特表 2017-507967 ＰＥＲＫ阻害剤として作用する化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-507967(P2017-507967A)

(43)【公表日】2017年3月23日

(54)【発明の名称】ＰＥＲＫ阻害剤として作用する化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20170303BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170303BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20170303BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170303BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 27/10 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 27/14 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20170303BHJP

   A61P 9/08 20060101ALI20170303BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 140

   C07D487/04CSP

   A61K31/519

   C07D487/04 143

   C07D495/04 105A

   A61K45/00

   A61K31/506

   A61P27/02

   A61P27/06

   A61P27/10

   A61P27/14

   A61P35/02

   A61P35/00

   A61P25/28

   A61P9/10

   A61P3/10

   A61P25/16

   A61P25/14

   A61P25/00 101

   A61P21/02

   A61P9/04

   A61P9/06

   A61P9/08

   A61P9/10 103

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】172

(21)【出願番号】特願2016-556855(P2016-556855)

(86)(22)【出願日】2015年3月11日

(85)【翻訳文提出日】2016年10月31日

(86)【国際出願番号】IB2015051774

(87)【国際公開番号】WO2015136463

(87)【国際公開日】20150917

(31)【優先権主張番号】61/951,109

(32)【優先日】2014年3月11日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】513110104

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ （ＮＯ．２） ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(74)【代理人】

【識別番号】100176083

【弁理士】

【氏名又は名称】松山 祐子

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー、エム．アクステン

(72)【発明者】

【氏名】ヘスス、ラウル、メディナ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C071

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF05

4C050GG04

4C050HH04

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF05

4C071GG01

4C071GG05

4C071HH17

4C071JJ01

4C071JJ05

4C071LL01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB26

4C084ZB27

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086CB05

4C086CB29

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA38

4C086ZA40

4C086ZA45

4C086ZA94

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は置換ピロリジノン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、およびＲ^４７が本明細書に定義される通りである式Ｘの化合物を対象とする。本発明の化合物は、ＰＥＲＫの阻害剤であり、活性化されたアンフォールディングタンパク質応答経路に関連する癌および疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、神経変性、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈、より具体的には、乳房、結腸、膵臓および肺の癌の処置に有用であり得る。よって、本発明は、さらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を対象とする。本発明は、なおさらに、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いてＰＥＲＫ活性を阻害する方法およびそれに関連する障害の処置を対象とする。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩：

【化1】

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［式中、
Ｒ^４１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール
から選択され、ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
ハロ、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ_１−４アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
−ＣＦ_３、
−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ_２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２アリール、
ジＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、
アミノＣ_１−４アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ_２、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、ならびに
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ^４２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４３は、
−Ｈ、
−ＮＨ_２、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｃ_１−６アルコキシ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４４は、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、
−ＯＨ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４５は、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４６は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
またはＲ５およびＲ６は一緒に、酸素および窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和または不飽和環を形成してもよく；かつ
Ｒ^４７は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＦ_３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される］。

【請求項2】

下式（ＩＩ）：

【化2】

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［式中、
Ｒ^１０は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^１１は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^１２は、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、
−ＯＨ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、フルオロおよびクロロから選択され；かつ
Ｒ^１４は、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキルから選択される］
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。

【請求項3】

下式（ＸＩＩ）：

【化3】

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［式中、
Ｒ^６０は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^６１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；かつ
Ｒ^６２は、Ｈ、メチル、−ＣＦ_３、フルオロおよびクロロから選択される］
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。

【請求項4】

下式（ＩＶ）：

【化4】

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［式中、
Ｒ^３０は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；かつ
Ｒ^３１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
により表される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。

【請求項5】

１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン
から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。

【請求項6】

請求項１に記載の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。

【請求項7】

必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、および不整脈から選択される疾患を処置するまたはその重篤度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載される式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

【請求項8】

前記哺乳動物がヒトである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

必要とする哺乳動物において、癌、前癌症候群、アルツハイマー病、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞から選択される疾患を処置するまたはその重篤度を軽減する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項５に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

【請求項10】

前記哺乳動物がヒトである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記癌が脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される、請求項９に記載の方法。

【請求項13】

癌の処置またはその重篤度の軽減において使用するための薬剤の製造における、請求項１に記載される式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用。

【請求項14】

必要とする哺乳動物においてＰＥＲＫ活性を阻害する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の請求項１に記載される式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

【請求項15】

前記哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、そのような哺乳動物に治療上有効な量の
ａ）請求項１に記載される式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と、
ｂ）少なくとも１種類の抗新生物薬
とを投与することを含んでなる、方法。

【請求項17】

前記少なくとも１種類の抗新生物薬が、抗微小管剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生、阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

療法において使用するための請求項１６に記載の、医薬組合せ。

【請求項19】

癌の処置において有用な薬剤の製造のための、請求項１６に記載の医薬組合せの使用。

【請求項20】

前記癌が乳癌、炎症性乳癌、腺管癌、小葉癌、結腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項21】

哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

薬学上許容可能な賦形剤と有効量の請求項１に記載される式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩とを含有する医薬組成物を作製するための方法であって、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を薬学上許容可能な賦形剤と会合させることを含んでなる、方法。

【請求項23】

前記癌性症候群が子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重度肝炎または硬変から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項24】

少なくとも１種類の抗新生物薬がパゾパニブである、請求項１６に記載の方法。

【請求項25】

必要とするヒトにおいて眼疾患を処置するまたはその重篤度を軽減する方法であって、そのようなヒトに治療上有効な量の請求項１に記載される式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

【請求項26】

眼疾患が虹彩ルベオーシス；血管新生緑内障；翼状片；緑内障濾過胞；結膜乳頭腫；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または特発性に関連する脈絡膜新血管新生；黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生；加齢黄斑変性（ＡＭＤ）；黄斑変性（ＡＭＤ）；頚動脈疾患からの眼虚血症候群；眼または網膜動脈閉塞；鎌形赤血球網膜症；未熟児網膜症；イールズ病；およびフォン・ヒッペル・リンドウ症候群から選択される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記眼疾患が加齢黄斑変性（ＡＭＤ）および黄斑変性から選択される、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

必要とするヒトにおいて神経変性を処置するまたはその重篤度を軽減する方法であって、そのようなヒトに治療上有効な量の請求項１に記載される式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。

【請求項29】

１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩を含むその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ(protein kinase R (PKR)-like ER kinase)ＰＥＲＫの活性の阻害剤である置換ピロリジノン誘導体に関する。本発明はまた、このような化合物を含んでなる医薬組成物、ならびに活性化されたアンフォールディングタンパク質応答経路に関連する癌、前癌症候群および疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、神経変性、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈の処置においてこのような化合物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アンフォールディングタンパク質応答（ＵＰＲ）は、不適切な折り畳みのまたは折り畳まれていないタンパク質またはタンパク質凝集塊の存在により引き起こされるストレスから細胞を生残させるシグナル伝達経路である(Walter and Ron, 2011), (Hetz, 2012)。タンパク質の折り畳みおよび小胞体（ＥＲ）内での成熟を混乱させる環境ストレスもまた、ＵＰＲの活性化をもたらし得る(Feldman et al., 2005), (Koumenis and Wouters, 2006)。ＵＰＲを活性化するストレス刺激には、低酸素、タンパク質グリコシル化の破綻（グルコース欠乏）、内腔ＥＲカルシウムの枯渇、またはＥＲレドックス状態の変化が含まれる(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005)。これらの混乱は、ＥＲレドックスのホメオスタシスの破綻およびＥＲ内での折り畳まされていないまたは不適切な折り畳みのタンパク質の蓄積をもたらす。細胞応答には、タンパク質の再折り畳みを促進するようシャペロンタンパク質のレベルを上昇させるための転写のリプログラミング、不適切な折り畳みのタンパク質の分解、およびＥＲに入ってくるクライエントタンパク質の負荷を小さくするための翻訳停止が含まれる(Ron, D. 2002), (Harding et al., 2002)。これらの経路はまた、アポトーシス(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005)および自己貪食(Rouschop et al. 2010)を変調することにより細胞の生存を調節し、長期化したＥＲストレスの条件下で細胞死を誘発し得る(Woehlbier and Hetz, 2011)。

【0003】

３つのＥＲ膜タンパク質、すなわち、タンパク質キナーゼＲ（ＰＫＲ）様ＥＲキナーゼ［ＰＥＲＫ、核生物開始因子２Ａキナーゼ３(eukaryotic initiation factor 2A kinase 3)（ＥＩＦ２ＡＫ３）、膵臓癌ＥＲキナーゼ、または膵臓癌ｅＩＦ２αキナーゼ（ＰＥＫ）とも呼ばれる］、イノシトール要求遺伝子１α／β(inositol-requiring gene 1 α/β)（ＩＲＥ１）、および活性化転写因子６（ＡＴＦ６）がＵＰＲの主要エフェクターが同定されている(Ma and Hendershot, 2004), (Hetz, 2012)。通常の条件下では、これらのタンパク質は、ＥＲシャペロンＧＲＰ７８（ＢｉＰ）とそれらの内腔センサードメインの結合を介して不活性状態で保持されている。ＥＲ内に折り畳まされていないタンパク質が蓄積すると、これらのセンサーからＧＲＰ７８が放出され、これらのＵＰＲエフェクターの活性化がもたらされる(Ma et al., 2002), (Hetz, 2012)。

【0004】

ＰＥＲＫは、ＥＲ内腔に面したストレス感受ドメイン、膜貫通セグメント、およびサイトゾルキナーゼドメインを含むＩ型ＥＲ膜タンパク質である(Shi et al., 1998), (Harding et al., 1999), (Sood et al., 2000)。ＰＥＲＫのストレス感受ドメインからＧＲＰ７８が放出されると、複数のセリン、トレオニンおよびチロシン残基でオリゴマー化および自己リン酸化が起こる(Ma et al., 2001), (Su et al., 2008)。ＰＥＲＫノックアウトマウスの表現型としては、膵島細胞の消失による糖尿病、骨格異常、および成長遅滞が含まれる(Harding et al., 2001), (Zhang et al., 2006), (Iida et al., 2007)。これらの特徴は、ＰＥＲＫ遺伝子に生殖細胞系突然変異を有するウォルコット・ラリソン症候群患者に見られるものと同様である(Julier and Nicolino, 2010)。

【0005】

ＰＥＲＫの主要な基質は、真核生物開始因子２α（ｅＩＦ２α）であり、ＰＥＲＫはセリン−５１においてリン酸化する(Marciniak et al., 2006)。この部位はまた、種々の刺激に応答して他のＥＩＦ２ＡＫファミリーメンバー［（一般制御脱抑制(general control non-derepressed 2)（ＧＣＮ２）、ＰＫＲ、およびヘム調節キナーゼ(heme-regulated kinase)（ＨＲＩ）］により、また、タプシガーギンおよびツニカマイシンなどのＥＲストレスの薬理学的誘導物質によりリン酸化される。

【0006】

ｅＩＦ２αのリン酸化は、ｅＩＦ２タンパク質合成複合体におけるＧＤＰのＧＴＰへの効率的ターンオーバーに必要とされるグアニンヌクレオチド交換因子(guanine nucleotide exchange factor)（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂの阻害剤へ変換する。結果として、Ｐ−ｅＩＦ２ａによるｅＩＦ２Ｂの阻害は、翻訳開始および全体的なタンパク質合成の低下を引き起こす(Harding et al. 2002)。逆説的には、特定のｍＲＮＡの翻訳は、ＵＰＲが活性化され、ｅＩＦ２ａがリン酸化された際に増強される。ＰＥＲＫにより調節される転写因子ＡＴＦ４は、通常ＡＴＦ４合成を抑制する５’−上流オープンリーディングフレーム（ｕＯＲＦ）を有する。しかしながら、ＰＥＲＫがストレス下で活性化され、Ｐ−ｅＩＦ２ａがｅＩＦ２Ｂを阻害すると、低レベルの三元複合体がＡＴＦ４翻訳の選択的増強を可能とする(Jackson et al. 2010)。従って、不適切な折り畳みのタンパク質の存在によりＥＲストレスが生じ、ＰＥＲＫの活性化はＡＴＦ４翻訳の増加を招き、これがＣＨＯＰ（転写因子Ｃ／ＥＢＰ相同タンパク質）などの下流標的遺伝子を転写的にアップレギュレートし、これは細胞生存経路を調節し、アポトーシス遺伝子を誘導する。

【0007】

ＰＥＲＫおよびＵＰＲの活性化は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、およびクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）を含むプリオン疾患などのヒト神経変性病態に関連する(Doyle et al. 2011), (Paschen 2004), (Salminen et al. 2009)。これら総ての疾患の共通の特徴は、基礎にある疾病病態生理学、ニューロン消失、および認知機能低下に寄与すると考えられている奇形の／不適切な折り畳みのまたは凝集したタンパク質沈着（例えば、タウタングル、レビー小体、α−シヌクレイン、Ａβ斑、突然変異プリオンタンパク質）の存在である(Prusiner, 2012), (Doyle et al. 2011)。折り畳まれていないまたは非適切な折り畳みのタンパク質ストレスに耐える細胞（例えば、ニューロン）の運命は、ＰＥＲＫの制御下にある。ＥＲストレスに耐える細胞は、プロテオスタシスを回復させ、正常に戻すことができるか、またはストレスが克服できなければ、持続的なＰＥＲＫの活性化は、持続的な翻訳抑制のためにウイルスタンパク質を合成できないことと共にＡＴＦ４／ＣＨＯＰシグナル伝達を介した細胞死をもたらし得る。活性化されたＰＥＲＫおよび関連のＰＥＲＫ活性化の生物学的マーカーが、アルツハイマー病患者の死後脳組織およびヒトプリオン疾患において検出されている(Ho et al. 2012), (Hoozemans et al, 2009) (Unterberger et al. 2006)。さらに、Ｐ−ｅＩＦ２α（ＰＥＲＫ活性化の産物）は、アルツハイマー病患者の死後脳組織におけるＢＡＣＥ１のレベルと相関する(O’Connor et al. 2008)。最近、小分子ＰＥＲＫ阻害剤ＧＳＫ２６０６４１４は、ＵＰＲ／ＰＥＲＫ／ｅＩＦ２α経路の遺伝子操作から導き出された従前の結果(Moreno et al. 2012)と一致して、プリオン感染マウスにおいて神経保護効果を提供し、疾病の臨床徴候を予防することが示されている(Moreno et al. 2013)。ＡＬＳ(Kanekura et. al., 2009 and Nassif et. al. 2010)、脊髄損傷(Ohri et al. 2011)および外傷性脳損傷(Tajir
i et al. 2004)におけるこの経路の関与もまた報告されている。これらのデータを考え合わせると、ＵＰＲとＰＥＲＫが広範な神経変性疾患の臨床進行を停止または逆転させるための手段としての薬物介入の有望な交点であることが示唆される。

【0008】

腫瘍細胞は、それらの増殖中に、不十分な血液供給および異常な血管機能により低酸素および栄養欠乏のエピソードを受ける(Brown and Wilson, 2004), (Blais and Bell, 2006)。従って、腫瘍細胞は、それらの成長を助長するために活発なＵＰＲシグナル伝達に依存していると思われる。これに一致して、ＰＥＲＫ−／−、ＸＢＰ１−／−、およびＡＴＦ４−／−マウスに由来するマウス線維芽細胞、ならびに突然変異ｅＩＦ２αを発現する線維芽細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏの低酸素条件下でクローン原性増殖の低下およびアポトーシスの増大を示し、ヌードマウスにおいて腫瘍として移植した場合には実質的に低い速度で増殖する(Koumenis et al., 2002), (Romero-Ramirez et al., 2004), (Bi et al., 2005)。キナーゼ活性を欠くドミナントネガティブＰＥＲＫを有するヒト腫瘍細胞株もまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて低酸素下でアポトーシスの増大およびｉｎ ｖｉｖｏにおいて腫瘍増殖の障害を示した(Bi et al., 2005)。これらの研究では、低酸素領域と一致する腫瘍内領域でＵＰＲの活性化が見られた。これらの領域は、健全なＵＰＲシグナル伝達を有する腫瘍に比べて高いアポトーシス率を示した。腫瘍増殖の増進におけるＰＥＲＫの役割を裏づけるさらなる証拠は、インスリン分泌β細胞においてＳＶ４０−Ｔ抗原を発現するトランスジェニックマウスに生じるインスリノーマの数、大きさ、および血管分布が野生型対照に比べてＰＥＲＫ−／−マウスで著しく減少していた(Gupta et al., 2009)ということである。ＵＰＲの活性化は、臨床検体でも見られている。子宮頸癌、膠芽腫(Bi et al., 2005)、肺癌(Jorgensen et al., 2008)および乳癌(Ameri et al., 2004), (Davies et al., 2008)由来のものを含むヒト腫瘍は、正常組織に比べて高いレベルのＵＰＲ関連タンパク質を示す。よって、ＰＥＲＫおよびＵＰＲの他の成分の活性を遮断する化合物で折り畳まれていないタンパク質の応答を阻害することが、抗癌剤としての有用性を持つと期待される。最近、この仮説が、マウスにおいてヒト腫瘍異種移植片の増殖を阻害することが示されたＰＥＲＫの２つの小分子阻害剤により裏づけされた(Axten et al. 2012およびAtkins et al. 2013)。

【0009】

小胞体ホメオスタシスの低下および不適切な折り畳みのタンパク質の蓄積がいくつかの病態に寄与している可能性がある。ＰＥＲＫの阻害剤は、アルツハイマー病および前頭側頭骨認知症、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄損傷、外傷性脳損傷、脳卒中、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）および関連のプリオン疾患、例えば、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、および白質消失（ＶＷＭ）症などの様々なヒト疾患の処置に治療上有用であり得る。ＰＥＲＫの阻害剤はまた、癌、特に、膵臓癌および神経内分泌癌などの分泌細胞種に由来するもの、多発性骨髄腫の有効な処置のため、または腫瘍細胞の死滅を促進する化学療法増感剤としての併用のためにも有用であり得る。ＰＥＲＫ阻害剤はまた、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症(McAlpine et. al, 2010)、および不整脈にも有用であり得る。ＰＥＲＫ阻害剤は、基礎にある病理および症状がアンフォールディングタンパク質応答の調節不全に関連している多くの疾患の処置において多様な有用性を持つと思われる。

【0010】

参照文献

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【発明の概要】

【0011】

本発明の目的は、ＰＥＲＫの阻害剤である新規な化合物を提供することである。

【0012】

また、本発明の目的は、本発明の方法において有用な医薬担体および化合物を含んでなる医薬組成物を提供することである。

【0013】

また、本発明の目的は、活性化されたアンフォールディングタンパク質応答経路に関連する神経変性疾患、癌、およびその他の疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、糖尿病、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、心筋梗塞、心血管疾患、神経変性、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈を処置するための方法であって、ＰＥＲＫ活性の阻害剤を投与することを含んでなる方法を提供することである。

【0014】

発明の概要
本発明は、置換ピロリジノン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は、式Ｘ：

【化1】

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（式中、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４５、Ｒ^４６、およびＲ^４７は下記に定義される）
の化合物を対象とする。

【0015】

本発明はまた、式（Ｘ）の化合物はＰＥＲＫの阻害剤として活性があるという発見に関する。

【0016】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、癌の処置方法に関する。

【0017】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、アルツハイマー病の処置方法に関する。

【0018】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、パーキンソン病の処置方法に関する。

【0019】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、筋萎縮性側索硬化症の処置方法に関する。

【0020】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、ハンチントン病の処置方法に関する。

【0021】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、クロイツフェルト・ヤコブ病の処置方法に関する。

【0022】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、脊髄損傷の処置方法に関する。

【0023】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、外傷性脳損傷の処置方法に関する。

【0024】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、脳卒中の処置方法に関する。

【0025】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、糖尿病の処置方法に関する。

【0026】

本発明はまた、必要とする対象に有効量の式（Ｘ）のＰＥＲＫ阻害化合物を投与することを含んでなる、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈から選択される病態の処置方法に関する。

【0027】

本発明のさらなる態様では、本発明のＰＥＲＫ阻害化合物の製造において新規な方法および有用な新規な中間体が提供される。

【0028】

本発明には、本発明の方法において有用な医薬担体および化合物を含んでなる医薬組成物が含まれる。

【0029】

また、本発明には、本発明のＰＥＲＫ阻害化合物をさらなる有効成分と共投与する方法も含まれる。

【発明の具体的説明】

【0030】

本発明は、式（Ｘ）：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^４１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール
から選択され、ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
ハロ、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ_１−４アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
−ＣＦ_３、
−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ_２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２アリール、
ジＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、
アミノＣ_１−４アルキル、
−ＣＮ、
ヘテロシクロアルキル、
Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
−ＮＯ_２、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、ならびに
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ^４２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、シクロアルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール、
ビシクロヘテロアリール、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、
Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたビシクロヘテロアリールから選択され；
Ｒ^４３は、
−Ｈ、
−ＮＨ_２、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｃ_１−６アルコキシ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４４は、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、
−ＯＨ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４５は、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４６は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
またはＲ^５およびＲ^６は一緒に、酸素および窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和または不飽和環を形成してもよく；かつ
Ｒ^４７は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＦ_３、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される］
の新規な化合物またはその塩に関する。

【0031】

本発明はまた、式（Ｘ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0032】

本発明の式（Ｘ）の化合物には、式（ＸＩ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^５０は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^５１は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^５２は、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、
−ＯＨ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^５３は、Ｈ、Ｃ_１−４アルキル、−ＣＦ_３、フルオロおよびクロロから選択され；
かつ
Ｒ^５４は、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換された(Ｃ_１−６アルキル
から選択される］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0033】

本発明はまた、式（ＸＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0034】

本発明の式（Ｘ）の化合物には、式（ＸＩＩ）：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^６０は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^６１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；かつ
Ｒ^６２は、Ｈ、メチル、−ＣＦ_３、フルオロおよびクロロから選択される］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0035】

本発明はまた、式（ＸＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0036】

式（Ｘ）の本発明の化合物には、式（ＸＩＩＩ）：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^７０は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^７１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；かつ
Ｒ^７２は、Ｈ、メチル、−ＣＦ_３、フルオロおよびクロロから選択される］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0037】

本発明はまた、式（ＸＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0038】

本発明の式（Ｘ）の化合物には、式（Ｉ）：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１は、
ビシクロヘテロアリール、
置換ビシクロヘテロアリール、
ヘテロアリール、および
置換ヘテロアリール
から選択され、ここで、前記置換ビシクロヘテロアリールおよび前記置換ヘテロアリールは、
ハロ、
Ｃ_１−６アルキル、
Ｃ_１−４アルキルオキシ、
−ＯＨ、
ヒドロキシＣ_１−４アルキル、
−ＣＯＯＨ、
テトラゾール、
−ＣＦ_３、
−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、
−ＣＯＮＨ_２、
−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２アリール、
ジＣ_１−４アルキルアミノＣ_１−４アルキル、
アミノＣ_１−４アルキル、
−ＮＯ_２、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、および
−ＣＮ
から独立に選択される１〜５個の置換基で置換され；
Ｒ^２は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^３は、
−Ｈ、
−ＮＨ_２、
−ＯＨ、
−ＣＮ、
Ｃ_１−６アルキル、および
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^４は、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、
−ＯＨ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^５は、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^６は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択され；
またはＲ^５およびＲ^６は一緒に、酸素および窒素から選択される最大１個の他のヘテロ原子を含有する５〜６員飽和または不飽和環を形成してよく；かつ
Ｒ^７は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードから選択される］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0039】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0040】

