特表 2017-511365 複素環キナーゼ阻害薬

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-511365(P2017-511365A)

(43)【公表日】2017年4月20日

(54)【発明の名称】複素環キナーゼ阻害薬

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20170331BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 19/08 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170331BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20170331BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20170331BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20170331BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20170331BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 101

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P1/04

   A61P17/06

   A61P19/08

   A61P13/10

   A61P11/06

   A61P37/02

   A61P13/12

   A61P35/00

   A61P25/00

   A61P35/02

   A61P7/00

   A61P37/06

   A61P43/00 111

   A61K31/4985

   A61K31/5377

   A61K31/5383

   A61K31/55

   A61K31/538

   A61K31/4545

   A61K31/437

   A61K31/501

   C07D487/04 145

   C07D487/04CSP

   C07D487/04 144

   C07D519/00 301

   C07D519/00 311

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】188

(21)【出願番号】特願2016-562835(P2016-562835)

(86)(22)【出願日】2015年4月16日

(85)【翻訳文提出日】2016年11月22日

(86)【国際出願番号】CN2015076766

(87)【国際公開番号】WO2015158283

(87)【国際公開日】20151022

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2014/075560

(32)【優先日】2014年4月17日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】フリードマン，マイケル・エム

(72)【発明者】

【氏名】コックス，フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】フランク，クリスティン・イー

(72)【発明者】

【氏名】ホエマン，マイケル・ゼット

(72)【発明者】

【氏名】オズマ，オーガスティン

(72)【発明者】

【氏名】ウィルソン，ノエル・エス

(72)【発明者】

【氏名】シュイ，シアンドン

(72)【発明者】

【氏名】キューザック，ケビン

(72)【発明者】

【氏名】ハントレー，レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】ヘロルド，ジェイ・マーティン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C065

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050BB06

4C050CC08

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF04

4C050FF05

4C050FF10

4C050GG04

4C050HH02

4C050HH04

4C065AA03

4C065BB03

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH02

4C065HH06

4C065JJ07

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP04

4C065PP09

4C065PP10

4C065PP12

4C065PP13

4C065PP14

4C065PP16

4C072MM02

4C072MM10

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA14

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA51

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA96

4C086ZB05

4C086ZB08

4C086ZB09

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、それの医薬として許容され得る塩、プロドラッグ、生理活性代謝物、立体異性体および異性体（可変要素は本明細書で定義されている）を提供する。本発明の化合物は、免疫状態および腫瘍状態を治療するのに有用である。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（Ｉ）の化合物。

【化1】

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［式中、
Ｕは、ＣＲ^１またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ^２またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｒ^１は、独立にＨまたは重水素であり；
Ｒ^２は、Ｈ、重水素、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、重水素または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ^５は、−Ｒ^５０１−Ｌ−Ｒ^５０２であり、
Ｒ^５０１は、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２であり；または
Ｌは結合であり、Ｒ^５０２は−ＣＮであり；または
Ｌは−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１はＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の複素環、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、Ｌ^２は結合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；または
Ｌ^１は、１以上のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分飽和の複素環であり、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、Ｌ^２は結合、Ｃ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^５０２は、Ｈ、ＣＦ_３、ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＮ、または置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルであり；
Ｒ^６は、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環であり；または
Ｒ^６は−Ｒ^６０１−Ｒ^６０２であり、Ｒ^６０１は−Ｎ（Ｈ）−に結合しており、
Ｒ^６０１は、置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ^６０２はＮ（Ｒ^ａ）_２、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または置換されていても良い複素環であり；
Ｒ^ａは、独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ただし、当該化合物は２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−インイル）−アセトアミド以外である。］

【請求項2】

Ｕが、ＣＲ^１またはＮであり；
Ｘが、ＣＲ^２またはＮであり；
Ｙが、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｚが、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｒ^１が、独立にＨまたは重水素であり；
Ｒ^２が、Ｈ、重水素、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＣＦ_３であり；
Ｒ^３が、Ｈ、重水素または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^４が、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ^５が、−Ｒ^５０１−Ｌ−Ｒ^５０２であり、
Ｒ^５０１が、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンであり、
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２であり；または
Ｌが結合であり、Ｒ^５０２が−ＣＮであり；または
Ｌが−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１がＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１が、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の複素環、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり、Ｌ^２が結合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；または
Ｌ^１が、１以上のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分飽和の複素環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、Ｌ^２が結合、Ｃ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^５０２が、Ｈ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＮ、または置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルであり；
Ｒ^６が、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環であり；および
Ｒ^ａが、独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２であり；Ｒ^５０２が、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ_２または−Ｃ≡ＣＨであり；または
Ｌが結合であり、Ｒ^５０２が−ＣＮであり；または
Ｌが−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１がＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１が、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり、Ｌ^２が−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；または
Ｌ^１が、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いアゼパニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサゼパニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、または置換されていても良いテトラヒドロピラニルであり、Ｌ^２が結合、Ｃ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^６が、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いビシクロ［１．１．１］ペンタニル、置換されていても良い１，２，４オキサジアゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、または６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニルである、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^６が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、置換されていても良いイミダゾリジノン、またはモルホリニルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

−Ｌ−Ｒ^５０２が、−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ＝ＣＨ_２を形成している、請求項４に記載の化合物。

【請求項7】

前記化合物が、
Ｎ−（３−（８−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ベンジル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（８−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ベンジル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（８−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド；
１−（３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
８−（（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−（８−（（４−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（５−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−（８−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド；
１−（（３Ｒ）−３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
８−（（６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ベンジル）アクリルアミド；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
７−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリダジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（２−メトキシエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド；
１−（３−（８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロヘキシル）シアナミド；
３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル；
３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
１−（４−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
Ｎ−（（１ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；または
（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
である、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^５が、−Ｒ^５０１−Ｌ−Ｒ^５０２であり、
Ｒ^５０１、が結合であり；
Ｌが、−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１がＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１が、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、Ｌ^２が結合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^５０２が、Ｈ、ＣＦ_３、ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＮ、または置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^６が、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良い６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、置換されていても良い４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニルであり；または
Ｒ^６が、−Ｒ^６０１−Ｒ^６０２であり、Ｒ^６０１が−Ｎ（Ｈ）−に結合しており、
Ｒ^６０１が、置換されていても良いピラゾリル、または置換されていても良いピリジニルであり；
Ｒ^６０２が、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いテトラヒドロピラニルである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１がＨである、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｘが、ＮまたはＣＲ^２であり、Ｒ^２がＨ、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＣＦ_３である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^３が、Ｈ、重水素または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

ＵがＣＨである、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

ＸがＮである、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

前記化合物が、
４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
（６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロペンチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（１ｒ，４ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−（４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノール；
１−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（６−シクロペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
１−（６−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート；
６−シクロペンチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
シス−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸；または
３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール
である、請求項１に記載の化合物。

【請求項16】

処置を必要とする患者に対して治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、疾患の治療方法。

【請求項17】

前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

自己免疫障害治療のための、請求項１に記載の化合物を投与する構成要素を含むパッケージ製品を含むキット。

【請求項19】

前記パッケージ製品が、請求項１に記載の化合物および使用説明書を含む、請求項１８に記載のキット。

【請求項20】

請求項１に記載の化合物および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本願は、２０１４年４月１７日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７５５６０（この全内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。）に対する優先権およびそれの出願日の恩恵を主張するものである。

【背景技術】

【0002】

タンパク質キナーゼ類は、非常に態様な細胞プロセスの調節および細胞機能の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。これらキナーゼの一部を挙げると、Ｔｅｃファミリー（ＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）などの非受容体チロシンキナーゼ類；ＢＣＲ−Ａｂ１、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなどの融合キナーゼ類；コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子に対する受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞成長因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ３などの受容体チロシンキナーゼ類；およびｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ類（例：ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどのセリン／トレオニンキナーゼなどがあるが、これらに限定されるものではない。良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常なキナーゼ活性が認められている。本発明の新規化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することから、キナーゼが介在する疾患の治療において有用であることが期待される。

【0003】

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞、血小板、肥満細胞、好塩基球、好酸球、大食細胞および好中球などの多くの造血細胞ならびに骨破壊に関与する破骨細胞における免疫受容体シグナル伝達において主要な役割を有する非受容体チロシンキナーゼ（ＢＣＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＤＡＰ１２、デクチン−１、ＧＰＶＩなど）である（総覧に関しては、Ｂｒｕｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，２０：９４５，Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２２８：５８参照）。ＢＴＫにおける突然変異は、Ｂ細胞産生制限および抗体化低下を特徴とするヒトにおけるＸ連鎖ガンマグロブリン欠乏症（ＸＬＡ）およびマウスにおけるＸ連鎖免疫不全症（Ｘｉｄ）を生じることが知られている（Ｌｉｎｄｖａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０３：２００）。複数の細胞型におけるＢＴＫの組み合わせ作用により、それは自己免疫疾患の有望な標的となる。ＢＴＫは、他のＴｅｃファミリーキナーゼ類（ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）に対する配列相同性と関連する。

【0004】

Ｂリンパ球において、ＢＴＫはＢ細胞成長およびＢ細胞受容体（ＢＣＲ）結合後のＣａ^２＋動員に必要であり（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３：２８３；Ｇｅｎｅｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．,１１０：２８６）、それはＳｒｃファミリーキナーゼ類（Ｌｙｎなど）、ＳｙｋおよびＰＩ３Ｋの下流であると考えられている。ＢＴＫは、抗体に対する胸腺依存性および胸腺非依存性の両方の２型応答に重要であることが明らかになっている（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９５；３；２８３）。肥満細胞において、ＢＴＫノックアウトマウスを用いる試験（Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：１２３５；Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，３９：３２２８）で、ＦｃＥＲＩ誘発シグナル伝達、ヒスタミン放出、ならびにＴＮＦ、ＩＬ−２およびＩＬ−４などのサイトカイン産生におけるＢＴＫの役割が示されている。血小板において、ＢＴＫは、コラーゲンに応答し、血小板凝集を促進し、線維芽細胞様滑膜細胞からのサイトカイン産生に寄与することが示されている糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）受容体を介するシグナル伝達に重要である（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｉｍｍｕｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５０：９７）。単球および大食細胞では、ＦｃγＲＩ誘発シグナル伝達でＢＴＫの作用が誘発され、それがＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９などのＴｏｌｌ様受容体誘発サイトカイン応答においても役割を果たし得る（Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７：１６０３；Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３６３５；Ｐｅｒｅｚ ｄｅ Ｄｉｅｇｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ａｌｌｅｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍ．，１１７：１４６２；Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：３６９５９，Ｈａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２３：２３９；Ｓｏｃｈｏｒａｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｂｌｏｏｄ，１０９：２５５３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３：１１１８９）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｂｒｕｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，２０：９４５

【非特許文献2】Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２２８：５８

【非特許文献3】Ｌｉｎｄｖａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０３：２００

【非特許文献4】Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３：２８３

【非特許文献5】Ｇｅｎｅｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．,１１０：２８６

【非特許文献6】Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９５；３；２８３

【非特許文献7】Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：１２３５

【非特許文献8】Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，３９：３２２８

【非特許文献9】Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｉｍｍｕｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５０：９７

【非特許文献10】Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７：１６０３

【非特許文献11】Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３６３５

【非特許文献12】Ｐｅｒｅｚ ｄｅ Ｄｉｅｇｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ａｌｌｅｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍ．，１１７：１４６２

【非特許文献13】Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：３６９５９

【非特許文献14】Ｈａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２３：２３９

【非特許文献15】Ｓｏｃｈｏｒａｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｂｌｏｏｄ，１０９：２５５３

【非特許文献16】Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３：１１１８９

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

従って、ＢＴＫの阻害は、炎症反応のいくつかの非常に重要な分岐点で介在して、自己免疫応答の有効な抑制を生じるものと予想される。従って、ＢＴＫ阻害薬で処理することで、Ｂ細胞受容体活性化、抗体−Ｆｃ受容体相互作用およびＧＰＶＩ受容体シグナル伝達が関与する疾患を調節することができる。ＢＴＫ阻害も同様に、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することによる自己免疫疾患の開始および大食細胞、好中球、好塩基球および肥満細胞でのＦｃＲシグナル伝達の抑止によるエフェクター相の両方に作用する。さらに、ＢＴＫの遮断により、破骨細胞成熟の阻害を介して別の利点を提供することから、関節リウマチ関連の骨侵食および全体的な関節破壊を弱めるものと考えられる。ＢＴＫの阻害は、多くの炎症疾患およびアレルギー疾患−例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびにアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息および全身性アナフィラキシーなどのＩ型過敏性反応（これらに限定されるものではない）の治療において有用である可能性がある。炎症性障害および自己免疫ならびに白血病およびリンパ腫における治療としてのＢＴＫ標的に関する総覧については、Ｕｃｋｕｎ ＆ Ｑａｚｉ，２０１０ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２０：１４５７を参照する。ＢＴＫが造血系の癌において高度に発現され、ＢＴＫ依存性シグナル伝達はそこで調節不全されると考えられることから、ＢＴＫ阻害薬は、Ｂ細胞リンパ腫／白血病および他の腫瘍疾患−例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）および急性骨髄性白血病など（これらに限定されるものではない）における有用な治療であることが予想される（総覧については、Ｂｕｇｇｙ ＆ Ｅｌｉａｓ ２０１２ Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１１９参照）。総合すると、ＢＴＫ阻害薬は、多くの炎症疾患および免疫障害ならびに血液癌を治療する強力な方法を提供する。

【0007】

コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）は、ＦＭＳプロトオンコジーンによってコードされるホモ二量体クラスＩＩＩ受容体チロシンキナーゼである。それは、細胞外リガンド結合ドメイン、単一膜貫通ドメイン（ＴＭ）、膜近傍ドメイン（ＪＭ）、キナーゼ挿入ドメイン（ＫＩ）によって分けられた二つの細胞内キナーゼドメイン（ＴＫ１およびＴＫ２）およびｃ末端ドメイン、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｅｎｔｒｙ Ｐ０７３３３を特徴とする９７２アミノ酸膜貫通タンパク質である（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ ２００９ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ９：５９９）。ＣＳＦ−１Ｒの細胞外ドメインへのＣＳＦ−１の結合は、受容体二量化を安定化させ、細胞内ドメインのトランス−自己リン酸化を誘発し、下流細胞質シグナル伝達を活性化する。ＣＳＦ−１Ｒ活性部位の小分子阻害薬は、受容体自己リン酸化を遮断し、次にマクロファージの生存、発現、増殖および分化を制御するシグナルを遮断する。

【0008】

ＣＳＦ−１Ｒは、単球の生存、増殖および分化ならびにマクロファージ遊走を調節する（Ｐｉｘｌｅｙ ｅｔ ａｌ ２００４ ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１４：６２８）。ＣＳＦ−１Ｒの天然リガンドは、ＣＳＦ−１およびＩＬ−３４と確認されている。ＣＳＦ−１Ｒは、造血前駆細胞、組織マクロファージ、ＲＡ病因で示唆される未成熟Ｂ細胞などの骨髄単球系細胞で発現される（Ｈａｍｉｌｔｏｎ ２００８ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ８：５３３）。ＣＳＦ−１Ｒの活性化は、ＲＡ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎および癌など（これらに限定されるものではない）の多くの疾患において何らかの役割を果たすことが知られている（Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ ２０１４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ６６：２９８９：Ｈｕｍｅ ｅｔ ａｌ ２０１２ Ｂｌｏｏｄ １１９：１８１０およびＣａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ ２０００ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６８：１４４）。天然リガンドであるＣＳＦ−１およびＩＬ−３４は、ＲＡ患者の滑膜で高度に発現され、ＣＳＦ−１レベルがＲＡ患者の血清および滑液で上昇し、疾患活性と関連する（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ １９８８ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １６８：１５７３；Ｋａｗａｊｉ ｅｔ ａｌ １９９５ Ｎｉｐｐｏｎ Ｉｋａ Ｄａｉｇａｋｕ Ｚａｓｓｈｉ ６２：２６０；Ｒｉｔｃｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４０：２９２；Ｔａｋｅｉ ｅｔ ａｌ ２０００ Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２７：８９４；Ｈｗａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０１２ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ １４：Ｒ１４ ａｎｄ Ｃｈｅｍｅｌ ｅｔ ａｌ ２０１２ Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７１：１５０）。

【0009】

ＲＡ患者由来の単球は、高レベルのＦｃγＲＩ、ＩＩａおよびＩＩＩａ、高ＣＤ１４および酸素ラジカルおよび低ＨＬＡ−ＤＲを発現する（Ｓｈｉｎｏｈａｒａ ｅｔ ａｌ １９９２ Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９：２１１）。この単球表現型は、組換えＣＳＦ−１でイン・ビトロおよびイン・ビボで産生することができる（Ｗｅｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ １９９４ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５４：４０８４）。従って、ＣＳＦ−１は、ＲＡ滑膜マクロファージの動員、分化および生存を促進し、骨髄始原細胞の局所増殖で促進することができる。さらに、ＣＳＦ−１は、マクロファージを刺激してＴＮＦおよび他のサイトカイン類の発現を高める（Ｈａｎａｍｕｒａ １９９７ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３７：１５）。ＣＳＦ−１の間質細胞発現を誘発して、マクロファージのさらなる発現およびＴＮＦおよびＩＬ−１のさらなる発現を生じさせるＴＮＦおよびＩＬ−１をマクロファージが分泌する慢性炎症における正のフィードバック・ループにＣＳＦ−１Ｒが関与することが提起されている（Ｈａｍｉｌｔｏｎ １９９３ Ｌａｎｃｅｔ ３４２：５３６）。

【0010】

ＣＳＦ−１欠乏マウスは、コラーゲン誘発関節炎に対して抵抗性であることが報告されており、ＣＩＡのマウスモデルで、ＣＳＦ−１が疾患を増悪させることが明らかになっており、中和抗ＣＳＦ−１抗体は疾患を改善した（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ ２０００ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ６８：１４４）。抗ＣＳＦ−１Ｒモノクローナル抗体も、ＲＡの動物モデルにおいて有効であることが明らかになっている（Ｔｏｈ ｅｔ ａｌ ２０１４ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ６６：２９８９）。小分子阻害薬、ＧＷ２５８０は、マウスにおいてＬＰＳ誘発ＴＮＦ産生を阻害することが明らかになっている（Ｃｏｎｗａｙ ｅｔ ａｌ ２００５ ＰＮＡＳ １０２：１６０７８）。さらに、関節炎についての前臨床疾患モデルにおいて効力を示した非選択的小分子ＣＳＦ−１Ｒ阻害薬についての報告がいくつかある（Ｐａｎｉａｇｕａ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：２６３３；Ｃｏｎｗａｙ ｅｔ ａｌ ２００８ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３２６：４１；Ｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ ２００８ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３８：２８３；Ｐａｎｉａｇｕａ ｅｔ ａｌ ２０１０ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２：Ｒ３２ ａｎｄ Ｍａｄａｎ ｅｔ ａｌ ２０１２ Ｊ．Ｉｍｕｕｎｏｌ．１８９：４１２３）。

【0011】

腫瘍関連マクロファージは、各種癌における予後不良に関連しており、血管新生、浸潤および転移の促進に関与する（Ｂｉｎｇｌｅ ｅｔ ａｌ ２００２ Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１９６：２５４；Ｐｏｌｌａｒｄ ２００４ Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ ４：７１およびＬｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：６０５）。ＭＭＴＶ−ＰｙＭＴトランスジェニック腫瘍を有するＣＳＦ−１欠乏マウスは、マクロファージ動員低下および転移への腫瘍進行の速度低下を示した（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６６：６０５）。ＣＳＦ−１の乳房上皮発現がマクロファージ浸潤を回復することが明らかになっており、転移性腫瘍脈管構造が特性決定されており、脈管構造の誘発が腫瘍関連マクロファージ（ＴＡＭ）によって調節されることが明らかになった（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ ２００１ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：７２７）。ＣＳＦ−１アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＯＤＮ−１９６）または低分子緩衝ＲＮＡであるＣＳＦ−１ ｓｉＲＮＡおよびＦＭＳ ｓｉＲＮＡ）を有するマウスにおけるヒト乳腺腫瘍異種移植片は標的タンパク質を減少させ、乳腺腫瘍増殖を抑制した（Ｂｉｓｗａｓ ｅｔ ａｌ ２００８ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８０：２０１１）。乳癌におけるＦＭＳの発現は、低い生存率および腫瘍サイズ増加に関連していた（Ｋｌｕｇｅｒ ｅｔ ａｌ ２００４ Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：１７３；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ ２００１ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：７２７；Ｙｅｅ ｅｔ ａｌ ２０００ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０：４３７９）。

【0012】

ＣＳＦ−１抗体は、固形腫瘍の治療において治療能力を示している。ＭＣＦ−７乳腺異種移植片マウスモデルにおける抗ＣＳＦ０１ Ｆａｂ抗体による治療によって、腫瘍増殖が抑制された（Ｐａｕｌｕｓ ｅｔ ａｌ ２００６ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ６６：４３４９）。ＣＳＦ−１Ｒの小分子阻害薬Ｋｉ２０２２７により、転移モデルでの溶骨性骨破壊が抑制された（Ｏｈｎｏ ２００６ Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．５：２６３４）。別の研究で、ＣＳＦ−１産生も、ＴＡＭ類からの破骨細胞形成および腫瘍関連骨溶解に寄与することが明らかになっている（Ｙａｎｇ ２００２ Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．Ｂｒ．８４：４５２）。

【0013】

従って、ＣＳＦ−１の阻害は、自己免疫疾患および癌の治療において治療上有用である可能性があると考えられる。

【課題を解決するための手段】

【0014】

第１の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供する。

【0015】

【化1】

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式中、
Ｕは、ＣＲ^１またはＮであり；
Ｘは、ＣＲ^２またはＮであり；
Ｙは、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｒ^１は、独立にＨまたは重水素であり；
Ｒ^２は、Ｈ、重水素、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＣＦ_３であり；
Ｒ^３は、Ｈ、重水素または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ^５は、−Ｒ^５０１−Ｌ−Ｒ^５０２であり、
Ｒ^５０１は、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンであり、
Ｌは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２であり；または
Ｌは結合であり、Ｒ^５０２は−ＣＮであり；または
Ｌは−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１はＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１は、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の複素環、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、Ｌ^２は結合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；または
Ｌ^１は、１以上のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分飽和の複素環であり、少なくとも１個のヘテロ原子は窒素であり、Ｌ^２は結合、Ｃ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^５０２は、Ｈ、ＣＦ_３、ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＮ、または置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルであり；
Ｒ^６は、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環であり；または
Ｒ^６は−Ｒ^６０１−Ｒ^６０２であり、Ｒ^６０１は−Ｎ（Ｈ）−に結合しており、
Ｒ^６０１は、置換されていても良いヘテロアリールであり；
Ｒ^６０２はＮ（Ｒ^ａ）_２、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、または置換されていても良い複素環であり；
Ｒ^ａは、独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
ただし、当該化合物は２−（３−｛８−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル｝−フェニル）−Ｎ−（５，５，５−トリフルオロ−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタ−２−インイル）−アセトアミド以外である。

