特表 2017-526730 Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-526730(P2017-526730A)

(43)【公表日】2017年9月14日

(54)【発明の名称】Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20170818BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20170818BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20170818BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20170818BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170818BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20170818BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20170818BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 147

   C07D487/04CSP

   A61P31/18

   A61P31/14

   A61P31/20

   A61P1/16

   A61P37/04

   A61K31/519

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】112

(21)【出願番号】特願2017-514495(P2017-514495)

(86)(22)【出願日】2015年9月14日

(85)【翻訳文提出日】2017年5月8日

(86)【国際出願番号】US2015050037

(87)【国際公開番号】WO2016044182

(87)【国際公開日】20160324

(31)【優先権主張番号】62/051,063

(32)【優先日】2014年9月16日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アンドレス， パトリシア

(72)【発明者】

【氏名】ブラウン， ブランドン ヒース

(72)【発明者】

【氏名】ディアス， クリスタ マリエ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ヨー ジュン

(72)【発明者】

【氏名】ロエスル， ポール

(72)【発明者】

【氏名】ワン， ファン

(72)【発明者】

【氏名】スモーレンスカヤ， ヴァレリヤ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB08

4C050CC08

4C050EE04

4C050FF01

4C050GG04

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB09

4C086GA15

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの結晶形態、溶媒和物および水和物、ならびに作製方法を提供する。一局面では、本明細書に記載の構造を有する化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物が提供される。この結晶形態は、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造：

【化5】

を有する化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物。

【請求項2】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

５．８、１１．４、および１１．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または２に記載の結晶形態。

【請求項4】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１から３のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項5】

図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１から４のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項6】

約１３３℃または約１７０℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、請求項１から５のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項7】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１３３℃および約１７０℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、請求項１から４のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項8】

４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項9】

４．６、１８．３、１９．９、２２．４および２５．５度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または８のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項10】

４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または８から９のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項11】

図５のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または８から１０のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項12】

約９８℃または約２５３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、請求項１または８から１１のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項13】

４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約９８℃および約２５３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、請求項１または８から１０のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項14】

５．０、１０．１、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項15】

５．０、２１．５、および２２．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または１４に記載の結晶形態。

【請求項16】

５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１、１４または１５のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項17】

図９のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または１４から１６のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項18】

約１８１℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、請求項１または１４から１７のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項19】

５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１８１℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、請求項１または１４から１６のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項20】

４．１、１８．１、１８．７、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項21】

４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または２０のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項22】

図１３のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１、２０または２１のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項23】

５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項24】

５．３、９．８および１５．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または２３に記載の結晶形態。

【請求項25】

５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１、２３、または２４に記載の結晶形態。

【請求項26】

図２０のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または２３から２５に記載の結晶形態。

【請求項27】

約１４１℃または約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、請求項１または２３から２６に記載の結晶形態。

【請求項28】

５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１７３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、請求項１または２３から２５のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項29】

５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項30】

５．５、１０．８および１６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または２９に記載の結晶形態。

【請求項31】

５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１、２９、または３０に記載の結晶形態。

【請求項32】

図２３のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１または２９から３１に記載の結晶形態。

【請求項33】

約１４２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、請求項１または２９から３２に記載の結晶形態。

【請求項34】

５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１４２℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、請求項１または２９から３１のいずれかに記載の結晶形態。

【請求項35】

請求項１から７のいずれかに記載の化合物の結晶形態Ｉを調製する方法であって、
形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、請求項１から７のいずれかに記載の化合物、ならびにＣ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒を含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。

【請求項36】

前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの１つを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記溶媒が、メタノールおよびジクロロメタンを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記溶媒を蒸発させ、これによって形態Ｉを形成するステップをさらに含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項39】

請求項１または８から１３のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＩを調製する方法であって、
形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉとクロロホルムの混合物を形成するステップ
を含む、方法。

【請求項40】

請求項１または１４から１９のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＩＩを調製する方法であって、
請求項１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＩＩを調製するステップ
を含む、方法。

【請求項41】

形態ＩＩＩを室温に冷却するステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

請求項１または２０から２２のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＶを調製する方法であって、
請求項１または８から１３のいずれかに記載の化合物の形態ＩＩを、約９０℃〜約２５０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＶを調製するステップ
を含む、方法。

【請求項43】

請求項１または２３から２８のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＸを調製する方法であって、
形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールを含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。

【請求項44】

トリフルオロエタノール対水の比が、約１０：１〜約１：１（容量／容量）である、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

トリフルオロエタノール対水の比が、約５：１（容量／容量）である、請求項４３に記載の方法。

【請求項46】

請求項１または２９から３４のいずれかに記載の化合物の結晶形態Ｘを調製する方法であって、
形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、請求項１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉおよびクロロホルムを含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。

【請求項47】

治療有効量の請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項48】

前記化合物Ｉの結晶形態が、請求項２から７のいずれか一項に記載の結晶形態である、請求項４７に記載の組成物。

【請求項49】

ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項４７または４８に記載の組成物。

【請求項50】

以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、請求項４７または４８に記載の組成物：
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）からなる群より選択される併用薬；
（２）ベシフォビル、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＳ−１０２３４およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節物質；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、およびＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体３モジュレーター；
（７）インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロンアルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンアルファ受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、ＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様受容体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択されるウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択されるリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）からなる群より選択されるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択されるレチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される組換え型チモシンアルファ−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモドからなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；ならびに
（３７）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より選択されるＨＢＶを処置するための他の薬物。

【請求項51】

ウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の請求項１から３４および４７から５０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態または医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。

【請求項52】

前記ウイルス感染症が、Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項５１または５２に記載の方法。

【請求項54】

以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項５１または５２に記載の方法：
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）からなる群より選択される併用薬；
（２）ベシフォビル、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＳ−１０２３４およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節物質；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、およびＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体３モジュレーター；
（７）インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンアルファ受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、ＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様受容体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択されるウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択されるリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）からなる群より選択されるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択されるレチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される組換え型チモシンアルファ−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモドからなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；ならびに
（３７）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より選択されるＨＢＶを処置するための他の薬物。

【請求項55】

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態の使用。

【請求項56】

Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
この出願は、２０１４年９月１６日に出願された米国仮出願第６２／０５１，０６３号（これは、全ての目的のためにその全体が参考として本明細書に援用される）への優先権を主張する。

【0002】

本発明の開示は、抗ウイルス薬化合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンの結晶性固体形態、この形態を作製するための方法、および治療のためのこれらの使用方法に一般的に関する。

【背景技術】

【0003】

先天免疫系は、侵入する病原体に対する第一線防御を身体に付与する。先天性免疫応答において、侵入する病原体は、生殖細胞系列でコードされた受容体により認識され、この受容体の活性化がシグナル伝達カスケードを開始し、これによってサイトカイン発現が誘発される。先天免疫系受容体は幅広い特異性を有し、種々の病原体間で高度に保存された分子構造を認識する。これらの受容体の１つのファミリーは、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａにおいて最初に同定され命名された受容体との相同性によりＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）として公知であり、マクロファージ、樹状細胞、および上皮細胞などの細胞中に存在する。

【0004】

哺乳動物において、少なくとも１０種の異なるＴＬＲが存在する。リガンドおよび対応するシグナル伝達カスケードが、これらの受容体の一部に対して同定されている。例えば、ＴＬＲ２は、細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ．）のリポタンパク質により活性化され、ＴＬＲ３は、二本鎖のＲＮＡにより活性化され、ＴＬＲ４は、グラム陰性細菌（例えば、ＳａｌｍｏｎｅｌｌａおよびＥ．ｃｏｌｉＯ１５７：Ｈ７）のリポポリサッカリド（すなわち、ＬＰＳまたは内毒素）により活性化され、ＴＬＲ５は、運動性細菌（例えば、Ｌｉｓｔｅｒｉａ）のフラジェリンにより活性化され、ＴＬＲ７は、イミキモドを認識し、これに応答し、ＴＬＲ９は、病原体ＤＮＡの非メチル化ＣｐＧ配列により活性化される。これらの受容体のそれぞれの刺激は、腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、およびある特定のケモカインをコードするものを含めたサイトカイン遺伝子の発現の調節に関与している転写因子ＮＦ−κＢおよび他のシグナル伝達分子の活性化をもたらす。ＴＬＲ−７のアゴニストは免疫賦活剤であり、ｉｎ ｖｉｖｏで内因性インターフェロン−αの産生を誘導する。

【0005】

ＴＬＲアゴニストを使用する治療法が有望であると考えられるような、ＴＬＲに関連するいくつかの疾患、障害、および状態が存在し、これらには、限定するものではないが、黒色腫、肺非小細胞癌、肝細胞癌、基底細胞癌、腎細胞癌、骨髄腫、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、潰瘍性大腸炎、肝臓線維症、およびウイルス感染症、例えば、ＨＢＶ、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＣＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＳＡＲＳ、ＨＩＶ、またはインフルエンザなどが含まれる。

【0006】

ＴＬＲアゴニストでのＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症の処置は特に有望である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーのウイルスは、ペスチウイルス、フラビウイルス、およびヘパシウイルスを含む少なくとも３つの識別可能な属を含む（Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ． Ｇｅｎ． Ｖｉｒｏｌ．、１９９３年、７０巻、３７〜４３頁）。ペスチウイルスは、多くの経済的に重要な動物疾患、例えば、ウシウイルス性下痢ウイルス（ＢＶＤＶ）、古典的ブタ発熱ウイルス（ＣＳＦＶ、ブタコレラ）およびヒツジのボーダー病（ＢＤＶ）などを起こすが、ヒト疾患におけるこれらの重要性は、あまりよく特徴付けられていない（Ｍｏｅｎｎｉｇ、Ｖ．ら、Ａｄｖ． Ｖｉｒ． Ｒｅｓ．、１９９２年、４８巻、５３〜９８頁）。フラビウイルスは、重要なヒト疾患、例えば、デング熱および黄熱病などの原因である一方、ヘパシウイルスは、ヒトにおいてＣ型肝炎ウイルス感染症を起こす。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーにより引き起こされる他の重要なウイルス感染症として、ウエストナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、ダニ媒介性脳炎ウイルス、フニン（Ｊｕｎｊｉｎ）ウイルス、マリーバレー脳炎、セントルイス脳炎、オムスク出血性熱ウイルスおよびジカウイルスが挙げられる。これらを合わせたＦｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリー由来の感染症は、世界全体にわたりかなりの死亡率、罹患率および経済的損失の原因となっている。したがって、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症に対して有効な処置を開発する必要がある。

【0007】

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、世界中の慢性肝疾患の主要な原因であり（Ｂｏｙｅｒ、Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．、３２巻：９８〜１１２頁、２０００年）、よって、現行の抗ウイルス薬研究の重要な焦点は、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症の処置の改善された方法の開発に向けられている（Ｄｉ Ｂｅｓｃｅｇｌｉｅ、Ａ．Ｍ．およびＢａｃｏｎ、Ｂ． Ｒ．、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ、１０月号：８０〜８５頁、（１９９９年）；Ｇｏｒｄｏｎ、Ｃ． Ｐ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ、Ｄ．ら、Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｍｉｃｒｏ．、２００７年、５巻（６号）、４５３〜４６３頁）。いくつかのＨＣＶ処置は、Ｂｙｍｏｃｋら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、１１巻：２号；７９〜９５頁（２０００年）により概説されている。現在、ヒトにおける慢性ＨＣＶ感染症の処置のために使用されているいくつかの抗ウイルス薬化合物、リバビリン、ヌクレオシド類似体、インターフェロンアルファ（α）（ＩＦＮ）、およびソホスブビル、別のヌクレオシド類似体が存在する。リバビリン単独では、ウイルスＲＮＡレベルを減少させるのに有効ではなく、有意な毒性を有し、貧血を誘導することが公知である。ＩＦＮとリバビリンの組合せは、慢性Ｃ型肝炎の管理において有効であることが報告されているが（Ｓｃｏｔｔ、Ｌ． Ｊ．ら、Ｄｒｕｇｓ、２００２年、６２巻、５０７〜５５６頁）、この処置が施された患者で持続性の利点を示しているのは半数未満にとどまる。