式（Ｉ）の本発明の化合物には、式（ＩＩ）：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^１０は、
アリール、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたアリール、
ヘテロアリール、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたヘテロアリール
から選択され；
Ｒ^１１は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^１２は、
−ＮＨ_２、
−Ｎ（Ｈ）Ｃ_１−３アルキル、
−Ｎ（Ｃ_１−３アルキル）_２、
−ＯＨ、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択され；
Ｒ^１３は、Ｈ、フルオロおよびクロロから選択され；かつ
Ｒ^１４は、
Ｃ_１−６アルキル、ならびに
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル
から選択される］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0041】

本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0042】

本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＩＩ）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^２０は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；かつ
Ｒ^２１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0043】

本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0044】

本発明の式（Ｉ）の化合物には、式（ＩＶ）：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒ^３０は、ＨおよびＣＨ_３から選択され；かつ
Ｒ^３１は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルキルオキシ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＦ_３、−Ｃ_１−４アルキルＯＣ_１−４アルキル、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２および−ＣＮから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである］
の化合物およびその塩が含まれる。

【0045】

本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物の薬学上許容可能な塩に関する。

【0046】

本発明の式（Ｘ）の化合物には、
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；および
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩が含まれる。

【0047】

本発明の式（Ｉ）の化合物には、
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン；および
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン；
ならびにその薬学上許容可能な塩を含むその塩が含まれる。

【0048】

当業者は、式Ｘの化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩が作製可能であることを認識するであろう。実際に、本発明の特定の実施形態では、式Ｘの化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、個々の遊離型または塩を形成していない化合物よりも好ましい場合がある。よって、本発明はさらに、式Ｘの化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩も対象とする。

【0049】

本発明の化合物の薬学上許容可能な塩を含む塩は、当業者により容易に作製される。

【0050】

式Ｘの化合物は１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含んでよく、従って、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形、またはその混合物として存在し得る。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基中に存在してもよい。式Ｘの化合物中、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学は、構造が明示されていない場合には、総ての個々の立体異性体および総てのその混合物を包含するものとする。よって、１以上のキラル中心を含む式Ｘの化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性体的に富化された混合物として、または鏡像異性体的に純粋な個々の立体異性体として使用され得る。

【0051】

式Ｘの化合物はまた、二重結合または幾何学的に非対称性の他の中心を含んでもよい。式Ｘ中、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在する幾何学的に非対称性の中心の立体化学が明示されていない場合には、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその総ての混合物を包含するものとする。同様に、総ての互変異性形もまた、そのような互変異性体が平衡状態で存在する場合でも主として１つの形態で存在する場合でも、式Ｘに含まれる。

【0052】

式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を含む塩は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、本発明の化合物は、結晶形もしくは非結晶形で、またはその混合物として存在し得る。結晶形の本発明の化合物の場合、当業者は、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれた薬学上許容可能な溶媒和物が生成され得ることを認識するであろう。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物には、化学量的水和物ならびに変動量の水を含有する組成物が含まれる。本発明このような溶媒和物を総て含む。

【0053】

当業者は、式Ｘの特定の化合物またはその種々の溶媒和物を含む結晶形で存在するその薬学上許容可能な塩を含む塩は多形（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることをさらに認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。多形体は同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固体状態のその他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性など、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらが同定に使用できる。当業者は、例えば、化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調節することによって異なる多形体が製造され得ることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化が多形体を生じ得る。加えて、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体へ自発的に変換する場合がある。本発明はこのような多形体を総て含む。

【0054】

定義
「アルキル」は、示された数の「員原子」を有する炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルは、１〜４個の員原子を有するアルキル基を意味する。アルキル基は、飽和、不飽和、直鎖または分岐型であり得る。代表的な分岐型アルキル基は、１、２または３つの分岐を有する。アルキルとしては、メチル、エチル、エチレン、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブテン、およびブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチル）が含まれる。

【0055】

「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、「アルキル」は本明細書で定義される通りである。例えば、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシは、１〜４個の員原子を有するアルコキシ基を意味する。代表的な分岐型アルコキシ基は、１、２または３つの分岐を有する。このような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが含まれる。

【0056】

「アリール」は、芳香族炭化水素環を意味する。アリール基は、合計５〜１４個の環員原子を有する単環式、二環式、および三環系であり、少なくとも１つの環系が芳香族であり、その系の各環は、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルなど、３〜７個の員原子を含む。好適には、アリールはフェニルである。

【0057】

「ビシクロヘテロアリール」は、１〜６個のヘテロ原子を員原子として含有する縮合芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニル(napthyridinyl)が含まれる。

【0058】

好適には「ビシクロヘテロアリール」は、１〜６個のヘテロ原子を員原子として含有する２つの縮合芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するビシクロヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ビシクロヘテロアリール環は、６〜１１個の員原子を有する。ビシクロヘテロアリールとしては、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニルが含まれる。

【0059】

好適には「ビシクロヘテロアリール」としては、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、シンノリニル、アザベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベノピラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジン、フロピリジニルおよびナフチリジニルが含まれる。

【0060】

「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和非芳香族炭化水素環を意味する。シクロアルキル基は、単環式環系である。例えば、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルは、３〜７個の員原子を有するシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルの例としては、本明細書で使用する場合、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。

【0061】

「ハロ」は、ハロゲンラジカルであるフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【0062】

「ヘテロアリール」は、１〜７個の炭素原子を含有し、かつ、１〜４個のヘテロ原子を含有する単環式芳香族４〜８員環を意味する（ただし、炭素原子の数が３である場合、芳香環は少なくとも２個のヘテロ原子を含有する）。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリールとしては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、フラザニル、チエニル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルが含まれる。好適には、「ヘテロアリール」としては、ピラゾール、ピロール、イソキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、およびイミダゾールが含まれる。

【0063】

「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２の員原子を含有し、そのうち１〜１１個が炭素原子であり、１〜６個がヘテロ原子である飽和または不飽和非芳香環を意味する。２個以上のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロシクロアルキル基は、単環式環系または３〜６個の員原子を有するアリール環もしくはヘテロアリール環と縮合した単環式環である。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，３オキサゾリジン−２−オン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン、４，５，６，７，テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニルおよびアゼチジニルが含まれる。

【0064】

「ヘテロ原子」は、窒素、硫黄または酸素原子を意味する。

【0065】

「薬学上許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、またはその他の問題または合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合ってヒトおよび動物の組織との接触に使用するのに好適な化合物、材料、組成物、および投与形を意味する。

【0066】

本明細書で使用する場合、これらの方法、スキームおよび例に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。アミノ酸残基を表すために標準的な１文字または３文字略号が一般に使用され、そうではないことが示されない限り、Ｌ−配置であるものと仮定する。そうではないことが示されない限り、総ての出発材料は商業的供給者から入手し、それ以上精製せずに使用した。具体的には、実施例および明細書では以下の略号を使用する場合がある。

【0067】

Ａｃ（アセチル）；
Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；
ＡＣＮ（アセトニトリル）；
ＡＩＢＮ（アゾビス（イソブチロニトリル））；
ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）；
ＢＭＳ（ボラン−ジメチルスルファイト複合体）；
Ｂｎ（ベンジル）；
Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
Ｂｏｃ_２Ｏ（二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）；
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＣＡＮ（硝酸第二セリウムアンモニウム）；
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）；
ＣＳＩ（クロロスルホニルイソシアネート）；
ＣＳＦ（フッ化セシウム）；
ＤＡＢＣＯ（１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン）；
ＤＡＳＴ（三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄）；
ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）；
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）；
ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）；
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）；
ビス−ピナコラト二ホウ素（４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン）；
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；
Ｃ１８（ＨＰＬＣ固定相においてケイ素上の１８−炭素アルキル基を意味する）
ＣＨ_３ＣＮ（アセトニトリル）Ｃｙ（シクロヘキシル）；
ＤＣＭ（ジクロロメタン）；
ＤＩＰＥＡ（ヒューニッヒ塩基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン）；
ジオキサン（１，４−ジオキサン）；
ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；
ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）；
ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン）；
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチルカルボジイミド）；
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；
ＥｔＯＨ（エタノール）；
Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）；
ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；
ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）；
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；
ＨＯＡｃ（酢酸）；
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）；
ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）；
インドリン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール）；
ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）；
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）；
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
ＭｅＯＨ（メタノール）；
ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；
ｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）；
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）；
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）；
ＰＥ（石油エーテル）；
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）．ジクロロメタン複合体）；
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）；
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；
ＲＴ（室温）；
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）；
ＳＭ（出発材料）；
ＴＣＬ（薄層クロマトグラフィー）；
ＴＥＡ（トリエチルアミン）；
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシｌ、フリーラジカル）；
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；および
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。

【0068】

エーテルという場合には総てジエチルエーテルを指し、ブラインは飽和ＮａＣｌ水溶液を意味する。

【0069】

化合物の製造
式Ｘの化合物は従来の有機合成法を用いて製造される。以下、好適な合成経路を下記の一般反応スキームに示す。

【0070】

本発明に記載の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に安定である好適な保護基で保護され得ることを認識するであろう。保護基はその反応スキームの好適な時点で除去して、所望の中間体または目的化合物を得ることができる。好適な保護基およびそのような好適な保護基を用いて種々の置換基を保護および脱保護するための方法は当業者に周知であり、その例はT. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (第4版), John Wiley & Sons, NY (2006)に見出すことができる。場合によっては、置換基は使用する反応条件下で反応性のあるように具体的に選択することができる。これらの状況下では、それらの反応条件は選択された置換基を、中間体化合物として有用であるかまたは目的化合物中の所望の置換基である別の置換基に変換する。

【0071】

本発明の化合物は、スキーム１に従って製造された。２−アリール−４−ペンテン酸Ｂは、報告されている手順(Organic Letters, 2009, 17, 3858, supplementary material p26)に従った臭化アリルによるアリール酢酸Ａジアニオンのアルキル化により製造された。２−アリール−ペンテン酸Ｂと置換４−ブロモアニリンおよびアミド結合を形成するためのＨＡＴＵなどのカップリング試薬との反応により、ペンテンアミドＣが得られた。次に、このペンテンアミドＣを、二段階法を用いて環化してピロリジノン環とした。このアルケンをまずＮａＩＯ_４および触媒ＯｓＯ_４で酸化してヒドロキシピロリジノンＤとし、これをトリエチルシランおよびＴＦＡで還元してピロリジノンＥを得た。ボロン酸エステルＦに変換した後、パラジウムにより触媒される、臭化ビシクロヘテロアリールＧとのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ反応により化合物Ｈを得、これが本発明の化合物の構造に相当する。

【0072】

スキーム１

【化10】

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【0073】

ピロリジノンの３位で置換された本発明の化合物は、スキーム２に従って製造された。アリールピロリジノンＥを、強塩基（ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳ）で脱プロトン化し、アルキルハリドなどの好適な求電子物質でアルキル化してＩを得、次にこれをボロン酸エステルＪに変換した。臭化ビシクロヘテロアリールＧを用いたＪのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングにより、構造Ｋにより表される本発明の化合物を得た。

【0074】

スキーム２

【化11】

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【0075】

ピロリジノンの３位で置換された化合物の別の発明では、スキーム３に従って製造された。ピロリジノンＬを、報告されている文献(Tetrahedron Letters, 50, 7293-7296; 2009)を用いて好適なアリールハリドＬ１でＮ−アルキル化し、Ｎ−アリールピロリジノンＭを得た。このアリールピロリジノンＭを強塩基（ＮａＨＭＤＳまたはＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡ）で脱プロトン化し、報告されている文献(Organic Letters, 8(7), 1447-1450; 2006)に従い、アリールまたはヘテロアリールハリドなどの好適な求電子物質でアルキル化して、ＥまたはＮを得た。化合物Ｎを、ＮａＨおよびヨウ化メチルなどの塩基を用いてＯアルキル化して化合物Ｏを得た。次に、ピロリジノン化合物ＥまたはＯをボロン酸エステルＰまたはＦに変換した。臭化ビシクロヘテロアリールＧを用いたＰまたはＦのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングにより、構造Ｑにより表される本発明の化合物を得た。

【0076】

スキーム３

【化12】

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【0077】

構造Ｕにより表される本発明の化合物は、スキーム４に従って製造された。ＬＤＡまたはＢｕＬｉなどの強塩基を用いたメチルアリールアセテートＲの脱プロトン化とその後のブロモアセトニトリルとの反応により化合物Ｓを得、これを水素の存在下でラネー−ＮｉまたはＰｄ／Ｃを用いて水素化し、ピロリジノン化合物Ｔを得た。報告されている文献(Tetrahedron Letters, 50, 7293-7296; 2009)に従ってＬ１を用い、ＴのＮ−アリール化を行い、Ｎ−アリールピロリジノンＥを得、次にこれをボロン酸エステルＦに変換した。臭化ビシクロヘテロアリールＧ１を用いたＦのＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングにより、構造Ｕにより表される本発明の化合物を得た。

【0078】

スキーム４

【化13】

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【0079】

ピロリジノンの３位で置換された本発明の化合物は、スキーム５に従って製造された。ラクトンＶを周囲温度から高温でＰＢｒ_３、Ｂｒ_２、次いで、塩化チオニルと反応させた後、トリエチルアミンなどの塩基および置換アニリンＶ１を加えて化合物Ｗを得、これをさらにＮａＨなどの塩基で処理し、３−ブロモピロリジノンＸを得た。本発明のいくつかの場合において、反応はｉｎ ｓｉｔｕで行われ、ＮａＨの代わりにリン酸カリウムおよび水酸化ナトリウムを用い、Ｗを単離せずに、化合物Ｘを得た。水素化ナトリウムなどの塩基を用いた複素環による３−ブロモピロリジノンＸの求核置換により３−置換ピロリジノンＹを得、次にこれをボロン酸エステルＹ１に変換した。臭化ビシクロヘテロアリールＧを用いたＹ１のＳｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａカップリングにより、構造Ｚにより表される本発明の化合物を得た。

【0080】

スキーム５

【化14】

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【0081】

使用方法
式Ｘの化合物およびその薬学上許容可能な塩は、ＰＥＲＫの阻害剤である。これらの化合物は、基礎にある病理が（限定されるものではないが）ＵＰＲ経路の活性化に帰することができる病態、例えば、神経変性疾患、癌、心血管疾患および代謝疾患の処置に潜在的に有用である。よって、別の態様において、本発明は、このような病態を処置する方法を対象とする。

【0082】

好適には、本発明は、炎症性乳癌、腺管癌、および小葉癌を含む乳癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0083】

好適には、本発明は、結腸癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0084】

好適には、本発明は、インスリノーマ、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマを含む膵臓癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0085】

好適には、本発明は、転移性黒色腫を含む黒色腫を含む皮膚癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0086】

好適には、本発明は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む肺癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0087】

好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、腺癌、管腺癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌からなる群から選択される癌を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0088】

好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳動物において前癌症候群を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関し、前癌症候群は、子宮頸上皮内新生物、意義不明単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、子宮頸病変、皮膚母斑（前黒色腫）、前立腺上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、結腸ポリープおよび重度肝炎または硬変から選択される。

【0089】

好適には、本発明は、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、パーキンソン病、ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、および関連のプリオン疾患、筋萎縮性側索硬化症、ならびに糖尿病、心筋梗塞、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、眼疾患、および不整脈を含むＵＰＲ活性化に関連する他の疾患を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

【0090】

本発明の化合物は、眼疾患の処置に関わる血管新生を阻害する。Nature Reviews Drug Discovery 4, 711-712 (September 2005)。好適には、本発明は、眼疾患／血管新生を処置するまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。本発明による方法の実施形態では、血管漏出を含む眼疾患の障害は、任意の閉塞性または炎症性網膜血管疾患に関する浮腫または新血管新生、例えば、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、翼状片、緑内障濾過胞、結膜乳頭腫；脈絡膜新血管新生、例えば、血管新生型加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、近視、前部ブドウ膜炎、外傷、または特発性；黄斑浮腫、例えば、術後黄斑浮腫、ブドウ膜炎続発性黄斑浮腫（網膜および／または脈絡膜炎症を含む）、糖尿病続発性黄斑浮腫、および網膜血管閉塞症（すなわち、網膜静脈分枝閉塞症および網膜中心静脈閉塞症）続発性黄斑浮腫；糖尿病による網膜新血管新生、例えば、網膜静脈閉塞、ブドウ膜炎、頚動脈疾患からの眼虚血症候群、眼動脈または網膜動脈閉塞、鎌形赤血球網膜症、その他の虚血性または閉塞性血管新生網膜症、未熟児網膜症、またはイールズ病；およびフォン・ヒッペル・リンドウ症候群などの遺伝的障害であり得る。

【0091】

いくつかの実施形態では、血管新生型加齢黄斑変性はウェット型加齢黄斑変性である。他の実施形態では、血管新生型加齢黄斑変性はドライ型加齢黄斑変性であり、患者は、ウェット型加齢黄斑変性を発症する高いリスクがあることを特徴とする。

【0092】

本発明の処置方法は、有効量の式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる。

【0093】

本発明はまた、医学的療法、特に癌療法において使用するための式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩を提供する。よって、さらなる態様において、本発明は、癌などのＵＰＲの活性化を特徴とする障害の処置のための薬剤の製造における式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を対象とする。

【0094】

用語「処置する」およびその派生語は、本明細書で使用する場合、予防的療法および治療的療法を意味する。予防的療法は、例えば、対象が癌の強い家族歴を有するか、もしくはそうでなければ癌を発症する高いリスクがあると考えられる場合、または対象が発癌物質に曝されていた場合に適切である。

【0095】

本明細書で使用する場合、用語「有効な量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床家により求められる組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、用語「治療上有効な量」およびその派生語は、そのような量を受容しなかった対応する対象に比べて、疾患、障害、もしくは副作用の向上した処置、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらすいずれの量も意味する。この用語はまた、その範囲内に、通常の生理機能を高めるために有効な量も含む。

【0096】

本明細書で使用する場合、「患者」または「対象」は、ヒトまたはその他の動物を意味する。好適には、患者または対象はヒトである。

【0097】

式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩は、全身投与を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与としては、経口投与および非経口投与が含まれ、非経口投与は、腸内以外の経皮的、または吸入による投与経路を意味し、一般に注射または点滴による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または点滴が含まれる。

【0098】

式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩は、１回または複数回の用量が所与の期間、様々な時間間隔で投与される投与計画に従って投与され得る。例えば、用量は、１日に１回、２回、３回、または４回投与され得る。用量は所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。本発明の化合物に好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期など、その化合物の薬物動態特性によって決まり、当業者より決定可能である。加えて、本発明の化合物に関するこのような投与計画が投じられる期間を含む好適な投与計画は、処置される病態、処置される病態の重篤度、処置される患者の齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果などの、当業者の知識および専門技術の範囲内の因子によって決まる。さらに、このような熟練者には、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調節を必要とする場合があることが理解されるであろう。

【0099】

加えて、式Ｘの化合物またはその薬学上許容可能な塩は、プロドラッグとして投与されてもよい。本明細書で使用する場合、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与した際にｉｎ ｖｉｖｏにおいて最終的に本発明の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。本発明の化合物のプロドラッグとしての投与は、当業者が以下の１以上を行うことを可能とする：（ａ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用発現を改善すること；（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の作用期間を改善すること；（Ｃ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の輸送または分布を改善すること；（ｄ）ｉｎ ｖｉｖｏにおいて本化合物の溶解度を改善すること；および（ｅ）本発明を用いた場合に遭遇する副作用またはその他の問題を克服または克服すること。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合には、例えば、−ＣＯＯＨの場合には、メチル、エチルなど、そして−ＯＨの場合には、酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および溶解度または加水分解特性を改変するためには当技術分野で公知のエステルなどの薬学上許容可能なエステルが使用可能である。

【0100】

式Ｘの化合物およびその薬学上許容可能な塩は、癌または前癌症候群の処置において有用であることが知られている少なくとも１つの他の有効薬剤と併用投与してもよい。

【0101】

用語「併用投与」は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載のＰＥＲＫ阻害化合物および化学療法および放射線処置を含む癌の処置の有用であることが知られるさらなる１または複数の有効薬剤の同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。さらなる１または複数の有効薬剤という用語は、本明細書で使用する場合、癌の処置を必要とする患者に投与された際に有利な特性を示すことが知られるまたは有利な特性を示すいずれの化合物または治療薬も含む。好ましくは、投与が同時ではない場合、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、それらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、１つの化合物が注射により投与され、別の化合物が経口投与されてもよい。

【0102】

一般に、処置される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明の癌処置において併用投与可能である。このような薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編), 第6版 (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、関与する薬剤と癌の特定の特徴に基づいてどの薬剤組合せが有用であるかを識別することがでるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金錯体；アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、オキシアザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、およびトリアゼン；抗生剤、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗物質、例えば、プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトテシン；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤が含まれる。

【0103】

本発明のＰＥＲＫ阻害化合物と組み合わせて使用するためのまたは併用投与される１または複数のさらなる有効成分（抗新生物薬）の例は化学療法薬である。

【0104】

好適には、本発明の薬学上有効な化合物は、ＶＥＧＦＲ阻害剤、好適には、国際出願日２００１年１２月１９日、国際公開番号ＷＯ０２／０５９１１０および国際公開日２００２年８月１日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７（その全開示は引用することにより本明細書の一部とされる）に開示および特許請求され、実施例６９の化合物である５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド、またはその薬学上許容可能な塩、好適には、一塩酸塩と併用される。５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７に記載の通りに製造することができる。

【0105】

好適には、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは、一塩酸塩の形態である。この塩形態は、当業者には国際出願日２００１年１２月１９日の国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７の記載から製造することができる。

【0106】

５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドは一塩酸塩として市販され、一般名パゾパニブおよび商標ボトリエント（商標）で知られている。

【0107】

パゾパニブは、癌および眼疾患／血管新生の処置に関連付けられている。好適には、本発明は、癌および眼疾患／血管新生、好適には、加齢黄斑変性の処置に関し、その方法は、式（Ｉ）の化合物の単独投与またはパゾパニブと組み合わせた投与を含んでなる。

【0108】

一実施形態では、特許請求される発明の癌処置法は、式（Ｘ）の化合物および／またはその薬学上許容可能な塩と抗微小管剤、白金錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療薬、アポトーシス促進薬、細胞周期シグナル伝達阻害剤；プロテアソーム阻害剤；および癌代謝阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１つの抗新生物薬の併用投与を含む。

