特表2017-524028(P2017-524028A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2015.5.11 β版

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特表2017-524028薬剤としてのRIP1キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2017-524028(P2017-524028A)
(43)【公表日】2017年8月24日
(54)【発明の名称】薬剤としてのRIP1キナーゼ阻害剤である複素環式アミド
(51)【国際特許分類】
   A61K 45/06 20060101AFI20170728BHJP
   A61K 31/55 20060101ALI20170728BHJP
   A61K 31/553 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 1/04 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 17/06 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 27/02 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 1/18 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 17/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 37/08 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 19/02 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 19/06 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 17/02 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 9/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 1/16 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 39/02 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 37/06 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 13/12 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 7/04 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 25/14 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 21/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 11/06 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 3/10 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 11/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 1/02 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 35/02 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 31/16 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 13/00 20060101ALI20170728BHJP
   A61P 7/00 20060101ALI20170728BHJP
【FI】
   A61K45/06
   A61K31/55
   A61K31/553
   A61P43/00 111
   A61P43/00 121
   A61P1/04
   A61P17/06
   A61P27/02
   A61P1/18
   A61P17/00
   A61P37/08
   A61P29/00 101
   A61P19/02
   A61P19/06
   A61P17/02
   A61P9/00
   A61P1/16
   A61P39/02
   A61P37/06
   A61P13/12
   A61P7/04
   A61P9/10
   A61P31/04
   A61P29/00
   A61P9/10 101
   A61P25/14
   A61P25/28
   A61P25/16
   A61P21/00
   A61P25/00 101
   A61P11/06
   A61P25/00
   A61P3/10
   A61P43/00 105
   A61P11/00
   A61P35/00
   A61P1/02
   A61P35/02
   A61P31/16
   A61P13/00
   A61P7/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】66
(21)【出願番号】特願2017-510401(P2017-510401)
(86)(22)【出願日】2015年8月20日
(85)【翻訳文提出日】2017年4月20日
(86)【国際出願番号】IB2015056331
(87)【国際公開番号】WO2016027253
(87)【国際公開日】20160225
(31)【優先権主張番号】62/039,995
(32)【優先日】2014年8月21日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】513032275
【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】GLAXOSMITHKLINE INTELLECTUAL PROPERTY DEVELOPMENT LIMITED
【住所又は居所】イギリス国ミドルセックス、ブレントフォード、グレート、ウエスト、ロード、980
(74)【代理人】
【識別番号】100091982
【弁理士】
【氏名又は名称】永井 浩之
(74)【代理人】
【識別番号】100091487
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 行孝
(74)【代理人】
【識別番号】100082991
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 泰和
(74)【代理人】
【識別番号】100105153
【弁理士】
【氏名又は名称】朝倉 悟
(74)【代理人】
【識別番号】100143971
【弁理士】
【氏名又は名称】藤井 宏行
(74)【代理人】
【識別番号】100188651
【弁理士】
【氏名又は名称】遠藤 広介
(72)【発明者】
【氏名】スコット、ビー.バーガー
【住所又は居所】アメリカ合衆国ペンシルベニア州、カレッジビル、サウス、カレッジビル、ロード、1250
(72)【発明者】
【氏名】ピーター、ジェイ.ゴフ
【住所又は居所】アメリカ合衆国ペンシルベニア州、カレッジビル、サウス、カレッジビル、ロード、1250
(72)【発明者】
【氏名】キャスリーン、エム.ビーゼル
【住所又は居所】アメリカ合衆国ペンシルベニア州、カレッジビル、サウス、カレッジビル、ロード、1250
【テーマコード(参考)】
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C084AA20
4C084NA14
4C084ZA021
4C084ZA161
4C084ZA221
4C084ZA331
4C084ZA361
4C084ZA451
4C084ZA511
4C084ZA531
4C084ZA591
4C084ZA621
4C084ZA661
4C084ZA671
4C084ZA751
4C084ZA811
4C084ZA891
4C084ZA941
4C084ZA961
4C084ZB081
4C084ZB111
4C084ZB131
4C084ZB151
4C084ZB261
4C084ZB271
4C084ZB321
4C084ZB331
4C084ZB351
4C084ZC311
4C084ZC371
4C084ZC411
4C084ZC751
4C086AA01
4C086BC60
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA02
4C086ZA16
4C086ZA22
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA45
4C086ZA51
4C086ZA53
4C086ZA59
4C086ZA62
4C086ZA66
4C086ZA67
4C086ZA75
4C086ZA81
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZB15
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZB32
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC31
4C086ZC37
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、治療上有効な量の、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法が開示されている。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療上有効な量の、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法。
【請求項2】
治療で使用するための、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せ。
【請求項3】
RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置で使用する薬剤の製造における、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せの使用。
【請求項4】
前記化合物が、それを必要とする患者に対する、式(I)で表される化合物またはその塩および少なくとも1種の他の治療活性薬剤である、請求項1、2または3に記載の方法、組合せまたは使用:
【化1】
[式中、
Xは、O、S、SO、SO、NH、CO、CH、CF、CH(CH)、CH(OH)、またはN(CH)であり;
Yは、CHまたはCHCHであり;
は、N、CHまたはCRであり;
は、CHまたはCRであり;
は、N、CHまたはCRであり;
は、CHまたはCRであり;
は、フルオロまたはメチルであり;
およびRの一方は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ヒドロキシル、B(OH)、−COOH、ハロ(C−C)アルキルC(OH)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキルSO−、(C−C)アルキルSONHC(O)−、(C−C)アルキルC(O)NH−、((C−C)アルキル)((C−C)アルキル)NC(O)−、(C−C)アルキルOC(O)−、(C−C)アルキルC(O)N(C−C)アルキル)−、(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルC(O)NH−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルSO(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルOC(O)NH−、ヒドロキシ(C−C)アルキルOC(O)NH−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−C(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルキル−NHC(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルコキシ−、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロアリール−C(O)NHであり、
ここで、前記5〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキルおよび−(C−C)アルキル−CNからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
かつ、RおよびRの他方は、ハロゲンまたは(C−C)アルキルであり;
は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり;
は、Hまたはメチルであり;
Aは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびLは、環A上で1,3置換され;
mは0であるか、またはmは1であり、かつ、Rは(C−C)アルキルであり;、
Lは、O、S、NH、N(CH)、CH、CHCH、CH(CH)、CHF、CF、CHO、CHN(CH)、CHNH、またはCH(OH)であり;
Bは、置換されていてもよい(C−C)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、前記(C−C)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、もしくは5〜6員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ニトロ、および(C−C)アルキルC(O)−からそれぞれ独立に選択される1もしくは2個の置換基で置換され;
あるいは、部分−L−Bは、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、または(C−C)アルケニルオキシである]。
【請求項5】
XがOまたはCHである、請求項4に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項6】
YがCHである、請求項4〜5のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項7】
がハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ヒドロキシル、B(OH)、−COOH、ハロ(C−C)アルキルC(OH)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルコキシ、またはまたは5〜6員ヘテロアリールであって、該5〜6員ヘテロアリールが、(C−C)アルキル置換基によって置換されていてもよい、請求項4〜6のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項8】
が、ハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、B(OH)、−COOH、(C−C)アルキルSO−、(C−C)アルキルSONHC(O)−、(C−C)アルキルC(O)NH−、((C−C)アルキル)((C−C)アルキル)NC(O)−、(C−C)アルキルOC(O)−、(C−C)アルキルC(O)N(C−C)アルキル)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルSO(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルOC(O)NH−、ヒドロキシ(C−C)アルキルOC(O)NH−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−C(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルキル−NHC(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルコキシ−、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロアリール−C(O)NHであり、ここで、前記5〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキルまたは−(C−C)アルキル−CNによって置換されていてもよい、請求項4〜7のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項9】
式(II)で表される、請求項4〜8のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用:
【化2】
[式中、
は、Cであり、
は、CまたはNであり、
かつ、A、A、およびAは、CH、CR、O、S、N、NHおよびNRからそれぞれ独立に選択され、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成し、
ここで、前記環部分は、0または1個のCRおよびNRを含む]。
【請求項10】
Lが、O、CHまたはNHである、請求項4〜9のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項11】
Bが、非置換フェニル、またはハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ニトロ、および(C−C)アルキルC(O)−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである、請求項4〜10のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項12】
XがOまたはCHであり;YがCHであり;Z、Z、およびZ がそれぞれCHであり、かつZがCRであり;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、かつZがCRであり;またはZ、Z、および ZがそれぞれCHであり、かつZがCRであり;またはZおよびZがCHであり、かつZがCRであり、かつZがCRであり;Rがフルオロ、クロロ、ブロモまたは−CHであり;R が5−メチル−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イルであり;Rがフルオロであり;RがHまたはメチルであり;Aがトリアゾリルであり;mが0であり;LがCHであり;かつBがシクロペンチルまたはフェニルであり;またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項4に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項13】
前記化合物が、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1、2または3に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項14】
前記化合物が、((S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1、2または3に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項15】
前記疾患または障害が、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜変性、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、全身性紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎、アセトアミノフェン中毒、肝毒性、腎炎、腎臓移植、外科手術、腎毒性薬剤の投与、急性腎傷害、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群、脳血管発作、脳卒中、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、新生児低酸素脳傷害、喘息、アトピー性皮膚炎、熱傷、多発性硬化症、I型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−1変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、タバコの煙に誘発された損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、悪性腫瘍、歯周病(peridontitis)、NF−κ−B必須モジュレーター遺伝子欠損、ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ−1欠損症、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体欠損症候群、造血系悪性腫瘍および実質臓器悪性腫瘍、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、マイコバクテリア感染、ゴーシェ病、GM2ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、GM1ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病から選択されるリソソーム蓄積症、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症、ならびに移植臓器、組織および細胞の拒絶から選択される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項16】
前記RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害が、脳血管発作、全身性炎症性応答症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、歯周病、喘息、COPD、マイコバクテリア感染、全身性強皮症、嚢胞性線維症、網膜色素変性、黄斑変性、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、移植拒絶またはアトピー性皮膚炎である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項17】
前記RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害が、火傷傷害または熱傷性ショックである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項18】
前記少なくとも1種の治療活性薬剤が、血栓溶解剤、組織プラスミノゲン活性化因子、抗凝血剤、血小板凝集阻害剤、抗菌薬(抗生物質、広域抗生物質、β−ラクタム、抗抗酸菌薬、殺菌性抗生物質、抗−MRSA治療)、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ刺激薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調整剤、抗IgE、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、CRTH2/Dプロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアゾール、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−3阻害剤とホスホジエステラーゼ−4阻害剤の組合せ、長時間作用型吸入抗コリン作用薬、ムスカリン性拮抗薬、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、外用コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所緩和薬、ACE阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、エンドセリン−1受容体阻害剤、抗線維化薬、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子増強剤、粘液溶解薬、膵酵素、気管支拡張薬、眼硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子薬、三価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、四価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、不活化インフルエンザワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入薬、局所的免疫刺激剤、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗T−細胞抗体、ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン抗体、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗CD40拮抗薬、JAK阻害剤、およびマウス抗−TCR mAbから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項19】