【0008】

ＨＣＶは、急速なＩＦＮ応答を誘導する先天性ウイルス感知機序により認識される（Ｄｕｓｔｉｎら、Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００７年、２５巻、７１〜９９頁）。恐らく、ＩＦＮの供給源は、少なくとも、感染した肝細胞であり、特に、ＴＬＲ７受容体を多く発現し、多量のＩＦＮを分泌する形質細胞様の樹状細胞（ｐＤＣ）である。Ｈｏｒｓｍａｎｓら（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５年、４２巻、７２４〜７３１頁）は、ＴＬＲ７アゴニストであるイサトリビンを用いた毎日１回７日間の処置が、ＨＣＶ感染患者における血漿ウイルス濃度を減少させることを実証した。Ｌｅｅら（Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ、２００６年、１０３巻、１８２８〜１８３３頁）は、ＴＬＲ７刺激が、ＩＦＮ機序およびＩＦＮから独立した機序の両方によりＨＣＶ免疫を誘導することができることを実証した。これらの研究者らはまた、ＴＬＲ７は、正常な肝細胞ならびにＨＣＶ感染した肝細胞内に発現することを明らかにした。これらの結果を組み合わせると、例えば、ＴＬＲ７アゴニストの投与を介したＴＬＲ７受容体の刺激は、自然発生のＨＣＶ感染症を有効に処置するための実行可能な機序であるという結論を支持している。ＨＣＶ感染症に対するさらに有効な処置の必要性を考慮すると、安全で、治療上有効なＴＬＲ７アゴニストを開発することが必要である。

【0009】

同様に、効率的なワクチンの存在にもかかわらず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症は、４億人の慢性キャリアを抱える全世界において主要な公衆衛生問題として存在する。これらの感染患者は、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性に曝されている（Ｌｅｅ、Ｗ． Ｍ．、１９９７年、Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．、３３７巻、１７３３〜１７４５頁）。現在、米国内だけでも約１２５万人の慢性Ｂ型肝炎キャリアが存在すると考えられており、２００，０００の人々が血液または体液との接触により毎年新しく感染している。

【0010】

Ｂ型肝炎ウイルスは、ヒトがんの原因としてタバコに続いて２位である。ＨＢＶががんを誘導する機序は不明であるが、腫瘍の発症を直接引き起こすか、または慢性炎症、肝硬変症、および感染に伴う細胞再生を介して腫瘍の発症を間接的に引き起こす可能性があると想定されている。
Ｂ型肝炎ウイルスは、世界中で流行レベルに到達した。宿主が感染に気付いていない２〜６カ月の潜伏期間後、ＨＢＶ感染は、急性肝炎および肝臓損傷をもたらす可能性があり、これらが腹痛、黄疸、およびある特定の酵素の血中レベルの上昇を引き起こす。ＨＢＶは、急速に進行し、多くの場合致死性形態の疾患である劇症肝炎を引き起こす可能性があり、この疾患では肝臓の相当な部分が破壊される。患者は通常急性ウイルス性肝炎から回復する。しかし、一部の患者において、高レベルのウイルス性抗原が長期の、または不定の期間の間血液中に持続し、慢性感染症を引き起こす。慢性感染症は、慢性の持続性肝炎につながる可能性がある。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は、発展途上国において最も一般的である。１９９１年半ばまでに、アジアだけでも約２億２５００万人のＨＢＶの慢性キャリアが存在し、世界中ではほぼ３億人のキャリアが存在した。慢性の持続性肝炎は、疲労、肝臓の肝硬変症、および原発性肝がんである肝細胞癌を引き起こす可能性がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0011】

【非特許文献1】Ｃａｌｉｓｈｅｒら、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９３年）７０巻、３７〜４３頁

【非特許文献2】Ｍｏｅｎｎｉｇ、Ｖ．ら、Ａｄｖ．Ｖｉｒ．Ｒｅｓ．（１９９２年）４８巻、５３〜９８頁

【非特許文献3】Ｂｏｙｅｒ、Ｎ．ら、Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌ．（２０００年）３２巻：９８〜１１２頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

西側の先進工業国では、ＨＢＶ感染症に対する高リスク群として、ＨＢＶキャリアまたは彼らの血液試料と接触がある群が挙げられる。ＨＢＶの疫学は実際にＨＩＶのものと非常に類似しており、なぜＨＢＶ感染症が、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連の感染症を有する患者の間に共通しているか、これによって説明される。しかし、ＨＢＶはＨＩＶよりもさらに接触感染性である。感染した宿主の苦痛を好転させ（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、延命するために、ＡＩＤＳを処置し、ＨＩＶウイルスを攻撃する新規化合物および方法が継続して探究されている。

【0013】

本明細書で化合物Ｉと呼称された化合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オンは、例えば、ＷＯ２０１０／０７７６１３およびＵＳＰＮ８，３６７，６７０において記載されているように、Ｔｏｌｌ様受容体７の阻害剤であると報告されている。さらに、化合物Ｉは、ＨＢＶおよびＨＩＶの処置における使用のために調査されてきた。しかし化合物Ｉについては、いかなる結晶形態もこれまで公知でない。

【課題を解決するための手段】

【0014】

一部の実施形態では、本発明は、構造：

【化1】

を有する、化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0015】

一部の実施形態では、本発明は、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態Ｉ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0016】

一部の実施形態では、本発明は、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＩ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0017】

一部の実施形態では、本発明は、５．０、１０．１、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0018】

一部の実施形態では、本発明は、４．１、１８．１、１８．７、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＶ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0019】

一部の実施形態では、本発明は、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有する、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態ＩＸ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0020】

一部の実施形態では、本発明は、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態Ｘ、およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0021】

一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉと、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒との混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｉを調製する方法を提供する。

【0022】

一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとクロロホルムの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製する方法を提供する。

【0023】

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度に加熱することで形態ＩＩＩを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩを調製する方法を提供する。

【0024】

一部の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの形態ＩＩを約９０℃〜約２５０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＶを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＶを調製する方法を提供する。

【0025】

一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールを含む混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製する方法を提供する。

【0026】

一部の実施形態では、本発明は、形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉおよびクロロホルムを含む混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｘを調製する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】図１は、化合物Ｉ形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0028】

【図2】図２は、化合物Ｉ形態Ｉの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0029】

【図3】図３は、約１３３℃、約１７０℃および約２７３℃での吸熱を示す、化合物Ｉ形態Ｉの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0030】

【図4】図４は、約１３８℃で形態ＩＩＩへと変換する、化合物Ｉ形態Ｉの可変温度ＸＲＰＤプロットを示す。

【0031】

【図5】図５は、化合物Ｉ形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0032】

【図6】図６は、化合物Ｉ形態ＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0033】

【図7】図７は、約９８℃、約２５３℃および約２７４℃での吸熱を示す、化合物Ｉ形態ＩＩの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0034】

【図8】図８は、約１１０℃で形態ＩＶへと変換し、次いで約２５℃への冷却により形態ＩＩに逆戻りする化合物Ｉ形態ＩＩの可変温度ＸＲＰＤプロットを示す。

【0035】

【図9】図９は、化合物Ｉ形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0036】

【図10】図１０は、化合物Ｉ形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0037】

【図11】図１１は、約１８１および約２７１℃での吸熱を示す、化合物Ｉ形態ＩＩＩの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0038】

【図12】図１２は、約１５０℃〜約２５℃の化合物Ｉ形態ＩＩＩの可変温度ＸＲＰＤプロットを示し、化合物Ｉが形態ＩＩＩのままであることを示す。

【0039】

【図13】図１３は、化合物Ｉ形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0040】

【図14】図１４は、化合物Ｉ形態ＩＶの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0041】

【図15】図１５は、化合物Ｉ形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0042】

【図16】図１６は、化合物Ｉ形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0043】

【図17】図１７は、化合物Ｉ形態ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0044】

【図18】図１８は、化合物Ｉ形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0045】

【図19】図１９は、化合物Ｉ形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0046】

【図20】図２０は、化合物Ｉ形態ＩＸの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0047】

【図21】図２１は、化合物Ｉ形態ＩＸの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0048】

【図22】図２２は、化合物Ｉ形態ＩＸの示差走査熱量測定プロットを示す。

【0049】

【図23】図２３は、化合物Ｉ形態Ｘの粉末Ｘ線回折パターンを示す。

【0050】

【図24】図２４は、化合物Ｉ形態Ｘの粉末Ｘ線回折ピークの表を示す。

【0051】

【図25】図２５は、化合物Ｉ形態Ｘの示差走査熱量測定プロットを示している。

【0052】

【図26】図２６は、化合物Ｉ形態ＸＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0053】

【図27】図２７は、化合物Ｉ形態ＸＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0054】

【図28】図２８は、化合物Ｉ形態ＸＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0055】

【図29】図２９は、化合物Ｉ形態ＸＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0056】

【図30】図３０は、化合物Ｉ形態ＸＩＩの示差走査熱量測定プロットを示している。

【0057】

【図31】図３１は、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0058】

【図32】図３２は、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【0059】

【図33】図３３は、化合物Ｉ形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回折パターンを示している。

【0060】

【図34】図３４は、化合物Ｉ形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回折ピークの表を示している。

【発明を実施するための形態】

【0061】

Ｉ．概要
化合物４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ）は、Ｔｏｌｌ様受容体７（ＴＬＲ−７）の選択的かつ強力な阻害剤である：

【化2】

【0062】

本発明は、化合物Ｉの固体形態の驚くべき発見、本明細書に記載されているような形態に起因する利点、および固体形態を作製するための方法に起因する。結晶性物質は、一般的に物理的および化学的にさらに安定している。製品の貯蔵寿命は、安定性と直接相関するため、結晶性物質の優れた安定性は、これらの最終剤形における使用をさらに適切にしている。ＡＰＩプロセシングにおける結晶化ステップはまた、処理溶媒への不純物を拒絶することにより薬物物質純度を向上する機会を得ることを意味する。

【0063】

ＩＩ．定義
本発明の明細書において使用する場合、以下の単語および句は、それらが使用される文脈によって別段に示される場合を除き、以下に示されたような意味を有することを一般的に意図する。

【0064】

「水和物」とは、化合物Ｉと水を組み合わせることによって形成される複合体を指す。この用語は、化学量論的ならびに非化学量論的水和物を含む。

【0065】

「溶媒和物」とは、化合物Ｉと溶媒とを組み合わせることによって形成される複合体を指す。

【0066】

「脱溶媒和された」とは、本明細書に記載されているような、溶媒分子が部分的または完全に除去された溶媒和物である化合物Ｉ形態を指す。脱溶媒和形態を生成する脱溶媒和技術は、限定ではないものの、化合物Ｉ形態（溶媒和物）を真空へ曝露すること、溶媒和物を高温下に置くこと、溶媒和物を空気もしくは窒素などの気体流に曝露すること、またはこれらのいずれかの組合せを含む。したがって、脱溶媒和された化合物Ｉ形態は無水である、すなわち、完全に溶媒分子が無いものであるか、または溶媒分子が化学量論的もしくは非化学量論的量で存在する、部分的に溶媒和したものであることができる。

