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特表2017-515903ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ抑制剤として用いられるアミノテトラヒドロピラン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2017-515903(P2017-515903A)
(43)【公表日】2017年6月15日
(54)【発明の名称】ジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ抑制剤として用いられるアミノテトラヒドロピラン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20170519BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170519BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20170519BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20170519BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20170519BHJP
A61K 31/4162 20060101ALI20170519BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20170519BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 138
C07D487/04CSP
A61P43/00 111
A61P3/10
A61K31/5377
A61K31/454
A61K31/4162
A61K31/496
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
【全頁数】55
(21)【出願番号】特願2017-512091(P2017-512091)
(86)(22)【出願日】2015年5月15日
(85)【翻訳文提出日】2017年1月16日
(86)【国際出願番号】CN2015079016
(87)【国際公開番号】WO2015172732
(87)【国際公開日】20151119
(31)【優先権主張番号】201410205646.3
(32)【優先日】2014年5月15日
(33)【優先権主張国】CN
(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】516343549
【氏名又は名称】フージェン ボーロー メディカル カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】リー，デチュン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC04
4C050EE03
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB03
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA05
4C086NA14
4C086ZC20
4C086ZC35
(57)【要約】
一般式（Ｉ）によって表されるアミノテトラヒドロピラン誘導体、当該誘導体の調製方法、当該誘導体を含有している薬学的組成物、および治療薬、特にジペプチジルペプチターゼ−ＩＶ抑制剤を調製するための当該誘導体の使用が提供される。【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体であり：
Ａｒは、置換された又は置換されていないアリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、置換された又は置換されていないアルキルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素からそれぞれ独立して選択されるか、置換された若しくは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、任意で置換され得る、窒素原子が付加されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ａは、以下から選択され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、置換された又は置換されていないＣ１−１０アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４は、
であり、
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜３のＲ７が存在し得、各Ｒ７は独立して、オキソ、ハロゲン、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコキシであるか、又は２以上のＲ７が、架橋したアルキルを形成しており、
Ｗは、ＣＲ８、Ｏ又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｒ９、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロゲン置換アルキル、Ｃ１−８アルキルヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシから選択され、
Ｒ８は水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−１４員ヘテロアリール、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＨ２）ｐ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（ＣＨ２）ｑ−フェニル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、アルキルは任意で、フッ素又はヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、フェニル及びシクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基により置換されており、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、若しくはアゼチジンから選択される複素環を形成し、複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基によって置換されており、
各Ｒ１３は独立してＣ１−６アルキルであり、アルキルは任意で、フッ素若しくはヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１又は２である。
【化1】
Ｒ１は、水素、置換された又は置換されていないアルキルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素からそれぞれ独立して選択されるか、置換された若しくは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、任意で置換され得る、窒素原子が付加されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ａは、以下から選択され、
【化2】
Ｒ４は、
【化3】
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜３のＲ７が存在し得、各Ｒ７は独立して、オキソ、ハロゲン、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコキシであるか、又は２以上のＲ７が、架橋したアルキルを形成しており、
Ｗは、ＣＲ８、Ｏ又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｒ９、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロゲン置換アルキル、Ｃ１−８アルキルヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシから選択され、
Ｒ８は水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−１４員ヘテロアリール、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＨ２）ｐ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（ＣＨ２）ｑ−フェニル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、アルキルは任意で、フッ素又はヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、フェニル及びシクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基により置換されており、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、若しくはアゼチジンから選択される複素環を形成し、複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基によって置換されており、
各Ｒ１３は独立してＣ１−６アルキルであり、アルキルは任意で、フッ素若しくはヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１又は２である。
【請求項2】
Ａｒは任意で、１〜５のＲ１４により置換されたフェニルであり、
各Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、カルボキシル、スルフィドリルから独立して選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないアルキル、アシル、アシルアミノ、エステル基、アシルエステル基、フェノキシ基、ベンジル、ベンジルオキシ、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、カルボキシル、スルフィドリルから独立して選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないアルキル、アシル、アシルアミノ、エステル基、アシルエステル基、フェノキシ基、ベンジル、ベンジルオキシ、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３の置換基により任意で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
アルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
アルコキシルは任意で、ハロゲン又はヒドロキシルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
シクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、アルキル及びアルコキシルは１−５のフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロシクリルアルキルは任意で、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、
又は、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成しており、当該複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、各アルキル及びアルコキシルは任意で、１〜５のフッ素により置換されている、請求項１に記載の化合物。
アルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