【0109】

組成物
本発明の範囲内の薬学上有効な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてＰＥＲＫ阻害剤として有用である。

【0110】

よって、本発明は、有効量の式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩を投与することを含んでなる、ＰＥＲＫ阻害を必要とする癌、神経変性およびその他の病態を処置する方法を提供する。式（Ｘ）の化合物はまた、実証されたそれらのＰＥＲＫ阻害剤として作用する能力のために、上記に示された病状を処置する方法も提供する。この薬物はそれを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内、および非経口を含むいずれの従来の投与経路により投与してもよい。好適には、ＰＥＲＫ阻害剤は、くも膜下腔内または脳室内経路により脳に直接送達してもよく、またはＰＥＲＫ阻害薬を持続的に放出するデバイスまたはポンプを適当な解剖学的位置に埋め込んでもよい。

【0111】

本発明の薬学上有効な化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用製剤などの好都合な投与形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が使用される。固体担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどのいずれの放出延長材料を単独でまたはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は多様であるが、好ましくは、約２５ｍｇ〜約１ｇ／投与単位である。液体担体が使用される場合、製剤はシロップ、エリキシル剤、エマルション、ゼラチン軟カプセル剤、アンプルなどの無菌注射液、または水性もしくは非水性懸濁液の形態である。

【0112】

医薬組成物は、錠剤形態の場合には、必要であれば混合、造粒、および圧縮すること、または所望の経口または非経口製品を得るためには、要すれば、成分を混合、充填および溶解することを含む薬化学者の従来技術に従って作製される。

【0113】

上記のような医薬用量単位における本発明の薬学上有効な化合物の用量は、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の有効化合物から選択される有効で無毒な量である。ＰＥＲＫ阻害剤を必要とするヒト患者を処置する場合、選択される用量は、好ましくは１日１〜６回、経口または非経口的投与される。非経口投与の好ましい形態としては、局所、直腸、経皮注入および持続的点滴が含まれる。ヒト投与のための経口用量単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの有効化合物を含有する。より低用量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者にとって安全で好都合である場合には、高用量での非経口投与も使用可能である。

【0114】

投与される最適用量は当業者により容易に決定可能であり、使用する特定のＰＥＲＫ阻害剤、調製の強度、投与様式、および病態の進行によって異なる。処置される特定の患者によって異なるさらなる因子は、患者の齢、体重、食餌、および投与時間を含む、用量調節の必要を生じるであろう。

【0115】

ヒトを含む哺乳動物においてＰＥＲＫ阻害活性を誘導する本発明の方法は、そのような活性を必要とする対象に、有効ＰＥＲＫ阻害量の薬学上活性な本発明の化合物を投与することを含んでなる。

【0116】

本発明はまた、ＰＥＲＫ阻害剤として使用するための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

【0117】

本発明はまた、療法において使用するための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

【0118】

本発明はまた、神経変性疾患の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

【0119】

本発明はまた、癌の処置において使用するための薬剤の製造における式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩の使用を提供する。

【0120】

本発明はまた、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、ＰＥＲＫ阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。

【0121】

本発明はまた、式（Ｘ）の化合物またはその薬学上許容可能な塩と薬学上許容可能な担体とを含んでなる、癌の処置において使用するための医薬組成物を提供する。

【0122】

加えて、本発明の薬学上有効な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物またはＰＥＲＫ阻害剤と組み合わせて使用した場合に有用性を有することが知られている化合物などのさらなる有効成分と併用投与することができる。

【0123】

さらに詳しく述べなくとも、当業者ならば、以上の記述を用いて本発明を最大限に利用できると考えられる。従って、以下の例は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するものではないと解釈されるべきである。

【実施例】

【0124】

以下、実施例により本明細書を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく種々の変更および改変をなし得ることを認識するであろう。

【0125】

実施例１
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化15】

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【0126】

窒素下、ドライアイス／アセトン浴（内部温度−６０℃）中で冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中、フェニル酢酸（３．０ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液（１９．４ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ、２．２当量）を１０分かけて滴下した。まず、１０ｍＬを−５０〜−６０℃で加えた。最初の透明な溶液は白色の乳濁混合物となった。次に、９．４ｍＬを約−６０℃で加えたところ、この混合物はやや帯黄色となり、なお乳濁していた。ｎＢｕＬｉの添加が完了した後、冷却浴を外した。この混合物を徐々に温めた。２０分後、内部温度は−１０℃となり、混合物は透明でやや黄色がかった溶液となった。さらに３０分後、温度は５℃となり、混合物は乳濁状態に戻った。臭化アリル（６ｍＬ、６９．３ｍｍｏｌ、３．２当量）を一度に加えた。温度は２２℃に上がり、混合物は再び透明な溶液となった。さらに３０分後、混合物は乳濁状態となった。１６時間後、この乳濁混合物を２０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈し、エチルエーテル（２００ｍＬおよび１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−フェニル−４−ペンテン酸(2-pheyl-4-pentenoic acid)を淡黄色がかった油状物として得た（３．８０ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 177 [M+H]⁺, 131 [M-46]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.50 - 2.61 (m, 1 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 5.04 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.07 - 5.16 (m, 1 H), 5.75 (m, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 5 H)。

【0127】

【化16】

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【0128】

実施１
室温にて、３ｍｌのＤＣＭ中、２−フェニル−４−ペンテン酸（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（５１３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（１．１９ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２０分撹拌した。この懸濁液を濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄した。ＬＣＭＳは、目的生成物が濾液画分にあることを示した。

【0129】

実施２
室温にて、３０ｍｌのＤＣＭ中、２−フェニル−４−ペンテン酸（３．６２ｇ、２０．５４ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（３．５３ｇ、２．０．５４ｍｍｏｌ、１．当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９５ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（８．５９ｇ、２２．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液（触れるとやや温かかった）を室温で２０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、ケークをＤＣＭで洗浄した。このＤＣＭ濾液（上記の実施１からのＤＣＭ濾液と合わせて合計１５０ｍＬ）を１Ｎ ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。固体残渣を懸濁液としてＤＣＭ中で摩砕した後、濾過した。ケークをＤＣＭ（４ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−４−ペンテンアミド（２．２６ｇ）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 330.1, 332.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.55 - 2.67 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.53 - 3.62 (m, 1 H), 5.03 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 1 H), 5.06 - 5.16 (m, 1 H), 5.77 (m, 1 H), 7.06 (br.s, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 9 H)。

【0130】

濾液をドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた。精製は、８０ｇシリカゲルカートリッジにて、ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃからヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃへの勾配溶出を用いて試みた。しかしながら、沈澱のため、生成物が溶出している際に装置の配管が詰まった。従って、目的生成物は一部が回収されたに過ぎなかった。純粋な生成物を含む回収画分を合わせ、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに取り、その後、ヘキサンで希釈して懸濁液を得、これを濾過した。ケークをヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−４−ペンテンアミド（１．５５ｇ）を白色固体として得た。

【0131】

【化17】

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【0132】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−フェニル−４−ペンテンアミド（１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（３．８０ｍＬ、０．３０３ｍｍｏｌ）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粘着性の粘稠な油状泡沫物を得た。ＬＣＭＳ分析は、目的生成物およびジオール中間体の存在を示した。この材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２９５ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗生成物１−（４−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピロリジノン（９３０ｍｇ）を立体異性体混合物としての白色泡沫として得た。この材料をそのまま次の工程で使用した。

【0133】

【化18】

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【0134】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニル−２−ピロリジノン（９３０ｍｇ）に、トリエチルシラン（１．７８９ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）、次いで、ＴＦＡ（４．３１ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗目的生成物を黄色固体として得た。この材料を温ＥｔＯＡｃ（約６ｍＬ）に溶かし、ヘキサン（約１２ｍＬ）で処理した。フラスコの底にガラス質の材料が見られた。スパチュラを用いてフラスコの底をこすると、固体が形成し始めた。この混合物に音波処理を施し、白色沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、目的生成物（３７５ｍｇ）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 316.0, 319.0 [M+H]⁺。

【0135】

【化19】

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【0136】

１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−ピロリジノン（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９３ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加え、この混合物をＮ_２で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１２．９１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７１．８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１２．９１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、この容器を密閉し、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぐと、沈澱が形成した。この混合物を濾過し、固体を２０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物に取り、４０ｇ ＳｉＯ_２カラムに注入し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃへ）により精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して黄色固体を得た。この材料を２ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、ＨＰＬＣ（勾配（０．１％ＴＦＡ）：１５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから４０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏへ）により精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して大部分のＣＨ_３ＣＮを除去した。残った水溶液を凍結乾燥させ、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（１７ｍｇ）のＴＦＡ塩を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 384.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.14 - 2.30 (m, 1 H), 2.57 - 2.73 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.93 - 4.07 (m, 3H), 7.23 - 7.44 (m, 5 H), 7.51 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.43 (s,1 H)。

【0137】

実施例２
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化20】

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【0138】

方法１（塩基としてＬＨＭＤＳ）
窒素下、ドライアイスアセトン浴中で冷却したトルエン中１ＭのＬｉＨＭＤＳ（０．１５６ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に、１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−ピロリジノン（３８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、ヨードメタン（９．０２μＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温までゆっくり温めた。２時間後、ＬＣＭＳは生成物のみを示し、この反応を水で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡｐカラムにロードし、３０分でヘキサン中０から４０％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製し、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３−フェニル−２−ピロリジノン（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を透明油状物として得た。

【0139】

方法２（塩基としてＬＤＡ）
窒素下、−７８℃に冷却した２ｍＬのＴＨＦ中、ジイソプロピルアミン（０．０２２ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）に、ヘキサン中０．５ＭのｎＢｕＬｉ（０．３０４ｍＬ、０．１５２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この溶液を１５分間撹拌した後、２ｍｌのＴＨＦ中、１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−ピロリジノン（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液に滴下した。この塩基溶液は透明から淡黄色がかった色になった。１５分後、ヨードメタン（０．０１２ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液を室温まで温め、１時間後、反応をＬＣＭＳにより確認したところ、生成物のみが見られた。この反応物を水で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、でＭｇＳＯ_４乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を１０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰカラムにロードし、３０分でヘキサン中０から４５％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製し、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３−フェニル−２−ピロリジノン（３５ｍｇ）を透明油状物として単離した。LCMS (ES) m/z = 330.2, 332.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.66 (s, 3 H), 2.31 (dt, J=8.09, 12.88 Hz, 1 H), 2.63 (ddd, J=3.79, 6.82, 12.88 Hz, 1 H), 3.68 - 3.81 (m, 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.41 - 7.46 (m, 2 H), 7.53 (m, 2 H), 7.60 - 7.65 (m, 2 H)。

【0140】

【化21】

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【0141】

５ｍＬの密閉可能なバイアルにて、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−３−フェニル−２−ピロリジノン（５６ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）にビス（ピナコラト）二ホウ素（５１．７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３９．２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、次いで、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。次に、この混合物に５分間Ｎ_２を通し、その後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１３．８５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に蓋をし、８５℃で一晩加熱した。次に、この反応物に５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４２．４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１３．８５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（１ｍＬ）を加えた。その後、反応物に蓋をし、１００℃で一晩加熱した。この反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、飽和ＮａＣｌで洗浄し、濾過した。この混合物を濃縮した後、３ｍＬのＤＭＳＯに溶かし、その後、ＨＰＬＣ：（ＨＰＬＣ条件：Ｓｕｎｆｉｒｅ ５ｕ Ｃ１８（２）１００ＡとともにＴｒｉｌｕｔｉｏｎソフトウエアを用いるオープンアクセスＧｉｌｓｏｎ。５０×３０．００ｍｍ ５ミクロン。７．３分実施（４７ｍＬ／分、１５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡから４０％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡへ）、２５４ｎｍでのＵＶ検出）で精製した。生成物画分を合わせ、容量を減じて大部分のＡＣＮを除去した。残った水溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で処理した後、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次に、残渣をアセトニトリル水溶液に溶かし、凍結乾燥させ、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン（６ｍｇ）を得た。LCMS (ES) m/z = 398.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.55 (s, 3 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.92 (td, J=4.04, 8.97 Hz, 1 H), 6.06 (br s., 2 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.37 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 7.47 (dd, J=8.21, 10.99 Hz, 4 H), 7.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1H)。

【0142】

実施例３
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化22】

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【0143】

窒素下、ドライアイス／アセトン浴（内部温度−６０℃）中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸（４．７７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液（２４．４ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を、混合物の温度が−５０〜−６０℃の間に留まるように、１０分かけて少量ずつ加えた。ｎＢｕＬｉの添加が完了した後、冷却浴を外した。褐色がかっているが透明の混合物を徐々に温めた。１５分後、温度は−１０℃となった。臭化アリル（７．６７ｍＬ、８９ｍｍｏｌ、３．２当量）を一度に加えた。内部温度は１０℃に上昇し、混合物は淡黄色であるが透明の溶液となった。周囲温度で１時間後、混合物を４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで希釈し、エチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ペンテン酸を淡黄色の液体として得た（５．８０ｇ）。LCMS. LC-MS (ES) m/z = 213 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 - 2.50 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 3.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 1 H), 4.90 - 5.06 (m, 2 H), 5.64 - 5.74 (m, 1 H),7.09 - 7.31 (m, 3 H), 12.69 (brs., 1 H)。

【0144】

【化23】

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【0145】

氷浴中で冷却した４０ｍＬのＤＣＭ中、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ペンテン酸（５．８０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（４．７０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２５ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）、次いで、ＨＡＴＵ（１１．４３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却しながら撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳは、変換の完了を示した。この混合物を濾過した。濾液をＤＣＭ（最大１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を二層混合物としてのＤＣＭおよびヘキサンに取った。上の溶媒層をデカントした。下層をＭＴＢＥ中で摩砕して懸濁液を得、これを濾過した。ＬＣＭＳによればこの固体は生成物ではなく、廃棄した。ＬＣＭＳにより目的生成物を含有していた濾液を真空濃縮した後、１０ｍＬのＤＣＭに溶かし、冷蔵庫で１８時間保存した。いくらかの結晶が生じ、これを濾取し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ブテンアミド（１．８１ｇ）を白色塊状物として得た。ＬＣＭＳは、このサンプルが純粋であることを示した。ＮＭＲは、芳香族不純物が存在することを示した（ＨＡＴＵ起源）。この材料は次の工程で使用できた。濾液を真空濃縮し、ＤＣＭに再溶解させ、２本のドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた。精製は、ＲＳ−９０ｇシリカゲルカートリッジにて、ＣＨＣｌ_３中１％のＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ_３中３０％のＥｔＯＡｃへの勾配溶出を用いて行った。目的生成物は溶媒前線付近に溶出した。回収した画分を合わせ、真空濃縮した。固体残渣をＤＣＭおよびヘキサン中で摩砕し、懸濁液を得た。濾過し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ブテンアミド（４．０４ｇ）を白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 368 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.45 - 2.56 (m, 1 H), 2.70 - 2.83 (m, 1 H), 4.05 - 4.14 (m, 1 H), 5.01 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1 H), 5.09 (dd, J=17.1, 1.9 Hz, 1 H), 5.69 - 5.79 (m, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 1 H),7.34 (ddd, J=9.4, 5.9, 3.2 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 10.37 (s, 1 H)。

【0146】

【化24】

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【0147】

室温にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ブテンアミド（５．３ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物（２６７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。この冷却混合物にＮａＩＯ_４（８．０５ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２．６当量）を５分かけて少量ずつ加えた。添加中に混合物が粘稠となったので、撹拌を助けるためにＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を追加した。ＮａＩＯ_４の添加が完了したところで氷浴を外した。褐色がかった懸濁液／ペーストを周囲温度で撹拌した。しかしながら、１５分後、この混合物は再び温かくなった。混合物を氷浴中でさらに１５分間再冷却した後、取り出した。この混合物（この時には総て白色）を６時間撹拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示したので、混合物を氷浴中で冷却した後、４０ｍＬの１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。ケークを水（２５０ｍＬ）および少量のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ガラス様の泡沫残渣を真空下で１時間ポンピングし、５．６８ｇの泡沫を得た。ＬＣＭＳはＵＶにより、それが２８：４４比のヒドロキシピロリジノンジアステレオマー混合物であることを示した。この泡沫を２０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＴＦＡに取った後、トリエチルシラン（９．２２ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ、４当量）で処理した。この混合物（淡黄色透明溶液）を室温で２時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３に溶かし、４×９０ｇドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた（等量ずつ）。流速５０ｍＬ／分にて、ヘキサン中１％Ａからヘキサン中６０％Ａ（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）で溶出する精製。目的生成物は４１〜４８％Ａから溶出した。合わせた、純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮し、真空下で乾燥させ、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ピロリジノン（３．１８ｇ）をベージュ色の固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 354 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.12 - 2.27 (m, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 1H), 3.83 - 4.01 (m, 2 H), 4.19 (dd, J = 10.7, 9.2 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 1 H),7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H)。

【0148】

【化25】

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【0149】

２０ｍＬの１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ピロリジノン（１．６２ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．４０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（１．１３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３７６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を脱気し、再び窒素でフラッシュし（４回繰り返す）、油浴中、１００℃で加熱した。１８時間後、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物をセライトで濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）の間に取った後、セライトで再び濾過した。濾液を相に分けた。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた。精製は、ＳＦ２５−４０ｇシリカゲルカートリッジにて、ヘキサン中１０％Ａから１００％Ａへの勾配溶出（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は４４〜６０％Ａから溶出した。回収した、純粋な生成物を含む画分を合わせ、真空濃縮し、３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（１．４３ｇ）を淡黄褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 400 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.30 (s, 12 H), 2.21 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 2.47 - 2.62 (m, 1 H), 3.85 - 4.04 (m, 2 H), 4.21 (t, J=10.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.24 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 4 H)。

【0150】

【化26】

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【0151】

２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１０ｍＬのジオキサンおよび３．３ｍＬの水中、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１当量）、３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．７２ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（０．８３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に１０分間アルゴンを通した後、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。この混合物に蓋をし、１００℃で加熱した。１８時間後、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物を室温まで冷却したところ二層となった。上の有機層をピペットで吸い取り、濾紙で濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を懸濁液として水（４０ｍＬ）に取り、これを濾過した。ケークを水で洗浄し、家庭用掃除機下、室温で１８時間乾燥させた後、エーテルで洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。この固体をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ ３０ｍＬに溶かした後、濾過した。濾液をドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた。精製は、ＳＦ４０−１１５ｇシリカゲルカートリッジにて、ＣＨＣｌ３中１％Ａから６０％Ａへの勾配溶出（Ａは３２００／８００／８０ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は２５〜３０％Ａから溶出した。合わせた、純粋な生成物を含む画分を真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３中１０％のＭｅＯＨに再溶解させた後、濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を２ｍＬのＣＨＣｌ_３および８ｍＬのＭＴＢＥに取った。しかしながら、得られたペーストは濾過できなかった。この混合物をＣＨＣｌ_３中１０％のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に再溶解させ、元の容量の約１／４（１０ｍＬ）まで真空濃縮した。この懸濁液にＭＴＢＥ（１５ｍＬ）を加えた。この混合物を約半量まで真空濃縮した。この懸濁液にさらに１５ｍＬのＭＴＢＥを追加した後、濾過した。ケークをＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）およびヘキサン（２×４ｍＬ）で洗浄した後、６５℃にて１８時間、真空下で乾燥させ、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 420 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.15 - 2.29 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 4.21 (t, J=10.0 Hz, 1 H), 5.95 - 6.20 (br s, 1.4 H), 7.15 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 3 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H)。

【0152】

実施例４
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン

【化27】

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窒素下、ドライアイス／アセトン浴（内部温度−６０℃）中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（５．０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、混合物の温度が−５０〜−６０℃前後に留まるように、１０分かけて２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液（２１．６ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を少量ずつ加えた。ｎＢｕＬｉの添加が完了した後、冷却浴を外した。褐色がかっているが透明の混合物を徐々に温めた。２０分後、温度は−１０℃となった。臭化アリル（６．７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、３．２当量）を一度に加えた。内部温度は１０℃に上昇し、混合物は淡黄色であるが透明の溶液となった。３０分後、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物を３５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと混合し、エチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテン酸を淡黄色がかった液体として得た（５．８０ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 245 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.41 - 2.49 (m, 1 H), 2.65 - 2.83 (m, 1H), 3.82 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.91 - 5.11 (m, 1 H), 5.65 - 5.75 (m, 1 H), 7.51 -7.72 (m, 4 H), 12.61 (br s, 1 H)。

【0153】

【化28】

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【0154】

氷浴中で冷却した３０ｍｌのＤＣＭ中、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテン酸（５．８０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（４．０９ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ、１．当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（９．９３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液（帯黄色混合物、少量の固体を含むほとんど透明な溶液）を氷浴中で冷却しながら撹拌した。１時間後、この冷懸濁液を濾過した。ＬＣＭＳにより目的生成物を含有していなかった固体を廃棄した。ＤＣＭ濾液を２×３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびヘキサン（３０ｍＬ）で摩砕して懸濁液を得、これを濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３に溶かし、２本のドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた（等量ずつ）。精製は、ＳＦ４０−８０ｇシリカゲルカートリッジにて、ＣＨＣｌ_３中１％のＥｔＯＡｃからＣＨＣｌ_３中３０％のＥｔＯＡｃへの勾配溶出を用いて行った。生成物は溶媒前線（１％ＥｔＯＡｃ）付近に溶出した。純粋な生成物画分を合わせ、真空濃縮し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（５．５４ｇ）を淡黄色がかった粘稠な油状物／ゲルとして得、長期乾燥時に音波処理を施し、ベージュ色の固体を得た。LC-MS (ES) m/z = 398, 400 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.45 - 2.54 (m, 1 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 3.90 (dd, J=8.6, 6.6 Hz, 1 H), 5.00 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1 H), 5.09 (dd,J=17.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.52 - 7.56(m, 2 H), 7.57 - 7.67 (m, 2 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H), 10.35 (s, 1 H)。凝固した生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびヘキサン（１５ｍＬ）に取って懸濁液を得、これを濾
過した。固体を回収し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（３．１６ｇ、回収率５７％）を白色固体として得た。第二産物を得た（１．４１ｇ、回収率２５％）を白色固体として得た。

【0155】

【化29】

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【0156】

室温にて、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（４．５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物（２０８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。この冷却混合物にＮａＩＯ_４（６．２８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、２．６当量）を５分かけて少量ずつ加えた。この混合物を氷浴中で撹拌したところ、徐々に粘度が増し、白色ペースト／懸濁液となった。この混合物を４時間撹拌した後、冷蔵庫内で１５時間熟成させ、その後、１時間、室温まで温めた。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物に４０ｍＬの１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。ケークを水（２５０ｍＬ）および少量のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ガラス様の泡沫残渣を真空下で１時間ポンピングし、粗ヒドロキシピロリジノン中間生成物（５．０９ｇ）を泡沫として得た。ＬＣＭＳはＵＶにより、それが２３：５２比のジアステレオマー混合物であることを示した。この材料を２０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＴＦＡ（１１．５当量）に取った後、トリエチルシラン（７．２０ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物（濃い褐色）を２時間撹拌した（ＬＣＭＳは変換の完了を示した）。この混合物を真空濃縮し、−２０℃の冷凍庫で３日間保存した。残渣をＣＨＣｌ_３に溶かし、４本のドライロードカートリッジに吸着させた（等量ずつ）。精製は、ＲＳ−９０ｇシリカゲルカートリッジ（４回繰り返す）にて、流速５０ｍＬ／分を用い、ヘキサン中１％Ａからヘキサン中６０％Ａの勾配溶出（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は４１〜４８％Ａから溶出した。合わせた、純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮し、真空下で乾燥させ、１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（２．７８ｇ）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z 384 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.20 - 2.34 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1H), 3.87 - 3.96 (m, 2 H), 4.15 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.75 (m, 8 H)。