【0067】

「アルコール」とは、ヒドロキシ基を有する溶媒を指す。代表的なアルコールは、任意の適切な数の炭素原子、例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６、および任意の適切な数のヒドロキシ基、例えば、１〜３などを有することができる。例示的アルコールとして、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノールなどが挙げられる。

【0068】

「治療有効量」とは、以下に定義されているように、このような処置を必要とする哺乳動物に投与された場合、処置を実行するのに十分な量を指す。治療有効量は、処置している被験体、被験体の体重および年齢、病態の重症度、投与方式などに応じて変動し、当業者により容易に決定することができる。

【0069】

「化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まない」とは、１０％未満の化合物Ｉの他の結晶形態を含有する化合物Ｉの結晶形態を指す。例えば、実質的に含まないとは、９、８、７、６、５、４、３、２、または１％未満の化合物Ｉの他の結晶形態を含有する、化合物Ｉの結晶形態を指すことができる。好ましくは、実質的に含まないとは、５％未満の化合物Ｉの他の結晶形態を含有する、化合物Ｉの結晶形態を指す。好ましくは、実質的に含まないとは、１％未満の化合物Ｉの他の結晶形態を含有する、化合物Ｉの結晶形態を指す。

【0070】

ＩＩＩ．化合物Ｉの固体形態
本発明は、結晶形態および非晶質形態、ならびに溶媒和物および水和物形態を含む、４−アミノ−２−ブトキシ−８−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンジル）−７，８−ジヒドロプテリジン−６（５Ｈ）−オン（化合物Ｉ；米国特許第８，３６７，６７０および８，８０９，５２７を参照されたい）の固体形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、構造：

【化3】

を有する化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物を提供する。

【0071】

化合物Ｉは、これらに限定されないが、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、および形態ＩＶを含む様々な固体形態を採用することができる。他の形態として、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶが挙げられる。化合物Ｉは、２種もしくはそれ超の結晶形態の混合物を形成することもできるし、または他の結晶形態を実質的に含まない単結晶形態を形成することもできる。

【0072】

形態Ｉ
一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターン、ならびに約１３３℃、１７０℃および２７３℃において吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。

【0073】

化合物Ｉの形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0074】

化合物Ｉの形態Ｉはまた、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けることができる。

【0075】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、および１１．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0076】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．６、２２．３、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0077】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、形態ＩＩ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0078】

化合物Ｉの形態Ｉは、約１３３℃、約１７０℃、または約２７３℃において少なくとも１つまたは複数の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３、１７０、または約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３℃または約１７０℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３℃および約１７０℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、約１３３、１７０、および約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0079】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｉは、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１３３℃および約１７０℃での１つまたは複数のＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0080】

形態ＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0081】

化合物Ｉの形態ＩＩはまた、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0082】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、１８．３、１９．９、２２．４および２５．５度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、９．２、１５．８、１７．８、１９．２、または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0083】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、図５のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩＩおよび形態ＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0084】

化合物Ｉの形態ＩＩは、約９８、約２５３℃、または約２７３℃において少なくとも１つまたは複数の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８、２５３、または約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８または約２５３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８℃および約２５３℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、約９８、２５３、および約２７３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0085】

一部の実施形態では，化合物Ｉの結晶形態ＩＩは、４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約９８および約２５３℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0086】

形態ＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0087】

化合物Ｉの形態ＩＩＩはまた、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２または２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0088】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、２１．５、および２２．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０．１、１６．９、２０．３、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０．１、１６．９、２０．３、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０．１、１６．９、２０．３、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、１０．１、１６．９、２０．３、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0089】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、図９のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0090】

化合物Ｉの形態ＩＩＩは、約１８１℃または約２７２℃において少なくとも１つまたは複数の吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、約１８１℃または約２７２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、約１８１℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、約１８１℃および約２７２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0091】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩは、５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１８１℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0092】

形態ＩＶ
化合物Ｉの形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンで特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0093】

化合物Ｉの形態ＩＶはまた、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、または２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0094】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、１８．１、１８．７、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、８．８、１６．８、１９．７、２１．１、または２１．４度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0095】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、図１３のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶは、形態Ｉ、形態ＩＩおよび形態ＩＩＩを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＶはまた、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0096】

形態Ｖ〜ＶＩＩＩ
化合物Ｉの形態Ｖは、図１６のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態Ｖは、任意の適切な溶媒和物または水和物形態であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｖは、ヘキサフルオロイソプロパノールとの溶媒和物であることができる。

【0097】

化合物Ｉの形態ＶＩは、図１７のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態ＶＩは、任意の適切な溶媒和物または水和物形態であることができる。

【0098】

化合物Ｉの形態ＶＩＩは、図１８のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態ＶＩＩは、任意の適切な溶媒和物または水和物形態であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＶＩＩは、トリフルオロエタノールとの溶媒和物であることができる。

【0099】

化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、図１９のＸＲＰＤパターンに実質的に従う粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。形態ＶＩＩＩは、任意の適切な溶媒和物または水和物形態、例えば、半水和物などであることができる。

【0100】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｖは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＶＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＶＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＶＩＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0101】

形態ＩＸ
化合物Ｉの形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0102】

化合物Ｉの形態ＩＸはまた、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0103】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、および１５．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、１３．１、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0104】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、図２０のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0105】

化合物Ｉの形態ＩＸは、約５７、１０１、１４１、１７３、または約２６６℃において少なくとも１つまたは複数の吸熱を有する、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約５７、１０１、１４１、１７３、または約２６６℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１４１または約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１４１および約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１７３および約２６６℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、約５７、１０１、１４１、１７３、および約２６６℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0106】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは、５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１７３℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0107】

化合物Ｉの結晶形態ＩＸはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸは水和物であることができる。

【0108】

形態Ｘ
化合物Ｉの形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0109】

化合物Ｉの形態Ｘはまた、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0110】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、１０．８および１６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、９．４、１１．９、１２．９、１４．４、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0111】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、図２３のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩおよび形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0112】

化合物Ｉの形態Ｘは、約１４２℃または約２７４℃において少なくとも１つの吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、約１４２または約２７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、約１４２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、約１４２および約２７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0113】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態Ｘは、５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１４２℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0114】

形態ＸＩ
化合物Ｉの形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0115】

化合物Ｉの形態ＸＩはまた、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0116】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、１７．１および１９．５度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、８．４、１０．７、１７．８、１９．３、２１．４、２３．０または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0117】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、７．７、８．４、１０．７、１７．１、１７．８、１９．３、１９．５、２１．４、２３．０および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、図２６のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩＩ、形態ＸＩＩＩ、および形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0118】

化合物Ｉの結晶形態ＸＩはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩは、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ）との溶媒和物であることができる。

【0119】

形態ＸＩＩ
化合物Ｉの形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0120】

化合物Ｉの形態ＸＩＩはまた、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0121】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、２０．３、２１．１および２１．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0122】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、および２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、図２８のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩＩ、および形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0123】

化合物Ｉの形態ＸＩＩは、約９４℃、１１２℃、１４０℃または約１７４℃において吸熱を有する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロットにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、約９４℃、１１２℃、１４０℃または約１７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、約１７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、約９４℃、１１２℃、１４０℃および約１７４℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けることができる。

【0124】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、６．０、９．０、１０．９、１３．７、１７．１、１８．７、２０．３、２１．１、２１．９、または２５．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに約１７４℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けることができる。

【0125】

化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩは、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）との溶媒和物であることができる。

【0126】

形態ＸＩＩＩ
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0127】

化合物Ｉの形態ＸＩＩＩはまた、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0128】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、９．２、１８．４および２０．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、８．９、１３．８、１５．８、１６．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0129】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、４．６、８．９、９．２、１３．８、１５．８、１６．０、１８．４、２０．０、２３．１または２６．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、図３１のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、および形態ＸＩＶを実質的に含まないことができる。

【0130】

形態ＸＩＶ
化合物Ｉの形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３、４、５、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも３つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも４つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも５つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0131】

化合物Ｉの形態ＸＩＶはまた、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６、７、８、９、またはそれ超のピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも６つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも７つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも８つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において少なくとも９つのピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。

【0132】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１４．３および２４．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において１つまたは複数のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、１０．６、１６．８、１７．６、２２．０、２４．９または２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において６つまたはそれ超のピークをさらに含むＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。

【0133】

一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、７．１、９．５、１０．６、１４．３、１６．８、１７．６、２２．０、２４．６、２４．９および２６．２度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを有するＸＲＰＤパターンであって、ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、図２８のＸＲＰＤパターンに実質的に従うＸＲＰＤパターンにより特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、化合物Ｉの他の結晶形態を実質的に含まないことができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、形態Ｘ、形態ＸＩ、形態ＸＩＩ、および形態ＸＩＩＩを実質的に含まないことができる。

【0134】

化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶはまた、溶媒和物または水和物形態を有することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）との溶媒和物であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶは水和物であることができる。

【0135】

本明細書で示される化合物Ｉを含む任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識した化合物は、１個または複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で示される式で示されている構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、これらに限定されないが、^２Ｈ（重水素、Ｄ）、^３Ｈ（トリチウム）、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉなどが挙げられる。例えば、^３Ｈ、^１３Ｃおよび^１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれている、本発明の開示の様々な同位体標識した化合物。このような同位体標識した化合物は、代謝研究、反応速度研究、検出もしくは画像化技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）など（薬物または基質組織分布アッセイを含む）または患者の放射線処置において有用となり得る。

【0136】

本開示はまた、炭素原子に結合している１〜「ｎ」個（ｎは分子内の水素の数である）の水素が、重水素で置き換えられている化合物Ｉを含む。このような化合物は、代謝への耐性の増加を示し、したがって、哺乳動物に投与された場合、任意の化合物Ｉの半減期を増加させるのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．、５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１個または複数の水素原子が重水素で置き換えられている出発物質を利用することにより合成される。

【0137】

重水素標識または置換されている本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関して改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または低減された投薬量要件から結果として生じるある特定の治療的利点をもたらすことができる。^１８Ｆ標識した化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に対して有用となり得る。本開示の同位体標識した化合物およびそのプロドラッグは、非同位体的標識した試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識した試薬を使用して、以下に記載されているスキームまたは実施例および調製に開示された手順を実行することによって一般的に調製することができる。さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）による置換は、より高い代謝安定性から結果として生じるある特定の治療的利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の増加または低減された投薬量要件または治療指数の改善をもたらすことができる。この状況における重水素は、化合物Ｉの中の置換基としてみなされることが理解されている。

【0138】

このようなより重い同位体の濃度、特に重水素は、同位体の富化係数により定義することができる。本開示の化合物において特定の同位体として特に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意図する。特に述べられていない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として特に指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成において水素を有すると考えられている．したがって、本開示の化合物において、重水素（Ｄ）として特に指定された任意の原子は、重水素を表すことが意図されている。

【0139】

ＩＶ．化合物Ｉの固体形態を調製する方法
化合物Ｉの固体形態は様々な方法で調製することができる。例えば、化合物Ｉは、単一の溶媒系に溶解することができ、結晶化させることができる。代わりに、化合物Ｉは、化合物Ｉを溶媒に溶解し、次いでこの混合物に貧溶媒を加えて、化合物Ｉの結晶化を引き起こすことによって、二溶媒系から結晶化することができる。