アルコキシルは任意で、ハロゲン又はヒドロキシルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
シクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、アルキル及びアルコキシルは１−５のフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロシクリルアルキルは任意で、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、
又は、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成しており、当該複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、各アルキル及びアルコキシルは任意で、１〜５のフッ素により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、任意で１〜３のフッ素又はヒドロキシルにより置換されているＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成している、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、任意で１〜６のフッ素により置換されているＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
Ａは、
である、請求項１に記載の化合物。
【化4】
【請求項11】
Ｒ５は水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ４は、
であり、
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜２のＲ７が存在し得、Ｒ７はオキソである、又は２つのＲ７が架橋されたアルキルを形成し、
ＷはＣＲ８、Ｏ、又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【化5】
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜２のＲ７が存在し得、Ｒ７はオキソである、又は２つのＲ７が架橋されたアルキルを形成し、
ＷはＣＲ８、Ｏ、又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
化学式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）として表され、
構造式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【化6】
【請求項14】
化学式（Ｉ）の化合物は、
構造式（１ａ）として表され、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、前記示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１３に記載の化合物。
【化7】
【請求項15】
構造式（１ａ）の化合物は、
構造式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）として表され、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、前記示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１４に記載の化合物。
【化8】
【請求項16】
構造式（１ａ）の化合物は、
構造式（Ｉｃ）として表され、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、前記示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【化9】
【請求項17】
Ａが
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【化10】
【請求項18】
Ｒ５がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項19】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化11】
【請求項20】
ＤＰＰ−４の抑制に関連する疾病、疾患、又は症状を治療するための方法であって、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載された化合物、そのプロドラッグ、又は、化学式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学組成物を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
請求項１〜１９のいずれか１項に記載された化合物、そのプロドラッグ、又は、化学式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学組成物を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、方法。
【請求項21】
上記疾病、疾患、又は症状は、インスリン抵抗性、高血糖、ＩＩ型糖尿病から選択され、前記個体にはヒトが含まれる、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ジペプチジルペプチターゼを抑制する化合物、及びその調製方法、並びに、ジペプチジルペプチターゼの活性に関連する疾患の治療における、単独で若しくは他の医薬と組み合わせた当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
人々の食事及び生活スタイルの変化に伴い、糖尿病患者数は増加している。世界中に約１億９４００の糖尿病患者が存在しており、２０３０年には３億６６００人まで糖尿病患者数が増加することが見込まれている。長い間、２型糖尿病の治療は、主に、小分子の内服薬に焦点を合わせており、スルホニル尿素、グリニド、ビグアナイド、及びチアゾリジンジオンが、２型糖尿病治療薬として一般的である。しかしながら、これらの薬剤の長期間の使用は、低血糖症、体重増加、β細胞の機能損傷のような副作用を引き起こし得、それゆえに、最終的には、インスリン又はインスリンと組み合わせた治療が未だ用いられている。
【0003】
グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）は内分泌物であり、膵島β細胞を刺激及び保護することによるインスリンの生成及び分泌を促進し、食後の血中グルコースを低減させる。ジペプチジルペプチターゼ４（ＤＰＰ−４）は、二量体で存在する特異的セリンプロテアーゼであり、ＧＬＰ−１のＮ末端から第２位におけるアラニン残基を特異的に認識し得、そこからジペプチドを切断してＧＬＰ−１を不活性化する。ＤＰＰ−４の抑制はＧＬＰ−１の活性化を強調することが可能であり、２型糖尿病の高血糖の症状を低減する。
【0004】
ＤＰＰ抑制剤の開発は、３つの段階に分けることができる。第１段階において開発された抑制剤は、ＤＰＰ−４の強い抑制効果を有しているが、ＤＰＰ−７、ＤＰＰ−８、ＤＰＰ−９のような関連する酵素に対する選択性が乏しい。研究は、ＤＰＰ−７に対する抑制が、休眠中のＴ細胞死をもたらし、ラットにおけるＤＰＰ−８又はＤＰＰ−９の抑制が、無毛症、血小板減少症、網状仮足、脾腫、及び多数の器官及び組織における病変等をもたらし、それゆえに、致死率が上昇することを示している。また、イヌにおけるＤＰＰ−８又はＤＰＰ−９の抑制が、腸及び胃の毒性をもたらし、ヒトにおけるＤＰＰ−８又はＤＰＰ−９の抑制が、Ｅ細胞活性を低下させ、それゆえに、体の免疫機能に影響することも示されている。それゆえに、新規な薬物の開発に、ＤＰＰ−４に対する高い選択性を有する化合物を要求している。第２段階において開発された抑制剤は、高い抑制活性とＤＰＰ−４に対する高い選択性とを有しており、かつ、一般に、ＤＰＰ−４に対するＩＣ５０の約１０００倍以上のＤＰＰ−８又はＤＰＰ−９に対するＩＣ５０を有している。第３段階において開発された抑制剤は、高い活性及び選択性を有しており、かつ薬物の作用時間が２４時間以上持続し得る。
【0005】
近年、新規な構造、強い効果及び高い選択性を有するＤＰＰ−４抑制剤が現れており、米国において２００６年から市販されており、Ｍｅｒｃｋ Ｃｏ．により開発されたシタグリプチンリン酸塩、ヨーロッパにおいて２００７年から市販されており、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｃｏ．により開発されたビルダグリプチン、米国において２００９年から市販されており、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ Ｃｏ．により開発されたサクサグリプチン、日本において２０１０年から市販された、武田薬品工業のアログリプチン安息香酸塩、米国において２０１１年から市販された、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓのリナグリプチン、日本において２０１２年から市販され、田辺三菱製薬及び第一三共により開発されたテネリグリプチン、韓国において２０１２年から市販された、ＬＧ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓのゲミグリプチン、日本において２０１２年から市販された、三和化学研究所のアナグリプチン等がある。
【0006】
ＤＰＰ−４抑制剤は、ＤＰＰ−４の活性を抑制することができるので、糖尿病の治療において、大きな注意をひきつけている。一方で、高有効性、低毒性及び高選択性を有するＤＰＰ−４抑制剤の開発は、研究の中心となっている。
【発明の概要】
【0007】
本発明の目的は、新規のＤＰＰ−４抑制剤として、３−アミノテトラヒドロピラン化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を提供することである。
【0008】
本発明の他の目的は、本発明の化合物の薬学的組成物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を提供することである。
【0009】
本発明のさらに他の目的は、ＤＰＰ−４酵素活性が関連する疾患の治療薬の調製における、本発明の化合物の利用を提供することである。
【0010】
さらに本発明の目的の１つは、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、又はその組成物を用いた、ＤＰＰ−４酵素活性に関連する疾患の治療方法を提供することである。
【0011】
１つの局面において、本発明は、化学式（Ｉ）の化合物であって、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体を提供する：
【0012】
【化1】
【0013】
Ａｒは、置換された又は置換されていないアリール、ヘテロアリールであり、Ｒ１は、水素、置換された又は置換されていないアルキルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素からそれぞれ独立して選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、任意で置換され得る、窒素原子が付加されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ａは、以下から選択され、
【0014】
【化2】
【0015】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、置換された又は置換されていないＣ１−１０アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ４は、
【0016】
【化3】
【0017】
であり、ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜３のＲ７が存在し得、各Ｒ７は独立して、オキソ、ハロゲン、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコキシであるか、又は２以上のＲ７が、架橋したアルキルを形成しており、
