） δ ５．９７−６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．７６−５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．６， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0316】

ステップ３。Ｃ４−６の調製：ヒドロキシ酸Ｃ４−５（２７．７ｇ、１８２．１ｍｍｏｌ）を、温度プローブおよびオーバーヘッド撹拌器を備えた１Ｌフラスコに添加した。ＤＣＭ（２８０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（２．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２９．４ｍＬ、３６４．１ｍｍｏｌ）を２０〜２５℃でこの基質に添加した。内部温度を１８〜２８℃の間に維持するような速度で、ＴＭＳＣｌ（４６．０ｍＬ、３６４．１ｍｍｏｌ）を１時間にわたり添加した。次いで、スラリーを２０℃で１．５時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、内部温度を１０℃より低く維持するような速度で添加したＤＭＦ（０．１ｍＬ）および（ＣＯＣｌ）_２（１５．６ｍＬ、１８２．１ｍｍｏｌ）で処理した。このスラリーを、０℃で１時間撹拌し、２０℃で３０分間撹拌した。次いで、スラリーの内部温度を０℃に低下させ、内部温度１０℃より低く保ちながらピリジン（２０．０ｍＬ、２４８．３ｍｍｏｌ）を添加した。ピリジンの添加の際に、大きな固体が形成され、撹拌の増加が必要となった。内部温度１０℃より低く保ちながら、５−メトキシ−２−ニトロアニリン（２７．８ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加の完了後、反応物の温度を２０℃に上昇させた。反応完了の時点で（ＵＰＬＣでモニター）、スラリーを濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を１Ｍ ＨＣｌで洗浄し、次いでシリカゲルで１５分間スラリー化した。スラリーを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（ＭｅＯＨおよびＡｃＣｌ（１．３当量）から０℃で調製）を添加し、反応が完了するまでこれをＵＰＬＣでモニターした。ＤＣＭ溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で中和した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせたＤＣＭ層を泡状物へと濃縮した。泡状物をＤＣＭ中に溶解させ、３５℃に温めた。ヘプタンをゆっくりと添加し、種結晶を添加し、スラリーを３０分間撹拌した。ヘプタンをゆっくりと１時間にわたり添加し、スラリーを１時間ねかせ、次いで、１時間にわたり２５℃に冷却した。スラリーを２時間撹拌し、濾過し、ＤＣＭ／ヘプタン（１：３混合）で洗浄することによって、Ｃ４−６を生成した。
^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １１．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１９ − ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｂｒ−ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）．

【0317】

ステップ４。Ｃ４−７の調製：ニトロアニリンＣ４−６（１０．９６ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）で希釈し、オーバーヘッド撹拌器および内部温度プローブを備えた５００ｍＬ、三つ口フラスコ内で、ＴＥＭＰＯ（５６９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＢｕ_４ＮＣｌ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理した。緩衝液（０．５Ｍ ＮａＨＣＯ_３、０．０５Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３、９０ｍＬ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。ＮＣＳ（５．８５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２．２５時間後、固体の溶解を助けるためにＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）を添加した。水層を除去し、ＤＣＭで１回抽出した。合わせたＤＣＭ層を飽和チオ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、次いでシリカゲル（１５ｇ）を用いてスラリー化した。シリカを濾別し、ＤＣＭで洗浄した。真空中での濃縮に続いて、Ｃ４−７を収集した。この材料を熱ＤＣＭ４５ｍＬに溶解させた。ヘプタン（２５ｍＬ）を３分間にわたり滴下添加し、生成した溶液に、３０ｍｇの水和物生成物の種結晶をまいた。結晶化したものを約４５℃で５分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。機械撹拌装置を追加して、撹拌を促進した。シリンジポンプにより、速度２０ｍＬ／分で追加のヘプタン（３５ｍＬ）を添加し、生成した懸濁液を終夜撹拌した。次いで、中位多孔度のフリットガラス漏斗を通して固体を真空濾過し、フィルターケーキを４×９ｍＬ、２：１ヘプタン：ＤＣＭで洗浄した。乾燥により、水和物とエチルヘミケタールの形態の混合物が生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄ６−アセトン）： δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３４ − ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７５ （ｂｒ−ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
（注意：対応するエチルケタール／ヘミケタール種もまた所望の生成物と共にある程度観察されることになる。これらの副生成物は、３．４〜３．９ｐｐｍおよび０．９〜１．３ｐｐｍ範囲での２重のピークおよび多重線から明らかである。列挙された値は主要な生成物に対応する。）

【0318】

ステップ５。Ｃ４−３の調製。オーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、およびＮ_２入口を備えた三つ口フラスコ内で、ニトロアニリンＣ４−６（３２．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４６０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１９０ｍＬ）中に懸濁させた。鉄粉末（３７．５ｇ、６７２ｍｍｏｌ）を添加し、激しく撹拌し、５５℃に予熱した加熱ブロック内で不均質な混合物を加熱した。２０分後、内部反応温度は約５０℃であり、温度増加速度に基づき発熱が生じていると判定した。加熱を止めると、内部温度は、１０分間にわたり５７℃まで継続して増加した。温度が降下し始めた後、熱供給源を再度利用した。その後は、比較的一定の内部温度５１℃を観察した。３時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、セライト（５０ｇ）を添加した。短いセライトのパッドを通して、生成した高粘度の反応混合物を濾過し、十分なＥｔＯＡｃで洗浄することによって、黄色／赤色の溶出を確実にした。濾液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と、０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２５０ｍＬ）と、ブライン（５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を、２×３００ｍＬの１５％飽和ブライン、１×３００ｍＬの１：１Ｈ_２Ｏ：飽和水性ＮａＨＣＯ_３および２００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、５０ｇの金色の固体残渣に濃縮した。追加の３０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、不均質な混合物を６５℃の加熱ブロック内で加熱した。滴下漏斗を介して、１時間にわたりヘキサン（５００ｍＬ）を滴下添加し、生成した懸濁液を周囲温度に冷却し、追加の５時間撹拌した。中位多孔度のフリットガラス漏斗を通す濾過により、所望の生成物を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．９０ （ｂｒ−ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．

【0319】

ステップ６。中間体Ｃ４の調製。温度プローブおよびＮ_２入口を備えた丸底フラスコ内で、ヒドロキシキノキサリン（２２．４ｇ、８８．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に溶解させた。シリンジを介して、内部温度を５０℃より低く保つ速度で、ＰＯＣｌ_３（１２．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、７５℃（内部温度約７４℃）に予熱した加熱ブロックにより、暗赤色の溶液を加熱した。次いで、２．５時間後、カニューレを介して、温度プローブ、オーバーヘッド撹拌器を備えた三つ口フラスコ内の３７０ｍＬの撹拌したＨ_２Ｏ内に反応物を移し、大気へとベントした。内部温度が３５℃より低いままであるように、クエンチの速度を制御した。追加のＤＭＦを３つに分けて（各３ｍＬ）使用して、完全な転移を確実にした。内部温度が３０℃まで低減したら、約６〜７のｐＨが得られるまで、３Ｍの水性ＮａＯＨを添加した（合計１６０ｍＬ）。次いで、褐色の不均質な混合物を内部温度１５℃まで冷却し、Ｍ等級のフリットを通して濾過した。フィルターケーキをＨ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）および３：１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、短いセライトのパッドを通して濾過した。真空中での濃縮により、１９ｇの暗赤色の油状物を得た。この油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（４０ｇ）を用いて２０分間スラリー化した。スラリーを、新鮮なシリカゲル（２０ｇ）の短いパッドを通して濾過し、６×４０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。濾液を濃縮することによって、所望の生成物を生成した。この材料を熱ヘキサンから再結晶をすることによって、黄色の針状物として１４．５ｇの中間体Ｃ４を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ − ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
方法Ｃ：

【化181】

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【0320】

ステップ１。Ｃ４−８の調製。オーバーヘッド撹拌器および内部温度プローブを備えた２Ｌの三つ口フラスコ内で、ヒドロキシエステルＣ４−４（５８．１ｇ、３２３ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（７００ｍＬ）を添加した。次いで、ＴＥＭＰＯ（５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）、緩衝液（水１００ｍＬ当り４．２ｇのＮａＨＣＯ_３および０．５３ｇのＮａ_２ＣＯ_３を溶解させて調製、７００ｍＬ、７ｖ）、およびＮａＯＣｌ（Ｃｌｏｒｏｘ６．１５ｗｔ％、４２２ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を２０℃でフラスコに逐次的に添加した。２時間後、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、Ｃ４−８を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．９８−６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0321】

ステップ２。Ｃ４−９の調製。ＴＨＦ（７２５ｍＬ）および水（１３１ｍＬ）中のエチル３，３−ジフルオロ−２，２−ジヒドロキシペンタ−４−エノエートＣ４−８（５７．４ｇ、２９２ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２２ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。固体残渣を水（３００ｍＬ）中に懸濁させ、生成した混合物を濃塩酸水溶液でｐＨ＝１に酸性化した。すべての固体が溶解（約１．５時間）するまで生成した混合物を撹拌し、次いで、溶液が飽和するまで、塩化ナトリウムを添加した。生成した溶液をＭＴＢＥ（２×５００ｍＬ）および酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製のオレンジ色の固体残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に懸濁させ、固体が細かく分布するまで撹拌してから、滴下漏斗を介して、ヘキサン（７５ｍＬ）をゆっくりと滴下添加した。生成した固体を、中型フリット漏斗を通す真空濾過で収集し、１：１ジクロロメタン／ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄することによって、所望の生成物を生成した。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．１７ （ｂｓ， １Ｈ）， ６．１８−６．０１ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４−５．５２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0322】