【0140】

溶媒は、溶液を形成するのに適切な任意の溶媒であることができる。典型的には、溶媒は、極性溶媒であることができ、一部の実施形態ではプロトン性溶媒である。他の適切な溶媒は非極性溶媒を含む。適切な溶媒として、これらに限定されないが、水、アルカン、例えば、ヘプタン、ヘキサン、およびシクロヘキサン、石油エーテル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール）、エチレングリコールおよびポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ４００、アルカノエート、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、および酢酸ブチルなど、アセトニトリル、アルカノン、例えば、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルプロピルケトン（ＭＰＫ）およびメチルイソ−ブチルケトン（ＭＩＢＫ）など、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチル−ｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンおよび１，４−ジオキサンなど、芳香族、例えば、ベンゼンおよびトルエンなど、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよび四塩化炭素など、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ならびにジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）が挙げられる。適切な溶媒としてまた、これらに限定されないがハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_３アルコール（トリフルオロメタノール、トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰＡ））が挙げられる。

【0141】

化合物Ｉの結晶形態を調製する方法は、任意の適切な反応条件下で実施することができる。例えば、化合物Ｉの結晶形態を調製する方法は、例えば、これらに限定されないが、室温未満、室温、または室温超の任意の適切な温度で実施することができる。一部の実施形態では、温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約０℃〜約５０℃、または約１０℃〜約３０℃であることができる。一部の実施形態では、温度は、本方法において使用される特定の溶媒の還流温度であることができる。他の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、化合物Ｉの１つの結晶形態が化合物Ｉの第２の結晶形態を形成するように、約１００℃超に加熱することができる。

【0142】

化合物Ｉの結晶形態を調製する方法は、任意の適切な時間の間実施することができる。例えば、時間は、数分間、数時間または数日間にわたり得る。一部の実施形態では、時間は、数時間、例えば、一晩などであることができる。化合物Ｉの結晶形態を調製する方法はまた、任意の適切な圧力で実施することもできる。例えば、圧力は、大気圧未満、ほぼ大気圧、または大気圧超であることができる。

【0143】

形態Ｉ
一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶形態Ｉを調製する方法であって、形態Ｉを調製する適切な条件下で、本発明の化合物Ｉと溶媒の混合物を形成することを含む方法を提供する。任意の適切な溶媒を、化合物Ｉ形態Ｉを調製する方法において使用することができる。一部の実施形態では、溶媒は、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、メチルエチルケトン、メチルイソ−ブチルケトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、またはジクロロメタンのうちの少なくとも１つであることができる。一部の実施形態では、溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはジクロロメタンのうちの少なくとも１つであることができる。一部の実施形態では、溶媒として、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの１つを挙げることができる。一部の実施形態では、溶媒は、ジクロロメタンと組み合わせた、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの少なくとも１つであることができる。一部の実施形態では、溶媒はメタノールおよびジクロロメタンであることができる。

【0144】

一部の実施形態では、本発明は、形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉと、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒との混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｉを調製する方法を提供する。Ｃ_１〜Ｃ_３アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロパノールであることができる。一部の実施形態では、溶媒として、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールのうちの１つが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒として、メタノールおよびジクロロメタンが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒として、エタノールおよびジクロロメタンが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒として、イソプロパノールおよびジクロロメタンが挙げられる。

【0145】

メタノールとジクロロメタンとの任意の適切な比を使用することができる。例えば、メタノール対ジクロロメタンの比は、１０：１〜約１：１０（容量／容量）であることができ、これは、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９または約１：１０（容量／容量）を含む。一部の実施形態では、メタノール対ジクロロメタンの比は、約１：１〜約１：５（容量／容量）であることができる。一部の実施形態では、メタノール対ジクロロメタンの比は、約１：２（容量／容量）であることができる。

【0146】

化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法は、様々な他のステップを含むことができる。例えば、溶媒を蒸発させることができ、種結晶を混合物に加えることができ、混合物を、単一回数または繰り返し加熱および冷却することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法はまた溶媒を蒸発させ、これによって形態Ｉを形成することも含む。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態Ｉを調製する方法は、化合物Ｉ、メタノールおよびジクロロメタンの反応混合物（メタノール対ジクロロメタンの比は１：２（容量／容量）である）を形成し、ジクロロメタンを除去し、これによって、化合物Ｉの結晶形態Ｉを形成することを含む。

【0147】

形態ＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＩを調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとクロロホルムの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製する方法を提供する。化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製するための条件として、少なくとも１日の期間の間の周辺温度および圧力を挙げることができる。化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製するための期間はまた、少なくとも２、３、４、５日間、またはそれ超であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＩを調製するための方法は、約５日間とすることができる。
形態ＩＩＩ

【0148】

本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＩＩを調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＩＩを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＩＩを調製する方法を提供する。一部の実施形態では、本方法はまた、形態ＩＩＩを室温に冷却することも含む。

【0149】

形態ＩＶ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＶを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、化合物Ｉの形態ＩＩを約９０℃〜約２５０℃の温度へ加熱し、これによって、形態ＩＶを形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＶを調製する方法を提供する。

【0150】

形態Ｖ
本発明はまた、化合物Ｉ形態Ｖを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態Ｖを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとヘキサフルオロイソプロパノールの混合物を形成し、ヘキサフルオロイソプロパノールを除去することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｖを調製する方法を提供する。ヘキサフルオロイソプロパノールは、任意の適切な条件下、例えば、真空、加熱、またはこれら２つの組合せなどを介して除去することができる。代わりに、形態Ｖは、化合物Ｉの高温溶液を冷水と組み合わせ、その後の固体を単離させることによって、形成することもできる。

【0151】

形態ＶＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＶＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＶＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとトリフルオロエタノールの混合物を形成し、トリフルオロエタノールを除去することによって、化合物Ｉの結晶形態ＶＩを調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールは、任意の適切な条件下、例えば、真空、加熱、またはこれら２つの組合せなどを介して除去することができる。

【0152】

形態ＶＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＶＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＶＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉとトリフルオロエタノールの混合物を形成し、トリフルオロエタノールを除去することによって、化合物Ｉの結晶形態ＶＩＩを調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールは、任意の適切な条件下、例えば、真空、加熱、またはこれら２つの組合せなどを介して除去することができる。

【0153】

形態ＶＩＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＶＩＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＶＩＩＩを調製するのに適切な条件下で、約９０％超の相対湿度を有する雰囲気に、化合物Ｉ形態Ｖまたは形態ＶＩＩを曝露することによって、化合物Ｉの結晶形態ＶＩＩＩを調製する方法を提供する。相対湿度は、例えば、約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８超、または約９９％超の任意の適切な湿度であることができる。一部の実施形態では、相対湿度は約９５％超であることができる。一部の実施形態では、相対湿度は約９７％であることができる。

【0154】

形態ＩＸ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＩＸを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールと水との任意の適切な比を使用することができる。例えば、トリフルオロエタノール対水の比は、１０：１〜約１：１（容量／容量）であることができ、これは、約１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１または約１：１（容量／容量）を含む。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約１０：１〜約１：１（容量／容量）であることができる。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約５：１（容量／容量）であることができる。化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製するための条件として、少なくとも１日の期間の間の周辺温度および圧力を挙げることができる。化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製するための期間はまた、少なくとも２、３、４、５日間、またはそれ超であることができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態ＩＸを調製するための方法は、約５日間であることができる。

【0155】

形態Ｘ
本発明はまた、化合物Ｉ形態Ｘを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉとクロロホルムの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態Ｘを調製する方法を提供する。化合物Ｉの結晶形態Ｘを調製するのに適切な条件として、周辺温度および圧力を挙げることができる。

【0156】

形態ＸＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＸＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉと、ヘキサフルオロイソプロパノールの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩを調製する方法を提供する。

【0157】

形態ＸＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＸＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールの混合物を形成することによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩを調製する方法を提供する。トリフルオロエタノールと水との任意の適切な比を使用することができる。例えば、トリフルオロエタノール対水の比は、２０：１〜約１：１（容量／容量）であることができ、約２０：１、１９：１、１８：１、１７：１、１６：１、１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１または約１：１（容量／容量）を含む。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約２０：１〜約１：１（容量／容量）であることができる。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約１５：１〜約５：１（容量／容量）であることができる。一部の実施形態では、トリフルオロエタノール対水の比は、約１０：１（容量／容量）であることができる。

【0158】

形態ＸＩＩＩ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩを調製するための方法も提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＸＩＩＩを調製するのに適切な条件下で、化合物Ｉの形態ＩＩを０℃未満に冷却することによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＩＩを調製する方法を提供する。化合物Ｉの形態ＩＩは、これらに限定されないが、−５℃、−１０、−１５、−２０、−２５、−３０、−４０、−５０、−６０および−７０℃を含む、０℃未満の任意の適切な温度に冷却することができる。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態ＩＩは、約−１０℃に冷却して、形態ＸＩＩＩを調製することができる。

【0159】

形態ＸＩＶ
本発明はまた、化合物Ｉ形態ＸＩＶを調製するための方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、形態ＸＩＶを調製するのに適切な条件下で、形態ＸＩＩを乾燥させることによって、化合物Ｉの結晶形態ＸＩＶを調製する方法を提供する。乾燥させることは、形態ＸＩＩを適切な温度に適切な期間の間加熱すること、形態ＸＩＩを低減された気圧環境に置くこと、または両方を含むことができる。例えば、形態ＸＩＩは、室温超の温度、例えば、３０℃、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、または１００℃などに加熱することができる。形態ＸＩＩが低減された気圧環境内で乾燥される場合、低減された気圧は、１気圧未満の任意の適切な圧力、例えば、０．９ａｔｍ、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１、０．０５、０．０１、０．００５、０．００１ａｔｍ、またはそれ未満などを有することができる。一部の実施形態では、形態ＸＩＶを調製することは、形態ＸＩＩを、１気圧未満の圧力で乾燥させることを含む。一部の実施形態では、形態ＸＩＶを調製することは、形態ＸＩＩを加熱することを含む。一部の実施形態では、形態ＸＩＶを調製することは、形態ＸＩＩを１気圧未満の圧力で乾燥させ、形態ＸＩＩを約４０℃の温度で加熱することを含む。

【0160】

結晶化合物Ｉを調製する方法は、一般的に約０℃から溶媒の還流温度までの温度で行うことができる。一部の実施形態では、温度は室温であることができる。代わりに、化合物Ｉ、または化合物Ｉの結晶形態の１つは、固体形態で加熱することができる。例えば、化合物Ｉ形態Ｉは、約１３０℃〜約２００℃、または約１３０℃〜約１５０℃の温度に加熱することができる。化合物Ｉ形態ＩＩは、約９０℃〜約２００℃の温度に加熱することができる。

【0161】

複数の溶媒が本発明の方法で使用される場合、上記方法における溶媒の比は、容量で約１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７および約１：８を含む、約１：１〜約１：９の任意の適切な比であることができる。溶媒比の範囲は、好ましくは容量で約１：１〜約１：９、より好ましくは約１：２〜約１：７、さらにより好ましくは約１：２〜約１：５である。

【0162】

化合物Ｉ対溶媒の比は、結晶化を促進するのに適切な任意の比であることができる。例えば、化合物Ｉ対溶媒の比は、約１：５（重量／容量、またはｗ／ｖ）〜約１：５０（ｗ／ｖ）であることができ、これは、約１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：２０、１：２５、１：３０、１：３５、１：４０および約１：４５（ｗ／ｖ）を含む。化合物Ｉ対溶媒の比は、好ましくは約１：１０〜約１：２５（ｗ／ｖ）、より好ましくは約１：１０〜約１：１５（ｗ／ｖ）である。

