特表 2017-522285 エンテカビルを有効成分として含む薬学製剤及びこの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-522285(P2017-522285A)

(43)【公表日】2017年8月10日

(54)【発明の名称】エンテカビルを有効成分として含む薬学製剤及びこの製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/522 20060101AFI20170714BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170714BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 9/70 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20170714BHJP

   A61K 47/08 20060101ALI20170714BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/522

   A61P1/16

   A61P31/14

   A61K9/70

   A61K47/10

   A61K47/12

   A61K47/22

   A61K47/18

   A61K47/26

   A61K47/20

   A61K47/14

   A61K47/02

   A61K47/04

   A61K47/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】21

(21)【出願番号】特願2016-572806(P2016-572806)

(86)(22)【出願日】2015年6月22日

(85)【翻訳文提出日】2016年12月13日

(86)【国際出願番号】KR2015006329

(87)【国際公開番号】WO2015194923

(87)【国際公開日】20151223

(31)【優先権主張番号】10-2014-0075457

(32)【優先日】2014年6月20日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ

(71)【出願人】

【識別番号】513202731

【氏名又は名称】シーティーシー バイオ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ホンリョル

(72)【発明者】

【氏名】クォン ドゥウ

(72)【発明者】

【氏名】イ ボンサン

(72)【発明者】

【氏名】パク スジュン

(72)【発明者】

【氏名】ハン ジヨン

(72)【発明者】

【氏名】キル ミョンチョル

(72)【発明者】

【氏名】キム ミンソプ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA89

4C076BB01

4C076CC35

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4C076DD59S

4C076DD60S

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4C076EE32A

4C076EE48A

4C076FF01

4C076FF51

4C076FF63

4C076GG01

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4C086AA02

4C086CB07

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA03

4C086ZA75

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、エンテカビルを有効成分とする薬学製剤であって、エンテカビルの水分に対する安定性の向上のために抗酸化剤を添加した薬学製剤及びこの製造方法に関する。本発明によれば、抗酸化剤を添加し、エンテカビルを一定含量以上の水分を含む薬学製剤内で安定的に維持でき、これによって、一定含量以上の水分を含む剤形、例えば、口腔内崩壊性フィルム剤形の薬学製剤として提供できる効果を奏する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

エンテカビルを有効成分として含む薬学製剤であって、
一種以上の抗酸化剤を含み、薬学製剤は、１０５℃で４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上１０％未満であることを特徴とする薬学製剤。

【請求項2】

前記抗酸化剤が、没食子酸プロピル、乾燥亜黄酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミチン酸レチノール、リボフラビン、芒硝、酸化亜鉛、ソルビン酸、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸無水物、クエン酸水和物、アジピン酸ジイソプロピル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、亜黄酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、オキシベンゾン、二酸化ケイ素、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールアセテート、ベンゾフェノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、チオ硫酸ナトリウム水和物、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール及びＬ−システイン塩酸塩水和物からなる群より選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬学製剤。

【請求項3】

前記抗酸化剤が、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、またはこれらの混合物であることを特徴とする請求項２に記載の薬学製剤。

【請求項4】

前記エンテカビルと前記抗酸化剤との重量比が、１０００：１〜１：１００であることを特徴とする請求項１に記載の薬学製剤。

【請求項5】

前記エンテカビルと前記抗酸化剤との重量比が、３０：１〜１：１０であることを特徴とする請求項１に記載の薬学製剤。

【請求項6】

前記薬学製剤が、Ｂ型肝炎の治療または予防用の薬学製剤であることを特徴とする請求項１に記載の薬学製剤。

【請求項7】

前記薬学製剤が、口腔内崩壊性フィルム剤形であることを特徴とする請求項１に記載の薬学製剤。

【請求項8】

前記口腔内崩壊性フィルム剤形の水分含量は、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が、２％以上１０％未満である特徴とする請求項７に記載の薬学製剤。

【請求項9】

エンテカビルを有効成分として含む薬学製剤の製造方法であって、
一種以上の抗酸化剤及びエンテカビルを添加する段階と、薬学製剤が、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上１０％未満の水分含量を有するように乾燥する段階と、を含むことを特徴とする薬学製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、エンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）を有効成分として含む薬学製剤及びこの製造方法に関し、より詳しくは、水分を含む薬学製剤内でエンテカビルが加水分解せず安定的に維持できるようにする方法に関する。

