特表 2016-533740 酵素変異体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2016-533740(P2016-533740A)

(43)【公表日】2016年11月4日

(54)【発明の名称】酵素変異体

(51)【国際特許分類】

   C12N 9/24 20060101AFI20161007BHJP

   C12N 15/09 20060101ALI20161007BHJP

   C12N 1/15 20060101ALI20161007BHJP

   C12N 1/21 20060101ALI20161007BHJP

   C12P 21/02 20060101ALI20161007BHJP

   C12Q 1/34 20060101ALI20161007BHJP

   C11D 3/386 20060101ALI20161007BHJP

   A23K 20/189 20160101ALI20161007BHJP

   A23K 20/153 20160101ALI20161007BHJP

   A23K 20/147 20160101ALI20161007BHJP

   A23K 20/142 20160101ALI20161007BHJP

【ＦＩ】

   C12N9/24ZNA

   C12N15/00 A

   C12N1/15

   C12N1/21

   C12P21/02 C

   C12Q1/34

   C11D3/386

   A23K20/189

   A23K20/153

   A23K20/147

   A23K20/142

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】181

(21)【出願番号】特願2016-531774(P2016-531774)

(86)(22)【出願日】2014年7月24日

(85)【翻訳文提出日】2016年3月28日

(86)【国際出願番号】US2014048075

(87)【国際公開番号】WO2015017255

(87)【国際公開日】20150205

(31)【優先権主張番号】61/859,630

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,666

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,680

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,704

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,712

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,721

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/859,735

(32)【優先日】2013年7月29日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】509240479

【氏名又は名称】ダニスコ・ユーエス・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100071010

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 行造

(74)【代理人】

【識別番号】100118647

【弁理士】

【氏名又は名称】赤松 利昭

(74)【代理人】

【識別番号】100138438

【弁理士】

【氏名又は名称】尾首 亘聰

(74)【代理人】

【識別番号】100138519

【弁理士】

【氏名又は名称】奥谷 雅子

(74)【代理人】

【識別番号】100123892

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 忠雄

(74)【代理人】

【識別番号】100169993

【弁理士】

【氏名又は名称】今井 千裕

(74)【代理人】

【識別番号】100131082

【弁理士】

【氏名又は名称】小原 正信

(74)【代理人】

【識別番号】100185535

【弁理士】

【氏名又は名称】逢坂 敦

(72)【発明者】

【氏名】フォーカラキ、マリア

(72)【発明者】

【氏名】ホメス、ロナルダス・ウィルヘルムス

(72)【発明者】

【氏名】ケイパー、タイス

(72)【発明者】

【氏名】ケレメン、ブラッドリー・アール

(72)【発明者】

【氏名】クラリュ、スラブコ

(72)【発明者】

【氏名】ランツ、スザンヌ・イー

(72)【発明者】

【氏名】ニコラエフ、イゴール

(72)【発明者】

【氏名】ファン デア クレイ、ウィルヘルムス

(72)【発明者】

【氏名】ファン リースハウト、ヨハンネス・フランシスカス・トーマス

(72)【発明者】

【氏名】ファン スタイクト サンズ、サンダー

【テーマコード（参考）】

2B150

4B050

4B063

4B064

4B065

4H003

【Ｆターム（参考）】

2B150CJ08

2B150DA43

2B150DC19

2B150DC23

2B150DF09

2B150DF11

4B050CC03

4B050CC04

4B050DD03

4B050LL03

4B050LL04

4B050LL10

4B063QA20

4B063QQ35

4B063QQ67

4B063QR15

4B063QR23

4B063QR43

4B064AG01

4B064CA05

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA11

4B064DA13

4B064DA16

4B065AA01X

4B065AA57X

4B065AA57Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA31

4B065CA43

4B065CA46

4B065CA57

4H003DA01

4H003EC01

4H003FA47

(57)【要約】

グリコシルヒドロラーゼ酵素変異体、特にグリコシルヒドロラーゼファミリー６１の特定のオキシドレダクターゼの変異体が開示される。このグリコシルヒドロラーゼ変異体をエンコードする核酸、このグリコシルヒドロラーゼ変異体を含む組成物、この変異体を製造する方法、及びこの変異体を使用する方法も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

親グリコシルヒドロラーゼ６１（ＧＨ６１）酵素の変異体であって、セルラーゼ強化活性を有し、配列番号３と少なくとも８０％の配列同一性を有し、かつ、前記親ＧＨ６１酵素に比べて、（ａ）発現、（ｂ）熱安定性及び／又はＴｍ、（ｃ）全加水分解物希釈酸前処理トウモロコシ茎葉（ｗｈＰＣＳ）の加水分解アッセイでの性能、（ｆ）希釈アンモニア前処理トウモロコシ茎葉（ｄａＣＳ）加水分解アッセイでの性能、から選択される少なくとも１つの改善された特性を有する、変異体。

【請求項2】

前記変異体が、Ｔ２８７、Ｗ１３、Ｌ２８８、Ｐ１９、Ｔ２０、Ｐ２９、Ａ３７、Ｌ３９、Ｄ４７、Ａ４８、Ｓ６８、Ｔ１０７、Ｓ１２１、Ｇ１２２、Ｔ１２７、Ｓ１６４、Ｇ１６６、Ｑ１６７、Ａ１６８、Ｎ２１６、Ｉ２１８、Ｉ２１９、Ｖ２２４、Ｔ２８９、Ｙ２９１、Ｓ２９７、Ｔ３０３、Ｒ３０４、Ａ３０６、Ｐ３０８、Ｓ３１２、Ｔ３１３、Ｎ３１５、Ｙ３１７、Ｙ３１８、Ｎ５、Ｉ７、Ｖ１２、Ｑ１５、Ｔ２１、Ｆ２２、Ｓ２６、Ｐ２８、Ｖ３２、Ｇ３３、Ｔ３５、Ａ３６、Ｎ４１、Ｑ５０、Ｎ５１、Ｋ５８、Ｎ５９、Ｖ８０、Ｐ８９、Ｔ１０８、Ｇ１１６、Ｌ１２０、Ｇ１２３、Ｖ１３２、Ｓ１３５、Ｎ１４７、Ａ１６１、Ａ１８１、Ｓ１８３、Ｓ１８５、Ｑ１８９、Ｇ１９５、Ｔ１９６、Ｈ２００、Ａ２０１、Ｔ２０２、Ｉ２０８、Ｐ２２２、Ｔ２２３、Ｓ２２６、Ｓ２３１、Ｇ２３５、Ｌ２９０、Ｇ２９５、Ｇ２９６、Ｇ２９８、Ｙ２９９、Ｓ３００、Ｇ３０１、Ｐ３０２、Ｐ３０７、Ａ３０９、Ｔ３１０、Ｐ３１６、Ａ３１９、Ｌ３２２、Ｉ４、Ｉ９、Ｎ１０、Ｐ２３、Ｙ２４、Ｅ２５、Ｎ２７、Ｄ３８、Ｆ４３、Ｖ４４、Ｙ４９、Ｐ５２、Ｉ５４、Ｔ６１、Ｎ６２、Ｋ６４、Ｖ６９、Ｋ７０、Ａ７１、Ｉ９０、Ｖ９１、Ｎ９６、Ｎ９８、Ｄ１００、Ｔ１０３、Ｅ１１０、Ｖ１１７、Ｌ１１９、Ｄ１２４、Ｐ１２５、Ｇ１２６、Ｖ１４１、Ｄ１４６、Ａ１４９、Ｉ１６０、Ｈ１６３、Ａ１７１、Ｎ１７３、Ｐ１７５、Ｉ１８０、Ｓ１８７、Ｌ１８８、Ｓ１９１、Ｌ１９４、Ｄ１９７、Ｐ２０４、Ｖ２０６、Ｌ２０７、Ｎ２０９、Ｙ２１１、Ｓ２１３、Ｐ２１４、Ｙ２１７、Ｔ２３０、Ｖ２３２、Ａ２３３、Ｇ２９２、Ｑ２９３、Ｑ３２０、及びＮ３２３からなる群から選択される位置に少なくとも１つのアミノ酸置換を含み、各アミノ酸置換の前記位置が配列番号３に対応している、請求項１に記載の変異体。

【請求項3】

前記変異体が、
Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｓ、及びＩからなる群から選択される、位置Ｔ２８７のアミノ酸置換；Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｆ、Ｑ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｗ１３のアミノ酸置換；Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｖ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｌ２８８のアミノ酸置換；Ｆ、Ｍ、Ｅ、Ｈ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｐ１９のアミノ酸置換；Ｋ、Ｐ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｙ、Ａ、及びＮからなる群から選択される、位置Ｔ２０のアミノ酸置換；Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｔ、Ｙ Ｄ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｐ２９のアミノ酸置換；Ｄ、Ｓ、Ｅ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＱからなる群から選択される、位置Ａ３７のアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｔ、Ｙ、Ｆ、Ｉ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｌ３９のアミノ酸置換；Ａ、Ｋ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｄ４７のアミノ酸置換；Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｑ、Ｗ、Ｈ、Ｉ、及びＳからなる群から選択される、位置Ａ４８のアミノ酸置換；Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｔ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ６８のアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、及びＧからなる群から選択される、位置Ｔ１０７のアミノ酸置換；Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｌ、Ｖ、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ１２１のアミノ酸置換；Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ａ、Ｍ、Ｔ、Ｆ、及びＬからなる群から選択される、位置Ｇ１２２のアミノ酸置換；Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｔ１２７のアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ１６４のアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ１６６のアミノ酸置換；Ｅ、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｑ１６７のアミノ酸置換；Ｅ、Ｍ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ１６８のアミノ酸置換；Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、及びＰからなる群から選択される、位置Ｎ２１６のアミノ酸置換；Ｔ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｉ２１８のアミノ酸置換；Ｍ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｉ２１９のアミノ酸置換；Ｑ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｖ２２４のアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ２８９のアミノ酸置換；Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｄ、及びＥからなる群から選択される、位置Ｙ２９１のアミノ酸置換；Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ２９７のアミノ酸置換；Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｔ３０３のアミノ酸置換；Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｒ３０４のアミノ酸置換；Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ３０６のアミノ酸置換；Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｐ３０８のアミノ酸置換；Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｒ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ３１２のアミノ酸置換；Ｓ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｔ３１３のアミノ酸置換；Ｓ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｎ３１５のアミノ酸置換；Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｙ３１７のアミノ酸置換；Ｙ３１８Ｔアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｎ５のアミノ酸置換；Ｌ、Ｍ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｉ７のアミノ酸置換；Ｍ及びＴからなる群から選択される、位置Ｖ１２のアミノ酸置換；Ｈ、Ｋ、及びＤからなる群から選択される、位置Ｑ１５のアミノ酸置換；Ｉ、Ｋ、Ｍ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ２１のアミノ酸置換；Ｋ、Ｉ、Ｌ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｆ２２のアミノ酸置換；Ｍ、Ｐ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ２６のアミノ酸置換；Ｍ、Ｓ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｐ２８のアミノ酸置換；Ａ及びＰからなる群から選択される、位置Ｖ３２のアミノ酸置換；Ｑ、Ａ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ３３のアミノ酸置換；Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ３５のアミノ酸置換；Ｔ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ３６のアミノ酸置換；Ｄ、Ｅ、Ｌ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｎ４１のアミノ酸置換；Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、及びＫからなる群から選択される、位置Ｑ５０のアミノ酸置換；Ｓ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｎ５１のアミノ酸置換；Ｉ、Ｒ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｋ５８のアミノ酸置換；Ｇ、Ｅ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｎ５９のアミノ酸置換；Ａ、Ｅ、Ｌ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｖ８０のアミノ酸置換；Ｔ、Ｓ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される、位置Ｐ８９のアミノ酸置換；Ａ、Ｑ、Ｒ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ１０８のアミノ酸置換；Ｈ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ１１６のアミノ酸置換；Ｖ、Ｔ、Ｉ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｌ１２０のアミノ酸置換；Ｅ、Ｑ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｇ１２３のアミノ酸置換；Ｄ、Ｅ、Ｍ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｖ１３２のアミノ酸置換；Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、及びＮからなる群から選択される、位置Ｓ１３５のアミノ酸置換；Ｅ、Ｍ、Ｓ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｎ１４７のアミノ酸置換；Ｅ、Ｇ、Ｌ、及びＳからなる群から選択される、位置Ａ１６１のアミノ酸置換；Ｋ、Ｎ、及びＲからなる群から選択される、位置Ａ１８１のアミノ酸置換；Ｅ、Ｋ、Ｎ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ１８３のアミノ酸置換；Ｄ、Ｇ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ１８５のアミノ酸置換；Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｇ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｑ１８９のアミノ酸置換；Ａ、Ｅ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ１９５のアミノ酸置換；Ｈ、Ｙ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｔ１９６のアミノ酸置換；Ｒ、Ａ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｈ２００のアミノ酸置換；Ｐ、Ｋ、及びＱからなる群から選択される、位置Ａ２０１のアミノ酸置換；Ｓ、Ｅ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｔ２０２のアミノ酸置換；Ｆ、Ｌ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｉ２０８のアミノ酸置換；Ｄ及びＧからなる群から選択される、位置Ｐ２２２のアミノ酸置換；Ｓ、Ｅ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｔ２２３のアミノ酸置換；Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｓ２２６のアミノ酸置換；Ｃ及びＩからなる群から選択される、位置Ｓ２３１のアミノ酸置換；Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｖからなる群から選択される、位置Ｇ２３５のアミノ酸置換；Ｋ、Ｍ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｌ２９０のアミノ酸置換；Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｇ２９５のアミノ酸置換；Ａ及びＭからなる群から選択される、位置Ｇ２９６のアミノ酸置換；Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｎ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｇ２９８のアミノ酸置換；Ｎ、Ｓ、Ｆ、及びＰからなる群から選択される、位置Ｙ２９９のアミノ酸置換；Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｓ３００のアミノ酸置換；Ｄ、Ｓ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｇ３０１のアミノ酸置換；Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、及びＦからなる群から選択される、位置Ｐ３０２のアミノ酸置換；Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｐ３０７のアミノ酸置換；Ｉ、Ｋ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ３０９のアミノ酸置換；Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｔ３１０のアミノ酸置換；Ｄ、Ｎ、Ｒ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｐ３１６のアミノ酸置換；Ｑ、Ｗ、Ｄ、Ｆ、及びＳからなる群から選択される、位置Ａ３１９のアミノ酸置換；Ａ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｌ３２２のアミノ酸置換；Ｖ及びＴからなる群から選択される、位置Ｉ４のアミノ酸置換；Ｖ及びＡからなる群から選択される、位置Ｉ９のアミノ酸置換；Ｎ１０Ｄアミノ酸置換；Ｐ２３Ｇアミノ酸置換；Ｙ２４Ｔアミノ酸置換；Ｎ及びＱからなる群から選択される、位置Ｅ２５のアミノ酸置換；Ｎ２７Ｅアミノ酸置換；Ｅ及びＮからなる群から選択される、位置Ｄ３８のアミノ酸置換；Ｆ４３Ｙアミノ酸置換；Ｖ４４Ｉアミノ酸置換；Ｙ４９Ｗアミノ酸置換；Ａ及びＮからなる群から選択される、位置Ｐ５２のアミノ酸置換；Ｑ及びＥからなる群から選択される、位置Ｉ５４のアミノ酸置換；Ｑ及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ６１のアミノ酸置換；Ｎ６２Ｐアミノ酸置換；Ａ及びＱからなる群から選択される、位置Ｋ６４のアミノ酸置換；Ｖ６９Ｙアミノ酸置換；Ｋ７０Ｒアミノ酸置換；Ｙ及びＰからなる群から選択される、位置Ａ７１のアミノ酸置換；Ｉ９０Ｖアミノ酸置換；Ｌ及びＩからなる群から選択される、位置Ｖ９１のアミノ酸置換；Ａ及びＳからなる群から選択される、位置Ｎ９６のアミノ酸置換；Ｎ９８Ｈアミノ酸置換；Ｐ及びＳからなる群から選択される、位置Ｄ１００のアミノ酸置換；Ｔ１０３Ａアミノ酸置換；Ｅ１１０Ｋアミノ酸置換；Ｖ１１７Ａアミノ酸置換；Ｎ及びＴからなる群から選択される、位置Ｌ１１９のアミノ酸置換；Ｄ１２４Ｎアミノ酸置換；Ｐ１２５Ｄアミノ酸置換；Ｍ及びＱからなる群から選択される、位置Ｇ１２６のアミノ酸置換；Ｖ１４１Ｔアミノ酸置換；Ｄ１４６Ｅアミノ酸置換；Ａ１４９Ｅアミノ酸置換；Ｆ及びＭからなる群から選択される、位置Ｉ１６０のアミノ酸置換；Ｈ１６３Ａアミノ酸置換；Ａ１７１Ｔアミノ酸置換；Ｎ１７３Ｈアミノ酸置換；Ｐ１７５Ｆアミノ酸置換；Ｉ１８０Ｌアミノ酸置換；Ａ及びＤからなる群から選択される、位置Ｓ１８７のアミノ酸置換；Ａ及びＤからなる群から選択される、位置Ｌ１８８のアミノ酸置換；Ｓ１９１Ｄアミノ酸置換；Ｄ及びＭからなる群から選択される、位置Ｌ１９４のアミノ酸置換；Ａ及びＶからなる群から選択される、位置Ｄ１９７のアミノ酸置換；Ｐ２０４Ａアミノ酸置換；Ｖ２０６Ｉアミノ酸置換；Ｌ２０７Ｆアミノ酸置換；Ｎ２０９Ｄアミノ酸置換；Ｙ２１１Ａアミノ酸置換；Ｓ２１３Ｔアミノ酸置換；Ｐ２１４Ｓアミノ酸置換；Ｙ２１７Ｈアミノ酸置換；Ｔ２３０Ｓアミノ酸置換；Ｆ及びＹからなる群から選択される、位置Ｖ２３２のアミノ酸置換；Ｆ及びＳからなる群から選択される、位置Ａ２３３のアミノ酸置換；Ｄ及びＫからなる群から選択される、位置Ｇ２９２のアミノ酸置換；Ｋ及びＰからなる群から選択される、位置Ｑ２９３のアミノ酸置換；Ｑ３２０Ｒアミノ酸置換；及びＮ３２３Ｖアミノ酸置換のうちの１つ又は２つ以上を含む、請求項１又は２に記載の変異体。

【請求項4】

前記変異体が、１〜１０個のアミノ酸置換を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の変異体。

【請求項5】

前記変異体が、コンビナトリアル変異体である、請求項４に記載の変異体。

【請求項6】

前記親ＧＨ６１ポリペプチドが、真菌グリコシルヒドロラーゼ６１ａ（ＧＨ６１Ａ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の変異体。

【請求項7】

前記真菌ＧＨ６１Ａが、ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）、ヒポクレア オリエンタリス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）、エメリセラ ニヂュランス（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、アスペルギルス オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス カワチ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｋａｗａｃｈｉｉ）、アスペルギルス フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ）、ゴウマノマイセス グラミニス（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）、トリコデルマ サツニスポラム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒｕｍ）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）、ネオサルトリア フミゲート（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｕｍｉｇａｔｅ）、ネオサルトリア フィシェリ（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｉｓｃｈｅｒｉ）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、タラロマイセス属（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、スポロトリクム属（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｕｍ ｓｐ．）、及びシエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）由来である、請求項６に記載の変異体。

【請求項8】

前記変異体が、配列番号３との少なくとも９０％の配列同一性を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の変異体。

【請求項9】

前記変異体が、配列番号３との少なくとも９５％の配列同一性を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の変異体。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の親ＧＨ６１ポリペプチドの変異体をエンコードするポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。

【請求項11】

請求項１０に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。

【請求項12】

前記ベクターが発現ベクターである、請求項１１に記載のベクター。

【請求項13】

請求項１０に記載のポリヌクレオチド、請求項１１に記載のベクター、又は請求項１２に記載発現ベクターを含む、宿主細胞。

【請求項14】

前記宿主細胞が、真菌細胞又は細菌細胞である、請求項１３に記載の宿主細胞。

【請求項15】

前記真菌細胞が、トリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、トリコデルマ ロンギブラキアタム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｌｏｎｇｉｂｒａｃｈｉａｔｕｍ）、トリコデルマ ビリデ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）、トリコデルマ コニンギ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｋｏｎｉｎｇｉｉ）、トリコデルマ ハルジアナム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｈａｒｚｉａｎｕｍ）、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）、フミコーラ インソレンス（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｉｎｓｏｌｅｎｓ）、フミコーラ グリセア（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｇｒｉｓｅａ）、クリソスポリウム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クリソスポリウム ラクノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、ミセリオフトラ サーモフィラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉａ）、グリオクラジウム（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ニューロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）、ヒポクレア（Ｈｙｐｏｃｒｅａ）、エメリセラ（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ）、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス アワモリ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｗａｍｏｒｉ）、アスペルギルス アクレタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｃｕｌｅａｔｕｓ）、及びアスペルギルス ニヂュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）からなる群から選択される糸状菌細胞である、請求項１４に記載の宿主細胞。

【請求項16】

前記宿主細胞が、前記ポリヌクレオチド、ベクター、又は発現ベクターによりエンコードされた親ＧＨ６１ポリペプチドの前記変異体を発現する、請求項１３、１４、又は１５に記載の宿主細胞。

【請求項17】

請求項１６に記載の宿主細胞を、前記変異体を産生するのに好適な条件下で、好適な培地において培養する工程を含む、変異体ＧＨ６１ポリペプチドの産生方法。

【請求項18】

前記産生された変異体を単離する工程を更に含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

請求項１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体を含む、組成物。

【請求項20】

前記組成物が、洗剤、動物飼料、飼料添加剤、及び細胞培養上清からなる群から選択される、請求項１９に記載の組成物。

【請求項21】

前記組成物が、前記ＧＨ６１変異体に関して濃縮されている、請求項１９又は２０に記載の組成物。

【請求項22】

セルロース性基質を加水分解する方法であって、前記基質を、請求項１〜９のいずれか一項に記載の変異体ＧＨ６１ポリペプチドと接触させる工程を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願第６１／８５９，６３０号、同第６１／８５９，６６６号、同第６１／８５９，６８０号、同第６１／８５９，７０４号、同第６１／８５９，７１２号、同第６１／８５９，７２１号、及び同第６１／８５９，７３５号（すべて２０１３年７月２９日出願）に対する優先権の利益を主張し、これら全体の内容が参照により本明細書に援用される。

【0002】

（発明の分野）
本開示は概して、グリコシルヒドロラーゼ酵素変異体に関し、特にグリコシルヒドロラーゼファミリー６１の特定のオキシドレダクターゼの変異体に関する。このグリコシルヒドロラーゼ変異体をエンコードする核酸、このグリコシルヒドロラーゼ変異体を含む組成物、この変異体を製造する方法、及びこの変異体を使用する方法も開示される。

【0003】

（政府の権利）
本発明は米国エネルギー省による条件付き給付（Conditional Award）第Ｄｅ−Ｆｃ３６−０８ｇｏ１８０７８号として政府の支援を受けてなされた。同政府は本発明において所定の権利を有する。

【背景技術】

【0004】

セルロースとヘミセルロースは、光合成により産生される最も豊富に存在する植物原料である。これらは、細菌、酵母及び真菌を含む無数の微生物が分解してエネルギー源として使用することができ、これらの微生物は、ポリマー基質を加水分解して単糖にすることができる細胞外酵素を産生する（Ａｒｏ ｅｔ ａｌ．、２００１）。非再生成可能資源アプローチには限界があり、大きな再生可能エネルギー源となるセルロースの可能性は巨大である（Ｋｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ．、２００１）。生物学的プロセスによるセルロースの効果的な利用は、食糧、飼料、及び燃料の不足を克服する１つのアプローチである（Ｏｈｍｉｙａ ｅｔ ａｌ．、１９９７）。

【0005】

セルラーゼは、セルロース（β−１，４−グルカン又はβ−Ｄ−グリコシド結合（ｇｌｕｃｏｓｉｄｉｃ ｌｉｎｋａｇｅｓ））を加水分解し、グルコース、セロビオース、セロオリゴ糖、及び同様物を生じる酵素である。セルラーゼは伝統的に、大きく分けて、エンドグルカナーゼ（ＥＣ ３．２．１．４）（「ＥＧ」）、エキソグルカナーゼ又はセロビオヒドラーゼ（ＥＣ ３．２．１．９１）（「ＣＢＨ」）、及びβ−グルコシダーゼ（β−Ｄ−グルコシドグルコヒドラーゼ、ＥＣ ３．２．１．２１）（「ＢＧ」）の３つの種類に分けられている。（Ｋｎｏｗｌｅｓ ｅｔ ａｌ．、１９８７；Ｓｈｕｌｅｉｎ、１９８８）。エンドグルカナーゼは主にセルロース繊維の非結晶性部分に作用し、セロビオヒドラーゼは更に結晶性セルロースも分解することができる（Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ及びＰｅｎｔｔｉｌａ、１９９５）。β−グルコシダーゼは、セルビオース、セロオリゴ糖、及びその他のグルコシドからＤ−グルコース単位を遊離させる働きをする（Ｆｒｅｅｒ、１９９３）。

【0006】

セルラーゼは、数多くの細菌、酵母及び真菌によって産生されることが知られている。特定の真菌は、結晶形態のセルロースを分解することができる完全なセルラーゼ系を産生し、これによってセルラーゼが発酵を介して大量に産生される。サッカロマイセス セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などの多くの酵母はセルロースを加水分解する能力を欠いているため、糸状菌が特殊な役割を果たす。（例えば、Ａｒｏ ｅｔ ａｌ．、２００１；Ａｕｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．、１９８８；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．、１９８８及びＣｏｕｇｈｌａｎ、ｅｔ ａｌ．を参照）。

【0007】

ＣＢＨ、ＥＧ及びＢＧの真菌セルラーゼ分類は更に、それぞれの分類内で多数の構成要素を含む分類に分けることができる。例えば、多数のＣＢＨ、ＥＧ、及びＢＧが、さまざまな真菌から分離されており、例えばトリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）は、２種類のＣＢＨ（例えばＣＢＨ Ｉ（Ｃｅｌ７Ａ又はグリコシルヒドロラーゼファミリー（ＧＨ）７Ａとも呼ばれる）及びＣＢＨ ＩＩ（Ｃｅｌ６Ａ又はＧＨ６Ａとも呼ばれる））と、数多くのＥＧ（例えばＥＧ Ｉ（Ｃｅｌ７Ｂ又はＧＨ７Ｂとも呼ばれる）、ＥＧ ＩＩ（Ｃｅｌ５Ａ又はＧＨ５Ａとも呼ばれる）、ＥＧ ＩＩＩ（Ｃｅｌ１２Ａ又はＧＨ１２Ａ）、ＥＧＶ（Ｃｅｌ４５Ａ又はＧＨ４５Ａとも呼ばれる）、ＥＧＶＩ（Ｃｅｌ７４Ａ又はＧＨ７４Ａとも呼ばれる）、ＥＧＶＩＩ（Ｃｅｌ６１Ｂ又はＧＨ６１ｂとも呼ばれる）及びＥＧＶＩＩＩ）と、一連のＢＧ（例えばＢＧ１、ＢＧ３、及びＢＧ５）の既知の遺伝子を含む。

【0008】

結晶性セルロースをグルコースに効率的に変換するには、典型的に、ＣＢＨ、ＥＧ及びＢＧ分類それぞれの構成要素又は酵素活性を含む完全なセルラーゼ系が必要であり、単離された構成要素は、結晶性セルロースの加水分解に対する効果が低い（Ｆｉｌｈｏ ｅｔ ａｌ．、１９９６）。異なる分類のセルラーゼ構成要素同士の間には、相乗作用関係が観察されている。特に、ＥＧ型セルラーゼとＣＢＨ型セルラーゼは相乗効果的に相互作用して、より効率的にセルロースを分解する。（例えばＷｏｏｄ、１９８５を参照）。

【0009】

セルラーゼは、洗剤組成物の洗浄力を強化する目的、柔軟剤としての使用、木綿布地の感触及び外観の改良、及び同様の目的で、布地処理に有用であることが当該技術分野において周知である（Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．、１９９７）。

【0010】

洗浄力が改善されたセルラーゼ含有の洗剤組成物（米国特許第４，４３５，３０７号、英国特許出願第２，０９５，２７５号及び同第２，０９４，８２６号）、並びに布地の感触及び外観を改良するための布地処理に使用するためのセルラーゼ含有の洗剤組成物（米国特許第５，６４８，２６３号、同第５，６９１，１７８号、及び同第５，７７６，７５７号、英国特許出願第１，３５８，５９９号、Ｔｈｅ Ｓｈｉｚｕｏｋａ Ｐｒｅｆｅｃｔｕｒａｌ Ｈａｍｍａｍａｔｓｕ Ｔｅｘｔｉｌｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｒｅｐｏｒｔ、Ｖｏｌ．２４、ｐｐ．５４〜６１、１９８６）が記述されている。

【0011】

セルラーゼは更に、セルロース原料をエタノールに変換するのに有用であることが当該技術分野において周知である。このプロセスは数多くの利点を有し、これには、利用しなければ（例えば焼却又は埋立て処理などで）廃棄するしかない大量の原料を容易に利用できることが挙げられる。例えば木材、草本作物、及び農業又は一般廃棄物など、主にセルロース、ヘミセルロース、及びリグニンを含む他の材料も、エタノール製造の原料として使用できると考えられている。近年では、セルロース性材料の酵素加水分解を改善又は強化する補助効果を更に提供する、新しい種類のグリコシルヒドロラーゼが特定されている。ただし、これらの新しい補助酵素の多くについて、その作用機序は完全には解明されていない。そのようなグリコシルヒドロラーゼファミリーの１つは、以前ＧＨ６１ファミリーと呼ばれていたが（例えば、Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｇｎｏｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ Ｂｉｏｍａｓｓ Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｂｙ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ Ｈｙｄｒｏｌａｓｅ Ｆａｍｉｌｙ ６１：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｌａｒｇｅ、Ｅｎｉｇｍａｔｉｃ Ｆａｍｉｌｙ」Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１０、ｖｏｌ．４９、ｐｐ．３３０５〜３３１６を参照）、何度も呼称が変わり、ごく最近では、一部のファミリー酵素が溶解性多糖モノオキシゲナーゼであると発見された後、補助活性（ＡＡ）ファミリー９と呼ばれている（Ｌｅｖａｓｓｅｕｒ Ａ．ｅｔ ａｌ、「Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｒｅｐｅｒｔｏｉｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ＣＡＺｙ ｄａｔａｂａｓｅ ｔｏ ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ａｕｘｉｌｉａｒｙ ｒｅｄｏｘ ｅｎｚｙｍｅｓ」Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｆｕｅｌｓ ２０１３、ｖｏｌ ６、ｉｓｓｕｅ １、ｐｐ．４１）。少なくとも２つのＧＨ６１酵素がＴ．レーシ（Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ）中に存在している（Ｓａｌｏｈｅｉｍｏ Ｍ．、「ｃＤＮＡ ｃｌｏｎｉｎｇ ｏｆ ａ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ ｃｅｌｌｕｌａｓｅ ａｎｄ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｇｌｕｃａｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｙｅａｓｔ」Ｅｕｒ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９７ ｖｏｌ．２４９、ｉｓｓｕｅ ２：ｐｐ．５８４〜９１；Ｋａｒｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．、Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌ６１Ａ（ＥＧ ＩＶ）ｏｆ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ」Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００１ ｖｏｌ．２６８、ｐｐ．６４９８〜６５０７；Ｋａｒｋｅｈａｂａｄｉ ｅｔ ａｌ．、「Ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ ｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｆａｍｉｌｙ ６１ ｍｅｍｂｅｒ、Ｃｅｌ６１Ｂ ｆｒｏｍ Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ、ａｔ １．６ Ａ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００８、ｖｏｌ．３８３ ｉｓｓｕｅ １：ｐｐ １４４〜１５４；Ｍａｒｔｉｎｅｚ ｅｔ ａｌ．、「Ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ａｎｄ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｏｍａｓｓ−ｄｅｇｒａｄｉｎｇ ｆｕｎｇｕｓ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ（ｓｙｎ．Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）」Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２００８、ｖｏｌ．２６、ｐｐ．５５３〜５６０）。またごく最近、これらグリコシルヒドロラーゼのうちの最高４つが、トリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）ゲノム中に特定されている（Ｈａｋｋｉｎｅｎ Ｍ．ｅｔ ａｌ、「Ｒｅ−ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＣＡＺｙ ｇｅｎｅｓ ｏｆ Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｌｉｇｎｏｃｅｌｌｕｌｏｓｉｃ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ」２０１２、Ｍｉｃｒｏｂ Ｃｅｌｌ Ｆａｃｔ．Ｖｏｌ ４、ｉｓｓｕｅ １１、ｐｐ．１３４）。

【0012】

１つ又は２つ以上のセルラーゼ、及び所望により更に１つ又は２つ以上のヘミセルラーゼと組み合わせたときに、リグノセルロース性バイオマス基質を加水分解して、単糖、二糖、及び多糖にする効果と効率を増強するのに、改善された能力を呈するＧＨ６１酵素変異体セットを提供することが、当該技術分野で利益となるであろう。変異体ＧＨ６１ポリペプチドの改善された特性としては、改変された温度依存性活性プロファイル、熱安定性、ｐＨ活性、ｐＨ安定性、基質特異性、生成物特異性、及び化学的安定性が挙げられるが、これらに限定されない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0013】

本開示は、グリコシルヒドラーゼファミリー６１（ＧＨ６１）活性を有する単離された変異体ポリペプチド、そのような酵素をエンコードする核酸、ＧＨ６１をエンコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞（例えば、ＧＨ６１ポリペプチドを発現する宿主細胞）、ＧＨ６１ポリペプチドを含む組成物、及びこれらの製造方法と使用方法について記述する。

【0014】

同様に、本発明の態様は、親ＧＨ６１酵素の変異体を提供し、この変異体はセルラーゼ強化活性を有し、配列番号３と少なくとも８０％の配列同一性を有し、かつ、親ＧＨ６１酵素に比べて、（ａ）発現（収量）、（ｂ）熱安定性及び／又はＴｍ、（ｃ）全加水分解物希釈酸前処理トウモロコシ茎葉（ｗｈＰＣＳ）の加水分解アッセイ活性、並びに（ｄ）希釈アンモニア前処理トウモロコシ茎葉（ｄａＣＳ）加水分解アッセイ活性、から選択される少なくとも１つの改善された特性又は性能を有する。特定の実施形態において、ＧＨ６１酵素はＧＨ６１Ａ酵素である。

【0015】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体はいくつかの突然変異を有し、「いくつか」とは、１〜１０個の突然変異を意味する（例えば、親ＧＨ６１酵素に比べて１〜１０個のアミノ酸が置換されている）。

【0016】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、親ＧＨ６１酵素に比べて、上記のリストから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、又は４つ全ての改善された特性を有する。

【0017】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、本明細書に定義されるグループＡ（後述の実施例セクションを参照）に分類される１つ又は２つ以上の結合性の高い置換を有する。

【0018】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、本明細書に定義されるグループＢに分類される１つ又は２つ以上の結合性の高い置換を有し、この変異体は更に、グループＡに分類される１つ又は２つ以上のアミノ酸置換を有し得る。

【0019】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、本明細書に定義されるグループＣに分類される１つ又は２つ以上の結合性の高い置換を有し、この変異体は更に、グループＡ又はグループＢに分類される１つ又は２つ以上のアミノ酸置換を有し得る。

【0020】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、本明細書に定義される生産性スコア（後述の実施例セクション及び表４を参照）がそれぞれ４である１つ又は２つ以上の部位にアミノ酸置換を有する。

【0021】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、生産性スコアがそれぞれ３である１つ又は２つ以上の部位にアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、生産性スコアが４である１つの部位に少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0022】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、生産性スコアがそれぞれ２である１つ又は２つ以上の部位にアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、生産性スコアが３又は４である１つの部位に少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0023】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、生産性スコアがそれぞれ１である１つ又は２つ以上の部位にアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、生産性スコアが２又は３又は４である１つの部位に少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0024】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、本明細書に定義される変異体適合性スコア（後述の実施例セクション及び表４を参照）が＋＋＋＋＋である少なくとも１つのアミノ酸置換を有する。

【0025】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、変異体適合性スコアが＋＋＋＋である少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、変異体適合性スコアが＋＋＋＋＋である少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0026】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、変異体適合性スコアが＋＋＋である少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、変異体適合性スコアが＋＋＋＋又は＋＋＋＋＋である少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0027】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、変異体適合性スコアが＋＋である少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、変異体適合性スコアが＋＋＋又は＋＋＋＋又は＋＋＋＋＋である少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0028】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、変異体適合性スコアが＋である少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、この変異体は更に、変異体適合性スコアが＋＋又は＋＋＋又は＋＋＋＋又は＋＋＋＋＋である少なくとも１つの別の置換を有し得る。

【0029】

特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、下記の表１に示すように、所定の生産性スコア／変異体適合性スコアのカテゴリーＡ〜Ｔのうちの１つに分類される少なくとも１つのアミノ酸置換を有する。

【0030】

【表1】

【0031】

各カテゴリーについての所定のアミノ酸位置及び置換は、本明細書の実施例３の表４で容易に識別することができる。例えば、ＧＨ６１変異体は、下記から選択される置換を有し得、これらはそれぞれ、カテゴリーＡのＷ１３Ｇ、Ｗ１３Ｌ、Ｗ１３Ｎ、Ｗ１３Ｒ、Ｗ１３Ｔ、又はＷ１３Ｖに分類される。

【0032】

ＧＨ６１変異体の例には、下記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
１．セルラーゼ強化活性を有するＧＨ６１変異体であって、配列番号３と少なくとも８０％の配列同一性を有し、かつ、親ＧＨ６１酵素に比べて、（ａ）発現、（ｂ）熱安定性及び／又はＴｍ、（ｃ）全加水分解物希釈酸前処理トウモロコシ茎葉（ｗｈＰＣＳ）の加水分解アッセイで、少なくとも１つのセルラーゼの存在下での性能、（ｆ）希釈アンモニア前処理トウモロコシ茎葉（ｄａＣＳ）加水分解アッセイで、少なくとも１つのセルラーゼの存在下での性能、から選択される少なくとも１つの改善された特性を有する、ＧＨ６１変異体。特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は単離形態である。

【0033】

２．変異体が、Ｗ１３、Ｌ２８８、Ｐ１９、Ｔ２０、Ｐ２９、Ａ３７、Ｌ３９、Ｄ４７、Ａ４８、Ｓ６８、Ｔ１０７、Ｓ１２１、Ｇ１２２、Ｔ１２７、Ｓ１６４、Ｇ１６６、Ｑ１６７、Ａ１６８、Ｎ２１６、Ｉ２１８、Ｉ２１９、Ｖ２２４、Ｔ２８７、Ｔ２８９、Ｙ２９１、Ｓ２９７、Ｔ３０３、Ｒ３０４、Ａ３０６、Ｐ３０８、Ｓ３１２、Ｔ３１３、Ｎ３１５、Ｙ３１７、Ｙ３１８、Ｎ５、Ｉ７、Ｖ１２、Ｑ１５、Ｔ２１、Ｆ２２、Ｓ２６、Ｐ２８、Ｖ３２、Ｇ３３、Ｔ３５、Ａ３６、Ｎ４１、Ｑ５０、Ｎ５１、Ｋ５８、Ｎ５９、Ｖ８０、Ｐ８９、Ｔ１０８、Ｇ１１６、Ｌ１２０、Ｇ１２３、Ｖ１３２、Ｓ１３５、Ｎ１４７、Ａ１６１、Ａ１８１、Ｓ１８３、Ｓ１８５、Ｑ１８９、Ｇ１９５、Ｔ１９６、Ｈ２００、Ａ２０１、Ｔ２０２、Ｉ２０８、Ｐ２２２、Ｔ２２３、Ｓ２２６、Ｓ２３１、Ｇ２３５、Ｌ２９０、Ｇ２９５、Ｇ２９６、Ｇ２９８、Ｙ２９９、Ｓ３００、Ｇ３０１、Ｐ３０２、Ｐ３０７、Ａ３０９、Ｔ３１０、Ｐ３１６、Ａ３１９、Ｌ３２２、Ｉ４、Ｉ９、Ｎ１０、Ｐ２３、Ｙ２４、Ｅ２５、Ｎ２７、Ｄ３８、Ｆ４３、Ｖ４４、Ｙ４９、Ｐ５２、Ｉ５４、Ｔ６１、Ｎ６２、Ｋ６４、Ｖ６９、Ｋ７０、Ａ７１、Ｉ９０、Ｖ９１、Ｎ９６、Ｎ９８、Ｄ１００、Ｔ１０３、Ｅ１１０、Ｖ１１７、Ｌ１１９、Ｄ１２４、Ｐ１２５、Ｇ１２６、Ｖ１４１、Ｄ１４６、Ａ１４９、Ｉ１６０、Ｈ１６３、Ａ１７１、Ｎ１７３、Ｐ１７５、Ｉ１８０、Ｓ１８７、Ｌ１８８、Ｓ１９１、Ｌ１９４、Ｄ１９７、Ｐ２０４、Ｖ２０６、Ｌ２０７、Ｎ２０９、Ｙ２１１、Ｓ２１３、Ｐ２１４、Ｙ２１７、Ｔ２３０、Ｖ２３２、Ａ２３３、Ｇ２９２、Ｑ２９３、Ｑ３２０、及びＮ３２３からなる群から選択される位置に少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、各アミノ酸置換の位置が配列番号３の位置に対応している、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0034】

３．変異体が、本明細書に示す表４から選択される少なくとも１つのアミノ酸置換を有する、項目１又は２に記載のＧＨ６１変異体。

【0035】

４．変異体が、Ｇ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、Ｆ、Ｑ、Ｙ、Ａ、Ｅ、Ｉ、Ｋ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｗ１３にアミノ酸置換を有する、項目１〜３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0036】

５．変異体が、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｖ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｌ２８８にアミノ酸置換を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0037】

６．変異体が、Ｆ、Ｍ、Ｅ、Ｈ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｐ１９にアミノ酸置換を有する、項目１〜５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0038】

７．変異体が、Ｋ、Ｐ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、Ｙ、Ａ、及びＮからなる群から選択される、位置Ｔ２０にアミノ酸置換を有する、項目１〜６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0039】

８．変異体が、Ｃ、Ｅ、Ｆ、Ｋ、Ｔ、Ｙ Ｄ、Ｇ、Ｍ、Ｒ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｐ２９にアミノ酸置換を有する、項目１〜７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0040】

９．変異体が、Ｄ、Ｓ、Ｅ、Ｌ、Ｗ、Ｆ、Ｋ、及びＱからなる群から選択される、位置Ａ３７にアミノ酸置換を有する、項目１〜８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0041】

１０．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｍ、Ｔ、Ｙ、Ｆ、Ｉ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｓ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｌ３９にアミノ酸置換を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0042】

１１．変異体が、Ａ、Ｋ、Ｔ、Ｈ、Ｒ、Ｐ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｄ４７にアミノ酸置換を有する、項目１〜１０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0043】

１２．変異体が、Ｃ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、Ｙ、Ｑ、Ｗ、Ｈ、Ｉ、及びＳからなる群から選択される、位置Ａ４８にアミノ酸置換を有する、項目１〜１１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0044】

１３．変異体が、Ｅ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｔ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ６８にアミノ酸置換を有する、項目１〜１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0045】

１４．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｍ、Ｒ、Ｓ、及びＧからなる群から選択される、位置Ｔ１０７にアミノ酸置換を有する、項目１〜１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0046】

１５．変異体が、Ｅ、Ｆ、Ｎ、Ｔ、Ｃ、Ｌ、Ｖ、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ１２１にアミノ酸置換を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0047】

１６．変異体が、Ｅ、Ｎ、Ｓ、Ｖ、Ａ、Ｍ、Ｔ、Ｆ、及びＬからなる群から選択される、位置Ｇ１２２にアミノ酸置換を有する、項目１〜１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0048】

１７．変異体が、Ａ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｖ、Ｗ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｔ１２７にアミノ酸置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0049】

１８．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ１６４にアミノ酸置換を有する、項目１〜１７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0050】

１９．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｈ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ１６６にアミノ酸置換を有する、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0051】

２０．変異体が、Ｅ、Ａ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、Ｋ、Ｌ、Ｎ、Ｒ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｑ１６７にアミノ酸置換を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0052】

２１．変異体が、Ｅ、Ｍ、Ｄ、Ｆ、Ｉ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ、Ｔ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ１６８にアミノ酸置換を有する、項目１〜２０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0053】

２２．変異体が、Ｄ、Ｑ、Ｔ、Ｋ、及びＰからなる群から選択される、位置Ｎ２１６にアミノ酸置換を有する、項目１〜２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0054】

２３．変異体が、Ｔ、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｉ２１８にアミノ酸置換を有する、項目１〜２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0055】

２４．変異体が、Ｍ、Ａ、Ｄ、Ｌ、Ｎ、Ｐ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｉ２１９にアミノ酸置換を有する、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0056】

２５．変異体が、Ｑ、Ｉ、Ａ、Ｅ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｖ２２４にアミノ酸置換を有する、項目１〜２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0057】

２６．変異体が、Ｈ、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｓ、及びＩからなる群から選択される、位置Ｔ２８７にアミノ酸置換を有する、項目１〜２５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0058】

２７．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ２８９にアミノ酸置換を有する、項目１〜２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0059】

２８．変異体が、Ａ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、Ｗ、Ｄ、及びＥからなる群から選択される、位置Ｙ２９１にアミノ酸置換を有する、項目１〜２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0060】

２９．変異体が、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、Ｑ、Ｒ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ２９７にアミノ酸置換を有する、項目１〜２８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0061】

３０．変異体が、Ｋ、Ｍ、Ｐ、Ｒ、Ｓ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｔ３０３にアミノ酸置換を有する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0062】

３１．変異体が、Ａ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｎ、Ｑ、Ｔ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｒ３０４にアミノ酸置換を有する、項目１〜３０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0063】

３２．変異体が、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｔ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ３０６にアミノ酸置換を有する、項目１〜３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0064】

３３．変異体が、Ａ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｗ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｐ３０８にアミノ酸置換を有する、項目１〜３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0065】

３４．変異体が、Ｑ、Ｆ、Ｇ、Ｉ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｔ、Ｖ、Ｄ、Ｒ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｓ３１２にアミノ酸置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0066】

３５．変異体が、Ｓ、Ｄ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、Ｖ、Ｅ、Ｆ、Ｉ、Ｋ、Ｍ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｔ３１３にアミノ酸置換を有する、項目１〜３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0067】

３６．変異体が、Ｓ、Ｈ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、Ｖ、Ｙ、Ｅ、Ｋ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｎ３１５にアミノ酸置換を有する、項目１〜３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0068】

３７．変異体が、Ｑ、Ｓ、Ｖ、Ｒ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｐ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｙ３１７にアミノ酸置換を有する、項目１〜３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0069】

３８．変異体が、Ｙ３１８Ｔアミノ酸置換を有する、項目１〜３７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0070】

３９．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｇ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｎ５にアミノ酸置換を有する、項目１〜３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0071】

４０．変異体が、Ｌ、Ｍ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｉ７にアミノ酸置換を有する、項目１〜３９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0072】

４１．変異体が、Ｍ及びＴからなる群から選択される、位置Ｖ１２にアミノ酸置換を有する、項目１〜４０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0073】

４２．変異体が、Ｈ、Ｋ、及びＤからなる群から選択される、位置Ｑ１５にアミノ酸置換を有する、項目１〜４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0074】

４３．変異体が、Ｉ、Ｋ、Ｍ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ２１にアミノ酸置換を有する、項目１〜４２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0075】

４４．変異体が、Ｋ、Ｉ、Ｌ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｆ２２にアミノ酸置換を有する、項目１〜４３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0076】

４５．変異体が、Ｍ、Ｐ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ２６にアミノ酸置換を有する、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0077】

４６．変異体が、Ｍ、Ｓ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｐ２８にアミノ酸置換を有する、項目１〜４５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0078】

４７．変異体が、Ａ及びＰからなる群から選択される、位置Ｖ３２にアミノ酸置換を有する、項目１〜４６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0079】

４８．変異体が、Ｑ、Ａ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ３３にアミノ酸置換を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0080】

４９．変異体が、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ３５にアミノ酸置換を有する、項目１〜４８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0081】

５０．変異体が、Ｔ、Ｉ、Ｎ、Ｓ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ３６にアミノ酸置換を有する、項目１〜４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0082】

５１．変異体が、Ｄ、Ｅ、Ｌ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｎ４１にアミノ酸置換を有する、項目１〜５０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0083】

５２．変異体が、Ａ、Ｔ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、及びＫからなる群から選択される、位置Ｑ５０にアミノ酸置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0084】

５３．変異体が、Ｓ、Ｅ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｎ５１にアミノ酸置換を有する、項目１〜５２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0085】

５４．変異体が、Ｉ、Ｒ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｋ５８にアミノ酸置換を有する、項目１〜５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0086】

５５．変異体が、Ｇ、Ｅ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｎ５９にアミノ酸置換を有する、項目１〜５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0087】

５６．変異体が、Ａ、Ｅ、Ｌ、及びＭからなる群から選択される、位置Ｖ８０にアミノ酸置換を有する、項目１〜５５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0088】

５７．変異体が、Ｔ、Ｓ、Ｖ、及びＬからなる群から選択される、位置Ｐ８９にアミノ酸置換を有する、項目１〜５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0089】

５８．変異体が、Ａ、Ｑ、Ｒ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ１０８にアミノ酸置換を有する、項目１〜５７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0090】

５９．変異体が、Ｈ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ１１６にアミノ酸置換を有する、項目１〜５８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0091】

６０．変異体が、Ｖ、Ｔ、Ｉ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｌ１２０にアミノ酸置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0092】

６１．変異体が、Ｅ、Ｑ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｇ１２３にアミノ酸置換を有する、項目１〜６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0093】

６２．変異体が、Ｄ、Ｅ、Ｍ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｖ１３２にアミノ酸置換を有する、項目１〜６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0094】

６３．変異体が、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｈ、Ｍ、及びＮからなる群から選択される、位置Ｓ１３５にアミノ酸置換を有する、項目１〜６２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0095】

６４．変異体が、Ｅ、Ｍ、Ｓ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｎ１４７にアミノ酸置換を有する、項目１〜６３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0096】

６５．変異体が、Ｅ、Ｇ、Ｌ、及びＳからなる群から選択される、位置Ａ１６１にアミノ酸置換を有する、項目１〜６４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0097】

６６．変異体が、Ｋ、Ｎ、及びＲからなる群から選択される、位置Ａ１８１にアミノ酸置換を有する、項目１〜６５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0098】

６７．変異体が、Ｅ、Ｋ、Ｎ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ１８３にアミノ酸置換を有する、項目１〜６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0099】

６８．変異体が、Ｄ、Ｇ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｓ１８５にアミノ酸置換を有する、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0100】

６９．変異体が、Ｅ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｇ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｑ１８９にアミノ酸置換を有する、項目１〜６８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0101】

７０．変異体が、Ａ、Ｅ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｇ１９５にアミノ酸置換を有する、項目１〜６９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0102】

７１．変異体が、Ｈ、Ｙ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｔ１９６にアミノ酸置換を有する、項目１〜７０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0103】

７２．変異体が、Ｒ、Ａ、Ｑ、及びＳからなる群から選択される、位置Ｈ２００にアミノ酸置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0104】

７３．変異体が、Ｐ、Ｋ、及びＱからなる群から選択される、位置Ａ２０１にアミノ酸置換を有する、項目１〜７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0105】

７４．変異体が、Ｓ、Ｅ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｔ２０２にアミノ酸置換を有する、項目１〜７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0106】

７５．変異体が、Ｆ、Ｌ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｉ２０８にアミノ酸置換を有する、項目１〜７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0107】

７６．変異体が、Ｄ及びＧからなる群から選択される、位置Ｐ２２２にアミノ酸置換を有する、項目１〜７５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0108】

７７．変異体が、Ｓ、Ｅ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｔ２２３にアミノ酸置換を有する、項目１〜７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0109】

７８．変異体が、Ｄ、Ｇ、Ｋ、Ｍ、Ｐ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｓ２２６にアミノ酸置換を有する、項目１〜７７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0110】

７９．変異体が、Ｃ及びＩからなる群から選択される、位置Ｓ２３１にアミノ酸置換を有する、項目１〜７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0111】

変異体が、Ａ、Ｆ、Ｉ、Ｍ、Ｎ、Ｑ、Ｖからなる群から選択される、位置Ｇ２３５にアミノ酸置換を有する、項目１〜７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0112】

８０．変異体が、Ｋ、Ｍ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｌ２９０にアミノ酸置換を有する、項目１〜７９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0113】

８１．変異体が、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｑ、及びＲからなる群から選択される、位置Ｇ２９５にアミノ酸置換を有する、項目１〜８０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0114】

８２．変異体が、Ａ及びＭからなる群から選択される、位置Ｇ２９６にアミノ酸置換を有する、項目１〜８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0115】

８３．変異体が、Ｋ、Ａ、Ｉ、Ｎ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｇ２９８にアミノ酸置換を有する、項目１〜８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0116】

８４．変異体が、Ｎ、Ｓ、Ｆ、及びＰからなる群から選択される、位置Ｙ２９９にアミノ酸置換を有する、項目１〜８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0117】

８５．変異体が、Ｆ、Ｌ、Ｎ、Ｔ、及びＱからなる群から選択される、位置Ｓ３００にアミノ酸置換を有する、項目１〜８４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0118】

８６．変異体が、Ｄ、Ｓ、及びＹからなる群から選択される、位置Ｇ３０１にアミノ酸置換を有する、項目１〜８５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0119】

８７．変異体が、Ｇ、Ｌ、Ｔ、Ｖ、Ｙ、及びＦからなる群から選択される、位置Ｐ３０２にアミノ酸置換を有する、項目１〜８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0120】

８８．変異体が、Ａ、Ｆ、Ｈ、Ｌ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｐ３０７にアミノ酸置換を有する、項目１〜８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0121】

８９．変異体が、Ｉ、Ｋ、Ｒ、Ｔ、Ｖ、及びＹからなる群から選択される、位置Ａ３０９にアミノ酸置換を有する、項目１〜８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0122】

９０．変異体が、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｓ、及びＷからなる群から選択される、位置Ｔ３１０にアミノ酸置換を有する、項目１〜８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0123】

９１．変異体が、Ｄ、Ｎ、Ｒ、及びＴからなる群から選択される、位置Ｐ３１６にアミノ酸置換を有する、項目１〜９０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0124】

９２．変異体が、Ｑ、Ｗ、Ｄ、Ｆ、及びＳからなる群から選択される、位置Ａ３１９にアミノ酸置換を有する、項目１〜９１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0125】

９３．変異体が、Ａ、Ｅ、Ｓ、Ｔ、及びＶからなる群から選択される、位置Ｌ３２２にアミノ酸置換を有する、項目１〜９２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0126】