【0163】

結晶化は、当技術分野で公知の方法、例えば、機械的手段、例えば、反応容器の接触表面を、例えば、ガラス棒でひっかくまたは擦ることによって、誘導することができる。任意選択で、飽和または過飽和溶液は、種結晶を接種することができる。化合物Ｉを結晶化するための混合物はまた、結晶化合物Ｉの種結晶を含有することができる。

【0164】

所望の結晶形態の単離は、溶媒を除去し、結晶から溶媒を沈殿させることによって達成することができる。一般的に、これは、公知の方法、例えば、濾過、吸引濾過、デカンテーションまたは遠心分離などにより行われる。さらなる単離は、当業者に公知の方法、例えば、真空の適用、および／または加熱により、結晶形態から任意の過剰の溶媒（複数可）を除去することによって、達成することができる。

【0165】

Ｖ．医薬組成物
本明細書に提供されている化合物Ｉの固体形態は、医薬組成物の形態で投与することができる。本開示は、活性成分としての、記載されている化合物Ｉの１種または複数種の固体形態または薬学的に許容されるその塩またはエステル、ならびに１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤、担体（不活性な固体希釈剤および充填剤を含む）、希釈剤（滅菌水溶液および様々な有機溶媒を含む）、透過促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントを含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて（以下の併用療法セクションに示されている通り）投与することができる。このような組成物は、薬学分野において周知の方式で調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ、第１７版（１９８５年）；ならびにＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、第３版、（Ｇ．Ｓ． ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照されたい）。

【0166】

医薬組成物は、例えば、参照により組み込まれている特許および特許出願に記載されているものと類似の有用性を有する薬剤の許容された投与モードのいずれか、直腸、頬側、鼻腔内および経皮的経路、動脈内注射より、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下的に、経口的に、局所的に、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングしたデバイス、例えば、ステントなど、または動脈挿入した円柱状ポリマーを介したものを含め、単回または複数回用量のいずれかで投与することができる。

【0167】

投与のための１つのモードは非経口、特に注射によるものである。本発明の開示の新規の組成物を注射による投与のために組み込むことができる形態として、水性または油性懸濁剤または乳剤（ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む）ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。食塩水中の水溶液もまた注射用に慣例的に使用されているが、本発明の開示との関連ではあまり好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（およびその適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油もまた利用することができる。例えば、レシチンなどのコーティングを使用することにより、分散物の場合必要とされる粒径を維持することにより、および界面活性剤を使用することにより、適切な流動度を維持することができる。微生物の作用の阻止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどにより引き起こすことができる。

【0168】

注射可能な滅菌溶液は、適当な溶媒中に、必要量での本発明の開示による化合物を、必要に応じて、上記に列挙されている様々な他の成分と共に組み込み、続いて濾過滅菌を行うことによって調製する。一般的に、分散物は、滅菌された様々な活性成分を、基本分散媒および上記に列挙されたもののうちの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクルを組み込むことによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製のための無菌粉末の場合、一般的調製方法は、真空乾燥およびフリーズドライ技術であり、この技術によって、活性成分に、事前に無菌濾過したその溶液から得た任意の追加の所望の成分を加えた粉末を生じる。

【0169】

経口投与は、開示による化合物の投与のための別の経路である。投与はカプセル剤または腸溶コーティングされた錠剤などを介することができる。本明細書に記載の少なくとも１種の化合物を含む医薬組成物を作製することにおいて、活性成分は通常、賦形剤により希釈され、および／またはカプセル剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態であることができるような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤としての機能を果たす場合、賦形剤は、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料（上記の通り）の形態であることができる。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体としてまたは液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤、軟質ゼラチンカプセルおよび硬質ゼラチンカプセル、注射可能な滅菌溶液ならびにパッケージされた無菌の散剤の形態であることができる。

【0170】

適切な賦形剤のいくつかの例として、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油など；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなど；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）をさらに含むことができる。

【0171】

本開示の組成物は、当技術分野で公知の手順を利用することによって、患者への投与後、活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するために製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムとして、ポリマーコーティングしたリザーバーまたは薬物ポリマーマトリックス製剤を含有する浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；第４，３２６，５２５号；第４，９０２，５１４号；および第５，６１６，３４５号に示されている。本発明の開示の方法において使用するための別の製剤は、経皮的送達デバイス（「パッチ」）を利用している。このような経皮的パッチを使用して、制御された量での本発明の開示の化合物の連続または非連続注入を提供することができる。医薬剤の送達のための経皮的パッチの構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬剤の連続的、パルス的またはオンデマンド送達のために構築することができる。

【0172】

一部の実施形態では、組成物は、単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という用語は、各単位が、適切な医薬賦形剤（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル）と関連して所望の治療効果が生じるように計算した既定量の活性物質を含有する、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投薬量として適切な、物理的に分離した単位を指す。化合物は一般的に薬学的有効量で投与される。一部の実施形態では、各投薬量単位は、１ｍｇ〜２ｇの本明細書に記載の化合物を含有し、一部の実施形態では、非経口投与に対して、０．１〜７００ｍｇの本明細書に記載の化合物を含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は通常、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して医師により決定されることを理解されたい。

【0173】

錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の開示の化合物の均一な混合物を含有する固体の予備製剤組成物（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。これらの予備製剤組成物を均一と呼ぶ場合、それは、組成物を、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤などに容易に細分することができるよう、活性成分が組成物全体にわたり均質に分散していることを意味する。

【0174】

本発明の開示の錠剤または丸剤はコーティングすることによって、またはそうでなければ、配合することによって、長期作用という利点をもたらす剤形を提供するか、または胃の酸性状態から保護することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬量（ｉｎｎｅｒ ｄｏｓａｇｅ）および外側投薬量（ｏｕｔｅｒ ｄｏｓａｇｅ）の構成成分を含むことができ、後者が前者の上の外被となる形態をとる。これら２つの構成成分は、腸溶層により隔てることができ、腸溶層は、胃の中での崩壊に耐え、内側の構成成分を無傷で十二指腸まで届けることまたは放出を遅延させることを可能にするように働く。いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物を含む材料などの様々な材料を、このような腸溶層またはコーティングに対して使用することができる。

【0175】

吸入または吹送法（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）のための組成物として、薬学的に許容される水性溶媒もしくは有機溶媒またはその混合物中の溶液および懸濁物ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上に記載されているような適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物は、局在的または全身的効果のために、経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって噴霧化され得る。噴霧化溶液は、噴霧デバイスから直接吸入してもよいし、または噴霧デバイスをフェイスマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機器に取り付けてもよい。溶液、懸濁物または粉末組成物は、一部の実施形態では、適当な方式で製剤を送達するデバイスから経口的にまたは経鼻的に投与することができる。

【0176】

一実施形態では、本開示は、薬学的に許容される賦形剤または担体と、上に記載されている化合物Ｉである化合物または薬学的に許容されるその塩、エステル、プロドラッグ、立体異性体または水和物の治療有効量とを含む医薬組成物に関する。

【0177】

ＶＩ．使用の方法
本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態は、ウイルス感染症、例えば、これらに限定されないが、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、およびヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などに罹患した被験体に、単回または複数回用量のいずれかで、当業者に公知の、および上に詳述したような許容された任意の投与モードで投与することができる。

【0178】

本明細書で使用する場合，「アゴニスト」とは、その結合パートナー、通常、受容体を刺激する物質である。刺激は、特定のアッセイとの関連で定義されるか、または当業者により理解されている実質的に類似の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認められている因子または物質との比較を行っている本明細書での考察から文献中で明らかとなり得る。刺激は、アゴニストまたは部分アゴニストの結合パートナーとの相互作用により誘導される特定の効果または機能の増加に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。

【0179】

本明細書で使用する場合、「アンタゴニスト」とは、その結合パートナー、通常、受容体を阻害する物質である。阻害は、特定のアッセイとの関連で定義されるか、または当業者により理解されている実質的に類似の状況下で、特定の結合パートナーの「アゴニスト」または「アンタゴニスト」として認められている因子または物質との比較を行っている本明細書での考察から文献中で明らかとなり得る。阻害は、アンタゴニストとの結合パートナーとの相互作用により誘導される特定の効果または機能の低減に関して定義することができ、アロステリック効果を含むことができる。

【0180】

本明細書で使用する場合、「部分アゴニスト」または「部分アンタゴニスト」とは、十分または完全にそれぞれアゴニストまたはアンタゴニストではない、刺激または阻害のレベルをそれぞれその結合パートナーに提供する物質である。刺激、および故に、阻害は、アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アゴニストとして定義されるべき任意の物質または物質のカテゴリーに対して本質的に定義されることを認識されたい。

【0181】

本明細書で使用する場合、「内因性活性」または「効力」は、結合パートナー複合体の生物学的有効性のある尺度に関する。受容体薬理学に関して、内因性活性または効力が定義されるべき状況は、結合パートナー（例えば、受容体／リガンド）複合体の状況および特定の生物学的結果に関連する活性の検討事項に依存することになる。例えば、いくつかの状況では、内因性活性は、関与する特定のセカンドメッセンジャー系に応じて異なり得る。このような状況に特異的な評価がどこで関連するか、およびこれらが本発明の状況でどのように関連し得るかは、当業者には明らかである。

【0182】

本明細書で使用する場合、受容体のモジュレーションは、受容体のアゴニズム、部分アゴニズム、アンタゴニズム、部分アンタゴニズム、または逆アゴニズムを含む。

【0183】

当業者により理解されるように、ウイルス感染症、例えば、ＨＣＶ、ＨＢＶ、またはＨＩＶなどを処置する場合、このような処置は、様々な方式により特徴付け、様々なエンドポイントにより測定することができる。本発明の範囲は、すべてのこのような特徴付けを包含することを意図する。

【0184】

一実施形態では、本方法を使用して、ヒトにおけるウイルス感染症の複数のエピトープに対して免疫応答を誘導することができる。ウイルス感染症に対する免疫応答の誘導は、免疫応答が生じたかどうか決定するために、当業者により公知の任意の技術を使用して評価することができる。本発明に対する免疫応答を検出するのに適切な方法は、中でも、被験体の血清中のウイルス量または抗原の低減の検出、ＩＦＮ−ガンマ−分泌ペプチドに特異的なＴ細胞の検出、および１種または複数種の肝臓酵素、例えば、アラニントランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸トランスフェラーゼ（ＡＳＴ）などの上昇レベルの検出を含む。一実施形態では、ＩＦＮ−ガンマ−分泌ペプチドに特異的なＴ細胞の検出は、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイを使用して達成される。別の実施形態は、ＰＣＲ試験により測定される減少を含め、ＨＢＶ感染症に伴うウイルス量を減少させることを含む。

【0185】

一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症を処置する方法であって、本発明の化合物Ｉの結晶形態または医薬組成物の治療有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物Ｉの結晶形態または医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、ウイルス感染症の処置に使用するための化合物Ｉの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症の処置のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。

【0186】

別の態様では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症を処置するための方法であって、それらの方法のそれぞれが、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を投与するステップを含む方法を提供する。ヒト被験体は慢性Ｂ型肝炎感染症または慢性Ｃ型肝炎感染症に罹患しているのが通常であるが、ただし、急性的にＨＢＶまたはＨＣＶに感染した人を処置することは本発明の範囲内である。

【0187】

一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための化合物Ｉの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。

【0188】

一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための化合物Ｉの結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供する。

【0189】

本発明による処置は通常、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトにおいて、ＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答の刺激をそれぞれもたらし、その結果として、感染した人間内のＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量が減少する。免疫応答の例として、抗体（例えば、ＩｇＧ抗体）の産生および／または免疫系の活性をモジュレートする、サイトカイン、例えば、インターフェロンなどの産生が挙げられる。免疫系応答は、新しく誘導させた応答であってもよいし、または既存の免疫応答を追加刺激（ｂｏｏｓｔ）することであってもよい。特に、免疫系応答は、１種または複数種のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対するセロコンバージョンであることができる。