【0002】

本出願は、２０１４年６月２０日出願の韓国特許出願第１０−２０１４−００７５４５７号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。

【背景技術】

【0003】

エンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）、［１−Ｓ−（１α，３α，４β）］−２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチレンシクロペンチル］−６Ｈ−プリン−６−オンは、Ｂ型肝炎ウイルスの感染に対する治療剤として使われている抗ウイルス剤であって、シクロペンタンの１Ｓ−位置にプリン、２−位置にエキソメチレン、３Ｒ−位置にヒドロキシメチル、そして、４Ｓ−位置にヒドロキシが存在する立体構造を有する。エンテカビルトリホスフェートの形態にリン酸化すれば活性化し、Ｂ型肝炎の治療効果を発揮する。市販のＢ型肝炎治療剤は、単位容量当たりのエンテカビル無水物を０．５ｍｇまたは１ｍｇ含んでいる。

【0004】

エンテカビルは、ｐＨ ７．９、２５℃（室温）で２．４ｍｇ／ｍｌの水溶解度を有し、水分存在下で加水分解して水分に対して低い安定性を示す。エンテカビルの加水分解は薬効の減少に繋がり、このことからエンテカビルの水分に対する安定性を確保することが必須となる。

【0005】

低い水分安定性を示す薬物の場合、通常、製剤の外に存在する水分との接触を遮断するために、防水性コーティングまたは封止して保存するなどの方法が用いられ、製剤中の水分を最小化するか、或いは他の物質（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、アルコールなど）に代替する方法などを用いている。

【0006】

しかし、エンテカビルを含む薬学製剤として、製剤中に一定含量以上の水分を含まなくてはならない薬学製剤の場合、製剤外の水分を遮断することに加え、製剤中に含有している水分に対しても安定性を向上させる方法が必要である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、一定含量以上の水分を含む薬学製剤内でエンテカビルを安定的に維持するための方法及びこの方法により製造された薬学製剤を提供することを目的とする。

【0008】

また、本発明は、エンテカビルを有効成分として含む薬学製剤として、経口投与時、直ちに分解（崩壊）して薬物が吸収される口腔内崩壊性（溶解性）剤形の薬学製剤を提供することを他の目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

上記の課題を達成するための一様態として、本発明は、エンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）を有効成分として含む薬学製剤であって、エンテカビルの水分に対する安定性の改善のために一種以上の抗酸化剤を含み、薬学製剤は、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上１０％未満である薬学製剤に関する。

【0010】

また、本発明は、エンテカビルを有効成分として含み、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上１０％未満である薬学製剤であって、エンテカビルの水分に対する安定性の改善のための一種以上の抗酸化剤の用途に関する。

【0011】

本発明者は、抗酸化剤を添加すれば、一定含量以上の水分を含む薬学製剤内で、水分により加水分解して安定的に維持しにくい、即ち、水分に対する安定性に弱いエンテカビルの特性を克服できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0012】

例えば、口腔内溶解性（崩壊性）剤形の薬学製剤の場合、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定しＬＯＤ（％）が１％以上になるべきであるが、水分に弱いエンテカビルを口腔内溶解性（崩壊性）剤形（ｅ．ｇ．口腔内崩壊性フィルム）に剤形化しにくい。しかし、本発明により、抗酸化剤を添加すれば、エンテカビルがこのような過量の水分含量の製剤中でも安定的に維持できるという優れた効果を奏する。

【0013】

本発明による薬学製剤は、エンテカビルを有効成分とする薬学製剤であれば、いずれも含むことができ、例えば、Ｂ型肝炎の治療または予防の用途に用いられる薬学製剤を含むことができる。

【0014】

本発明において、「水分に対する安定性」または「水安定性」とは、水に対する安定性を意味し、特に、薬学製剤内に含まれる水に対する安定性をいう。薬学製剤内におけるエンテカビルの物理的・化学的特性が変化することなく維持できる特性をいい、特に、水と反応してもエンテカビルが加水分解せず維持できる特性を含む。