Ｗは、ＣＲ８、Ｏ又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｒ９、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロゲン置換アルキル、Ｃ１−８アルキルヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシから選択され、
Ｒ８は水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−１４員ヘテロアリール、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＨ２）ｐ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（ＣＨ２）ｑ−フェニル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、アルキルは任意で、フッ素又はヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、フェニル及びシクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基により置換されており、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、若しくはアゼチジンから選択される複素環を形成し、複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基によって置換されており、
各Ｒ１３は独立してＣ１−６アルキルであり、アルキルは任意で、フッ素若しくはヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１又は２である。
【0018】
本発明の化合物の一例において、Ａｒは任意で、１〜５のＲ１４により置換されたフェニルであり、各Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、カルボキシル、スルフィドリルから独立して選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないアルキル、アシル、アシルアミノ、エステル基、アシルエステル基、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される。
【0019】
そのような一例において、Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３の置換基により任意で置換されたフェニルである。
【0020】
他のそのような一例において、Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである。
【0021】
本発明の化合物の第二の例において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、アルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
アルコキシルは任意で、ハロゲン又はヒドロキシルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
シクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、アルキル及びアルコキシルは１〜５のフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロシクリルアルキルは任意で、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される、１〜３の置換基により置換されており、
又は、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成しており、当該複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、各アルキル及びアルコキシルは任意で、１〜５のフッ素により置換されている。
【0022】
そのような例の１つにおいて、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、任意で１〜３のフッ素又はヒドロキシルにより置換されているＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成している。
【0023】
他のそのような例において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水素である。
【0024】
本発明の化合物の第三の例において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、任意で１〜６のフッ素により置換されているＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択されている。
【0025】
そのような例において、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは水素である。
【0026】
本発明の化合物の第四の例において、Ａは、
【0027】
【化4】
【0028】
である。
【0029】
第四の例のサブクラスにおいて、Ｒ５は水素である。
【0030】
本発明の化合物の第五の例において、Ｒ４は、
【0031】
【化5】
【0032】
であり、ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜２のＲ７が存在し得、Ｒ７はオキソ、又は２つのＲ７が架橋されたアルキルを形成し、
ＷはＣＲ８、Ｏ、又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２である。
【0033】
本発明の化合物の第六の例において、示された立体化学配置を有する構造式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物は、立体異性的に形成された＊印が付された２つのテトラヒドロピラン炭素原子においてトランス型Ａｒ及びＮＲ２ａＲ２ｂ置換基を有しており、
【0034】
【化6】
【0035】
Ａｒ、ＮＲ２ａＲ２ｂ、及びＡは、上述したように定義される。
【0036】
そのような実施例において、示された立体化学配置を有する構造式（Ｉａ）の化合物が提供され、当該化合物は、立体異性的に形成された＊印が付された２つのテトラヒドロピラン炭素原子においてトランス型Ａｒ及びＮＲ２ａＲ２ｂ置換基を有する。
【0037】
【化7】
【0038】
他のそのような実施例において、絶対的な立体化学配置を有する構造式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）が提供され、当該化合物は、立体異性的に形成された＊印が付された３つのテトラヒドロピラン炭素原子において、トランス型Ａｒ及びＮＲ２ａＲ２ｂ置換基、トランス型Ａｒ及びＡ置換基、並びに、シス型ＮＲ２ａＲ２ｂ及びＡ置換基を有する。
【0039】
【化8】
【0040】
第六の例のサブクラスにおいて、絶対的な立体化学配置を有する構造式（Ｉｃ）の化合物が提供され、当該化合物は、立体異性的に形成された＊印が付された３つのテトラヒドロピラン炭素原子において、トランス型Ａｒ及びＮＲ２ａＲ２ｂ置換基、トランス型Ａｒ及びＡ置換基、並びに、シス型ＮＲ２ａＲ２ｂ及びＡ置換基を有する。
【0041】
【化9】
【0042】
そのような実施例のサブクラスにおいて、Ａは、
【0043】
【化10】
【0044】
から選択され、Ｒ４及びＲ５は上記で定義されている。
【0045】
そのような実施例のサブクラスにおいて、Ｒ５はＨである。
【0046】
本発明の典型的な化合物は、
【0047】
【化11】
【0048】
であるが、これに限定されない。
【0049】
化学式（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し、それ故に、異なるエナンチオマー及びジアステレオマーが存在し得る。特に、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄの型において、本発明の化合物は、＊印が付された炭素原子不斉中心を有し、不斉中心のそれぞれは、２つの光学異性体を独立して構成する。光学異性体とジアステレオ異性体の可能性のある全ての混合物、並びに、単一の化合物若しくは部分的に生成された化合物が、本発明の範囲に含まれる。
【0050】
本発明は、同位体により標識された化合物を含み、当該化合物は化学式（Ｉ）に示されるものと同一であるが、１以上の原子が、事実上一般的な原子とは異なる原子量又は質量数の原子によって置換されている。本発明の化合物に導入され得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、及び塩素の同位体が含まれ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌである。上述した同位体及び/又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及びそのプロドラッグ、並びに本発明の化合物の薬学的に許容される塩及びそのプロドラックは全て、本発明の範囲内に属する。本発明の同位体標識化合物のいくつかは、放射性同位体（３Ｈ及び１４Ｃのような）が導入されており、 薬物及び/又は基質組織の分散の測定に用いられ得る。例えば３Ｈのようなトリチウム同位体、及び例えば１４Ｃのような炭素−１４同位体が特に好ましく、これらは、準備及び試験が容易であり得、さらに、例えば２Ｈである重水素のような、より重い同位体により置換可能であり、また、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長又は投与量の要求を低減するように、代謝安定性がより高いために治療において有益であり得るので、ある条件においては好ましい。本発明の化学式（Ｉ）の同位体標識化合物及びそのプロドラックは、一般に、以下のように調製することができる；続く処理及び/又は実施例及び好ましい実施例に記載した処理を実行するとき、入手が容易な同位体標識試薬により、同位体ではない素子により標識された試薬を置換する。
【0051】
化学式（Ｉ）の化合物はさらに、化学式（Ｉ）の化合物の塩、溶媒和物を含む薬学的に許容される成形形態であり得、塩は、酸付加塩及び/又はアルカリ塩を含むがこれに限定されない。
【0052】
本発明はまた、有効量の化学式（Ｉ）の化合物又はその薬物塩と、その薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、薬物試薬を提供する。これらの型の全ては本発明に属する。
【0053】
ここで使用される以下の定義が適している。
【0054】
「アルキル」は、本発明におけるある基又は別のの基を表しており、例えば、ハロゲンで置換されたアルキル及びアルコキシルでなどの構造単位であり、直鎖又は分枝状であり得、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等のような直鎖状アルキルを含む。当該用語はまた、直鎖状アルキルの分枝状異性体を含み、以下の基を含むがこれに限定されない：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等。それゆえに、用語アルキルは、第１アルキル、第２アルキル、及び第３アルキルを含む。好ましいアルキルは、Ｃ１−１２の直鎖状アルキル及びＣ３−１０の分枝状アルキルを含む。
【0055】
用語「アルケニル」は、上述のように定義されたアルキルにおいて、隣接する２つの炭素原子が二重結合により連結したものを表す。
【0056】
用語「アルキニル」は、上述のように定義されたアルキルにおいて、隣接する２つの炭素原子が三重結合により連結したものを表す。
【0057】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を表す。
【0058】
用語「アルコキシ」は、アルキルが上述のような定義された、（アルキル）Ｏ−基を表す。
【0059】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを表す。