【0016】

第２の実施形態において、本発明は、
Ｕが、ＣＲ^１またはＮであり；
Ｘが、ＣＲ^２またはＮであり；
Ｙが、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｚが、ＣＲ^４またはＮであり；
Ｒ^１が、独立にＨまたは重水素であり；
Ｒ^２が、Ｈ、重水素、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＣＦ_３であり；
Ｒ^３が、Ｈ、重水素または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルであり；
Ｒ^４が、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ^５が、−Ｒ^５０１−Ｌ−Ｒ^５０２であり、
Ｒ^５０１が、結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ_２−、または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレンであり、
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_２であり；または
Ｌが結合であり、Ｒ^５０２が−ＣＮであり；または
Ｌが−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１がＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１が、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の複素環、または置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり、Ｌ^２が結合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；または
Ｌ^１が、１以上のヘテロ原子を含む飽和もしくは部分飽和の複素環であり、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素であり、Ｌ^２が結合、Ｃ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−であり；
Ｒ^５０２が、Ｈ、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＮ、または置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルであり；
Ｒ^６が、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリール、または置換されていても良い複素環であり；
Ｒ^ａが、独立にＨまたは置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである第１の実施形態による化合物を提供する。

【0017】

第３の実施形態において、本発明は、
Ｌが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）_２であり；Ｒ^５０２が、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ_２または−Ｃ≡ＣＨであり；または
Ｌが結合であり、Ｒ^５０２が−ＣＮであり；または
Ｌが−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１がＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１が、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いヘテロアリールまたは置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルであり、Ｌ^２が−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２−または−Ｎ（Ｒ^ａ）−であり；または
Ｌ^１が、置換されていても良いヘテロアリール、置換されていても良いアゼパニル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いオキサゼパニル、置換されていても良いピペリジニル、置換されていても良いピロリジニル、置換されていても良いテトラヒドロフラニル、または置換されていても良いテトラヒドロピラニルであり、Ｌ^２が結合、Ｃ（Ｏ）または−Ｓ（Ｏ）_２−である前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0018】

第４の実施形態において、本発明は、Ｒ^６が、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンタニル、置換されていても良い１，２，４オキサジアゾリル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良いピリダジニル、置換されていても良いピリジニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン、または６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニルである、前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0019】

第５の実施形態において、本発明は、Ｒ^６が、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ、置換されていても良いイミダゾリジノン、またはモルホリニルから独立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0020】

第６の実施形態において、本発明は、−Ｌ−Ｒ^５０２が−ＣＮ、−ＣＨ_２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｎ（Ｈ）ＣＮ、または−Ｓ（Ｏ）_２ＣＨ＝ＣＨ_２を形成している前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0021】

第７の実施形態において、本発明は、前記化合物が、
Ｎ−（３−（８−（（４−モルホリノフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ベンジル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（８−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ベンジル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（８−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド；
１−（３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
８−（（５−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−（８−（（４−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（５−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−（８−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルアミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５−イル）フェニル）アクリルアミド；
１−（（３Ｒ）−３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（（３Ｓ）−３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−１，８ａ−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
８−（（６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ベンジル）アクリルアミド；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
７−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン；
６−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン；
８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリダジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（２−メトキシエチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロヘキシル）アクリルアミド；
１−（３−（８−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロヘキシル）シアナミド；
３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル；
３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
１−（４−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）フェニル）−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；
３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル；
Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
Ｎ−（（１ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド；
３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボニトリル；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｒ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
（Ｓ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；または
（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
である前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0022】

第８の実施形態において、本発明は、
Ｒ^５が−Ｒ^５０１−Ｌ−Ｒ^５０２であり、
Ｒ^５０１が結合であり；
Ｌが−Ｌ^１−Ｌ^２であり、Ｌ^１がＲ^５０１に結合しており、
Ｌ^１が、置換されていても良い飽和もしくは部分飽和の（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルであり、Ｌ^２が結合、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−、または−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^５０２が、Ｈ、ＣＦ_３、ＯＨ、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良いアルケニル、置換されていても良いアルキニル、ＣＮ、または置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルケニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0023】

第９の実施形態において、本発明は、
Ｒ^６が、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル、置換されていても良いフェニル、置換されていても良いピラゾリル、置換されていても良い６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニル、置換されていても良い４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニルであり；または
Ｒ^６が−Ｒ^６０１−Ｒ^６０２であり、Ｒ^６０１が−Ｎ（Ｈ）−に結合しており、
Ｒ^６０１が、置換されていても良いピラゾリル、または置換されていても良いピリジニルであり；
Ｒ^６０２が、Ｎ（Ｒ^ａ）_２、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、置換されていても良い（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていても良いアゼチジニル、置換されていても良いモルホリニル、置換されていても良いピペリジニル、または置換されていても良いテトラヒドロピラニルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0024】

第１０の実施形態において、本発明は、Ｒ^１がＨである請求項９による化合物を提供する。

【0025】

第１１の実施形態において、本発明は、ＸがＮまたはＣＲ^２であり、Ｒ^２がＨ、置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、またはＣＦ_３である前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0026】

第１２の実施形態において、本発明は、Ｒ^３がＨ、重水素または置換されていても良い（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0027】

第１３の実施形態において、本発明は、ＵがＣＨである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0028】

第１４の実施形態において、本発明は、ＸがＮである前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0029】

第１５の実施形態において、本発明は、前記化合物が、
４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
（１Ｒ，４Ｒ）−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
（６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロペンチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−４−メチルシクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（（１Ｒ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
Ｎ−（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン；
６−シクロペンチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
６−シクロペンチル−Ｎ−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン；
１−（４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン；
４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド；
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノール；
１−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール；
Ｎ−（６−シクロペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン；
１−（６−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；
（１Ｓ，４Ｓ）−エチル４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート；
６−シクロペンチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン；または
６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
である前記実施形態のいずれかによる化合物を提供する。

【0030】

第１６の実施形態において、本発明は、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の前記実施形態のいずれかによる化合物を投与することを含む、疾患の治療方法を提供する。

【0031】

第１７の実施形態において、本発明は、前記疾患が、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、間質性膀胱炎、喘息、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、Ｂ細胞慢性リンパ球性リンパ腫、多発性硬化症、慢性リンパ球性白血病、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、活性化Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病またはリンパ芽球性リンパ腫である、第１６の実施形態のいずれかによる方法を提供する。

【0032】

第１８の実施形態において、本発明は、自己免疫障害治療のための、第１から第１５の実施形態のいずれかによる化合物を投与する構成要素を含むパッケージ製品を含むキットを提供する。

【0033】

第１９の実施形態において、本発明は、前記パッケージ製品が第１から１５の実施形態の化合物および使用説明書を含む、第１８の実施形態によるキットを提供する。

【0034】

第２０の実施形態において、本発明は、第１から第１５の実施形態のいずれかによる化合物および１以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0035】

タンパク質キナーゼ類は、広く多様な種類の５００を超える酵素であり、それには腫瘍遺伝子、増殖因子受容体、信号伝達中間体、アポトーシス関連キナーゼ類およびサイクリン依存性キナーゼ類などがある。それらは、特定のチロシン、セリンまたはトレオニンアミノ酸残基へのリン酸基の転移を担当し、基質特異性の結果としてチロシンおよびセリン／トレオニンキナーゼ類に広く分類される。

【0036】

タンパク質キナーゼ類は、非常に態様な細胞プロセスの調節および細胞機能の維持において中心的な役割を果たすタンパク質の大きいファミリーを代表するものである。これらキナーゼの一部を挙げると、Ｔｅｃファミリー（ＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）、ヤヌスキナーゼファミリー（Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３およびＴｙｋ２）などの非受容体チロシンキナーゼ類；ＢＣＲ−Ａｂ１、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）、Ｆｅｓ、ＬｃｋおよびＳｙｋなどの融合キナーゼ類；上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦ−Ｒ）、幹細胞因子に対する受容体キナーゼ、ｃ−ｋｉｔ、肝細胞成長因子受容体、ｃ−Ｍｅｔおよび線維芽細胞成長因子受容体、ＦＧＦＲ３などの受容体チロシンキナーゼ類；およびｂ−ＲＡＦ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ類（例：ＭＫＫ６）およびＳＡＰＫ２βなどのセリン／トレオニンキナーゼなどがあるが、これらに限定されるものではない。良性および悪性の増殖性障害ならびに免疫系および神経系の不適切な活性化によって生じる疾患などの多くの疾患状態で、異常なキナーゼ活性が認められている。本発明の新規化合物は、１以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害することから、キナーゼが介在する疾患の治療において有用であることが期待される。

【0037】

ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞、血小板、肥満細胞、好塩基球、好酸球、大食細胞および好中球などの多くの造血細胞ならびに骨破壊に関与する破骨細胞における免疫受容体シグナル伝達において主要な役割を有する非受容体チロシンキナーゼ（ＢＣＲ、ＦｃεＲ、ＦｃγＲ、ＤＡＰ１２、デクチン−１、ＧＰＶＩなど）である（総覧に関しては、Ｂｒｕｎｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．，２０：９４５，Ｍｏｈａｍｅｄ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２２８：５８参照）。ＢＴＫにおける突然変異は、Ｂ細胞産生制限および抗体化低下を特徴とするヒトにおけるＸ連鎖ガンマグロブリン欠乏症（ＸＬＡ）およびマウスにおけるＸ連鎖免疫不全症（Ｘｉｄ）を生じることが知られている（Ｌｉｎｄｖａｌｌ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．，２０３：２００）。複数の細胞型におけるＢＴＫの組み合わせ作用により、それは自己免疫疾患の有望な標的となる。ＢＴＫは、他のＴｅｃファミリーキナーゼ類（ＩＴＫ、Ｔｅｃ、ＥＴＫ／ＢＭＸおよびＲＬＫ／ＴＸＫ）に対する配列相同性と関連する。

【0038】

Ｂリンパ球において、ＢＴＫはＢ細胞成長およびＢ細胞受容体（ＢＣＲ）結合後のＣａ^２＋動員に必要であり（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９５ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ３：２８３；Ｇｅｎｅｖｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９７ Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎ．,１１０：２８６）、それはＳｒｃファミリーキナーゼ類（Ｌｙｎなど）、ＳｙｋおよびＰＩ３Ｋの下流であると考えられている。ＢＴＫは、抗体に対する胸腺依存性および胸腺非依存性の両方の２型応答に重要であることが明らかになっている（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １９９５；３；２８３）。肥満細胞において、ＢＴＫノックアウトマウスを用いる試験（Ｈａｔａ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８７：１２３５；Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，２００９ Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．，３９：３２２８）で、ＦｃＥＲＩ誘発シグナル伝達、ヒスタミン放出、ならびにＴＮＦ、ＩＬ−２およびＩＬ−４などのサイトカイン産生におけるＢＴＫの役割が示されている。血小板において、ＢＴＫは、コラーゲンに応答し、血小板凝集を促進し、線維芽細胞様滑膜細胞からのサイトカイン産生に寄与することが示されている糖タンパク質ＶＩ（ＧＰＶＩ）受容体を介するシグナル伝達に重要である（Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，２０１３ Ｉｍｍｕｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１５０：９７）。単球および大食細胞では、ＦｃγＲＩ誘発シグナル伝達でＢＴＫの作用が誘発され、それがＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９などのＴｏｌｌ様受容体誘発サイトカイン応答においても役割を果たし得る（Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００３ Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７：１６０３；Ｈｏｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７６：３６３５；Ｐｅｒｅｚ ｄｅ Ｄｉｅｇｏ ｅｔ ａｌ．，２００６ Ａｌｌｅｒｇ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍ．，１１７：１４６２；Ｄｏｙｌｅ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８２：３６９５９，Ｈａｓａｎ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１２３：２３９；Ｓｏｃｈｏｒａｖａ ｅｔ ａｌ．，２００７ Ｂｌｏｏｄ，１０９：２５５３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８３：１１１８９）。

【0039】

従って、ＢＴＫの阻害は、炎症反応のいくつかの非常に重要な分岐点で介在して、自己免疫応答の有効な抑制を生じるものと予想される。従って、ＢＴＫ阻害薬で処理することで、Ｂ細胞受容体活性化、抗体−Ｆｃ受容体相互作用およびＧＰＶＩ受容体シグナル伝達が関与する疾患を調節することができる。ＢＴＫ阻害も同様に、ＢＣＲシグナル伝達を遮断することによる自己免疫疾患の開始および大食細胞、好中球、好塩基球および肥満細胞でのＦｃＲシグナル伝達の抑止によるエフェクター相の両方に作用する。さらに、ＢＴＫの遮断により、破骨細胞成熟の阻害を介して別の利点を提供し、従って関節リウマチ関連の骨侵食および全体的な関節破壊を弱めるものと考えられる。ＢＴＫの阻害は、多くの炎症疾患およびアレルギー疾患−例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）ならびにアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性喘息および全身性アナフィラキシーなどのＩ型過敏性反応（これらに限定されるものではない）の治療において有用である可能性がある。炎症性障害および自己免疫ならびに白血病およびリンパ腫における治療としてのＢＴＫ標的に関する総覧については、Ｕｃｋｕｎ ＆ Ｑａｚｉ，２０１０ Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．，２０：１４５７を参照する。ＢＴＫが造血系の癌において高度に発現され、ＢＴＫ依存性シグナル伝達はそこで調節不全されると考えられることから、ＢＴＫ阻害薬は、Ｂ細胞リンパ腫／白血病および他の腫瘍疾患−例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）および急性骨髄性白血病など（これらに限定されるものではない）における有用な治療であることが予想される（総覧については、Ｂｕｇｇｙ ＆ Ｅｌｉａｓ ２０１２ Ｉｎｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１１９参照）。総合すると、ＢＴＫ阻害薬は、多くの炎症疾患および免疫障害ならびに血液癌を治療する強力な方法を提供する。

【0040】

全てのキナーゼが共通の分子ＡＴＰに結合していることから、構造的に同様の結合ポケットを有する。従って、キナーゼ阻害薬にとっての問題の一つは、結合ポケットの相同性のために、その薬剤が複数のキナーゼを阻害する傾向があるという点である。例えば、特性が良くわかっている無差別（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）のキナーゼ阻害薬であるスタウロスポリンは、ヒトキノームからの少なくとも２５３種類のｋ_ｄ＜３μＭのキナーゼを阻害することが明らかになっている（Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０８，２６，ｐ．１２７参照）。さらに、いくつかの市販されているキナーゼ阻害薬が、複数の所期のキナーゼを阻害することが知られており、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｒ））はＡＢＬ、ＡＲＧ、ＰＤＧＦＲ−α／βおよびｃ−ＫＩＴキナーゼを標的とし、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（Ｒ））はＢ−ＲＡＦ、ＶＥＧＦＲ類、ＰＤＧＦＲ−α／β、ＦＬＴ３およびｃ−ＫＩＴを標的とし、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（Ｒ））はＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＣＳＦ−１Ｒ、ＦＬＴ３およびｃ−ＫＩＴを標的とする（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１１，１０，１１１）。

【0041】

ヒトキノームにおけるある種のキナーゼ類の阻害が、薬品治療として用いられる場合に望ましくない効果を有することが知られている。例えば、多くのキナーゼ標的が、現在市販されているキナーゼ阻害薬についての心臓毒性での役割において示唆されている。これらのキナーゼには、ＶＥＧＦＲ２、ＰＩ３Ｋ、ＡＫＴ、ＰＤＧＦＲ−α／β、ＡＭＰＫ、ＧＳＫ３、ＥＲＫ類、ＣＤＫ２、オーロラ、ＰＬＫ、ＪＮＫ、ＣＡＭＫＩＩ＜ＰＤＫ１、ｍＴＯＲ、ＬＫＢ１、ＣＡＭＫＫβ、ＭＥＫ１／２、ＰＫＡ、ＰＫＣα、ＲＡＦ１、Ｂ−ＲＡＦ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＡＢＬ、ＡＲＧ、ＪＡＫ２、ＦＡＫ、ＤＭＰＫ、ＬＴＫ、ＲＯＣＫ、ＬＫＢ１、ＬＤＢ３、ＰＩＭ、ＧＲＫ２、ＧＲＫ５、ＡＳＫ１、およびＰＴＥＮなどがあり得るが、これらに限定されるものではない（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１１，１０：１１１参照）。市販されているキナーゼ阻害薬からの一つの例は、スニチニブでの臨床試験において、患者が高血圧のリスクが高くなることが認められたというものである（Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ ２００６，３６８：１３２９およびＪ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００９，２７：３５８４参照）。高血圧亢進の機序についてのその後の研究で、ＰＤＧＦＲおよびＶＥＧＦＲが働いている可能性がある一方で、ＡＭＰＫなどの非特異的阻害もスニチニブによる高血圧リスク上昇に寄与している可能があることが示唆されている（Ｃｕｒｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｐ．２０１１，１３：４３６）。さらに、ＫＩＴ、ＦＹＮ、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＲ、ＬＣＫ、エフリン受容体Ｂ２、ＦＲＫ、ＡＢＬ１、ＰＤＧＦＲ１α、ＨＣＫ、ＡＢＬ２、ＬＹＮ、ＺＡＫ、ＹＥＳ１、ＭＡＰ４Ｋ４、ＰＫＮ１、ＢＲＡＦ、ＤＤＲ２、ＭＡＰ４Ｋ５およびＳＴＫ２４などの一連のキナーゼに対する活性に基づく心臓毒性の予測方法である特許出願ＵＳ２０１１／０２１２４６１が出願されている。従って、選択的プロファイルＢｔｋもしくはＣＳＦ−１Ｒキナーゼを有するキナーゼ阻害薬を確認することが望ましい。本発明の化合物は、他のキナーゼよりＢｔｋもしくはＣＳＦ−１Ｒの阻害に選択的である。

【0042】

受容体または非受容体のチロシンキナーゼまたはＳ／Ｔキナーゼであるか否かに拘わらず、キナーゼ類の多くが、免疫調節、炎症または癌などの増殖障害等の多くの病的状態に関与する細胞シグナル伝達経路に関与していることが認められている。

【0043】

多くの自己免疫疾患および慢性炎症を伴う疾患ならびに急性応答が、１以上のサイトカインの過剰または制御されない産生または活性に関連付けられている。

【0044】

本発明の化合物は、関節リウマチ、喘息、アレルギー性喘息、骨関節炎、若年性関節炎、強直性脊椎炎、眼球状態、間質性膀胱炎、癌、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、メラノーマ、網膜芽腫、横紋筋肉腫、膠芽細胞腫、神経膠腫、奇形癌、過敏反応、多動性障害、過敏性肺炎、高血圧、運動低下性障害、大動脈性および末梢性動脈瘤、視床下部−下垂体−副腎皮質系評価、大動脈解離、動脈性高血圧、動脈硬化症、動静脈ろう、運動失調、脊髄小脳変性症、連鎖球菌性筋炎、小脳の構造的病変、亜急性硬化性全脳炎、失神、心血管系の梅毒、全身アナフィラキシー、全身性炎症反応症候群、全身発症型若年性関節リウマチ、Ｔ細胞またはＦＡＢ ＡＬＬ、末梢血管拡張、閉塞性血栓血管炎、移植片、外傷／出血、ＩＩＩ型過敏反応、ＩＶ型過敏症、不安定狭心症、尿毒症、尿路性敗血症、じんま疹、心臓弁膜症、静脈瘤、血管炎、静脈疾患、静脈血栓症、心室細動、ウイルスおよび真菌感染、致命的な脳炎／無菌性髄膜炎、生命に関連する血球貪食症候群、ウェルニッケ−コルサコフ症候群、ウィルソン病、任意の臓器もしくは組織の異種移植片拒絶、心臓移植拒絶、血色素症、血液透析、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、出血、特発性肺線維症、抗体介在性細胞傷害性、無力症、乳児脊髄性筋萎縮症、大動脈の炎症、Ａ型インフルエンザ、電離放射線曝露、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、若年性脊髄性筋萎縮症、リンパ腫、骨髄腫、白血病、悪性腹水、造血系の癌、インシュリン依存型糖尿病性緑内障、糖尿病性網膜症または細小血管障害などの糖尿病状態、鎌状赤血球貧血、慢性炎症、糸球体腎炎、移植片拒絶、ライム病、フォンリッペル・リンダウ病、類天疱瘡、ページェット病、線維症、類肉腫症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー・ウィーバー・レンズ病、慢性閉塞性肺疾患、喘息もしくは火傷後の浮腫、外傷、放射線、卒中、低酸素症、虚血、卵巣過剰刺激症候群、潅流後症候群、循環後症候群、心筋梗塞後の開心術症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症、肺高血圧、小児性血管腫または単純疱疹、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス・ウイルス、原虫もしくはトキソプラズマ症による感染、進行性核上性麻痺、原発性肺高血圧症、放射線療法、レイノー現象、レイノー病、レフスム病、規則正しい幅の狭いＱＲＳ頻拍、腎血管性高血圧、拘束型心筋症、肉腫、老人性舞踏病、レヴィー小体型老年認知症、ショック、皮膚同種移植片、皮膚変化症候群、眼球もしくは黄斑浮腫、眼球血管新生疾患、強膜炎、放射状角膜切除術、ブドウ膜炎、硝子体炎、近視、視窩、慢性網膜剥離、レーザー治療後合併症、結膜炎、スタルガルト病、イールズ病、網膜症、黄斑変性、再狭窄、虚血／再潅流損傷、虚血性脳卒中、血管閉塞、頸動脈閉塞疾患、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、糖尿病、真性糖尿病、インシュリン依存型糖尿病、アレルギー疾患、皮膚炎、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶（骨髄および固形臓器拒絶など（それらに限定されるものではない））、臓器移植に関連する急性もしくは慢性免疫疾患、サルコイドーシス、播種性血管内凝固症候群、カワサキ病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ヴェグナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、腎臓の微細脈管炎、慢性活動性肝炎、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染疾患、寄生虫疾患、後天性免疫不全症候群、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶血性貧血、悪性腫瘍、アジソン病、特発性アジソン病、散発性疾患、Ｉ型多分泌腺機能低下およびＩＩ型多分泌腺機能低下、シュミット症候群、成人（急性）呼吸促進症候群、脱毛症、円形脱毛症、血清陰性関節症、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性丘関節症、腸性滑膜炎、クラミジア、エルジニアおよびサルモネラに関連する関節症、アテローム性疾患／動脈硬化症、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡性疾患、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ疾患、自己免疫性溶血性貧血、クーン陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、末梢血管障害、腹膜炎、悪性貧血、筋肉痛脳炎／ロイヤルフリー病、慢性粘膜皮膚カンジダ症、巨細胞性動脈炎、原発性硬化性肝炎、原因不明の自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全に関連する疾病、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヒス束不整脈、ＨＩＶ感染／ＨＩＶ神経障害、分類不能型免疫不全（分類不能型低ガンマグロブリン血症）、拡張型心筋症、女性の不妊症、卵巣不全、早発性卵巣不全、線維性肺疾患、慢性創傷治癒、原因不明の線維化肺胞炎、ポスト炎症性間隙性肺疾患、間隙性肺炎、ニューモシスティス・カリニ肺炎、肺炎、結合組織病に伴う間隙性肺疾患、混合結合組織病に伴う肺疾患、全身性硬化症に伴う間隙性肺疾患、関節リウマチに伴う間隙性肺疾患、全身性エリテマトーデスに伴う肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎に伴う肺疾患、シェーグレン病に伴う肺疾患、強直性脊椎炎に伴う肺疾患、脈管性びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に伴う肺疾患、薬物誘発性の間隙性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後間隙性肺疾患、通風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎（古典的な自己免疫性またはルポイド肝炎）、２型自己免疫性肝炎（抗ＬＫＭ抗体肝炎）、自己免疫媒介型低血糖症、インシュリン耐性、黒色表皮症を伴うＢ型インスリン抵抗性、上皮小体低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、１型乾癬、２型乾癬、特発性白血球減少症、自己免疫性好中球減少症、腎疾患ＮＯＳ、糸球体腎炎、腎臓の顕微鏡的脈管炎、ライム病、ジスコイドエリテマトーデス、特発性またはＮＯＳの男性不妊症、精子自己免疫、多発性硬化症（全てのサブタイプ）、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血症、急性および慢性疼痛（各種形態の疼痛）、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺発現、急性リウマチ熱、リウマチ様脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーグレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、毒性、移植片、ならびに例えば、ヒトでの糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜新血管形成および幼児性血管腫などの不適切な血管形成が関与する疾患の治療においても有用である。さらにそのような化合物は、例えば、黄斑浮腫、脳浮腫、急性肺損傷および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を含む、腹水症、遊出および滲出などの障害、再狭窄などの増殖障害；肝硬変およびアテローム性動脈硬化などの線維性障害；糖尿病性腎症、悪性の腎硬化症、血栓性細小血管症症候群および腎糸球体症などのメサンギウム細胞の増殖性障害；心筋血管形成、冠状動脈および脳の側副枝、虚血性四肢血管形成、虚血／再潅流損傷、消化性潰瘍、ヘリコバクター関連疾患、ウイルス誘発性血管形成性障害、子癇前症、月経性子宮出血、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障および網膜障害（例えば、糖尿病網膜症、未熟児網膜症または加齢性黄斑変性に関連する網膜障害など）の治療において有用である可能性がある。さらに、これら化合物は、疾患が成長および／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするものであることから、甲状腺過形成（特に、グレーヴズ病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レベンタール症候群）に特徴的な卵巣間質の血管過多および腎多嚢胞性疾患の血管過多など）などの過増殖性障害に対する活性な薬剤として使用することができる。