前記少なくとも1種の治療活性薬剤が、ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンHCL、エプチフィバチド、アスピリン、バンコマイシン、 セフェプリム、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、イミペネム、メロペネム、 ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ヒドロコルチゾン、ベドリズマブ、アリカフォルセン、レメステムセル−L、 イクセキズマブ、 チルドラキズマブ、セクキヌマブ、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フルチカゾン(フルチカゾンプロプリオネート、フルチカゾンフロエート)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリムシノロンアセトニド、フルニソリド、モメタゾンフオレート、シクレソニド、アルフォルモテロール酒石酸塩、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、アルブテロール(硫酸アルブテロール)、レバルブテロール酒石酸塩、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、オマリズマブ、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、マシチニブ、AMG 853、インダカテロール、E004、レスリズマブ、サルブタモール、チオトロピウム臭化物、VR506、レブリキズマブ、RPL554、アフリベルセプト、ウメクリジニウム、インダカテロールマレイン酸塩、アクリジニウム臭化物、ロフルミラスト、SCH527123、グリコピロニウム臭化物、オロダテロール、フルチカゾンフロエートとビランテロールビランテロールの組合せ、フルチカゾンプロプリオネートとサルメテロールの組合せ、フルチカゾンフロエートとフルチカゾンプロピオネートの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せ、ホルモテロールとブデソニドの組合せ、ベクロメタゾンジプロピオネートとホルモテロールの組合せ、モメタゾンフロエートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せ、ウメクリジニウムとビランテロールの組合せ、イプラトロピウム臭化物とアルブテロール硫酸塩の組合せ、グリコピロニウム臭化物とインダカテロールマレイン酸塩の組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの組合せ、アクリジニウムとホルモテロールの組合せ、イソニアジド、エタンブトール、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、オフロキサシン、エチオナミド、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ビオマイシン、ベダキリンフマル酸塩、PNU−100480、デラマニド、イマチニブ、ARG201、トシリズマブ、ムロモナブ−CD3、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、FK506 (タクロリムス)、メトトレキサート、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、アザチオプリン、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン、リシノプリル、ジルチアゼム、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ-アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、D−ペニシラミン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ(INF−g)、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ベリムマブ、ARG201、トシリズマブ、イバカフトル、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチンメタン酸ナトリウム、セファドロキシル一水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの組合せ、クロラムフェニコール、イバカフトルとルマカフトルの組合せ、アタルレン、NT−501−CNTF、マイオシンVIIA(MY07A)をコードしている遺伝子導入薬、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、NT501、ヒト化スフィンゴマブ、ベバシズマブ、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、アマンタジン、ナフシリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、バンコマイシン、ムロモナブ−CD3、ASKP−1240、ASP015K、TOL101、ピメクロリムス、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロン、フルオシノニド、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、組換え合成I型インターフェロン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項20】
前記RIP1キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤が別々に投与される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項21】
前記RIP1キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤が同時に投与される、請求項20に記載の方法、組合せまたは使用。
【請求項22】
前記RIP1キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤が、任意の順序で連続的に投与される、請求項20に記載の方法、組合せまたは使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、RIP1キナーゼを阻害する複素環式アミド化合物の少なくとも1種の他の治療活性薬剤との組合せの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
RIP1キナーゼにより媒介されるプログラムされた細胞死の調節不全は、RIP3ノックアウトマウスの使用(RIP1により媒介されるプログラムされた壊死が完全に遮断される場合)により、また、ネクロスタチン−1(経口バイオアベイラビリティが低いRIP1キナーゼ活性のツール阻害剤)により実証されるように、種々の炎症性疾患に関連付けられている。RIP3ノックアウトマウスは、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)((2011) Nature 477, 330-334), Psoriasis ((2011) Immunity 35, 572-582)、乾癬((2011) Immunity 35, 572-582)、網膜剥離誘発性光受容器壊死((2010) PNAS 107, 21695-21700)、網膜色素変性((2012) Proc. Natl. Acad. Sci., 109:36, 14598-14603)、セルレイン誘発性急性膵炎(pancreatits) ((2009) Cell 137, 1100-1111)および敗血症/全身性炎症性応答症候群(SIRS)((2011) Immunity 35, 908-918)において保護的であることが示されている。ネクロスタチン−1は、虚血性脳傷害((2005) Nat. Chem. Biol. 1, 112-119)、網膜虚血/再潅流傷害((2010) J. Neurosci. Res. 88, 1569-1576)、ハンチントン病((2011) Cell Death Dis. 2 e115)、腎虚血再潅流傷害((2012) Kidney Int. 81, 751-761)、シスプラチン誘発性腎傷害((2012) Ren. Fail. 34, 373-377)および外傷性脳傷害((2012) Neurochem. Res. 37, 1849-1858) の緩和に有効であることが示されている。RIP1依存性のアポトーシス、壊死またはサイトカイン産生によって少なくとも部分的に調節される他の疾患または障害としては、造血系および実質臓器の悪性腫瘍((2013) Genes Dev. 27: 1640-1649)、細菌感染およびウイルス感染((2014) Cell Host & Microbe 15, 23-35)(限定されるものではないが、結核およびインフルエンザを含む)((2013) Cell 153, 1-14))およびリソソーム蓄積症(特に、ゴーシェ病、Nature Medicine Advance Online Publication, 19 January 2014, doi:10.1038/nm.3449)が含まれる。
【0003】
RIP1キナーゼ活性の強力な選択的小分子阻害剤は、RIP1依存性細胞壊死を遮断し、それにより、DAMP、細胞死、および/または炎症に関連する疾患またはイベントに治療利益を提供するであろう。
【発明の概要】
【0004】
本発明は、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法であって、治療上有効な量の、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる方法に関する。
【0005】
本発明は、治療で使用するための、RIP1キナーゼを阻害する化合物の少なくとも1種の他の治療活性薬剤との組合せにも関する。
【0006】
本発明は、さらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置で使用するための薬剤の製造における、RIP1キナーゼを阻害する化合物の少なくとも1種の他の治療活性薬剤との組合せにも関する。
【0007】
式(I)による化合物、およびその塩、特に薬学的に許容可能な塩は、RIP1キナーゼの阻害剤である。
【化1】
[式中、
Xは、O、S、SO、SO、NH、CO、CH、CF、CH(CH)、CH(OH)、またはN(CH)であり;
Yは、CHまたはCHCHであり;
は、N、CHまたはCRであり;
は、CHまたはCRであり;
は、N、CHまたはCRであり;
は、CHまたはCRであり;
は、フルオロまたはメチルであり;
およびRの一方は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシル、B(OH)、−COOH、ハロ(C−C)アルキルC(OH)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキルSO−、(C−C)アルキルSONHC(O)−、(C−C)アルキルC(O)NH−、((C−C)アルキル)((C−C)アルキル)NC(O)−、(C−C)アルキルOC(O)−、(C−C)アルキルC(O)N(C−C)アルキル)−、(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルC(O)NH−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルSO(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルOC(O)NH−、ヒドロキシ(C−C)アルキルOC(O)NH−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−C(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルキル−NHC(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルコキシ−、3〜6員シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロアリール−C(O)NHであり、
ここで、当該3〜6員シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキルおよび−(C−C)アルキル−CNからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく(optionally substituted);
かつ、RおよびRの他方は、ハロゲンまたは(C−C)アルキルであり;
は、フルオロ、クロロ、またはメチルであり;
は、Hまたはメチルであり;
Aは、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、式中のカルボニル部分およびLは、環A上で1,3置換され(wherein the carbonyl moiety and L are substituted 1,3 on ring A);
mは0であるか、またはmは1であり、かつ、Rは(C−C)アルキルであり;かつ、
Lは、O、S、NH、N(CH)、CH、CHCH、CH(CH)、CHF、CF、CHO、CHN(CH)、CHNH、またはCH(OH)であり;
Bは、置換されていてもよい(C−C)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルであり;
ここで、当該(C−C)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルは非置換であるか、またはハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ニトロ、および(C−C)アルキルC(O)−からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換され;
あるいは、部分−L−Bは、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、または(C−C)アルケニルオキシである。]
【0008】
したがって、本発明は、特に、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法であって、治療上有効な量の式(I)による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる処置方法に関する。
【0009】
本発明は、さらに、治療で使用するための、治療上有効な量の式(I)による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せにも関する。
【0010】
本発明は、さらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置で使用するための薬剤の製造における、治療上有効な量の式(I)による化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せの使用に関する。
【0011】
式(1)の化合物およびそれらを作成および使用する方法は、国際特許出願第PCT/IB2014/059004号、現在国際特許出願パンフレット第WO2014/125444号に記載されている。
【0012】
本発明の方法または組合せを用いて処置し得るRIP1により媒介された疾患または障害は、
RIP1キナーゼの活性により媒介された疾患または障害を含み、そのため、RIP1キナーゼの阻害が利益をもたらすであろう疾患または障害である。このようなRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患/障害であり、特に炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬、網膜剥離(および変性)、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、乾癬性関節炎を含む)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群(APS)、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷/疾患(非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、アセトアミノフェン中毒、肝毒性)、腎臓損傷/疾患(腎炎、腎臓移植、外科手術、腎毒性薬剤(例えば、シスプラチン)の投与、急性腎傷害(AKI))、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性ITP)、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群(SIRS)、脳血管発作(CVA、卒中)、心筋梗塞(MI)、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、新生児低酸素脳傷害(neontal hypoxic brain injury)、アレルギー性疾患(喘息およびアトピー性皮膚炎を含む)、熱傷(火傷傷害、熱傷性ショック)、多発性硬化症、I型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−1変換酵素(ICE、カスパーゼ−1としても知られる)関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、タバコの煙に誘発された損傷、嚢胞性線維症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、悪性新生物、歯周病(peridontitis)、NEMO欠損症候群(NF−κ−B必須モジュレーター遺伝子(IKKγまたはIKKGとしても知られる)欠損症候群)、特にNEMO−欠損症候群、HOIL−1欠損症((RBCK1としても知られる)ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ−1欠損症)、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体(LUBAC)欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染(例えば、インフルエンザ、ブドウ球菌、およびマイコバクテリア(結核))、およびリソソーム蓄積症(特に、ゴーシェ病、およびGM2ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、GM1ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む)、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症、ならびに移植臓器、組織および細胞の拒絶である。
【0013】
本発明の方法または組合せを用いて処置し得る、特定のRIP1により媒介された疾患または障害には、脳血管発作、全身性炎症性応答症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、歯周病、喘息、COPD、マイコバクテリア感染、全身性強皮症、嚢胞性線維症、網膜色素変性、黄斑変性、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、移植拒絶またはアトピー性皮膚炎が含まれる。本発明の方法または組合せを用いて処置し得る、他のRIP1キナーゼにより媒介された疾患または傷害には、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、およびSoJIAを含む)、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、多発性硬化症、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0014】
図1図1は、無水(S)−5−ベンジル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(遊離塩基)の結晶形の粉末X線回折(PXRD)パターンである。
【発明の具体的説明】
【0015】
本明細書全体を通して記載されている式(I)の様々な基および置換基の代替的定義は、本明細書に記載された各化合物種を独立に、同様に1種以上の化合物種の基を説明することを意図している。本発明の範囲は、定義されたこれら基および置換基の任意の組合せを有する、式(I)の化合物、またはその塩の治療上の使用を含む。式(I)またはその塩の有用な化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定」であると検討されたもののみである。
【0016】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、明示された数の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素基を表す。用語「(C−C)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、s−ブチル、およびt−ブチルが挙げられる。
【0017】
「アルキル」などの置換基用語が、例えば、「ヒドロキシ(C−C)アルキル」または「アリール(C−C)アルキル」のように、別の置換基用語と組合せて使用される場合、架橋置換基用語(例えば、アルキル)は、二価部分を包含することが意図され、その場合、結合点はその架橋置換基を介したものである。「アリール(C−C)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ベンジル(フェニルメチル)、1−メチルベンジル(1−フェニルエチル)、およびフェネチル(2−フェニルエチル)が挙げられる。「ヒドロキシ(C−C)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
【0018】
用語「ハロ(C−C)アルキル」は、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ(C−C)アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−CF(トリフルオロメチル)、−CCl(トリクロロメチル)、1,1−ジフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。
【0019】
「アルケニル」は、少なくとも1個、最大3個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐型炭化水素基を意味する。例としては、エテニルおよびプロペニルが挙げられる。
【0020】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合されたアルキル部分を含有する「アルキル−オキシ−」基を意味する。例えば、用語「(C−C)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された少なくとも1個、最大4個の炭素原子を有する飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を意味する。例示的「(C−C)アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、s−ブトキシ、およびt−ブトキシが挙げられる。
【0021】
用語「ハロ(C−C)アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された「ハロ(C−C)アルキル」部分を含有する「ハロアルキル−オキシ−」基を意味し、前記ハロ(C−C)アルキルは、1〜4個の炭素原子を含有するアルキル部分の1以上の炭素原子に、同じであっても異なっていてもよい1以上のハロゲン原子を有する部分を意味する。例示的「ハロ(C−C)アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−OCHF(ジフルオロメトキシ)、−OCF(トリフルオロメトキシ)、−OCHCF(トリフルオロエトキシ)、および−OCH(CF(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が挙げられる。
【0022】
炭素環式基は、環員の総てが炭素原子である環式基であり、飽和、部分的不飽和(非芳香族)または完全不飽和(例えば、芳香族)であってよい。用語「炭素環式」には、シクロアルキル基およびアリール基が含まれる。
【0023】
「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族、飽和、環式炭化水素基を意味する。例えば、用語「(C−C)シクロアルキル」は、3〜6個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。例示的「(C−C)シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【0024】
用語「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された上記に定義されるシクロアルキル部分を含有する基を意味する。例示的「(C−C)シクロアルキルオキシ」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシが挙げられる。
【0025】
「アリール」は、6〜10個の炭素環原子を含有し、かつ、少なくとも1つの芳香環を有する、芳香族、単環式または二環式炭化水素基を含んでなる基または部分を意味する。「アリール」基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびジヒドロインデニル(インダニル)が挙げられる。一般に、本発明において有用な化合物では、アリールはフェニルである。
【0026】
複素環式基は、少なくとも2つの異なる元素の原子を環員として有する環式基であり、環式基は飽和、部分的不飽和(非芳香族)または完全不飽和(例えば、芳香族)であってよい。用語「複素環式」または「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロアリール基が含まれる。用語複素環式、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルは、環窒素ヘテロ原子が酸化されていてもよい安定な基(例えば、N−オキシドを含有するヘテロアリール基、例えば、オキソ−ピリジル(ピリジル−N−オキシド)または環硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよい安定な基(例えば、スルホン部分またはスルホキシド部分を含有するヘテロシクロアルキル基、例えば、テトラヒドロチエニル−1−オキシド(テトラヒドロチエニルスルホキシド、テトラヒドロチオフェニルスルホキシド)およびテトラヒドロチエニル−1,1−ジオキシド(テトラヒドロチエニルスルホン))を含むことが意図されると理解されるべきである。
【0027】
「ヘテロシクロアルキル」は、飽和であり、かつ、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1つ以上の(一般に1つまたは2つの)ヘテロ原子置換を含有する、3〜10環原子を含有する非芳香族、単環式または二環式基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、アジリジニル、チイラニル(thiiranyl)、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、1,3−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3−ジオキサニル、1,4−ジオキサニル、1,3−オキサチオラニル、1,3−オキサチアニル、1,3−ジチアニル、1,4−オキサチオラニル、1,4−オキサチアニル、1,4−ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、アザビシクロ[3.3.1]ノニル、アザビシクロ[4.3.0]ノニル、オキサビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラニル、および1,5,9−トリアザシクロドデシルが挙げられる。
【0028】
「4員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、オキセタニル、チエタニルおよびアゼチジニルが挙げられる。
【0029】
用語「5〜6員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される1または2個のヘテロ原子を含む5または6環原子を含有する、飽和または部分不飽和である非芳香族単環式基を表す。5〜6員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【0030】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5〜10環原子を含有する芳香族単環式または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。この用語はまた、ヘテロシクロアルキル環部分と縮合したアリール環部分またはシクロアルキル環部分と縮合したヘテロアリール環部分のいずれかを含有する二環式複素環式アリール基も包含する。
【0031】
ヘテロアリールの実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル(ピリジル)、オキソ−ピリジル(ピリジル−N−オキシド)、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【0032】
本明細書で使用する場合、「5〜6員ヘテロアリール」は、少なくとも1個の炭素原子と窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜4個のヘテロ原子とを含む5または6環原子を含有する芳香族単環式基を表す。選択される5員ヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含み、場合により1、2、または3個の付加的窒素環原子を含む。選択される6員ヘテロアリール基は、1、2、または3個の窒素環ヘテロ原子を含む。5員ヘテロアリール基の例としては、フリル(フラニル)、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびオキソ−オキサジアゾリルが挙げられる。選択される6員ヘテロアリール基としては、ピリジニル、オキソ−ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。