ステップ３。Ｃ４−２およびＣ４−３の調製。オーバーヘッド撹拌器、温度プローブ、およびＡｒ入口を備えた１Ｌ、三つ口フラスコに、４−メトキシ−２−ニトロアニリン（１０．０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）、ケタール−酸Ｃ４−９（１１．１ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）、およびＢＨＴ（１．３１ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を添加した。エタノール（２００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）を２０℃で逐次的に添加し、容器をＡｒでパージした。鉄粉末（１６．６ｇ、２９７ｍｍｏｌ）を添加し、６５℃に予熱した加熱ブロック内で、激しく撹拌した不均質な混合物を加熱した。１０分後、内部温度が最大温度７０℃に到達し、温度増加速度に基づき、発熱が生じていると判定した。加熱を止め、内部温度が６５℃に低下した時点で熱供給源を再度利用した。３０分後、反応混合物は褐色の固体沈殿物を含有し、これを室温まで冷却した。次いで、混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、シリカゲル（２００ｍＬ）を添加し、撹拌した。生成したスラリーを、粗いフリット漏斗を通して濾過し、十分な酢酸エチルで洗浄することによって、所望の生成物の溶出を確実にした。生成した透明な薄赤色／オレンジ色の濾液を真空中で濃縮し、粗残渣を、酢酸エチル（３００ｍＬ）と重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）の間で分配した。相を分割し、有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、Ｃ４−３が優位にある約４：１比の位置異性体を生成した。固体残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物が細かく分散した懸濁液となるまで（約１０分間）、磁気撹拌により撹拌した。約１０分間にわたりヘキサン（１．５Ｌ）をゆっくりと添加し、中型フリット漏斗を通す真空濾過により生成した固体をスラリーから収集することによって、乾燥後、黄褐色粉末として所望の生成物を生成した。

【0323】

ステップ４。中間体Ｃ−４の調製。オーバーヘッド撹拌棒、温度プローブ、およびＡｒ入口を備えた１Ｌ三つ口丸底フラスコ内で、ヒドロキシキノキサリン混合物Ｃ４−２およびＣ４−３（４６．８ｇ、９７：３位置異性体混合物、１８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９３ｍＬ）に溶解させた。シリンジを介して、内部温度を４５℃より低く保つ速度でＰＯＣｌ_３（２０．２ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで、６５℃に予熱した加熱ブロックにより、暗赤色の溶液を加熱した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、カニューレを介して、１Ｌの激しく撹拌した水へ反応物をゆっくりと移した。内部温度が３５℃より低いままであるようにクエンチの速度を制御した。反応混合物のクエンチの際に褐色の固体が形成された。次いで、内部温度が３５℃より低いままであるような速度で、５０ｗｔ％のＫＯＨ水溶液をゆっくりと添加することで、生成した混合物をｐＨ＝８に塩基性化した。粗いフリット漏斗を通す真空濾過により固体を収集することによって、固体を生成した。固体をジクロロメタン（５００ｍＬ、１０ｖ）中に溶解させ、生成した混合物をシリカゲル（５０ｇ、１０ｓ）でスラリー化した。粗いフリット漏斗上のシリカゲルのパッド（５０ｇ、１０ｓ）を通してスラリーを濾過し、続いて３×１０ｍＬジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することによって、固体を生成し、これを熱ヘキサン（５０ｍＬ、６５℃）から再結晶をすることによって、中間体Ｃ−４を生成した。

【0324】

中間体Ｃ５の調製。

【化182】

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【0325】

ステップ１。Ｃ５−１およびＣ５−２の調製：Ｃ４−９（０．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液を３，４−ジアミノベンゾニトリル（０．４７ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を８０℃で１時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲル上で吸収し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製することによって、最初の溶出成分としてＣ５−２を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， ２Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｔ，１Ｈ）， ５．６０ （ｄ， １Ｈ）． Ｃ５−１は第２の溶出成分として回収された。 ^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄｔ，１Ｈ）， ５．５９ （ｄ， １Ｈ）．

【0326】

ステップ２。中間体Ｃ５の調製：Ｃ５−２（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液をＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）で処理し、３時間６５℃で加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水に注ぎ入れることによってクエンチした。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで続いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、中間体Ｃ５を得た。

【0327】

中間体Ｃ６の調製。

【化183】

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【0328】

ステップ１。中間体Ｃ６の調製：Ｃ４−１（２．１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）および４，５−ジフルオロベンゼン−１，２−ジアミン（１．７１５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間還流させた。反応混合物の真空中での濃縮に続いて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製することによって、中間体Ｃ６を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１１Ｈ_７Ｆ_４Ｎ_２Ｏに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５９．０；実測値：２５９．０。

【0329】

中間体Ｃ７の調製。

【化184】

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【0330】

ステップ１。Ｃ７−１の調製：Ｃ４−１（１．８４ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ）および４−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．９０ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、国際特許公開ＷＯ２００３／０３５０６５、５１１頁の参考例３０ｙに従い調製）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（９．５ｍＬ、５４．６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。混合物を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ：２０％〜６０％）により精製することによって、同様の質量スペクトルを有する２種のうちの後期溶出画分としてＣ７−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_９Ｆ_４Ｎ_２Ｏに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２８９．２；実測値：２８９．０。

【0331】

ステップ２：中間体Ｃ７の調製：ヒドロキシキノキサリンＣ７−１（８００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（１．６５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を室温で合わせ、次いで６５℃に２．５時間加熱し、２．５時間経過した時点で追加のＰＯＣｌ_３（０．２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で追加の３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応を冷水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１００ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。生成した溶液を真空中で濃縮することによって、中間体Ｃ７を得、これを続いてさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_８ＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０７．０；実測値：３０７．０。

【0332】

中間体Ｃ８の調製。

【化185】

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【0333】

ステップ２の４−メトキシベンゼン−１，２−ジアミンジヒドロクロリドの代わりに、１，２−ジアミノベンゼンを使用して、中間体Ｃ４を調製する方法Ａと同様の方式で中間体Ｃ８を調製した。

【0334】

中間体Ｃ９の調製。

【化186】

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【0335】

Ｖｅｎｋａｔｅｓｈ、Ｃ．ら、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻、２１６９頁に従い中間体Ｃ９を調製した。

【0336】

中間体Ｃ１０の調製。

【化187】

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【0337】

米国特許公報第２０１０／００９９６９５、３１頁による、中間体Ｃ１１のステップ１および２に記載されている方法に従い中間体Ｃ１０を調製した。

【0338】

中間体Ｃ１１の調製。

【化188】

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【0339】

ステップ１。Ｃ１１−１の調製：丸底フラスコ内で、絶え間なく撹拌しながら、エタノール（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）アニリン（４．０２５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエチレン（３．３３８ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を２４時間還流させた。次いで、反応混合物を氷浴内で冷却し、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄することによって、黄色の固体として、Ｃ１１−１（３．３２ｇ）を生成し、これを以下のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_２Ｏ_３Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１７．１；実測値：３１７．１。

【0340】

ステップ２。Ｃ１１−２の調製：ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のＣ１１−１（３．３２ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、絶え間なく撹拌しながら１５分間にわたり、ＰＯＣｌ_３（２．９３ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を８０℃に温め、５時間撹拌した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、氷冷したＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で３回抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて、シリカのプラグにより粗材料を溶出した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＣＮで洗浄することによって、オフホワイト色の固体としてＣ１１−２（１．５６ｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_２ＯＳに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１７．１；実測値：３１７．３。

【0341】

ステップ３。中間体Ｃ１１の調製。ｍＣＰＢＡ（１．８７ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）溶液を、０℃で３０分間にわたり、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中のＣ１１−２（１．５６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。反応混合物を周囲温度で５時間さらに撹拌した。次いで、これを氷冷飽和水性ＮａＨＣＯ_３に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて分配した。次いで、有機層を水、ブラインで続いて洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いた順相クロマトグラフィーで精製することによって薄黄色の固体として、表題化合物中間体Ｃ１１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_１４ＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４９．０；実測値：３４９．０。

【0342】

中間体Ｃ１２の調製。

【化189】

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【0343】

ＷＯ１２０４００４０、５３〜４頁の中間体Ｄ５のステップ３に従い、２，７−ジクロロ−３−（プロパ−２−エン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（中間体Ｃ１２）を調製した。
中間体Ｃ１３の調製

【化190】

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【0344】

ステップ１。窒素の不活性雰囲気でパージし、これを維持した１Ｌ丸底フラスコ内に、ナフタレン−１−アミン（１５ｇ、１０４．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，１−ビス（メチルスルファニル）−２−ニトロエテンＣ１３−１（１７．３ｇ、１０４．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびエタノール（５２０ｍＬ）を置いた。生成した溶液を８０℃１８時間撹拌した。固体を濾取し、１×１００ｍＬのエーテルで洗浄することによって、黄色の固体として、２０ｇ（７３％）のＮ−［（Ｚ）−１−（メチルスルファニル）−２−ニトロエテニル］ナフタレン−１−アミンＣ１３−２を生成した。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0345】

ステップ２。窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した２５０ｍＬ三つ口丸底フラスコ内に、Ｎ−［（Ｚ）−１−（メチルスルファニル）−２−ニトロエテニル］ナフタレン−１−アミンＣ１３−２（１０ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ_３ＣＮ（９２ｍＬ）を置き、続いて、０℃で撹拌しながら、三塩化ホスホリル（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｙｌ ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１０．８ｍＬ、３．００当量）を滴下添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、８０℃で４時間撹拌した。生成した混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。生成した混合物を２×２００ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和）および１×１００ｍＬのブライン、乾燥した無水硫酸ナトリウムで洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上にのせ、酢酸エチル：ＰＥ（１：２０）で溶出することによって、黄色の固体として、５．５ｇ（２７％）の３−クロロ−２−（メチルスルファニル）ベンゾ［ｆ］キノキサリンＣ１３−３を生成した。

【0346】

ステップ３。窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気を維持した１Ｌ丸底フラスコ内に、３−クロロ−２−（メチルスルファニル）ベンゾ［ｆ］キノキサリンＣ１３−３（５．０ｇ、１９．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１１６ｍＬ）溶液を置いた。この混合物に、０℃で、３−クロロベンゼン−１−カルボペルオキソ酸（１６．６ｇ、９６．２０ｍｍｏｌ、５．００当量）のジクロロメタン（２６３ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で３時間撹拌した。次いで、２００ｍＬの水の添加により反応をクエンチした。生成した混合物を２×３００ｍＬのＮａＨＣＯ_３（１０％）、２×２００ｍＬのＨ_２Ｏおよび２×２００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＣＨ_３ＣＮと共に摩砕した。固体を濾取することによって、黄色の固体として、５．０ｇ（８９％）の３−クロロ−２−メタンスルホニルベンゾ［ｆ］キノキサリンＣ１３を生成した。
（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ Ｈ−ＮＭＲ： （ＣＤＣｌ_３， ３００ＭＨｚ， ｐｐｍ）： ９．０３−９．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５−８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）．
中間体基Ｄ