【0015】

本発明において、「エンテカビル（Ｅｎｔｅｃａｖｉｒ）」とは、これの薬学的に許容可能な塩を含み、前記「薬学的に許容可能な塩」とは、患者に比較的非毒性であり、かつ無害な有効作用を有する濃度として、この塩に起因する副作用がエンテカビルのよい效能を低下しない任意のすべての有機または無機付加塩をいい、例えば、遊離酸としては、有機酸と無機酸または無毒性塩類などを用いることができ、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、窒酸、酒石酸などを用いることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マンデル酸、プロピオン酸（ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、クエン酸（ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）、乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）、グリコール酸（ｇｌｙｃｏｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸（ｇｌｕｃｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸（ｇｌｕｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、グルクロン酸（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アスパラギン酸、アスコルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ）を用いることができる。酸付加塩は、通常の方法、例えば、化合物を過量の酸水溶液に溶解し、この塩を水混和性の有機溶媒、例えば、メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを用いて寝殿させることで製造することができる。同モル量の化合物及び水中の酸またはアルコールを加熱し、続いて前記混合物を蒸発させて乾燥するか、または析出した塩を吸引してろ過することができる。前記無毒性塩類としては、スルフェート、ピロスルフェート、ビスルフェート、スルフィット、ビスルフィット、ニトレート、ホスフェート、モノヒドロゲンホスフェート、ジヒドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレアート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエートフタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、クロロベンゼンスルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β−ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、またはマンデレートが挙げられる。

【0016】

本発明による、薬学製剤は、治療学的に有効な量のエンテカビルを含むことができる。例えば、エンテカビル１日服用量である０．５ｍｇ〜１ｍｇを細分化して含むことができる。

【0017】

本発明において、「抗酸化剤」は、「酸化防止剤」と同じ意味であり、酸化反応を遮断する物質として、例えば、没食子酸プロピル、乾燥亜黄酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ラウリル硫酸ナトリウム、パルミチン酸レチノール、リボフラビン、芒硝、酸化亜鉛、ソルビン酸、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸無水物、クエン酸水和物、アジピン酸ジイソプロピル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、亜黄酸水素ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、オキシベンゾン、二酸化ケイ素、中鎖脂肪酸トリグリセリド、炭酸水素ナトリウム、トコフェロール、トコフェロールアセテート、ベンゾフェノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、チオ硫酸ナトリウム水和物、ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール及びＬ−システイン塩酸塩水和物からなる群より選択される一種以上を用いることができ、望ましくは、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、またはこれらの二種以上の混合物を用いることができる。

【0018】

本発明による薬学製剤において、エンテカビルと抗酸化剤との重量比は、１０００：１〜１：１００、望ましくは、１００：１〜１：３０、より望ましくは、５０：１〜１：１０、４０：１〜１：１０、さらに望ましくは、３０：１〜１：１０である。エンテカビルと抗酸化剤との重量比が、１０００：１未満であれば、多量の水分含有製剤内におけるエンテカビルの水安定性を確保しにくく、エンテカビルと抗酸化剤との重量比が、１：１００を超過すれば、使用量に限界のある剤形の薬学製剤の製造が困難となる。また、過量の抗酸化剤の使用によって口腔内における崩壊時間が長くなり、口腔内崩壊剤形に適していない。抗酸化剤のうち、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはこれらの混合物を用いれば、抗酸化剤の使用量をエンテカビルに対し１／３０以下に減らしても十分に水安定性の効果を発揮し、口腔内崩壊剤形の薬学製剤（ｅ．ｇ．フィルム剤形）に効果的である。

【0019】

本発明による薬学製剤の水分含量は、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が、１％以上、２％以上、３％以上、４％以上、５％以上、６％以上、７％以上、１０％未満であり得る。薬学製剤の水分含量は、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が、固形製剤の場合は１％以上７％以下であり、フィルム型製剤の場合は２％ 以上１０％以下であり得る。前記ＬＯＤ（％）測定条件である１０５℃、４時間は、薬学製剤内の水分含有量を確認するための最適の条件であって、本発明の内容は前記条件に限定されず、例えば、１０５℃で、５時間の間測定することもできる。