【0060】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を表す。用語「イミノ」は、−ＮＨ−を表す。
【0061】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を表す。用語「ニトロソ」は、−ＮＯを表す。
【0062】
用語「トリフルオロメチル」は、−ＣＦ３を表す。
【0063】
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨを表す。
【0064】
用語「スルフィドリル」は、−ＳＨを表す。
【0065】
用語「アリール」は、芳香環を表し、芳香環を形成する各原子が炭素原子である。芳香環は、５、６、７、８、９又はそれ以上の炭素原子により形成され得る。アリールは、任意で置換され得る。アリールの例には、フェニル、ナフチル、フェナンチリル、アンチリル、フルオレニル及びインデニルが含まれるが、これに限定されない。
【0066】
用語「ヘテロアリール」又は任意で「複素環式芳香族基」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１以上の複素環原子を含む芳香族基を表す。Ｎ原子を含む「複素環式芳香族基」又は「ヘテロアリール」は、芳香族基を表し、芳香族の基幹における原子の１つは窒素である。ヘテロアリール基の説明のための例には、以下の部分等が含まれる：
【0067】
【化12】
【0068】
この構造によれば、ヘテロアリールは、モノラジカル又はビラジカル（例えば、ヘテロアリーレン基）であり得る。
【0069】
用語「シクロアルキル」は、炭素及び水素のみを含む単環式又は多環式ラジカルを表し、任意で飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和である。シクロアルキル基は、３から１０の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の説明のための例には、以下の部分等が含まれる：
【0070】
【化13】
【0071】
この構造によれば、シクロアルキル基は、モノラジカル又はビラジカル（例えば、シクロアルキレン基）であり得、「より低級のシクロアルキル（lower cycloalkyl）」である場合、３から８の炭素原子を有する。
【0072】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、芳香族シクロアルキルには属さないが、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキルを表し、任意で、１以上の二重結合又は三重結合を含む。ヘテロシクリルアルキルは、全体として、３から１４の環原子と、１から５のヘテロ原子（例えば、単環式ヘテロシクリルアルキルは３から６の環原子を有し、多環式ヘテロシクリルアルキルは７から１４の環原子を有する）とを有してもよい。安定した構造を形成するヘテロ原子又は炭素原子において、ヘテロシクリルアルキルは、定義された化学構造に共有的に付加され得る。ヘテロシクリルアルキルにおけるＮ又はＳ原子は、酸化され得る（モルホリンＮ−オキシド、チオモルホリンＳ−オキシド、チオモルホリンＳ，Ｓ−ジオキシド）。ヘテロシクリルアルキルは、フタルイミド、ピペリジノニル、オキサゾリジノニル、２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオキソ−ピリミジル、ピリジン−２（１Ｈ）−ケトン基等のような１以上のオキソ基を含み得る。ヘテロシクリルアルキルは、また、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、イミダゾリジニル、イミダソリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジニル、オクタヒドロイソインドリル、ピペリジル、アゼチジン、Ｎ−メチルアゼチジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、ジアゼピニル等を含む。
【0073】
用語「オキソ」は、二重結合（例えば、＝Ｏ）を有する酸素を表す。
【0074】
用語「アシル」は、−ＣＯ−基を表し、説明のためのアシルには、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が含まれる。
【0075】
用語「アシルアミノ」は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ又は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学的部分を表し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（環炭素原子を介して結合）、アリール、ヘテロアリール（環炭素原子を介して結合）から選択される。
【0076】
用語「エステル基」は、式−ＣＯＯＲを有する化学的部分を表し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（環炭素原子を介して結合）、アリール、ヘテロアリール（環炭素原子を介して結合）から選択される。
【0077】
用語「アシルエステル基」は、式−ＣＯ−ＣＯＯＲを有する化学的部分を表し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル（環炭素原子を介して結合）、アリール、ヘテロアリール（環炭素原子を介して結合）から選択される。
【0078】
本発明の化合物は、また、薬学的に許容される塩の型で投与され得る。用語「薬学的に許容される塩」は、無機若しくは有機基質及び無機若しくは有機酸を含む薬学的に許容される無毒基質又は酸から調製された塩に関する。用語「薬学的に許容される塩」に包含される塩基性化合物は、遊離塩基を適切な無機又は有機酸と反応させることにより、一般的に調製された本発明の化合物の無毒塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【0079】
本発明の化合物を調製するための方法：化学式（Ｉ）の化合物は、処理１に従って調製され得て、全ての置換基は、発明の概要において定義付けられる：
＜処理１＞
【0080】
【化14】
【0081】
中間体ＩＩＩの存在下において、水素化ホウ素ナトリウム、デカボラン又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の試薬は、テトラヒドロフラン、メタノール、メチルベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ等の適切な溶媒中で使用されて、中間体ＩＩの還元的アミノ化を経由して中間体ＩＶを提供する。上記反応は、四塩化チタン又はチタニウムテトライソプロピレート等のルイス酸の存在下において実行される。上記反応はまた、酢酸等の酸を添加することによって加速され得る。特定の状況において、中間体ＩＩＩは、トリフルオロ酢酸塩又は塩酸塩等の塩であり得て、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン等の塩基は、上記反応混合物に都合よく添加され得る。その結果、脱保護が実行され、Ｂｏｃに対してトリフルオロ酢酸又は塩酸−メタノール溶液が使用されるか、又はＦｍｏｃに対してトリエチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンまたはモルホリンがＤＭＦ、ＮＭＰまたはアセトニトリル中での反応のために使用される。その結果、Ｒａ基及びＲｂ基（この場合、Ｒａ及びＲｂは、共に水素ではない。）が、適切な方法（例えば、塩基性条件下において、中間体ＩＶがＲａＣｌ及び／又はＲｂＣｌと反応するような方法）によって導入されて、化学式（Ｉ）の化合物が得られる。
【0082】
＜処理２＞
【0083】
【化15】
【0084】
中間体ＩＩは、当業者に公知の方法によって取得され得る。ニトロアルコールｂは、塩基の存在下において、アルデヒドａ及びニトロメタンを用いて取得され、その後、取得したニトロアルコールｂは、デス−マーチン等の酸化剤を用いて処理されて、ニトロケトンｃが得られる。ｄは、ニトロケトンｃと３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロピル−１−エンとを加熱しながら反応させることによって調製される。取得したｄは、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤によって還元されて、２つの生成物（シス−生成物及びトランス−生成物）が得られる。ここでは、上記シス−生成物は、ＤＢＵ等の塩基の異性化によってトランス−生成物へと容易に変換できないようになっている。取得したトランス生成物ｅ１及びｅ２は、キラルセル（ｃｈｉｒａｌ ｃｅｌ）を用いたＨＰＬＣによって分離されて、ｅ２が得られる。その後、ｅ２は、亜鉛と塩酸等の酸とによって還元されて、アミノピランｆが得られ、ｇは、Ｂｏｃ等の保護基によるアミノ基の保護によって生成される。ジヒドロキシル化合物ｈは、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド等の酸化剤の処理によって得られ、その後、中間体ＩＩａは、過ヨウ素酸ナトリウムの酸化によって取得される。
【0085】
＜処理３＞
【0086】
【化16】
【0087】
中間体ＩＩＩは、一般的な処理３によって調製され得る。Ｂｏｃ又は他の保護剤によって保護されたピロリジノールｉは、スワーン酸化等の酸化によって、ピロリドンｊへと変換され得る。ＤＭＦ−ＤＭＡの存在下において、ｋは、加熱しているｊによって提供され、その後、ｋは、加熱しながらヒドラジンを存在させて、エタノール等の適切な溶媒中に中間体ｌを得るために使用される。ｌは、Ｌ−Ｒ２と反応し、Ｌが離れた後に、中間体ＩＩＩａ及びＩＩＩｂは、適切な条件下における脱保護によって提供され、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂは、カラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の方法によって分離できないようになっている。
【0088】
以下の実施例の目的は、本発明の具体的な実施形態を説明することであるが、説明及び請求の範囲が及ぶ範囲を限定しない。当業者は、原料が異なることが可能であり、本発明によって包含される化合物が、以下の実施例に示すような追加の工程によって生成され得ることを理解し得る。以下の実施例は、説明目的のためにのみ提供され、決して、本発明を制限することが意図されたり理解されたりするべきではない。当業者は、本発明の精神又は本発明の及ぶ範囲を侵害しない変更及び改変は容認され得ることを理解すべきである。
【0089】
＜略語表＞ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｆｍｏｃ：フルオレンメトキシルカルボニルアシル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＢＵ：１，８−ジアザシクロ［５，４，０］ヘンデセン−７
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ−ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＮＭＯ：Ｎ−メチル−Ｎ−モルホリンオキシド
【実施例】
【0090】
〔実施例１〕
【0091】
【化17】
【0092】
化合物１の調製：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（モルホリンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピラゾール５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（Ａ．中間体
【0093】
【化18】
【0094】
の調製）＜工程１＞
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノールの調製
【0095】
【化19】
【0096】