【0033】
二環式ヘテロアリール基には、6,5−縮合ヘテロアリール(9員ヘテロアリール)および6,6−縮合ヘテロアリール(10員ヘテロアリール)基が含まれる。6,5−縮合ヘテロアリール(9員ヘテロアリール)基の例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、インドリジニル、イソベンゾフリル、2,3−ジヒドロベンゾフリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、1,3−ベンゾキサチオール−2−オン−イル(2−オキソ−1,3−ベンゾキサチオリニル)、プリニルおよびイミダゾピリジニルが挙げられる。
【0034】
6,6−縮合ヘテロアリール(10員ヘテロアリール)基の例としては、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(naphthridinyl)(1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル)、キナゾリニル、キノキサリニル、4H−キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、およびプテリジニルが挙げられる。
【0035】
特に断りのない限り、総ての二環式環系は、いずれの環上の任意の好適な位置でも結合可能である。
【0036】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「オキソ」は、二重結合酸素部分を表し、例えば、炭素原子に直接結合している場合には、カルボニル部分(C=O)を形成する。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−OHを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、基−CNを意味する。
【0037】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよく」は、基(アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基など)または環または部分(例えば、炭素環式または複素環式環または部分)は非置換であるか、または基、環または部分は定義されたように1つ以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの別の基から選択される得る場合、それらの選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【0038】
用語「独立に」は、2以上の置換基がいくつかの可能性のある置換基から選択され、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【0039】
用語「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
【0040】
本明細書で使用する場合、用語「本発明において使用する化合物」または「本発明において有用な化合物」とは、任意の形態、すなわち、任意の塩または非塩形態(例えば、遊離型の酸または塩基形態として、または塩、特にその薬学的に許容可能な塩として)およびその任意の物理形態(例えば、非固体形態(例えば、液体または半固体形態)、および固体形態(例えば、非晶質または結晶形、特定の多形形態、水和物形態(例えば、一水和物、二水和物およびヘミ水和物)を含む溶媒和物形態を含む)、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物を意味する。
【0041】
よって、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態、および種々の形態の混合物の、本明細書に定義される式(I)の化合物、特に、式(I〜IV)のいずれか1つの化合物の治療上の使用が、本発明の範囲内に含まれる。このようなものが本明細書の範囲内に含まれるが、任意の塩または非塩形態およびそれらの任意の物理形態の、本明細書に定義される式(I)の化合物、特に、式(I〜IV)のいずれか1つの化合物が、様々な活性レベル、異なるバイオアベイラビリティおよび処方目的での異なる取り扱い特性を持ち得ると理解される。
【0042】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Xは、O、S、SO、SO、NH、CO、CH、CF、CH(CH)、N(CH)、またはCH(OH)である。特定の態様では、Xは、O、S、SO、SO、NH、CO、CH、またはN(CH)である。別の態様では、Xは、S、SO、SO、またはCOである。さらに別の態様では、Xは、CF、CH(CH)、またはCH(OH)である。さらなる態様では、Xは、O、CH、NHまたはN(CH)である。選択される態様では、Xは、OまたはCHである。
【0043】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Yは、CHまたはCHCHである。別の態様では、YはCHCHである。選択される態様では、YはCHである。
【0044】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Z、Z、Z、およびZはそれぞれCHである。別の態様では、ZはCRであり、Z、ZおよびZはそれぞれCHである。さらなる態様では、Z、Z、およびZはそれぞれCHであり、ZはCRである。さらなる態様では、Z、Z、およびZはそれぞれCHであり、ZはCRである。なおさらなる態様では、Z、Z、およびZはそれぞれCHであり、ZはCRである。別の態様では、ZおよびZはCHであり、ZはCRであり、ZはCRである。別の態様では、ZおよびZはCHであり、ZはCRであり、ZはCRである。別の態様では、ZおよびZはCHであり、ZはCRであり、ZはCRである。別の態様では、ZはCHであり、ZはCRであり、ZはCRであり、ZはCRである。
【0045】
本発明において使用する化合物のさらに別の態様では、ZおよびZは両方ともNであり、ZはCHであり、ZはCHまたはCRである。本発明において使用する化合物のさらに別の態様では、ZおよびZは両方ともNであり、ZはCHまたはCRであり、ZはCHである。なおさらなる態様では、ZはNであり、ZはCRであり、ZおよびZはCHである。さらに他の態様では、ZはNであり、Z、ZおよびZはCHである。
【0046】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Rはフルオロである。別の態様では、Rはメチルである。
【0047】
一つの態様では、RおよびRの一方は、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシル、B(OH)、−COOH、ハロ(C−C)アルキルC(OH)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルコキシ、(C−C)アルキルSO−、(C−C)アルキルSONHC(O)−、(C−C)アルキルC(O)NH−、((C−C)アルキル)((C−C)アルキル)NC(O)−、(C−C)アルキルOC(O)−、(C−C)アルキルC(O)N(C−C)アルキル)−、(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルC(O)NH−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルSO(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルOC(O)NH−、ヒドロキシ(C−C)アルキルOC(O)NH−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−C(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルキル−NHC(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルコキシ−、3〜6員シクロアルキル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロアリール−C(O)NHであり、
ここで、当該3〜6員シクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキルおよび−(C−C)アルキル−CNからなる群からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく;
かつ、RおよびRの他方は、ハロゲン、シアノまたは(C−C)アルキルである。
【0048】
別の態様では、Rは、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ヒドロキシル、B(OH)、−COOH、ハロ(C−C)アルキルC(OH)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルコキシ、3〜5員シクロアルキル、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、当該3〜5員シクロアルキルまたは5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキル置換基で置換されていてもよく;かつ、ZはCHまたはCRであり、Rはシアノ、(C−C)アルキル、または5〜6員ヘテロアリールであり、(C−C)アルキル置換基で置換されていてもよい。別の態様では、Rは、ハロゲン、シアノ、(C−C)アルキル、ヒドロキシル、B(OH)、−COOH、ハロ(C−C)アルキルC(OH)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルコキシ、または5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、当該5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキル置換基で置換されていてもよく;かつ、ZはCHである。
【0049】
別の態様では、Rは、ハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、B(OH)、−COOH、(C−C)アルキルSO−、(C−C)アルキルSONHC(O)−、(C−C)アルキルC(O)NH−、((C−C)アルキル)((C−C)アルキル)NC(O)−、(C−C)アルキルOC(O)−、(C−C)アルキルC(O)N(C−C)アルキル)−、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルSO(C−C)アルキルNHC(O)−、(C−C)アルキルNHC(O)NH−、(C−C)アルキルOC(O)NH−、ヒドロキシ(C−C)アルキルOC(O)NH−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−C(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルキル−NHC(O)−、5〜6員ヘテロシクロアルキル−(C−C)アルコキシ−、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロアリール−C(O)NHであり、ここで、当該5〜6員ヘテロシクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、(C−C)アルキルまたは−(C−C)アルキル−CNで置換されていてもよく;かつ、ZはCHである。
【0050】
特定の態様では、Rは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CH、−OCH、−OCHF、−OH、B(OH)、CFC(OH)−、CHOCHCHO−、シクロプロピル、5H−テトラゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、または5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルである。
【0051】
特定の態様では、Rは、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−OCH、−OCHF、B(OH)、−COOH、CHSO−、CHSONHC(O)−、CHC(O)NH−、(CHNC(O)−、CHOC(O)−、(CH)C(O)N(CH)−、HOCHCHC(O)NH−、CHOCHCHNHC(O)NH−、CHSOCHCHNHC(O)−、CHCHNHC(O)NH−、CHOC(O)NH−、モルホリン−4−イル−CO−、ピロリジン−1−イル−CHCHNHC(O)−、ピリジン−2−イル、テトラヒドロフラン−2−イル−CHO−、ピロリジン−1−イル−CHCHO−、テトラゾール−5−イル、1−(2−シアノエチル)−テトラゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピロール−4−イル−C(O)NH−、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、または5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルである。
【0052】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Rは、フルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルである。別の態様では、Rはフルオロである。さらに別の態様では、Rはメチルである。
【0053】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、RはHである。別の態様では、Rはメチルである。
【0054】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Aはフェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、そのカルボニル部分およびLは、環A上で1,3置換されている。
【0055】
別の態様では、Aは、1個の酸素または硫黄原子を含有し、場合により1または2個の窒素原子を含有する5員ヘテロアリールであり、具体的には、Aは、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、またはオキサジアゾリル(より具体的には、1,2,4−オキサジアゾリルまたは1,3,4−オキサジアゾリル)である。別の態様では、Aは、1個の窒素原子を含有し、場合により1、2または3個の付加的窒素原子を含有する5員ヘテロアリールであり、具体的には、Aは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(より具体的には、1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリル)またはテトラゾリルである。選択される態様では、Aはトリアゾリルである。本発明のさらなる態様では、Aは、5員または6員ヘテロシクロアルキルであり、具体的には、Aは、ピペリジニルまたはピロリジニルである。本発明のさらなる態様では、Aは、フェニルおよびピリジルから選択される6員芳香族基である。
【0056】
本発明の別の態様は、式(II)で表される化合物:
【化2】
[式中、
はCであり、
はCまたはNであり、
かつ、A、A、およびAは、CH、CR、O、S、N、NHおよびNRからそれぞれ独立に選択されて、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成し、
ここで、前記環部分は、0または1個のCRおよびNRを含み(wherein said ring moiety contains 0 or 1 of CRA and NRA);かつ、 ここで、X、Z、Z、Z、Z、R、L、およびBは、本明細書に定義される通りである]
またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【0057】
選択される態様では、AはCであり、AはCまたはNであり、かつ、A、A、およびAはCH、O、N、およびNHからそれぞれ独立に選択されて、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリル環部分を形成する。
【0058】
他の選択される態様では、AおよびAはそれぞれCであり、A、AおよびAはNおよびNHからそれぞれ独立に選択されてトリアゾリル環部分を形成する。
【0059】
Aがピペリジニルまたはピロリジニルである本発明に有用な化合物の別の態様は式(III)で表し得る:
【化3】
[式中、sは0または1であり、A10はNであり、かつ、X、Z、Z、Z、Z、R、m、L、およびBは本明細書に定義される通りである]。特定の態様では、mは0であり、かつ、Aは非置換型ピペリジニルまたはピロリジニル部分である。
【0060】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、mは0である。別の態様では、mは1であり、かつ、Rは(C−C)アルキルであり、具体的には、Rは(C−C)アルキルである。選択される態様では、Rはメチルである。
【0061】
Aがフェニル、ピリジニル、またはピリジニル−N−オキシドである本発明に有用な化合物のさらなる態様は、式(IV)で表し得る:
【化4】
[式中、
、A、A、およびAはそれぞれCHであり;
、A、A、およびAの1つはCRであり、他のA、A、A、およびAはCHであり;
、A、A、およびAの1つはNであり、他のA、A、A、およびAはCHであり;
、A、A、およびAの1つはN−Oであり、他のA、A、A、およびAはCHであり;
かつ、X、Z、Z、Z、Z、R、L、およびBは本明細書に定義される通りである]。
【0062】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Lは、O、S、NH、N(CH)、CH、CHCH、CH(CH)、CHF、CF、CHO、CHN(CH)、CHNH、またはCH(OH)である。別の態様では、Lは、O、S、N(CH)、CH、CHCH、CH(CH)、CF、CHO、CHN(CH)、またはCH(OH)である。別の態様では、Lは、CHO、CHCH、CHNH、またはCHN(CH)である。さらなる態様では、Lは、N(CH)、CH(CH)、またはCH(OH)である。別のさらなる態様では、Lは、−(R)CH(CH)である。なおさらなる態様では、LはO、CH、またはNHである。1つの選択される態様では、LはOである。別の選択される態様では、LはCHである。
【0063】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、Bは、置換されていてもよい(C−C)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルであり;ここで、当該(C−C)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、または5〜6員ヘテロシクロアルキルは非置換型であるか、またはハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ニトロ、および(C−C)アルキルC(O)−からそれぞれ独立に選択される1または2個の置換基で置換されている。本発明において使用する化合物の一つの態様では、Bは、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロシクロアルキルである。一つの態様では、Bは、置換されていてもよいピラゾリル、チエニル、ピリジニル(ピリジル)、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルであり、ここで、当該ピラゾリル、チエニル、ピリジニル(ピリジル)、オキソ−ピリジル、ピリミジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニルは、1または2個の独立に選択される(C−C)アルキル置換基で置換されていてもよい。特定の態様では、Bは、チエン−2−イル(チオフェン−2−イル)、5−メチル−チエン−2−イル(5−メチル−チオフェン−2−イル)、ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、テトラヒドロピラン−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソ−ピリジン−1−イル、6−メチルピリジン−3−イル、または2-メチルピリミジン−5−イルである。
【0064】
他の特定の態様では、Bは、チエン−2−イル(チオフェン−2−イル)、5−メチル−チエン−2−イル(5−メチル−チオフェン−2−イル)、ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、4−メチルピラゾール−1−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソ−ピリジン−1−イル、6−メチルピリジン−3−イル、および2−メチルピリミジン−5−イルである。
【0065】
本発明において使用する化合物の別の態様では、Bは、非置換型(C−C)シクロアルキルまたはフェニルである。本発明の選択される態様では、Bは、非置換型シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。特定の態様では、Bは、非置換型シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。本発明において使用する化合物の別の選択される態様では、Bは非置換型フェニルである。
【0066】
別の選択される態様では、Bは置換フェニルである。一つの態様では、Bは、ハロゲン、(C−C)アルキル、ハロ(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、ニトロ、および(C−C)アルキルC(O)−から独立に選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである。他の態様では、Bは、ハロゲン、(C−C)アルキルおよび(C−C)アルコキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである。特定の態様では、Bは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ニトロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、および−COCHから選択される置換基で置換されたフェニルである。特定の態様では、Bは、ヨード、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルおよびメトキシから独立に選択される1または2個の置換基で置換されたフェニルである。特定の態様では、Bは、シクロペンチル、シクロヘキシル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ヨードフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、または4−メトキシフェニルである。他の態様では、Bは、2,3−ジフルオロフェニルまたは2,6−ジフルオロフェニルである。
【0067】
本発明において使用する化合物の一つの態様では、部分−L−Bは、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、ハロ(C−C)アルコキシ、(C−C)アルケニル、または(C−C)アルケニルオキシである。別の態様では、部分−L−Bは、(C−C)アルキル、(C−C)アルコキシ、または(C−C)アルケニルオキシである。特定の態様では、−L−Bは、−OCHCH=CH、−CHCHCHCHCH、−OCHCHCHCH、−CHCHCH、−CHCH(CHまたは−CHCHCH(CHである。他の特定の態様では、−L−Bは、−OCHCH=CH、−CHCHCHCHCH、−OCHCHCHCH、−CHCHCH、または−CHCH(CHである。
【0068】
本発明において有用な化合物の別の特定の態様は、XがOまたはCHであり;YがCHであり;Z、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZおよびZがCHであり、ZがCRであり、ZがCRであり;Rがフルオロ、クロロ、ブロモ、または−CHであり;Rが5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルであり;Rがフルオロであり;RがHまたはメチルであり;Aがトリアゾリルであり;mが0であり;LがCHであり;かつ、Bがシクロペンチルまたはフェニルである、式(I)の化合物;またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩である。
【0069】
本発明において有用な化合物には、本明細書に記載された化合物が含まれる。本発明は遊離塩基およびその塩としての、例えば、その薬学的に許容可能な塩としての式(I)の化合物を包含することが認識されるであろう。一つの態様では、本発明は、遊離塩基の形態の式(I)の化合物の治療上の使用に関する。別の態様では、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の式(I)の化合物の治療上の使用に関する。さらに、一つの態様では、本発明は遊離塩基の形態の本明細書に記載された化合物の治療上の使用に関することが認識されるであろう。別の態様では、本発明は、塩、特に薬学的に許容可能な塩の形態の本明細書に記載されたの化合物の治療上の使用に関する。
【0070】
別の特定の態様では、本発明は、
XがO、S、SO、SO、NH、CO、CH、またはN(CH)であり;
YがCHまたはCHCHであり;
、Z、Z、およびZがそれぞれCHであるか;またはZがCRであり、Z、ZおよびZがそれぞれCHであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZおよびZがCHであり、ZがCRであり、ZがCRであるか;またはZおよびZが両方ともNであり、ZがCHであり、ZがCHまたはCRであるか;またはZがNであり、ZがCRであり、ZおよびZがCHであるか;またはZがNであり、Z、ZおよびZがCHであり;
がメチルであり、
がフルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CH、−OH、B(OH)、CFC(OH)−、CHOCHCHO−、5H−テトラゾール−5−イル、ピラゾール−3−イル、または5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルであり;
がフルオロ、クロロ、ブロモ、−OCH、B(OH)、−COOH、CHSO−、CHSONHC(O)−、CHC(O)NH-、(CHNC(O)−、CHOC(O)−、(CH)C(O)N(CH)−、HOCHCHC(O)NH−、CHOCHCHNHC(O)NH−、CHSOCHCHNHC(O)−、CHCHNHC(O)NH−、CHOC(O)NH−、モルホリン−4−イル−CO−、ピロリジン−1−イル−CHCHNHC(O)−、テトラヒドロフラン−2−イル−CHO−、ピロリジン−1−イル−CHCHO−、テトラゾール−5−イル、1−(2−シアノエチル)−テトラゾール−5−イル、ピラゾール−1−イル、ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピラゾール−3−イル、1−メチル−ピロール−4−イル−C(O)NH−、5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル、または5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルであり;