【0020】

本発明による薬学製剤には、通常薬学製剤に添加できる、薬学的に許容可能な担体をさらに含むことができる。前記薬学的に許容可能な担体は、薬剤学分野において通常使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、安定化剤、ｐＨ調節剤などの添加剤を含み、必要な場合、甘味剤、香料及び／または着色剤などをさらに添加することができる。前記賦形剤は、微結晶セルロース、でん粉、シリコンジオキシド（ＳｉＯ_２）、糖エステル（ｓｕｇａｒ ｅｓｔｅｒｓ）、ルディプレス（Ｌｕｄｉｐｒｅｓｓ）乳糖、スクロース、マルトース、フルクトース、ソルビトールなどを含む。望ましくは、乳糖及びシリコンジオキシドの混合物を用いることができる。前記賦形剤の使用量は、薬学製剤の総重量に対し約９０重量％以下であり得るが、これに制限されない。前記崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、クロスポビドン、アルギン酸などを含む。前記崩壊剤の使用量は、薬学製剤の総重量に対し３〜１６重量％の範囲であり得るが、これに制限されない。前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、グリセリルベヘネート、グリセリルパルミトステアレート、タルクなどを含み、薬学製剤の総重量に対し約３重量％以下に用いることができるが、これに制限されない。

【0021】

本発明による薬学製剤には、本発明の目的を阻害しない限り、有効成分としてエンテカビルに加え他の薬物をさらに用いることができ、例えば、追加の抗−Ｂ型肝炎ウイルス剤を含むことができる。

【0022】

本発明による薬学製剤は、追加の抗−Ｂ型肝炎ウイルス剤と組合せまたは交互に投与でき、例えば、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα-２ａ、ラミブジン、テルビブジン、ラシビル、エムトリシタビン、クレブジン、アムドキソビル、バルトルシタビン、テノホビル及びアデホビルから任意に選択することができる。前述の薬物の外にも通常の技術者であれば、必要に応じて多様な薬物を追加的に選択して用いることができる。

【0023】

本発明による薬学製剤は、経口投与用に製剤化することができ、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、フィルム剤、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅ）、ゲル剤（ｇｅｌ）、丸剤（ｐｉｌｌ）、チンキ剤（ｔｉｎｃｔｕｒｅ）、煎剤（ｄｅｃｏｃｔｉｏｎ）、浸剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）、酒精剤（ｓｐｉｒｉｔ）、流エキス剤（ｆｌｕｉｄｅｘｔｒａｃｔ）、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、エキス剤（ｅｘｔｒａｃｔ）、シロップ剤（ｓｙｒｕｐ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、芳香水剤（ａｒｏｍａｔｉｃ ｗａｔｅｒ）、レモネード剤（ｌｅｍｏｎａｄｅ）などの多様な形態に製剤化することができる。また、前記錠剤（ｔａｂｌｅｔ）は、例えば、口腔内崩壊錠（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ）、口腔粘膜付着錠（ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｔａｂｌｅｔ）、分散錠（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、舌下錠（ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ ｔａｂｌｅｔ）、バッカル錠（ｂｕｃｃａｌ ｔａｂｌｅｔ）、チュアブル錠（ｃｈｅｗａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、調剤錠（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ｔａｂｌｅｔ）、多層錠（ｍｕｌｉｔｉｌａｙｅｒｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、有核錠（ｐｒｅｓｓ−ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ）、沸騰錠（発泡錠，ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｔａｂｌｅｔ）、溶解錠（ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｔａｂｌｅｔ）などの多様な形態に製剤化することができる。そして、通常の技術者であれば、前記多様な錠剤を必要に応じて多様に変形して用いることができる。より望ましく、口腔内で崩壊（溶解）する剤形（即ち、口腔内崩壊性、口腔内溶解性）、例えば、口腔内分散性（溶解性）剤形、例えば、口腔内溶解フィルム、口腔内崩壊錠、懸濁液、懸濁錠、速効性崩壊錠、口腔内崩壊顆粒、口腔内崩壊トローチ剤、舌下錠、散剤、及び／またはチュアブル錠のような剤形であり得、多様な目的を考慮すれば、本発明による薬学製剤の剤形は口腔内溶解フィルム剤形が望ましい。前記口腔内溶解フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ ｆｉｌｍ）とは、フィルム（ｆｉｌｍ）、ストリップ（ｓｔｒｉｐ）、口腔内崩壊フィルム（ｏｒａｌｌｙ ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ｆｉｌｍ）などの用語と相互交換的に用いることができ、舌上、口腔粘膜、舌下など、口腔内に付けて溶かして服用する剤形をいう。本発明による口腔内崩壊フィルム剤形の薬学製剤は、水なしでも服用可能という長所がある。