９４．変異体が、Ｖ及びＴからなる群から選択される、位置Ｉ４にアミノ酸置換を有する、項目１〜９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0127】

９５．変異体が、Ｖ及びＡからなる群から選択される、位置Ｉ９にアミノ酸置換を有する、項目１〜９４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0128】

９６．変異体が、Ｎ１０Ｄアミノ酸置換を有する、項目１〜９５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0129】

９７．変異体が、Ｐ２３Ｇアミノ酸置換を有する、項目１〜９６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0130】

９８．変異体が、Ｙ２４Ｔアミノ酸置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0131】

９９．変異体が、Ｎ及びＱからなる群から選択される、位置Ｅ２５にアミノ酸置換を有する、項目１〜９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0132】

１００．変異体が、Ｎ２７Ｅアミノ酸置換を有する、項目１〜９９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0133】

１０１．変異体が、Ｅ及びＮからなる群から選択される、位置Ｄ３８にアミノ酸置換を有する、項目１〜１００のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0134】

１０２．変異体が、Ｆ４３Ｙアミノ酸置換を有する、項目１〜１０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0135】

１０３．変異体が、Ｖ４４Ｉアミノ酸置換を有する、項目１〜１０２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0136】

１０４．変異体が、Ｙ４９Ｗアミノ酸置換を有する、項目１〜１０３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0137】

１０５．変異体が、Ａ及びＮからなる群から選択される、位置Ｐ５２にアミノ酸置換を有する、項目１〜１０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0138】

１０６．変異体が、Ｑ及びＥからなる群から選択される、位置Ｉ５４にアミノ酸置換を有する、項目１〜１０５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0139】

１０７．変異体が、Ｑ及びＳからなる群から選択される、位置Ｔ６１にアミノ酸置換を有する、項目１〜１０６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0140】

１０８．変異体が、Ｎ６２Ｐアミノ酸置換を有する、項目１〜１０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0141】

１０９．変異体が、Ａ及びＱからなる群から選択される、位置Ｋ６４にアミノ酸置換を有する、項目１〜１０８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0142】

１１０．変異体が、Ｖ６９Ｙアミノ酸置換を有する、項目１〜１０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0143】

１１１．変異体が、Ｋ７０Ｒアミノ酸置換を有する、項目１〜１１０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0144】

１１２．変異体が、Ｙ及びＰからなる群から選択される、位置Ａ７１にアミノ酸置換を有する、項目１〜１１１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0145】

１１３．変異体が、Ｉ９０Ｖアミノ酸置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0146】

１１４．変異体が、Ｌ及びＩからなる群から選択される、位置Ｖ９１にアミノ酸置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0147】

１１５．変異体が、Ａ及びＳからなる群から選択される、位置Ｎ９６にアミノ酸置換を有する、項目１〜１１４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0148】

１１６．変異体が、Ｎ９８Ｈアミノ酸置換を有する、項目１〜１１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0149】

１１７．変異体が、Ｐ及びＳからなる群から選択される、位置Ｄ１００にアミノ酸置換を有する、項目１〜１１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0150】

１１８．変異体が、Ｔ１０３Ａアミノ酸置換を有する、項目１〜１１７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0151】

１１９．変異体が、Ｅ１１０Ｋアミノ酸置換を有する、項目１〜１１８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0152】

１２０．変異体が、Ｖ１１７Ａアミノ酸置換を有する、項目１〜１１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0153】

１２１．変異体が、Ｎ及びＴからなる群から選択される、位置Ｌ１１９にアミノ酸置換を有する、項目１〜１２０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0154】

１２２．変異体が、Ｄ１２４Ｎアミノ酸置換を有する、項目１〜１２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0155】

１２３．変異体が、Ｐ１２５Ｄアミノ酸置換を有する、項目１〜１２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0156】

１２４．変異体が、Ｍ及びＱからなる群から選択される、位置Ｇ１２６にアミノ酸置換を有する、項目１〜１２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0157】

１２５．変異体が、Ｖ１４１Ｔアミノ酸置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0158】

１２６．変異体が、Ｄ１４６Ｅアミノ酸置換を有する、項目１〜１２５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0159】

１２７．変異体が、Ａ１４９Ｅアミノ酸置換を有する、項目１〜１２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0160】

１２８．変異体が、Ｆ及びＭからなる群から選択される、位置Ｉ１６０にアミノ酸置換を有する、項目１〜１２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0161】

１２９．変異体が、Ｈ１６３Ａアミノ酸置換を有する、項目１〜１２８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0162】

１３０．変異体が、Ａ１７１Ｔアミノ酸置換を有する、項目１〜１２９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0163】

１３１．変異体が、Ｎ１７３Ｈアミノ酸置換を有する、項目１〜１３０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0164】

１３２．変異体が、Ｐ１７５Ｆアミノ酸置換を有する、項目１〜１３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0165】

１３３．変異体が、Ｉ１８０Ｌアミノ酸置換を有する、項目１〜１３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0166】

１３４．変異体が、Ａ及びＤからなる群から選択される、位置Ｓ１８７にアミノ酸置換を有する、項目１〜１３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0167】

１３５．変異体が、Ａ及びＤからなる群から選択される、位置Ｌ１８８にアミノ酸置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0168】

１３６．変異体が、Ｓ１９１Ｄアミノ酸置換を有する、項目１〜１３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0169】

１３７．変異体が、Ｄ及びＭからなる群から選択される、位置Ｌ１９４にアミノ酸置換を有する、項目１〜１３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0170】

１３８．変異体が、Ａ及びＶからなる群から選択される、位置Ｄ１９７にアミノ酸置換を有する、項目１〜１３７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0171】

１３９．変異体が、Ｐ２０４Ａアミノ酸置換を有する、項目１〜１３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0172】

１４０．変異体が、Ｖ２０６Ｉアミノ酸置換を有する、項目１〜１３９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0173】

１４１．変異体が、Ｌ２０７Ｆアミノ酸置換を有する、項目１〜１４０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0174】

１４２．変異体が、Ｎ２０９Ｄアミノ酸置換を有する、項目１〜１４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0175】

１４３．変異体が、Ｙ２１１Ａアミノ酸置換を有する、項目１〜１４２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0176】

１４４．変異体が、Ｓ２１３Ｔアミノ酸置換を有する、項目１〜１４３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0177】

１４５．変異体が、Ｐ２１４Ｓアミノ酸置換を有する、項目１〜１４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0178】

１４６．変異体が、Ｙ２１７Ｈアミノ酸置換を有する、項目１〜１４５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0179】

１４７．変異体が、Ｔ２３０Ｓアミノ酸置換を有する、項目１〜１４６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0180】

１４８．変異体が、Ｆ及びＹからなる群から選択される、位置Ｖ２３２にアミノ酸置換を有する、項目１〜１４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0181】

１４９．変異体が、Ｆ及びＳからなる群から選択される、位置Ａ２３３にアミノ酸置換を有する、項目１〜１４８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0182】

１５０．変異体が、Ｄ及びＫからなる群から選択される、位置Ｇ２９２にアミノ酸置換を有する、項目１〜１４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0183】

１５１．変異体が、Ｋ及びＰからなる群から選択される、位置Ｑ２９３にアミノ酸置換を有する、項目１〜１５０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0184】

１５２．変異体が、Ｑ３２０Ｒアミノ酸置換を有する、項目１〜１５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0185】

１５３．変異体が、Ｎ３２３Ｖアミノ酸置換を有する、項目１〜１５２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0186】

１５４．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がＳＥＬコホート１にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0187】

１５５．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がＳＥＬコホート１及びＳＥＬコホート２にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0188】

１５６．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換が、ＳＥＬコホート１、ＳＥＬコホート２、及びＳＥＬコホート３にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0189】

１５７．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がＳＥＬコホート２にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0190】

１５８．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がＳＥＬコホート２及びＳＥＬコホート３にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0191】

１５９．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がＳＥＬコホート３にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0192】

１６０．変異体が第２アミノ酸置換を有し、その第２アミノ酸置換が、ＳＥＬコホート１、ＳＥＬコホート２、ＳＥＬコホート３、又は野生型ＳＥＬコホートにある、項目１５４〜１５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0193】

１６１．変異体が３〜２０個のアミノ酸置換を有し、そのアミノ酸置換が、ＳＥＬコホート１、ＳＥＬコホート２、ＳＥＬコホート３、及び／又は野生型ＳＥＬコホートにある、項目１６０に記載のＧＨ６１変異体。

【0194】

１６２．変異体が、コンビナトリアルコホート１〜１１のうちの１つ又は２つ以上のコンビナトリアル変異体である、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0195】

１６３．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がデコンボリューションコホート１にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0196】

１６４．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がデコンボリューションコホート１及びデコンボリューションコホート２にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0197】

１６５．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換が、デコンボリューションコホート１、デコンボリューションコホート２、及びデコンボリューションコホート３にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0198】

１６６．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がデコンボリューションコホート２にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0199】

１６７．変異体が第１アミノ酸置換を有し、その第１アミノ酸置換がデコンボリューションコホート２及びデコンボリューションコホート３にある、項目１に記載のＧＨ６１変異体。

【0200】

１６８．変異体が第２アミノ酸置換を有し、その第２アミノ酸置換が、デコンボリューションコホート１、デコンボリューションコホート２、及び／又はデコンボリューションコホート３にある、項目１６３〜１６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0201】

１６９．親ＧＨ６１ポリペプチドが真菌グリコシルヒドロラーゼ６１ａ（ＧＨ６１Ａ）である、項目１〜１６８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0202】

１７０．真菌ＧＨ６１Ａが、ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）、ヒポクレア オリエンタリス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）、エメリセラ ニヂュランス（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、アスペルギルス オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス カワチ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｋａｗａｃｈｉｉ）、アスペルギルス フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ）、ゴウマノマイセス グラミニス（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）、トリコデルマ サツニスポラム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒｕｍ）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）、ネオサルトリア フミゲート（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｕｍｉｇａｔｅ）、ネオサルトリア フィシェリ（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｉｓｃｈｅｒｉ）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、及びシエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）由来である、項目１６９のＧＨ６１変異体。

【0203】

１７１．変異体が、配列番号３との少なくとも９０％の配列同一性を有する、項目１〜１７０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0204】

１７２．変異体が、配列番号３との少なくとも９５％の配列同一性を有する、項目１〜１７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0205】

特定の実施形態において、親ＧＨ６１は、真菌グリコシルヒドロラーゼ６１（ＧＨ６１）であって、例えば、ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、又はシエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）（又はそれぞれのアナモルフ、テレオモルフ、又はホロモルフの対応形態）由来のＧＨ６１Ａであり、例えば、ＧＨ６１Ａは、配列番号３、７２、７３、７４、及び７７のいずれか１つから選択される。

【0206】

本発明の態様は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３４）の触媒ドメインに対する相同性を有する酵素の触媒性及び／若しくは炭水化物結合ドメイン、並びに／又はＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号５１）の炭水化物結合ドメインを含む。よって、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａの触媒ドメインに分類される上述の変異体の任意の１つ又は任意の組み合わせを、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ酵素の触媒ドメインに相同である触媒ドメインに適用することができる。同様に、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａの炭水化物結合ドメインに分類される上述の変異体の任意の１つ又は任意の組み合わせを、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ酵素の炭水化物結合ドメインに相同である炭水化物結合ドメインに適用することができる。上述のように、これらの触媒ドメイン及び／又は炭水化物結合ドメイン変異体は、それぞれの親酵素よりも改善された特性を少なくとも１つ有する。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３４）に相同な触媒ドメインの例を、図２Ａ〜２Ｃに示す。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号５１）に相同な炭水化物結合ドメインの例を、図３に示す。更に、（１）ＧＨ６１変異体の触媒ドメインと第２酵素の炭水化物結合ドメイン、又は（２）ＧＨ６１変異体の炭水化物結合ドメインと第２酵素の触媒ドメイン、のいずれかを含むキメラ酵素が想到され、キメラ酵素のＧＨ６１ドメインは、本明細書に記述される１つ又は２つ以上の変異体アミノ酸を含む。

【0207】

本発明の態様には、本明細書に記述される親ＧＨ６１の変異体をエンコードするポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチドが含まれる。この単離されたポリヌクレオチドはベクター中に存在してよく、例えば発現ベクター、又はポリヌクレオチドの増殖のためのベクター中に存在し得る。このベクターは、ベクターを増殖するための宿主細胞中に存在してよく、及び／又は本明細書に記述されるエンコードされたＧＨ６１変異体を発現する宿主細胞中に存在し得る。この宿主細胞は、ＧＨ６１変異体ポリヌクレオチドの増殖、及び／又はエンコードされたＧＨ６１変異体の発現における用途がある任意の細胞であり得、例えば、細菌細胞、真菌細胞等であり得る。使用できる好適な真菌細胞タイプの例としては、例えばトリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、トリコデルマ ロンギブラキアタム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｌｏｎｇｉｂｒａｃｈｉａｔｕｍ）、トリコデルマ ビリデ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）、トリコデルマ コニンギ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｋｏｎｉｎｇｉｉ）、トリコデルマ ハルジアナム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｈａｒｚｉａｎｕｍ）、ペニシリウム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ）、フミコーラ（Ｈｕｍｉｃｏｌａ）、フミコーラ インソレンス（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｉｎｓｏｌｅｎｓ）、フミコーラ グリセア（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｇｒｉｓｅａ）、クリソスポリウム（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）、クリソスポリウム ラクノウエンス（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、ミセリオフトラ サーモフィラ（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌａ）、グリオクラジウム（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）、ニューロスポラ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ）、ヒポクレア（Ｈｙｐｏｃｒｅａ）、エメリセラ（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ）、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス アワモリ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｗａｍｏｒｉ）、アスペルギルス アクレタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ａｃｕｌｅａｔｕｓ）、及びアスペルギルス ニヂュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ）等の糸状菌細胞が挙げられる。あるいは、真菌宿主細胞は酵母細胞であってよく、例えばサッカロマイセス セレヴィシエＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｖｉｓｉａｅ）、シゾサッカロミセス ポンベ（Ｓｃｈｉｚｚｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｐｏｍｂｅ）、シュワニオミセス オクシデンタリス（Ｓｃｈｗａｎｎｉｏｍｙｃｅｓ ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）、クルイベロミセス ラクティス（Ｋｌｕｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｕｓ）、カンジタ ユチリス（Ｃａｎｄｉｄａ ｕｔｉｌｉｓ）、カンジタ アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、ピキア スティピティス（Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｉｔｉｓ）、ピキア パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ヤロウィア リポリティカ（Ｙａｒｒｏｗｉａ ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ）、ハンセヌラ ポリモルファＨａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、ファフィア ロードザイマＰｈａｆｆｉａ ｒｈｏｄｏｚｙｍａ）、アルクスラ アデニニボランス（Ａｒｘｕｌａ ａｄｅｎｉｎｉｖｏｒａｎｓ）、デバリオマイセス ハンゼニイ（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｈａｎｓｅｎｉｉ）、又はデバリオマイセス ポリモルファス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｕｓ）であり得る。

【0208】

本発明の態様には、ＧＨ６１変異体をエンコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、ポリヌクレオチドからＧＨ６１変異体を発現（又は産生）させるのに好適な条件下、好適な培地において培養する工程を含む、変異体ＧＨ６１の製造方法が含まれ、例えば、ＧＨ６１変異体をエンコードするポリヌクレオチドは、発現ベクター内に存在する（すなわち、ＧＨ６１変異体をエンコードするポリヌクレオチドが、宿主細胞中のＧＨ６１変異体の発現を促すプロモーターに操作可能に連結されている）。特定の実施形態において、この方法は更に、製造されたＧＨ６１変異体を単離する工程を含む。

【0209】

本発明の態様には更に、本明細書に記述されるＧＨ６１変異体を含む組成物が含まれる。好適な組成物の例としては、洗剤組成物、飼料添加剤、及びセルロース性基質（例えば、デニムなどの布地を含むセルロース、例えば、所望により前加水分解処理の前処理の対象になっているリグノセルロース性バイオマス材料の混合物などの、バイオマス材料を含むセルロース、等）を処理（又は加水分解）するための組成物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記述されるＧＨ６１変異体を含む組成物と、セルロース性基質とが、本発明の更なる態様を示す。ＧＨ６１変異体含有の洗剤組成物には、洗濯用洗剤及び食器用洗剤が挙げられ、これらの洗剤は更に、例えば界面活性剤などの付加的構成成分を含み得る。好適なセルロース性基質の例としては、草、スイッチグラス、コードグラス、ライグラス、クサヨシ、ススキ、砂糖加工残渣、サトウキビバガス、農業廃棄物、イネ藁、イネ籾殻、オオムギ藁、トウモロコシ穂軸、穀物藁、コムギ藁、カノーラ藁、エンバク藁、エンバク籾殻、トウモロコシ繊維、茎葉、ダイズ茎葉、トウモロコシ茎葉、森林廃棄物、木材パルプ、リサイクル木材パルプ繊維、製紙スラッジ、おがくず、堅木、軟木、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0210】

本発明の態様には、基質を、本明細書に記述される変異体ＧＨ６１と接触させる工程を含む、セルロース性基質の加水分解のための方法が含まれる。特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、細胞を含まない組成物として提供され、一方、他の実施形態において、ＧＨ６１変異体は、ＧＨ６１変異体を発現する宿主細胞の組成物として提供される。よって、セルロース性基質を加水分解するための方法の特定の実施形態では、基質を、ＧＨ６１変異体発現ベクターを含む宿主細胞と接触させる。特定の実施形態において、この方法は、リグノセルロース性バイオマスをグルコースに変換するためのものであり、これらの実施形態の一部において、リグノセルロース性バイオマスは、草、スイッチグラス、コードグラス、ライグラス、クサヨシ、ススキ、砂糖加工残渣、サトウキビバガス、農業廃棄物、イネ藁、イネ籾殻、オオムギ藁、トウモロコシ穂軸、穀物藁、コムギ藁、カノーラ藁、エンバク藁、エンバク籾殻、トウモロコシ繊維、茎葉、ダイズ茎葉、トウモロコシ茎葉、森林廃棄物、木材パルプ、リサイクル木材パルプ繊維、製紙スラッジ、おがくず、堅木、軟木、及びこれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。特定の他の実施形態において、このセルロース性基質は、例えばデニムなどのセルロース含有布地であり、これらの実施形態の一部において、この方法は、インディゴ染色デニムを処理するためのものである（例えばストーンウォッシュプロセスなど）。

【0211】

本発明の態様には、本明細書に記述されるＧＨ６１変異体を含む細胞培養上清組成物が含まれる。例えば、細胞培養上清は、ＧＨ６１変異体をエンコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を、ポリヌクレオチドからＧＨ６１変異体を発現させ、かつ細胞培地上清にＧＨ６１変異体を分泌させるのに好適な条件下で、好適な培地において培養することによって得られる。そのような細胞培養上清は、内因性発現及び／又は外因性発現のタンパク質及び／又は酵素を含む、宿主細胞により産生される他のタンパク質及び／又は酵素を含み得る。そのような培地上清は、産生後処理をほとんど又は全くせずに、そのままで使用することができ、この産生後処理には典型的に、細胞残屑を除去する濾過、細胞死滅手順、及び／若しくは限外濾過、又は含まれる酵素を増加若しくは濃縮するその他の工程が含まれ得る。そのような上清は、本明細書において「全ブロス」又は「全セルラーゼブロス」と呼ばれる。

【0212】

ＧＨ６１変異体は、１つ若しくは２つ以上のセルラーゼ、及び／又は１つ若しくは２つ以上のヘミセルラーゼを共発現することによって産生され得る。あるいは、ＧＨ６１変異体はセルラーゼ又はヘミセルラーゼなしに産生され得る。後者の場合において、ＧＨ６１変異体は所望により、１つ若しくは２つ以上のセルラーゼ及び／又は１つ若しくは２つ以上のヘミセルラーゼと物理的に混合して、特定の用途（例えばリグノセルロース性バイオマス基質の加水分解など）に有用な酵素組成物を形成することができる。更なる一実施形態において、ＧＨ６１変異体は更に、１つ又は２つ以上のアクセサリー酵素と共発現させるか又は物理的に混合することができる。既知のアクセサリー酵素には、例えば、特定のマンナナーゼ（これは時にヘミセルラーゼとして特徴付けることができるが、アクセサリー酵素と見なされることが多い）、ガラクタナーゼ、アラビナーゼ、リグニナーゼ、アミラーゼ、グルクロニダーゼ、プロテアーゼ、エステラーゼ（例えば、フェルラ酸エステラーゼ、アセチルキシランエステラーゼ、クマル酸エステラーゼ、ペクチンメチルエステラーゼ）、リパーゼ、特定の他のＧＨ６１ファミリー酵素、キシログルカナーゼ、ＣＩＰ１、ＣＩＰ１様タンパク質、ＣＩＰ２、ＣＩＰ２様タンパク質、スオレニン、拡張物、セロビオースヒドロゲナーゼ、マンガンペルオキシダーゼ、及びセルロース分解性タンパク質が挙げられ、これは例えばセルロース結合性モジュールであり得る。

【0213】

望ましい変異体ＧＨ６１酵素を含む他の組成物、並びにその組成物を使用するための方法も、想到される。

【図面の簡単な説明】

【0214】

【図1】Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来の野生型ＧＨ６１Ａ（ＧＨ６１Ａ）の、核酸配列（上段）（配列番号１）及びアミノ酸配列（下段）（配列番号２）を示す。配列番号２のシグナル配列は下線で示されている。

【図2A】Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａに相同であるグリコシルヒドロラーゼの触媒ドメインのアミノ酸配列アライメント（ＵｎｉＰｒｏｔ）を示す。下記の酵素の触媒ドメインがアライメントされている（配列番号は、各酵素の触媒ドメインの配列を表わす）：ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３４）、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）ＥＧＩＶ（配列番号３５）、トリコデルマ サツニスポラム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒｕｍ）ＥＧＩＶ（配列番号３６）、ヒポクレア オリエンタリス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）ＥＧＩＶ（配列番号３７）、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓｐ．）ＥＧＩＶ（配列番号３８）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）ＧＨ６１（配列番号３９）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）ＧＨ６１（配列番号４０）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）ＧＨ６１（配列番号４１）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）ＥＧＩＶ（配列番号４２）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）推定タンパク質（配列番号４３）、シエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）ＧＨ６１（配列番号４４）、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）ＥＧＩＶ（配列番号４５）、ソルダリア マクロスポラ（Ｓｏｒｄａｒｉａ ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）推定タンパク質（配列番号４６）、ゴウマノマイセス グラミニス（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）ＥＧＩＶ（配列番号４７）、ネクトリア ヘマトコッカ（Ｎｅｃｔｒｉａ ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ）推定タンパク質（配列番号４８）、フザリウム シュードグラミネアルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）推定タンパク質（配列番号４９）、及びギベレラ ゼアエ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｚｅａｅ）推定タンパク質（配列番号５０）。

【図2B】Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａに相同であるグリコシルヒドロラーゼの触媒ドメインのアミノ酸配列アライメント（ＵｎｉＰｒｏｔ）を示す。下記の酵素の触媒ドメインがアライメントされている（配列番号は、各酵素の触媒ドメインの配列を表わす）：ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３４）、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）ＥＧＩＶ（配列番号３５）、トリコデルマ サツニスポラム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒｕｍ）ＥＧＩＶ（配列番号３６）、ヒポクレア オリエンタリス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）ＥＧＩＶ（配列番号３７）、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓｐ．）ＥＧＩＶ（配列番号３８）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）ＧＨ６１（配列番号３９）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）ＧＨ６１（配列番号４０）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）ＧＨ６１（配列番号４１）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）ＥＧＩＶ（配列番号４２）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）推定タンパク質（配列番号４３）、シエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）ＧＨ６１（配列番号４４）、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）ＥＧＩＶ（配列番号４５）、ソルダリア マクロスポラ（Ｓｏｒｄａｒｉａ ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）推定タンパク質（配列番号４６）、ゴウマノマイセス グラミニス（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）ＥＧＩＶ（配列番号４７）、ネクトリア ヘマトコッカ（Ｎｅｃｔｒｉａ ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ）推定タンパク質（配列番号４８）、フザリウム シュードグラミネアルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）推定タンパク質（配列番号４９）、及びギベレラ ゼアエ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｚｅａｅ）推定タンパク質（配列番号５０）。

【図2C】Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａに相同であるグリコシルヒドロラーゼの触媒ドメインのアミノ酸配列アライメント（ＵｎｉＰｒｏｔ）を示す。下記の酵素の触媒ドメインがアライメントされている（配列番号は、各酵素の触媒ドメインの配列を表わす）：ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３４）、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）ＥＧＩＶ（配列番号３５）、トリコデルマ サツニスポラム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒｕｍ）ＥＧＩＶ（配列番号３６）、ヒポクレア オリエンタリス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）ＥＧＩＶ（配列番号３７）、トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓｐ．）ＥＧＩＶ（配列番号３８）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）ＧＨ６１（配列番号３９）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）ＧＨ６１（配列番号４０）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）ＧＨ６１（配列番号４１）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）ＥＧＩＶ（配列番号４２）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）推定タンパク質（配列番号４３）、シエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）ＧＨ６１（配列番号４４）、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）ＥＧＩＶ（配列番号４５）、ソルダリア マクロスポラ（Ｓｏｒｄａｒｉａ ｍａｃｒｏｓｐｏｒａ）推定タンパク質（配列番号４６）、ゴウマノマイセス グラミニス（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）ＥＧＩＶ（配列番号４７）、ネクトリア ヘマトコッカ（Ｎｅｃｔｒｉａ ｈａｅｍａｔｏｃｏｃｃａ）推定タンパク質（配列番号４８）、フザリウム シュードグラミネアルム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｐｓｅｕｄｏｇｒａｍｉｎｅａｒｕｍ）推定タンパク質（配列番号４９）、及びギベレラ ゼアエ（Ｇｉｂｂｅｒｅｌｌａ ｚｅａｅ）推定タンパク質（配列番号５０）。

【図3】指示されているグリコシルヒドロラーゼ酵素の下記の炭水化物結合ドメインのアミノ酸配列アライメント（ＵｎｉＰｒｏｔ）を示す：ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のＧＨ６１Ａ（配列番号５１）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）由来のＧＨ６１酵素（配列番号５２）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー２８酵素（配列番号５３）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー４５酵素（配列番号５４）、ネオサルトリア フミガタ（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｕｍｉｇａｔａ）由来の推定エンドグルカナーゼ（配列番号５５）、アスペルギルス テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）由来の推定酵素（配列番号５６）、ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のＣｉｐ１（配列番号５７）、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）由来のエキソグルカナーゼ１（配列番号５８）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー７酵素（配列番号５９）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー５酵素（配列番号６０）、ネオサルトリア フィシェリ（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｉｓｃｈｅｒｉ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー４５酵素（配列番号６１）、トリコデルマ コニンギ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｋｏｎｉｎｇｉｉ）由来のエキソグルカナーゼ１（配列番号６２）、コレトトリカム グラミニコラ（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー６１（配列番号６３）、コレトトリカム グラミニコラ（Ｃｏｌｌｅｔｏｔｒｉｃｈｕｍ ｇｒａｍｉｎｉｃｏｌａ）由来のグリコシルヒドロラーゼファミリー６１（配列番号６４）、アルスロボトリス オリゴスポラ（Ａｒｔｈｒｏｂｏｔｒｙｓ ｏｌｉｇｏｓｐｏｒａ）由来の推定酵素（配列番号６５）、トリコデルマ ハルジアナム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｈａｒｚｉａｎｕｍ）由来のセロビオヒドラーゼ（配列番号６６）、及びペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）由来のエンドグルカナーゼ（配列番号６７）。

【発明を実施するための形態】

【0215】

次に、本発明は、下記の定義及び実施例を使用し、単に参照を用いて詳細に記述される。本明細書に引用されるすべての特許及び出版物は、それらの中に開示されているすべての配列を含めて、参照により本明細書に明示的に援用される。

【0216】

本明細書において別途定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学的用語は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ、ｅｔ ａｌ．、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、３ｒｄ Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２００７）、及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ、Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈａｒｐｅｒ Ｐｅｒｅｎｎｉａｌ、ＮＹ（１９９１）は、本発明で使用される用語の多くを含む一般的辞書を当業者に提供する。本明細書に記載されるものに類似する、又は同等の任意の方法及び材料を、本発明の実践又は試験に使用できるが、好ましい方法及び材料がここに記述される。数値範囲は、その範囲を規定する数値を含む。別途記載のない限り、核酸は左側が５’、右側が３’の向きで記述される。アミノ酸配列は、左側がアミノ、右側がカルボキシの向きで記述される。実施者は特に、当該技術分野の定義及び用語に関して、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ ２０１２、及びＡｕｓｕｂｅｌ ＦＭ ｅｔ ａｌ．、１９９３を参照のこと。本発明は、記述される特定の方法論、プロトコル及び試薬に限定されるものではなく、これらは変化し得ることが理解されよう。

【0217】

本明細書に提供される標題は、本発明の実施形態のさまざまな態様を制限するものではなく、これらは全体として本明細書を参照することにより提示され得る。したがって、下記に定義される用語は、全体として本明細書を参照することにより、更に完全に定義される。

【0218】

本明細書に引用されるすべての出版物は、本発明に関連して使用され得る組成物及び方法論を記述及び開示する目的のため、参照により本明細書に明示的に援用される。

【0219】

Ｉ．定義
用語「アミノ酸配列」は、用語「ポリペプチド」、「タンパク質」、及び「ペプチド」と同義語であり、互換的に使用される。そのようなアミノ酸配列が活性を呈する場合、これらは「酵素」と呼ばれることがある。アミノ酸残基に慣例的に用いられる１文字又は３文字コードが使用され、アミノ酸配列は、標準のアミノ−カルボキシ末端の向き（すなわちＮ→Ｃ）で示される。

【0220】

用語「核酸」は、ポリペプチドをエンコードすることができるＤＮＡ、ＲＮＡ、ヘテロ二本鎖、及び合成分子を包含する。核酸は、単鎖又は二本鎖であり得、また化学修飾を有し得る。用語「核酸」及び「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。遺伝子コードは縮重しており、特定のアミノ酸をエンコードするのに複数のコドンが使用されてよく、本組成物及び方法は、特定のアミノ酸配列をエンコードするヌクレオチド配列を包含する。同様に、本発明は、ＧＨ６１又はその変異体をエンコードするあらゆる可能な変異体ヌクレオチド配列を想到し、これらはすべて、可能な所与の遺伝子コードの縮重である。別途記載のない限り、核酸配列は、５’から３’への向きで示される。

【0221】

「セルラーゼ」又は「セルラーゼ酵素」は、細菌又は真菌のエキソグルカナーゼ若しくはエキソセロビオヒドラーゼ、並びに／又はエンドグルカナーゼ、並びに／又はβ−グルコシダーゼを意味する。これらの３つの異なるタイプのセルラーゼ酵素は、相乗効果的に相互作用して、セルロース及びその誘導体をグルコースに変換することが知られている。

【0222】

「エンドグルカナーゼ」又は「ＥＧ」又は「ＥＧ酵素」又は「ＥＧポリペプチド」は、本明細書で使用されるとき、エンド−１，４−β−Ｄ−グルカナーゼとして定義され、これは、セルロース、リケニン、及び穀物のβ−Ｄ−グルカン中にある１，４−β−Ｄ−グルコース結合の内部加水分解を触媒する。セルロース加水分解において、この活性は新しい鎖末端を生成し、これがＣＢＨ作用の基質となる。ＥＧはまた、１，３結合も含むβ−Ｄ−グルカン中の１，４結合を加水分解する。特定のＥＧは結晶性セルロースに対して「酵素加工的」に作用することが知られている［例えば、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｄ．Ｂ．Ｔｈｒｅｅ ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｌａｎｔ ｃｅｌｌ ｗａｌｌ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００８、１１２５、２８９〜２９７、及びＬｉ、Ｙ、ｅｔ ａｌ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｖｉａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｆａｍｉｌｙ ９ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ ａｎｄ ｆａｍｉｌｙ ３ｃ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｄｕｌｅ ｏｆ Ｔｈｅｒｍｏｂｉｆｉｄａ ｆｕｓｃａ Ｃｅｌ９Ａ．Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１０、７６、２５８２〜２５８８を参照］。

【0223】

「ＧＨ６１」又は「ＧＨ６１酵素」及び同様物は、グリコシルヒドロラーゼ６１ファミリーに属する酵素（例えばグリコシルヒドロラーゼ６１ａ（ＧＨ６１Ａ）ファミリー）を意味する。ＧＨ６１酵素は、Ｅｕｍｙｃｏｔａ又はＯｏｍｙｃｏｔａの亜門の糸状菌を含む真菌細胞由来であり得る。糸状菌は、偏性好気性の菌糸伸長と炭素異化作用により栄養成長する、キチン、グルカン、キトサン、マンナン、及びその他の複合多糖類からなる細胞壁を有する栄養菌糸により特徴付けられる。糸状菌親細胞は、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、例えば、トリコデルマ ロンギブラキアタム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｌｏｎｇｉｂｒａｃｈｉａｔｕｍ）、トリコデルマ ビリデ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｖｉｒｉｄｅ）、トリコデルマ コニンギ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｋｏｎｉｎｇｉｉ）、トリコデルマ ハルジアナム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｈａｒｚｉａｎｕｍ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）、フミコーラ属（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐ．）（フミコーラ インソレンス（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｉｎｓｏｌｅｎｓ）及びフミコーラ グリセア（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｇｒｉｓｅａ）を含む）、クリソスポリウム属（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐ．）、（Ｃ．ラックノウェンセ（Ｃ．ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）を含む）、ミセリオフトラ属（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｐ．）、グリオクラジウム属（Ｇｌｉｏｃｌａｄｉｕｍ ｓｐ．）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、ニューロスポラ属（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｓｐ．）、ヒポクレア属（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｓｐ．）（例えばヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ））、及びエメリセラ属（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｓｐ．）の種の細胞であり得るが、これらに限定されない。本明細書で使用されるとき、用語「トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）」又は「トリコデルマ属（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓｐ．）」は、以前にトリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）として分類されていた、又は現在トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）として分類されている、あらゆる真菌株を指す。特定の実施形態において、ＧＨ６１酵素は、非糸状菌細胞由来であり得る。ＧＨ６１Ａ酵素の例としては、ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）（トリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ））、ヒポクレア ルーファ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｒｕｆａ）、ヒポクレア オリエンタリス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）、ヒポクレア アトロビリディス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ａｔｒｏｖｉｒｉｄｉｓ）、ヒポクレア ビレンス（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｖｉｒｅｎｓ）、エメリセラ ニヂュランス（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｎｉｄｕｌａｎｓ）、アスペルギルス テレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｔｅｒｒｅｕｓ）、アスペルギルス オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、Ａアスペルギルス カワチ（ｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｋａｗａｃｈｉｉ）、アスペルギルス フラーブス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｌａｖｕｓ）、アスペルギルス クラバタス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ）、ゴウマノマイセス グラミニス（Ｇａｅｕｍａｎｎｏｍｙｃｅｓ ｇｒａｍｉｎｉｓ）、トリコデルマ サツニスポラム（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒｕｍ）、ニューロスポラ テトラスペルマ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｔｅｔｒａｓｐｅｒｍａ）、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）、ネオサルトリア フミゲート（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｕｍｉｇａｔｅ）、ネオサルトリア フィシェリ（Ｎｅｏｓａｒｔｏｒｙａ ｆｉｓｃｈｅｒｉ）、シエラビア テレストリス（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｔｅｒｒｅｓｔｒｉｓ）、及びシエラビア ヘテロタリック（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｈｅｔｅｒｏｔｈａｌｌｉｃａ）中に見出されるものが挙げられる。特定の態様において、ＧＨ６１酵素は、配列番号３、７２、７３、７４、７７、に示される成熟ＧＨ６１酵素配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含み、このアミノ酸配列は、セルラーゼ強化活性を有するものに対して少なくとも６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、若しくは９９％の同一性を有するか、その対立遺伝子変異体を有するか、又はそのフラグメントを有する。特定の実施形態において、ＧＨ６１Ａ酵素はセルラーゼ強化活性を有し、配列番号３に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性を有するアミノ酸を含み、又はセルラーゼ強化活性を有するそのフラグメント若しくは誘導体を有する。

【0224】

ＧＨ６１酵素を参照した「ＧＨ６１活性」又は「ＧＨ６１Ａ活性」又は「活性」とは、ＧＨ６１ファミリーメンバーに特徴的なセルラーゼ強化活性を意味する。特に、ＧＨ６１酵素は、特定のセルラーゼと組み合わせたときに、リグノセルロース性バイオマス基質を加水分解して、例えば単糖、二糖、及び多糖を生成するための、効果と効率を強化する能力の向上を示す。

【0225】

本明細書で使用されるとき、酵素、タンパク質、ポリペプチド、核酸、又はポリヌクレオチドの「変異体」とは、その変異体が、親ポリペプチド又は親核酸（例えば、天然、野生型、又はその他の定義された親ポリペプチド又は核酸）に比べて少なくとも１つの修飾又は改変を含む、そのような親に由来することを意味し、そのような修飾又は改変は、人為的介入によりなされる。よって、変異体は、親に比べていくつかの突然変異を有し得、「いくつか」とは１〜１０個の突然変異を意味する。例えば、配列番号３に比べて１〜１０個のアミノ酸置換を有する変異体は、いくつかの置換を有するＧＨ６１変異体と呼ぶことができる。改変／修飾には、親のアミノ酸／核酸残基を１つ又は２つ以上の位置で別のアミノ酸／核酸残基に置換すること、１つ又は２つ以上の位置で親の１つのアミノ酸／核酸残基（又は一連のアミノ酸／核酸残基）を欠失させること、１つ又は２つ以上の位置で親の１つのアミノ酸／核酸残基（又は一連のアミノ酸／核酸残基）を挿入すること、アミノ末端及び／若しくはカルボキシ末端のアミノ酸配列又は５’及び／若しくは３’の核酸配列をトランケーションすること、並びにこれらの任意の組み合わせを挙げることができる。本発明の態様による変異体ＧＨ６１酵素（時に、「ＧＨ６１変異体」又は「ＧＨ６１Ａ変異体」と呼ばれる）は、セルラーゼ強化活性を保有するが、いくつかの具体的な態様において、例えば改善された特性などの改変された特性を有し得る。例えば、変異体ＧＨ６１酵素は、改変された最適ｐＨ、改善された熱安定性若しくは抗酸化安定性、又はこれらの組み合わせを有し得るが、その特徴的なセルラーゼ強化活性を保持する。特定の実施形態において、変異体ＧＨ６１酵素は、上記で定義されるＧＨ６１Ａ酵素の変異体であり、かつセルラーゼ強化活性を有する。本発明のいくつかの態様において、変異体ＧＨ６１Ａ酵素は、配列番号３に対して少なくとも６０％、７０％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の同一性、又はその酵素活性フラグメントを有するアミノ酸配列を含む。

【0226】

「コンビナトリアル変異体」は、２つ以上の突然変異、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０個以上の置換、欠失、及び／又は挿入を含む変異体である。

【0227】

「親」又は「親の」ポリヌクレオチド、ポリペプチド、又は酵素配列（例えば「親ＧＨ６１酵素」）、又はその同等物は、本明細書で使用されるとき、変異体ポリヌクレオチド、ポリペプチド、又は酵素を設計するための開始点又はテンプレートとして使用されたポリヌクレオチド、ポリペプチド、又は酵素配列を指す。特定の実施形態において、親酵素は、上述のＧＨ６１Ａ酵素である（例えば配列番号３）。更に、「親」又は「親の」という語は、この文脈において互換的に使用されることに注意されたい。

【0228】

用語「野生型」は、自然に生じるポリペプチド又はポリヌクレオチド配列、すなわち人工的変化を含まないものを指す。いくつかの場合において、野生型配列は親配列として使用される。

【0229】

用語「異種」とは、核酸の部分を参照して使用されるとき、その核酸が、自然界で互いに同じ関係で通常見られないような２つ以上の部分配列を含むことを示す。例えば、核酸が典型的に、例えば新しい機能的核酸を作るよう配列された無関係の遺伝子に由来する、２つ以上の配列（例えば、１つの遺伝子源からのプロモーターと、別の遺伝子源からのコーディング領域）を有するよう、組換えにより産生される。同様に、異種ポリペプチドはしばしば、自然界で互いに同じ関係で見られないような２つ以上の部分配列を指す（例えば、融合ポリペプチド）。

【0230】

用語「組換え」は、例えば細胞、核酸、ポリペプチド、又はベクターを参照して使用されるとき、その細胞、核酸、ポリペプチド、又はベクターが、異種の核酸又はポリペプチドを導入することによって、又は天然の核酸又はポリペプチドを改変することによって、修飾されていることを示し、あるいはその細胞がそのように修飾された細胞に由来することを示す。よって例えば、組換え細胞は、天然（非組換え）形態の細胞内には見出されない遺伝子を発現し、あるいは、他の方法では異常として発現されるか、発現割合が低いか、又はまったく発現されない天然遺伝子を発現する。

【0231】

用語「単離」又は「精製」は、本明細書で使用されるとき、自然に生成される環境から取り出された構成成分を指す。一般に、単離又は生成された核酸又はポリペプチドサンプルにおいて、所望の核酸又はポリペプチドは、自然に生成される環境に比べて、絶対的又は相対的に高い濃度で存在する。

【0232】

用語「濃縮」は、組成物中の構成成分又は材料（例えばポリペプチド又はポリヌクレオチド）について記述されるとき、その組成物中でのその構成成分又は材料が、濃縮された組成物が生成される元となった出発組成物に比べて、比較的高い濃度を呈することを意味する。例えば、濃縮されたＧＨ６１組成物（又はサンプル）とは、宿主有機体からの最初の発酵生成物に比べて、ＧＨ６１の相対的又は絶対的濃度が増加しているもののことである。

【0233】

本明細書で使用されるとき、用語「プロモーター」は、下流の遺伝子の転写を導くように機能する核酸配列を指す。プロモーターは一般に、標的遺伝子が発現する宿主細胞に用いられる。プロモーターは、他の転写及び翻訳制御核酸配列（「制御配列」とも呼ばれる）と合わせて、所与の遺伝子を発現するのに必要である。一般に、転写及び翻訳制御核酸配列には、プロモーター配列、リボソーム結合部位、転写開始及び終了配列、翻訳開始及び終了配列、並びにエンハンサー又はアクチベーター配列が挙げられるが、これらに限定されない。「構成的」プロモーターは、ほとんどの環境及び発達条件で活性であるプロモーターである。「誘導性」プロモーターは、環境又は発達制御のもとで活性であるプロモーターである。本発明に有用な誘導性プロモーターの例は、アクセッション番号Ｄ８６２３５としてＧｅｎＢａｎｋに保管されているＴ．リーゼイ（Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ）（Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ））ｃｂｈ１プロモーターである。別の態様において、プロモーターは、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のｃｂｈ ＩＩ又はキシラナーゼプロモーターである。好適なプロモーターとしては、Ａ．アワモリ（Ａ．ａｗａｍｏｒｉ）又はＡ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）グルコアミラーゼ遺伝子（Ｎｕｎｂｅｒｇ、Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．４、２３０６〜２３１５、Ｂｏｅｌ、Ｅ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）ＥＭＢＯ Ｊ．３、１５８１〜１５８５）、ムコール ミエヘイ（Ｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）カルボキシルプロテアーゼ遺伝子、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）セロビオヒドラーゼＩ遺伝子（Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ、Ｓ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）欧州特許出願第０１３７２８０Ａ１号）、Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）ｔｒｐＣ遺伝子（Ｙｅｌｔｏｎ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１、１４７０〜１４７４、Ｍｕｌｌａｎｅｙ、Ｅ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．Ｇｅｎｅｔ．１９９、３７〜４５）、Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）ａｌｃＡ遺伝子（Ｌｏｃｋｉｎｇｔｏｎ、Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｇｅｎｅ ３３、１３７〜１４９）、Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）ｔｐｉＡ遺伝子（ＭｃＫｎｉｇｈｔ、Ｇ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９８６）Ｃｅｌｌ ４６、１４３〜１４７）、Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）ａｍｄＳ遺伝子（Ｈｙｎｅｓ、Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３、１４３０〜１４３９）、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ｘｌｎ１遺伝子、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ｃｂｈ２遺伝子、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ｅｇ１遺伝子、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ｅｇ２遺伝子、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ｅｇ３遺伝子に由来するプロモーター、及びＳＶ４０初期プロモーターなどの高等生物の真核プロモーター（Ｂａｒｃｌａｙ、Ｓ．Ｌ．ａｎｄＥ．Ｍｅｌｌｅｒ（１９８３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ３、２１１７〜２１３０）が挙げられる。

【0234】

核酸は、別の核酸配列に対して機能的関係の位置に配置されているとき、「操作可能に連結」されている。例えば、分泌リーダー（すなわちシグナルペプチド）をエンコードしているＤＮＡは、ポリペプチドの分泌に参加するプレタンパク質として発現されている場合、ポリペプチドのＤＮＡに操作可能に連結されている。プロモーター又はエンハンサーは、配列の転写に影響する場合、コーディング配列に操作可能に連結されている。あるいは、リボソーム結合部位は、翻訳を促進するよう配置されている場合、コーディング配列に操作可能に連結されている。一般に、「操作可能に連結」とは、リンクされているＤＮＡ配列が隣接していて、分泌リーダーの場合は、隣接しかつ読み取り相であることを意味する。ただし、エンハンサーは隣接している必要はない。リンクは、便利な制限部位でのライゲーションにより達成される。そのような部位が存在しない場合、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーが、従来慣例技術に従って使用される。よって、用語「操作可能に連結」とは、核酸発現制御配列（例えばプロモーター、又は転写因子結合部位のアレイ）と第２の核酸配列との間の機能的結合を指し、発現制御配列は、第２の配列に対応する核酸の転写を導く。

【0235】

用語「シグナル配列」、「シグナルペプチド」、「分泌配列」、「分泌ペプチド」、「分泌シグナル配列」、「分泌シグナルペプチド」、及び同様の語は、より大きなポリペプチドの一構成要素として、そのより大きなポリペプチドを、合成されている細胞、並びにそのようなペプチドをエンコードする核酸の、分泌経路を通過させるペプチド配列のことを意味する。一般に、より大きなポリペプチド（又はタンパク質）は通常、分泌経路を通過する際に分泌／シグナルペプチドを除去するよう切断され、ポリペプチドの切断形態（すなわち、シグナル／分泌ペプチドのない形態）はしばしば、本明細書において、ポリペプチドの「成熟形態」と呼ばれる。例えば、配列番号２は、シグナルペプチドを備えたＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のＧＨ６１Ａのアミノ酸配列を提供し、一方、配列番号３は、シグナルペプチドのない、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のＧＨ６１Ａの成熟形態のアミノ酸配列を提供する。

【0236】

本明細書で使用されるとき、用語「ベクター」は、異なる宿主細胞間で移動するように設計された核酸構造物を指す。「発現ベクター」とは、異質細胞内に組み込まれて、異種ＤＮＡフラグメントを発現させる能力を有するベクターを指す。多くの原核及び真核発現ベクターが市販されている。適切な発現ベクターの選択は、当業者に周知である。

【0237】

したがって、「発現カセット」又は「発現ベクター」は、組換え又は合成により生成された核酸構造物であり、標的細胞内の特定の核酸の転写を可能にする一連の所定の核酸構成要素を備えている。組換え発現カセットは、プラスミド、染色体、ミトコンドリアＤＮＡ、プラスチドＤＮＡ、ウイルス、又は核酸フラグメントに組み込むことができる。典型的に、発現ベクターの組換え発現カセット部分には、他の配列に加えて、転写される核酸配列とプロモーターとが含まれる。

【0238】

本明細書で使用されるとき、用語「プラスミド」は、多くの細菌及び一部の真核細胞に存在するとき、染色体外の自己複製遺伝構成要素を形成する、円形の二本鎖（ｄｓ）ＤＮＡ構造物を指す。プラスミドは、例えばクローニングベクター、伝播ベクター、発現ベクターなど、数多くのさまざまな目的のいずれかに利用することができる。

【0239】

本明細書で使用されるとき、用語「選択マーカー」は、細胞内の発現を行うことができるようにする、エンコードされたヌクレオチド配列又はポリペプチドを指し、細胞内の選択マーカーの発現は、選択マーカーを発現しない細胞を区別する能力をもたらす。特定の実施形態において、選択マーカーにより、対応する選択試薬の存在下で成長する、又は対応する選択成長条件下で成長するよう、細胞を発現させることを可能にする。他の実施形態において、選択マーカーは、例えば蛍光、免疫反応性などの違いによる物理的特性によって、発現細胞を非発現細胞と区別して特定又は単離することを可能にする。

【0240】

一般に、変異体ＧＨ６１Ａをエンコードする核酸分子は、本明細書で配列番号１（天然Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ）として提供される野生型配列（又はその補体）に対して、中程度から高度の厳密度条件において、ハイブリダイズを行う。ただし、場合によっては、実質的に異なるコドン利用を所有するＧＨ６１Ａエンコードヌクレオチド配列が採用され、一方、ＧＨ６１Ａエンコードヌクレオチド配列によりエンコードされた酵素は、天然酵素と同じ又は実質的に同じアミノ酸配列を有する。例えば、コーディング配列は、特定の原核又は真核発現系において、特定のコドンが宿主により利用される頻度（一般に「コドン最適化」と呼ばれる）に従って、ＧＨ６１Ａのより速い発現を促進するように改変することができる。例えば、Ｔｅ’ｏ、ｅｔ ａｌ．（ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９０：１３〜１９，２０００）は、糸状菌における発現の遺伝子最適化について記述している。そのような核酸配列は時に、「縮重」又は「縮重配列」と呼ばれる。

【0241】

核酸配列は、中程度から高度の厳密度ハイブリダイゼーション及び洗浄条件において、２つの配列が特定的に互いにハイブリダイズする場合、参照核酸配列に対して「選択的にハイブリダイズ可能」であると見なされる。ハイブリダイゼーション条件は、核酸結合複合体又はプローブの融点（Ｔｍ）に基づく。例えば、「最高厳密度」は典型的に温度Ｔｍ−５℃（プローブのＴｍより５°低い）で起こり、「高い厳密度」はＴｍより約５〜１０°低い温度であり、「中程度」又は「中間の厳密度」はプローブのＴｍより約１０〜２０°低い温度であり、「低い厳密度」はＴｍより約２０〜２５°低い温度である。機能的に、最高厳密度条件は、ハイブリダイゼーションプローブに対して厳密な同一性又はほぼ厳密な同一性を有する配列を識別するのに使用することができ、一方、高い厳密度条件は、プローブに対して、約８０％以上の配列同一性を有する配列を識別するのに使用される。

【0242】

中程度及び高い厳密度のハイブリダイゼーション条件は、当該技術分野で周知である（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ｅｔ ａｌ、１９８９、Ｃｈａｐｔｅｒｓ ９ ａｎｄ １１、及びＡｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．、ｅｔ ａｌ．、１９９３を参照のこと。これらは参照により本明細書に明示的に援用される）。高い厳密度条件の例としては、約４２℃の５０％ホルムアミド中、５Ｘ ＳＳＣ、５Ｘデンハルト液、０．５％ ＳＤＳ、１００μｇ／ｍＬ変性キャリアーＤＮＡでハイブリダイゼーションを行った後、室温の２Ｘ ＳＳＣ及び０．５％ ＳＤＳで２回洗浄し、更に４２℃の０．１Ｘ ＳＳＣ及び０．５％ ＳＤＳで２回洗浄することが挙げられる。

【0243】

本明細書で使用されるとき、細胞を参照する用語「形質転換」、「安定的に形質転換」、又は「トランスジェニック」は、その細胞が、ゲノム内に組み込まれた非天然（異種）の核酸配列を有していること、又は、複数世代にわたって維持されているエピソームプラスミドとして非天然（異種）の核酸配列を有していることを意味する。

【0244】

本明細書で使用されるとき、用語「発現」とは、ポリペプチドが遺伝子の核酸配列に基づいて産生されるプロセスを指す。このプロセスは一般に、転写と翻訳の両方を含む。

【0245】

核酸配列を細胞に挿入する文脈における用語「導入」は、「トランスフェクション」、又は「形質転換」、又は「形質導入」を意味し、核酸配列を真核又は原核細胞に組み込むことの参照を含み、この核酸配列は、細胞のゲノム（例えば、染色体、プラスミド、プラスチド、又はミトコンドリアＤＮＡ）に組み込まれ、自立レプリコンに変換されるか、又は過渡的に発現される（例えば、ｍＲＮＡトランスフェクション）。

【0246】

次いで、用語「望ましいグリコシルヒドロラーゼ発現」又は同等の語は、望ましいグリコシルヒドロラーゼ遺伝子の転写及び翻訳を指し、この産生物には、ＲＮＡ前駆体、ｍＲＮＡ、ポリペプチド、翻訳後処理されたポリペプチドが含まれる。例としては、ＧＨ６１Ａ発現のアッセイには、ＧＨ６１Ａ酵素のウェスタンブロット、ＧＨ６１Ａ ｍＲＮＡのノーザンブロット解析及び逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、並びにセルラーゼ強化活性アッセイ、例えば、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ Ｒ．Ｄ．Ｊｒ．（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９７８、５２３：１３３〜１４６）及びＳｃｈｕｌｅｉｎ（１９８８）に記述されているアッセイの強化が挙げられる。

【0247】

用語「宿主細胞」は、ベクターを含み、かつ発現構造物の複製、及び／又は転写、及び／又は転写と翻訳（発現）を支持する細胞を意味する。本発明に使用する宿主細胞は、大腸菌などの原核細胞、又は酵母、植物、昆虫、両生類、若しくは哺乳類細胞などの有核細胞であってもよい。特定の実施形態において、宿主細胞は糸状菌である。

【0248】

本明細書で使用されるとき、用語「洗剤組成物」は、汚れたセルロース含有布地を洗濯するために洗浄媒体に使用することを意図した混合物を指す。本発明の文脈において、そのような組成物には、セルラーゼ及び界面活性剤に加えて、追加の加水分解酵素、ビルダー、漂白剤、漂白活性剤、青味剤及び蛍光染料、凝固阻害剤、マスキング剤、セルラーゼ活性化剤、抗酸化剤、並びに安定化剤が挙げられ得る。

【0249】

本明細書で使用されるとき、用語「界面活性剤」は、表面活性化性質を有する、当該技術分野で一般に知られている任意の化合物を指す。よって例えば、界面活性剤は、洗剤に一般的に含まれているもののような、陰イオン性、陽イオン性、及び非イオン性界面活性剤を含む。陰イオン界面活性剤には、直鎖又は分枝鎖アルキルベンゼンスルホネート、直鎖又は分枝鎖のアルキル基を有するアルキル又はアルケニルエーテルスルフェート、アルキル又はアルケニルスルフェート、オレフィンスルホネート、及びアルケンスルホネートが挙げられる。両性界面活性剤には、第四級アンモニウムスルホン酸塩、及びベタイン型両性界面活性剤が挙げられる。そのような両性界面活性剤は、同じ分子内に正電荷基と負電荷基の両方を有する。非イオン性界面活性剤は、ポリオキシアルキレンエーテル、並びに高級脂肪酸アルカノールアミド又はそのアルキレンオキシド付加物、脂肪酸グリセリンモノエステル、及び同様物を含み得る。