がフルオロ、クロロ、メチル、またはトリフルオロメチルであり;
がHまたはメチルであり;
Aがフリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、1、2、3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、フェニルまたはピリジルであり;
mが0であるか、またはmが1であり、Rがメチルであり;
LがO、S、N(CH)、CH、CHCH、CH(CH)、CF、CHO、CHN(CH)、またはCH(OH)であり;かつ、
Bがチエン−2−イル、5−メチル−チエン-2−イル、ピラゾール−1−イル、3,5−ジメチルピラゾール−1−イル、4-メチルピラゾール−1−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピリジン−2−イル、2−オキソ−ピリジン−1−イル、6−メチルピリジン−3−イル、2-メチルピリミジン−5−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、2-メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−ヨードフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、または4−メトキシフェニルであるか;
または−L−B−Rが−OCHCH=CH、−CHCHCHCHCH、−OCHCHCHCH、−CHCHCH、−CHCH(CHまたは−CHCHCH(CHである、式(I)の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の治療上の使用に関する。
【0071】
別の特定の実施態様では、本発明は、XがOまたはCHであり;YがCHであり;Z、Z、ZおよびZがそれぞれCHであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZ、Z、およびZがそれぞれCHであり、ZがCRであるか;またはZおよびZがCHであり、ZがCRであり、ZがCRであり;Rがフルオロ、クロロ、ブロモ、または−CHであり;Rが5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イルであり;Rがフルオロであり;RがHまたはメチルであり;Aがトリアゾリルであり;mが0であり;LがCHであり;かつ、Bがシクロペンチルまたはフェニルである、式(I)の化合物;またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の治療上の使用に関する。
【0072】
本発明において有用な化合物は、1つ以上の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)、例えば、キラル炭素、またはキラル−SO−部分を含有する。本発明において有用な化合物に存在するキラル炭素中心の立体化学は一般に、化合物名および/または本明細書に示される化学構造で表される。1つ以上のキラル中心を含有する本発明において有用な化合物は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体的に富化された混合物、ジアステレオマー的に富化された混合物、または鏡像異性体的にまたはジアステレオマー的に純粋な個々の立体異性体として存在し得る。
【0073】
本発明において使用する化合物の個々の立体異性体は、当業者に公知の方法によって分割する(または立体異性体の混合物を富化する)ことができる。例えば、このような分割は、(1)ジアステレオ異性体塩、複合体もしくはその他の誘導体の形成によるか;(2)立体異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元によるか;または(3)キラル環境での、例えば、キラルリガンドが結合されたシリカなどのキラル支持体上、もしくはキラル溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーによって行うことができる。当業者ならば、所望の立体異性体が上記の分割手順の1つによって別の化学実体に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることを認識するであろう。あるいは、特定の立体異性体は、光学的に活性な試薬、基質、触媒または溶媒を使用する不斉合成によるか、または不斉変換によりある鏡像異性体から他の鏡像異性体へ変換することによって合成することができる。
【0074】
当業者ならば、結晶化の際に結晶格子中に溶媒分子が組み込まれる場合に、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物の塩の溶媒を含む、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物の溶媒和物(特に、水和物)が形成され得ることを認識するであろう。
【0075】
開示の化合物またはその塩が命名されているか、または構造により示される場合、その化合物または塩は、その溶媒和物(特に、水和物)を含め、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ると理解されるべきである。本化合物またはその塩、または溶媒和物(特に、水和物)はまた、多形性(すなわち、異なる結晶形で存在する能力)を示し得る。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。命名されているか、または構造により示される場合、開示の化合物またはその溶媒和物(特に、水和物)はそのあらゆる多形体も含むと理解されるべきである。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、IRスペクトル、およびX線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の結晶化/再結晶化に使用される条件を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。使用する装置、湿度、温度、粉末結晶の配向、および粉末X線回折(PXRD)パターンの取得に関与する他のパラメーターは、回折図形における回折線の外観、強度および位置に何らかの変動を生じ得ることは、当業者には周知であり、理解されている。本明細書に示される図面のものに「実質的に一致する」粉末X線回折図形は、図面のPXRDパターンを示した化合物と同じ結晶形を有する化合物を表すと当業者にみなされるPXRDパターンである。例えば、PXRDパターンは図1のものと同一であり得るか、またはそれはいくらか異なり得る可能性が高い。このようなPXRDパターンは、本明細書に示される回折図形の回折線のそれぞれを示す必要は必ずしもなく、かつ/またはデータの取得に関与する条件の違いから生じる、回折線の外観、強度、または位置のシフトに若干の変化を示し得る。当業者ならば、結晶性化合物のサンプルを、それらのPXRDパターンと比較することによって、図1に開示される形態と同じ形態を有するか違う形態を有するかを決定することができる。例えば、当業者は、無水(S)−5−ベンジル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(遊離塩基)の結晶形のサンプルのPXRDパターンを図1のPXRDパターンと重ね合わせ、当技術分野の専門技術と知識を用いて、そのサンプルのPXRDパターンが図1のPXRDパターンと実質的に一致するかどうかを容易に決定することができる。そのPXRDパターンが図1と実質的に一致すれば、そのサンプル形態は、国際特許出願第PCT/IB2014/059004号、(国際特許出願パンフレット第WO2014/125444号)に記載の無水(S)−5−ベンジル−N−(5−メチル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド(遊離塩基)の結晶形と同じ形態を有するとすぐに正確に同定することができる。同様に、当業者は、PXRDパターンから得られた所与の回折角(°2θで表す)が列挙されている値とほぼ同じ位置であるかどうかを決定することもできる。
【0076】
式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩には、酸または塩基付加塩を含み得る。
【0077】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な」は、医薬使用に好適な化合物を意味する。医薬における使用に好適な本発明において有用な化合物の塩および溶媒和物(例えば、水和物および塩の水和物)は、対イオンまたは会合溶媒が薬学的に許容可能なものである。
【0078】
塩は、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物の最終的な単離および精製の際にin situで形成されてもよい。式(I〜IV)の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基で、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いpKを有する無機または有機塩基で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物が塩として単離される場合には、その化合物の対応する遊離酸形態は、無機または有機酸で、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いpKを有する無機または有機酸で前記塩を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。
【0079】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する式(I)の化合物、特に式(I〜IV)の化合物の塩は、その遊離塩基を酸で処理するなどの当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。このようにして形成される薬学的に許容可能な塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、樟脳酸塩、カンファー−スルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、炭酸塩、重炭酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩(エストール酸塩)、エタン−1,2−ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5−ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロホスホレート(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレン−スルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、プロプリオネート(proprionate)、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ウンデシレン酸塩、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸塩、2,2−ジクロロ酢酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、2−オキソグルタル酸塩、4−アセトアミド安息香酸塩、および4−アミノサリチル酸塩が挙げられる。
【0080】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを提供する塩基を伴って製造することができ、アルカリ金属塩(特に、ナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特に、カルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、2−ヒドロキシエチルアミン、ビス−(2−ヒドロキシエチル)アミン、トリ−(2−ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N−メチルグルカミン、コリン、キニーネ、キノリン、および塩基性アミノ酸、例えば、リシンおよびアルギニンなどの生理学的に許容可能な有機塩基から作製される塩が挙げられる。一つの実施態様では、式(I)の化合物の薬学的に許容可能な塩基付加塩は、そのナトリウム塩またはカリウム塩である。
【0081】
本発明において有用な化合物は医薬組成物における使用が意図されるので、それぞれ実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも60%純度、より好適には少なくとも75%純度、好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも98%純度(%は重量に対する重量に基づく)で提供されるのが好ましいことが理解されよう。
【0082】
本発明は、特に、治療上有効な量の、RIP1キナーゼを阻害する化合物と少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せを、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法に関する。一つの態様で、本発明は、治療上有効な量の、式(I〜IV)のいずれか1つの少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せを、それを必要とする患者に投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法に関する。
【0083】
本発明は、特に、治療上有効な量の、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(具体的に、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置方法に関する。本発明は、さらに、治療上有効な量の式(I)の化合物、特に、式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(具体的に、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置方法に関する。
【0084】
本発明は、治療において使用する、RIP1キナーゼを阻害する化合物と少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せも提供する。本発明は、治療において使用する、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せも提供する。
【0085】
本発明は、さらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置において使用する、RIP1キナーゼを阻害する化合物と少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せを提供する。本発明は、特に、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置において使用する、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を提供する。
【0086】
本発明は、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置のための、RIP1キナーゼを阻害する化合物と少なくとも1種の他の治療活性薬剤(本明細書に記載された)の組合せの使用を提供する。より具体的には、これは、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置のための、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の使用を提供する。
【0087】
本発明は、さらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置で使用する薬剤の製造における、RIP1キナーゼを阻害する化合物と少なくとも1種の他の治療活性薬剤(本明細書に記載された)の組合せの使用を提供する。本発明は、さらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に列挙された疾患または傷害)の処置で使用する薬剤の製造における、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の使用を提供する。
【0088】
本発明において、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または傷害は、RIP1キナーゼの活性化により媒介される疾患または傷害であり、そのため、RIP1キナーゼの阻害が利益をもたらすような疾患または傷害である。このようなRIP1キナーゼにより媒介される疾患または傷害は、プログラムされた壊死、アポトーシスまたは炎症性サイトカインの産生によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患/障害、特に、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、乾癬、網膜剥離(および変性)、網膜色素変性、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、乾癬性関節炎)、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群(APS)、血管炎、変形性関節症、肝臓損傷/疾患(非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆汁性疾患、原発性硬化性胆管炎(PSC)、アセトアミノフェン毒性、肝毒性)、腎臓損傷/傷害(腎炎、腎移植、手術、腎毒性薬、例えばシスプラチンの投与、急性腎臓傷害(AKI))、セリアック病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病(自己免疫性ITP)、移植拒絶、実質臓器の虚血性再潅流傷害、敗血症、全身性炎症性応答症候群(SIRS)、脳血管発作(CVA、脳卒中)、心筋梗塞(MI)、アテローム性動脈硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、新生児(neontal)低酸素脳傷害、アレルギー性疾患(喘息およびアトピー性皮膚炎を含む)、熱傷、多発性硬化症、I型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫、肺サルコイドーシス、ベーチェット病、インターロイキン−1変換酵素(ICE、カスパーゼ−1としても知られる)関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、タバコの煙に誘発された損傷、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群(TRAPS)、悪性腫瘍(neoplastic tumor)、歯周病(periodontitis)、NEMO突然変異(NF−κ−B必須モジュレーター遺伝子(IKKγまたはIKKGとしても知られる)の突然変異)、特にNEMO欠損症候群、HOIL−1欠損((RBCK1としても知られる)ヘム酸化IRP2ユビキチンリガーゼ−1欠損)、直鎖状ユビキチン鎖形成複合体(LUBAC)欠損症候群、造血系および実質臓器の悪性腫瘍、細菌感染およびウイルス感染(例えば、インフルエンザ、ブドウ球菌、およびマイコバクテリア(結核))、およびリソソーム蓄積症(特に、ゴーシェ病、およびGM2ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼA欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、GM1ガングリオシドーシス、ムコリピドーシス、乳児遊離シアル酸貯蔵症、若年性ヘキソサミニダーゼA欠損症、クラッベ病、リソソーム酸性リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症、多種スルファターザ欠損症、ニーマン・ピック病、神経セロイドリポフスチン症、ポンペ病、濃化異骨症、サンドホフ病、シンドラー病、シアル酸蓄積症、テイ・サックスおよびウォルマン病を含む)、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮剥離症、ならびに移植臓器、組織および細胞の拒絶である。
【0089】
本発明の化合物、特に式(I)または式(II)の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、RIP1キナーゼ活性によって少なくとも部分的に調節される可能性のある疾患/障害である、次の疾患/傷害、特に、炎症性腸疾患(クローン病および潰瘍性大腸炎を含む)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)喘息、タバコの煙に誘発された損傷、嚢胞性線維症、乾癬、網膜剥離および変性、網膜色素変性、黄斑変性、関節炎(関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、および全身型若年性特発性関節炎(SoJIA)、乾癬性関節炎)、アトピー性皮膚炎、歯周病、細菌感染またはウイルス感染(限定することなく、インフルエンザ、ブドウ球菌、および/またはマイコバクテリア(結核)等の病原菌との感染)、全身性強皮症(特に、硬化したおよび/または引きつった皮膚の領域の局所的処置)、熱傷(火傷傷害、熱傷性ショック)、および/または実質臓器の虚血性再潅流傷害/移植拒絶(特に、提供臓器(特に、腎臓、肝臓および心臓および/または肺移植)の局所的処置、臓器受容者の輸液、腸の局所的処置)である。
【0090】
本発明の方法または組合せを用いて処置し得る、他のRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害には、脳血管障害、全身性炎症性応答症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、関節リウマチ、歯周病、喘息、COPD、マイコバクテリア感染、全身性強皮症、火傷傷害、熱傷性ショック、嚢胞性線維症、網膜色素変性、黄斑変性、インフルエンザ、ブドウ球菌感染、移植拒絶、またはアトピー性皮膚炎が含まれる。
【0091】
具体的には、本発明の方法または組合せは、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、黄斑変性、および/または関節リウマチを処置するために用いてもよい。
【0092】
本発明の方法または組合せは、熱傷または熱傷性ショックの処置に用いてもよい。1つの態様では、本発明は、治療上有効な量のRIP1キナーゼを阻害する化合物を、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる、火傷障害または熱傷性ショックの処置方法に関する。別の態様では、本発明は、治療上有効な量の、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を、それを必要とする患者(ヒトまたはその他の哺乳動物、特に、ヒト)に投与することを含んでなる、火傷障害または熱傷性ショックの処置方法に関する。本発明は、火傷障害または熱傷性ショックの処置で使用する、RIP1キナーゼを阻害する化合物も提供する。本発明は、特に、火傷障害または熱傷性ショックの処置で使用する、RIP1キナーゼを阻害する化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を提供する。
【0093】
上記の疾患/障害の処置は、より詳細には、臓器傷害または記載の疾患/障害の結果として負った損傷の改善に関係し得る。例えば、RIP1キナーゼを阻害する化合物は、特に、脳組織傷害または虚血性脳傷害または外傷性脳傷害に続く損傷の改善、あるいは心臓組織傷害または心筋梗塞に続く損傷の改善、あるいは脳組織障害またはハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病または新生児(neontal)低酸素脳傷害に関連する損傷の改善、あるいは肝臓組織傷害または非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、または原発性硬化性胆管炎またはアセトアミノフェンの過剰摂取に関連する損傷の改善に有用であり得る。前記RIP1キナーゼを阻害する化合物は、特に、移植後または腎毒性の薬もしくは物質、例えば、シスプラチン、の投与の後の実質臓器組織(特に、腎臓、肝臓および心臓および/または肺)の傷害または損傷の改善に有用でありうる。
【0094】
このような組織損傷の改善は、可能であれば、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩での前処置によって達成し得る;例えば、患者にシスプラチンを投与する前に前処置するか、または移植手術の前に臓器または臓器受容者を前処置することによる。このような組織損傷の改善は、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および移植手術中の少なくとも1種の他の治療活性薬剤での処置によって達成し得る。このような組織損傷の改善は、移植手術後に、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤で患者を短期間で処置することによっても達成し得る。Ex vivo組織損傷の改善、即ち組織、臓器および細胞のex vivo維持、は移植手術の前または間に、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤で組織、臓器および細胞を短期間で処置することによっても達成し得る。
【0095】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも1種の他の治療活性薬剤と組合せて投与してもよく、当該少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、血栓溶解剤、組織プラスミノゲン活性化因子、抗凝血剤、血小板凝集阻害剤、抗菌薬(抗生物質、広域抗生物質、β−ラクタム、抗抗酸菌薬、殺菌性抗生物質、抗−MRSA治療)、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ作動薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調整剤(a leukotriene modifier)、抗IgE、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、CRTH2/Dプロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアゾール、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ−3阻害剤とホスホジエステラーゼ−4阻害剤の組合せ、長時間作用型吸入抗コリン作用薬、ムスカリン性拮抗薬、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬、低用量ステロイド、吸入コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、外用コルチコステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所緩和薬、ACE阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、エンドセリン−1受容体阻害剤、抗線維化薬、プロトンポンプ阻害剤、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子増強剤、粘液溶解薬、膵酵素、気管支拡張薬、眼(opthalmalic)硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、毛様体神経栄養成長因子薬、三価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、四価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、不活化インフルエンザワクチン、毛様体神経栄養成長因子、遺伝子導入薬、局所的免疫刺激剤、カルシニューリン阻害剤、インターフェロンガンマ、抗ヒスタミン剤、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗T−細胞抗体、ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン抗体、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗CD40拮抗薬、JAK阻害剤、およびマウス抗-TCR mAbからなる群から選択される。
