特表 2016-520645 ＺＥＳＴＥホモログ２エンハンサー阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2016-520645(P2016-520645A)

(43)【公表日】2016年7月14日

(54)【発明の名称】ＺＥＳＴＥホモログ２エンハンサー阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20160617BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 19/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20160617BHJP

   A61K 31/4353 20060101ALI20160617BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20160617BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20160617BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20160617BHJP

   C07D 471/14 20060101ALI20160617BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20160617BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 121

   C07D471/04CSP

   A61P35/00

   A61P25/00

   A61P35/02

   A61P15/00

   A61P21/00

   A61P1/04

   A61P13/10

   A61P13/12

   A61P11/00

   A61P1/16

   A61P17/00

   A61P1/18

   A61P13/08

   A61P19/00

   A61P43/00 111

   A61K31/4353

   C07D498/04 116

   A61K31/4545

   A61K31/5377

   C07D471/14 101

   A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】242

(21)【出願番号】特願2016-517732(P2016-517732)

(86)(22)【出願日】2014年6月6日

(85)【翻訳文提出日】2016年2月4日

(86)【国際出願番号】IB2014062025

(87)【国際公開番号】WO2014195919

(87)【国際公開日】20141211

(31)【優先権主張番号】61/831,649

(32)【優先日】2013年6月6日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/949,399

(32)【優先日】2014年3月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/977,666

(32)【優先日】2014年4月10日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】513110104

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＮＯ．２ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン、デイビッド、ナイト

(72)【発明者】

【氏名】ルイス、ビンセント、ラフランス、ザ、サード

(72)【発明者】

【氏名】ケネス、シー．マクナルティ

(72)【発明者】

【氏名】ステュアート、ポール、ロメリル

(72)【発明者】

【氏名】マーク、アンドリュー、シーフェルド

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド、ティー．フォスベナー

(72)【発明者】

【氏名】ブライアン、ダブリュ．キング

(72)【発明者】

【氏名】メイ、リー

【テーマコード（参考）】

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065BB20

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065EE03

4C065HH02

4C065JJ04

4C065KK01

4C065KK02

4C065KK04

4C065LL05

4C065LL07

4C065PP02

4C065PP07

4C065PP08

4C065PP09

4C065PP12

4C065PP13

4C065QQ02

4C072AA01

4C072AA06

4C072BB02

4C072BB06

4C072CC02

4C072CC11

4C072DD10

4C072EE09

4C072FF06

4C072GG08

4C072HH05

4C072JJ02

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB14

4C086CB22

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤である式（Ｉ）の新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造のための方法、および癌治療のための療法におけるそれらの使用に関する。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｌは、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルであり、それぞれヒドロキシルで置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルのいずれか１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^２は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル−であり；
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＮＨ（ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｎ（ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
。

【請求項2】

ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

Ｒ^１が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１または請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、いずれの前記（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、またはヘテロシクロアルキルオキシ−であり、それらのそれぞれは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

Ｒ^２がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、およびテトラヒドロピラニルオキシであり、そのそれぞれは、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり、Ｒ^ｂは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、シクロヘキシルオキシ、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記シクロヘキシルオキシは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

Ｒ^ａが水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、ここで、前記シクロヘキシルは、独立に、フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはモルホリニルで１または２回置換されていてもよく、ここで、前記ピペリジニルは、メチル、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、またはメチルスルホニルで置換されていてもよく；かつ、Ｒ^ｂが水素、メチル、またはエチルである、請求項８または請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

Ｒ^３がハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

Ｒ^３が、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１または２回置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；
またはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員架橋二環式環系を表す、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

Ｒ^３が、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで置換されていてもよいピリジニルであり；
各Ｒ^ｃが独立に−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員架橋二環式環系を表す、
請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項14】

Ｒ^３が、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−で置換されていてもよいピリジニルである、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項15】

Ｌが

【化2】

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からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項16】

Ｌが（Ｃ_５−Ｃ_６）アルキレニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_６）アルケニレニルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。

【請求項17】

（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；または
（Ｅ）−１３−クロロ−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項18】

（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，６−ジメチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−６，９，１５，１６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１，１６（２Ｈ，１１Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１５−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
２−（４−（エチル（３−メチル−１，１４−ジオキソ−１，２，５，６，９，１４，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｅ）−エチル；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；または
（Ｅ）−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
である請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項19】

９−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン；
９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（６−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（アゼパン−４−イル（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；または
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。

【請求項20】

請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。

【請求項21】

癌を治療する方法であって、癌を有する患者に治療上有効な量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または請求項２０に記載の医薬組成物を投与することを含んでなる、方法。

【請求項22】

前記癌が脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）を阻害する、従って、癌細胞の増殖の阻害および／またはアポトーシスの誘導に有用である化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

エピジェネティック修飾は、細胞増殖、分化、および細胞生存を含む多くの細胞プロセスの調節に重要な役割を果たす。グローバルなエピジェネティック修飾は癌に共通しており、ＤＮＡおよび／またはヒストンのメチル化のグローバルな変化、ノンコーディングＲＮＡの調節不全、ならびにヌクレオソームリモデリングを含み、癌遺伝子、腫瘍抑制因子およびシグナル伝達経路の異常な活性化または不活性化をもたらす。しかしながら、癌において起こる遺伝子突然変異とは異なり、これらのエピジェネティック変化は、関与する酵素の選択的阻害によって逆転させることができる。ヒストンまたはＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチル化酵素が、癌において調節不全となっていることが知られている。従って、特定のメチル化酵素の選択的阻害剤は、癌などの増殖性疾患の治療に有用であると思われる。

【0003】

ＥＺＨ２（ヒトＥＺＨ２遺伝子：Cardoso, C, et al; European J of Human Genetics, Vol. 8, No. 3 Pages 174-180, 2000）は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリメチル化することによって（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子をサイレンシングする働きをするポリコームリプレッサー複合体２（ＰＲＣ２）の触媒サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞のクロマチン構造に含まれる５つの主要なヒストンタンパク質のうちの１つである。ヒストンは、主要な球状ドメインと長いＮ末端テールを特徴とし、「糸を通したビーズ」構造のようなヌクレオソームの構造に関わっている。ヒストンタンパク質は、高度に翻訳後修飾を受けるが、５つのヒストンのうちヒストンＨ３が最も大規模な修飾を受ける。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変異体間または修飾状態間を区別しないという点で意図的にあいまいな用語である。ヒストンＨ３は、新たに浮上したエピジェネティック分野で重要なタンパク質であり、その配列変異体および様々な修飾状態は動的かつ長期的な遺伝子調節に役割を果たすと考えられる。

【0004】

ＥＺＨ２発現の増強は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵臓、頭頸部の腫瘍を含む多くの固形腫瘍で見られており、癌の侵襲性、転移および不良な転帰と相関がある(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003; Breuer et al., 2004; Bachmann et al., 2005; Weikert et al., 2005; Sudo et al., 2005; Bachmann et al., 2006)。例えば、高レベルのＥＺＨ２を発現する腫瘍では前立腺切除後の再発リスクの増大が見られ、高ＥＺＨ２レベルを有する乳癌患者では、転移の増大、無病生存期間の短縮および死亡の増加が見られる(Varambally et al., 2002; Kleer et al., 2003)。もっと最近では、ＥＺＨ２と反対の働きをするＨ３Ｋ２７デメチラーゼのＵＴＸ（遍在転写テトラトリコペプチド反復配列Ｘ(ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeats X)）における不活性化突然変異が、多くの固形腫瘍種および血液腫瘍種（腎臓腫瘍、膠芽腫、食道腫瘍、乳房腫瘍、結腸腫瘍、非小細胞肺腫瘍、小細胞肺腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、および慢性骨髄性白血病を含む）で確認されており、低いＵＴＸレベルが乳癌の低い生存率と相関し、ＵＴＸ機能の低下がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増大および標的遺伝子の抑制をもたらすことが示唆される(Wang et al., 2010)。これらのデータを考え合わせると、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの増大が多くの腫瘍種で癌の侵襲性に寄与すること、およびＥＺＨ２活性の阻害が治療利益を提供し得ることが示唆される。

【0005】

多くの研究が、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接的ノックダウンまたはＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザネプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）治療によるＥＺＨ２の間接的低下がｉｎ ｖｉｔｒｏで癌細胞株の増殖および浸潤を、そしてｉｎ ｖｉｖｏで腫瘍の成長を低下させることを報告している(Gonzalez et al., 2008, GBM 2009)。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす厳密な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子が腫瘍抑制因子であり、このことは腫瘍抑制因子機能の低下が重要な機構であることを示唆する。さらに、不死化または初代上皮細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は足場非依存性の増殖および浸潤を促進し、ＥＺＨ２の触媒活性を必要とする(Kleer et al., 2003; Cao et al., 2008)。

【0006】

従って、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞増殖および浸潤を低下させることを示唆する強い証拠が存在する。よって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は、癌の治療に有用であると思われる。

【発明の概要】

【0007】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

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［式中、
Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｌは、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルであり、それぞれヒドロキシルで置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルのいずれか１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよく；
Ｒ^１は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^２は、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^４は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル−であり；
各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＮＨ（ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｎ（ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）（ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、１もしくは２個のハロゲンで置換されていてもよいヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0008】

本発明の別の態様は、固形腫瘍の癌細胞にアポトーシスを誘導する方法、固形腫瘍を治療する方法に関する。

【0009】

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬製剤に関する。

【0010】

別の態様では、癌細胞においてアポトーシスを誘導することによるなど、ＥＺＨ２により媒介される障害の治療に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の使用が提供される。

【0011】

別の態様において、本発明は、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。本発明はさらに、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療における有効治療物質としての式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。

【0012】

別の態様において、本発明は、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。

【0013】

別の態様において、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

【0014】

別の態様において、細胞増殖疾患の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

【0015】

別の態様において、固形腫瘍、例えば、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含め、癌の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。

【0016】

別の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物と他の有効成分を併用投与する方法が提供される。

【0017】

別の態様において、ＥＺＨ２により媒介される疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬の組合せが提供される。

【0018】

別の態様において、細胞増殖疾患の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬の組合せが提供される。

【0019】

別の態様において、固形腫瘍、例えば、脳癌（神経膠腫）、膠芽腫、白血病、リンパ腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、胃癌、膀胱癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、および甲状腺癌の治療を含め、癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の抗新生物薬の組合せが提供される。

【発明の具体的説明】

【0020】

本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。

【0021】

一つの実施態様では、本発明は、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｌが、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルであり、それぞれヒドロキシルで置換されていてもよく、ここで、前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルのいずれか１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよく；
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^２が、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^４が、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル−であり；
各Ｒ^ｃが、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員の架橋二環式環系を表す、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0022】

別の実施態様では、本発明は、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり；
Ｌが、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルであり；
Ｒ^１が、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_５−Ｃ_６）シクロアルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、フェニル（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、各シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^２が、（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^３が、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよく；
Ｒ^４が水素であり；
各Ｒ^ｃが、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；
あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員架橋二環式環系を表す、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0023】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^１が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^１がメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0024】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、ヘテロアリール、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記（Ｃ_４−Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）アルコキシ、（Ｃ_４−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ−、アリール、またはヘテロアリールは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0025】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル）、−ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）（ヘテロシクロアルキル）であり、ここで、いずれの前記（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキルオキシ−、ヘテロシクロアルキル、または（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルも、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0026】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、またはヘテロシクロアルキルオキシ−であり、それらはそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0027】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−であり、これは、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0028】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−であり、これは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0029】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルオキシ−であり、これは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0030】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２がヘテロシクロアルキルオキシ−であり、独立に、ハロゲン、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、Ｒ^ａＯ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、アリール、またはヘテロアリールで１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0031】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２がヘテロシクロアルキルオキシ−であり、これは、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、シアノ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0032】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、またはテトラヒドロピラニルオキシであり、それらはそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^ａは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり、かつ、Ｒ^ｂは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0033】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２がシクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシであり、それらはそれぞれ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0034】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２がシクロヘキシルオキシであり、それは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0035】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；Ｒ^ａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり、それらはそれぞれ、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１または２回置換されていてもよく；かつ、Ｒ^ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；Ｒ^ａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルであり；かつ、Ｒ^ｂがメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0036】

別の実施態様では、本発明はＲ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；Ｒ^ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらはそれぞれ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で置換されていてもよく；かつ、Ｒ^ｂは水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；Ｒ^ａがシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、それらはそれぞれ、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル）_２で置換されていてもよく；かつ、Ｒ^ｂはメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0037】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、シクロヘキシルオキシ、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記シクロヘキシルオキシは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0038】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｂ（ＯＨ）_２、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂからなる群から選択され、ここで、各シクロアルキル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基は、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0039】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、独立に、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで１または２回置換されていてもよいヘテロアリールであり；各Ｒ^ｃが、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６員〜１０員架橋二環式環系を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0040】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−で置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、−ＮＲ^ａＲ^ｂで置換されていてもよいヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0041】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がフラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらはそれぞれ−ＮＲ^ａＲ^ｂで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0042】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がフラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらはそれぞれ、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0043】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、Ｒ^ｃ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＲ^ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、ニトロ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、−ＮＲ^ａＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＯＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、ヘテロシクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、またはヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルで置換されていてもよいピリジニルであり；各Ｒ^ｃは、独立に、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^ａ、−ＳＯ_２Ｒ^ａ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ、または−ＣＯ_２Ｒ^ａであり；かつ、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；またはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員架橋二環式環系を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0044】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−で置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、−ＮＲ^ａＲ^ｂで置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0045】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルで置換されていてもよいピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、ピペラジニルで置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0046】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0047】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール、およびシアノからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0048】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、ハロゲン、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで１または２回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0049】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がハロゲン、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0050】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、シアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルからなる群から選択され、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｒ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルヘテロシクロアルキル−、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0051】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が、−ＮＲ^ａＲ^ｂまたはＲ^ａＲ^ｂＮ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0052】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がシアノ、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−である式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がシアノである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0053】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヒドロキシ（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキニル−、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物に関する。

【0054】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素またはハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素、フッ素、塩素、または臭素である式（Ｉ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素または塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0055】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がハロゲンである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^３がフッ素、塩素、または臭素である式（Ｉ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^３が塩素である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0056】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^４が水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである式（Ｉ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ^４が水素である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0057】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^ｂがそれぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0058】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよく；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の飽和または不飽和環を表し、ここで、前記環は、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で１、２、または３回置換されていてもよく、ここで、前記環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよく；あるいはＲ^ａおよびＲ^ｂが、それらが結合されている窒素と一緒に、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール環と縮合していてもよい６〜１０員架橋二環式環系を表す、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0059】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−、ヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、またはヘテロアリールであり、ここで、いずれの前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリール基も、独立に、ハロゲン、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−ＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１、２、または３回置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0060】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルであり、ここで、前記シクロヘキシルまたはピペリジニルは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0061】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^ａが水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルであり、ここで、前記シクロヘキシルまたはピペリジニルは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよく；かつ、Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0062】

別の実施態様では、本発明は、Ｒ^ａが水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、ここで、前記シクロヘキシルは、独立に、フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはモルホリニルで１または２回置換されていてもよく、ここで、前記ピペリジニルは、メチル、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、またはメチルスルホニルで置換されていてもよく；かつ、Ｒ^ｂが水素、メチル、またはエチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0063】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルであり、それぞれはヒドロキシルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）アルケニレニルであり、それぞれ独立にヒドロキシルで置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0064】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0065】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルであり、ここで、前記（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルのいずれか１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）アルケニレニルであり、ここで、前記（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）アルケニレニルのいずれか１つのメチレン単位は、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−で置換されている、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0066】

特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0067】

別の特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0068】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニルまたは（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニレニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_５−Ｃ_７）アルキレニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_７）アルケニレニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレニルまたは（Ｃ_４−Ｃ_６）アルケニレニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0069】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが（Ｃ_５−Ｃ_６）アルキレニルまたは（Ｃ_５−Ｃ_６）アルケニレニルである式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0070】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0071】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0072】

別の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0073】

特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0074】

別の特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0075】

別の特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0076】

別の特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0077】

別の特定の実施態様では、本発明は、Ｌが、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である式（Ｉ）の化合物に関する。

【0078】

特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｌが

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、シクロヘキシルオキシ、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、前記シクロヘキシルオキシは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよく；
Ｒ^３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ^４が水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキル−；かつ、
Ｒ^ａおよびＲ^ｂが、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルであり、ここで、前記シクロヘキシルまたはピペリジニルは、独立に、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されていてもよいヘテロアリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）_２で１または２回置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0079】

別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｌが

【化17】

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からなる群から選択され；
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
Ｒ^２が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、シクロヘキシルオキシ、または−ＮＲ^ａＲ^ｂであり、ここで、前記シクロヘキシルオキシは、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、または−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２で置換されていてもよく；
Ｒ^３が水素または塩素であり；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^ａが水素、メチル、エチル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、またはピペリジニルであり、ここで、前記シクロヘキシルは、独立に、フッ素、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはモルホリニルで１または２回置換されていてもよく、ここで、前記ピペリジニルは、メチル、エチル、イソプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−ヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（６−メチルピリジン−２−イル）メチル、１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、またはメチルスルホニルで置換されていてもよく；かつ、
Ｒ^ｂが水素、メチル、またはエチルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0080】

別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｌが（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレニルまたは（Ｃ_４−Ｃ_６）アルケニレニルであり；
Ｒ^１が水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３-Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり；
Ｒ^２が（Ｃ_３−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−、またはヘテロシクロアルキルオキシ−であり、それらはそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、またはヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｒ^３が水素、ハロゲン、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ^４が水素である、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩に関する。

【0081】

別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｌが（Ｃ_４−Ｃ_６）アルキレニルまたは（Ｃ_４−Ｃ_６）アルケニレニル；
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂ；
Ｒ^３が水素、ハロゲン、フェニル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記フェニルまたはヘテロアリール基は、ヘテロシクロアルキルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ヘテロシクロアルキル−で置換されていてもよく；かつ、
Ｒ^４が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0082】

別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｌが

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル；
Ｒ^２がシクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、またはテトラヒドロピラニルオキシであり、それらはそれぞれ、ヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、アミノ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル）_２、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、−ＣＯ_２Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＳＯ_２ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルで置換されていてもよく、ここで、Ｒ^ａは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルであり、かつ、Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^３が水素またはハロゲンであり；かつ
Ｒ^４が水素である、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0083】

別の特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｌが

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群から選択され；
Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり；
Ｒ^２が−ＮＲ^ａＲ^ｂであり；
Ｒ^３が水素またはハロゲンであり；
Ｒ^４が水素であり；
Ｒ^ａがアゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはテトラヒドロピラニル、それらはそれぞれ、独立に、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで１または２回置換されていてもよく；かつ、
Ｒ^ｂが水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0084】

本発明の特定の化合物としては、
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１３−クロロ−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，６−ジメチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−６，９，１５，１６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１，１６（２Ｈ，１１Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；
１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１５−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
２−（４−（エチル（３−メチル−１，１４−ジオキソ−１，２，５，６，９，１４，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｅ）−エチル；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン；
９−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン；
９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（６−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（アゼパン−４−イル（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；
（Ｚ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン；および
（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。

【0085】

絶対的ではないが一般に、本発明の塩は薬学的に許容可能な塩である。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、遊離塩基を塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸または桂皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって作製することができる。

【0086】

薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブトレート(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩（キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が含まれる。

【0087】

カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより作製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を伴って形成される得るものであり、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸といった生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が含まれる。

【0088】

薬学的に許容可能でない他の塩も本発明の化合物の製造に有用である場合があり、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられるべきである。シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能なものではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る際の中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。

【0089】

式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性形（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含有する）で存在し得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物または塩は、式で示される以外の互変異性形で存在してもよく、これらも本発明の範囲内に含まれると理解される。本発明は、本明細書の上記で定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物、ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物を含む。本発明は以上に定義される特定の基のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。

【0090】

本発明はまた、１以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換わっているということ以外は、式（Ｉ）および下記に挙げられたものと同一である同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩に組み込むことのできる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、および^１２５Ｉが挙げられる。

【0091】

上記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。同位体で標識された本発明の化合物、例えば、^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬剤および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ同位体および炭素−１４、すなわち、^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用であり、^１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影）において特に有用であり、総て脳撮像において有用である。さらに、重水素、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体による置換により、より大きい代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または用量要求の低減から生じる特定の治療利益を得ることができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。本発明の式（Ｉ）および下記の同位体標識化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例で開示された手順を実施することにより、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手し得る同位体標識試薬を用いることによって製造可能である。

【0092】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１以上の賦形剤（薬学分野において担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬処方物とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学的に許容される。

【0093】

好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、その組成物中で役立ち得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された本発明の１または複数の化合物の、ある器官または身体部分から別の器官または身体部分への運搬または輸送を助けるそれらの能力に関して選択されてよい。ある特定の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを向上させるそれらの能力に関して選択されてよい。

【0094】

好適な薬学的に許容可能な賦形剤には、下記の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を果たす場合があり、どれくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって選択的機能を果たし得ることを認識するであろう。

【0095】

当業者ならば、本発明において使用するための適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識および技能を持っている。さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用となり得る、当業者に利用可能な多くの情報源が存在する。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

【0096】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当技術分野で慣用される方法のいくつかは、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。

【0097】

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の治療上有効な量、または所望の治療上有効な量を達成するために所与の時点で複数の単位投与形が投与され得るような治療上有効な量の画分を含有してよい。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0098】

医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0099】

経口投与に適合される場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。

【0100】

例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。

【0101】

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。

【0102】

さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。

【0103】

錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。

【0104】

溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。

【0105】

必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。

【0106】

本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。

【0107】

本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩と少なくとも１種類の賦形剤とを混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。

【0108】

本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける治療の方法を提供する。本発明の化合物および組成物は、細胞増殖性疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法および組成物により治療され得る病的状態には、限定されるものではないが、癌（以下にさらに述べる）、自己免疫疾患、真菌性障害、関節炎、移植片拒絶、炎症性腸疾患、限定されるものではないが、手術、血管形成術などを含む医療行為後に誘発される増殖などが含まれる。細胞は過増殖状態でも低増殖状態（異常な状態）でないと考えられてもなお治療が必要な場合があると認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖しているといえるが、増殖の促進が望ましいと考えられる。よって、一つの実施態様では、本発明は、これらの障害または状態のいずれか１つに罹患したまたは罹患しようとしている細胞または患者への適用を含む。

【0109】

本明細書で提供される組成物および方法は、特に、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、皮膚癌、子宮頸癌、精巣癌などの腫瘍を含む癌の治療に有用であると思われる。それらは特に転移性または悪性腫瘍の治療に特に有用である。より詳しくは、本発明の組成物および方法により治療可能な癌としては、限定されるものではないが、星状細胞癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肝細胞癌、喉頭癌、肺癌、口腔癌、卵巣癌、前立腺癌および甲状腺癌および肉腫などの腫瘍種が含まれる。より具体的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞性腺腫、血管腫；胆道：胆嚢癌、乳頭部癌、胆管癌；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフローマ(osteochronfroma)（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫および巨細胞腫；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸（子宮頸癌、腫瘍前子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性および慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子(moles)異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫を治療するために使用することができる。よって、本明細書に示される「癌性細胞」という用語は、上記で特定された病態のいずれか１つの侵された、または関連する細胞を含む。

【0110】

本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と外科的療法を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一つの実施態様では、組合せ療法は、本発明によれば、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの支持療法剤（例えば、少なくとも１つの制吐薬）の投与を含んでなる。一つの実施態様では、本発明による組合せ療法は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの他の化学療法薬の投与を含んでなる。ある特定の実施態様では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と少なくとも１つの抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のＥＺＨ２阻害剤はそれら自体、活性または有意に活性はないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた際に、その組合せが有用な治療転帰を与える療法計画を含んでなる。

【0111】

用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＥＺＨ２阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含む癌治療において有用であることが知られているさらなる１または複数の有効成分との同時投与またはいずれかの個別逐次投与様式を意味する。さらなる１または複数の有効成分という用語は、本明細書で使用する場合、癌治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られる、または示す任意の化合物または治療薬を含む。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互い近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問われず、例えば、ある化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。

【0112】

一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有する抗新生物薬が、本発明において特定の癌の治療に共投与され得る。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版(2001年11月15日)に見出せる。当業者は、関与する薬物および癌の特定の特性に基づいて、薬剤のどの組合せが有用であるかを識別することができる。本発明において有用である典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン、およびブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。

【0113】

一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と組み合わせて使用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。

【0114】

ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。

【0115】

シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。

【0116】

受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（両方とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（α_ｖβ_３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（登録商標））である。

【0117】

増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と組み合わせて使用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（登録商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（登録商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（登録商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（登録商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。

【0118】

微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。

【0119】

ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ_２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。

【0120】

パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。

【0121】

パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。

【0122】

ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。

【0123】

ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。

【0124】

ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。

【0125】

ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。

【0126】

酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｒ^＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0127】

白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。

【0128】

シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。

【0129】

カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。

【0130】

アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。

【0131】

シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。

【0132】

メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。

【0133】

クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。

【0134】

ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0135】

カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0136】

ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0137】

抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。

【0138】

ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0139】

ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（登録商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0140】

ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0141】

ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ブレノキサン(BLENOXANE)（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。

【0142】

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。

【0143】

エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ_２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。

【0144】

エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率の方が、血小板減少よりも重大となる傾向がある。

【0145】

テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発し得る。

【0146】

代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。

【0147】

５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。

【0148】

シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。

【0149】

メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。

【0150】

チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。

【0151】

ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。

【0152】

メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。

【0153】

カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン類の細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシン類の例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。

【0154】

イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（登録商標）として市販されている。

【0155】

イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。

【0156】

トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。

【0157】

医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供され得る。このような単位は、治療される病態、投与経路、ならびに患者の年齢、体重および状態によって、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有してよく、または医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形で提供してもよい。好ましい単位用量組成物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0158】

医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば式（Ｉ）の化合物を１または複数の担体または賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。

【0159】

経口投与に適合した医薬組成物は、カプセル剤または錠剤などの離散単位；散剤または顆粒剤；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食フォームまたはホイップ；水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供され得る。