【0347】

中間体Ｄ１の調製。

【化191】

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【0348】

国際特許公開ＷＯ２００６／００７７００、８７頁の実施例４Ａに記載されている方法に従い中間体Ｄ１を調製した。
実施例の調製
（実施例１）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【0349】

【化192】

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【化193】

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【0350】

ステップ１。１−１の調製。キノキサリンＣ１（２．２９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の懸濁液としてＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（２．６５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．５９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）と合わせた。撹拌した反応混合物を８５℃に１６時間加熱し、次いでセライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、１−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＮ_３Ｏ_４に対する［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋の計算値：３３８．０９；実測値：３３７．９４。

【0351】

ステップ２。１−２の調製。カルバメート１−１（４０１ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮することによって、アミン塩酸塩１−２を生成し、これを、さらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１５Ｈ_１７ＣｌＮ_３Ｏ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３３８．０９；実測値：３３８．３０。

【0352】

ステップ３。１−３の調製。アミン塩酸塩１−２（０．９１６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ３（４１３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を合わせ、ＢＥＰ（３５１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を５０℃に３時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、アミド１−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４４ＣｌＮ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４３．２９；実測値：６４４．１５。

【0353】

ステップ４。１−４の調製。クロロキノキサリン１−３（３６７ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（１１５ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌しながら還流させ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、ビニルキノキサリン１−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３５．３４；実測値：６３５．４３。

【0354】

ステップ５。１−５の調製。ビニルキノキサリン１−４（３２７ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０３ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（３５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２を１８分間バブリングさせて混合物を脱気し、１．７５時間加熱して還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、大環状分子１−５を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０７．３１；実測値：６０７．４６。

【0355】

ステップ６。１−６の調製。大環状分子１−５（２３６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を添加し、Ｈ_２を懸濁液に通し、４分間バブリングした。撹拌した反応混合物を１ａｔｍのＨ_２下で５０分間維持してから、セライトで濾過し、真空中で濃縮することによって、１−６を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０９．３３；実測値：６０９．３４。

【0356】

ステップ７。１−７の調製。化合物１−６（約０．３８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５時間撹拌し、次いで、４０ｍＬの１０％の水性ＨＣｌを含有する分液漏斗に注ぎ入れた。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、カルボン酸１−７を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５．３１；実測値：５９５．３８。

【0357】

ステップ８。実施例１の調製。カルボン酸１−７（９５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を中間体Ａ９（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでさらなる中間体Ａ９（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。室温でさらに３４分後、反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として実施例１を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３１．３６；実測値：８３１．５８。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ − ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ − ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．６， ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ − １．４６ （ｍ， ５Ｈ）， １．４６ − １．１９ （ｍ， ７Ｈ）， １．１７ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ − １．０２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．６３ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0358】

（実施例２）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化194】

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【0359】

ステップ８の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例１と同様の方式で実施例２を調製した。実施例２（１０７ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８４５．３７；実測値：８４５．６７。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ − ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．１， １２．０， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０８ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ − １．４６ （ｍ， １０Ｈ）， １．４６ − １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ − ０．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）．

【0360】

（実施例３）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（２，２−ジフルオロエチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカ−ヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化195】

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【0361】

ステップ８の中間体Ａ９の代わりに、中間体Ａ７を使用して、実施例１と同様の方式で実施例３を調製した。実施例３（５２ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８４５．３７；実測値：８４５．９６。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ − ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， ９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ − １．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ − １．１８ （ｍ， ８Ｈ）， １．１８ − ０．９２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．６４ − ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0362】

（実施例４）
（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザ−シクロノナデシン−１１−カルボキサミドの調製。

【化196】

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【0363】

ステップ１〜３。４−１および４−２の調製：プロリン塩酸塩１−２（１．３ｍｍｏｌ）を、Ｂ１とＢ２（１．２９ｍｍｏｌ）の１：１中間体混合物およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（６．５ｍＬ）に溶解させた。ＨＡＴＵ（５９７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で８０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で粗残渣に濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、残渣を得た（７３２ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４６ＣｌＮ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６５７．３；実測値：６５７．０）。この残渣の撹拌混合物、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（３０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で数分間、Ａｒでスパージした。トリエチルアミン（３３０μＬ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃に６０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって、黄色の油状物を生成した（６７６ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４９Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４９．４；実測値：６４９．１）。この残渣（６２６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２５０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＡｒで１５分間スパージした。Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（７５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液として添加し、生成した溶液をＡｒ下、８５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって、中間体４−１を生成した（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２１．３；実測値：６２１．１）および４−２（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２１．３；実測値：６２１．１）。

【0364】

ステップ４および５：４−３の調製：４−１（２０５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１、５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、６８ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で、３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用い、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した（１８８ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２３．３；実測値：６２３．２）。この残渣をＴＨＦ（４．３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４．５時間撹拌した。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、４−１を生成し、これを、さらなる精製なしで以下のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ⁻（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ−Ｈ］⁻の計算値：６０７．３；実測値：６０７．０。

【0365】

ステップ６：実施例４の調製：ＭｅＣＮ（１．６ｍＬ）中の酸４−３（６６．５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液にＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で６０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％〜３０％のアセトン）で精製することによって、非晶質の残渣を得、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥することによって、実施例４を得た。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８４５．４；実測値：８４５．２。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１９ − ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ − ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ − ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ − ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ − ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ − １．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ − ０．９６ （ｍ， ２７Ｈ）．

【0366】

（実施例５）
（１Ｒ，４Ｓ，４ａＲ，８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ，２５ａＲ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザシクロノナデシン−１１−カルボキサミドの調製。

【化197】

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【0367】

ステップ６の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例４と同様の方式で実施例５（５９．３ｍｇ）を調製した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４２Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８５９．４；実測値：８５９．３。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１７ − ５．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ − ４．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ − ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ − ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．３２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ − ２．０９ （ｍ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ − １．１７ （ｍ， ２２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９２ − ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）．

【0368】

（実施例６）
（１Ｓ，４Ｒ，４ａＳ，８Ｓ，１１Ｓ，１３Ｒ，２５ａＳ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１７−メトキシ−６，９−ジオキソ−２，３，４，４ａ，６，７，８，９，１２，１３，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１１Ｈ−１，４：１０，１３−ジメタノキノキサリノ［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ベンゾジオキサジアザ−シクロノナデシン−１１−カルボキサミドの調製。

【化198】

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【0369】

ステップ１〜３：実施例６の調製：４−２（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１、４ｍＬ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、５５ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で５．５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用い、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した（１５５ｍｇ、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２３．３；実測値：６２３．２）。次いで、この残渣をＴＨＦ（４．３ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１．７ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１４．５時間撹拌した。反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および１Ｍ水性のＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、残渣を生成し（１３９ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０９．３；実測値：６０８．９）、これを、さらなる精製なしで以下のステップでそのまま使用した。ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の以前のステップで得た生成物（５４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）と、中間体Ａ９（２８．４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液に、ＨＡＴＵ（４３．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）、１Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１７％〜４０％のアセトン）で精製することによって、非晶質の残渣を得、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥することによって、実施例６を得た。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８４５．４；実測値：８４５．２。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ − ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ − ５．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．９５ − ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１２ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ − ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ − ０．９６ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．９３ − ０．８１ （ｍ， １Ｈ）．

【0370】

（実施例７）
（１ａＲ，１ｂＳ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ，２３ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１ａ，１ｂ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ，２３，２３ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［３’，４’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化199】

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【0371】

ステップ１：７−１の調製：アミン塩酸塩１−２（２６８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ８（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．４３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を室温で１．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜３０％のアセトン）で精製することによって、７−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４４ＣｌＮ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４３．３；実測値：６４３．３。

【0372】

ステップ２：７−２の調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の７−１（１５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびカリウムビニルトリフルオロボレート（８４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＡｒで５分間スパージした。トリエチルアミン（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で６５分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって、７−２を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３５．３；実測値：６３５．２。

【0373】

ステップ３：７−３の調製：ビニルキノキサリン７−２（１１９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６０ｍＬ）に溶解させ、溶液をＡｒで１０分間スパージした。Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）溶液として添加し、生成した溶液をＡｒ下、８５℃で４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製することによって、７−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０７．３；実測値：６０７．３。

【0374】

ステップ４および５：７−４の調製：７−３（７４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１：１、３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、４５ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用い、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを以下の
ステップでそのまま使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０９．３；実測値：６０８．９）。この残渣をＴＨＦ（１．５ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（０．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃で７０分間撹拌した。次いで、反応を１Ｍの水性ＨＣｌ（１．１ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および０．３Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、７−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５．３；実測値：５９５．２。

【0375】

ステップ６：実施例７の調製：ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の酸７−４（３６．６ｍｇ、０．０６１５ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５６μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液にＨＡＴＵ（３５．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．２Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜４５％のアセトン）で精製することによって、非晶質の残渣を得、これを水およびＭｅＣＮから凍結乾燥することによって、実施例７を得た。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３１．４；実測値：８３１．３。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２０ − ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ − ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ − ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ − ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ − ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ − ０．８０ （ｍ， ２８Ｈ）， ０．６６ − ０．５６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0376】

（実施例８）
（１ａＲ，１ｂＳ，５Ｓ，８Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ，２３ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１ａ，１ｂ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ，２３，２３ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［３’，４’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの調製。

【化200】

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【0377】

ステップ６の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例７と同様の方式で実施例８を調製した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．７９分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８４５．４；実測値：８４５．２。^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１７ − ５．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ − ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ − ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ − １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．１３ （ｍ， １７Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ − ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６５ − ０．５５ （ｍ， １Ｈ）， ０．４９ − ０．３７ （ｍ， １Ｈ）．

【0378】

（実施例９）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化201】

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【化202】

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【0379】

ステップ１：９−１の調製：中間体Ｃ４（３６１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４８９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、ＡＩＭＳ ｆｉｎｅ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および炭酸セシウム（６５１ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中に溶かし、８０℃に終夜加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することによって、９−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４８０．１９；実測値：４８０．３０。

【0380】

ステップ２：９−２の調製：９−１（３９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、Ａｒ雰囲気下２３℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２１２μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０分後、生成した混合物を真空中で濃縮することによって、トリフル酸塩として中間体９−２を得、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８０．１４；実測値：３８０．２２。