【0096】
他の治療活性薬剤の例として、次も挙げられる:ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンHCL、エプチフィバチド、アスピリン、バンコマイシン(vacomycin)、 セフェプリム(cefeprime)、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、イミペネム、メロペネム、 ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ヒドロコルチゾン、ベドリズマブ、アリカフォルセン、レメステムセル−L(remestemcel-L)、 イクセキズマブ(ixekizumab)、 チルドラキズマブ(tildrakizumab)、セクキヌマブ、クロルヘキシジン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、フルチカゾン(フルチカゾンプロプリオネート(fluticasone proprionate)、フルチカゾンフロエート)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリムシノロンアセトニド(trimcinolone acetonide)、フルニソリド、モメタゾンフオレート(mometasone fuorate)、シクレソニド、アルフォルモテロール酒石酸塩(arformoterol tartrate)、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、アルブテロール(硫酸アルブテロール)、レバルブテロール酒石酸塩(levalbuterol tartrate)、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト(zafirlukast)、ジレウトン、オマリズマブ、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム(cromulyn sodium)、ネドクロミルナトリウム、マシチニブ(masitinib)、AMG 853、インダカテロール、E004、レスリズマブ(reslizumab)、サルブタモール、チオトロピウム臭化物、VR506、レブリキズマブ、RPL554、アフリベルセプト(afibercept)、ウメクリジニウム、インダカテロールマレイン酸塩(indacterol maleate)、アクリジニウム臭化物、ロフルミラスト、SCH527123、グリコピロニウム臭化物(glycoprronium bromide)、オロダテロール、フルチカゾンフロエートとビランテロールビランテロールの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとサルメテロールの組合せ、フルチカゾンフロエートとフルチカゾンプロプリオネートの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとフマル酸ホルモテロール二水和物(eformoterol fumarate dihydrate)の組合せ、 ホルモテロールとブデソニドの組合せ、ベクロメタゾンジプロピオネートとホルモテロールの組合せ、モメタゾンフロエートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せ、ウメクリジニウムとビランテロールの組合せ、イプラトロピウム臭化物とアルブテロール硫酸塩の組合せ、グリコピロニウム臭化物(glycopyrronium bromide)とインダカテロールマレイン酸塩の組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの組合せ、アクリジニウムとホルモテロールの組合せ、イソニアジド、エタンブトール(ehambutol)、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン(capreomycin)、レボフロキサシン、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン、エチオナミド(ehionamide)、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ビオマイシン、ベダキリンフマル酸塩、PNU−100480、デラマニド、イマチニブ、ARG201、トシリズマブ、ムロモナブ−CD3、バシリキシマブ、ダクリズマブ、リツキシマブ、プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン、FK506 (タクロリムス)、メトトレキサート、シクロスポリン、シロリムス、エベロリムス、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、アザチオプリン、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン、リシノプリル、ジルチアゼム(diltaizem)、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ-アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、D−ペニシラミン、インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ (INF−g)、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ベリムマブ、ARG201、トシリズマブ、イバカフトル(ivacftor)、ドルナーゼアルファ、パンクレリパーゼ、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチンメタン酸ナトリウム、セファドロキシル水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン、セフタジジム、トリメトプリムとスルファメトキサゾールの組合せ、クロラムフェニコール、イバカフトル(ivacftor)とルマカフトルの組合せ、アタルレン、NT−501−CNTF、マイオシンVIIA(MY07A)をコードしている遺伝子導入薬、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、NT501、ヒト化スフィンゴマブ(sphingomab)、ベバシズマブ、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、アマンタジン、ナフシリン、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazolem)、トリメトプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、バンコマイシン、ムロモナブ−CD3、ASKP−1240、ASP015K、TOL101、ピメクロリムス、ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)、ベタメタゾン、フルランドレノリド、トリアムシノロン、フルオシノニド、クロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、組換え合成I型インターフェロン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンが挙げられる。
【0097】
RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、上記の任意の指示のために、経口または外用コルチコステロイド、抗TNF薬、5−アミノサリチル酸およびメサラミンの製剤、ヒドロキシクロロキン(hydroxycloroquine)、チオプリン、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、カルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、mTOR阻害剤、JAK阻害剤、Syk阻害剤、抗炎症性生物因子(抗IL6生物製剤、抗IL1薬、抗IL17生物製剤、抗CD22、抗インテグリン薬、抗IFNa、抗CD20またはCD4生物製剤を含む)、および他のサイトカイン阻害剤またはT細胞またはB細胞受容体またはインターロイキンに対する生物製剤を含む、他の抗炎症性物質と組合せて投与してもよい。
【0098】
CVAの処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、血栓溶解剤(組織プラスミノゲン活性化因子(TPA(商標))、Activase(商標)、Lanoteplase(商標)、Reteplase(商標)、Staphylokinase(商標)、Streptokinase(商標)、Tenecteplase(商標)、Urokinase(商標)等)、抗凝血剤(ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル(Plavix(商標)等)および血小板凝集阻害剤(ジピリダモール(Persantine(商標))、チクロピジンHCL(Ticlid(商標))、エプチフィバチド(Integrillin(商標))、および/またはアスピリン等)と組合せて投与してもよい。
【0099】
SIRSの処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、広域抗生物質(バンコマイシン(vacomycin)等)または他の抗MRSA治療(セフェプリム(Maxipime(商標))、ピペラシリン/タゾバクタム(Zosyn(商標))、カルバペネム(carbapenem)(イミペネム、メロペネム、ドリペネム)、キノロン(シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン等)、およびヒドロコルチゾン等の低用量ステロイドと組合せて投与してもよい。
【0100】
炎症性腸疾患(特に、クローン病および/または潰瘍性大腸炎)の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、ベドリズマブ(Entyvio(商標))、アリカフォルセン(alicaforsen)、またはレメステムセル-L(Prochymal(商標))と組合せて投与してもよい。
【0101】
具体的には、炎症性腸疾患(特に、クローン病および/または潰瘍性大腸炎)の処置において、 RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、アリカフォルセン(alicaforsen)、またはレメステムセル-L(Prochymal(商標))と組合せて投与してもよい。
【0102】
乾癬の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、イクセキズマブ、チルドラキズマブ(MK−3222)またはセクキヌマブ(AIN457)と組合せて投与してもよい。
【0103】
具体的には、乾癬の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は イクセキズマブまたはチルドラキズマブ(MK−3222)と組合せて投与してもよい。
【0104】
歯周病の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗菌薬(クロルヘキシジン(Peridex(商標)、PerioChip(商標)、PerioGard(商標)等))または抗生物質(ドキシサイクリン(Vibrox(商標)、Periostat(商標)、 Monodox(商標)、Oracea(商標)、 Doryx(商標)等)またはミノサイクリン(Dynacin(商標)、Minocin(商標)、Arestin(商標)、Dynacin(商標)等)と組合せて投与してもよい。
【0105】
喘息の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、吸入コルチコステロイド(フルチカゾンプロプリオネート(fluticasone proprionate)(Flovent(商標)等)、ベクロメタゾンジプロピオネート(QVAR(商標))、ブデソニド(Pulmicort)、トリアムシノロンアセトニド(trimcinolone acetonide)(Azmacort(商標))、フルニソリド(Aerobid(商標))、モメタゾンフロエート((mometasone fuorate)(Asmanex(商標)、Twisthaler(商標))、またはシクレソニド(Alvesco(商標))等の(ICS))、長時間作用型アゴニスト(フマル酸ホルモテロール(Foradil(商標))、サルメテロールキシナホ酸塩(Serevent(商標))等の(LABA))、ICSとLABAの組合せ(フルチカゾンフロエートとビランテロール(Breo Ellipta(商標))、ホルモテロール/ブデソニド吸入(Symbicort(商標))、ベクロメタゾンジプロピオネート/ホルモテロール(Inuvair(商標))およびフルチカゾンプロピオネート/サルメテロール(Advair(商標))等、短時間作用型ベータ作動薬(アルブテロール硫酸塩(ProAir(商標)、Proventil HFA(商標)、Ventolin HFA(商標)、AccuNeb(商標)吸入液等の(SABA))、レバルブテロール酒石酸塩(Xopenex(商標) HFA)、イプラトロピウム臭化物/アルブテロール(Combivent(商標) Respimat(商標))、イプラトロピウム臭化物(Atrovent(商標) HFA)、ロイコトリエン調整剤(モンテルカストナトリウム(Singulair(商標)等)、ザフィルルカスト(Accolate(商標))、またはジロートン(Zyflo(商標))、および抗IgE(オマリズマブ(Xolair(商標))等)、メチルキサンチン気管支拡張薬(テオフィリン(Accurbron(商標)、Aerolate(商標)、Aquaphyllin(商標)、Asbron(商標)、Bronkodyl(商標)、Duraphyl(商標)、Elixicon(商標)、Elixomin(商標)、Elixophyllin(商標)、Labid(商標)、Lanophyllin(商標)、 Quibron-T(商標)、Slo-Bid(商標)、Slo-Phyllin(商標)、Somophyllin(商標), Sustaire(商標), Synophylate(商標), T-Phyll(商標), Theo-24(商標)、Theo-Dur(商標)、Theobid(商標)、Theochron(商標)、Theoclear(商標)、Theolair(商標)、Theolixir(商標)、Theophyl(商標)、Theovent(商標)、Uni-dur(商標)、 Uniphyl(商標)等)、肥満細胞阻害剤 (クロモグリク酸ナトリウム(cromulyn sodium)(Nasalcrom(商標)等)およびネドクロミルナトリウム(Tilade(商標)))、長時間作用型ムスカリン性拮抗薬(モメタゾンフロエート/フマル酸ホルモテロール二水和物(Dulera(商標))等の(LAMA))と組合せて投与してもよい。
【0106】
喘息の治療の併用療法において使用する好適となり得る他の薬剤には、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤(マシチニブ)、CRTH2/D-プロスタノイド受容体拮抗薬 (AMG 853)、インダカテロール(Arcapta(商標) Neohaler(商標))、エピネフリン吸入エアゾール(E004)、フルチカゾンフロエート/フルチカゾンプロプリオネート (fluticasone proprionate)、ビランテロール吸入/フルチカゾンフロエート粉末(RelovairTM)、フルチカゾンプロピオネート (fluticasone propionate)/フマル酸ホルモテロール二水和物(eformoterol fumarate dihydrate)(Flutiform(商標))、レスリズマブ、サルブタモール乾燥粉末吸入、チオトロピウム臭化物(Spiriva(商標)HandiHaler(商標))、ホルモテロール/ブデソニド(Symbicort(商標)SMART(商標))、フルチカゾンフロエート(Veramyst(商標))、VecturaのVR506、レブリキズマブ(RG3637)、ホスホジエステラーゼ(PDE)−3および(PDE)−4阻害剤の組合せ(RPL554)が含まれる。
【0107】
COPDの処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、LABA(サルメテロールキシナホ酸塩(Serevent)、ウメクリジニウム/ビランテロール(Anuro Ellipta(商標))、ウメクリジニウム(Incruse Ellipta(商標)等)、アルフォルモテロール酒石酸塩(Brovana(商標))、フマル酸ホルモテロール吸入粉末(Foradil(商標))、インダカテロールマレイン酸塩(indacterol maleate)(Arcapta(商標) Neohaler(商標))、またはフルチカゾンプロピオネート/フマル酸ホルモテロール二水和物(eformoterol fumarate dihydrate)(Flutiform(商標)))、長時間作用型吸入抗コリン作用薬(またはチオトロピウム臭化物(Spiriva(商標)等のムスカリン性拮抗薬)およびアクリジニウム臭化物(Tudorza(商標) Pressair(商標))、ホスホジエステラーゼ(PDE−r)阻害剤(ロフルミラスト、Daliresp(商標)等)、組合せICS/LABA(フルチカゾンフロエート およびビランテロール(Breo Ellipta(商標)等)、フルチカゾンプロピオネート/サルメテロール(Advair(商標))、ブデソニド/ホルモテロール(Symbicort(商標))、モメタゾン/ホルモテロール(Dulera(商標))、イプラトロピウム臭化物/アルブテロール硫酸塩(Duoneb(商標)、Atrovent(商標))、アルブテロール/イプラトロピウム(Combivent Respimat(商標)))、SABA (イプラトロピウム臭化物(Atrovent(商標)等)、 およびアルブテロール硫酸塩(ProAir(商標)、Proventil(商標)))、およびICS (ブデソニド(Pulmicort(商標)等)およびフルチカゾンプロピオネート(Flovent(商標))、ベクロメタゾンジプロピオネート(QVAR(商標))と組合せて投与してもよい。
【0108】
COPDの処置の併用療法において使用する好適となり得る他の薬剤には、SCH527123(CXCR2拮抗薬)、グリコピロニウム臭化物(glycoprronium bromide )((NVA237)Seebri(商標) Breezhaler(商標))、グリコピロニウム臭化物およびインダカテロールマレイン酸塩((QVA149) Ultibro(商標) Breezhaler(商標))、グリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロール(PT003)、インダカテロールマレイン酸塩(QVA149)、オロダテロール(Striverdi(商標) Respimat(商標))、チオトロピウム(Spiriva(商標))/オロダテロール(Striverdi(商標) Respimat(商標))、およびアクリジニウム/ホルモテロール吸入が挙げられる。
【0109】
マイコバクテリア(結核)感染の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗抗酸菌薬(イソニアジド(INH)、エタンブトール(ehambutol)(Myambutol(商標))、リファンピン(Rifadin(商標))、およびピラジナミド(PZA)等)、殺菌性抗生物質(rifabutin) (Mycobutin(商標))またはリファペンチン(Priftin(商標))等)、アミノグリコシド(カプレオマイシン)、フルオロキノロン(fluorquinolone)(レボフロキサシン、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン)、チオアミド(エチオナミド(ehionamide))、シクロスポリン(Sandimmune(商標))、パラ−アミノサリチル酸(Paser(商標))、シクロセリン(Seromycin(商標))、カナマイシン(Kantrex(商標))、ストレプトマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン(Capastat(商標)))、ベダキリンフマル酸塩(Sirturo(商標))、オキサゾリジノン(Sutezolid(商標))、またはデラマニド(OPC−67683)と組合せて投与してもよい。
【0110】
具体的には、 マイコバクテリア(結核)感染の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗抗酸菌薬(イソニアジド(INH)、エタンブトール(ehambutol)(Myambutol(商標))、リファンピン(Rifadin(商標))、およびピラジナミド(PZA)等)、殺菌性抗生物質(rifabutin (Mycobutin(商標))またはリファペンチン(Priftin(商標)等)、アミノグリコシド(カプレオマイシン(Capreomycin)(商標))、フルオロキノロン(fluorquinolone)(レボフロキサシン、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン)、チオアミド(エチオナミド(ehionamide))、シクロセリン(Seromycin(商標))、カナマイシン(Kantrex(商標))、ストレプトマイシン、ビオマイシン、カプレオマイシン(Capastat(商標)))、ベダキリンフマル酸塩(Sirturo(商標))、オキサゾリジノン(Sutezolid(商標))、デラマニド(OPC−67683)と組合せて投与してもよい。
【0111】
全身性強皮膚症の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口コルチコステロイド(プレドニゾロン(Delatsone(商標)、Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred等)、免疫抑制剤(メトトレキサート(Rhuematrex(商標)、Trexall(商標)等)、シクロスポリン(Sandimmune(商標))、抗胸腺細胞グロブリン(Atgam(商標))、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(商標))、FK506(タクロリムス)、サリドマイド(Thalomid(商標))、クロラムブシル(Leukeran(商標))、アザチオプリン(Imuran(商標)、Azasan(商標)))、カルシウムチャネル遮断薬(ニフェジピン(Procardia(商標)、Adalat(商標))またはニカルジピン(Cardene(商標))等)、局所緩和薬(ニトログリセリン軟膏)、ACE阻害剤(リシノプリル(Zestril(商標)、Prinivil(商標)等)、ジルチアゼム(diltaizem) (Cardizem(商標)、Cardizem SR(商標)、Cardizem CD(商標)、Cardia(商標)、Dilacor(商標)、Tiazac(商標))等)、 セロトニン再摂取阻害剤(フルオキセチン(Prozac(商標))等)、エンドセリン−1受容体阻害剤(ボセンタン(Tracleer(商標))またはエポプロステノール(Flolan(商標)、Veletri(商標)、Prostacyclin(商標))等)、抗線維化薬(コルヒチン(Colcrys(商標))、パラ−アミノ安息香酸(PABA)、ジメチルスルホキシド(KMSO)、およびD-ペニシラミン(Cuprimine(商標)、Depen(商標))、インターフェロンアルファおよびインターフェロンガンマ(INF−g)等)、プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール(Prilosec(商標)等)、メトクロプラミド(Reglan(商標))、ランソプラゾール(Prevacid(商標))、エソメプラゾール(Nexium(商標))、パントプラゾール(Protonix(商標))、ラベプラゾール(Aciphex(商標)
))またはイマチニブ(Gleevec(商標))ARG201(arGentis Pharmaceutical)、ベリムマブ(Benlysta(商標))、トシリズマブ(Actema(商標))と組合せて投与してもよい。
【0112】
具体的には、全身性強皮膚症の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、経口コルチコステロイド(プレドニゾロン(Delatsone(商標)、Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred等)、抗胸腺細胞グロブリン(Atgam(商標))、FK506(タクロリムス)、サリドマイド(Thalomid(商標))、クロラムブシル(Leukeran(商標))カルシウムチャネル遮断薬(ニフェジピン(Procardia(商標)、Adalat(商標))またはニカルジピン(Cardene(商標))等)、局所緩和薬(ニトログリセリン軟膏)、ACE阻害剤(リシノプリル(Zestril(商標)、Prinivil(商標)等)、ジルチアゼム(diltaizem)(Cardizem(商標)、Cardizem SR(商標)、Cardizem CD(商標)、Cardia(商標)、Dilacor(商標)、Tiazac(商標))等)、 セロトニン再摂取阻害剤(フルオキセチン(Prozac(商標))等)、エンドセリン−1受容体阻害剤(ボセンタン(Tracleer(商標))またはエポプロステノール(Flolan(商標)、Veletri(商標)、Prostacyclin(商標))等)、抗線維化薬(コルヒチン(Colcrys(商標))、パラ−アミノ安息香酸(PABA)、ジメチルスルホキシド(KMSO)、およびD−ペニシラミン(Cuprimine(商標)、Depen(商標))、インターフェロンアルファおよびインターフェロンガンマ(INF−g)等)、プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール(Prilosec(商標)等)、メトクロプラミド(Reglan(商標))、ランソプラゾール(Prevacid(商標))、エソメプラゾール(Nexium(商標))、パントプラゾール(Protonix(商標))、ラベプラゾール(Aciphex(商標)))またはイマチニブ(Gleevec(商標))ARG201(arGentis Pharmaceutical)、またはトシリズマブ(Actema(商標))と組合せて投与してもよい。
【0113】