【0160】

カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチン剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。

【0161】

さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤とともに混合することによって調製される。粉末混合物は、錠剤成形鋳型により、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加して造粒することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる透明または不透明の保護コーティングを提供することができる。異なった単位用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。

【0162】

溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与量が所定量の式（Ｉ）の化合物を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本化合物を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本化合物を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、または天然甘味剤、またはサッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。

【0163】

必要に応じて、経口投与のための単位投与医薬組成物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。

【0164】

直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸として提供してよい。

【0165】

膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として提供してよい。

【0166】

非経口投与に適合した医薬処方物としては、抗酸化剤、バッファー、静菌剤および組成物を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性無菌注射液、ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。これらの医薬組成物は単位用量または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供されてよく、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してよい。即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。

【0167】

本医薬組成物は、特に上述した成分の他、対象とする処方物のタイプに関して当技術分野で慣例の他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に好適なものは香味剤を含んでよいと理解されるべきである。

【0168】

本発明の化合物の治療上有効な量は、例えば、意図するレシピエントの年齢および体重、治療を必要とする厳密な病態およびその重篤度、処方物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には投薬を指示する担当者の裁量にある。しかしながら、貧血治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は一般に、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇレシピエント体重／日の範囲、好適には０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。７０ｋｇの成体哺乳動物では、１日当たりの実際の量は好適には７〜７００ｍｇであり、この量は１日当たり単回用量で与えられてよく、合計一日用量が同じとなるように１日当たり数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてよい。有効量の塩または溶媒和物などは、式（Ｉ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。上記に挙げられた他の症状の治療にも同様の用量が適当であることが想定される。

【0169】

定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義された用語を限定するのではなく、明らかにすることを意味する。

【0170】

本明細書において使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。

【0171】

本明細書において使用する場合、用語「アルキレニル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型二価炭化水素基を表す。用語「（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキレニル」は、２〜８個の炭素原子を含有するアルキレニル部分を意味する。

【0172】

「メチレン単位」は、二価の一炭素炭化水素基、すなわち、−ＣＨ_２−を表す。

【0173】

「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」、「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」または「フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−」など、用語「アルキル」が、他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含することが意図され、その結合点はアルキル部分を介する。用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素基である１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有する基を意味することを意図する。本発明において有用な「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」基の例は、限定されるものではないが、−ＣＦ_３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ_３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが含まれる。本発明において有用な「フェニル（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル−」基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル（フェニルメチル）、１−メチルベンジル（１−フェニルエチル）、およびフェネチル（２−フェニルエチル）が含まれる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが含まれる。

【0174】

「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるアルキル基を含有する基を意味する。用語「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ」基の例は、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが含まれる。

【0175】

用語「アルケニル」が使用される場合、それは明示された数の炭素原子と少なくとも１個、最大４個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、エテニル（またはエテニレン）およびプロペニル（またはプロペニレン）が含まれる。

【0176】

用語「アルケニレニル」が使用される場合、それは 明示された数の炭素原子と少なくとも１個、最大４個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐型二価炭化水素基を意味する。

【0177】

用語「アルキニル」（または「アルキニレン」）が使用される場合、それは 明示された数の炭素原子と少なくとも１個、最大４個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例としては、エチニル（またはエチニレン）およびプロピニル（またはプロピニレン）が含まれる。

【0178】

「シクロアルキル」が使用される場合、それは明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素環を表す。従って、例えば、用語「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。

【0179】

本明細書において使用する場合、用語「シクロアルケニル」は、明示された数の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル」は、５〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_５−Ｃ_８）シクロアルケニル」基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルが含まれる。

【0180】

本明細書おいて使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記で定義されるシクロアルキル基を含有する基を意味する。本発明において有用な「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルオキシ−」基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが含まれる。

【0181】

本明細書において使用する場合、用語「ビシクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する飽和、架橋、縮合、またはスピロ、二環式炭化水素環系を意味する。「（Ｃ_６−Ｃ_１０）ビシクロアルキル」の例としては、限定されるものではないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、ビシクロ［４．３．１］デシル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、オクタヒドロペンタレニル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、デカヒドロナフタレニル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［３．４］オクチル、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［３．５］ノニル、およびスピロ［４．５］デシルが含まれる。

【0182】

用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。

【0183】

「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシド、硫黄オキシド、およびジオキシドを含む）から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分不飽和の非芳香族、一価単環式または二環式基を含んでなる基または部分を表す。本発明において有用なヘテロシクロアルキルの具体例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［４．４］ノナニル、アザスピロ［４．５］デカニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、および１，５，９−トリアザシクロドデシルが含まれる。

【0184】

本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、１または複数の炭素と窒素、酸素および硫黄（Ｎ−オキシドを含む）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または非置換型であり得る。単環式ヘテロアリール基は、環内に１〜４個のヘテロ原子を有し得るが、多環式ヘテロアリールは１〜８個のヘテロ原子を含み得る。二環式ヘテロアリール環は、８〜１０員の原子を含み得る。単環式ヘテロアリール環は、５〜６員原子（炭素およびヘテロ原子）を含み得る。５〜６員ヘテロアリールの例としては、限定されるものではないが、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが含まれる。他の例示的ヘテロアリール基としては、限定されるものではないが、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、１，５−ナフチリジニル、１，６−ナフチリジニル、１，７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。

【0185】

本明細書において使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。

【0186】

本明細書において使用する場合、用語「場合により」は、次に記載される１または複数の事象が、発生しても、または発生しなくてもよいことを意味し、発生する１または複数の事象、および発生しない１または複数の事象の両方を含む。

【0187】

本明細書において使用する場合、特に断りのない限り、「場合により置換されていてもよい」という語句、またはその変形は、多置換度を含む１以上の置換基による任意選択による置換を示す。この語句は、本明細書に記載および描写される置換の重複として解釈されるべきではない。

【0188】

本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を遅延させることを意味する。

【0189】

本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。

【0190】

用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。

【0191】

化合物の製造
略号
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＢｒ_３ 三臭化ホウ素
ＣＨＣｌ_３ クロロホルム
ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロメタン
ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＣｓＦ フッ化セシウム
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ＥＳ エレクトロスプレー
Ｅｔ_３Ｎ トリエチルアミン
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ_２Ｏ 水
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈ_２ＳＯ_４ 硫酸
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬｉＡｌＨ_４ 水素化リチウムアルミニウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＣｌ_２ 塩化マグネシウム
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮａＢＨ_３ＣＮ シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ_４ＯＨ 水酸化アンモニウム
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２ ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの複合体
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＢ 丸底
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン

【0192】

一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基は反応条件において安定な、好適な保護基で保護されてもよいと認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、有機合成の一般原則に従い、要すれば、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。出発材料は、市販されているか、または、市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。

【0193】

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、または類似の方法によって製造することができる。ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、Ｎ−メチルモルホリンなどの適当な塩基とともに、ＥＤＣおよび／またはＨＯＡｔもしくはＨＯＢｔなどの適当な試薬を用い、適宜官能基を付加した２−アルケニル−置換安息香酸Ａを、適宜官能基化したアルケニル−置換３−アミノメチルピリジンＢとカップリングさせた。ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、グラブス(Grubbs)第二世代ＲＣＭ触媒などの適当な試薬を用いた、アミドＣの閉環メタセシスにより、大環Ｄが得られる。１，４−ジオキサンおよび／またはメタノールなどの適当な溶媒中、塩酸などの適当な試薬を用いた、２−メトキシピリジン部分の加水分解により、Ｌがアルケニレニルである式（Ｉ）の化合物が得られる。このような化合物にさらなる官能基を付加して、式（Ｉ）の他の化合物を得ることができ、かつ／またはそれらを酢酸エチルおよび／またはメタノールなどの適当な溶媒中、水素ガス雰囲気中、炭素上触媒白金の存在下などの適当な条件下で水素化して、Ｌがアルキレニルである式（Ｉ）の化合物を表す飽和大環を得ることができる。あるいは、２−アルケニル−置換安息香酸Ａまたはアルケニル−置換３−アミノメチルピリジンＢのいずれかにおけるアルケニル置換基のいずれか１つのメチレン単位が−Ｏ−、−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルで置換されている中間体を用いて、スキーム１に示される変換を行ってもよい。

【0194】

スキーム１：式（Ｉ）の化合物の合成（式中、ｎは０〜６であり、ｍが０〜６であり、かつ、ｍ＋ｎ＝０〜６）

【化20】

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【0195】

ｍが２または３である中間体Ｂは、スキーム２に従って、または類似の方法によって製造することができる。適宜官能基化した３−シアノ−４−メチルピリジンを、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの適当な塩基で脱プロトン化し、３−ブロモプロプ−１−エンまたは４−ブロモブト−１−エンなどの適当な求電子物質でアルキル化する。このニトリルを、ジエチルエーテルおよび／またはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの適当な試薬を用いて還元すると中間体Ｂが得られる。

【0196】

スキーム２：中間体Ｂ（ｍが２または３であり、かつ、Ｒ^４がＨである）の合成

【化21】

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【0197】

式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム３に従って、または類似の方法によって製造することもできる。スキーム１に従って、または類似の方法によって製造された、Ｒ^２がメトキシである大環Ｄ−１を、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中、ＢＢｒ_３などの適当な試薬を用いて脱メチル化するとフェノールＥが得られる。例えば、ＤＭＦなどの適当な溶媒中、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの適当な塩基を用い、適宜官能基化したメタンスルホン酸シクロアルキルなどの適当な求電子物質でアルキル化することによりフェノールＥをさらに官能基化すると、中間体Ｆが得られる。この２−メトキシピリジン部分を、１，４−ジオキサンおよび／またはメタノールなどの適当な溶媒中、塩酸などの適当な試薬を用いて加水分解すると式（Ｉ）の化合物が得られる。このような化合物をさらに官能基化して式（Ｉ）の他の化合物を得ることができ、かつ／またはそれらを酢酸エチルおよび／またはメタノールなどの適当な溶媒中、水素ガス雰囲気中、炭素上触媒白金の存在下などの適当な条件下で水素化して、Ｌがアルキレニルである式（Ｉ）の化合物を表す飽和大環を得ることができる。

【0198】

スキーム３：式（Ｉ）の化合物の合成（ｎは０〜６であり、ｍは０〜６であり、かつ、ｍ＋ｎ＝０〜６）

【化22】

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【0199】

式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム４に従って、または類似の方法によって製造することもできる。スキーム１に従って、または類似の方法によって製造した、Ｒ^２がニトロである大環Ｄ−２を、ＡｃＯＨなどの適当な溶媒中、亜鉛などの適当な試薬を用いて還元するとアニリンＧが得られる。例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、および／またはＡｃＯＨなどの適当な溶媒中、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨなどの適当な還元剤を用いた適当なアルデヒドまたはケトンでの還元的アミノ化によりアニリンＧをさらに官能基化すると中間体Ｈが得られる。同様の条件下、適当なアルデヒドまたはケトンで２回目の還元的アミノ化を行うか、またはＣＨ_３ＣＮなどの適当な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適当な塩基を用い、適当なハロゲン化アルキルでアルキル化すると中間体Ｉが得られる。１，４−ジオキサンおよび／またはメタノールなどの適当な溶媒中、塩酸などの適当な試薬を用い、２−メトキシピリジン部分の加水分解により式（Ｉ）の化合物が得られる。このような化合物をさらに官能基化して式（Ｉ）の他の化合物を得ることができ、かつ／またはそれらを酢酸エチルおよび／またはメタノールなどの適当な溶媒中、水素ガス雰囲気中、炭素上触媒白金の存在下などの適当な条件下で水素化して、Ｌがアルキレニルである式（Ｉ）の化合物を表す飽和大環を得ることができる。

【0200】

スキーム４：式（Ｉ）の化合物の合成（ｎは０〜６であり、ｍは０〜６であり、かつ、ｍ＋ｎ＝０〜６）

【化23】

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【0201】

実験
以下の指針は、本明細書に記載の総ての実験手順に当てはまる。反応は総て、特に断りのない限り、炉で乾燥させたガラス器具を用い、陽圧窒素下で行った。示されている温度は外部温度（すなわち、槽温）であり、およその数値である。空気および水分感受性の液体は、シリンジを介して移した。試薬は受け取ったものをそのまま使用した。使用溶媒は、販売者により「無水」として挙げられているものである。溶液中の試薬に関して挙げられているモル濃度はおよその数値であり、対応する標品に対して事前に滴定を行うことなく用いた。反応は総て、特に断りのない限り撹拌子により撹拌した。加熱は、特に断りのない限り、シリコーン油を含有する加熱浴を用いて行った。マイクロ波照射（２．４５ＧＨｚで０〜４００Ｗ）により行う反応は、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター（商標）２．０装置をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）マイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）およびセプタムおよびキャップとともに用いて行った。溶媒およびイオン電荷に基づいて使用した照射レベル（すなわち、高、通常、低）は、販売者の仕様書に基づいた。−７０℃より低い温度への冷却は、ドライアイス／アセトンまたはドライアイス／２−プロパノールを用いて行った。乾燥剤として用いた硫酸マグネシウムおよび硫酸ナトリウムは無水級であり、互換的に使用された。「真空」または「減圧下」で除去されると記載されている溶媒は、回転蒸発によりこれを行った。

【0202】

分取順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）もしくはＩＳＣＯ（登録商標）Ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ装置、またはＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）ＩＦ２８０装置、またはＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＰ１装置を使用して行った。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断りのない限り、固相としてＹＭＣ−ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ−Ａ ７５×３０ｍｍ）を用いて行った。特に断りのない限り、２５ｍＬ／分 Ａ（ＣＨ_３ＣＮ−０．１％ＴＦＡ）：Ｂ（水−０．１％ＴＦＡ）、１０〜８０％勾配Ａ（１０分）の移動相を、２１４ｎＭでのＵＶ検出とともに用いた。

【0203】

ＰＥ Ｓｃｉｅｘ（登録商標）ＡＰＩ １５０シングル四重極質量分析計（ＰＥ Ｓｃｉｅｘ、ソーンヒル、オンタリオ州、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化法を陽イオン検出モードで用いて作動させた。ゼロエア発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ Ｉｎｃ．、へーバリル、ＭＡ、ＵＳＡ）から霧化ガスを生成し、６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスは、Ｄｅｗａｒ液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達される高純度窒素であった。エレクトロスプレーニードルにかけられる電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスは２５Ｖに設定し、質量分析計は、０．２ａｍｕのステップマスを用い、プロファイルデータを回収しながら、０．５スキャン／秒の速度でスキャンを行った。

【0204】

方法Ａ ＬＣＭＳ。 サンプルを、ハミルトン１０μＬシリンジを備えたＣＴＣ ＰＡＬ（登録商標）オートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、キャルボロ、ＮＣ）を用いて質量分析計に導入し、Ｖａｌｃｏ １０ポートインジェクションバルブに注入を行った。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ（登録商標）ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、コロンビア、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分、および３．２分で４．５％Ａから９０％Ｂへの直線勾配、０．４分の保持で作動させた。移動相は容器Ａの１００％（Ｈ_２Ｏ ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ_３ＣＮ ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラム寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。

【0205】

方法Ｂ、ＬＣＭＳ。 あるいは、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００分析ＨＰＬＣシステムを用い、１ｍＬ／分、および２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの直線勾配、０．４分保持で作動させた。移動相は、容器Ａの１００％（Ｈ_２Ｏ ０．０２％ＴＦＡ）および容器Ｂの１００％（ＣＨ_３ＣＮ ０．０１８％ＴＦＡ）から構成された。固定相は粒径３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）であり、カラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍでのＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）およびＭＳによった。

【0206】

方法Ｃ、ＬＣＭＳ。 あるいは、キャピラリーカラム（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）を備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ（登録商標）ＡＰＩ ２０００を用いた。ＨＰＬＣは、ＣＨ_３ＣＮ：酢酸アンモニウムバッファーで溶出するＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣシステムにて行った。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）中で行った。

【0207】

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ装置を、再処理のために使用されるＡＣＤ Ｓｐｅｃｔ ｍａｎａｇｅｒ ｖ．１０とともに用いて、４００ＭＨｚで記録した。示されている多重度は、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝ｔ三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線などであり、ｂｒは幅広のシグナルを示す。そうではないことが示されない限り、ＮＭＲはＤＭＳＯ−ｄ_６中のものである。

【0208】

分析的ＨＰＬＣ：
生成物は、Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）１１００ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌクロマトグラフィーシステムにより、４．５×７５ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を、２ｍＬ／分、Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）中、５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）への４分勾配、１分保持で用いて分析した。

【実施例】

【0209】

実施例の製法
実施例１：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
（ａ）４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化24】

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【0210】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（１．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬｉＨＭＤＳ（１０．１７ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。３−ブロモプロプ−１−エン（０．８８０ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１時間かけて０℃まで温めた。次に、この混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃでの抽出を行った（３回）。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエアを用いる逆相ＨＰＬＣを、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ５ｕ Ｃ１８（２） １００Ａ、ＡＸＩＡ ３０×１００ｍｍ ５ミクロン、１０分実施（３０ｍＬ／分、４０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸から８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ギ酸へ）、２５４ｎｍでのＵＶ検出とともに用いて精製し、４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．０１ｇ、５４％）を淡黄色油状物として得た。

【0211】

LC-MS(ES) m/z = 203 [M+H]⁺。

【0212】

（ｂ）（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン

【化25】

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【0213】

０℃で、Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中、４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（７００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４６ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温までゆっくり温め、室温で３時間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、最小量の水でクエンチした（水素が生成しなくなるまで）。この混合物をＤＣＭで処理し、濾過し、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０から１３％ＭｅＯＨへ）を用いて精製し、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（６０４ｍｇ、８５％）を淡黄色油状物として得た。

【0214】

LC-MS(ES) m/z = 190 [M+H-NH₃]⁺ (主) 207 [M+H]⁺ (副)。

【0215】

（ｃ）２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル

【化26】

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【0216】

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（３４．５ｇ、２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５０ｍＬ）をゆっくり加えた。この反応混合物を９５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣はベージュのスラリーであり、これをＥｔ_２Ｏと混合し、Ｅｔ_２Ｏと、過剰なＮａ_２ＣＯ_３を含有する冷却飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液との混合物にゆっくり注いだ。Ｅｔ_２Ｏ層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏでさらに２回抽出した。合わせたＥｔ_２Ｏ抽出液を希ＮａＯＨ（２回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ショートシリカプラグで濾過し、真空濃縮し、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（３４．０ｇ、９１％）を黄褐色固体として得た。

【0217】

LC-MS(ES) m/z = 182 [M+H]⁺。

【0218】

（ｄ）２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル

【化27】

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【0219】

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、２−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（３４ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＣＳ（２６．８ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、冷水（３００ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル（３６．２ｇ、８９％）を褐色固体として得た。

【0220】

LC-MS(ES) m/z = 216 [M+H]⁺。

【0221】

（ｅ）２−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル

【化28】

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【0222】

ＣＨ_３ＣＮ（３００ｍＬ）中、２−アミノ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル（２２ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（ＩＩ）（６８．４ｇ、３０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は暗色となり、室温でさらに１５分間撹拌し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０％純度、２１．０４ｇ、１８４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。この反応混合物をさらに３０分間撹拌した後、６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を、濃緑色が消えるまで撹拌した。有機相は褐色となり、水相は緑色で不溶性材料を伴っていた。この混合物全体をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ドライロード、ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル（１４．４ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。

【0223】

LC-MS(ES) m/z = 279, 281 [M+H]⁺。

【0224】

（ｆ）２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル

【化29】

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【0225】

３本のマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（１．２２７ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９８９ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３６ｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２９２ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１５ｍＬ）の混合物を装填した後、密閉し、マイクロ波反応器にて１００℃で９０分間加熱した。これらの３つの反応混合物を合わせ、ＣｓＦ水溶液で急冷した。固体を濾過し、濾液をＥｔ_２Ｏで抽出した（４回）。合わせた有機抽出液を水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４５ｇカラム、ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた油性残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５０−９０％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製し、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル（１．３５ｇ、５２％）を無色の油状物として得た。

【0226】

LC-MS(ES) m/z = 241 [M+H]⁺。

【0227】

（ｇ）２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸

【化30】

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【0228】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸メチル（１．０５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、ヘキサンで抽出した。水層を６Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（９２０ｍｇ、９３％）を白色固体として得た。

【0229】

LC-MS(ES) m/z = 227 [M+H]⁺。

【0230】

（ｈ）２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−メトキシベンズアミド

【化31】

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【0231】

ＤＣＭ（１８ｍＬ）中、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（６５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（６４８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７９５ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５６４ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．９１２ｍＬ、８．２９ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−メトキシベンズアミド（８０５ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。

【0232】

LC-MS(ES) m/z = 415 [M+H]⁺。

【0233】

（ｉ）１２−クロロ−１，１０−ジメトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化32】

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【0234】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−メトキシベンズアミド（８０５ｍｇ、１．９４０ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（１６５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で一晩、撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１２−クロロ−１，１０−ジメトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（５１７ｍｇ、６９％）のＥ異性体とＺ異性体の混合物を灰白色固体として得た。

【0235】

LC-MS(ES) m/z = 387 [M+H]⁺。

【0236】

（ｊ）１２−クロロ−１０−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化33】

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【0237】

−７８℃で、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、１２−クロロ−１，１０−ジメトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（５１０ｍｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、４．６１ｍＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり室温とし、一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した後、０℃での飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の滴下でクエンチした。得られた懸濁液を濾過してベージュ色の固体を得た。濾液の層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮して固体を得た。これらの固体を合わせ、１２−クロロ−１０−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンのＥ異性体とＺ異性体の混合物（５１２ｍｇ、９４％）をベージュ色の固体として得た。

【0238】

LC-MS(ES) m/z = 373 [M+H]⁺。

【0239】

（ｋ）メタンスルホン酸シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル

【化34】

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【0240】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．４２４ｍＬ、１０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（０．４７８ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、で飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、ブライン（１回）洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、真空濃縮し、メタンスルホン酸シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（１．１６ｇ、９７％）を灰白色固体として得た。

【0241】

LC-MS(ES) m/z = 238 (主), 294 [M+H]⁺ (副), 316 [M+Na]⁺ (副)。

【0242】

（ｌ）（トランス−４−（（（Ｅ）−１２−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび（トランス−４−（（（Ｚ）−１２−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化35】

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【0243】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１２−クロロ−１０−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（１０６２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９６６ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で２日間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇカラム、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して白色固体を得た。この固体を、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５０−８０％ＣＨ_３ＣＮを使用）によりさらに精製し、（トランス−４−（（（Ｅ）−１２−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４７ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。

【0244】

LC-MS(ES) m/z = 571 [M+H]⁺。

【0245】

また、（トランス−４−（（（Ｚ）−１２−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５２ｍｇ、３７％）も白色固体として単離された。

【0246】

LC-MS(ES) m/z = 571 [M+H]⁺。

【0247】

（ｍ）（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

【化36】

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【0248】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｅ）−１２−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２０ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（２４７ｍｇ、８９％）を白色固体として得た。

【0249】

LC-MS(ES) m/z = 456 [M+H]⁺. ¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.34 (br. s., 1H), 8.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.99 - 5.17 (m, 2H), 4.31 (br. s., 1H), 4.17 (br. s., 1H), 3.31 (br. s., 2H), 3.05 (br. s., 1H), 2.16 - 2.26 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 1.31 - 1.55 (m, 4H)。注：2H’は観測されず。

【0250】

実施例２：（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化37】

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【0251】

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（２３０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）のスラリーに、ホルムアルデヒド（０．２７８ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１４７ｍｇ、２．３３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで、ＡｃＯＨ（０．０２７ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを加えた。得られた懸濁液を濾過して残渣と濾液を得、両方とも生成物を含有していた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１０−５０％ＣＨ_３ＣＮを使用）により精製した。得られた画分を真空濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出するＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジ（１ｇ）に通して白色固体（６８ｍｇ）を得た。濾液をシリカで真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、白色固体（４４ｍｇ）を得た。これら２つの固体を合わせて（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１１２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。

【0252】

LC-MS(ES) m/z = 243 (主), 484 [M+H]⁺ (副)。 ¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.25 - 5.36 (m, 1H), 5.12 - 5.23 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 3.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.11 - 3.23 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.67 - 2.74 (m, 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.20 - 2.30 (m, 5H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.61 - 1.74 (m, 2H), 1.46 - 1.61 (m, 2H)。注:2つの交換可能なH’は 観測されず。

【0253】

実施例３：１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン

【化38】

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【0254】

ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（２６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気した後、白金（活性炭上１０ｗｔ％、１０ｍｇ）を加え、この溶液を窒素でさらに５分間パージした。この反応混合物を水素雰囲気下（バルーン）で８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮し、１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。

【0255】

LC-MS(ES) m/z = 244 (主), 486 [M+H]⁺ (副). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.41 (br. s., 1H), 8.55 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.04 - 7.16 (m, 1H), 6.79 - 6.89 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.55 - 2.65 (m, 2H), 2.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 7H), 2.11 (s, 3H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.57 - 1.71 (m, 2H), 1.28 - 1.51 (m, 8H)。

【0256】

実施例４：（Ｚ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

【化39】

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【0257】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｚ）−１２−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で３日間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｚ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１１８ｍｇ、７３％）を灰白色固体として得た。

【0258】

LC-MS(ES) m/z = 456 [M+H]⁺。 ¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.46 (br. s., 1H), 8.29 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.07 - 5.27 (m, 2H), 4.39 (br. s., 2H), 3.63 - 3.76 (m, 1H), 3.54 - 3.64 (m, 1H), 3.06 (br. s., 1H), 2.55 - 2.66 (m, 2H), 2.33 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 2H), 1.91 - 2.03 (m, 2H), 1.36 - 1.60 (m, 4H)。

【0259】

実施例５：（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化40】

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【0260】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、（Ｚ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１２−クロロ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）のスラリーに、ホルムアルデヒド（０．１３９ｍＬ、１．８６８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７３．４ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いで、ＡｃＯＨ（０．０１３ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１０−５０％ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。得られた画分を真空濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨで溶出するＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジ（１ｇ）に通し、（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。

【0261】

LC-MS(ES) m/z = 484 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.15 - 5.28 (m, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 4.25 - 4.35 (m, 1H), 3.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.83 (br. s., 2H), 2.53 (br. s., 2H), 2.31 (s, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.19 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 1.40 - 1.54 (m, 4H)。注: 2つの交換可能なH’は観測されず。