【0045】

さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、膵臓癌、固形もしくは血液腫瘍、良性もしくは悪性腫瘍、脳の癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、扁平上皮癌、唾液腺癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘍、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、膣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、皮膚癌、骨肉腫または甲状腺癌、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または消化管癌、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頸部および頭部の腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大、新形成、上皮性新形成（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫（例えば非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも称される）など）、乳癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭癌、精上皮腫、メラノーマまたは白血病など（これらに限定されるものではない）の癌、例えばＢ細胞増殖性障害を治療するのに用いることができる。

【0046】

さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物を用いて、ベーチェット病、骨粗鬆症、骨肉腫および骨への転移、全身性硬化症、接触性皮膚炎および他の湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、表皮水泡症、血管皮膚炎（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、皮膚性好酸球増加症（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａｓ）、または春季カタルを治療することができる。

【0047】

さらに別の実施形態において、本明細書に記載の化合物を用いて、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎（ａｔｒｏｐｈｉｃ ｔｈｉｎｉｔｉｓ）などの鼻粘膜の炎症を特徴とする状態および乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎（ｒｈｉｎｉｔｉｓ ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎などの慢性鼻炎；クループ性鼻炎、線維素性鼻炎および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎などの膜性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）および血管運動神経性鼻炎などの季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、肺線維症、および特発性間質性肺炎を治療することができる。

【0048】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、単独で、またはそのような疾患を治療するための別の薬剤、例えば治療薬との併用で使用することができ、前記他薬剤はその所期の目的のため当業者によって選択されるものである。例えば、他薬剤は、本発明の化合物により治療される疾患または状態を治療するのに有用であることが当技術分野で理解されている治療薬であることができる。他薬剤は、治療組成物に有益な性質を与える薬剤、例えば組成物に粘性をもたらす薬剤であってもよい。

【0049】

さらに理解すべき点として、本発明に含まれることになる組合せは、その所期の目的に有用な組合せのものである。以下に述べる薬剤は例示を目的とするものであり、これらに限定するものではない。本発明の一部であるその組合せは、本発明の化合物と、下記のリストから選択された少なくとも１種類の薬剤とすることができる。組合せは、複数の他薬剤を含むこともでき、例えば、形成される組成物がその所期の機能を発揮できるような組合せである場合には２種または３種の他薬剤を含むことができる。

【0050】

好ましい組み合わせは、イブプロフェンなどの薬剤を含むＮＳＡＩＤ類とも称される非ステロイド系抗炎症薬である。他の好ましい組み合わせは、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド類があり、本発明の化合物と併用して患者の処置を行う場合に要求されるステロイド用量を徐々に減らすことで、ステロイド使用の場合に知られている副作用を軽減または回避することができる。本発明の式（Ｉ）の化合物と併用可能な関節リウマチの治療薬の例には、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ類）、他のヒトサイトカインもしくは増殖因子に対する抗体またはそれらの拮抗薬（ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２１、ＩＬ−２３、インターフェロン類、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＭＭＰ−１３およびＰＤＧＦなど）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡまたはＣＤ１５４（ｇｐ３９またはＣＤ４０Ｌ）などのそれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。

【0051】

治療薬の好ましい組み合わせは、自己免疫およびその後の炎症カスケードにおける各種個所で妨害を行い得る。好ましい例には、キメリック（ｃｈｉｍｅｒｉｃ）、ヒト化もしくはヒトＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標名）（ゴリムマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標名）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標名）、ＣＤＰ５７１および可溶性ｐ５５もしくはｐ７５ＴＮＦ受容体、、それらの誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、さらにはＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬などがあり、同様にＩＬ−１阻害薬（インターロイキン−１−変換酵素阻害薬、ＩＬ−１ＲＡなど）が同じ理由で有効となり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン１１などがある。さらに別の組み合わせは、ＩＬ−１８機能と平行して、それに依存して、またはそれと協調して作用し得る自己免疫応答で重要な役割を果たすものであり、特に好ましいものはＩＬ−１２抗体または可溶性ＩＬ−１２受容体もしくはＩＬ−１２結合タンパク質などのＩＬ−１２拮抗薬である。ＩＬ−１２およびＩＬ−１８が、重複するが異なる機能を有し、その両者に対する拮抗薬の組み合わせが最も有効となり得ることが明らかになっている。さらに別の好ましい組み合わせは、非欠失抗ＣＤ４阻害薬である。さらに別の好ましい組み合わせには、共刺激経路ＣＤ８０（Ｂ７．１）またはＣＤ８６（Ｂ７．２）の拮抗薬（抗体、可溶性受容体または拮抗性リガンドなど）などがある。

【0052】

本発明の式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、６−メルカプロプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニン／ヒドロキシクロロキン、ペンシルアミン、金チオマレート（筋肉および経口）、アザチオプリン、コチシン、コルチコステロイド（経口、吸入、および局所注射）、β２アドレナリン作用性受容体作動薬（サルブタモール、テルブタリン、サルメテラル）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、例えばイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標名）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、チオリンゴ酸金ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、葉酸塩、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサラート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、硫酸モルヒネ、塩酸リドカイン、インドメタシン、硫酸グルコサミン／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌ、ミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、トファシチニブ、ＩＬ−１ＴＲＡＰ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗−ＩＬ−１２、抗−ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１作働薬（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害薬（ルボキシスタウリン（Ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ）またはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどの薬剤と組み合せることもできる。好ましい組合せには、メトトレキサートまたはレフルノミドなどがあり、中等度または重度の関節リウマチの場合にはシクロスポリンおよび上記の抗ＴＮＦ抗体などがある。

【0053】

本発明の式（Ｉ）の化合物を組み合せることができる炎症性腸疾患用治療薬の例には、ブデソニド；表皮成長因子；コルチコステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジン；抗酸化薬；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体拮抗薬；抗ＩＬ−βモノクローナル抗体；抗ＩＬ−６モノクローナル抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；その他のヒトサイトカインまたは成長因子に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンドなどの細胞表面分子；メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＮＦα変換酵素阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などがあるが、これらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物と組み合せることができるクローン病治療薬の好ましい例には、以下のものなどがある。すなわち、ＴＮＦ拮抗薬、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名）））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤である。式（Ｉ）の化合物の化合物は、コルチコステロイド、例えばブデソニドやデキサメタゾン；スルファサァジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ＩＬ−１などのプロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１β変換酵素阻害剤、およびＩＬ−１ｒａの合成または作用を妨げる薬剤；Ｔ細胞シグナル阻害剤、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン、プレドニゾン、アザチオプリン、メルカプトプリン、インフリキシマブ、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ジフェノキシレート／アトロプ硫酸塩、ロペラミド塩酸塩、メトトレキセート、オメプラゾール、葉酸塩、シプロフロキサシン／デキストロース−水、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、テトラサイクリン塩酸塩、フルオシノニド、メトロニダゾール、チメロアール／ホウ酸、コレスチラミン／ショ糖、シプロフロキサシン塩酸塩、ヒヨスチアミン硫酸塩、メペリジン塩酸塩、ミダゾラム塩酸塩、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、プロメタジン塩酸塩、リン酸ナトリウム、スルファメトキサゾール／トリメトプリム、セレコキシブ、ポリカルボフィル、ナプシル酸プロポキシフェン、ヒドロコルチゾン、総合ビタミン剤、バルサラジド・２ナトリウム、リン酸コデイン／ａｐａｐ、コレセベラムＨＣｌ、シアノコバラミン、葉酸、レボフロキサシン、メチルプレドニゾロン、ナタリズマブおよびインターフェロン−γと組み合わせることができる。

【0054】

式（Ｉ）の化合物と組み合せることができる多発性硬化症用治療薬の例には、コルチコステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキサート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロンβ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（Ｒ）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロンβ１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（Ｒ）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンαｎ３（インターフェロンサイエンス／フジモト）インターフェロンα（Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンβ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、Ｐｅｇインターフェロンα２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（Ｒ）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静脈免疫グロブリン；クラブリビン；その他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体に対する抗体または拮抗薬、例えばＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦなどがあるが、それらに限定されるものではない。式（Ｉ）の化合物は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはこれらのリガンドなどの細胞表面分子に対する抗体と組み合せることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキサート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、マイコフェノラートモフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１作働薬、ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）、プレドニゾロンなどのコルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシン作動薬、抗血栓薬、補体阻害剤、アドレナリン作用性の薬剤、ＴＮＦαやＩＬ−１など、炎症誘発性サイトカインからのシグナルを妨げる薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、キナーゼ阻害剤などのＴ細胞シグナル阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびその誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦβ）などの薬剤と組み合せることもできる。

【0055】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる多発性硬化症用治療薬の好ましい例には、インターフェロンβ、例えばＩＦＮβ１ａおよびＩＦＮβ１ｂ；コパクソン、コルチコステロイド、カスパーゼ阻害薬（例えば、カスパーゼ−１阻害薬）、ＩＬ−１阻害剤、ＴＮＦ阻害剤およびＣＤ４０リガンドおよびＣＤ８０に対する抗体などがある。

【0056】

式（Ｉ）の化合物は、アレムツヅマブ、ドロナビノール、ダクリツマブ、ミトキサントロン、キサリプロデン塩酸塩、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリツマブ、シンナビドール（ｓｉｎｎａｂｉｄｏｌ）、α−イムノカイン（ａ−ｉｍｍｕｎｏｋｉｎｅ）ＮＮＳ０３、ＡＢＲ−２１５０６２、アレルギ（Ａｎｅｒｇｉ）Ｘ．ＭＳ、ケモカイン受容体拮抗薬、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン（ｃａｌａｇｕａｌｉｎｅ）、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソーム封入ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カンナビノイド作働薬）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害薬）、ＭＮＡ−７１５、抗−ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバクス（ｎｅｕｒｏｖａｘ）、パーフェミドン・アロトラップ（ａｌｌｏｔｒａｐ）１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タラミパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）、テリフルノミド（ｔｅｒｉｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、ＴＧＦ−β２、チプリモチド（ｔｉｐｌｉｍｏｔｉｄｅ）、ＶＬＡ−４拮抗薬（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４ウルトラヘイラー（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ）、アンテグラン（Ａｎｔｅｇｒａｎ）−ＥＬＡＮ／バイオゲン（Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンγ拮抗薬およびＩＬ−４作働薬などの薬剤と組み合わせることもできる。

【0057】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる強直性脊椎炎の治療薬の例としては、イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、ならびに抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構築物、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（商標名））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標名））などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0058】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる喘息の治療薬の例としては、アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデゾニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レボ−アルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、２プロピオン酸ベクロメタゾン、イプラトロピウムブロマイド、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸フォルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン・３水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メントール、アモキシシリン／クラブラン酸塩、レボフロキサシン、吸入支援機器、グアイフェネシン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリンヒクラート、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、セチリジンＨＣｌ、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジン塩酸塩／プソイドエフェド（ｐｓｅｕｄｏｅｐｈｅｄ）、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デクサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノールなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0059】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＣＯＰＤの治療薬の例としては、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、イプラトロピウムブロマイド、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデゾニド、フマル酸フォルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レボフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、２プロピオン酸ベクロメタゾン、レボアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン・３水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラン酸塩、フルニソリド／メントール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、チオトロピウムブロマイド、（Ｒ，Ｒ）−フォルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラストなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0060】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができるＨＣＶの治療薬の例としては、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−αｃｏｎ１、インターフェロン−α−ｎ１、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２α、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２β、リバビリン、ＰＥＧインターフェロンα−２ｂ＋リバビリン、ウルソデオキシコール酸、グリチルリジン酸、チマルファシン、マキサミン（Ｍａｘａｍｉｎｅ）、ＶＸ−４９７およびＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ ＩＲＥＳ（内部リボソーム侵入部位）という標的に介入することでＨＣＶを治療するのに用いられる化合物などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0061】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる特発性肺線維症の治療薬の例としては、プレドニゾン、アザチオプリン、アルブテロール、コルヒチン、硫酸アルブテロール、ジゴキシン、γ−インターフェロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、ロラゼパム、フロセミド、リシノプリル、ニトログリセリン、スピロノラクトン、シクロホスファミド、イプラトロピウムブロマイド、アクチノマイシンｄ、アルテプラーゼ、プロピオン酸フルチカゾン、レボフロキサシン、硫酸メタプロテレノール、硫酸モルヒネ、オキシコドン塩酸塩、塩化カリウム、トリアムシノロンアセトニド、無水タクロリムス、カルシウム、インターフェロン−α、メトトレキセート、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン−γ−１βなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0062】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる心筋梗塞の治療薬の例としては、アスピリン、ニトログリセリン、酒石酸メトプロロール、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンナトリウム、重硫酸クロピドグレル、カルベジロール、アテノロール、硫酸モルヒネ、コハク酸メトプロロール、ワーファリンナトリウム、リシノプリル、１硝酸イソソルビド、ジゴキシン、フロセミド、シンバスタチン、ラミプリル、テネクテプラーゼ、マレイン酸エナラプリル、トルセミド、レタバーゼ（ｒｅｔａｖａｓｅ）、ロサルタンカリウム、キナプリル塩酸塩／炭酸マグネシウム、ブメタニド、アルテプラーゼ、エナラプリラート、アミオダロン塩酸塩、チロフィバンＨＣｌｍ−水和物、ジルチアゼム塩酸塩、カプトプリル、イルベサルタン、バルサルタン、プロプラノロール塩酸塩、フォシノプリルナトリウム、リドカイン塩酸塩、エプチフィバチド、セファゾリンナトリウム、硫酸アトロピン、アミノカプロン酸、スピロノラクトン、インターフェロン、ソタロール塩酸塩、塩化カリウム、ドキュセートナトリウム、ドブタミンＨＣｌ、アルプラゾラム、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム、ミダゾラム塩酸塩、メペリジン塩酸塩、２硝酸イソソルビド、エピネフリン、ドーパミン塩酸塩、ビバリルジン、ロスバスタチン，エゼチミベ／シンバスタチン、アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）およびカリポリドなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0063】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬の治療薬の例としては、カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量（ａｕｇｍｅｎｔｅｄ）、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノリド、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／エモル（ｅｍｏｌｌ）、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿製剤、葉酸、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ピメクロリムス、コールタール、２酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／次没食子酸ビスマス／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバリン酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デソキシメタゾン、ジアゼパム、緩和薬、フルオシノニド／緩和薬、鉱油／ヒマシ油／乳酸ナトリウム、鉱油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキナマブ（ｕｓｔｅｋｉｎａｍａｂ）などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0064】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる乾癬性関節炎の治療薬の例としては、メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、ベタメタゾン・２プロピオン酸塩増量、インフリキシマブ、メトトレキセート、葉酸塩、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、チオリンゴ酸金ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロン酸ナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（米国特許第６０９０３８２号、ＨＵＭＩＲＡ（商標名））およびエファリズマブなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0065】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる再狭窄の治療薬の例としては、シロリムス、パクリタキセル、エベロリムス、タクロリムス、ＡＢＴ−５７８およびアセトアミノフェンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0066】

式（Ｉ）の化合物を組み合わせることができる坐骨神経痛の治療薬の例としては、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ロフェコキシブ、シクロベンザプリンＨＣｌ、メチルプレドニゾロン、ナプロキセン、イブプロフェン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、セレコキシブ、バルデコキシブ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、リン酸コデイン／ａｐａｐ、トラマドールＨＣｌ／アセトアミノフェン、メタキサロン、メロキシカム、メトカルバモール、リドカイン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム、ガバペンチン、デクサメタゾン、カリソプロドール、ケトロラクトロメタミン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ジアゼパム、ナブメトン、オキシコドンＨＣｌ、チザニジンＨＣｌ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、ナプシル酸プロポキシフェン−ｐａｐ、ａｓａ／オキシコドン／オキシコドンｔｅｒ、イブプロフェン／ヒドロコドンｂｉｔ、トラマドールＨＣｌ、エトドラク、プロポキシフェンＨＣｌ、アミトリプチリンＨＣｌ、カリソプロドール／リン酸コデイン／ａｓａ、硫酸モルヒネ、総合ビタミン剤、ナプロキセンナトリウム、クエン酸オルフェナドリンおよびテマゼパムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【0067】

式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができるＳＬＥ（狼瘡）の治療薬の好ましい例としては、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシンなどのＮＳＡＩＤ類；セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなどのＣＯＸ２阻害薬；ヒドロキシクロロキンなどの抗マラリア剤；プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデノシド（ｂｕｄｅｎｏｓｉｄｅ）、デクサメタゾンなどのステロイド類；アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセートなどの細胞傷害剤；Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（Ｒ）などのＰＤＥ４の阻害薬またはプリン合成阻害薬などがある。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（Ｒ）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用を妨害する薬剤（例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害薬およびＩＬ−１ｒａなどのカスパーゼ阻害薬）のような薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、例えばチロシンキナーゼ阻害薬などのＴ細胞信号伝達阻害薬；あるいは例えばＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体などのＴ細胞活性化分子を標的とする分子とともに用いることもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１または例えばフォノトリズマブ（ｆｏｎｏｔｏｌｉｚｕｍａｂ）（抗ＩＦＮｇ抗体）などの抗サイトカイン抗体、または例えば抗ＩＬ−６受容体抗体およびＢ細胞表面分子に対する抗体などの抗−受容体受容体抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス（ａｂｅｔｉｍｕｓ））、例えばリツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット（ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ）−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）などのＢ細胞を枯渇または失活させる薬剤、例えば抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７ヒュミラ（米国特許第６０９０３８２号；ＨＵＭＩＲＡ（商標名））、ＣＡ２（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標名））、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇ構造体、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＭＢＲＥＬ（商標名））またはｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標名）））などのＴＮＦ拮抗薬とともに用いることもできる。

【0068】

本発明において、以下の定義を適用することができる。

【0069】

「治療上有効量」とは、前記状態の進行を完全または部分的に阻害するか、あるいは、前記状態の１以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式（Ｉ）の化合物の量または２種類以上のそのような化合物の組合せの量である。治療上有効量はまた、予防的に有効である量であり得る。治療的に有効である量は、患者の大きさおよび性別、処置される状態、状態の重度、ならびに求められている結果によって決まる。所定の患者について、治療上有効量は、当業者に知られている方法によって決定することができる。

【0070】

「医薬として許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および生物学的性質を保持し、かつ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、スルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、酒石酸（例えば、（＋）または（−）−酒石酸、またはそれらの混合物）、アミノ酸（例：および、（＋）または（−）−アミノ酸またはそれらの混合物）などの有機酸との反応によって得られる塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって製造することができる。

【0071】

酸性置換基を有する式（Ｉ）のある種の化合物は、医薬として許容される塩基との塩として存在する場合がある。本発明はそのような塩を包含する。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩が含まれる。これらの塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。

【0072】

式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩は２以上の結晶形で存在する場合がある。本発明はそれぞれの結晶形およびその混合物を包含する。

【0073】

式（Ｉ）のある種の化合物およびその塩はまた、溶媒和物（例えば、水和物）の形態で存在する場合がある。本発明はそれぞれの溶媒和物およびその混合物を包含する。

【0074】

式（Ｉ）のある種の化合物は２以上のキラル中心を含有する場合があり、従って、異なる光学活性形態で存在する場合がある。式（Ｉ）の化合物が１個のキラル中心を含有するとき、化合物は２種類のエナンチオマー形態で存在する。本発明は両方のエナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物など）を包含する。エナンチオマーは、当業者に知られている方法によって、例えば、ジアステレオマー塩の形成、例えば、結晶化によって分離され得るジアステレオマー塩の形成によって；ジアステレオマーの誘導体または複合体の形成、例えば、結晶化、ガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオマーの誘導体または錯体の形成によって；一方のエナンチオマーをエナンチオマー特異的な試薬と選択的に反応すること（例えば、酵素によるエステル化）によって；あるいは、キラルな環境でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー、例えば、キラルな担体（例えば、キラル配位子を結合させたシリカ）またはキラルな溶媒の存在下でのガスクロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィーによって分割することができる。所望するエナンチオマーは、上記に記載された分離手順のいずれかによって別の化学成分に変換される場合、さらなる工程が、所望するエナンチオマー形態を遊離させるために必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーを、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換によりもう一方のエナンチオマーに変換することによって合成することができる。