【0250】

本明細書で使用されるとき、用語「セルロース含有布地」は、天然セルロース及び人工セルロース（例えばジュート、亜麻、ラミー、レーヨン、及びリヨセルなど）を含む、木綿若しくは非木綿含有のセルロース、又は木綿若しくは非木綿含有のセルロース混紡からなる、任意の縫製又は未縫製の布地、撚糸又は繊維を指す。

【0251】

本明細書で使用されるとき、用語「木綿含有布地」は、純木綿又は木綿混紡からなる縫製又は未縫製の布地、撚糸又は繊維を指し、これには、木綿織布地、木綿編地、木綿デニム、木綿撚糸、原綿、及び同様物が挙げられる。

【0252】

本明細書で使用されるとき、用語「ストーンウォッシュ組成物」は、セルロース含有布地のストーンウォッシュに使用するための配合物を指す。ストーンウォッシュ組成物は、販売前（すなわち製造プロセス中）にセルロース含有布地を改変するために使用される。これに対して洗剤組成物は、汚れた衣類を洗浄するためのものであり、製造プロセス中には使用されない。

【0253】

第１ポリペプチドにおいてアミノ酸位置（又は残基）が、関連する第２ポリペプチドにおけるアミノ酸位置に「同等」であると記される場合、これは、第１ポリペプチドのアミノ酸位置が、（ｉ）一次配列アライメント（配列アライメントと配列同一性の説明については下記を参照）、（ｉｉ）構造的配列相同性、又は（ｉｉｉ）類似機能特性、のうちの１つ又は２つ以上の点で、関連する第２ポリペプチドのアミノ酸位置に対応していることを意味する。よって、第１ ＧＨ６１酵素（又はその変異体）におけるアミノ酸位置は、第２ ＧＨ６１酵素（又は更には複数の異なるＧＨ６１酵素）におけるアミノ酸位置に対して、「同等」として識別され得る。

【0254】

一次配列アライメント：同等のアミノ酸位置は、一次アミノ配列アライメント方法論を用いて決定することができ、この多くは当該技術分野において周知である。例えば、２つ以上の異なるＧＨ６１酵素の一次アミノ酸配列をアライメントすることにより、一方のＧＨ６１酵素由来のアミノ酸位置番号を、他方のアライメントされたＧＨ６１酵素の位置番号に同等のものとして指定することが可能である。このようにして、一方のＧＨ６１酵素（例えば、配列番号３に示されるＧＨ６１Ａ酵素）のアミノ酸配列に由来する番号システムは、他のＧＨ６１酵素における同等（又は相同）のアミノ酸残基を識別するのに使用することができる。例えば、図２及び３に示すアライメントを参照されたい。

【0255】

構造的配列相同性：一次アミノ配列アライメント方法論を用いて「同等」なアミノ酸位置を決定することに加えて、「同等」なアミノ酸位置はまた、二次構造及び／又は三次構造のレベルで相同性を決定することによっても定義することができる。例えば、三次構造がＸ線結晶解析により決定されているグリコシルヒドロラーゼについて、同等の残基とは、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａとのアライメント（Ｎ対Ｎ、ＣＡ対ＣＡ、Ｃ対Ｃ、及びＯ対Ｏ）を行った後、グリコシルヒドロラーゼの特定のアミノ酸残基の主鎖原子２つ以上の原子座標が、０．１３ｎｍ以内、好ましくは０．１ｎｍ以内であるものとして定義することができる。アライメントは、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａに対して、問題となっているグリコシルヒドロラーゼのタンパク質非水素原子の原子座標の重なりが最大になるように、最良モデルの向き及び配置が調整されることによって、達成され得る。最良モデルは、できる限り最高の分解能を与える結晶学的モデルである。２つ以上の異なるモデルが等しい分解能を有する場合、下記の式を用いて、実験的回折データについてＲ因子が最低であるモデルが使用される。

【0256】

【数1】

【0257】

類似機能特性：関連する第２ポリペプチド（例えば、第１グリコシルヒドロラーゼ及びＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ）の特定の残基に機能的に類似である第１ポリペプチドの同等アミノ残基は、関連する第２ポリペプチド（例えば、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ）の特定の残基に定義されこの特性を有する様相で、ポリペプチド構造、基質結合、又は触媒作用を改変、変更、又はこれに寄与するように、コンフォーメーションをとる第１ポリペプチドのアミノ酸として定義される。第１ポリペプチドの三次構造がＸ線結晶解析により得られている場合、第２ポリペプチドに機能的に類似である第１ポリペプチドのアミノ酸残基は、（所与の残基の主鎖原子が、相同位置占有に基づく同等基準を満たさないかもしれないが、）残基の側鎖原子のうちの少なくとも２つの原子座標が、第２ポリペプチド（例えばＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ）の対応する側鎖原子から０．１３ｎｍの範囲内に存在するような程度で、類似位置を占める。

【0258】

変異体酵素（例えば、ＧＨ６１変異体）に関する用語「改善された」又は「改善された特性」又は「改善された性能」及び同様の語は、本明細書において、それぞれの親酵素に比べて改善されている、変異体酵素の特性又は活性として定義される。改善された特性には、宿主細胞からの改善された産生又は宿主細胞中の改善された発現（時に収量と呼ばれる）、改善された熱安定性又は改変された温度依存性活性プロファイル、望ましいｐＨ又はｐＨ範囲での改善された活性又は安定性、改善された基質特異性、改善された産生特異性、及び、セルロース加水分解プロセス工程などにおける化学的構成要素又はその他の構成要素の存在下での改善された安定性が挙げられるが、これらに限定されない。改善された性能は、下記のものを含むがこれらに限定されない、特定のアッセイを用いて決定することができる：（ａ）発現（タンパク質成分測定、又は収量）、（ｂ）熱安定性及び／又は融点（Ｔｍ）、（ｃ）全加水分解物希釈酸前処理トウモロコシ茎葉（ｗｈＰＣＳ）加水分解アッセイ、並びに（ｄ）希釈アンモニア前処理トウモロコシ茎葉（ｄａＣＳ）加水分解アッセイ。

【0259】

変異体ポリペプチド（例えば、ＧＨ６１変異体）に関する用語「改善された熱安定性」は、本明細書において、親酵素に比べてより高い温度でインキュベーションを行った後の、酵素活性の保持（又はＧＨ６１酵素の特定の場合においては、セルラーゼ活性を強化する酵素能力の保持）を示す変異体酵素として定義される。そのような変異体は、親に比べて、改変された温度活性プロファイルを示す場合も示さない場合もある。例えば、変異体は、親に比べてより高い温度でインキュベーションを行った後の再折り畳みを行う改善された能力を有し得る。

【0260】

「改善された産生特異性」は、親酵素に比べて改変された産生プロファイルを呈する変異体酵素を意味し、この変異体の改変された産生プロファイルは、所与の用途において親に比べて改善されている。「産生プロファイル」は、本明細書において、所望の酵素により産生される反応生成物の化学的組成物として定義される。

【0261】

「改善された化学的安定性」とは、同じ条件下で親酵素の酵素活性を抑制する化学物質の存在下で一定時間インキュベーションした後に、変異体酵素が酵素活性の保持を示すことを意味する。改善された化学的安定性を備えた変異体は、親酵素に比べて、そのような化学物質の存在下で反応を触媒する能力がより高い。

【0262】

酵素に関する「ｐＨ範囲」とは、その酵素が触媒活性を呈するｐＨ値の範囲を指す。

【0263】

酵素に関する用語「ｐＨ安定」及び「ｐＨ安定性」とは、酵素が所定の時間（例えば１５分間、３０分間、１時間）にわたって幅広いｐＨ値範囲で活性を保持する能力に関する。

【0264】

「配列同一性パーセント」又は文法的に同等とは、アライメントアルゴリズムを用いて、特定の配列が、特定の参照配列のものと同一なアミノ酸残基を少なくとも特定パーセンテージ有することを意味する。配列類似性を判定するのに好適なアルゴリズムの一例がＢＬＡＳＴアルゴリズムであり、これは、Ａｌｔｓｃｈｕｌ、ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜４１０（１９９０）に記述されている。ＢＬＡＳＴ解析を行うソフトウェアは、米国国立生物工学情報センター（＜ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ＞）から公的に入手可能である。このアルゴリズムは、最初に、クエリシーケンス中の長さＷの短いワードを識別することによって、高スコア配列ペア（ＨＳＰ）を識別し、このクエリシーケンスは、データベース配列中の同じ長さのワードとアライメントを行ったときに、いくつかの正の閾値スコアＴに一致するか又はこれを満たす。これらの初期隣接ワードヒットは、これを含んだより長いＨＳＰを見つける開始点として機能する。このワードヒットは、累積アライメントスコアを増加させることができる限り、比較される２つの配列それぞれに沿って両方向に拡張される。ワードヒットの延長は、累積アライメントスコアが最大達成値から量Ｘだけ外れたとき、累積スコアがゼロ以下になった場合、又は、いずれかの配列の末端に達したときに、停止される。ＢＬＡＳＴアルゴリズムパラメーターＷ、Ｔ、及びＸは、アライメントの感度及び速度を決定する。ＢＬＡＳＴプログラムはワードの長さ（Ｗ）のデフォルト値として１１を使用し、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリックス（Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ＆ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：１０９１５（１９８９）を参照）アライメント（Ｂ）は５０、期待値（Ｅ）は１０、Ｍ’は５、Ｎ’は−４を使用し、両鎖の比較を行う。

【0265】

ＢＬＡＳＴアルゴリズムは次に、２つの配列の間の類似性を統計学的に解析する（例えば、Ｋａｒｌｉｎ ＆ Ａｌｔｓｃｈｕｌ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：５８７３〜５７８７（１９９３）を参照）。ＢＬＡＳＴアルゴリズムにより提供される類似性の１つの測定は、最小和確率（Ｐ（Ｎ））であり、これにより２つのヌクレオチド間又はアミノ酸配列間の一致が偶然に起こる確率の指標が得られる。例えば、試験アミノ酸配列をプロテアーゼアミノ酸配列と比較して最小和確率が約０．１未満、より好ましくは約０．０１未満、最も好ましくは約０．００１未満である場合、アミノ酸配列はプロテアーゼに類似すると見なされる。

【0266】

配列同一性パーセントに対する疑問が生じた場合、デフォルトパラメーターでＣＬＵＳＴＡＬ Ｗアルゴリズムを使用したアライメントが適用される。Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９４）核酸Ｒｅｓ．２２：４６７３〜４６８０を参照のこと。ＣＬＵＳＴＡＬ Ｗアルゴリズムのデフォルトパラメーターは下記の通りである：

【0267】

【表2】

【0268】

ＩＩ．分子生物学
本発明の実施形態は、所望の宿主細胞（例えば糸状菌）で機能するプロモーターの制御下で、グリコシルヒドロラーゼをエンコードする核酸由来の、望ましいグリコシルヒドロラーゼ酵素（又はグリコシルヒドロラーゼ酵素の組み合わせ）の発現を提供する。よって、本発明は、遺伝子組換え分野の数多くの常用技法に依存している。好適な遺伝子組換え方法の例を開示する基本的なテキストが上記に記載されている。

【0269】

親核酸／ポリペプチドに突然変異を導入し得る当該技術分野において周知の任意の方法が、本発明により想到される。

【0270】

本発明は、変異体ＧＨ６１酵素（例えばＧＨ６１Ａ酵素）の発現、精製及び／又は単離に関する。これらの酵素は、当該技術分野において周知の、ＧＨ６１酵素をエンコードする数多くのｇｈ６１遺伝子のうちの任意のものを利用する組換え方法により調製することができ、これには、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のＧＨ６１Ａなど、配列番号２〜１１、１３、１４、及び１６のＧＨ６１Ａ／ＧＨ６１酵素が含まれる。突然変異を導入する任意の従来方法を採用することができ、これには部位特異的突然変異誘発が含まれる。上述のように、突然変異（又は変化）には、発現したＧＨ６１変異体における１つ又は２つ以上のアミノ酸変化に対応する、置換、付加、欠失、又はトランケーションが含まれる。ここでも、ＤＮＡレベルでの発現タンパク質におけるアミノ酸変化を組み込む部位特異的突然変異誘発及びその他の方法は、例えばＧｒｅｅｎ ａｎｄ Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ｅｔ ａｌ．２０１２及びＡｕｓｕｂｅｌ、ｅｔ ａｌ．などの無数の参照文献に見出すことができる。

【0271】

親ＧＨ６１のアミノ酸配列変異体をエンコードするＤＮＡは、当該技術分野において周知のさまざまな方法により調製される。これらの方法には、親ＧＨ６１Ａ酵素をエンコードする予め調製されたＤＮＡの、部位特異的（又はオリゴヌクレオチド媒介）突然変異誘発、ＰＣＲ突然変異誘発、及びカセット突然変異誘発による調製が挙げられるが、これらに限定されない。

【0272】

部位特異的突然変異誘発は、置換変異体を調製する際に採用できる一方法である。この技法は当該技術分野において周知である（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１３：４４３１〜４４４３（１９８５）及びＫｕｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：４８８（１９８７）を参照）。端的に言うと、ＤＮＡの部位特異的突然変異誘発の実施において、開始ＤＮＡは、最初に、望ましい突然変異をエンコードするオリゴヌクレオチドのハイブリダイズによって、そのような開始ＤＮＡの単鎖に改変される。ハイブリダイゼーションの後、ＤＮＡポリメラーゼを使用して、ハイブリダイズされたオリゴヌクレオチドをプライマーとして使用し、かつ開始ＤＮＡの単鎖をテンプレートとして使用して、第２鎖全体が合成される。このように、望ましい突然変異をエンコードするオリゴヌクレオチドが、結果として得られる二本鎖ＤＮＡに組み込まれる。

【0273】

ＰＣＲ突然変異誘発も、親ＧＨ６１のアミノ酸配列変異体を作るのに好適である。Ｈｉｇｕｃｈｉ、ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、ｐｐ．１７７〜１８３（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９０）、及びＶａｌｌｅｔｔｅ ｅｔ ａｌ．、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７：７２３〜７３３（１９８９）を参照のこと。端的に言うと、少量のテンプレートＤＮＡをＰＣＲの出発材料として使用するとき、テンプレートＤＮＡの対応する領域から生じる、わずかに配列が異なるプライマーを使用して、比較的大量の特定のＤＮＡフラグメントを産生することができ、これは、プライマーがテンプレートと異なる位置でのみ、テンプレート配列から異なっている。

【0274】

変異体を調製するための別の方法であるカセット突然変異誘発は、Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．、Ｇｅｎｅ ３４：３１５〜３２３（１９８５）により記述される技法に基づいている。出発材料は、突然変異させる出発ポリペプチドＤＮＡを含むプラスミド（又はその他のベクター）である。突然変異させる出発ＤＮＡ中のコドンが識別される。識別された突然変異部位の各側に、固有の制限エンドヌクレアーゼ部位が存在するはずである。そのような制限部位が存在しない場合、上述のオリゴヌクレオチド媒介突然変異誘発方法を使用して生成することができ、これを出発ポリペプチドＤＮＡの適切な位置に導入することができる。プラスミドＤＮＡがこれらの部位で切断され、直鎖にされる。制限部位間のＤＮＡ配列をエンコードする一方で望ましい突然変異を含む二本鎖オリゴヌクレオチドは、標準手順を使用して合成することができ、オリゴヌクレオチドの二本鎖は別々に合成してから、標準技法を使って一緒にハイブリダイズすることができる。この二本鎖オリゴヌクレオチドは、カセットと呼ばれる。このカセットは、直鎖になったプラスミドの末端と適合する５’末端と３’末端を有するよう設計され、これにより、プラスミドに直接結合させることができる。このプラスミドがこれで、突然変異ＤＮＡ配列を含むことになる。

【0275】

あるいは、又はこれに加えて、望ましいＧＨ６１変異体の望ましいアミノ酸配列を決定することができ、そのようなＧＨ６１変異体をエンコードする核酸配列が合成により生成される。

【0276】

そのようにして調製された望ましいＧＨ６１は、しばしば意図される用途に応じて、更なる修飾の対象になり得る。そのような修飾には、アミノ酸配列の更なる改変、異種ポリペプチドへの融合、及び／又は共有結合修飾が含まれ得る。

【0277】

ＩＩＩ．変異体ＧＨ６１ポリペプチド及びこれをエンコードする核酸
一態様において、変異体ＧＨ６１酵素が提供される。特定の実施形態において、変異体ＧＨ６１酵素は、本明細書に示すように、親ＧＨ６１酵素に関して１つ又は２つ以上の突然変異を有し、更に、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３）の成熟形態と少なくとも６０％（すなわち、６０％以上であるが１００％未満）のアミノ酸配列同一性を有し、これには、配列番号３との少なくとも７０％、７５％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、及び最高９９．６％のアミノ酸配列同一性が含まれる。特定の実施形態において、親ＧＨ６１は真菌ＧＨ６１Ａ（上記で定義）である。更に、変異体ＧＨ６１酵素はセルラーゼ強化活性を有し、特定の実施形態において、この変異体ＧＨ６１は、（本明細書に詳述されているように）親ＧＨ６１に比べて改善された特性を有する。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａの野生型の完全長形態のアミノ酸配列を図１（配列番号２）に示す。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａの触媒ドメイン及び炭水化物結合ドメインと、数多くの他のグリコシルヒドロラーゼとの配列アライメントを、それぞれ図２及び図３に示す。

【0278】

特定の実施形態において、変異体ＧＨ６１酵素は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）（配列番号３）由来のＧＨ６１Ａの成熟形態において、１つ又は２つ以上のアミノ酸位置でのアミノ酸突然変異を含む。本発明の態様による特定の親ＧＨ６１酵素は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来の野生型ＧＨ６１Ａと同じアミノ酸を有していない可能性があるため、上記の残基に対応するアミノ酸位置（例えばアミノ酸位置Ｗ１３）は、位置番号のみにより（例えば、表４に示されているようにアミノ酸位置１３）、又は接頭辞「Ｘ」（例えば、アミノ酸位置Ｘ１３）を付けて指定することができる。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のＧＨ６１Ａにおいて特定にアミノ酸残基に対応するアミノ酸位置を指定するこれら３つの方法はすべて互換可能であることに注意されたい。場合によっては、「位置」という語も省略されることがある（例えば、アミノ酸１３、アミノ酸Ｗ１３、又はアミノ酸Ｘ１３）。

【0279】

ＧＨ６１変異体のアミノ酸配列は、親アミノ酸配列の１つ又は２つ以上のアミノ酸を置換、欠失又は挿入することによって、親ＧＨ６１のアミノ酸配列から異なるものになっている。ＧＨ６１変異体の残基（アミノ酸）は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａの特定の残基又はその残基の一部と、相同（すなわち、一次構造又は三次構造のいずれかの位置に対応）であるか、又は機能的に類似（すなわち、化学的又は構造的に組み合わせ、反応又は相互作用する同じ又は類似の機能を有する）である場合、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａの残基に同等である。本明細書で使用されるとき、番号付けは、図１に示されている成熟ＧＨ６１Ａアミノ酸配列の番号に対応している。

【0280】

相同性を判定するためのアミノ酸配列のアライメントは、「配列比較アルゴリズム」を使用することによって判定することができる。比較のための最適な配列アライメントは、例えば、Ｓｍｉｔｈ ＆ Ｗａｔｅｒｍａｎ、Ａｄｖ．Ａｐｐｌ．Ｍａｔｈ．２：４８２（１９８１）の局所的相同性アルゴリズムによって、Ｎｅｅｄｌｅｍａｎ ＆ Ｗｕｎｓｃｈ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３（１９７０）の相同性アライメントアルゴリズムによって、Ｐｅａｒｓｏｎ ＆ Ｌｉｐｍａｎ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：２４４４（１９８８）の類似性検索方法によって、これらのアルゴリズムのコンピューター実装によって（Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ（５７５ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ）によるＷｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅに含まれるＷＩＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、及びＴＦＡＳＴＡ）によって、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ（Ｍｏｎｔｒｅａｌ Ｃａｎａｄａ）による視認検査若しくはＭＯＥによって、実施することができる。上記の定義セクションに提供されている「配列同一性パーセント」の説明も参照のこと。

【0281】

特定の実施形態において、変異体ＧＨ６１酵素の突然変異は、表４に示すアミノ酸置換（実施例３を参照）であり、かつ／又はＳＥＬコホート（１、２、３、及び野生型）、コンビナトリアルコホート（１〜１１）、又はデコンボリューションコホート（１〜４）のいずれかに存在し、置換部位は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）（配列番号３）のＧＨ６１Ａの成熟形態に対応する。表４に示す置換及び上記のコホートのすべての可能な組み合わせが、本発明の実施形態で想到され、これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
１．Ｄ１、Ｈ２、Ｓ３、Ｉ４、Ｎ５、Ｄ６、Ｉ７、Ｖ８、Ｉ９、Ｎ１０、Ｖ１２、Ｗ１３、Ｑ１５、Ａ１６、Ｐ１９、Ｔ２０、Ｔ２１、Ｆ２２、Ｐ２３、Ｙ２４、Ｅ２５、Ｓ２６、Ｎ２７、Ｐ２８、Ｐ２９、Ｖ３２、Ｇ３３、Ｔ３５、Ａ３６、Ａ３７、Ｄ３８、Ｌ３９、Ｎ４１、Ｆ４３、Ｖ４４、Ｄ４７、Ａ４８、Ｙ４９、Ｑ５０、Ｎ５１、Ｐ５２、Ｉ５４、Ｋ５８、Ｎ５９、Ａ６０、Ｔ６１、Ｎ６２、Ｋ６４、Ｓ６８、Ｖ６９、Ｋ７０、Ａ７１、Ｌ７６、Ｖ８０、Ｐ８３、Ｐ８９、Ｉ９０、Ｖ９１、Ｎ９６、Ｎ９８、Ｔ１０３、Ｖ１０４、Ｄ１０５、Ｋ１０６、Ｔ１０７、Ｔ１０８、Ｅ１１０、Ｆ１１２、Ｋ１１３、Ｉ１１４、Ｇ１１６、Ｖ１１７、Ｌ１１９、Ｌ１２０、Ｓ１２１、Ｇ１２２、Ｇ１２３、Ｄ１２４、Ｐ１２５、Ｇ１２６、Ｔ１２７、Ａ１２９、Ｖ１３２、Ｓ１３５、Ｖ１４１、Ｉ１４４、Ｐ１４５、Ｄ１４６、Ｎ１４７、Ａ１４９、Ｇ１５１、Ｙ１５３、Ｖ１５４、Ｅ１５８、Ｉ１６０、Ａ１６１、Ｈ１６３、Ｓ１６４、Ｇ１６６、Ｃ１６７、Ａ１６８、Ａ１７１、Ｎ１７３、Ｐ１７５、Ｉ１８０、Ａ１８１、Ｓ１８３、Ｓ１８５、Ｓ１８７、Ｌ１８８、Ｑ１８９、Ｓ１９１、Ｌ１９４、Ｇ１９５、Ｔ１９６、Ｄ１９７、Ａ２０１、Ｔ２０２、Ｐ２０４、Ｖ２０６、Ｌ２０７、Ｉ２０８、Ｎ２０９、Ｙ２１１、Ｔ２１２、Ｓ２１３、Ｐ２１４、Ｎ２１６、Ｙ２１７、Ｉ２１８、Ｉ２１９、Ｐ２２２、Ｔ２２３、Ｖ２２４、Ｓ２２６、Ｔ２３０、Ｓ２３１、Ｖ２３２、Ａ２３３、Ｇ２３５、Ｔ２８７、Ｌ２８８、Ｔ２８９、Ｌ２９０、Ｙ２９１、Ｇ２９２、Ｑ２９３、Ｃ２９４、Ｇ２９５、Ｇ２９６、Ｓ２９７、Ｇ２９８、Ｙ２９９、Ｇ３０１、Ｐ３０２、Ｔ３０３、Ｒ３０４、Ｃ３０５、Ａ３０６、Ｐ３０７、Ｐ３０８、Ａ３０９、Ｔ３１０、Ｃ３１１、Ｓ３１２、Ｔ３１３、Ｎ３１５、Ｐ３１６、Ｙ３１７、Ｙ３１８、Ａ３１９、Ｑ３２０、Ｃ３２１、Ｌ３２２、及びＮ３２３からなる群から選択される位置に少なくとも１つのアミノ酸置換を有する、ＧＨ６１変異体。
２．Ｄ１Ｌ置換を有する、項目１に記載のＧＨ６１変異体。
３．Ｄ１Ｐ置換を有する、項目１に記載のＧＨ６１変異体。
４．Ｄ１Ｓ置換を有する、項目１に記載のＧＨ６１変異体。
５．Ｈ２Ａ置換を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６．Ｈ２Ｄ置換を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７．Ｈ２Ｑ置換を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８．Ｈ２Ｒ置換を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９．Ｈ２Ｓ置換を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０．Ｓ３Ｆ置換を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１．Ｓ３Ｌ置換を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２．Ｓ３Ｎ置換を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３．Ｓ３Ｑ置換を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４．Ｓ３Ｔ置換を有する、項目１〜９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５．Ｉ４Ｔ置換を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６．Ｉ４Ｖ置換を有する、項目１〜１４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７．Ｎ５Ａ置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８．Ｎ５Ｄ置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９．Ｎ５Ｅ置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０．Ｎ５Ｇ置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１．Ｎ５Ｒ置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２．Ｎ５Ｓ置換を有する、項目１〜１６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３．Ｄ６Ｓ置換を有する、項目１〜２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４．Ｉ７Ｌ置換を有する、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５．Ｉ７Ｍ置換を有する、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６．Ｉ７Ｖ置換を有する、項目１〜２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７．Ｖ８Ｉ置換を有する、項目１〜２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８．Ｉ９Ａ置換を有する、項目１〜２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９．Ｉ９Ｖ置換を有する、項目１〜２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０．Ｎ１０Ｄ置換を有する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１．Ｎ１０Ｒ置換を有する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２．Ｖ１２Ｍ置換を有する、項目１〜３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３．Ｖ１２Ｔ置換を有する、項目１〜３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４．Ｗ１３Ａ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５．Ｗ１３Ｅ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６．Ｗ１３Ｆ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７．Ｗ１３Ｇ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８．Ｗ１３Ｉ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９．Ｗ１３Ｋ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０．Ｗ１３Ｌ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１．Ｗ１３Ｍ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２．Ｗ１３Ｎ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３．Ｗ１３Ｑ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４．Ｗ１３Ｒ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５．Ｗ１３Ｔ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６．Ｗ１３Ｖ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７．Ｗ１３Ｙ置換を有する、項目１〜３３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８．Ｑ１５Ｄ置換を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９．Ｑ１５Ｈ置換を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０．Ｑ１５Ｋ置換を有する、項目１〜４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１．Ａ１６Ｎ置換を有する、項目１〜５０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２．Ｐ１９Ｅ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３．Ｐ１９Ｆ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４．Ｐ１９Ｈ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５．Ｐ１９Ｋ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６．Ｐ１９Ｍ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７．Ｐ１９Ｑ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８．Ｐ１９Ｔ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９．Ｐ１９Ｗ置換を有する、項目１〜５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０．Ｔ２０Ａ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１．Ｔ２０Ｇ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２．Ｔ２０Ｋ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３．Ｔ２０Ｍ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４．Ｔ２０Ｎ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５．Ｔ２０Ｐ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６．Ｔ２０Ｒ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７．Ｔ２０Ｙ置換を有する、項目１〜５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８．Ｔ２１Ｉ置換を有する、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９．Ｔ２１Ｋ置換を有する、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０．Ｔ２１Ｍ置換を有する、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１．Ｔ２１Ｓ置換を有する、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２．Ｆ２２Ａ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３．Ｆ２２Ｄ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４．Ｆ２２Ｇ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５．Ｆ２２Ｉ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６．Ｆ２２Ｋ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７．Ｆ２２Ｌ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８．Ｆ２２Ｒ置換を有する、項目１〜７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７９．Ｐ２３Ｇ置換を有する、項目１〜７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８０．Ｙ２４Ａ置換を有する、項目１〜７９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８１．Ｙ２４Ｓ置換を有する、項目１〜７９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８２．Ｙ２４Ｔ置換を有する、項目１〜７９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８３．Ｅ２５Ｌ置換を有する、項目１〜８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８４．Ｅ２５Ｍ置換を有する、項目１〜８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８５．Ｅ２５Ｎ置換を有する、項目１〜８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８６．Ｅ２５Ｑ置換を有する、項目１〜８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８７．Ｓ２６Ｍ置換を有する、項目１〜８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８８．Ｓ２６Ｐ置換を有する、項目１〜８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
８９．Ｓ２６Ｔ置換を有する、項目１〜８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９０．Ｎ２７Ｅ置換を有する、項目１〜８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９１．Ｎ２７Ｅ置換を有する、項目１〜８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９２．Ｎ２７Ｈ置換を有する、項目１〜８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９３．Ｐ２８Ａ置換を有する、項目１〜９２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９４．Ｐ２８Ｋ置換を有する、項目１〜９２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９５．Ｐ２８Ｍ置換を有する、項目１〜９２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９６．Ｐ２８Ｓ置換を有する、項目１〜９２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９７．Ｐ２８Ｖ置換を有する、項目１〜９２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９８．Ｐ２９Ｃ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
９９．Ｐ２９Ｄ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１００．Ｐ２９Ｅ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０１．Ｐ２９Ｆ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０２．Ｐ２９Ｇ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０３．Ｐ２９Ｋ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０４．Ｐ２９Ｍ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０５．Ｐ２９Ｒ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０６．Ｐ２９Ｓ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０７．Ｐ２９Ｔ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０８．Ｐ２９Ｙ置換を有する、項目１〜９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１０９．Ｖ３２Ａ置換を有する、項目１〜１０８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１０．Ｖ３２Ｐ置換を有する、項目１〜１０８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１１．Ｇ３３Ａ置換を有する、項目１〜１１０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１２．Ｇ３３Ｑ置換を有する、項目１〜１１０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１３．Ｇ３３Ｓ置換を有する、項目１〜１１０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１４．Ｔ３５Ａ置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１５．Ｔ３５Ｄ置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１６．Ｔ３５Ｅ置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１７．Ｔ３５Ｋ置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１８．Ｔ３５Ｎ置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１１９．Ｔ３５Ｓ置換を有する、項目１〜１１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２０．Ａ３６Ｉ置換を有する、項目１〜１１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２１．Ａ３６Ｎ置換を有する、項目１〜１１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２２．Ａ３６Ｓ置換を有する、項目１〜１１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２３．Ａ３６Ｔ置換を有する、項目１〜１１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２４．Ａ３６Ｙ置換を有する、項目１〜１１９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２５．Ａ３７Ｄ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２６．Ａ３７Ｅ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２７．Ａ３７Ｆ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２８．Ａ３７Ｋ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１２９．Ａ３７Ｌ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３０．Ａ３７Ｑ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３１．Ａ３７Ｓ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３２．Ａ３７Ｗ置換を有する、項目１〜１２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３３．Ｄ３８Ｅ置換を有する、項目１〜１３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３４．Ｄ３８Ｎ置換を有する、項目１〜１３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３５．Ｌ３９Ａ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３６．Ｌ３９Ｄ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３７．Ｌ３９Ｅ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３８．Ｌ３９Ｆ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１３９．Ｌ３９Ｉ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４０．Ｌ３９Ｍ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４１．Ｌ３９Ｎ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４２．Ｌ３９Ｐ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４３．Ｌ３９Ｑ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４４．Ｌ３９Ｓ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４５．Ｌ３９Ｔ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４６．Ｌ３９Ｖ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４７．Ｌ３９Ｙ置換を有する、項目１〜１３４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４８．Ｎ４１Ｄ置換を有する、項目１〜１４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１４９．Ｎ４１Ｅ置換を有する、項目１〜１４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５０．Ｎ４１Ｌ置換を有する、項目１〜１４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５１．Ｎ４１Ｍ置換を有する、項目１〜１４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５２．Ｆ４３Ｙ置換を有する、項目１〜１５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５３．Ｖ４４Ｉ置換を有する、項目１〜１５２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５４．Ｄ４７Ａ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５５．Ｄ４７Ｈ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５６．Ｄ４７Ｋ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５７．Ｄ４７Ｐ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５８．Ｄ４７Ｒ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１５９．Ｄ４７Ｔ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６０．Ｄ４７Ｗ置換を有する、項目１〜１５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６１．Ａ４８Ｃ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６２．Ａ４８Ｅ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６３．Ａ４８Ｇ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６４．Ａ４８Ｈ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６５．Ａ４８Ｉ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６６．Ａ４８Ｋ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６７．Ａ４８Ｌ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６８．Ａ４８Ｎ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１６９．Ａ４８Ｑ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７０．Ａ４８Ｓ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７１．Ａ４８Ｔ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７２．Ａ４８Ｗ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７３．Ａ４８Ｙ置換を有する、項目１〜１６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７４．Ｙ４９Ｗ置換を有する、項目１〜１７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７５．Ｑ５０Ａ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７６．Ｑ５０Ｄ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７７．Ｑ５０Ｅ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７８．Ｑ５０Ｇ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１７９．Ｑ５０Ｋ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８０．Ｑ５０Ｔ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８１．Ｑ５０Ｙ置換を有する、項目１〜１７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８２．Ｎ５１Ｅ置換を有する、項目１〜１８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８３．Ｎ５１Ｈ置換を有する、項目１〜１８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８４．Ｎ５１Ｋ置換を有する、項目１〜１８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８５．Ｎ５１Ｌ置換を有する、項目１〜１８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８６．Ｎ５１Ｓ置換を有する、項目１〜１８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８７．Ｎ５１Ｔ置換を有する、項目１〜１８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８８．Ｐ５２Ａ置換を有する、項目１〜１８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１８９．Ｐ５２Ｆ置換を有する、項目１〜１８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９０．Ｐ５２Ｈ置換を有する、項目１〜１８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９１．Ｐ５２Ｎ置換を有する、項目１〜１８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９２．Ｉ５４Ｅ置換を有する、項目１〜１９１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９３．Ｉ５４Ｑ置換を有する、項目１〜１９１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９４．Ｋ５８Ｉ置換を有する、項目１〜１９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９５．Ｋ５８Ｒ置換を有する、項目１〜１９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９６．Ｋ５８Ｖ置換を有する、項目１〜１９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９７．Ｎ５９Ｅ置換を有する、項目１〜１９６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９８．Ｎ５９Ｇ置換を有する、項目１〜１９６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
１９９．Ｎ５９Ｑ置換を有する、項目１〜１９６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２００．Ｎ５９Ｓ置換を有する、項目１〜１９６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０１．Ａ６０Ｇ置換を有する、項目１〜２００のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０２．Ｔ６１Ａ置換を有する、項目１〜２０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０３．Ｔ６１Ｄ置換を有する、項目１〜２０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０４．Ｔ６１Ｑ置換を有する、項目１〜２０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０５．Ｔ６１Ｒ置換を有する、項目１〜２０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０６．Ｔ６１Ｓ置換を有する、項目１〜２０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０７．Ｎ６２Ｃ置換を有する、項目１〜２０６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０８．Ｎ６２Ｈ置換を有する、項目１〜２０６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２０９．Ｎ６２Ｐ置換を有する、項目１〜２０６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１０．Ｋ６４Ａ置換を有する、項目１〜２０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１１．Ｋ６４Ｌ置換を有する、項目１〜２０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１２．Ｋ６４Ｑ置換を有する、項目１〜２０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１３．Ｓ６８Ｅ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１４．Ｓ６８Ｉ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１５．Ｓ６８Ｌ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１６．Ｓ６８Ｍ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１７．Ｓ６８Ｎ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１８．Ｓ６８Ｔ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２１９．Ｓ６８Ｖ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２０．Ｓ６８Ｙ置換を有する、項目１〜２１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２１．Ｖ６９Ｙ置換を有する、項目１〜２２０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２２．Ｋ７０Ａ置換を有する、項目１〜２２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２３．Ｋ７０Ｅ置換を有する、項目１〜２２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２４．Ｋ７０Ｌ置換を有する、項目１〜２２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２５．Ｋ７０Ｎ置換を有する、項目１〜２２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２６．Ｋ７０Ｒ置換を有する、項目１〜２２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２７．Ｋ７０Ｓ置換を有する、項目１〜２２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２８．Ａ７１Ｐ置換を有する、項目１〜２２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２２９．Ａ７１Ｙ置換を有する、項目１〜２２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３０．Ｌ７６Ｄ置換を有する、項目１〜２２９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３１．Ｌ７６Ｅ置換を有する、項目１〜２２９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３２．Ｖ８０Ａ置換を有する、項目１〜２３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３３．Ｖ８０Ｅ置換を有する、項目１〜２３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３４．Ｖ８０Ｌ置換を有する、項目１〜２３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３５．Ｖ８０Ｍ置換を有する、項目１〜２３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３６．Ｖ８０Ｔ置換を有する、項目１〜２３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３７．Ｐ８３Ｋ置換を有する、項目１〜２３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３８．Ｐ８９Ｌ置換を有する、項目１〜２３７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２３９．Ｐ８９Ｓ置換を有する、項目１〜２３７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４０．Ｐ８９Ｔ置換を有する、項目１〜２３７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４１．Ｐ８９Ｖ置換を有する、項目１〜２３７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４２．Ｉ９０Ｖ置換を有する、項目１〜２４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４３．Ｖ９１Ｉ置換を有する、項目１〜２４２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４４．Ｖ９１Ｌ置換を有する、項目１〜２４２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４５．Ｎ９６Ａ置換を有する、項目１〜２４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４６．Ｎ９６Ｄ置換を有する、項目１〜２４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４７．Ｎ９６Ｈ置換を有する、項目１〜２４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４８．Ｎ９６Ｓ置換を有する、項目１〜２４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２４９．Ｎ９８Ｈ置換を有する、項目１〜２４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５０．Ｔ１０３Ａ置換を有する、項目１〜２４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５１．Ｔ１０３Ｅ置換を有する、項目１〜２４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５２．Ｖ１０４Ａ置換を有する、項目１〜２５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５３．Ｖ１０４Ｋ置換を有する、項目１〜２５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５４．Ｄ１０５Ｓ置換を有する、項目１〜２５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５５．Ｋ１０６Ｃ置換を有する、項目１〜２５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５６．Ｋ１０６Ｅ置換を有する、項目１〜２５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５７．Ｋ１０６Ｆ置換を有する、項目１〜２５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５８．Ｋ１０６Ｌ置換を有する、項目１〜２５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２５９．Ｋ１０６Ｒ置換を有する、項目１〜２５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６０．Ｔ１０７Ａ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６１．Ｔ１０７Ｃ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６２．Ｔ１０７Ｄ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６３．Ｔ１０７Ｅ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６４．Ｔ１０７Ｆ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６５．Ｔ１０７Ｇ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６６．Ｔ１０７Ｋ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６７．Ｔ１０７Ｍ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６８．Ｔ１０７Ｎ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２６９．Ｔ１０７Ｑ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７０．Ｔ１０７Ｒ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７１．Ｔ１０７Ｓ置換を有する、項目１〜２５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７２．Ｔ１０８Ａ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７３．Ｔ１０８Ｃ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７４．Ｔ１０８Ｄ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７５．Ｔ１０８Ｅ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７６．Ｔ１０８Ｋ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７７．Ｔ１０８Ｌ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７８．Ｔ１０８Ｑ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２７９．Ｔ１０８Ｒ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８０．Ｔ１０８Ｓ置換を有する、項目１〜２７１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８１．Ｅ１１０Ｋ置換を有する、項目１〜２８０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８２．Ｅ１１０Ｌ置換を有する、項目１〜２８０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８３．Ｅ１１０Ｍ置換を有する、項目１〜２８０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８４．Ｆ１１２Ｗ置換を有する、項目１〜２８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８５．Ｋ１１３Ｐ置換を有する、項目１〜２８４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８６．Ｉ１１４Ｆ置換を有する、項目１〜２８５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８７．Ｇ１１６Ｈ置換を有する、項目１〜２８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８８．Ｇ１１６Ｑ置換を有する、項目１〜２８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２８９．Ｇ１１６Ｓ置換を有する、項目１〜２８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９０．Ｖ１１７Ａ置換を有する、項目１〜２８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９１．Ｖ１１７Ｉ置換を有する、項目１〜２８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９２．Ｌ１１９Ｎ置換を有する、項目１〜２９１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９３．Ｌ１１９Ｔ置換を有する、項目１〜２９１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９４．Ｌ１２０Ｉ置換を有する、項目１〜２９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９５．Ｌ１２０Ｓ置換を有する、項目１〜２９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９６．Ｌ１２０Ｔ置換を有する、項目１〜２９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９７．Ｌ１２０Ｖ置換を有する、項目１〜２９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９８．Ｓ１２１Ｃ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
２９９．Ｓ１２１Ｄ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３００．Ｓ１２１Ｅ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０１．Ｓ１２１Ｆ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０２．Ｓ１２１Ｇ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０３．Ｓ１２１Ｋ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０４．Ｓ１２１Ｌ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０５．Ｓ１２１Ｍ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０６．Ｓ１２１Ｎ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０７．Ｓ１２１Ｔ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０８．Ｓ１２１Ｖ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３０９．Ｓ１２１Ｙ置換を有する、項目１〜２９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１０．Ｇ１２２Ａ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１１．Ｇ１２２Ｅ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１２．Ｇ１２２Ｆ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１３．Ｇ１２２Ｌ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１４．Ｇ１２２Ｍ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１５．Ｇ１２２Ｎ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１６．Ｇ１２２Ｓ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１７．Ｇ１２２Ｔ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１８．Ｇ１２２Ｖ置換を有する、項目１〜３０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３１９．Ｇ１２３Ｅ置換を有する、項目１〜３１８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２０．Ｇ１２３Ｑ置換を有する、項目１〜３１８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２１．Ｇ１２３Ｒ置換を有する、項目１〜３１８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２２．Ｄ１２４Ｎ置換を有する、項目１〜３２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２３．Ｄ１２４Ｓ置換を有する、項目１〜３２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２４．Ｐ１２５Ｄ置換を有する、項目１〜３２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２５．Ｇ１２６Ｍ置換を有する、項目１〜３２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２６．Ｇ１２６Ｑ置換を有する、項目１〜３２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２７．Ｔ１２７Ａ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２８．Ｔ１２７Ｅ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３２９．Ｔ１２７Ｆ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３０．Ｔ１２７Ｉ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３１．Ｔ１２７Ｌ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３２．Ｔ１２７Ｍ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３３．Ｔ１２７Ｖ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３４．Ｔ１２７Ｗ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３５．Ｔ１２７Ｙ置換を有する、項目１〜３２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３６．Ａ１２９Ｎ置換を有する、項目１〜３３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３７．Ｖ１３２Ｄ置換を有する、項目１〜３３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３８．Ｖ１３２Ｅ置換を有する、項目１〜３３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３３９．Ｖ１３２Ｌ置換を有する、項目１〜３３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４０．Ｖ１３２Ｍ置換を有する、項目１〜３３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４１．Ｖ１３２Ｒ置換を有する、項目１〜３３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４２．Ｓ１３５Ａ置換を有する、項目１〜３４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４３．Ｓ１３５Ｅ置換を有する、項目１〜３４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４４．Ｓ１３５Ｇ置換を有する、項目１〜３４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４５．Ｓ１３５Ｈ置換を有する、項目１〜３４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４６．Ｓ１３５Ｍ置換を有する、項目１〜３４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４７．Ｓ１３５Ｎ置換を有する、項目１〜３４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４８．Ｖ１４１Ｒ置換を有する、項目１〜３４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３４９．Ｖ１４１Ｔ置換を有する、項目１〜３４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５０．Ｖ１４２Ｓ置換を有する、項目１〜３４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５１．Ｉ１４４Ｙ置換を有する、項目１〜３５０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５２．Ｐ１４５Ｄ置換を有する、項目１〜３５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５３．Ｐ１４５Ｆ置換を有する、項目１〜３５１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５４．Ｄ１４６Ｅ置換を有する、項目１〜３５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５５．Ｎ１４７Ｅ置換を有する、項目１〜３５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５６．Ｎ１４７Ｍ置換を有する、項目１〜３５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５７．Ｎ１４７Ｓ置換を有する、項目１〜３５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５８．Ｎ１４７Ｔ置換を有する、項目１〜３５４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３５９．Ａ１４９Ｅ置換を有する、項目１〜３５８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６０．Ｇ１５１Ｄ置換を有する、項目１〜３５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６１．Ｇ１５１Ｐ置換を有する、項目１〜３５９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６２．Ｙ１５３Ａ置換を有する、項目１〜３６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６３．Ｖ１５４Ｄ置換を有する、項目１〜３６２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６４．Ｖ１５４Ｋ置換を有する、項目１〜３６２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６５．Ｅ１５８Ｇ置換を有する、項目１〜３６４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６６．Ｅ１５８Ｗ置換を有する、項目１〜３６４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６７．Ｉ１６０Ｆ置換を有する、項目１〜３６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６８．Ｉ１６０Ｍ置換を有する、項目１〜３６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３６９．Ａ１６１Ｅ置換を有する、項目１〜３６８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７０．Ａ１６１Ｇ置換を有する、項目１〜３６８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７１．Ａ１６１Ｌ置換を有する、項目１〜３６８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７２．Ａ１６１Ｓ置換を有する、項目１〜３６８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７３．Ｈ１６３Ａ置換を有する、項目１〜３７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７４．Ｈ１６３Ｉ置換を有する、項目１〜３７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７５．Ｈ１６３Ｑ置換を有する、項目１〜３７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７６．Ｈ１６３Ｙ置換を有する、項目１〜３７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７７．Ｓ１６４Ａ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７８．Ｓ１６４Ｄ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３７９．Ｓ１６４Ｅ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８０．Ｓ１６４Ｇ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８１．Ｓ１６４Ｋ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８２．Ｓ１６４Ｌ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８３．Ｓ１６４Ｍ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８４．Ｓ１６４Ｑ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８５．Ｓ１６４Ｒ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８６．Ｓ１６４Ｖ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８７．Ｓ１６４Ｙ置換を有する、項目１〜３７６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８８．Ｇ１６６Ａ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３８９．Ｇ１６６Ｄ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９０．Ｇ１６６Ｅ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９１．Ｇ１６６Ｆ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９２．Ｇ１６６Ｈ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９３．Ｇ１６６Ｋ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９４．Ｇ１６６Ｍ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９５．Ｇ１６６Ｎ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９６．Ｇ１６６Ｑ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９７．Ｇ１６６Ｓ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９８．Ｇ１６６Ｗ置換を有する、項目１〜３８７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
３９９．Ｃ１６７Ｒ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４００．Ｑ１６７Ａ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０１．Ｑ１６７Ｄ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０２．Ｑ１６７Ｅ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０３．Ｑ１６７Ｆ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０４．Ｑ１６７Ｇ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０５．Ｑ１６７Ｋ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０６．Ｑ１６７Ｌ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０７．Ｑ１６７Ｎ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０８．Ｑ１６７Ｖ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４０９．Ｑ１６７Ｙ置換を有する、項目１〜３９８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１０．Ａ１６８Ｄ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１１．Ａ１６８Ｅ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１２．Ａ１６８Ｆ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１３．Ａ１６８Ｉ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１４．Ａ１６８Ｋ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１５．Ａ１６８Ｌ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１６．Ａ１６８Ｍ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１７．Ａ１６８Ｎ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１８．Ａ１６８Ｐ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４１９．Ａ１６８Ｑ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２０．Ａ１６８Ｒ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２１．Ａ１６８Ｔ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２２．Ａ１６８Ｙ置換を有する、項目１〜４０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２３．Ａ１７１Ｅ置換を有する、項目１〜４２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２４．Ａ１７１Ｔ置換を有する、項目１〜４２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２５．Ｎ１７３Ｈ置換を有する、項目１〜４２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２６．Ｎ１７３Ｓ置換を有する、項目１〜４２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２７．Ｐ１７５Ｆ置換を有する、項目１〜４２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２８．Ｉ１８０Ｌ置換を有する、項目１〜４２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４２９．Ａ１８１Ｋ置換を有する、項目１〜４２８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３０．Ａ１８１Ｎ置換を有する、項目１〜４２８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３１．Ａ１８１Ｒ置換を有する、項目１〜４２８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３２．Ｓ１８３Ｅ置換を有する、項目１〜４３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３３．Ｓ１８３Ｋ置換を有する、項目１〜４３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３４．Ｓ１８３Ｎ置換を有する、項目１〜４３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３５．Ｓ１８３Ｒ置換を有する、項目１〜４３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３６．Ｓ１８３Ｔ置換を有する、項目１〜４３１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３７．Ｓ１８５Ｄ置換を有する、項目１〜４３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３８．Ｓ１８５Ｇ置換を有する、項目１〜４３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４３９．Ｓ１８５Ｈ置換を有する、項目１〜４３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４０．Ｓ１８５Ｋ置換を有する、項目１〜４３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４１．Ｓ１８５Ｔ置換を有する、項目１〜４３６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４２．Ｓ１８７Ａ置換を有する、項目１〜４４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４３．Ｓ１８７Ｄ置換を有する、項目１〜４４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４４．Ｓ１８７Ｅ置換を有する、項目１〜４４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４５．Ｓ１８７Ｈ置換を有する、項目１〜４４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４６．Ｓ１８７Ｋ置換を有する、項目１〜４４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４７．Ｓ１８７Ｐ置換を有する、項目１〜４４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４８．Ｌ１８８Ａ置換を有する、項目１〜４４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４４９．Ｌ１８８Ｄ置換を有する、項目１〜４４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５０．Ｑ１８９Ｄ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５１．Ｑ１８９Ｅ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５２．Ｑ１８９Ｇ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５３．Ｑ１８９Ｌ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５４．Ｑ１８９Ｍ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５５．Ｑ１８９Ｒ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５６．Ｑ１８９Ｔ置換を有する、項目１〜４４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５７．Ｓ１９１Ｄ置換を有する、項目１〜４５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５８．Ｓ１９１Ｒ置換を有する、項目１〜４５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４５９．Ｌ１９４Ｄ置換を有する、項目１〜４５８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６０．Ｌ１９４Ｍ置換を有する、項目１〜４５８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６１．Ｇ１９５Ａ置換を有する、項目１〜４６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６２．Ｇ１９５Ｅ置換を有する、項目１〜４６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６３．Ｇ１９５Ｓ置換を有する、項目１〜４６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６４．Ｔ１９６Ｈ置換を有する、項目１〜４６３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６５．Ｔ１９６Ｒ置換を有する、項目１〜４６３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６６．Ｔ１９６Ｙ置換を有する、項目１〜４６３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６７．Ｄ１９７Ａ置換を有する、項目１〜４６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６８．Ｄ１９７Ｅ置換を有する、項目１〜４６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４６９．Ｄ１９７Ｌ置換を有する、項目１〜４６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７０．Ｄ１９７Ｍ置換を有する、項目１〜４６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７１．Ｄ１９７Ｔ置換を有する、項目１〜４６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７２．Ｄ１９７Ｖ置換を有する、項目１〜４６６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７３．Ａ２０１Ｄ置換を有する、項目１〜４７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７４．Ａ２０１Ｅ置換を有する、項目１〜４７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７５．Ａ２０１Ｆ置換を有する、項目１〜４７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７６．Ａ２０１Ｋ置換を有する、項目１〜４７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７７．Ａ２０１Ｐ置換を有する、項目１〜４７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７８．Ａ２０１Ｑ置換を有する、項目１〜４７２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４７９．Ｔ２０２Ａ置換を有する、項目１〜４７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８０．Ｔ２０２Ｅ置換を有する、項目１〜４７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８１．Ｔ２０２Ｑ置換を有する、項目１〜４７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８２．Ｔ２０２Ｓ置換を有する、項目１〜４７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８３．Ｐ２０４Ａ置換を有する、項目１〜４８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８４．Ｖ２０６Ｉ置換を有する、項目１〜４８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８５．Ｌ２０７Ｆ置換を有する、項目１〜４８４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８６．Ｉ２０８Ｆ置換を有する、項目１〜４８５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８７．Ｉ２０８Ｌ置換を有する、項目１〜４８５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８８．Ｉ２０８Ｖ置換を有する、項目１〜４８５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４８９．Ｎ２０９Ｄ置換を有する、項目１〜４８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９０．Ｙ２１１Ａ置換を有する、項目１〜４８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９１．Ｔ２１２Ｄ置換を有する、項目１〜４９０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９２．Ｔ２１２Ｋ置換を有する、項目１〜４９０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９３．Ｔ２１２Ｒ置換を有する、項目１〜４９０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９４．Ｓ２１３Ｅ置換を有する、項目１〜４９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９５．Ｓ２１３Ｒ置換を有する、項目１〜４９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９６．Ｓ２１３Ｔ置換を有する、項目１〜４９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９７．Ｐ２１４Ｓ置換を有する、項目１〜４９６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９８．Ｎ２１６Ｄ置換を有する、項目１〜４９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
４９９．Ｎ２１６Ｉ置換を有する、項目１〜４９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５００．Ｎ２１６Ｋ置換を有する、項目１〜４９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０１．Ｎ２１６Ｐ置換を有する、項目１〜４９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０２．Ｎ２１６Ｑ置換を有する、項目１〜４９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０３．Ｎ２１６Ｔ置換を有する、項目１〜４９７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０４．Ｙ２１７Ｈ置換を有する、項目１〜５０３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０５．Ｉ２１８Ａ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０６．Ｉ２１８Ｄ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０７．Ｉ２１８Ｅ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０８．Ｉ２１８Ｋ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５０９．Ｉ２１８Ｍ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１０．Ｉ２１８Ｎ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１１．Ｉ２１８Ｐ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１２．Ｉ２１８Ｒ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１３．Ｉ２１８Ｓ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１４．Ｉ２１８Ｔ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１５．Ｉ２１８Ｖ置換を有する、項目１〜５０４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１６．Ｉ２１９Ａ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１７．Ｉ２１９Ｄ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１８．Ｉ２１９Ｌ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５１９．Ｉ２１９Ｍ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２０．Ｉ２１９Ｎ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２１．Ｉ２１９Ｐ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２２．Ｉ２１９Ｑ置換を有する、項目１〜５１５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２３．Ｐ２２２Ｄ置換を有する、項目１〜５２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２４．Ｐ２２２Ｇ置換を有する、項目１〜５２２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２５．Ｔ２２３Ｅ置換を有する、項目１〜５２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２６．Ｔ２２３Ｑ置換を有する、項目１〜５２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２７．Ｔ２２３Ｓ置換を有する、項目１〜５２４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２８．Ｖ２２４Ａ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５２９．Ｖ２２４Ｅ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３０．Ｖ２２４Ｉ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３１．Ｖ２２４Ｎ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３２．Ｖ２２４Ｐ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３３．Ｖ２２４Ｑ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３４．Ｖ２２４Ｓ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３５．Ｖ２２４Ｔ置換を有する、項目１〜５２７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３６．Ｓ２２６Ｄ置換を有する、項目１〜５３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３７．Ｓ２２６Ｇ置換を有する、項目１〜５３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３８．Ｓ２２６Ｋ置換を有する、項目１〜５３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５３９．Ｓ２２６Ｍ置換を有する、項目１〜５３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４０．Ｓ２２６Ｐ置換を有する、項目１〜５３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４１．Ｓ２２６Ｑ置換を有する、項目１〜５３５のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４２．Ｔ２３０Ｓ置換を有する、項目１〜５４１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４３．Ｓ２３１Ｃ置換を有する、項目１〜５４２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４４．Ｓ２３１Ｉ置換を有する、項目１〜５４２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４５．Ｖ２３２Ｆ置換を有する、項目１〜５４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４６．Ｖ２３２Ｙ置換を有する、項目１〜５４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４７．Ａ２３３Ｃ置換を有する、項目１〜５４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４８．Ａ２３３Ｆ置換を有する、項目１〜５４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５４９．Ａ２３３Ｓ置換を有する、項目１〜５４４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５０．Ｇ２３５Ａ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５１．Ｇ２３５Ｄ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５２．Ｇ２３５Ｆ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５３．Ｇ２３５Ｉ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５４．Ｇ２３５Ｋ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５５．Ｇ２３５Ｌ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５６．Ｇ２３５Ｍ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５７．Ｇ２３５Ｎ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５８．Ｇ２３５Ｑ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５５９．Ｇ２３５Ｓ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６０．Ｇ２３５Ｖ置換を有する、項目１〜５４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６１．Ｔ２８７Ａ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６２．Ｔ２８７Ｄ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６３．Ｔ２８７Ｆ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６４．Ｔ２８７Ｇ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６５．Ｔ２８７Ｈ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６６．Ｔ２８７Ｉ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６７．Ｔ２８７Ｓ置換を有する、項目１〜５６０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６８．Ｌ２８８Ａ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５６９．Ｌ２８８Ｃ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７０．Ｌ２８８Ｄ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７１．Ｌ２８８Ｅ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７２．Ｌ２８８Ｆ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７３．Ｌ２８８Ｇ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７４．Ｌ２８８Ｉ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７５．Ｌ２８８Ｋ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７６．Ｌ２８８Ｍ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７７．Ｌ２８８Ｎ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７８．Ｌ２８８Ｒ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５７９．Ｌ２８８Ｓ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８０．Ｌ２８８Ｔ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８１．Ｌ２８８Ｖ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８２．Ｌ２８８Ｗ置換を有する、項目１〜５６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８３．Ｔ２８９Ａ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８４．Ｔ２８９Ｄ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８５．Ｔ２８９Ｋ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８６．Ｔ２８９Ｌ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８７．Ｔ２８９Ｍ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８８．Ｔ２８９Ｒ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５８９．Ｔ２８９Ｓ置換を有する、項目１〜５８２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９０．Ｌ２９０Ａ置換を有する、項目１〜５８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９１．Ｌ２９０Ｋ置換を有する、項目１〜５８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９２．Ｌ２９０Ｍ置換を有する、項目１〜５８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９３．Ｌ２９０Ｔ置換を有する、項目１〜５８９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９４．Ｙ２９１Ａ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９５．Ｙ２９１Ｄ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９６．Ｙ２９１Ｅ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９７．Ｙ２９１Ｆ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９８．Ｙ２９１Ｇ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
５９９．Ｙ２９１Ｉ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６００．Ｙ２９１Ｋ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０１．Ｙ２９１Ｌ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０２．Ｙ２９１Ｍ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０３．Ｙ２９１Ｎ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０４．Ｙ２９１Ｒ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０５．Ｙ２９１Ｓ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０６．Ｙ２９１Ｖ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０７．Ｙ２９１Ｗ置換を有する、項目１〜５９３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０８．Ｇ２９２Ｄ置換を有する、項目１〜６０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６０９．Ｇ２９２Ｋ置換を有する、項目１〜６０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１０．Ｑ２９３Ｋ置換を有する、項目１〜６０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１１．Ｑ２９３Ｐ置換を有する、項目１〜６０９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１２．Ｃ２９４Ｓ置換を有する、項目１〜６１１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１３．Ｇ２９５Ａ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１４．Ｇ２９５Ｃ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１５．Ｇ２９５Ｄ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１６．Ｇ２９５Ｆ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１７．Ｇ２９５Ｈ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１８．Ｇ２９５Ｑ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６１９．Ｇ２９５Ｒ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２０．Ｇ２９５Ｔ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２１．Ｇ２９５Ｗ置換を有する、項目１〜６１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２２．Ｇ２９６Ａ置換を有する、項目１〜６２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２３．Ｇ２９６Ｍ置換を有する、項目１〜６２１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２４．Ｓ２９７Ｃ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２５．Ｓ２９７Ｄ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２６．Ｓ２９７Ｅ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２７．Ｓ２９７Ｅ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２８．Ｓ２９７Ｋ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６２９．Ｓ２９７Ｎ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３０．Ｓ２９７Ｑ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３１．Ｓ２９７Ｒ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３２．Ｓ２９７Ｔ置換を有する、項目１〜６２３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３３．Ｇ２９８Ａ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３４．Ｇ２９８Ｃ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３５．Ｇ２９８Ｈ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３６．Ｇ２９８Ｉ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３７．Ｇ２９８Ｋ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３８．Ｇ２９８Ｎ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６３９．Ｇ２９８Ｑ置換を有する、項目１〜６３２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４０．Ｙ２９９Ｆ置換を有する、項目１〜６３９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４１．Ｙ２９９Ｎ置換を有する、項目１〜６３９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４２．Ｙ２９９Ｐ置換を有する、項目１〜６３９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４３．Ｙ２９９Ｓ置換を有する、項目１〜６３９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４４．Ｇ３０１Ｄ置換を有する、項目１〜６４３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４５．Ｇ３０１Ｐ置換を有する、項目１〜６４３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４６．Ｇ３０１Ｓ置換を有する、項目１〜６４３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４７．Ｇ３０１Ｙ置換を有する、項目１〜６４３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４８．Ｐ３０２Ｆ置換を有する、項目１〜６４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６４９．Ｐ３０２Ｇ置換を有する、項目１〜６４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５０．Ｐ３０２Ｌ置換を有する、項目１〜６４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５１．Ｐ３０２Ｔ置換を有する、項目１〜６４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５２．Ｐ３０２Ｖ置換を有する、項目１〜６４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５３．Ｐ３０２Ｙ置換を有する、項目１〜６４７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５４．Ｔ３０３Ｇ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５５．Ｔ３０３Ｋ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５６．Ｔ３０３Ｍ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５７．Ｔ３０３Ｐ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５８．Ｔ３０３Ｒ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６５９．Ｔ３０３Ｓ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６０．Ｔ３０３Ｖ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６１．Ｔ３０３Ｙ置換を有する、項目１〜６５３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６２．Ｒ３０４Ａ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６３．Ｒ３０４Ｃ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６４．Ｒ３０４Ｄ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６５．Ｒ３０４Ｅ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６６．Ｒ３０４Ｎ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６７．Ｒ３０４Ｐ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６８．Ｒ３０４Ｑ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６６９．Ｒ３０４Ｔ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７０．Ｒ３０４Ｖ置換を有する、項目１〜６６１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７１．Ｃ３０５Ｅ置換を有する、項目１〜６７０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７２．Ｃ３０５Ｇ置換を有する、項目１〜６７０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７３．Ｃ３０５Ｋ置換を有する、項目１〜６７０のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７４．Ａ３０６Ｅ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７５．Ａ３０６Ｆ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７６．Ａ３０６Ｇ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７７．Ａ３０６Ｉ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７８．Ａ３０６Ｋ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６７９．Ａ３０６Ｌ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８０．Ａ３０６Ｍ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８１．Ａ３０６Ｑ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８２．Ａ３０６Ｔ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８３．Ａ３０６Ｙ置換を有する、項目１〜６７３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８４．Ｐ３０７Ａ置換を有する、項目１〜６８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８５．Ｐ３０７Ｆ置換を有する、項目１〜６８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８６．Ｐ３０７Ｈ置換を有する、項目１〜６８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８７．Ｐ３０７Ｌ置換を有する、項目１〜６８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８８．Ｐ３０７Ｖ置換を有する、項目１〜６８３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６８９．Ｐ３０８Ａ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９０．Ｐ３０８Ｇ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９１．Ｐ３０８Ｈ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９２．Ｐ３０８Ｉ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９３．Ｐ３０８Ｋ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９４．Ｐ３０８Ｌ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９５．Ｐ３０８Ｑ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９６．Ｐ３０８Ｒ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９７．Ｐ３０８Ｓ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９８．Ｐ３０８Ｔ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
６９９．Ｐ３０８Ｖ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７００．Ｐ３０８Ｗ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０１．Ｐ３０８Ｙ置換を有する、項目１〜６８８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０２．Ａ３０９Ｉ置換を有する、項目１〜７０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０３．Ａ３０９Ｋ置換を有する、項目１〜７０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０４．Ａ３０９Ｒ置換を有する、項目１〜７０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０５．Ａ３０９Ｔ置換を有する、項目１〜７０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０６．Ａ３０９Ｖ置換を有する、項目１〜７０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０７．Ａ３０９Ｙ置換を有する、項目１〜７０１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０８．Ｔ３１０Ｌ置換を有する、項目１〜７０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７０９．Ｔ３１０Ｍ置換を有する、項目１〜７０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１０．Ｔ３１０Ｑ置換を有する、項目１〜７０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１１．Ｔ３１０Ｓ置換を有する、項目１〜７０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１２．Ｔ３１０Ｗ置換を有する、項目１〜７０７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１３．Ｃ３１１Ｓ置換を有する、項目１〜７１２のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１４．Ｓ３１２Ｄ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１５．Ｓ３１２Ｆ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１６．Ｓ３１２Ｇ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１７．Ｓ３１２Ｉ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１８．Ｓ３１２Ｋ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７１９．Ｓ３１２Ｌ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２０．Ｓ３１２Ｍ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２１．Ｓ３１２Ｎ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２２．Ｓ３１２Ｑ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２３．Ｓ３１２Ｒ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２４．Ｓ３１２Ｔ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２５．Ｓ３１２Ｖ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２６．Ｓ３１２Ｙ置換を有する、項目１〜７１３のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２７．Ｔ３１３Ｄ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２８．Ｔ３１３Ｅ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７２９．Ｔ３１３Ｆ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３０．Ｔ３１３Ｇ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３１．Ｔ３１３Ｉ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３２．Ｔ３１３Ｋ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３３．Ｔ３１３Ｌ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３４．Ｔ３１３Ｍ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３５．Ｔ３１３Ｐ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３６．Ｔ３１３Ｓ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３７．Ｔ３１３Ｖ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３８．Ｔ３１３Ｙ置換を有する、項目１〜７２６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７３９．Ｎ３１５Ｅ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４０．Ｎ３１５Ｈ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４１．Ｎ３１５Ｋ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４２．Ｎ３１５Ｌ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４３．Ｎ３１５Ｍ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４４．Ｎ３１５Ｑ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４５．Ｎ３１５Ｒ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４６．Ｎ３１５Ｓ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４７．Ｎ３１５Ｖ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４８．Ｎ３１５Ｗ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７４９．Ｎ３１５Ｙ置換を有する、項目１〜７３８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５０．Ｐ３１６Ａ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５１．Ｐ３１６Ｃ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５２．Ｐ３１６Ｄ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５３．Ｐ３１６Ｆ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５４．Ｐ３１６Ｎ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５５．Ｐ３１６Ｒ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５６．Ｐ３１６Ｔ置換を有する、項目１〜７４９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５７．Ｙ３１７Ｅ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５８．Ｙ３１７Ｇ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７５９．Ｙ３１７Ｌ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６０．Ｙ３１７Ｍ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６１．Ｙ３１７Ｐ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６２．Ｙ３１７Ｑ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６３．Ｙ３１７Ｒ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６４．Ｙ３１７Ｓ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６５．Ｙ３１７Ｔ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６６．Ｙ３１７Ｖ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６７．Ｙ３１７Ｗ置換を有する、項目１〜７５６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６８．Ｙ３１８Ｔ置換を有する、項目１〜７６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７６９．Ｙ３１８Ｗ置換を有する、項目１〜７６７のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７０．Ａ３１９Ｄ置換を有する、項目１〜７６９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７１．Ａ３１９Ｆ置換を有する、項目１〜７６９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７２．Ａ３１９Ｑ置換を有する、項目１〜７６９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７３．Ａ３１９Ｓ置換を有する、項目１〜７６９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７４．Ａ３１９Ｗ置換を有する、項目１〜７６９のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７５．Ｑ３２０Ａ置換を有する、項目１〜７７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７６．Ｑ３２０Ｐ置換を有する、項目１〜７７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７７．Ｑ３２０Ｒ置換を有する、項目１〜７７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７８．Ｑ３２０Ｓ置換を有する、項目１〜７７４のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７７９．Ｃ３２１Ｅ置換を有する、項目１〜７７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８０．Ｃ３２１Ｇ置換を有する、項目１〜７７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８１．Ｃ３２１Ｒ置換を有する、項目１〜７７８のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８２．Ｌ３２２Ａ置換を有する、項目１〜７８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８３．Ｌ３２２Ｅ置換を有する、項目１〜７８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８４．Ｌ３２２Ｓ置換を有する、項目１〜７８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８５．Ｌ３２２Ｔ置換を有する、項目１〜７８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８６．Ｌ３２２Ｖ置換を有する、項目１〜７８１のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。
７８７．Ｎ３２３Ｖ置換を有する、項目１〜７８６のいずれか一項に記載のＧＨ６１変異体。