【0262】

実施例６：（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド、０．１０ １，４−ジオキサン溶媒和物
（ａ）３−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル

【化41】

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【0263】

１００ｍＬのＲＢフラスコに、３−アミノ−２−ブロモ安息香酸（１．７５ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、濃Ｈ_２ＳＯ_４（２．１５９ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（８０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を撹拌しながら１８時間６５℃加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、氷を含む飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液にゆっくり注いだ。この水溶液からＥｔＯＡｃで生成物を抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、３−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１．８ｇ、９５％）を褐色油状物として得た。

【0264】

LC-MS(ES) m/z = 230, 232 [M+H]⁺。

【0265】

（ｂ）２−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル

【化42】

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【0266】

１００ｍＬのＲＢフラスコに、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．１１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１．７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４．７０ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．５４ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を室温で６０時間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、橙色の油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製し、２−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１．９ｇ、８１％）を金色の油状物として得、これは静置すると固化した。

【0267】

LC-MS(ES) m/z = 314, 316 [M+H]⁺。

【0268】

（ｃ）２−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル

【化43】

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【0269】

２５０ｍＬのＲＢフラスコに、アセトアルデヒド（０．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１．８ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（６．０７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１．６ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を室温で４８時間撹拌した。この反応物にさらなるアセトアルデヒド（０．７６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（６．０７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を追加した。さらに２４時間後、この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して橙色の油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製し、２−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１．１ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。

【0270】

LC-MS(ES) m/z = 342, 344 [M+H]⁺。

【0271】

（ｄ）２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル

【化44】

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【0272】

２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（０．２３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を２時間１１０℃に加熱した後、マイクロ波反応器にて１２０℃で８時間加熱した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、黒色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（２５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。

【0273】

LC-MS(ES) m/z = 304 [M+H]⁺。

【0274】

（ｅ）２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸

【化45】

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【0275】

５０ｍＬのＲＢフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、１．６ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。この反応溶液を真空濃縮し、水性残渣をＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ＝５に調整した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２００ｍｇ、８０％）を黄褐色油状物として得た。

【0276】

LC-MS(ES) m/z = 290 [M+H]⁺。

【0277】

（ｆ）２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド

【化46】

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【0278】

１００ｍＬのＲＢフラスコに、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ＥＤＣ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（１６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２４ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を室温で２０時間撹拌した。この反応内容物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、２：１）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（２１０ｍｇ、７６％）を白色泡沫として得た。

【0279】

LC-MS(ES) m/z = 478 [M+H]⁺。

【0280】

（ｇ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンおよび（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化47】

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【0281】

５０ｍＬのＲＢフラスコに、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＧｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（６４．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（６４．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を追加し、反応溶液を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。この反応内容物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：１）により精製して灰白色泡沫（１５０ｍｇ）を得た。この泡沫を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５−９５％ＣＨ_３ＣＮを使用）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、５８％）をガラス質固体として得た。

【0282】

LC-MS(ES) m/z = 450 [M+H]⁺, 366もまた顕著である。

【0283】

また、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（４０ｍｇ、２３％）もガラス質固体として単離された。

【0284】

LC-MS(ES) m/z = 450 [M+H]⁺, 366もまた顕著である。

【0285】

（ｈ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド、０．１０ １，４−ジオキサン溶媒和物

【化48】

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【0286】

（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含有する５０ｍＬのＲＢフラスコに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応材料は粘稠な油状物として溶液外に出てきた。この反応物に乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え（油状物が溶解）、この溶液を６０℃で２時間撹拌した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加え、この溶液をさらに１３時間６０℃で撹拌した。この反応溶液を真空濃縮し、灰白色泡沫を得た。この固体をヘキサンで摩砕し、高真空下で乾燥させ、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド、０．１０ １，４−ジオキサン溶媒和物（１１０ｍｇ、６３％）を灰白色固体として得た。

【0287】

LC-MS(ES) m/z = 450 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 85℃) δ: 7.63 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 1H), 7.11 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.20 - 5.32 (m, 1H), 5.09 - 5.20 (m, 1H), 4.24 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.81 - 3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.12 - 3.32 (m, 5H), 2.60 (s, 2H), 2.24 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.76 - 1.55 (m, 4H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0288】

実施例７：（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド、０．１０ １，４−ジオキサン溶媒和物

【化49】

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【0289】

５０ｍＬのＲＢフラスコに、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および１，４−ジオキサン中４ＭＨＣｌ（６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を６０℃で１時間撹拌した。反応材料は粘稠な油状物として溶液外に出てきた。この反応物に乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え（油状物が溶解）、この溶液を６０℃で２時間撹拌した。さらなるＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加え、この溶液をさらに１３時間６０℃で撹拌した。この反応溶液を真空濃縮して灰白色泡沫を得た。この固体をヘキサンで摩砕し、高真空下で乾燥させ、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド、０．１０ １，４−ジオキサン溶媒和物（４０ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た。

【0290】

LC-MS(ES) m/z = 450 [M+H]⁺。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 85℃) δ: 7.79 (br. s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.05 - 7.17 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.15 - 5.30 (m, 1H), 5.05 - 5.15 (m, 1H), 4.37 - 4.43 (m, 2H), 3.80 - 3.95 (m, 2H), 3.65 - 3.80 (m, 2H), 3.15 - 3.35 (m, 5H), 2.63 - 2.77 (m, 2H), 2.35 - 2.45 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.50 - 1.80 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0291】

実施例８：（Ｅ）−１３−クロロ−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
（ａ）２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ニコチノニトリル

【化50】

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【0292】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（１．１１５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、シリンジを介し、１０分かけてＬｉＨＭＤＳ（トルエン中１Ｍ、７．２２ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物をこの温度で１時間撹拌した。４−ブロモブト−１−エン（０．７３３ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、この混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム、生成物画分をプールし、ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラムで再カラム処理）により精製し、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ニコチノニトリル（６１９ｍｇ、４２％）を無色の油状物として得た。

【0293】

LC-MS(ES) m/z = 217 [M+H]⁺。

【0294】

（ｂ）（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン

【化51】

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【0295】

０℃で、Ｅｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）中、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ニコチノニトリル（４１５ｍｇ、１．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．８４ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０℃で１時間撹拌した後、一晩室温まで温めた。１５０μＬの水を加え、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。１５０μＬの２Ｎ ＮａＯＨを加え、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。４５０μＬの水を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１００％ＥｔＯＡｃから３０％ＥｔＯＨへ）により精製し、（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（３５０ｍｇ、８３％）を黄色油状物として得た。

【0296】

LC-MS(ES) m/z = 204 [M+H-NH₃]⁺ (主), 221 [M+H]⁺ (副)。

【0297】

（ｃ）２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

【化52】

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【0298】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ安息香酸（６１７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（５００ｍｇ、２．２７０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６５３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（４６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．７４９ｍＬ、６．８１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（８４８ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。

【0299】

LC-MS(ES) m/z = 429 [M+H]⁺。

【0300】

（ｄ）（Ｅ）−１３−クロロ−１，１１−ジメトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン

【化53】

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【0301】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−アリル−５−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（８４０ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ触媒（１６６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた画分を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨで摩砕し、（Ｅ）−１３−クロロ−１，１１−ジメトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（６００ｍｇ、７６％）を灰白色固体として得た。

【0302】

LC-MS(ES) m/z = 401 [M+H]⁺。

【0303】

（ｅ）（Ｅ）−１３−クロロ−１１−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン

【化54】

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【0304】

−７８℃で、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中、（Ｅ）−１３−クロロ−１，１１−ジメトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ_３（ＤＣＭ中１Ｍ、５．２４ｍＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をゆっくり室温とし、一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した後、０℃にて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の滴下でクエンチした。固体を濾過し、水で洗浄し、（Ｅ）−１３−クロロ−１１−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（３９８ｍｇ）をベージュの固体として得た。

【0305】

LC-MS(ES) m/z = 387 [M+H]⁺。

【0306】

（ｆ）（トランス−４−（（（Ｅ）−１３−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化55】

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【0307】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、Ｅ／Ｚ−１３−クロロ−１１−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（３９０ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホン酸シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（８８７ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６４２ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水で洗浄した（２回）。溶液中に浮遊している蝋状固体が存在したので、この懸濁液を濾過した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５５−８０％ＣＨ_３ＣＮを使用）により精製し、白色固体（４５ｍｇ）を得た。濾液をシリカで真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、次いで、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、生じた固体を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中５５−８０％ＣＨ_３ＣＮを使用）により精製し、さらに４０ｍｇの生成物を得た。これら２つの固体を合わせ、（トランス−４−（（（Ｅ）−１３−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。

【0308】

LC-MS(ES) m/z = 584 [M+H]⁺。

【0309】

（ｇ）（Ｅ）−１１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１３−クロロ−３−メチル−６，７，１０，１６，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（５Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

【化56】

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【0310】

１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｅ）−１３−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、２ｍＬ、６５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｅ）−１１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１３−クロロ−３−メチル−６，７，１０，１６，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（５Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（４０ｍｇ、９８％）を灰白色固体として得た。

【0311】

LC-MS(ES) m/z = 470 [M+H]⁺。

【0312】

（ｈ）（Ｅ）−１３−クロロ−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化57】

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【0313】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）−１３−クロロ−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（０．０５９ｍＬ、０．７９０ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４９．６ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＡｃＯＨ（４．５２μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、水で摩砕した。懸濁液を濾過し、固体残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）装置、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエア、Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕＭ、１９×５０ｍｍカラム、０．１％ＴＦＡを含む水中１５−５０％ＣＨ_３ＣＮを使用）により精製した。得られた画分を真空濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨで溶出するＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジ（１ｇ）に通し、（Ｅ）−１３−クロロ−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（２７ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。

【0314】

LC-MS(ES) m/z = 498 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.11 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.27 - 5.37 (m, 1H), 5.05 (dt, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.36 (m, 3H),3.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 2H), 2.14 - 2.20 (s, 8H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 1.71 - 1.82 (m, 2H), 1.47 (br. s., 2H), 1.36 (t, J = 9.5 Hz, 4H)。

【0315】

実施例９：（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化58】

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【0316】

０℃で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（８．０１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応物を０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０２１ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、白色沈澱が生じ、一晩撹拌した。この沈澱を濾取し、残渣を一晩ポンプで乾燥させ、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、およそ９０％純度）を白色固体として得た。

【0317】

LC-MS(ES) m/z = 464.4 [M+H]⁺。

【0318】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化59】

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【0319】

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１１５ｍｇ、およそ９０％純度）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を週末にわたって８０℃で撹拌した後、室温まで冷却した。この反応混合物を濃縮して褐色固体を得、その後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かした。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨ、次いで、ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中０−１０％ＭｅＯＨで再カラム処理）により精製して無色のガラスを得、これをＥｔ_２Ｏで摩砕し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，１５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0320】

LC-MS(ES) m/z = 450.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0.70 - 0.80 (m, 2H) 1.30 - 1.52 (m, 2H) 2.17 (s, 3H) 2.18 - 2.26 (m, 1H) 2.26 - 2.35 (m, 1H) 2.40 - 2.48 (m, 1H) 2.66 (s, 3H) 2.76 - 2.90 (m, 1H) 2.91 - 3.06 (m, 3H) 3.15 - 3.24 (m, 1H) 3.68 - 3.88 (m, 2H) 3.89 - 3.98 (m, 1H) 4.20 - 4.35 (m, 1H) 5.06 - 5.18 (m, 1H) 5.18 - 5.26 (m, 1H) 5.26 - 5.37 (m, 1H) 5.95 - 6.06 (m, 1H) 6.85 - 6.96 (m, 1H) 7.18 - 7.30 (m, 2H) 11.47 - 11.57 (m, 1H)。

【0321】

実施例１０：（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，６−ジメチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
（ａ）３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル

【化60】

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【0322】

ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中、２，４−ジオキソペンタン酸エチル（２５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）および２−シアノアセトアミド（１３．２９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌し、次いで、この反応物に４分かけてピペリジン（３．９１ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を６５℃に加熱し、５時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、一晩撹拌した。この反応物を、氷中ＨＣｌ水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）の混合物に注ぎ、１５分間撹拌した後、１５分間冷凍庫に置いた。この懸濁液を濾過し、少容量の水で洗浄し、真空下で乾燥させ、３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（１７．０４ｇ、８１ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を黄色固体として得た。

【0323】

LC-MS(ES) m/z = 206.9 [M+H]⁺。

【0324】

（ｂ）３−シアノ−２−メトキシ−６−メチルイソニコチン酸エチル

【化61】

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【0325】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−シアノ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸エチル（１１．２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（１０．０４ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を４０℃で１８時間撹拌した。この反応物にＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、１００ｍＬ）／氷水を加えた。約１０分間撹拌した後、この混合物を分液漏斗に注いだ。ＤＣＭ相を除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、１時間真空濃縮して粗固体を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（２２０グラムシリカカラムおよびＢ：３−１５％；Ａ：１：１ ヘプタン：ＤＣＭ、Ｂ：Ｅｔ_２Ｏの勾配；ＵＶ３３０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、３−シアノ−２−メトキシ−６−メチルイソニコチン酸エチル（９．７ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。

【0326】

LC-MS(ES) m/z = 221.0 [M+H]⁺。

【0327】

（ｃ）４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化62】

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【0328】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、３−シアノ−２−メトキシ−６−メチルイソニコチン酸エチル（９．７ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）および塩化カルシウム（１９．５５ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷浴中、０℃で１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（５．００ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温まで温め、２０時間撹拌した後、さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）を追加し、この反応物を一晩撹拌した。等容量のＥｔＯＡｃを加え、この反応物を１時間撹拌した。この懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この材料をフラッシュクロマトグラフィー（２００グラムシリカカラムおよびＢ：４−２０％；Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：ＥｔＯＡｃの勾配、ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（３．３１ｇ、１８．２０ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を白色固体として得た。

【0329】

LC-MS(ES) m/z = 179.0 [M+H]⁺。

【0330】

（ｄ）メタンスルホン酸（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル

【化63】

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【0331】

０℃で、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１０００ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（２．３４７ｍＬ、１６．８４ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（０．４８１ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに１時間撹拌した。次いで、氷水（５０ｍＬ）中に加え、１５分間よく撹拌した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。ヘプタンを加え、次いで、真空濃縮して残渣を得、これを真空下で乾燥させ、メタンスルホン酸（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル（１．５２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率８５％）を固体として得た。

【0332】

LC-MS(ES) m/z = 257.0 [M+H]⁺。

【0333】

（ｅ）４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化64】

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【0334】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、メタンスルホン酸（３−シアノ−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル（１．５２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した後、Ｎ−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（０．９６８ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を５分間撹拌し、次いで、Ｋ_２ＣＯ_３（０．８３６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、この反応を２時間撹拌した。氷と飽和塩化アンモニウム水溶液の混合物を加え、この反応物を１０分間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０グラムシリカカラムおよびＢ：４−２０％；Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨの勾配、ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．０５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色油状物として得た。

【0335】

LC-MS(ES) m/z = 232.0 [M+H]⁺。

【0336】

（ｆ）Ｎ−（（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロプ−２−エン−１−アミン

【化65】

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【0337】

Ｅｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）中、４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．０５ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した後、氷浴中に置き、０℃で１５分間撹拌した。これにＬｉＡｌＨ_４（Ｅｔ_２Ｏ中１．０Ｍ、９．０８ｍＬ、９．０８ｍｍｏｌ）を約１０分かけて滴下した。この反応混合物を氷浴中で１時間撹拌した後、取り出し、一晩室温まで温めた。この反応物を１５分間氷浴中に戻した後、以下でクエンチした：０．３５ｍＬの水をゆっくり加え、０．３５ｍＬの１５％ＮａＯＨ、次いで、１．０３ｍＬの水を加え、その後、浴槽から取り出し、室温まで温め、３０分間撹拌した。この反応物をＴＨＦ（６０ｍＬ）で希釈した後、セライト（登録商標）で濾過し、ＴＨＦですすぎ、濾液を真空濃縮し、Ｎ−（（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（１．０１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色液体として得た。

【0338】

LC-MS(ES) m/z = 236.1 [M+H]⁺。

【0339】

（ｇ）２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド

【化66】

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【0340】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２６０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４７ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０７ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）、およびＮ−（（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）−Ｎ−メチルプロプ−２−エン−１−アミン（２５４ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３９５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で約３時間撹拌した。この反応物を撹拌しながら氷水（約７０ｍＬ）中にゆっくり希釈したところ、固体が沈殿した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ、２回）、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（１２グラムシリカカラムおよびＢ：１０−８５％ Ａ：ヘプタン Ｂ：３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨの勾配を用いる、ＵＶ２５４ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（２５９ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た。

【0341】

LC-MS(ES) m/z = 507.4 [M+H]⁺ (副), 423.3 (副), 254.3 (主)。

【0342】

（ｈ）１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，６−ジメチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン

【化67】

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【0343】

２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（３５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶かした後、撹拌し、遅い窒素流で１０分間脱気した後、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（およそ８．８０ｍｇ）を加え、この反応物を一晩（２４時間）撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（およそ５ｍｇ）を追加し、この反応物をさらに２４時間撹拌した。第２の反応を行った：２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリル（メチル）アミノ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（２０５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１３ｍＬ）に溶かした後、撹拌し、遅い窒素流で１０分間脱気し、次いで、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（５１．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で一晩（３０時間）よく撹拌した。これら２つの反応混合物を合わせ、ＤＣＭで希釈し、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（１２グラムシリカカラム Ｂ：１０−９５％；Ａ：ヘプタン Ｂ：１％ ＮＨ_４ＯＨを含む３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配を用いる；ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，６−ジメチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を固体として得た。

【0344】

LC-MS(ES) m/z = 479.4 [M+H]⁺。

【0345】

（ｉ）（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，６−ジメチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化68】

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【0346】

１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，６−ジメチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．８２８ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）で処理し、６０℃で加熱し、溶解するまでよく撹拌した後、この反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷凍庫に一晩置いた後、６０℃で１時間加熱し、その後、濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×７５ｍｍおよびＢ：１０−５０％；Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡの勾配を使用、ＵＶ２１４ｎｍで回収）により精製し、総ての生成物ピークを回収し、真空濃縮して残渣を得た。残渣を少量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、Ｅｔ_３Ｎ（０．０５ｍＬ）を加えた。この溶液をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４グラムシリカカラムおよびＢ：１０−１００％；Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨの勾配、ＵＶ３３０ｎｍで総ての画分を回収）により精製した。生成物画分を合わせ、揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これをＣＨ_３ＣＮで摩砕し、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，６−ジメチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（２５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率５０．０％）を白色固体として得た。

【0347】

LC-MS(ES) 465.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.60 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.12-7.35 (m, 2H), 6.97 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 (dt, J=14.5, 7.1 Hz, 1H), 5.19-5.35 (m, 1H), 4.30 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.72-3.92 (m, 4H), 3.18-3.29 (m, 3H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.88-3.06 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.25 (br. s., 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 1H), 0.78 (d, J=13.9 Hz, 1H)。

【0348】

実施例１１：１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン
（ａ）４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化69】

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【0349】

ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（０．４０ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロプ−１−エン（０．２３３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をブライン／氷浴中に置き、１５分間撹拌した。ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．１０３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１２０分間撹拌した。さらなるＮａＨ（鉱油中６０％分散物、およそ１０ｍｇ）を追加し、この反応物をさらに１時間撹拌した。この反応物を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、この混合物を１０分間撹拌した後、Ｅｔ_２Ｏ中１０％ＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（２４グラムシリカカラムおよびＢ：５−４０％；Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＡｃの勾配、ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２４６ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ、収率５０．２％）を白色固体として得た。

【0350】

LC-MS(ES) m/z = 219.0 [M+H]⁺。

【0351】

（ｂ）（４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン

【化70】

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【0352】

Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中、４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２３５ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中に置き、０℃で１５分間撹拌した。これにＬｉＡｌＨ_４（Ｅｔ_２Ｏ中１．０Ｍ、２．１５３ｍＬ、２．１５３ｍｍｏｌ）を約３分かけて加えた。この反応混合物を氷浴中で１時間維持した後、取り出し、室温まで温め、２時間撹拌した。この反応混合物を５分間氷浴中に戻した後、以下でクエンチした：０．０８２ｍＬの水をゆっくり加え、０．０８２ｍＬの１５％ＮａＯＨ、次いで、０．２５ｍＬの水を加えた。氷浴を外し、この反応混合物を室温まで温め、６０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この懸濁液をセライト（登録商標）で濾過した後、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＥｔ_２Ｏですすいだ。濾液を真空濃縮し、標題化合物（４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２１４ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ、収率８９％）を油状物として得た。

【0353】

LC-MS(ES) m/z = 223.0 [M+H]⁺。

【0354】

（ｃ）２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド

【化71】

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【0355】

２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２１０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１１９ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１６７ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、（４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２１５ｍｇ）の溶液、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０．３１９ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で約１８時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した後、Ｅｔ_２Ｏ（２×８０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（４０グラムシリカカラムおよびＢ：５−６５％；Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＡｃの勾配、ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（２１７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を残渣として得た。

【0356】

LC-MS(ES) m/z = 494.3 [M+H]⁺ (副), 410.2 (副), 247.7 (主)。

【0357】

（ｄ）１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン

【化72】

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【0358】

２−アリル−Ｎ−（（４−（（アリルオキシ）メチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（２１７ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶かし、撹拌を始め、窒素で１０分間脱気した後、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３７．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。蓋をして遮光し、室温で一晩（２２時間）よく撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２グラムシリカカラムおよびＢ：５−６５％、Ａ：ヘプタン Ｂ：３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの勾配、ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン（１１２ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を固体として得た。

【0359】

LC-MS(ES) m/z = 466.3 [M+H]⁺。

【0360】

（ｅ）１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン

【化73】

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【0361】

１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を加え、軽く加熱して溶液を得た。この反応物を室温まで冷却した後、窒素で２分間パージし、次いで、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０ｗｔ％、５．９４ｍｇ、５．５８μｍｏｌ）を加え、この反応物を水素雰囲気下（バルーン）に置き、反応物を一晩撹拌した。セライト（登録商標）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を反応物に加え、この混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をメチルｔ−ブチルエーテルで処理し、濃縮した後、ヘプタンで処理し、濃縮し、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率９９％）を固体として得た。

【0362】

LC-MS(ES) m/z = 468.3 [M+H]⁺ (副), 234.7 (主)。

【0363】

（ｆ）１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン

【化74】

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【0364】

１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン（４９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５７２ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）に溶かし、得られた溶液をヒートブロック中に置き、６５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、真空濃縮して残渣を得、これを、２滴の濃ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭおよびＭｅＯＨｔに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４グラムシリカカラムおよびＢ：１０−１００％ Ａ：ＤＣＭ Ｂ：９０／１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨの勾配、ＵＶ２５４ｎｍで総ての画分を回収）により精製して残渣を得、メチルｔ−ブチルエーテルで処理し、濃縮し（２回）、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、収率６０．６％）を白色固体として得た。

【0365】

LC-MS(ES) m/z = 454.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.65 (br. s., 1H), 8.10 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.21 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.22 - 4.39 (m, 4H), 3.77 - 3.87 (m, 2H), 3.49 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.87 - 3.05 (m, 3H), 2.79 - 2.87 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (br. s., 2H), 1.41 - 1.56 (m, 6H), 0.77 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。

【0366】

実施例１２：（Ｅ）−および（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン

【化75】

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【0367】

２０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１５（５Ｈ）−オン（５２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、１．６７５ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）、次いで、ＭｅＯＨ（０．４０ｍＬ）を装填し、蓋をし、ヒートブロック中に６５℃で１８時間置いた。この反応物をＥｔＯＡｃで軽く希釈し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ＋ＭｅＯＨに溶かした後、２滴のＮＨ_４ＯＨ（濃）を加えた。この溶液をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４グラムカラム、勾配Ｂ：１０−１００％ Ａ：ＤＣＭ Ｂ：９０／１０／１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）により精製した。生成物画分を合わせ、真空濃縮して残渣を得、これを、ＤＣＭを介してサブミッションバイアル(submission vial)に移し、Ｎ_２流下で濃縮した後、メチルｔ−ブチルエーテルで処理し、濃縮し（２回）、（Ｅ）−および（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−７，１０，１６，１７−テトラヒドロベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］オキサアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（１０ｍｇ）の混合物を白色固体として得た。LC-MS(ES)および1H NMR分析は、およそ１：１比の（Ｅ）および（Ｚ）異性体を示唆する。

【0368】

LC-MS(ES) m/z = 452.3 [M+H]⁺。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.58 (br. s., 1H), 8.00-8.18 (m, 1H), 7.17-7.32 (m, 2H), 7.01-7.12 (m, 1H), 5.98-6.11 (m, 1H), 5.19-5.64 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.23-4.36 (m, 3H), 4.00 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.75-3.91 (m, 4H), 3.67 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.14-3.27 (m, 2H), 2.87-3.05 (m, 3H), 2.10-2.23 (m, 3H), 1.61 (br. s., 2H), 1.30-1.46 (m, 2H), 0.69-0.81 (m, 3H)。

【0369】

実施例１３：（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−６，９，１５，１６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ）−ジオン
（ａ）４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化76】

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【0370】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（２．９６ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３．２５ｇ、２１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下に置き、油浴中、４５℃で１８時間加熱した。この反応物に１Ｎ ＮａＯＨ／氷水（１５０ｍＬ）を加えた。約２０分間撹拌した後、この混合物を分離した。有機液を除去し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この固体をＤＣＭおよびトルエンに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ中５−４０％ヘプタン；混合した画分を８０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ中５−４０％ヘプタンで再カラム処理）により精製し、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２．０６ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。

【0371】

LC-MS(ES) m/z = 182.9 [M+H]⁺。

【0372】

（ｂ）４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル

【化77】

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【0373】

ＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中、五塩化リン（１８．０３ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間撹拌した後、塩化ホスホリル（８．０７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を油浴中に置き、７２℃に加熱し、一晩撹拌した。揮発性物質の部分を真空下で除去した後、残った液体を激しく撹拌しながら氷／水に注いだ。この反応物を窒素で１時間スパージして揮発性物質を除去し、懸濁液とした。次に、これを濾過し、少量の水で洗浄し、一晩真空下で乾燥させた。単離された固体（９．７ｇ）をＥｔＯＨ（９７ｍＬ）に溶かし、撹拌し、３０分間加熱した後、１時間放冷した。固体を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させ、４−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル（４．３７ｇ、およそ７０％ 純度）を黄褐色固体として得た。