【0024】

他の様態として、本発明は、エンテカビルを有効成分として含む薬学製剤の製造方法であって、一種以上の抗酸化剤及びエンテカビルを添加する段階と、薬学製剤が、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上の水分含量を有するように乾燥する段階と、を含むことを特徴とする薬学製剤の製造方法を提供する。

【0025】

本発明の製造方法によれば、抗酸化剤を添加して水溶媒内でエンテカビルを安定化させた口腔内崩壊フィルムの製造液を乾燥することで、最終の水分含量が１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって行ったＬＯＤ（％）が１％ 以上である口腔内崩壊フィルムを提供することができる。

【発明の効果】

【0026】

本発明によれば、抗酸化剤を添加し、エンテカビルを、一定含量以上の水分を含む薬学製剤内で安定的に維持でき、これによって、一定含量以上の水分を含む剤形、例えば、口腔内崩壊性フィルム剤形の薬学製剤として提供できる優れた効果を奏する。

【発明を実施するための形態】

【0027】

以下、本発明を具体的な実施例を挙げて説明する。しかし、本発明による実施例は多くの他の形態に変形されることができ、本発明の範囲が後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は当業界で平均的な知識を有する者に本発明をより完全に説明するために提供されるものである。

【0028】

［実施例１．エンテカビルを有効成分として含む口腔内崩壊フィルムの製造］
以下の方法によって水分に対する安定性が向上したエンテカビル含有の口腔内崩壊フィルムを製造した。

【0029】

水を溶媒にして添加剤（下記の表２及び表４に示した成分及びこれらの含量）を添加した後、攪拌して溶解または分散させ、ホモジェナイザー（Ｕｌｔｒａ ｔｕｒｒａｘ Ｔ−２５，ＩＫＡ社製）を用いて均質化した。ここに、エンテカビルを入れて溶かし、高分子（プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコール共重合体、またはこれらの混合物）を添加し、さらに同ホモジェナイザーを用いて均質化した後、別途に適当な溶媒（エタノール、メタノール、アセトン、ミネラルオイル、またはこれらの混合物）に溶かした抗酸化剤（下記の表２及び表４に示した抗酸化剤及びこれらの含量）を添加して均質化した。その後、真空条件でフィルム製造液内のガスを除いてＰＥＴ（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）フィルムの上にコーティングした後、６０℃〜８０℃で乾燥し、エンテカビルを含むフィルム製剤を製造した。

【0030】

［実験例］
安定性テストの分析方法
アッセイ（Ａｓｓａｙ）（％）及び総類縁物質（％）の確認のために、ＨＰＬＣ（液体クロマトグラフィー）を施し、ＨＰＬＣのための検液は次の方法によって製造した。

【0031】

−検液（ｔｅｓｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の製造
エンテカビル無水物１ｍｇを含むフィルムを取って１０ｍｌフラスコに入れ、移動相と混合した。混合液を遠心分離機に入れて２０分間遠心分離した。遠心分離液を０．２μｍフィルター（水溶性ＰＴＦＥ）で濾した。その結果、検液（０．１ｍｇ／ｍｌ）を得た。

【0032】

−標準液（ｓｔａｎｄａｒｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の製造
エンテカビル無水物２０ｍｇを移動相とともに２０ｍｌフラスコに入れた。混合液を超音波処理し撹拌した。その結果、標準液（０．１ｍｇ／ｍｌ）を得た。
− ＨＰＬＣ条件
検出器（Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）：ＵＶ（２５４ｎｍ）
カラム（Ｃｏｌｕｍｎ）：ＯＤＳ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ
流速（Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ）：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
移動相（Ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）
Ａ：ＡＣＮ：ＤＷ−３：９７
Ｂ：ＡＣＮ
＜グラジエント条件＞

【0033】

【表1】

【0034】

−アッセイ（％）
アッセイ（％）＝Ａｔ／Ａｓ×Ｃｓ／Ｃｔ×Ｐ
Ａｔ：検液試料におけるエンテカビルの反応面積
Ａｓ：標準液試料におけるエンテカビルの反応面積
Ｃｔ：検液試料におけるエンテカビルの反応濃度
Ｃｓ：標準液試料におけるエンテカビルの反応濃度
Ｐ：標準デスモプレシンアセテートの純度（％）
−総類縁物質（％）
総類縁物質＝個別類縁物質の総合
個別類縁物質（％）＝Ａｉ／Ａｔ×１００
Ａｉ：検液試料における類縁物質の反応面積
Ａｔ：検液試料におけるエンテカビルの反応面積
ＬＯＤ（ｌｏｓｓ ｏｎ Ｄｒｙｉｎｇ）
ＵＳＰ７３１に記載の方法に拠り、ＬＯＤテストは１０５℃で、４時間実施した。