【0282】

別の態様において、親ＧＨ６１酵素（例えば上述のように）に対して１つ又は２つ以上の突然変異を有する変異体ＧＨ６１酵素をエンコードする核酸が提供される。特定の実施形態において、この核酸によりエンコードされた親ＧＨ６１酵素は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ（配列番号３）と少なくとも８０％（すなわち、８０％以上であるが１００％未満）のアミノ酸配列同一性を有する。特定の実施形態において、変異体ＧＨ６１酵素をエンコードする核酸は、配列番号１と少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は更には少なくとも９９．９％の相同性／同一性を有する（シグナル配列をエンコードする核酸部分は除く）。遺伝子コードの縮重により、複数の核酸が同じ変異体ＧＨ６１酵素をエンコードし得ることが理解されよう。更に、本明細書に記述される変異体ＧＨ６１酵素をエンコードする核酸には、コドン最適化のため（例えば所望の宿主細胞での発現を改善するため）、遺伝子操作を行うことができる。特定のコドン最適化技法は、当該技術分野において周知である。

【0283】

特定の実施形態において、変異体ＧＨ６１酵素をエンコードする核酸は、核酸エンコーディング（又は核酸エンコーディングの補体）の厳密度条件に基づいて、配列番号１と少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は少なくとも９９．９％の相同性／同一性を有するＧＨ６１をハイブリダイズする（シグナル配列をエンコードする核酸部分は除く）。

【0284】

核酸は「完全長」（「ｆｌ」又は「ＦＬ」）の変異体ＧＨ６１酵素をエンコードすることができ、これは、シグナル配列、変異体ＧＨ６１酵素の成熟形態のみ（シグナル配列が欠失している）、又は変異体ＧＨ６１酵素のトランケーション形態（成熟形態のＮ末端及び／又はＣ末端の部分が欠失している）を含み得る。

【0285】

変異体ＧＨ６１酵素をエンコードする核酸は、後述のように、所望の宿主細胞内の変異体ＧＨ６１酵素を発現させるのに好適なベクター内のさまざまなプロモーター及びレギュレーターに操作可能に連結させることができる。

【0286】

ＩＶ．組換えＧＨ６１変異体の発現
本発明の態様は、ＧＨ６１変異体をエンコードする核酸の生成、そのような核酸を含む宿主細胞、そのような宿主細胞によるＧＨ６１変異体の産生、並びにそのＧＨ６１変異体の単離、精製及び／又は使用に関する方法及び組成物を含む。

【0287】

同様に、本発明の実施形態は、所望のＧＨ６１変異体をエンコードする核酸配列を含む発現ベクターで形質導入、形質転換又はトランスフェクションされている宿主細胞を提供する。例えば、糸状菌細胞又は酵母細胞は、プロモーター又は生物学的に活性なプロモーターフラグメント、又は宿主細胞株で機能する１つ若しくは２つ以上の（例えば一連の）エンハンサーを有する発現ベクターでトランスフェクションされ、所望のＧＨ６１変異体をエンコードするＤＮＡセグメントに操作可能に連結させて、所望のＧＨ６１変異体が細胞株に発現するようにする。

【0288】

Ａ．核酸構造体／発現ベクター
所望のＧＨ６１変異体をエンコードする天然又は合成のポリヌクレオチドフラグメントを、異種の核酸構造体又はベクターに組み入れることにより、所望の宿主細胞（例えば糸状菌又は酵母細胞）に導入できるようにし、複製を可能にすることができる。本明細書に開示されるベクター及び方法は、所望のＧＨ６１変異体の発現のために宿主細胞内で使用するのに好適である。導入する宿主細胞内での望ましい複製／発現特性（そのような特性は一般にユーザーにより定義される）に合致するものである限り、任意のベクターを使用することができる。多数の好適なベクター及びプロモーターが当業者には周知であり、この一部は市販されている。クローニング及び発現ベクターは、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ａｕｓｕｂｅｌ ＦＭ ｅｔ ａｌ．、１９８９、及びＳｔｒａｔｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．、１９８１にも記述されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に明示的に援用される。真菌の適切な発現ベクターは、ｖａｎ ｄｅｎ Ｈｏｎｄｅｌ、Ｃ．Ａ．Ｍ．Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．（１９９１）のＢｅｎｎｅｔｔ、Ｊ．Ｗ．ａｎｄ Ｌａｓｕｒｅ、Ｌ．Ｌ．（編）Ｍｏｒｅ Ｇｅｎｅ Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｆｕｎｇｉ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ．３９６〜４２８に記述されている。適切なＤＮＡ配列は、さまざまな手順により、プラスミド又はベクター（本明細書において「ベクター」と総称される）に挿入することができる。一般に、ＤＮＡ配列は、標準手順により適切に制限されたエンドヌクレアーゼ部位に挿入される。そのような手順及び関連するサブクローニング手順は、当業者の知識の範囲内であると見なされる。

【0289】

所望のＧＨ６１変異体のためのコーディング配列を含む組換え宿主細胞は、所望のＧＨ６１変異体コーディング配列を含む異種核酸構造物を、所望の宿主細胞に導入することによって産生することができる（例えば、以下で更に詳述されるように）。例えば、所望のＧＨ６１変異体コーディング配列は、周知の組換え技法に従って好適なベクターに挿入し、ＧＨ６１発現が可能な糸状菌を形質転換させるのに使用できる。上述のように、遺伝子コードの本質的な性質による縮重によって、実質的に同じ又は機能的に同等なアミノ酸配列をエンコードする他の核酸配列を、所望のＧＨ６１変異体のクローニング及び発現に使用することができる。よって、そのようなコーディング領域における置換は、本発明によりカバーされる配列変異体の範囲内であることが理解されよう。

【0290】

本発明は更に、上述のように、所望のＧＨ６１変異体をエンコードする核酸配列を１つ又は２つ以上含んだ、組換え核酸構造体を含む。この構造体は、ベクター（例えばプラスミド又はウイルスベクター）を含み、この中に、本発明の配列が順方向又は逆方向で挿入される。

【0291】

異種核酸構造体は、所望のＧＨ６１変異体のためのコーディング配列を、次記の中に含み得る：（ｉ）単離物、（ｉｉ）追加のコーディング配列との組み合わせ、例えば融合ポリペプチド又はシグナルペプチドコーディング配列で、所望のＧＨ６１変異体コーディング配列が主なコーディング配列であるもの、（ｉｉｉ）非コーディング配列との組み合わせ、例えばイントロン及び制御エレメント、例えばプロモーター及びターミネーターエレメント又は５’及び／若しくは３’非翻訳領域で、好適な宿主内のコーディング配列の発現に有効なもの、並びに／又は（ｉｖ）所望のＧＨ６１変異体コーディング配列が異種遺伝子である、ベクター又は宿主環境。

【0292】

本発明の一態様において、異種核酸構造物が、所望のＧＨ６１変異体をエンコードする核酸配列を、インビトロで宿主細胞内（例えば株化糸状菌株及び酵母菌株）に導入するために採用される。所望のＧＨ６１変異体の長期的産生は、ＧＨ６１変異体の安定的発現を有する宿主細胞を産生することによって達成され得る。よって、安定な形質転換体を産生するのに効果的な任意の方法を、本発明の実施に使用することができるということになる。

【0293】

適切なベクターは典型的に、選択マーカーをエンコードする核酸配列、挿入部位、及び好適な制御エレメント（例えばプロモーター及び末端配列）を備えている。ベクターは制御配列を含み得、これには例えば、非コーディング配列、例えばイントロン及び制御エレメント、すなわちプロモーター及びターミネーターエレメント又は５’及び／若しくは３’非翻訳領域で、宿主細胞内のコーディング配列の発現に有効であり（及び／又は、修飾された可溶性タンパク質抗原コーディング配列が通常発現されない、ベクター若しくは宿主細胞環境において）、コーディング配列に操作可能に連結されているものが挙げられる。多数の好適なベクター及びプロモーターが当業者には周知であり、この多くは市販されているか、及び／又はＳａｍｂｒｏｏｋ、ｅｔ ａｌ．、（前出）に記述されている。

【0294】

好適なプロモーターの例には、構成的プロモーターと誘導性プロモーターの両方が挙げられ、この例としては、ＣＭＶプロモーター、ＳＶ４０初期プロモーター、ＲＳＶプロモーター、ＥＦ−１αプロモーター、記述されるようにｔｅｔ−ｏｎ又はｔｅｔ−ｏｆｆシステムのテトラサイクリン応答因子（ＴＲＥ）を含むプロモーター（ＣｌｏｎＴｅｃｈ及びＢＡＳＦ）、βアクチンプロモーター、及びメタロチオニンプロモーター（特定の金属塩の添加によりアップレギュレーションされ得る）が挙げられる。プロモーター配列は、発現プロセスの特定の宿主細胞により認識されるＤＮＡ配列である。これは、変異体ＧＨ６１ＡポリペプチドをエンコードするＤＮＡ配列に操作可能に連結される。そのような連結には、発現ベクター内で変異体ＧＨ６１ＡポリペプチドをエンコードするＤＮＡ配列の開始コドンに対するプロモーターの配置が含まれ、これによりこのプロモーターは、ＧＨ６１変異体をエンコードする配列の転写／翻訳を促進することができる。プロモーター配列は、変異体ＧＨ６１Ａポリペプチドの発現を媒介する転写及び翻訳制御配列を含む。例としては、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、Ａアワモリ（Ａ ａｗａｍｏｒｉ）、又はＡ．オリザエ（Ａ．ｏｒｙｚａｅ）グルコアミラーゼ、α−アミラーゼ、又はα−グルコシダーゼコーディング遺伝子；Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ） ｇｐｄＡ又はｔｒｐＣ遺伝子；ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）ｃｂｈ１又はｔｒｐ１遺伝子；Ａ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）又はリゾムコール ミエヘイ（Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ ｍｉｅｈｅｉ）アスパラギン酸プロテイナーゼコーディング遺伝子；Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ｃｂｈ１、ｃｂｈ２、ｅｇｌ１、ｅｇｌ２、又はその他のセルラーゼコーディング遺伝子に由来するプロモーターが挙げられる。

【0295】

適切な選択マーカーの選択は宿主細胞に依存し、さまざまな宿主に対する適切なマーカーは当該技術分野において周知である。典型的な選択マーカー遺伝子には、Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）又はＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のａｒｇＢ、Ａ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）由来のａｍｄＳ、ニューロスポラ クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）又はＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のｐｙｒ４、アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）又はＡ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）由来のｐｙｒＧが挙げられる。好適な選択マーカーの追加的例としては、ｔｒｐｃ、ｔｒｐ１、ｏｌｉＣ３１、ｎｉａＤ又はｌｅｕ２が挙げられるが、これらに限定されず、これらは異種核酸構造体に含められ、ｔｒｐ−、ｐｙｒ−、ｌｅｕ−及び同様物等の突然変異株を形質転換させるのに使用される。

【0296】

そのような選択マーカーは、形質転換体に対し、糸状菌により通常代謝されない代謝産物を利用する能力を付与する。例えば、酵素アセトアミダーゼをエンコードするＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）由来のａｍｄＳ遺伝子は、形質転換細胞に対し、窒素源としてアセトアミドを利用して成長することを可能にさせる。選択マーカー（例えばｐｙｒＧ）は、選択性の最少培地上で成長する栄養要求性突然変異株の能力を復元させることができ、あるいは選択マーカー（例えばｏｌｉｃ３１）は、形質転換体に対し、阻害薬又は抗菌薬の存在下で成長する能力を付与することができる。

【0297】

選択マーカーのコーディング配列は、当該技術分野で一般的に用いられる方法を用いて、任意の好適なプラスミドにクローニングされる。好適なプラスミドの例としては、ｐＵＣ１８、ｐＢＲ３２２、ｐＲＡＸ及びｐＵＣ１００が挙げられる。ｐＲＡＸプラスミドはＡ．ニヂュランス（Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓ）由来のＡＭＡ１配列を含み、これによりＡ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）中で複製を行うことが可能になる。

【0298】

本発明の実施では、別途記載のない限り、分子生物学、微生物学、ＤＮＡ組換え、及び免疫学の従来の技法を利用し、これらは当該技術分野の範囲内である。そのような技法は、文献に完全に説明されている。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．、１９８９、Ｆｒｅｓｈｎｅｙ、１９８７、Ａｕｓｕｂｅｌ、ｅｔ ａｌ．、１９９３、及びＣｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．、１９９１を参照のこと。

【0299】

Ｂ．ＧＨ６１と変異体ＧＨ６１酵素産生のための宿主細胞及び培養条件
ＧＨ６１Ａ変異体（ｔｈｅ ＧＨ６１Ａ ｖａｒｉａｎｔＧＨ６１Ａ ｖａｒｉａｎｔｓ）をエンコードするＤＮＡ配列がＤＮＡ構造体にクローニングされた後、ＤＮＡを使って微生物が形質転換される。本発明による変異体ＧＨ６１Ａを発現させる目的で形質転換された微生物は、幅広い宿主細胞から選択することができる。下記のセクションでは、宿主細胞／微生物の例を挙げるが、これらは、本発明の実施態様に利用され得る宿主細胞の範囲を制限することを意図したものではない。

【0300】

（ｉ）糸状菌
本発明の態様は、対応する非形質転換親糸状菌に比べて、所望のＧＨ６１変異体産生又は発現をもたらすのに効果的な様相で、改変、選択及び培養された糸状菌を含む。

【0301】

所望のグリコシルヒドロラーゼ発現のために処理及び／又は改変され得る親糸状菌の種の例としては、トリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）、ペニシリウム属（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ｓｐ．）、フミコーラ属（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｓｐ．）（フミコーラ インソレンス（Ｈｕｍｉｃｏｌａ ｉｎｓｏｌｅｎｓ）を含む）、アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）（アスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）を含む）、クリソスポリウム属（Ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｓｐ．）、ミセリオフトラ属（Ｍｙｃｅｌｉｏｐｈｔｈｏｒａ ｓｐ．）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、ヒポクレア属（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｓｐ．）、タラロマイセス属（Ｔａｌａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、スポロトリクム属（Ｓｐｏｒｏｔｒｉｃｕｍ ｓｐ）、及びエメリセラ属（Ｅｍｅｒｉｃｅｌｌａ ｓｐ．）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0302】

所望のＧＨ６１変異体を発現する細胞は、親真菌株を培養するのに典型的に使用される条件のもとで培養される。一般に、細胞は、生理学的塩及び栄養素を含む標準培地で培養され、これは例えば、Ｐｏｕｒｑｕｉｅ、Ｊ．ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ、ｅｄｓ．Ａｕｂｅｒｔ、Ｊ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、ｐｐ．７１〜８６、１９８８及びＩｌｍｅｎ、Ｍ．ｅｔ ａｌ．、Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６３：１２９８〜１３０６、１９９７に記述されている。標準培養条件は当該技術分野において周知であり、例えば、培養物はシェーカー培養器又は発酵槽中、２８℃で、望ましいレベルの所望のＧＨ６１変異体発現が達成されるまでインキュべーションされる。

【0303】

所与の糸状菌の培養条件は、例えば、科学文献及び／又はＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）などの真菌入手源で見出すことができる。真菌成長が確立した後、この細胞を、所望のＧＨ６１変異体の発現をもたらすか又は可能にするのに効果的な条件に曝す。

【0304】

所望のＧＨ６１変異体のコーディング配列が誘導性プロモーターの制御下にある場合、この誘導剤（例えば糖、金属塩又は抗生物質）が、所望のＧＨ６１変異体の発現を誘導するのに有効な濃度で、培地に添加される。

【0305】

一実施形態において、この菌株はアスペルギルス ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）株であり、これは過剰発現タンパク質を取得するのに有用な株である。例えば、Ａ．ニガー バール アワモリ（Ａ．ｎｉｇｅｒ ｖａｒ ａｗａｍｏｒｉ）ｄｇｒ２４６は、多量の分泌セルラーゼを分泌することが知られている（Ｇｏｅｄｅｇｅｂｕｕｒ ｅｔ ａｌ、Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ（２００２）４１：８９〜９８）。他に、ＧＣＤＡＰ３、ＧＣＤＡＰ４及びＧＡＰ３−４などのアスペルギルス ニガー バール アワモリ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ｖａｒ ａｗａｍｏｒｉ）菌株が、Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ（Ｗａｒｄ、Ｍ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｌ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｏｄａｍａ、Ｋ．Ｈ．、１９９３、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３９：７３８〜７４３）により知られている。

【0306】

別の実施形態において、この菌株はトリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）菌株であり、これは過剰発現タンパク質を取得するのに有用な株である。例えば、Ｓｈｅｉｒ−Ｎｅｉｓｓ、ｅｔ ａｌ．、Ａｐｐｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：４６〜５３（１９８４）に記述されているＲＬ−Ｐ３７は、多量のセルラーゼ酵素を分泌することが知られている。ＲＬ−Ｐ３７の機能的同等物には、トリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）菌株ＲＵＴ−Ｃ３０（ＡＴＣＣ番号５６７６５）及び菌株ＱＭ９４１４（ＡＴＣＣ番号２６９２１）が挙げられる。これらの菌株は、変異体ＧＨ６１の過剰発現にも有用であることが想到される。

【0307】

潜在的に不利益な天然グリコシルヒドロラーゼ又はセルラーゼ活性のないＧＨ６１変異体を取得することが望ましい場合は、所望のＧＨ６１変異体をエンコードするＤＮＡフラグメントを含むＤＮＡ構造物又はプラスミドを導入する前に、１つ又は２つ以上のグリコシルヒドロラーゼ遺伝子（例えば、ｇｈ６１ａ遺伝子）及び／又はセルラーゼ遺伝子を欠失させた宿主細胞株を取得することが有用である。そのような菌株は、任意の便利な方法、例えば、米国特許第５，２４６，８５３号及び国際公開特許第９２／０６２０９号に開示されている方法で調製することができ、これらの開示は参照により本明細書に援用される。１つ又は２つ以上グリコシルヒドロラーゼ遺伝子（例えば、宿主細胞の内因性ｇｈ６１ａ遺伝子）が欠失している宿主微生物中で所望のＧＨ６１変異体を発現させることにより、同定及びその後の精製手順（望ましい場合）が簡単になる。

【0308】

当該技術分野において周知の方法により、欠失又は破壊する対象の所望の遺伝子の形態をプラスミドに挿入することによって、遺伝子欠失を達成し得る。この欠失プラスミドを次に、所望の遺伝子コーディング領域の内側の、適切な制限酵素部位で切断し、その遺伝子コーディング配列又はその一部が、選択マーカーで置換される。欠失又は破壊する遺伝子の遺伝子座からのフランキングＤＮＡ配列（例えば約０．５〜約２．０ｋｂ）は、選択マーカー遺伝子のいずれかの側に留まり得る。適切な欠失プラスミドは一般に、その中に固有の制限酵素部位を有し、フラグメントがその欠失した遺伝子（フランキングＤＮＡ配列を含む）を含むことが可能になり、選択マーカー遺伝子が単一の直鎖断片として除去される。

【0309】

特定の実施形態において、所望のＧＨ６１変異体をエンコードする複数のＤＮＡコピーが宿主菌株に存在してよく、これによりＧＨ６１変異体の過剰発現が促進され得る。例えば、宿主細胞は、ゲノムに組み込まれた所望のＧＨ６１変異体の複数のコピーを有してよく、あるいは、宿主有機体中で自律的に複製を行うことができるプラスミドベクターを含んでもよい。

【0310】

（ｉｉ）酵母
本発明では更に、所望のＧＨ６１産生のために、宿主細胞として酵母の使用も想到される。加水分解酵素をエンコードするいくつかの他の遺伝子が、酵母Ｓ．セレヴィシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）のさまざまな菌株で発現している。これらには、２種のエンドグルカナーゼをエンコードする配列（Ｐｅｎｔｔｉｌａ ｅｔ ａｌ．、１９８７）、２種のセロビオヒドラーゼエンコードする配列（Ｐｅｎｔｔｉｌａ ｅｔ ａｌ．、１９８８）、及びトリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）由来の１種のβ−グルコシダーゼをエンコードする配列（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ ａｎｄ Ｆｏｗｌｅｒ、１９９６）、アウレオバシジウム プルランス（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｌｉｕｍ ｐｕｌｌｕｌａｎｓ）由来のキシラナーゼをエンコードする配列（Ｌｉ ａｎｄ Ｌｊｕｎｇｄａｈｌ、１９９６）、コムギ由来のα−アミラーゼをエンコードする配列（Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．、１９８７）などが挙げられる。加えて、ブチリビブリオ フィブリソルベンス（Ｂｕｔｙｒｉｖｉｂｒｉｏ ｆｉｂｒｉｓｏｌｖｅｎｓ）のエンド−［β］−１，４−グルカナーゼ（ＥＮＤ１）、ファネロケーテ クリソスポリウム（Ｐｈａｎｅｒｏｃｈａｅｔｅ ｃｈｒｙｓｏｓｐｏｒｉｕｍ）のセロビオヒドラーゼ（ＣＢＨ１）、ルミノコッカス フラベファシエンス（Ｒｕｍｉｎｏｃｏｃｃｕｓ ｆｌａｖｅｆａｃｉｅｎｓ）のセロデキストリナーゼ（ＣＥＬ１）、及びエンドミセス フィブリリザー（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ ｆｉｂｒｉｌｉｚｅｒ）セロビアーゼ（Ｂｇｌ１）をエンコードするセルラーゼ遺伝子カセットが、Ｓ．セレヴィシエ（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）の実験室菌株での発現に成功している（Ｖａｎ Ｒｅｎｓｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．、１９９８）。

【0311】

（ｉｉｉ）その他
いくつかの実施形態において、糸状菌細胞又は酵母細胞以外の宿主細胞における発現系を利用することができ、これには昆虫細胞又は細菌細胞の発現系が挙げられることが更に想到される。特定の細菌性宿主細胞は、例えば、遺伝子操作されたザイモモナス モビリス（Ｚｙｍｏｍｏｎａｓ ｍｏｂｉｌｉｓ）などのエタノール生成体であってもよく、これは所望の酵素／変異体を発現できるだけではなく、特定の単糖及びその他の発酵可能な糖を代謝してエタノールに変換することができる。宿主細胞の選択は、本明細書に記述されるＧＨ６１変異体のユーザーの所望により決定することができ、よってこの点に関する制限を意図するものではない。

【0312】

Ｃ．所望のＧＨ６１をエンコードする核酸配列の宿主細胞への導入
本発明は更に、外因的に提供された所望のＧＨ６１変異体をエンコードする核酸配列を含むよう、遺伝学的に改変された細胞及び細胞組成物を提供する。親細胞及び細胞株は、クローニングベクター又は発現ベクターにより遺伝学的に修飾され得る（例えば、形質導入、形質転換又はトランスフェクション）。このベクターは例えば、更に上述したように、プラスミド、ウイルス粒子、ファージなどの形態であり得る。

【0313】

本発明の形質転換の方法の結果、形質転換ベクターの全体又は一部が、宿主細胞のゲノムに安定的に統合され得る。ただし、自己複製の染色体外形質転換ベクターの維持をもたらす形質転換も想到される。

【0314】

異質なヌクレオチド配列を宿主細胞に導入するため、任意の周知の手順を使用することができる。これには、クローニングされたゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、合成ＤＮＡ、又はその他の異質遺伝物質を宿主細胞に導入するための、リン酸カルシウムトランスフェクション、ポリブレン、感染、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、遺伝子銃、リポソーム、マイクロインジェクション、プラスマベクター、ウイルスベクター、及び任意の他の方法が挙げられる（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（前述）を参照）。本質的に、使用される特定の遺伝子操作手順は、所望のＧＨ６１変異体を発現できる宿主細胞に、ポリヌクレオチド（例えば発現ベクター）をうまく導入できるものであるべきである。

【0315】

多量の異種ポリペプチドを発現するトリコデルマ レーシ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）細胞株を産生するには、多くの標準トランスフェクション方法を使用することができる。ＤＮＡ構造体をトリコデルマ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ）のセルラーゼ産生株に導入するための方法として出版されているものとしては、Ｌｏｒｉｔｏ、Ｈａｙｅｓ、ＤｉＰｉｅｔｒｏ ａｎｄ Ｈａｒｍａｎ、１９９３、Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．２４：３４９〜３５６；Ｇｏｌｄｍａｎ、ＶａｎＭｏｎｔａｇｕ ａｎｄ Ｈｅｒｒｅｒａ−Ｅｓｔｒｅｌｌａ、１９９０、Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．１７：１６９〜１７４；Ｐｅｎｔｔｉｌａ、Ｎｅｖａｌａｉｎｅｎ、Ｒａｔｔｏ、Ｓａｌｍｉｎｅｎ ａｎｄ Ｋｎｏｗｌｅｓ、１９８７、Ｇｅｎｅ ６：１５５〜１６４、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）については、Ｙｅｌｔｏｎ、Ｈａｍｅｒ ａｎｄ Ｔｉｍｂｅｒｌａｋｅ、１９８４、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：１４７０〜１４７４、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ）については、Ｂａｊａｒ、Ｐｏｄｉｌａ ａｎｄ Ｋｏｌａｔｔｕｋｕｄｙ、１９９１、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８８：８２０２〜８２１２、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）については、Ｈｏｐｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．、１９８５、Ｔｈｅ Ｊｏｈｎ Ｉｎｎｅｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｗｉｃｈ、ＵＫ、及びバチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）については、Ｂｒｉｇｉｄｉ、ＤｅＲｏｓｓｉ、Ｂｅｒｔａｒｉｎｉ、Ｒｉｃｃａｒｄｉ ａｎｄ Ｍａｔｔｅｕｚｚｉ、１９９０、ＦＥＭＳ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．５５：１３５〜１３８）が挙げられる。アスペルギルス属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐ．）のための好適な形質転換プロセスの例は、Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ａ．ｎｉｇｅｒ ｕｓｉｎｇ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｎｉａＤ ｇｅｎｅ ｆｏｒ ｎｉｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ．Ｃｕｒｒ．Ｇｅｎｅｔ．１６：５３〜５６、１９８９に見出すことができる。

【0316】

本発明には更に、真菌セルラーゼ及びグリコシルヒドロラーゼ組成物の産生に使用するための、宿主細胞（例えばＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）及びＡ．ニガー（Ａ．ｎｉｇｅｒ）などの糸状菌）の新しいかつ有用な形質転換体が含まれる。よって、本発明の態様には、所望のＧＨ６１変異体コーディング配列を含む糸状菌の形質転換体が含まれ、場合によって更に、１つ又は２つ以上の内因性グリコシルヒドロラーゼコーディング配列（例えば、ｇｈ６１ａコーディング配列の欠失、グリコシルヒドラーゼ及び／又はセルラーゼ遺伝子欠失を伴う宿主細胞は、実施例においても記述される）の、欠失又は不活性化突然変異を含む。

【0317】

加えて、所望のグリコシルヒドロラーゼをエンコードする核酸配列を含む異種核酸構造体は、インビトロで転写することができ、結果として得られたＲＮＡを、周知の方法（例えばインジェクション）によって宿主細胞に導入することができる。

【0318】

Ｄ．ＧＨ６１核酸コーディング配列及び／又はタンパク質発現の解析
所望のＧＨ６１変異体をエンコードする核酸構造体で形質転換された細胞株ごとに、所望のＧＨ６１変異体の発現を評価するために、タンパク質レベルで、ＲＮＡレベルで、又はＧＨ６１活性及び／若しくは産生に固有の機能的バイオアッセイを使用することにより、アッセイを実施することができる。

【0319】

一般に、所望のＧＨ６１変異体の発現を解析するのに利用されるアッセイとしては、ノーザンブロット、ドットブロット（ＤＮＡ又はＲＮＡ解析）、ＲＴ−ＰＣＲ（逆転写ポリメラーゼ連鎖反応）、又はｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（（核酸コーディング配列に基づく）適切にラベル付けされたプローブを用いる）、及び従来のサザンブロット、及びオートラジオグラフィーが挙げられるが、これらに限定されない。

【0320】

加えて、改変ＧＨ６１の産生及び／又は発現は、例えば、ＧＨ６１の活性（セルラーゼ強化活性）、発現、及び／又は産生のアッセイによって、直接サンプル中で測定することができる。ＧＨ６１セルラーゼ強化活性を評価することができるアッセイは、例えば、Ｓｈｏｅｍａｋｅｒ、Ｓ．Ｐ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ、Ｒ．Ｄ．Ｊｒ．（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、１９７８、５２３：１３３ １４６）、Ｓｃｈｕｌｅｉｎ（１９８８）、及び米国特許第５，２４６，８５３号及び同第５，４７５，１０１号に記述されており、これらはそれぞれ参照により本明細書に明示的に援用される。改変ＧＨ６１による、水溶性及び不溶性単離基質の加水分解を強化する能力は、Ｓｕｕｒｎａｋｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０００）及びＯｒｔｅｇａ ｅｔ ａｌ．（２００１）に記述されているアッセイを用いて測定することができる。セロビオヒドラーゼ、エンドグルカナーゼ又はβ−グルコシダーゼ活性に対するＧＨ６１の強化作用を検定するのに有用な基質としては、結晶性セルロース、濾紙、リン酸含浸セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セロオリゴ糖、メチルウンベリフェリルラクトシド、メチルウンベリフェリルセロビオシド、オルトニトロフェニルラクトシド、パラニトロフェニルラクトシド、オルトニトロフェニルセロビオシド、パラニトロフェニルセロビオシド、オルトニトロフェニルグルコシド、パラニトロフェニルグルコシド、メチルウンベリフェリルグリコシドが挙げられる。

【0321】

加えて、タンパク質発現は、ＥＬＩＳＡ、競合的イムノアッセイ、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロット、間接蛍光抗体アッセイ、及び同様の方法などの免疫学的方法により評価することができる。ＧＨ６１酵素の検出用に設計された市販の試薬及び／又はキットを使用して、これらの特定のアッセイを実施することができる。そのようなイムノアッセイは、所望のＧＨ６１変異体の発現を定性的及び／又は定量的に評価するのに使用することができる。そのような方法の詳細は当業者には周知であり、そのような方法を実施するため数多くの試薬が市販されている。特定の実施形態において、所望の変異体ＧＨ６１酵素に特異的であるが親ＧＨ６１に対してはそうではない免疫学的試薬を使用することができ、例えば、ＧＨ６１置換に特異的な抗体、又は、ＧＨ６１変異体の融合パートナー（例えば、Ｎ又はＣ末端タグ配列で、例えば、ヘキサヒスチジンタグ又はＦＬＡＧタグ）を使用することができる。よって、本発明の態様には、さまざまなイムノアッセイで使用するために、発現したポリペプチドに特異的なモノクローナル又はポリクローナル抗体のいずれかを産生する所望のＧＨ６１変異体の精製形態を使用することが挙げられる。（例えばＨｕ ｅｔ ａｌ．、１９９１を参照）。

【0322】

Ｖ．ＧＨ６１変異体ポリペプチドの濃縮、単離、及び／又は精製の方法
一般に、宿主細胞培養で産生される所望のＧＨ６１変異体ポリペプチドは、培地中に分泌され（これにより、ＧＨ６１変異体を含有する培養上清が生成される）、これは、例えば細胞培養培地から不要な成分を除去することにより、濃縮、精製又は単離することができる。ただし、場合によっては、所望のＧＨ６１変異体ポリペプチドは、細胞溶解液からの回収を必要とする細胞形態で産生され得る。所望のＧＨ６１変異体ポリペプチドは、細胞又は細胞上清から採取され、これは、当業者が日常的に利用している技法を用いて産生される。例としては、濾過（例えば、限外又は精密濾過）、遠心分離、密度勾配分画（例えば、密度勾配超遠心分離）、親和性クロマトグラフィー（Ｔｉｌｂｅｕｒｇｈ ｅｔ ａｌ．、１９８４）、イオン交換クロマトグラフィー手法（Ｇｏｙａｌ ｅｔ ａｌ．、１９９１、Ｆｌｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．、１９８３、Ｂｈｉｋｈａｂｈａｉ ｅｔ ａｌ．、１９８４、Ｅｌｌｏｕｚ ｅｔ ａｌ．、１９８７）（これには、高分解能材料を用いたイオン交換（Ｍｅｄｖｅ ｅｔ ａｌ．、１９９８）、疎水性相互作用クロマトグラフィー（Ｔｏｍａｚ ａｎｄ Ｑｕｅｉｒｏｚ、１９９９）、及び二相分配（Ｂｒｕｍｂａｕｅｒ、ｅｔ ａｌ．、１９９９）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0323】

濃縮、単離、又は精製されたＧＨ６１変異体ポリペプチドが場合により所望されるが、他の実施形態において、ＧＨ６１変異体ポリペプチドを発現する宿主細胞は、ＧＨ６１媒介セルラーゼ強化活性を必要とするアッセイに直接利用される。よって、所望のＧＨ６１変異体ポリペプチドの濃縮、単離、又は精製は、セルロースバイオマス加水分解アッセイ又はプロセスにおいて有用なＧＨ６１変異体ポリペプチド組成物を取得するのに必ずしも必要ではない。例えば、本発明の態様によるセルラーゼ及びグリコシルヒドロラーゼ含有系は、本明細書に記述される変異体ＧＨ６１Ａを発現する宿主細胞が、セルロース加水分解プロセスに直接使用できるよう設計することができ、すなわち、所望のアッセイに使用する前に宿主細胞からＧＨ６１Ａを単離することなしに、使用することができる。

【0324】

ＶＩ．ＧＨ６１変異体の利用
所望のＧＨ６１変異体をエンコードする核酸、所望のＧＨ６１変異体ポリペプチド、及びこれを含む組成物は、幅広いさまざまな用途に利用可能であることが理解されよう。この一部を下記に述べる。本明細書に記述されるＧＨ６１変異体の改善された特性は、数多くの方法で活用することができる。例えば、熱ストレス条件下で改善された性能を有するＧＨ６１変異体は、高温（例えば、親ＧＨ６１の性能が不良であるような温度）で実施されるアッセイでセルラーゼの活性強化を増加させるのに使用することができ、これにより、ユーザーが、使用するＧＨ６１の合計量を（親ＧＨ６１を用いた場合に比べて）減らすことができる。ＧＨ６１変異体ポリペプチドの他の改善された特性は、セルラーゼ組成物のセルロース加水分解活性を測定するのに好適なアッセイに活用することができ、これには、改変された最適ｐＨ、界面活性剤存在下での向上された安定性又は活性、基質に対する特異的活性の増加、改変された基質開裂パターン、及び／又は所望の宿主細胞の高レベル発現を有するＧＨ６１変異体が挙げられる。

【0325】

本明細書に記述されるＧＨ６１変異体は、実質的にあらゆるセルロース材料の処理強化に使用することができ、例えば、繊維産業（例えばバイオ仕上げ又はバイオストーニング）、洗剤、動物飼料、パルプ・製紙産業、及び／又はバイオエタノール製造におけるプロセスの強化に使用することができる。

【0326】

よって、本明細書に記述されるＧＨ６１変異体ポリペプチドは、強化された洗浄力、柔軟剤としての機能、及び／若しくは木綿布地の感触改善（例えば「ストーンウォッシュ」又は「バイオポリッシュ」）を呈する洗剤組成物における用途、木材パルプを分解して糖に変えるための組成物（例えばバイオエタノール製造用）における用途、並びに／又は飼料組成物における用途がある。ＧＨ６１変異体の単離及び特性付けにより、そのような組成物の特性と活性を制御することができるようになる。

【0327】

本明細書に記述される所望のＧＨ６１変異体を含有する酵素混合組成物は、エタノール製造における用途がある。このプロセスによるエタノールは更に、オクタン価エンハンサーとして使用することができ、あるいはガソリンの代替燃料として直接使用することができる。燃料源としてのエタノールは、石油由来製品よりも環境にやさしいため、有利である。エタノールの利用により大気の質が改善され、おそらくは局地的なオゾン濃度及びスモッグも低減されることが知られている。また、ガソリンの代わりにエタノールを利用することは、非再生可能エネルギー及び石油化学供給の急激なシフトの影響を緩和するという点で戦略的に重要であり得る。

【0328】

糖化発酵分離方式は、バイオマス（例えばトウモロコシ茎葉）中にあるセルロースがグルコースに変換され、次に酵母菌株がこのグルコースをエタノールに変換するプロセスである。同時糖化発酵方式は、バイオマス中にあるセルロースがグルコースに変換され、同時に同じ反応槽の中で、酵母菌株がグルコースをエタノールに変換するプロセスである。よって、本発明のＧＨ６１変異体は、バイオマスを分解してエタノールにするためのこれら両方のプロセスに有用である。容易に入手可能なセルロース源からのエタノール製造は、安定的な再生可能燃料源を提供する。更に、いくつかのプロセスにおいて、バイオマスは完全にグルコースには分解されず（例えば二糖類を含む）、そのような産物は、エタノール製造とは別の用途があることに注意されたい。

【0329】

セルロース系原料はさまざまな形態をとることができ、農業廃棄物、草及び木材、並びにその他の一般廃棄物（例えばリサイクル紙、庭の刈り取りごみ）などの低価値バイオマスを含み得る。エタノールは、これらのセルロース原料のいずれかの発酵により製造することができる。このように、幅広い種類の原料を、本発明の所望されるグリコシルヒドロラーゼと共に使用することができ、使用のために選択される原料は、変換が行われる地域によって異なり得る。例えば、米国中西部では、コムギ藁、トウモロコシ茎葉及びバガスなどの農業廃棄物が主となり、カリフォルニアではイネ藁が主となる可能性がある。ただし、入手可能な任意のセルロースバイオマスを任意の地域で使用できることが理解されよう。

【0330】

別の一実施形態において、セルロース原料は前処理され得る。前処理は、高温、及び、希酸、濃縮酸、又は希釈アルカリ溶液の添加によるものであり得る。前処理溶液を加え、ヘミセルロース成分を少なくとも部分的に加水分解するのに十分な時間にわたって置いてから、中和する。

【0331】

バイオマス変換に加え、本明細書に記述されるＧＨ６１変異体ポリペプチドは、洗剤組成物中に存在していてよく、この洗剤組成物は任意の１つ又は２つ以上の洗剤構成成分（例えば、界面活性剤（陰イオン性、非イオン性、及び両性界面活性剤を含む）、加水分解酵素、ビルダー、漂白剤、青味剤及び蛍光染料、凝固阻害剤、安定化剤、陽イオン性界面活性剤、及び同様物）を含み得る。これら構成成分はすべて、洗剤業界で周知である。ＧＨ６１変異体ポリペプチド含有洗剤組成物は、液体、顆粒、乳剤、ゲル、ペースト、及び同様物などの任意の便利な形態であり得る。特定の形態（例えば顆粒）において、洗剤組成物は、セルラーゼ保護剤を含むよう配合することができる。（例えば、国際公開特許第１９９７０２００２５号「Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」を参照されたい。これは参照により本明細書に援用される）。特定の実施形態において、ＧＨ６１変異体ポリペプチドは、洗剤組成物全重量に対して、０．００００５重量パーセント〜５重量パーセントの割合で存在し、例えば、洗剤組成物全重量に対して、約０．０００２重量パーセント〜約２重量パーセントの割合で存在する。

【0332】

上述のように、親ＧＨ６１酵素に比べて改善された特性を備えたＧＨ６１変異体ポリペプチド（及びこれをエンコードする核酸）は、典型的に少なくとも１種のセルラーゼの存在下で、グリコシルヒドロラーゼを用いる数多くのアッセイ及びプロセスの任意のものを改善するのに利用される。

【実施例】

【0333】

本発明は、下記の実施例に更に詳しく記述されるが、これはいかなる意味でも、請求される本発明の範囲を制限することを意図したものではない。添付の図は、本開示の仕様及び説明の不可分の部分と見なされることが意図されている。本明細書に引用されているすべての参照文献は、その中のすべての記述が参照により本明細書に援用される。

【0334】

下記の実験的開示において、下記の略語が適用される：Ｍ（モル濃度）、ｍＭ（ミリモル濃度）、μＭ（マイクロモル濃度）、ｎＭ（ナノモル濃度）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、μｍｏｌ（マイクロモル）、ｎｍｏｌ（ナノモル）、ｇ及びｇｍ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、μｇ（マイクログラム）、ｐｇ（ピコグラム）、Ｌ（リットル）、ｍｌ及びｍＬ（ミリリットル）、μｌ及びμＬ（マイクロリットル）、ｃｍ（センチメートル）、ｍｍ（ミリメートル）、μｍ（マイクロメートル）、ｎｍ（ナノメートル）、Ｕ（単位）、Ｖ（ボルト）、ＭＷ（分子量）、ｓｅｃ（秒）、ｍｉｎ（分）、ｈ及びｈｒ（時間）、℃（摂氏温度）、ＱＳ（十分な量）、ＮＤ（実施せず）、ＮＡ（該当せず）、ｒｐｍ（毎分回転数）、Ｈ_２Ｏ（水）、ｄＨ_２Ｏ（脱イオン水）、ＨＣｌ（塩酸）、ａａ（アミノ酸）、ｂｐ（塩基対）、ｋｂ（キロ塩基対）、ｋＤ（キロダルトン）、ｃＤＮＡ（コピー又は相補的ＤＮＡ）、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ｓｓＤＮＡ（単鎖ＤＮＡ）、ｄｓＤＮＡ（二本鎖ＤＮＡ）、ｄＮＴＰ（デオキシリボヌクレオチド三リン酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）、ＭｇＣｌ_２（塩化マグネシウム）、ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）、ｗ／ｖ（重量／体積）、ｖ／ｖ（体積比）、ｇ（重力）、ＯＤ（光学密度）、ＡＢＴＳ（２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾ−チアゾリン−６−スルホン酸）二アンモニウム塩、ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）、ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）、ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）、ｗｈＰＣＳ（全加水分解物希釈酸前処理トウモロコシ茎葉）、ｄａＣＳ（希釈アンモニア前処理トウモロコシ茎葉）、Ｐｉ又はＰＩ（性能指数）、ＲＴ−ＰＣＲ（逆転写ＰＣＲ）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＦＡＢ（特定のハイブリッドβ−グルコシダーゼ、ＰＣＴ国際特許公開第２０１２／１２５９５１号に記述）、ＳＥＣ（サイズ排除クロマトグラフィー）、ＲＰＣ（逆相クロマトグラフィー）、並びにＳＥＬ（部位評価ライブラリ）。