【0374】

LC-MS(ES) m/z = 168.9 [M+H]⁺。

【0375】

（ｃ）４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化78】

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【0376】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、アリルアルコール（０．２２３ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を氷浴中に置き、１５分間撹拌した。これに水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．１４２ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１０分間撹拌した。氷浴を外し、反応物を室温まで温め、約４５分間撹拌した。この反応物を氷浴中に戻し、１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−クロロ−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（０．５０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を２分かけて反応フラスコに加え、この反応物を氷水浴中で２時間撹拌した。反応物を室温まで温め、４日間撹拌した。この反応物を氷浴中に戻し、アリルアルコール（０．２５ｍＬ）を加えた後、反応物を１５分間撹拌し、次いで、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、およそ０．１５ｇ）を加え、この反応物を氷浴中で６０分間撹拌した。この反応混合物を氷と飽和塩化アンモニウム水溶液およびＨＣｌ水溶液（１Ｍ、２〜３ｍＬ）の混合物に加え、この混合物を３０分間撹拌した。この混合物を７５％Ｅｔ_２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して暗色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（２４グラムシリカカラムおよびＢ：５−６５％；Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＡｃの勾配、ＵＶ２５４ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１６０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、収率２８．０％）を白色固体として得た。

【0377】

LC-MS(ES) m/z = 204.9 [M+H]⁺。

【0378】

（ｄ）（４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン

【化79】

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【0379】

Ｅｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）中、４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１５０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した後、氷浴中に置き、１５分間撹拌した。ＬｉＡｌＨ_４（Ｅｔ_２Ｏ中１．０Ｍ、１．５０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を氷浴中で１時間撹拌した後、室温まで温め、２時間撹拌した。この反応物を５分間氷浴中に置いた後、以下でクエンチした：０．０５７ｍＬの水をゆっくり加え、０．０５７ｍＬの１５％ＮａＯＨ、次いで、０．１７ｍＬの水を加えた。氷浴を外し、この反応物を室温まで温め、６０分間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。この懸濁液を小セライト（登録商標）パッドで濾過した後、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＥｔ_２Ｏですすいだ。濾液を真空濃縮し、（４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１４０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、収率９２％）を緑色残渣として得た。

【0380】

LC-MS(ES) m/z = 209.0 [M+H]⁺ (副), 191.9 (主)。

【0381】

（ｅ）２−アリル−Ｎ−（（４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド

【化80】

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【0382】

反応容器に２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（６３．５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（８９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を装填した後、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、（４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１０８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０．１７１ｍＬ、１．５５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約３時間撹拌した。この反応混合物を水（５０ｍＬ）に希釈し、１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（４グラムシリカカラムおよびＢ：１０−８５％；Ａ：ヘプタン、Ｂ：３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨの勾配、ＵＶ２５４ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１４２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ、収率７６％）を残渣として得た。

【0383】

LC-MS(ES) m/z = 480.3 [M+H]⁺ (副), 396.2 (副), 240.7 (主)。

【0384】

（ｆ）（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−１５，１６−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化81】

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【0385】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（アリルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を遅い窒素流で１５分間脱気した後、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（２４．７８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器にセプタムでしっかり蓋をし、遮光し、この反応混合物を室温で一晩（２０時間）よく撹拌した。この反応混合物に１０分間窒素をバブリングさせた後、さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（２４．７８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を４８時間撹拌した。この反応混合物に１０分間窒素をバブリングさせた後、さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（１０ｍｇ）を追加し、この反応混合物を週末にわたって撹拌した。この反応混合物をさらなるＤＣＭで希釈し、シリカに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（１２グラムシリカカラムおよびＢ： ５−６５％ Ａ：ヘプタン Ｂ：３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ勾配、ＵＶ２５４ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−１５，１６−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率１９％）を固体として得た。

【0386】

LC-MS(ES) m/z = 452.3 [M+H]⁺。

【0387】

（ｇ）（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−６，９，１５，１６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ）−ジオン

【化82】

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【0388】

（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−１５，１６−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンをＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．９９７ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（０．２０ｍＬ）に溶かし、２２時間６０℃に加熱した。次に、この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、窒素流を介して濃縮して残渣を得、これを、１滴の濃ＮＨ_４ＯＨを含むＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４グラムシリカカラムおよびＢ：８−１００％；Ａ：ＤＣＭ、Ｂ：９０／１０／１のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨの勾配）により精製して残渣を得、これをメチルｔ−ブチルエーテルで処理した後、濃縮し、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−６，９，１５，１６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］ピリド［４，３−ｂ］［１，５］オキサアザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ）−ジオン（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を固体として得た。

【0389】

LC-MS(ES) m/z = 438.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.31 (s, 1H), 7.87 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.12-7.27 (m, 2H), 6.94 (dd, J=7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.54-5.72 (m, 2H), 4.60 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.83 (d, J=11.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J=11.0 Hz, 2 H), 2.90-3.10 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.61 (br. s., 2 H), 1.37-1.55 (m, 2H), 0.82 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0390】

実施例１４：（Ｅ）−１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１，１６（２Ｈ，１１Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
（ａ）２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（ヘクス−５−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

【化83】

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【0391】

ＤＭＦ（６ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２３５ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１３３ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１８７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ）、および（４−（ヘクス−５−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２１９ｍｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．３５７ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で約２０時間撹拌した。この反応物を撹拌しながら氷水（約５０ｍＬ）でゆっくり希釈して薄いスラリーを形成した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＥｔ_２Ｏ（１：１、５０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２グラムカラム、勾配Ｂ；８−１００％ Ａ：ヘプタン、Ｂ：３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ、ＵＶ２９０ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（ヘクス−５−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２０５ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を残渣として得た。

【0392】

LC-MS(ES) m/z = 506.4 [M+H]⁺ (副), 422.3 (副), 253.8 (主)。

【0393】

（ｂ）１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１６（１１Ｈ）−オン

【化84】

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【0394】

ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（ヘクス−５−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した後、アルゴン流を用いて１０分間脱気し、その後、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３３．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（スパチュラチップ、およそ１０ｍｇ）を加え、この反応物をさらに６時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２グラムシリカカラム、勾配Ｂ ８−８０％；Ａ：ヘプタン、Ｂ：ＥｔＯＡｃ、ＵＶ２５４ｎｍで総ての画分を回収）により精製し、１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１６（１１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を残渣として得た。

【0395】

LC-MS(ES) m/z = 478 [M+H]⁺ (副), 394.3 (副), 239.7 (主)。

【0396】

（ｃ）（Ｅ）−１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１，１６（２Ｈ，１１Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

【化85】

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【0397】

ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１６（１１Ｈ）−オン（１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を７０℃で１８時間撹拌した。この反応溶液を真空濃縮し、明褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１００％ＥｔＯＡｃからＤＣＭ中０−１００％ＭｅＯＨへ）により精製し、生成物画分を濃縮して残渣を得、ＤＭＦに溶かし、加熱し、数滴の水を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、濾過し、高真空下で乾燥させ、（Ｅ）−１２−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１７，１８−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｌ］［１］アザシクロテトラデシン−１，１６（２Ｈ，１１Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（６６ｍｇ、４８％）を明るいベージュ色の固体として得た。

【0398】

LC-MS(ES) m/z = 464.3 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.43 (br. s., 1H), 7.77 (br. s., 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.18 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.21 - 5.33 (m, 1H), 5.03- 5.18 (m, 1H), 4.11 (br. s., 2H), 3.82 (br. s., 4H), 3.18 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (br. s., 2H), 1.59 (br. s., 2H), 1.43 (d, J = 11.3 Hz, 4H), 1.34 (br. s., 2H), 0.76 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0399】

実施例１５：（Ｅ）−１２−クロロ−１０−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１２−クロロ−１，１０−ジメトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化86】

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【0400】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−メトキシベンズアミド（８４５ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１７３ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（６０ｍｇ）触媒を加え、この反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、２×１２ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得た。この混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中３５−７０％ＣＨ_３ＣＮ）により分離し、（Ｅ）−１２−クロロ−１，１０−ジメトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２５６ｍｇ）を得た。

【0401】

LC-MS(ES) m/z = 387.2 [M+H]⁺。

【0402】

（ｂ）（Ｅ）−１２−クロロ−１０−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化87】

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【0403】

ジオキサン（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１２−クロロ−１，１０−ジメトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）のスラリー溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰白色固体として得た。

【0404】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.28 (s, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 7.07 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.03 - 5.18 (m, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H), 3.33 (br. s., 2H), 2.53 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H). LC-MS(ES) m/z = 373.2 [M+H]⁺。

【0405】

実施例１６：（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド
（ａ）２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル

【化88】

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【0406】

５００ｍＬのエルレンマイヤーフラスコ中、２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（９６ｍｌ、１８０４ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で１５分間撹拌した。硝酸およびＨ_２ＳＯ_４（２０ｍＬ：２０ｍＬ）の溶液を５℃に冷却し、よく撹拌した反応溶液に１０分かけて滴下した。５℃で４５分後、この反応スラリーを撹拌した氷水にゆっくり注いだ。１５分後、沈澱を濾過し、固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥させ、生成物（３５ｇ）を淡黄色固体として得、約４０％の６−ニトロ位置異性体が存在した。

【0407】

LC-MS(ES) m/z = 264.0, 266.0 [M+H]⁺。

【0408】

（ｂ）３−アミノ−２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル

【化89】

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【0409】

５００ｍＬの丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中、２−ブロモ−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸メチル（４ｇ、１３．５８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７．０５ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。水（６５ｍＬ）を加え、この反応溶液を７０℃に加熱した後、この撹拌反応溶液に鉄（４．４０ｇ、７９ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で３時間後、この反応スラリーを室温まで冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶液を真空濃縮し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）とで分液した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、３−アミノ−２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（１．６ｇ、１２％の位置異性体を含有）を橙色の油状物として得た。

【0410】

LC-MS(ES) m/z = 263.9, 265.9 [M+H]⁺。

【0411】

（ｃ）２−ブロモ−５−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル

【化90】

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【0412】

５００ｍＬの丸底フラスコに、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（４．５４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ブロモ−５−クロロ安息香酸メチル（６ｇ、２２．６８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１４．４２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（７．７９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（１００ｍＬ）を加えた。この反応溶液を室温で２０時間撹拌した。さらなるジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．２５ｇ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（７ｇ）を加え、この反応物をさらに８時間室温で撹拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して橙色の油状物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、２−ブロモ−５−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（５．３ｇ、６７％）を金色の油状物として得、これは静置すると固化した。

【0413】

LC-MS(ES) m/z = 348.1, 350.1 [M+H]⁺。

【0414】

（ｄ）２−ブロモ−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル

【化91】

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【0415】

１００ｍＬの丸底フラスコに、アセトアルデヒド（１．７４４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（４．６ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１１．１９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（４．５３ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）を加えた。この反応溶液を室温で２４時間撹拌した。さらなるアセトアルデヒド（１．７４４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（１１．１９ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）をさらに６日間毎日この反応スラリーに加えた。８日の全反応時間の後、この反応溶液を水（１００ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して褐色油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、２−ブロモ−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（２．５ｇ、５０％）を黄色油状物として得た。

【0416】

LC-MS(ES) m/z = 376.1, 378.1 [M+H]⁺。

【0417】

（ｅ）２−アリル−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル

【化92】

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【0418】

３本の２０ｍＬマイクロ波バイアルに、２−ブロモ−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１．５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（１．５８２ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１５２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．１０１ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．３２５ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を等分した。この反応混合物を別個にマイクロ波反応器にて１０時間加熱した。これら３本のバイアルの内容物を合わせ、この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、黒色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）により精製し、２−アリル−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（２００ｍｇ、１５％）を黄色油状物として得た。

【0419】

LC-MS(ES) m/z = 338.1 [M+H]⁺。

【0420】

（ｆ）２−アリル−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸

【化93】

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【0421】

５０ｍＬのＲＢフラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−アリル−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、１．１８４ｍＬ、５．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を５０℃で２０時間撹拌した。この反応溶液を真空濃縮し、水性残渣を３Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５とした。生成物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、２−アリル−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（１４０ｍｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。

【0422】

LC-MS(ES) m/z = 324.2 [M+H]⁺。

【0423】

（ｇ）２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド

【化94】

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【0424】

ＤＣＭ（７ｍＬ）中、２−アリル−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（１３０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）および（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（９９ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（８２ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１３２ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）の混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率６８．１％）をガラス質固体として得た。

【0425】

LC(MS)ES m/z = 512.5 [M+H]⁺。

【0426】

（ｈ）（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

【化95】

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【0427】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３４．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、２×１２ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得、これをＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ：水中２５−７０％ＣＨ_３ＣＮ、２番目の溶出（副）ピークを回収した）によりさらに精製して２９ｍｇの残渣を得た。この残渣をジオキサン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｚ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド（１０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７．２％）を明褐色固体として得た。

【0428】

LC-MS(ES) m/z = 470.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.46 (br. s., 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (br. s., 1H), 5.96 (s, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.35 (br. s., 2H), 3.55 - 3.84 (m, 3H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 3.39 (s, 1H), 3.23 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 1H), 2.33 (br. s., 2H), 2.13 (s, 3H), 1.60 (br. s., 2H), 1.45 (br. s., 2H), 0.72 - 0.87 (m, 3H)。

【0429】

実施例１７：（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化96】

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【0430】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−クロロ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ベンズアミド（１４０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（３４．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、２×１２ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得、これをＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中２５−７０％ＣＨ_３ＣＮ、１番目の溶出（主）ピークを回収した）によりさらに精製し、１０２ｍｇの残渣を得た。この残渣をジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、淡黄色固体を得た。この固体を、ＭｅＯＨで溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率２９．６％）を灰白色固体として得た。

【0431】

LC-MS(ES) m/z = 470.4 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (br. s., 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.25 (br. s., 1H), 6.99 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.06 - 5.18 (m, 2H), 4.11 (br. s., 2H), 3.80 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.49 (br. s., 2H), 3.18 - 3.23 (m, 2H), 2.90 - 3.02 (m, 3H), 2.50 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.57 (br. s., 2H), 1.40 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0432】

実施例１８：（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化97】

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【0433】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（０．１０７ｍＬ、１．０７３ｍｍｏｌ、銅で安定化）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４３７ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、５分間撹拌した後、固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。

【0434】

LC-MS(ES) m/z = 415.3 [M+H]⁺。

【0435】

（ｂ）（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化98】

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【0436】

ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｅ）−１２−クロロ−１０−イソプロポキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。

【0437】

LC-MS(ES) m/z = 401.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.43 (br. s., 1H), 8.22 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.04 - 5.17 (m, 2H), 4.59 - 4.65 (m, 1H), 4.07 - 4.25 (m, 2H), 3.31 (br. s., 2H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.27 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)。

【0438】

実施例１９：（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
（ａ）２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ニコチノニトリル

【化99】

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【0439】

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（２．５ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１６．１８ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して１０分かけて滴下したところ、この反応混合物は橙色となった。この混合物を０℃で５０分間撹拌した後、４−ブロモブト−１−エン（１．８７８ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、この混合物を０℃から１０℃まで２．５時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を濃縮し、残渣をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ、８０ｇカラム）により精製し、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ニコチノニトリル（１．３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、収率３９．０％）を無色の油状物として得た。

【0440】

LC-MS(ES) m/z = 217.0 [M+H]⁺。

【0441】

（ｂ）（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン

【化100】

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【0442】

０℃で、Ｅｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ニコチノニトリル（１．２５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、５．７８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を窒素下で一晩、室温まで温めた。反応を水（約０．７ｍＬ）で、水素の生成が完全に収まるまでゆっくりクエンチした。次に、この溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈澱をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−５０％ ９０：９：１ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１．１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色油状物として得た。

【0443】

LC-MS(ES) m/z = 204.0 [M+H-NH₃]⁺ (主), 221.1 [M+H]⁺ (副)。

【0444】

（ｃ）２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

【化101】

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【0445】

ＤＣＭ（７ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２４０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）および（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１８３ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３８ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１６９ｍｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２７４ｍＬ、２．４８８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、収率８６％）を粘稠な無色の油状物として得た。

【0446】

LC-MS(ES) m/z = 492.6 [M+H]⁺。

【0447】

（ｄ）（Ｅ）−および（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン

【化102】

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【0448】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（３５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（９１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物（ＬＣＭＳ：９３：７）を得、これをＭｅＯＨで摩砕し、濾過し、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（１９０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、収率５７．６％）を白色固体として得た。

【0449】

LC-MS(ES) m/z = 464.5 [M+H]⁺。

【0450】

濾液を濃縮してＥ異性体とＺ異性体の混合物を得た、重量：６０ｍｇ。この混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−６０％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率９．０％）を白色固体として得た。

【0451】

LC-MS(ES) m/z = 464.5 [M+H]⁺。

【0452】

（ｅ）（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化103】

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【0453】

ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）のスラリーに、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（１０２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率９６％）を灰白色固体として得た。

【0454】

LC-MS(ES) m/z = 450.5 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.41 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.23 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.38 (dt, J = 9.91, 5.1 Hz, 1H), 4.94 - 5.1 (m, 1H), 4.32 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.81 (br. s., 4H), 3.19 (t, J=11.3 Hz, 2H), 2.91- 3.04 (m, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 3H), 1.91 (br. s., 2H), 1.36 - 1.70 (m, 6H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0455】

実施例２０：１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化104】

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【0456】

ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間窒素で脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０ｗｔ％、１０ｍｇ）を加え、この溶液をさらに５分間窒素でパージした後、水素雰囲気下（バルーン）に置き、２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（３１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。

【0457】

LC-MS(ES) m/z = 452.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.42 (br. s., 1H), 8.17 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.36 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.87 (m, 2H), 3.22 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.88 - 3.05 (m, 3H), 2.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.38 - 2.46 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (br. s., 2H), 1.44 - 1.55 (m, 4H), 1.34 - 1.43 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0458】

実施例２１：（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化105】

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【0459】

ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率８０％）を灰白色固体として得た。

【0460】

LC-MS(ES) m/z = 450.5 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.33 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.21 (br. s., 1H), 5.08 - 5.18 (m, 1H), 4.13 - 4.26 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 9.44 Hz, 2H), 3.65 - 3.69 (m, 2H), 3.22 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.99 (br. s., 3H), 2.53 (br. s., 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 (br. s., 2H), 1.74 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.42 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0461】

実施例２２：（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）４−エチル−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化106】

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【0462】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（３．５ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２２．６６ｍＬ、２２．６６ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して１０分かけて滴下し、この反応物をこの温度で１時間撹拌した。ヨードメタン（２．４１８ｍＬ、２２．６６ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、この混合物を一晩０℃から室温まで撹拌した。この反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ、８０ｇカラム；ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ、８０ｇカラムを用いて再カラム処理）により精製し、４−エチル−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２．０１ｇ、純度９０％）を白色結晶性固体として得た。

【0463】

LC-MS(ES) m/z = 176.9 [M+H]⁺。

【0464】

（ｂ）２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ニコチノニトリル

【化107】

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【0465】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−エチル−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（２．０１ｇ）の溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．９８ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して１０分かけて滴下したところ、反応混合物が橙色となった。この混合物を０℃で４５分間撹拌した。３−ブロモプロプ−１−エン（１．３６ｍＬ、１５．７２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、この混合物を一晩０℃から室温まで撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（第１カラム：ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ、８０ｇカラム；第２カラム：ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム）により精製し、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ニコチノニトリル（７７１ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0466】

LC-MS(ES) m/z = 217.0 [M+H]⁺。

【0467】

（ｃ）（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン

【化108】

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【0468】

０℃に冷却したＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）中、２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ニコチノニトリル（７７０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、３．５６ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を一晩室温まで温めた。この反応を水（約０．４ｍＬ）で、水素の生成が完全に収まるまでゆっくりクエンチした。次に、この溶液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈澱をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−５０％ ９０：９：１ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（６１３ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡黄色油状物として得た。

【0469】

LC-MS(ES) m/z = 204 [M+H-NH₃]⁺ (主), 220 [M+H]⁺ (副)。

【0470】

（ｄ）２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

【化109】

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【0471】

ＤＣＭ（７ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）および（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（１５２ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９９ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２２８ｍＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２４６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を無色の粘稠な蝋状物として得た。

【0472】

LC-MS(ES) m/z = 492.6 [M+H]⁺。

【0473】

（ｅ）（Ｅ）および（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化110】

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【0474】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−２−イル）ピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２４６ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（８５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇカラム、ヘキサン中１０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（６７ｍｇ）を白色固体として得た。

【0475】

LC-MS(ES) m/z = 464.4 [M+H]⁺ (副), 380.4 (主)。

【0476】

混合した画分を濃縮し、この混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−５５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。

【0477】

LC-MS(ES) m/z = 464.4 [M+H]⁺。

【0478】

（ｆ）（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化111】

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【0479】

ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（９６ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率９５％）を明るいベージュ色の固体として得た。

【0480】

LC-MS(ES) m/z = 450.5 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, クロロホルム-d) δ: 11.41 (br. s., 1H), 7.14 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.83 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.96 (br. s., 1H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 4.43 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.89 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (br. s., 1H), 3.57 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 3.16 - 3.35 (m, 2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 2.95 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.73 (br. s., 1H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (br. s., 1H), 1.66 (br. s., 2H), 1.50 - 1.61 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 3H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0481】

実施例２３：（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化112】

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【0482】

ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（１３５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（７３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を灰白色固体として得た。

【0483】

LC-MS(ES) m/z = 450.5 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.27 (br. s., 1H), 8.20 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.20 (q, J = 7.7 Hz, 2 H), 6.96 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.07 - 5.16 (m, 1H), 5.00 (dt, J = 14.82, 7.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.95 (m, 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.11 - 3.24 (m, 3H), 3.06 (dd, J = 14.2, 6.6 Hz, 1H), 2.97 (br. s., 3H), 2.14 (s, 3H), 2.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.30 - 1.80 (m, 4H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0484】

実施例２４：１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン

【化113】

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【0485】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０ｗｔ％、１０ｍｇ）を加えた、この溶液をさらに５分間窒素でパージした後、水素（バルーン）雰囲気下に置き、１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３，５−ジメチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。

【0486】

LC-MS(ES) m/z = 452.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.42 (br. s., 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.61 (dd, J = 9.1, 13.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.85 (m, 2H), 3.13 - 3.26 (m, 2H), 2.85 - 3.04 (m, 5H), 2.55 - 2.70 (m, 1H), 2.10 - 2.19 (m, 3H), 1.56 - 1.72 (m, 5H), 1.22 - 1.50 (m, 5H), 1.01 - 1.14 (m, 3H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0487】

実施例２５：（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）４−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリルおよび４−（２−（ヒドロキシメチル）ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル

【化114】

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【0488】

ＴＨＦ（８５ｍＬ）中、２−メトキシ−４，６−ジメチルニコチノニトリル（２．８ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１８．１３ｍＬ、１８．１３ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗を介して１０分かけて滴下したところ、この反応混合物は橙色となった。この混合物を０℃で５０分間撹拌し、２−ビニルオキシラン（１．７０３ｍＬ、２０．７２ｍｍｏｌ）を、シリンジを介して滴下し、この混合物を４時間０℃から室温まで撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を濃縮し、残渣をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、８０ｇカラム）により精製し、４−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（５１２ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ、収率１２．８％）を黄色油状物として得た。

【0489】

LC-MS(ES) m/z = 233.3 [M+H]⁺。

【0490】

また、４−（２−（ヒドロキシメチル）ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．０８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、収率２６．９％）が黄色油状物として単離された。

【0491】

LC-MS(ES) m/z = 233.3 [M+H]⁺。

【0492】

（ｂ）２−（（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）ブト−３−エン−１−オール

【化115】

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【0493】

０℃で、Ｅｔ_２Ｏ（２３ｍＬ）中、４−（２−（ヒドロキシメチル）ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（１．０８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、４．６５ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を窒素下、一晩室温まで温めた。この反応を水（約０．４５ｍＬ）で、水素の生成が完全に収まるまでゆっくりクエンチした。次に、この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈澱をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、３０ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％ ９０：９：１ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、２−（（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）ブト−３−エン−１−オール（５０８ｍｇ、２．１５０ｍｍｏｌ、４６．２％収率）を黄色油状物として得た。

【0494】

LC-MS(ES) m/z = 237.1 [M+H]⁺ (副), 220.0 [M+H-NH₃]⁺ (主) and 202.0 (副)。

【0495】

（ｃ）２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

【化116】

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【0496】

ＤＣＭ（７ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２３０ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）および２−（（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）メチル）ブト−３−エン−１−ｏｌ（１８８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２９ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１６２ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２６２ｍＬ、２．３８４ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２７１ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、収率６７．２％）を白色泡沫固体として得た。

【0497】

LC-MS(ES) m/z = 508.5 [M+H]⁺。

【0498】

（ｄ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン トリフルオロアセテート

【化117】

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【0499】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２７０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（９０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中２０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得た。この混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中５−３５％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、 トリフルオロアセテート（２２０ｍｇ）を得た。

【0500】

LC-MS(ES) m/z = 480.4 [M+H]⁺。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）は、およそ１２％の不純物の存在を示した。

【0501】

また、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン トリフルオロアセテート（７２ｍｇ）も単離された。

【0502】

LC-MS(ES) m/z = 480.4 [M+H]⁺。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）はおよそ４％の不純物の存在を示した。

【0503】

（ｅ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化118】

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【0504】

ジオキサン（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、トリフルオロ酢酸（２２０ｍｇ、およそ８８％純度）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、２．５ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。

【0505】

LC-MS(ES) m/z = 466.5 [M+H]⁺。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.27 (br. s., 1H), 7.90 (br. s., 1H), 7.21 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 6.89 - 7.02 (m, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.04 - 5.14 (m, 1H), 4.92 - 5.04 (m, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.36 (br. s., 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.51 (dd, J = 15.5, 4.9 Hz, 2H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 3.12 - 3.21 (m, 2H), 2.87 - 3.06 (m, 3H), 2.47 (br. s., 2H), 2.21 (br. s., 1H), 2.04 - 2.16 (m, 3H), 1.53 (br. s., 2H), 1.32 - 1.50 (m, 2H), 0.75 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。