【0381】

ステップ３：９−３の調製：９−２（４３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。４０時間後，反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）で精製することによって、９−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６７１．３２；実測値：６７１．５１。

【0382】

ステップ４：９−４の調製：９−３（３００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（３３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０分間追加の脱気を行った。生成した溶液をＡｒ下で７５分間還流させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘを使用）で精製することによって、９−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４３．２９；実測値：６４３．４４。

【0383】

ステップ５および６：９−５の調製：９−４（２２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、３８ｍｇ）を添加した。反応の雰囲気をＨ_２に置き換え、反応物を１ａｔｍのＨ_２下、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これを、さらに２日間、反応条件下に再び曝した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４５．３０；実測値：６４５．５１）。この残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（７１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、９−５の残渣を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３１．２９；実測値：６３１．４６）。

【0384】

ステップ７：実施例９の調製：ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の９−５（５６．８ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３９．３ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。２０分後、溶液をそのまま逆相ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８ １１０Åカラム、５０〜１００％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）で精製し、凍結乾燥することによって、実施例９のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８６７．３３；実測値：８６７．４５。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０４ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ − ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ − ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ − １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ − １．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ − １．０２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．６０ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0385】

（実施例１０）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化203】

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【0386】

ステップ７の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ１０を使用して、実施例９と同様の方式で実施例１０を調製した。実施例１０をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９１分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５１Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８７９．３５；実測値：８７９．６３。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ − ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ − ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ − １．８８ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．６２ − １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ − １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ − １．０３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９６ − ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５４ （ｑｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0387】

（実施例１１）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロ−プロピル］−１５−フルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサ−デカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化204】

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【0388】

ステップ１。１１−１の調製。中間体Ｃ３（５０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（５２４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７５９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）と合わせ、次いでＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。撹拌反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１１−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１４ＣｌＦＮ_３Ｏ_３に対する［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋の計算値：３２６．０７；実測値：３２６．６８。

【0389】

ステップ２。１１−２の調製。カルバメート１１−１（４０９ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮することによって、アミン塩酸塩１１−２を生成し、さらなる精製なしでこれを続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１４ＣｌＦＮ_３Ｏ_３に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３２６．０７；実測値：３２６．５２。

【0390】

ステップ３。１１−３の調製。アミン塩酸塩１１−２（０．９６０ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ３（２２９ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を合わせ、ＢＥＰ（２３１ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（４．５ｍＬ）、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌混合物を５０℃に２．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、アミド１１−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４１ＣｌＦＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３１．２７；実測値：６３１．９８。

【0391】

ステップ４。１１−４の調製。クロロキノキサリン１１−３（３３６ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（１０７ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（４３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３．５時間還流で撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、ビニルキノキサリン１１−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４４ＦＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２３．３２；実測値：６２３．４５。

【0392】

ステップ５。１１−５の調製。ビニルキノキサリン１１−４（１９１ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６１ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（２１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２を２０分間バブリングさせながら混合物を脱気し、１．５時間加熱して還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１１−５を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４０ＦＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５．２９；実測値：５９５．４６。

【0393】

ステップ６および７。１１−６の調製。大環状分子１１−５（１５５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、４７ｍｇ）を添加し、Ｈ_２を懸濁液に通し、４分間バブリングした。撹拌した反応混合物を１ａｔｍのＨ_２下で５２分間維持してからセライトで濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４２ＦＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９７．３１；実測値：５９７．３６）。この残渣（理論的に０．２６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１２．５時間撹拌し、次いで、１０％水性ＨＣｌ４０ｍＬが中に入っている分離器に注ぎ入れた。水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、カルボン酸１１−６を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_４０ＦＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８３．２９；実測値：５８３．２９。

【0394】

ステップ８。実施例１１の調製。カルボン酸１１−６（１１０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を中間体Ａ１０（８６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２．５時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として実施例１１を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：９．０５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５２Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３３．３５；実測値：８３３．１７。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．７， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １８．５， １２．７， ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ − １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ − １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７２ − １．１５ （ｍ， １５Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．９７ − ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５５ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）．

【0395】

（実施例１２）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−フルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザ−シクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化205】

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【0396】

ステップ８の中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ９を使用して、実施例１１と同様の方式で実施例１２を調製した。分取ＨＰＬＣによる精製後、実施例１２のＴＦＡ塩（２４ｍｇ）を単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５０Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８１９．３４；実測値：８１９．３４。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．９， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ − ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０５ − ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ − ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ − １．９１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ − １．１５ （ｍ， １２Ｈ）， １．１５ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １１Ｈ）， ０．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）．

【0397】

（実施例１３）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２０Ｅ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化206】

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【0398】

ステップ１：１３−１の調製：中間体Ｃ５（２１３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（３９４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中で合わせ、８０℃に３時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。セライトパッドを酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１３−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_５に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７５．４７；実測値：４７５．１０。

【0399】

ステップ２：１３−２の調製：１３−１（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を室温でゆっくりと添加した。２．５時間後、生成した混合物を真空中で濃縮することによって、ＨＣｌ塩としてプロリン１３−２を得、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３７５．３５；実測値：３７５．１０。

【0400】

ステップ３：１３−３の調製：１３−２（３２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（０．７１ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１６時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１３−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４１Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６に対する［Ｍ］^＋の計算値：６６５．７３；実測値：６６５．９３。

【0401】

ステップ４：１３−４の調製：ジエン１３−３（２９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＥ（８０ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（３２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて１０分間追加の脱気を行った。生成した溶液をＡｒ下で２時間還流させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１３−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_３７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_６に対する［Ｍ］^＋の計算値：６３７．６７；実測値：６３７．９５。

【0402】

ステップ５および６：実施例１３の調製：１３−４（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、残渣を生成し、これを、さらなる精製なしで続いて使用した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のこの残渣（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間後、溶液を逆相ＨＰＬＣでそのまま精製し、凍結乾燥されることによって、実施例１３のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．５５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４７Ｆ_４Ｎ_７Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ］^＋の計算値：８７３．９１；実測値：８７３．８９。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ，１Ｈ）， ８．１８ （ｄ，１Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．３０−６．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．３３ （ｍ， １０Ｈ）， １．０５ − ０．９１ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８８ （ｍ， ２Ｈ）． ０．６２ − ０．４７ （ｍ， ２Ｈ）．

【0403】

（実施例１４）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化207】

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【0404】

ステップ１：実施例１４の調製：実施例１３（８８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２０ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料をジオキサン（２．５ｍＬ）に再び溶解させ、ＤＤＱ（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後，溶液をそのまま逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥することによって、実施例１４のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６４分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４９Ｆ_４Ｎ_７Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ］^＋の計算値：８７５．９３；実測値：８７５．９８。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ，１Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， １Ｈ）， ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， ２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ）， ４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５５ − ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ − ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０１ − １．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．３３ （ｍ， １０Ｈ）， １．０５ − ０．９１ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｍ， ２Ｈ）． ０．５７ − ０．５１ （ｍ， ２Ｈ）．

【0405】

（実施例１５）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５，１６，１９，１９−テトラフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化208】

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【0406】

ステップ１：１５−１の調製：中間体Ｃ６（５７５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１（１．５５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍＬ）中で合わせ、７０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過に続いて、生成した溶液を真空中で濃縮した。生成した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、１５−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｆ_４Ｎ_３ＮａＯ_５に対する［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値：５０８．１５；実測値：５０８．２。

【0407】

ステップ２：１５−２の調製：１５−１（３９２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、真空中で濃縮することによって、ＨＣｌ塩として１５−２を得、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_１６Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_３に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８６．１１；実測値：３８６．１。

【0408】

ステップ３：１５−３の調製：１５−２（３９３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．３５ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。生成した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、１５−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４１Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６７７．３０；実測値：６７７．０４。

【0409】

ステップ４：１５−４の調製：１５−３（４５０ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＥ（１３３ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（５２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液をＮ_２下で３時間還流させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、１５−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４９．２５；実測値：６４９．２。

【0410】

ステップ５および６：１５−５の調製：１５−４（２７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２７０ｍｇ）を添加した。反応の雰囲気をＨ_２で置き換え、反応物を１ａｔｍのＨ_２下、室温で３時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空中で濃縮することによって、粗残渣を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３７Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６５１．２８；実測値：６５１．３）。この残渣をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。２Ｎの水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、１５−５の残渣を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３７Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３７．２６；実測値：６３７．３）。

【0411】

ステップ７：実施例１５の調製：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１５−５（３７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（２１．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２６μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥することによって、実施例１５のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４７Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８７３．３１；実測値：８７３．０９。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ） ２．６２ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２ − ２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ − ２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ − １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ − １．１５ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ − ０．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ − ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ − ０．３５ （ｍ， １Ｈ）．

【0412】

（実施例１６）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−（ジフルオロメトキシ）−１９，１９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化209】

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【0413】

ステップ１：１６−１の調製：中間体Ｃ７（４２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（９０６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（４１０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温で４０時間撹拌し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成した溶液を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。生成した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、置換キノキサリン１６−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２５Ｆ_４Ｎ_３ＮａＯ_６に対する［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値：５３８．１６；実測値：５３７．９３。

【0414】

ステップ２：１６−２の調製：置換キノキサリン１６−１（５９０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジオキサン（５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを添加した。生成した混合物を室温で終夜撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、１６−２を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_１８Ｆ_４Ｎ_３Ｏ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４１６．１２；実測値：４１５．９６。

【0415】

ステップ３：１６−３の調製：プロリン塩酸塩１６−２（４２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、中間体Ｂ５（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２４ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ_２ＮＥｔ（１．３５ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１８時間後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、生成した残渣を精製することによって、アミド１６−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３５Ｈ_４３Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：７０７．３；実測値：７０７．３。

【0416】

ステップ４：１６−４の調製：プロリンアミド１６−３（３５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（５０ｍｇ、０．０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液をＮ_２下で１時間還流させた。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製することによって、オレフィン１６−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_３９Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６７９．３；実測値：６７９．２。

【0417】

ステップ５：１６−５の調製：オレフィン１６−４（２２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２２０ｍｇ）を添加した。反応の雰囲気をＨ_２に置き換え、反応物を１ａｔｍのＨ_２下、室温で３時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、これをＥｔＯＨで洗浄し、合わせた有機物を真空中で濃縮した。生成した残渣を、ＨＰＬＣにより精製することによって、１６−５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４１Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６８１．３；実測値：６８１．３。