【0190】

ウイルス量は、血液中に存在するＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＣＶ ＤＮＡの量を測定することによって決定することができる。例えば、血清ＨＢＶ ＤＮＡは、Ｒｏｃｈｅ ＣＯＢＡＳ Ａｍｐｌｉｃｏｒ モニターＰＣＲアッセイ（２．０版；定量化の下限、３００コピー／ｍＬ［５７ＩＵ／ｍＬ］）およびＱｕａｎｔｉｐｌｅｘ ｂＤＮＡアッセイ（定量化の下限、０．７ＭＥｑ／ｍＬ；Ｂａｙｅｒ診断法、かつてのＣｈｉｒｏｎ診断法、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ）を使用して定量化することができる。特定のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原（例えば、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡＧ））に対する抗体の量は、酵素結合免疫測定法および酵素結合免疫吸着法などの当技術分野において認識されている技術を使用して測定することができる。例えば、特定のＨＢＶまたはＨＣＶ抗原に対する抗体の量は、Ａｂｂｏｔｔ ＡｘＳＹＭマイクロ粒子酵素免疫アッセイシステム（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を使用して測定することができる。

【0191】

化合物Ｉは、任意の有用な経路および手段、例えば、経口または非経口の（例えば、静脈内）投与などにより投与することができる。化合物Ｉの治療有効量は、１日当たり約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、１日当たり約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１０ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約１ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜１日当たり約０．５ｍｇ／ｋｇ体重など、または例えば、１日当たり約０．３μｇ〜約３０ｍｇなど、または例えば、１日当たり約３０μｇ〜約３００μｇなどである。

【0192】

化合物Ｉの治療有効量はまた、１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１０００ｍｇ、例えば、１用量当たり約０．０１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇなど、または例えば、１用量当たり約０．１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇなど、または例えば、１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１００ｍｇなど、または例えば、１用量当たり約１ｍｇ〜１用量当たり約１０ｍｇなどである。化合物Ｉの他の治療有効量は、１用量当たり約１ｍｇ、または１用量当たり約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または約１００ｍｇである。化合物Ｉの他の治療有効量は、１用量当たり約１００ｍｇ、または１用量当たり約１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３５０、４００、４５０、または約５００ｍｇである。単回用量は、毎時間、毎日、または毎週投与することができる。例えば、単回用量は、１、２、３、４、６、８、１２、１６時間に１回または２４時間に１回投与することができる。単回用量はまた、１、２、３、４、５、６日に１回、または７日に１回投与することができる。単回用量はまた、１、２、３週間に１回、または４週間に１回投与することができる。単回用量はまた、毎月１回投与することができる。

【0193】

化合物Ｉの投薬量の頻度は個々の患者の必要性により決定され、例えば、１日当たり１回または２回、または１日当たりそれ超の回数とすることができる。化合物Ｉの投与は、ＨＢＶまたはＨＣＶ感染症を処置するのに必要とされる限り継続する。例えば、化合物Ｉは、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに、２０日〜１８０日の期間の間または、例えば、２０日〜９０日の期間の間、または、例えば、３０日〜６０日の期間の間投与することができる。

【0194】

投与は、間欠的であることができ、数日またはそれ超の期間の間患者は、１日用量の化合物Ｉを受け取り、続いて数日またはそれ超の期間の間、患者は１日用量の化合物Ｉを受け取らない。例えば、患者は、ある用量の化合物Ｉを２日毎、または１週間に３回受け取ることができる。再び例として、患者は、ある用量の化合物Ｉを１〜１４日の期間の間毎日受け取ることができ、続いて７〜２１日の期間の間、患者はある用量の化合物Ｉを受け取らず、続いてその後の期間（例えば、１〜１４日）の間、患者は１日用量の化合物Ｉを再び受け取る。患者を処置するために臨床的に必要とされる場合、化合物Ｉの投与の期間、続いて化合物Ｉを投与しない期間を交互に繰り返すことができる。

【0195】

本明細書でより完全に記載されているように、化合物Ｉの結晶形態は、１種または複数種の追加の治療剤（複数可）と共に、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒトに投与することができる。追加の治療剤（複数可）は、化合物Ｉの結晶形態と同時に、または化合物Ｉの結晶形態の投与前もしくは投与後に感染したヒトに投与することができる。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置または防止する方法における使用のための化合物Ｉの結晶形態であって、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための１種または複数種の追加の治療剤と共に同時に、別々にまたは逐次的に投与される、結晶形態を提供する。一部の実施形態では、本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用であって、化合物Ｉの結晶形態が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症を処置するための１種または複数種の追加の治療剤と同時に、別々にまたは逐次的に投与される使用を提供する。

【0196】

別の態様では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるための方法であって、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与することを含み、治療有効量が、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるのに十分である方法を提供する。このような症状として、血液中のＨＢＶウイルス粒子（またはＨＣＶウイルス粒子）の存在、肝臓炎症、黄疸、筋肉痛、衰弱および疲労が挙げられる。

【0197】

一部の実施形態では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させることにおいての使用のための化合物Ｉの結晶形態を提供し、本方法は、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与することを含み、治療有効量は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるのに十分である。一部の実施形態では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるための医薬の製造のための化合物Ｉの結晶形態の使用を提供し、本方法は、化合物Ｉの結晶形態の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルス感染したヒト被験体に投与することを含み、治療有効量は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴う症状を好転させるのに十分である。

【0198】

さらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルス感染症、またはＣ型肝炎ウイルス感染症の進行速度を減少させるための方法であって、化合物Ｉ、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに感染したヒト被験体に投与することを含み、治療有効量が、Ｂ型肝炎ウイルス感染症またはＣ型肝炎ウイルス感染症の進行速度を減少させるのに十分である方法を提供する。感染症の進行速度に続いて、血液中のＨＢＶウイルス粒子またはＨＣＶウイルス粒子の量を測定することができる。

【0199】

別の態様では、本発明は、ＨＢＶ感染症またはＨＣＶ感染症に伴うウイルス量を減少させるための方法であって、化合物Ｉ、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、ＨＢＶまたはＨＣＶに感染したヒトに投与することを含み、治療有効量が、ヒトの中のＨＢＶウイルス量またはＨＣＶウイルス量を減少させるのに十分である方法を提供する。

【0200】

さらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて、Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する免疫応答を誘導するまたは追加刺激する方法であって、化合物Ｉ、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、ヒトに投与することを含み、ヒトにおいてＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルスに対する新規免疫応答が誘導され、またはヒトにおいてＢ型肝炎ウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルスに対して以前から存在する免疫応答が追加刺激される方法を提供する。ＨＢＶまたはＨＣＶに関するセロコンバージョンをヒトにおいて誘導させることができる。免疫応答の例として、ＩｇＧ抗体分子などの抗体の産生、および／またはヒト免疫系の１種もしくは複数種の構成成分の活性をモジュレートするサイトカイン分子の産生が挙げられる。

【0201】

これらのウイルスのいずれかに慢性的に感染した患者におけるＨＣＶまたはＨＢＶに対するセロコンバージョンの誘導は、化合物Ｉの予期せぬ性質である。臨床診療において、ＨＢＶ患者またはＨＣＶ患者は、ＨＢＶまたはＨＣＶに対する免疫応答が、誘導または増強し、ＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量が減少するまで、化合物Ｉ単独で、または１種もしくは複数種の他の治療剤と組み合わせて処置する。その後、ＨＢＶまたはＨＣＶウイルスは、患者の体内に潜在形態で持続し得るが、化合物Ｉでの処置は、停止することができ、患者自身の免疫系がさらなるウイルス複製を抑制することができる。本発明に従い処置される患者、およびＨＢＶウイルスまたはＨＣＶウイルスの複製を抑制する抗ウイルス剤での処置をすでに受けている患者において、抗ウイルス剤（複数可）での処置の間、患者の体内には、検出可能なウイルス粒子はわずかに存在し得る、または存在し得ない。これらの患者において、抗ウイルス剤（複数可）がもはや患者に投与されていないのに、ＨＢＶまたはＨＣＶのウイルス量の増加がない場合、セロコンバージョンは明らかである。

【0202】

本発明を実施すると、免疫応答が、ＨＢＶまたはＨＣＶの１つまたは複数の抗原に対して誘導される。例えば、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の小型形態（小型Ｓ抗原）に対して、またはＨＢＶ表面抗原の中型形態（中型Ｓ抗原）に対して、またはこれらの組合せに対して誘導させることができる。再び例として、免疫応答は、ＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）に対して、また他のＨＢＶ由来の抗原、例えば、コアポリメラーゼまたはｘ−タンパク質などに対して誘導させることができる。

【0203】

ＨＣＶまたはＨＢＶに対する免疫応答の誘導は、免疫応答が生じたかどうか決定するための、当業者により公知である任意の技術を使用して評価することができる。本発明に対する免疫応答を検出する適切な方法として、中でも、ＰＣＲアッセイを使用して被験体の血液中のＨＢＶ ＤＮＡまたはＨＣＶ ＤＮＡの量を測定することにより、および／またはＥＬＩＳＡなどの方法を使用して被験体の血液中の抗ＨＢＶ抗体、もしくは抗ＨＣＶ抗体の量を測定することにより、被験体の血清中のウイルス量の低減を検出することが挙げられる。

【0204】

さらに、本発明の化合物は、がんまたは腫瘍（異形成、例えば、子宮異形成症などを含む）の処置において有用となり得る。これらとして、血液悪性疾患、口の癌（例えば、唇、舌または咽頭のもの）、消化器官（例えば、食道、胃、小腸、結腸、大腸、または直腸）、肝臓および胆汁道（ｂｉｌｉａｒｙ ｐａｓｓａｇｅ）、膵臓、呼吸器系、例えば、喉頭または肺（小細胞および非小細胞）、骨、結合組織、皮膚（例えば、黒色腫）、乳房、生殖器官（子宮、子宮頸部、睾丸、卵巣、または前立腺）、尿路（例えば、膀胱または腎臓）、脳および内分泌腺、例えば、甲状腺などが挙げられる。要約すれば、本発明の化合物は、血液悪性疾患ばかりでなく、すべての種類の固形腫瘍をも含む任意の新生物を処置するために利用される。

【0205】

血液悪性疾患は、血液細胞および／またはこれらの前駆体の増殖性障害として幅広く定義され、これらの細胞は無制御の方式で増殖する。解剖学的に、血液悪性疾患は２つの主要なグループに分割される：リンパ腫−これだけに限らないが主にリンパ節内のリンパ系細胞の悪性の塊、および白血病−通常リンパ系または骨髄性細胞に由来し、骨髄および末梢血に主に影響する新生物。リンパ腫は、ホジキン病と非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に細分することができる。後者のグループは、いくつかの異なる実体を含み、これらは臨床的に（例えば侵襲性リンパ腫、無痛性リンパ腫）、組織学的に（例えば濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫）または悪性細胞の起源（例えばＢリンパ球、Ｔリンパ球）に基づき区別することができる。白血病および関連する悪性疾患として、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）が挙げられる。他の血液悪性疾患として、多発性骨髄腫を含む形質細胞異形成、および骨髄異形成症候群が挙げられる。

【0206】

ＶＩＩ．併用療法
本明細書に記載の化合物Ｉの固体形態の投与により処置される被験体は、ＨＣＶを処置するのに有効であり、または一部の実施形態による化合物Ｉ形態の抗ＨＣＶ治療効果を増強する追加の治療剤を用いた処置から恩恵を受けることができる。この目的に対して有用となり得る追加の治療剤として、これらに限定されないが、リバビリン、