【0506】

実施例２６：（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化119】

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【0507】

ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（６９ｍｇ、およそ９３％純度）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．３ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する５００ｍｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｚ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４３ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。

【0508】

LC-MS(ES) m/z = 466.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.48 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.15 - 7.28 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 1.8, 7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.03 - 5.20 (m, 2H), 4.73 (br. s., 1H), 4.26 (dd, J = 3.5, 13.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 5.4, 13.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.90 (m, 3H), 3.37 - 3.46 (m, 2H), 3.16 - 3.27 (m, 3H), 2.99 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 2.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 6.4, 13.0 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 3.66, 13.0 Hz, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 3H), 1.60 (br. s., 2H), 1.28 - 1.50 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0509】

実施例２７：１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン

【化120】

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【0510】

ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０ｗｔ％、１０ｍｇ）を加え、この溶液をさらに５分間窒素でパージした後、水素（バルーン）雰囲気下に置き、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に再溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０ｗｔ％、１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（バルーン）に一晩置いた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−６，７，８，９，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，５Ｈ）−ジオン（２３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を白色固体として得た。

【0511】

LC-MS(ES) m/z = 468.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.42 (br. s., 1H), 8.24 - 8.38 (m, 1H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.86 - 5.97 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.0, 13.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.35 (m, 1H), 3.80 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.05 - 3.40 (m, 5H), 2.85 - 3.02 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 5.2, 14.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.93 (br. s., 1H), 1.60 (br. s., 2H), 1.14 - 1.48 (m, 7H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0512】

実施例２８：１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
（ａ）５−（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）ペント−１−エン−３−オール

【化121】

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【0513】

０℃で、Ｅｔ_２Ｏ（１１ｍＬ）中、４−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルニコチノニトリル（５１０ｍｇ、２．１９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍ、２．１９６ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応物を窒素下、一晩室温まで温めた。この反応を水（約０．２ｍＬ）で、水素の生成が完全に収まるまでゆっくりクエンチした。次に、この溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。沈澱をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１５ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（９０：９：１のＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））により精製し、５−（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）ペント−１−エン−３−オール（３４２ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ、収率６５．９％）を淡黄色油状物として得た。

【0514】

LC-MS(ES) m/z = 220 [M+H-NH₃]⁺ (主), 237.1 [M+H]⁺ (副)。

【0515】

（ｂ）−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド

【化122】

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【0516】

ＤＣＭ（６ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）および５−（３−（アミノメチル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）ペント−１−エン−３−オール（１６３ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１９９ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１４１ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２２８ｍＬ、２．０７３ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２１５ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、収率６１．３％）を無色の粘稠な蝋状物として得た。

【0517】

LC-MS(ES) m/z = 508.6 [M+H]⁺ (副), 424.4 (副), 254.8 (主)。

【0518】

（ｃ）（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン

【化123】

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【0519】

ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、２−アリル−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（（４−（３−ヒドロキシペント−４−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（７０．２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中２０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、異性体の混合物を得た。得られた混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−５０％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製し、生成物画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を白色固体として得た。

【0520】

LC-MS(ES) m/z = 480.5 [M+H]⁺ (副), 396.3 (副), 240.7 (主)。

【0521】

（ｄ）１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（６Ｈ）−オン

【化124】

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【0522】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−６，７，１６，１７−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（１０Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を５分間窒素で脱気した後、Ｐｄ／Ｃ（活性炭上１０ｗｔ％、１５ｍｇ）を加え、この溶液をさらに５分間窒素でパージした後、水素（バルーン）雰囲気下に置き、一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（６Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。

【0523】

LC-MS(ES) m/z = 482.5 [M+H]⁺。

【0524】

（ｅ）１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化125】

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【0525】

ジオキサン（８ｍＬ）中、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−１−メトキシ−３−メチル−７，８，９，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１５（６Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中２０％ＮＨ_４ＯＨで中和した後、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−８０％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−７−ヒドロキシ−３−メチル−５，６，７，８，９，１０，１６，１７−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１９．６％）を灰白色固体として得た。

【0526】

LC-MS(ES) m/z = 468.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.42 (s, 1H), 8.23 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.22 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.27 - 4.45 (m, 3H), 3.78 - 3.88 (m, 2H), 3.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.19 - 3.29 (m, 3H), 2.88 - 3.06 (m, 3H), 2.71 - 2.88 (m, 2H), 2.36 - 2.49 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.11 - 1.77 (m, 9H), 0.78 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0527】

実施例２９：（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１５−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化126】

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【0528】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（８０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（９５ｗｔ％、１３．４８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、１５分の撹拌の後、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（０．０８３ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＮａＨ（９５ｗｔ％、１３．４８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（０．０８３ｍＬ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を、一晩を撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機液を水（２回）およびブラインで洗浄し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（Ｅ）−１５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を灰白色固体として得た。

【0529】

LC-MS(ES) m/z = 608.7 [M+H]⁺ (副), 305.0 (主)。

【0530】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１５−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化127】

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【0531】

ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１５−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を加え、この反応物をさらに４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中５−５０％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、生成物画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する５００ｍｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−１５−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を白色固体として得た。

【0532】

LC-MS(ES) m/z = 480.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.18 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.18 - 5.33 (m, 2H), 5.00 - 5.11 (m, 1H), 4.39 (br. s., 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 3.78 (br. s., 3H), 3.56 (br. s., 1H), 3.48, (br. s., 1H), 3.12 - 3.24 (m, 6H), 2.92 - 3.07 (m, 5H), 2.65 - 2.79 (m, 1H), 2.39 - 2.46 (m, 1H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.13 - 1.44 (m, 3H), 0.75 (br. s., 3H)。

【0533】

実施例３０：（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）２−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル

【化128】

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【0534】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４，４−ジフルオロシクロヘキサノン（１．３１２ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．５６０ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４．１５ｇ、１９．５６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応溶液を室温で２日間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でゆっくりクエンチし、層を分離した後、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機液をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇカラム、ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル（１．２３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を無色の油状物として得た。

【0535】

LC-MS(ES) m/z = 348.1, 350.1 [M+H]⁺。

【0536】

（ｂ）２−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル

【化129】

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【0537】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、アセトアルデヒド（１．９８２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル（１．２３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．３０３ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３．７４ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応溶液を室温で一晩撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でゆっくりクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇカラム、ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（６０３ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を黄色の粘稠な油状物として得た。

【0538】

LC-MS(ES) m/z = 376.1, 378.1 [M+H]⁺。

【0539】

（ｃ）２−アリル−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル

【化130】

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【0540】

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（６００ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（０．８９５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（２２０ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１３０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下９０℃で一晩加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＣｓＦ水溶液を加え、３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、２×１２ｇカラム、ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、２−アリル−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（２９８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、収率５５．４％）を淡黄色油状物として得た。

【0541】

LC-MS(ES) m/z = 338.2 [M+H]⁺。

【0542】

（ｄ）２−アリル−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸

【化131】

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【0543】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、２−アリル−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（２９８ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、１．４７２ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮した後、水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（６Ｎ、１．４７２ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−アリル−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（２７６ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の蝋状物／油状物として得た。

【0544】

LC-MS(ES) m/z = 324.2 [M+H]⁺。

【0545】

（ｅ）２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）ベンズアミド

【化132】

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【0546】

ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−アリル−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（２７４ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１８４ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２１１ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（１５０ｍｇ、１．１０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．２７９ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した後、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃを使用）により精製し、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）ベンズアミド（３２８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、収率７６％）を粘稠な無色の油状物として得た。

【0547】

LC-MS(ES) m/z = 512.6 [M+H]⁺。

【0548】

（ｆ）（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オントリフルオロアセテート

【化133】

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【0549】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）ベンズアミド（３２８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（８２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得た。得られた混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１５−５５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（２３８ｍｇ、６２％）を得た。

【0550】

LC-MS(ES) m/z = 484.5 [M+H]⁺ (副), 242.7 (主)。

【0551】

（ｇ）（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化134】

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【0552】

ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、トリフルオロアセテート（１６５ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、（Ｅ）−１０−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率７０．８％）を灰白色固体として得た。

【0553】

LC-MS(ES) m/z = 470.5 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.31 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.17 - 7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.09 - 5.22 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.49 - 3.61 (m, 2H), 3.03 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 2H), 2.52 - 2.62 (m, 2H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 1.72 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.52 (br. s., 2H), 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0554】

実施例３１：（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）４−（（２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化135】

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【0555】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５９ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−２−ブロモ安息香酸メチル（４．８９ｇ、２１．２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＡｃＯＨ（２．４３４ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１８．０２ｇ、８５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応溶液を室温で４日間撹拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でゆっくりクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２０ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（（２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を黄色蝋状固体として得た。

【0556】

LC-MS(ES) m/z = 357.1, 359.1 [M+H-tBu]⁺ (主), 413.2 415.2 [M+H]⁺ (副)。

【0557】

（ｂ）４−（（２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化136】

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【0558】

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、アセトアルデヒド（６．７９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）および４−（（２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＡｃＯＨ（１．０３９ｍＬ、１８．１５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１２．８２ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応溶液を室温で一晩撹拌した。アセトアルデヒド（６．７９ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を一晩撹拌した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をゆっくり加えることによりクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機液をブラインで洗浄し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２０ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（（２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．０８ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率５７．７％）を黄色の粘稠な油状物として得た。

【0559】

LC-MS(ES) m/z = 441.3, 443.3 [M+H]⁺。

【0560】

（ｃ）４−（（２−アリル−３−（メトキシカルボニル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化137】

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【0561】

１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中、４−（（２−ブロモ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、アリルトリブチルスタンナン（２．９７ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（０．８７４ｇ、２０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージした後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．５１８ｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、９０℃で３日間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＣｓＦ水溶液を加え、この混合物を３０分間撹拌した後、セライト（登録商標）パッドで濾過した。有機層を分離した後、シリカに吸着させ、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、８０ｇカラム、ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（（２−アリル−３−（メトキシカルボニル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を黄色油状物として得た。

【0562】

LC-MS(ES) m/z = 403.4 [M+H]⁺。

【0563】

（ｄ）２−アリル−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）安息香酸

【化138】

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【0564】

ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中、４−（（２−アリル−３−（メトキシカルボニル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７９ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、７．４１ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下、５０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮した後、水で希釈し、ヘキサンで抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（６Ｎ、７．４１ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）でｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−アリル−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）安息香酸（１．４３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。

【0565】

LC-MS(ES) m/z = 389.3 [M+H]⁺。

【0566】

（ｅ）４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化139】

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【0567】

ＤＣＭ（８ｍＬ）中、２−アリル−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）安息香酸（５４０ｍｇ、１．３９０ｍｍｏｌ）および（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（３０１ｍｇ、１．４５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４６ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２４６ｍｇ、１．８０７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．４５８ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１２ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６４ｍｇ、０．９７８ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を粘稠な無色の蝋状物／油状物を得た。

【0568】

LC-MS(ES) m/z = 577.7 [M+H]⁺。

【0569】

（ｆ）（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化140】

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【0570】

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中、４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１２４ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を得、この反応混合物を窒素下、室温で２日間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、１０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得た。得られた混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中２５−５５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製して５６７ｍｇの残渣を得た。この残渣を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶かし、次いで、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で一晩加熱したところ、白色沈澱が生じた。この反応混合物を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ中３０％ＮＨ_４ＯＨで処理した後、濃縮し、この手順をさらに２回繰り返した。その後、残渣をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（２３３ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、収率５５．２％）を白色固体として得た。

【0571】

LC-MS(ES) m/z = 435.4 [M+H]⁺。¹H NMR (600 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.27 (br. s., 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.18 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.06 - 5.24 (m,2H), 3.86 - 4.52 (m, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 2H), 2.87 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J=10.6 Hz, 1H), 2.54 (br. s., 2H), 2.29 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.58 (br. s., 2H), 1.21 - 1.34 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。１Ｈは観測されず。

【0572】

実施例３２：（Ｅ）−１０−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化141】

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【0573】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７２．３ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）、アセトン（０．１３５ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（７２．３ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）、およびアセトン（０．１３５ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに１日撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を白色固体として得た。

【0574】

LC-MS(ES) m/z = 477.5 [M+H]⁺ (副), 239.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.20 - 5.34 (m, 1H), 5.14 (dt, J = 15.2, 5.9 Hz, 1H), 4.31 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.92 - 3.05 (m, 4H), 2.89 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 2H), 2.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (br. s., 2H), 2.19 (s, 3H), 1.67 - 1.97 (m, 2H), 1.57 (br. s., 2H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.77 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0575】

実施例３３：（Ｅ）−１０−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化142】

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【0576】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７０．０ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．２０５ｍＬ、２．２２９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させた後、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、７１ｍｇの白色固体を得た。この固体を１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率４８．０％）を灰白色固体として得た。

【0577】

LC-MS(ES) m/z = 449.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.20 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 - 5.41 (m, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.31 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.93 - 2.05 (m, 2H), 1.66 - 1.88 (m, 2H), 1.51 - 1.65 (br. s., 2H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0578】

実施例３４：（Ｅ）−１０−（エチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化143】

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【0579】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０９３ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）、および塩化メタンスルホニル（０．０２６ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を０．１ｍＬの水でクエンチした後、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−２０％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）により精製して８４ｍｇの白色固体を得た。この固体を１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中５−４０ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、生成物画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を白色固体として得た。

【0580】

LC-MS(ES) m/z = 513.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.22 - 7.28 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 - 5.40 (m, 1H), 5.17 - 5.27 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.53 - 3.76 (m, 4H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 2.65 - 2.83 (m, 7H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 1.75 - 2.01 (m, 2H), 1.52 - 1.68 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0581】

実施例３５：（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化144】

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【0582】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１０５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（０．１１１ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２７ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７３．５ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−８０％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製して９０ｍｇの蝋状固体を得た。この固体を１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（４Ｍジオキサン、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＭｅＯＨ中３０％ＮＨ_４ＯＨで処理し、濃縮した（この手順を２回繰り返した）。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３））により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２７．７％）を灰白色固体として得た。

【0583】

LC-MS(ES) m/z = 479.4 [M+H]⁺ (副), 240.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 1.4, 7.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.28 - 5.41 (m, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.60 - 3.76 (m, 4H), 3.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 - 3.00 (m, 2H), 2.76 - 2.88 (m, 1H), 2.72 (br. s., 2H), 2.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 1.66 - 1.89 (m, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。３Ｈは観測されず。

【0584】

実施例３６：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル

【化145】

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【0585】

ＤＭＦ（２４０ｍＬ）中、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸（３３．９ｇ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（５８．５ｇ、５５２ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３４ｍＬ、５４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し（１．５Ｌ）、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２×７５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、濃縮し、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル（３６．７８ｇ、１３７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色固体として得た。

【0586】

LC-MS (ES) m/z = 259.9, 261.9 [M+H]⁺。

【0587】

（ｂ）２−アリル−３−ニトロ安息香酸メチル

【化146】

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【0588】

１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）を、２−ブロモ−３−ニトロ安息香酸メチル（１４．０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）、アリルトリフルオロホウ酸カリウム（１２．０ｇ、８１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２６．２ｇ、１７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（２．７ｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）を含有する６００ｍＬのパール反応容器に加えた。この容器をアルゴンでフラッシュし、１７５℃の油浴中に置き、反応物が１２０℃に達するように速度を上げるためにすぐに１２０℃に落とした。この温度に到達したところで（約３０分）、反応物を６時間加熱した。６時間後、この反応混合物を濾過し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、ヘキサン中０−５％ＥｔＯＡｃ；２２０ｇカラム）により精製し、２−アリル−３−ニトロ安息香酸メチル（７．８４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を黄色油状物として得た。

【0589】

LC-MS(ES) m/z = 221.9 [M+H]⁺。

【0590】

（ｃ）２−アリル−３−アミノ安息香酸エチル

【化147】

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【0591】

ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中、２−アリル−３−ニトロ安息香酸メチル（１１．５６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−９℃で撹拌しながら、亜鉛（５１．２９ｇ、７８４ｍｍｏｌ）を加えた。−９℃のうちに、激しく撹拌し、かつ、内部温度をモニタリングながら、ＡｃＯＨ（４０ｍＬ、６９９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、約２０ｍＬを加え、約５分の後、反応物は２６℃まで急激の発熱し、その後、冷却して０℃に戻し、この時点で残りのＡｃＯＨを加え、数分後に氷浴を外した。１時間後、反応混合物を濾過し、真空濃縮し、ＥｔＯＨを除去し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾燥させた溶液を濾過し、濃縮し、２−アリル−３−アミノ安息香酸メチル（９．９６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙色油状物として得た。

【0592】

LC-MS (ES) m/z = 192 [M+H]⁺。

【0593】

（ｄ）２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル

【化148】

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【0594】

ＤＣＥ（５０ｍＬ）中、２−アリル−３−アミノ安息香酸メチル（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）および（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．５９９ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４．４３ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ、４００ｇカラム、混合した画分を再カラム処理し、生成物はフラッシュクロマトグラフィーによる２番目のピークである）により精製し、２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル（１．４５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を白色固体として得た。

【0595】

LC-MS(ES) m/z = 389.0 [M+H]⁺。

【0596】

（ｅ）２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル

【化149】

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【0597】

ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル（１．４５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１．２６５ｍＬ、２２．３９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５３４ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２．６９ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温でさらに１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（１．５５５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。

【0598】

LC-MS(ES) m/z = 417.0 [M+H]⁺。

【0599】

（ｆ）２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸

【化150】

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【0600】

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（１．５５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、３．１０ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１８．６１ｍＬ、１８．６１ｍｍｏｌ）で中和したところ、沈澱が生じ、ｐＨおよそ４に調整し（ｐＨ紙で試験）、その後、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（１．４９８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色油状物として得た。

【0601】

LC-MS(ES) m/z = 403.0 [M+H]⁺。

【0602】

（ｇ）（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化151】

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【0603】

２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（１．４９８ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（０．９２１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．７６０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．０７０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（１．２２７ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、１時間撹拌した。沈澱を濾取し、ポンプで一晩乾燥させた。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶かし、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の油状物として得た。

【0604】

LC-MS(ES) m/z = 591.1 [M+H]⁺。

【0605】

（ｈ）（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化152】

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【0606】

ＤＣＭ（６０ｍＬ）中、（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（０．２９９ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を一晩室温で撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（０．２９９ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、６０ｇカラム）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物（およそ１．２ｇ）および不純な出発材料（６００ｍｇ）を得た。不純な出発材料をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１２０ｍｇ）を加えた。この反応物を４日間撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物（およそ０．２ｇ）を得た。合わせた 混合物（合計およそ１．４ｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣ（水中３０−４５％ＣＨ_３ＣＮ、０．１％ＴＦＡ）により精製し、（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４２ｍｇ）を無色の油状物として得た。

【0607】

LC-MS(ES) = 563 [M+H]⁺ (副), 365.9 (主)。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）および^１Ｈ ＮＭＲは両方とも、ｂｏｃ脱保護材料と一致するおよそ５０％の不純物の存在を示した。

【0608】

（ｉ）（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化153】

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【0609】

（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ、およそ５０％のｂｏｃ脱保護材料を含有）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で一晩撹拌し、この反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、濃ＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、シリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１００％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）、１２ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0610】

LC-MS(ES) m/z = 449.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 7.99 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.24 (m, 2H), 6.88 - 6.96 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.02 - 5.24 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 2H), 2.98 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 2.43 (t, J = 10.7 Hz, 1 H), 2.22 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H), 1.58 - 1.83 (m, 4H), 1.13 - 1.41 (m, 2H), 0.82 - 1.00 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.95 Hz, 3H)。注：交換可能なＮＨは、明瞭なピークとしては観測されず。１メチンプロトンは明瞭に観測されず。

【0611】

実施例３７：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンヒドロクロリド

【化154】

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【0612】

（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３０ｍｇ、およそ５０％ｂｏｃ脱保護材料を含有）を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン、ヒドロクロリド（５６１ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0613】

LC-MS(ES) m/z = 449.0 [M+H]⁺。

【0614】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化155】

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【0615】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン、ヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０９２ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２１０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。この反応物をＭｅＯＨおよびＤＣＭに再溶解させ、ＮＨ_４ＯＨおよび混合物をシリカゲルで濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨへ）により精製し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（６５ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を白色固体として得た。

【0616】

LC-MS(ES) m/z = 477.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (s, 1H), 7.98 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.24 (m, 2H), 6.88 - 6.98 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.04 - 5.24 (m, 2H), 4.00 - 4.34 (m, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.69 (m, 3H), 2.17 - 2.29 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.04 - 2.10 (m, 1H), 1.76 (d, J = 10.1 Hz, 4H), 1.24 (q, J = 11.5 Hz, 2H), 1.07 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0617】

実施例３８：（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化156】

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【0618】

室温で、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中、１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−１，１５−ジオキソ−５，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−６（２Ｈ）−カルボン酸（Ｅ）−および（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。その後、得られた油状物をＣＨ_３ＣＮに取り、１７２μＬのイソプロピルアミンを加えた。次に、この混合物を逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、３０ｍｍ Ｇｅｍｉｎｉカラム、ＮＨ_４ＯＨ改質剤）により精製し、（Ｅ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（１８．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0619】

LC-MS(ES) m/z = 451 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.46 (br. s., 1 H), 7.77 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.31 - 5.43 (m, 1H), 5.01 - 5.16 (m, 1H), 4.30 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.85 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.10 - 3.26 (m, 4H), 2.88 - 3.03 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.53 - 1.67 (m, 1H), 1.26 - 1.52 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。

【0620】

実施例３９：（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化157】

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【0621】

また、上記の精製から（Ｚ）−１１−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｈ］ピリド［４，３−ｃ］［１，６］ジアザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（６．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）も灰白色固体として単離された。

【0622】

LC-MS(ES) m/z = 451 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.45 (br. s., 1H), 7.92 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.31 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1 H), 5.07 - 5.23 (m, 2H), 4.26 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.73 - 3.88 (m, 2H), 3.54 - 3.71 (m, 4H), 3.15 - 3.27 (m, 2H), 3.05 - 3.15 (m, 2H), 2.92 - 3.05 (m, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.49 - 1.70 (m, 2H), 1.31 - 1.49 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.0 Hz, 3H). １Ｈは観測されず。

【0623】

実施例４０：（Ｅ）−１１−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
（ａ）４−（（２−アリル−３−（（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化158】

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【0624】

ＤＣＭ（１１ｍＬ）中、２−アリル−３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）安息香酸（８００ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）および（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（４５４ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５１３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３６４ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．６７９ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ）の反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、３０ｇカラム、ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、４−（（２−アリル−３−（（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、１．７４３ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色泡沫固体として得た。

【0625】

LC-MS(ES) m/z = 591.7 [M+H]⁺。

【0626】

（ｂ）４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化159】

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【0627】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、４−（（２−アリル−３−（（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、１．７４３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（０．２９６ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を窒素下、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をシリカに吸着させ、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、３０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｅ異性体とＺ異性体の混合物を得た。この混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中３０−６０％ＣＨ_３ＣＮ）により精製し、４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６８３ｍｇ）を白色固体として得た。

【0628】

LC-MS(ES) m/z = 563.6 [M+H]⁺。

【0629】

（ｃ）（Ｅ）−１１−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化160】

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【0630】

ジオキサン（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６６０ｍｇ、１．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。白色沈澱が生じ、この反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性化し、固体を濾過し、水で洗浄し、（Ｅ）−１１−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（４７８ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。

【0631】

LC-MS(ES) m/z = 449.4 [M+H]⁺。¹H NMR (メタノール-d₄) δ: 7.33 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.41 - 5.50 (m, 1H), 5.15 - 5.25 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.87 - 3.94 (m, 2H), 2.99 - 3.14 (m, 4H), 2.90 - 2.99 (m, 1H), 2.43-2.59 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.97 - 2.05 (m, 2H), 1.78 (br. s., 2H), 1.59 - 1.70 (m, 2H), 1.43 - 1.57 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。注３ Ｈは観測されず。

【0632】

実施例４１：（Ｅ）−１０−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化161】

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【0633】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（０．１０３ｍＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１１６ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、シリカに吸着させた後、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製し、（Ｅ）−１０−（（１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色固体として得た。

【0634】

LC-MS(ES) m/z = 245.2 (主), 489.5 [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (メタノール-d₄) δ: 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.28 - 5.40 (m, 1H), 5.15 - 5.27 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.84 (br. s., 1H), 2.72 (br. s., 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.00 (t, J= 11.0 Hz, 2H), 1.68-1.91 (m, 2H), 1.52 - 1.67 (m, 2H), 0.78 - 0.91 (m, 4H), 0.48 - 0.57 (m, 2H), 0.12 (q, J = 4.8 Hz, 2H)。注２Ｈは観測されず。

【0635】

実施例４２：（Ｅ）−１１−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化162】

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【0636】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１１−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（１４５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１６２ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、アセトン（０．３５６ｍＬ、４．８５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３７ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＮａＢＨ_３ＣＮ（７２．３ｍｇ、１．１５１ｍｍｏｌ）、およびアセトン（０．１３５ｍＬ、１．８４１ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１日撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、シリカに吸着させた後、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製し、（Ｅ）−１１−（エチル（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（１１８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率７４．４％）を灰白色固体として得た。

【0637】

LC-MS(ES) m/z = 491.5 [M+H]⁺。¹H NMR (メタノール-d₄) δ: 7.33 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.45 (dt, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.24 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.89 - 3.94 (m, 2H), 3.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.82 - 2.94 (m, 3H), 2.69 (dt, J = 13.1, 6.6 Hz, 1H), 2.49 - 2.58 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 1.95 - 2.05 (m, 2H), 1.80 (br. s., 2H), 1.54 - 1.69 (m, 4H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.86 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。注２Ｈは観測されず。

【0638】

実施例４３：（Ｅ）−１０−（エチル（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化163】

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【0639】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）の溶液に、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１２４ｍＬ、１．０３５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．４１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１０４ｍｇ、１．６５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、シリカに吸着させた後、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率５３．７％）を白色固体として得た。

【0640】

LC-MS(ES) m/z = 531.5 [M+H]⁺。¹H NMR (メタノール-d₄) δ: 7.27 - 7.31 (m, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.29 - 5.39 (m, 1H), 5.16 - 5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.94 (m, 3H), 2.72 (br. s., 2H), 2.53 - 2.60 (m, 2H), 2.29 - 2.45 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 2.07 (m, 2H), 1.79 (br. s., 2H), 1.50 - 1.63 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。注２Ｈは観測されず。