【0418】

ステップ６：１６−６の調製。プロリンエステル１６−５をＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。２ＮのＬｉＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、混合物を２３℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）での抽出に続いて、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、残渣の１６−６を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３９Ｆ_４Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６６７．３；実測値：６６７．３。

【0419】

ステップ７：実施例１６の調製：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のカルボン酸１６−６（６７．９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および中間体Ａ９（３７ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７７μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応混合物を終夜撹拌し、次いでＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥することによって、実施例１６のＴＦＡ塩を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．７５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_４９Ｆ_６Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：９０３．３２；実測値：９０３．１４。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ − ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ７２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．７， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ − ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ − ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ − ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ − ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ − １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ − １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２ − １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ − １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ − １．１８ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）， １．０５ − ０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５８ − ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ − ０．３６ （ｍ， １Ｈ）．

【0420】

（実施例１７）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザ−シクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化210】

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【化211】

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【0421】

ステップ１。１７−１の調製：ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中に中間体Ｃ８（０．９４ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．４８ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を含んでいる混合物を、Ａｒの雰囲気下、８５℃で２時間激しく撹拌した。次いで、セライトのパッドを通して反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１７−１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２５Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４４９．２；実測値：４５０．７。

【0422】

ステップ２。１７−２の調製：置換キノキサリン１７−１のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、２５ｍＬ、９８．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５時間撹拌した。粗製の反応物を真空中で濃縮することによって、１７−２を得、これをそれに続くステップでさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_１７Ｆ_２Ｎ_３Ｏ_５に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４９．１；実測値：３５０．１。

【0423】

ステップ３。１７−３の調製：プロリンＨＣｌ塩１７−２（１．００ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２６ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ中の中間体Ｂ５（０．８２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４８ｍＬ、１４．２６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。４０時間後、反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、１７−３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４０．３１；実測値：６４１．３６。

【0424】

ステップ４。１７−４の調製：ジエン１７−３（１．３８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＣＥ（４３０ｍＬ）溶液に、Ｚｈａｎ １Ｂ触媒（１５８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を添加し、追加の１時間脱気した。生成した反応混合物をＡｒ下で１時間還流させ、室温まで冷却し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１７−４を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１２．２８；実測値６１３．３１。

【0425】

ステップ５。１７−５の調製：大環状分子１７−４（１．１８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、５００ｍｇ）を添加した。反応容器をＨ_２で２回パージし、１ａｔｍのＨ_２下、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を５０℃に加熱し、追加の２４時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をジオキサン（２５ｍＬ）中に再び溶解させ、ＤＤＱ（５２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶媒を真空中で除去し、生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１７−５を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４０Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１４．２９；実測値：６１５．１７）。

【0426】

ステップ６。１７−６の調製：大環状分子１７−５（１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（１．０Ｍ、２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）および１Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空中で濃縮することによって、残渣として１７−６を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６００．２８；実測値：６０１．１６）。

【0427】

ステップ７。実施例１７の調製：ＭｅＣＮ（７ｍＬ）中のカルボン酸１７−６（３５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（２５９ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３２３ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４２μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。４５分後、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、次いでシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。ＴＦＡを添加し、試料を凍結乾燥することによって、実施例１７のＴＦＡ塩を得た。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．７７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５１Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８５１．９３；実測値：８５１．３１。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， １Ｈ）， ５．９１ （ｔｄ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３８ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５１ − ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ − １．９４ （ｍ， ５Ｈ）， １．８７ − １．２９ （ｍ， １５Ｈ）， １．０８ − １．０１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ − ０．４３ （ｍ， １Ｈ）．

【0428】

（実施例１８）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化212】

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【0429】

ステップ７の中間体Ａ１０の代わりに中間体Ａ９を使用して、実施例１７と同様の方式で実施例１８を調製した。実施例１８（２３４ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４９Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３７．３３；実測値：８３７．２６。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３（ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔ， １Ｈ）， ５．９１ （ｄｔ， １Ｈ）， ５．３６（ｄ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， １Ｈ）， ４．３７ − ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９３ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ − ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ − １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０ − １．２５ （ｍ， １３Ｈ）， １．０８ − １．０１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５３ − ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．４４ − ０．４３ （ｍ， １Ｈ）．

【0430】

（実施例１９）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化213】

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【0431】

ステップ１。１９−１の調製。中間体Ｃ９（１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル（１．０６ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでセライトのパッドを通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃですすいだ。濾液と洗液を合わせ、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、置換キノキサリン１９−１を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３に対する［Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ］^＋の計算値：３４２．０４；実測値：３４２．０４。

【0432】

ステップ２。１９−２の調製。置換キノキサリン１９−１（４２５ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２．５時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮することによって、プロリン塩酸塩１９−２を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４２．０４；実測値：３４２．１１。

【0433】

ステップ３。１９−３の調製。アミン塩酸塩１９−２（０．９６１ｍｍｏｌ）を中間体Ｂ３（３４８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＢＥＰ（３１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で１．５時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、アミド１９−３を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４１Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６４７．２４；実測値：６４７．３５。

【0434】

ステップ４。１９−４の調製。クロロキノキサリン１９−３（２８１ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（８７ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ付加体（３５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．０９１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌反応混合物を１時間加熱して還流させ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機混合物をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、ビニルキノキサリン１９−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４４ＣｌＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３９．２９；実測値：６３９．８６。

【0435】

ステップ５および６。１９−５の調製。ビニルキノキサリン１９−４（２０３ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（６４ｍＬ）中でＺｈａｎ触媒−１Ｂ（２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）と合わせた。２０分間Ｎ_２をバブリングさせて懸濁液を脱気し、次いで４０分間加熱して還流させた。室温まで冷却後、混合物を真空中で濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、大環状分子１９−５を生成した（１１０ｍｇ；ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４０ＣｌＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１１．２６；実測値：６１１．３０）。この残渣（１０９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解させ、５％のＲｈ／Ａｌ_２Ｏ_３（４０ｍｇ）で処理した。Ｈ_２を懸濁液に通し、１分間バブリングし、次いで反応混合物をＨ_２雰囲気下で１時間撹拌した。この期間の後、さらなる５％Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３（８０ｍｇ）を反応混合物に添加した。Ｈ_２を懸濁液に通し、１分間バブリングし、反応混合物をＨ_２雰囲気下で追加の１時間撹拌した。セライトを通して反応混合物を濾過し、次いで真空中で濃縮することによって、メチルエステル１９−５を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４２ＣｌＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１３．２８；実測値：６１３．２９。

【0436】

ステップ７。１９−６の調製。メチルエステル１９−５（０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ（Ｈ_２Ｏ中１．０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、ＴＨＦを除去した。残りの懸濁液を１０％ＨＣｌに注ぎ入れた。次いで、水層をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、カルボン酸１９−６を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_４０ＣｌＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９９．２６；実測値：５９９．０４。

【0437】

ステップ８。実施例１９の調製。ＤＭＦ（２ｍＬ）中で、カルボン酸１９−６（１１０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＡ９（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで１ｍＬのＨ_２Ｏの添加によりクエンチした。水性懸濁剤を濾過し、ＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として実施例１９を生成した。この材料は不純物を含有していたので、これをＥｔＯＡｃに溶解させ、有機溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄（２×）することによって、材料の塩基を遊離塩基にした。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、実施例１９を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：９．３０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_５０ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３５．３１；実測値：８３５．４４。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９３ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ − ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｍ， Ｊ ＝ ６２．１， ３１．３， ５．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ − ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １１．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ − ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， １０．２， ３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ − １．２０ （ｍ， １３Ｈ）， １．１７ − ０．９７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９７ − ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５４ − ０．４５ （ｍ， １Ｈ）．

【0438】

（実施例２０）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１９，１９−ジフルオロ−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−９−カルボキサミドの調製。

【化214】

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【0439】

ステップ７の中間体Ａ９の代わりに中間体Ａ８を使用して、実施例９と同様の方式で実施例２０を調製した。実施例２０（９．４ｍｇ）をＴＦＡ塩として単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．９０分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４２Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８９５．３６；実測値：８９５．６４。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１５ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５７．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ − ２．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ − １．９１ （ｍ， ６Ｈ）， １．８４ − １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ − １．２５ （ｍ， １５Ｈ）， １．０６ （ｓ， １０Ｈ）， ０．９６ − ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５９ − ０．４８ （ｍ， ２Ｈ）．

【0440】

（実施例２１）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２３ａＲ，２３ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（シクロプロピルスルホニル）カルバモイル］−２−（ジフルオロメチル）シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７−ジオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，１９，２０，２１，２２，２３，２３ａ，２３ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノリン−９−カルボキサミドの調製。

【化215】

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【0441】

ステップ１。２１−１の調製。中間体Ｃ１０（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の懸濁液としての中間体Ｄ１（１．５１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．９２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）と合わせ、４０℃に温めた。１６時間後、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、２１−１を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２６ＢｒＮ_２Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４８１．１０；実測値：４８０．９５。

【0442】

ステップ２。２１−２の調製。ブロモキノリン２１−１（１．４８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をカリウムビニルトリフルオロボレート（６１８ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（１２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を撹拌しながら１．５時間還流させ、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、ビニルキノリン２１−２を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４２９．２０；実測値：４２９．４４。

【0443】

ステップ３。２１−３の調製。ビニルキノリン２１−２（９２０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）で処理した。室温で３時間撹拌後、反応混合物を真空中で濃縮することによって、アミン塩酸塩２１−３を生成し、これをさらなる精製なしで続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_１８Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３２９．１５；実測値：３２９．２。

【0444】

ステップ４。２１−４の調製。アミン塩酸塩２１−３（３５８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および中間体Ｂ３（３１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を合わせ、ＢＥＰ（２８９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）で処理した。４０℃で１．５時間撹拌後、追加のＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を追加の３０分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順次洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、アミド２１−４を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３６Ｈ_４８Ｎ_３Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３４．３５；実測値：６３４．４７。

【0445】

ステップ６。２１−５の調製。ビニルキノリン２１−４（３５８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｚｈａｎ触媒−１Ｂ（４１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理した。Ｎ_２を３０分間バブリングさせて混合物を脱気し、４５分間加熱して還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、大環状分子２１−５を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０６．３２；実測値：６０６．１６。