【0335】

（実施例１）
アッセイ
下記のアッセイが、後述の実施例に使用された。下記のプロトコルからの逸脱がある場合は、実施例に記述される。これらの実験において、反応完了後に形成された生成物の吸光度を測定するのに、分光光度計が使用された。

【0336】

Ｉ．グルコースの測定
Ａ．残留グルコース測定のためのヘキソキナーゼアッセイ
ｗｈＰＣＳから産生されたグルコースが、ヘキソキナーゼアッセイを用いて測定された。１０μＬの１０倍に希釈した上清を、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ Ｆｌａｔ Ｂｏｔｔｏｍ ＰＳ）内の１９０μＬのグルコースヘキソキナーゼアッセイ混合物（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、Ｂｒｅｄａ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に加えた。このプレートを室温で１５分間インキュベーションした。インキュベーション後、上清の吸光度を３４０ｎｍで測定した。残留グルコースを含む培養物の上清を、更なる研究用のプールから除外した。

【0337】

Ｂ．グルコース測定のためのＡＢＴＳアッセイ
ＧＨ６１Ａアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）活性アッセイで産生されたモノマーグルコースが、ＡＢＴＳアッセイを用いて検出された。アッセイ緩衝液は、５．４８ｇ／Ｌの２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンゾ−チアゾリン−６−スルホン酸）二アンモニウム塩（ＡＢＴＳ、Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ１８８８）、０．２Ｕ／ｍＬのホースラディッシュペルオキシダーゼ、タイプＶＩ−Ａ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ８３７５）、及び２Ｕ／ｍＬの食品グレードのグルコースオキシダーゼ（ＧＥＮＥＮＣＯＲ（登録商標）５９８９Ｕ／ｍＬ）を、５０ｍＭ、ｐＨ ５．０の酢酸ナトリウム緩衝液中に含んでいた。５０μＬのＧＨ６１Ａ活性アッセイ混合物（下記ＶＩＩＩに記述されているアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）アッセイで取得）を、５０μＬのＡＢＴＳアッセイ溶液に加えた。活性アッセイ混合物を添加した後、周辺温度２２℃で、反応を５分間、ＯＤ_４２０で動的に追跡した。各アッセイ条件について、グルコースの適切な校正曲線が常に含められた。

【0338】

Ｃ．グルコース濃度決定のためのＨＰＬＣアッセイ
グルコース濃度は、ＲＥＺＥＸ ＲＦＱ−Ｆａｓｔ Ｆｒｕｉｔ Ｈ＋（８％）１００×７．８ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ＨＰＬＣを用いて決定された。カラムは、８０℃、流量０．９ｍＬ／分、溶出液として０．０１Ｎ Ｈ_２ＳＯ_４で動作した。３０μＬのサンプルを、９０μＬのｍｉｌｌｉＱと混合し、減圧下で０．２２μｍ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｍｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ ＨＴＳ ９６ウェル濾過システムを用いて濾過した。１０μＬの４倍希釈サンプルを注入した。適切なグルコース校正セットを使用して、正確なグルコース濃度を決定した。

【0339】

ＩＩ．タンパク質精製及び透析
野生型又は変異体ＧＨ６１Ａを発現しているＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）からの上清（Δｅｇ１、Δｅｇ２、Δｅｇ３、Δｅｇ５、Δｅｇ６、Δｇｈ６１ａ、Δｃｂｈ１、Δｃｂｈ２、Δｍａｎ１）を、１Ｍ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ ８．０）で４倍に希釈し、最終体積を５００μＬとした。この混合物を３０分間インキュベーションし、２００μＬのＢｉｏｋａｌ Ｗｏｒｋｂｅａｄ ４０ ＩＤＡ Ｈｉｇｈで合間に混合し（５回）、１００ｍＭ ＣｕＳＯ_４を入れた。通過画分中にある精製したタンパク質サンプルを、２分間１，０００ｒｐｍで遠心分離にかけることにより取得した。「Ｈａｒｖａｒｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ９６ ｗｅｌｌ ｄｉｓｐｏ ｄｉａｌｙｚｅｒ」１０ｋＤ ＭＷＣＯ（＃７４−０９０３）プレートを使用して、精製サンプルを一晩、４℃で５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．０）を用いて透析した（４０倍）。

【0340】

ＩＩＩ．Ｂｒａｄｆｏｒｄ、標準化、及びｅｎｄｏＨ処理によるタンパク質決定
タンパク質濃度は、ＢＳＡを標準に用いたＢｉｏＲａｄ Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイを使用して決定された。選択されたサンプルについて、Ｂｒａｄｆｏｒｄにより取得したタンパク質濃度を、精製ＧＨ６１Ａを参照に用い、ＳＥＣ ＨＰＬＣ及び／又はＲＰ ＨＰＬＣにより取得したタンパク質データと比較した。ＧＨ６１Ａサンプルを、５０ｍＭ ＮａＡＣ（ｐＨ ５．０）で適切に希釈することにより１００ｐｐｍに標準化した。これは、（必要に応じて）ＢｒａｄｆｏｒｄとＨＰＬＣ測定との間の補正因子を考慮し、ＨＰＬＣ値を指標とした。タンパク質サンプルは、Ｓ．プリカタス（Ｓ．ｐｌｉｃａｔｕｓ）（例えば、ＮＥＢ Ｐ０７０２Ｌ）由来の１０ｐｐｍのｅｎｄｏＨグリコシダーゼで処理し、３７℃で４〜２０時間インキュベーションし、８００ｒｐｍにかけた。

【0341】

ＩＶ．標準化後のタンパク質成分決定のためのＨＰＬＣアッセイ
Ａ．タンパク質決定のためのサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）
ｅｎｄｏＨ処理され標準化されたＧＨ６１Ａ変異体の濃度は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ１２５ ＳＥＣ １．７μｍ（４．６×１５０ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ＨＰＬＣで決定された。２５μＬのサンプルを、７５μＬのｍｉｌｌｉＱと混合した。１０μＬのサンプルを、カラムに注入した。化合物は、ＮａＨ_２ＰＯ_４（ｐＨ ６．７５）を用いて、４．５分間、流量０．３５ｍＬ／分で無勾配溶離を行った。タンパク質は波長２２０ｎｍで検出した。ＧＨ６１Ａ変異体のタンパク質濃度は、精製野生型ＧＨ６１Ａ（３．１２５、６．２５、１２．５、２５、５０、１００、２００、４００μｇ／ｍＬ）を用いて生成された校正曲線から決定された。性能指数（ＰＩ）を計算するため、ＧＨ６１Ａ変異体の濃度を、同じプレートの野生型ＧＨ６１Ａ平均（例えば参照酵素）の濃度で割った。

【0342】

Ｂ．タンパク質決定のための逆相クロマトグラフィー（ＲＰＣ）
精製培養上清から得たＧＨ６１Ａ変異体タンパク質の濃度は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ Ｗｉｄｅｐｏｒｅ ３．６ ｕ ＸＢ−Ｃ８（５０×２．１ｍｍ）カラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２００（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）ＨＰＬＣで決定された。９０μＬのサンプルを、１０μＬの５０％アセトニトリルと混合した。１０μＬのサンプルを、カラムに注入した。化合物は、次の勾配を用いて溶出させた：溶出液Ａ（０分、９０％）；（１．５分、７０％）；（３．５分、５５％）；（３．６分、５％）；（４．１分、５％）；（４．２分、９０％）；（４．５分、９０％）。溶出液ＡはＭｉｌｌｉＱ＋０．１％ ＴＦＡであり、溶出液Ｂはアセトニトリル＋０．０７％ ＴＦＡであった。タンパク質は波長２２０ｎｍで検出した。ＧＨ６１Ａ変異体のタンパク質濃度は、精製野生型ＧＨ６１Ａ（１５．６２５、３１．２５、６２．５、１２５、２５０、５００μｇ／ｍＬ）を用いて生成された校正曲線から決定された。性能指数（ＰＩ）を計算するため、ＧＨ６１Ａ変異体の濃度を、同じプレートの野生型ＧＨ６１Ａ平均（例えば参照酵素）の濃度で割った。

【0343】

Ｖ．熱安定性アッセイ
Ａ．熱安定性測定のためのアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）アッセイ（「アビセル アフター（Ａｖｉｃｅｌ Ａｆｔｅｒ）」とも呼ばれる）
加熱インキュベーション後のＧＨ６１Ａポリペプチド（野生型及び変異体を含む）の残留活性を、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）アッセイを用いて決定した。２５μＬのアリコートの４重複製を、ＰＣＲ装置内の９６ウェルＰＣＲプレートで、６６℃で１時間インキュベーションした。インキュベーション後、ＧＨ６１Ａポリペプチドの残留固有活性を、後述のように決定した（セクションＶＩＩＩ参照）。野生型酵素の相対的残留活性に対する変異体の相対的残留活性は、インキュベーション後の平均固有活性と、インキュベーション前の平均固有活性とを比較することによって決定された。

【0344】

Ｂ．ＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジ及びＲＴ−ＰＣＲ装置を用いたタンパク質温度シフトアッセイ（「Ｔｍ」とも呼ばれる）
ＧＨ６１Ａポリペプチド（野生型及び変異体を含む）のアンフォールディングを下記のように測定した。２５μＬのＧＨ６１Ａ野生型及び変異体タンパク質サンプル（ＥｎｄｏＨ処理なし）及び８μＬ（５０ｍＭのＮａＡＣ（ｐＨ ５．０）で１０００倍に希釈）のＳＹＰＲＯ（登録商標）オレンジを、９６ウェルＨａｒｄ Ｓｈｅｌｌ Ｐｌａｔｅ（ＨＳＰ９６４５ ＢｉｏＲａｄ）内で混合した。このサンプルを、ＢｉｏＲａｄ ＣＦＸを接続したＲＴ−ＰＣＲ装置でインキュベーションした。サンプルを３０℃で１分間インキュベーションした後、５秒ごとに０．２℃刻みで、３０℃から９０℃までの勾配にした。５秒ごとに蛍光データを収集し、ＢｉｏＲａｄ ＣＦＸマネージャーソフトウェアを使ってデータを解析した。各ＧＨ６１Ａ変異体について明らかな融点Ｔｍを測定し、上述の方法に従って、野生型ＧＨ６１Ａの平均（中央値）Ｔｍと比較した。Ｔｍに見られる改善の度合が記録された。

【0345】

ＶＩ．全加水分解物希釈酸前処理トウモロコシ茎葉（ｗｈＰＣＳ）加水分解アッセイ
トウモロコシ茎葉は、記述に従い２％ ｗ／ｗのＨ_２ＳＯ_４で前処理し（Ｓｃｈｅｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、１０５：６９〜８６、２００３を参照）、３Ｍ水酸化アンモニウムでｐＨを５．０に調節し、保存のために最終濃度０．０１％のアジ化ナトリウムを加えた。次に、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．０）を加えて、固形物の最終濃度を１０％とした。反応混合物のセルロース濃度は約３％であった。このセルロース懸濁液７０μＬを、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ平底非結合ＰＳ）の各ウェルに加えた。２つの異なる方法を用いて、ｗｈＰＣＳに対する性能を測定した：Ａ）４７μＬの２ｇ／Ｌ酵素バックグラウンド混合物をｗｈＰＣＳに加えた。この酵素混合物は、ＣＢＨ：ＢＧ：ＥＧ酵素をそれぞれ約８：１：１の比で提供した。次に、野生型ＧＨ６１Ａ又はＧＨ６１Ａ変異体のいずれかを発現するＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）細胞由来の２２、１１、５及び３μＬの１００μｇ／ｍＬ精製上清を、ｗｈＰＣＳ／バックグラウンド酵素混合物に加えた。体積を補う分の酢酸ナトリウム緩衝液を加えて、合計体積の差をなくした。Ｂ）２５μＬの０．２２５ｇ／Ｌ酵素バックグラウンド混合物をｗｈＰＣＳに加えた。この酵素バックグラウンド混合物は、ＣＢＨ：ＢＧ：ＥＧ酵素をそれぞれ約４：１．５：１の比で提供し、またアクセサリーキシラナーゼ及びヘミセルラーゼ酵素を提供した（この混合物中、約５％及び２０％の酵素に相当）。次に、野生型ＧＨ６１Ａ又はＧＨ６１Ａ変異体のいずれかを発現するＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）細胞由来の２５μＬの５０μｇ／ｍＬ精製上清を、ｗｈＰＣＳ／バックグラウンド酵素混合物に加えた。体積を補う分の酢酸ナトリウム緩衝液を加えて、合計体積の差をなくした。

【0346】

密封後、プレートを５０℃のサーモスタット付きインキュベーターに入れ、９００ｒｐｍで連続振盪した。７２時間後、プレートを氷上に５分間置き、１００μＬの１００ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ １０）を各ウェルに添加することによって加水分解反応を止めた。プレートを密封し、室温で３，０００ｒｐｍの遠心分離に２分間かけた。上清中のグルコース遊離加水分解反応生成物は、ヘキソキナーゼ及び／又はＨＰＬＣグルコース濃度決定方法により解析した。野生型ＧＨ６１Ａ酵素について用量反応曲線を生成した。性能指数（ＰＩ）を計算するため、変異体ＧＨ６１Ａにより生成された（平均）合計の糖を、同じ用量での野生型ＧＨ６１Ａ（例えば参照酵素）により生成された（平均）合計の糖で割った。

【0347】

ＶＩＩ．希釈アンモニア前処理トウモロコシ茎葉（ｄａＣＳ）加水分解アッセイ
トウモロコシ茎葉を磨砕して０．９ｍｍのスクリーンに通してから、ＰＣＴ国際特許公開第０６１１０９０１号、又は米国特許出願公開第２００７００３１９１８号、同第２００７００３１９１９号、同第２００７−００３１９５３号、又は同第２００７００３７２５９号の記述に従って希釈アンモニアで前処理し、１Ｍ Ｈ_２ＳＯ_４でｐＨを５．０に調節し、保存のために最終濃度０．０１％のアジ化ナトリウムを加えた。次に、酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ ５．０）を加えて、固形物の最終濃度を１０％とした。反応混合物のセルロース濃度は約３％であった。このセルロース懸濁液７０μＬを、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ平底非結合）の各ウェルに加えた。２５μＬの０．２２５ｇ／Ｌ酵素バックグラウンド混合物をｄａＣＳに加えた。この酵素バックグラウンド混合物は、ＣＢＨ：ＢＧ：ＥＧ酵素を（それぞれ約４：１．５：１の比で）提供し、またアクセサリーキシラナーゼ及びヘミセルラーゼ酵素を提供した（この混合物中、約５％及び２０％の酵素に相当）。次に、野生型ＧＨ６１Ａ又はＧＨ６１Ａ変異体のいずれかを発現するＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）細胞由来の２５μＬの２５μｇ／ｍＬ精製上清を、ｄａＣＳ／バックグラウンド酵素混合物に加えた。体積を補う分の酢酸ナトリウム緩衝液を加えて、合計体積の差をなくした。密封後、プレートを５０℃のサーモスタット付きインキュベーターに入れ、９００ｒｐｍで連続振盪した。７２時間後、プレートを氷上に５分間置き、１００μＬの１００ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ １０）を各ウェルに添加することによって加水分解反応を止めた。プレートを密封し、室温で３，０００ｒｐｍの遠心分離に２分間かけた。上清中のグルコース遊離加水分解反応生成物は、ＨＰＬＣグルコース濃度決定方法により解析した。野生型ＧＨ６１Ａ酵素について用量反応曲線を生成した。性能指数（ＰＩ）を計算するため、変異体ＧＨ６１Ａにより生成された（平均）合計の糖を、同じ用量での野生型ＧＨ６１Ａ（例えば参照酵素）により生成された（平均）合計の糖で割った。

【0348】

ＶＩＩＩ．アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）活性アッセイ
アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）を５０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ ５．０）で希釈し、３．３３％ｗ／ｖ混合液を得た。この懸濁液７５μＬを、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ平底非結合ＰＳ）に入れた。次に、１５μＬの１０ｍＭアスコルビン酸、１５μＬの１ｍＭ ＣｕＣｌ_２、及び、ＦＡＢを発現する（Δｅｇ１、Δｅｇ２、Δｅｇ３、Δｅｇ５、Δｅｇ６、Δｇｈ６１ａ、Δｃｂｈ１、Δｃｂｈ２、ΔＭａｎ１）株に由来する３５ μＬの７１４μｇ／ｍＬ培養上清（ＰＣＴ国際特許公開第２０１２／１２５９５１号を参照）を、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）溶液に加えた。次に、１０μＬの１００μｇ／ｍＬ精製ＧＨ６１Ａ野生型又はＧＨ６１Ａ変異体を、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）／ＦＡＢ混合物に加えた。各野生型及び変異体を、４重複製でアッセイを行った。マイクロタイタープレートを密封し、５０℃のサーモスタット付きインキュベーターで、９００ｒｐｍで連続振盪しながらインキュベーションした。２０時間後、１００μＬの１００ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ １０）を各ウェルに添加することによって加水分解反応を止めた。プレートを密封し、室温で３，０００ｒｐｍの遠心分離に２分間かけた。上清中の加水分解反応生成物（上記Ｉ．ＢのＧＨ６１Ａ活性アッセイ混合物とも呼ばれる）を、ＡＢＴＳアッセイ（上記Ｉ．Ｂ参照）で解析した。野生型ＧＨ６１Ａについて用量反応曲線を生成した。性能指数（ＰＩ）を計算するため、変異体ＧＨ６１Ａにより生成された（平均）合計の糖を、同じ用量での野生型ＧＨ６１Ａ（例えば参照酵素）により生成された（平均）合計の糖で割った。

【0349】

（実施例２）
Ｉ．ヒポクレア ジェコリーナ（Ｈｙｐｏｃｒｅａ ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ部位評価ライブラリ（「ＳＥＬ」）の生成
Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ酵素をエンコーディングする配列（配列番号１）が、ｐＴＴＴｐｙｒ２ベクターにクローニングされ、ｐＴＴＴｐｙｒ２−ＧＨ６１Ａプラスミドを生成した（ｐＴＴＴｐｙｒ２ベクターは、ＰＣＴ国際特許公開第２０１１／０６３３０８号（参照により本明細書に援用される）に記述されているｐＴＴＴｐｙｒＧベクターに類似であるが、ただしｐｙｒＧ遺伝子がｐｙｒ２遺伝子に置換されている）。完全長ＧＨ６１Ａ酵素のアミノ酸配列を配列番号２に示す。ｐＴＴＴｐｙｒ２−ＧＨ６１Ａプラスミド又はＰＴＴＴｐｙｒＧを使って、部位評価ライブラリ（ＳＥＬ）をＧＨ６１Ａ成熟酵素（配列番号３）の部位すべて（配列番号３のアミノ酸位置２３６〜２８６及びアミノ酸残基３１４を除く）について生成した。野生型ＧＨ６１Ａ酵素は、同一アミノ酸が、ある部位（例えばＨ１Ｈ、Ｇ２Ｇなど）でエンコードされた場所で産生された。

【0350】

下記の配列番号１は、参照Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１ＡをコーディングするＤＮＡ配列を示す：
ＡＴＧＡＴＣＣＡＧＡＡＧＣＴＴＴＣＣＡＡＣＣＴＣＣＴＴＧＴＣＡＣＣＧＣＡＣＴＧＧＣＧＧＴＧＧＣＴＡＣＴＧＧＣＧＴＴＧＴＣＧＧＡＣＡＴＧＧＡＣＡＴＡＴＴＡＡＴＧＡＣＡＴＴＧＴＣＡＴＣＡＡＣＧＧＧＧＴＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＧＣＣＴＡＴＧＡＴＣＣＴＡＣＡＡＣＧＴＴＴＣＣＡＴＡＣＧＡＧＴＣＡＡＡＣＣＣＣＣＣＣＡＴＡＧＴＡＧＴＧＧＧＣＴＧＧＡＣＧＧＣＴＧＣＣＧＡＣＣＴＴＧＡＣＡＡＣＧＧＣＴＴＣＧＴＴＴＣＡＣＣＣＧＡＣＧＣＡＴＡＣＣＡＡＡＡＣＣＣＴＧＡＣＡＴＣＡＴＣＴＧＣＣＡＣＡＡＧＡＡＴＧＣＴＡＣＧＡＡＴＧＣＣＡＡＧＧＧＧＣＡＣＧＣＧＴＣＴＧＴＣＡＡＧＧＣＣＧＧＡＧＡＣＡＣＴＡＴＴＣＴＣＴＴＣＣＡＧＴＧＧＧＴＧＣＣＡＧＴＴＣＣＡＴＧＧＣＣＧＣＡＣＣＣＴＧＧＴＣＣＣＡＴＴＧＴＣＧＡＣＴＡＣＣＴＧＧＣＣＡＡＣＴＧＣＡＡＴＧＧＴＧＡＣＴＧＣＧＡＧＡＣＣＧＴＴＧＡＣＡＡＧＡＣＧＡＣＧＣＴＴＧＡＧＴＴＣＴＴＣＡＡＧＡＴＣＧＡＴＧＧＣＧＴＴＧＧＴＣＴＣＣＴＣＡＧＣＧＧＣＧＧＧＧＡＴＣＣＧＧＧＣＡＣＣＴＧＧＧＣＣＴＣＡＧＡＣＧＴＧＣＴＧＡＴＣＴＣＣＡＡＣＡＡＣＡＡＣＡＣＣＴＧＧＧＴＣＧＴＣＡＡＧＡＴＣＣＣＣＧＡＣＡＡＴＣＴＴＧＣＧＣＣＡＧＧＣＡＡＴＴＡＣＧＴＧＣＴＣＣＧＣＣＡＣＧＡＧＡＴＣＡＴＣＧＣＧＴＴＡＣＡＣＡＧＣＧＣＣＧＧＧＣＡＧＧＣＡＡＡＣＧＧＣＧＣＴＣＡＧＡＡＣＴＡＣＣＣＣＣＡＧＴＧＣＴＴＣＡＡＣＡＴＴＧＣＣＧＴＣＴＣＡＧＧＣＴＣＧＧＧＴＴＣＴＣＴＧＣＡＧＣＣＣＡＧＣＧＧＣＧＴＴＣＴＡＧＧＧＡＣＣＧＡＣＣＴＣＴＡＴＣＡＣＧＣＧＡＣＧＧＡＣＣＣＴＧＧＴＧＴＴＣＴＣＡＴＣＡＡＣＡＴＣＴＡＣＡＣＣＡＧＣＣＣＧＣＴＣＡＡＣＴＡＣＡＴＣＡＴＣＣＣＴＧＧＡＣＣＴＡＣＣＧＴＧＧＴＡＴＣＡＧＧＣＣＴＧＣＣＡＡＣＧＡＧＴＧＴＴＧＣＣＣＡＧＧＧＧＡＧＣＴＣＣＧＣＣＧＣＧＡＣＧＧＣＣＡＣＣＧＣＣＡＧＣＧＣＣＡＣＴＧＴＴＣＣＴＧＧＡＧＧＣＧＧＴＡＧＣＧＧＣＣＣＧＡＣＣＡＧＣＡＧＡＡＣＣＡＣＧＡＣＡＡＣＧＧＣＧＡＧＧＡＣＧＡＣＧＣＡＧＧＣＣＴＣＡＡＧＣＡＧＧＣＣＣＡＧＣＴＣＴＡＣＧＣＣＴＣＣＣＧＣＡＡＣＣＡＣＧＴＣＧＧＣＡＣＣＴＧＣＴＧＧＣＧＧＣＣＣＡＡＣＣＣＡＧＡＣＴＣＴＧＴＡＣＧＧＣＣＡＧＴＧＴＧＧＴＧＧＣＡＧＣＧＧＴＴＡＣＡＧＣＧＧＧＣＣＴＡＣＴＣＧＡＴＧＣＧＣＧＣＣＧＣＣＡＧＣＣＡＣＴＴＧＣＴＣＴＡＣＣＴＴＧＡＡＣＣＣＣＴＡＣＴＡＣＧＣＣＣＡＧＴＧＣＣＴＴＡＡＣ

【0351】

下記の配列番号２は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ完全長酵素の配列を示す：
ＭＩＱＫＬＳＮＬＬＶＴＡＬＡＶＡＴＧＶＶＧＨＧＨＩＮＤＩＶＩＮＧＶＷＹＱＡＹＤＰＴＴＦＰＹＥＳＮＰＰＩＶＶＧＷＴＡＡＤＬＤＮＧＦＶＳＰＤＡＹＱＮＰＤＩＩＣＨＫＮＡＴＮＡＫＧＨＡＳＶＫＡＧＤＴＩＬＦＱＷＶＰＶＰＷＰＨＰＧＰＩＶＤＹＬＡＮＣＮＧＤＣＥＴＶＤＫＴＴＬＥＦＦＫＩＤＧＶＧＬＬＳＧＧＤＰＧＴＷＡＳＤＶＬＩＳＮＮＮＴＷＶＶＫＩＰＤＮＬＡＰＧＮＹＶＬＲＨＥＩＩＡＬＨＳＡＧＱＡＮＧＡＱＮＹＰＱＣＦＮＩＡＶＳＧＳＧＳＬＱＰＳＧＶＬＧＴＤＬＹＨＡＴＤＰＧＶＬＩＮＩＹＴＳＰＬＮＹＩＩＰＧＰＴＶＶＳＧＬＰＴＳＶＡＱＧＳＳＡＡＴＡＴＡＳＡＴＶＰＧＧＧＳＧＰＴＳＲＴＴＴＴＡＲＴＴＱＡＳＳＲＰＳＳＴＰＰＡＴＴＳＡＰＡＧＧＰＴＱＴＬＹＧＱＣＧＧＳＧＹＳＧＰＴＲＣＡＰＰＡＴＣＳＴＬＮＰＹＹＡＱＣＬＮ

【0352】

下記の配列番号３は、Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ成熟酵素の配列を示す：
ＨＧＨＩＮＤＩＶＩＮＧＶＷＹＱＡＹＤＰＴＴＦＰＹＥＳＮＰＰＩＶＶＧＷＴＡＡＤＬＤＮＧＦＶＳＰＤＡＹＱＮＰＤＩＩＣＨＫＮＡＴＮＡＫＧＨＡＳＶＫＡＧＤＴＩＬＦＱＷＶＰＶＰＷＰＨＰＧＰＩＶＤＹＬＡＮＣＮＧＤＣＥＴＶＤＫＴＴＬＥＦＦＫＩＤＧＶＧＬＬＳＧＧＤＰＧＴＷＡＳＤＶＬＩＳＮＮＮＴＷＶＶＫＩＰＤＮＬＡＰＧＮＹＶＬＲＨＥＩＩＡＬＨＳＡＧＱＡＮＧＡＱＮＹＰＱＣＦＮＩＡＶＳＧＳＧＳＬＱＰＳＧＶＬＧＴＤＬＹＨＡＴＤＰＧＶＬＩＮＩＹＴＳＰＬＮＹＩＩＰＧＰＴＶＶＳＧＬＰＴＳＶＡＱＧＳＳＡＡＴＡＴＡＳＡＴＶＰＧＧＧＳＧＰＴＳＲＴＴＴＴＡＲＴＴＱＡＳＳＲＰＳＳＴＰＰＡＴＴＳＡＰＡＧＧＰＴＱＴＬＹＧＱＣＧＧＳＧＹＳＧＰＴＲＣＡＰＰＡＴＣＳＴＬＮＰＹＹＡＱＣＬＮ

【0353】

選択された１７８部位のそれぞれについて、典型的に１４〜１６の置換変異体が得られた。ＳＥＬ変異体は、それぞれ示された位置で置換されたＧＨ６１Ａ変異体配列をエンコードする、個々に精製されたプラスミドとして受容された。

【0354】

ＩＩ．ＧＨ６１Ａ変異体の産生
Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）菌株（Δｅｇ１、Δｅｇ２、Δｅｇ３、Δｅｇ５、Δｅｇ６、Δｇｈ６１ａ、Δｃｂｈ１、Δｃｂｈ２、Δｍａｎ１）のプロトプラストが、個別のｐＴＴＴｐｙｒ２−ＧＨ６１Ａ又はｐＴＴＴｐｙｒＧ−ＧＨ６１Ａ ＳＥＬ構造体で形質転換され（形質転換あたり単一のＧＨ６１Ａ変異体）、前述したように、例えばＰＣＴ国際特許出願公開第２００９／０４８４８８号（参照により本明細書に援用される）に従って、アセトアミドを含む選択的寒天培地を用い２８℃で７日間成長させた。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）のプロトプラストを生成させ、採取し、アセトアミド寒天で再び培養し、２８℃で７日間インキュベーションした。胞子を１５％グリセロール中に採取し、−２０℃で保存した。ＧＨ６１Ａ変異体産生のため、体積１０μＬの胞子懸濁液を、ＰＶＤＦフィルタープレート内で、２％グルコース／ソホロース混合物を添加した２００μＬのグリシン最少培地に加えた。各ＧＨ６１Ａ変異体を４重複製で成長させた。プレートを酸素透過性膜で密封後、プレートを２８℃で６日間、２２０ｒｐｍで振盪しながらインキュベーションした。低圧で培地をマイクロタイタープレートに移すことにより、上清を採取した。残留グルコースは、実施例１、セクションＩ．Ａに記述されているヘキソキナーゼアッセイを用いて測定された。

【0355】

（実施例３）
ＧＨ６１Ａ変異体の発現、活性及び性能
Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）ＧＨ６１Ａ ＳＥＬ変異体酵素が、所望のさまざまな特性に関して試験された。特に、ＧＨ６１Ａ変異体は、実施例１、セクションＩＶ．Ａ又はＢに示すタンパク質発現、実施例１、セクションＶ．Ｂ（Ｔｍ）に示す熱安定性、実施例１、セクションＶＩ．Ａに示すｗｈＰＣＳの加水分解が、残留グルコース測定のためのヘキソキナーゼアッセイ（ｗｈＰＣＳ ＨＫ）を用いて、及び、実施例１、セクションＶＩ．Ｂに示すｗｈＰＣＳの加水分解が、グルコース濃度決定のためのＨＰＬＣアッセイ（ｗｈＰＣＳ ＨＰＬＣ）を用いて、試験された。

【0356】

試験されたＧＨ６１Ａ変異体それぞれについての性能指数（ＰＩ）が、上記の両方のｗｈＰＣＳアッセイについて決定され、上記で、特定レベルのタンパク質産生が決定された。ＰＩは、試験したＧＨ６１Ａ変異体の性能の、参照ＧＨ６１Ａとの比である（すなわち、その部位に野生型アミノ酸を有するＧＨ６１Ａ）。０．０５以下のＰＩは、一般に０．０５に固定された。ただし、ＨＰＬＣタンパク質発現値が０．０であった場合は、０．０４に固定された。野生型残基を備えたＧＨ６１Ａ酵素のＰＩ値は、１．００に設定された。Ｔｍの改善は、変異体のＴｍ測定値を、野生型の親ＧＨ６１Ａの平均Ｔｍ測定値と比較することにより示した。

【0357】

下記は、少なくとも１つのアッセイで、野生型ＧＨ６１Ａに比べて改善された特性を有するＧＨ６１Ａ置換変異体のリストである（例えば、ＷｈＰＣＳ ＨＰＬＣ又はＷｈＰＣＳ ＨＫについてＰＩ＞１．０、又はＴｍが上昇）。ＧＨ６１Ａ変異体は、下記のＳＥＬコホートに分類される。

【0358】

ＳＥＬコホート１−ｗｈＰＣＳ（ＨＰＬＣ）において、改善されたＰＩを有するＧＨ６１Ａ変異体：Ｇ２Ｃ、Ｇ２Ｆ、Ｇ２Ｉ、Ｇ２Ｎ、Ｇ２Ｒ、Ｇ２Ｓ、Ｇ２Ｔ、Ｇ２Ｙ、Ｈ３Ｆ、Ｈ３Ｐ、Ｈ３Ｑ、Ｉ４Ｋ、Ｎ５Ｈ、Ｎ５Ｉ、Ｄ６Ｃ、Ｄ６Ｆ、Ｄ６Ｈ、Ｄ６Ｉ、Ｄ６Ｐ、Ｄ６Ｒ、Ｄ６Ｓ、Ｄ６Ｖ、Ｖ８Ｍ、Ｎ１０Ｈ、Ａ１６Ｄ、Ａ１６Ｅ、Ａ１６Ｉ、Ａ１６Ｎ、Ａ１６Ｖ、Ａ１６Ｙ、Ｙ１７Ｍ、Ｙ１７Ｓ、Ｙ１７Ｖ、Ｄ１８Ｌ、Ｆ２２Ａ、Ｆ２２Ｃ、Ｆ２２Ｅ、Ｆ２２Ｎ、Ｐ２３Ｃ、Ｐ２３Ｅ、Ｐ２３Ｑ、Ｐ２３Ｓ、Ｐ２３Ｔ、Ｐ２３Ｖ、Ｐ２３Ｗ、Ｐ２３Ｙ、Ｙ２４Ｃ、Ｙ２４Ｎ、Ｅ２５Ｃ、Ｅ２５Ｄ、Ｅ２５Ｖ、Ｐ２８Ｃ、Ｐ２８Ｄ、Ｐ２８Ｅ、Ｐ２８Ｆ、Ｐ２８Ｑ、Ｖ３２Ｆ、Ｖ３２Ｗ、Ａ３６Ｃ、Ａ３６Ｐ、Ａ３７Ｈ、Ａ３７Ｎ、Ａ３７Ｙ、Ｄ３８Ｈ、Ｄ３８Ｑ、Ｎ４１Ｋ、Ｄ４７Ｆ、Ｄ４７Ｉ、Ｄ４７Ｖ、Ａ４８Ｄ、Ａ４８Ｒ、Ｙ４９Ｓ、Ｑ５０Ｇ、Ｑ５０Ｎ、Ｄ５３Ａ、Ｄ５３Ｃ、Ｄ５３Ｌ、Ｄ５３Ｑ、Ｄ５３Ｒ、Ｄ５３Ｓ、Ｄ５３Ｔ、Ｄ５３Ｖ、Ｄ５３Ｗ、Ｄ５３Ｙ、Ｈ５７Ｆ、Ｈ５７Ｉ、Ｈ５７Ｋ、Ｈ５７Ｎ、Ｈ５７Ｐ、Ｈ５７Ｑ、Ｈ５７Ｓ、Ｈ５７Ｔ、Ｈ５７Ｖ、Ｈ５７Ｗ、Ｈ５７Ｙ、Ａ６０Ｃ、Ａ６０Ｅ、Ａ６０Ｆ、Ａ６０Ｌ、Ａ６０Ｑ、Ａ６０Ｗ、Ｔ６１Ａ、Ｔ６１Ｄ、Ｔ６１Ｅ、Ｔ６１Ｇ、Ｔ６１Ｍ、Ｔ６１Ｎ、Ｔ６１Ｗ、Ｔ６１Ｙ、Ｎ６２Ａ、Ｎ６２Ｃ、Ｎ６２Ｄ、Ｎ６２Ｆ、Ｎ６２Ｓ、Ｎ６２Ｔ、Ａ６３Ｄ、Ａ６３Ｇ、Ａ６３Ｈ、Ａ６３Ｒ、Ｋ６４Ｃ、Ｋ６４Ｄ、Ｋ６４Ｇ、Ｋ６４Ｍ、Ｋ６４Ｐ、Ｋ６４Ｓ、Ｋ６４Ｔ、Ｇ６５Ｄ、Ｇ６５Ｆ、Ｇ６５Ｈ、Ｇ６５Ｋ、Ｇ６５Ｌ、Ｇ６５Ｔ、Ｇ６５Ｗ、Ｈ６６Ｃ、Ｈ６６Ｉ、Ｈ６６Ｎ、Ｈ６６Ｑ、Ｈ６６Ｓ、Ｈ６６Ｖ、Ｈ６６Ｗ、Ａ６７Ｆ、Ａ６７Ｇ、Ｓ６８Ａ、Ｋ７０Ｄ、Ｔ７４Ｖ、Ｖ８０Ｆ、Ｐ８３Ｎ、Ｗ８４Ｆ、Ｗ８４Ｉ、Ｗ８４Ｋ、Ｗ８４Ｑ、Ｗ８４Ｒ、Ｗ８４Ｓ、Ｗ８４Ｔ、Ｗ８４Ｖ、Ｐ８５Ａ、Ｐ８５Ｄ、Ｐ８５Ｌ、Ｐ８５Ｍ、Ｐ８５Ｑ、Ｐ８５Ｓ、Ｐ８５Ｖ、Ｐ８５Ｗ、Ｇ８８Ｐ、Ｄ９２Ｑ、Ｎ９６Ｉ、Ｃ９７Ｄ、Ｃ９７Ｅ、Ｎ９８Ｑ、Ｇ９９Ｈ、Ｖ１０４Ａ、Ｖ１０４Ｃ、Ｖ１０４Ｄ、Ｖ１０４Ｅ、Ｖ１０４Ｆ、Ｖ１０４Ｇ、Ｖ１０４Ｈ、Ｖ１０４Ｉ、Ｖ１０４Ｋ、Ｖ１０４Ｌ、Ｖ１０４Ｍ、Ｖ１０４Ｎ、Ｖ１０４Ｐ、Ｖ１０４Ｑ、Ｄ１０５Ｙ、Ｋ１０６Ａ、Ｋ１０６Ｃ、Ｋ１０６Ｄ、Ｋ１０６Ｅ、Ｋ１０６Ｆ、Ｋ１０６Ｇ、Ｋ１０６Ｈ、Ｋ１０６Ｌ、Ｋ１０６Ｍ、Ｋ１０６Ｎ、Ｋ１０６Ｑ、Ｋ１０６Ｒ、Ｋ１０６Ｙ、Ｔ１０７Ａ、Ｔ１０７Ｃ、Ｔ１０７Ｄ、Ｔ１０７Ｅ、Ｔ１０７Ｆ、Ｔ１０７Ｇ、Ｔ１０７Ｈ、Ｔ１０７Ｉ、Ｔ１０７Ｋ、Ｔ１０７Ｌ、Ｔ１０７Ｍ、Ｔ１０７Ｎ、Ｔ１０７Ｐ、Ｔ１０７Ｑ、Ｔ１０７Ｒ、Ｔ１０８Ａ、Ｔ１０８Ｃ、Ｔ１０８Ｄ、Ｔ１０８Ｅ、Ｔ１０８Ｆ、Ｔ１０８Ｇ、Ｔ１０８Ｈ、Ｔ１０８Ｉ、Ｔ１０８Ｋ、Ｔ１０８Ｌ、Ｅ１１０Ｄ、Ｇ１１６Ｋ、Ｇ１１６Ｍ、Ｌ１１９Ｃ、Ｌ１１９Ｄ、Ｌ１１９Ｅ、Ｌ１１９Ｆ、Ｌ１１９Ｇ、Ｌ１１９Ｎ、Ｌ１１９Ｑ、Ｌ１１９Ｗ、Ｌ１２０Ａ、Ｌ１２０Ｃ、Ｌ１２０Ｄ、Ｌ１２０Ｅ、Ｌ１２０Ｆ、Ｌ１２０Ｇ、Ｌ１２０Ｉ、Ｓ１２１Ｃ、Ｓ１２１Ｄ、Ｓ１２１Ｅ、Ｓ１２１Ｆ、Ｓ１２１Ｇ、Ｓ１２１Ｌ、Ｓ１２１Ｐ、Ｓ１２１Ｑ、Ｇ１２２Ａ、Ｇ１２２Ｃ、Ｇ１２２Ｅ、Ｇ１２２Ｆ、Ｇ１２２Ｌ、Ｇ１２２Ｐ、Ｇ１２２Ｙ、Ｌ１３３Ｈ、Ｖ１４１Ｉ、Ｖ１４１Ｐ、Ｖ１４２Ｄ、Ｖ１４２Ｗ、Ｖ１４２Ｙ、Ｋ１４３Ａ、Ｋ１４３Ｄ、Ｋ１４３Ｈ、Ｐ１４５Ｇ、Ｄ１４６Ｋ、Ｄ１４６Ｑ、Ｄ１４６Ｙ、Ｎ１４７Ｆ、Ｙ１５３Ｋ、Ｖ１５４Ａ、Ｖ１５４Ｃ、Ｖ１５４Ｄ、Ｖ１５４Ｅ、Ｖ１５４Ｇ、Ｖ１５４Ｈ、Ｖ１５４Ｍ、Ｖ１５４Ｐ、Ｖ１５４Ｑ、Ｖ１５４Ｔ、Ｒ１５６Ａ、Ｒ１５６Ｃ、Ｒ１５６Ｄ、Ｒ１５６Ｅ、Ｒ１５６Ｆ、Ｒ１５６Ｈ、Ｒ１５６Ｉ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｌ、Ｒ１５６Ｍ、Ｒ１５６Ｐ、Ｒ１５６Ｑ、Ｅ１５８Ａ、Ｅ１５８Ｃ、Ｅ１５８Ｄ、Ｅ１５８Ｆ、Ｅ１５８Ｈ、Ｅ１５８Ｉ、Ｅ１５８Ｍ、Ｅ１５８Ｎ、Ｅ１５８Ｐ、Ｅ１５８Ｑ、Ｅ１５８Ｔ、Ｈ１６３Ａ、Ｈ１６３Ｃ、Ｈ１６３Ｃ、Ｈ１６３Ｄ、Ｈ１６３Ｄ、Ｈ１６３Ｅ、Ｈ１６３Ｆ、Ｈ１６３Ｆ、Ｈ１６３Ｇ、Ｈ１６３Ｉ、Ｈ１６３Ｋ、Ｈ１６３Ｍ、Ｈ１６３Ｐ、Ｈ１６３Ｔ、Ｈ１６３Ｗ、Ｓ１６４Ｆ、Ｓ１６４Ｈ、Ｇ１６６Ｐ、Ａ１６８Ｃ、Ｑ１７２Ｇ、Ｑ１７２Ｉ、Ｑ１７２Ｍ、Ｙ１７４Ｅ、Ｙ１７４Ｈ、Ｙ１７４Ｉ、Ｙ１７４Ｋ、Ｙ１７４Ｌ、
Ｙ１７４Ｍ、Ｃ１７７Ｍ、Ｃ１７７Ｙ、Ｆ１７８Ｃ、Ｆ１７８Ｑ、Ｓ１８５Ｃ、Ｓ１８５Ｍ、Ｇ１８６Ｄ、Ｓ１８７Ｃ、Ｓ１８７Ｇ、Ｓ１９１Ｅ、Ｓ１９１Ｈ、Ｇ１９２Ｃ、Ｇ１９２Ｄ、Ｇ１９２Ｅ、Ｇ１９２Ｆ、Ｇ１９２Ｈ、Ｇ１９２Ｉ、Ｇ１９２Ｋ、Ｇ１９２Ｌ、Ｇ１９２Ｍ、Ｇ１９２Ｎ、Ｇ１９２Ｑ、Ｇ１９２Ｒ、Ｇ１９２Ｔ、Ｇ１９２Ｖ、Ｖ１９３Ｄ、Ｌ１９４Ｎ、Ｇ１９５Ｄ、Ｇ１９５Ｍ、Ｔ１９６Ｇ、Ｄ１９７Ｃ、Ｄ１９７Ｄ、Ｄ１９７Ｆ、Ｄ１９７Ｇ、Ｙ１９９Ａ、Ｙ１９９Ｃ、Ｙ１９９Ｄ、Ｙ１９９Ｆ、Ｙ１９９Ｇ、Ｙ１９９Ｈ、Ｙ１９９Ｋ、Ｙ１９９Ｎ、Ｙ１９９Ｐ、Ｙ１９９Ｑ、Ｙ１９９Ｔ、Ｙ１９９Ｗ、Ｈ２００Ａ、Ｈ２００Ｄ、Ｈ２００Ｅ、Ｈ２００Ｍ、Ｈ２００Ｎ、Ａ２０１Ｃ、Ａ２０１Ｅ、Ａ２０１Ｆ、Ａ２０１Ｍ、Ｔ２０２Ａ、Ｔ２０２Ｄ、Ｔ２０２Ｅ、Ｔ２０２Ｇ、Ｔ２０２Ｌ、Ｔ２０２Ｎ、Ｔ２０２Ｗ、Ｙ２１１Ｃ、Ｙ２１１Ｉ、Ｙ２１１Ｍ、Ｙ２１１Ｑ、Ｎ２１６Ａ、Ｎ２１６Ｃ、Ｎ２１６Ｅ、Ｎ２１６Ｈ、Ｎ２１６Ｌ、Ｎ２１６Ｗ、Ｎ２１６Ｙ、Ｉ２１８Ｗ、Ｉ２１９Ｅ、Ｉ２１９Ｈ、Ｉ２１９Ｋ、Ｇ２２１Ａ、Ｇ２２１Ｄ、Ｇ２２１Ｉ、Ｇ２２１Ｓ、Ｇ２２１Ｖ、Ｐ２２２Ｆ、Ｐ２２２Ｈ、Ｐ２２２Ｌ、Ｐ２２２Ｍ、Ｐ２２２Ｓ、Ｐ２２２Ｖ、Ｔ２２３Ｃ、Ｔ２２３Ｆ、Ｔ２２３Ｉ、Ｔ２２３Ｍ、Ｖ２２５Ａ、Ｖ２２５Ｃ、Ｖ２２５Ｆ、Ｖ２２５Ｈ、Ｓ２２６Ｅ、Ｓ２２６Ｔ、Ｇ２２７Ｃ、Ｇ２２７Ｎ、Ｇ２２７Ｔ、Ｌ２２８Ｇ、Ｌ２２８Ｎ、Ｌ２２８Ｔ、Ｐ２２９Ｃ、Ｐ２２９Ｉ、Ｐ２２９Ｔ、Ｔ２３０Ｄ、Ｔ２３０Ｖ、Ｖ２３２Ｃ、Ｖ２３２Ｈ、Ｖ２３２Ｌ、Ａ２３３Ｃ、Ａ２３３Ｄ、Ａ２３３Ｅ、Ａ２３３Ｗ、Ｇ２３５Ａ、Ｇ２３５Ｄ、Ｇ２３５Ｅ、Ｇ２３５Ｆ、Ｇ２３５Ｈ、Ｇ２３５Ｋ、Ｇ２３５Ｌ、Ｇ２３５Ｐ、Ｇ２３５Ｓ、Ｇ２３５Ｙ、Ｑ２８８Ｙ、Ｌ２９０Ａ、Ｃ２９４Ｒ、Ｇ２９５Ｃ、Ｇ２９５Ｄ、Ｇ２９５Ｅ、Ｇ２９５Ｋ、Ｇ２９５Ｍ、Ｇ２９５Ｎ、Ｇ２９５Ｓ、Ｇ２９５Ｔ、Ｇ２９５Ｖ、Ｇ２９５Ｗ、Ｇ２９５Ｙ、Ｓ２９７Ｃ、Ｓ２９７Ｄ、Ｓ２９７Ｅ、Ｓ２９７Ｆ、Ｓ２９７Ｇ、Ｓ２９７Ｈ、Ｓ２９７Ｉ、Ｓ２９７Ｋ、Ｓ２９７Ｌ、Ｓ２９７Ｍ、Ｓ２９７Ｐ、Ｓ２９７Ｒ、Ｓ２９７Ｗ、Ｓ２９７Ｙ、Ｇ２９８Ａ、Ｇ２９８Ｃ、Ｇ２９８Ｅ、Ｇ２９８Ｆ、Ｇ２９８Ｈ、Ｇ２９８Ｉ、Ｇ２９８Ｐ、Ｇ２９８Ｗ、Ｇ２９８Ｙ、Ｙ２９９Ｃ、Ｃ３０５Ａ、Ｃ３０５Ｅ、Ｃ３０５Ｇ、Ｃ３０５Ｋ、Ｃ３０５Ｌ、Ｃ３０５Ｍ、Ｃ３０５Ｎ、Ｃ３０５Ｐ、Ｃ３０５Ｑ、Ｃ３０５Ｓ、Ｃ３０５Ｔ、Ｃ３０５Ｖ、Ｃ３０５Ｗ、Ｃ３０５Ｙ、Ｓ３１２Ｐ、Ｓ３１２Ｗ、Ｔ３１３Ｗ、Ｎ３１５Ｐ、Ｐ３１６Ｗ、Ｑ３２０Ｉ、Ｑ３２０Ｌ、Ｑ３２０Ｍ、Ｃ３２１Ｇ、Ｃ３２１Ｉ、Ｃ３２１Ｍ、Ｃ３２１Ｐ、Ｃ３２１Ｑ、Ｃ３２１Ｒ、及びＣ３２１Ｖ。