嚢胞性線維症の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)増強剤(イバカフトル(ivacftor)(Kalydeco(商標)))、粘液溶解薬(ドルナーゼアルファ(Pulmozyme(商標))等)、 膵酵素(パンクレリパーゼ(Creon(商標)、 Pancreaze(商標)、Ultresa(商標)、Zenpep(商標))等)、気管支拡張薬(アルブテロール(AccuNeb(商標)、ProAir(商標)、Proventil HFA(商標)、VoSpire ER(商標)、Ventolin HFA(商標))等)、抗生物質(吸入用トブラマイシン溶液等の吸入、経口または非経口を含む(TOBI(商標)、Bethkis(商標)、TOBI Podhaler(商標))、アズトレオナム吸入(Azactam(商標), Cayston(商標))、コリスチンメタン酸ナトリウム(Coly-Mycin(商標))、セファロスポリン(セファドロキシル水和物(Duricef(商標))、セファゾリン(Kefzol(商標))、セファレキシン(Keflex(商標))、セファゾリン(Ancef(商標)等)、フルオロキノロン(モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン等)、アジスロマイシン(Zithromax(商標))、ゲンタマイシン(Garamycin(商標))、ピペラシリン/タゾバクタム(tazobacam)(Zosyn(商標))、セファレキシン(Keflex)、セフタジジム(Fortaz、 Tazicef)、シプロフロキサシン(ciprofloxin)(Cipro XR、Proquin XR)、トリメトプリム/スルファメトキサゾール(Bactrim DS、Septra DS)、クロラムフェニコール))、または イバカフトル(ivacftor)(Kalydeco(商標))/ルマカフトル(VX−809)、アタルレン(Translarna(商標))と組合せて投与してもよく、または標準治療への追加としてチオトロピウム臭化物(tiopropium bromide)(Spiriva(商標)Handihaler(商標))と組合せて、標準的な治療に追加として投与してもよい。
【0114】
網膜色素変性の処置において、 RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、毛様体神経栄養成長因子(NT−501−CNTF)または遺伝子導入薬、UshStat(商標)と組合せて投与してもよい。
【0115】
黄斑変性の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、眼(opthalmalic)硝子体内注射(アフリベルセプト(afibercept)(Eylea(商標)))または抗血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤(ラニビズマブ(Lucentis(商標))またはペガプタニブナトリウム(Macugen(商標))等)、毛様体神経栄養成長因子薬(NT501)、iSONEP(商標)、またはベバシズマブ(Avastin(商標))と組合せて投与してもよい。
【0116】
インフルエンザの処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、三価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン(Afluria(商標)、 Fluarix(商標)、 Flucelvax(商標)、 FluLaval(商標)、Fluvirin(商標)、Fluzone(商標)等)、四価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン(Fluarix(商標) Quadrivalent、Flulaval(商標) Quadrivalent、Fluzone(商標) Quadrivalent等)、三価組換えインフルエンザワクチン( FluBlok(商標)等)、四価弱毒化生インフルエンザワクチン(FluMist(商標) Quadrivalent等)、抗ウイルス薬(オセルタミビル(Tamiflu(商標))、ザナミビル(Relenza(商標))、リマンタジン(Flumadine(商標)等)、またはアマンタジン(Symmetrel(商標)))、またはFluad(商標)、Fludase、FluNhance(商標)、PreflucelまたはVaxiGrip(商標)と組合せて投与してもよい。
【0117】
ブドウ球菌感染の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗生物質(β-ラクタムセファロスポリン(Duricef(商標)、 Kefzol(商標)、 Ancef(商標)、Biocef(商標)等)、ナフシリン(Unipen(商標))、 スルホンアミド(スルファメトキサゾールおよびトリメトプリム(Bacrim(商標)、Septra(商標))スルファサラジン(Azulfidine(商標))、アセチルスルフイソキサゾール(Gantrisin(商標))等)またはバンコマイシン(Vancocin(商標))等)と組合せて投与してもよい。
【0118】
移植拒絶の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、高用量コルチコステロイド(プレドニゾン(Deltasone(商標))、メチルプレドニゾロン(SoluMedrol(商標))等)、カルシニューリン阻害剤(シクロスポリン(Sandimmune(商標)、Neoral(商標)、Gengraf(商標))、タクロリムス(Prograf(商標)、Astragraf XL(商標)))、mTor阻害剤(シロリムス(Rapamune(商標))またはエベロリムス(Afinitor(商標)))、抗増殖薬(アザチオプリン(Imuran(商標)、Azasan(商標))、ミコフェノール酸モフェチル(CellCept(商標))またはミコフェノール酸ナトリウム(Myfortic(商標))等)、モノクローナル抗体(ムロモナブ-CD3(Orthoclone OKT3(商標))等)、インターロイキン−2 受容体拮抗薬 ((Basiliximab(商標), 、Simulect(商標))、ダクリズマブ(Zenapax(商標))、またはリツキシマブ(Rituxan(商標)))、ポリクローナル抗T細胞抗体(ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン(Atgam(商標))、またはウサギ抗胸腺細胞グロブリン(Thymoglobulin(商標))等)、抗CD40拮抗薬(ASKP−1240)、JAK阻害剤(ASP015K)、またはマウス抗TCR mAb(TOL101)と組合せて投与してもよい。
【0119】
具体的には、移植拒絶の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、モノクローナル抗体(ムロモナブ−CD3(Orthoclone OKT3(商標))等)、ポリクローナル抗T細胞抗体(ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン(Atgam(商標))またはウサギ抗胸腺細胞グロブリン(Thymoglobulin(商標))等)、抗CD40拮抗薬(ASKP−1240)、JAK阻害剤(ASP015K)、またはマウス抗TCR mAb(TOL101)と組合せて投与してもよい。
【0120】
アトピー性皮膚炎の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、局所的免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤(ピメクロリムス(Elidel(商標))またはタクロリムス軟膏(Protopic(商標))等)、外用コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)(Synacort(商標)、Westcort(商標))、ベタメタゾン(Diprolene(商標))、フルランドレノリド(Cordan(商標))、フルチカゾン(Cutivate(商標))、トリアムシノロン(Kenalog(商標))、フルオシノニド(Lidex(商標))、およびクロベタゾール(Temovate(商標))等)、経口コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン (Cortef(商標))、メチルプレドニゾロン(Medrol(商標))、またはプレドニゾロン(Pediapred(商標)、Prelone(商標)等)、免疫抑制剤(シクロスポリン(Neoral(商標))またはインターフェロンガンマ(Alferon N(商標)、Infergen(商標)、Intron A、Roferon-A(商標))等)、抗ヒスタミン剤(Atarax(商標), Vistaril(商標), Benadryl(商標)等のそう痒用)、抗生物質(ペニシリン由来フルクロキサシリン(Floxapen(商標))またはジクロキサシリン(Dynapen(商標))、エリスロマイシン(Eryc(商標)、T-Stat(商標)、Erythra-Derm(商標)等)等)、非ステロイド系免疫抑制剤(アザチオプリン(Imuran(商標)、Azasan(商標))、メトトレキサート(Rhuematrex(商標)、Trexall(商標))、シクロスポリン(Sandimmune(商標))、またはミコフェノール酸モフェチル(CellCept(商標))等) と組合せて投与してもよい。
【0121】
具体的には、アトピー性皮膚炎の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、局所的免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤(ピメクロリムス(Elidel(商標))またはタクロリムス軟膏(Protopic(商標))等)、外用コルチコステロイド(ヒドロコルチゾン(hydrocortizone)(Synacort(商標)、Westcort(商標))、ベタメタゾン(Diprolene(商標))、フルランドレノリド(Cordan(商標))、フルチカゾン(Cutivate(商標))、トリアムシノロン(Kenalog(商標))、フルオシノニド(Lidex(商標))、およびクロベタゾール(Temovate(商標))等)、経口コルチコレステロイド(ヒドロコルチゾン (Cortef(商標))、メチルプレドニゾロン (Medrol(商標))、またはプレドニゾロン(Pediapred(商標)、Prelone(商標))、インターフェロンガンマ(Alferon N(商標)、Infergen(商標)、Intron A、Roferon-A(商標))等)、抗ヒスタミン剤(Atarax(商標), Vistaril(商標), Benadryl(商標)等のそう痒用)、または抗生物質(ペニシリン由来フルクロキサシリン(Floxapen(商標))またはジクロキサシリン(Dynapen(商標))、エリスロマイシン(Eryc(商標)、T-Stat(商標)、Erythra-Derm(商標)等)等) と組合せて投与してもよい。
【0122】
熱傷(例えば、火傷傷害または熱傷性ショック)の処置において、RIP1キナーゼを阻害する化合物、特に式(I)の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、単独かまたは、抗菌薬、典型的には局所用抗生物質(酢酸マフェナイドクリーム、スルファジアジン銀クリーム)および/または鎮痛剤(オピオイド鎮痛薬、例えば、モルホリン、オキシコドン)と組み合わせて投与してもよい。熱傷処置に有効となり得る他の治療薬には、レチノイドおよびピルフェニドンが含まれる。
【0123】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、血栓溶解剤、組織プラスミノゲン活性化因子、抗凝血剤、血小板凝集阻害剤から選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、ヘパリン、クマディン、クロピドロゲル、ジピリダモール、チクロピジンHCL、エプチフィバチド、およびアスピリンから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、脳血管障害である。
【0124】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、広域抗生物質、抗−MRSA治療、および低用量ステロイドから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、バンコマイシン(vacomycin)、 セフェプリム(cefeprime)、ピペラシリンとタゾバクタムの組合せ、イミペネム、メロペネム、 ドリペネム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、およびヒドロコルチゾンから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、全身性炎症性応答症候群である。
【0125】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、アリカフォルセンまたはレメステムセル−Lである。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。
【0126】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、イクセキズマブまたはチルドラキズマブである。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、乾癬である。
【0127】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、抗菌薬または抗生物質である。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、クロルヘキシジン、ドキシサイクリンおよびミノサイクリンから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、歯周病である。
【0128】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、吸入コルチコステロイド、長時間作用型ベータ作動薬、吸入コルチコステロイドと長時間作用型ベータ作動薬の組合せ、短時間作用型ベータ作動薬、ロイコトリエン調整剤、抗IgE、メチルキサンチン気管支拡張薬、肥満細胞阻害剤、および長時間作用型ムスカリン性拮抗薬から選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、フルチカゾンプロプリオネート (fluticasone proprionate)、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、トリムシノロンアセトニド、フルニソリド、モメタゾンフオレート(mometasone fuorate)またはシクレソニド、フマル酸ホルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、フルチカゾンフロエートとビランテロールの組合せ、ホルモテロールとブデソニド吸入の組合せ、ベクロメタゾンジプロピオネートとホルモテロールの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとサルメテロールの組合せ、硫酸アルブテロール、レバルブテロール酒石酸塩、臭化イプラトロピウムとアルブテロールの組合せ、臭化イプラトロピウム、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、ジレウトン、オマリズマブ テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム(cromulyn sodium)、ネドクロミルナトリウム、モメタゾンフロエートとフマル酸ホルモテロール二水和物の組合せから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、CRTH2/D−プロスタノイド受容体拮抗薬、エピネフリン吸入エアゾール、およびホスホジエステラーゼ−3 阻害剤 と ホスホジエステラーゼ−4阻害剤の組合せから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、マシチニブ、AMG 853、インダカテロール、E004、フルチカゾンフロエート とフルチカゾンプロプリオネート(fluticasone proprionate)の組合せ、ビランテロール(vinanterol)フルチカゾンフロエートの組合せ、フルチカゾンプロピオネート とフマル酸ホルモテロール二水和物(eformoterol fumarate dihydrate)の組合せ、 レスリズマブ、サルブタモール、チオトロピウム臭化物、ホルモテロールとブデソニドの組合せ、フルチカゾンフロエート、VR506、レブリキズマブ、およびRPL554組合せから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、喘息である。
【0129】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、長時間作用型ベータ作動薬、長時間作用型吸入抗コリン薬またはムスカリン拮抗薬、ホスホジエステラーゼ 阻害剤、吸入コルチコステロイド長時間作用型ベータ作動薬、短時間作用型 ベータ作動薬、および吸入コルチコステロイドの組み合わせから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、サルメテロールキシナホ酸塩、ウメクリジニウムとビランテロールの組合せ、ウメクリジニウム、アルフォルモテロール酒石酸塩、フマル酸ホルモテロール 、インダカテロールマレイン酸塩(indacterol maleate)、フルチカゾンプロピオネートとフマル酸ホルモテロール二水和物(eformoterol fumarate dihydrate)の組合せ、チオトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物、ロフルミラスト、フルチカゾンフロエートとビランテロールの組合せ、フルチカゾンプロピオネートとサルメテロールの組合せ、ブデソニド とホルモテロールの組合せ、モメタゾンとホルモテロールの組合せ、臭化イプラトロピウムと硫酸アルブテロールの組合せ、アルブテロールとイプラトロピウムの組合せ、 臭化イプラトロピウム, 硫酸アルブテロール、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、およびベクロメタゾンジプロピオネートから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、SCH527123、グリコピロニウム臭化物(glycoprronium bromide)、グリコピロニウム臭化物とマレイン酸インダカテロールの組合せ、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールの組合せ、マレイン酸インダカテロール、オロダテロール、チオトロピウム、オロダテロール、アクリジニウムとホルモテロールの組合せから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、 COPDである。
【0130】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、抗抗酸菌薬または 殺菌性抗生物質である。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、イソニアジド、エタンブトール(ehambutol)、リファンピン、ピラジナミド、リファブチン、リファペンチン、カプレオマイシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン(moxifloxicin)、オフロキサシン、エチオナミド(ehionamide)、サイクロセリン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ビオマイシン、ベダキリンフマル酸塩、PNU−100480、およびデラマニドから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、 マイコバクテリア感染である。
【0131】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、経口コルチコステロイド, 抗胸腺細胞グロブリン 、サリドマイド、クロラムブシル、カルシウムチャネル遮断薬、 局所緩和薬、ACE阻害剤、セロトニン再摂取阻害剤、エンドセリン−1受容体阻害剤、抗線維化薬、プロトンポンプ阻害剤 またはイマチニブ、ARG201、およびトシリズマブから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、 プレドニゾロン、抗胸腺細胞グロブリン 、FK506(タクロリムス)、サリドマイド、クロラムブシル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニトログリセリン軟膏、リシノプリル、ジルチアゼム(diltaizem)、フルオキセチン、ボセンタン、エポプロステノール、コルヒチン、パラ−アミノ安息香酸、ジメチルスルホキシド、D−ペニシラミン、インターフェロン アルファ、インターフェロンガンマ(INF−g))、オメプラゾール、メトクロプラミド、ランソプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、イマチニブ、ARG201、およびトシリズマブから選択される。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、 全身性強皮症である。
【0132】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子増強剤、粘液溶解薬、膵酵素、気管支拡張薬、 抗生物質、またはイバカフトル(ivacftor)/ルマカフトル, アタルレン、およびチオトロピウム臭化物(tiopropium bromide)から選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、イバカフトル(ivacftor)、ドルナーゼ アルファ、パンクレリパーゼ、アルブテロール、トブラマイシン、アズトレオナム、コリスチンメタン酸ナトリウム、セファドロキシル水和物、セファゾリン、セファレキシン、セファゾリン、モキシフロキサシン、レボフロキサシン、ゲミフロキサシン、アジスロマイシン、ゲンタマイシン, ピペラシリン/タゾバクタム(tazobacam)、 セフタジジム、シプロフロキサシン(ciprofloxin)、トリメトプリム/スルファメトキサゾール、クロラムフェニコール、またはイバカフトル(ivacftor)/ルマカフトル、アタルレン、およびチオトロピウム臭化物(tiopropium bromide)。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、 嚢胞性線維症である。
【0133】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、毛様体神経栄養因子または遺伝子導入薬である 。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、NT−501−CNTFまたはマイオシンVIIA(MY07A)をコードしている遺伝子導入薬である。1つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、網膜色素変性である。
【0134】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、 眼(opthalmalic)硝子体内注射、抗血管内皮成長因子阻害剤、および毛様体神経栄養因子薬から選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、アフリベルセプト(afibercept)、ラニビズマブ、ペガプタニブナトリウム、NT501、ヒト化スフィンゴマブ、およびベバシズマブから選択される。 これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、黄斑変性である。
【0135】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、三価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、四価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒化生インフルエンザワクチン、抗ウイルス薬、または 不活化インフルエンザワクチンから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、オセルタミビル、ザナミビル、リマンタジン、またはアマンタジンから選択される。これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、インフルエンザである。
【0136】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、β−ラクタム、ナフシリン、スルファメトキサゾール、トリメトプリム、スルファサラジン、アセチルスルフイソキサゾール、およびバンコマイシンから選択される。一つの態様において、これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、ブドウ球菌感染である。
【0137】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗T細胞抗体、ウマ抗胸腺細胞ガンマグロブリン抗体、ウサギ抗胸腺細胞グロブリン抗体、抗CD40拮抗薬、JAK阻害剤、およびネズミ由来抗TCR mAbから選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、ムロモナブ−CD3、ASKP−1240、ASP015K、およびTOL101から選択される。これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、移植拒絶である。
【0138】
本発明の1つの態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、 局所的免疫モジュレーターまたはカルシニューリン阻害剤、外用コルチコステロイド、経口コルチコステロイド、インターフェロンガンマ、 抗ヒスタミン剤、または抗生物質から選択される。別の態様において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤は、ピメクロリムス、タクロリムス、ヒドロコルチゾン(hydrocortizone) 、ベタメタゾン、フルランドレノリド、フルチカゾン、トリアムシノロン、 フルオシノニド、 クロベタゾール、 ヒドロコルチゾン、 メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、インターフェロンアルファタンパク質、組換え合成I型 インターフェロン、インターフェロンアルファ−2a、インターフェロンアルファ−2b、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、 フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、およびエリスロマイシンから選択される。これら薬剤で処置するRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。
【0139】
本発明は、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドまたはその塩、特にその薬学的に許容可能な塩の治療上の使用に向けられている。よって、本発明において使用する1つの特定の化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)である。別の態様において、 本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの塩である。 別の態様において、本発明で使用する化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの薬学的に許容可能な塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの塩基付加塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの酸付加塩である。
【0140】