【0075】

式（Ｉ）の化合物が２以上のキラル中心を含有するとき、化合物はジアステレオマー形態で存在する場合がある。ジアステレオマー化合物は、当業者に知られている方法によって、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、そして個々のエナンチオマーを上記に記載されたように分離することができる。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのジアステレオマー、およびその混合物を包含する。

【0076】

式（Ｉ）のある種の化合物は、異なる互変異型で、または、異なる幾何異性体として存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの互変異体および／または幾何異性体、ならびにそれらの混合物を包含する。

【0077】

式（Ｉ）のある種の化合物は、分離可能であり得る異なる安定な立体配座形態で存在する場合がある。非対称な単結合の周りでの回転が、例えば、立体障害または環の変形のために制限されたことによる回転非対称性は、異なる配座異性体の分離を可能にし得る。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの立体配座異性体、およびその混合物を包含する。

【0078】

式（Ｉ）のある種の化合物は両性イオン形態で存在する場合がある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの両性イオン形態、およびその混合物を包含する。

【0079】

本明細書で使用される場合、「プロ−ドラッグ」という用語は、何らかの生理的化学プロセスによってイン・ビボで親薬剤に変換される薬剤を指す（例えば、プロドラッグは、生理的ｐＨにされると、所望の薬剤型に変換される。）。プロドラッグは、状況によっては、親薬剤より投与が容易である場合があることから有用であることが多い。それらは例えば、経口投与によって生理的に利用可能である場合があり、親薬剤はそうではない場合がある。プロドラッグは、親薬剤より薬理組成物での溶解度が改善されている場合もある。限定されるものではないが、プロドラッグの例としては、水溶解性が有利ではない細胞膜を通過しての送達を促進するためのエステル（「プロドラッグ」）として投与される本発明の化合物があると考えられるが、それは水溶解性が有利である細胞内に入ると代謝的に加水分解されてカルボン酸となる。

【0080】

プロドラッグは多くの有用な特性を有する。例えば、プロドラッグは、最終的な薬剤より水溶性が高いものとすることで、薬剤の静脈投与を容易にすることができる。プロドラッグは、最終的な薬剤より経口での生物学的利用能レベルが高いものとすることもできる。投与後、プロドラッグは酵素的または化学的に開裂されて、血液または組織中で最終薬剤を送達する。

【0081】

開裂時に本発明の化合物の相当する遊離酸およびそのような加水分解可能なエステル形成残基を放出するプロドラッグの例には、遊離水素が（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、（Ｃ_４−Ｃ_９）１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）−アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキルによって置き換わっているカルボン酸置換基などがあるが、これらに限定されるものではない。

【0082】

他のプロドラッグの例は、ヒドロキシル置換基の遊離水素（例えば、Ｒ^１がヒドロキシを含む。）が、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノ−メチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルによって置き換わっており；前記α−アミノアシル部分が独立に、タンパク質で認められる天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタールのヒドロキシルの脱離によって生じる基）のいずれかである式（Ｉ）のアルコールを放出する。

【0083】

本明細書で使用される「複素環式」、「複素環」または「ヘテロシクリレン」という用語は、完全に飽和しているか、１以上の不飽和単位を有することができ（誤解を避けるため、不飽和度は芳香族環系を生じないものである）、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する単環式、二環式、三環式およびスピロ環式の環など（これらに限定されるものではない）の非芳香族環系を含むものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）を挙げると、アゼピニル、アゼチジニル、インドリニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、キヌクリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロインドリル、チオモルホリニルおよびトロパニルが複素環の例としてある。

【0084】

本明細書で使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロアリーレン」という用語は、単環式、二環式および三環式の環（これらに限定されるものではない）などの芳香族環系を含み、窒素、酸素もしくは硫黄などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から１２個の原子を有する。例を挙げると（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない）、アザインドリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、キノリニル、キナゾリニル、トリアゾリル、チアゾリル、チオフェニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チエニル、６Ｈ−ピロロ［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、６Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、１，６−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、３Ｈ−３，４，６，８ａ−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジニル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１，６−ジヒドロ−１，２，５，６−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセニル、６Ｈ−３−オキサ−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニル、３，６−ジヒドロ−２，３，６−テトラアザ−ａｓ−インダセニル、１，６−ジヒドロ−ジピロロ［２，３−ｂ；２′３′−ｄ］ピリジニル、６Ｈ−３−チア−２，５，６−トリアザ−ａｓ−インダセニル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンまたは６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジニルまたは１，６−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである。

【0085】

本明細書で使用される「アルキル」、「アルキレン」または「（Ｃ_１−Ｃ_８）」などの表示は、完全に飽和している直鎖もしくは分岐の炭化水素を含むものである。アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびそれらの異性体である。本明細書で使用される「アルケニル」、「アルケニレン」、「アルキニレン」および「アルキニル」はＣ_２−Ｃ_８を意味し、それには１以上の不飽和単位、１以上のアルケニルにおける二重結合および１以上のアルキニルにおける三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素などがある。

【0086】

本明細書で使用される場合、「芳香族」基（または「アリール」もしくは「アリーレン」基）には、芳香族炭素環系（例：フェニル）および縮合多環芳香族環系（例：ナフチル、ビフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）などがある。

【0087】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」は、完全に飽和しているＣ_３−Ｃ_１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式、スピロ環式など）の炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチルおよびシクロヘキシルがある。

【0088】

本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、１以上の不飽和結合を有するが、芳香族基にはならないＣ_３−Ｃ_１２単環式もしくは多環式（例：二環式、三環式、スピロ環式など）炭化水素を意味する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルがある。

【0089】

本明細書で使用される場合、多くの部分または置換基が、「置換された」または「置換されていても良い」と表現されている。ある部分がこれらの用語の一方で修飾されている場合、別段の断りがない限りそれは、置換に使用可能であることが当業者には公知であるその部分のいずれかの箇所が置換されていることが可能であることを示すものであり、それは１以上の置換基を含むものであって、複数の置換基がある場合は各置換基は独立に選択される。置換に関するそのような意味は、当業界においては公知であるか、ないしは本開示によって示されるものである。例（本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。）に関して、置換基である基の例をいくつか挙げると、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル基、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル基、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル基、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基（例えば、−ＣＦ_３などがあるが、それに限定されるものではない。）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、＝Ｏ、＝ＣＨ_２、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−ＳＨ、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）_２基、−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ_２）ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−Ｃ_４）アルキニル、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_２−ピペリジニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−モルホリニル、−ＣＨ_２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２Ｏ−フェニル（そのフェニルはハロゲンで置換されていても良い。）、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６）ヘテロアリール、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_２−Ｃ_４）アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６）ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_６）（Ｃ_１−Ｃ_６）複素環、４−メチルピペラジンカルボニル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）_２基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）_２基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）、−ＮＨＣＨ_２−ヘテロアリール、ベンジル、−ＯＣＨ_２−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）_２基、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル基、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＨ_２基、−ＮＨＳ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル）Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、ＮＨＯＨ、ＮＨＯ（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、−Ｏ−ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基（例えば、−ＯＣＦ_３などがあるが、これに限定されるものではない。）、−Ｓ（Ｏ）_２−ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基（例えば−Ｓ（Ｏ）_２ＣＦ_３などがあるが、これに限定されるものではない。）、−Ｓ−ハロゲン化（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基（例えば−ＳＣＦ_３などがあるが、これに限定されるものではない。）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）複素環（例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、ピランまたはモルホリンなどがあるが、これらに限定されるものではない。）、−（Ｃ_１−Ｃ_６）ヘテロアリール（例えばテトラゾール、イミダゾール、フラン、ピラジンまたはピラゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）、−フェニル、置換されていても良いベンジル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＨ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基である。

【0090】

本明細書で使用される「キット」という用語は、自己免疫障害の治療のための、本発明の式（Ｉ）の化合物を投与する構成要素を含むパッケージ製品を指す。キットは好ましくは、キットの構成要素を入れる箱または容器を含む。その箱または容器には、ラベルまたは食品医薬品局承認済みプロトコールが貼ってある。その箱または容器には、好ましくはプラスチック、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレンもしくはプロピレン製の器に入った本発明の構成要素が入っている。その器は、キャップを施した管または瓶であることができる。キットには、式（Ｉ）の化合物の投与に関する説明書が入っていても良い。

【0091】

１以上の本発明の化合物は、単独で、または、本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または状態を処置または改善するための用量で生理的に好適な担体もしくは賦形剤と混合されている医薬組成物でヒト患者に投与することができる。本発明の化合物の混合物もまた、単純な混合物として、または好適な製剤された医薬組成物で患者に投与することができる。治療有効用量はさらに、本明細書に記載の疾患または状態の予防または軽減をもたらす上で十分な化合物（１つまたは複数）の量を示す。本出願の化合物の製剤および投与に関する様々な技術は、レミングトンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版）に記載されている。

【0092】

好適な投与経路には、例えば、経口投与、点眼投与、直腸投与、経粘膜投与、局所投与または経腸投与；筋肉注射、皮下注射、髄内注射、ならびに、くも膜下注射、直接的な脳室（心室）内注射、静脈注射、腹腔内注射、鼻腔注射または眼内注射を含む非経口投与などがあり得る。

【0093】

あるいは、本発明の化合物は、全身的様式ではなく、むしろ局所的様式で、例えば、デポー製剤または持続放出製剤においてであることが多いが、化合物を浮腫部位内に直接注入することによって投与することができる。

【0094】

さらに、薬物を、標的化された薬物送達系で、例えば、内皮細胞特異的抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。

【0095】

本発明の医薬組成物は、それ自体が知られている様式で、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、包括化または凍結乾燥の従来のプロセスによって製造することができる。

【0096】

従って、本発明に従って使用される医薬組成物は、活性化合物を、製薬上使用され得る製剤に加工することを容易にする賦形剤および補助剤を含む１以上の生理的に許容され得る担体を使用して従来の様式で製剤することができる。適正な製剤は、選ばれた投与経路によって決まる。

【0097】

注射の場合、本発明の薬剤は、水溶液剤において、好ましくは、生理的に適合し得る緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的な生理的食塩水緩衝液など）で製剤し得る。経粘膜投与の場合、透過される障壁に対して適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤はこの分野では一般に知られている。

【0098】

経口投与の場合、本発明の化合物は、活性化合物を、この分野で広く知られている医薬として許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤され得る。そのような担体により、本発明の化合物を、処置される患者によって経口摂取される錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液剤、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤可能となる。経口使用される医薬製剤は、活性化合物を固体の賦形剤と一緒にし、得られた混合物を場合により粉砕し、その後、錠剤または糖衣剤コアを得るために、所望の場合には好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。好適な賦形剤は、具体的には、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールなどの糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボメチルセルロースなど；および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの充填剤である。所望の場合、架橋されたポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を加えることができる。

【0099】

糖衣剤コアには、好適なコーティングが施される。このために、高濃度の糖溶液を使用することができ、この場合、糖溶液は、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含んでいても良い。色素または顔料が、活性化合物の量を明らかにするために、または活性化合物の量の種々の組合せの特徴を示すために、錠剤または糖衣剤コーティングに添加され得る。

【0100】

経口使用され得る医薬製剤には、ゼラチンから作製されたプッシュ・フィット型カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）から作製された柔らかい密閉カプセルが含まれる。プッシュ・フィット型カプセルは、充填剤（ラクトースなど）、結合剤（デンプンなど）、および／または滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに場合により安定化剤との混合で有効成分を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物を好適な液体（脂肪油、流動パラフィンまたは液状のポリエチレングリコールなど）に溶解または懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。経口投与される製剤はすべて、そのような投与のために好適な投薬形態でなければならない。

【0101】

口内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。

【0102】

吸入による投与の場合、本発明に従って使用される化合物は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用により加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達される。加圧されたエアロゾルの場合、用量単位は、計量された量を送達するためのバルブを備えることによって決定することができる。吸入器または通気装置において使用される、例えば、ゼラチン製のカプセルおよびカートリッジで、本発明の化合物および好適な粉末基剤（ラクトースまたはデンプンなど）の粉末混合物を含有するカプセルおよびカートリッジを製剤することができる。

【0103】

本発明の化合物は、注射による非経口投与のために、例えば、ボラス注射または連続注入による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、保存剤が添加された、単位製剤、例えばアンプルで、または複数用量容器で提供され得る。組成物は、油性媒体または水性媒体における懸濁液または溶液または乳濁液のような形態を取ることができ、そして懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの製剤を含有することができる。

【0104】

非経口投与される医薬製剤には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸濁液を適切な油性の注射用懸濁液として調製することができる。好適な親油性の溶媒または媒体には、脂肪油（ゴマ油など）、または合成脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）、またはトリグリセリド、またはリポソームなどがある。水系の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を増大させる物質、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールまたはデキストランなどを含有することができる。場合により、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製ができるように化合物の溶解性を増大させる好適な安定化剤または薬剤を含有することができる。

【0105】

あるいは、有効成分は、使用前に好適な媒体（例えば、滅菌された発熱物質を含まない水）を用いて構成される粉末形態にすることができる。

【0106】

本発明の化合物はまた、例えば、従来の坐薬基剤（カカオ脂または他のグリセリドなど）を含有する坐薬または停留浣腸剤などの直腸用組成物に製剤することができる。

【0107】

前記に記載された製剤に加えて、本発明の化合物はまた、デポー製剤として製剤することができる。そのような長期間作用する製剤は、（例えば、皮下または筋肉内に、あるいは筋肉注射による）埋め込みによって投与することができる。従って、例えば、本発明の化合物は、好適なポリマー物質または疎水性物質（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに、あるいは難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として製剤することができる。

【0108】

本発明の疎水性化合物に対する医薬担体の例には、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系がある。この共溶媒系はＶＰＤ共溶媒系であり得る。ＶＰＤは、３％（ｗ／ｖ）のベンジルアルコール、８％（ｗ／ｖ）の非極性界面活性剤ポリソルベート８０、および６５％（ｗ／ｖ）のポリエチレングリコール３００で、無水エタノールでメスアップした溶液である。このＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１：１希釈されたＶＰＤからなる。この共溶媒系は疎水性化合物を十分に溶解し、自身は、全身投与時にもたらす毒性は低い。当然のことではあるが、共溶媒系の割合は、その溶解性特性および毒性特性を消失させない限りにおいて、かなりの範囲で変動させることができる。さらに、共溶媒の構成成分を変化させることができる。例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤をポリソルベート８０の代わりに使用することができる；ポリエチレングリコールの分画サイズを変化させることができる；他の生体適合性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）がポリエチレングリコールの代わりになり得る；また、他の糖または多糖類がデキストロースの代用になり得る。

【0109】

あるいは、疎水性の医薬化合物に対する他の送達システムを用いることができる。リポソームおよび乳濁液が、疎水性薬物に対する送達媒体または送達担体の広く知られている例である。毒性がより大きいという代償を通常の場合には払うが、ある種の有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）もまた用いることができる。さらに、本発明の化合物は、治療剤を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリックスなどの持続放出システムを使用して送達することができる。様々な持続放出物質が当業者によって明らかにされ、かつ広く知られている。持続放出カプセルは、その化学的性質に応じて、１００日超までの数週間にわたって化合物を放出することができる。治療試薬の化学的性質および生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化のためのさらなる方法を用いることができる。

【0110】

医薬組成物はまた、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含むことができる。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポリマー（ポリエチレングリコールなど）が含まれるが、これらに限定されない。

【0111】

本発明の化合物の多くは、医薬として適合し得る対イオンとの塩として提供され得る。医薬として適合し得る塩は、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など（これらに限定されない）を含む多くの酸を用いて形成され得る。塩は、その対応する遊離塩基形態よりも、水性溶媒または他のプロトン性溶媒において大きな溶解性を有する傾向がある。

【0112】

本発明での使用に好適な医薬組成物には、有効成分が、その所期の目的を達成するための効果的な量で含有される組成物が含まれる。より詳細には、治療有効量は、処置されている対象者にある症状の進行を予防するために、またはそのような症状を緩和するために効果的である量を意味する。有効量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。

【0113】

本発明の方法において使用される化合物について、治療有効用量は、最初に、細胞アッセイから推算することができる。例えば、用量は、細胞アッセイで決定されるようなＩＣ_５０（例えば、所定のタンパク質キナーゼ活性の半最大阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成するために、細胞モデルおよび動物モデルにおいて定めることができる。場合により、３％から５％の血清アルブミンの存在下でＩＣ_５０を決定することは適切である。これは、そのような測定により、化合物に対する血漿タンパク質の結合効果が近似されるからである。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用することができる。さらに、全身投与される最も好ましい化合物は、血漿中で安全に達成され得るレベルで無傷な細胞におけるタンパク質キナーゼシグナル伝達を効果的に阻害する。

【0114】

治療上有効用量は、患者における症状の改善をもたらす化合物のそのような量を示す。そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、最大耐容量（ＭＴＤ）およびＥＤ_５０（５０％最大応答のための有効用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって求めることができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これはＭＴＤとＥＤ_５０との間の比として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を定める際に使用することができる。そのような化合物の用量は、好ましくは、毒性をほとんど伴わないまたは毒性のないＥＤ_５０を含む循環濃度の範囲内にある。用量は、用いられる投薬形態および使用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な製剤、投与経路および用量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選ぶことができる（例えば、Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，１９７５，″Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ″，Ｃｈ．ｐ．１参照）。危機的状況の処置では、ＭＴＤに近い急激なボーラス剤または注入剤の投与が、迅速な応答を得るために要求される場合がある。

【0115】

用量および投薬間隔は、キナーゼ調節効果を維持する上で十分な活性部分の血漿レベル、すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するよう個々に調節することができる。ＭＥＣは、それぞれの化合物について変化するが、イン・ビトロデータから、例えば、本明細書中に記載されるアッセイを使用してタンパク質キナーゼの５０％から９０％阻害を達成するために必要な濃度から推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な用量は個々の特性および投与経路によって決まる。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿濃度を測定することができる。

【0116】

投薬間隔もまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。化合物は、症状の所望される改善が達成されるまで、時間の１０％から９０％について、好ましくは３０％から９０％の間について、最も好ましくは５０％から９０％の間についてＭＥＣを超える血漿レベルを維持する療法を使用して投与されなければならない。局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効局所濃度は血漿濃度と関連づけられなくてもよい。

【0117】

組成物の投与量は、当然のことではあるが、処置されている対象者、対象者の体重、病気の重度、投与様式、および処方医の判断によって決まる。

【0118】

組成物は、所望される場合、有効成分を含有する単位製剤を１以上含有するパックまたは投薬装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルを含むことができる。パックまたは投薬装置には、投与のための説明書が添付されていても良い。適合性の医薬担体で製剤された本発明の化合物を含む組成物はまた、製剤され、適切な容器に入れ、適応状態の処置に関してラベル表示することができる。

【0119】

一部の製剤では、例えば、流体エネルギー粉砕によって得られるような非常に小さい粒径の粒子の形態で本発明の化合物を使用することが有益であり得る。

【0120】

医薬組成物を製造する際の本発明の化合物の使用が下記の説明によって例示される。この説明において、用語「活性化合物」は、本発明の化合物を表しているが、具体的には、下記の実施例のいずれかの最終生成物である化合物を表している。

【0121】

ａ）カプセル剤
カプセル剤の調製において、１０重量部の活性化合物および２４０重量部のラクトースを粉砕し、混合することができる。混合物は、活性化合物の単位用量または単位用量の一部を各カプセルが含有する硬ゼラチンカプセルに充填することができる。

【0122】

ｂ）錠剤
錠剤を、下記の成分から調製することができる。
活性化合物：１０重量部
ラクトース：１９０重量部
トウモロコシデンプン：２２重量部
ポリビニルピロリドン：１０重量部
ステアリン酸マグネシウム：３重量部。

【0123】

活性化合物、ラクトース、およびデンプンの一部を粉砕し、混合することができる。得られた混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液とともに造粒することができる。乾燥顆粒を、ステアリン酸マグネシウムおよび残りのデンプンと混合することができる。次いで、混合物を打錠機で圧縮成形して、活性化合物の単位用量または単位用量の一部をそれぞれが含有する錠剤を得る。

【0124】

ｃ）腸溶コーティング錠
錠剤は、上記の（ｂ）に記載される方法によって調製することができる。錠剤は、２０％酢酸フタル酸セルロースおよび３％フタル酸ジエチルをエタノール：ジクロロメタン（１：１）に含む溶液を使用して従来の様式で腸溶コーティングすることができる。

【0125】

ｄ）坐薬
坐薬の調製において、１００重量部の活性化合物を１３００重量部のトリグリセリド坐薬基剤に組み込むことができる。この混合物は、治療上有効量の活性化合物をそれぞれが含有する坐薬に成形することができる。

【0126】

本発明の組成物において、活性化合物は、所望される場合、他の適合し得る薬理活性成分と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患または状態を治療することが知られている別の治療薬との併用で投与することができる。例えば、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類の産生を阻害または防止するか、あるいは、ＶＥＧＦまたはアンギオポイエチン類に対する細胞内応答を弱めるか、あるいは、細胞内のシグナル伝達を阻止するか、あるいは、血管の過透過性を阻害するか、あるいは、炎症を軽減させるか、あるいは、浮腫または血管新生の形成を阻害または防止する１以上の別の医薬との併用である。本発明の化合物は、どの投与経過が適切であるとしても、別の医薬の前に、または別の医薬に続いて、または別の医薬と同時に投与することができる。さらなる医薬には、抗浮腫性ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤、抗ＩＬ−１剤、抗ヒスタミン剤、ＰＡＦ拮抗剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯ合成酵素阻害剤、Ａｋｔ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３阻害剤、カルシノイリン阻害剤および免疫抑制剤などがあるが、これらに限定されない。本発明の化合物および別の医薬は相加的または相乗的のいずれかで作用する。従って、血管形成、血管過透過性を阻害し、および／または浮腫の形成を阻害する物質のそのような組合せを投与することにより、いずれかの物質を単独で投与するよりも大きな軽減が、過増殖性障害、血管形成、血管過透過性または浮腫の有害な作用からもたらされ得る。悪性障害の処置では、抗増殖性もしくは細胞傷害性の化学療法剤または放射線との組合せが、本発明の範囲に含まれる。

【0127】

本発明はまた、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を含む。

【0128】

本発明のさらに別の態様により、哺乳動物（特にヒト）における血管過透過性、血管形成に依存した障害、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用が提供される。

【0129】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む、血管過透過性、不適切な血管新生、増殖性疾患および／または免疫系の障害を処置する方法を提供する。