【0359】

コホート２−ｗｈＰＣＳ（ＨＫ）において改善されたＰＩを有するＧＨ６１Ａ変異体：Ｈ１Ｄ、Ｈ１Ｋ、Ｇ２Ｃ、Ｇ２Ｄ、Ｇ２Ｆ、Ｇ２Ｉ、Ｇ２Ｌ、Ｇ２Ｍ、Ｇ２Ｎ、Ｇ２Ｑ、Ｇ２Ｒ、Ｇ２Ｓ、Ｇ２Ｔ、Ｇ２Ｙ、Ｈ３Ｆ、Ｈ３Ｉ、Ｈ３Ｋ、Ｈ３Ｌ、Ｈ３Ｐ、Ｈ３Ｑ、Ｈ３Ｖ、Ｉ４Ｄ、Ｉ４Ｆ、Ｉ４Ｋ、Ｉ４Ｍ、Ｉ４Ｎ、Ｉ４Ｑ、Ｎ５Ｃ、Ｎ５Ｄ、Ｎ５Ｆ、Ｎ５Ｈ、Ｎ５Ｉ、Ｎ５Ｋ、Ｎ５Ｍ、Ｎ５Ｐ、Ｎ５Ｒ、Ｎ５Ｓ、Ｎ５Ｔ、Ｎ５Ｖ、Ｄ６Ｃ、Ｄ６Ｆ、Ｄ６Ｇ、Ｄ６Ｈ、Ｄ６Ｉ、Ｄ６Ｋ、Ｄ６Ｌ、Ｄ６Ｍ、Ｄ６Ｐ、Ｄ６Ｑ、Ｄ６Ｓ、Ｄ６Ｔ、Ｄ６Ｖ、Ｄ６Ｙ、Ｖ８Ｉ、Ｖ８Ｌ、Ｎ１０Ｈ、Ｎ１０Ｍ、Ｇ１１Ｄ、Ｇ１１Ｗ、Ｖ１２Ｉ、Ｗ１３Ａ、Ｗ１３Ｄ、Ｗ１３Ｅ、Ｗ１３Ｈ、Ｗ１３Ｋ、Ｗ１３Ｌ、Ｗ１３Ｐ、Ｙ１４Ｆ、Ｙ１４Ｍ、Ｙ１４Ｑ、Ｑ１５Ｈ、Ｑ１５Ｒ、Ｑ１５Ｙ、Ａ１６Ｃ、Ａ１６Ｄ、Ａ１６Ｉ、Ａ１６Ｍ、Ａ１６Ｎ、Ａ１６Ｑ、Ａ１６Ｓ、Ａ１６Ｔ、Ｙ１７Ｇ、Ｙ１７Ｈ、Ｙ１７Ｉ、Ｙ１７Ｌ、Ｙ１７Ｍ、Ｙ１７Ｎ、Ｙ１７Ｐ、Ｙ１７Ｒ、Ｙ１７Ｓ、Ｙ１７Ｖ、Ｄ１８Ａ、Ｄ１８Ｃ、Ｄ１８Ｆ、Ｄ１８Ｉ、Ｄ１８Ｋ、Ｄ１８Ｌ、Ｄ１８Ｍ、Ｄ１８Ｎ、Ｄ１８Ｒ、Ｄ１８Ｙ、Ｐ１９Ｅ、Ｐ１９Ｈ、Ｐ１９Ｗ、Ｔ２０Ｆ、Ｔ２０Ｇ、Ｔ２０Ｌ、Ｔ２１Ｃ、Ｔ２１Ｆ、Ｔ２１Ｈ、Ｔ２１Ｉ、Ｔ２１Ｋ、Ｔ２１Ｌ、Ｔ２１Ｎ、Ｔ２１Ｑ、Ｔ２１Ｙ、Ｆ２２Ａ、Ｆ２２Ｃ、Ｆ２２Ｄ、Ｆ２２Ｅ、Ｆ２２Ｉ、Ｐ２３Ｃ、Ｐ２３Ｄ、Ｅ２５Ｃ、Ｅ２５Ｄ、Ｐ２８Ａ、Ｐ２８Ｃ、Ｐ２８Ｄ、Ｐ２８Ｆ、Ｐ２８Ｇ、Ｐ２８Ｋ、Ｐ２８Ｗ、Ｉ３０Ｋ、Ｖ３２Ａ、Ｖ３２Ｃ、Ｖ３２Ｄ、Ｖ３２Ｌ、Ｖ３２Ｗ、Ｇ３３Ｄ、Ｗ３４Ａ、Ｗ３４Ｄ、Ｗ３４Ｈ、Ｗ３４Ｋ、Ｗ３４Ｎ、Ｔ３５Ｄ、Ｔ３５Ｇ、Ｔ３５Ｋ、Ａ３７Ｉ、Ａ３７Ｒ、Ｄ３８Ａ、Ｄ４０Ｉ、Ｎ４１Ｈ、Ｇ４２Ｃ、Ｇ４２Ｋ、Ｆ４３Ａ、Ｆ４３Ｄ、Ｆ４３Ｙ、Ｄ４７Ｃ、Ｄ４７Ｆ、Ｄ４７Ｖ、Ａ４８Ｄ、Ａ４８Ｒ、Ａ４８Ｔ、Ｙ４９Ｄ、Ｙ４９Ｇ、Ｙ４９Ｐ、Ｑ５０Ｓ、Ｉ５５Ｇ、Ｉ５５Ｍ、Ｉ５５Ｙ、Ｋ５８Ａ、Ｋ５８Ｄ、Ｋ５８Ｅ、Ｋ５８Ｆ、Ｋ５８Ｒ、Ｋ５８Ｖ、Ｋ５８Ｗ、Ｎ５９Ｆ、Ｎ５９Ｋ、Ｎ５９Ｐ、Ｎ５９Ｖ、Ａ６０Ｃ、Ａ６０Ｄ、Ａ６０Ｌ、Ａ６０Ｑ、Ｔ６１Ｄ、Ｔ６１Ｅ、Ｔ６１Ｇ、Ｔ６１Ｍ、Ｎ６２Ａ、Ｎ６２Ｃ、Ｎ６２Ｄ、Ｎ６２Ｆ、Ｎ６２Ｌ、Ａ６３Ｃ、Ａ６３Ｄ、Ａ６３Ｅ、Ａ６３Ｆ、Ａ６３Ｇ、Ａ６３Ｈ、Ａ６３Ｉ、Ａ６３Ｌ、Ａ６３Ｍ、Ａ６３Ｒ、Ｋ６４Ａ、Ｋ６４Ｇ、Ｋ６４Ｉ、Ｋ６４Ｍ、Ｇ６５Ｄ、Ｇ６５Ｈ、Ｇ６５Ｋ、Ｇ６５Ｍ、Ｇ６５Ｙ、Ｈ６６Ｍ、Ｈ６６Ｎ、Ｈ６６Ｓ、Ａ６７Ｈ、Ｓ６８Ａ、Ｓ６８Ｄ、Ｓ６８Ｈ、Ｓ６８Ｎ、Ｓ６８Ｖ、Ｖ６９Ｄ、Ｖ６９Ｅ、Ｖ６９Ｇ、Ｖ６９Ｗ、Ｋ７０Ａ、Ｋ７０Ｃ、Ｋ７０Ｄ、Ｋ７０Ｅ、Ｋ７０Ｉ、Ｋ７０Ｌ、Ｋ７０Ｍ、Ｋ７０Ｎ、Ｋ７０Ｑ、Ｋ７０Ｔ、Ｋ７０Ｗ、Ａ７１Ｅ、Ｇ７２Ａ、Ｇ７２Ｄ、Ｇ７２Ｅ、Ｇ７２Ｆ、Ｇ７２Ｈ、Ｇ７２Ｉ、Ｇ７２Ｌ、Ｇ７２Ｍ、Ｇ７２Ｎ、Ｇ７２Ｐ、Ｇ７２Ｑ、Ｇ７２Ｔ、Ｇ７２Ｗ、Ｄ７３Ａ、Ｄ７３Ｃ、Ｄ７３Ｈ、Ｄ７３Ｌ、Ｄ７３Ｑ、Ｄ７３Ｔ、Ｄ７３Ｙ、Ｉ７５Ｋ、Ｌ７６Ａ、Ｌ７６Ｃ、Ｌ７６Ｃ、Ｌ７６Ｄ、Ｌ７６Ｅ、Ｌ７６Ｅ、Ｌ７６Ｆ、Ｌ７６Ｆ、Ｌ７６Ｇ、Ｌ７６Ｈ、Ｌ７６Ｉ、Ｌ７６Ｎ、Ｆ７７Ａ、Ｆ７７Ｅ、Ｆ７７Ｈ、Ｑ７８Ｄ、Ｑ７８Ｆ、Ｑ７８Ｈ、Ｗ７９Ｅ、Ｐ８３Ｎ、Ｈ８６Ｄ、Ｈ８６Ｎ、Ｇ８８Ｃ、Ｇ８８Ｎ、Ｇ８８Ｒ、Ｐ８９Ｄ、Ｄ９２Ａ、Ｄ９２Ｃ、Ｄ９２Ｆ、Ｄ９２Ｔ、Ｎ９６Ｃ、Ｎ９６Ｉ、Ｎ９６Ｋ、Ｃ９７Ａ、Ｃ９７Ｄ、Ｃ９７Ｅ、Ｃ９７Ｇ、Ｃ９７Ｈ、Ｃ９７Ｉ、Ｃ９７Ｋ、Ｃ９７Ｌ、Ｃ９７Ｍ、Ｎ９８Ａ、Ｎ９８Ｃ、Ｎ９８Ｄ、Ｎ９８Ｅ、Ｎ９８Ｇ、Ｎ９８Ｉ、Ｎ９８Ｋ、Ｎ９８Ｌ、Ｎ９８Ｐ、Ｎ９８Ｑ、Ｎ９８Ｓ、Ｇ９９Ａ、Ｇ９９Ｃ、Ｇ９９Ｄ、Ｇ９９Ｅ、Ｇ９９Ｈ、Ｇ９９Ｉ、Ｇ９９Ｋ、Ｇ９９Ｌ、Ｇ９９Ｎ、Ｄ１００Ａ、Ｄ１００Ｆ、Ｄ１００Ｇ、Ｄ１００Ｎ、Ｄ１００Ｐ、Ｄ１００Ｑ、Ｄ１００Ｓ、Ｄ１００Ｗ、Ｃ１０１Ａ、Ｃ１０１Ｆ、Ｃ１０１Ｗ、Ｅ１０２Ａ、Ｅ１０２Ｈ、Ｅ１０２Ｋ、Ｅ１０２Ｌ、Ｅ１０２Ｎ、Ｅ１０２Ｐ、Ｅ１０２Ｓ、Ｖ１０４Ａ、Ｖ１０４Ｃ、Ｖ１０４Ｅ、Ｖ１０４Ｇ、Ｖ１０４Ｈ、Ｖ１０４Ｉ、Ｖ１０４Ｋ、Ｖ１０４Ｌ、Ｖ１０４Ｎ、Ｄ１０５Ａ、Ｄ１０５Ｃ、Ｄ１０５Ｅ、Ｄ１０５Ｇ、Ｄ１０５Ｈ、Ｄ１０５Ｉ、Ｄ１０５Ｋ、Ｄ１０５Ｌ、Ｄ１０５Ｍ、Ｄ１０５Ｎ、Ｄ１０５Ｑ、Ｄ１０５Ｓ、Ｄ１０５Ｗ、Ｄ１０５Ｙ、Ｋ１０６Ｃ、Ｋ１０６Ｄ、Ｋ１０６Ｅ、Ｋ１０６Ｆ、Ｋ１０６Ｇ、Ｋ１０６Ｒ、Ｋ１０６Ｙ、Ｔ１０７Ａ、Ｔ１０７Ｃ、Ｔ１０７Ｆ、Ｔ１０７Ｈ、Ｔ１０７Ｉ、Ｔ１０７Ｌ、Ｔ１０７Ｎ、Ｔ１０８Ａ、Ｔ１０８Ｃ、Ｔ１０８Ｅ、Ｔ１０８Ｋ、Ｅ１１０Ｆ、Ｅ１１０Ｈ、Ｅ１１０Ｉ、Ｅ１１０Ｌ、Ｅ１１０Ｐ、Ｆ１１２Ｒ、Ｆ１１２Ｗ、Ｋ１１３Ｈ、Ｋ１１３Ｐ、Ｋ１１３Ｑ、Ｉ１１４Ｑ、Ｇ１１６Ｅ、Ｇ１１６Ｉ、Ｇ１１６Ｋ、Ｇ１１６Ｌ、Ｇ１１６Ｍ、Ｌ１１９Ｃ、Ｌ１１９Ｄ、Ｌ１１９Ｈ、Ｌ１１９Ｋ、Ｌ１１９Ｍ、Ｌ１１９Ｐ、Ｌ１１９Ｑ、Ｌ１１９Ｑ、Ｌ１１９Ｗ、Ｌ１２０Ｃ、Ｌ１２０Ｅ、Ｌ１２０Ｆ、Ｌ１２０Ｈ、Ｌ１２０Ｉ、Ｌ１２０Ｋ、Ｌ１２０Ｐ、Ｌ１２０Ｑ、Ｌ１２０Ｒ、Ｌ１２０Ｔ、Ｌ１２０Ｗ、Ｓ１２１Ａ、Ｓ１２１Ｄ、Ｓ１２１Ｅ、Ｓ１２１Ｆ、Ｓ１２１Ｑ、Ｓ１２１Ｑ、Ｓ１２１Ｒ、Ｇ１２２Ｃ、Ｇ１２３Ｈ、Ｗ１２８Ｓ、Ａ１２９Ｈ、Ａ１２９Ｎ、Ａ１２９Ｒ、Ａ１２９Ｖ、Ａ１２９Ｗ、Ｓ１３０Ｃ、Ｓ１３０Ｅ、Ｓ１３０Ｆ、Ｓ１３０Ｍ、Ｓ１３０Ｒ、Ｖ１３２Ｄ、Ｌ１３３Ｙ、Ｓ１３５Ｆ、Ｓ１３５Ｈ、Ｎ１３６Ａ、Ｎ１３６Ｅ、Ｎ１３６Ｑ、Ｎ１３６Ｒ、Ｎ１３７Ｃ、Ｔ１３９Ａ、Ｔ１３９Ｇ、Ｔ１３９Ｖ、Ｗ１４０Ａ、Ｗ１４０Ｈ、Ｖ１４１Ｇ、Ｖ１４１Ｎ、Ｖ１４２Ｆ、Ｖ１４２Ｈ、Ｖ１４２Ｌ、Ｋ１４３Ａ、Ｋ１４３Ｆ、Ｋ１４３Ｑ、Ｋ１４３Ｖ、Ｉ１４４Ｋ、Ｉ１４４Ｍ、Ｉ１４４Ｒ、Ｉ１４４Ｓ、Ｐ１４５Ｇ、Ｐ１４５Ｈ、Ｐ１４５Ｉ、Ｐ１４５Ｋ、Ｐ１４５Ｒ、Ｐ１４５Ｓ、Ｐ１４５Ｖ、Ｄ１４６Ａ、Ｄ１４６Ｃ、Ｄ１４６Ｅ、Ｄ１４６Ｆ、Ｄ１４６Ｋ、Ｄ１４６Ｍ、Ｄ１４６Ｔ、Ｎ１４７Ｆ、Ｎ１４７Ｍ、Ｌ１４８Ｋ、Ｌ１４８Ｖ、Ａ１４９Ｃ、Ａ１４９Ｄ、Ａ１４９Ｆ、Ａ１４９Ｇ、Ａ１４９Ｉ、Ａ１４９Ｎ、Ａ１４９Ｖ、Ｐ１５０Ａ、Ｐ１５０Ｃ、Ｐ１５０Ｄ、Ｐ１５０Ｅ、Ｐ１５０Ｆ、Ｐ１５０Ｇ、Ｐ１５０Ｈ、Ｐ１５０Ｉ、
Ｐ１５０Ｋ、Ｐ１５０Ｌ、Ｐ１５０Ｑ、Ｇ１５１Ｅ、Ｇ１５１Ｆ、Ｇ１５１Ｈ、Ｇ１５１Ｉ、Ｇ１５１Ｋ、Ｇ１５１Ｍ、Ｇ１５１Ｐ、Ｇ１５１Ｑ、Ｇ１５１Ｓ、Ｇ１５１Ｖ、Ｇ１５１Ｗ、Ｇ１５１Ｙ、Ｎ１５２Ｅ、Ｎ１５２Ｆ、Ｎ１５２Ｇ、Ｎ１５２Ｈ、Ｎ１５２Ｋ、Ｎ１５２Ｐ、Ｙ１５３Ｆ、Ｙ１５３Ｋ、Ｙ１５３Ｌ、Ｙ１５３Ｍ、Ｙ１５３Ｐ、Ｙ１５３Ｑ、Ｙ１５３Ｒ、Ｙ１５３Ｓ、Ｙ１５３Ｖ、Ｖ１５４Ａ、Ｖ１５４Ｉ、Ｖ１５４Ｋ、Ｖ１５４Ｎ、Ｖ１５４Ｒ、Ｌ１５５Ｃ、Ｌ１５５Ｆ、Ｌ１５５Ｋ、Ｌ１５５Ｍ、Ｌ１５５Ｎ、Ｒ１５６Ｃ、Ｒ１５６Ｄ、Ｒ１５６Ｈ、Ｒ１５６Ｉ、Ｒ１５６Ｋ、Ｒ１５６Ｑ、Ｈ１５７Ｄ、Ｅ１５８Ａ、Ｅ１５８Ｄ、Ｅ１５８Ｆ、Ｅ１５８Ｌ、Ｅ１５８Ｎ、Ｅ１５８Ｑ、Ｅ１５８Ｓ、Ｅ１５８Ｗ、Ａ１６１Ｃ、Ｌ１６２Ｉ、Ｌ１６２Ｎ、Ｈ１６３Ｃ、Ｈ１６３Ｄ、Ｈ１６３Ｆ、Ｈ１６３Ｐ、Ｈ１６３Ｒ、Ｈ１６３Ｔ、Ｈ１６３Ｖ、Ｈ１６３Ｗ、Ｈ１６３Ｙ、Ｓ１６４Ｃ、Ｓ１６４Ｇ、Ｓ１６４Ｍ、Ｓ１６４Ｎ、Ａ１６８Ｋ、Ａ１６８Ｎ、Ｎ１６９Ａ、Ｎ１６９Ｄ、Ｎ１６９Ｈ、Ｎ１６９Ｋ、Ｎ１６９Ｑ、Ｎ１６９Ｔ、Ｇ１７０Ｆ、Ｇ１７０Ｈ、Ｇ１７０Ｉ、Ｇ１７０Ｗ、Ａ１７１Ｃ、Ａ１７１Ｉ、Ａ１７１Ｋ、Ａ１７１Ｌ、Ａ１７１Ｒ、Ａ１７１Ｗ、Ｑ１７２Ｇ、Ｑ１７２Ｉ、Ｑ１７２Ｍ、Ｑ１７２Ｎ、Ｑ１７２Ｐ、Ｑ１７２Ｒ、Ｑ１７２Ｓ、Ｑ１７２Ｔ、Ｑ１７２Ｖ、Ｑ１７２Ｗ、Ｑ１７２Ｙ、Ｎ１７３Ｉ、Ｎ１７３Ｍ、Ｙ１７４Ａ、Ｙ１７４Ｄ、Ｙ１７４Ｅ、Ｙ１７４Ｆ、Ｙ１７４Ｇ、Ｙ１７４Ｈ、Ｙ１７４Ｉ、Ｙ１７４Ｋ、Ｙ１７４Ｌ、Ｙ１７４Ｍ、Ｙ１７４Ｎ、Ｙ１７４Ｐ、Ｙ１７４Ｑ、Ｙ１７４Ｒ、Ｙ１７４Ｔ、Ｐ１７５Ｆ、Ｑ１７６Ｎ、Ｃ１７７Ｄ、Ｃ１７７Ｍ、Ｃ１７７Ｒ、Ｆ１７８Ａ、Ｆ１７８Ｃ、Ｆ１７８Ｌ、Ｆ１７８Ｎ、Ｆ１７８Ｑ、Ｎ１７９Ａ、Ｎ１７９Ｈ、Ｉ１８０Ｆ、Ｉ１８０Ｈ、Ｉ１８０Ｎ、Ｉ１８０Ｓ、Ｓ１８３Ｄ、Ｓ１８３Ｒ、Ｓ１８５Ａ、Ｓ１８５Ｃ、Ｓ１８５Ｄ、Ｓ１８５Ｅ、Ｓ１８５Ｈ、Ｓ１８５Ｉ、Ｓ１８５Ｋ、Ｓ１８５Ｌ、Ｓ１８５Ｍ、Ｓ１８５Ｎ、Ｓ１８５Ｑ、Ｓ１８５Ｒ、Ｓ１８５Ｗ、Ｓ１８５Ｙ、Ｇ１８６Ａ、Ｇ１８６Ｃ、Ｇ１８６Ｄ、Ｇ１８６Ｅ、Ｇ１８６Ｆ、Ｇ１８６Ｈ、Ｇ１８６Ｉ、Ｇ１８６Ｋ、Ｇ１８６Ｌ、Ｇ１８６Ｎ、Ｇ１８６Ｐ、Ｇ１８６Ｑ、Ｇ１８６Ｒ、Ｇ１８６Ｔ、Ｇ１８６Ｗ、Ｇ１８６Ｙ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｃ、Ｓ１８７Ｄ、Ｓ１８７Ｅ、Ｓ１８７Ｇ、Ｓ１８７Ｉ、Ｓ１８７Ｍ、Ｓ１８７Ｎ、Ｓ１８７Ｐ、Ｓ１８７Ｑ、Ｌ１８８Ｉ、Ｌ１８８Ｐ、Ｑ１８９Ａ、Ｑ１８９Ｇ、Ｓ１９１Ｅ、Ｓ１９１Ｈ、Ｇ１９２Ａ、Ｇ１９２Ｃ、Ｇ１９２Ｄ、Ｇ１９２Ｅ、Ｇ１９２Ｆ、Ｇ１９２Ｈ、Ｇ１９２Ｉ、Ｇ１９２Ｋ、Ｇ１９２Ｌ、Ｇ１９２Ｍ、Ｇ１９２Ｎ、Ｇ１９２Ｑ、Ｇ１９２Ｒ、Ｇ１９２Ｔ、Ｇ１９２Ｖ、Ｇ１９２Ｗ、Ｇ１９２Ｙ、Ｖ１９３Ｃ、Ｖ１９３Ｄ、Ｖ１９３Ｅ、Ｖ１９３Ｔ、Ｖ１９３Ｗ、Ｌ１９４Ａ、Ｌ１９４Ｄ、Ｇ１９５Ａ、Ｇ１９５Ｄ、Ｄ１９７Ｃ、Ｄ１９７Ｆ、Ｄ１９７Ｇ、Ｌ１９８Ｅ、Ｌ１９８Ｋ、Ｙ１９９Ａ、Ｙ１９９Ｃ、Ｙ１９９Ｄ、Ｙ１９９Ｅ、Ｙ１９９Ｆ、Ｙ１９９Ｇ、Ｙ１９９Ｈ、Ｙ１９９Ｉ、Ｙ１９９Ｋ、Ｙ１９９Ｌ、Ｙ１９９Ｎ、Ｙ１９９Ｐ、Ｙ１９９Ｔ、Ｙ１９９Ｗ、Ｈ２００Ｃ、Ｈ２００Ｉ、Ｈ２００Ｋ、Ｈ２００Ｍ、Ｈ２００Ｎ、Ｈ２００Ｐ、Ａ２０１Ｃ、Ａ２０１Ｈ、Ａ２０１Ｉ、Ａ２０１Ｌ、Ａ２０１Ｖ、Ｔ２０２Ｄ、Ｔ２０２Ｎ、Ｔ２０２Ｗ、Ｄ２０３Ｇ、Ｄ２０３Ｎ、Ｐ２０４Ｆ、Ｐ２０４Ｈ、Ｇ２０５Ｍ、Ｉ２０８Ｆ、Ｉ２０８Ｇ、Ｉ２０８Ｈ、Ｉ２０８Ｍ、Ｎ２０９Ａ、Ｎ２０９Ｄ、Ｎ２０９Ｆ、Ｎ２０９Ｇ、Ｎ２０９Ｉ、Ｎ２０９Ｋ、Ｎ２０９Ｌ、Ｎ２０９Ｓ、Ｎ２０９Ｔ、Ｎ２０９Ｖ、Ｉ２１０Ａ、Ｉ２１０Ｅ、Ｉ２１０Ｆ、Ｉ２１０Ｈ、Ｉ２１０Ｌ、Ｉ２１０Ｍ、Ｙ２１１Ｃ、Ｙ２１１Ｆ、Ｙ２１１Ｈ、Ｙ２１１Ｉ、Ｙ２１１Ｌ、Ｙ２１１Ｍ、Ｙ２１１Ｐ、Ｙ２１１Ｑ、Ｙ２１１Ｔ、Ｙ２１１Ｗ、Ｔ２１２Ｋ、Ｔ２１２Ｒ、Ｓ２１３Ｎ、Ｐ２１４Ｃ、Ｐ２１４Ｉ、Ｐ２１４Ｎ、Ｌ２１５Ｃ、Ｌ２１５Ｉ、Ｌ２１５Ｍ、Ｌ２１５Ｐ、Ｎ２１６Ｃ、Ｎ２１６Ｗ、Ｉ２１９Ｅ、Ｉ２１９Ｋ、Ｉ２１９Ｖ、Ｐ２２０Ｋ、Ｐ２２０Ｗ、Ｇ２２１Ｃ、Ｐ２２２Ｆ、Ｐ２２２Ｉ、Ｐ２２２Ｖ、Ｔ２２３Ａ、Ｖ２２５Ｆ、Ｓ２２６Ｖ、Ｇ２２７Ｌ、Ｌ２２８Ｇ、Ｐ２２９Ｃ、Ｔ２３０Ａ、Ｓ２３１Ａ、Ｓ２３１Ｃ、Ｓ２３１Ｄ、Ｓ２３１Ｇ、Ｓ２３１Ｈ、Ｓ２３１Ｋ、Ｓ２３１Ｌ、Ｓ２３１Ｍ、Ｓ２３１Ｎ、Ｓ２３１Ｒ、Ｖ２３２Ｈ、Ｖ２３２Ｉ、Ｖ２３２Ｑ、Ｖ２３２Ｗ、Ａ２３３Ｅ、Ａ２３３Ｇ、Ａ２３３Ｗ、Ｇ２３５Ｄ、Ｇ２３５Ｅ、Ｇ２３５Ｆ、Ｇ２３５Ｈ、Ｇ２３５Ｋ、Ｇ２３５Ｌ、Ｇ２３５Ｎ、Ｇ２３５Ｐ、Ｇ２３５Ｔ、Ｇ２３５Ｙ、Ｔ２８７Ａ、Ｔ２８７Ｃ、Ｔ２８７Ｅ、Ｔ２８７Ｉ、Ｔ２８７Ｋ、Ｔ２８７Ｌ、Ｔ２８７Ｍ、Ｔ２８７Ｐ、Ｔ２８７Ｑ、Ｔ２８７Ｒ、
Ｔ２８７Ｖ、Ｑ２８８Ｌ、Ｑ２８８Ｙ、Ｌ２９０Ａ、Ｌ２９０Ｃ、Ｌ２９０Ｄ、Ｌ２９０Ｆ、Ｌ２９０Ｈ、Ｌ２９０Ｋ、Ｌ２９０Ｍ、Ｌ２９０Ｎ、Ｌ２９０Ｐ、Ｌ２９０Ｓ、Ｌ２９０Ｖ、Ｇ２９２Ｉ、Ｑ２９３Ｇ、Ｑ２９３Ｍ、Ｑ２９３Ｗ、Ｃ２９４Ｌ、Ｇ２９５Ａ、Ｇ２９５Ｅ、Ｇ２９５Ｈ、Ｇ２９５Ｉ、Ｇ２９５Ｋ、Ｇ２９５Ｍ、Ｇ２９５Ｎ、Ｇ２９５Ｓ、Ｇ２９５Ｖ、Ｇ２９５Ｗ、Ｇ２９５Ｙ、Ｇ２９６Ｃ、Ｇ２９６Ｋ、Ｓ２９７Ｃ、Ｓ２９７Ｆ、Ｓ２９７Ｇ、Ｓ２９７Ｈ、Ｓ２９７Ｉ、Ｓ２９７Ｌ、Ｓ２９７Ｍ、Ｓ２９７Ｎ、Ｓ２９７Ｐ、Ｓ２９７Ｑ、Ｓ２９７Ｔ、Ｓ２９７Ｗ、Ｓ２９７Ｙ、Ｇ２９８Ｃ、Ｇ２９８Ｄ、Ｇ２９８Ｅ、Ｇ２９８Ｆ、Ｇ２９８Ｌ、Ｇ２９８Ｐ、Ｇ２９８Ｓ、Ｇ２９８Ｗ、Ｇ２９８Ｙ、Ｙ２９９Ａ、Ｓ３００Ｃ、Ｓ３００Ｈ、Ｓ３００Ｋ、Ｐ３０２Ｗ、Ｒ３０４Ａ、Ｒ３０４Ｄ、Ｒ３０４Ｓ、Ｃ３０５Ａ、Ｃ３０５Ｇ、Ｃ３０５Ｋ、Ｃ３０５Ｍ、Ｃ３０５Ｎ、Ｃ３０５Ｐ、Ｃ３０５Ｑ、Ｃ３０５Ｒ、Ｃ３０５Ｓ、Ｃ３０５Ｖ、Ｃ３０５Ｗ、Ｃ３０５Ｙ、Ａ３０６Ｍ、Ｐ３０７Ｈ、Ｐ３０７Ｉ、Ｓ３１２Ｎ、Ｓ３１２Ｐ、Ｔ３１３Ｎ、Ｔ３１３Ｑ、Ｔ３１３Ｒ、Ｎ３１５Ｃ、Ｎ３１５Ｇ、Ｎ３１５Ｉ、Ｎ３１５Ｌ、Ｎ３１５Ｐ、Ｎ３１５Ｔ、Ｎ３１５Ｖ、Ｐ３１６Ａ、Ｐ３１６Ｅ、Ｐ３１６Ｇ、Ｐ３１６Ｎ、Ｐ３１６Ｑ、Ｐ３１６Ｗ、Ｙ３１７Ｄ、Ｙ３１７Ｈ、Ｙ３１７Ｉ、Ｙ３１８Ｔ、Ａ３１９Ａ、Ａ３１９Ｇ、Ａ３１９Ｈ、Ａ３１９Ｉ、Ａ３１９Ｎ、Ａ３１９Ｒ、Ｑ３２０Ｎ、Ｑ３２０Ｖ、Ｃ３２１Ｈ、Ｃ３２１Ｍ、Ｃ３２１Ｐ、Ｃ３２１Ｖ、Ｌ３２２Ｆ、Ｌ３２２Ｒ、Ｎ３２３Ｌ、及びＮ３２３Ｔ。

【0360】

コホート３−改善されたＴｍを有するＧＨ６１Ａ変異体：Ｈ１Ｇ、Ｈ１Ｐ、Ｈ１Ｔ、Ｇ２Ａ、Ｇ２Ｅ、Ｇ２Ｉ、Ｇ２Ｐ、Ｇ２Ｑ、Ｇ２Ｖ、Ｇ２Ｗ、Ｈ３Ｃ、Ｈ３Ｄ、Ｈ３Ｅ、Ｈ３Ｋ、Ｈ３Ｎ、Ｈ３Ｒ、Ｈ３Ｓ、Ｈ３Ｔ、Ｉ４Ａ、Ｉ４Ｃ、Ｉ４Ｇ、Ｉ４Ｐ、Ｉ４Ｔ、Ｉ４Ｔ、Ｉ４Ｖ、Ｉ４Ｖ、Ｉ４Ｙ、Ｎ５Ｃ、Ｎ５Ｄ、Ｄ６Ｇ、Ｄ６Ｖ、Ｄ６Ｗ、Ｄ６Ｙ、Ｉ７Ｌ、Ｉ９Ｃ、Ｉ９Ｉ、Ｉ９Ｖ、Ｎ１０Ｌ、Ｎ１０Ｎ、Ｎ１０Ｑ、Ｎ１０Ｓ、Ｎ１０Ｖ、Ｖ１２Ｆ、Ｖ１２Ｉ、Ｖ１２Ｍ、Ｖ１２Ｔ、Ｗ１３Ｃ、Ｗ１３Ｉ、Ｗ１３Ｋ、Ｗ１３Ｖ、Ｙ１４Ｒ、Ａ１６Ｎ、Ｐ１９Ｉ、Ｔ２０Ｉ、Ｔ２０Ｌ、Ｔ２０Ｍ、Ｔ２１Ｄ、Ｔ２１Ｉ、Ｔ２１Ｋ、Ｆ２２Ｌ、Ｆ２２Ｒ、Ｐ２３Ｇ、Ｐ２３Ｒ、Ｙ２４Ｋ、Ｅ２５Ｄ、Ｅ２５Ｋ、Ｅ２５Ｎ、Ｓ２６Ａ、Ｓ２６Ｄ、Ｓ２６Ｅ、Ｓ２６Ｉ、Ｓ２６Ｋ、Ｓ２６Ｌ、Ｓ２６Ｍ、Ｓ２６Ｎ、Ｓ２６Ｐ、Ｓ２６Ｑ、Ｓ２６Ｒ、Ｓ２６Ｔ、Ｎ２７Ｅ、Ｎ２７Ｌ、Ｐ２８Ｌ、Ｐ２９Ａ、Ｐ２９Ｃ、Ｐ２９Ｄ、Ｐ２９Ｅ、Ｐ２９Ｆ、Ｐ２９Ｇ、Ｐ２９Ｉ、Ｐ２９Ｋ、Ｐ２９Ｌ、Ｐ２９Ｍ、Ｐ２９Ｎ、Ｐ２９Ｑ、Ｐ２９Ｒ、Ｐ２９Ｓ、Ｐ２９Ｔ、Ｐ２９Ｖ、Ｐ２９Ｗ、Ｐ２９Ｙ、Ｖ３２Ｐ、Ｔ３５Ｍ、Ａ３６Ｄ、Ａ３６Ｅ、Ａ３６Ｆ、Ａ３６Ｇ、Ａ３６Ｎ、Ａ３６Ｙ、Ａ３７Ｄ、Ａ３７Ｌ、Ａ３７Ｗ、Ｄ３８Ｎ、Ｄ３８Ｐ、Ｌ３９Ｆ、Ｌ３９Ｉ、Ｌ３９Ｖ、Ｌ３９Ｙ、Ｄ４０Ｇ、Ｄ４０Ｉ、Ｎ４１Ｄ、Ｎ４１Ｅ、Ｎ４１Ｆ、Ｎ４１Ｑ、Ｎ４１Ｔ、Ｎ４１Ｖ、Ｆ４３Ｙ、Ｖ４４Ｋ、Ｖ４４Ｎ、Ｖ４４Ｑ、Ｖ４４Ｙ、Ｓ４５Ｈ、Ｓ４５Ｒ、Ｓ４５Ｙ、Ｐ４６Ｈ、Ｐ４６Ｉ、Ｐ４６Ｍ、Ｐ４６Ｑ、Ｄ４７Ｎ、Ｄ４７Ｐ、Ｄ４７Ｒ、Ａ４８Ｈ、Ａ４８Ｒ、Ｙ４９Ｙ、Ｑ５０Ｔ、Ｎ５１Ｃ、Ｎ５１Ｅ、Ｎ５１Ｆ、Ｎ５１Ｇ、Ｎ５１Ｈ、Ｎ５１Ｋ、Ｎ５１Ｌ、Ｎ５１Ｍ、Ｎ５１Ｑ、Ｎ５１Ｒ、Ｎ５１Ｓ、Ｎ５１Ｔ、Ｎ５１Ｙ、Ｐ５２Ｎ、Ｄ５３Ｈ、Ｄ５３Ｖ、Ｉ５４Ｅ、Ｉ５４Ｑ、Ｉ５５Ｉ、Ｉ５５Ｍ、Ｉ５５Ｖ、Ｃ５６Ｇ、Ｃ５６Ｒ、Ｋ５８Ｍ、Ｋ５８Ｖ、Ｎ５９Ｅ、Ｎ５９Ｑ、Ｎ５９Ｓ、Ａ６０Ｈ、Ａ６０Ｌ、Ａ６０Ｎ、Ａ６０Ｒ、Ｔ６１Ａ、Ｔ６１Ｑ、Ｔ６１Ｓ、Ｎ６２Ｃ、Ｎ６２Ｉ、Ｎ６２Ｋ、Ｎ６２Ｐ、Ｎ６２Ｓ、Ａ６３Ｃ、Ａ６３Ｋ、Ｋ６４Ｌ、Ｋ６４Ｑ、Ｈ６６Ｗ、Ｓ６８Ｆ、Ｓ６８Ｇ、Ｓ６８Ｌ、Ｓ６８Ｑ、Ｓ６８Ｔ、Ｓ６８Ｙ、Ｋ７０Ｈ、Ｋ７０Ｉ、Ｋ７０Ｎ、Ｋ７０Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ｋ７０Ｓ、Ｋ７０Ｔ、Ｋ７０Ｖ、Ｋ７０Ｙ、Ａ７１Ｙ、Ｇ７２Ａ、Ｇ７２Ｋ、Ｄ７３Ａ、Ｄ７３Ｅ、Ｄ７３Ｎ、Ｄ７３Ｑ、Ｄ７３Ｓ、Ｆ７７Ｐ、Ｑ７８Ｈ、Ｑ７８Ｌ、Ｑ７８Ｍ、Ｗ７９Ａ、Ｗ７９Ｄ、Ｖ８０Ｉ、Ｖ８０Ｋ、Ｖ８２Ｉ、Ｖ８２Ｌ、Ｖ８２Ｙ、Ｐ８３Ｙ、Ｗ８４Ｄ、Ｐ８５Ｋ、Ｐ８５Ｒ、Ｐ８５Ｔ、Ｈ８６Ｙ、Ｐ８７Ｅ、Ｇ８８Ｄ、Ｇ８８Ｎ、Ｐ８９Ａ、Ｐ８９Ｃ、Ｉ９０Ｖ、Ｖ９１Ｇ、Ｖ９１Ｌ、Ｖ９１Ｐ、Ｖ９１Ｒ、Ｖ９１Ｔ、Ｄ９２Ｇ、Ｄ９２Ｈ、Ｄ９２Ｍ、Ｄ９２Ｐ、Ｄ９２Ｖ、Ｙ９３Ｄ、Ｙ９３Ｈ、Ｙ９３Ｎ、Ｙ９３Ｐ、Ｙ９３Ｓ、Ｌ９４Ｔ、Ａ９５Ｗ、Ｎ９６Ａ、Ｎ９８Ｈ、Ｎ９８Ｐ、Ｎ９８Ｗ、Ｇ９９Ｅ、Ｇ９９Ｙ、
Ｄ１００Ｆ、Ｄ１００Ｉ、Ｄ１００Ｌ、Ｄ１００Ｎ、Ｄ１００Ｐ、Ｄ１００Ｑ、Ｄ１００Ｙ、Ｃ１０１Ｍ、Ｅ１０２Ｅ、Ｔ１０３Ａ、Ｔ１０３Ｃ、Ｔ１０３Ｄ、Ｔ１０３Ｆ、Ｔ１０３Ｍ、Ｔ１０３Ｎ、Ｔ１０３Ｑ、Ｔ１０３Ｓ、Ｔ１０３Ｖ、Ｔ１０３Ｙ、Ｄ１０５Ｈ、Ｄ１０５Ｉ、Ｄ１０５Ｖ、Ｋ１０６Ｉ、Ｋ１０６Ｒ、Ｋ１０６Ｖ、Ｌ１０９Ｑ、Ｌ１０９Ｔ、Ｌ１０９Ｖ、Ｅ１１０Ｅ、Ｅ１１０Ｋ、Ｅ１１０Ｍ、Ｅ１１０Ｑ、Ｅ１１０Ｒ、Ｅ１１０Ｙ、Ｆ１１１Ａ、Ｆ１１２Ｆ、Ｋ１１３Ｌ、Ｋ１１３Ｔ、Ｄ１１５Ｃ、Ｄ１１５Ｅ、Ｄ１１５Ｉ、Ｄ１１５Ｌ、Ｖ１１７Ｒ、Ｌ１１９Ｎ、Ｌ１２０Ｐ、Ｌ１２０Ｒ、Ｌ１２０Ｖ、Ｓ１２１Ｙ、Ｇ１２３Ａ、Ｇ１２３Ｐ、Ｇ１２３Ｑ、Ｇ１２３Ｓ、Ｇ１２３Ｔ、Ｄ１２４Ｎ、Ｄ１２４Ｑ、Ｄ１２４Ｓ、Ｄ１２４Ｗ、Ｇ１２６Ｍ、Ｇ１２６Ｑ、Ｇ１２６Ｙ、Ｔ１２７Ｆ、Ｔ１２７Ｉ、Ｔ１２７Ｋ、Ｔ１２７Ｌ、Ｔ１２７Ｍ、Ｔ１２７Ｎ、Ｔ１２７Ｒ、Ｔ１２７Ｖ、Ｔ１２７Ｗ、Ｔ１２７Ｙ、Ｗ１２８Ｈ、Ｗ１２８Ｌ、Ｗ１２８Ｑ、Ａ１２９Ｃ、Ａ１２９Ｅ、Ａ１２９Ｆ、Ａ１２９Ｎ、Ａ１２９Ｓ、Ａ１２９Ｖ、Ｓ１３０Ｃ、Ｓ１３０Ｅ、Ｓ１３０Ｈ、Ｓ１３０Ｉ、Ｓ１３０Ｌ、Ｓ１３０Ｎ、Ｓ１３０Ｐ、Ｓ１３０Ｑ、Ｓ１３０Ｔ、Ｄ１３１Ｋ、Ｄ１３１Ｒ、Ｉ１３４Ｋ、Ｉ１３４Ｍ、Ｉ１３４Ｖ、Ｓ１３５Ａ、Ｓ１３５Ｅ、Ｓ１３５Ｈ、Ｓ１３５Ｍ、Ｎ１３７Ｉ、Ｎ１３７Ｐ、Ｎ１３８Ｓ、Ｔ１３９Ｍ、Ｔ１３９Ｎ、Ｔ１３９Ｑ、Ｔ１３９Ｖ、Ｗ１４０Ｃ、Ｗ１４０Ｆ、Ｖ１４２Ｉ、Ｖ１４２Ｔ、Ｖ１４２Ｙ、Ｋ１４３Ｃ、Ｋ１４３Ｍ、Ｋ１４３Ｗ、Ｉ１４４Ｇ、Ｉ１４４Ｖ、Ｄ１４６Ｆ、Ｌ１４８Ｐ、Ａ１４９Ｐ、Ｇ１５１Ｑ、Ｇ１５１Ｖ、Ｎ１５２Ｆ、Ｎ１５２Ｆ、Ｎ１５２Ｇ、Ｎ１５２Ｑ、Ｎ１５２Ｓ、Ｎ１５２Ｙ、Ｖ１５４Ｖ、Ｌ１５５Ｌ、Ｌ１５５Ｍ、Ｒ１５６Ｓ、Ｈ１５７Ｈ、Ｈ１５７Ｗ、Ｅ１５８Ｗ、Ｅ１５８Ｙ、Ｉ１５９Ｑ、Ｉ１６０Ｄ、Ｉ１６０Ｆ、Ａ１６１Ｅ、Ａ１６１Ｌ、Ａ１６１Ｙ、Ｌ１６２Ａ、Ｌ１６２Ｆ、Ｈ１６３Ｌ、Ｈ１６３Ｑ、Ｈ１６３Ｒ、Ｈ１６３Ｙ、Ｓ１６４Ａ、Ｓ１６４Ｈ、Ｓ１６４Ｋ、Ｓ１６４Ｌ、Ｓ１６４Ｍ、Ｓ１６４Ｎ、Ｓ１６４Ｑ、Ｓ１６４Ｒ、Ｓ１６４Ｖ、Ｓ１６４Ｗ、Ｓ１６４Ｙ、Ａ１６５Ｍ、Ａ１６５Ｎ、Ａ１６５Ｐ、Ａ１６５Ｙ、Ｇ１６６Ａ、Ｇ１６６Ｆ、Ｇ１６６Ｈ、Ｇ１６６Ｋ、Ｇ１６６Ｌ、Ｇ１６６Ｍ、Ｇ１６６Ｎ、Ｇ１６６Ｑ、Ｇ１６６Ｒ、Ｇ１６６Ｓ、Ｇ１６６Ｔ、Ｇ１６６Ｖ、Ｇ１６６Ｗ、Ｑ１６７Ａ、Ｑ１６７Ｆ、Ｑ１６７Ｉ、Ｑ１６７Ｋ、Ｑ１６７Ｌ、Ｑ１６７Ｍ、Ｑ１６７Ｎ、Ｑ１６７Ｒ、Ｑ１６７Ｓ、Ｑ１６７Ｖ、Ｑ１６７Ｗ、Ｑ１６７Ｙ、Ａ１６８Ｅ、Ａ１６８Ｆ、Ａ１６８Ｈ、Ａ１６８Ｉ、Ａ１６８Ｋ、Ａ１６８Ｌ、Ａ１６８Ｍ、Ａ１６８Ｎ、Ａ１６８Ｐ、Ａ１６８Ｑ、Ａ１６８Ｒ、Ａ１６８Ｓ、Ａ１６８Ｔ、Ａ１６８Ｖ、Ａ１６８Ｙ、Ｎ１６９Ｎ、Ｇ１７０Ｐ、Ａ１７１Ｈ、Ｑ１７２Ｈ、Ｎ１７３Ｎ、Ｐ１７５Ｆ、Ｐ１７５Ｈ、Ｑ１７６Ｃ、Ｑ１７６Ｑ、Ｃ１７７Ｓ、Ｃ１７７Ｖ、Ｎ１７９Ｃ、Ｎ１７９Ｍ、Ｉ１８０Ｌ、Ｉ１８０Ｍ、Ｉ１８０Ｔ、Ａ１８１Ｅ、Ａ１８１Ｈ、Ａ１８１Ｋ、Ａ１８１Ｌ、Ａ１８１Ｎ、Ａ１８１Ｒ、Ａ１８１Ｓ、Ｖ１８２Ｇ、Ｖ１８２Ｎ、Ｖ１８２Ｒ、Ｖ１８２Ｔ、Ｖ１８２Ｙ、Ｓ１８３Ａ、Ｓ１８３Ｄ、Ｓ１８３Ｅ、Ｓ１８３Ｈ、Ｓ１８３Ｉ、Ｓ１８３Ｋ、Ｓ１８３Ｎ、Ｓ１８３Ｐ、Ｓ１８３Ｒ、Ｓ１８３Ｔ、Ｓ１８３Ｖ、Ｓ１８３Ｙ、Ｇ１８４Ｈ、Ｇ１８４Ｎ、Ｇ１８４Ｒ、Ｓ１８５Ｄ、Ｓ１８５Ｆ、Ｓ１８５Ｇ、Ｓ１８５Ｈ、Ｓ１８５Ｉ、Ｓ１８５Ｋ、Ｓ１８５Ｌ、Ｓ１８５Ｎ、Ｓ１８５Ｐ、Ｓ１８５Ｑ、Ｓ１８５Ｔ、Ｓ１８５Ｖ、Ｇ１８６Ｌ、Ｇ１８６Ｐ、Ｓ１８７Ａ、Ｓ１８７Ｄ、Ｓ１８７Ｅ、Ｓ１８７Ｈ、Ｓ１８７Ｋ、Ｓ１８７Ｌ、Ｓ１８７Ｍ、Ｓ１８７Ｎ、Ｓ１８７Ｑ、Ｓ１８７Ｒ、Ｓ１８７Ｔ、Ｓ１８７Ｖ、Ｓ１８７Ｗ、Ｌ１８８Ｍ、Ｑ１８９Ｄ、Ｑ１８９Ｅ、Ｑ１８９Ｒ、Ｐ１９０Ｒ、Ｓ１９１Ｍ、Ｓ１９１Ｐ、Ｓ１９１Ｑ、Ｇ１９２Ｓ、Ｇ１９２Ｙ、Ｖ１９３Ｆ、Ｌ１９４Ｄ、Ｌ１９４Ｍ、Ｌ１９４Ｑ、Ｇ１９５Ｉ、Ｇ１９５Ｋ、Ｇ１９５Ｌ、Ｇ１９５Ｎ、Ｇ１９５Ｒ、Ｇ１９５Ｓ、Ｇ１９５Ｖ、Ｔ１９６Ｌ、Ｔ１９６Ｎ、Ｔ１９６Ｑ、Ｔ１９６Ｖ、Ｄ１９７Ｉ、Ｄ１９７Ｌ、Ｄ１９７Ｍ、Ｄ１９７Ｐ、Ｄ１９７Ｑ、Ｄ１９７Ｔ、Ｄ１９７Ｖ、Ｌ１９８Ｍ、Ｌ１９８Ｙ、Ｈ２００Ｃ、Ｈ２００Ｉ、Ｈ２００Ｒ、Ａ２０１Ｇ、Ａ２０１Ｑ、Ｔ２０２Ａ、Ｔ２０２Ｅ、Ｔ２０２Ｈ、Ｔ２０２Ｑ、Ｔ２０２Ｓ、Ｄ２０３Ｋ、Ｄ２０３Ｍ、Ｇ２０５Ｈ、Ｖ２０６Ｉ、Ｖ２０６Ｔ、Ｌ２０７Ｆ、Ｌ２０７Ｍ、Ｌ２０７Ｗ、Ｌ２０７Ｙ、Ｉ２０８Ｖ、Ｎ２０９Ｄ、Ｙ２１１Ｇ、Ｔ２１２Ｌ、Ｓ２１３Ｋ、Ｓ２１３Ｒ、Ｓ２１３Ｔ、Ｓ２１３Ｗ、Ｓ２１３Ｙ、Ｎ２１６Ｄ、Ｎ２１６Ｉ、Ｎ２１６Ｋ、Ｎ２１６Ｍ、Ｎ２１６Ｑ、Ｎ２１６Ｔ、Ｙ２１７Ｄ、Ｙ２１７Ｇ、
Ｙ２１７Ｈ、Ｙ２１７Ｍ、Ｙ２１７Ｑ、Ｙ２１７Ｔ、Ｉ２１８Ｑ、Ｉ２１８Ｔ、Ｉ２１８Ｖ、Ｉ２１９Ｍ、Ｉ２１９Ｔ、Ｔ２２３Ｑ、Ｔ２２３Ｓ、Ｓ２２６Ｄ、Ｓ２２６Ｌ、Ｓ２２６Ｍ、Ｓ２２６Ｎ、Ｓ２２６Ｐ、Ｓ２２６Ｑ、Ｔ２３０Ｗ、Ｓ２３１Ｗ、Ｓ２３１Ｙ、Ａ２３３Ｆ、Ａ２３３Ｑ、Ａ２３３Ｒ、Ａ２３３Ｓ、Ｇ２３５Ｌ、Ｔ２８７Ａ、Ｔ２８７Ｃ、Ｔ２８７Ｆ、Ｔ２８７Ｇ、Ｔ２８７Ｈ、Ｔ２８７Ｉ、Ｔ２８７Ｓ、Ｑ２８８Ａ、Ｑ２８８Ｃ、Ｑ２８８Ｄ、Ｑ２８８Ｅ、Ｑ２８８Ｆ、Ｑ２８８Ｇ、Ｑ２８８Ｉ、Ｑ２８８Ｋ、Ｑ２８８Ｌ、Ｑ２８８Ｍ、Ｑ２８８Ｎ、Ｑ２８８Ｒ、Ｑ２８８Ｓ、Ｑ２８８Ｔ、Ｑ２８８Ｖ、Ｑ２８８Ｗ、Ｑ２８８Ｙ、Ｔ２８９Ａ、Ｔ２８９Ｃ、Ｔ２８９Ｄ、Ｔ２８９Ｆ、Ｔ２８９Ｉ、Ｔ２８９Ｋ、Ｔ２８９Ｌ、Ｔ２８９Ｍ、Ｔ２８９Ｎ、Ｔ２８９Ｒ、Ｔ２８９Ｓ、Ｔ２８９Ｖ、Ｔ２８９Ｙ、Ｌ２９０Ａ、Ｌ２９０Ｉ、Ｌ２９０Ｋ、Ｌ２９０Ｍ、Ｌ２９０Ｓ、Ｌ２９０Ｔ、Ｙ２９１Ａ、Ｙ２９１Ｃ、Ｙ２９１Ｈ、Ｙ２９１Ｉ、Ｙ２９１Ｍ、Ｙ２９１Ｎ、Ｙ２９１Ｐ、Ｙ２９１Ｓ、Ｙ２９１Ｔ、Ｙ２９１Ｖ、Ｙ２９１Ｗ、Ｇ２９２Ｌ、Ｇ２９２Ｍ、Ｇ２９２Ｐ、Ｇ２９２Ｓ、Ｇ２９２Ｔ、Ｇ２９２Ｗ、Ｑ２９３Ｔ、Ｑ２９３Ｗ、Ｑ２９３Ｙ、Ｇ２９５Ｅ、Ｇ２９６Ａ、Ｇ２９６Ｃ、Ｇ２９６Ｆ、Ｇ２９６Ｉ、Ｇ２９６Ｌ、Ｇ２９６Ｍ、Ｇ２９６Ｐ、Ｇ２９６Ｒ、Ｇ２９６Ｓ、Ｇ２９６Ｔ、Ｇ２９６Ｖ、Ｇ２９６Ｙ、Ｓ２９７Ｗ、Ｇ２９８Ｉ、Ｇ２９８Ｐ、Ｙ２９９Ｃ、Ｙ２９９Ｅ、Ｙ２９９Ｆ、Ｙ２９９Ｇ、Ｙ２９９Ｈ、Ｙ２９９Ｉ、Ｙ２９９Ｋ、Ｙ２９９Ｌ、Ｙ２９９Ｎ、Ｙ２９９Ｐ、Ｙ２９９Ｓ、Ｓ３００Ｃ、Ｓ３００Ｅ、Ｓ３００Ｆ、Ｓ３００Ｌ、Ｓ３００Ｑ、Ｓ３００Ｑ、Ｓ３００Ｔ、Ｇ３０１Ａ、Ｇ３０１Ｄ、Ｇ３０１Ｋ、Ｇ３０１Ｍ、Ｇ３０１Ｐ、Ｇ３０１Ｔ、Ｇ３０１Ｖ、Ｇ３０１Ｙ、Ｐ３０２Ｍ、Ｐ３０２Ｒ、Ｐ３０２Ｔ、Ｐ３０２Ｙ、Ｔ３０３Ａ、Ｔ３０３Ｇ、Ｔ３０３Ｈ、Ｔ３０３Ｉ、Ｔ３０３Ｋ、Ｔ３０３Ｍ、Ｔ３０３Ｎ、Ｔ３０３Ｐ、Ｔ３０３Ｑ、Ｔ３０３Ｒ、Ｔ３０３Ｓ、Ｔ３０３Ｖ、Ｔ３０３Ｙ、Ｒ３０４Ａ、Ｒ３０４Ｃ、Ｒ３０４Ｄ、Ｒ３０４Ｅ、Ｒ３０４Ｇ、Ｒ３０４Ｈ、Ｒ３０４Ｉ、Ｒ３０４Ｌ、Ｒ３０４Ｍ、Ｒ３０４Ｎ、Ｒ３０４Ｑ、Ｒ３０４Ｓ、Ｒ３０４Ｔ、Ｒ３０４Ｖ、Ｒ３０４Ｙ、Ｃ３０５Ｅ、Ｃ３０５Ｌ、Ｃ３０５Ｍ、Ｃ３０５Ｎ、Ｃ３０５Ｐ、Ｃ３０５Ｑ、Ｃ３０５Ｒ、Ｃ３０５Ｓ、Ｃ３０５Ｔ、Ｃ３０５Ｖ、Ｃ３０５Ｗ、Ｃ３０５Ｙ、Ａ３０６Ｄ、Ａ３０６Ｅ、Ａ３０６Ｆ、Ａ３０６Ｇ、Ａ３０６Ｈ、Ａ３０６Ｉ、Ａ３０６Ｋ、Ａ３０６Ｌ、Ａ３０６Ｍ、Ａ３０６Ｎ、Ａ３０６Ｐ、Ａ３０６Ｑ、Ａ３０６Ｒ、Ａ３０６Ｓ、Ａ３０６Ｔ、Ａ３０６Ｖ、Ａ３０６Ｗ、Ａ３０６Ｙ、Ｐ３０７Ａ、Ｐ３０７Ｃ、Ｐ３０７Ｆ、Ｐ３０７Ｇ、Ｐ３０７Ｈ、Ｐ３０７Ｌ、Ｐ３０７Ｍ、Ｐ３０７Ｎ、Ｐ３０７Ｑ、Ｐ３０７Ｒ、Ｐ３０７Ｓ、Ｐ３０７Ｔ、Ｐ３０７Ｖ、Ｐ３０７Ｙ、Ｐ３０８Ｃ、Ｐ３０８Ｄ、Ｐ３０８Ｇ、Ｐ３０８Ｈ、Ｐ３０８Ｋ、Ｐ３０８Ｌ、Ｐ３０８Ｍ、Ｐ３０８Ｑ、Ｐ３０８Ｒ、Ｐ３０８Ｓ、Ｐ３０８Ｔ、Ｐ３０８Ｖ、Ｐ３０８Ｗ、Ｐ３０８Ｙ、Ａ３０９Ｌ、Ａ３０９Ｐ、Ａ３０９Ｓ、Ａ３０９Ｖ、Ｔ３１０Ｆ、Ｔ３１０Ｉ、Ｔ３１０Ｌ、Ｔ３１０Ｍ、Ｔ３１０Ｐ、Ｔ３１０Ｒ、Ｔ３１０Ｓ、Ｔ３１０Ｖ、Ｔ３１０Ｗ、Ｔ３１０Ｙ、Ｓ３１２Ｃ、Ｓ３１２Ｆ、Ｓ３１２Ｉ、Ｓ３１２Ｌ、Ｓ３１２Ｍ、Ｓ３１２Ｎ、Ｓ３１２Ｐ、Ｓ３１２Ｑ、Ｓ３１２Ｒ、Ｓ３１２Ｔ、Ｓ３１２Ｖ、Ｓ３１２Ｗ、Ｓ３１２Ｙ、Ｔ３１３Ｆ、Ｔ３１３Ｍ、Ｔ３１３Ｐ、Ｔ３１３Ｔ、Ｔ３１３Ｖ、Ｔ３１３Ｗ、Ｔ３１３Ｙ、Ｎ３１５Ｍ、Ｎ３１５Ｓ、Ｐ３１６Ａ、Ｐ３１６Ｃ、Ｐ３１６Ｄ、Ｐ３１６Ｆ、Ｐ３１６Ｈ、Ｐ３１６Ｉ、Ｐ３１６Ｌ、Ｐ３１６Ｎ、Ｐ３１６Ｑ、Ｐ３１６Ｒ、Ｐ３１６Ｓ、Ｐ３１６Ｔ、Ｐ３１６Ｖ、Ｐ３１６Ｗ、Ｙ３１７Ａ、Ｙ３１７Ｅ、Ｙ３１７Ｐ、Ｙ３１７Ｑ、Ｙ３１７Ｓ、Ｙ３１７Ｔ、Ｙ３１８Ｑ、Ｙ３１８Ｔ、Ａ３１９Ｄ、Ａ３１９Ｅ、Ａ３１９Ｆ、Ａ３１９Ｉ、Ａ３１９Ｌ、Ａ３１９Ｍ、Ａ３１９Ｑ、Ａ３１９Ｒ、Ａ３１９Ｓ、Ａ３１９Ｔ、Ａ３１９Ｖ、Ａ３１９Ｗ、Ｑ３２０Ａ、Ｑ３２０Ｃ、Ｑ３２０Ｈ、Ｑ３２０Ｉ、Ｑ３２０Ｌ、Ｑ３２０Ｍ、Ｑ３２０Ｐ、Ｑ３２０Ｒ、Ｑ３２０Ｓ、Ｑ３２０Ｔ、Ｑ３２０Ｙ、Ｃ３２１Ｅ、Ｃ３２１Ｌ、Ｃ３２１Ｍ、Ｃ３２１Ｐ、Ｃ３２１Ｑ、Ｃ３２１Ｖ、Ｃ３２１Ｙ、Ｌ３２２Ｓ、Ｌ３２２Ｔ、Ｌ３２２Ｖ、Ｌ３２２Ｗ、Ｎ３２３Ｍ、Ｎ３２３Ｐ、Ｎ３２３Ｓ、Ｎ３２３Ｔ、及びＮ３２３Ｖ。