【0446】

ステップ６および７。２１−６の調製。大環状分子２１−５（２３５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％Ｐｄ、２００ｍｇ）を添加し、Ｈ_２を懸濁液に通し、２分間バブリングした。撹拌した反応混合物を１ａｔｍのＨ_２下で４５分間維持してから、セライトで濾過し、真空中で濃縮した。この残渣をさらなる精製なしで続いて使用した。（ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４２ＦＮ_４Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９７．３１；実測値：５９７．３６）。この残渣（理論的に０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（３ｍＬ）、およびＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。１Ｎ ＨＣｌで混合物をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することによって、カルボン酸２１−６を生成し、これをさらなる精製なしで続いて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_３Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９４．３２；実測値：５９４．５０。

【0447】

ステップ８。実施例２１の調製。カルボン酸２１−６（１７５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を中間体Ａ９（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１．５時間撹拌し、追加のＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、およびブラインで洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をＨＰＬＣで精製することによって、ＴＦＡ塩として実施例２１を生成した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：９．１７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５４Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３０．３６；実測値：８３０．５５。^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ − ２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ − ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ − １．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ − １．１８ （ｍ， １３Ｈ）， １．１６ − １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．６２ − ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）．

【0448】

（実施例２２）
（３３Ｒ，３５Ｓ，９１Ｓ，９３Ｒ，９４Ｒ，９５Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−４，７−ジオキソ−２，８−ジオキサ−６−アザ−１（２，３）−ベンゾ［ｆ］キノキサリナ−３（３，１）−ピロリジナ−９（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロテトラデカファン−３５−カルボキサミドの調製。

【化216】

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【0449】

ステップ１の中間体Ｃ３の代わりに、中間体Ｃ１３を使用して、実施例１１と同様に実施例２２を調製した。実施例２２をＴＦＡ塩（５３ｍｇ）として単離した。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：９．６３分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５５Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８６５．３８；実測値：８６５．５１。

【0450】

（実施例２３）
（３３Ｒ，３５Ｓ，９１Ｓ，９３Ｒ，９４Ｒ，９５Ｓ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−シアノ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）カルバモイル）シクロプロピル）−４，７−ジオキソ−２，８−ジオキサ−６−アザ−１（２，３）−キノキサリナ−３（３，１）−ピロリジナ−９（３，４）−ビシクロ［３．１．０］ヘキサナシクロテトラデカファン−３５−カルボキサミドの調製。

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【0451】

ステップ１の中間体Ｃ３の代わりに中間体Ｃ１１を使用して、中間体１１−５のように中間体２３−１を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４７Ｎ_４Ｏ_２に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６８３．３４；実測値：６８３．３９。

【0452】

ステップ１。２３−２の調製：エタノール（４６ｍＬ）および酢酸エチル（４６ｍＬ）中の中間体２３−１（３１８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物を１０％パラジウム担持炭素（３１８ｍｇ）上で水素化した。４時間後、混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜６０％酢酸エチル）で精製することによって、２３−２（２４５ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５．３１；実測値：５９５．２３。

【0453】

ステップ２。２３−３の調製：ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中の中間体２３−２（２４５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴中で冷やしてから、トリエチルアミン（０．４５９ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ））を添加し、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．１０４ｍＬ、０．６１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、室温にした。完了したら，反応を水でクエンチし、生成物を酢酸エチルへと抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜７５％酢酸エチル）で精製することによって、２３−３（２４５ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：７２７．２６；実測値：７２７．３３。

【0454】

ステップ３。２３−４の調製：ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、中間体２３−３（１５８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、エーテル中２．０Ｍのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５．１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および９８％のシアン化亜鉛（５１．０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いで８０℃で３０分間加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。生成した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜７０％酢酸エチル）で精製することによって、２３−４（１２２ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_５Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０４．３１；実測値：６０４．０３。

【0455】

ステップ４。２３−５の調製：テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の中間体２３−４（１２０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を水酸化リチウム一水和物（３３．３６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で処理した。６時間後、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。生成した残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、２Ｎ塩酸を滴下添加することによって、酸性度を確実にした。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって、２３−５（１０１ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４０Ｎ_５Ｏ_６に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９０．３０；実測値：５９０．１５。

【0456】

ステップ５。２３−６の調製：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のカルボン酸２３−５（９５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（５９ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（７４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１３μＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１０分後、溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２３のＴＦＡ塩を得た。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．８６分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５２Ｆ_４Ｎ_７Ｏ_８Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８４０．１７７；実測値：８４０．２９。

【0457】

（実施例２４）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２４ａＲ，２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−４，７，１８−トリオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ，２４ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキサミドの調製。

【化218】

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【0458】

ステップ１の中間体Ｃ８の代わりに中間体Ｃ１２を使用して、中間体１７−４のように中間体２４−１を調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４０ＣｌＮ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２７．２６；実測値：６２７．１０。

【0459】

ステップ１：２５−１および２４−２の調製。大環状オレフィン２４−１（０．５７４ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた。Ａｒで脱気後、５％のＲｈ／Ａｌ（０．１２ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１ａｔｍで２４時間水素化した。セライトを通す濾過、濃縮、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％〜２５％酢酸エチルの勾配）により、中間体２４−２（２４ｍｇ）および中間体２５−１（３８５ｍｇ）を得た。２５−１に対して、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４２ＣｌＮ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２９．２７；実測値：６２９．２８。２４−２に対して、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５．３１；実測値：５９４．９１。

【0460】

ステップ２。２４−３の調製：メタノール（１ｍＬ）中の中間体２４−２（２４ｍｇ）の混合物を１Ｎ 水酸化リチウム（０．２５ｍＬ）で処理した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって、２４−３（２５ｍｇ）を生成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_４１Ｎ_４Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８１．３０；実測値：５８１．０３。

【0461】

ステップ３。実施例２４の調製：ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のカルボン酸２４−３（２５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および中間体Ａ１０（１６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。１０分後、溶液をギ酸（０．５ｍＬ）で処理し、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２４のＴＦＡ塩を得た（１１．７ｍｇ）。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．７２分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_５３Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８３１．９５；実測値：８３１．３６。

【0462】

（実施例２５）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２４ａＲ，２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−シアノ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−４，７，１８−トリオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ，２４ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキサミドの調製。

【化219】

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【0463】

ステップ１。２５−２の調製。中間体２５−１（０．３１５ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（０．１５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、Ａｒで１５分間脱気した。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（ｏ）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で４５分間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％〜８０％酢酸エチルの勾配）で精製することによって、中間体２５−２（０．４５６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３８Ｈ_５４ＢＮ_４Ｏ_９に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：７２１．４０；実測値：７２１．２０。

【0464】

ステップ２。２５−３の調製。ＴＨＦ（４ｍＬ）および０．５Ｎの水酸化ナトリウム（４ｍＬ）中の２５−２（０．３６０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を過酸化水素（３５％、４８５．４８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８１ｍｌ、５．８１ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、反応を１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中５％〜１００％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより２５−３（２２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_４３Ｎ_４Ｏ_８に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１１．３１；実測値：６１１．１４。

【0465】

ステップ３。２５−４の調製。２５−３（０．１０４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍｌ、１．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）氷冷溶液を、塩化メチレン中１Ｍのトリフルオロメタンスルホン酸無水物溶液（０．０４３ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）で、滴下により処理した。３時間の撹拌後、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン中２５％〜７５％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより、２５−４（１２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_１０Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：７４３．２６；実測値：７４３．０６。

【0466】

ステップ４。２５−５の調製。ＤＭＦ（１．７ｍＬ）中の大環状分子トリフレート２５−４（１２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛、９８％（３９．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気した。反応物を８０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中５％〜７０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって、中間体２５−５（９４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４２Ｎ_５Ｏ_７に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２０．３１；実測値：６２０．０９。

【0467】

ステップ５および６。実施例２５の調製。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２５−５（９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって、粗製のカルボン酸（８７ｍｇ）を得た。この残渣をＨＡＴＵ（６５．５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）で処理し、次いでＡ１０（５３ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。２５分後、数滴のギ酸およびメタノールを総量１．２ｍＬまで添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２５のＴＦＡ塩を得た（７５ｍｇ）。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６５分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５２Ｆ_２Ｎ_７Ｏ_９Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８５６．３５；実測値：８５５．９５。

【0468】

（実施例２６）
（１ａＳ，２ａＲ，６Ｓ，９Ｓ，１１Ｒ，２４ａＲ，２４ｂＳ）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−１５−メトキシ−４，７，１８−トリオキソ−１ａ，２，２ａ，４，５，６，７，１０，１１，２０，２１，２２，２３，２４，２４ａ，２４ｂ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，９Ｈ，１８Ｈ−８，１１−メタノシクロプロパ［４’，５’］シクロペンタ［１’，２’：１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−９−カルボキサミドの調製。

【化220】

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【0469】

ステップ１。２６−１の調製。２５−３（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ヨードメタン（０．０３ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７４．６８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相を濃縮することによって、粗製の２６−１、１０５ｍｇ（９３．３％）を得、これをそのままステップ２で続けて使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_３３Ｈ_４５Ｎ_４Ｏ_８に対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２５．３２；実測値：６２５．１８。

【0470】

ステップ２および３。実施例２６の調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２６−１（１０５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。３．５時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルへと抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、次いで真空下でさらに乾燥させることによって、粗製のカルボン酸（１０３ｍｇ）を得た。この残渣をＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．７ｍＬ）で処理し、次いでＡ１０（６１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１７ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、数滴のギ酸およびメタノールを総量１．２ｍＬまで添加し、生成物を逆相ＨＰＬＣで精製することによって、実施例２６のＴＦＡ塩（２３ｍｇ）を得た。分析ＨＰＬＣ ＲｅｔＴｉｍｅ：８．６７分。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ^＋（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_５５Ｎ_６Ｏ_１０Ｓに対する［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：８６１．３７；実測値：８６１．０８。

【0471】

生物活性
遺伝子型１ａ、２ａ、および３のＮＳ３プロテアーゼの発現および精製
ＮＳ３プロテアーゼ発現プラスミドの生成
遺伝子型１ｂ（ｃｏｎ−１株）ＨＣＶＮＳ３ プロテアーゼドメインのコード配列を、Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴレプリコン（Ｒｅｂｌｉｋｏｎ、Ｍａｉｎｚ、Ｇｅｒｍａｎｙ）をコードしているプラスミドからＰＣＲ増幅した。５’−ＰＣＲプライマーは、Ｎ末端Ｋ_３ヘキサヒスチジンタグをコードし、インフレーム組換え型Ｔｏｂａｃｃｏ Ｅｔｃｈウイルス（ｒＴＥＶ）プロテアーゼ切断部位をＮＳ３コード配列に挿入するように設計されていた。生成したＤＮＡフラグメントを、ｐ２８−Ｎ６Ｈ−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）１ｂを生成するｐＥＴ２８タンパク質発現ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）へとクローン化した。