【0035】

崩壊時間（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）
校正された秒時計を用いてＵＳＰ７０１によってテストした。

【0036】

［実験例１．抗酸化剤の安定化効果］
口腔内溶解フィルムは、下記の表２に記載の成分及び含量で上述の実施例１の製造方法によって製造された。

【0037】

ＬＯＤ（％）は、口腔内溶解フィルムを乾燥し、乾燥前後における口腔内溶解フィルムの重量差値に基づき、口腔内溶解フィルムが含む水分の含有量を把握できる。例えば、下記の表２において、実施例１のＬＯＤ（％）は７．８％であったことから、口腔内溶解フィルムに含有された７．８％の水分が消失したことが分かる。ＬＯＤ（％）が１０．０％未満である場合を口腔内溶解フィルムとして適切なものと認める。

【0038】

崩壊時間（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）は、口腔内溶解フィルムが崩壊（溶解）するにかかる時間に関し、１分未満である場合を口腔内解フィルムとして適切なものと認める。

【0039】

【表2】

【0040】

比較例と実施例１〜１４とも、口腔内崩壊（溶解）剤形の特性上、ＬＯＤ（％）が全て７．０％以上を示した。即ち、抗酸化剤の添加有無または抗酸化剤の添加量は、ＬＯＤ（％）に影響を与えないことを確認した。

【0041】

なお、実施例１〜８及び１３〜４は、崩壊時間が１分未満であることに対し、実施例９〜１２は崩壊時間が１分を超過し、口腔内崩壊フィルムが溶解することに長時間がかかることを確認した。即ち、エンテカビルに対する抗酸化剤の重量比によって口腔内崩壊フィルムの溶解時間に変わることが分かった。

【0042】

安定性テストは、過酷条件下（４０±２℃、相対湿度６０±５％）で実施し、外部の水分と製剤との接触を遮断するために、薬学製剤は多層アルミニウムホイル容器内に入れて密封した状態でテストを進んだ。

【0043】

アッセイ（％）は、薬学製剤内で維持されるエンテカビルの量に関し、変化量（％）は、時間経過によるアッセイ（％）の変化値であって、該当の値から時間経過による薬学製剤内におけるエンテカビルの変化量が分かる。本実験においては、０週次、４週次及び８週次にアッセイ（％）を測定し、０週次のアッセイ（％）と８週次のアッセイ（％）との差を変化量（％）として記載した。

【0044】

総類縁物質（％）は、薬学製剤内で測定されるエンテカビル来由の類縁物質の量に関し、変化量（％）は、時間経過による総類縁物質（％）の変化値であって、該当の値から時間経過による薬学製剤内におけるエンテカビル由来の類縁物質の発生量の変化が分かる。本実験においては、０週次、４週次及び８週次に総類縁物質（％）を測定し、０週次の総類縁物質（％）と８週次の総類縁物質（％）との差を変化量（％）として記載した。

【0045】

【表3】

【0046】

抗酸化剤を用いた場合、過酷条件下で保存期間の間総類縁物質（％）が０．１％未満を維持したことから、変化量（％）にほとんど変化がないことを分かった。即ち、保存期間の間類縁物質の発生量がほとんどないことを分かった。

【0047】

また、苛酷条件下での保存期間の間アッセイ（％）が９７．０〜１０３．０％を維持したことから、変化量（％）にほとんど変化がないことを分かった。即ち、保存期間の間水分によって加水分解することなくエンテカビルが維持されることを分かった。

【0048】

表２及び表３の結果から分かるように、抗酸化剤を用いる場合、製剤内に含有された水分にもかかわらず、エンテカビルが加水分解することなく維持されることが分かった。但し、エンテカビルに対する抗酸化剤の重量比が増加すれば、崩壊時間が増加することから、口腔内崩壊剤形としての不具合があることが分かった。