【0361】

コホート１、２又は３のＧＨ６１Ａ変異体のいずれか１つが、本発明に利用される。特定のＧＨ６１Ａ変異体は、例えば、ＳＥＬコホート１及び２、ＳＥＬコホート１及び３、ＳＥＬコホート２及び３、又はＳＥＬコホート１、２及び３に存在するＧＨ６１Ａ変異体などのように、複数のＳＥＬコホートに存在し、本発明の態様によるＧＨ６１Ａ変異体として特に有用である。更に、ＳＥＬコホート１、２、及び／又は３のＧＨ６１Ａ変異体の任意の置換組み合わせを使用して、コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体を生成することができる（すなわち、複数の置換を有するＧＨ６１Ａ変異体）。コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体は、下記で詳しく記述される。

【0362】

上記ＳＥＬコホート１、２及び３のＧＨ６１Ａ変異体に加えて、ＧＨ６１Ａ置換変異体は、野生型ＧＨ６１Ａに比べて改善された特性を有していなくとも、ｗｈＰＣＳ（ＨＰＬＣ）アッセイ、ｗｈＰＣＳ（ＨＫ）アッセイのいずれか又は両方において、野生型レベルの活性を示すものとして識別される。これらのＧＨ６１Ａ変異体を下記に示す。これは本明細書で野生型ＳＥＬコホートと呼ばれるものを形成する：Ｈ１Ａ、Ｈ１Ｃ、Ｈ１Ｅ、Ｈ１Ｆ、Ｈ１Ｉ、Ｈ１Ｌ、Ｈ１Ｍ、Ｈ１Ｎ、Ｈ１Ｑ、Ｈ１Ｒ、Ｈ１Ｓ、Ｈ１Ｖ、Ｈ１Ｗ、Ｈ１Ｙ、Ｇ２Ｈ、Ｇ２Ｋ、Ｈ３Ａ、Ｈ３Ｇ、Ｈ３Ｍ、Ｈ３Ｗ、Ｈ３Ｙ、Ｉ４Ａ、Ｉ４Ｃ、Ｉ４Ｄ、Ｉ４Ｅ、Ｉ４Ｆ、Ｉ４Ｇ、Ｉ４Ｈ、Ｉ４Ｉ、Ｉ４Ｋ、Ｉ４Ｌ、Ｉ４Ｍ、Ｉ４Ｎ、Ｉ４Ｐ、Ｉ４Ｑ、Ｉ４Ｒ、Ｉ４Ｓ、Ｉ４Ｗ、Ｎ５Ａ、Ｎ５Ｅ、Ｎ５Ｇ、Ｎ５Ｌ、Ｎ５Ｑ、Ｎ５Ｗ、Ｎ５Ｙ、Ｄ６Ａ、Ｄ６Ｅ、Ｄ６Ｎ、Ｉ７Ａ、Ｉ７Ｃ、Ｉ７Ｄ、Ｉ７Ｆ、Ｉ７Ｇ、Ｉ７Ｈ、Ｉ７Ｋ、Ｉ７Ｍ、Ｉ７Ｎ、Ｉ７Ｐ、Ｉ７Ｑ、Ｉ７Ｒ、Ｉ７Ｓ、Ｉ７Ｔ、Ｉ７Ｖ、Ｉ７Ｗ、Ｉ７Ｙ、Ｖ８Ａ、Ｖ８Ｃ、Ｖ８Ｄ、Ｖ８Ｅ、Ｖ８Ｆ、Ｖ８Ｇ、Ｖ８Ｈ、Ｖ８Ｋ、Ｖ８Ｎ、Ｖ８Ｐ、Ｖ８Ｑ、Ｖ８Ｒ、Ｖ８Ｓ、Ｖ８Ｔ、Ｖ８Ｗ、Ｖ８Ｙ、Ｉ９Ａ、Ｉ９Ｄ、Ｉ９Ｅ、Ｉ９Ｆ、Ｉ９Ｇ、Ｉ９Ｈ、Ｉ９Ｋ、Ｉ９Ｌ、Ｉ９Ｍ、Ｉ９Ｎ、Ｉ９Ｐ、Ｉ９Ｑ、Ｉ９Ｒ、Ｉ９Ｓ、Ｉ９Ｔ、Ｉ９Ｗ、Ｉ９Ｙ、Ｎ１０Ａ、Ｎ１０Ｃ、Ｎ１０Ｄ、Ｎ１０Ｅ、Ｎ１０Ｆ、Ｎ１０Ｇ、Ｎ１０Ｉ、Ｎ１０Ｋ、Ｎ１０Ｐ、Ｎ１０Ｒ、Ｎ１０Ｔ、Ｎ１０Ｗ、Ｎ１０Ｙ、Ｇ１１Ａ、Ｇ１１Ｃ、Ｇ１１Ｅ、Ｇ１１Ｆ、Ｇ１１Ｈ、Ｇ１１Ｉ、Ｇ１１Ｋ、Ｇ１１Ｌ、Ｇ１１Ｍ、Ｇ１１Ｎ、Ｇ１１Ｐ、Ｇ１１Ｑ、Ｇ１１Ｒ、Ｇ１１Ｓ、Ｇ１１Ｔ、Ｇ１１Ｖ、Ｇ１１Ｙ、Ｖ１２Ａ、Ｖ１２Ｃ、Ｖ１２Ｄ、Ｖ１２Ｅ、Ｖ１２Ｇ、Ｖ１２Ｈ、Ｖ１２Ｋ、Ｖ１２Ｌ、Ｖ１２Ｎ、Ｖ１２Ｐ、Ｖ１２Ｑ、Ｖ１２Ｒ、Ｖ１２Ｓ、Ｖ１２Ｗ、Ｖ１２Ｙ、Ｗ１３Ｆ、Ｗ１３Ｇ、Ｗ１３Ｍ、Ｗ１３Ｎ、Ｗ１３Ｑ、Ｗ１３Ｒ、Ｗ１３Ｓ、Ｗ１３Ｔ、Ｗ１３Ｙ、Ｙ１４Ｃ、Ｙ１４Ｅ、Ｙ１４Ｇ、Ｙ１４Ｈ、Ｙ１４Ｉ、Ｙ１４Ｋ、Ｙ１４Ｌ、Ｙ１４Ｎ、Ｙ１４Ｐ、Ｙ１４Ｓ、Ｙ１４Ｔ、Ｙ１４Ｖ、Ｙ１４Ｗ、Ｑ１５Ａ、Ｑ１５Ｃ、Ｑ１５Ｄ、Ｑ１５Ｅ、Ｑ１５Ｆ、Ｑ１５Ｇ、Ｑ１５Ｉ、Ｑ１５Ｋ、Ｑ１５Ｌ、Ｑ１５Ｍ、Ｑ１５Ｎ、Ｑ１５Ｐ、Ｑ１５Ｓ、Ｑ１５Ｔ、Ｑ１５Ｖ、Ｑ１５Ｗ、Ａ１６Ｆ、Ａ１６Ｇ、Ａ１６Ｈ、Ａ１６Ｋ、Ａ１６Ｌ、Ａ１６Ｐ、Ａ１６Ｒ、Ａ１６Ｗ、Ｙ１７Ａ、Ｙ１７Ｃ、Ｙ１７Ｄ、Ｙ１７Ｅ、Ｙ１７Ｆ、Ｙ１７Ｋ、Ｙ１７Ｑ、Ｙ１７Ｔ、Ｙ１７Ｗ、Ｄ１８Ｅ、Ｄ１８Ｇ、Ｄ１８Ｈ、Ｄ１８Ｐ、Ｄ１８Ｑ、Ｄ１８Ｓ、Ｄ１８Ｔ、Ｄ１８Ｖ、Ｄ１８Ｗ、Ｐ１９Ａ、Ｐ１９Ｃ、Ｐ１９Ｄ、Ｐ１９Ｆ、Ｐ１９Ｇ、Ｐ１９Ｋ、Ｐ１９Ｌ、Ｐ１９Ｍ、Ｐ１９Ｎ、Ｐ１９Ｑ、Ｐ１９Ｒ、Ｐ１９Ｓ、Ｐ１９Ｔ、Ｐ１９Ｖ、Ｐ１９Ｙ、Ｔ２０Ａ、Ｔ２０Ｃ、Ｔ２０Ｄ、Ｔ２０Ｅ、Ｔ２０Ｈ、Ｔ２０Ｋ、Ｔ２０Ｎ、Ｔ２０Ｐ、Ｔ２０Ｒ、Ｔ２０Ｓ、Ｔ２０Ｖ、Ｔ２０Ｗ、Ｔ２０Ｙ、Ｔ２１Ａ、Ｔ２１Ｅ、Ｔ２１Ｇ、Ｔ２１Ｍ、Ｔ２１Ｐ、Ｔ２１Ｒ、Ｔ２１Ｓ、Ｔ２１Ｖ、Ｔ２１Ｗ、Ｆ２２Ｇ、Ｆ２２Ｈ、Ｆ２２Ｋ、Ｆ２２Ｍ、Ｆ２２Ｐ、Ｆ２２Ｑ、Ｆ２２Ｓ、Ｆ２２Ｔ、Ｆ２２Ｖ、Ｆ２２Ｗ、Ｆ２２Ｙ、Ｐ２３Ａ、Ｐ２３Ｆ、Ｐ２３Ｈ、Ｐ２３Ｉ、Ｐ２３Ｋ、Ｐ２３Ｌ、Ｐ２３Ｍ、Ｐ２３Ｎ、Ｐ２３Ｔ、Ｙ２４Ｄ、Ｙ２４Ｅ、Ｙ２４Ｆ、Ｙ２４Ｇ、Ｙ２４Ｈ、Ｙ２４Ｉ、Ｙ２４Ｌ、Ｙ２４Ｍ、Ｙ２４Ｐ、Ｙ２４Ｑ、Ｙ２４Ｒ、Ｙ２４Ｓ、Ｙ２４Ｔ、Ｙ２４Ｖ、Ｙ２４Ｗ、Ｅ２５Ａ、Ｅ２５Ｆ、Ｅ２５Ｇ、Ｅ２５Ｈ、Ｅ２５Ｉ、Ｅ２５Ｌ、Ｅ２５Ｍ、Ｅ２５Ｐ、Ｅ２５Ｑ、Ｅ２５Ｒ、Ｅ２５Ｓ、Ｅ２５Ｔ、Ｅ２５Ｗ、Ｅ２５Ｙ、Ｓ２６Ｃ、Ｓ２６Ｆ、Ｓ２６Ｇ、Ｓ２６Ｈ、Ｓ２６Ｖ、Ｓ２６Ｗ、Ｓ２６Ｙ、Ｎ２７Ａ、Ｎ２７Ｃ、Ｎ２７Ｄ、Ｎ２７Ｆ、Ｎ２７Ｇ、Ｎ２７Ｈ、Ｎ２７Ｉ、Ｎ２７Ｋ、Ｎ２７Ｍ、Ｎ２７Ｐ、Ｎ２７Ｑ、Ｎ２７Ｒ、Ｎ２７Ｓ、Ｎ２７Ｔ、Ｎ２７Ｖ、Ｎ２７Ｗ、Ｎ２７Ｙ、Ｐ２８Ｈ、Ｐ２８Ｉ、Ｐ２８Ｍ、Ｐ２８Ｎ、Ｐ２８Ｒ、Ｐ２８Ｓ、Ｐ２８Ｔ、Ｐ２８Ｖ、Ｐ２８Ｙ、Ｐ２９Ｈ、Ｉ３０Ａ、Ｉ３０Ｃ、Ｉ３０Ｄ、Ｉ３０Ｅ、Ｉ３０Ｆ、Ｉ３０Ｇ、Ｉ３０Ｈ、Ｉ３０Ｌ、Ｉ３０Ｍ、Ｉ３０Ｎ、Ｉ３０Ｐ、Ｉ３０Ｑ、Ｉ３０Ｒ、Ｉ３０Ｓ、Ｉ３０Ｔ、Ｉ３０Ｖ、Ｉ３０Ｗ、Ｉ３０Ｙ、Ｖ３１Ａ、Ｖ３１Ｃ、Ｖ３１Ｄ、Ｖ３１Ｅ、Ｖ３１Ｆ、Ｖ３１Ｇ、Ｖ３１Ｈ、Ｖ３１Ｉ、Ｖ３１Ｋ、Ｖ３１Ｌ、Ｖ３１Ｍ、Ｖ３１Ｎ、Ｖ３１Ｐ、Ｖ３１Ｑ、Ｖ３１Ｒ、Ｖ３１Ｓ、Ｖ３１Ｔ、Ｖ３１Ｗ、Ｖ３１Ｙ、Ｖ３２Ｅ、Ｖ３２Ｇ、
Ｖ３２Ｈ、Ｖ３２Ｉ、Ｖ３２Ｋ、Ｖ３２Ｍ、Ｖ３２Ｎ、Ｖ３２Ｑ、Ｖ３２Ｒ、Ｖ３２Ｓ、Ｖ３２Ｔ、Ｖ３２Ｖ、Ｖ３２Ｙ、Ｇ３３Ａ、Ｇ３３Ｃ、Ｇ３３Ｅ、Ｇ３３Ｆ、Ｇ３３Ｈ、Ｇ３３Ｉ、Ｇ３３Ｋ、Ｇ３３Ｌ、Ｇ３３Ｍ、Ｇ３３Ｎ、Ｇ３３Ｐ、Ｇ３３Ｑ、Ｇ３３Ｒ、Ｇ３３Ｓ、Ｇ３３Ｔ、Ｇ３３Ｖ、Ｇ３３Ｗ、Ｇ３３Ｙ、Ｗ３４Ｃ、Ｗ３４Ｅ、Ｗ３４Ｆ、Ｗ３４Ｇ、Ｗ３４Ｉ、Ｗ３４Ｌ、Ｗ３４Ｍ、Ｗ３４Ｐ、Ｗ３４Ｑ、Ｗ３４Ｒ、Ｗ３４Ｓ、Ｗ３４Ｔ、Ｗ３４Ｖ、Ｗ３４Ｙ、Ｔ３５Ａ、Ｔ３５Ｃ、Ｔ３５Ｅ、Ｔ３５Ｆ、Ｔ３５Ｈ、Ｔ３５Ｉ、Ｔ３５Ｌ、Ｔ３５Ｎ、Ｔ３５Ｐ、Ｔ３５Ｑ、Ｔ３５Ｒ、Ｔ３５Ｓ、Ｔ３５Ｖ、Ｔ３５Ｗ、Ｔ３５Ｙ、Ａ３６Ｈ、Ａ３６Ｉ、Ａ３６Ｋ、Ａ３６Ｌ、Ａ３６Ｍ、Ａ３６Ｑ、Ａ３６Ｒ、Ａ３６Ｓ、Ａ３６Ｔ、Ａ３６Ｖ、Ａ３７Ａ、Ａ３７Ｃ、Ａ３７Ｅ、Ａ３７Ｆ、Ａ３７Ｇ、Ａ３７Ｋ、Ａ３７Ｍ、Ａ３７Ｐ、Ａ３７Ｑ、Ａ３７Ｓ、Ａ３７Ｔ、Ａ３７Ｖ、Ｄ３８Ｃ、Ｄ３８Ｅ、Ｄ３８Ｆ、Ｄ３８Ｇ、Ｄ３８Ｉ、Ｄ３８Ｋ、Ｄ３８Ｌ、Ｄ３８Ｍ、Ｄ３８Ｒ、Ｄ３８Ｓ、Ｄ３８Ｔ、Ｄ３８Ｖ、Ｄ３８Ｗ、Ｄ３８Ｙ、Ｌ３９Ａ、Ｌ３９Ｃ、Ｌ３９Ｄ、Ｌ３９Ｅ、Ｌ３９Ｇ、Ｌ３９Ｈ、Ｌ３９Ｋ、Ｌ３９Ｍ、Ｌ３９Ｎ、Ｌ３９Ｐ、Ｌ３９Ｑ、Ｌ３９Ｒ、Ｌ３９Ｓ、Ｌ３９Ｔ、Ｌ３９Ｗ、Ｄ４０Ａ、Ｄ４０Ｃ、Ｄ４０Ｅ、Ｄ４０Ｆ、Ｄ４０Ｈ、Ｄ４０Ｋ、Ｄ４０Ｌ、Ｄ４０Ｍ、Ｄ４０Ｎ、Ｄ４０Ｐ、Ｄ４０Ｑ、Ｄ４０Ｒ、Ｄ４０Ｓ、Ｄ４０Ｔ、Ｄ４０Ｖ、Ｄ４０Ｗ、Ｄ４０Ｙ、Ｎ４１Ａ、Ｎ４１Ｃ、Ｎ４１Ｇ、Ｎ４１Ｉ、Ｎ４１Ｌ、Ｎ４１Ｍ、Ｎ４１Ｐ、Ｎ４１Ｒ、Ｎ４１Ｓ、Ｎ４１Ｗ、Ｎ４１Ｙ、Ｇ４２Ａ、Ｇ４２Ｄ、Ｇ４２Ｅ、Ｇ４２Ｆ、Ｇ４２Ｈ、Ｇ４２Ｉ、Ｇ４２Ｌ、Ｇ４２Ｍ、Ｇ４２Ｎ、Ｇ４２Ｐ、Ｇ４２Ｑ、Ｇ４２Ｒ、Ｇ４２Ｓ、Ｇ４２Ｔ、Ｇ４２Ｖ、Ｇ４２Ｗ、Ｇ４２Ｙ、Ｆ４３Ｃ、Ｆ４３Ｅ、Ｆ４３Ｇ、Ｆ４３Ｈ、Ｆ４３Ｉ、Ｆ４３Ｋ、Ｆ４３Ｌ、Ｆ４３Ｍ、Ｆ４３Ｎ、Ｆ４３Ｐ、Ｆ４３Ｑ、Ｆ４３Ｒ、Ｆ４３Ｓ、Ｆ４３Ｔ、Ｆ４３Ｖ、Ｆ４３Ｗ、Ｖ４４Ａ、Ｖ４４Ｃ、Ｖ４４Ｄ、Ｖ４４Ｅ、Ｖ４４Ｆ、Ｖ４４Ｇ、Ｖ４４Ｈ、Ｖ４４Ｉ、Ｖ４４Ｌ、Ｖ４４Ｍ、Ｖ４４Ｐ、Ｖ４４Ｒ、Ｖ４４Ｓ、Ｖ４４Ｔ、Ｖ４４Ｗ、Ｓ４５Ａ、Ｓ４５Ｃ、Ｓ４５Ｄ、Ｓ４５Ｅ、Ｓ４５Ｆ、Ｓ４５Ｇ、Ｓ４５Ｉ、Ｓ４５Ｋ、Ｓ４５Ｌ、Ｓ４５Ｍ、Ｓ４５Ｎ、Ｓ４５Ｐ、Ｓ４５Ｑ、Ｓ４５Ｔ、Ｓ４５Ｖ、Ｓ４５Ｗ、Ｐ４６Ａ、Ｐ４６Ｃ、Ｐ４６Ｄ、Ｐ４６Ｅ、Ｐ４６Ｆ、Ｐ４６Ｇ、Ｐ４６Ｋ、Ｐ４６Ｌ、Ｐ４６Ｎ、Ｐ４６Ｒ、Ｐ４６Ｓ、Ｐ４６Ｔ、Ｐ４６Ｖ、Ｐ４６Ｗ、Ｐ４６Ｙ、Ｄ４７Ａ、Ｄ４７Ｅ、Ｄ４７Ｇ、Ｄ４７Ｈ、Ｄ４７Ｋ、Ｄ４７Ｌ、Ｄ４７Ｍ、Ｄ４７Ｑ、Ｄ４７Ｓ、Ｄ４７Ｔ、Ｄ４７Ｗ、Ｄ４７Ｙ、Ａ４８Ｃ、Ａ４８Ｅ、Ａ４８Ｆ、Ａ４８Ｇ、Ａ４８Ｉ、Ａ４８Ｋ、Ａ４８Ｌ、Ａ４８Ｍ、Ａ４８Ｎ、Ａ４８Ｐ、Ａ４８Ｑ、Ａ４８Ｓ、Ａ４８Ｖ、Ａ４８Ｗ、Ａ４８Ｙ、Ｙ４９Ａ、Ｙ４９Ｃ、Ｙ４９Ｅ、Ｙ４９Ｆ、Ｙ４９Ｈ、Ｙ４９Ｉ、Ｙ４９Ｋ、Ｙ４９Ｌ、Ｙ４９Ｍ、Ｙ４９Ｎ、Ｙ４９Ｑ、Ｙ４９Ｒ、Ｙ４９Ｔ、Ｙ４９Ｖ、Ｙ４９Ｗ、Ｑ５０Ａ、Ｑ５０Ｃ、Ｑ５０Ｄ、Ｑ５０Ｅ、Ｑ５０Ｆ、Ｑ５０Ｈ、Ｑ５０Ｉ、Ｑ５０Ｋ、Ｑ５０Ｌ、Ｑ５０Ｍ、Ｑ５０Ｐ、Ｑ５０Ｒ、Ｑ５０Ｖ、Ｑ５０Ｗ、Ｑ５０Ｙ、Ｎ５１Ａ、Ｎ５１Ｄ、Ｎ５１Ｉ、Ｎ５１Ｐ、Ｎ５１Ｖ、Ｎ５１Ｗ、Ｐ５２Ａ、Ｐ５２Ｃ、Ｐ５２Ｄ、Ｐ５２Ｅ、Ｐ５２Ｆ、Ｐ５２Ｇ、Ｐ５２Ｈ、Ｐ５２Ｉ、Ｐ５２Ｋ、Ｐ５２Ｌ、Ｐ５２Ｍ、Ｐ５２Ｑ、Ｐ５２Ｒ、Ｐ５２Ｓ、Ｐ５２Ｔ、Ｐ５２Ｖ、Ｐ５２Ｗ、Ｐ５２Ｙ、Ｄ５３Ｉ、Ｄ５３Ｐ、Ｉ５４Ａ、Ｉ５４Ｃ、Ｉ５４Ｄ、Ｉ５４Ｆ、Ｉ５４Ｇ、Ｉ５４Ｈ、Ｉ５４Ｋ、Ｉ５４Ｌ、Ｉ５４Ｍ、Ｉ５４Ｎ、Ｉ５４Ｐ、Ｉ５４Ｒ、Ｉ５４Ｓ、Ｉ５４Ｔ、Ｉ５４Ｖ、Ｉ５４Ｗ、Ｉ５４Ｙ、Ｉ５５Ａ、Ｉ５５Ｃ、Ｉ５５Ｄ、Ｉ５５Ｅ、Ｉ５５Ｆ、Ｉ５５Ｈ、Ｉ５５Ｋ、Ｉ５５Ｌ、Ｉ５５Ｎ、Ｉ５５Ｐ、Ｉ５５Ｑ、Ｉ５５Ｒ、Ｉ５５Ｓ、Ｉ５５Ｔ、Ｉ５５Ｗ、Ｃ５６Ａ、Ｃ５６Ｄ、Ｃ５６Ｅ、Ｃ５６Ｆ、Ｃ５６Ｈ、Ｃ５６Ｉ、Ｃ５６Ｋ、Ｃ５６Ｌ、Ｃ５６Ｍ、Ｃ５６Ｎ、Ｃ５６Ｐ、Ｃ５６Ｑ、Ｃ５６Ｓ、Ｃ５６Ｔ、Ｃ５６Ｖ、Ｃ５６Ｗ、Ｃ５６Ｙ、Ｈ５７Ａ、Ｈ５７Ｃ、Ｈ５７Ｄ、Ｈ５７Ｇ、Ｈ５７Ｌ、Ｈ５７Ｍ、Ｈ５７Ｒ、Ｋ５８Ｃ、Ｋ５８Ｇ、Ｋ５８Ｈ、Ｋ５８Ｉ、Ｋ５８Ｌ、Ｋ５８Ｎ、Ｋ５８Ｐ、Ｋ５８Ｑ、Ｋ５８Ｓ、Ｋ５８Ｔ、Ｋ５８Ｙ、Ｎ５９Ａ、Ｎ５９Ｃ、Ｎ５９Ｄ、Ｎ５９Ｇ、Ｎ５９Ｈ、Ｎ５９Ｉ、Ｎ５９Ｌ、Ｎ５９Ｍ、Ｎ５９Ｒ、Ｎ５９Ｔ、Ｎ５９Ｗ、Ｎ５９Ｙ、Ａ６０Ｇ、Ａ６０Ｉ、Ａ６０Ｋ、Ａ６０Ｍ、Ａ６０Ｐ、Ａ６０Ｓ、Ａ６０Ｔ、Ａ６０Ｖ、Ａ６０Ｙ、Ｔ６１Ｃ、Ｔ６１Ｆ、Ｔ６１Ｈ、Ｔ６１Ｉ、Ｔ６１Ｋ、Ｔ６１Ｌ、Ｔ６１Ｐ、Ｔ６１Ｒ、Ｔ６１Ｖ、Ｎ６２Ｅ、Ｎ６２Ｇ、Ｎ６２Ｈ、Ｎ６２Ｍ、
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Ｙ９３Ｌ、Ｙ９３Ｍ、Ｙ９３Ｑ、Ｙ９３Ｒ、Ｙ９３Ｔ、Ｙ９３Ｖ、Ｙ９３Ｗ、Ｌ９４Ａ、Ｌ９４Ｃ、Ｌ９４Ｄ、Ｌ９４Ｅ、Ｌ９４Ｆ、Ｌ９４Ｇ、Ｌ９４Ｈ、Ｌ９４Ｉ、Ｌ９４Ｋ、Ｌ９４Ｍ、Ｌ９４Ｎ、Ｌ９４Ｐ、Ｌ９４Ｑ、Ｌ９４Ｒ、Ｌ９４Ｓ、Ｌ９４Ｖ、Ｌ９４Ｗ、Ｌ９４Ｙ、Ａ９５Ｃ、Ａ９５Ｄ、Ａ９５Ｅ、Ａ９５Ｆ、Ａ９５Ｇ、Ａ９５Ｈ、Ａ９５Ｉ、Ａ９５Ｋ、Ａ９５Ｌ、Ａ９５Ｍ、Ａ９５Ｎ、Ａ９５Ｐ、Ａ９５Ｑ、Ａ９５Ｒ、Ａ９５Ｓ、Ａ９５Ｔ、Ａ９５Ｖ、Ａ９５Ｙ、Ｎ９６Ｄ、Ｎ９６Ｅ、Ｎ９６Ｆ、Ｎ９６Ｇ、Ｎ９６Ｈ、Ｎ９６Ｌ、Ｎ９６Ｍ、Ｎ９６Ｐ、Ｎ９６Ｑ、Ｎ９６Ｒ、Ｎ９６Ｓ、Ｎ９６Ｔ、Ｎ９６Ｖ、Ｎ９６Ｗ、Ｎ９６Ｙ、Ｃ９７Ｆ、Ｃ９７Ｎ、Ｃ９７Ｐ、Ｃ９７Ｑ、Ｃ９７Ｒ、Ｃ９７Ｓ、Ｃ９７Ｔ、Ｃ９７Ｖ、Ｃ９７Ｗ、Ｃ９７Ｙ、Ｎ９８Ｆ、Ｎ９８Ｍ、Ｎ９８Ｒ、Ｎ９８Ｔ、Ｎ９８Ｖ、Ｎ９８Ｙ、Ｇ９９Ｆ、Ｇ９９Ｍ、Ｇ９９Ｐ、Ｇ９９Ｑ、Ｇ９９Ｒ、Ｇ９９Ｓ、Ｇ９９Ｔ、Ｇ９９Ｖ、Ｇ９９Ｗ、Ｄ１００Ｃ、Ｄ１００Ｅ、Ｄ１００Ｈ、Ｄ１００Ｋ、Ｄ１００Ｍ、Ｄ１００Ｒ、Ｄ１００Ｔ、Ｄ１００Ｖ、Ｃ１０１Ｄ、Ｃ１０１Ｅ、Ｃ１０１Ｇ、Ｃ１０１Ｈ、Ｃ１０１Ｉ、Ｃ１０１Ｋ、Ｃ１０１Ｌ、Ｃ１０１Ｎ、Ｃ１０１Ｐ、Ｃ１０１Ｑ、Ｃ１０１Ｒ、Ｃ１０１Ｓ、Ｃ１０１Ｔ、Ｃ１０１Ｖ、Ｃ１０１Ｙ、Ｅ１０２Ｃ、Ｅ１０２Ｄ、Ｅ１０２Ｆ、Ｅ１０２Ｇ、Ｅ１０２Ｉ、Ｅ１０２Ｍ、Ｅ１０２Ｑ、Ｅ１０２Ｒ、Ｅ１０２Ｔ、Ｅ１０２Ｖ、Ｅ１０２Ｗ、Ｅ１０２Ｙ、Ｔ１０３Ｅ、Ｔ１０３Ｇ、Ｔ１０３Ｈ、Ｔ１０３Ｉ、Ｔ１０３Ｋ、Ｔ１０３Ｌ、Ｔ１０３Ｐ、Ｔ１０３Ｒ、Ｔ１０３Ｗ、Ｖ１０４Ｒ、Ｖ１０４Ｓ、Ｖ１０４Ｔ、Ｖ１０４Ｗ、Ｖ１０４Ｙ、Ｄ１０５Ｆ、Ｄ１０５Ｐ、Ｄ１０５Ｒ、Ｄ１０５Ｔ、Ｋ１０６Ｐ、Ｋ１０６Ｓ、Ｋ１０６Ｔ、Ｋ１０６Ｗ、Ｔ１０７Ｓ、Ｔ１０７Ｖ、Ｔ１０７Ｗ、Ｔ１０７Ｙ、Ｔ１０８Ｍ、Ｔ１０８Ｎ、Ｔ１０８Ｐ、Ｔ１０８Ｑ、Ｔ１０８Ｒ、Ｔ１０８Ｓ、Ｔ１０８Ｔ、Ｔ１０８Ｖ、Ｔ１０８Ｗ、Ｔ１０８Ｙ、Ｌ１０９Ａ、Ｌ１０９Ｃ、Ｌ１０９Ｄ、Ｌ１０９Ｅ、Ｌ１０９Ｆ、Ｌ１０９Ｇ、Ｌ１０９Ｈ、Ｌ１０９Ｉ、Ｌ１０９Ｋ、Ｌ１０９Ｍ、Ｌ１０９Ｎ、Ｌ１０９Ｐ、Ｌ１０９Ｒ、Ｌ１０９Ｓ、Ｌ１０９Ｗ、Ｌ１０９Ｙ、Ｅ１１０Ａ、Ｅ１１０Ｃ、Ｅ１１０Ｇ、Ｅ１１０Ｎ、Ｅ１１０Ｓ、Ｅ１１０Ｔ、Ｅ１１０Ｖ、Ｅ１１０Ｗ、Ｆ１１１Ｃ、Ｆ１１１Ｄ、Ｆ１１１Ｅ、Ｆ１１１Ｇ、Ｆ１１１Ｈ、Ｆ１１１Ｉ、Ｆ１１１Ｋ、Ｆ１１１Ｌ、Ｆ１１１Ｍ、Ｆ１１１Ｎ、Ｆ１１１Ｐ、Ｆ１１１Ｑ、Ｆ１１１Ｒ、Ｆ１１１Ｓ、Ｆ１１１Ｔ、Ｆ１１１Ｖ、Ｆ１１１Ｗ、Ｆ１１１Ｙ、Ｆ１１２Ａ、Ｆ１１２Ｃ、Ｆ１１２Ｄ、Ｆ１１２Ｅ、Ｆ１１２Ｇ、Ｆ１１２Ｈ、Ｆ１１２Ｉ、Ｆ１１２Ｋ、Ｆ１１２Ｌ、Ｆ１１２Ｍ、Ｆ１１２Ｎ、Ｆ１１２Ｐ、Ｆ１１２Ｑ、Ｆ１１２Ｓ、Ｆ１１２Ｔ、Ｆ１１２Ｖ、Ｆ１１２Ｙ、Ｋ１１３Ａ、Ｋ１１３Ｃ、Ｋ１１３Ｄ、Ｋ１１３Ｅ、Ｋ１１３Ｆ、Ｋ１１３Ｇ、Ｋ１１３Ｉ、Ｋ１１３Ｍ、Ｋ１１３Ｎ、Ｋ１１３Ｒ、Ｋ１１３Ｓ、Ｋ１１３Ｖ、Ｋ１１３Ｗ、Ｋ１１３Ｙ、Ｉ１１４Ａ、Ｉ１１４Ｃ、Ｉ１１４Ｄ、Ｉ１１４Ｅ、Ｉ１１４Ｆ、Ｉ１１４Ｇ、Ｉ１１４Ｈ、Ｉ１１４Ｋ、Ｉ１１４Ｌ、Ｉ１１４Ｍ、Ｉ１１４Ｎ、Ｉ１１４Ｐ、Ｉ１１４Ｒ、Ｉ１１４Ｓ、Ｉ１１４Ｔ、Ｉ１１４Ｖ、Ｉ１１４Ｗ、Ｉ１１４Ｙ、Ｄ１１５Ａ、Ｄ１１５Ｆ、Ｄ１１５Ｇ、Ｄ１１５Ｈ、Ｄ１１５Ｋ、Ｄ１１５Ｍ、Ｄ１１５Ｎ、Ｄ１１５Ｐ、Ｄ１１５Ｑ、Ｄ１１５Ｒ、Ｄ１１５Ｓ、Ｄ１１５Ｔ、Ｄ１１５Ｖ、Ｄ１１５Ｗ、Ｄ１１５Ｙ、Ｇ１１６Ａ、Ｇ１１６Ｃ、Ｇ１１６Ｄ、Ｇ１１６Ｆ、Ｇ１１６Ｈ、Ｇ１１６Ｎ、Ｇ１１６Ｐ、Ｇ１１６Ｑ、Ｇ１１６Ｒ、Ｇ１１６Ｓ、Ｇ１１６Ｔ、Ｇ１１６Ｖ、Ｇ１１６Ｗ、Ｇ１１６Ｙ、Ｖ１１７Ａ、Ｖ１１７Ｃ、Ｖ１１７Ｄ、Ｖ１１７Ｅ、Ｖ１１７Ｆ、Ｖ１１７Ｇ、Ｖ１１７Ｈ、Ｖ１１７Ｉ、Ｖ１１７Ｋ、Ｖ１１７Ｌ、Ｖ１１７Ｍ、Ｖ１１７Ｎ、Ｖ１１７Ｐ、Ｖ１１７Ｑ、Ｖ１１７Ｓ、Ｖ１１７Ｔ、Ｖ１１７Ｗ、Ｖ１１７Ｙ、Ｇ１１８Ａ、Ｇ１１８Ｃ、Ｇ１１８Ｄ、Ｇ１１８Ｅ、Ｇ１１８Ｆ、Ｇ１１８Ｈ、Ｇ１１８Ｉ、Ｇ１１８Ｋ、Ｇ１１８Ｌ、Ｇ１１８Ｍ、Ｇ１１８Ｎ、Ｇ１１８Ｐ、Ｇ１１８Ｑ、Ｇ１１８Ｒ、Ｇ１１８Ｓ、Ｇ１１８Ｔ、Ｇ１１８Ｖ、Ｇ１１８Ｗ、Ｇ１１８Ｙ、Ｌ１１９Ａ、Ｌ１１９Ｃ、Ｌ１１９Ｄ、Ｌ１１９Ｅ、Ｌ１１９Ｆ、Ｌ１１９Ｇ、Ｌ１１９Ｈ、Ｌ１１９Ｉ、Ｌ１１９Ｉ、Ｌ１１９Ｋ、Ｌ１１９Ｌ、Ｌ１１９Ｍ、Ｌ１１９Ｎ、Ｌ１１９Ｐ、Ｌ１１９Ｑ、Ｌ１１９Ｒ、Ｌ１１９Ｓ、Ｌ１１９Ｔ、Ｌ１１９Ｖ、Ｌ１１９Ｗ、Ｌ１１９Ｙ、Ｌ１２０Ａ、Ｌ１２０Ｃ、Ｌ１２０Ｄ、Ｌ１２０Ｅ、Ｌ１２０Ｆ、Ｌ１２０Ｇ、Ｌ１２０Ｈ、Ｌ１２０Ｉ、Ｌ１２０Ｋ、Ｌ１２０Ｍ、Ｌ１２０Ｍ、Ｌ１２０Ｎ、Ｌ１２０Ｎ、Ｌ１２０Ｐ、Ｌ１２０Ｑ、
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Ｌ２２８Ｍ、Ｌ２２８Ｐ、Ｌ２２８Ｑ、Ｌ２２８Ｒ、Ｌ２２８Ｓ、Ｌ２２８Ｖ、Ｌ２２８Ｗ、Ｌ２２８Ｙ、Ｐ２２９Ａ、Ｐ２２９Ｄ、Ｐ２２９Ｅ、Ｐ２２９Ｆ、Ｐ２２９Ｇ、Ｐ２２９Ｈ、Ｐ２２９Ｋ、Ｐ２２９Ｌ、Ｐ２２９Ｍ、Ｐ２２９Ｎ、Ｐ２２９Ｑ、Ｐ２２９Ｒ、Ｐ２２９Ｓ、Ｐ２２９Ｖ、Ｐ２２９Ｗ、Ｐ２２９Ｙ、Ｔ２３０Ｃ、Ｔ２３０Ｅ、Ｔ２３０Ｆ、Ｔ２３０Ｇ、Ｔ２３０Ｈ、Ｔ２３０Ｉ、Ｔ２３０Ｋ、Ｔ２３０Ｌ、Ｔ２３０Ｍ、Ｔ２３０Ｎ、Ｔ２３０Ｐ、Ｔ２３０Ｑ、Ｔ２３０Ｒ、Ｔ２３０Ｓ、Ｔ２３０Ｙ、Ｓ２３１Ｅ、Ｓ２３１Ｆ、Ｓ２３１Ｉ、Ｓ２３１Ｐ、Ｓ２３１Ｑ、Ｓ２３１Ｔ、Ｓ２３１Ｖ、Ｖ２３２Ａ、Ｖ２３２Ｄ、Ｖ２３２Ｅ、Ｖ２３２Ｆ、Ｖ２３２Ｇ、Ｖ２３２Ｋ、Ｖ２３２Ｍ、Ｖ２３２Ｎ、Ｖ２３２Ｐ、Ｖ２３２Ｒ、Ｖ２３２Ｓ、Ｖ２３２Ｔ、Ｖ２３２Ｙ、Ａ２３３Ｈ、Ａ２３３Ｉ、Ａ２３３Ｋ、Ａ２３３Ｌ、Ａ２３３Ｍ、Ａ２３３Ｎ、Ａ２３３Ｎ、Ａ２３３Ｐ、Ａ２３３Ｔ、Ａ２３３Ｖ、Ａ２３３Ｙ、Ｑ２３４Ａ、Ｑ２３４Ｃ、Ｑ２３４Ｄ、Ｑ２３４Ｅ、Ｑ２３４Ｆ、Ｑ２３４Ｇ、Ｑ２３４Ｈ、Ｑ２３４Ｉ、Ｑ２３４Ｋ、Ｑ２３４Ｌ、Ｑ２３４Ｍ、Ｑ２３４Ｎ、Ｑ２３４Ｐ、Ｑ２３４Ｒ、Ｑ２３４Ｓ、Ｑ２３４Ｔ、Ｑ２３４Ｖ、Ｑ２３４Ｗ、Ｑ２３４Ｙ、Ｇ２３５Ｃ、Ｇ２３５Ｉ、Ｇ２３５Ｍ、Ｇ２３５Ｑ、Ｇ２３５Ｒ、Ｇ２３５Ｖ、Ｇ２３５Ｗ、Ｔ２８７Ｄ、Ｔ２８７Ｎ、Ｔ２８７Ｗ、Ｔ２８７Ｙ、Ｑ２８８Ｈ、Ｑ２８８Ｐ、Ｔ２８９Ｅ、Ｔ２８９Ｇ、Ｔ２８９Ｈ、Ｔ２８９Ｐ、Ｔ２８９Ｑ、Ｔ２８９Ｗ、Ｌ２９０Ｅ、Ｌ２９０Ｇ、Ｌ２９０Ｑ、Ｌ２９０Ｒ、Ｌ２９０Ｗ、Ｌ２９０Ｙ、Ｙ２９１Ｄ、Ｙ２９１Ｅ、Ｙ２９１Ｆ、Ｙ２９１Ｇ、Ｙ２９１Ｋ、Ｙ２９１Ｌ、Ｙ２９１Ｑ、Ｙ２９１Ｒ、Ｇ２９２Ａ、Ｇ２９２Ｃ、Ｇ２９２Ｄ、Ｇ２９２Ｅ、Ｇ２９２Ｆ、Ｇ２９２Ｈ、Ｇ２９２Ｋ、Ｇ２９２Ｎ、Ｇ２９２Ｑ、Ｇ２９２Ｒ、Ｇ２９２Ｖ、Ｇ２９２Ｙ、Ｑ２９３Ａ、Ｑ２９３Ｄ、Ｑ２９３Ｅ、Ｑ２９３Ｆ、Ｑ２９３Ｈ、Ｑ２９３Ｉ、Ｑ２９３Ｋ、Ｑ２９３Ｌ、Ｑ２９３Ｎ、Ｑ２９３Ｐ、Ｑ２９３Ｒ、Ｑ２９３Ｓ、Ｑ２９３Ｖ、Ｃ２９４Ｄ、Ｃ２９４Ｅ、Ｃ２９４Ｆ、Ｃ２９４Ｇ、Ｃ２９４Ｈ、Ｃ２９４Ｉ、Ｃ２９４Ｋ、Ｃ２９４Ｍ、Ｃ２９４Ｎ、Ｃ２９４Ｐ、Ｃ２９４Ｑ、Ｃ２９４Ｓ、Ｃ２９４Ｔ、Ｃ２９４Ｖ、Ｃ２９４Ｗ、Ｃ２９４Ｙ、Ｇ２９５Ｆ、Ｇ２９５Ｌ、Ｇ２９５Ｐ、Ｇ２９５Ｑ、Ｇ２９５Ｒ、Ｇ２９６Ｄ、Ｇ２９６Ｅ、Ｇ２９６Ｈ、Ｇ２９６Ｎ、Ｇ２９６Ｑ、Ｇ２９６Ｗ、Ｓ２９７Ａ、Ｓ２９７Ｖ、Ｇ２９８Ｋ、Ｇ２９８Ｍ、Ｇ２９８Ｎ、Ｇ２９８Ｑ、Ｇ２９８Ｒ、Ｇ２９８Ｔ、Ｇ２９８Ｖ、Ｙ２９９Ｄ、Ｙ２９９Ｍ、Ｙ２９９Ｑ、Ｙ２９９Ｒ、Ｙ２９９Ｔ、Ｙ２９９Ｖ、Ｙ２９９Ｗ、Ｓ３００Ａ、Ｓ３００Ｄ、Ｓ３００Ｇ、Ｓ３００Ｉ、Ｓ３００Ｍ、Ｓ３００Ｎ、Ｓ３００Ｐ、Ｓ３００Ｒ、Ｓ３００Ｗ、Ｓ３００Ｙ、Ｇ３０１Ａ、Ｇ３０１Ｃ、Ｇ３０１Ｅ、Ｇ３０１Ｆ、Ｇ３０１Ｈ、Ｇ３０１Ｉ、Ｇ３０１Ｌ、Ｇ３０１Ｎ、Ｇ３０１Ｑ、Ｇ３０１Ｒ、Ｇ３０１Ｓ、Ｇ３０１Ｗ、Ｐ３０２Ａ、Ｐ３０２Ｃ、Ｐ３０２Ｄ、Ｐ３０２Ｅ、Ｐ３０２Ｆ、Ｐ３０２Ｇ、Ｐ３０２Ｈ、Ｐ３０２Ｉ、Ｐ３０２Ｋ、Ｐ３０２Ｌ、Ｐ３０２Ｎ、Ｐ３０２Ｑ、Ｐ３０２Ｓ、Ｐ３０２Ｖ、Ｔ３０３Ｃ、Ｔ３０３Ｄ、Ｔ３０３Ｅ、Ｔ３０３Ｆ、Ｔ３０３Ｌ、Ｔ３０３Ｗ、Ｒ３０４Ｆ、Ｒ３０４Ｋ、Ｒ３０４Ｐ、Ｒ３０４Ｒ、Ｒ３０４Ｗ、Ｃ３０５Ｄ、Ｃ３０５Ｆ、Ｃ３０５Ｈ、Ｃ３０５Ｉ、Ａ３０６Ｃ、Ｐ３０７Ｄ、Ｐ３０７Ｅ、Ｐ３０７Ｋ、Ｐ３０７Ｗ、Ｐ３０８Ａ、Ｐ３０８Ｅ、Ｐ３０８Ｆ、Ｐ３０８Ｉ、Ｐ３０８Ｎ、Ａ３０９Ａ、Ａ３０９Ｃ、Ａ３０９Ｄ、Ａ３０９Ｅ、Ａ３０９Ｆ、Ａ３０９Ｇ、Ａ３０９Ｈ、Ａ３０９Ｉ、Ａ３０９Ｋ、Ａ３０９Ｍ、Ａ３０９Ｎ、Ａ３０９Ｑ、Ａ３０９Ｒ、Ａ３０９Ｔ、Ａ３０９Ｗ、Ａ３０９Ｙ、Ｔ３１０Ａ、Ｔ３１０Ｃ、Ｔ３１０Ｄ、Ｔ３１０Ｅ、Ｔ３１０Ｇ、Ｔ３１０Ｈ、Ｔ３１０Ｋ、Ｔ３１０Ｎ、Ｔ３１０Ｑ、Ｃ３１１Ａ、Ｃ３１１Ｄ、Ｃ３１１Ｆ、Ｃ３１１Ｇ、Ｃ３１１Ｈ、Ｃ３１１Ｉ、Ｃ３１１Ｋ、Ｃ３１１Ｌ、Ｃ３１１Ｍ、Ｃ３１１Ｎ、Ｃ３１１Ｐ、Ｃ３１１Ｑ、Ｃ３１１Ｒ、Ｃ３１１Ｓ、Ｃ３１１Ｔ、Ｃ３１１Ｖ、Ｃ３１１Ｗ、Ｃ３１１Ｙ、Ｓ３１２Ａ、Ｓ３１２Ｄ、Ｓ３１２Ｅ、Ｓ３１２Ｇ、Ｓ３１２Ｈ、Ｓ３１２Ｋ、Ｔ３１３Ａ、Ｔ３１３Ｃ、Ｔ３１３Ｄ、Ｔ３１３Ｅ、Ｔ３１３Ｇ、Ｔ３１３Ｈ、Ｔ３１３Ｉ、Ｔ３１３Ｋ、Ｔ３１３Ｌ、Ｔ３１３Ｓ、Ｎ３１５Ａ、Ｎ３１５Ｄ、Ｎ３１５Ｅ、Ｎ３１５Ｆ、Ｎ３１５Ｈ、Ｎ３１５Ｋ、Ｎ３１５Ｑ、Ｎ３１５Ｒ、Ｎ３１５Ｗ、Ｎ３１５Ｙ、Ｐ３１６Ｋ、Ｐ３１６Ｍ、Ｐ３１６Ｙ、Ｙ３１７Ｃ、Ｙ３１７Ｆ、Ｙ３１７Ｋ、Ｙ３１７Ｌ、Ｙ３１７Ｍ、Ｙ３１７Ｎ、Ｙ３１７Ｒ、Ｙ３１７Ｖ、Ｙ３１７Ｗ、Ｙ３１８Ａ、
Ｙ３１８Ｃ、Ｙ３１８Ｄ、Ｙ３１８Ｅ、Ｙ３１８Ｆ、Ｙ３１８Ｇ、Ｙ３１８Ｈ、Ｙ３１８Ｉ、Ｙ３１８Ｋ、Ｙ３１８Ｌ、Ｙ３１８Ｍ、Ｙ３１８Ｎ、Ｙ３１８Ｐ、Ｙ３１８Ｒ、Ｙ３１８Ｓ、Ｙ３１８Ｖ、Ｙ３１８Ｗ、Ａ３１９Ｃ、Ａ３１９Ｋ、Ａ３１９Ｐ、Ａ３１９Ｙ、Ｑ３２０Ｄ、Ｑ３２０Ｅ、Ｑ３２０Ｆ、Ｑ３２０Ｇ、Ｑ３２０Ｋ、Ｑ３２０Ｗ、Ｃ３２１Ａ、Ｃ３２１Ｄ、Ｃ３２１Ｆ、Ｃ３２１Ｋ、Ｃ３２１Ｎ、Ｃ３２１Ｓ、Ｃ３２１Ｔ、Ｃ３２１Ｗ、Ｌ３２２Ａ、Ｌ３２２Ｃ、Ｌ３２２Ｄ、Ｌ３２２Ｅ、Ｌ３２２Ｇ、Ｌ３２２Ｈ、Ｌ３２２Ｉ、Ｌ３２２Ｋ、Ｌ３２２Ｍ、Ｌ３２２Ｎ、Ｌ３２２Ｐ、Ｌ３２２Ｑ、Ｌ３２２Ｙ、Ｎ３２３Ａ、Ｎ３２３Ｃ、Ｎ３２３Ｄ、Ｎ３２３Ｅ、Ｎ３２３Ｆ、Ｎ３２３Ｇ、Ｎ３２３Ｈ、Ｎ３２３Ｉ、Ｎ３２３Ｋ、Ｎ３２３Ｑ、Ｎ３２３Ｒ、Ｎ３２３Ｗ、及びＮ３２３Ｙ。

【0363】

本発明の特定の実施形態において、この野生型ＳＥＬコホートの置換のうちの１つ又は組み合わせは、上記のＳＥＬコホート１、２及び／又は３に識別されている１つ又は２つ以上の置換を備えたコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体を生成するのに利用される。

【0364】

上述のＳＥＬデータを用いて、ＧＨ６１Ａの生産的位置が識別された。生産的位置とは、本明細書において、改善された特性を呈するコンビナトリアル変異体を形成するのに最も有用な、分子内の位置として定義され、この位置自体によって、少なくとも１つの組み合わせ可能な突然変異を可能にする。高度に組み合わせ可能な突然変異とは、本明細書において、コンビナトリアル変異体を形成するのに使用することができる任意のアミノ酸位置での突然変異として定義される。高度に組み合わせ可能な突然変異は、発現、活性又は安定性を顕著に低下させずに、分子の少なくとも１つの望ましい特性を改善する。高度に組み合わせ可能な突然変異は、下記のグループに分けることができる：
グループＡ：変異体を産生する突然変異であって、（１）（ａ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイにおいて、最小性能指数（ＰＩ）が、定義された親ポリペプチドに比べて、０．９以上であり、かつ（ｂ）Ｔｍ値が、実施例１のセクションＶ．Ｂによって測定されたとき、野生型ポリペプチドのＴｍ中央値から２℃以上下回らず、かつ、（２）（ａ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイにおいて、最小性能指数ＰＩが、定義された親ポリペプチドに比べて、１．０以上であるか、又は（ｂ）Ｔｍ値が、実施例１のセクションＶ．Ｂによって測定されたとき、定義されている親ポリペプチドのＴｍ値よりも高い。

【0365】

グループＢ：変異体を産生する突然変異であって、（１）（ａ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイにおいて、最小性能指数（ＰＩ）が、定義された親ポリペプチドに比べて、０．８以上であり、かつ（ｂ）Ｔｍ値が、実施例１のセクションＶ．Ｂによって測定されたとき、野生型ポリペプチドのＴｍ中央値から３℃以上下回らず、かつ、（２）（ａ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイにおいて、最小性能指数ＰＩが、定義された親ポリペプチドに比べて、１．２以上でありか、又は（ｂ）Ｔｍ値が、実施例１のセクションＶ．Ｂによって測定されたとき、定義されている親ポリペプチドのＴｍ値より少なくとも１℃以上高い。

【0366】

グループＣ：変異体を産生する突然変異であって、（１）（ａ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイにおいて、最小性能指数（ＰＩ）が、定義された親ポリペプチドに比べて、０．５以上であり、かつ（ｂ）Ｔｍ値が、実施例１のセクションＶ．Ｂによって測定されたとき、野生型ポリペプチドのＴｍ中央値から４℃以上下回らず、かつ、（２）（ａ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイにおいて、最小性能指数ＰＩが、定義された親ポリペプチドに比べて、１．５以上であるか、又は（ｂ）Ｔｍ値が、実施例１のセクションＶ．Ｂによって測定されたとき、定義されている親ポリペプチドのＴｍ値より少なくとも３℃以上高い。

【0367】

好ましい組み合わせ可能な突然変異は、後述されるように、「生産的位置」にある。本ＧＨ６１の場合、「活性」はＧＨ６１媒介セルラーゼ強化活性を指し、これは本明細書の記述に従って測定することができる。

【0368】

生産的位置は、異なるアミノ酸残基での置換を許容するアミノ酸位置であって、結果として得られる変異体が、前述のように、組み合わせの一連の性能基準に合致するものである。生産的位置は、次のように生産性スコアを割り当てることができる：
・所与の位置での置換の１５％未満がグループＡ、Ｂ、又はＣに入る位置は、生産性スコア「１」が与えられる。
・所与の位置での置換の４０％未満であるが１５％以上がグループＡ、Ｂ、又はＣに入る位置は、生産性スコア「２」が与えられる。
・所与の位置での置換の７５％未満であるが４０％以上がグループＡ、Ｂ、又はＣに入る位置は、生産性スコア「３」が与えられる。
・所与の位置での置換の７５％以上がグループＡ、Ｂ、又はＣに入る位置は、生産性スコア「４」が与えられる。

【0369】

好ましい生産的位置は、高度に組み合わせ可能な突然変異である。

【0370】

適合性スコアは、突然変異それぞれが属する組み合わせ可能性の性能基準（すなわち、上に示すＡ、Ｂ、及びＣ）に基づいて、コンビナトリアル変異体を形成するのに使用される、１つ又は２つ以上の高度に組み合わせ可能な突然変異の能力を指す。適合性スコアが高いほど、コンビナトリアル変異体の形成に使用するのにより好適な突然変異であることを示す。適合性スコアを下記の表２に示す。

【0371】

【表3】

【0372】

表３は、ＧＨ６１Ａポリペプチドの各位置について計算した生産性スコア（４、３、２、１）を示す。各ＧＨ６１Ａ位置について、それぞれに与えられた適合性スコア（＋、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋、又は＋＋＋＋＋）に基づいて変異体がリストされている。位置番号は、配列番号３に記載されている成熟ＧＨ６１Ａポリペプチドに基づく。下記の表３における、任意の個々のＧＨ６１Ａ置換又は任意の組み合わせは、本発明の態様によるＧＨ６１Ａ変異体として利用される。