５℃において、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）及びニトロメタン（２２．４ｍＬ、０．４１４ｍｏｌ）のメタノール溶液 ５０ｍＬを、水酸化ナトリウム（１Ｎ、４２８ｍＬ）のメタノール溶液（２１４ｍＬ）に添加し（１時間以上）、添加後、氷酢酸（２４ｍＬ）を添加して反応溶液を中和した。次に、ジエチルエーテルを添加し、有機質層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させて濃縮し、１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−ニトロエタノールを得た。得られた反応産物は、さらに精製することなく工程２において使用可能である。
【0097】
＜工程２＞２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノンの調製
【0098】
【化20】
【0099】
３つのバッチ中の、工程１において調整したニトロエタノールのジクロロメタン溶液（６８．１ｇ）中に、１０℃において、３０分以内に、デスマーチンペルヨージナン（１８４ｇ）を添加した。
【0100】
２４時間連続して攪拌した後、反応混合物を、重炭酸ナトリウム（４４１ｇ）及びチオ硫酸ナトリウム（４８９ｇ）の混合水溶液（４．２Ｌ）に注いだ。気泡が生成されなくなるまで、水層をＨＣｌ（６Ｎ、１．５Ｌ）で中和し、ジクロロメタンで抽出して、重炭酸ナトリウムで１回洗浄した。有機質層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後に混合し、濾過して乾燥するまで蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル：酢酸エチル １０：１〜６：１勾配溶離）により精製して、所望のニトロケトン５４ｇを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.74-7.70(m, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.28-7.22(m, 1H), 5.82(d, J＝3.6Hz, 2H)。
【0101】
＜工程３＞３−ヨード−２−（ヨードメチル）−イソプロピル−１−エンの調製
【0102】
【化21】
【0103】
３−クロロ−２−（クロロメチル）プロピル−１−エン（５．７５ｍＬ、５４．７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４５ｇ、３０１ｍｍｏｌ）のアセトン反応溶液（４００ｍＬ）を、室温で２０時間攪拌し、減圧乾燥して濃縮した後、ジクロロメタン及び水中に分散させた。有機質層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させて濾過し、蒸発乾燥して、薄赤色の油状化合物である３−ヨード−２−（ヨードメチル）プロピル−１−エンを得た。
【0104】
＜工程４＞６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチレン−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【0105】
【化22】
【0106】
３−ヨード−２−（ヨードメチル）−イソプロピル−１−エン（１６．８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、２０ｍＬのＤＩＰＥＡを添加した後、２−ニトロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）エタノン（１０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと１滴ずつ添加した。添加後２時間室温で攪拌し、４００ｍＬの水を添加し、酢酸エチルにより３回抽出し、有機質層を混合し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジクロロメタン ２０％〜３０％勾配溶離）により３ｇの生成物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.50-7.29(m, 3H), 5.41(brs, 1H), 5.34(brs, 1H), 4.74(s, 2H), 3.58(brs, 2H)。
【0107】
＜工程５＞（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチレン−３−ニトロテトラヒドロ−２Ｈ−ピランの調製
【0108】
【化23】
【0109】
シリカゲル（１００〜２００メッシュ）５８ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム（５．２ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）を、６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチレン−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．１ｇ、３５．９６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４８０ｍＬ）及びイソプロパノール（９０ｍＬ）溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。次に、希釈した塩酸（６９ｍＬ、２Ｎ）をゆっくり添加して反応を停止し、濾過した。シリカゲルを酢酸エチルで洗浄した。有機質層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧乾燥により濃縮した。次に、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジエチルエーテル＝１６：１から１５：１勾配溶離）に供し、５．５ｇのトランス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）５−メチレン−３−ニトロテトラヒドロフラン−２Ｈ−ピランと、２．４ｇのシス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）５−メチレン−３−ニトロテトラヒドロフラン−２Ｈ−ピランを得た。シス構造の生成物を５０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、１２０マイクロリットルのＤＢＵを添加した。室温で０．５時間攪拌した後、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ジエチルエーテル＝１６：１から１５：１溶出）に供し、１．６ｇのトランス生成物を得た。トランス生成物（１ｇ）の一部をＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ）により分離し、４４０ｇのエナンチオマー（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−３−ニトロ−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.17-7.13(m, 1H), 7.06-7.03(m, 2H), 5.14-5.11(m, 2H), 5.08(d, J＝9.6Hz, 1H), 4.82-4.73(m, 1H), 4.39(d, J＝12.7Hz, 1H), 4.24(d, J＝12.8Hz, 1H), 3.13(d, J＝7.9Hz, 2H)。
【0110】
＜工程６＞（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−メチレンテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミノの調製
【0111】
【化24】
【0112】
先の工程から得られた生成物（４４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、エタノール中に溶解させ、亜鉛粉末（１．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、力強く攪拌しながら、６Ｎの塩酸（６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、２Ｎの水酸化ナトリウムによりｐＨを１０に調整し、ジエチルエーテルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下においてジエチルエーテルを蒸発させ、３７６ｍｇの無色透明の油状液体を得た後、次の反応を直接行った。＜工程７＞
［（２Ｒ，３Ｓ）−５−メチレン−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの調製
【0113】
【化25】
【0114】
先の工程から得られた無色透明の油状液体をジクロロメタンに溶解させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートエステル（５０７ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加して、室温で一晩攪拌し、減圧下でジクロロメタンを蒸発させ、４６４ｍｇの生成物を得た後、次の工程の反応を直接行った。
【0115】
＜工程８＞［（２Ｒ，３Ｓ）−５−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの調製
【0116】
【化26】
【0117】
工程７から得た生成物を７ｍＬのアセトン中に溶解させ、３．５ｍＬの水及び１４ｍＬの第３ブタノールを添加した後、四酸化オスミウムの２．５％第３ブタノール溶液を０．２５８ｍＬ添加した。室温で１０分間攪拌した後、０．１８４ｍＬのＮＭＯを添加し、３０分間攪拌した。次に、酢酸エチルにより抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧乾燥により濃縮し、５１０ｍｇの生成物を得た後、次の反応工程を直接行った。
【0118】
＜工程９＞［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの調製
【0119】
【化27】
【0120】
先の工程の生成物を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、４ｍＬの過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液（３２７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、当該混合物を４時間にわたって撹拌し、濃縮後にカラムクロマトグラフィー（クロロホルムにおける１０％〜２０％酢酸エチル）に供し、４１０ｍｇの白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.23(d, J＝3.3Hz, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 4.83(d, J＝8.0Hz, 1H), 4.71(d, J＝9.0Hz, 1H), 4.31(dd, J＝16.3, 1.5Hz, 1H), 4.18-3.99(m, 2H), 3.06(dd, J＝16.6, 5.1Hz, 1H), 2.75-2.68(m, 1H), 1.31(s, 9H); ESI-MS:272.1(M+1-56)。
【0121】
（Ｂ．中間体
【0122】
【化28】
【0123】
の調製）＜工程１＞
【0124】
【化29】
【0125】
の調製３−オキソピロリジン−１−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート（４０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）を３００ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡ中に溶解させ、１０５℃にて４０分間加熱した。冷却及び減圧乾燥により濃縮し、ヘキサンを用いて処理し、ろ過してオレンジ色固形物４１ｇを取得し、乾燥させた生成物は、精製することなく次の工程の反応において使用可能である。
【0126】
＜工程２＞
【0127】
【化30】
【0128】