【0157】

【化30】

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【0158】

２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモフェニル）−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．８４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．６７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（０．５４ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に１０分間アルゴンを通した後、蓋をし、１００℃で１８時間加熱したところ、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）とで分液した後、セライトで濾過した。濾液を相に分けた。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた。精製は、ＳＦ２５−４０ｇシリカゲルカートリッジにて、ヘキサン中１０％Ａから１００％Ａへの勾配溶出（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は５０〜７０％Ａから溶出した。回収した、純粋な生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．５９ｇ）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 432 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 12 H), 2.23 - 2.35 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 3.91 - 3.98 (m, 2 H), 4.17 (dd, J=10.6, 8.8 Hz, 1 H),7.58 - 7.79 (m, 8 H)。

【0159】

【化31】

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【0160】

２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１０ｍＬのジオキサンおよび３．３ｍＬの水中、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．５９ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（６３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（０．６３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の混合物に１０分間アルゴンを通した後、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に蓋をし、メタルマトリックスブロックにて１００℃で加熱した。１８時間後、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物を濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に取って懸濁液を得、これを濾過した。固体ケークを水およびエーテルで洗浄した。ケークを家庭用掃除機下で乾燥させ、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶かした。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶かし、ドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた。精製は、１１５ｇシリカゲルカートリッジにて、ＣＨＣｌ_３中１％Ａから６０％Ａへの勾配溶出（Ａは３２００／８００／８０ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は２５〜３０％Ａから溶出した。合わせた、純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３中１０％のＭｅＯＨに溶かし、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かし、これにＭＴＢＥ（１５ｍＬ）を加えた。固体がゆっくり形成し、懸濁液となった。この混合物を真空濃縮して半量まで減らした後、１５ｍＬのＭＴＢＥを追加した。この懸濁液を濾過した。ケークをＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）およびヘキサン（２×４ｍＬ）で洗浄し、真空下、６５℃で２０時間乾燥させ、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（４４９ｍｇ）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 452 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.22 - 2.35 (m, 1 H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.00 (dd, J=8.8, 5.3 Hz, 2 H), 4.17 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 5.97 - 6.18 (br s, 1.2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.60 - 7.70 (m, 3 H), 7.73 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H)。

【0161】

実施例５
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン

【化32】

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窒素下、ドライアイス／アセトン浴（内部温度−６０℃）中で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中、［２−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸（５．０ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２．５Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液（２１．６ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を、混合物の温度が−５０〜−６０℃前後に留まるように、１０分かけて少量ずつ加えた。ｎＢｕＬｉの添加が完了した後、冷却浴を外した。淡褐色がかっているが透明の混合物を徐々に温めた。２０分後、温度は−１０℃となった。臭化アリル（６．７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ、３．２当量）を一度に加えた。内部温度は１０℃に上昇し、混合物は淡黄色であるが透明の溶液となった。３０分後、混合物を３５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌと混合し、エチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテン酸を淡褐色がかった液体として得た（５．８０ｇ）。ＮＭＲ（微量のＴＨＦおよびエーテル）は、このロットが純粋であることを示した。LC-MS (ES) m/z = 225 [MH-18]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.41 - 2.50 (m, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 1H), 3.90 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.92 - 5.08 (m, 2 H), 5.62 - 5.72 (m, 1 H), 7.44 -7.54 (m, 1 H), 7.60 - 7.77 (m, 3 H), 12.67 (br s, 1 H)。

【0162】

【化33】

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【0163】

氷浴中で冷却した３０ｍＬのＤＣＭ中、２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテン酸（５．８０ｇ、２３．７５ｍｍｏｌ）および４−ブロモアニリン（３．２ｇ、１８．６０ｍｍｏｌ、０．７８当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．５６ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（９．９３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却しながら撹拌した。１時間後、この冷懸濁液を濾過した。濾液を２×３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機液をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＣＨＣｌ_３に溶かし、３本のドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた（等量ずつ）。精製は、ＲＳ−９０ｇシリカゲルカートリッジ（３回繰り返す）にて、ヘキサン中１％Ａからヘキサン中１００％Ａへの勾配溶出（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は４１〜４８％Ａに溶出した。合わせた、純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（３．４４ｇ）を淡黄色の粘稠なゲルとして得た。LC-MS (ES) m/z= 398, 400 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (dt, J=14.5, 7.3 Hz, 1 H), 2.82 (dt, J=14.1, 7.1 Hz, 1 H), 4.16 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 4.98 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 5.07 (dd, J=17.2, 2.0 Hz, 1 H), 5.62 - 5.72 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 3 H),7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.66 - 7.74 (m, 2 H), 7.90 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 10.27 (s ,1 H)。

【0164】

【化34】

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【0165】

室温にて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ペンテンアミド（３．４４ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、オスミウム酸カリウム二水和物（１５９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を氷浴中で冷却した。この冷却混合物にＮａＩＯ_４（４．８０ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ、２．６当量）を５分かけて少量ずつを加えた。この混合物を氷浴中で撹拌したところ、徐々に粘度を増し、白色ペースト／懸濁液となった。３０分後、氷浴を外した。この混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物に３２ｍＬの１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。１０分間撹拌した後、懸濁液を濾過した。ケークを水（２００ｍＬ）および少量のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ガラス様の泡沫残渣を真空下で１時間ポンピングし、中間体ヒドロキシピロリジノン（３．３７ｇ）を泡沫として得た。ＬＣＭＳはＵＶにより、それが２５：４８比のジアステレオマー対の混合物であることを示した。この材料を１５ｍＬのＤＣＭおよび７．６５ｍＬのＴＦＡ（１１．５当量）に取った後、トリエチルシラン（５．５ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。この混合物（淡褐色）を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＣＨＣｌ_３に溶かし、２本のドライロードシリカゲルカートリッジに吸着させた（等量ずつ）。精製は、ＲＳ−９０ｇシリカゲルカートリッジ（２回繰り返す）にて、流速５０ｍＬ／分を用い、ヘキサン中１％Ａからヘキサン中６０％Ａへの勾配溶出（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は３２〜４８％Ａから溶出した。合わせた、純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮し、真空下で乾燥させ、１−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（２．１６ｇ）を白色固体として得た。ＮＭＲおよびＬＣＭＳは両方とも、このロットが約９０％の順であることを示した。このサンプルを次の工程に送った。LC-MS (ES) m/z 384, 386 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.04 - 2.19 (m, 1 H), 2.55 - 2.65 (m, 1H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 4.00 (td, J=9.3, 7.2 Hz, 1 H), 4.25 (t, J=9.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.58 - 7.64 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 4 H)。

【0166】

【化35】

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【0167】

２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１０ｍＬの１，４−ジオキサン中、ラセミ１−（４−ブロモフェニル）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．８３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．６６ｇ，２．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（０．５３ｇ、５．４０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に１０分間アルゴンを通した後、蓋をし、メタルマトリックスブロックにて１００℃で加熱した。合計１８時間後、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）とブライン（３０ｍＬ）の間に取った後、セライトで濾過した。濾液を相に分けた。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、ドライロードカートリッジに吸着させた。精製は、ＳＦ２５−４０ｇシリカゲルカートリッジにて、ヘキサン中１０％Ａから１００％Ａへのの溶媒溶出（Ａは２／１ ＣＨＣｌ_３／ＥｔＯＡｃ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は４４〜６０％Ａから溶出した。回収した、純粋な生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（０．６９ｇ）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 432 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.30 (s, 12 H), 2.05 - 2.21 (m, 1 H),2.55 - 2.67 (m, 1 H), 3.93 (td, J=9.1, 2.0 Hz, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 4 1), 4.27 (t, J=9.7 Hz, 1 H), 7.45 - 7.56 (m, 2 H), 7.65 - 7.80 (m, 6 H)。

【0168】

【化36】

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【0169】

２０ｍＬのマイクロ波バイアルにて、１０ｍＬのジオキサンおよび３．３ｍＬの水中、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３６３ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ、１当量）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−ピロリジノン（６９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ，１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＫ_３ＰＯ_４（７３７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に１０分間アルゴンを通した後、トリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（４６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この混合物に蓋をし、メタルマトリックスブロックにて１００℃で加熱した。１．５時間後、ＬＣＭＳは変換の完了を示した。この混合物を真空濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）に取って懸濁液を得、これを濾過した。固体ケークを水で洗浄し、家庭用掃除機下で一晩乾燥させた。次に、ケークをエーテルで洗浄し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨに溶かし、ドライロードカートリッジに吸着させた。精製は、ＳＦ４０−１１５ｇシリカゲルカートリッジにて、ＣＨＣｌ_３中１％Ａから６０％Ａへの溶媒溶出（Ａは３２００／８００／８０ ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ混合物であった）を用いて行った。目的生成物は２２〜２７％Ａから溶出した。合わせた、純粋な生成物を含有する画分を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ ２０ｍＬに再溶解させた後、濾過した。濾液を半量まで真空濃縮した。この混合物をＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で希釈した。この混合物を真空濃縮して半量まで減じた後、１５ｍＬのＭＴＢＥを追加した。この懸濁液を濾過した。ケークをＭＴＢＥ（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下、６５℃で２０時間乾燥させ、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（３５５ｍｇ）をを灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 452 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 1H), 3.75 (s, 3 H), 3.92 - 4.13 (m, 2 H), 4.26 (t, J=9.5 Hz, 1 H), 5.95 - 6.23(br s, 1.4 H), 7.33 (s, 1 H), 7.46 - 7.59 (m, 4 H), 7.68 - 7.80 (m, 2 H), 7.84(d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.17 (s, 1 H)。

【0170】

実施例６
１−（４−（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化37】

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１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニル−２−ピロリジノン（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１２６ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１４０ｍｇ、１．４２３ｍｍｏｌ）の混合物に１，４−ジオキサン（６ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１９．３７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０８ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１９．３７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃で撹拌した。この混合物を水に注いだところ、沈澱が生じた。この混合物を濾過し、固体を２０％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２混合物に取り、９０ｇシリカゲルカラムに注入し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃから２０％ＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃへ）により精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して固体を得た。エーテルで摩砕し、目的生成物（１１０ｍｇ）を黄褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 385.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 2.16 - 2.30 (m, 1 H), 2.56 - 2.71 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.97 - 4.05 (m, 3 H), 7.23 - 7.46 (m, 5 H), 7.70 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=8.84 Hz, 2 H), 8.27 (s, 1 H)。

【0171】

実施例７
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化38】

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０℃にて、１０ｍＬのＤＣＭ中、２−フェニル−４−ペンテン酸(2-pheyl-4-pentenoic acid)（１．６５ｇ、９．３７５ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．８７ｇ、９．８４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８３ｍＬ、１０．３１２ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（３．９ｇ、１０．３１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：８０ｇシリカゲルカートリッジ、ＤＣＭ単独の溶出を使用。回収した、純粋な生成物を含む画分を濃縮し、ｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（２．２５ｇ、６９．０１％）白色固体を得た。LC-MS (ES) m/z = 348.0, 350.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 3.71 - 3.75 (m, 1 H), 4.97 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.36 - 7.38 ( m, 2 H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=11.6, 2 Hz, 1 H), 10.40 (s, 1 H)。

【0172】

【化39】

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【0173】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−フェニルペント−４−エンアミド（１ｇ、２．８７３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２．５％ｗｔ／ｖオスミウムテトロキシド溶液（２．９１ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２２ｇ、５．７４７ｍｍｏｌ、２当量）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。ＬＣＭＳ分析は、目的生成物とジオール中間体の存在を示した。この材料をＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２２ｇ、５．７４７ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２−オン（７３０ｍｇ、７２％）を立体異性体の混合物としての灰白色固体として得た。この材料をそのまま次の工程で使用した。LC-MS (ES) m/z = 350.0, 352.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 - 2.49 (m, 2 H), 4.17 (t, J =8.8 Hz, 1 H), 5.75 - 5.83 (m, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 7.24 - 7.39 (m, 5 H), 7.51 - 7.54 (m, 1 H), 7.72(t, J=.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H)。

【0174】

【化40】

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【0175】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−フェニルピロリジン−２−オン（７３０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．３２ｍＬ、８．ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、ＴＦＡ（３．１９ｍＬ、４１．７１４ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（６４０ｍｇ、９１％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 334.0, 336.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 3 H), 7.25 - 7.36 (m, 5 H), 7.48 - 7.51 (m, 1 H), 7.70 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85 ( dd, J=11.6, 2.8 Hz, 1 H)。

【0176】

【化41】

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【0177】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（１５０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１１４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（１３２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１８．３２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１０２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１８．３２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆ装置を用い、ＤＣＭ移動相中３％ＭｅＯＨ。灰白色固体として収量（３４．２４ｍｇ）。LCMS (ES) m/z = 402.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.18 - 2.31 (m, 1 H), 2.59 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.93 - 3.98 (m, 3 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.28 - 7.38 (m, 6 H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.60 (m, 1 H), 7.82 - 7.85 (d, J =12.8 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H)。HPLC: 純度99.23%。

【0178】

実施例８および９
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（鏡像異性体Ｉ実施例８および鏡像異性体ＩＩ実施例９）

【化42】

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【0179】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１．１４ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（１．３２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を加え、この反応混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８０ｇシリカゲルカラムおよび移動相としてＤＣＭ中２％のＭｅＯＨを用いて精製。最後に、化合物をエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて目的生成物を灰白色固体として得た。収量（５１０ｍｇ、２８．３３％）。LCMS (ES) m/z = 402.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 3H), 5.98 (br s, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 6 H), 7.42 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.58 - 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 - 7.85 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。２５４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．７９％の純度。キラルＨＰＬＣ：（４４．５０％＋５５．３４％）。

【0180】

分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍ）、移動相：０．１％ＤＥＡを含むＭｔＢｅメタノール（８０：２０）、流速：１．０ｍＬ／分。
鏡像異性体−Ｉ（保持時間−１７．３１分）、鏡像異性体−ＩＩ（保持時間−１８．８９分）

【0181】

【化43】

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【0182】

１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オンの異性体をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、純粋な未知の異性体Ｉおよび純粋な未知の異性体ＩＩを得た。

【0183】

キラル分離：
キラル分取ＨＰＬＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍ）
移動相：ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ０１％ＤＥＡ含有（８０：２０）
流速：１．０ｍＬ／分

【0184】

鏡像異性体−Ｉ（単一の未知の鏡像異性体−Ｉ）
収量（１６０ｍｇ、３１％）灰白色固体として。LCMS (ES) m/z = 402.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 3 H), 5.98 (br s, 2 H), 7.26 - 7.38 (m, 6 H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=10 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 8.14 (s,1 H)。２８６ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．７０％の純度。キラルＨＰＬＣ：９９．３１％（鏡像異性体−Ｉ）＋０．６９％（鏡像異性体−ＩＩ）。

【0185】

鏡像異性体−ＩＩ（単一の未知の鏡像異性体−ＩＩ）
収量（１１０ｍｇ、２１％）灰白色固体として。LCMS (ES) m/z = 402.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.18 - 2.25 (m, 1 H), 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 3H), 5.98 (br.s., 2H), 7.26 - 7.38 (m, 6 H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=12 Hz, 1 H), 8.14 (s,1 H)。２８６ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．９３％の純度。キラルＨＰＬＣ：１．８８％（鏡像異性体−Ｉ）＋９８．１２％（鏡像異性体−ＩＩ）。

【0186】

実施例１０および１１
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（鏡像異性体Ｉ実施例１０および鏡像異性体ＩＩ実施例１１）

【化44】

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【0187】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−フェニル酢酸メチル（１０ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃でＴＨＦ中２ＭのＬＤＡ溶液（３３ｍＬ、６６．６６ｍｍｏｌ、１当量）を滴下し、−７８℃で３０分間撹拌し、同じ温度で２−ブロモアセトニトリル（４．６４ｍＬ、６６．６６ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。この反応混合物を−７８℃で一晩撹拌して室温とした。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を用いて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８０ｇシリカゲルカラムをヘキサン移動相中１５％のＥｔＯＡｃとともに用いて精製し、メチル−３−シアノ−２−フェニルプロパノエートを無色の固体として得た、収量（４．５ｇ、少量の不純物を含む粗生成物）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₆) δ ppm 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.99 - 3.05 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.93 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.27 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 3 H)。

【0188】

【化45】

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【0189】

ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、メチル−３−シアノ−２−フェニルプロパノエート（４．５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ラネーＮｉ（４．５ｇ）およびＮＨ_４ＯＨ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物をパーシェーカー容器中、６０ｐｓｉ（室温）で２日間維持した。次に、この反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物を淡黄色固体として得た。収量（２．４６ｇ、６４％）。LC-MS (ES) m/z = 162.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.45 - 2.46 (m, 1 H), 3.23 - 3.28 (m, 2 H), 3.50 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.23 (m, 3 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.77 (br s, 1 H)。

【0190】

【化46】

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【0191】

ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中、３−フェニルピロリジン−２−オン（２．４６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）および１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（５．１８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、室温で、フッ化セシウム（５．８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、２．５当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＩ（０．１４５ｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）および最後にブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８０ｇシリカゲルカラムおよび移動相としてヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的生成物を灰白色固体として得た。収量（３．７５ｇ、７８％）。LC-MS (ES) m/z = 316.0, 318.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 3 H), 7.28 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 - 7.38 (m, 2 H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J 8.8 Hz, 2 H)。

【0192】

【化47】

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【0193】

１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（２．５ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（２．３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．７９ｇ、７．９１１ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．３２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、８０ｇシリカゲルカラムおよび移動相としてＤＣＭ中２．５％のＭｅＯＨを用いて精製した。逆相カラム２４ｇシリカ（Ｃ１８）を用い、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、移動相としてＡＣＮ中３０％の水（０．０１％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて再精製し［化合物負荷量０．５ｇ粗生成物］、目的生成物を灰白色固体として得た。収量（０．７７ｇ、２５％）。LCMS (ES) m/z = 384.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 2.55 - 2.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.93 - 3.97 (m, 3H), 6.03 (br s, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 6 H), 7.46 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.15 (s,1 H)。２８４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．９０％の純度。キラルＨＰＬＣ：４９．６９％（保持時間２５．１９分における鏡像異性体−Ｉ）＋５０．３１％（保持時間３０．４１分における鏡像異性体−ＩＩ）。

【0194】

分析条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍ）、移動相：ＭｔＢｅ：エタノール０．１％ＤＥＡ含有（８０：２０）、流速：１．０ｍＬ／分：（保持時間２５．１９分における鏡像異性体−Ｉ）および（保持時間３０．４１分における鏡像異性体−ＩＩ）。

【0195】

【化48】

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【0196】

１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オンの異性体をキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離し、純粋な未知の異性体Ｉおよび純粋な未知の異性体ＩＩを得た。

【0197】

キラル分離：
キラル分取ＨＰＬＣ
カラム：Ｃｈｉｒａｌ ｐａｋ ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｕｍ）
移動相：ＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ０１％ ＤＥＡ含有（８０：２０）
流速：１．０ｍＬ／分
鏡像異性体−Ｉ（単一の未知の鏡像異性体−Ｉ）
収量（１５０ｍｇ、３０％）灰白色固体として。LCMS (ES) m/z = 384.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.93 - 3.97 (m, 3 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.27 - 7.38 (m, 6 H), 7.46(d, J=8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.14 (s,1 H)。２８９ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．７７％の純度。キラルＨＰＬＣ：９９．１５％（鏡像異性体−Ｉの保持時間２２．２分）

【0198】

鏡像異性体−ＩＩ（単一の未知の鏡像異性体−ＩＩ）
収量（１３０ｍｇ、２６％）灰白色固体として。LCMS (ES) m/z = 384.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 - 2.24 (m, 1 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.93 - 3.97 (m, 3 H), 6.03 (br s., 2H), 7.27 - 7.38 (m, 6 H), 7.46(d, J=8 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.14 (s,1 H)。２８８ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．９３％の純度。キラルＨＰＬＣ：９８．８７％．（鏡像異性体−ＩＩの保持時間２４．６分）

【0199】

実施例１２
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン

【化49】

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【0200】

２０ｍＬのＴＨＦ中、２−（３，５−ジメチルフェニル）酢酸（０．５ｇ、３０．４５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン中１．２ＭのｎＢｕＬｉ溶液（５．８４ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、２．３当量）を滴下したところ、反応混合物は透明となし、しばらく後に黄色の不透明な溶液／懸濁液となった。添加が完了した後、冷却浴を外し、反応混合物を徐々に室温にした。５０分後、３−ブロモプロプ−１−エン（０．８４ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ、３．２当量）を０℃で一度に加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。出発材料の消耗の後（ＴＬＣによる）、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物２−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−４−エン酸を黄色固体として得（０．４８ｇ、粗生成物）、精製せずにさらに進めた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.30 (s, 6 H), 2.48 - 2.51 (m, 1 H), 2.80 - 2.99 (m, 1 H), 3.56 - 3.59 (m, 1 H), 4.09 - 4.13 (m, 1 H), 5.01 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.65 - 5.78 (m, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 3 H)。

【0201】

【化50】

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【0202】

室温にて、１５ｍＬのＤＣＭ中、２−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−４−エン酸（０．４８ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモアニリン（０．３６４ｇ、２．１ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（０．９８３ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発材料の消耗の後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、水およびブラインで順次洗浄した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗化合物を、ｎ−ペンタンを用いて摩砕し、目的生成物を淡黄色固体として得た（０．６４８ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z= 358, 360 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 6 H), 2.35 - 2.44 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 1 H), 3.63 (s, 1 H), 4.96 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.06 (d, J=20.0 Hz, 1 H), 5.64 - 5.76 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 10.14 (s, 1 H)。

【0203】

【化51】

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【0204】

室温にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）、水（６ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−４−エンアミド（０．６４５ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５％ｗｔ／ｖ四酸化オスミウム溶液（１．８４ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下し、得られた溶液を２０〜３０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（１．５４ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、室温で４時間撹拌した。この反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）で急冷した。この反応混合物は沈澱の形成および溶解により完全に赤みを帯びた褐色に変わり、その後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて淡黄色の半固体を得、これを精製せずにさらに進めた（０．５４２ｇ、粗生成物）。ＬＣＭによれば化合物は約８０％の純度であった。LC-MS (ES) m/z = 360, 362 [M+H]⁺。