【0373】

【表4-1】

【0374】

【表4-2】

【0375】

【表4-3】

【0376】

【表4-4】

【0377】

（実施例４）
ＧＨ６１Ａコンビナトリアルライブラリ変異体と、高度に組み合わせ可能で生産的な置換の識別
下記の表４は、ＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体ライブラリの構築に含めるための、上記実施例３のＳＥＬから選択されたＧＨ６１Ａの置換リストである。これらの変異体は上記表３に示されているものもあるが、示されていないものもある。表４の置換に基づいて生成されたＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体ライブラリの各個々のメンバーは、少なくとも２つの異なるアミノ酸置換を有する。表４のアミノ酸残基番号は、野生型ＧＨ６１Ａの成熟アミノ酸配列（すなわち配列番号３）を参照して割り当てられた。コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体ライブラリが構築された。この実施例においてコンビナトリアルライブラリ構築に選択されていない、上記ＳＥＬ（例えば、コホート１、２、３及び／又は野生型コホートのＳＥＬ）におけるＧＨ６１Ａ置換は、依然として、本発明の態様による改善された特性を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体において利用される。表４の置換は、所望の改善された特性を有する置換を単に代表するものとして選択されたものである。

【0378】

【表5-1】

【0379】

【表5-2】

【0380】

【表5-3】

【0381】

【表5-4】

【0382】

ＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体をエンコードするポリヌクレオチドは、ｐＴＴＴｐｙｒ２−ＧＨ６１Ａベクターをテンプレートとして使用し、大腸菌に形質転換し、２×ＴＹ寒天プレート（１６ｇ／ＬのＢａｃｔｏトリプトン（Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ）、１０ｇ／ＬのＢａｃｔｏ酵母抽出物（Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ）、５ｇ／Ｌ ＮａＣｌ、１６ｇ／ＬのＢａｃｔｏ寒天（Ｄｉｆｃｏ、ＵＳＡ））に、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを添加）で培養した。３７℃で一晩培養した後、アンピシリン抵抗性大腸菌コロニーを、１００μｇ／ｍＬアンピシリンを含む２×ＴＹ寒天プレートから選び、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンと５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを加えた１ｍＬの２×ＴＹ培地の入ったマイクロタイタープレートで、３７℃で２４時間成長させた。これらの細菌培養物を、プラスミドＤＮＡの精製に使用した。

【0383】

ＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体をエンコードする精製ｐＴＴＴｐｙｒ２−ＧＨ６１Ａ誘導プラスミドが、１５０〜３００ｎｇ／μＬの濃度で使用された。例えば、米国特許出願公開第２００６／００９４０８０ Ａ１号に記述されるように、真菌形質転換のために５μＬのプラスミドＤＮＡを使用した。Ｈ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）菌株（Δｅｇ１、Δｅｇ２、Δｅｇ３、Δｅｇ５、Δｅｇ６、Δｇｈ６１ａ、Δｃｂｈ１、Δｃｂｈ２、Δｍａｎ１）のプロトプラストを、個別のｐＴＴＴｐｙｒ２−ＧＨ６１Ａ構造体で形質転換し（すなわち、形質転換あたりの単一ＧＨ６１Ａ変異体を含む）、２４ウェルマイクロタイタープレートの、アセトアミドを含む選択的培地で、２８℃で７日間成長させた。

【0384】

個々の変異体のＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）形質変換体の初期群から得た胞子を採取し、アセトアミド寒天プレート上で再選択して、プラスミドを含む胞子の数を増やした。胞子は、生理食塩水を用いて採取し、９６ウェルマイクロタイタープレートに配列し直し、多くの生産培地の接種に使用して、ＧＨ６１Ａ変異体サンプルを産生した。この目的のために、９６ウェルフィルタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｒｔ．Ｎｏ．３５０５）の各ウェルには、２５０μＬのグリシン生産培地を入れ、これは４．７ｇ／Ｌの（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４、３３ｇ／Ｌの１，４−ピペラジンビス（プロパンスルホン酸）（ｐＨ ５．５）、６．０ｇ／Ｌのグリシン、５．０ｇ／ＬのＫＨ_２ＰＯ_４、１．０ｇ／ＬのＣａＣｌ_２×２Ｈ_２Ｏ、１．０ｇ／ＬのＭｇＳＯ_４×７Ｈ_２Ｏ、２．５ｍＬ／Ｌの４００Ｘ Ｔ．レーシ（Ｔ．ｒｅｅｓｅｉ）微量元素（５ｇ／ＬのＦｅＳＯ_４×７Ｈ_２Ｏ、１．４ｇ／ＬのＺｎＳＯ_４×７Ｈ_２Ｏ、１．６ｇ／ＬのＭｎＳＯ_４×Ｈ_２Ｏ、３．７ｇ／ＬのＣｏＣｌ_２×６Ｈ_２Ｏを含む）、２０ｇ／Ｌのグルコース、及び６．５ｇ／Ｌのソホロースを含み、これにＨ．ジェコリーナ（Ｈ．ｊｅｃｏｒｉｎａ）形質変換体の胞子懸濁液を用いて４重複製で接種した。プレートを、２８℃かつ湿度８０％で６〜８日間インキュベーションした。培養上清を減圧濾過で採取した。

【0385】

ＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体を培養上清から単離し、さまざまな活性の試験を行った。各ＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体について、実施例１のセクションＩＶ．Ａに記述されるＳＥＣと、実施例１のセクションＩＶ．Ｂに記述されるＲＰＣの、２つの定量方法が使用された。野生型ＧＨ６１Ａに比べて培養上清中に存在する酵素の量が増加したＧＨ６１Ａ変異体は、改善された産生（又は収量）を有すると言われる。変異体における改善された熱安定性は、例えば、実施例１のセクションＶ．Ｂ（Ｔｍ）に記述されている熱安定性アッセイを用いて決定された。性能指数（ＰＩ）値は、次のアッセイのうちの１つ以上を用いて、精製ＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体（ＳＥＣとＲＰＣの両方）について決定した：（ｉ）実施例１のセクションＶＩに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイ（ｗｈＰＣＳ）、（ｉｉ）実施例１のセクションＶＩＩに記述されているｄａＣＳ加水分解アッセイ（ｄａＣＳ）、及び（ｉｉｉ）上記実施例１のセクションＶＩＩＩに記述されているアビセル（Ａｖｉｃｅｌ）活性（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ））。

【0386】

下記に示すのは、上記のアッセイのうちの少なくとも１つにおいて、改善された特性（例えば、野生型ＧＨ６１Ａに比べて、改善された産生、改善された熱安定性）／改善されたＰＩ（すなわちＰＩ＞１．０）を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体のリストである。ＧＨ６１Ａ変異体は、下記のコンビナトリアルコホートに分類される。

【0387】

コンビナトリアルコホート１：ＳＥＣ及び／又はＲＰＣでの評価により、野生型に比べて、改善された産生（収量）を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ａ１６５Ｇ−Ｓ１８５Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ｓ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｌ２９０Ｓ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｌ２９０Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ１８７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、
Ａ４８Ｒ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ｄ１００Ｑ−Ｄ１２４Ｎ、Ｄ１００Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１００Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１００Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１００Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１００Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１２４Ｎ−Ｑ１６７Ｋ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１９７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｄ１９７Ｌ−Ｇ２３５Ｆ、Ｄ１９７Ｌ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ−Ｄ１２４Ｎ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１２４Ｎ、Ｄ７３Ａ−Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ、Ｄ７３Ａ−Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｑ１６７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ａ−Ｅ１１０Ｑ−Ｑ１６７Ｋ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ａ−Ｑ１６７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ａ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ｅ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｆ−Ｑ１６７Ｉ、Ｄ７３Ｅ−Ｑ１６７Ａ−Ｓ３００Ｋ、Ｄ７３Ｅ−Ｑ１６７Ｉ、Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ａ−Ａ２３３Ｃ、Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ａ−Ｓ３００Ｋ、Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ｉ、Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ｉ、Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｆ−Ｓ３００Ｋ、Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ、Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｅ１１０Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｇ１９２Ａ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２９５Ｃ−Ｇ２９８Ｃ、Ｇ２９５Ｃ−Ｇ２９８Ｃ、Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｇ２Ｗ−Ａ１６５Ｇ、Ｇ２Ｗ−Ａ１６５Ｇ、Ｇ２Ｗ−Ａ１６５Ｇ、Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ、Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ、Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ、Ｇ３０１Ａ−Ｒ３０４Ｐ、Ｇ３０１Ｐ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｑ３２０Ａ、Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｑ３２０Ａ、Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｇ９９Ｅ、Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ａ、Ｉ３０Ｅ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ、Ｉ３０Ｅ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ、Ｉ３０Ｅ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ、Ｉ３０Ｅ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ、Ｉ３０Ｅ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ１３２Ｎ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｅ１０２Ｓ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｎ９６Ｐ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｎ９６Ｐ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、
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【0388】

コンビナトリアルコホート２：野生型に比べて、改善されたＴｍを有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ｓ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｌ２９０Ｓ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｌ２９０Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｒ３０４Ａ、
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【0389】

コンビナトリアルコホート３：野生型に比べて、ｗｈＰＣＳアッセイ（ＳＥＣ及び／又はＲＰＣ精製酵素を用いる）において改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ａ１６Ｎ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ｄ１９７Ｌ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ａ−Ｐ３１６Ｃ、Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｄ、Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｇ９９Ｅ、Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ、Ｋ１０６Ｃ−Ｇ２３５Ｆ、Ｋ１０６Ｆ−Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｅ、Ｋ１０６Ｈ−Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｃ、Ｋ１０６Ｈ−Ｐ３１６Ｆ、Ｋ５８Ｖ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ７０Ｌ−Ｒ３０４Ｄ、Ｋ７０Ｒ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｓ−Ｎ９６Ｐ−Ｈ２００Ａ、Ｋ７０Ｓ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ−Ｈ２００Ａ、Ｋ７０Ｓ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｋ７０Ｓ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｓ−Ｖ１０４Ｉ−Ｈ２００Ａ、Ｎ１０Ｄ−Ｎ５１Ｔ−Ｖ８２Ｗ−Ｔ１０８Ｑ−Ｄ１９７Ａ、Ｎ１０Ｄ−Ｎ５１Ｔ−Ｖ８２Ｗ−Ｔ１０８Ｑ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ、Ｎ１０Ｄ−Ｎ５１Ｔ−Ｖ８２Ｗ−Ｔ１０８Ｑ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ−Ａ２０１Ｄ、Ｎ１０Ｄ−Ｔ１０８Ｑ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ、Ｎ１０Ｄ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ、Ｎ１０Ｄ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ−Ａ２０１Ｄ、Ｎ１０Ｄ−Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ−Ａ２０１Ｄ、Ｎ５１Ｅ−Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ、Ｎ５１Ｅ−Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ、Ｎ５１Ｅ−Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ｓ１３５Ｅ、Ｎ５１Ｅ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｎ５１Ｈ−Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ−Ｅ１１０Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｎ５１Ｈ−Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ−Ｓ１８５Ｈ、Ｎ５１Ｈ−Ｄ７３Ａ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｎ５１Ｈ−Ｄ７３Ａ−Ｓ１８５Ｈ、Ｎ５１Ｔ−Ｄ１９７Ａ、Ｎ５１Ｔ−Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ−Ａ２０１Ｄ、Ｎ６２Ｓ−Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｋ−Ｔ１９６Ｃ−Ｔ２８７Ｈ、Ｎ６２Ｓ−Ｋ７０Ａ−Ｔ２８７Ｈ、Ｎ９６Ｄ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｄ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｋ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｋ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｑ−Ｄ１９７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｑ−Ｄ１９７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｄ、Ｐ５２Ｆ−Ｄ１９７Ｌ、Ｐ５２Ｆ−Ｇ２３５Ａ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｆ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｆ−Ｋ１０６Ｈ−Ｇ２３５Ａ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｆ−Ｋ１０６Ｒ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｄ１９７Ｌ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｄ１９７Ｌ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｇ２３５Ｆ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｋ１０６Ｃ−Ｇ２３５Ｆ、Ｐ５２Ｉ−Ｋ１０６Ｃ−Ｐ３１６Ｆ、Ｑ５０Ｇ−Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｅ、Ｑ５０Ｇ−Ｋ１０６Ｆ−Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｔ１０８Ｄ−Ｔ２１２Ｋ−Ｓ２９７Ｅ、
Ｑ５０Ｇ−Ｖ１１７Ｉ−Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１１７Ｉ−Ｔ２１２Ｄ−Ｓ２９７Ｋ、Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ａ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｔ１０７Ａ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｄ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｅ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｈ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｌ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｍ−Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｑ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｒ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｔ１０８Ａ−Ｔ２８７Ａ、Ｔ１０８Ｈ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｑ−Ｄ１９７Ａ、Ｔ６１Ｄ−Ｇ９９Ｅ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｒ−Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ａ−Ｑ１６７Ａ−Ａ２３３Ｃ、Ｔ６１Ｒ−Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｅ、Ｔ６１Ｒ−Ｔ１０７Ｅ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｈ−Ｓ２３１Ａ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｉ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｖ１１７Ｉ−Ｔ２１２Ｄ−Ｓ２９７Ｋ、Ｖ８０Ｔ−Ｖ１３２Ｎ、Ｖ８２Ｗ−Ｄ１９７Ａ、Ｖ８２Ｗ−Ｔ１０８Ｑ−Ｔ１２７Ｉ、Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ、Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ−Ａ２０１Ｄ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｑ３２０Ａ、及びＹ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｓ。

【0390】

コンビナトリアルコホート４：野生型に比べて、ｄａＣＳアッセイ（ＳＥＣ及び／又はＲＰＣ精製酵素を用いる）において改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ａ１６５Ｇ−Ｓ１８５Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ａ−Ｐ３１６Ｃ、Ｄ１９７Ｍ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｄ、Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ、Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２９５Ｃ−Ｇ２９８Ｃ、Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ、Ｇ３０１Ａ−Ｒ３０４Ｐ、Ｇ３０１Ａ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｇ３０１Ｐ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｑ３２０Ａ、Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｑ３２０Ａ、Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｇ９９Ｅ、Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ、Ｋ１０６Ｃ−Ｇ２３５Ａ−Ｐ３１６Ｃ、Ｋ１０６Ｃ−Ｇ２３５Ｆ、Ｋ１０６Ｃ−Ｐ３１６Ｆ、Ｋ１０６Ｃ−Ｐ３１６Ｆ、Ｋ１０６Ｆ−Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｅ、Ｋ１０６Ｆ−Ｔ１０８Ｄ−Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｋ、Ｋ１０６Ｈ−Ｄ１９７Ｍ、Ｋ１０６Ｈ−Ｐ３１６Ｆ、Ｋ５８Ｖ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｓ１３５Ｅ、Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ７０Ａ−Ｈ２００Ａ、Ｋ７０Ａ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｔ２８７Ａ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｔ２８７Ｈ、Ｋ７０Ａ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ、Ｋ７０Ａ−Ｖ１０４Ｉ、Ｋ７０Ａ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ、Ｋ７０Ａ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｅ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ、Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ｋ７０Ｌ−Ｒ３０４Ｄ、Ｋ７０Ｎ−Ｓ１３５Ｅ、Ｋ７０Ｒ−Ｈ２００Ａ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｒ−Ｎ９６Ｐ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｒ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ、Ｋ７０Ｒ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｒ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｒ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｓ、
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【0391】

コンビナトリアルコホート５：野生型に比べて、アビセル（Ａｖｉｃｅｌ）アッセイ（ＳＥＣ及び／又はＲＰＣ精製酵素を用いる）において改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：
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【0392】

コンビナトリアルコホート６：野生型に比べて、アビセル アフター（Ａｖｉｃｅｌ Ａｆｔｅｒ）アッセイ（ＳＥＣ及び／又はＲＰＣ精製酵素を用いる）において改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ｓ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ｄ１００Ｑ−Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１２４Ｎ−Ｑ１６７Ｋ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１９７Ｌ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｐ３１６Ｆ、Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｋ、Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｑ１６７Ｋ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１００Ｑ−Ｅ１１０Ｑ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１２４Ｎ、Ｄ７３Ａ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ａ−Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ、Ｄ７３Ａ−Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｑ１６７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｑ１６７Ｋ、Ｄ７３Ａ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ７３Ｅ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ａ−Ｓ３００Ｋ、Ｄ７３Ｅ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｆ−Ｑ１６７Ｉ、Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ、Ｅ１１０Ｑ−Ｄ１２４Ｎ−Ｓ１８５Ｈ、Ｇ１９２Ａ−Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２Ｖ−Ａ１６５Ｇ、Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｇ９９Ｅ、Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｆ−Ｑ１６７Ａ−Ａ２３３Ｃ、Ｉ３０Ｅ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１３２Ｎ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｖ１３２Ｎ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｖ１３２Ｎ、Ｉ３０Ｅ−Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｋ１０６Ｃ−Ｇ２３５Ｆ、Ｋ１０６Ｅ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｋ１０６Ｅ−Ｔ１０８Ｄ−Ｖ１１７Ｉ−Ｓ２９７Ｅ、Ｋ１０６Ｆ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｋ１０６Ｆ−Ｔ１０８Ｄ−Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｋ、Ｋ１０６Ｆ−Ｔ１０８Ｄ−Ｖ１１７Ｉ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｋ１０６Ｆ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ａ、Ｋ５８Ｖ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｈ１６３Ｙ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ｓ１３５Ｅ−Ｈ１６３Ｙ、Ｋ５８Ｖ−Ｋ６４Ｌ−Ｓ１３５Ｅ−Ｈ１６３Ｙ、Ｋ５８Ｖ−Ｓ１３５Ｅ−Ｈ１６３Ｙ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ、Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｔ２８７Ｈ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｉ−Ｔ１９６Ｃ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｉ−Ｔ１９６Ｃ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｋ−Ｔ２８７Ｈ、Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｌ、Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ｋ７０Ｌ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ｋ７０Ｌ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ｋ７０Ｒ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｋ７０Ｒ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、
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Ｎ６２Ｃ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｐ３１６Ａ、Ｎ６２Ｓ−Ｋ７０Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｔ１９６Ｃ、Ｎ６２Ｓ−Ｋ７０Ａ−Ｔ１９６Ｃ−Ｔ２８７Ａ、Ｎ９６Ｄ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｄ−Ｇ２３５Ｋ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｄ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｅ−Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｇ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｇ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｋ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｋ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｍ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｄ−Ｔ１０７Ｑ−Ｄ１９７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ａ、Ｎ９６Ｐ−Ｖ１０４Ｉ、Ｐ２８Ｋ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９８Ｃ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ２８Ｋ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｐ５２Ｃ−Ｄ１９７Ｌ−Ｐ３１６Ｆ、Ｐ５２Ｆ−Ｋ１０６Ｒ−Ｄ１９７Ｌ−Ｐ３１６Ｃ、Ｑ５０Ｇ−Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｋ１０６Ｅ−Ｔ２１２Ｋ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｋ１０６Ｆ−Ｔ１０８Ｄ−Ｄ１９７Ｍ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｋ１０６Ｆ−Ｔ２１２Ｋ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１０４Ｉ−Ｇ１９２Ａ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１０４Ｉ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１０４Ｉ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１０４Ｉ−Ｋ１０６Ｆ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｖ１１７Ｉ−Ｔ２１２Ｋ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１０４Ｉ−Ｔ２１２Ｄ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｑ５０Ｇ−Ｖ１１７Ｉ−Ｇ１９２Ａ−Ｄ１９７Ｍ−Ｇ２３５Ｆ−Ｓ２９７Ｋ、Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ｄ、Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｐ−Ｐ３０２Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ、Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｐ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｔ１０７Ａ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｄ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｋ、Ｔ１０７Ｅ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｈ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｌ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｋ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｌ−Ｄ１９７Ｅ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｍ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｓ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｌ１９４Ｄ、Ｔ１０７Ｎ−Ｌ１９４Ｄ−Ｓ２３１Ｃ、Ｔ１０７Ｎ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｑ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｒ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｒ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｋ、Ｔ１０７Ｒ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０７Ｒ−Ｄ１９７Ｅ−Ｇ２３５Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｔ１０８Ａ−Ｔ２８７Ａ、Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｅ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｅ−Ｔ２８７Ａ、Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９８Ｃ、Ｔ１０８Ｈ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９８Ｃ、Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９８Ｃ、Ｔ１０８Ｉ−Ｔ２８７Ｈ、Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９５Ｃ、Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９８Ｃ、
Ｔ１０８Ｑ−Ｄ１９７Ａ、Ｔ１０８Ｑ−Ｔ１２７Ｉ、Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ、Ｔ１２７Ｉ−Ｄ１９７Ａ、Ｔ６１Ｄ−Ｄ７３Ｅ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｆ−Ｑ１６７Ｉ−Ａ２３３Ｃ、Ｔ６１Ｄ−Ｇ９９Ｅ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｄ−Ｇ９９Ｅ−Ｑ１６７Ｉ、Ｔ６１Ｄ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ａ−Ｑ１６７Ｉ、Ｔ６１Ｄ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ａ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｄ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ｉ、Ｔ６１Ｋ−Ｄ７３Ｅ−Ｇ９９Ｅ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｋ−Ｄ７３Ｅ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ｉ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｋ−Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ｆ−Ｑ１６７Ａ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｋ−Ｇ９９Ｅ−Ｔ１０７Ａ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｒ−Ｄ７３Ｅ−Ｔ１０７Ａ−Ｑ１６７Ａ−Ａ２３３Ｃ、Ｔ６１Ｒ−Ｇ９９Ｅ−Ｑ１６７Ｉ−Ａ２３３Ｃ、Ｔ６１Ｒ−Ｔ１０７Ｅ−Ａ２３３Ｃ−Ｓ３００Ｋ、Ｔ６１Ｒ−Ｔ１０７Ｅ−Ｑ１６７Ｉ、Ｖ１０４Ａ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｄ−Ｌ１９４Ｄ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｄ−Ｓ２３１Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｆ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｇ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｉ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｎ−Ｌ１９４Ｇ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｈ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｉ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｉ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｄ１９７Ｍ−Ｔ２１２Ｄ−Ｓ２９７Ｋ、Ｖ１０４Ｉ−Ｇ１９２Ａ−Ｔ２１２Ｋ−Ｇ２３５Ｆ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０７Ｄ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０７Ｉ−Ｓ２３１Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｖ１１７Ｉ−Ｔ２１２Ｄ−Ｓ２９７Ｋ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｍ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ｒ−Ｔ１０７Ｑ−Ｓ２３１Ｃ、Ｖ８０Ｔ−Ｅ１０２Ｓ、Ｖ８０Ｔ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８２Ｗ−Ｄ１９７Ａ、Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ、Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ−Ａ２０１Ｄ、Ｙ２９１Ｆ−Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｆ−Ｐ３０２Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｐ３０２Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、及びＹ２９１Ｗ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ａ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ。

【0393】

コンビナトリアルコホート７：野生型に比べて、改善された安定性（ＳＥＣ及び／又はＲＰＣ精製酵素を用いる）を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ａ１６５Ｙ−Ｓ１８５Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ａ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｋ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｎ５９Ｋ−Ｇ９９Ｅ、Ａ１６Ｎ−Ａ４８Ｒ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｇ９９Ｅ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｌ２９０Ｓ、Ａ１６Ｎ−Ｎ５９Ｋ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ１６Ｎ−Ｓ１６４Ｍ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｒ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ２９７Ｒ、Ａ４８Ｒ−Ｇ９９Ｅ−Ｌ２９０Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｌ２９０Ｋ−Ｓ２９７Ｒ−Ｒ３０４Ａ−Ｔ３１３Ｋ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｌ２９０Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ、Ａ４８Ｒ−Ｋ７０Ｅ−Ａ１６８Ｋ−Ｓ１８７Ｄ−Ｓ２９７Ｄ−Ｒ３０４Ｄ−Ｔ３１３Ｋ、
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Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ａ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｄ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｃ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｈ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｃ−Ｇ２９８Ｃ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｉ−Ｇ２９５Ｔ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ、Ｖ１０４Ｉ−Ｔ１０８Ｍ−Ｇ２９８Ｃ−Ｎ３１５Ｗ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｈ−Ｓ２３１Ｃ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｍ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｑ、Ｖ１０４Ｒ−Ｔ１０７Ｇ−Ｓ２３１Ｃ、Ｖ１０４Ｒ−Ｔ１０７Ｈ、Ｖ８０Ｔ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８０Ｔ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１３２Ｎ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｅ１０２Ｓ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｅ１０２Ｓ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｅ１０２Ｓ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１３２Ｎ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｎ９６Ｐ−Ｖ１９３Ｔ、Ｖ８０Ｔ−Ｐ８７Ｈ−Ｖ１３２Ｎ、Ｖ８２Ｗ−Ｔ１２７Ｉ、Ｙ２９１Ｆ−Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｆ−Ｐ３０２Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｒ３０４Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ａ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｒ３０４Ｐ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｙ３１７Ｗ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｐ３０２Ｇ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｔ３０３Ｇ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｆ−Ｓ３００Ｔ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｆ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｙ２９１Ｆ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｇ３０１Ｐ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｇ３０１Ｓ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｇ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｗ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｗ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｙ２９１Ｗ−Ｐ３０２Ｇ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、Ｙ２９１Ｗ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ａ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｎ３１５Ｗ、Ｙ２９１Ｗ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ａ−Ｑ３２０Ａ、Ｙ２９１Ｗ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ａ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｐ、Ｙ２９１Ｗ−Ｓ３００Ｔ−Ｇ３０１Ｓ−Ｔ３０３Ｇ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ−Ｑ３２０Ｓ、Ｙ２９１Ｗ−Ｓ３００Ｔ−Ｐ３０２Ｇ−Ｔ３０３Ｐ−Ｒ３０４Ｐ−Ｎ３１５Ｗ−Ｙ３１７Ｗ−Ｙ３１８Ｗ、及びＹ２９１Ｗ−Ｔ３０３Ｐ−Ｑ３２０Ｓ。

【0394】

コンビナトリアルコホート１〜７におけるコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体の任意のものが、本発明の態様において利用される。前のセクションで記述された単一のＳＥＬ変異体と共に、数多くのコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体が、上記の複数のコンビナトリアルコホートに属する。よって、上記のコンビナトリアルコホートのうちの２つ以上、３つ以上、４つ以上、５つ以上、６つ以上、又は７つ全部に属する（例えば、コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体Ｋ６４Ｌ−Ｋ７０Ｎ−Ａ１６８Ｅは、上記のコンビナトリアルコホート７つ全部にある）コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体が、本発明の態様において利用される。同様に、同様のコンビナトリアルの改善された特性／ＰＩを有するＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体（すなわち、同じコンビナトリアルコホートに属するもの）は、固有の機能性グループを形成する。

【0395】

上記で生成されたコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体それぞれから得られたデータは、線形モデルデコンボリューション法を用いて解析され、各特性に対する置換の個々の影響が、すべての置換の追加を仮定した単純線型モデル回帰を用いて（相互作用項は使用せず）、デコンボリューションされた。Ｉｈａｋａ ｅｔ ａｌ．、「Ａ Ｌａｎｇｕａｇｅ ｆｏｒ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｇｒａｐｈｉｃｓ」Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｇｒａｐｈｉｃａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ １９９６、５（３）：２９９〜３１４を参照。具体的には、線形モデリングは、野生型アミノ酸を第１因子とし、すべての置換部位を因子変数に変換した後に、Ｒのベースパッケージ（下記参照）内の／ｍ関数を用いて実施された。Ｔｍ、タンパク質産生（収量）、ｄａＣＳアッセイでの性能、及びｗｈＰＣＳアッセイでの性能におけるＧＨ６１Ａの個々の置換それぞれの影響が、このようにしてデコンボリューションされた。Ｔｍ、タンパク質産生（収量）、ｄａＣＳアッセイでの性能、及びｗｈＰＣＳアッセイでの性能のうちの１つ又は２つ以上の改善に対応するＧＨ６１Ａ置換が、下記のデコンボリューションコホートにリストされている。

【0396】

デコンボリューションコホート１：ｄａＣＳアッセイでの改善された活性に対応するＧＨ６１Ａの置換：Ｎ１０Ｄ、Ｎ５１Ｅ、Ｋ５８Ｖ、Ｋ６４Ｌ、Ｋ７０Ｓ、Ｋ７０Ｅ、Ｖ１０４Ａ、Ｋ１０６Ｃ、Ｔ１０８Ｋ、Ｔ１０８Ａ、Ｔ１２７Ｉ、Ａ１２９Ｎ、Ｑ１６７Ｋ、Ｄ１９７Ａ、Ｄ１９７Ｍ、Ａ２０１Ｄ、Ｔ２８７Ａ、Ｙ２９１Ｆ、Ｙ２９１Ｗ、Ｇ２９５Ｔ、Ｇ２９５Ｃ、Ｓ２９７Ｅ、Ｓ３００Ｔ、Ｔ３０３Ｇ、Ｔ３０３Ｐ、Ｒ３０４Ｄ、Ｒ３０４Ｐ、Ｔ３１３Ｋ、Ｎ３１５Ｗ、Ｐ３１６Ｆ、Ｙ３１７Ｗ、Ｑ３２０Ａ、Ｑ３２０Ｐ、及びＱ３２０Ｓ。

【0397】

デコンボリューションコホート２：ｗｈＰＣＳアッセイでの改善された活性に対応するＧＨ６１Ａの置換：Ｎ１０Ｄ、Ａ１６Ｎ、Ｎ５１Ｅ、Ｐ５２Ｆ、Ｋ５８Ｖ、Ｋ６４Ｌ、Ｋ７０Ｎ、Ｔ１０７Ｇ、Ｔ１０７Ｑ、Ｔ１０７Ｅ、Ｔ１０７Ｎ、Ｔ１０８Ｋ、Ｔ１２７Ｉ、Ｓ１８５Ｄ、Ｄ１９７Ｌ、Ｈ２００Ａ、Ｔ２８７Ａ、Ｙ２９１Ｆ、Ｓ２９７Ｅ、Ｔ３１３Ｋ、Ｐ３１６Ａ、及びＰ３１６Ｆ。

【0398】

デコンボリューションコホート３：改善されたＴｍに対応するＧＨ６１Ａの置換：Ａ１６Ｎ、Ｎ５１Ｈ、Ｎ５１Ｔ、Ｋ７０Ｎ、Ｋ７０Ｌ、Ｔ１０７Ｎ、Ｔ１０７Ｍ、Ｄ１２４Ｎ、Ｔ１２７Ｉ、Ｓ１６４Ｍ、Ｑ１６７Ｋ、Ａ１６８Ｋ、Ｓ１８７Ｄ、Ｄ１９７Ｅ、Ｇ２３５Ｋ、Ｔ２８７Ａ、Ｌ２９０Ａ、Ｓ２９７Ｃ、Ｇ２９８Ｃ、Ｇ３０１Ｓ、Ｇ３０１Ｐ、Ｔ３１３Ｋ、Ｐ３１６Ａ、Ｙ３１８Ｗ、及びＱ３２０Ａ。

【0399】

デコンボリューションコホート４：改善された産生（収量）に対応するＧＨ６１Ａの置換：Ａ１６Ｎ、Ｎ５１Ｈ、Ｎ５１Ｔ、Ｋ７０Ｎ、Ｖ８０Ｔ、Ｔ１０７Ｅ、Ｔ１０８Ｋ、Ｓ１３５Ｅ、Ｓ１８７Ｄ、Ｄ１９７Ｅ、Ｇ２３５Ｋ、Ｇ２３５Ｌ、Ｇ２３５Ｓ、Ｔ２８７Ａ、Ｌ２９０Ｍ、及びＰ３１６Ａ。

【0400】

デコンボリューションコホート１、２、３及び／又は４にあるＧＨ６１Ａ置換の任意の１つ又は任意の組み合わせが、本発明の態様に利用される。前のセクションで記述された単一のＳＥＬ変異体と共に、数多くのＧＨ６１Ａ置換が、上記の複数のデコンボリューションコホートに属する。よって、上記のデコンボリューションコホートのうちの２つ以上、３つ以上、又は４つ全部に属する（例えば、ＧＨ６１Ａ置換Ｔ２８７Ａは、上記のデコンボリューションコホート４つ全部にある）ＧＨ６１Ａ置換が、本発明の態様において利用される。同様に、同様の組み合わせの改善された特性を有するＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体（すなわち、同じデコンボリューションコホートに属するもの）は、固有の機能性グループを形成する。ただし一例として、下記のＧＨ６１Ａ置換は、上記のデコンボリューションコホート１及び２の両方に属する（けれども必ずしも排他的ではなく、例えば、Ｔ２８７Ａはデコンボリューションコホート３及び４にも属する）：Ｎ１０Ｄ、Ｎ５１Ｅ、Ｋ５８Ｖ、Ｋ６４Ｌ、Ｔ１０８Ｋ、Ｔ１２７Ｉ、Ｔ２８７Ａ、Ｙ２９１Ｆ、Ｓ２９７Ｅ、Ｔ３１３Ｋ、及びＰ３１６Ｆ。

【0401】

追加的コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体ライブラリが構築され、次の試験が行われた：（ｉ）実施例１のセクションＶ．Ｂに記述されている熱安定性アッセイ（Ｔｍ）、（ｉｉ）実施例１のセクションＶＩ．Ａに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイ（ｗｈＰＣＳ−Ａ）、（ｉｉｉ）実施例１のセクションＶＩ．Ｂに記述されているｗｈＰＣＳ加水分解アッセイ（ｗｈＰＣＳ−Ｂ）、（ｉｖ）実施例１のセクションＶＩＩに記述されているｄａＣＳ加水分解アッセイ（ｄａＣＳ）。

【0402】

下記に示すのは、上記のアッセイのうちの少なくとも１つにおいて、改善された特性（例えば、改善されたＴｍ）／野生型ＧＨ６１Ａに比べて改善されたＰＩ（すなわちＰＩ＞１．０）を有する、この追加的コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体ライブラリからの、コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体のリストである。ＧＨ６１Ａ変異体は、下記のコンビナトリアルコホートに分類される。下記のいくつかのコンビナトリアルコホートは、前述のコンビナトリアルＧＨ６１Ａライブラリについて記述したコンビナトリアルコホートと同じであり、よって、前のコンビナトリアルコホートに対する「補足」となることに注意されたい。

【0403】

コンビナトリアルコホート８（上記コンビナトリアルコホート２の補足）：野生型に比べて、改善されたＴｍを有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ｃ２９４Ｓ−Ｃ３１１Ｓ、Ｄ０３８Ｎ−Ｓ１３５Ｈ−Ｑ１６７Ｒ−Ｓ２１３Ｒ、Ｄ０３８Ｎ−Ｓ１６４Ｌ−Ｇ１６６Ｆ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ、Ｄ１００Ｌ−Ｓ１８５Ｋ、Ｄ１２４Ｓ−Ｓ１６４Ｒ、Ｇ１６６Ｆ−Ａ１６８Ｙ、Ｉ００４Ｖ−Ｄ０３８Ｎ−Ｇ１６６Ｗ−Ｎ２１６Ｉ、Ｉ００４Ｖ−Ｄ０３８Ｎ−Ｇ１６６Ｗ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ−Ｎ２１６Ｉ、Ｉ００４Ｖ−Ｄ０３８Ｎ−Ｈ１６３Ｑ−Ｓ１６４Ｒ−Ｇ１６６Ｗ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ−Ｎ２１６Ｉ、Ｉ００４Ｖ−Ｄ０３８Ｎ−Ｓ１６４Ｋ−Ｇ１６６Ｗ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ−Ｎ２１６Ｉ、Ｉ００４Ｖ−Ｇ１６６Ｗ、Ｉ００４Ｖ−Ｓ１６４Ｋ−Ｇ１６６Ｗ、Ｋ０７０Ｎ−Ｔ１０７Ｅ−Ｎ１４７Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｎ００５Ｅ−Ｋ０６４Ｑ−Ｓ１３５Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｎ００５Ｒ−Ｐ０２８Ａ−Ｔ０６１Ｄ−Ｖ１０４Ａ−Ｈ２００Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｅ、Ｎ１４７Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｐ０５２Ｈ−Ｖ１４１Ｒ、Ｐ０８３Ｋ−Ｑ１６７Ｒ、Ｓ１６４Ｋ−Ｇ１６６Ｗ、Ｓ１６４Ｋ−Ｇ１６６Ｗ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ、Ｓ２９７Ｅ−Ｒ３０４Ｄ、Ｔ２８７Ｄ−Ｓ２９７Ｅ、及びＹ０２４Ｓ−Ｖ１３２Ｌ−Ｔ２０２Ａ−Ａ２３３Ｃ−Ｌ２９０Ｍ−Ｐ３１６Ｃ。

【0404】

コンビナトリアルコホート９（上記コンビナトリアルコホート３の補足）：野生型に比べて、ｗｈＰＣＳ−Ａアッセイにおいて改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ｄ０３８Ｎ−Ｔ２１２Ｒ、Ｄ１００Ｌ−Ｓ１８５Ｋ、Ｅ０２５Ｍ−Ｑ０５０Ｇ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ａ、Ｅ０２５Ｍ−Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ａ、Ｅ０２５Ｍ−Ｔ１０７Ｃ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ｆ、Ｅ０２５Ｍ−Ｔ１０７Ｆ−Ｇ２３５Ｆ、Ｅ１１０Ｍ−Ｓ１８７Ｈ、Ｆ０２２Ｄ−Ｑ０５０Ｇ−Ｔ１０７Ｃ、Ｆ１１２Ｗ−Ｋ１１３Ｐ−Ｉ１１４Ｆ、Ｉ００４Ｖ−Ｋ１０６Ｅ−Ｖ１１７Ｉ−Ｙ１５３Ａ、Ｉ００４Ｖ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ａ１７１Ｅ、Ｉ００４Ｖ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｎ１７３Ｓ−Ｔ２８７Ａ、Ｉ１１４Ｆ−Ｇ１５１Ｄ−Ｅ１５８Ｇ、Ｉ１１４Ｆ−Ｈ１６３Ｙ、Ｉ１１４Ｆ−Ｖ１５４Ｋ、Ｋ０５８Ｉ−Ｋ０７０Ｎ−Ｔ１０７Ｅ−Ｓ１６４Ｅ−Ｑ１８９Ｄ−Ｓ２１３Ｅ、Ｋ０６４Ｑ−Ｌ０７６Ｅ、Ｋ０７０Ｎ−Ｔ１０７Ｅ−Ｎ１４７Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｋ１０６Ｃ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｋ１１３Ｐ−Ｅ１５８Ｇ、Ｎ００５Ａ−Ｔ０６１Ａ−Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｆ−Ｔ１０８Ｃ、Ｎ００５Ｅ−Ｋ０５８Ｉ−Ｓ１３５Ｅ−Ｑ１６７Ｅ、Ｎ００５Ｅ−Ｎ０２７Ｅ−Ｋ０５８Ｉ−Ｌ０７６Ｅ−Ｔ１０３Ｅ−Ｑ１６７Ｅ−Ｓ１８５Ｄ−Ｑ１８９Ｄ、Ｎ００５Ｒ−Ｐ０２８Ａ−Ｔ０６１Ｄ−Ｎ０６２Ｃ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｄ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｇ２９５Ｗ−Ｓ２９７Ｅ−Ｇ２９８Ａ、Ｎ０２７Ｈ−Ｄ１９７Ｔ、Ｎ０２７Ｈ−Ｐ０５２Ｈ−Ｖ１４１Ｒ−Ｉ２１８Ｒ、Ｎ０９６Ｄ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｔ２８７Ａ、Ｐ０５２Ｈ−Ｖ１４１Ｒ、Ｐ０８３Ｋ−Ｑ１６７Ｒ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｃ１６７Ｒ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｃ、Ｓ１３５Ｅ−Ｓ２１３Ｅ、Ｓ１３５Ｈ−Ｓ２１３Ｒ、Ｓ１８３Ｒ−Ｓ１９１Ｒ、Ｔ０６１Ｒ−Ｉ２１８Ｒ、Ｔ１０３Ｅ−Ｑ１８９Ｄ、Ｔ１０３Ｅ−Ｓ１８５Ｄ−Ｑ１８９Ｄ−Ｔ２２３Ｅ、Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ１６６Ｆ−Ａ１７１Ｅ、Ｔ１０７Ａ−Ｖ１１７Ｉ−Ｓ１８７Ｋ−Ｔ２１２Ｄ、Ｔ１０７Ｅ−Ｔ２２３Ｅ、Ｔ１０８Ｄ−Ｈ１６３Ｉ−Ｇ１６６Ｗ−Ｔ２１２Ｄ、Ｔ２８７Ｄ−Ｓ２９７Ｅ、Ｔ２８７Ｈ−Ｓ２９７Ｒ、Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｃ−Ｔ１０７Ａ、Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｃ−Ｔ１０８Ｅ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ２３５Ｆ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ａ１７１Ｅ−Ｔ２８７Ａ、及びＶ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ａ１７１Ｅ−Ｎ１７３Ｓ。

【0405】

コンビナトリアルコホート１０：野生型に比べて、ｗｈＰＣＳ−Ｂアッセイにおいて改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ｄ０３８Ｎ−Ｔ２１２Ｒ、Ｄ１００Ｌ−Ｓ１８５Ｋ、Ｅ０２５Ｌ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｌ、Ｅ０２５Ｍ−Ｑ０５０Ｇ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ａ、Ｅ０２５Ｍ−Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ａ、Ｅ０２５Ｍ−Ｔ１０７Ｆ−Ｇ２３５Ｆ、Ｆ０２２Ａ−Ｋ１０６Ｆ−Ｖ１１７Ｉ−Ｔ２１２Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｆ０２２Ｄ−Ｑ０５０Ｇ−Ｔ１０７Ｃ、Ｉ００４Ｖ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｎ１７３Ｓ−Ｔ２８７Ａ、Ｋ０５８Ｉ−Ｓ１６４Ｅ、Ｋ０６４Ｑ−Ｌ０７６Ｅ、Ｋ１１３Ｐ−Ｅ１５８Ｇ、Ｎ００５Ａ−Ｔ０６１Ａ−Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｆ−Ｔ１０８Ｃ、Ｎ００５Ｅ−Ｌ０３９Ｄ−Ｔ１０３Ｅ−Ｓ１３５Ｅ−Ｓ１８５Ｄ−Ｔ２２３Ｅ、Ｎ０１０Ｄ−Ｎ０２７Ｅ、Ｎ０２７Ｈ−Ｄ１９７Ｔ、Ｎ０９６Ｄ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｔ２８７Ａ、Ｑ０５０Ｇ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｃ１６７Ｒ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｇ２３５Ｆ、Ｓ１３５Ｅ−Ｓ２１３Ｅ、Ｓ１３５Ｈ−Ｓ２１３Ｒ、Ｓ１８３Ｒ−Ｓ１９１Ｒ、Ｓ２９７Ｅ−Ｒ３０４Ｄ、Ｔ０６１Ｒ−Ｉ２１８Ｒ、Ｔ１０３Ｅ−Ｑ１８９Ｄ、Ｔ１０７Ｅ−Ｔ２２３Ｅ、Ｔ２８７Ｄ−Ｓ２９７Ｅ、Ｔ２８７Ｈ−Ｓ２９７Ｒ、及びＶ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ２３５Ｆ。

【0406】

コンビナトリアルコホート１１（上記コンビナトリアルコホート４の補足）：野生型に比べて、ｄａＣＳアッセイにおいて改善された性能を有するコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体：Ｃ２９４Ｓ−Ｃ３１１Ｓ、Ｃ３０５Ｅ−Ｃ３２１Ｅ、Ｃ３０５Ｇ−Ｃ３２１Ｇ、Ｃ３０５Ｋ−Ｃ３２１Ｒ、Ｄ００６Ｓ−Ｅ０２５Ｌ−Ｄ１０５Ｓ−Ｔ１０８Ｋ−Ｈ２００Ｄ−Ｇ２９８Ｈ、Ｄ０３８Ｎ−Ｓ１３５Ｈ−Ｑ１６７Ｒ−Ｓ２１３Ｒ、Ｄ０３８Ｎ−Ｓ１６４Ｌ−Ｇ１６６Ｆ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ、Ｄ０３８Ｎ−Ｔ２１２Ｒ、Ｄ０３８Ｎ−Ｖ１４２Ｓ−Ｖ１５４Ｄ−Ｓ１８５Ｈ、Ｄ１００Ｌ−Ｓ１８３Ｒ−Ｓ１８７Ｈ−Ｓ１９１Ｒ、Ｄ１００Ｌ−Ｓ１８５Ｋ、Ｅ０２５Ｌ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｌ、Ｅ０２５Ｍ−Ｑ０５０Ｇ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ａ、Ｅ０２５Ｍ−Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ａ、Ｅ０２５Ｍ−Ｔ１０７Ｃ−Ｇ１９２Ａ−Ｇ２３５Ｆ、Ｅ０２５Ｍ−Ｔ１０７Ｆ−Ｇ２３５Ｆ、Ｅ１１０Ｍ−Ｓ１８７Ｈ、Ｆ０２２Ａ−Ｋ１０６Ｆ−Ｖ１１７Ｉ−Ｔ２１２Ｋ−Ｓ２９７Ｃ、Ｆ０２２Ｄ−Ｑ０５０Ｇ−Ｔ１０７Ｃ、Ｆ０２２Ｄ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ２８７Ｈ、Ｆ０２２Ｇ−Ａ０６０Ｇ−Ｎ０９６Ａ−Ｖ１４２Ｓ−Ｎ１７３Ｓ−Ａ２０１Ｆ、Ｆ１１２Ｗ−Ｈ１６３Ｙ、Ｆ１１２Ｗ−Ｉ１４４Ｙ−Ｖ１５４Ｋ、Ｆ１１２Ｗ−Ｋ１１３Ｐ−Ｉ１１４Ｆ、Ｉ００４Ｖ−Ｄ０３８Ｎ−Ｇ１６６Ｗ−Ｎ２１６Ｉ、Ｉ００４Ｖ−Ｄ０３８Ｎ−Ｇ１６６Ｗ−Ｑ１６７Ｒ−Ａ１６８Ｌ−Ｖ２０６Ｉ−Ｎ２１６Ｉ、Ｉ００４Ｖ−Ｇ１６６Ｗ、Ｉ００４Ｖ−Ｋ１０６Ｅ−Ｖ１１７Ｉ−Ｙ１５３Ａ、Ｉ００４Ｖ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ａ１７１Ｅ、Ｉ００４Ｖ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｎ１７３Ｓ−Ｔ２８７Ａ、Ｉ００４Ｖ−Ｖ１５４Ｋ−Ｓ１８７Ｐ−Ｔ２１２Ｄ、Ｉ００４Ｖ−Ｙ０２４Ａ−Ｇ１５１Ｐ−Ｎ３１５Ｗ、Ｉ１１４Ｆ−Ｇ１５１Ｄ−Ｅ１５８Ｇ、Ｉ１１４Ｆ−Ｈ１６３Ｙ、Ｉ１１４Ｆ−Ｖ１５４Ｋ、Ｉ１４４Ｙ−Ｐ１４５Ｄ−Ｇ１５１Ｄ−Ｖ１５４Ｋ−Ｅ１５８Ｇ−Ｈ１６３Ｙ、Ｋ０５８Ｉ−Ｋ０７０Ｎ−Ｔ１０７Ｅ−Ｓ１６４Ｅ−Ｑ１８９Ｄ−Ｓ２１３Ｅ、Ｋ０６４Ｑ−Ｌ０７６Ｅ、Ｋ０７０Ａ−Ｎ０９６Ｄ−Ｋ１０６Ｌ−Ｅ１１０Ｌ−Ａ２０１Ｅ−Ｇ２３５Ｄ−Ｇ２９５Ｄ、Ｋ０７０Ｎ−Ｔ１０７Ｅ−Ｎ１４７Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｋ１０６Ｃ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｋ１１３Ｐ−Ｅ１５８Ｇ、Ｋ１１３Ｐ−Ｐ１４５Ｄ−Ｈ１６３Ｙ、Ｌ０３９Ｄ−Ｑ１６７Ｅ、Ｌ０３９Ｄ−Ｔ１０３Ｅ−Ｑ１６７Ｅ−Ｔ２２３Ｅ、Ｎ００５Ａ−Ｔ０６１Ａ−Ｖ１０４Ｋ−Ｔ１０７Ｆ−Ｔ１０８Ｃ、Ｎ００５Ｅ−Ｋ０５８Ｉ−Ｓ１３５Ｅ−Ｑ１６７Ｅ、Ｎ００５Ｅ−Ｋ０６４Ｑ−Ｓ１３５Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｎ００５Ｅ−Ｌ０３９Ｄ−Ｔ１０３Ｅ−Ｓ１３５Ｅ−Ｓ１８５Ｄ−Ｔ２２３Ｅ、Ｎ００５Ｅ−Ｎ０２７Ｅ−Ｋ０５８Ｉ−Ｌ０７６Ｅ−Ｔ１０３Ｅ−Ｑ１６７Ｅ−Ｓ１８５Ｄ−Ｑ１８９Ｄ、Ｎ００５Ｒ−Ｐ０２８Ａ−Ｔ０６１Ｄ−Ｎ０６２Ｃ−Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ｄ−Ｔ１０８Ｅ−Ｈ２００Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｇ２９５Ｗ−Ｓ２９７Ｅ−Ｇ２９８Ａ、Ｎ００５Ｒ−Ｐ０２８Ａ−Ｔ０６１Ｄ−Ｖ１０４Ａ−Ｈ２００Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｓ２９７Ｅ、Ｎ０１０Ｄ−Ｌ０７６Ｄ−Ｎ１４７Ｅ−Ｈ１６３Ｙ−Ｑ１６７Ｅ−Ｓ１８７Ｅ、Ｎ０１０Ｄ−Ｎ０２７Ｅ、Ｎ０１０Ｒ−Ｅ１１０Ｍ−Ｓ１８５Ｋ−Ｑ１８９Ｒ、Ｎ０１０Ｒ−Ｑ１８９Ｒ、Ｎ０２７Ｅ−Ｌ０７６Ｅ−Ｔ１０７Ｅ−Ｓ２１３Ｅ、Ｎ０２７Ｈ−Ｄ１９７Ｔ、Ｎ０２７Ｈ−Ｐ０５２Ｈ−Ｖ１４１Ｒ−Ｉ２１８Ｒ、Ｎ０６２Ｈ−Ｋ０７０Ａ−Ｎ０９６Ｈ−Ｅ１１０Ｌ−Ａ２０１Ｅ−Ｓ２９７Ｋ、Ｎ０９６Ｄ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ２３５Ａ−Ｔ２８７Ａ、Ｐ０２８Ｋ−Ｎ０６２Ｃ−Ｔ１０７Ｄ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ２９５Ｗ−Ｇ２９８Ａ、Ｐ０５２Ｈ−Ｖ１４１Ｒ、Ｑ０５０Ｇ−Ｋ１０６Ｃ−Ａ１７１Ｅ−Ｔ２８７Ａ、Ｑ０５０Ｇ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｃ１６７Ｒ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｇ２３５Ｆ、Ｑ０５０Ｇ−Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｃ、Ｓ１３５Ｅ−Ｓ２１３Ｅ、Ｓ１３５Ｈ−Ｓ２１３Ｒ、Ｓ１８３Ｒ−Ｓ１９１Ｒ、Ｔ０６１Ｒ−Ｉ２１８Ｒ、Ｔ１０３Ｅ−Ｑ１８９Ｄ、Ｔ１０３Ｅ−Ｓ１８５Ｄ−Ｑ１８９Ｄ−Ｔ２２３Ｅ、Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ１６６Ｆ−Ａ１７１Ｅ、Ｔ１０７Ａ−Ｖ１１７Ｉ−Ｓ１８７Ｋ−Ｔ２１２Ｄ、Ｔ１０７Ｅ−Ｔ２２３Ｅ、Ｔ１０８Ｄ−Ｈ１６３Ｉ−Ｇ１６６Ｗ−Ｔ２１２Ｄ、Ｔ２８７Ｄ−Ｓ２９７Ｅ、Ｔ２８７Ｈ−Ｓ２９７Ｒ、Ｖ００８Ｉ−Ｄ０３８Ｎ−Ｐ１４５Ｆ−Ｓ１８７Ｐ、Ｖ００８Ｉ−Ｋ１０６Ｅ−Ｖ１４２Ｓ−Ｇ２３５Ｆ、Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｃ−Ｔ１０７Ａ、Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｃ−Ｔ１０８Ｅ、Ｖ１０４Ａ−Ｋ１０６Ｒ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ａ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ１６６Ｆ−Ｎ１７３Ｓ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｇ２３５Ｆ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０７Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ａ１７１Ｅ−Ｔ２８７Ａ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ａ１７１Ｅ−Ｎ１７３Ｓ、Ｖ１０４Ａ−Ｔ１０８Ｅ−Ｇ１６６Ｆ−Ｔ２８７Ａ、Ｙ０２４Ａ−Ｄ０３８Ｎ−Ｖ１０４Ａ−Ｅ１５８Ｗ、Ｙ０２４Ｓ−Ｔ１０８Ｄ−Ｖ１４２Ｓ−Ｇ２３５Ａ、及びＹ０２４Ｓ−Ｖ１３２Ｌ−Ｔ２０２Ａ−Ａ２３３Ｃ−Ｌ２９０Ｍ−Ｐ３１６Ｃ。

【0407】

コンビナトリアルコホート８〜１１におけるコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体の任意のものが、本発明の態様において利用される。前のセクションで記述された単一のＳＥＬ変異体と共に、数多くのコンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体が、複数のコンビナトリアルコホート８〜１１に属する。よって、上記コンビナトリアルコホート８〜１１のうちの２つ以上、３つ以上、又は４つ全部に属する（例えば、コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体Ｔ２８７Ｄ−Ｓ２９７Ｅは、上記コンビナトリアルコホート８〜１１のうちの４つ全部にある）コンビナトリアルＧＨ６１Ａ変異体が、本発明の態様において利用される。同様に、同様のコンビナトリアルの改善された特性／ＰＩを有するＧＨ６１Ａコンビナトリアル変異体（すなわち、同じコンビナトリアルコホートに属するもの）は、固有の機能性グループを形成する。

【0408】

本明細書に記述される実施例及び実施形態は単に説明目的であり、これを考慮してさまざまな改変又は変更が当業者に提示され、本出願の趣旨と範囲及び添付の請求項の範囲の中に含まれるものであることが理解されよう。本明細書に引用されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、すべての目的に関してその全体が参照により本明細書に援用される。

【0409】

参考文献
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【0484】

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【0485】

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【0486】

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【0487】

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【0488】

Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄｏｎ ＳｅｒＡ ３１７：４１５，１９８６。

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【0491】

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【0492】

【表6-1】

【0493】

【表6-2】

【0494】

【表6-3】

【0495】

【表6-4】

【0496】

【表6-5】

【0497】

【表6-6】

【0498】

【表6-7】

【0499】

【表6-8】

【0500】

【表6-9】

【0501】

【表6-10】

【0502】

【表6-11】

【0503】

【表6-12】

【図1】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3】

【配列表】

2016533740000001.app

【国際調査報告】