【化4】

が挙げられる。

【0207】

本発明の化合物Ｉの結晶形態と組み合わせて有用となり得る他の抗ウイルス剤として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＥＰ１８８１００１、ＵＳ２００３１８７０１８、ＵＳ２００５２６７０１８、ＷＯ２００３００６４９０、ＷＯ２００３６４４５６、ＷＯ２００４０９４４５２、ＷＯ２００５０２８５０２、ＷＯ２００５０３７２１４、ＷＯ２００５０９５４０３、ＷＯ２００７０１４９２０、ＷＯ２００７０１４９２１、ＷＯ２００７０１４９２２、ＷＯ２００７０１４９２５、ＷＯ２００７０１４９２６、ＷＯ２００７０１５８２４、ＷＯ２００８０１０９２１、およびＷＯ２００８０１０９２１を参照されたい）；ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ阻害剤（ＵＳ２００４２２９８４０、ＵＳ２００５１５４０５６、ＵＳ２００５−９８１２５、ＵＳ２００６０１９４７４９、ＵＳ２００６０２４１０６４、ＵＳ２００６０２９３３０６、ＵＳ２００６０４０８９０、ＵＳ２００６０４０９２７、ＵＳ２００６１６６９６４、ＵＳ２００７２７５９４７、米国特許第６，７８４，１６６号、ＵＳ２００７２７５９３００、ＷＯ２００２０５７２８７、ＷＯ２００２０５７４２５、ＷＯ２００３０１０１４１、ＷＯ２００３０３７８９５、ＷＯ２００３１０５７７０、ＷＯ２００４０００８５８、ＷＯ２００４００２９４０、ＷＯ２００４００２９４４、ＷＯ２００４００２９７７、ＷＯ２００４００３１３８、ＷＯ２００４０４１２０１、ＷＯ２００４０６５３６７、ＷＯ２００４０９６２１０、ＷＯ２００５０２１５６８、ＷＯ２００５１０３０４５、ＷＯ２００５１２３０８７、ＷＯ２００６０１２０７８、ＷＯ２００６０２００８２、ＷＯ２００６０６５３３５、ＷＯ２００６０６５５９０、ＷＯ２００６０９３８０１、ＷＯ２００７０２６０２、ＷＯ２００７０３９１４２、ＷＯ２００７０３９１４５、ＷＯ２００７０７６０３４、ＷＯ２００７０８８１４８、ＷＯ２００７０９２０００、およびＷＯ２００７０９５２６９を参照されたい）；ＨＣＶ ＮＳ４阻害剤（ＷＯ２００５０６７９００およびＷＯ２００７０７０５５６を参照されたい）；ＨＣＶ ＮＳ５ａ阻害剤（ＵＳ２００６２７６５１１、ＷＯ２００６０３５０６１、ＷＯ２００６１００３１０、ＷＯ２００６１２０２５１、およびＷＯ２００６１２０２５２を参照されたい）；Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（ＷＯ２００７０９３９０１を参照されたい）；他の阻害剤（ＷＯ２０００００６５２９、ＷＯ２００３１０１９９３、ＷＯ２００４００９０２０、ＷＯ２００４０１４３１３、ＷＯ２００４０１４８５２、およびＷＯ２００４０３５５７１を参照されたい）；米国特許第７，４２９，５７２号；ＵＳ２００７／０１９７４６３；ＵＳ２０１０／００８１６２８；ＵＳ２０１０／００１６２５１；米国出願第１２／７８３，６８０号；テラプレビル（ＵＳ２０１０／００１５０９０に開示されているＶＸ−９５０としてもまた公知）；ボセプレビル（ＵＳ２００６／０２７６４０５において開示）；ＢＭＳ−７９００５２（ＷＯ２００８／０２１９２７において開示）；ＩＴＭＮ−１９１（ＵＳ２００９／０２６９３０５の実施例６２−１において開示）；ＡＮＡ−５９８（Ｆ． Ｒｕｅｂａｓａｍら、Ｂｉｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ、（２００８年）１８巻：３６１６〜３６２１頁において化合物３１として特定されている）；ならびにＴＭＣ４３５（かつてはＴＭＣ４３５３５０として公知）；ならびに、インターフェロン−α、インターフェロン−β、ペグ化インターフェロン−α、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、別のヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤またはＨＣＶ融合阻害剤。

【0208】

本発明の開示は、本開示のいくつかの実施形態の例証であることを意図する実施例において開示された特定の実施形態に範囲が限定されず、また、本開示は、本開示の範囲内にある機能的に同等な任意の実施形態にも限定されないものとする。実際に、本明細書に示されているおよび記載されているものに加えて本開示の様々な修正形態が、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。この目的を達成するために、１個または複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の、許容された簡単な表記法と合致する構造の描写から省略することができ、有機化学の当業者であればこれらの存在を容易に理解していることに注目すべきである。

【0209】

特定の実施形態では、感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置または防止するための方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１〜３種または１〜４種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。

【0210】

特定の実施形態では、本発明の開示は、ＨＢＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、ＨＢＶ感染症を処置するのに適切である１種または複数種の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。

【0211】

特定の実施形態では、本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、化合物Ｉの結晶形態の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0212】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）を含む医薬組成物は、１種または複数種（例えば、例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて提供される。

【0213】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）を、１種または複数種（例えば、１、２、３、４種、１もしくは２種、または１〜３種、または１〜４種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。

【0214】

上記実施形態では、追加の治療剤は抗ＨＢＶ薬剤であってよい。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、以下からなる群より選択される：ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤（ｍｉｍｅｔｉｃ）、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物、例えば、ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）において開示されたものなど、およびＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せ。

【0215】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７および８モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸−誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群より選択される。

【0216】

特定の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、ＨＢＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を任意選択で含有してもよい、錠剤として製剤化される。特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分、例えば、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＴＬＲ７のモジュレーター、ＴＬＲ８のモジュレーター、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８のモジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤、ならびにこれらの組合せを含有することができる。

【0217】

特定の実施形態では、このような錠剤は毎日１回の投薬に対して適切である。

【0218】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下のうちの１種または複数種から選択される：
（１）併用薬：テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）からなる群より選択される；
（２）ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤：ベシフォビル（ｂｅｓｉｆｏｖｉｒ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ ｄｉｐｉｖｏｘｉｌ）、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン（ｆｕｓｏｌｉｎ）、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＳ−１０２３４およびメタカビル（ｍｅｔａｃａｖｉｒ）からなる群より選択される；
（３）免疫調節物質：リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される；
（４）Ｔｏｌｌ様受容体７モジュレーター：ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択される；
（５）Ｔｏｌｌ様受容体８モジュレーター：モトリモド（ｍｏｔｏｌｉｍｏｄ）、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、ＶＴＸ−１４６３からなる群より選択される；
（６）Ｔｏｌｌ様受容体３モジュレーター：リンタトリモド（ｒｉｎｔａｔｏｌｉｍｏｄ）、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択される；
（７）インターフェロンアルファ受容体リガンド：インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｓｕｐｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ））、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択される；
（８）ヒアルロニダーゼ阻害剤：アストドリマー（ａｓｔｏｄｒｉｍｅｒ）からなる群より選択される；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢｓＡｇ阻害剤：ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１およびＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’からなる群より選択される；
（１１）Ｔｏｌｌ様受容体９モジュレーター：ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択される；
（１２）シクロフィリン阻害剤：ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択される；
（１３）ＨＢＶ予防ワクチン：Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択される；
（１４）ＨＢＶ治療ワクチン：ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択される；
（１５）ＨＢＶウイルス侵入阻害剤：Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択される；
（１６）ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド：ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択される；
（１７）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）：ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される；
（１８）エンドヌクレアーゼモジュレーター：ＰＧＮ−５１４からなる群より選択される；
（１９）リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤：Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択される；
（２０）Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤：オウゴニン（ｗｏｇｏｎｉｎ）からなる群より選択される；
（２１）Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体：ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択される；
（２２）モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体：Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）からなる群より選択される；
（２３）ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト：プロパゲルマニウムからなる群より選択される；
（２４）チモシンアゴニスト：Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択される；
（２５）サイトカイン：組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択される；
（２６）核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）：ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジン（ｍｏｒｐｈｏｔｈｉａｄｉｎｅ ｍｅｓｉｌａｔｅ）およびＤＶＲ−２３からなる群より選択される；
（２７）レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質：ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択される；
（２８）ＮＯＤ２の刺激物質：ＳＢ−９２００からなる群より選択される；
（２９）組換え型チモシンアルファ−１：ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される；
（３０）Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤：イソチアフルジン（ｉｓｏｔｈｉａｆｌｕｄｉｎｅ）、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅからなる群より選択される；
（３１）ＰＩ３Ｋ阻害剤：イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ（ｎｅｒａｔｉｎｉｂ）、リゴサチブ（ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ（ｐａｎｕｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブ（ｐｕｑｕｉｔｉｎｉｂ）メシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ（ｓｏｎｏｌｉｓｉｂ）、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択される；
（３２）ｃｃｃＤＮＡ阻害剤：ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択される；
（３３）ＰＤ−Ｌ１阻害剤：ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択される；
（３４）ＰＤ−１阻害剤：ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択される；
（３５）ＢＴＫ阻害剤：ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２５からなる群より選択される；
（３６）ＩＤＯ阻害剤：エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（ｒｅｓｍｉｎｏｓｔａｔ）（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）からなる群より選択される；
（３７）ＨＢＶを処置するための他の薬物：ゲンチオピクリン（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｉｎ）（ゲンチオピクロシド（ｇｅｎｔｉｏｐｉｃｒｏｓｉｄｅ））、ニタゾキサニド、ビリナパント（ｂｉｒｉｎａｐａｎｔ）、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド（ｐｉｃｒｏｓｉｄｅ）、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ（ｈｅｐｕｌａｎｔａｉ）、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より選択される；ならびに
（３７）ＵＳ２０１００１４３３０１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１１００９８２４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２００９００４７２４９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ８７２２０５４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００４５８４９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４００７３６４２（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０５６９５３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０７６２２１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／１２８１８９（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３５００３１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４／０２３８１３（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２００８０２３４２５１（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２００８０３０６０５０（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１０００２９５８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１００９２４８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１１０１１８２３５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２００８２６５８（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１２０２１９６１５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００６６４３２（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４００８８０８５（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、ＵＳ２０１４０２７５１６７（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ２０１３０２５１６７３（Ｎｏｖｉｒａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＵＳ８５１３１８４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４００３０２２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０３０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３０３４４０２９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１４０３４３０３２（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４０３７４８０（Ｒｏｃｈｅ）、ＵＳ２０１３０２６７５１７（Ｒｏｃｈｅ）、ＷＯ２０１４１３１８４７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７６（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１７０（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＷＯ２０１４０３３１６７（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＵＳ２０１４０３３００１５（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＵＳ２０１３００７９３２７（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびＵＳ２０１３０２１７８８０（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ならびにＵＳ２０１０００１５１７８（Ｉｎｃｙｔｅ）において開示された化合物。

【0219】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）を１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であることができ、および／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。

【0220】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤および以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤と組み合わせる：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤。

【0221】

別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤および以下からなる群より選択される少なくとも１種の第２の追加の治療剤と組み合わせる：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ならびにＮＯＤ２の刺激物質。

【0222】

別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤および以下からなる群より選択される少なくとも１種の第２の追加の治療剤と組み合わせる：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）。

【0223】

別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、以下からなる群より選択される１または２種の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＮＯＤ２の刺激物質、ならびに以下からなる群より選択される１または２種の追加の治療剤：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）と組み合わせる。

【0224】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキンから選択される１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。