の調製先の工程から取得した４１ｇのオレンジ色固形物を、２００ｍＬのメチルベンゼン中に溶解させ、１５ｍＬのヒドラジン水和物（８０％濃縮）を、４０℃にてゆっくりと１滴ずつ添加し、添加後に室温で２時間に渡って反応させ、白色固形物を分離させながら反応溶液を冷却し、ろ過によって取得した上記固形物をｎ−ヘプタンを用いて洗浄して、３７．２ｇの生成物を得た。
＜工程３＞
【0129】
【化31】
【0130】
の調製先の工程から取得した３７．２ｇの白色固形物を、メタノール中に溶解させ、５Ｎの塩酸を添加し、室温で６時間に渡って撹拌し、アンモニアメタノール溶液（２Ｎ）を濃縮後に添加し、ｐＨを弱アルカリ性に調整し、２００ｍＬのジクロロメタンを添加し、４０ｍＬのトリエチルアミンを添加し、６４ｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートのジクロロメタン溶液（４０ｍＬ）を、室温でゆっくりと１滴ずつ添加し、３０分間反応を実行した後に溶液を減圧乾燥により濃縮し、その後、カラムクロマトグラフィー（メタノール：アンモニア水：酢酸エチル＝１３５：１５：３５０）に供し、２０ｇの白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.03(brs, 1H), 7.34(d, J＝12.8Hz, 1H), 4.50(t, J＝16.6Hz, 4H), 1.53(s, 9H)。
【0131】
（Ｃ．中間体
【0132】
【化32】
【0133】
の調製）＜工程１＞
【0134】
【化33】
【0135】
の調製Ｎ−Ｂｏｃピラゾロピロリジン（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を３ｍＬの無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、水素化ナトリウム（３０ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を添加し、室温で１時間に渡って撹拌し、その後、モルホリンスルホニルクロリド（１３３．２３ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩反応させ、溶液を減圧乾燥により濃縮し、有機質層を乾燥させた後に、水及び酢酸エチルを添加し、その後、カラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）に供し、１４７ｍｇの油状液体を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.67(d, J＝15.4Hz, 1H), 4.49-4.39(m, 4H), 3.73-3.66(m, 4H), 3.34-3.21(m, 4H), 1.47(s, 9H)。
【0136】
＜工程２＞
【0137】
【化34】
【0138】
の調製４ｍＬのジクロロメタン及び１ｍＬのトリフルオロ酢酸を、先の工程の生成物に添加し、室温で２時間反応させた後に、減圧乾燥により濃縮して、８０ｍｇの生成物を得た。次の工程の反応は、精製することなく直接実行することができる。
【0139】
（Ｄ．化合物１の調製：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（モルホリンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４、−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン）
【0140】
【化35】
【0141】
室温において、中間体［（２Ｒ，３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及び、２−（Ｎ−スルホニルモルホリン）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ〔３，４−ｃ〕ピラゾール（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの無水メタノール中に溶解させ、１１．４ｍｇのデカボランを室温で添加し、１晩攪拌し、減圧下で乾燥させて濃縮した。次に、４ｍＬのジクロロメタン、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で２時間攪拌し、濃縮してカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）に供し、１０１ｍｇの白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.87(s, 1H), 7.30-7.05(m, 3H), 4.37-4.27(m, 2H), 4.00-3.86(m, 4H), 3.76-3.64(m, 4H), 3.43(t, J＝10.7Hz, 1H), 3.31-3.23(m, 4H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.54-2.46(m, 1H), 1.54(q, J＝11.7Hz, 1H); ESI-HRMS: calcd for C20H26F2N5O4S, 470.1674, found, 470.1667。
【0142】
（実施例２）化合物２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（ピペリジンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４、−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0143】
【化36】
【0144】
実施例１に関連する本発明の化合物２の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドをピペリジンスルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.89(s, 1H), 7.21(m, 3H), 4.16(d, J＝9.6Hz, 1H), 4.12-4.11(m, 1H), 3.76(d, J＝15.2Hz, 4H), 3.26(t, J＝10.6Hz, 1H), 3.17-3.14(m, 4H), 2.95-2.86(m, 2H), 2.34-2.31(m, 1H), 1.50-1.37(m, 7H).ESI-MS: 468.3(M+1)。
【0145】
（実施例３）化合物３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（ピロールスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４、−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
の調製
【0146】
【化37】
【0147】
実施例１に関連する本発明の化合物３の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドをピロールスルホニルクロリドに替えて、淡黄色固形物を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.28(s, 2H), 8.10(s, 1H), 7.37-7.31(m, 3H), 4.59(d, J＝10.0Hz, 1H), 4.42-4.26(m, 5H), 3.54-3.52(m, 3H), 3.35(t, J＝6.4Hz, 4H), 2.67-2.64(m, 1H), 1.89(dd, J＝23.4, 11.6Hz, 1H), 1.76-1.73(m, 4H).ESI-MS: 454.7(M+1)。
【0148】
（実施例４）化合物４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（Ｎ−メチルピペラジンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４、−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0149】
【化38】
【0150】
実施例１に関連する本発明の化合物４の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドをＮ−メチルピペラジンスルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.86(s, 1H), 7.25-7.14(m, 3H), 4.37(d, J＝9.4Hz, 1H), 4.31-4.29(m, 1H), 3.92-3.90(m, 4H), 3.44(t, J＝10.5Hz, 1H), 3.33(br s, 4H), 3.12-3.20(m, 2H), 2.50(br s, 5H), 2.30(s, 3H), 1.58(dd, J＝23.2, 11.7Hz, 1H). ESI-MS: 483.1(M+1)。
【0151】
（実施例５）化合物５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0152】
【化39】
【0153】
実施例１に関連する本発明の化合物５の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドを４−シクロペンチルピペラジン−１−イル−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.86(s, 1H), 7.26-7.10(m, 3H), 4.33(d, J＝9.6Hz, 1H), 4.30-4.28(m, 1H), 3.91-3.90(m, 4H), 3.43(t, J＝10.7Hz, 1H), 3.33(br s, 4H), 3.10-3.04(m, 1H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.58-2.49(m, 6H), 1.92-1.87(m, 2H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.62-1.50(m, 3H), 1.41-1.31(m, 2H).ESI-MS：537.4(M+1)。
【0154】
（実施例６）化合物６：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（３−オキソピペラジン−１−イル−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0155】
【化40】
【0156】
実施例１に関連する本発明の化合物６の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドを３−オキソピペラジン−１−イル−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。ESI-MS:483.1(M+1)。
【0157】
（実施例７）化合物７：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（３−ヒドロキシアゼチジン）−１−スルホニル２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0158】
【化41】
【0159】
実施例１に関連する化合物７の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドを３−ヒドロキシアゼチジン−１−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。ESI-MS:456.1(M+1)。
【0160】
（実施例８）化合物８：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（１−イソプロピルピペリジン−４−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0161】
【化42】
【0162】
実施例１に関連する化合物８の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドを１−イソプロピルピペリジン−４−スルホニルクロリドに替えて、淡黄色固形物を得た。ESI-MS:510.2(M+1)。