【0205】

【化52】

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【0206】

２５ｍＬのＤＣＭ中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（０．５３９ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（０．９６ｍＬ、６ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、トリフルオロ酢酸（１．９５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、でＮａ_２ＳＯ_４乾燥させ、濾過し、有機溶媒を蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン中１０〜１１％のＥｔＯＡｃを使用。合わせた画分を真空濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（収量：０．３２７ｇ、６３．５％）。LC-MS (ES) m/z = 344, 346 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.31 (s, 6 H), 2.61 - 2.62 (m, 1H), 3.79 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.89 - 3.91 (m, 2 H), 6.90 - 6.92 (m, 3 H), 7.48 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

【0207】

【化53】

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【0208】

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン（０．２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１４８ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．１７１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０２４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて３時間１００℃で加熱した。この反応混合物を、後処理を行わずに次の工程に進めた。反応混合物を室温まで冷却し、これに５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１４５ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、１．１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、十分に脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０４８ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。二層に分けた。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物はＤＣＭ中約２．０〜２．５％のＭｅＯＨ付近に溶出した。合わせた画分を真空濃縮し、ＨＰＬＣにより８９％純度の目的生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣにより、分析条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）、移動相Ａ：水中０．０１％アンモニア、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分）を用いて再精製した。純粋な画分を濃縮し、必要とされる生成物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（０．３０１ｇ、１２％）。LC-MS (ES) m/z = 412.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.14 - 2.16 (m, 1 H), 2.23 (s, 6 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.84 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.94 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 6.03 (br s, 2 H), 6.93 (s, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0209】

実施例１３
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン

【化54】

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【0210】

室温にて、２５ｍＬのＤＣＭ中、２−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−４−エン酸（１．２０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、５．９当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．０１ｇ、５．３ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８３５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（２．４５８ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、水およびブラインで順次洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料を、ｎ−ペンタンを用いて十分に摩砕し、目的生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−４−エンアミドを淡黄色固体として得た（２．１９０ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 375.0, 377.0 [M+H]⁺。

【0211】

【化55】

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【0212】

室温にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジメチルフェニル）ペント−４−エンアミド（２．１９０ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５重量％四酸化オスミウム溶液（５．９２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）を滴下し、得られた溶液を１０〜２０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（４．９８７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オンを褐色の半固体として得（１．７８０ｇ、粗生成物）、これを精製せずび次の工程に進めた。LC-MS (ES) m/z = 378.0, 380.0 [M+H]⁺。

【0213】

【化56】

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【0214】

５０ｍＬのＤＣＭ中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．７８０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．０ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、トリフルオロ酢酸（６．２０ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、固体ローディングカートリッジを用いて精製した。目的生成物はヘキサン中９％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した。合わせた画分を真空濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（０．３７０ｇ、２１．７％）。LC-MS (ES) m/z = 362.0, 364.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.31 (s, 6 H), 2.32 - 2.33 (m, 1 H), 2.61 - 2.63 (m, 1 H), 3.83 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 2 H), 6.89 (s, 2 H), 6.93 (s, 1 H), 7.34 - 7.36 (m,1 H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H)。

【0215】

【化57】

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【0216】

２０ｍＬの１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オン（０．３６０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２５３ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．２９３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０２４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて３時間１００℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、これに５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２８２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．２５当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１３ｍＬ）に加え、十分に脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０８１ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。出発材料の消耗の後に（ＴＬＣモニタリングによる）、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤としてＤＣＭ中２．９〜３．０％のＭｅＯＨを用いて精製した。合わせた画分を真空濃縮して白色固体を得、これをペンタン、アセトニトリル（０．５ｍＬ）および最後にエーテル（２×１．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．１０１ｇ、２４％）。LC-MS (ES) m/z = 430.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.26 (s, 6 H), 2.54 - 2.64 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.84 - 4.06 (m, 3 H), 5.98 (br s, 2 H), 6.90 (s, 3 H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0217】

実施例１４
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オン

【化58】

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【0218】

実施１
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−（ｍ−トリル）酢酸（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１．２Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液（３．６６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を−７８℃で１０分かけて滴下した。冷却浴を外し、混合物を徐々に温めた。６０分間撹拌した後、臭化アリル（０．５５３ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ、３．２当量）を０℃で一度に加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を１０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｍ−トリル）ペント−４−エン酸を黄色油状物として得た（０．４１ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 190.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.64 - 2.7 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H), 4.90 - 5.05 (m, 2 H), 5.63 - 5.73 (m, 1 H), 7.06 - 7.23 (m, 4 H), 12.31 (s, 1 H)。

【0219】

実施２
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２−（ｍ−トリル）酢酸（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１．２Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液（２５ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を−７８℃で１０分かけて滴下した。冷却浴を外し、この混合物を徐々に温めた。６０分間撹拌した後、臭化アリル（３．６８ｍＬ、４２．６２ｍｍｏｌ、３．２当量）を０℃で一度に加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物 を３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機液をを合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（ｍ−トリル）ペント−４−エン酸を黄色油状物として得た（３．２１ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 190.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.27 (s, 3 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.64 - 2.7 (m, 1 H), 3.51 - 3.59 (m, 1 H),4.90 - 5.05 (m, 2 H), 5.63 - 5.73 (m, 1 H), 7.06 7.23 (m, 4 H), 12.31 (s, 1 H)。

【0220】

【化59】

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【0221】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、２−（ｍ−トリル）ペント−４−エン酸（３．６１ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（３．２４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＤＩＰＥＡ（３．６４ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（７．９５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を３５ｍＬのＨ_２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、１Ｎ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（ｍ−トリル）ペント−４−エンアミドを褐色油状物として得た（６．１ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 362.0, 364.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.27 (s, 3 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 3.67 - 3.71 (m, 1 H), 4.96 (d, J=10.0 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.65 - 5.74 (m, 1 H), 7.04 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 3 H), 7.26 ( d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 10.39 (s,1 H)。

【0222】

【化60】

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【0223】

ＴＨＦ（９０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（ｍ−トリル）ペント−４−エンアミド（６．１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（１７．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１４．３５ｇ、６７．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を３０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オン（５．９８ｇ）を黒色の半固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 364.0, 366.0 [M+H]⁺。

【0224】

【化61】

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【0225】

ＤＣＭ（９０ｍＬ）中、１１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オン（５．９８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１０．４９ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（２０．１１ｍＬ、２６３．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ＤＣＭ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用い、溶出剤としてヘキサン中１０〜１２％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（収量：１．７ｇ、２９．７％）。LCMS (ES) m/z = 348.0, 350.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 2.53 - 2.54 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 3 H), 7.08 (t, J=7.60 Hz, 3 H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.85(d, J=11.6 Hz, 1 H)。

【0226】

【化62】

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【0227】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（ｍ−トリル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３６５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．４２２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、この混合物をアルゴンで１０分間脱気した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、アルゴンで１０分間脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３２６ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３（６ｍＬ）水溶液を加え、この反応混合物にアルゴンガス１０分間通し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この容器を密閉し、この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用い、溶出剤としてＤＣＭ中３〜４％ＭｅＯＨを用いて精製し、目的生成物を白色固体として得た。収量：（０．０５５ｇ、９．２３％）； LCMS (ES) m/z = 416.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.91 - 4.01 (m, 3 H), 5.98 (br s, 2 H), 7.10 (t, J=6.8 Hz, 3 H), 7.23 (t, J=6.80 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 8.14 (s,1 H)。

【0228】

実施例１５
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化63】

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【0229】

実施１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェニル）酢酸（０．３ｇ、１．９５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（４．２８ｍＬ、４．２８２ｍｍｏｌ、２．２当量）を−７８℃で１０分かけて滴下した。ＬＨＭＤＳの添加が完了した後、冷却浴を外し、反応混合物を徐々に温めた。６０分後、臭化アリル（０．５４ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ、３．２当量）を０℃で一度に加え、この反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を１５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（３−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸を黄色油状物として得た（０．５ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 193.0 [M-H]⁺ 。

【0230】

実施２
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェニル）酢酸（１．７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（２４．２６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を−７８℃で１０分かけて滴下した。ＬＨＭＤＳの添加が完了した後、冷却浴を外し、この混合物を徐々に温めた。６０分後、臭化アリル（０．５４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、３．２当量）を０℃で一度に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を４０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（３−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸を黄色油状物として得た（２．２ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 193.0 [M-H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.38 -2.45 (m, 1 H), 2.65 - 2.72 (m, 1 H), 3.66 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 4.94 - 5.05 (m, 2 H), 5.63 - 5.73 (m, 1 H), 6.99 - 7.14 (m, 3 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 12.48 (s, 1 H)。

【0231】

【化64】

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【0232】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、２−（３−フルオロフェニル）ペント−４−エン酸（２．７０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．３７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（２．６６ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（５．８１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を３５ｍＬのＨ_２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用いて精製し、化合物はヘキサン中１２〜１５％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した。Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）ペント−４−エンアミドを灰白色固体として得た（２．６０ｇ、５１．１％）。LC-MS (ES) m/z = 366.0, 368.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.42 - 2.49 (m, 1 H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 3.78 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 4.97 - 5.09 (m, 2 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 7.08 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=8.40 Hz, 2 H), 7.25 (d, J=19.60 Hz, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.59 (t, J=8.40 Hz, 1 H), 7.70 - 7.73 (m, 1 H), 10.44 (s,1 H)。

【0233】

【化65】

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【0234】

ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３−フルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（４．２０ｍＬ、０．４０９ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（３．５９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、この反応混合物を室温で８時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を３０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．６０ｇ、粗生成物）を黒色の半固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 368.0, 370.0 [M+H]⁺。

【0235】

【化66】

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【0236】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．６０ｇ、４．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．７７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（６．６６ｍＬ、８６．９ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を濃縮した。得られた残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用いて精製し、化合物はヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃにおいて溶出した。１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９２０ｇ、６０．１％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 352.0, 354.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.53 - 2.59 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 2 H), 4.03 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.15 - 7.17 (m, 2 H), 7.29 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=8.40 Hz, 1 H), 7.83 - 7.86 (m, 1 H)。

【0237】

【化67】

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【0238】

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３６１ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．４１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、この混合物を１０分間アルゴンで脱気した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間アルゴンで脱気した。この反応混合物を密閉容器にて１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３２２ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間アルゴンガスに通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲルカラムを用いて精製し、化合物はＤＣＭ中３〜４％ＭｅＯＨにおいて溶出した。収量：（０．０５ｇ、８．４％）灰白色固体として。LCMS (ES) m/z = 420.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.91 - 3.99 (m, 2 H), 4.05 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 5.98 (br s, 2 H), 7.11 (t, J=8.40 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=6.00 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=12.80 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0239】

実施例１６
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化68】

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【0240】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（３ｇ、１７．４４１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（４０ｍＬ、４０．１１６ｍｍｏｌ、２．３当量）を−７８℃で滴下した。この反応混合物を５℃に冷却し、１時間撹拌し、この反応混合物に０℃で臭化アリル（４．９ｍＬ、５６．６８６、３．２５当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、褐色の液体としての２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３．６ｇ、粗生成物）を粗生成物として得、次の工程に進めた。
LC-MS (ES) m/z = 212.2 [M+H]⁺ 。

【0241】

【化69】

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【0242】

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（１．５０ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ブロモアニリン（１．２０ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（２．１３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物はＤＣＭ中に溶出した。回収した、純粋な生成物を含む画分を濃縮し、ｎ−ペンタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミドを白色固体として得た（１．０８ｇ、４２％）。LC-MS (ES) m/z = 366.0, 368.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 3.71 - 3.75 (m, 1 H), 4.97 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 7.22 - 7.26 (m, 2 H), 7.32 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.37 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.58 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 10.40 (s, 1 H)。

【0243】

【化70】

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【0244】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．０８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５重量％オスミウムテトロキシド溶液（２．９９ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２６０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（１．２６０ｇ、５．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．３２ｇ、粗生成物）を灰白色の油状物として得た。

【0245】

【化71】

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【0246】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．３２ｇ、３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．２９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（５．４９ｍＬ、７１．７ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてＤＣＭ中２〜４％メタノールを用いて精製し、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（収量：０．７１０ｇ、５６．３％）を淡褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 352.0, 354.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.18 - 2.31 (m, 1 H), 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 2 H), 4.03 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 3 H), 7.58 (t, J=8.80 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.80 Hz, 2 H)。

【0247】

【化72】

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【0248】

１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２１６ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．２５１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２０５ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０４ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この粗混合物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を淡褐色固体として得た。収量：（０．０２ｇ、５．７１％）。LCMS (ES) m/z = 420.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.59 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.97 (d, J=7.60 Hz, 2 H), 4.06 (t, J=9.60 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.12 (d, J=6.80 Hz, 3 H), 7.30 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=7.60 Hz, 2 H), 8.15 (s,1 H)。

【0249】

実施例１７
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化73】

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【0250】

０℃にて、１０ｍｌのＤＣＭ中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（１．５ｇ、７．０７５ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．３３ｇ、７．０７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．７８３ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆにより、移動相としてヘキサン中８％ＥｔＯＡｃで溶出することによって精製し、目的生成物を淡赤色の液体として得た。収量（１．５ｇ、粗生成物）、LC-MS (ES) m/z = 384.0, 386.0 [M+H]⁺。

【0251】

【化74】

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【0252】

ＴＨＦ（７５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（３．９６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．６６ｇ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。室温で過ヨウ素酸ナトリウム（１．６６ｇ、７．８１２ｍｍｏｌ、２当量）を加え、室温でさらに３時間撹拌した。この反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して目的生成物をガム質の淡褐色固体として得た。粗生成物を、精製を行わずに次の工程に使用した。収量（１．５ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 386.0, 388.0 [M+H]⁺。

【0253】

【化75】

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【0254】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．４７ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、ＴＦＡ（５．９５ｍＬ、７７．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、反応混合物 を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆにより、移動相としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的生成物（０．８３ｇ、５８．０４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 372.0, 374.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 3.85 - 3.91 (m, 3 H), 6.75 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.53 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=10.8 Hz, 1 H)。

【化76】

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【0255】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２０６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（２３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１９５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆにより、移動相ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨを用いて精製した。精製後、化合物をｎ−ペンタン（２×３ｍＬ）およびアセトニトリル（２×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を淡桃色固体として得た。収量（３１ｍｇ、８．７５％）。LCMS (ES) m/z = 438.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.21 - 2.31 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H), 4.09 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 5.97 (br s, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 3 H), 7.31 (s, 1 H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 8.14 (s,1 H)。２５４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．０４％の純度。

【0256】

実施例１８
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化77】

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【0257】

−７８℃にて、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中、２−（２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のの撹拌溶液に、２．２Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（３８．３ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を１０分かけて滴下した。添加が完了した後、冷却浴を外し、５０分後、３−ブロモプロプ−１−エン（４．７５ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ、３．２当量）を０℃で一度に加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的生成物２−（２，３−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸を淡赤色の油状物として得た（３．１０ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M-H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.51 - 2.59 (m, 1 H), 2.81 - 2.88 (m, 1 H), 4.05 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.01 - 5.09 (m, 2 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 3 H), 8.20 - 10.60 (br s, 1 H)。

【0258】

【化78】

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【0259】

室温にて、３０ｍＬのＤＣＭ中、２−（２，３−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（１．５５ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモアニリン（１．１３１ｇ、６．６ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（１．４ｍＬ、８．０３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、水およびブラインで順次洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をｎ−ペンタン中で洗浄し、目的生成物Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミドを褐色の半固体として得（２．７０９ｇ、粗生成物）、ＬＣＭＳにより評価したところこれは７９％の純度であり、精製を行わずにさらに進めた。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.89 (s, 1 H), 4.11 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.97 - 5.07 (m, 2 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.45 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 7.54 (d, J=12.0 Hz, 2 H), 10.31 (s, 1 H)。

【0260】

【化79】

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【0261】

室温にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（２．１４４ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（６ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（５．０２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、１０分間撹拌した。混合した有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オンを褐色油状物として得（３．４２０ｇ、粗生成物）、精製を行わずにさらに進めた。LC-MS (ES) m/z = 368.0, 370.0 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.34 - 2.37 (m, 1 H), 2.68 - 2.70 (m, 1 H), 4.44 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.71 - 5.81 (m, 1 H), 6.58 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (q, J=8.0 Hz, 3 H)。

【0262】

【化80】

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【0263】

ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２．１５６ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．８０ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、トリフルオロ酢酸（７．６３ｍＬ、１１７．１ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、移動相としてヘキサン中１１％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。合わせた画分を真空濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（２、３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（１．６８１ｇ、８１．６％）。LC-MS (ES) m/z = 352.0, 354.0 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.22 - 2.30 (m, 1 H), 2.63 - 2.71 (m, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 2 H), 4.13 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.02 - 7.14 (m, 3 H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

【0264】

【化81】

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【0265】

実施１：
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０５０ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１８０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．２０９ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および脱気した溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．００６ｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて１００℃で４時間加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を室温まで冷却し、ＬＣＭＳのために採取した。ＬＣＭＳ分析は目的生成物の形成を示し、実施２と合わせた。

【0266】

実施２：
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．２５０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１８０ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．２０９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０２９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて１００℃で４時間加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を室温まで冷却し、実施１からの反応混合物と合わせ、合計１８ｍＬとした。合わせた反応混合物を水とＥｔＯＡｃとで分液した。二層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を１９〜２０％ＥｔＯＡＣ：ヘキサンの溶媒勾配で溶出させた。目的生成物を含有する画分を濃縮し、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．１６８ｇ、４８％）。LC-MS (ES) m/z = 400.2 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHCDCl₃) δ 1.34 (s, 12 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.95 - 3.97 (m, 2 H), 4.15 (m, 1 H), 7.07 - 7.13 (m, 3 H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

【0267】

【化82】

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【0268】

実施１：
１ｍＬの１，４−ジオキサンおよび０．２５ｍＬ水中、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．０２５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌および脱気溶液に、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０１８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．０２７ｇ、０．６ｍｍｏｌ、１０当量）およびトリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００１８ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００３ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を閉じ、３時間１００℃に加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水とで分液し、二層を分離した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗材料を実施２と合わせた。LC-MS (ES) m/z = 420.1 [M+H]⁺

【0269】

実施２：
１４ｍＬの１，４−ジオキサンおよび３．４ｍＬの水中、３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．１１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌および脱気溶液に、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０．７２ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．１２当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（０．１２２ｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）、およびトリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００８４ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１３ｇ、０．０１４４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を閉じ、３時間１００℃に加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を室温まで冷却し、実施１からの反応混合物と合わせ（合計１８．６５ｍＬ）、ＥｔＯＡｃと水とで分液し、二層を分離した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、でＮａ_２ＳＯ_４乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより、２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの溶媒勾配を用いて精製した。単離された生成物は８０％のＨＰＬＣ純度を有し、さらにこれを分取ＨＰＬＣにより再精製した。分析条件：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ）。移動相Ａ：水中０．０１％アンモニア、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分。純粋な画分を濃縮し、目的生成物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．０８ｇ、４７％）。LC-MS (ES) m/z = 420.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.21 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 2.59 (t, J=4.0Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.97 - 4.01 (m, 2 H), 4.25 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0270】

実施例１９
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン：

【化83】

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【0271】

室温にて、３０ｍＬのＤＣＭ中、２−（２，３−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（１．５５ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．２５０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０３９ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、次いで、ＨＡＴＵ（３．０５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、出発材料の消耗の後に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）、水およびブラインで順次洗浄した。混合した有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗材料をｎ−ペンタン中で洗浄し、目的生成物を褐色油状物として得（２．８９７ｇ、粗生成物）、この粗生成物を、精製を行わずに次の工程に進めた。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.45 - 2.49 (m, 1 H), 2.73 - 2.85 (m, 1 H), 4.11 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.98 - 5.07 (m, 2 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 7.14 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.35 (m, 3 H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 10.51 (s, 1 H)。

【0272】

【化84】

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【0273】

室温にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．９７０ｇ、５．１２８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（０．１３１ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４．３８７ｇ、２０．５１１ｍｍｏｌ、４当量）を加え、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷し、１０分間撹拌した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オンを褐色の粘稠な液体として得（３．００ｇ、粗生成物）、精製を行わずにさらに進めた。LC-MS (ES) m/z = 386.0, 388.0 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.34 - 2.37 (m, 1 H), 2.68 (s, 1 H), 4.45 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 5.73 - 5.83 (m, 1 H), 6.68 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 7.35 - 7.42 (m, 2 H), 7.71 - 7.78 (m, 2 H)。

【0274】

【化85】

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【0275】

６０ｍＬのＤＣＭ中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．９８０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．３０ｍＬ、２．０５１ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（６．７ｍＬ、１０２．６ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した。混合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物は１０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘで溶出した。合わせた画分を真空濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（１．３０ｇ、６８．７％）。LC-MS (ES) m/z = 370.0, 372.0 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.64 - 2.72 (m, 1 H), 3.89 - 3.93 (m, 2 H), 4.13 (t, J=12.0 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.07 - 7.16 (m, 2 H), 7.33 (dd, J=2.0, 8.80 Hz, 1 H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J= 2.0, 10.4 Hz, 1 H)。

【化86】

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【0276】

実施１：
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．１０ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．０７２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および酢酸カリウム（０．０８０ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および脱気溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０１１ｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて１００℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによる反応モニタリングは出発材料の消耗を示し、これを実施２とともに次の工程に使用した。

【0277】

実施２：
２０ｍＬの１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，３−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．３００ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および酢酸カリウム（０．２３９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し（実施１からの反応混合物と合わせた）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．３当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３（１１ｍＬ）を加え、十分に脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０６２ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を水（３５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）とで分液した。二層を分離し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を２４ｇカラムで、溶出剤として２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて溶出させた。純粋な画分を濃縮し、必要とされる生成物１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−オンをベージュ色の固体として得た（０．０９４ｇ、２８．４％）。LC-MS (ES) m/z = 438.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.59 - 2.66 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.97 - 4.01 (m, 2 H), 4.29 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.99 (br s, 2 H), 7.22 (s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.34 - 7.45 (m, 2 H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=12.0 Hz, 1 H), 8.14 (s,
1 H)。

【0278】

実施例２０
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化87】

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【0279】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、２−（３，４−ジフルオロフェニル）酢酸（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃で１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（４０．１ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を１０分かけて滴下した。ＬＨＭＤＳの添加が完了した後、冷却浴を外し、混合物を徐々に０℃に温めた。１時間撹拌した後、臭化アリル（４．９ｍＬ、５６．６７６ｍｍｏｌ、３．２５当量）を０℃で一度に加えた。温度は２２℃に上昇し、混合物は再び透明な溶液となった。さらに３０分後、混合物は乳濁した。この反応混合物を１６時間撹拌し、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）、ブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸を褐色の液体として得た（３．０１ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M-H]⁺。

【0280】

【化88】

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【0281】

室温にて、３０ｍｌのＤＣＭ中、２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモアニリン（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（２．９５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。反応が完了した後、懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）水溶液、ブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、粗生成物Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミドを褐色の液体として得た（２．１ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 366.0, 368.0 [M+H]⁺。

【0282】

【化89】

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【0283】

ＴＨＦ（５５ｍＬ）と水（１２ｍＬ）の混合物中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、オスミウムテトロキシド溶液（ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％）（３．０ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させた。ＬＣＭＳ分析は、目的生成物とジオール中間体の存在を示した。この材料をＴＨＦ（５５ｍＬ）と水（１２ｍＬ）の混合物に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２８ｇ、６．１ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．１ｇ）を褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 367.0, 369.0 [M+H]⁺。