【0641】

実施例４４：（Ｅ）−１０−（エチル（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化164】

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【0642】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９４ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトアルデヒド（０．１８２ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２５ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１３６ｍｇ、２．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、シリカに吸着させた後、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製した。得られた固体は純粋でなく、ＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−４０％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−エチルピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１０．９９％）を白色固体として得た。

【0643】

LC-MS(ES) m/z = 232.2 (主), 463.4 [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (メタノール-d₄) δ: 7.19-7.33 (m, 2H), 7.08 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.28-5.41 (m, 1H), 5.14-5.27 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.64-3.74 (m, 2H), 3.07 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.77-2.98 (m, 3H), 2.66 - 2.76 (m, 2H), 2.30-2.44 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.66-1.88 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 2H), 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.83 (t, J=6.9 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0644】

実施例４５：（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化165】

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【0645】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（１０１ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２６ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１１６ｍｇ、１．８４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、シリカで濃縮した後、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製した。得られた固体は十分純粋ではなく、ＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−４０％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５６ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率４６．０％）を白色固体として得た。

【0646】

LC-MS(ES) m/z = 265.4 (主), 529.5 [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.51 (d, J = 2.02 Hz, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 1.52, 7.33 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.27 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.27 - 5.39 (m, 1H), 5.12-5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 - 3.72 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.05 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 2.64-2.94 (m, 5H), 2.34 (br. s., 2H), 2.27 (s, 3H), 2.02 (t, J = 10.61 Hz, 2H), 1.75 (br. s., 2H), 1.59 (br. s., 2H), 0.82 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0647】

実施例４６：２−（４−（エチル（３−メチル−１，１４−ジオキソ−１，２，５，６，９，１４，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｅ）−エチル

【化166】

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【0648】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（１８０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロパン酸エチル（１８０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で４日間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、固体を濾過し、ＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−４０％ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、２−（４−（エチル（３−メチル−１，１４−ジオキソ−１，２，５，６，９，１４，１５，１６−オクタヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン酸（Ｅ）−エチル（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を白色固体として得た。

【0649】

LC-MS(ES) m/z = 275.4(主)、549.5 [M+H]⁺(副)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ: 7.17-7.34 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 1.39, 7.20 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.28-5.40 (m, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 5.31 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 6.91 Hz, 2H), 2.86-2.97 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.74 (br. s., 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, 9H), 0.82 (t, J = 7.07 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0650】

実施例４７：（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化167】

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【0651】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１２０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を含有する密閉可能な試験管に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０４８ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０４８ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１９２ｍＬ、１．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器を密閉し、７５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、固体を濾過し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１１５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。

【0652】

LC-MS(ES) m/z = 517.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.31 - 7.48 (m, 2H), 7.18 - 7.27 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.29 - 5.42 (m, 1H), 5.14 - 5.25 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 3.68 (br. s., 2H), 3.39 - 3.55 (m, 2H), 3.05 - 3.30 (m, 5H), 2.59 - 2.82 (m, 4H), 2.36 (br. s., 2H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (s, 1H), 1.73 (br. s., 3H), 0.88 (t, J = 6.95 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0653】

実施例４８：（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化168】

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【0654】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１４０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、６−メチルピコリンアルデヒド（１１７ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０３７ｍＬ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１６２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、シリカで濃縮した後、シリカカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製した。得られた固体は純粋でなく、ＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−４０％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（エチル（１−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を白色固体として得た。

【0655】

LC-MS(ES) m/z = 270.8 (主), [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 8.07 (br. s., 1H), 7.74 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.24-7.36 (m, 4H), 7.12 (dd, J = 1.52, 7.33 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.27 - 5.40 (m, 1H), 5.15 - 5.26 (m, 1H), 4.39 (br. s., 2H), 4.15 (br. s., 2H), 3.70 (br. s., 2H), 3.22 - 3.31 (m, 2H), 3.11 - 3.18 (m, 1H), 3.07 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.77-2.92 (m, 2H), 2.65 - 2.77 (m, 2H), 2.54 - 2.59 (m, 3H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H), 1.79 (br. s., 3H), 0.84 (t, J = 6.95 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0656】

実施例４９：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化169】

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【0657】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン、ヒドロクロリド（１３０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０１５ｍＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）、およびアセトアルデヒド（０．１５１ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１６８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから９０：１０：１ ＤＣＭ： ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ、４ｇカラム）により精製して白色固体を得た。この固体を逆相ＨＰＬＣ（水０．１％ＴＦＡ中８−２５％ＣＨ_３ＣＮ、）により精製し、生成物画分をプールし、濃縮しておよそ２０ｍＬの水溶液とした。この溶液をＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を白色固体として得た。

【0658】

LC-MS(ES) m/z = 504.9 [M+H]⁺。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.29 (br. s., 1H), 7.99 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.14-7.21 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07-5.22 (m, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 2H), 2.93-3.05 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 3H), 2.31-2.47 (m, 5H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.62-1.80 (m, 4H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.04-1.18 (m, 2H), 0.91 (t, J=6.9 Hz, 6H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0659】

実施例５０：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化170】

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【0660】

ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン、ヒドロクロリド（６５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．０４６ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ水溶液中２５−５５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製した後、濃縮しておよそ２０ｍＬとし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（２７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を白色固体として得た。

【0661】

LC-MS(ES) m/z = 260.3 (主), 519.5 [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 11.29 (s, 1H), 7.99 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.3 Hz, 2H), 6.93 (t, J=4.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07-5.22 (m, 2H), 4.15 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 6H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.56-2.71 (m, 2H), 2.40 (br. s., 4H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02-2.10 (m, 1H), 1.77 (br. s., 4H), 1.18-1.33 (m, 2H), 1.01-1.15 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0662】

実施例５１：（Ｅ）−１０−（（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化171】

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【0663】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ、１．８０３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（０．２３０ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（５０ｍｇ）を追加し、この反応物をさらに５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、３０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、オレフィン異性体の混合物を得た。得られた混合物をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中２５−５５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。精製した材料をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（３ｍＬ、３８．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和したところ、白色沈澱が生じた。この固体を濾過し、水で洗浄し、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（５２９ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を白色固体として得た。

【0664】

LC-MS(ES) m/z = 449.3 [M+H]⁺。

【0665】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化172】

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【0666】

ＤＣＭ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．０９３ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）および２−ブロモマロン酸ジメチル（０．０４４ｍＬ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固して明褐色の蝋状物を得た。この残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、氷浴中で０℃に冷却した後、ＬｉＡｌＨ_４（２Ｍ、ＴＨＦ、０．３３４ｍＬ、０．６６９ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、氷浴を外し、この反応物を窒素下、室温まで温め、週末にわたって撹拌した。この反応混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、セライト（登録商標）パッドで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中１０−３５％ＣＨ_３ＣＮ）により精製して残渣を得た。この残渣を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃で一晩加熱した後、濃縮乾固し、残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出する５００ｍｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（（１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１５．９％）を灰白色固体として得た。

【0667】

LC-MS(ES) m/z = 255.3 (主), 509.5 [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.27 - 5.42 (m, 1H), 5.15 - 5.27 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.54 - 3.75 (m, 6H), 3.07 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 3H), 2.59 (quin., J = 6.1 Hz, 1H), 2.29 - 2.49 (m, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.75 (br. s., 2H), 1.46-1.62 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。注:交換可能なＨは観測されず。

【0668】

実施例５２：（Ｚ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化173】

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【0669】

ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１．４７９ｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）に吸着させ、シリカ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、５０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、オレフィン異性体の混合物を得た。得られた混合物をＥｔＯＡｃで摩砕して白色固体を得、これをＨＰＬＣ（移動相中０．１％ＴＦＡ；水中２５−５５％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製し、９５ｍｇの残渣を得た。この残渣をジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を週末にわたって７０℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を１５ｍＬの３０％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨで塩基性化し、濃縮し、シリカ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４ｇカラム、６０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）／ＣＨＣｌ_３）により精製し、（Ｚ）−１０−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0670】

LC-MS(ES) m/z = 435.4 [M+H]⁺。¹H NMR (DMSO-d₆) δ: 10.87-11.97 (m, 1H), 8.15 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 7.0 (dd, J=6.8, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.02-5.25 (m, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 3.01 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.89 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.54-2.79 (m, 3H), 2.22-2.43 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.17-1.39 (m, 2H), 0.78 (t, J=6.9 Hz, 3H)。１Ｈは観測されず。

【0671】

実施例５３：（Ｅ）−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン
（ａ）（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化174】

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【0672】

室温で、ＤＣＭ（７ｍＬ）中、２−アリル−３−（（トランス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（６１８ｍｇ、１．５３５ｍｍｏｌ）、（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メタンアミン（４０５ｍｇ、１．８３８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（４４１ｍｇ、２．３００ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（３２１ｍｇ、２．３５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水（５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（５０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ４０ｇカラム）により精製し、（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８５ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ、収率７３．８％）を無色の油状物として得た。

【0673】

LC-MS(ES) m/z = 605.5 [M+H]⁺。

【0674】

（ｂ）（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化175】

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【0675】

アルゴンで脱気したＤＣＭ（１０１．００ｍＬ）中、（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（２−メトキシ−６−メチル−４−（ペント−４−エン−１−イル）ピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１２ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１７２ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２４時間撹拌した。水（５００ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（２×５００ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ；２４ｇカラム）により精製し、（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を灰白色固体として得た。

【0676】

LC-MS(ES) m/z = 141.9 (主), 380.2 (副), 577.4 [M+H]⁺ (副)。

【0677】

（ｃ）（Ｅ）−１１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化176】

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【0678】

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（トランス−４−（エチル（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１５−オキソ−６，７，１０，１５，１６，１７−ヘキサヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１１−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＨＣｌ（４Ｍ、ジオキサン、５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４８時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、ＣＨＣｌ_３中０−５０％［８０：２０：２ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ］；４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。

【0679】

LC-MS(ES) m/z = 463.3 [M+H]⁺。

【0680】

（ｄ）（Ｅ）−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン

【化177】

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【0681】

室温で、ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中、（Ｅ）−１１−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（７５ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（１３０μＬ、１．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（１５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１１４ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。注：かなり激しく発泡する。この混合物が塩基性となるまでＮａＨＣＯ_３を加え、この混合物をＣＨＣｌ_３で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去し、得られた油状物を一晩高真空下に置き、（Ｅ）−１１−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，１０，１６，１７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｋ］［１］アザシクロトリデシン−１，１５（２Ｈ）−ジオン（７０．３ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。

【0682】

LC-MS(ES) m/z = 246.2 (主), 366.1 (副), 491.3 [M+H]⁺ (副)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.42 (s, 1H), 7.94 (t, J=4.2 Hz, 1H), 7.13-7.26 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.40 (dt, J=15.4, 5.3 Hz, 1H), 4.94-5.06 (m, 1H), 4.32 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.64 (t, J=11.5 Hz, 1H), 2.25-2.35 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 10H), 1.91 (br. s., 2H), 1.76 (d, J=9.6 Hz, 4H), 1.50 (br. s., 2H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.04 (q, J=11.5 Hz, 2H), 0.77 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0683】

実施例５４：９−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン

【化178】

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【0684】

ＤＣＭ（４００ｍＬ）中、４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．７ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１．４７９ｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濃縮し、シリカ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、５０ｇカラム、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して混合物を得た。得られた混合物をＥｔＯＡｃで摩砕して２．８ｇの白色固体を得、これをＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水０．１％ＴＦＡ中、２５−５５％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製して５０ｍｇの残渣を得た。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中、この残渣の溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジに通した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで摩砕し、９−（エチル（ピペリジン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。

【0685】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.43 (br. s., 1H), 8.19 (t, J = 4.93 Hz, 1H), 7.13 - 7.25 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.77, 6.82 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.31-5.43 (m, 1H), 5.08-5.31 (m, 1H), 4.45 (d, J = 5.05 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 2.98 - 3.11 (m, 3H), 2.86 - 2.96 (m, 2H), 2.69 - 2.86 (m, 1H), 2.27 - 2.41 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.64 (br. s., 2H), 1.37 (br. s., 2H), 0.81 (t, J = 6.95 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。オレフィンの立体化学は明瞭に同定されず。

【0686】

実施例５５：（Ｅ）−１０−（（シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル

【化179】

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【0687】

ＤＣＥ（５０ｍＬ）中、２−アリル−３−アミノ安息香酸メチル（２ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）および（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４６ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．５９９ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で２時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４．４３ｇ、２０．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ、４００ｇカラム、混合した画分を再カラム処理）により精製し、２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル（１．４３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を白色固体として得た。

【0688】

LC-MS(ES) m/z = 389.0 [M+H]⁺。

【0689】

（ｂ）２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル

【化180】

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【0690】

ＤＣＥ（５０ｍＬ）中、２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）安息香酸メチル（１．４３ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（１．２４７ｍＬ、２２．０８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．５２７ｍＬ、９．２０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２．６５ｇ、１２．５１ｍｍｏｌ）をこの順で加えた。次に、この反応物を室温で撹拌した。３時間後、さらなるアセトアルデヒド（０．１ｇ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．３ｇ）を追加し、撹拌した。１時間後、この反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、濃縮し、明褐色の赤みがかった油状物を得た。次に、この油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンで、次いで、２分、１００％ヘキサンで、次いで、２６分間、ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃの勾配でコンディショニングした４０ｇ Ａｎａｎｏｇｉｘ（登録商標）カラム）により精製し、２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（１．４２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率９３％）を濃縮時、透明な油状物として得た。

【0691】

LC-MS(ES) m/z = 416.8 [M+H]⁺。

【0692】

（ｃ）２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸

【化181】

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【0693】

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸メチル（１．４２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＨ水溶液（２．８４ｍＬ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応物にさらなるＮａＯＨ水溶液（６Ｎ、５００ｕＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を追加し、この反応物を一晩６０℃で撹拌した。この反応物を濃縮した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、ｐＨをＨＣｌ水溶液（６Ｎ）でやや酸性となるまで調整したところ、白色沈澱が生じた。次に、この固体を濾過により単離し、２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（１．４５ｇ）を得た。

【0694】

LC-MS(ES) m/z = 403.0 [M+H]⁺。

【0695】

（ｄ）（シス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化182】

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【0696】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中、２−アリル−３−（（シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）安息香酸（９０８ｍｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）に、ＨＯＢｔ（５１８ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６４９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７４４ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）および（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（５５８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物を水（５０ｍＬ）に移したところ、沈澱が生じ、これを次に濾過により単離し、真空乾燥させた。その後、この固体をＤＣＭに再溶解した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３分間ヘキサン、次いで、３３分かけてヘキサン中０−３５％ＥｔＯＡｃ、５０ｇカラム）により精製し、（シス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９０ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を透明な油状物として得た。

【0697】

LC-MS(ES) m/z = 591.0 [M+H]⁺。

【0698】

（ｅ）（シス−４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの（Ｅ）異性体および（Ｚ）異性体の混合物

【化183】

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【0699】

（シス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０６ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した後、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（１５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加えた。冷却器を取り付け、この反応物を５５℃で一晩加熱した。４８時間後、さらなるＨｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ第二世代触媒（１５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を撹拌した。合計７２時間後、この反応物を濃縮した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン３分、ＤＣＭ２分、３５分間ＤＣＭ中０から５０％ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ（８０：２０：２）、４０ｇカラム）により精製し、（シス−４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸（Ｅ）−および（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３８９ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、収率５７．８％）混合物を固体として得た。

【0700】

LC-MS(ES) m/z = 563.0 [M+H]⁺。

【0701】

（ｆ）（Ｅ）−１０−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−３，４，５，６，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化184】

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【0702】

（シス−４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルのＥ／Ｚ混合物（３６３ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした後、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃で一晩加熱したところ、白色沈澱を生じた。この反応混合物を濃縮乾固し、残渣をＮＨ_４ＯＨ（ＭｅＯＨ中３０％、１０ｍＬ）で処理した後、濃縮し、この手順をさらに１回繰り返した。次に、残渣をセライト（登録商標）で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中５０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−３，４，５，６，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１６４ｍｇ、０．３６４ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を白色固体として得た。

【0703】

LC-MS(ES) m/z = 449.4 [M+H]⁺。

【0704】

（ｇ）（Ｅ）−１０−（（シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化185】

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【0705】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）に、ホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％溶液、０．２３６ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（１３３ｍｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で１０分間処理し、シリカに吸着させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中５０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製して固体を得、これをＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中１０−４０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）によりさらに精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（（シス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（６８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。

【0706】

LC-MS(ES) m/z = 477.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ: 7.22-7.33 (m, 2H), 7.12 (dd, J=1.52, 7.07 Hz, 1H), 6.04-6.18 (m, 1H), 5.18-5.41 (m, 2H), 4.43 (br. s., 1H), 4.35 (br. s., 1H), 3.66-3.83 (m, 2H), 3.46-3.59 (m, 1H), 3.07-3.22 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.79-2.94 (m, 1H), 2.64-2.80 (m, 8H), 2.34 (br. s., 2H), 2.26 (s, 4H), 1.85-2.03 (m, 1H), 1.48-1.89 (m, 4H), 1.42 (br. s., 2H), 0.80-0.95 (m, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0707】

実施例５６：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化186】

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【0708】

ＣＨ_３ＣＮ（３．００ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（１８６ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２０２ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中５−４０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）により精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、収率４７．１％）を白色固体として得た。

【0709】

LC-MS(ES) m/z = 513.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ:11.29 (s, 1H), 7.98 (t, J=4.93 Hz, 1H), 7.11-7.24 (m, 2H), 6.87-6.99 (m, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.18 (br. s., 1H), 3.85-4.14 (m, 1H), 3.52 (br. s., 2H), 2.94-3.05 (m, 2H), 2.78-2.93 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.33 (br. s., 1H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.17-1.31 (m, 2H), 0.83-1.00 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.95 Hz, 3H)。

【0710】

実施例５７：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化187】

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【0711】

ＴＨＦ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波管に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（１２４ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１６２ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に蓋をし、７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して灰白色固体を得た。ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）中、この固体に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１８４ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．０８０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５０ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中５−４０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）により精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（（２，２−ジフルオロエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１０３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を白色固体として得た。

【0712】

LC-MS(ES) m/z = 527.4 [M+H]⁺ (副), 264.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.31 (br. s., 1H), 10.24 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.21 (d, J=4.55 Hz, 2H), 6.88-7.06 (m, 1H), 6.15-6.78 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.02-5.26 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.54 (br. s., 3H), 3.09-3.30 (m, 1H), 2.99 (br. s., 2H), 2.61-2.88 (m, 4H), 2.54 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.86 (br. s., 2H), 1.40 (br. s., 2H), 1.21-1.37 (m, 3H), 0.75 (t, J=6.95 Hz, 3H)。

【0713】

実施例５８：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化188】

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【0714】

ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（０．３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波管に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．０５８ｍＬ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に蓋をし、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中５−４０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）により精製した。得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶出する１ｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジを通し、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１０５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。

【0715】

LC-MS(ES) m/z = 531.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.31 (br. s., 1H), 8.81-10.18 (m, 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 2H), 6.94-7.01 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.04-5.24 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.95 (br. s., 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.98 (br. s., 3H), 2.64 (br. s., 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (br. s., 2H), 1.66-1.90 (m, 2H), 1.18-1.40 (m, 4H), 0.75 (t, J=6.95 Hz, 3H)。

【0716】

実施例５９：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化189】

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【0717】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２０８ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１８２ｍＬ、２．４５０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０４２ｍＬ、０．７３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカカラム（ＣＨＣｌ_３中０−５０％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を白色固体として得た。

【0718】

LC-MS(ES) m/z = 545.4 [M+H]⁺ (副), 273.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (s, 1H), 7.96 (t, J=5.05 Hz, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 6.85-7.01 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.03-5.25 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 2H), 3.07 (q, J=10.02 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 2.51-2.70 (m, 3H), 2.31-2.41 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.06-1.32 (m, 4H), 0.75 (t, J=6.95 Hz, 3H)。

【0719】

実施例６０：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化190】

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【0720】

ＴＨＦ（３ｍＬ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（０．５ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波管に、１，３，２−ジオキサチアン２，２−ジオキシド（１２０ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．２０２ｍＬ、１．４４９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に蓋をし、７０℃で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで摩砕して粗黄色固体を得た。水（１５ｍＬ）中、上記の粗固体を含有するマイクロ波反応容器に、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．８６９ｍＬ、０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応容器に蓋をし、Ｂｉｏｔａｇｅイニシエーター（登録商標）マイクロ波反応器にて、吸収レベルをノーマルに設定し、１５０℃で４０分間加熱した。冷却後、蓋を外し、溶液を分液漏斗に移し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した後、 フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、１２ｇカラム）により精製した。得られた画分を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中５−４０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）により精製し、得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出する５００ｍｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５７ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率４０．３％）を白色固体として得た。

【0721】

LC-MS(ES) m/z = 489.4 [M+H]⁺(主)、245.3(副)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (s, 1H), 10.14 (br. s., 1H), 7.99 (t, J=4.67 Hz, 1H), 7.13-7.28 (m, 2H), 6.97 (dd, J=2.53, 6.06 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.01-5.24 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.90-4.07 (m, 4H), 3.52-3.74 (m, 2H), 2.87-3.11 (m, 3H), 2.58-2.76 (m, 1H), 2.54 (br. s., 1H), 2.30-2.43 (m, 1H), 2.06-2.27 (m, 6H), 1.84-1.94 (m, 3H), 1.81 (br. s., 1H), 1.13-1.30 (m, 2H), 0.92-1.11 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.95 Hz, 3H)。

【0722】

実施例６１：（Ｚ）−９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン
（ａ）（トランス−４−（エチル（（Ｚ）−１−メトキシ−３−メチル−１３−オキソ−８，１３，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロウンデシン−９−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化191】

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【0723】

室温で、ＤＣＥ（５２４ｍＬ）中、（トランス−４−（（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェニル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）のアルゴンで脱気した溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ−Ｇｒｕｂｂｓ触媒（９２０ｍｇ、１．４６８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、０−５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン；１２ｇカラム）、次いで、ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＦ、５ミクロン、３０ｍｍ×２５０ｍｍ、８０：２０：０．１ ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ：イソプロピルアミン（無勾配）によりさらに精製し、（トランス−４−（エチル（（Ｚ）−１−メトキシ−３−メチル−１３−オキソ−８，１３，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロウンデシン−９−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３１ｍｇ、１．１５０ｍｍｏｌ、収率１３．７３％）を白色固体として得た。

【0724】

LC-MS(ES) m/z = 549.4 [M+H]⁺ (副), 352.1 (主)。

【0725】

（ｂ）（Ｚ）−９−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン

【化192】

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【0726】

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（トランス−４−（エチル（（Ｚ）−１−メトキシ−３−メチル−１３−オキソ−８，１３，１４，１５−テトラヒドロ−５Ｈベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロウンデシン−９−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を含有する反応容器に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を４８時間６０℃で撹拌した後、濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、ＣＨＣｌ_３中０−５０％（８０：２０：２ ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）；４ｇカラム）により精製し、（Ｚ）−９−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン（７４．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。

【0727】

LC-MS(ES) m/z = 435 [M+H]⁺。

【0728】

（ｃ）（Ｚ）−９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン

【化193】

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【0729】

室温で、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中、（Ｚ）−９−（（トランス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン（７４．７ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、１３０μＬ、１．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１１８ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した（注：かなり激しく発泡）。ＮａＨＣＯ_３をやや塩基性になるまで加え、この混合物をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、ＣＨＣｌ_３中０−５０％ ８０：２０：２（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）；４ｇカラム）により精製し、（Ｚ）−９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン（６９．３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。

【0730】

LC-MS (ES) m/z = 463 [M+H]⁺ (副), 232.2 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.43 (br. s., 1 H) 8.20 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 7.07 - 7.30 (m, 2 H) 6.91 (dd, J=6.82, 1.52 Hz, 1 H) 5.94 (s, 1 H) 5.31 - 5.43 (m, 1 H) 5.19 - 5.31 (m, 1 H) 4.42 - 4.47 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 3.99 - 3.08 (m, 2 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 1.98 - 2.19 (m, 10 H) 1.68 - 1.89 (m, 4 H) 1.30 - 1.44 (d, J=10.61 Hz, 2 H) 0.98 - 1.22 (m, 2 H) 0.81 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。

【0731】

実施例６２：９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン

【化194】

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【0732】

ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｚ）−９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，８，１４，１５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン（３６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％、９０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、フラスコを排気してアルゴンを再充填することにより数回脱気した後、室温で、水素バルーン（過剰量）下に置き、２４時間撹拌した。２４時間後、反応物を濾過し、濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に再溶解させ、シリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ、ＣＨＣｌ_３中０−５０％ ８０：２０：２［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ］、４ｇカラム）により精製し、９−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｉ］［１］アザシクロアンデシン−１，１３（２Ｈ）−ジオン（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を白色固体として得た。

【0733】

LC-MS (ES) m/z = 465 [M+H]⁺ (副), 233.2 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.37 (br. s., 1 H) 8.27 (t, J=4.93 Hz, 1 H) 7.08 - 7.23 (m, 2 H) 6.92 (dd, J=7.07, 1.52 Hz, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 4.43 (br. s., 2 H) 2.93-3.09 (m, 2H) 2.83 (br. s., 2 H) 2.54 - 2.68 (m, 2H) 2.22-2.45 (m, 1H) 2.07 - 2.12 (m, 10 H) 1.68 - 1.88 (m, 4 H) 1.58 (br. s., 2 H) 1.27 - 1.51 (m, 4H) 0.99 - 1.18 (m, 2 H) 0.76 (t, J=6.95 Hz, 3 H)。

【0734】

実施例６３：（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
ａ）Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−クロロイソニコチンアミド

【化195】

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【0735】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、２−クロロイソニコチン酸（０．６２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（０．８３４ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．６４３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（０．９０５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７３１ｍＬ、１５．７４ｍｍｏｌ）を加えたところ、総ての固体がゆっくり溶けた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を撹拌しながら水（１００ｍＬ）に希釈した後、Ｅｔ_２Ｏ中２０％ＥｔＯＡｃで分液した（５０ｍＬ、２回）。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｆ、４０グラム Ｇｏｌｄシリカ、ヘプタン中５−６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−クロロイソニコチンアミド（１．２４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率８９％）を残渣として得、これを静置すると固化した。