【0472】

遺伝子型３ ＨＣＶプロテアーゼドメインに対するコード配列を、Ｔｉｔａｎ Ｏｎｅ Ｔｕｂｅ ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用してＲＴ−ＰＣＲで増幅し、ＱＩＡｍｐ ＵｌｔｒａＳｅｎｓ ウイルスキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）を使用して、ＨＣＶ−陽性ヒト血清（ＢＢＩ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ＭＡ）からＲＮＡ抽出した。５’ＰＣＲプライマーは、Ｎ末端ヘキサヒスチジンタグをコードし、インフレームｒＴＥＶプロテアーゼ切断部位をＮＳ３プロテアーゼコード配列へ挿入するように設計されていた。生成したＤＮＡフラグメントは、発現ベクター、ｐ２８−Ｎ６Ｈ−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）１ａおよびｐ２８−Ｎ６Ｈ−Ｔｅｖ−ＮＳ３（１８１）３をそれぞれ生成するｐＥＴ２８へとクローン化した。

【0473】

ＮＳ３プロテアーゼタンパク質の発現
ＢＬ２１ＡＩ細菌（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を遺伝子型１ｂまたは３のＮＳ３発現ベクターを用いて形質転換し、これを使用して、５０μｇ／ｍｌカナマイシンを補充した１８Ｌの新鮮な２ＹＴ培地を含有する２０Ｌの発酵容器（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ ＢＢＩ Ｓｙｓｔｅｍ Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｌｅｈｅｍ、ＰＡ）に植菌した。細胞密度がＯＤ_６００＝１に到達した時点で、培養物の温度を３７℃から２８℃に低下させ、３０μＭ ＺｎＳＯ_４、１４ｍＭ Ｌ−アラビノースおよび１ｍＭ イソプロピルβ−Ｄ−チオガラクトシド（ＩＰＴＧ）の最終濃度の添加により誘導が直ちに開始された。誘導後４時間で、遠心分離により細胞を収集し、−８０℃で凍結したペレットとして保存した後で、ＮＳ３タンパク質精製を行った。

【0474】

ＮＳ３プロテアーゼの精製
遺伝子型１ｂ ＮＳ３プロテアーゼの精製
細胞ペレットを解凍し、５０ｍＭトリスｐＨ７．６、３００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホン酸（ＣＨＡＰＳ）、５％グリセロール、および２ｍＭ β−メルカプトエタノールを含有する溶解緩衝液中に１０ｍｌ／ｇ細胞を再懸濁させた。次いで、細胞懸濁液を超音波処理し、チーズクロスを通して濾過し、１８，０００ポンド／ｉｎ^２でのマイクロフルイダイザーに３回通した。生成した溶解物を１５５００ｒｐｍで４５分間遠心分離し、５容量のＮｉ緩衝液Ａ（５０ｍＭトリスｐＨ７．６、３００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ＣＨＡＰＳ、５％グリセロール、２ｍＭ β−メルカプトエタノール、５０ｍＭイミダゾール−ＨＣｌ）で予備平衡化した、ＨｉｓＴｒａｐ ＨＰカラム（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に上清を充填した。Ｎｉ緩衝液Ａプラス５００ｍＭイミダゾール−ＨＣｌの０〜１００％勾配でタンパク質を溶出し、画分を収集し、プールした。ＨｉｓＴｒａｐのプールをＳＰ−Ａ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．０、１０％グリセロール、２ｍＭジチオトレイトール（ＤＴＴ））で１：１０に希釈し、ＳＰ−Ａ緩衝液で平衡化したＨｉＴｒａｐ ＳＰ−ＨＰカラム（ＧＥ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）に充填した。ＮＳ３プロテアーゼを０〜１００％ＳＰ−Ｂ緩衝液（ＳＰ−Ａ緩衝液プラス１Ｍ ＮａＣｌ）勾配で溶出した。ＮＳ３を含有するＳＰ画分の濃縮したプールをアリコートし、液体窒素内で瞬間凍結し、−８０℃で保存した。

【0475】

遺伝子型３ ＮＳ３プロテアーゼの精製
遺伝子型３ ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの発現から収集した細菌性ペレットを溶解緩衝液（２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５緩衝液：１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ）を含有）中でホモジナイズし、１８，０００ポンド／ｉｎ^２でマイクロフルイダイザーに通した。ホモジナイズした細胞溶解物を３０，０００×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。生成したＰ１ペレットをＷａｓｈ ＢｕｆｆｅｒＩ（２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５：１％ＣＨＡＰＳを含有）で洗浄し、続いて１０，０００×ｇで、４℃で３０分間遠心分離した。生成したＰ２ペレットをＷａｓｈ ＢｕｆｆｅｒＩＩ（５０ｍＭ ＣＡＰＳ緩衝液、ｐＨ１０．８：２Ｍ ＮａＣｌおよび２Ｍ尿素を含有）で洗浄し、続いて３０，０００×ｇで、４℃で数分間遠心分離した。生成したＰ３ペレットをＳｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍｌの２５ｍＭトリス、ｐＨ７．５：１５０ｍＭ ＮａＣｌおよび８Ｍ尿素を含有）中に再懸濁させ、４℃で１時間インキュベートした。可溶化したタンパク質は、０．４５ミクロンフィルターに通した。タンパク質濃度を測定し、溶液を４０ｍＭ ＤＴＴに調整し、４℃で３０分間インキュベートし、次いで撹拌しながら、Ｒｅｆｏｌｄｉｎｇ Ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭトリス、ｐＨ８．５、０．８Ｍグアニジン−ＨＣｌ、０．４Ｍ Ｌ−アルギニン、１０ｍＭ ＺｎＳＯ_４）へ急速に希釈した。タンパク質溶液を４℃で終夜インキュベートすることによって、リフォールディングを可能にした。リフォールディングしたプロテアーゼを３０，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって、残渣の沈殿物を除去した。次いで、最終タンパク質濃度を測定し、ＮＳ３プロテアーゼをアリコートし、液体窒素内で瞬間凍結し、−８０℃で保存した。

【0476】

遺伝子型１ｂおよび３ａ ＮＳ３プロテアーゼに対するＫｉの決定。
遺伝子型１ｂおよび３ａウイルスの精製したＮＳ３プロテアーゼドメイン（アミノ酸１−１８１）を上記のように生成した。内部でクエンチした蛍光発生的デプシペプチド基質Ａｃ−ＤＥＤ（Ｅｄａｎｓ）−ＥＥＡｂｕΨ［ＣＯＯ］ＡＳＫ（Ｄａｂｃｙｌ）−ＮＨ_２およびＮＳ４Ａタンパク質コファクター（ＫＫＧＳＶＶＩＶＧＲＩＩＬＳＧＲＫＫ；ＮＳ４Ａペプチド）の疎水性コア残基を含有する合成ペプチドをＡｎａｓｐｅｃ、Ｉｎｃ．（Ｓａｎ Ｊｏｓｅ、ＣＡ）から入手した。他の化学薬品および生化学物質は試薬等級またはそれより良いものであり、標準的な供給元から購入した。

【0477】

反応は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、４０％グリセロール、０．０５％トリトンＸ−１００、１０ｍＭＤＴＴ、および１０％ＤＭＳＯからなる緩衝液中で、室温で実行した。最終アッセイ溶液は、５０ｐＭ ＮＳ３遺伝子型１ｂプロテアーゼまたは２００ｐＭ遺伝子型３ａプロテアーゼ、２０μＭ ＮＳ４Ａペプチド、および４μＭ基質（遺伝子型１ｂ）または２μＭ基質（遺伝子型３ａ）を含有した。阻害剤濃度は、３倍希釈物中で１００ｎＭから５ｐＭまで変化し、阻害剤対照は含まれていなかった。

【0478】

２０×最終濃度でＤＭＳＯ中に化合物希釈物を作った。反応混合物を９６−ウェルアッセイプレート内に調製した。アッセイ緩衝液（両方の試薬を、４×最終濃度で有する２５μＬ容量）中の酵素およびＮＳ４Ａペプチドの溶液をアッセイ緩衝液（４５μＬ）および阻害剤またはＤＭＳＯのいずれか（５μＬ）と混合し、室温で１時間予備インキュベートした。４×最終濃度の基質溶液（２５μＬ）の添加により反応を開始した。プレートを５〜１０秒の間激しく混合し、反応を９０分間進行させた。励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４９０ｎｍを用いて、Ｔｅｃａｎ ＩｎｆｉｎｉＴｅ Ｍ１０００またはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチモードプレートリーダーを使用して、９０〜１２０分の間の反応時間で、３０ｓごとに蛍光を測定した。

【0479】

基質の添加後９０〜１２０分間の時間枠内で、定常状態において、プログレス曲線から速度を計算した。Ｋ_ｉを決定するために、阻害剤濃度の関数として速度をプロットし、データを方程式１にフィットさせて（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｊ． Ｆ．、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ、１９６９年、１８５巻、２６９〜２８６頁）、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５を使用してＫ_ｉ^ａｐｐを計算した。活性のある酵素の画分を、公知の強力な阻害剤を用いた活性サイト滴定により決定した。Ｋ_ｉ^ａｐｐ／（１＋［［Ｓ］／Ｋ_ｍ］）からＫ_ｉを計算した。

【数1】

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【0480】

細胞ベースの抗ＨＣＶ活性の評価：
安定したサブゲノムＨＣＶレプリコン細胞系と一時的にトランスフェクトしたＨＣＶレプリコン細胞の両方において抗ウイルス力（ＥＣ_５０）を決定した。半数効果濃度（ＥＣ_５０）という用語は、以下に特定された曝露時間後、ベースラインと最大値との間の半分の応答を誘発する薬物の濃度を指す。