【0049】

［実験例２．抗酸化剤種類別の安定化効果］
口腔内溶解フィルムは、下記の表４に示した成分及び含量で、上述の実施例１の製造方法によって製造された。

【0050】

ＬＯＤ（％）は、口腔内溶解フィルムを乾燥し、乾燥前後における口腔内溶解フィルムの重量差値に基づき、口腔内溶解フィルムが含む水分の含有量を把握できる。ＬＯＤ（％）が１０．０％未満である場合を口腔内溶解フィルムとして適切なものと認める。

【0051】

【表4】

【0052】

比較例のみならず、実施例１〜１４とも、ＬＯＤ（％）が１０．０％未満を示した。但し、口腔内崩壊（溶解）剤形の特性上、ＬＯＤ（％）が全て７．０％ 以上を示した。即ち、抗酸化剤の添加有無または抗酸化剤の種類が、ＬＯＤ（％）に影響を与えないことを確認した。また、下記の表５の安定性テストの結果を鑑みれば、ＬＯＤ（％）は、エンテカビルの水分安定性にも影響を与えないことを確認した。

【0053】

安定性テストは、過酷条件下（４０±２℃、相対湿度６０±５％）で実施し、外部の水分と製剤との接触を遮断するために、薬学製剤は多層アルミニウムホイル容器内に入れて密封した状態でテストを進んだ。

【0054】

アッセイ（％）は、薬学製剤内で維持されるエンテカビルの量に関し、変化量（％）は、時間経過によるアッセイ（％）の変化値であって、該当の値から時間経過による薬学製剤内におけるエンテカビルの変化量が分かる。本実験においては、０週次、４週次及び８週次にアッセイ（％）を測定し、０週次のアッセイ（％）と８週次のアッセイ（％）との差を変化量（％）として記載した。

【0055】

総類縁物質（％）は、薬学製剤内で測定されるエンテカビル来由の類縁物質の量に関し、変化量（％）は、時間経過による総類縁物質（％）の変化値であって、該当の値から時間経過による薬学製剤内におけるエンテカビル由来の類縁物質の発生量の変化が分かる。本実験においては、０週次、４週次及び８週次に総類縁物質（％）を測定し、０週次の総類縁物質（％）と８週次の総類縁物質（％）との差を変化量（％）として記載した。

【0056】

【表5】

【0057】

エンテカビルに対する抗酸化剤の重量比が１：８０であって、抗酸化剤を過量使用した場合、抗酸化剤の種類に係わらず全て優れた水安定性を示したが、エンテカビルに対する抗酸化剤の重量比が、１：１であって、抗酸化剤を微量使用した場合、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールを抗酸化剤として用いた場合にのみ優れた水安定性を示した。

【0058】

エンテカビルに対する抗酸化剤の重量比が１：８０であって、抗酸化剤を過量使用した場合、抗酸化剤の種類に係わらず全て優れた水安定性を示したが、エンテカビルに対する抗酸化剤の重量比が１：１であって、抗酸化剤を微量使用した場合、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールを抗酸化剤として用いた場合にのみ優れた水安定性を示した。

【0059】

［実施例２．エンテカビルを有効成分として含む口腔内崩壊錠の製造］
適当な溶媒に、エンテカビル及び抗酸化剤を溶解した後、賦形剤と混合して顆粒物を製造し乾燥した。一定なサイズの粒子で整粒し、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤などを添加して混合した後、短抜打錠機で打錠し、エンテカビルを含む口腔内崩壊型錠剤を製造した。前記口腔内崩壊型錠剤の乾燥重量基準の水分含量は、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上７％未満であった。

【0060】

［実施例３．エンテカビルを有効成分として含む顆粒／散剤の製造］
適当な溶媒に、エンテカビル、抗酸化剤及び結合剤を溶解した後、流動層造粒機において賦形剤、崩壊剤が混合している混合物に噴霧して顆粒を製造した。製造された顆粒物に、賦形剤、甘味剤、着香剤を添加し混合してエンテカビルを含む顆粒／散剤を製造した。前記顆粒／散剤の乾燥重量基準の水分含量は、１０５℃で、４時間の間ＵＳＰ７３１によって測定したＬＯＤ（％）が１％以上７％未満であった。

【産業上の利用可能性】

【0061】

本発明によれば、抗酸化剤を添加して、エンテカビルを一定含量以上の水分を含む薬学製剤内で安定的に維持でき、これによって、一定含量以上の水分を含む剤形、例えば、口腔内崩壊性フィルム剤形の薬学製剤として提供できる優れた効果を奏する。

【国際調査報告】