【0736】

LC-MS(ES) m/z = 346.1 [M+H]⁺。

【0737】

ｂ）３−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−クロロイソニコチンアミド

【化196】

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【0738】

Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−クロロイソニコチンアミド（１．２４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（４０ｍＬ）を加えた。この混合物をドライアイス／アセトンバス中、約−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．１６ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。この反応物を３０分間撹拌した後、臭化銅（Ｉ）（０．５１４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１５分間撹拌した後、臭化アリル（０．３４１ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を−７８℃で１時間保持した後、室温まで温めた。この反応物を一晩撹拌した後、氷／（飽和）ＮＨ_４Ｃｌ／１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ３〜４）に注ぎ、１５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃを加え、１０分間撹拌した。この混合物を分液し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した後、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得た。これをＤＣＭに溶かし、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ、４０グラムカラム、ヘプタン中５−６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。８０グラムカラムを使用したこと以外は上記のように再び精製を繰り返し、３−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−クロロイソニコチンアミド（８２０ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ、収率５０．４％）を白色固体として得た。

【0739】

LC-MS(ES) m/z = 386.1 [M+H]⁺。

【0740】

ｃ）（Ｅ）および（Ｚ）−１０−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化197】

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【0741】

ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２−クロロイソニコチンアミド（８２０ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン流で２０分間脱気した後、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（１８０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を加えた。これに蓋をし、一晩撹拌した。シリカゲルを加え、この混合物を真空濃縮して自由流動性固体を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｆ−１２グラムカラム、ヘプタン中８−６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して固体を得、これをＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×７５ｍｍカラム、水、０．１％ＴＦＡ中２０−６５％ＣＨ_３ＣＮ）によりさらに精製して残渣を得た。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶かし、濃縮し、ＮＨ_４ＯＨを加えた後、すぐにシリカカラム（ＤＣＭ中５０％（９０％ＤＣＭ １０％ＭｅＯＨ、１％ＮＨ_４ＯＨ））に通し、（Ｅ）−１０−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２８４ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、３７．３％）を固体として得た。

【0742】

LC-MS(ES) m/z = 358.1 [M+H]⁺。

【0743】

また、（Ｚ）−１０−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１３９ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、収率１８．２８％）も固体として単離された。

【0744】

LC-MS(ES) m/z = 358.1 [M+H]⁺。

【0745】

ｄ）１−メトキシ−３−メチル−１０−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化198】

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【0746】

反応容器中、およそ７０ｍｇの（Ｅ）−１０−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン、および４０ｍｇの（Ｚ）−１０−クロロ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンを合わせた（総量：１１０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（６２２ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、この容器に蓋をし、密閉した後、１３０℃のヒートブロック中に置き、９６時間ゆっくり撹拌した。次に、これを約３５℃に冷却した後、ＤＣＭで希釈し、ＭｅＯＨを加え、この混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−４グラムカラム、ＤＣＭ中５−６５％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））により精製して残渣を得た。この残渣をＤＣＥ（５．０ｍＬ）に溶かし、この溶液を撹拌した。次に、アセトアルデヒド（推定、０．１３４ｍＬ、２．３６７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２５１ｍｇ、１．１８３ｍｍｏｌ）、次いで、ＡｃＯＨ（０．０４１ｍＬ、０．７１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間激しく撹拌した。その後、さらなる試薬を加え、蓋をし、４８時間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈した後、撹拌しながら３０分間、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。次に、分離し、ＤＣＭで逆抽出し（２回）、有機液を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これを、（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ、４グラムカラム、ＤＣＭ中５−６０％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して残渣を得た。これをＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×７５ｍｍ、水、０．１％ＴＦＡ中１０−６０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製して残渣を得、フラッシュカラム（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−４グラムカラム、ＤＣＭ中５−６０％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））により精製して残渣を得た。この残渣にＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．７３８ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌し、密閉し、６０℃のヒートブロック中に置き、３時間撹拌した。温度を４０℃まで降下させ、週末にわたって撹拌した。ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、この容器に蓋をし、ヒートブロック中に４時間置いた。加熱を弱め温度を５０℃まで降下させ、一晩撹拌した。次に、室温まで冷却し、その後、窒素流で３時間ブローダウン(blown down)した。残渣をＤＭＳＯおよびＴＦＡに取り、逆相ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）、Ｓｕｎｆｉｒｅ ３０×７５ｍｍ、水、０．１％ＴＦＡ中８−５０％ＣＨ_３ＣＮ）を用いて精製して残渣を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−４グラムカラム、１０−１００％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロジピリド［３，４−ｃ：３’，４’−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（４ｍｇ、８．９８μｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0747】

LC-MS(ES) m/z = 437.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.35 (s, 1H), 8.26 (t, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.13-5.25 (m, 2H), 4.21 (br. s., 2H), 3.82 (d, J=11.4 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 2H), 3.08-3.26 (m, 5H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.23 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H), 1.46-1.63 (m, 4H), 0.79 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0748】

実施例６４：（Ｅ）−１０−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）２−アリル−３−ニトロ安息香酸

【化199】

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【0749】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−アリル−３−ニトロ安息香酸メチル（２．４６ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（９ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（１．５９８ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、６６．７ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）をこの反応混合物に加え、その後、これを分離し、次いで、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−アリル−３−ニトロ安息香酸（２．３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙色の固体として得た。

【0750】

LC-MS(ES) m/z = 208.0 [M+H]⁺。

【0751】

（ｂ）２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−ニトロベンズアミド

【化200】

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【0752】

ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中、２−アリル−３−ニトロ安息香酸（２．３ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２．７５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２．２６７ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３．１９ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３．６６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を水（２５０ｍＬ）に注ぎ、１時間撹拌した。沈澱を濾取し、水で洗浄した後、ポンプで２時間乾燥させ、次いで、真空炉で一晩乾燥させ、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−ニトロベンズアミド（４．４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡褐色固体として得た。

【0753】

LC-MS(ES) m/z = 396.2 [M+H]⁺。

【0754】

（ｃ）（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１０−ニトロ−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化201】

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【0755】

１ＬのＲＢフラスコにて、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中、２−アリル−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−ニトロベンズアミド（３．６５ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（１．５６７ｇ、１．８４６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で１０分間スパージした後、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で摩砕した。濾液を濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で摩砕した。これらの固体を合わせ、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体の混合物（２．４７ｇ）を白色固体として得た。３００ｍｇ部の混合物を１００ｍＬの還流ＥｔＯＡｃに溶かし、熱いうちに濾過し（微量の固体だけが残った）、次いで、冷却したところ、週末にわたって固体が生じた。およそ１８０ｍｇの白色固体を濾取した。別の２ｇ部の混合物を３００ｍＬの還流ＥｔＯＡｃに溶かし、熱いうちに濾過し（２３１ｍｇの白色固体が得られた）、その後、冷却した。溶液は急速に濁り、混合物として生じた白色沈澱を室温まで冷却し、週末にわたって静置した。およそ８６０ｍｇの白色固体が濾取された。この反応物からの濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−８０％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム）により精製し、生成物画分を濾液、上記結晶化からの洗液とともにプールし、濃縮した。この材料を還流ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）から再結晶させ、１００ｍｇの白色固体を得た。これらの固体を合わせ、（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１０−ニトロ−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１．３７ｇ）を白色固体として得た。

【0756】

LC-MS(ES) m/z = 368.2 [M+H]⁺。

【0757】

（ｄ）（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化202】

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【0758】

ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１０−ニトロ−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１．３７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に亜鉛末（＜１０ミクロン、３．６６ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（３．２０ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１００ｍＬ）で処理し、一晩静置した。９：１ ＤＣＭ： ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加え、得られた混合物を十分に混合した後、濾過し、残渣をさらなる９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）とともに音波処理し、濾過した。合わせた濾液を分離し、有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１．２３ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。

【0759】

LC-MS(ES) m/z = 338.2 [M+H]+。

【0760】

（ｅ）（Ｅ）−１０−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化203】

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【0761】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１４２ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５４ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３０２ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。層を分離し、水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して白色固体を得た。ＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中のこの固体に２−ヨードエタノール（０．０５５ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２４ｍＬ、０．７１１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。さらなる２−ヨードエタノール（０．１６５ｍＬ）を加え、この反応物を週末にわたって７０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をマイクロ波管中のＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）に再溶解させた後、２−ヨードエタノール（０．３３３ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍＬ、１．４２３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下、１５０℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製した。得られた画分を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中５−４０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）により精製し、得られた画分を濃縮し、残渣を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で溶出する５００ｍｇ Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（登録商標）（カーボネート）カートリッジに通し、（Ｅ）−１０−（（２−ヒドロキシエチル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（６５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、収率３０．４％）を白色固体として得た。

【0762】

LC-MS(ES) m/z = 452.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (s., 1H), 7.98 (t, J=5.05 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.26, 8.08 Hz, 1H), 7.20 (t, J=7.71 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=1.01, 7.33 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.07-5.22 (m, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.78-3.85 (m, 2H), 3.53 (br. s., 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 3.00-3.03-3.08 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.22 (br. s., 2H), 2.12 (s, 3H), 1.60 (br. s., 2H), 1.31-1.48 (m, 2H)。１Ｈはは観測されず。

【0763】

実施例６５：（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化204】

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【0764】

ＤＣＥ（３ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（８７ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−オン（７３．３ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（０．０１５ｍＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で２時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１０９ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。この固体を室温でＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶かし、アセトアルデヒド（０．０４４ｍＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）、次いで、ＡｃＯＨ（０．０７４ｍＬ、１．２９０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を５分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１６４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物 を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５００ｍＬ）で抽出した。プールした有機液をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、次いで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−１０％ＭｅＯＨ、１２ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率７９％）を灰白色固体として得た。

【0765】

LC-MS(ES) m/z = 492.4 [M+H]⁺ (副), 366.2 (主)。

【0766】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化205】

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【0767】

ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で一晩、次いで、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮した後、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ_４ＯＨに溶かし、シリカに吸着させ、その後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨ、１２ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（（１−（ジメチルアミノ）ピペリジン−４−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８６ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。

【0768】

LC-MS(ES) m/z = 478.4 [M+H]⁺ (副), 239.8 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ:11.29 (s, 1H), 8.00 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.11-7.27 (m, 2H), 6.87-7.05 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.00-5.24 (m, 2H), 3.92-4.35 (m, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.32 (s, 3H), 2.91-3.02 (m, 2H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.15-2.27 (m, 9H), 2.11 (s, 3H), 1.66 (br. s., 2H), 1.31-1.50 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0769】

実施例６６：（Ｅ）−１０−（エチル（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）７−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化206】

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【0770】

ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）および７−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８４ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で１時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２５１ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示したので、ＡｃＯＨ（０．１７０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１６７ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３７７ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注いだ後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ、２４ｇカラム）により精製し、７−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０８ｍｇ）を白色固体として得た。

【0771】

LC-MS(ES) m/z = 589.5 [M+H]⁺(主)、267.3(副)。 ^１Ｈ ＮＭＲは、７−オキソ−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが生成物中におよそ３：２モル比で存在したことを示し、７９質量％の純度であることが示唆された。

【0772】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化207】

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【0773】

ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、７−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３０８ｍｇ）の懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、完全な変換を示した。この反応混合物を濃縮した後、ＤＭＳＯに再溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（水中８−２８％ＣＨ_３ＣＮ；０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物画分をプールし、塩基性化し、最少量の水溶液となるまで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）、次いで、９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（Ｅ）−１０−（エチル（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を灰白色固体として得た。

【0774】

LC-MS(ES) m/z = 475.3 [M+H]⁺ (副), 238.4 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (br. s., 1H), 7.89-8.05 (m, 1H), 7.09-7.31 (m, 2H), 6.86-7.01 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-5.24 (m, 2H), 4.15 (br. s., 2H), 3.41-3.70 (m, 4H), 3.29 (s, 1H), 2.85-3.21 (m, 5H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.53-2.57 (m, 1H), 2.30-2.43 (m, 2H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.77-1.89 (m, 1H), 1.40-1.67 (m, 4H), 0.65-0.82 (m, 3H)。１Ｈは観測されず。

【0775】

実施例６７：（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化208】

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【0776】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１ｍＬ、１．３４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（５．４３μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４６．９ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性となるまでクエンチし（発泡注意）、その後、得られた混合物をＣＨＣｌ_３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、灰白色固体を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４００ｍｇ ＳｉＯ_２、１００％ＤＣＭ、次いで、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、次いで、８０：２０：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２５．９％）を白色固体として得た。

【0777】

LC-MS(ES) m/z = 489.4 [M+H]⁺(副)、245.5(主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.25-11.36 (m, 1H), 7.93-8.00 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.90-6.99 (m, 1H), 5.77-5.87 (m, 1H), 5.03-5.24 (m, 2H), 4.00-4.32 (m, 2H), 3.61-3.93 (m, 4H), 3.44-3.57 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88-2.01 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.07-1.29 (m, 2H), 0.75 (s, 3H)。

【0778】

実施例６８：（Ｅ）−１０−（エチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）２−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化209】

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【0779】

ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、２−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を含有するフラスコに、２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５１ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２８３ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる２−オキソ−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１３ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１４２ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物をさらに５時間撹拌した。上記反応混合物にアセトアルデヒド（０．０８９ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５１ｍＬ、０．８８９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２８３ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ、１０ｇカラム）により精製し、２−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、収率６４．９％）を白色固体として得た。

【0780】

LC-MS(ES) m/z = 589.5 [M+H]⁺ (副), 533.5 (主)。

【0781】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化210】

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【0782】

２−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１６５ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析は完全な変換を示し、この反応物を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中２０％ＮＨ_４ＯＨで中和し、この混合物をセライト（登録商標）に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１１５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。

【0783】

LC-MS(ES) m/z = 475.7 [M+H]⁺ (副), 238.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 8.01 (br. s., 1H), 7.13-7.21 (m, 1H), 7.05 (d, J=7.07 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.01, 7.33 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.05-5.22 (m, 2H), 3.91-4.41 (m, 2H), 2.94-3.79 (m, 5H), 2.74-2.88 (m, 2H), 2.65 (br. s., 2H), 2.56 (br. s., 2H), 2.02-2.31 (m, 6H), 1.73-1.99 (m, 2H), 1.23-1.58 (m, 6H), 0.73 (t, J=6.9 Hz, 3H)。１Ｈは観測されず。

【0784】

実施例６９：（Ｅ）−１０−（エチル（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化211】

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【0785】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１７０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１４９ｍＬ、２．００２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０３４ｍＬ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中０−８０％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（７−メチル−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を白色固体として得た。

【0786】

LC-MS(ES) m/z = 489.4 [M+H]⁺ (副), 245.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (br. s., 1H), 7.88-8.19 (m, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 7.05 (dd, J=1.14, 7.96 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=1.14, 7.45 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.08-5.20 (m, 2H), 3.96-4.41 (m, 2H), 3.69 (quin, J=7.33 Hz, 1H), 3.46-3.64 (m, 2H), 2.81 (q, J=7.07 Hz, 2H), 2.52-2.67 (m, 2H), 1.99-2.31 (m, 12H), 1.73-1.95 (m, 2H), 1.28-1.59 (m, 6H), 0.73 (t, J=7.1 Hz, 3H)。

【0787】

実施例７０：（Ｅ）−１０−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）（６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化212】

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【0788】

ＤＣＥ（１２ｍＬ）中、（６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を含有するフラスコに、（６−オキソスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０８０ｍＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４４７ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。上記の反応混合物に、アセトアルデヒド（０．１４０ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０８０ｍＬ、１．４０５ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４４７ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機液をブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、１０ｇカラム）により精製して白色固体を得た。この固体をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中２５−５５％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）によりさらに精製し、（６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率４９．５％）を白色固体として得た。

【0789】

LC-MS(ES) m/z = 575.5 [M+H]⁺ (副), 366.2 (主)。

【0790】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化213】

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【0791】

（６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を７０℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮した後、ＭｅＯＨ中２０％ＮＨ_４ＯＨで処理し、この混合物をセライト（登録商標）に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１６０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。

【0792】

LC-MS(ES) m/z = 575.5 [M+H]⁺ (副), 366.2 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.38 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 6.93 (dd, J=1.01, 7.33 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.06-5.21 (m, 2H), 4.00-4.32 (m, 2H), 3.42-3.64 (m, 3H), 3.19-3.41 (m, 3H), 3.04-3.19 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.07 Hz, 2H), 2.51 (br. s., 2H), 2.16-2.29 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 1.46-1.70 (m, 4H), 0.72 (t, J=7.07 Hz, 3H)。

【0793】

実施例７１：（Ｅ）−１０−（（６−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化214】

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【0794】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（（６−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１４５ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２６７ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．２３４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０５４ｍＬ、０．９４４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物をセライト（登録商標）で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３中０−１００％（１％ＮＨ_４ＯＨ＋９％ＭｅＯＨ＋９０％ＣＨＣｌ_３）、４ｇカラム）により精製し、（Ｅ）−１０−（（６−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１２９ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。

【0795】

LC-MS(ES) m/z = 489.4 [M+H]⁺ (副), 245.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (s, 1H), 8.02 (t, J=4.80 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=1.26, 8.08 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=1.01, 7.33 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.06-5.20 (m, 2H), 4.02-4.30 (m, 2H), 3.44-3.67 (m, 3H), 2.79 (q, J=6.91 Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.42 (quin, J=7.58 Hz, 1H), 2.22 (br. s., 2H), 2.03-2.15 (m, 5H), 1.82-1.98 (m, 8H), 1.53-1.77 (m, 4H), 0.72 (t, J=7.07 Hz, 3H)。

【0796】

実施例７２：（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化215】

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【0797】

ＤＣＥ（６ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）および６−オキソ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＡｃＯＨ（０．０３４ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を室温で１時間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２５１ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１７０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（０．１６７ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３７７ｍｇ、１．７７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に注いだ後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ、２４ｇカラム）により精製し、６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を白色固体として得た。

【0798】

LC-MS(ES) m/z = 561.5 [M+H]⁺ (副), 505.4 (主)。

【0799】

（ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化216】

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【0800】

ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、６−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＤＭＳＯに溶かし、逆相ＨＰＬＣ（水中８−２８％ＣＨ_３ＣＮ；０．１％ＴＦＡ）より精製した。生成物画分をプールし、塩基性化し、濃縮して最少量の水溶液とした後、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）および９：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で抽出した。生成物は水層に留まった。水層を濃縮して固体残渣を得、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で摩砕した。この混合物を濾過した後、濾液を濃縮しておそらく無機塩を含有する白色固体を得た。この残渣およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中ホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．４６７ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）に、ＡｃＯＨ（０．０５４ｍＬ、０．９４０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（４６５ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性となるまでクエンチし（発泡注意）、次いで、得られた混合物をＣＨＣｌ_３（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、灰白色固体を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２００ｍｇ ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ、次いで、８０：２０：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。

【0801】

LC-MS(ES) m/z = 461.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (br. s., 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.13-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.03-5.22 (m, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.44-3.71 (m, 7H), 2.80 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H) 2.22 (br. s., 4H), 2.12 (s, 4H), 1.79 (br. s., 1H), 0.72 (t, J=7.1 Hz, 3H)。３Ｈは観測されず。

【0802】

実施例７３：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンギ酸塩
ａ）（（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート

【化217】

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【0803】

（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（０．１５０ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）およびメチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（８ｍＬ）に溶かし、次いで、ＡｃＯＨ（０．０７６ｍＬ、１．３３４ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．２８３ｇ、１．３３４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩激しく撹拌した。塩化亜鉛（０．０６１ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間撹拌した後、メチル（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．４ｇ）および数滴のＡｃＯＨを加えた。この反応物を３０℃のヒートブロック中に置き、２時間撹拌した。次に、アセトアルデヒド（０．１２６ｍＬ、２．２２３ｍｍｏｌ）を加え、この反応物に蓋をし、一晩室温で撹拌した。この反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した後、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えてｐＨ約８とした。この二相系を３０分間よく撹拌した後、分配し、分離し、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これを少量のＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ、１２グラム、ヘプタン中５−５０％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、（４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルのシスおよびトランスシクロヘキサン異性体の混合物（１８０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率６８．８％）をガラス質固体として得た。

【0804】

LC-MS(ES) 577.4 [M+H]⁺ (副), 366.2 (主)。

【0805】

ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（（トランス）−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンギ酸塩

【化218】

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【0806】

（４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．９５ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）を加えて溶液とした。この反応バイアルを密閉し、６０℃のヒートブロック中に置き、一晩（２０時間）撹拌した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、次に、これをＭｅＯＨに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）樹脂（セライト（登録商標））に吸着させ、逆相（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ、５０グラム ＧＯＬＤ Ｃ１８ ａｑカラム、０．１％ギ酸を含む水中５−４５％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンギ酸塩（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１６．８１％）を白色固体として得た。

【0807】

LC-MS(ES) m/z = 463.6 [M+H]⁺ (副), 232.2 (副)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (br. s., 1H), 8.37 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.10-7.27 (m, 2H), 6.94 (dd, J=5.3, 3.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.04-5.22 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.52 (br. s., 2H), 2.89-3.05 (m, 2H), 2.54-2.70 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (br. s., 2H), 2.05-2.15 (m, 3H), 1.94 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.75 (br. s., 2H), 1.26 (q, J=11.9 Hz, 2H), 1.04-1.16 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0808】

実施例７４：（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンギ酸塩

【化219】

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【0809】

また、実施例７３（ｂ）の精製から、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンギ酸塩（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率３２．９％）もまた白色固体として単離された。

【0810】

LC-MS(ES) m/z = 463.3 [M+H]⁺ (副), 232.2 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (br.s., 1H), 8.36 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.87-7.02 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.09-5.25 (m, 2H), 4.17 (br. s., 2H), 3.57 (br. s., 2H), 3.13 (br. s., 1H), 2.93 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.25-1.85 (m, 8H), 0.76 (t, J=6.9 Hz, 3H)。２Ｈは観測されず。

【0811】

実施例７５：（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
ａ）（Ｅ）−１０−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化220】

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【0812】

（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（０．１７７ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．１２０ｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）にＤＣＥ（７ｍＬ）を加え、この懸濁液を１０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１２０ｍＬ、２．０９８ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．４４５ｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で一晩激しく撹拌した。アセトアルデヒド（０．１４８ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。この反応物を撹拌しながらＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した後、水および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、この二相系を３０分間撹拌した。次に、これを分離し、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これをシリカゲルに吸着させ、（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−１２グラムカラム、ヘプタン中１０−６０％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ））を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンのシスおよびトランスシクロヘキシル異性体の混合物（１８５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を固体として得た。

【0813】

LC-MS(ES) 464.2 [M+H]⁺ (副), 183.5 (主)。

【0814】

ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化221】

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【0815】

（Ｅ）−１０−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１５２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）、次いで、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．９２ｍＬ、１９．６７ｍｍｏｌ）を加えた。これらの固体を溶解させ、反応物を室温で５分間撹拌した後、反応容器を密閉し、７０℃のヒートブロック中に置き、一晩（２０時間）撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水で希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、よく撹拌した後、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで分液した（３回）。有機液を合わせ、真空濃縮して固体を得、これをＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）−Ｒｆ−１２グラムＧＯＬＤカラム、ＤＣＭ中６−８０％ ９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオンのシス−およびトランス−異性体の混合物（１３０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。

【0816】

LC-MS(ES) m/z = 450.2 [M+H]⁺。

【0817】

ｃ）（Ｅ）−１０−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化222】

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【0818】

ＤＣＭ（４ｍＬ）中、シス−およびトランス−（Ｅ）−１０−（エチル（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１２５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間撹拌した後、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１時間撹拌した。次に、シリカゲルを加え、この混合物を濃縮乾固した後、（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−４グラムカラム、ＤＣＭ中５−６５％（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ））を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１０３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率７９％）を固体として得た。

【0819】

LC-MS(ES) m/z = 448.2 [M+H]⁺ (副), 176.5 (主)。

【0820】

ｄ）（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化223】

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【0821】

（Ｅ）−１０−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）および３−フルオロアゼチジンヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）に、ＤＣＥ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１６０ｍｌ、０．９１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を撹拌した後、ＡｃＯＨ（０．０５１ｍＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。次に、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１８９ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この反応混合物を撹拌しながらＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、数滴の濃ＮＨ_４ＯＨを加えてｐＨ約１０とし、この混合物を３０分間撹拌した。これを分液し、ＤＣＭで逆抽出した（１回）。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して固体を得、これを次に高真空下で１時間乾燥させた。この固体をＤＣＭに溶かし、シリカゲルに吸着させた後、（Ｉｓｃｏ（登録商標）、Ｒｆ−４グラム Ｇｏｌｄシリカカラム、ＤＣＭ中５−８０％ ９０：１０：１（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を固体として得た。

【0822】

LC-MS(ES) m/z = 507.4 [M+H]⁺(副)、254.3(主)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (s, 1H), 7.97 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 2H), 6.88-6.95 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.96-5.24 (m, 4H), 4.16 (br. s., 2H), 3.42-3.58 (m, 4H), 2.79-3.03 (m, 5H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.08-2.16 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 2H), 1.43 (br. s., 2H), 1.36 (br. s., 2H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0823】

実施例７６：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化224】

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【0824】

また、実施例７５（ｄ）の精製から、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（３−フルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率１６．４５％）も固体として単離された。

【0825】

LC-MS(ES) m/z = 507.4 [M+H]⁺ (副), 254.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.28 (s, 1H), 7.98 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.09-7.23 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.94-5.21 (m, 3H), 4.14 (br. s., 2H), 3.38-3.61 (m, 4H), 2.87-3.05 (m, 4H), 2.56-2.68 (m, 3H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (t, J=10.7 Hz, 1H), 1.62-1.77 (m, 4H), 1.13-1.36 (m, 2H), 0.65-0.88 (m, 5H)。

【0826】

実施例７７：（Ｅ）−１０−（アゼパン−４−イル（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化225】