【0163】
（実施例９）化合物９：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0164】
【化43】
【0165】
実施例１に関連する化合物９の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドを４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。ESI-MS:547.5(M+1)。
【0166】
（実施例１０）化合物１０：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−エチル−５−［２−（モルホリンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0167】
【化44】
【0168】
本発明の化合物１０は、塩基性条件下における、化合物１とブロモエタンとの反応を通して得られた。本発明の化合物１０は、淡黄色固形物である。ESI-MS:498.5(M+1)。
【0169】
（実施例１１）化合物１１：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−５−［２−（モルホリンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0170】
【化45】
【0171】
本発明の化合物１１は、塩基性条件下における、化合物１とイソプロピルブロマイドとの反応を通して得られた。本発明の化合物１１は、灰色固形物である。ESI-MS:554.3(M+1)。
【0172】
（実施例１２）化合物１２：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジブチル−５−［２−（モルホリンスルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0173】
【化46】
【0174】
本発明の化合物１２は、塩基性条件下における、化合物１とブチルブロマイドとの反応を通して得られた。本発明の化合物１２は、白色固形物である。ESI-MS:581.6(M+1)。
【0175】
（実施例１３）化合物１３：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（アゼチジン−１−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0176】
【化47】
【0177】
実施例１に関連する本発明の化合物１３の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドをアゼチジン−１−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.82(s, 1H), 7.23-7.04(m, 3H), 4.34-4.28(m, 2H), 4.06(t, J＝7.8Hz, 4H), 3.96-3.92(m, 4H), 3.46(t, J＝10.7Hz, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 3.01-2.94(m, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 2.23-2.15(m, 2H), 1.56(q, J＝11.7Hz, 1H). ESI-MS：440.4(M+1)。
【0178】
（実施例１４）化合物１４：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0179】
【化48】
【0180】
実施例１に関連する本発明の化合物１４の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドを４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.89(s, 1H), 7.26-7.17(m, 3H), 4.16-4.11(m, 2H), 3.76(d, J＝14.5Hz, 4H), 3.70-3.67(m, 2H), 3.26(t, J＝10.6Hz, 1H), 2.94-2.83(m, 2H), 2.66(t, J＝11.7Hz, 2H), 2.34-2.31(m, 1H), 1.65-1.62(m, 2H), 1.45-1.36(m, 2H), 1.11-1.01(m, 2H), 0.84(d, J＝6.5Hz, 3H).ESI-MS:482.1(M+1)。
【0181】
（実施例１５）化合物１５：（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［２−（ペルヒドロインドール−１−スルホニル）−２，６−ジヒドロピロロ〔３，４，−ｃ〕ピラゾール−５（４Ｈ）−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミンの調製
【0182】
【化49】
【0183】
実施例１に関連する本発明の化合物１５の合成方法は、実施例１のモルホリンスルホニルクロリドをペルヒドロインドール−１−スルホニルクロリドに替えて、白色固形物を得た。1H NMR(400MHz, MeOD)δ7.92(s, 1H), 7.27-7.18(m, 3H), 4.20(d, J＝9.6Hz, 1H), 4.15-4.12(m, 1H), 3.76(d, J＝12.1Hz, 4H), 3.40-3.36(m, 3H), 3.27(t, J＝10.8Hz, 2H), 3.22-3.18(m, 3H), 2.99-2.90(m, 2H), 2.36-2.33(m, 1H), 2.15-2.12(m, 2H), 1.45-1.35(m, 6H). ESI-MS：508.2(M+1)〔生物学的評価〕
（試験１：本発明の化合物のＤＰＰ−４酵素に対する抑制活性の試験）
ＤＰＰ−４酵素（ＳＩＧＭＡ）の適切な量、３倍勾配希釈したサンブルボックスからのＨＥＰＥＳバッファ溶液を、反応システムにおいて混合した。ブランクコントロール（酵素及びサンプルボックスを含んでいない）、ネガティブコントロール（サンプルを含んでいない）、及びポジティブコントロール（ＭＫ−３１０２のポジティブコントロール）を同時に提供した。室温で１０分間反応させた後、基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−７−アミド−４−メチルクマリン（ＳＩＧＭＡ）を添加し、室温で３０分間反応させた。光を避けて、蛍光発光を試験したところ、励起波長が３５５ｎｍ、放射波長が４６０ｎｍであった。
【0184】
抑制率を、蛍光発光測定により算出した；抑制率＝［１−（サンプル−ブランク）（ネガティブ−ブランク）］×１００％。ＩＣ５０値を、４ＰａｒａｍｅｔｅｒｉＬｏｇｉｓｔｉｃ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｘｌｆｉｔ ソフトウェアにより算出した。実験結果を表１に示す。
【0185】
表１：実施例の化合物及びシタグリプチン等のような比較例の化合物の、ＤＰＰ−４に対する活性の、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの試験結果
【0186】
【表1】
本発明の化合物は、ＤＰＰ−４酵素に対して非常に大きな抑制効果を有する。
【0187】
他の局面では、ＭＫ−３１０２と比較したヒト肝臓ミクロソーム安定性試験において、本発明の化合物１、４等は、より優れた代謝安定性を有しており、本発明の化合物が、長期に渡る抗糖尿病薬になる見込みがあることを示している。
【手続補正書】
【提出日】2017年1月16日
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化学式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は立体異性体であり：
Ａｒは、置換された又は置換されていないアリール、ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、水素、置換された又は置換されていないアルキルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素からそれぞれ独立して選択されるか、置換された若しくは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、任意で置換され得る、窒素原子が付加されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ａは、以下から選択され、
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、置換された又は置換されていないＣ１−１０アルキルからそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４は、
であり、
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜３のＲ７が存在し得、各Ｒ７は独立して、オキソ、ハロゲン、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコキシであるか、又は２以上のＲ７が、架橋したアルキルを形成しており、
Ｗは、ＣＲ８、Ｏ又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｒ９、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロゲン置換アルキル、Ｃ１−８アルキルヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシから選択され、
Ｒ８は水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−１４員ヘテロアリール、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＨ２）ｐ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（ＣＨ２）ｑ−フェニル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、アルキルは任意で、フッ素又はヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、フェニル及びシクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基により置換されており、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、若しくはアゼチジンから選択される複素環を形成し、複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基によって置換されており、
各Ｒ１３は独立してＣ１−６アルキルであり、アルキルは任意で、フッ素若しくはヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１又は２である。
【化1】
Ｒ１は、水素、置換された又は置換されていないアルキルであり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素からそれぞれ独立して選択されるか、置換された若しくは置換されていないアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、任意で置換され得る、窒素原子が付加されたヘテロシクリルアルキルから選択され、
Ａは、以下から選択され、
【化2】
Ｒ４は、
【化3】
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜３のＲ７が存在し得、各Ｒ７は独立して、オキソ、ハロゲン、置換された若しくは置換されていないアルキル、置換された若しくは置換されていないアルコキシであるか、又は２以上のＲ７が、架橋したアルキルを形成しており、