【0130】

【表1】

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【0131】

時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ｔｒＦＲＥＴ）によって測定されるイン・ビトロＢＴＫキナーゼ活性
社内ＢＴＫは、Ｎ末端ｈｉｓタグを有するＳＦ９細胞で発現され、固定化金属アフィニティクロマトグラフィーによって精製した組換えヒト触媒ドメイン（ａａ３９３から６５９）に相当する。ＢＴＫを、反応緩衝液：５０ｍＭ ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４および０．０１ｍＭ ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で、ペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ、最終０．４μＭ）と混合した。室温で約６０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、検出試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬ ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬ ＳＡＸＬ（フィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で室温にて約６０分間インキュベートし、次に６６５ｎｍの励起およびモニタリング発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６６５ｎｍで観察されるシグナルは、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ_５０値を計算するのに用いることができる。

【0132】

時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ｔｒＦＲＥＴ）によって測定されるイン・ビトロＣＳＦ−１Ｒキナーゼ活性
ＣＳＦ−１Ｒ構築物は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した（カタログ番号ＰＶ４０９２）組換えヒト触媒ドメイン（ａａ５３８−９１０）に相当する。ＣＳＦ−１Ｒを、反応緩衝液：５０ｍＭ ＭＯＰＳＯｐＨ６．５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２ｍＭ ＭｎＣｌ_２、２．５ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、０．１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４および０．１ｍＭ ＡＴＰ中にて各種阻害薬濃度で、ペプチド基質（ビオチン−ＴＹＲ１、配列：ビオチン−（Ａｈｘ）−ＧＡＥＥＥＩＹＡＡＦＦＡ−ＣＯＯＨ、最終４μＭ）と混合した。室温で約６０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ（最終濃度：１００ｍＭ）を加えることで反応停止し、検出試薬（大体の最終濃度：３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、０．０６％ＢＳＡ、０．００６％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．２４Ｍ ＫＦ、８０ｎｇ／ｍＬ ＰＴ６６Ｋ（ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体カタログ番号６１Ｔ６６ＫＬＢ Ｃｉｓｂｉｏ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）および０．６μｇ／ｍＬ ＳＡＸＬ（フィコリンク（Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋ）ストレプトアビジン−アロフィコシアニンアクセプター、カタログ番号ＰＪ５２Ｓ、Ｐｒｏｚｙｍｅ，Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ，ＣＡ）を加えることで現像した。現像した反応液を暗所で室温にて約６０分間インキュベートし、次に６６５ｎｍの励起およびモニタリング発光波長について、３３７ｎｍレーザーを用いる時間分解蛍光検出器（Ｒｕｂｙｓｔａｒ、ＢＭＧ）によって読み取った。そのアッセイの線形範囲内で、６６５ｎｍで観察されるシグナルは、リン酸化生成物と直接の関係にあり、ＩＣ_５０値を計算するのに用いることができる。

【0133】

下記の表および実施例に関して、各化合物のＢｔｋもしくはＣＳＦ−１Ｒ ＩＣ_５０値は、Ａ＝０．１μＭ未満のＩＣ_５０を有する化合物、Ｂ＝０．１μＭから１μＭの範囲内のＩＣ_５０を有する化合物、およびＣ＝１μＭから５０μＭの範囲内のＢｔｋ ＩＣ_５０を有する化合物と表される。ＮＴ＝未試験。

【0134】

雑誌論文、特許および公開特許出願などの全ての参考文献についての記述は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。

【0135】

下記の実施例は、説明を目的とするものであって、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0136】

一般合成図式
本発明の化合物は、図式ＩからＩＶに示したものなどの合成変換を用いて製造することができる。原料は市販されているか、本明細書に記載の手順によって、文献手順によって、または有機化学業界の当業者に公知と考えられる手順によって製造することができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．″Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２^ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨまたはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ参照）。本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン化合物の製造方法を図式Ｉに示してある。６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン１は市販されており（例えば、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、一般手順Ａに記載のものなどの当業者に公知の条件を用いる置換化学により、または一般手順Ｂに記載のパラジウム介在化学によってアミンと反応させて化合物２を得ることができる。化合物３は、市販のボロン酸もしくはボロネートと、またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．（上記参照）に記載のハライドから製造したボロネートと化合物２のスズキカップリング反応（例えば一般手順Ｃ）から得ることができる。所望に応じて、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン３のさらなる官能化を、当業者に公知の反応を用いて行うことができる（例えば、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．、上記参照）。例えば、一般手順Ｅに記載の条件などの水素化条件を用いて、二重結合を含むトリアゾロピラジン３を還元して飽和系とすることができる。さらに、１級もしくは２級アミンを含むトリアゾロピラジン３からアミドを製造することができる（例えば、一般手順Ｆ）。さらに、保護１級もしくは２級アミンを含むトリアゾロピラジン３の脱保護を、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．に、または一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて行うことができる。例えば、保護基（例えば、Ｂｏｃ基）を含むＲ′については、保護基を除去して未保護アミンを得ることができ（例えば、一般手順Ｄ）、次に脱保護化合物３を上記に記載の方法に従ってさらに反応させることができる。

【0137】

【化2】

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【0138】

本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン化合物の製造方法を図式ＩＩに示してある。実施例１段階Ａに記載の条件などの条件を用い、市販の２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン４（例えば、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）をＤＭＦ−ＤＭＡと反応させて中間体５を得て、それを次に環化させて、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン６を得ることができる。８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン６を、一般手順Ｂに記載のものなどの当業者に公知のパラジウム介在条件によってアミンと反応させて、化合物７を得ることができる。市販のボロン酸もしくはボロネートと、またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．（上記参照）に記載の方法または一般手順Ｈに従ってハライドから製造されたボロネートと化合物７のスズキカップリング反応（例えば一般手順Ｃ）から、化合物８を得ることができる。あるいは、化合物８は、図式ＩＩａに示した異なる経路を用いることで合成することができる。実施例４段階Ａに記載の条件などの条件を用いて、市販の５−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン１２（例えば、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）を、実施例１における段階Ａと同様にして、６−ブロモ−８−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン１３に変換することができる。化合物１４の合成は、市販のボロン酸もしくはボロネートと、またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．（上記参照）に記載の方法または一般手順Ｈに従ってハライドから製造されたボロネートと化合物１３のスズキカップリング反応によって行うことができる。化合物１４を、一般手順Ｂに記載の条件などの当業者に公知のパラジウム介在条件によってアミンと反応させて、化合物８を得ることができる。所望に応じて、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン８のさらなる官能化を、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて行うことができる。例えば、一般手順Ｅに記載の条件などの水素化条件を用いて、二重結合を含むトリアゾロピリジン８を還元して飽和系とすることができる。さらに、１級または２級アミンを含むトリアゾロピリジン８からアミドを製造することができる（例えば一般手順Ｆ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて、保護された１級もしくは２級アミンを含むトリアゾロピリジン８の脱保護を行うことができる。例えば、保護基（例えばＢｏｃ基）を含むＲ′について、保護基を除去して未保護アミンを得ることができ（例えば一般手順Ｄ）、次に脱保護化合物８を上記と同様にしてさらに反応させることができる。

【0139】

【化3】

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【0140】

本発明の［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン化合物の製造方法を図式ＩＩＩに示してある。６，８−ジブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン９は市販されており（例えば、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）、一般手順Ａに記載のものなどの当業者に公知の条件を用いる置換化学により、または一般手順Ｂに記載のようなパラジウム介在化学により、アミンと反応させて化合物１０を得ることができる。化合物１１は、市販のボロン酸もしくはボロネートと、またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．（上記参照）に記載の方法に従ってハライドから製造したボロネートと化合物１０のスズキカップリング反応（例えば一般手順Ｃ）から得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応を用いて、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−アミン１１のさらなる官能化を行うことができる（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）。例えば、一般手順Ｅに記載の条件などの水素化条件を用いて、二重結合を含むイミダゾピラジン１１を還元して、飽和系とすることができる。さらに、１級もしくは２級アミンを含むイミダゾピラジン１１からアミドを製造することができる（例えば一般手順Ｆ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて、保護された１級もしくは２級アミンを含むイミダゾピラジン１１の脱保護を行うことができる。例えば、保護基を含むＲ′（例えばＢｏｃ基）について、その保護基を除去して未保護アミンを得ることができ（例えば一般手順Ｄ）、次に、脱保護化合物１１を上記のようにさらに反応させることができる。

【0141】

【化4】

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【0142】

本発明のイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン化合物の製造方法を図式ＩＩＩに示してある。８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン１２は市販されており（例えば、Ａｓｔａｔｅｃｈ）、一般手順Ａに記載のものなどの当業者に公知の条件を用いる置換化学により、または一般手順Ｂに記載のようなパラジウム介在化学により、アミンと反応させることで、化合物１３を得ることができる。化合物１４は、市販のボロン酸もしくはボロネートと、またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．（上記参照）に記載の方法に従ってハライドから製造されるボロネートと化合物１３のスズキカップリング反応（例えば一般手順Ｃ）から得ることができる。所望に応じて、当業者に公知の反応（例えば、上記で参照のＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．）を用いて、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン１４のさらなる官能化を行うことができる。例えば、一般手順Ｅに記載の条件などの水素化条件を用いて、二重結合を含むイミダゾピリダジン１４を還元して飽和系とすることができる。さらに、１級もしくは２級アミンを含むイミダゾピリダジン１４からアミドを製造することができる（例えば一般手順Ｆ）。さらに、上記で参照のＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．または一般手順Ｄに記載の条件などの条件を用いて、保護された１級もしくは２級アミンを含むイミダゾピリダジン１４の脱保護を行うことができる。例えば、保護基（例えばＢｏｃ基）を含むＲ′について、保護基を除去して、未保護アミンを得ることができ（例えば一般手順Ｄ）、次に、脱保護化合物１４を上記のようにさらに反応させることができる。

【0143】

【化5】

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【0144】

一般手順および実施例
本願に開示の化合物の大半を構築するのに用いた一般合成図式を、下記で図式１から９に記載している。これらの図式は説明のみを目的として提供されたものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【0145】

図式１：アリールもしくはヘテロアリールハライドのアミンによる求核置換（一般手順Ａ）

【0146】

【化6】

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【0147】

図式２：アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンとのバックワルド・ハートウィグ反応（一般手順Ｂ）

【0148】

【化7】

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【0149】

図式３：アリールまたはヘテロアリールハライドのボロン酸またはボロネートエステルとの反応（一般手順Ｃ）

【0150】

【化8】

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【0151】

図式４：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂（一般手順Ｄ）

【0152】

【化9】

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【0153】

図式５：二重結合の水素化（一般手順Ｅ）

【0154】

【化10】

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【0155】

図式６：酸塩化物およびアミンからのアミドの生成またはカルボノクロリデートおよびアミンからのカーバメートの生成（一般手順Ｆ）

【0156】

【化11】

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【0157】

図式７：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離（一般手順Ｇ）

【0158】

【化12】

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【0159】

図式８：スルホニルクロライドおよびアミンからのスルホンアミドの生成（一般手順Ｈ）

【0160】

【化13】

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【0161】

図式９：臭化シアンとアミンからのシアナミドの生成（一般手順Ｉ）

【0162】

【化14】

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【0163】

一般手順のリスト
一般手順Ａ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンによる求核置換
一般手順Ｂ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンとのバックワルド・ハートウィグ反応
一般手順Ｃ：アリールまたはヘテロアリールハライドのボロン酸またはボロン酸エステルとの反応
一般手順Ｄ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
一般手順Ｅ：二重結合の水素化
一般手順Ｆ：酸塩化物およびアミンからのアミドの生成またはカルボノクロリデートおよびアミンからのカーバメートの生成
一般手順Ｇ：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
一般手順Ｈ：スルホニルクロライドおよびアミンからのスルホンアミドの生成
一般手順Ｉ：アミンと臭化シアンからのシアナミドの生成。

【0164】

下記の実施例は、それらの製造で使用される最終一般手順に従って順序を付けたものである。新規中間体を得る合成経路について、それらの名称の後に括弧内に一般手順（文字コード）を順次列記し、適宜に追加の反応物もしくは試薬を示すことで詳細に説明する。このプロトコールの作業例を、非限定的例として実施例Ｆ．１．４を用いて下記で提供する。実施例Ｆ．１．４は、８−（（６−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンであり、それは図式Ａで表された一般手順Ｆを用いて８−（（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンから製造した。

【0165】

【化15】

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【0166】

実施例Ｆ．１．４の前駆体である８−（（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンの製造を（図式Ｂに示した方法に従って）、最初に６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍから市販）および８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（ＡｓｔａＴｅｃｈから市販）を一般手順Ａで提供の条件に従って反応させて８−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを得て、それを次にｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（Ａｎｉｃｈｅｍから市販）と一般手順Ｃで提供の条件を用いて反応させてｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得て、それを次にＰｄ／Ｃと一般手順Ｅで提供の条件を用いて反応させてｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、それを次にＴＦＡと一般手順Ｄで提供の条件を用いて反応させて８−（（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを得ることで行った。実施例Ｆ．１．４の前駆体である８−（（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを合成するための反応手順（上記で詳述）は結果的に、製造および実施例のセクションでは、８−（（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン［Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ］および８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン［ＡｓｔａＴｅｃｈ］からＡを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［Ａｎｉｃｈｅｍ］からＣを用い、Ｐｄ／ＣでＥを用い、ＴＦＡでＤを用いて製造）と記述される。

【0167】

従って、実施例Ｆ．１．４については、「実施例Ｆ．１．４を、アクリロイルクロライドおよび８−（（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン［Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ］および８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン［ＡｓｔａＴｅｃｈ］からＡを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート［Ａｎｉｃｈｅｍ］からＣを用い、Ｐｄ／ＣでＥを用い、ＴＦＡでＤを用いて製造）から製造した。」と記載されることになると考えられる。一般手順後の表では、これは、表のタイトルに１個の反応物および精製物として同じ列の同じ欄に１個を有することで表される。

【0168】

【化16】

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【0169】

分析方法
分析データを、下記の手順内、一般手順の説明、または実施例の表に含めた。別段の断りがない限り、全ての^１Ｈ ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｍｅｒｃｕｒｙ Ｐｌｕｓ，Ｉｎｏｖａまたは４００−ＭＲ装置で収集し、化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で引用している。旋光度は、クロロホルムに溶かしたサンプルを用い、λ＝５８９ｎｍでＲｕｄｏｌｐｈ Ｒｅａｓｅａｒｃｈ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ａｕｔｏｐｏｌ ＩＶ自動旋光計を用いて測定した。ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣデータでは、表１で示した小文字の方法文字を用いて、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣ条件の表について言及している。キラルＳＦＣおよびＨＰＬＣデータは、表２で提供の数字の方法文字を用いてキラルＳＦＣおよびＨＰＬＣ条件について言及している。

【0170】

【表2】

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【0171】

【表3】

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【0172】

精製方法
詳細な手順のない実施例に関して、化合物は、当業者に公知の技術または技術の組み合わせによって精製することができる。いくつかの例には、固相（例えば、シリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶離する溶媒（または溶媒の組み合わせ）（例えば、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いるカラムクロマトグラフィー；固相（例えば、シリカゲル、アルミナなど）および所望の化合物を溶離する溶媒（または溶媒の組み合わせ）（例えば、ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＭｅＣＮ、水など）を用いる分取ＴＬＣ；逆相ＨＰＬＣ（いくつかの非限定的条件については表１参照）；適切な溶媒もしくは溶媒の組み合わせ（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＡｃ、トルエンなど）または溶媒の組み合わせ（例えばＥｔＯＡｃ／ヘプタン、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨなど）からの再結晶；固相および所望の化合物を溶離するための適切な溶媒（例えば、いくつかの非限定的条件については表２を参照）を用いるキラルＨＰＬＣ；適切な調整剤（例えば、ＤＥＡ、ＴＦＡなどの別の調整剤を含むもしくは含まないＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ）を含む固相およびＣＯ_２を用いるキラルＳＦＣ；溶媒（例えばＤＭＦ／水、ＤＭＳＯ／ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンなど）の組み合わせからの沈澱；適切な溶媒（例えばＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨなど）を用いる磨砕；適切に非混和性液体を含む液体および洗浄液（例えばＤＣＭ／水、ＥｔＯＡｃ／水、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ＥｔＯＡｃ／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ＤＣＭ／１０％ＨＣｌ水溶液、ＥｔＯＡｃ／１０％ＨＣｌ水溶液など）に化合物を溶かすことによる抽出；蒸留（例えば、単蒸留、分別蒸留、クーゲルロール蒸留など）；適切な温度、キャリアガスおよび流量を用いるガスクロマトグラフィー；適切な温度および圧力での昇華；溶媒（例えばヘプタン、ヘキサン、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨなど）または溶媒の組み合わせを用いる媒体（例えばＦｌｏｒｏｓｉｌ（Ｒ）、アルミナ、セライト（Ｒ）、シリカゲルなど）による濾過；固体支持体（樹脂系、例えばイオン交換）を用いるまたは用いない塩形成などがあるが、これらに限定されるものではない。対象の化合物は、具体的な塩生成精製方法を使用することなく塩として単離することができる。例えば、ＴＦＡ水溶液緩衝液を用いる逆相ＨＰＬＣを用いて精製を行う場合、ＴＦＡ塩を単離することができる。これらの技術についてのいくつかの説明が、次の参考文献：Ｇｏｒｄｏｎ，Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ｆｏｒｄ，Ｒ．Ａ．″Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔ′ｓ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ″，１９７２；Ｐａｌｌｅｒｏｓ，Ｄ．Ｒ．″Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″，２０００；Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．，Ｋａｈｎ，ａｎｄ Ｍ．Ｍｉｔｒａ，Ａ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３；Ｙａｎ，Ｂ．″Ａｎａｌｙｓｉｓ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ″２００３；Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｌ．Ｍ．，Ｍｏｏｄｙ，Ｃ．Ｊ．ａｎｄ Ｐｅｒｃｙ，Ｊ．Ｍ．″Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｓｔａｎｄａｒｄ ａｎｄ Ｍｉｃｒｏｓｃａｌｅ，２^ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″，１９９９；Ｓｔｉｃｈｌｍａｉｒ，Ｊ．Ｇ．ａｎｄ Ｆａｉｒ，Ｊ．Ｒ．″Ｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ″１９９８；Ｂｅｅｓｌｅｙ Ｔ．Ｅ．ａｎｄ Ｓｃｏｔｔ，Ｒ．Ｐ．Ｗ．″Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ″，１９９９；Ｌａｎｄｇｒｅｂｅ，Ｊ．Ａ．″Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，４^ｔｈ Ｅｄ．″，１９９３；Ｓｋｏｏｇ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｌｅａｒｙ，Ｊ．Ｊ．″Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，４^ｔｈ Ｅｄ．″１９９２；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，″Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ″２００７；Ｙ．Ｋａｚａｋｅｖｉｃｈ，Ｒ．Ｌｏｂｒｕｔｔｏ，″ＨＰＬＣ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ″２００７にある。下記に挙げた一般手順を介して製造される中間体および最終化合物は、上記の精製方法の１以上を用いて精製しても良い。

【実施例】

【0173】

製造および実施例
化学名の後に別段の断りがない限り、全ての原料がＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｆｌｕｋａ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｍａｒｋｅｔ ＳｅｌｅｃｔおよびＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＣＰＲを含む）から市販されている。示した試薬／反応物の名称は、市販の瓶上に名称を記載されているか、ＩＵＰＡＣ会議、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｒ）ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（Ｒ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｅ−Ｎｏｔｅｂｏｏｋ １１もしくはＡｕｔｏＮｏｍ ２０００によって作成されたものである。各一般手順で用いた一般合成方法を下記に示すが、それには指定の一般手順を用いて合成した化合物の説明を含めている。本明細書で記載されている具体的な条件および試薬で本発明の範囲を限定するものと解釈すべきものはなく、それらは例示のみを目的として提供されるものである。塩（例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩）と表される化合物は、その塩の複数当量を含んでいても良いか、賦形剤としての酸を含むことができる。市販のエナンチオマー的に純粋な原料または立体化学的に定義された中間体を使用することで、またはＸ線回折によって絶対立体化学を決定されている本発明の化合物は、実施例番号後に星印によって示される。そうでなければ、絶対立体化学は未知であり、ランダムに図示のように割り当てられる。

【0174】

製造番号１：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0175】

【化17】

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【0176】

段階Ａ．メチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

【0177】

【化18】

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３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６９．７５ｇ、４４４ｍｍｏｌ）（ＡｒｋＰｈａｒｍ）のＭｅＯＨ（１リットル）中溶液に、０℃で塩化チオニル（８４ｍＬ、１１５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約２０分間撹拌し、約２時間加熱還流した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、メチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを得た（６１．２５ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0178】

段階Ｂ．メチル１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート

【0179】

【化19】

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還流冷却管および熱電対を取り付けた３リットル三頸フラスコに、メチル３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７５．５ｇ、４４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（７３５ｍＬ）を入れた。炭酸セシウム（１７３ｇ、５２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応液を約９８℃に５分間加熱し、次に環境温度で約３０分間冷却した。反応液を氷浴で冷却して約０℃としてから、１，２−ジブロモエタン（３８０ｍＬ、４４１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度に昇温しながら、約５時間攪拌した。反応混合物を、リン酸二水素カリウム水溶液（１リットル中１２０ｇ）を加えることで反応停止した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで３回）。合わせた有機部分をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、メチル１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（１２０ｇ、９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ：２７８、２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0180】

段階Ｃ．（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール

【0181】

【化20】

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滴下漏斗を取り付け、氷浴で冷却した３リットルフラスコに、リチウムテトラヒドロボレート（２５９ｍＬ、５１８ｍｍｏｌ）（２Ｎ ＴＨＦ中溶液）およびＴＨＦ（２５２ｍＬ）を入れた。反応混合物を冷却して約０℃としてから、メチル１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７２ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２６ｍＬ）中溶液を滴下した。反応を環境温度で約２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機部分をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５６．１ｇ、８７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ：２５０、２５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0182】

段階Ｄ．２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン

【0183】

【化21】

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２リットルフラスコに、（１−（２−ブロモエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール（５６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＡ（７４７ｍＬ）に溶かした。反応液を約１４０℃で約５時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（１５０ｍＬ）水溶液との間で分配した。水系部分をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬで３回）。合わせた有機部分をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。Ｅｔ_２Ｏ ２００ｍＬを得られた残留物に加え、固体を濾取して、２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１４ｇ、４３．５％）を得た。残った濾液を減圧下に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（６．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、収率２０．１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0184】

段階Ｅ．６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0185】

【化22】

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フラスコに、１０％パラジウム／炭素（２．６４ｇ、２．４８３ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコを排気し、窒素雰囲気下に置き、その後ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中の２−ニトロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン（１４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を排気し、水素で３回パージした。反応液を環境温度で約１６時間撹拌した。触媒をセライト（Ｒ）層で濾去し、化合物をＥｔＯＡｃ約３００ｍＬで洗浄した。溶媒を減圧下に濃縮して、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（１０．９ｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝０．６１分；ＭＳ ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0186】