【0481】

遺伝子型１ａ、１ｂ、２ａ、３ａ、および４ａに対する安定したサブゲノムＨＣＶレプリコンを、Ｌｏｈｍａｎｎら、（Ｌｏｈｍａｎｎ Ｖ、Ｋｏｒｎｅｒ Ｆ、Ｋｏｃｈ Ｊら、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡｓ ｉｎ ａ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年；２８５巻：１１９〜３頁）に記載されているようにＨｕｈ−７由来の細胞において確立した。各安定した細胞系は、選択可能なネオマイシン耐性遺伝子に融合し、続いてＥＭＣＶ ＩＲＥＳおよびＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ５Ｂコーディング領域に融合するヒト化Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ（ｈＲＬｕｃ）レポーター遺伝子をコードするバイシストロニックＨＣＶレプリコンを含有する。ＨＣＶレプリコンを構成的に発現する細胞の選択を、選択抗生物質、ネオマイシン（Ｇ４１８）の存在下で達成した。細胞内のＨＣＶ複製レベルに対するマーカーとしてルシフェラーゼ活性を測定した。

【0482】

遺伝子型１ａの安定したレプリコンは、Ｈ７７ ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｐ１４９６ＬおよびＳ２２０４Ｉを含有した。遺伝子型１ｂの安定したレプリコンは、Ｃｏｎ１ ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｅ１２０２Ｇ、Ｔ１２８０Ｉ、およびＫ１８４６Ｔを含有した。遺伝子型２ａの安定したレプリコンは、ＪＦＨ−１ ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異を必要としなかった。遺伝子型３ａの安定したレプリコンは、Ｓ５２ ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｐ１１２１Ｌ、Ａ１１９８ＴおよびＳ２２１０Ｉを含有した（遺伝子型１におけるＳ２２０４Ｉと同等）。遺伝子型４ａの安定したレプリコンは、ＥＤ４３ ＨＣＶ株から誘導し、適応性変異Ｑ１６９１ＲおよびＳ２２０４Ｉを含有した。すべてのレプリコン細胞系は、Ｈｕｈ−７由来の細胞内で増殖させ、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および０．５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤｕｌｂｅｃｃｏ改質Ｅａｇｌｅ培地（ＤＭＥＭ）で維持した。
一時的にトランスフェクトしたＨＣＶレプリコンを、遺伝子型１ａ、１ｂ、３ａ、および遺伝子型１ｂにおけるＤ１６８Ａまたは遺伝子型１ａにおけるＲ１５５ＫのＮＳ３／４ａプロテアーゼ阻害剤耐性バリアントに対して確立した。一時的にトランスフェクトしたレプリコンもまたバイシストロニックサブゲノムレプリコンであるが、安定したレプリコンに存在するネオマイシン選択可能なマーカーを含有していない。これらのレプリコンはポリオウイルスＩＲＥＳをコードし、続いてｈＲＬｕｃレポーター遺伝子、ＥＭＣＶ ＩＲＥＳをコードし、最後にＨＣＶのＮＳ３−ＮＳ５Ｂコーディング領域をコードする。遺伝子型１ａ（Ｈ７７）および１ｂ（Ｃｏｎ１）野生型レプリコンは、同じ株から誘導し、上に列挙されたものと同じ適応性変異を含有した。遺伝子型３ａの一時的レプリコンは、上記のようにＳ５２ ＨＣＶ株から誘導したが、わずかに異なる適応性変異Ｐ１１１２Ｌ、Ｋ１６１５ＥおよびＳ２２１０Ｉを含有した。具体的には、安定した遺伝子型３ａレプリコンのプロテアーゼドメイン内の二次的適応性変異Ａ１１９８Ｔ（Ａ１６６Ｔ）は、複製効率にはいかなる作用も及ぼさずにＮＳ３ヘリカーゼ内で、Ｋ１６１５Ｅ（Ｋ５８３Ｅ）に置き換えられた。プロテアーゼドメイン内に位置するＡ１６６Ｔの除去は、プロテアーゼドメインを標的とする阻害剤に対するこのバリアントの影響を最小限に抑え、遺伝子型３ａに対する野生型により近いプロテアーゼドメインを表す。ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤変異をコードしている耐性レプリコンは、部位特異的な変異誘発により１ｂまたは１ａ野生型ＮＳ３遺伝子へ導入した。すべての一時的レプリコンからｉｎ ｖｉｔｒｏで転写されたＲＮＡは、エレクトロポレーションにより未処置の、Ｈｕｈ−７由来の細胞系へとトランスフェクトした。ルシフェラーゼ活性は、細胞内のＨＣＶ複製レベルに対するマーカーとして測定した。

【0483】

ＥＣ_５０アッセイを実施するため、各ＨＣＶレプリコンからの細胞を３８４−ウェルプレートに分配した。化合物をＤＭＳＯ中に１０ｍＭの濃度で溶解させ、自動化したピペット操作機器を使用してＤＭＳＯで希釈した。自動化された機器を使用して、３倍段階希釈した化合物を直接細胞に添加した。ＤＭＳＯを陰性対照（溶媒；阻害なし）として使用し、プロテアーゼ阻害剤；ＮＳ５Ａ阻害剤およびヌクレオシド阻害剤を含む３種のＨＣＶ阻害剤の組合せを、陽性対照（１００％阻害）として濃度＞１００×ＥＣ_５０で使用した。７２時間後、細胞を溶解させ、Ｒｅｎｉｌｌａルシフェラーゼ活性を製造業者（Ｐｒｏｍｅｇａ−Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）で推奨するように定量化した。非線形回帰を実施して、ＥＣ_５０値を計算した。

【0484】

結果は、表１および２に示されている：

【表1】

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【0485】

【表2】

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【0486】

表１および２におけるデータは、各化合物に対する各アッセイ時間の経過による平均値を表す。ある特定の化合物に対して、この計画の全期間にわたって複数のアッセイを行った。
医薬組成物

【0487】

以下はヒトにおける治療用または予防的使用のための、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を例示している。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化でんぷん １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射剤（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
リン酸二ナトリウム １２．０
リン酸一ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
（７．０〜７．５へのｐＨ調整） 適量
注射用の水 適量最大 １ｍＬ

【0488】

上記製剤は、製剤技術分野において周知の慣用的手順により得ることができる。

【0489】

刊行物、特許、および特許文献を含めたすべての参考文献は、あたかもこれらが個々に参考として援用されているかのように本明細書で参考として援用されている。本発明は、様々な特定のおよび好ましい実施形態ならびに技法を参照して記載されている。しかし、多くの変化形および修正形態は、本発明の趣旨および範囲内に留まりつつ、作成し得ることを理解すべきである。

【0490】

「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」という用語の使用ならびに本開示との関連での同様の言及（特に以下の特許請求の範囲との関連で）は、本明細書で別途指摘されていない限りまたは文脈が明確に矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含すると解釈される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書で別途指摘されていない限り、または文脈が別途明確に矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供されている任意のおよびすべての例、または例示的言語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、開示の内容をさらに例示することだけを意図し、特許請求の範囲の範囲に制限を課すものではない。明細書内のいかなる言語も、任意の特許請求されていない構成要素を本発明の開示の実施に必要不可欠であるようかのように示していると解釈されるべきではない。

【0491】

特許請求された発明を実施するために発明者に公知の最も良いモードを含めた、特許請求された開示の代替の実施形態が本明細書に記載されている。これらのうちで、開示された実施形態の変化形は、前述の開示を読めば当業者には明らかとなろう。発明者は、当業者が必要に応じてこのような変化形を利用する（例えば、特徴または実施形態を変化させるまたは組み合わせる）ことを予期し、発明者は、本明細書に具体的に記載されているものとは他のやり方で本発明が実施されることを意図している。

【0492】

したがって、本発明は、適用可能な法律により許可されているような、ここに添付された特許請求の範囲において列挙された主題のすべての修正形態および同等物を含む。さらに、上に記載されている構成要素の、そのすべての可能な変化形の任意の組合せは、本明細書で別途指摘されていない限りまたは文脈が別途明確に矛盾しない限り、本発明に包含される。

【0493】

個々の数値の使用は、この値があたかも「約」または「およそ」という単語で先行されているかのように近似値として述べられている。同様に、本出願において特定された様々な範囲内の数値は、別途明示的に表示されていない限り、述べられた範囲内の最小値および最大値が両方ともあたかも「約」または「およそ」という単語により先行されているかのように、近似値として述べられている。このように、述べられた範囲より上および下の変化形を使用することによって、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成することができる。本明細書で使用している「約」および「およそ」という用語は、数値について言及する場合、開示された主題が最も密接に関連した技術分野、または問題となっている範囲または構成要素に関連する技術分野において、当業者にとってこれらの単純および普通の意味を有するものとする。厳密な数値的境界から広がる量は、多くの要因に依存する。例えば、考慮し得る要因のいくつかとして、構成要素の重要性および／または所与の量の変化形が特許請求された主題の性能に対して与える作用、ならびに当業者に公知の他の検討材料が挙げられる。本明細書で使用する場合、異なる数値に対する異なる量の有効数字の使用は、単語「約」または「およそ」の使用が、ある特定の数値または範囲の拡大にどのような役目を果たすことになるかを制限することを意図しない。したがって、一般的な事柄として、「約」または「およそ」は数値を拡大する。また、範囲の開示は、最小値と最大値との間のすべての値、さらに「約」または「およそ」という用語の使用によりもたらされる範囲の拡大を含む、継続的な範囲として意図される。したがって、本明細書での値の範囲の列挙は、本明細書で別途指摘されていない限り、範囲内に含まれるそれぞれ別個の値を個々に言及する簡単な方法としての役目を果たし、それぞれ別個の値が、あたかもこれらが明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれていることを単に意図するものである。

【0494】

本明細書で開示されているデータのいずれかにより形成することができるまたは誘導することができる任意の範囲、比および比の範囲は、本発明の開示のさらなる実施形態を表し、これらがあたかも明示的に記述されているかのように開示の一部として含まれていることを理解されたい。これには、有限の上方境界および／または下方境界を含んでも、または含まなくても、形成され得る範囲が含まれる。したがって、ある特定の範囲、比または比の範囲に最も密接に関連した技術分野において、当業者であれば、このような値は、本明細書で提示されたデータからはっきりと誘導可能であることを十分理解されよう。

【国際調査報告】

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