Ｗは、ＣＲ８、Ｏ又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｒ９、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロゲン置換アルキル、Ｃ１−８アルキルヒドロキシル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−８シアノアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−８アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルコキシから選択され、
Ｒ８は水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ６−１４アリール、５−１４員ヘテロアリール、アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルヒドロキシルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＨ２）ｐ−アリール、（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｐシクロアルキル、（ＣＨ２）ｐヘテロシクリルアルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＲ１３、（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ１１ＣＯＯＲ１３から選択され、
Ｒ１１及びＲ１２は、水素、（ＣＨ２）ｑ−フェニル、（ＣＨ２）ｑ−Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択され、アルキルは任意で、フッ素又はヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、フェニル及びシクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基により置換されており、又は、Ｒ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、若しくはアゼチジンから選択される複素環を形成し、複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、若しくはＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜３の置換基によって置換されており、
各Ｒ１３は独立してＣ１−６アルキルであり、アルキルは任意で、フッ素若しくはヒドロキシルから選択される１〜５の置換基により置換されており、
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり、
ｑは、０、１又は２である。
【請求項2】
Ａｒは任意で、１〜５のＲ１４により置換されたフェニルであり、
各Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、カルボキシル、スルフィドリルから独立して選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないアルキル、アシル、アシルアミノ、エステル基、アシルエステル基、フェノキシ基、ベンジル、ベンジルオキシ、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
各Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アミノ、イミノ、カルボキシル、スルフィドリルから独立して選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないアルキル、アシル、アシルアミノ、エステル基、アシルエステル基、フェノキシ基、ベンジル、ベンジルオキシ、スルホニル、スルフィニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリルオキシ、アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリールから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ａｒは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＦ３から独立して選択される１〜３の置換基により任意で置換されたフェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項4】
Ａｒは、２，５−ジフルオロフェニル又は２，４，５−トリフルオロフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、アルコキシ、Ｃ３−１４シクロアルキル、３−１４員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
アルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
アルコキシルは任意で、ハロゲン又はヒドロキシルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
シクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、アルキル及びアルコキシルは１−５のフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロシクリルアルキルは任意で、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、
又は、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成しており、当該複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、各アルキル及びアルコキシルは任意で、１〜５のフッ素により置換されている、請求項１に記載の化合物。
アルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロメチルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
アルコキシルは任意で、ハロゲン又はヒドロキシルから独立して選択される１〜６の置換基により置換されており、
シクロアルキルは任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、アルキル及びアルコキシルは１−５のフッ素により置換されていてもよく、
ヘテロシクリルアルキルは任意で、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、
又は、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成しており、当該複素環は任意で、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６アルコキシルから独立して選択される１〜３の置換基により置換されており、このとき、各アルキル及びアルコキシルは任意で、１〜５のフッ素により置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、水素、任意で１〜３のフッ素又はヒドロキシルにより置換されているＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロール、又はアゼチジンから選択される複素環を形成している、請求項５に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、水素、任意で１〜６のフッ素により置換されているＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ３ａ及びＲ３ｂは水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項10】
Ａは、
である、請求項１に記載の化合物。
【化4】
【請求項11】
Ｒ５は水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ４は、
であり、
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜２のＲ７が存在し得、Ｒ７はオキソである、又は２つのＲ７が架橋されたアルキルを形成し、
ＷはＣＲ８、Ｏ、又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【化5】
ＸはＣＲ８又はＮであり、
０〜２のＲ７が存在し得、Ｒ７はオキソである、又は２つのＲ７が架橋されたアルキルを形成し、
ＷはＣＲ８、Ｏ、又はＮであり、
Ｒ６は、Ｈ、ヒドロキシルから選択されるか、又は、置換された若しくは置換されていないＣ１−８アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＯ２−Ｃ１−８アルキルから選択され、
Ｒ８は、水素又はハロゲンであり、
Ｒ９及びＲ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３−８員ヘテロシクリルアルキルからそれぞれ独立して選択され、
ｍは、０、１又は２であり、
ｎは、０、１又は２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
化学式（Ｉ）の化合物は、構造式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）として表され、
構造式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）は、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１に記載の化合物。
【化6】
【請求項14】
化学式（Ｉ）の化合物は、
構造式（１ａ）として表され、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、前記示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１３に記載の化合物。
【化7】
【請求項15】
構造式（１ａ）の化合物は、
構造式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）として表され、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、前記示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１４に記載の化合物。
【化8】
【請求項16】
構造式（１ａ）の化合物は、
構造式（Ｉｃ）として表され、立体異性的に形成された＊印が付された２つの炭素原子において、前記示された絶対的な立体化学配置を有する、請求項１５に記載の化合物。
【化9】
【請求項17】
Ａが
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【化10】
【請求項18】
Ｒ５がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項19】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【化11】
【請求項20】
ＤＰＰ−４の抑制に関連する疾病、疾患、又は症状を治療するための方法であって、
請求項１に記載された化合物、そのプロドラッグ、又は、化学式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤含む薬学組成物を、それを必要とする個体に投与する工程を含み、好ましくは、該疾病、疾患、又は症状は、インスリン抵抗性、高血糖、ＩＩ型糖尿病から選択され、前記個体にはヒトが含まれる、方法。
請求項１に記載された化合物、そのプロドラッグ、又は、化学式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤含む薬学組成物を、それを必要とする個体に投与する工程を含み、好ましくは、該疾病、疾患、又は症状は、インスリン抵抗性、高血糖、ＩＩ型糖尿病から選択され、前記個体にはヒトが含まれる、方法。
【国際調査報告】