【0284】

【化90】

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【0285】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．９１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（３．９ｍＬ、５９．９４５ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および酢酸エチル（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。精製：粗生成物は、１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）によるフラッシュクロマトグラフィーを使用することで、移動相としてｎ−ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、標題生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．５７ｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 352.0、354.0 [M+H]⁺。]⁺。H NMR (400 MHz、DMSO d6) δ 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.53 - 2.57 (m, 1 H), 3.87 - 3.90 (m, 2 H), 3.99 (t, J=9.2 Hz, 1 H, 7.18 (br s., 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2 H)。

【0286】

【化91】

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【0287】

１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸カリウム（３１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間アルゴンガスで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３１．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間アルゴンガスで脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間アルゴンガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３１．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。精製：粗生成物は、１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）によるフラッシュクロマトグラフィーを使用することで精製し、移動相ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出させ、標題生成物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０３ｇ、１０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 420.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 2.17 - 2.27 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.73 - 3.97 (m, 2 H), 4.02 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.20 (br s., 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 4 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H)。

【0288】

実施例２１
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化92】

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【0289】

室温にて、５０ｍｌのＤＣＭ中、２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（２．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２ｍＬ、１２．９６ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．９６８ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。反応が完了した後、懸濁液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×４０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミドを褐色の液体として得た（２．５５ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 384.0, 386.0 [M+H]⁺。

【0290】

【化93】

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【0291】

ＴＨＦ（７０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（２．５５ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１，０当量）の撹拌溶液に、オスミウムテトロキシド溶液（^ｔ）ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％（６．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。ＬＣＭＳ分析は、目的生成物とジオール中間体の存在を示した。この材料をＴＨＦ（７０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の混合物に溶かし、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２．５ｇ）を褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 385.0, 387.0 [M+H]⁺。

【0292】

【化94】

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【0293】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２．５ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（４．１ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（８．４ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。精製：粗生成物は、１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）によるフラッシュクロマトグラフィーを使用することで精製し、移動相としてｎ−ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃを用いて溶出させ、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１．０ｇ、４３．４％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 369.0, 371.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ
2.15 - 2.25 (m, 1 H), 2.52 - 2.55 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 2 H), 4.05 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 7.18 (br s., 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.70 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.86 (m, 1 H)。

【0294】

【化95】

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【0295】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３４ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸カリウム（０．５６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間アルゴンガスで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間アルゴンガスで脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３５ｇ、２．７１０ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、この反応混合物に１０分間アルゴンガスをパージした。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０５ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。精製：粗生成物は１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）によるフラッシュクロマトグラフィーを使用することで精製し、移動相ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨを用いて溶出させ、目的生成物１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．０４５ｇ、９％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 438.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO d6) δ ppm 2.20 - 2.31 (m, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 2 H), 4.00 - 4.07 (m, 2 H), 5.97 (br s., 2 H), 7.20 (br s., 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.38 - 7.46 (m, 3 H), 7.58 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0296】

実施例２２
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化96】

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【0297】

室温にて、５０ｍｌのＤＣＭ中、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（１．２７ｇ、６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ、３当量）、次いで、１０分後にＨＡＴＵ（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して粗化合物を得た。この粗化合物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆ、ＳｉＯ_２カラムで精製し、化合物はｎ−ヘキサン中１３％酢酸エチルにおいて溶出された。回収した、純粋な生成物を含む画分を濃縮し、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．２ｇ、５７％）を得た。LC-MS (ES) m/z = 384.0, 386.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.71 - 2.78 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 4.97 - 5.00 (m, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.67 - 5.77 (m, 1 H), 7.06 - 7.13 (m, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 3 H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.71- 7.74 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H)。

【0298】

【化97】

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【0299】

ＴＨＦ（６０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（４．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）および重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オンを黒色の油状物として得た（１．０ｇ、粗生成物）。この材料を、精製を行わずに次の工程で使用した。LC-MS (ES) m/z = 386.0, 388.0 [M+H]⁺。

【0300】

【化98】

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【0301】

ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（３．４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．４ｇ、４３％）を得た。LCMS (ES) m/z = 370.0, 372.0 [M+H]⁺。δ 2.15 - 2.21 (m, 1 H), 2.49 - 2.53 (m, 1 H), 3.91 - 3.94 (m, 2 H), 4.20 (t, J=10.0 Hz, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.49 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71 (t, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.82 - 7.85 (m, 1 H)。

【0302】

【化99】

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【0303】

１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２４ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．２当量）および炭酸カリウム（０．３３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０３３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉試験管にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２７ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０３３ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物は３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出された。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ、５．６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 438.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.21 - 2.31 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.97 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.20 - 4.30 (m, 1 H), 5.98 (br s,2 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 - 7.45 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=11.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0304】

実施例２３
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化100】

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【0305】

０℃にて、３０ｍｌのＤＣＭ中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１．７９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで、ＨＡＴＵ（３．９４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で３時間撹拌した。懸濁液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により、移動相としてヘキサン中５％酢酸エチルを用いて精製し、目的生成物を灰白色固体として得た。収量（１．８ｇ、５０％）。LC-MS (ES) m/z = 384.0, 386.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.43 - 2.49 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 1 H), 4.02 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 5.00 (d, J=10 Hz, 1 H), 5.10 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 3 H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=8.8, 2 Hz, 1 H), 10.05 (s,1 H)。

【0306】

【化101】

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【0307】

ＴＨＦ（７５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合物中、Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（４．７６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、０．１当量）および過ヨウ素酸ナトリウム（３．９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（２ｇ、粗生成物）を褐色の液体として得た。この材料を、精製を行わずに次の工程に使用した。LC-MS (ES) m/z = 386.0, 388.0 [M+H]⁺。

【0308】

【化102】

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【0309】

ジクロロメタン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（３．３ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、４当量）およびＴＦＡ（７．９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃに注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカゲルカラム）により、移動相としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（０．８ｇ、４２％）を褐色の液体として得た。LCMS (ES) m/z = 370.0, 372.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.65 - 2.73 (m, 1 H), 3.81 - 3.86 (m, 2 H), 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 2 H), 7.31 - 7.38 (m, 3 H)。

【0310】

【化103】

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【0311】

１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３４３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（３９７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５５ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を２４ｇシリカゲルカラムおよび移動相としてのＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に、化合物をアセトニトリル（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を灰白色固体として得た。収量（９０ｍｇ、１５％）。LCMS (ES) m/z = 438.22 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.80 - 3.84 (m, 1H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.02 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 6.17 (br s, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 3 H), 7.31 - 7.38 (m, 2 H), 7.41 (s,1 H), 7.58 (t, J=8 Hz, 1 H), 8.16(s, 1 H)。２９０ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．３６％の純度。

【0312】

実施例２４
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン

【化104】

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【0313】

室温にて、６０ｍＬのＤＣＭ中、２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−エン酸（３．６０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（２．５２１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．８３ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（６．１６５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン溶液で順次洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−エンアミドを黄色油状物として得（８．０１２ｇ、粗生成物）、これはＬＣＭＳにより評価したところ７９％の純度を有し、精製を行わずに次の工程に進めた。LC-MS (ES) m/z = 416.0, 418.0 [M-H]^{+ 1}H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 3.03 (br s, 1 H), 3.52 - 3.59 (br. s., 1 H), 3.89 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.97 - 4.99 (m, 1 H), 5.04 - 5.09 (m, 1 H), 5.65 - 5.76 (m, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 3 H), 7.67 - 7.74 (m, 2 H), 10.54 (s, 1 H)。

【0314】

【化105】

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【0315】

室温にて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ペント−４−エンアミド（２．１４ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（６ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、２０分間撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（５．０２ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で急冷し、二層を分離した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンを暗褐色の半固体として得（６．８６４ｇ、粗生成物）、精製を行わずにさらに進めた。LC-MS (ES) m/z = 418.0, 420.0 [M+H]⁺。

【0316】

【化106】

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【0317】

４０ｍＬのＤＣＭ中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（５．１５０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（７．９０ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、ＴＦＡ（１６ｍＬ、２４６．３ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を蒸発させ、粗反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗材料を得た。粗生成物をシリカゲル(ilica gel)フラッシュクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘキサン中８から９％ＥｔＯＡｃへの勾配を用いて精製した。合わせた画分を真空濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（１．４１ｇ、２８％）。LC-MS (ES) m/z = 404.0 [M+H]⁺, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.29 - 2.39 (m, 1 H), 2.67 - 2.75 (m,1 H), 3.90 - 3.98 (m, 3 H), 7.33 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.50 - 7.53 (m, 3 H), 7.57 (s, 2 H), 7.68 - 7.71 (m, 1 H)。

【0318】

【化107】

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【0319】

２０ｍＬの１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．３５０ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２２１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．２５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０３６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて１００℃で４時間加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を、後処理を行わずに鈴木カップリングに進めた。反応混合物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２５７ｇ、１．１３１ｍｍｏｌ、１．３当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３（６ｍＬ）を加え、アルゴン下で脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０７０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水とで分液した。二層を分離し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、固体ローディングカートリッジを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物は、２．８から３．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭへの溶媒勾配で溶出された。単離された生成物を分取ＨＰＬＣにより再精製した。分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ：水中０．０１％アンモニア、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分）により、目的生成物−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（０．０６２ｇ、１５％）。LC-MS (ES) m/z = 470.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.25 - 2.31 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 4.18 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 5.97 (br s, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.67 (m, 4 H), 7.17 (s, 1 H), 7.82 - 7.85 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0320】

実施例２５
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−オン

【化108】

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【0321】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、２滴の濃Ｈ_２ＳＯ_４を加え、１時間８０℃に加熱した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物を淡黄色の液体として得た（２．１４ｇ、９３％）。LC-MS (ES) m/z = 211 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 3.51 (s、2 H)、3.69 (s、3 H)、3.78 (s、6 H)、6.37 - 6.38 (m、1 H)、6.43 (d、J=4.0 Hz、2 H)。

【0322】

【化109】

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【0323】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２−（３，５−ジメトキシフェニル）酢酸メチル（２．１４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に−７８℃で２Ｍ ＬＤＡ溶液（７．６ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で３０分撹拌した。上記の反応混合物に−７８℃で臭化アリル（０．７８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、０．９当量）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：溶出剤としてのヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃによるカラムクロマトグラフィー、褐色の液体として（１．４ｇ、５６％）。LC-MS (ES) m/z = 251 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.46 - 2.52 (m, 1 H), 2.75 - 2.82 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (t, J=16 Hz, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 5.00 (d, J=8 Hz, 1 H), 5.07 (d, J =20 Hz, 1 H), 5.67 - 5.77 (m, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.46 (s, 2 H)。

【0324】

【化110】

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【0325】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水中、２−（３，５−ジメトキシフェニル）ペント−４−エン酸メチル（１．４ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、３当量）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。反応混合物をクエン酸で酸性化し（約ｐＨ＝６）、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、２−（３，５−ジメトキシフェニル）ペント−４−エン酸を得た（１．４ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 237.0 [M+H]⁺。H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.34 - 2.39 (m, 1 H), 2.61-2.68 (m, 1 H), 3.71 ( s, 6 H), 3.49 - 3.53 (t, J=8 Hz, 1 H), 4.95 (d, J=12 Hz, 1 H), 5.03 (d, J=20 Hz, 1 H), 5.64 - 5.74 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.43 (s, 2H), 12.32 (s, 1 H)。

【0326】

【化111】

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【0327】

室温にて、３０ｍｌのＤＣＭ中、２−（３，５−ジメトキシフェニル）ペント−４−エン酸（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモアニリン（１．０１ｇ、５．９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０９ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、３当量）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。精製：溶出剤としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを使用することによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を無色の液体として得た（１ｇ、４３％）。LC-MS (ES) m/z = 390.0, 392.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.38 - 2.43 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 1 H), 3.64 - 3.65 (m, 1 H), 3.71 ( s, 6 H), 4.97 (d, J= 8 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=20 Hz, 1 H), 5.66 - 5.76 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 7.44 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 10.15 (s, 1 H)。

【0328】

【化112】

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【0329】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）ペント−４−エンアミド（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（２．６ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２．１９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、精製を行わずに次の反応に使用し、（１ｇ、粗生成物）を得た。LC-MS (ES) m/z = 392.0, 394.0 [M+H]⁺。

【0330】

【化113】

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【0331】

ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（１．６４ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、ＴＦＡ（３．２９ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、溶出剤としてヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的生成物（０．３ｇ、３１％）を黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 376.0, 378.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.97 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 3.72 (s, 6 H), 3.85 - 3.88 (m, 3 H), 6.40 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

【0332】

【化114】

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【0333】

実施−１
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５．３ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した（８０ｍｇ、粗生成物）。粗生成物を実施−２と混合し、精製した。

【0334】

実施−２
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１６８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（１９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）に抽出し、でＮａ_２ＳＯ_４乾燥させ、濃縮した。

【0335】

精製（１）：実施−１と実施−２を混合し、Ｒｆ−ｃｏｂｉｆｌａｓｈにて１００−２００シリカゲル、２４ｇカラムを用いて精製し、移動相としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出した。

【0336】

精製（２）：分取ＨＰＬＣ、Ｚｏｒｂａｘ．ＸＤＢＣ１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５ｕＭ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、（Ｂ）：ＡＣＮ。流速：１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ、０／２０、１０／７０、２５／７０、２７／２０、３０／２０。収量（１８ｍｇ、実施−１と実施−２を合わせた収率５．０９％）灰白色固体として。LCMS (ES) m/z = 444.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.14 - 2.26 (m, 1 H), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 9 H), 3.84 - 3.90 (m, 1 H), 3. 90 - 4.00 (m, 2 H), 6.02 (brs, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 6.45 (s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。２５０ｎＭでのＨＰＬＣによれば９８．６２％の純度。

【0337】

実施例２６
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン

【化115】

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【0338】

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、２−（２−ブロモフェニル）酢酸（３．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃でＨ_２ＳＯ_４（０．８ｍＬ、触媒量）をゆっくり滴下し、徐々に室温に温めた。次に、この反応混合物を６時間６０℃に加熱した。ＳＭの消耗の後、反応混合物を冷却し、その後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（３．１０ｇ、粗生成物）の無色の液体として得た。LC-MS (ES) m/z = 229.0, 231.0 [M+H]⁺。

【0339】

【化116】

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【0340】

トルエン（１００ｍＬ）および水（７ｍＬ）中、２−（２−ブロモフェニル）酢酸メチル（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、シクロプロピルボロン酸（１．２２１ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＫＨ_２ＰＯ_４（４．４５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、（Ｃｙ）_３Ｐ（０．６１１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気し、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．２４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物を１０５℃で８時間撹拌した。ＳＭの消耗の後、反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（２−シクロプロピルフェニル）酢酸メチルを淡黄色の液体として得た、収量：（１．９ｇ、７６．２％）。LCMS (ES) m/z = 191.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.56 (t, J=5.60 Hz, 2 H), 0.83 - 0.88 (m, 2 H), 1.83 - 1.87 (m, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.83 (s, 2 H), 6.99 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.10 - 7.26 (m, 3 H)。

【0341】

【化117】

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【0342】

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中、２−（２−シクロプロピルフェニル）酢酸メチル（１．９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ溶液（０．８４ｇ、２０．００ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＳＭの消耗の後、反応混合物を濃縮し、その後、水相のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで１に調整した後、水相を室温で１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、褐色の液体として２−（２−シクロプロピルフェニル）酢酸（２．１ｇ、粗生成物）を得た。LC-MS (ES) m/z = 177.1 [M+H]⁺ 。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.60 - 0.68 (m, 2 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 1.84 - 1.90 (m, 1 H), 3.60 (d, J=3.20 Hz, 5 H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.99 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.60 Hz, 1 H)。

【0343】

【化118】

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【0344】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（２−シクロプロピルフェニル）酢酸（２．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃で１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（２６．２２ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を１０分かけて滴下した。ＬＨＭＤＳの添加が完了した後、冷却浴を外し、混合物を徐々に温め、約５０分間撹拌し、０℃で臭化アリル（４．６２ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ、３．２当量）を一度に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出し、有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（２−シクロプロピルフェニル）ペント−４−エン酸を淡黄色の液体として得た（２．５ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 193.0 [M-H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.53 - 0.68 (m, 2 H), 0.72 - 0.95 (m, 2 H), 1.88 - 2.03 (m, 1 H), 2.31 - 2.49 (m, 1 H), 2.68 - 2.75 (m, 1 H), 4.23 (t, J=7.20 Hz, 1 H), 4.93 - 5.05 (m, 2 H), 5.65 - 5.77 (m, 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 1 H), 7.08 - 7.21 (m, 2 H), 7.25 (t, J=6.80 Hz, 1 H), 12.31 (s, 1 H)。

【0345】

【化119】

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【0346】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（２−シクロプロピルフェニル）ペント−４−エン酸（２．５０ｇ、５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、４−ブロモアニリン（１．７９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、０．９当量）およびＤＩＰＥＡ（０．７９６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（２．１３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を３５ｍＬのＨ_２Ｏで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機液を１Ｎ ＨＣｌ（１×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ペント−４−エンアミドを淡黄色固体として得た（１．３２０ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 370.1, 372.0 [M+H]⁺。

【0347】

【化120】

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【0348】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−（２−シクロプロピルフェニル）ペント−４−エンアミド（１．３２ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、２．５重量％オスミウムテトロキシド（３．６２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（３．０４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を３０ｍＬのチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、得られた混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濃縮し、粗生成物１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．５３０ｇ、粗生成物）を淡黄色の半固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 372.0, 374.0 [M+H]⁺。

【0349】

【化121】

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【0350】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（１．５３ｇ、４．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．６３ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（６．３０ｍＬ、８２．２ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加え、反応混合物 を室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を濃縮し、この残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オンを黄色固体として得た（０．７４０ｇ、５１．０％）。LCMS (ES) m/z = 356.0, 358.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0.61 - 0.75 (m, 2 H), 0.82 - 0.95 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 1 H), 3.85 - 3.99 (m, 2 H), 4.48 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=5.60 Hz, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.57 (d, J=7.20 Hz, 2 H), 7.67 - 7.71 (m, 2 H)。

【0351】

【化122】

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【0352】

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（０．４１３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を１０分間アルゴンで脱気したた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、さらに１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。３−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．２５０ｇ、４５．０％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 404.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.61 - 0.66 (m, 2 H), 0.90 - 0.92 (m, 2 H), 1.28 (s, 12 H), 2.00 - 2.03 (m, 1 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 3.91 - 3.97 (m, 2 H), 4.50 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 7.03 (t, J=4.40 Hz, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 3 H), 7.68 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.74 (d J=8.40 Hz, 2 H)。

【0353】

【化123】

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【0354】

実施１
１，４−ジオキサン：水（３ｍＬ：１ｍＬ）中、３−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（０．０５３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００６ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した後、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．００４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。このバイアルを密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。収量:（０．０６ｇ、粗生成物）。LCMS (ES) m/z = 424.2 [M+H]⁺。

【0355】

実施２
１，４−ジオキサン：水（８ｍＬ：２．５ｍＬ）中、３−（２−シクロプロピルフェニル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．１７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０９８ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（０．１８４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気し、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．０１３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。このバイアルを密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た。精製：粗生成物（実施−１および実施２）をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た（０．０９５ｇ、４０．２％）。LCMS (ES) m/z = 424.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.63 - 0.67 (m, 2 H), 0.93 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 2.01 - 2.18 (m, 1 H), 2.66 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.99 (t, J=8.00 Hz, 2 H), 4.49 (t, J=9.20 Hz, 1 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.04 (d, J=4.40 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9.60 Hz, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0356】

実施例２７
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン

【化124】

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【0357】

実施１
塩化アセチル（０．０８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、０．５当量）、および２−（３−ブロモフェニル）酢酸（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加え、反応混合物を２時間還流した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルを無色の油状物として得た（０．５２５ｇ、９８．７％）。LC-MS (ES) m/z = 229.0, 231.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.61 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H)。

【0358】

実施２
塩化アセチル（０．６ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、０．５当量）、および２−（３−ブロモフェニル）酢酸（４．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、反応混合物を２時間還流した。ＳＭの完了後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチルを無色の油状物として得た（４．１ｇ、９６．２％）。LC-MS (ES) m/z = 229.0, 231.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 3.61 (s, 3 H), 3.70 (s, 2 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H)。

【0359】

【化125】

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【0360】

実施１
トルエン（１５ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（０．２０４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ_３ＰＯ_４（１．８５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で５分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１２６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＳＭの消耗の後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。精製：シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は４〜６％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出された。純粋な画分を蒸発させて２−（３−シクロプロピルフェニル）酢酸メチルを無色の油状物として得た（０．１８０ｇ、４３．４％）。LC-MS (ES) m/z = 191.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 0.60 - 0.68 (m, 2 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 1.84 - 1.90 (m, 1 H), 3.60 (d, J=3.20 Hz, 5 H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.99 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.60 Hz, 1 H)。

【0361】

実施２
トルエン（７５ｍＬ）中、２−（３−ブロモフェニル）酢酸メチル（４．１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、室温でシクロプロピルボロン酸（１．６７５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＫ_３ＰＯ_４（１５．２０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物をＮ_２雰囲気下で５分間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＳＭの消耗の後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。精製：シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー、化合物は４〜６％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。純粋な画分を蒸発させ、２−（３−シクロプロピルフェニル）酢酸メチルを無色の油状物として得た（１．６２ｇ、４７．６％）。LC-MS (ES) m/z = 191.1 [M+H]⁺. ¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.61 - 0.64 (m, 2 H), 0.89 - 0.94 (m, 2 H), 1.85 - 1.89 (m, 1 H), 3.59 - 3.61 (m, 5 H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.99 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.60 Hz, 1 H)。

【0362】

【化126】

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【0363】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、２−（３−シクロプロピルフェニル）酢酸メチル（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃でＴＨＦ中２Ｍ ＬＤＡ溶液（３．４２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下した後、−７８℃で３０分間撹拌し、同じ温度で２−ブロモアセトニトリル（０．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応混合物を−７８℃〜室温で４時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で急冷し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）に抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物は１０〜１２％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出された。純粋な画分を蒸発させ、３−シアノ−２−（３−シクロプロピルフェニル）プロパン酸メチルを淡黄色油状物として得た。収量（０．９９０ｇ、６３．２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.64 (s, 2 H), 0.94 (t, J=1.6 Hz, 2 H), 1.86 - 1.92 (m, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.10 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=9.20 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=7.60 Hz, 1 H)。

【0364】

【化127】

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【0365】

ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、３−シアノ−２−（３−シクロプロピルフェニル）プロパン酸メチル（０．９９ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（０．９９ｇ）およびＮＨ_４ＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物をパーシェーカー容器中、６０ｐｓｉ（室温）で２４時間維持した。次に、反応混合物をセライトベッドで濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物を無色の液体として得た。収量（０．７６０ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 202.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.64 (s, 2 H), 0.93 (s, 2 H), 1.24 (s, 1 H), 1.89 (s, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 3.18 - 3.46 (m, 3 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.18 (s, 2 H), 7.75 (s, 1 H)。