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【0827】

ＤＣＥ（６ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２１ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（０．０８１ｍＬ、１．４２３ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（０．３０２ｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で一晩激しく撹拌した。さらなる４−オキソアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１ｇ）を追加し、この反応混合物を３７℃に加熱し、５時間撹拌した。次に、この反応物にアセトアルデヒド（０．１００ｍＬ、１．７７８ｍｍｏｌ）をピペットで加え、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応物を撹拌しながらＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、２０分間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した（１回）。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して残渣を得、これを高真空下で１時間乾燥させた。ＤＣＭで希釈し、シリカゲルを加え、真空濃縮して乾固させ、高真空下で３０分間乾燥させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２グラムＩｓｃｏ（登録商標）ＧＯＬＤシリカカラム、ヘプタン中８−８５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）により精製して液体を得た。この液体をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）に溶かし、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、４．７６ｍＬ、１９．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で５分間撹拌した後、７０℃のヒートブロック中に置き、一晩（２０時間）撹拌した。氷浴中で冷却した後、ニードルを用いて排出させた反応物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを含む５０ｍＬのＲＢフラスコに移した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これを高真空下で１時間乾燥させた。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かした後、濃ＮＨ_４ＯＨ（０．４ｍＬ）を加え、５分間撹拌し、その後、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４グラムＩｓｃｏ（登録商標）ＧＯＬＤシリカカラム、ＤＣＭ中１５−１００％（９０：１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）、次いで、８０：２０：２ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製して残渣を得、これをＴＢＭＥで摩砕し、白色固体を得た。この固体をｐＨ約５の水で処理した（溶解）。次に、２滴のＮＨ_４ＯＨを加え、固体を沈澱させた。その後、これを１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、濾過し、（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）ですすぎ、窒素流下で濃縮した。残渣をＴＢＭＥで摩砕して固体を得た後、固体を真空炉で一晩乾燥させ、（Ｅ）−１０−（アゼパン−４−イル（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率２０．１７％）を固体として得た。

【0828】

LC-MS(ES) m/z = 449.3 [M+H]⁺ (副), 352.2 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.23 (br. s., 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.03-7.27 (m, 2H), 6.82-6.96 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.08-5.22 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.48 (br. s., 3H), 2.93-3.06 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 1H), 2.39-2.77 (m, 5H), 2.22 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.75 (br. s., 2H), 1.49-1.68 (m, 3H), 1.18-1.32 (m, 2H), 0.78 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0829】

実施例７８：（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
ａ）（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンおよび（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化226】

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【0830】

ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（０．６６ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）、および４−ヒドロキシシクロヘキサノン（０．４４７ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（０．４４８ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．６５８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩激しく撹拌した。その後、この反応物にアセトアルデヒド（０．５５２ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）をピペットで加え、蓋をし、１時間撹拌した。この反応物を撹拌しながらＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈した後、水および飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、３０分間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＤＣＭに溶かし、シリカで濃縮し、高真空下で１時間乾燥させた後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０グラムＩｓｃｏ（登録商標）ＧＯＬＤシリカカラム、ヘプタン中８−５５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ））により精製して残渣を得、ＴＢＭＥで摩砕し、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、収率１６．５４％）を白色固体として得た。

【0831】

LC-MS(ES) m/z = 464.3 [M+H]⁺ (副), 183.6 (主)。

【0832】

また、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１７２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、収率１８．９７％）も白色固体として単離された。

【0833】

LC-MS(ES) m/z = 464.3 [M+H]⁺ (副), 183.6 (主)。

【0834】

ｂ）（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化227】

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【0835】

ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．２６ｍＬ、２１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。固体を溶解させ、反応容器を密閉し、室温で５分間撹拌した後、７０℃のヒートブロック中に置き、一晩（２０時間）撹拌した。この反応物を５０ｍＬのＲＢフラスコに移し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ後、揮発性物質を高真空下で除去して残渣を得、次にこれをＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび濃ＮＨ_４ＯＨに再溶解させ、その後、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４グラムＩｓｃｏ（登録商標）ＧＯＬＤシリカカラム、ＤＣＭ中１０−８５％ ９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率６３．３％）を固体として得た。

【0836】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (s, 1H), 8.01 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m, 2H), 6.92 (dd, J=5.3, 3.3 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.06-5.23 (m, 2H), 4.30 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.58-3.77 (m, 1H), 3.54 (br. s., 2H), 2.97 (br. s., 2H), 2.80 (br. s., 1H), 2.45-2.61 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.50-1.72 (m, 4H), 1.40 (br. s., 2H), 1.21-1.36 (m, 2H), 0.76 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC-MS(ES) m/z = 450.2 [M+H]⁺。

【0837】

実施例７９：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化228】

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【0838】

ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（１７２ｍｇ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５．２６ｍＬ、２１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。固体を溶解させ、反応容器を密閉し、室温で５分間撹拌した後、７０℃のヒートブロック中に置き、一晩（２０時間）撹拌した。この反応物を５０ｍＬのＲＢフラスコに移し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ後、揮発性物質を高真空下で除去して残渣を得、次にこれをＤＣＭ／ＭｅＯＨおよび濃ＮＨ_４ＯＨに再溶解させた後、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４グラムＩｓｃｏ（登録商標）ＧＯＬＤシリカカラム、ＤＣＭ中１０−８５％ ９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１１０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を固体として得た。

【0839】

LC-MS(ES) m/z = 450.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (s, 1H), 8.01 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.10-7.25 (m, 2H), 6.83-6.97 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-5.23 (m, 2H), 4.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.16 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.23-3.33 (m, 1H), 2.88-3.05 (m, 2H), 2.40-2.70 (m, 3H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 1.19-1.34 (m, 2H), 0.95-1.09 (m, 2H), 0.74 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0840】

実施例８０：（Ｅ）−１０−（（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化229】

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【0841】

ＤＣＥ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１０２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）および３，３−ジフルオロアゼチジンヒドロクロリド（１１８ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５２ｍＬ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１９３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。撹拌しながらＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、３０分間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した（１回）。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して固体を得、高真空下で１時間乾燥させた。固体をＭｅＯＨに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｏｌｉｄ ｌｏａｄに吸着させ、逆相クロマトグラフィー（３０グラムＩｓｃｏ（登録商標） Ｃ１８ａｑカラム、０．１％ギ酸を含む水中５−５５％ＭｅＯＨ）により精製して残渣を得、これをＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ_３に溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４グラムＩｓｃｏ（登録商標）シリカカラム、ＤＣＭ中８−６０％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））により精製して固体を得、これをＴＢＭＥで摩砕し、（Ｅ）−１０−（（シス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を白色固体として得た。

【0842】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (s, 1H), 7.99 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.07-7.23 (m, 2H), 6.84-7.01 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.06-5.23 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.37-3.67 (m, 6H), 2.81-3.04 (m, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 3H), 2.05-2.13 (m, 3H), 1.52-1.77 (m, 2H), 1.44 (br. s., 2H), 1.38 (br. s., 2H), 1.16-1.32 (m, 2H), 0.76 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC-MS(ES) m/z = 525.3[M+H]⁺ (副), 263.2 (主)。

【0843】

実施例８１：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化230】

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【0844】

また、実施例８０の精製から、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）（エチル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（２２ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１８．０３％）も白色固体として得られた。

【0845】

LC-MS(ES) m/z = 525.3[M+H]⁺ (副), 173.9 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (s, 1H), 8.00 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.10-7.26 (m, 2H), 6.79-7.00 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-5.23 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.42-3.58 (m, 6H), 2.98 (br. s., 2H), 2.46-2.69 (m, 3H), 2.21 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 1.93-2.07 (m, 1H), 1.57-1.78 (m, 4H), 1.14-1.32 (m, 2H), 0.78-0.93 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0846】

実施例８２：（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化231】

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【0847】

ＤＣＥ（４ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１１５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（１１６ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０５９ｍＬ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加えた後、１０分撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２１８ｍｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。この混合物を撹拌しながらＤＣＭ（２０ｍＬ）に希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、３０分間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した（１回）。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して固体を得、これをＭｅＯＨに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｏｌｉｄ ｌｏａｄに吸着させ、逆相クロマトグラフィー（３０グラムＩｓｃｏ（登録商標） Ｃ１８ａｑカラム、０．１％ギ酸を含む水中５−５５％ＭｅＯＨ）により精製して残渣を得、これをＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ_３に溶かし、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中８−６０％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））により精製して固体を得、これをＴＢＭＥで摩砕し、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（５１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を固体として得た。

【0848】

LC-MS(ES) m/z = 545.3 [M+H]⁺ (副), 273.3 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.30 (br. s., 1H), 7.99 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.11-7.28 (m, 2H), 6.88-7.00 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.03-5.25 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.53 (br. s., 2H), 2.85-3.03 (m, 3H), 2.66 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 3H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.65 (br. s., 2H), 1.58 (br. s., 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.20-1.43 (m, 4H), 0.76 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0849】

実施例８３：（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化232】

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【0850】

また、実施例８２の精製から、（Ｅ）−１０−（エチル（トランス−４−（（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率９．７０％）も固体として得られた。

【0851】

LC-MS(ES) m/z = 545.3 [M+H]⁺ (副), 193.9 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (br. s., 1H), 8.00 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.5 Hz, 2H), 6.93 (t, J=4.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-5.22 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.51 (br. s., 2H), 2.98 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.50-2.72 (m, 5H), 2.15-2.41 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.82 (d, J=11.6 Hz, 2H), 1.69 (br. s., 2H), 1.60 (br. s., 1H), 1.18-1.35 (m, 2H), 0.79-0.93 (m, 2H), 0.75 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0852】

実施例８４：（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
（ａ）２−ブロモ−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシベンズアミド

【化233】

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【0853】

２−ブロモ−３−ヒドロキシ安息香酸（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１．１４１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．９４１ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．３２５ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１．５２０ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、１時間撹拌した。沈澱を濾取し、ポンプで一晩乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、水（３０ｍＬ）、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、その後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、橙色の固体を得た。この固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム）により精製し、２−ブロモ−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシベンズアミド（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を淡橙色の油状物として得た。

【0854】

LC-MS(ES) m/z = 405.2, 407.2 [M+H]⁺。

【0855】

（ｂ）（トランス−４−（２−ブロモ−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化234】

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【0856】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、２−ブロモ−Ｎ−（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−３−ヒドロキシベンズアミド（１．０６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホン酸シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（１．５３５ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３．４１ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩加熱した。さらなるメタンスルホン酸シス−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル（３８４ｍｇ、１．３０８ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物をさらに１日加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出液を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、３０ｇカラム）により精製し、（トランス−４−（２−ブロモ−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２７ｇ、２．１０８ｍｍｏｌ、収率８１％）を白色固体として得た。

【0857】

LC-MS(ES) m/z = 602.4, 604.4 [M+H]⁺。

【0858】

（ｃ）（トランス−４−（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化235】

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【0859】

ＤＭＥ（１２ｍＬ）中、（トランス−４−（２−ブロモ−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２５ｇ、２．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、アリルトリフルオロボレートカリウム塩（１．０７４ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１．２６０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．２４０ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器にて１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物をセライト（登録商標）に吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）、４０ｇカラム、ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（トランス−４−（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６１ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を灰白色泡沫固体として得た。

【0860】

LC-MS(ES) m/z = 564.5 [M+H]⁺。

【0861】

（ｄ）（トランス−４−（（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【化236】

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【0862】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、（トランス−４−（２−アリル−３−（（（４−（ブト−３−エン−１−イル）−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）フェノキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６１ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、Ｇｒｕｂｂｓ ＩＩ（２８９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。さらなるＧｒｕｂｂｓ ＩＩ（５０ｍｇ）を追加し、この反応物をさらに５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ、３０ｇカラム）により精製して異性体の混合物を得た。得られた混合物をＧｉｌｓｏｎ（登録商標）ＨＰＬＣ（水中４０−８０％ＣＨ_３ＣＮ、移動相中０．１％ＴＦＡ）により精製し、（トランス−４−（（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ）を白色固体として得た。

【0863】

LC-MS(ES) m/z = 536.4 [M+H]⁺。

【0864】

また、（トランス−４−（（（Ｚ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ）も白色固体として単離された。

【0865】

LC-MS(ES) m/z = 536.4 [M+H]⁺。

【0866】

（ｆ）（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化237】

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【0867】

ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（トランス−４−（（（Ｅ）−１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して灰白色固体を得た。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、この固体およびホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１８３ｍＬ、２．４６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．０２１ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１８２ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。さらなるホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１８３ｍＬ、２．４６０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１８２ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を週末にわたって撹拌した。この反応物を濃縮し、１０ｍＬの（８０：２０：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）で処理し、シリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５０％ ８０：２０：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（９３ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。

【0868】

LC-MS(ES) m/z = 450.3 [M+H]⁺ (副), 225.9 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.28 (s, 1H), 7.97 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.11-7.21 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.99-5.22 (m, 2H), 4.17 (br. s., 3H), 3.36 (br. s., 2H), 2.53-2.57 (m, 2H), 2.19-2.25 (m, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 4H)。

【0869】

実施例８５：（Ｚ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化238】

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【0870】

ＨＣｌ（４Ｍ、１，４−ジオキサン、３ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、（トランス−４−（（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）オキシ）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して灰白色固体を得た。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、この固体およびホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１６７ｍＬ、２．２４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．０１９ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）、次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１６６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を一度に加え、この反応物を一晩室温で撹拌した。さらなるホルムアルデヒド（水中３７ｗｔ％、０．１６７ｍＬ、２．２４０ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１６６ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を追加し、この反応物を週末にわたって撹拌した。この反応物を濃縮し、１０ｍＬの（８０：２０：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）、で処理し、シリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５０％ ８０：２０：２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）により精製し、（Ｚ）−１０−（（トランス−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）オキシ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（３６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を白色固体として得た。

【0871】

LC-MS(ES) m/z = 450.3 [M+H]⁺ (副), 225.9 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.40 (s, 1H), 8.08 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.18-5.18 (m, 2H), 4.21-4.45 (m, 3H), 3.41 (br. s., 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.18 (s, 7H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (br. s., 2H), 1.81 (br. s., 2H), 1.28-1.44 (m, 4H)。

【0872】

実施例８６：（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン
ａ）（４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル

【化239】

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【0873】

ＤＣＥ（２５ｍＬ）中、（Ｅ）−１０−アミノ−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（０．６６ｇ、１．９５６ｍｍｏｌ）および（４−オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間撹拌した。次いで、ＡｃＯＨ（０．４４８ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１．６５８ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を加え、この懸濁液を室温で週末にわたって激しく撹拌した。アセトアルデヒド（０．５５２ｍＬ、９．７８ｍｍｏｌ）を加え、この反応物に蓋をし、１時間撹拌した。この反応物を撹拌しながらＤＣＭ（１００ｍＬ）に希釈した後、水および飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、３０分間撹拌した。層を分離し、ＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨに溶かし、少量の水、次いで、ギ酸を加え、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ ｓｏｌｉｄ ｌｏａｄに吸着させた後、逆相クロマトグラフィー（１００グラムＩｓｃｏ（登録商標）Ｃ１８ａｑカラム、０．１％ギ酸を含む水中１２−９５％ＭｅＯＨ）により精製して固体を得、これをＴＢＭＥで摩砕し、（４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３４ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ、収率８３％）のシス−およびトランス−シクロヘキシル異性体の混合物を固体として得た。

【0874】

LC-MS(ES) m/z = 563.5 [M+H]⁺ (副), 254.2 (主)。

【0875】

ｂ）（Ｅ）−１０−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンギ酸塩

【化240】

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【0876】

（４−（エチル（１−メトキシ−３−メチル−１４−オキソ−５，６，９，１４，１５，１６−ヘキサヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１０−イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバミン酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９３４ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）のシス−およびトランス−シクロヘキシル異性体の混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、窒素下室温で撹拌した。これにＴＦＡ（４．４８ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶かし、ギ酸（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空濃縮し、一晩乾燥させた。残渣をＭｅＯＨに溶かし、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｕｔｅ樹脂に予め吸着させた後、逆相クロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−１００グラムＣ１８ ａｑカラム、０．１％ギ酸を含む水中１５−５０％ＭｅＯＨ）により精製し、（Ｅ）−１０−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンギ酸塩（４０２ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を白色固体として得た。

【0877】

LC-MS(ES) m/z = 563.5 [M+H]⁺ (副), 232.2 (主)。

【0878】

ｃ）（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン

【化241】

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【0879】

ＭｅＯＨ中、（Ｅ）−１０−（（シス−４−アミノシクロヘキシル）（エチル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オンギ酸塩（４２０ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３ｍＬ）を加え、この混合物を真空濃縮し、１回繰り返した。得られた固体にＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３６１ｍＬ、２．０６４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌した後、Ｋ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）、次いで、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（０．３２５ｍＬ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１０分間よく撹拌し、冷却器および窒素流入口を取り付け、８５℃で６時間加熱した。次に、この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌した。この混合物を分液し、ＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ（登録商標）Ｒｆ−１２グラムシリカカラム、ヘプタン中１０−６５％（３：１ ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ＋１％ＮＨ_４ＯＨ））により精製し、Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、収率６４．６％）を固体として得た。

【0880】

LC-MS(ES) m/z = 533.4 [M+H]⁺ (副), 267.3 (主)。

【0881】

ｄ）（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン

【化242】

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【0882】

ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６．８０ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）中、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−１−メトキシ−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１４（９Ｈ）−オン（２９０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間撹拌した後、７０℃のヒートブロック中に置き、一晩（１８時間）撹拌した。この反応物を氷浴中で冷却した後、ニードルで排出し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを含む５０ｍＬのＲＢフラスコに移した。揮発性物質を真空下で除去して残渣を得、これを高真空下で１時間乾燥させた。得られた残渣を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶かし、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ_３ ４ｍＬを加えた後、シリカゲルに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２グラムＩｓｃｏ（登録商標）ＧＯＬＤシリカカラム、ＤＣＭ中１０−７０％（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ））により精製して残渣を得、これをＴＢＭＥで摩砕し、（Ｅ）−１０−（エチル（シス−４−モルホリノシクロヘキシル）アミノ）−３−メチル−５，６，１５，１６−テトラヒドロベンゾ［ｃ］ピリド［４，３−ｊ］［１］アザシクロドデシン−１，１４（２Ｈ，９Ｈ）−ジオン（２２４ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率７８％）を固体として得た。

【0883】

LC-MS(ES) m/z = 519.3 [M+H]⁺ (副), 260.2 (主)。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 11.29 (s, 1H), 8.02 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J=4.5 Hz, 2H), 6.87-7.01 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.05-5.24 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 3.47-3.64 (m, 6H), 3.16 (br. s., 1H), 2.75-3.05 (m, 2H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.37 (br. s., 4H), 2.21 (br. s., 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 1.61 (br. s., 4H), 1.17-1.46 (m, 4H), 0.76 (t, J=6.9 Hz, 3H)。

【0884】

アッセイプロトコール１
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ＨｅＬａ細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンＨ３上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。モノヌクレオソームはＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読まれる。

【0885】

パートＡ 化合物の調製
１．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
２．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：３希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
３．希釈系プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、カタログ番号７８４０７５）に１００ｎＬの化合物を分注する。

【0886】

パートＢ 試薬の調製
以下の溶液を調製する。
１．５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８： 基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）および蒸留水（９５０ｍＬ）を合わせる。
２．１×アッセイバッファー： １×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（９９５８μＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ_２（２０μＬ）、２Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（２μＬ）を合わせ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＤＴＴ、０．００２％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
３．２×酵素溶液： ２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファーおよびＰＲＣ２複合体を合わせ、１０ｎＭの最終酵素濃度とする。
４．ＳＰＡビーズ懸濁液： ＳＰＡビーズ懸濁液１ｍＬ当たり、
ＰＳ−ＰＥＩコーティングＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）およびｄｄＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を合わせ、終濃度４０ｍｇ／ｍＬとする。
５．２×基質溶液： ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９７２８．５５μＬ）、８００μｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５μＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４μＬ）、および７．０２μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５μＬ；０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を合わせ、５μｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２μＭ冷ＳＡＭ、および０．０５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭの終濃度とする。
６．２．６７×クエンチ／ビーズ混合物： ２．６７×クエンチ／ビーズ混合物１０ｍＬ当たり、ｄｄＨ_２Ｏ（９３５８μＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭおよび０．５ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズの終濃度とする。

【0887】

パートＣ ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートでのアッセイ反応
化合物の添加
１．１００ｎＬ／ウェルの１００×化合物を試験ウェル（上記の通り）に分注する。
２．それぞれ高対照および低対照用の第６列および第８列には１００ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを分注する。

【0888】

アッセイ
１．第１８列に５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを分注する（低対照反応）。
２．第１〜１７列、第１９〜２４列に、５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を分注する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
５．化合物／ＤＭＳＯを酵素とともに室温で３０分間インキュベートする。
６．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの２×基質溶液を分注する。
７．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
８．アッセイプレートを積み重ね、一番上のプレートに蓋をする。
９．アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。

【0889】

クエンチ／ビーズの添加
１．第１〜２４列に５μＬ／ウェルの３×クエンチ／ビーズ混合物を分注する。
２．各アッセイプレートの上面を接着性ＴｏｐＳｅａｌで封止する。
３．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
４．これらのプレートを２０分より長い時間平衡化する。

【0890】

プレートの読み取り
１．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍの発光用フィルターを用い、読み取り時間３００秒でアッセイプレートを読み取る。

【0891】

試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。
^＊本アッセイの最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
^＊陽性対照は第６列であり、陰性対照は第１８列である。
^＊化合物の最終出発濃度は１００μＭである。

【0892】

結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ_５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。

【0893】

本発明の例示的化合物は一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。本明細書に記載のアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ_５０値となる場合がある。

【0894】

【表1】

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【0895】

アッセイプロトコール２
本明細書に含まれる化合物を、ＰＲＣ２複合体内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して評価した。ヒトＰＲＣ２複合体は、Ｓｆ９細胞で５メンバーのタンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）のそれぞれを共発現させた後、共精製することにより作製した。酵素活性を、トリチウム化メチル基が３Ｈ−ＳＡＭから、ヒストンＨ３由来のビオチニル化された非メチル化ペプチド基質上のリシン残基へ転移される、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。これらのペプチドはストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズに捕捉され、得られたシグナルはＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読んだ。

【0896】

パートＡ 化合物の調製
４．１００％ＤＭＳＯ中に、固体からの化合物の１０ｍＭ原液を調製する。
５．３８４ウェルプレートに、ＤＭＳＯ対照用の第６列と第１８列を残し、各試験化合物に関して１００％ＤＭＳＯで１１点連続希釈系（１：４希釈、最高濃度１０ｍＭ）を設定した。
６．希釈系プレートから反応プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８４ウェル、ポリスチレンＮＢＳ、カタログ番号３６７３）に１０ｎＬの化合物を分注する。

【0897】

パートＢ 試薬の調製
以下の溶液を調製する。
７．１×基本バッファー、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２：基本バッファー１Ｌ当たり、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８（５０ｍＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ_２（２ｍＬ）、および蒸留水（９４８ｍＬ）を合わせる。
８．１×アッセイバッファー： １×アッセイバッファー１０ｍＬ当たり、１×基本バッファー（９．９６ｍＬ）、１Ｍ ＤＴＴ（４０μＬ）、および１０％Ｔｗｅｅｎ−２０（１ ｕＬ）を合わせ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、４ｍＭ ＤＴＴ、０．００１％Ｔｗｅｅｎ−２０の終濃度とする。
９．２×酵素溶液： ２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９．９９ｍＬ）および３．２４μＭ ＥＺＨ２ ５メンバー複合体（６．１７μＬ）を合わせ、１ｎＭの最終酵素濃度とする。
１０．ＳＰＡビーズ溶液： ＳＰＡビーズ溶液１ｍＬ当たり、ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ０２６１、４０ｍｇ）および１×アッセイバッファー（１ｍＬ）を合わせ、４０ｍｇ／ｍＬの実施濃度とする。
１１．２×基質溶液： ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、４０ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズ溶液（３７５μＬ）、１ｍＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド（２００μＬ）、１２．５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（２４０μＬ；１ｍＣｉ／ｍＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（５７μＬ）、および１×アッセイバッファー（９．１３ｍＬ）を合わせ、０．７５ｍｇ／ｍＬ ＳＰＡビーズ溶液、１０μＭビオチン化ヒストンＨ３Ｋ２７ペプチド、０．１５μＭ ３Ｈ−ＳＡＭ（〜１２ｕＣｉ／ｍＬ ３Ｈ−ＳＡＭ）、および２．８５μＭ冷ＳＡＭの終濃度とする。
１２．２．６７×クエンチ溶液： ２．６７×クエンチ溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイバッファー（９．７３ｍＬ）および１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）を合わせ、１００μＭ冷ＳＡＭの終濃度とする。

【0898】

パートＣ ３８４ウェルＧｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートにおけるアッセイ反応
化合物の添加
３．１０ｎＬ／ウェルの１０００×化合物を試験ウェル（上記の通り）にスタンプする。
４．１０ｎＬ／ウェルの１００％ＤＭＳＯを第６列および第１８列（それぞれ高対照および低対照）にスタンプする。

【0899】

アッセイ
１０．５μＬ／ウェルの１×アッセイバッファーを第１８列（低対照反応）に分注する。
１１．５μＬ／ウェルの２×基質溶液を第１〜２４列に分注する（注：基質溶液はマトリックスリザーバーに分注する前に均質なビーズ懸濁液となるように混合しなければならない）。
１２．５μＬ／ウェルの２×酵素溶液を第１〜１７列、第１９〜２４列に分注する。
１３．反応物を室温で６０分間インキュベートする。

【0900】

クエンチ
５．６μＬ／ウェルの２．６７×クエンチ溶液を第１〜２４列に分注する。
６．アッセイプレートを密閉し、約１分間５００ｒｐｍで回転させる。
７．ＶｉｅｗＬｕｘ装置にて１５〜６０分間、プレートを暗所順応させる。

【0901】

プレートの読み取り
２．Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダーにて、６１３ｎｍのエミッションフィルターまたは透明フィルター（３００秒露光）を用いてアッセイプレートを読み取る。

【0902】

試薬の添加は手作業で行うこともできるし、または自動液体ハンドラーで行うこともできる。

【0903】

結果
阻害パーセントは、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照に対して計算し、得られた値は、ＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウエアパッケージ内の標準的なＩＣ_５０フィッティングパラメーターを用いて当てはめを行った。

【0904】

例示した化合物のいくつかは、一般に、上記または類似のアッセイに従って試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが判明した。このようなアッセイに従って試験された特定の生物活性を下表にまとめる。アッセイの実行を繰り返すと、若干異なるＩＣ_５０値となる場合がある。

【0905】

【表2】

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【国際調査報告】

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