製造番号２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【0187】

【化23】

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【0188】

段階Ａ：Ｎ−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0189】

【化24】

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マイクロ波反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．５０３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、製造番号１）、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．３５３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１０４ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１６５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルに窒素を流し、キャップを施し、撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波リアクター中で、約１２０℃で約３時間加熱した経過。反応液をＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．８０ｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｐ）Ｒ_ｔ＝１．５９分；ＭＳ ｍ／ｚ：３３５／３３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0190】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート

【0191】

【化25】

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Ｎ−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．８０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ_２Ｏ（１．０８ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６４９ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１９０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（２：１）で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．５３ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｎ）Ｒ_ｔ＝１．７３分；ＭＳ ｍ／ｚ：４３５／４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0192】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

【0193】

【化26】

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亜鉛（０．１６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の脱気ＤＭＡ（３ｍＬ）中混合物に窒素下で、トリメチルシリルクロライド（０．０３２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１５分撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた混合物を室温で約１．５時間撹拌して、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージドを生成した。ｔｅｒｔ−ブチル（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶かし、約５分間脱気し、次にＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０１３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０５６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に事前に発生させた（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）亜鉛（ＩＩ）ヨージドの溶液を加えた。反応液を約８０℃で約２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、ナイロンフィルターで濾過した。水（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、有機相をブラインで洗浄し（４０ｍＬで３回）、次に無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶液を濃縮し、残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（４０：１）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．０７ｇ、４１．５％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｑ）Ｒ_ｔ＝１．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0194】

製造番号３：１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

【0195】

【化27】

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【0196】

段階Ａ：２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール

【0197】

【化28】

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丸底フラスコに、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（５．１ｇ、７０ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（２３ｇ、７０ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約９０℃で約１２時間加熱し、冷却して環境温度とし、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（１０：１から３：１）で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（４ｇ、収率６１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．９７６分；ＭＳ ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0198】

段階Ｂ：１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

【0199】

【化29】

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丸底フラスコに、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール（１ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）を入れた。反応混合物を水素雰囲気下に約２０℃で約１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．８ｇ、９５％収率）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．１５５分；ＭＳ ｍ／ｚ：１５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0200】

製造番号４：４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール

【0201】

【化30】

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【0202】

段階Ａ：３−ヒドロキシ−３−メチルブチルメタンスルホネート

【0203】

【化31】

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丸底フラスコに、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３−メチルブタン−１，３−ジオール（１０ｇ、９６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホニルクロライド（１２ｇ、１０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を反応混合物に約０℃で滴下した。得られた混合物を約０℃で４時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−ヒドロキシ−３−メチルブチルメタンスルホネート（１２ｇ、収率６６％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．４０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１（ｓ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。

【0204】

段階Ｂ：２−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール

【0205】

【化32】

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丸底フラスコに、ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−３−メチルブチルメタンスルホネート（１２ｇ、６６ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を入れた。４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に約１５℃で加えた。反応液を約９０℃で、約１２時間加熱した。反応混合物を冷却して環境温度とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（３０：１から１：１）で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、２−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（４．７ｇ、収率８９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．８０７分；ＭＳ ｍ／ｚ：２００（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0206】

段階Ｃ：４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール

【0207】

【化33】

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２−メチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を約１５℃で加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に約１５℃で約１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルブタン−２−オール（０．３６ｇ、収率８０％）を明ピンク固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．１６２分；ＭＳ ｍ／ｚ：１７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0208】

製造番号５：１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン

【0209】

【化34】

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【0210】

段階Ａ：２，２，６，６−テトラメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン

【0211】

【化35】

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丸底フラスコに、２，６−ジメチルヘプタ−２，５−ジエン−４−オン（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約４０℃で約４日間撹拌した。反応液をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２，２，６，６−テトラメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、収率６２％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝２．１５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、６Ｈ）、１．２７（ｓ、６Ｈ）。

【0212】

段階Ｂ：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール

【0213】

【化36】

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２，２，６，６−テトラメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（０．９７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を約０℃で少量ずつ加えた。反応液を約０℃で約２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．４ｇ、収率４８％）を白色ロウ状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．１−４．０５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）、１．２３（ｓ、６Ｈ）。

【0214】

段階Ｃ：２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート

【0215】

【化37】

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丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５．５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７．０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホニルクロライド（５．９ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に約０℃で２０分かけてゆっくり加えた。反応液を３０分かけて昇温させて約２０℃とし、約２０℃で約２時間撹拌した。反応液を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（８ｇ、粗生成物）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝５．１−５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．１−２．０７（ｄ、２Ｈ）、１．５９−１．５４（ｄ、２Ｈ）、１．３０（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｓ、６Ｈ）。

【0216】

段階Ｄ：４−ニトロ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール

【0217】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコに、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．２ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（７．５ｇ、３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（６．９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約１３０℃で約１２時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０：１から５：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ニトロ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ、収率２１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝１．３７分；ＭＳ ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0218】

段階Ｅ：１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン

【0219】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

４−ニトロ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に約２０℃で約１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．２５ｇ、収率８５％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．７２９分；ＭＳ ｍ／ｚ：２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0220】

製造番号６：（トランス）−４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノールおよび（シス）−４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0221】

【化40】

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【0222】

段階Ａ：４−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート

【0223】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のシクロヘキサン−１，４−ジオール（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７ｇ、８６ｍｍｏｌ）を入れた。メタンスルホニルクロライド（３．９ｇ、３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に約０℃で２０分かけてゆっくり加えた。反応液を昇温させて約２０°として約２時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬで３回）。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート（６ｇ、収率３２％）を黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．８−４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．１−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．６−１．４６（ｍ、４Ｈ）。

【0224】

段階Ｂ：（トランス）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノールおよび（シス）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0225】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

丸底フラスコに、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシシクロヘキシルメタンスルホネート（６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、およびＣｓ_２ＣＯ_３（１１．５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約１３０℃で約１２時間加熱した経過。反応液を冷却して環境温度とし、減圧下に濃縮した。粗取得物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１から１：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（トランス）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．３ｇ、収率８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝１．０８分；ＭＳ ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋、および（シス）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．３ｇ、８％収率）、ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝１．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0226】

段階Ｃ：（トランス）−４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0227】

【化43】

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（トランス）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液にラネーニッケル（０．３ｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下に約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、（トランス）−４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．１３ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．１６２分；ＭＳ ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0228】

段階Ｄ：（シス）−４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0229】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

（シス）−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．１５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（０．３ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に約２０℃で約３時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、（シス）−４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．１３ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．２１０分；ＭＳ ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0230】

製造番号７：（トランス）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0231】

【化45】

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【0232】

段階Ａ：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサノール

【0233】

【化46】

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シクロヘキサン−１，３−ジオール（１０ｇ、８６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８．９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１５℃で約１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈した。取得物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサノール（７．８ｇ、収率３７％）を明黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝４．１２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．７７（ｍ、１Ｈ）、１．９５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．７２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．８６（ｍ、９Ｈ）、０．０６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．０４−０．０１（ｍ、３Ｈ）。

【0234】

段階Ｂ：（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールおよび（シス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール

【0235】

【化47】

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４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．６ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサノール（７．８ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２．６ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（９．４ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を約０℃で加えた。反応混合物を昇温させて約１５℃とし、約１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０：１から３０：１）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．１ｇ、収率２９％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．５６（ｔｔ、Ｊ＝３．７、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、２．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１０−０．０４（ｍ、６Ｈ）および（シス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１．８４ｇ、収率１７％）、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｔｔ、Ｊ＝３．９、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｄｔ、Ｊ＝３．５、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｄｑ、Ｊ＝３．１、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７−１．２８（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１３−−０．０１（ｍ、６Ｈ）を得た。

【0236】

段階Ｃ：（トランス）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0237】

【化48】

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（トランス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＩ（０．５１３ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を約１５℃で約１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（トランス）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．６４ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0238】

段階Ｄ：（トランス）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0239】

【化49】

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（トランス）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に約１５℃で約１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、（トランス）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．２３ｇ、収率８５％）を明赤色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．１９８分；ＭＳ ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0240】

製造番号８：（シス）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0241】

【化50】

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【0242】

段階Ａ：（シス）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0243】

【化51】

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（シス）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、製造番号７、段階Ｂ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ＨＩ（０．５４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を約１５℃で約１２時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残った残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し（３０ｍＬで２回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（シス）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．５４ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝１．０７分；ＭＳ ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0244】

段階Ｂ：（シス）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール

【0245】

【化52】

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（トランス）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．５４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１ｇ、１７．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に約１５℃で約１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、（シス）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサノール（０．４１ｇ、収率８７％）をピンク固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．２３２分；ＭＳ ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0246】

製造番号９：エチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート

【0247】

【化53】

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【0248】

段階Ａ：エチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート

【0249】

【化54】

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丸底フラスコに、ＴＨＦ（９５ｍＬ）中のエチル４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（４．１ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．２ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ_３（６．２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素で約５分脱気してから、ＤＩＡＤ（７．４ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約６０℃で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０から１００％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを得た（５．０ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．２２分；ＭＳ ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0250】

段階Ｂ：エチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート

【0251】

【化55】

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エチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（５．１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９５ｍＬ）中溶液を５０℃で１０バールの水素下に１０％Ｐｄ／Ｃカートリッジを有するＨ−Ｃｕｂｅに通した。反応溶液をリアクターに５時間循環した。溶媒を減圧下に濃縮して、エチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（４．５ｇ、定量的収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．３０分；ＭＳ ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0252】

製造番号１０：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0253】

【化56】

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【0254】

段階Ａ：ジメチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−３，５−ジカルボキシレート

【0255】

【化57】

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ジメチル３−オキソペンタンジオエート（１００ｇ、５７４ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（６５．８ｇ、１．５ｍｏｌ）の混合物にアンモニアガスを、液体が飽和するまで−３０℃で吹き込んだ。溶液を冷凍庫で約２０時間保存した。黄色残留物を（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１からＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−３，５−ジカルボキシレート（１２０ｇ、収率５０％、純度６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）３．７３−３．７０（ｍ、９Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０４−２．９８（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。

【0256】

段階Ｂ：２，６−ジメチルピペリジン−４−オン塩酸塩

【0257】

【化58】

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ジメチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−３，５−ジカルボキシレート（１２０ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の１０％ＨＣｌ水溶液（９００ｍＬ）中溶液を約１１０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮して、２，６−ジメチルピペリジン−４−オン塩酸塩（５０ｇ、収率８０％）を得て、それを次の段階に直接用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）１０．１５−９．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、６Ｈ）。

【0258】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート

【0259】

【化59】

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２，６−ジメチルピペリジン−４−オン塩酸塩（５０ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３５０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（５９ｇ、５６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。Ｂｏｃ−無水物（１２３ｇ、５６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を約１５℃で約２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭＴＢＥで抽出し（４００ｍＬで３回）、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒留去後、粗生成物を、（ＰＥからＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、収率３８％）を得て、それはトランス／シス＝２：１の混合物であった。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１４．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２４−２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１５Ｈ）、１．２３−１．１７（ｍ、１０Ｈ）。

【0260】

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0261】

【化60】

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ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中溶液に、ＮａＢＨ_４（６．２４ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を約０℃で加えた。得られた溶液を昇温させて約１５℃とし、約４時間撹拌した。反応混合物を冷却して約０℃としてから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に留去し、残留物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。その２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、収率７９％）を無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）４．４７−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、３．９４−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９８−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、１３Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ、２Ｈ）。

【0262】

段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0263】

【化61】

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ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（８．９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（４．３９ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１５．３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（１１．３ｍＬ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を約０℃で１０分間撹拌し、昇温させて約３０℃とし、約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０から１０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、収率５６％）を白色固体として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ＝８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．４６（ｍ、３Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１６−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８−１．２７（ｍ、６Ｈ）。

【0264】

段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0265】

【化62】

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ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジメチル−４−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＮＨ_４ＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液に、ラネーニッケル（１．１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に室温で約２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、収率９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝０．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0266】

一般手順Ａ：アリールまたはヘテロアリールハライドのアミンによる求核置換
マイクロ波容器、バイアルまたは丸底フラスコに、アリールまたはヘテロアリールハライド（好ましくは１当量）、アミンもしくはアミン塩（１から１０当量、好ましくは１．１から２当量）、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ＭｅＣＮ、ｉ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＰｒＯＨ、ｎ−ＢｕＯＨ、トルエン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡまたはＥｔＯＨ、好ましくは１，４−ジオキサン［マイクロ波］またはｉ−ＰｒＯＨ［加熱］）、および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＥＡ、またはＫ_２ＣＯ_３、１から５当量、好ましくは２から４当量）を加える。適宜に、アリールまたはヘテロアリールハライドおよびアミンまたはアミン塩をそれぞれ別個に溶媒に溶かしてから合わせる。反応混合物を約４０から２２０℃（好ましくは約８０から１００℃）で約０．５から３６時間（好ましくは約８から２４時間）加熱し、または約１００から２００℃（好ましくは約１３０から１５０℃）で約０．５から８時間（好ましくは約０．５から２時間）マイクロ波加熱する。ＴＬＣ、ＬＣ／ＭＳ、またはＨＰＬＣによるモニタリングで反応が完了まで進行していない場合、反応液を約４０から２２０℃（好ましくは約８０から１００℃）で約０．５から８時間（好ましくは約１から２時間）の加熱または約１２０から２００℃（好ましくは約１３０から１５０℃）でさらに約１から８時間（好ましくは約０．５から２時間）マイクロ波加熱を再度行うことができ、追加のアミンまたはアミン塩（１から１０当量、好ましくは０．５から１．５当量）および／または塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ、好ましくはＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＫ_２ＣＯ_３、１から５当量、好ましくは２から４当量）を加えても良い。反応がそれ以上しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。環境温度まで冷却した後、次の方法のうちの一つで反応液の後処理を行う。方法１：反応液を減圧下に濃縮する。方法２：沈澱を含む反応混合物を濾過して標的化合物を濾取することができ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＣＭおよび／または石油エーテルなどの有機溶媒もしくは複数溶媒で洗浄しても良い。方法３：反応混合物をＭｅＯＨなどの有機溶媒で希釈し、シリカゲルを加え、混合物を減圧下に濃縮して固体負荷を行うクロマトグラフィーによる分離のための準備を行う。方法４：反応混合物を減圧下に濃縮してからＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、次に水および／またはブラインで洗浄しても良く、無水Ｎａ_２ＳＯ_４またはＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、傾斜法で分離し、減圧下に濃縮した。方法５：ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの有機溶媒を加え、その際に水もしくはブラインを加えても良く、層を分離する。次に、水層をＥｔＯＡｃまたはＤＣＭなどの追加の有機溶媒で抽出しても良い。合わせた有機層をブラインまたは水で洗浄しても良く、無水ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、傾斜法で分離し、減圧下に濃縮した。

【0267】

一般手順Ａの説明
製造番号Ａ．１：８−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン

【0268】

【化63】

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６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．２００ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）および８−アミノ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］−アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１３９ｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）のｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．３７７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２４時間加熱還流した。得られた溶液を冷却して室温とし、濾過して、８−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１５ｇ、５６％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．６２（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１５（ｍ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）。

【0269】

【表4】

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【0270】

一般手順Ｂ：アリールもしくはヘテロアリールハライドのアミンとのバックワルド・ハートウィグ反応
アリールもしくはヘテロアリールハライド（１．０当量）、アミン（１から２．２当量、好ましくは１から１．２当量）、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ_２ｄｂａ_３、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、好ましくはＰｄ（ＯＡｃ）_２；０．０１から１．０当量、好ましくは０．０４から０．１当量）、配位子（例えば、Ｘｐｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓまたはｔｅｒｔ−ブチル−Ｘ−ｐｈｏｓ、好ましくはＸａｎｔｐｈｏｓまたはＸＰｈｏｓ、０．０１から２．０当量、好ましくは０．０４から０．１当量）および塩基（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯｔ−Ｂｕ、ＫＯｔ−Ｂｕ、ＫＯＡｃ、ＫＯＨ、好ましくはＣｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３；１から５当量、好ましくは１から３当量）の混合物を、溶媒（例えば、１，４−ジオキサン、ｔ−ＢｕＯＨ、好ましくはｔ−ＢｕＯＨ）に加える。混合物を不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン、好ましくは窒素）下に脱気し、約８０から１５０℃（好ましくは約８５から９５℃）で約２から２４時間（好ましくは約１６時間）にわたり従来加熱もしくはマイクロ波加熱で加熱した。混合物を冷却して室温とする。混合物を媒体（例えば、シリカゲルまたはセライト（Ｒ））で濾過しても良く、それを適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＳＯ、１：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯまたは２：１ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ、好ましくはＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ）で洗い、次に濾液を減圧下または温窒素気流下に濃縮して残留物を得ても良い。

【0271】

一般手順Ｂの説明
製造番号Ｂ．１：６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0272】

【化64】

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マイクロ波バイアルに、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０６８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．４５３ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（７ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波装置において約１２０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。シリカゲル（２ｇ）を濾液に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、０から５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、約５５℃で真空乾燥して、６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミンを得た（０．５５ｇ、７３％、ＮＭＲによる純度７５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ：２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0273】

一般手順Ｃ：アリールまたはヘテロアリールハライドのボロン酸またはボロン酸エステルとの反応
アリールハライド（好ましくは１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１−２．５当量、好ましくは１．３−２．０当量）、および無機塩基（例えば、フッ化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウム、好ましくは炭酸セシウム；１．１から１６当量、好ましくは２から３当量）の溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ／水、１，４−ジオキサン／水、トルエン／ＥｔＯＨ／水、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水または１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／水；好ましくはＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水、１，４−ジオキサン／ＥｔＯＨ／水またはＤＭＥ）中混合物に、パラジウム触媒（例えばトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（アセタト）−トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ポリマー結合ＦｉｂｒｅＣａｔ（商標名）１０３２、ＳｉｌｉａＣａｔ ＤＰＰ−Ｐｄ［Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ］、（１，１′−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を加え、好ましくはトリス（ベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）またはテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．０１から０．２０当量、好ましくは０．１当量）および適宜に配位子（例えばトリシクロヘキシルホスフィン、ＸＰｈｏｓ、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ｔｅｒｔ−ブチル−ＸＰｈｏｓ、またはトリ−ｔ−ブチル−ホスファン；好ましくは配位子なし、ＸＰｈｏｓ、またはＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０１から１．０当量、好ましくは０．１から０．２当量）を加える。反応混合物を、約４０から１２０℃（好ましくは約８０から９０℃）で約１から２４時間（好ましくは約２時間）熱的に加熱するか、約１００から２００℃（好ましくは約１２０から１５０℃）で約５分から３時間（好ましくは約３０分）マイクロ波で加熱する。ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、またはＬＣＭＳによるモニタリングで反応が完了するまで進行していない場合、追加の試薬および反応物を加えても良く、マイクロ波でさらに約５分から３時間（好ましくは約３０分）または同一もしくは異なる加熱方法によって同一もしくはより高い温度で熱的に１から２４時間（好ましくは約２時間）、反応液を再度加熱することができる。反応がそれ以上進行しなくなるまで、このプロセスを繰り返す。反応混合物を放冷して環境温度とし、以下の方法の一つを用いて後処理することができる。方法１．水を含む反応において、反応混合物を濾過し、次に有機溶媒（例えば、ＤＣＭまたはＥｔＯＡｃ）で希釈しても良い。層を分離し、有機溶液を水および／またはブラインで洗浄しても良く、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。方法２．反応混合物を減圧下に濃縮する。方法３．触媒を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、または濾液を水および／またはブラインで洗浄し、層を分離し、有機溶液をＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に除去する。方法４．水および／またはＭｅＯＨを加え、得られた沈澱を濾取する。

【0274】

一般手順Ｃの説明
製造番号Ｃ．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

【0275】

【化65】

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８−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、製造番号Ａ．１）のＤＭＥ（１２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．７９１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、ＸＰｈｏｓ（０．０５８ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジ−パラジウム（０）（０．１２３ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．３０ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波リアクターで、混合物を約１４０℃で約３０分加熱した。得られた溶液を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄し、次に水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して粗固体を得て、それをＭｅＯＨで洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、４０％）を褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、９．６５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．５０−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．２４−１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．３５（ｓ、９Ｈ）。

【0276】

【表5】

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【0277】

一般手順Ｄ：Ｂｏｃ保護アミンの酸性開裂
Ｎ−Ｂｏｃアミン（１当量）の有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサンまたはＭｅＯＨ、好ましくはＤＣＭ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨまたは１，４−ジオキサン）中溶液に、酸（例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌ（ＨＣｌは市販品を購入することができるか、ＭｅＯＨと塩化アセチルとでイン・サイツで発生させることができるものと考えられる）、好ましくはＨＣｌ；２から１００当量、好ましくは２５から５０当量）を加える。混合物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から１２時間）撹拌する。適宜に、追加の酸（２から３５当量、好ましくは２０から２５当量）を加えることができ、混合物を約０から１００℃（好ましくは約２０から６０℃）で約１から２４時間（好ましくは約１から６時間）撹拌する。固体が混合物で存在する場合、混合物を濾過し、固体を濾過し、固体を１，４−ジオキサンまたはＥｔ_２Ｏなどの有機溶媒で洗浄することができる。次に、得られた固体を真空乾燥して、標的化合物を得ても良い。あるいは、混合物を減圧下に濃縮して、最終化合物を得ても良い。あるいは、残留物または溶液を、水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ_２ＯまたはＤＣＭ）との間で分配しても良い。有機層を単離し、特に順序はないが水および／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ_４ＯＨ）を含む水溶液および／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３）を含む水溶液で洗浄しても良い。次に、有機溶液を脱水剤（例えば、無水ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標的化合物を得ても良い。

【0278】

一般手順Ｄの説明
製造番号Ｄ．１：８−（（６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン

【0279】

【化66】

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３−［８−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸メチルアミド（１．６０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、製造番号Ｅ．１）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を約２５℃で約１２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、８−（（６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．２０ｇ、９６％）を褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝２．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ：３６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0280】

【表6】

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【0281】

一般手順Ｅ：二重結合の水素化
反応容器にアルケン（１当量）を、無希釈でまたは有機溶媒または溶媒混合物（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、好ましくはＴＨＦまたはＭｅＯＨ）中の溶液として入れ、次にＰｄ（ＯＨ）_２またはＰｄ／Ｃ（０．００５から３当量、好ましくは２当量）を固体としてまたは有機溶媒もしくは溶媒混合物（例えば、ＡｃＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ、好ましくはＡｃＯＨ）中で加える。アルケンをＰｄ混合物に加えても良い。反応混合物に水素を吹き込む。混合物を、ほぼ大気圧から約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）（好ましくは約０．３４ＭＰａ（約５０ｐｓｉ））の水素下に、約２０から６０℃（好ましくは環境温度）で、約０．５から５日間（好ましくは約１から３日間）撹拌するか、振盪する（好ましくは、大気圧水素を用いる場合は撹拌し、またはより高圧の水素を用いる場合は振盪する）。反応混合物をセライト（Ｒ）層またはナイロン膜で濾過した。フィルターケーキを有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、またはＥｔＯＨ、好ましくは反応溶媒）で洗い、濾液を減圧下に濃縮して標的化合物を得た。