なお別の態様において、本発明で使用する化合物は、図1のPXRDパターンによって特徴付けられた無水(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)の結晶形態である。さらに別の態様において、本発明で使用する特定の化合物は、5.70, 8.46, 11.46, 16.36, 17.10, 19.82, 21.63, 22.03, 23.11, 23.75, 24.35, 24.94 2θでの粉末X線回折角によって特徴付けられた、無水(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)の結晶形態である。
【0141】
PXRD分析は、銅アノードX線管、プログラム可能なスリット、およびニッケルフィルターを取り付けたX’Celerator検出器を備えたPANanalytical X’Pert Pro回折装置を用いて行われた。2〜40°2θの範囲にわたって銅Kα線粉末回折パターンを生成するためにジェネレーターテンションおよび電流をそれぞれ45kVおよび40mAに設定した。瑪瑙乳鉢と乳棒を用いて試料を軽く摩砕し、得られた微粉末をケイ素ゼロバックグラウンドプレートに載せた。
【0142】
本発明は、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその塩、特に 薬学的に許容可能な塩の治療上の使用にも関する。よって、本発明において使用する1つの特定の化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)である。別の態様において、 本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの薬学的に許容可能な塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの塩基付加塩である。別の態様において、 本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの酸付加塩である。
【0143】
別の態様において、(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその塩、特に薬学的に許容可能な塩の治療上の使用に関する。よって、本発明において使用する1つの特定の化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)である。 別の態様において、本発明で使用する化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの薬学的に許容可能な塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、 (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの塩基付加塩である。別の態様において、本発明で使用する化合物は、(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミドの酸付加塩である。
【0144】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩と、少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せの投与を含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法に関する。 別の態様において、本発明は、それを必要とする患者に対して、治療上有効な量の、 (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩 と、少なくとも1種の他の治療活性薬剤の組合せの投与を含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の処置方法に関する。
【0145】
1つの特定の態様において、本発明は、それを必要とするヒトに対して、治療上有効な量の、 (S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(特に、本明細書に記載された疾患または障害)の処置方法に関する。 別の特定の態様において、本発明は、それを必要とするヒトに対して、治療上有効な量の、(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤の投与を含んでなる、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(特に、本明細書に記載された疾患または障害)の処置方法に関する。
【0146】
別の態様において、本発明は、治療で使用するための(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、または薬学的に許容可能な塩 、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を提供する。 別の態様において、本発明は、治療で使用するための(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を提供する。
【0147】
本発明は、特にRIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害(例えば、本明細書に記載された疾患または障害)の処置で使用するための (S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を提供する。本発明は、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害 (例えば、本明細書に記載された疾患または障害)の処置で使用するための(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤も提供する。
【0148】
別の態様において、本発明は、 RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば本明細書に記載された疾患または障害の処置で使用する (S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤(本明細書に記載されたとおりの)を提供する。また、本発明は、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば本明細書に記載された疾患または障害の処置で使用する (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤(本明細書に記載されたとおりの)を提供する。
【0149】
本発明は、さらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば本明細書に記載された疾患または障害の処置で使用する薬剤の製造における(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤(本明細書に記載されたとおりの)の使用を提供する。なお、本発明はさらに、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害、例えば本明細書に記載された疾患または障害の処置で使用する薬剤の製造における (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および 少なくとも1種の他の治療活性薬剤(本明細書に記載されたとおりの)の使用を提供する。
【0150】
治療上「有効な量」は、そのような処置を必要とする患者に投与した際に、本明細書に定義されるような処置を達成するのに十分な化合物の量を意味するものとする。よって、例えば、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効な量は、それを必要とするヒトに投与した際に、RIP1キナーゼの活性を変調および/または阻害して、その活性により媒介される病態が軽減、緩和または予防されるに十分な化合物/活性薬剤の量である。このような量に相当する所与の化合物/薬剤の量は、特定の化合物(例えば、特定の化合物の効力(pIC50)、有効性(EC50)、および生体半減期)、病態およびその重篤度、処置を必要とする患者の特徴(例えば、年齢、大きさおよび体重)などの因子によって異なるが、やはり当業者によって慣例的に決定可能である。同様に、化合物の処置期間および投与時間(投与間の時間、および投与のタイミング、例えば、食前/食中/食後)は、処置を必要とする哺乳動物の特徴(例えば、体重)、特定の化合物/薬剤およびその特性(例えば、薬物動態特性)、疾患または障害およびその重篤度、ならびに使用する具体的な組成物および方法によって異なるが、やはり当業者によって決定可能である。
【0151】
「処置する」または「処置」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するものとする。疾患または障害の緩和のための処置方法は、本明細書に記載されるように、例えば、RIP1キナーゼにより媒介される疾患または障害の防止、遅延、予防、治療または治癒のための任意の従来許容可能な様式での本発明の化合物の使用を含む。
【0152】
本発明において有用な化合物および活性薬剤は、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路によって投与され得る。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入以外の投与経路を意味し、一般に、注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が含まれる。吸入は、口腔からの吸入であれ鼻腔からの吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては、皮膚への塗布が含まれる。
【0153】
本発明において有用な式(I)の化合物は一度に投与されてもよいし、または所与の期間、様々な時間間隔で複数の用量が投与される投与計画に従って投与されてもよい。例えば、用量は1日に1回、2回、3回または4回投与することができる。用量は、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。式(I)の化合物の好適な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの、化合物/薬剤の薬物動態特性によって異なり、当業者により決定することができる。さらに、式(I)の化合物の好適な投与計画は、そのような投与計画を施す期間を含め、処置される疾患または障害、処置される疾患または障害の重篤度、処置される患者の年齢および健康状態、処置される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識および専門技術の範囲内の類似の因子によって異なる。当業者にはさらに、好適な投与計画は、その投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または個々の患者が変更を必要とする場合には経時的に調整する必要があり得ることが理解されるであろう。式(I〜IV)のいずれか1つの化合物およびその薬学的に許容可能な塩、および他の治療活性薬剤の量ならびに関連の投与時期は、所望の併用療法的効果を達成するために選択され、当技術分野で公知のような治療上効果的な量で投与されてもよい。式(I)の化合物の1日投与量の合計は、1mg 〜2000mgの範囲であり、好ましくは1日投与量の合計は、1 mg〜250 mgの範囲である。本発明において有用な他の治療活性薬剤は、各活性薬剤に対して当技術分野で公知の方法および投与スケジュールに従い、従来的に投与することができる。
【0154】
本発明の方法または組合せにおいて、RIP1キナーゼを阻害する化合物および他の治療活性薬剤(治療上活性な薬剤)は、別々に投与してもよく、別々に投与した場合、これは任意の順番で同時または連続的に発生してもよい。式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および他の治療活性薬剤(治療上活性な薬剤)は、別々に投与してもよく、別々に投与した場合、これは任意の順番で同時または連続的に生じてもよい。本発明において有用な医薬組成物は、典型的に、1つの式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。他の治療活性薬剤(治療上活性な薬剤)は、その特定の薬剤に対して特異的に開発され、かつ承認された処方で投与されてもよい。
【0155】
従って、さらなる側面において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤と共に、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と含んでなる組合せが提供されている。より詳細には、本明細書において提供されている組合せは、少なくとも1種の他の治療活性薬剤を含有する別の医薬組成物と共に、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を含んでなる(例えば、キット)。
【0156】
1つの側面において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤と共に、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる組合せが提供されている。本明細書で提供される特定の組合せは、少なくとも1種の他の治療活性薬剤を含有する別の医薬組成物と共に、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を含んでなる 。
【0157】
別の側面において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤と共に、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる組合せが提供されている。本明細書で提供される特定の組合せは、少なくとも1種の他の治療活性薬剤を含有する別の医薬組成物と共に、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を含んでなる。
【0158】
別の側面において、少なくとも1種の他の治療活性薬剤と共に、 (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる組合せが提供されている。本明細書で提供される特定の組合せは、少なくとも1種の他の治療活性薬剤を含有する別の医薬組成物と共に、 (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を含んでなる。
【0159】
あるいは、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および他の治療活性薬剤(治療上活性な薬剤)は、単一の医薬組成物内で一緒に投与してもよい。従って、本発明の別の側面は、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【0160】
よって、本発明はさらに、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、 少なくとも1種の他の治療活性薬剤、および1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物である組合せを提供する。
【0161】
従って、本発明の別の側面は、式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【0162】
1つの態様において、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。別の態様において、(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。別の態様において、図1のPXRDパターンを有する結晶(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。別の態様において、表1の回折データによって特徴付けられた、結晶(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド (遊離塩基)、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。
【0163】
1つの態様において、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、ならびに1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。別の態様において、(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、および1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。
【0164】
別の態様において、(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、および1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤の医薬組成物が提供されている。別の態様において、 (S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤、および1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物が提供されている。
【0165】
医薬組成物は、バルク形態で調製および包装されてよく、有効量の式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤が抽出された後、散剤、シロップ、および注射溶液などで患者に与えることができる。あるいは、医薬組成物は単位投与形で調製および包装されてもよい。経口適用としては、例えば、1以上の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。本発明において有用な1つの医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の本式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する。本発明において有用な2つ目の医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の少なくとも1種の他の治療活性薬剤を含有する。あるいは、本発明において有用な医薬組成物の一用量は、少なくとも治療上有効な量の、式(I)の化合物、特に特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を含有する。
【0166】
本明細書で提供される場合、1mg〜1000mgの式(I)の化合物、特に式(I〜IV)のいずれか1つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含有する単位投与形(医薬組成物)は、RIP1により媒介される疾患または障害の処置を達成するために、少なくとも1種の他の治療活性薬剤と一緒に、1日1回、2回、3回または4回、好ましくは、1日1回、2回または3回、より好ましくは、1日1回または2回投与することができる。
【0167】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容可能な賦形剤」は、組成物に形態または粘稠性を与える際に含められる材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与した際に本発明において有用な化合物の有効性を実質的に低下させる相互作用、および薬学的に許容可能でない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合した際にその医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は、当然のことながら、それを薬学的に許容可能なものとするに十分高純度でなければならない。
【0168】
本発明において有用な化合物および薬学的に許容可能な1または複数の賦形剤は一般に、所望の投与経路による患者への投与に適合した投与形に処方される。従来の投与形としては、(1)錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、エマルション、サシェ剤、およびカシェ剤などの経口投与に適合したもの;(2)無菌液剤、懸濁剤、および再構成用の散剤などの非経口投与に適合したもの;(3)経皮パッチなどの経皮投与に適合したもの;(4)坐剤などの直腸投与に適合したもの;(5)エアゾールおよび液剤などの吸入に適合したもの;ならびに(6)クリーム、軟膏、ローション、液剤、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与に適合したものが含まれる。
【0169】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学的に許容可能な賦形剤は、それらが組成物中で果たし得る特定の機能に関して選択されてもよい。例えば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与されると、1または複数の本発明において有用な化合物をある器官または身体部分から別の器官または身体部分へ運搬または輸送することを助けるそれらの能力に関して選択され得る。ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力に関して選択され得る。
【0170】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、下記の種類の賦形剤:希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。好適な希釈剤および増量剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン)、セルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウムを含む。好適な結合剤は、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン)、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グァーガム、ポビドン、およびセルロースおよびその誘導体(例えば、微結晶性セルロース)を含む。好適な崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。好適な滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクを含む。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は2つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
【0171】
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【0172】
医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【0173】
よって、本発明の別の態様は、図1のPXRDパターンを有する結晶(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)を1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合するステップを含んでなる医薬組成物の調製方法である。別の態様において、表1の回折データによって特徴付けられた結晶(S)- 5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)を1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合するステップを含んでなる医薬組成物の調製方法が提供されている。本発明のなお別の態様は、図1のPXRDパターンを有する結晶(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド(遊離塩基)および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合するステップを含んでなる医薬組成物の調製方法である。別の態様において、表1の回折データによって特徴付けられた結晶(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾ−ル-3-カルボキサミド (遊離塩基)、および少なくとも1種の他の治療活性薬剤を1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤と混合するステップを含んでなる医薬組成物の調製方法が提供されている。
【0174】
1つの側面において、本発明は、経口、非経口、経皮、吸入、局所の投与用に適用した医薬組成物であって、当該組成物が、治療上有効量の、本発明において有用な化合物および少なくとも1種の他の治療活性薬剤および1種以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【実施例】
【0175】
一般的合成方法および実施例
RIP1キナーゼを阻害する化合物は、国際特許出願第PCT/IB2014/059004号、現在国際特許出願パンフレット第WO2014/125444号において記載され、例証されている合成方法を用いて調製し得る。
【0176】
本発明において有用な式(I)の下記化合物は、国際特許出願第PCT/IB2014/059004号、(国際特許出願パンフレット第WO2014/125444号)において記載されている:
(R)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(R)-5-ベンジル-N-(5-メチル-1,1-ジオキシド-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-((1S,3R)-5-メチル-1-オキシド-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-((1R,3R)-5-メチル-1-オキシド-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
3-ベンジル-N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
3-ベンジル-N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-(1-ヒドロキシ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-5-メチル-N-(メチルスルホニル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-フルオロ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(3-イソプロピルウレイド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-カルボン酸;
(S)-N-(7-アセトアミド-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-(3-(5-ベンジル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-7-イル)ボロン酸;
(S)-(3-(3-ベンジル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-8-イル)ボロン酸;