【0366】

【化128】

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【0367】

ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中、ＣｓＦ（１．４３ｇ、９．５ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液に、３−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン（０．７６０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｕＩ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＳＭの消耗の後、反応混合物をセライトで濾過し、Ｈ_２Ｏ（２×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、移動相として中ヘキサン中９〜１２％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オンを淡黄色固体として得た（０．１９０ｇ、１３．５％）。C-MS (ES) m/z = 374.0, 376.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.65 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 0.93 (d, J=3.36 Hz, 2 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.49 (s, 1 H), 3.83 - 3.93 (m, 3 H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.20 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=11.6 Hz, 1 H)。

【0368】

【化129】

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【0369】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３−シクロプロピルフェニル）ピロリジン−２−オン（０．１９０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１３０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．１５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、この混合物を１０分間アルゴンで脱気した後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０２１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間アルゴンで脱気したた。反応混合物を密閉容器にて１００℃で８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１２０ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．５ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間アルゴンガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０２１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物はＤＣＭ中３〜４％ＭｅＯＨで溶出された。化合物を分取ＨＰＬＣにより再精製した。分析条件：Ｉｎｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中０．０１％アンモニア、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分により、目的生成物を灰白色固体として得た。収量：（０．０２ｇ、９．０％）。LCMS (ES) m/z = 442.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.66 (d, J= 4.0 Hz, 2 H), 0.93 (d, J=6.80 Hz, 2 H), 1.92 (m, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.49 - 2.66 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.90 - 3.98 (m, 3 H), 5.97 (br s, 2 H), 7.44 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.22 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.30 (
s, 1 H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J 11.6 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0370】

実施例２８
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２−オン

【化130】

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【0371】

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、目的生成物を暗色の液体として得た（２．２ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 204.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.31 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.65 (s, 2 H), 6.92 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.98 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 10.82 (s, 1H)。

【0372】

【化131】

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【0373】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸メチル（２．２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．２当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮し、シリカカラムおよび移動相としてヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を無色の固体として得た。収量（３．１ｇ、９６％）。LC-MS (ES) m/z = 204.1 [M+H-O₂COtBu]。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.62 (s, 9 H), 2.48 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.75 (s, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.44 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8 Hz, 1 H)。

【0374】

【化132】

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【0375】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（０．３３ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、０℃で３０分間撹拌した。０℃で臭化アリル（１．０７ｍＬ、１２．３７６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルに抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：シリカカラムおよび移動相としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を無色の液体として得た。収量（１．９８ｇ、７０％）。LC-MS (ES) m/z = 244.2 [M+H-O₂COtBu]。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.68 (s, 9 H), 2.57 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.86 - 3.90 (m, 1 H), 4.94 - 5.05 (m, 2 H), 5.64 - 5.75 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8 Hz, 1 H)。

【0376】

【化133】

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【0377】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、３−（１−メトキシ−１−オキソペント−４−エン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．２１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、５当量）を加え、７０℃で加熱し、2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、余分なＭｅＯＨおよびＴＨＦを濃縮した。粗生成物を水で希釈し、クエン酸水溶液で酸性化し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮し、目的生成物を無色の液体として得た。収量（１．７ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 230.1 [M+H-O₂COtBu]。

【0378】

【化134】

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【0379】

室温にて、２０ｍｌのＤＭＦ中、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ペント−４−エン酸（１．７ｇ、５．１６７ｍｍｏｌ、１当量）および４−ブロモ−３−フルオロアニリン（０．９８ｇ、５．１６７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９９ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、次いで、ＨＡＴＵ（２．１５ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：シリカゲルカラムおよび移動相としてヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を灰白色固体として得た。収量（１ｇ、粗生成物）。LCMS (ES) m/z =, 403.1 [M+H-O₂COtBu]。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.62 (s, 9 H), 2.54 (m, 1 H), 2.59 (s, 3 H), 2.89 - 2.96 ( m, 1 H), 4.01 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.90 - 4.93 (d, J=10 Hz, 1 H), 4.97 - 5.01(d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.65 - 5.74 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.56 (t, J =8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=11.2 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=8 Hz, 1 H), 10.01 (s, 1 H)。

【0380】

【化135】

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【0381】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中、３−（１−（（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アミノ）−１−オキソペント−４−エン−２−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（２ｍＬ、０．１９９ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（１．７ｇ、７．９８４ｍｍｏｌ、４当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、この反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液で急冷し、１０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、精製を行わずに次の反応に使用した。収量（１．１ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 403.0, 405.0 [M+H-O₂COtBu]。

【0382】

【化136】

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【0383】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、３−（１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−２−オキソピロリジン−３−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、室温で、トリエチルシラン（１．３９ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、４当量）およびＴＦＡ（３．３ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈する、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：シリカカラムおよび移動相としてヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的生成物を褐色の液体として得た。収量（０．２４ｇ、粗生成物）。LCMS (ES) m/z = 387.1, 389.1 [M+H]⁺。

【0384】

【化137】

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【0385】

１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ピロリジン−２−オン（２４０、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（１８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１４０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（２５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：（ｉ）シリカカラムおよび移動相としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。（ｉｉ）Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、（Ｂ）：ＡＣＮ、流速１．０ｍＬ／分、Ｔ／％Ｂ：０／１０、１０／７０、２５／７０、２７／１０、３０／１０を用いた分取ＨＰＬＣにより再精製した。目的生成物を得た。収量（１５ｍｇ、５．３％）。LCMS (ES) m/z = 455.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.23 (t, J=10.8 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 4.01 - 4.05 (m, 1 H), 4.18 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 6.00 (br.s., 2 H), 6.89 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.98 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 2 H), 7.31 (s, 1 H),
7.44 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 10.84 (s, 1 H)。２８４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９８．２５％の純度。

【0386】

実施例２９
１−（４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化138】

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【0387】

１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３２０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、さらに５分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−イソプロピル−７Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、暗色の油性化合物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の混合物として溶出させた。画分を蒸発させて粗生成物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ装置で精製した。分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ／Ｂ：水中０．０１％アンモニア／アセトニトリル、流速：１ｍＬ／分。純粋な画分を蒸発させ、１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ、４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 466.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 1.46 (d, J=6.8 Hz,6 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.58 - 2.66 (m, 1 H),3.90 - 4.01(m, 2 H), 4.07 - 4.11(m, 1 H),4.93 - 5.0(m,1 H), 5.96 (br s, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 3 H), 7.42 - 7.46 (m, 2 H), 7.57 - 7.59 (m, 1 H), 7.80 - 7.83 (m, 1 H), 8.10 (s,1 H)。

【0388】

実施例３０
１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化139】

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【0389】

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、０℃でＮａＨ（６０％）（４．６ｇ、１９５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１０分間撹拌し、０℃で２−ヨードプロパン（１３ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、２当量）をゆっくり滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９ｇ、７１％）を無色の液体として得た。LC-MS (ES) m/z = 196.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.53 - 1.57 (m, 6 H), 5.09 - 5.15 (m, 1 H), 6.61 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=3.6 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H)。

【0390】

【化140】

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【0391】

ＤＣＭ中、４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５℃で、Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．０２ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニタリングしたところ、完全な変換を示した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの粗化合物を得た。精製：８０ｇシリカゲルカートリッジを用い、ｎ−ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。回収した、純粋な生成物を含む画分を濃縮し、５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．５ｇ、５０％）を淡褐色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 274, 276 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.51 - 1.55 (m, 6 H), 5.08 - 5.19 (m, 1 H), 7.35 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。

【0392】

【化141】

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【0393】

ＮＨ_４ＯＨ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をステンレス鋼オートクレーブにて１００℃で１６時間加熱した。反応混合物をＴＬＣによりモニタリングしたところ、出発材料は消耗していた。反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を濾過した。濾液を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、５−ブロモ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．６ｇ、６９％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 255.2, 257.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.38 - 1.40 (m, 6 H), 4.86 - 4.93 (m, 1 H), 6.65 (br s, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H)。

【0394】

【化142】

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【0395】

段階−１：１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（０．１ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．０８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１３１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０１８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密閉試験管にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。ＬＣＭＳは目的生成物を示した。粗反応混合物を、後処理および精製を行わずにそのまま次の段階に進めた。LCMS (ES) m/z = 364.2 [M+H]⁺。（粗生成物のＬＣ−ＭＳは７４％の生成物を示した）

【0396】

段階−２：３−フェニル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの撹拌反応混合物に、アルゴン雰囲気下で５−ブロモ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０６３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および２ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を再び加え、１６時間１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物は３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出された。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（１７ｍｇ、１７％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 412.3 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.57 - 1.59 (m, 6 H), 2.15 - 2.31 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 3.93 - 3.98 (m, 3 H), 4.93 - 5.00 (m, 1H), 6.18 (br s, 2H), 7.25 - 7.42 (m, 5 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 3 H), 7.81 ( d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H)。

【0397】

実施例３１
１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化143】

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【0398】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．０７５ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（０．１２３ｇ、０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉試験管にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０７６ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０１２ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０５当量））を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物は４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出された。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−４−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（０．０１５ｇ、１１．７％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 430.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.52 - 1.58 (m, 6 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.66 (m, 1 H), 3.91 - 4.00 (m, 3 H), 4.93 - 5.00 (m, 1H), 5.98 (br s, 2 H), 7.26 - 7.41 (m, 5 H), 7.43 (t, J=8.6 Hz, 2 H), 7.58 - 7.60 (m, 1 H), 7.82 - 7.85 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H)。

【0399】

実施例３２
１−４−（４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化144】

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【0400】

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（２８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、さらに５分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、暗色の油性化合物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物は混合物として８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出された。画分を蒸発させて粗生成物を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ装置で精製した。分析条件：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相Ａ／Ｂ：水中０．０１％ＴＦＡ／アセトニトリル、流速：１ｍＬ／分。純粋な画分を蒸発させ、１−４−（４−アミノ−７−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、６％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 521.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.87 - 2.05 (m, 2 H), 2.07 - 2.25 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.28 - 2.31 (m, 2 H), 2.58 - 2.63 (m, 1 H), 2.88 - 2.90 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 3 H), 4.06 - 4.11 (m, 1 H), 4.53 (br s, 1 H), 5.96 (br s, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 3 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H)。

【0401】

実施例３３
１−４−（４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化145】

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【0402】

ホルムアミド（１０ｍＬ）中、２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液を１９０℃で８時間加熱した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、沈澱した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物を褐色固体として得た、収量（５．５ｇ、５７％）。LC-MS (ES) m/z = 153.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=6 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 12.42 (s, 1 H)。

【0403】

【化146】

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【0404】

チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１当量）、臭素（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を淡褐色固体として得た。収量（４．５ｇ、９８％）。LC-MS (ES) m/z = 231.0, 233.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.53 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 12.61 (brs, 1 H)。

【0405】

【化147】

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【0406】

６−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４．５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＰＯＣｌ_３（８０ｍＬ）を６時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を冷水およびヘキサンで洗浄し、生成物を褐色固体として得た、収量（４ｇ、８２％）。LC-MS (ES) m/z = 248.9, 250.9 [M+H]⁺.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.48 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H)。

【0407】

【化148】

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【0408】

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、６−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で、ＴＨＦ溶液中２Ｍ ＬＤＡ（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、水（１．２５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物をゆっくり加えた。次に、この混合物を０℃に温め、水（６０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：移動相としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー、２４ｇシリカカラムにより精製し、５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄色固体として得た。収量（０．４６ｇ、４６％）。LC-MS (ES) m/z = 248.9 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H)。

【0409】

【化149】

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【0410】

水溶液ＮＨ_４ＯＨ（３０ｍＬ）中、５−ブロモ−４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．４６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液をステンレス鋼オートクレーブにて１００℃で一晩（１８時間）加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、懸濁液を濾過した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物を淡黄色固体として得た、収量（０．２３ｇ、５５％）。LC-MS (ES) m/z = 230.0, 232.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7.45 - 7.00 (br s, 2 H), 7.76 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H)。

【0411】

【化150】

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【0412】

１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応を室温まで冷却した。この反応混合物に、５−ブロモチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を２４ｇシリカゲルカラムおよび移動相としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に、化合物をｎ−ペンタン（５×３ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、目的生成物を淡黄色固体として得た。収量（１２０ｍｇ、２４％）。LCMS (ES) m/z = 387.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.56 - 2.66 (m, 1 H), 3.95 - 4.02 (m, 3 H), 5.30 - 6.80 (br s, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.46 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 2 H),8.33 (s, 1 H)。２５４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．８２％の純度。

【0413】

実施例３４
１−４−（４−アミノチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）フェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン

【化151】

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【0414】

１−（４−ブロモフェニル）−３−フェニルピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３２０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３７０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５１．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。３−ブロモチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−４−アミン（２８９ｍｇ、１．２６５ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５１．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、および反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、セライトベッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗材料を、２４ｇシリカゲルカラムおよび移動相としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。最後に、化合物をエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を灰白色固体として得た、収量（１００ｍｇ、２２％）。LCMS (ES) m/z = 386.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.17 - 2.26 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 3.95 - 4.00 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 7.25 - 7.29 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 4 H), 7.44 (s, 1 H), 7.48(d, J=8 Hz, 2 H), 7.81 - 7.87 (m, 3 H)。２９０ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．７１％の純度。

【0415】

実施例３５
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化152】

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【0416】

５−メチルチアゾール−２−アミン（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を濃ＨＣｌ（３５％）（９ｍｌ）にトリ、氷−塩混合物（約−５℃）中で冷却した。水（１０ｍｌ）中、ＮａＮＯ_２（１．３３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１５分かけて滴下し、０℃で１時間撹拌し、室温までゆっくり温めた。反応混合物を６０℃に加熱し、約２時間撹拌した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料の消耗の後に、反応混合物を氷水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を黒色油状物として得た、収量（１．３ｇ、７５％）。LC-MS (ES) m/z = 134.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 7.38 (s, 1 H)。

【0417】

【化153】

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【0418】

ピロリジン−２−オン（３．０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（９．９５ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＥＤＡ（０．３７ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＣｓＦ（１３．３６ｇ、８８．０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＣｕＩ（０．３３５ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に取り、室温で３０時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た、収量（１．６ｇ、１９％）。LC-MS (ES) m/z = 240.0, 242.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 2.48 - 2.50 (m, 2 H), 3.80 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 7.53 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=9.2 Hz, 2 H)。

【0419】

【化154】

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【0420】

トルエン（２０ｍｌ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−メチルチアゾール（０．２７６ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、−７８℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中２Ｍ）（２．０１ｍｌ、４．２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、1時間撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、溶出剤３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した、収量（０．５５ｇ、５６％）。LC-MS (ES) m/z = 337.0, 339.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.42 (s, 3 H), 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 3.86 - 3.94 (m, 2 H), 4.33 (t, J=10.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2 H)。

【0421】

【化155】

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【0422】

段階−１
ジオキサン中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．３７６ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（０．３６２ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉試験管にて３時間１００℃に加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料の消耗の後に、ＬＣＭＳは、ホウ素エステルとボロン酸の混合物を示した。粗反応混合物を後処理および精製を行わずにそのまま次の段階に進めた。

【0423】

段階−２
３−（５−メチルチアゾール−２−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．４０３ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌反応混合物に、アルゴン雰囲気下で、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび３ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉試験管にて一晩１００℃に加熱した。反応混合物をＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料の消耗の後に、反応混合物をセライトで濾過し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、濃縮し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た、収量（０．０５ｇ、８．４％および０．０９ｇ、不純物）。LCMS (ES) m/z = 405.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.43 (s, 3 H), 2.59 - 2.65 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.95 - 3.99 (m, 2 H), 4.35 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 6.03 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 3 H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0424】

実施例３６
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化156】

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【0425】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．７ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニタリングした。出発材料の消耗の後に、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した、収量（０．９ｇ、３２．５％）、灰白色固体。LC-MS (ES) m/z = 335.0, 337.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.53 - 2.60 (m, 1 H), 2.68 - 2.77 (m, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 3.99 - 4.04 (m, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。

【0426】

【化157】

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【0427】

段階−１：
ジオキサン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．８５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．７１１ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．１当量）、酢酸カリウム（０．６６２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉試験管にて３時間１００℃に加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。ＬＣＭＳは、目的生成物を示した。粗反応混合物を、後処理および精製を行わずにそのまま次の段階に進めた。

【0428】

段階−２：
３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの撹拌反応混合物に、アルゴン雰囲気下で、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５７６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、５ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、次いで、アルゴン雰囲気下でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１０３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、一晩１００℃に加熱した。反応混合物をＬＣＭＳによりモニタリングし、出発材料の消耗の後に、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、濃縮し、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た、収量（０．１９ｇ、１９％）。LCMS (ES) m/z = 403.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.52 - 2.54 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.96 - 4.02 (m, 2 H), 4.14 - 4.17 (m, 1 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.50 - 7.53 (m, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.54 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。

【0429】

実施例３７
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化158】

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【0430】

ＴＨＦ（５０ｍｌ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−６−メチルピリジン（１．８ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌溶液に、−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニタリングした。３時間後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した、収量（１．１ｇ、４４％）、灰白色固体。LC-MS (ES) m/z = 331.0, 333.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.43 (s, 3 H), 2.46 - 2.49 (m, 2 H), 3.87 - 4.05 (m, 3 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.62 - 7.68 (m, 3 H)。

【0431】

【化159】

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【0432】

段階−１：
ジオキサン（１４ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．５３６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（０．５１８ｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、次いで、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉試験管にて３時間１００℃に加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。ＬＣＭＳは目的生成物を示した。粗反応混合物を、後処理および精製を行わずにそのまま次の段階に進めた。

【0433】

段階−２：
３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの撹拌反応混合物に、アルゴン雰囲気下で、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４７９ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および８ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、次いで、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＬＣＭＳによりモニタリングし、出発材料の消耗の後に、反応混合物をセライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を不純物画分として２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分）により精製し、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た、収量（０．０７ｇ、１０％）。LCMS (ES) m/z = 399.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.44 (s, 3 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.92 - 4.07 (m, 3 H), 6.03 (br s, 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0434】

実施例３８
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−ピロリジン−２−オン

【化160】

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【0435】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１．４２ｇ、１０．０、１．２当量）の撹拌溶液に、−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、１時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニタリングした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、目的生成物を灰白色固体として得た、収量（１．２ｇ、４２％）。LC-MS (ES) m/z = 346.0および348.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.46 (s, 6H), 2.56 - 2.71 (m, 2 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 2 H)。

【0436】

【化161】

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【0437】

段階−１：
ジオキサン（１４ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．５１４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸カリウム（０．４９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、次いで、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉試験管にて３時間１００℃に加熱した。反応混合物をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニタリングした。ＬＣＭＳは目的生成物を示した。粗反応混合物を、後処理および精製を行わずにそのまま次の段階に進めた。

【0438】

段階−２：
３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オンの撹拌反応混合物に、アルゴン雰囲気下で、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．３当量）および８ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加え、次いで、アルゴン雰囲気下で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８６ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、一晩１００℃で加熱しながら撹拌を続けた。その後、反応混合物のＬＣＭＳは出発材料の消耗を示し、セライトで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５０％不純物画分として溶出し、それを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ ３Ｖ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５ｍｉｃ）、移動相（Ａ）：水中０．０１％アンモニア、移動相（Ｂ）：ＡＣＮ、流速：１．０ｍＬ／分）により再精製し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−２−オンを灰白色固体として得た、収量（０．１９ｇ、２２．８％）。LCMS (ES) m/z = 414.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.40 (s, 6 H), 2.49 - 2.53 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.97 - 4.14 (m, 3 H), 6.04 (br s, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2 H),7.79 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0439】

実施例３９
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化162】

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【0440】

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメチルピリジン（１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、−１０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで出発材料とともに共溶出した。画分を蒸発させて混合物を得、これを１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルに抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性とし、酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ、９％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 345.0, 347.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.26 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.86 - 3.88 (m, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 2 H), 3.90 - 3.99 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 7.0 (s, 1 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。

【0441】

【化163】

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【0442】

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（２５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（２１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、さらに５分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、暗色の油性化合物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は移動相５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した。純粋な画分を蒸発させ、１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（４，６−ジメチルピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（２５ｍｇ、８．３％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 413.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.30 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.57 - 2.60 (m, 1 H), 2.69 - 2.72 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.94 - 3.99 (m, 2 H), 4.10 - 4.11 (m, 1 H), 5.06 (br s, 2 H), 6.88 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H)。

【0443】

実施例４０
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化164】

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【0444】

実施−１：
トルエン（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（９３０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（７０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、−７８℃で、トルエン中０．６Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１２．９ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）に抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した、収量（１．５ｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 385.0, 387.0 [M+H]⁺。

【0445】

実施−２
トルエン（３０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（８．３ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ、２当量）を５分かけて滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。

【0446】

精製：実施−１および実施−２の粗生成物を合わせ、移動相として１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いる１００−２００シリカゲル、８０ｇカラム、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆで精製し、目的生成物を白色固体として得た、収量（４５０ｍｇ、９．５７％）。LC-MS (ES) m/z = 385.0, 337.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.46 - 2.68 (m, 1 H), 2.84 - 2.92 (m, 1 H), 3.85 - 3.94 (m, 1 H), 4.05 - 4.10 (m, 2 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.86 (t, J=8 Hz, 1 H)。

【0447】

【化165】

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【0448】

１−（４−ブロモフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３４３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４７．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２６５ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４７．５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：粗生成物を、１００−２００シリカゲル、２４ｇカラムおよび移動相としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨを用いて精製し、目的生成物を灰白色固体として得た、収量（７２ｍｇ、１３．６３％）。LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.54 - 2.58 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 4.30 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.02 (br.s., 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.79 (m, 3 H), 7.84 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.10 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 8.14 (s,1 H)。２５４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９８．２９％の純度。

【0449】

実施例４１
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化166】

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【0450】

ＥｔＯＡｃ中、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３．００ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピロリジン−２−オン（１０．６０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＣｓＦ（１３．３９ｇ、８８１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌溶液にＤＭＥＤＡ（０．３８ｍＬ、３．５２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次いで、ＣｕＩ（０．３３６ｇ、１．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発材料の消耗の後に、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を水（１×２５ｍＬ）、次いで、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（７．１４ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得、粗生成物を、精製を行わずに次の工程に進めた。C-MS (ES) m/z = 258.0, 260.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.14 - 2.21 (m, 2 H), 2.62 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.82 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 1H), 7.62 - 7.66 (m, 1 H)。

【0451】

【化167】

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【0452】

２０ｍＬのトルエン中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（１．００ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．８４４ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、−７８℃で、０．６Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１３．０ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を１９％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘの溶媒勾配で溶出した。画分を濃縮し、目的生成物１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オンを黄色固体として得た（収量：０．５８５ｇ、３７．５％）。LC-MS (ES) m/z = 403, 405 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.85 - 2.94 (m, 1 H), 3.87 - 3.93 (m, 1 H), 4.05 - 4.11 (m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.51 (t, J=8.00 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.86 (t, J=8.00 Hz, 1 H)。