【0282】

反応は、上記で挙げた溶液と同じ選択で、Ｈ−ｃｕｂｅを用いて流動化学スタイルで行うこともできると考えられる。溶液としての反応混合物を、１バールから８０バール（好ましくは約４０から６０バール）の水素下に、約２０から８０℃（好ましくは３０から６０℃）で約０．５から２４時間（好ましくは約８時間）にわたって、Ｐｄ（ＯＨ）_２／ＣまたはＰｄ／Ｃを充填したｃａｔｃａｒｔ（Ｒ）に通す。次に、混合物を減圧下に濃縮して標的化合物を得る。

【0283】

一般手順Ｅの説明
製造番号Ｅ．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0284】

【化67】

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３−［８−（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、製造番号Ｃ．１）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を加えた。懸濁液を約７２時間にわたり約２５℃でＨ_２（約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ））雰囲気下に撹拌した。得られた溶液をセライト（Ｒ）で濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｃ）Ｒ_ｔ＝１．４０分；ＭＳ ｍ／ｚ：４６４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0285】

【表7】

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【0286】

一般手順Ｆ：酸塩化物およびアミンからのアミドの生成、またはカルボノクロリデートおよびアミンからのカーバメートの生成
適宜に塩酸塩としてのアミン（１当量）の有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏまたは１，４−ジオキサン、好ましくはＤＭＡ、ＤＭＦまたはＤＣＭ）中溶液に０から２５℃（好ましくは室温）で、塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはピリジン；１から５０当量、好ましくはピリジン１０から３０当量またはＤＩＥＡ ２から３当量）および酸塩化物またはカルボノクロリデート（１から３当量、好ましくは１．２当量）を加える。混合物を約０から６０℃（好ましくは約２５から５０℃）で約５分から２０時間（好ましくは約１から１２時間）撹拌する。適宜に、混合物をＡｃＯＨで中和する。適宜に、混合物を減圧下に濃縮して、最終化合物を得る。適宜に、混合物を媒体（例えば、シリカゲルまたはセライト（Ｒ））で濾過し、それを適切な溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）で洗い、次に適宜に減圧下に濃縮して残留物を得る。適宜に、残留物または溶液を水と有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ、Ｅｔ_２ＯまたはＤＣＭ）との間で分配することができる。有機層を単離し、適宜に、特に順序はないが、水および／または酸（例えば、ＨＣｌ、ＡｃＯＨまたはＮＨ_４Ｃｌ）を含む水溶液および／または塩基（例えば、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはＮＨ_４ＯＨ）を含む水溶液および／または無機塩（例えば、ＮａＣｌ、Ｎａ_２ＳＯ_３またはＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３）を含む水溶液で洗浄しても良い。次に、適宜に、有機溶液を脱水剤（例えば、無水ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標的化合物を得ることができる。

【0287】

一般手順Ｆの説明
実施例Ｆ．１：８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン

【0288】

【化68】

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８−（（６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．０９０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、製造番号Ｄ．１）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．１３０ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）、次にアクリロイルクロライド（０．０４５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１２時間にわたり約２５℃で撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それを分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｉ）によって精製して、８−（（６−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．０５４ｇ、５２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝２．６２分；ＭＳ ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0289】

【表8】

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【0290】

一般手順Ｇ：立体異性体のキラル分取ＨＰＬＣ分離
化合物のラセミ混合物について、分取ＨＰＬＣを用いるキラル精製を行う。移動相ＡおよびＢを用いる代表的な勾配を、表２、方法（１から６）に記載している。示したように、表２からの方法（１から６）をそれぞれ用いて、ラセミ混合物のキラル分離を行った。

【0291】

一般手順Ｇの説明
製造番号Ｇ．１およびＧ．２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0292】

【化69】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（実施例６、段階Ｃ）のラセミ混合物をキラル分取（表２、方法６）によって分離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、４０．２％、ＯＲ＝負）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４４２ｇ、４０．９％、ＯＲ＝正）［立体化学は任意に割り当てている］を得る。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0293】

【表9】

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【0294】

一般手順Ｈ：スルホニルクロライドおよびアミンからのスルホンアミドの生成
アミン（好ましくは１当量）および塩基（例えば、ピリジン、ＤＩＥＡまたはＴＥＡ；１．１から５当量、好ましくは２から３当量のＤＩＥＡ）の有機溶媒（例えば、ＤＭＡ、ＤＭＦまたはＴＨＦ、好ましくはＤＭＡ）中溶液に約０℃で、スルホニルクロライド（１．０から１．２当量）を加える。約５から１２０分（好ましくは１０から３０分）後、反応混合物を、撹拌しながら氷水にゆっくり加える。氷が完全に融解した後に沈澱が存在する場合、得られた固体を真空濾過によって回収して粗生成物を得る。あるいは、抽出後処理または反応混合物の減圧下での濃縮を行うことができる。

【0295】

一般手順Ｈの説明
実施例Ｈ．１：（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0296】

【化70】

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（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．０７３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、実施例３、段階Ｂ）およびＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中溶液に約０℃で、エテンスルホニルクロライド（０．０２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、反応混合物を撹拌しながら、氷水（約１０ｍＬ）にゆっくり加えた。氷が完全に融解した後、得られた固体を真空濾過によって回収し、５５℃で真空乾燥して純度の低い生成物を得た。固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を真空濾過によって回収して、追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、５５℃で真空乾燥して、ＬＣＭＳによって純度がほとんど変わらない固体を得た。濾液および固体を再度組み合わせ、減圧下に濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を減圧下に濃縮し、約５５℃で真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．０２４ｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0297】

一般手順Ｉ： アミンと臭化シアンとからのシアナミドの生成
アミン（好ましくは１当量）および塩基（例えば、炭酸セシウムまたはＴＥＡ；１から１０当量、好ましくは１から５当量）のＤＣＭ、ＤＭＡ、ＴＨＦもしくはＤＭＦ（好ましくはＤＭＡまたはＴＨＦ）などの溶媒中混合物に約−５から２５℃（好ましくは０℃）で、臭化シアン（１から３当量、好ましくは１．１から２．２当量）を加える。反応温度を維持し、昇温させる。約５から１２０分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、抽出する（例えばＤＣＭで）。適宜に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４またはＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮する。

【0298】

一般手順Ｉの説明
実施例Ｉ．１：３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル

【0299】

【化71】

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Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６０ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３．０ｍＬ）中混合物に約０℃で、臭化シアン（０．０７５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応浴を昇温させて約１０℃とした。約３０分後、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かして０％から５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによる精製を行って、３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボニトリル（０．０７６ｇ、７０％）を約５５℃で真空乾燥後に淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝１．４３分；ＭＳ ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ｂ。

【0300】

【表10】

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【0301】

実施例１．１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0302】

【化72】

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【0303】

段階Ａ：８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン

【0304】

【化73】

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２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピリジン（１０．０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（１７．２ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３０℃で約１８時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒留去して乾固させた。褐色固体のＭｅＯＨ（８０．０ｍＬ）およびピリジン（７．８０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中溶液を氷冷下に撹拌しながら、それにヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（７．６３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて約２５℃とし、約１８時間撹拌した。混合物を溶媒留去し、固体残留物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機混合物をＢｉｏｔａｇｅ相セパレータで濾過して残留水を除去し、溶媒留去して乾固させて、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを橙赤色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（６．１ｇ、粗６４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。

【0305】

段階Ｂ．６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0306】

【化74】

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マイクロ波バイアルに、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．５９ｇ、６．８４ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（０．７３１ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．８３１ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１５４ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５７ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波装置で約１．５時間にわたり約１２０℃で加熱した。反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で超音波処理して均一懸濁液を得て、次に濾過した。ＬＣ／ＭＳでは、固体および濾液の両方での純度の低い生成物が示された。固体および濾液を合わせ、減圧下に濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１；２５０ｍＬ）に再度溶かし、次にシリカゲルを加えた。懸濁液を減圧下に濃縮し、０％から６０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミンを得た（１．６３ｇ、約９６％、ＮＭＲによる純度約８６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝２．３３分；ＭＳ ｍ／ｚ：２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0307】

段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

【0308】

【化75】

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１０ｍＬマイクロ波管に、６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．２１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．３５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および炭酸ナトリウム（１．２７ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を吹き込み、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０６９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉した。混合物をマイクロ波装置において約１３０℃で約１時間加熱した。反応混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物を０％から８０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を真空濾過によって回収し、追加のＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、次に約５５℃で真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．１７ｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝３．０９分；ＭＳ ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0309】

段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0310】

【化76】

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２５０ｍＬステンレス圧力瓶中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）を乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）のＨ_２下に室温で約１６時間撹拌した。分析ＨＰＬＣでは、原料および生成物が存在することが示された。乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４５０ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で約４日間にわたり水素化を続けた。混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０％から５０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、約５５℃で真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７５２ｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0311】

段階Ｅ．Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0312】

【化77】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０７６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン中溶液、０．７５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約３．５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物を０から１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、約５５℃で真空乾燥して、Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．０６１ｇ、約１０９％、ＮＭＲにより約９１％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝０．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0313】

段階Ｆ．１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0314】

【化78】

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Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．１４３ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２２０ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中溶液に約０℃で、アクリロイルクロライド（０．０４３ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を加えた。約２分後、氷浴を外し、反応液を室温で撹拌した。約２５分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離を行い１００％ＥｔＯＡｃで長時間維持するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、約５５℃で真空乾燥して、１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．１１ｇ、６５％）を白色泡状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0315】

実施例２：１−（３−（８−（６−メトキシピリダジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オントリフルオロアセテート

【0316】

【化79】

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【0317】

段階Ａ：６−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0318】

【化80】

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マイクロ波管に、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、６−メトキシピリダジン−３−アミン（０．５３８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５２３ｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０９７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を加えた。反応液を真空で脱気し、窒素を再充填した。容器を密閉し、マイクロ波オーブン中約１２０℃で約１．５時間加熱した。混合物を冷却し、セライト（Ｒ）で濾過し、濃縮した。得られた残留物を２０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．５００ｇ、４２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．８４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０−８．２０（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

【0319】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（６−メトキシピリダジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

【0320】

【化81】

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６−クロロ−Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（３．４５ｇ、１２．４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５．５２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、炭酸カリウム（３．４５ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）の混合物に、窒素下にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２′，４′，６′−トリイソプロピル−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．５９４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約１００℃で窒素下に約１６時間加熱した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を濃縮し、２０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３．２ｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ：４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0321】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（６−メトキシピリダジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0322】

【化82】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（６−メトキシピリダジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約０．１７ＭＰａ（約２５ｐｓｉ）のＨ_２下に約２４時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝１．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0323】

段階Ｄ：Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0324】

【化83】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６−メトキシピリダジン−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．６００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３６０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１２ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約６時間撹拌した。混合物を濃縮してＮ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた（０．５０ｇ、粗１００％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝１．４６分；ＭＳ ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0325】

段階Ｅ：１−（３−（８−（６−メトキシピリダジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オントリフルオロアセテート

【0326】

【化84】

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Ｎ−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．０８０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、アクリロイルクロライド（０．０２３ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を約０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えて反応停止した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｚ）によって精製して、１−（３−（８−（６−メトキシピリダジン−３−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オントリフルオロアセテート（０．０４９ｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝２．２９分；ＭＳ ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ｂ。

【0327】

実施例３．（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0328】

【化85】

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【0329】

段階Ａ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0330】

【化86】

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２５０ｍＬステンレス圧力瓶中の乾燥１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ［６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン［Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ］でＢを用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート［Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ］）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＡｃＯＨ（４ｍＬ）でＣを用いて製造］を加えた。反応混合物を約０．３４ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ_２下に室温で撹拌した。３日後、混合物をナイロン膜で濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィーで溶離を行う０％から１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９５０：４５：５）／ＤＣＭによって精製した。生成物含有分画を合わせ、減圧下に濃縮し、約７０℃で真空乾燥して、生成物のラセミ混合物を得た（０．７２ｇ）。化合物をキラル分取ＳＦＣ（表２、方法２）によって分離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２６ｇ、２６％）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．３２ｇ、３２％）を得た［立体化学は任意に割り当てている］。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0331】

段階Ｂ．（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0332】

【化87】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（３，４−ジメトキシフェニル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、立体化学は任意に割り当てている）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン中溶液、２．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約４時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨに溶かし、シリカゲル（１ｇ）上で濃縮して、シリカゲルで溶離を行う０％から１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）／ＤＣＭで溶離を行い、１００％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１）で長時間維持するシリカゲルで精製を行った。生成物含有分画を合わせ、濃縮し、約７０℃で真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．１５ｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0333】

段階Ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0334】

【化88】

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（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．０７３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．５ｍＬ）中溶液に約０℃で、エテンスルホニルクロライド（０．０２５ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後、反応混合物を、氷水（約１０ｍＬ）に撹拌しながらゆっくり加えた。氷が完全に融解した後、得られた固体を真空濾過によって回収し、５５℃で真空乾燥して、純度の低い生成物を得た。固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で磨砕した。得られた固体を真空濾過によって回収し、追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄し、５５℃で真空乾燥して、ＬＣＭＳによる純度がほとんど変わらない固体を得た。濾液および固体を再度合わせ、減圧下に濃縮し、０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む分画を減圧下に濃縮し、約５５℃で真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．０２４ｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｅ）Ｒ_ｔ＝２．００分；ＭＳ ｍ／ｚ：４３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0335】

実施例４：１−｛（Ｒ）−３−［８−（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−１−イル｝−プロペノン

【0336】

【化89】

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【0337】

段階Ａ：Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0338】

【化90】

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フラスコに、１，４−ジオキサン（１２９ｍＬ）を入れ、窒素で１０分間脱気してから、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１．５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（９．９１ｇ、７１．２ｍｍｏｌ、製造番号１）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（６．７４ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１．３０８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６３．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で約１０分間脱気し、約１２０℃で約１時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、水４００ｍＬをゆっくり加え、高撹拌した。得られた沈澱を濾過し、真空オーブンで終夜乾燥させて、Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（２３．８ｇ、１０２％、８５％純度）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．７９分；ＭＳ ｍ／ｚ：２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0339】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

【0340】

【化91】

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乾燥機乾燥した２リットル三頸フラスコに、Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（２３ｇ、７９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４０．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）、１，４−ジオキサン（３３０ｍＬ）およびリン酸カリウム（４０．３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の水溶液（水６６．０ｍＬ）を入れた。反応液にアルゴンを２５分間吹き込み、次にＸｐｈｏｓ パラダサイクル Ｇ１（２．９２ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にアルゴンを約３０分間吹き込み、約６０℃で約８０分加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、水約４００ｍＬを反応混合物にゆっくり加えた。得られた沈澱を濾取し、真空乾燥機で乾燥させた。フィルターケーキをＤＣＭ（１リットル）に取り、ブライン（３５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。固体をジエチルエーテル約２００ｍＬで磨砕した。得られた沈澱を濾取し、真空乾燥機で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（３１．３ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝２．１０分；ＭＳ ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0341】

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0342】

【化92】

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ＥｔＯＨ（０．５０ｍＬ）を、４ｍＬ圧力瓶中のｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５．２４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）および２０重量％水酸化パラジウム／炭素（１．０６ｍｇ、７．５５μｍｏｌ）に加えた。混合物を約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）の水素下に約５０℃で約２時間撹拌した。触媒をセライト（Ｒ）層で濾去し、残った溶媒を減圧下に濃縮した。粗反応混合物を１０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１４．５ｇ、４７％）を得た。ラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法９）によって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７９ｇ、１２％、ＯＲ＝＋）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．６７、１５％、ＯＲ＝−）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝２．０３分；ＭＳ ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0343】

段階Ｄ：（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0344】

【化93】

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フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３．７ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４３ｍＬ）と塩化水素（４Ｎ １，４−ジオキサン中溶液、２１ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約３５℃で約９０分間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮した。残った残留物をＤＣＭ（４３ｍＬ）に取り、冷却して約−４０℃とし、次にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７．５９ｍＬ、４３．５ｍｍｏｌ）およびアクリロイルクロライド（０．９１８ｍＬ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約−４０℃で約１０分間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。粗残留物を０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。次に、化合物を、１０：１体積比を用いてＭｅＣＮから再結晶して、（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（２．４ｇ、７２．７％ＯＲ＝＋）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．４１分；ＭＳ ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0345】

実施例５．（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0346】

【化94】

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【0347】

段階Ａ．Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0348】

【化95】

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１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５００ｇ、２．１５１ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．３２９ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ、製造番号１）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２６１ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０４８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．７５２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）に窒素を吹き込んだ。溶液をマイクロ波装置にて約１２０℃で約１．５時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ（２０ｍＬで３回）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、濃縮し、２０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルによって精製して、Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．３４８ｇ、５５．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．８２分；ＭＳ ｍ／ｚ：２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0349】

段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート

【0350】

【化96】

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１０ｍＬマイクロ波管に、Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．５７６ｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．８５８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６００ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．９７ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を吹き込み、次に１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．１６２ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、再度窒素を吹き込んだ。反応混合物をマイクロ波装置にて約１３０℃で約１時間加熱した。反応混合物をセライト（Ｒ）で濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を０％から１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．７０４ｇ、６５．０％）を明褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝２．１９分；ＭＳ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0351】

段階Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート

【0352】

【化97】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．７０４ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、パールマン触媒ｃａｔｃａｒｔ（Ｒ）を有するＨ−ｃｕｂｅに約４５℃で約５０バールのＨ_２下に約１６時間通した。ＬＣ／ＭＳにより、完全に変換されていることが示された。溶媒を減圧下に濃縮した。ラセミ混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法７）によって分離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、７．０７％）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５３ｇ、７．４９％）を得た［立体異性体は任意に割り当てる］。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝２．１７分；ＭＳ ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0353】

段階Ｄ．（Ｒ）−Ｎ−（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0354】

【化98】

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フラスコに、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を入れ、冷却して約０℃とした。アセチルクロライド（０．３６４ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約２時間撹拌した。溶液を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミンを明黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

【0355】

段階Ｅ．（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0356】

【化99】

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フラスコに、ＴＨＦ（１．１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（６−（ピペリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．０３９ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．５１７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、氷浴で冷却して約０℃とした。アクリロイルクロライド（０．０１ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２０分間撹拌し、次に水（１．０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、（Ｒ）−１−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０１６ｇ、３５％、ＯＲ＝＋）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．５８分；ＭＳ ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0357】

実施例６．（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0358】

【化100】

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【0359】

段階Ａ．６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0360】

【化101】

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ＮａＨ（０．８６４ｇ、６０％、３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２．０９７ｇ、２１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約０℃で約０．５時間撹拌した。６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（５ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮して乾固させた。上記の方法に従って、さらに二つの反応混合物を作った。３バッチ全てを合わせ、水（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮し、２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１２ｇ、７６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍδ１０．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５９−８．５６（ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。

【0361】

段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート

【0362】

【化102】

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６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の１．４−ジオキサン（９０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１０．０４ｇ、３４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１６．６２ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．７４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２保護下に約１２０℃で約１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物を２５％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．５ｇ、６９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ１０．３１−１０．３０（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３７−８．３０（ｄ、Ｊ＝２８、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）、７．７９−７．７５（ｄ、Ｊ＝１６、１Ｈ）、６．６７−６．６４（ｄ、Ｊ＝１２、１Ｈ）、４．４６−４．４３（ｄ、Ｊ＝１２、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．４４（ｄ、Ｊ＝８、９Ｈ）。

【0363】

段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0364】

【化103】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、アルゴン保護下にＰｄ／Ｃ（４．５ｇ、１０％、４．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温でＨ_２（約０．０９７ＭＰａ（約１４ｐｓｉ））下に約１２時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．１６ｇ、９２％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｄ）Ｒ_ｔ＝２．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0365】

段階Ｄ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

【0366】

【化104】

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ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレートをキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法６）によって分離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、４０．２％、ＯＲ＝＋）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４４２ｇ、４０．９％、ＯＲ＝−）を両方とも白色固体として得た［立体化学は任意に割り当てている］。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝１．９６分；ＭＳ ｍ／ｚ：３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0367】

段階Ｅ．（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0368】

【化105】

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フラスコにＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を入れ、冷却して約０℃とした。アセチルクロライド（３．６０ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で約２時間撹拌した。溶液を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．４３５ｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で約３時間撹拌した。溶媒を除去して、（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンをオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｌ）Ｒ_ｔ＝０．９９分；ＭＳ ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。粗取得物をそれ以上精製せずに次で用いた。

【0369】

段階Ｆ．（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン

【0370】

【化106】

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（Ｓ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピロリジン−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．２００ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、アクリロイルクロライド（０．０５７ｍＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。水（１．５ｍＬ）を加えて反応停止した。混合物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｋ）によって精製して、（Ｓ）−１−（３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）ピロリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン（０．０７５ｇ、３１％、ＯＲ＝＋）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0371】

実施例７：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0372】

【化107】

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【0373】

段階Ａ：６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0374】

【化108】

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炭酸セシウム（４２．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２３８ｍＬ）に加えて白色懸濁液を得た。混合物を窒素で脱気し、次に８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）（実施例１段階Ａ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４．９８ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（３．６６ｍＬ、４３．０ｍｍｏｌ）（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）をそれぞれその順で急速に混合物に加えた。混合物を窒素で脱気し、ジアセトキシパラジウム（０．９６６ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素でさらに脱気し、約１２０℃で約１時間加熱した。混合物を放冷して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を撹拌し、セライト（Ｒ）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し（５０ｍＬで５回）、濃縮して黒色シロップを得て、それをＤＣＭ（２５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を抜き取り、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）によって抽出し、合わせたＤＣＭ層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黒色シロップを得て、それをシリカゲル（７５ｇ）の上に乗せ、２０％から５５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（６．９ｇ、６４．５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．８１分；ＭＳ ｍ／ｚ２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0375】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カーバメート

【0376】

【化109】

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ＤＣＭ（１０１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（５ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．７８ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を合わせて、淡黄色溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１２３ｇ、１．００５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で約１８時間撹拌した。混合物を濃縮して黄色固体を得て、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）と混合し、クエン酸（１０％水溶液、７５ｍＬで２回）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬで４回）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、溶液を硫酸マグネシウム（１３．７ｇ）で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カーバメート（７．１１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．９４分；ＭＳ ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0377】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート

【0378】

【化110】

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酢酸カリウム（５．９９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カーバメート（７．１ｇ、２０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０．９ｍＬ）に加えて、橙赤色懸濁液を得た。混合物を窒素で脱気し、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．９２ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（０．７７６ｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）を順次急速に混合物に加えた。混合物を窒素で脱気し、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．３７３ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で脱気し、それを約１１０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を放冷して室温とし、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を加え、撹拌し、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（Ｒ）で濾過し、ＥｔＯＡｃによって洗浄し（３０ｍＬで５回）、濃縮して赤色固体を得た。固体をＤＣＭ（１２０ｍＬ）およびヘプタン（１２０ｍＬ）に溶かし、赤色溶液を減圧下に濃縮して、ほとんどのＤＣＭおよび少量のヘプタンを除去した。得られた懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し（１０ｍＬで３回）、真空乾燥機で乾燥してｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（８．７６５ｇ、９８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0379】