(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-ヒドロキシ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-7-(1H-ピラゾール-1-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-3-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(8-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-(2-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-(3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-8-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-((3S)-2-オキソ-8-((テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(4-メチルベンジル)-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(4-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-2-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-ベンジル-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(8-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(8-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(4-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(8-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(4-オキソ-7-(トリフルオロメチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(9-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-5-メチル-N-(2-(メチルスルホニル)エチル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-カルボキサミド;
(S)-3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-5-メチル-4-オキソ-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド(tetrahydropyrido)[2,3-b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
5-(ヒドロキシ(フェニル)メチル)-N-((S)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-メトキシ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(メチルスルホニル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(モルホリン-4-カルボニル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロピリド(tetrahydropyrido)[4,3-b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5,6-ジメチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-N,N,5-トリメチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-メチル 3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-カルボキシレート;
(S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(1-(2-シアノエチル)-1H-テトラゾール-5-イル)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-7-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6-フルオロ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(7-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-フルオロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(3-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
(S)-3-(メチル(フェニル)アミノ)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ベンズアミド;
(S)-1-(4-フルオロベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4-フェノキシピコリンアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-フェノキシベンズアミド;
3-ベンジル-N-((S)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド;
(S)-5-(4-クロロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
3-ベンジル-N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
3-ベンジル-N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド;
N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-フェノキシピロリジン-1-カルボキサミド;
(S)-1-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-メチル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-((2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-((3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(4-メチルベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-メチル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-(2-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-5-メチル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-フェネチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-メチル-N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-((2-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(3,5-ジフルオロベンジル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(2-フルオロベンジル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(3,4-ジフルオロベンジル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(2-フルオロベンジル)-5-メチル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(2,4-ジフルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(2-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(2,5-ジフルオロベンジル)-5-メチル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(4-フルオロベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-4-ブトキシ-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピコリンアミド;
(S)-4-(シクロペンチルオキシ)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ピコリンアミド;
(S)-2-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(4-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-2-(2,5-ジフルオロベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-2-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-2H-テトラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(4-クロロ-5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(4-クロロ-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-(3-フルオロベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-3-ベンジル-N-(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(ジフルオロ(フェニル)メチル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(ジフルオロ(フェニル)メチル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(3-ブロモベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(4-ブロモベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-(7-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-シアノ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-7-(1H-テトラゾール-5-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-7-(2,2,2-トリフルオロ-1,1-ジヒドロキシエチル)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(7-ブロモ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(R)-5-ベンジル-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-ブトキシ-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ベンズアミド;
(S)-5-(4-メトキシベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
(R)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)-3-フェノキシベンズアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-ペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(2-ヨードベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-3-(4-メトキシフェネチル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-5-カルボキサミド;
(S)-5-イソブチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-イソブチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-プロピル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
(S)-3-(アリルオキシ)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ベンズアミド;
(S)-3-ブトキシ-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-6-フェノキシピコリンアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-フェネチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-3-フェネチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド;
(S)-1-メチル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(フェノキシメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(2-フルオロベンジル)-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(2-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサゾシン-4-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-((メチル(フェニル)アミノ)メチル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(チオフェン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(2-フルオロベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-2-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)オキサゾ−ル-4-カルボキサミド;
5-メチル-N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
(S)-1-(3-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-(3-フルオロベンジル)-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1-(4-メチルベンジル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-(4-メチルベンジル)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(4-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-(3-フルオロベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-クロロ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-フェノキシベンズアミド;
(S)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-ペンチル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-(フェニルアミノ) ベンズアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-フェノキシフラン-2-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イルオキシ)ベンズアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-(モルホリノメチル)ベンズアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-(3-(トリフルオロメチルフェノキシ) ベンズアミド;
(S)-3-(シクロペンチルオキシ)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)ベンズアミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-2-フェノキシイソニコチンアミド;
(S)-5-(4-ブロモフェノキシ)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
(S)-5-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)フラン-2-カルボキサミド;
(S)-5-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)チオフェン-2-カルボキサミド;
(S)-2-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)チアゾ−ル-4-カルボキサミド;
(S)-2-(4-ブロモベンジル)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル) チアゾ−ル-4-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-3-(p-トリルオキシ) ベンズアミド;
((S)-5-(シクロヘキシルメチル)-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(1-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(1,5-ジメチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-((5-メチルチオフェン-2-イル)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(3-フルオロベンジル)-N-(8-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6,8-ジフルオロ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-イソペンチル-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-8-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
5-ベンジル-N-((3R)-1-オキシド-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(R)-5-ベンジル-N-(1,1-ジオキシド-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-メチル(3-(5-ベンジルイソキサゾール-3-カルボキサミド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-7-イル) カルバメート;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(N-メチルアセトアミド)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(3-メトキシプロパンアミド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(3-エチルウレイド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(3-(2-メトキシエチル) ウレイド)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)イソキサゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(2,5-ジメチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-7-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-フルオロ-1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピリド[2,3-b][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-ブロモ-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
((S)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(2-フルオロベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-(ジフルオロメトキシ)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(チオフェン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-1-ベンジル-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-シクロプロピル-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(7-シアノ-5,8-ジメチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(4-メチルベンジル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-(チオフェン-2-イルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6-クロロ-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-フェネチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(7-(ジフルオロメトキシ)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(2-シクロペンチルエチル)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(7-クロロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5,8-ジメチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-((S)-6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(5,8-ジメチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(9-フルオロ-7-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(7,9-ジフルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(9-フルオロ-7-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(2,6-ジフルオロベンジル)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(2,3-ジフルオロベンジル)-N-(6-フルオロ-8-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(9-フルオロ-8-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(5-メチル-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4-フェノキシピコリンアミド;
(S)-5-ベンジル-N-(8-メトキシ-5-メチル-7-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
((S)-5-(シクロペンチルメチル)-N-(5-メチル-7-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(5-メチル-4-オキソ-7-(ピリジン-2-イル)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-5-ベンジル-N-(6,8-ジフルオロ-7-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
(S)-N-(7-クロロ-9-フルオロ-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[b]アゼピン-3-イル)-5-(シクロペンチルメチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-((S)-1-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
N-((S)-5-メチル-4-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピン-3-イル)-5-((R)-1-フェニルエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド;
または塩、特にその薬学的に許容可能な塩。
【0177】
本国際出願の米国国内移行の目的のために、ここに国際特許出願パンフレット第WO2014/125444号を参照としてその全体を組み入れる。
【0178】
これら化合物には、本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ当業者に指針を提供する意図がある。本発明の具体的態様が記載されている一方で、当業者ならば、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多様な変更および改変をなし得ると理解されよう。
【0179】
本明細書において記載された化合物の名称は、Advanced Chemistry Development, Inc., 110 Yonge Street, 14th Floor, Toronto, Ontario, Canada, M5C 1T4 (http://www.acdlabs.com/)より入手可能なソフトウェアプログラムACD/Name Pro V6.02、またはCambridgeSoft. 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 USA (www.cambridgesoft.com) より入手可能なChemBioDraw Ultraの一部としての名称プログラムChemDraw, Struct=Name Pro 12.0によって作成された。
【0180】
当業者ならば、ある場合において、これらプログラムは化合物をその化合物の互変異性体として名付け得ることを理解されよう。名付けられた化合物に対する任意の参照は、このような化合物の全ての互変異性体およびそれらの互変異性体の任意の混合物を含むことを意図していると理解されるべきである。
図1
【国際調査報告】