【0453】

【化168】

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【0454】

１５ｍＬの１，４−ジオキサン中、１−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．３００ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．１９０ｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．２１９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌および脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０３０ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、密閉容器にて１００℃で３時間加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を、後処理を行わずに鈴木カップリングに進めた。反応混合物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．１８６ｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を加え、アルゴン下で十分に脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ複合体（０．０６２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。この容器を密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。出発材料の消耗の後に、反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過し、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで洗浄した。濾液を分離し、合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を移動相として２．０〜２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭの溶媒勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮し、得られた固体をＡＣＮ中で摩砕し、濾過し、乾燥させ、目的生成物１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル）−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オンを白色固体として得た（０．１１５ｇ、２４％）。LC-MS (ES) m/z = 382.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0.89 - 0.94 (m, 6 H), 1.22 - 1.30 (m, 1 H), 1.62 - 1.73 (m, 3 H), 2.31 - 2.34 (m, 1 H), 2.62 - 2.66 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.85 - 3.77 (m, 2 H), 5.96 (br s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.39 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1 H), 7.78 - 7.81 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0455】

実施例４２
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン

【化169】

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【0456】

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（２．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−クロロ−２，６−ジメチルピリミジン（１．０ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＳＭの消耗の後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。精製：シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をヘキサン中４５〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出し、１−４−ブロモフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（２．２ｇ、６９．４％）を淡黄色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 346.0, 348.0, [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.41 (s, 3 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 3.87 - 3.75 (m, 2 H), 4.05 (t, J=8.80 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.56 (d, J=9.20 Hz, 2 H), 7.65 (d, J=8.80 Hz, 2 H)。

【0457】

【化170】

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【0458】

１−（４−ブロモフェニル）−３−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）ピロリジン−２−オン（０．６ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４４１ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．５１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を１０分間アルゴンで脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、再び１０分間アルゴンで脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３９４ｇ、１．７３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間アルゴンガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７１ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、および反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。粗混合物をセライトで濾過し、濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：粗材料を、シリカゲルカラムを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を移動相として８〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで灰白色固体として溶出した、収量（０．０５５ｇ、７．７％）。LCMS (ES) m/z = 414.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.50 (s, 3 H), 2.57 - 2.61 (m, 1 H), 2.67 (s, 3 H), 2.71 - 2.78 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.91 - 4.00 (m, 2 H), 4.09 - 4.15 (m, 1 H), 5.23 (br s, 2 H), 6.94 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H)。

【0459】

実施例４３
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化171】

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【0460】

トルエン（２０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１ｇ、４．１６６ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（４．１６ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１０分かけて滴下した。反応混合物を大気雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：粗生成物を、フラッシュカラム（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆ）にて１００−２００シリカゲル、４０ｇカラムを用い、移動相としてヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いて精製し、目的生成物を白色ガム質固体として得た、収量（６００ｍｇ、３５．９２％）。LC-MS (ES) m/z = 401.0, 403.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 3.95 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.6 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.15 (t, J=7.6 Hz, 1 H)。

【0461】

【化172】

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【0462】

１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３１６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３６６ｍｇ、３．７４０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器としての試験管にて、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（５０．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）に抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：粗生成物を、移動相としてＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆクロマトグラフィーを用いた１００−２００シリカゲルを用いて精製し、純粋な画分を濃縮し、アセトニトリル（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、目的生成物を灰白色固体として得た、収量（８５ｍｇ、１４．５％）。LCMS (ES) m/z = 469.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.34 - 2.40 (m, 1 H), 2.76 - 2.82 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.96 - 4.06 (m, 2 H), 6.03 (br s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 8.16 (t, J=8.6 Hz, 2 H)。２５４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．６４％の純度。

【0463】

実施例４４
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メトキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン

【化173】

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【0464】

トルエン（３０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１当量）および２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６９ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＮａＨＭＤＳ（６．２５ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で１０分かけて滴下した。反応混合物を大気圧下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（商標）Ｒｆ 移動相ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）にて１００−２００シリカゲル、４０ｇカラムにより精製し、目的生成物を灰白色ガム質固体として得た、収量（７８０ｍｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 401.0, 403.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.30 - 2.37 (m, 1 H), 2.70 - 2.76 (m, 1 H), 3.95 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.15 (t, J=7.6 Hz, 1 H)。

【0465】

【化174】

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【0466】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、６０％ＮａＨ（９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（７３０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、０℃でヨードメタン（０．１４７ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（５ｍＬ）で急冷し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に抽出し、有機層を水（５ｍＬ）およびブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、目的生成物を淡黄色固体として得た、収量（６９０ｍｇ、粗生成物）。LC-MS (ES) m/z = 415.0, 417.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.56 - 2.63 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.93 - 3.97 (m, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.88 (d, J =7.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.17 (t, J=7.6 Hz, 1 H)。

【0467】

【化175】

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【0468】

１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３５４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に１，４−ジオキサン（２３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、再び１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器として試験管にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７３ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、１当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（７ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。精製：移動相ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨおよび２４ｇカラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を回収し、濃縮し、目的生成物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、純粋な生成物を灰白色固体として得た、収量（５５ｍｇ、９．４８％）。LCMS (ES) m/z = 483.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.58 - 2.65 (m, 1 H), 2.80 - 2.86 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.02 (t, J=8 Hz, 2 H), 6.04 (br s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.89 (d, J=8 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=8 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.18 (t, J=8 Hz, 1 H)。２８４ｎＭでのＨＰＬＣによれば９９．１６％の純度。

【0469】

実施例４５
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン

【化176】

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【0470】

ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）および三臭化リン（２．２ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ、０．２当量）の撹拌溶液を１００℃に加熱し、臭素（９．０ｍＬ、１７４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、１時間撹拌した。塩化チオニル（１１．０ｍＬ、１５１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて粗材料を得、これをアセトニトリルに溶かした。上記反応混合物に４−ブロモアニリン（１９．９ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）およびリン酸カリウム（２４．６８ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、室温で１時間撹拌した。５０％ＮａＯＨ溶液（３５ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物は９〜１１％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。画分を蒸発させ、３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１６．５ｇ、４４．６％）を得た。LCMS (ES) m/z = 317.9, 319.9 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.28 - 2.35 (m, 1 H), 2.70 - 2.79 (m, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 2 H), 4.86 - 4.89 (m, 1 H), 7.69 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=6.8 Hz, 2 H)。

【0471】

【化177】

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【0472】

実施１：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１Ｈ−インダゾール（０．１１ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．０４ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中、３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）同じ温度で滴下し、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オンを油性化合物として得た。LCMS (ES) m/z = 356.0, 358.0 [M+H]⁺。

【0473】

実施２：ＴＨＦ（２５ｍＬ）中、１Ｈ−インダゾール（０．５６ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１９ｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。純粋な画分を濃縮し、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．４ｇ、３０．７６％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 356.0, 358.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.63 - 2.76 (m, 2 H), 3.94 - 4.04 (m, 1 H), 4.06 - 4.09 (m, 1 H), 5.89 - 5.93 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.66 - 7.71 (m, 3 H), 7.79 (d, J=8 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H)。

【0474】

【化178】

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【0475】

１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン（３７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３０２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、さらに５分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２３３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６ｍＬ）を加えた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。粗生成物をセライトで濾過し、濾液を酢酸エチルに抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して暗色の油性化合物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した。純粋な画分を蒸発させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インダゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン（１４０ｍｇ、３１．９％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 424.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.65 - 2.77 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.0 - 4.07 (m, 1 H), 4.11 - 4.15 (m, 1 H), 5.91 - 5.95 (m, 1 H), 6.04 (br s, 2 H), 7.16 - 7.20 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.79 - 7.84 (m, 3 H), 8.15 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H)。

【0476】

実施例４６
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−２−オン

【化179】

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【0477】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、１Ｈ−インドール（０．３３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％）（０．３４ｇ、８．５ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１０分間撹拌し、ＴＨＦ溶液中３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃でゆっくり滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、５０ｍＬの冷水で急冷し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、目的の粗生成物を得た。粗化合物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物をｎ−ヘキサン中２５〜３０％酢酸エチルで溶出した。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．４５ｇ、４５％）を灰白色固体として得た。LC-MS (ES) m/z = 355.0, 357.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.27 - 2.31 (m, 1 H), 2.66 - 2.73 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H), 5.65 - 5.70(m, 1 H), 6.50 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.04 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2 H)。

【0478】

【化180】

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【0479】

１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量） の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および炭酸カリウム（０．２８ｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を１５分間Ｎ_２で脱気し、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉試験管にて１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．２２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４ｍＬ）を加え、この混合物に１０分間Ｎ_２ガスを通した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、黄色固体を得た。この材料を分取ＨＰＬＣ勾配（（水中０．０１％アンモニア：ＣＨ_３ＣＮ）により再精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．０３ｇ、７．２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 423.5 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.65 - 2.72 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.00 - 4.06 (m, 2 H), 5.70 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 6.03 (bs, 2 H), 6.51 - 6.52 (m, 1 H), 7.05 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.14 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 2 H), 7.50 - 7.52 (m, 2 H), 7.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.15 (s, 1 H)。

【0480】

実施例４７
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン

【化181】

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【0481】

ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）および三臭化リン（１ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ、０．２当量）の撹拌溶液を１００℃に加熱した。臭素（４．０ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下し、１時間撹拌した。塩化チオニル（８ｍＬ）を滴下し、３時間加熱した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得た。上記の粗材料に４−ブロモアニリン（８．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１３９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温で１時間撹拌した。０℃で５０％ＮａＯＨ溶液（３５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド（２．５ｇ、粗生成物）を得、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。LCMS (ES) m/z = 397.8、399.8 [M+H]⁺。

【0482】

【化182】

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【0483】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中、２，４−ジブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ブタンアミド（２．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水素化ナトリウム（０．３７ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルに抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（１．５ｇ、７５％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 317.9, 319.9 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.28 - 2.40 (m, 1 H), 2.65 - 2.79 (m, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 1 H), 3.88 - 3.95 (m, 1 H), 4.86 - 4.89 (m, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2 H)。

【0484】

【化183】

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【0485】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１８ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）ピロリジン−２−オン（０．９８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を同じ温度で滴下し、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌した。反応混合物を氷水で急冷し、酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物を２５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。純粋な画分を濃縮し、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン（０．５ｇ、５０％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 334.2, 336.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.93 - 3.97 (m, 1 H), 5.28 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2 H)。

【0486】

【化184】

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【0487】

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、１−（４−ブロモフェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）二ホウ素（３０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）、および酢酸カリウム（３５２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。反応混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、さらに１０分間Ｎ_２で脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出した。純粋な画分を蒸発させ、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（０．４ｇ、８８％）をガム質固体として得た。LCMS (ES) m/z = 382.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1.27 (s, 12 H), 2.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 3.93 - 3.97 (m, 1 H), 5.28 - 5.30 (m, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 7.89 (m, 4 H)。

【0488】

【化185】

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【0489】

実施１：
１，４−ジオキサン：水（３ｍＬ：１ｍＬ）中、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。このバイアルを密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得、これを実施２とともに精製した。LCMS (ES) m/z = 402.2 [M+H]⁺。

【0490】

実施２：
１，４−ジオキサン：水（３ｍＬ：０．７ｍＬ）中、３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸カリウム（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を５分間Ｎ_２で脱気した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応混合物をさらに５分間脱気した。このバイアル密閉し、反応混合物を一晩１００℃に加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物（実施１および２）を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物を混合物として３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出した。画分を蒸発させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ装置によりさらに精製した。分析条件：カラム：ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ×１．７ｍｉｃ）、移動相Ａ／Ｂ：水中０．０１％ＴＦＡ／アセトニトリル、流速：０．７ｍＬ／分。純粋な画分を蒸発させ、生成物のトリフレート塩を得た。この塩を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭに抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ、４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 402.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2.31 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 2.64 - 2.66 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H), 4.0 - 4.04 (m, 1 H), 5.30 (m, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 6.03 (brs, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H)。

【0491】

実施例４８
１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化186】

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【0492】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）酢酸（８．０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１．０Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液（１０６．９ｍＬ、１０９．９ｍｍｏｌ、２．３当量）を−７８℃で１０分かけて滴下した。ＬＨＭＤＳの添加が完了した後、冷却浴を外し、混合物を室温で撹拌した。１時間後、臭化アリル（１３．０ｍＬ、１５１．１ｍｍｏｌ、３．２５当量）を０℃で一度に加えた。温度は２２℃に上昇し、反応混合物は透明な溶液となった。さらに３０分撹拌した後、反応混合物は乳濁した。反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機液を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×７０ｍＬ）およびブライン溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸を褐色の液体として得た（１１．５ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M-H]⁺。

【0493】

【化187】

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【0494】

室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（３．５６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１６ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（６．８９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で約２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（３．１ｇ）を暗褐色の液体として得た。LC-MS (ES) m/z = 434, 436 [M+H]⁺。この材料をそのまま次の工程で使用した。

【0495】

【化188】

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【0496】

ＴＨＦ（８３ｍＬ）および水（１７ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（３．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ｔ−ブタノール中２．５重量％のオスミウムテトロキシド溶液（７．２ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（６．１ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、化合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３．８ｇ）を褐色の液体として得た。LC-MS (ES) m/z = 436、438 [M+H]⁺。この材料をそのまま次の工程で使用した。

【0497】

【化189】

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【0498】

ジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ、１．０当量））に、ＴＦＡ（８．９６ｍＬ、１３７．６ｍｍｏｌ、２０当量）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、トリエチルシラン（４．４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性とし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ_２カラムにてフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（２．３ｇ、８３％）を褐色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 420, 422 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.27 - 2.37 (m, 1 H), 2.66 - 2.74 (m, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 3 H), 6.75 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.99 - 8.00 (m, 1 H)。

【0499】

【化190】

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【0500】

１−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、および酢酸カリウム（０．５６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合物を密閉容器にて１００℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４３ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１６ｍＬ）を加え、１０分間Ｎ_２で脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７７ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。混合物をセライトベッドで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ_２カラムによりフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配：３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して黄色固体を得た。生成物を分取ＨＰＬＣ（勾配（水中０．０１％アンモニア：ＡＣＮ）により再精製した。目的生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮し、それをさらに凍結乾燥させ、１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ、３．２％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 488.4 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 2.31 - 2.35 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 4.11 - 4.15 (m, 1H), 5.71 (bs, 2 H), 7.13 - 7.16 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 8.13 (s,1 H ), 8.36 (s,1 H)。

【0501】

実施例４９
１−４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン

【化191】

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【0502】

室温で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エン酸（３．０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ブロモ−３−メチルアニリン（２．３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、０．９当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．７１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）、次いで、ＨＡＴＵ（５．９１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に加えた。得られた懸濁液を室温で６０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を蒸発させ、粗Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミドを黄色固体として得た（４．０ｇ）。LC-MS (ES) m/z = 380.0、382.0 [M+H]⁺。

【0503】

【化192】

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【0504】

ＴＨＦ（５５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）ペント−４−エンアミド（２．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ中２．５重量％のオスミウムテトロキシド（５．８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、０．１当量）、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４．９ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液およびブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。ＬＣＭＳ分析は目的生成物とジオール中間体の存在を示した。この粗材料をＴＨＦ（５５ｍＬ）および水（１２ｍＬ）に再溶解させ、過ヨウ素酸ナトリウム（１．２８ｇ、６．０２７ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）およびブライン溶液（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３．５５ｇ）を褐色の液体として得た。LC-MS (ES) m/z = 382.0, 384.0 [M+H]⁺。

【0505】

【化193】

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【0506】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシピロリジン−２−オン（３．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、トリエチルシラン（５．８ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ、４．０当量）、次いで、ＴＦＡ（１１．８ｍＬ、１８２．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で急冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、移動相ｎ−ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃで溶出し、標題生成物１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．５７ｇ、５７％）を白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 366.0, 368.0 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 - 2.28 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.53 - 2.59 (m, 1H), 3.86 - 3.92 (m, 2 H), 4.02 (t, J=9.2 Hz, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 3 H), 7.48 - 7.58 (m, 2 H), 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。

【0507】

【化194】

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【0508】

１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、および炭酸カリウム（０．４８ｇ、４．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間Ａｒガスで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、１０分間Ａｒで脱気した。反応混合物を密閉容器にて１００℃で３時間撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を室温まで冷却した。５−ブロモ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．３７ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２ｍＬ）を加え、１０分間アルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．１１ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、この容器を密閉し、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＳＭの完了後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、１００−２００シリカゲル（２４ｇカラム）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨで溶出し、標題生成物１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン（０．１ｇ、１４％）を灰白色固体として得た。LCMS (ES) m/z = 434.2 [M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 - 2.27 (m, 4H), 2.54 - 2.61 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.93 - 4.07 (m, 3H), 5.54 (br, 2 H), 7.10 - 7.15 (m, 4 H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.60 - 7.68 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H)。

【0509】

実施例５０−カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形は、標準的なツーピースゼラチンカプセルに下記の表Ｉに示される割合の成分を充填することにより作製される。

【0510】

【表1】

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【0511】

実施例５１−注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射形態は、１．７重量％の１−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−メチル−３−フェニルピロリジン−２−オン（実施例２の化合物）を水中１０容量％のプロピレングリコール中で撹拌することにより作製される。

【0512】

実施例５２ 錠剤組成物
以下の表ＩＩに示されるように、スクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＥＲＫ阻害剤を混合し、示された割合で１０％ゼラチン溶液を用いて造粒する。湿潤顆粒を篩いにかけ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩いにかけ、打錠する。

【0513】

【表2】

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【0514】

生物活性
ＰＫＲ様小胞体キナーゼ（ＰＥＲＫ）アッセイ（ＨＴＲＦ形式）

【0515】

ＰＥＲＫ酵素の供給源：ＧＳＴ−ＰＥＲＫ（５３６−１１１６）細胞質ドメインはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ(www.invitrogen.com)カタログ＃ＰＶ５１０６（２０１１）から購入した。

【0516】

基質の供給源：ｅＩＦ２α：６−Ｈｉｓ−全長ヒトｅＩＦ２αは、Ｓｆ９昆虫細胞におけるバキュロウイルス発現から精製する。ｅＩＦ２タンパク質は、ＰＢＳに対する透析によりバッファー交換し、ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンにより化学修飾し、その後、５０ｍｍ ＴＲＩＳ ｐＨ７．２ ／２５０ｍＭ ＮａＣｌ／５ｍＭ ＤＴＴに対する透析によりバッファー交換する。タンパク質をアリコートに分け、−８０℃で保存する。

【0517】

クエンチ溶液： クエンチ溶液は新たに調製し、反応物に加える際に終濃度４ｎＭ ｅＩＦ２αホスホ−ｓｅｒ５１−抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから購入、カタログ＃０７−７６０、www.millipore.com）、４ｎＭ Ｅｕ−１０２４標識抗ウサギＩｇＧ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入、カタログ＃ＡＤ００８３）、４０ｎＭ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ Ｓｕｒｅｌｉｇｈｔ ＡＰＣ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入、カタログ＃ＡＤ０２０１）および１５ｍＭ ＥＤＴＡとする。

【0518】

反応は黒色３８４ウェルポリスチレン低容量プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ、＃７８４０７６）にて最終容量１０μｌで行った。反応容量は、終濃度で、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、５μＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ ＣＨＡＰＳ、４０ｎＭビオチン化−６−Ｈｉｓ−ＥＩＦ２ａ、および０．４ｎＭ ＧＳＴ−ＰＥＲＫ（５３６−１１１６）を含んだ。アッセイは化合物を含有するアッセイプレートにＧＳＴ−ＰＥＲＫ溶液を添加することにより行い、室温で３０分間プレインキュベートした。反応はＡＴＰおよびＥＩＦ２α基質溶液の添加により開始される。室温で１時間のインキュベーションの後、クエンチ溶液を加える。これらのプレートに室温で２時間覆いを掛けた後、シグナルを測定する。生じたシグナルはＶｉｅｗｌｕｘリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）にて定量する。ＡＰＣシグナルはＡＰＣ／Ｅｕの計算によりデータを変換することにより、ユウロピウムシグナルに対して正規化する。

【0519】

分析下の化合物をＤＭＳＯに１．０ｍＭとなるように溶かし、１１の希釈液としてＤＭＳＯで連続的に１：３希釈した。０．１μｌの各濃度をアッセイプレートの対応するウェルに移した。これにより０．０００１７〜１０μＭの最終化合物濃度範囲が作出される。

【0520】

濃度反応曲線のためのデータを化合物濃度に対する、データ整理式１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））で計算された阻害率％としてプロットし、ここで、Ｕは未知の値であり、Ｃ１は１％ＤＭＳＯに対して得られた平均対照値であり、Ｃ２は０．１Ｍ ＥＤＴＡに対して得られた平均対照値である。データは

【数1】

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で表される曲線とフィットし、式中、Ａは最小ｙ、Ｂは最大ｙ濃度［Ｍ］であり、Ｄは傾きであり、ｘは化合物のｌｏｇ_１０である。各化合物の結果を、次のように計算されるｐＩＣ５０として記録した。
ｐＩＣ５０ ＝ −Ｌｏｇ１０（Ｋ）

【0521】

使用する略号：
ＡＰＣ、アロフィコシアニン
ＡＴＰ、アデノシン三リン酸
ＢＳＡ、ウシ血清アルブミン
ＣＨＡＰＳ、３−［３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ、ジチオトレイトール
ＥＤＴＡ、エチレンジアミン四酢酸
Ｅｕ、ユウロピウム
ＨＥＰＥＳ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ、高速液体クロマトグラフィー
ＫＣｌ、塩化カリウム
Ｍ、モル
ｍｇ、ミリグラム
ＭｇＣｌ_２、塩化マグネシウム
ｍｌ、ミリリットル
ｍＭ、ミリモル
ｎＭ、ナノモル
ｐＭ、ピコモル
ＭＯＰＳ、３−モルホリノプロパンスルホン酸
ＮａＣｌ、塩化ナトリウム
ＮＣＢＩ、National Center for Biotechnology Information
ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンヒドロクロリド
μＭまたはｕＭ、マイクロモル

【0522】

上記のアッセイで本発明の化合物のＰＥＲＫに対する活性を試験する。

【0523】

実施例１〜４９の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施で６．４を超えるｐＩＣ５０値を示した。

【0524】

実施例２化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施でＰＥＲＫに対して８のｐｌＣ_５０値を示した。

【0525】

実施例８、９、１２、１３、１７、２７および２９の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施でＰＥＲＫに対して８．３を超えるｐｌＣ_５０値を示した。

【0526】

実施例４、２１、２２、２６および３９の化合物を一般に上記ＰＥＲＫ酵素アッセイに従って試験したところ、少なくとも１つの実施でＰＥＲＫに対して７．４を超えるｐｌＣ_５０値を示した。

【0527】

上記のデータでは、ｐＩＣ５０は−ｌｏｇ（ＩＣ５０）として定義され、ここで、ＩＣ５０値はモル単位で表される。

【0528】

本発明の好ましい実施形態が上記により示されるが、本発明は本明細書に開示される厳密な説明に限定されるものではないこと、および以下の特許請求の範囲内に入るあらゆる改変に対する権利が保有されることが理解されるべきである。

【国際調査報告】

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