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート

【0380】

【化111】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（３．８ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２８．８ｍＬ）に加えて、曇った黄色溶液を得た。リン酸カリウム（５．５０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（水９．５９ｍＬ）を溶液に加えた。反応混合物を窒素で脱気し、ＸＰｈｏｓパラダサイクル（０．３１９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で脱気し、次に３−ブロモシクロペンタ−２−エンオン（２．６２ｍＬ、２３．９１ｍｍｏｌ）（ＳｙｎＴｅｃｈ）の１，４−ジオキサン中溶液（６ｍＬで３回）を急速に加えた。混合物を窒素で脱気し、約６０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト（Ｒ）で濾過し、ＤＣＭで洗浄し（３０ｍＬで５回）、濃縮して褐色シロップを得て、それをシリカゲル（２０ｇ）に乗せ、２％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（２．５４ｇ、７３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．６３分；ＭＳ ｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0381】

段階Ｅ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（３−オキソシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート

【0382】

【化112】

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（２Ｒ，５Ｒ）−５−ベンジル−３−メチル−２−（５−メチルフラン−２−イル）イミダゾリジン−４−オン（０．０１４ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（０．１ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５０７ｍＬ）に加えて黄色懸濁液を得た。混合物を氷浴で冷却して約０℃とした。ジエチル２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（０．０７７ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびトリクロロ酢酸（５．１１μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約４４時間撹拌し、冷却浴を環境空気によって昇温させた。次に、粗取得物を０％から５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（３−オキソシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（０．０８８ｇ、８８％、ＯＲ＝負）を得た［立体化学は任意に割り当てている］。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0383】

段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カーバメート

【0384】

【化113】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（６−（３−オキソシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（１４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６．４２ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７２．７ｍＬ）に加えて、橙赤色溶液を得た。混合物を窒素で脱気し、次にテトラエトキシチタン（２４．１７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約５０℃で約１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、溶液をドライアイス／ＭｅＣＮ浴で冷却して約−５０℃とし、水素化ホウ素ナトリウム（１．９２４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を撹拌し、冷却浴を徐々に４時間かけて昇温させた。得られた赤色溶液を、撹拌した塩化ナトリウム水溶液（２４％、４００ｍＬ）に滴下した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）を加え、溶液を約１時間撹拌した。上の有機層を吸引によって傾斜法で取り、水系懸濁液を２−ＭｅＴＨＦ（２００ｍＬ）加え、約３０分撹拌し、それをセライト（Ｒ）で濾過し、２−ＭｅＴＨＦによって洗浄し（５０ｍＬで４回）、濾液を分配し、有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によって洗浄し（１００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体２０ｇを得て、それを０％から６．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して黄色固体１４．６ｇを得た。混合物をキラル分取（表２、方法８）によって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カーバメートを得た（７．０ｇ、３９．５％、ＯＲ＝負）［立体化学は任意に割り当てている］。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．９０分；ＭＳ ｍ／ｚ５０２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0385】

段階Ｇ：６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン塩酸塩

【0386】

【化114】

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ｔｅｒｔ−ブチル（６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）カーバメート（５．５ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２．０２ｍＬ）に加えて、淡黄色溶液を得た。溶液を氷浴で冷却して約０℃とした。塩酸（３．０Ｍシクロペンチルメチルエーテル中溶液）（４３．９ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によって滴下した。約１時間撹拌した後に氷浴を外し、次に混合物を室温で約１８時間撹拌した。エーテル（１００ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。懸濁液に、エーテル（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。回収した固体をエーテル（２０ｍＬで５回）で洗い、１時間脱水して、６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン塩酸塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．０４分；ＭＳ ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）^＋。それをそのまま次の段階で用いた。

【0387】

段階Ｈ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0388】

【化115】

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６−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン塩酸塩（３．６６ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を２−ＭｅＴＨＦ（６０ｍＬ）に加えて白色懸濁液を得た。混合物を氷浴で冷却して約０℃とした。リン酸水素カリウム（２２．９１ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の水溶液（水７０ｍＬ）を滴下漏斗で滴下し、混合物を約１０分間撹拌した。アクリロイルクロライド（０．８９０ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を注射器によって約１５分かけて滴下し、反応混合物を約０℃で約３０分間撹拌した。混合物を分配し、水層を抜き取り、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬで２回）、ブライン（５０ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色固体３．６３ｇを得た。ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）を加え、懸濁液を約１時間撹拌し、次にそれを濾過し、回収固体を氷冷ＭｅＣＮ（１０ｍＬで４回）、ペンタン（２０ｍＬで７回）によって洗って、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドを得た（２．５ｇ、６４．９％ＯＲ＝正）［立体化学は任意に割り当てている］。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ａ）Ｒ_ｔ＝１．４８分；ＭＳ ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0389】

実施例８：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドおよびＮ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0390】

【化116】

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【0391】

段階Ａ：Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0392】

【化117】

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マイクロ波反応バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．６５８ｇ、４．７３ｍｍｏｌ、製造番号１）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．８０ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１２４ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．１９７ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルに窒素を流し、キャップを施し、撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波リアクター中で、約１２０℃で約３時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機層を濾過し、減圧下に濃縮し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．８５ｇ、６１．２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0393】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート

【0394】

【化118】

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Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ＢｏＣ_２Ｏ（４．７９ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．８８ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．８４０ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を石油エーテル（６０から９０℃）から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（２．５ｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｎ）Ｒ_ｔ＝１．７２分；ＭＳ ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0395】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート

【0396】

【化119】

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丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシ−［１，１′−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０１６ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０８１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、水（０．４ｍＬ）およびトルエン（４ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素で脱気し、次に３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−２−エンオン（０．０３５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、ＵＳ２０１２００７７８１４）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１２ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波装置において約１００℃で約２時間加熱した。混合物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメートを得た（０．０３ｇ、５３．７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｒ）Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0397】

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（６−（３−オキソシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート

【0398】

【化120】

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丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（６−（３−オキソシクロペンタ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れ、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下に室温で１日撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（６−（３−オキソシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（０．０３ｇ、７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｒ）Ｒ_ｔ＝１．５７分；ＭＳ ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0399】

段階Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート

【0400】

【化121】

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ｔｅｒｔ−ブチル（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）（６−（３−オキソシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）カーバメート（０．０８０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液をＡｃＯＨ（０．０１ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）で、次にフェニルメタンアミン（０．０９８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で窒素下に約２０分間撹拌後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．１９３ｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を終夜続けた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。生成物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．０３ｇ、２７．９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．８１，１．８３分；ＭＳ ｍ／ｚ５３０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0401】

段階Ｆ：ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−アミノシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート

【0402】

【化122】

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ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−（ベンジルアミノ）シクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．０４０ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．３０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を窒素下に約２時間還流した。反応混合物を冷却し、セライト（Ｒ）で濾過し、濃縮した。残留物を飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−アミノシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．０２５ｇ、５２．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．３９分；ＭＳ ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0403】

段階Ｇ：Ｎ−（６−（３−アミノシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0404】

【化123】

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丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（６−（３−アミノシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）カーバメート（０．１２０ｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。４Ｍ ＨＣｌのジオキサン中溶液（０．０１０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で約４時間撹拌した。溶液を濃縮して乾固させて、Ｎ−（６−（３−アミノシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．０８５ｇ、６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0405】

段階Ｈ：Ｎ−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0406】

【化124】

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丸底フラスコに、Ｎ−（６−（３−アミノシクロペンチル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン塩酸塩（０．１０２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）を入れ、溶液を冷却して約０℃とした。そのフラスコに、ＴＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約１０分間撹拌し、次にアクリロイルクロライド（０．０３２ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を約２０分間撹拌した。反応溶液を減圧下に濃縮して、Ｎ−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（０．０５ｇ、４６．８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0407】

段階Ｉ：Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドおよびＮ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0408】

【化125】

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Ｎ−（３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（０．５３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法１３）によって分離して、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（０．０３６ｇ、７％、ＯＲ＝負）を得た。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0409】

残った混合物をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法１４）によって再精製して、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（０．０３３ｇ、１７％、ＯＲ＝正）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0410】

実施例９：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドおよびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0411】

【化126】

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【0412】

段階Ａ：６−クロロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン

【0413】

【化127】

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反応バイアルに、８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．５００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、５−モルホリノピリジン−２−アミン（０．３８５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６２２ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０９８ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を入れた。反応バイアルに窒素を流し、キャップを施し、撹拌し、約１２０℃で終夜加熱した。反応液を冷却して室温とし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（８０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。抽出物を濃縮して乾固させた後、生成物を２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶離を行うシリカクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．５０ｇ、７０．３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｒ）Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0414】

段階Ｂ：４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート

【0415】

【化128】

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ＬＤＡ（３７．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を、約−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロペンチル）カーバメート（６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に加えた。約２０分後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（１１．８３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌をさらに約１０分間続けてから、冷却浴を外し、混合物を室温とした。約２．５時間後、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および１Ｎ塩酸水溶液で順次洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ、１４％）を得て、直ちに次を行った。丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（０．６ｇ、１．８１１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０７４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を入れて、褐色懸濁液を得た。酢酸カリウム（０．５３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．４６０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を約１００℃で終夜加熱した。所望の生成物をカラムによって分離して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（０．３６ｇ、６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｓ）Ｒ_ｔ＝１．８５分；ＭＳ ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0416】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート

【0417】

【化129】

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１０ｍＬマイクロ波反応バイアル中、６−クロロ−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン（０．３０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（０．３９３ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０６６ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．９１ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を約１３０℃で約３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を溶液に加えた。有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄した（５０ｍＬで３回）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（０．３５ｇ、６６．３％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．７７分；ＭＳ ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0418】

段階Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）カーバメート

【0419】

【化130】

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丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンタ−３−エン−１−イル）カーバメート（０．３５０ｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を入れ、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下に室温で約１日撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）カーバメート（０．３１０ｇ、８８％）：ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）を得た。Ｒ_ｔ＝１．７６分；ＭＳ ｍ／ｚ４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0420】

段階Ｅ：６−（３−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン塩酸塩

【0421】

【化131】

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４Ｍ ＨＣｌ（７ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）カーバメート（０．３１０ｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に滴下した。混合物を室温で約３時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、６−（３−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン塩酸塩を得た（０．２２ｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｎ）Ｒ_ｔ＝１．３８分；ＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0422】

段階Ｆ：Ｎ−（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−Ｉ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0423】

【化132】

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ＴＥＡ（０．０７３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、約０℃で６−（３−アミノシクロペンチル）−Ｎ−（５−モルホリノピリジン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−アミン塩酸塩（０．２１９ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中懸濁液に滴下した。溶液を約１０分間撹拌した。次に、アクリロイルクロライド（０．０６２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を滴下した。混合物を約２０分間撹拌し、溶媒を減圧下に除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドを得た（０．１７ｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｎ）Ｒ_ｔ＝１．５６分；ＭＳ ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0424】

段階Ｇ：Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドおよびＮ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド

【0425】

【化133】

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Ｎ−（３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（０．１６０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法１５）によって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミド（０．０２７ｇ、１７％、ＯＲ＝負）を得た。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ｂ。

【0426】

残った混合物（０．０３５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法１５）によって再精製して、Ｎ−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（８−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）シクロペンチル）アクリルアミドを得た（０．０２４ｇ、６９％、ＯＲ＝正）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｍ）Ｒ_ｔ＝１．４９分；ＭＳ ｍ／ｚ４３４（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＢＴＫ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0427】

実施例１０：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノール

【0428】

【化134】

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【0429】

段階Ａ：６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0430】

【化135】

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反応バイアルに、６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．３８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ），１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３．９８９ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、Ａｓｔａｔｅｃｈ）、ＤＭＦ（１００ｍＬ）、およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１２．９２ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応バイアルに窒素を流し、約１００℃で約９０分加熱した。反応液を冷却して室温とし、次に滴下漏斗によって、撹拌した水（２００ｍＬ）に滴下した。得られた懸濁液を濾過し、ＴＨＦで、次に１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで洗浄して、６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た（９．８ｇ、８７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｂ）Ｒ_ｔ＝１．６６分；ＭＳ ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0431】

段階Ｂ：３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサ−２−エンオン

【0432】

【化136】

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６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−２−エンオン（０．７５５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．２３９ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）に溶かし、約９０℃で約１６時間加熱した経過。混合物を冷却して室温とし、水（５ｍＬ）を溶液に加えた。懸濁液を濾過し、水（１０ｍＬ）、ヘプタン（９ｍＬ）およびエーテル（６ｍＬ）で洗浄した。残った固体を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサ−２−エンオン（０．９ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．４７分；ＭＳ ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0433】

段階Ｃ：３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノン

【0434】

【化137】

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丸底フラスコに、３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサ−２−エンオン（０．８９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を入れ、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．６１２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を水素雰囲気下に室温で約１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を０％から８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノンを得た（０．３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．５４分；ＭＳ ｍ／ｚ３１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0435】

段階Ｄ：３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノン

【0436】

【化138】

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丸底フラスコに、３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノン（０．３２ｇ、１．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．２８ｍＬ）中溶液を入れ、冷却して約−７８℃とした。Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（２．０５６ｍＬ、２．０５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下し、約−７８℃で１時間撹拌してから、４時間かけて昇温させて室温とした。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、次にＤＣＭで抽出した（５ｍＬで３回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。粗取得物を０％から１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノール（０．２７ｇ、収率８４％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．４５分；ＭＳ ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）^＋。３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノール（０．２６０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）をキラル分取ＨＰＬＣ（表２、方法１６）によって精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノールを得た（０．０８ｇ、２４％、ＯＲ＝負）。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0437】

実施例１１：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（８−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−６−イル）シクロヘキサノール

【0438】

【化139】

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【0439】

段階Ａ：５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミン

【0440】

【化140】

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丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（２２９ｍＬ）および水（２２．８６ｍＬ）の混合物中の５−ブロモピラジン−２−アミン（１３．１ｇ、７５ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．７ｇ、７５ｍｍｏｌ、ＣｏｍｂｉＢｌｏｃｋｓ）および三塩基性リン酸カリウム（３２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を入れた。昇温させて約５０℃としながら、反応混合物を窒素で約１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．６２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約８０℃で約５時間加熱した。追加のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．７ｍｇ）を反応混合物に加え、約８０℃で終夜撹拌した。反応液を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカゲル層で濾過した。溶媒を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ約１００ｍＬおよびヘプタン５０ｍＬに取った。沈澱した固体を回収して、５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミンを得た（８．６ｇ、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ１７６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0441】

段階Ｂ：５−シクロヘキシルピラジン−２−アミン

【0442】

【化141】

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丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ炭素（３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）および湿ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を入れた。５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−アミン（７ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５６ｍＬ）および酢酸（１０．２４ｍＬ）中溶液を、水素風船を取り付けたフラスコに加えた。反応液を水素でパージし、室温で約４時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、溶媒を減圧下に除去した。得られた固体をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。合わせた有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５−シクロヘキシルピラジン−２−アミンを得た（１．４ｇ、収率１９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．７８分；ＭＳ ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0443】

段階Ｃ：３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−アミン

【0444】

【化142】

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丸底フラスコ中、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１．６ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を５−シクロヘキシルピラジン−２−アミン（１．４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に少量ずつ加えた。反応液を室温で約２時間撹拌した。氷冷水（３０ｍＬ）を加えることで反応停止した。反応液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し_、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、減圧下に濃縮して、３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−アミンを得た（１．４２ｇ、収率４９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．３５分；ＭＳ ｍ／ｚ２５６、２５８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0445】

段階Ｄ：（Ｅ）−Ｎ′−（３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシホルムイミドアミド

【0446】

【化143】

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丸底フラスコ中、３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−アミン（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）に溶かした。混合物を約１００℃で約１時間加熱した。溶媒を減圧下に濃縮して粗残留物を得た。粗（Ｅ）−Ｎ′−（３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（１．４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に溶かし、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で約４時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮した。残った残留物に水１００ｍＬを加え、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液を加えることでｐＨを９に調節した。生成した固体を濾過し、回収して、（Ｅ）−Ｎ′−（３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシホルムイミドアミドを得た（１．２ｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．４２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２９９、３０１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0447】

段階Ｅ：８−ブロモ−６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン

【0448】

【化144】

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（Ｅ）−Ｎ′−（３−ブロモ−５−シクロヘキシルピラジン−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシホルムイミドアミド（１．２ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０．８５ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で約３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。合わせた有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、８−ブロモ−６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを得た（０．７５ｇ、収率６１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．３１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２８１、２８３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0449】

段階Ｆ：１−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

【0450】

【化145】

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フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８−ブロモ−６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．０５ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（３３．１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、製造番号３）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４６ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を１００℃で１２時間撹拌した。反応液を冷却して環境温度とし、分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｕ）によって精製して、１−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（０．０３ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｖ）Ｒ_ｔ＝３．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0451】

実施例１２：Ｎ−（６−シクロペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン

【0452】

【化146】

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【0453】

段階Ａ：１−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール

【0454】

【化147】

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Ｎ−（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミン（０．０７ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、実施例４段階Ａ）の１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）中溶液に、０．５Ｍシクロペンチル亜鉛ブロミドのＴＨＦ中溶液（２．９ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を注射器によって滴下した。反応液を窒素下に約５分間撹拌してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０１９ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を８５℃で４時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機部分を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（６−シクロペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−アミンを得た（０．０３６ｇ、収率４１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．８８分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0455】

実施例１３：１−（６−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール

【0456】

【化148】

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【0457】

段階Ａ：１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール

【0458】

【化149】

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丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（４．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（２．４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で約２０時間撹拌した。生成した固体を濾去し、残った濾液を減圧下に濃縮した。残った残留物をＤＣＭで磨砕して、１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１．８９ｇ、収率４３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．２４分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0459】

段階Ｂ：１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール

【0460】

【化150】

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ステンレス製水素化容器に、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１．８９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム／炭素（０．５４１ｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を、環境温度で水素（約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ））で加圧したパール水素化装置で振盪した。約１時間後、反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、過剰のＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを得た（１．５５ｇ、収率９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．０、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｂｓ、２Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｔｑ、Ｊ＝８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．５、１０．０、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、２Ｈ）。

【0461】

段階Ｃ：１−（６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール

【0462】

【化151】

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丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、実施例１、段階Ａ）、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（１．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．１ｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１６ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）を入れた。反応混合物に窒素を１５分間吹き込んでから、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８０℃で約１６時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。粗取得物を１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを得た（１．１ｇ、収率６４％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．７５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0463】

段階Ｄ：１−（６−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール

【0464】

【化152】

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反応バイアルに、１，４−ジオキサン（７．２ｍＬ）中の１−（６−（（６−クロロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オール（０．２５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに窒素を吹き込んでから、０．５Ｍシクロヘキシル亜鉛ブロミドのＴＨＦ中溶液（１１．６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約８５℃で約１時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。合わせた有機部分を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ｙ）によって精製して、１−（６−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−オールを得た（０．０１ｇ、収率１１％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．２１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0465】

実施例１４：６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0466】

【化153】

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【0467】

段階Ａ：６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0468】

【化154】

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丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（９．９３ｍＬ）中の６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン、塩酸（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、表Ｄ１．１）、パラホルムアルデヒド（０．０６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１７ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）、および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（０．２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約５０℃で約１８時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬで２回）との間で分配した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を分取ＨＰＬＣ（表２、方法２０）によって精製して、６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た（０．０３２ｇ、収率９％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．６５分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0469】

実施例１５：３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール

【0470】

【化155】

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【0471】

段階Ａ：６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0472】

【化156】

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６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（０．９８９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．４４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋｓ）を加えた。反応液を約９５℃で約３時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、溶媒を減圧下に除去した。残った残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再懸濁させ、濾過して、６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．９ｇ、収率９０％）を灰色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．５２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0473】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート

【0474】

【化157】

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６−ブロモ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．７９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５９ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９ｍＬ）中溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（０．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約４時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残った残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から３％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．２３分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0475】

段階Ｃ：６−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0476】

【化158】

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反応バイアルに、１，４−ジオキサン（７．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．７２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルに窒素を約５分間吹き込んでから、０．５Ｍシクロヘキシル亜鉛ブロミドのＴＨＦ中溶液（２２ｍＬ、１１．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を約７５℃で約３０分加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、ＤＣＭ（４０ｍＬで３回）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機部分をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た（０．４１ｇ、収率７７％）。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．０１分；ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0477】

段階Ｄ：３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール

【0478】

【化159】

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反応バイアルに、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）中の６−シクロヘキシル−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（０．１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、および３−ヨードプロパン−１−オール（１ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約９０℃で約１６時間加熱した。次に、追加の２当量の３−ヨードプロパン−１−オール（２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を反応液に加え、約９０℃で撹拌を約４時間続けた。反応液を冷却して環境温度とし、分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａａ）によって精製して、３−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−１−オール（０．０４ｇ、収率２５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝１．９７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0479】

実施例１６：シス−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸

【0480】

【化160】

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シス−エチル４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、表Ａ．１．８）のＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残った残留物を分取ＨＰＬＣ（表１、方法ａｂ）によって精製して、シス−４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（０．０１８ｇ、収率３５％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｈ）Ｒ_ｔ＝２．２７分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【0481】

実施例１７：６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0482】

【化161】

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【0483】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0484】

【化162】

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６，８−ジブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１．５４ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．７９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、製造番号１０）およびＤＩＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１００℃で約１４時間加熱した。反応液を冷却して環境温度とし、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、収率９２％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝１．５０分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0485】

段階Ｂ：（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0486】

【化163】

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丸底フラスコに、ＤＭＦ（１２ｍＬ）および水（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２２０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、ＡｒｋＰｈａｒｍ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（０．５６ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を約８０℃で約１４時間反応した。反応液を冷却して環境温度とし、水（４０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）との間で分配した。合わせた有機部分をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０％から１０％）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物を得た。そのラセミ体について分取キラルＳＦＣを行って（表２、方法１９）、（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．７１ｇ、収率２９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表２、方法１９）Ｒ_ｔ＝３．１２分；ＭＳ ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0487】

段階Ｃ：（２Ｒ，４ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート

【0488】

【化164】

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（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、およびＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）混合液中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２１６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で水素雰囲気下に約１６時間撹拌した。反応混合物をセライト（Ｒ）層で濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。

【0489】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６１−４．５６（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、８Ｈ）、１．９１−１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）、１．４７（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、２Ｈ）。

【0490】

段階Ｄ：６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン

【0491】

【化165】

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（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（６−シクロヘキシル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２，６−ジメチルピペリジン−１−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約２時間撹拌した。反応液を室温で約１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮し、残った残留物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。有機部分を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）から再結晶して、６−シクロヘキシル−Ｎ−（１−（（２Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５２ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（表１、方法ｗ）Ｒ_ｔ＝２．６９分；ＭＳ ｍ／ｚ＝３９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＣＳＦ−１Ｒ酵素ＩＣ_５０＝Ａ。

【国際調査報告】

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