【0225】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））と組み合わせる。

【0226】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＰＤ−１阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＩＤＯ阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−１阻害剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）はＩＤＯ阻害剤およびＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせる。

【0227】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ならびに以下からなる群より選択される少なくとも１種の第２の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨｂｃＡｇを標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、ＩＤＯ阻害剤、組換え型チモシンアルファ−１、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、およびＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤と組み合わせる。

【0228】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））ならびに以下からなる群より選択される少なくとも１種の第２の追加の治療剤：ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ２（ＣＪ）、ＢＥＶＡＣ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ−２２、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキンと組み合わせる。

【0229】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））ならびに以下からなる群より選択される少なくとも第２の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＮＯＤ２の刺激物質と組み合わせる。

【0230】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ならびに以下からなる群より選択される少なくとも１種の第２の追加の治療剤：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）と組み合わせる。

【0231】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））またはラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、以下からなる群より選択される１または２種の追加の治療剤：免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、ＨＢｓＡｇ阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ−１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、およびＮＯＤ２の刺激物質、ならびに以下からなる群より選択される１または２種の追加の治療剤：ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）と組み合わせる。

【0232】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わせる。本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの結晶形態）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0233】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１００〜１５０；１００〜２００、１００〜２５０；１００〜３００；１００〜３５０；１５０〜２００；１５０〜２５０；１５０〜３００；１５０〜３５０；１５０〜４００；２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２００〜４００；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００または３００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１５０ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルと組み合わせる。本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの結晶形態）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0234】

特定の実施形態では、感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置または防止するための方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。一実施形態では、感染症に有しているまたは有するリスクがあるヒトにおいて、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）の治療有効量を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、ヒトに投与することを含む方法が提供される。

【0235】

特定の実施形態では、本発明の開示は、ＨＩＶ感染症を処置するための方法であって、本明細書で開示されている化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適切な１種または複数種の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。

【0236】

本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、式Ｉの化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜１０００ｍｇの化合物）で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。

【0237】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。

【0238】

一実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）を、１種または複数種（例えば、１、２、３種、１もしくは２種、または１〜３種）の追加の治療剤と組み合わせて含むキットが提供される。

【0239】

上記実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ薬剤であってよい。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、以下からなる群より選択される：ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４結合阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、ＨＩＶワクチン、ＨＩＶ成熟化阻害剤、潜伏反転剤（ｌａｔｅｎｃｙ ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性因子、およびＢＲＤ４阻害剤）、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（「カプシド阻害剤」；例えば、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、ＨＩＶ ｐ２４カプシドタンパク質阻害剤）、薬物動態学的増強剤（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、免疫ベースの治療法（例えば、Ｐｄ−１モジュレーター、Ｐｄ−Ｌ１モジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、ＩＬ−１５アゴニスト）、ＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含めたＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）、ＨＩＶに対する併用薬、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ−１３アンタゴニスト、ペプチジル−プロリルシス−トランスのイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ−１ウイルス性感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ−１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合型系列キナーゼ（ｍｉｘｅｄ ｌｉｎｅａｇｅ ｋｉｎａｓｅ）−３（ＭＬＫ−３）阻害剤、ＨＩＶ−１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメインを含有するタンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ−９阻害剤、樹状ＩＣＡＭ−３グラビング（ｇｒａｂｂｉｎｇ）非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体Ｈ因子モジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質コンバターゼＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、ＨＩＶ遺伝子療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、化合物、例えば、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）において開示されたものなど、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せ。

【0240】

特定の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびこれらの組合せからなる群より選択される。

【0241】

特定の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、ＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を任意選択で含有し得る錠剤として製剤化する。特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態学的増強剤、およびこれらの組合せなどを含有することができる。

【0242】

特定の実施形態では、このような錠剤は毎日１回の投薬に対して適切である。特定の実施形態では、追加の治療剤は、以下のうちの１種または複数種から選択される：
（１）併用薬：ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、ドルテグラビル＋リルピビリン、ドルテグラビル＋リルピビリン塩酸塩、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット＋エルビテグラビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン、テノホビルアラフェナミド＋エムトリシタビン＋リルピビリン、Ｖａｃｃ−４ｘ＋ロミデプシン、ダルナビル＋テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩＋エムトリシタビン＋コビシスタット、ＡＰＨ−０８１２、ラルテグラビル＋ラミブジン、ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、ドラビリン（ｄｏｒａｖｉｒｉｎｅ）＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシル、テノホビル＋ラミブジンおよびラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群より選択される；
（２）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤：アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、硫酸インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＤＧ−１７、ＴＭＢ−６５７（ＰＰＬ−１００）およびＴＭＣ−３１０９１１からなる群より選択される；
（３）逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤：デラビルジン、メシル酸デラビルジン、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン（ｄａｐｉｖｉｒｉｎｅ）、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、ＫＭ−０２３、ＶＭ−１５００、レンチナンおよびＡＩＣ−２９２からなる群より選択される；
（４）逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤：ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ（登録商標）ＥＣ（ジダノシン、ｄｄｌ）、ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、センサブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、エルブシタビン、アロブジン、ホスファジド、ホジブジンチドキシル（ｆｏｚｉｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）、ＫＰ−１４６１、フォサルブジンチドキシル（ｆｏｓａｌｖｕｄｉｎｅ ｔｉｄｏｘｉｌ）、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、およびフェスティナビル（ｆｅｓｔｉｎａｖｉｒ）からなる群より選択される；
（５）ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤：クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、カフェ酸フェネチルエステル、カフェ酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびカボテグラビルからなる群より選択される；
（６）ＨＩＶ非触媒部位、またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）：ＣＸ−０５１６８、ＣＸ−０５０４５およびＣＸ−１４４４２からなる群より選択される；
（７）ＨＩＶ ｇｐ４１阻害剤：エンフュービルタイド、シフュービルタイドおよびアルブビルチドからなる群より選択される；
（８）ＨＩＶ侵入阻害剤：セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）からなる群より選択される；
（９）ＨＩＶ ｇｐ１２０阻害剤：Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）およびＢＭＳ−６６３０６８からなる群より選択される；
（１０）ＣＣＲ５阻害剤：アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、ＰＲＯ−１４０、Ａｄａｐｔａｖｉｒ（ＲＡＰ−１０１）、ニフェビロック（ｎｉｆｅｖｉｒｏｃ）（ＴＤ−０２３２）、ＴＤ−０６８０、およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）からなる群より選択される；
（１１）ＣＤ４結合阻害剤：イバリズマブ（ｉｂａｌｉｚｕｍａｂ）からなる群より選択される；
（１２）ＣＸＣＲ４阻害剤：プレリキサフォル、ＡＬＴ−１１８８、ｖＭＩＰおよびＨａｉｍｉｐｕからなる群より選択される；
（１３）薬物動態学的増強剤：コビシスタットおよびリトナビルからなる群より選択される；
（１４）免疫ベースの治療法：ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ−２）、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ３、ペグ化インターフェロンアルファ、インターフェロンガンマ、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３）、リンタトリモドおよびＩＲ−１０３からなる群より選択される；
（１５）ＨＩＶワクチン：ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（偽ビリオンワクチン）、ＣＤ４由来のペプチドワクチン、ワクチンの組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、モノマーｇｐ１２０ＨＩＶ−１サブタイプＣワクチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ−１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５−ＥＮＶＡ−４８、ＤＣＶａｘ−００１（ＣＤＸ−２４０１）、ＰＥＰ−６４０９、Ｖａｃｃ−４ｘ、Ｖａｃｃ−Ｃ５、ＶＡＣ−３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換え型アデノウイルス−５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ−Ｇ、ＶＲＣ−ＨＩＶ ＭＡＢ０６０−００−ＡＢ、ＡＶＸ−１０１、ＨＩＶ−ＴｒｉＭｉｘ−ｍＲＮＡワクチン、ＡＶＸ−２０１、ＨＩＶ−ＬＡＭＰ−ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ−５１、ポリＩＣＬＣアジュバントワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ−ｍｕｌｔｉＨＩＶ（ＦＩＴ−０６）、ＡＧＳ−００４、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ−５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ−１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ−Ｇａｇワクチン、ＡＴ−２０、ＤＮＫ−４、Ａｄ３５−ＧＲＩＮ／ＥＮＶ、ＴＢＣ−Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ−２、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ−ＨＩＶ−ＰＴ４、ＤＮＡ−ＨＩＶ−ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１−ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ−Ｂ１１、ＧＯＶＸ−Ｂ２１、ＴｈＶ−０１、ＴＵＴＩ−１６、ＶＧＸ−３３００、ＴＶＩ−ＨＩＶ−１、Ａｄ−４（Ａｄ４−ｅｎｖ Ｃｌａｄｅ Ｃ＋Ａｄ４−ｍＧａｇ）、ＥＮ４１−ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１−ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＴＬ−０１、ＳＡＶ−００１、ＡＥ−Ｈ、ＭＹＭ−Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ−Ｖ２０１、ＭＶＡ−ＣＭＤＲ、ＭＶＡＴＧ−１７４０１、ＥＴＶ−０１、ＣＤＸ−１４０１、ｒｃＡｄ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ−ＥｎｖおよびＤＮＡ−Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）からなる群より選択される；
（１６）ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体）：ＢＭＳ−９３６５５９、ＴＭＢ−３６０およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするものを含み、バビツキシマブ、ＵＢ−４２１、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、３−ＢＮＣ−１１７、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＶＲＣ０１、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、ＶＲＣ−０７−５２３およびＶＲＣ０７からなる群より選択される；
（１７）潜伏反転剤：ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、例えば、ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタットなど；プロテアソーム阻害剤、例えば、ベルケイドなど；プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）活性因子、例えば、Ｉｎｄｏｌａｃｔａｍ、Ｐｒｏｓｔｒａｔｉｎ、Ｉｎｇｅｎｏｌ ＢおよびＤＡＧ−ラクトン、Ｉｏｎｏｍｙｃｉｎ、ＧＳＫ−３４３、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ、ＢＲＤ４阻害剤、ＩＬ−１５、ＪＱ１、ジスルフラム（ｄｉｓｕｌｆｒａｍ）、およびアムホテリシンＢなどからなる群より選択される；
（１８）ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤：アゾジカルボンアミドからなる群より選択される；
（１９）ＨＩＶ成熟化阻害剤：ＢＭＳ−９５５１７６およびＧＳＫ−２８３８２３２からなる群より選択される；
（２０）ＰＩ３Ｋ阻害剤：イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ（ｐｉｃｔｉｌｉｓｉｂ）、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）、デュベリシブ（ｄｕｖｅｌｉｓｉｂ）、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ（ｇｅｄａｔｏｌｉｓｉｂ）、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ（ｐｉｌａｒａｌｉｓｉｂ）、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択される；
（２１）以下に開示された化合物：ＷＯ２００４／０９６２８６（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／１１０１５７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００６／０１５２６１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／００６７３８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＵＳ２０１３／０１６５４８９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、ＵＳ２０１４０２２１３８０（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＵＳ２０１４０２２１３７８（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／０９１０９６Ａ１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１４／１００３２３（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ならびに
（２２）ＨＩＶを処置するための他の薬物：ＢａｎＬｅｃ、ＭＫ−８５０７、ＡＧ−１１０５、ＴＲ−４５２、ＭＫ−８５９１、ＲＥＰ ９、ＣＹＴ−１０７、アリスポリビル、ＮＯＶ−２０５、ＩＮＤ−０２、メテンケファリン（ｍｅｔｅｎｋｅｆａｌｉｎ）、ＰＧＮ−００７、Ａｃｅｍａｎｎａｎ、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、１，５−ジカフェオイルキナ酸、ＢＩＴ−２２５、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈｌｖｉｒａｌ、ＩＭＯ−３１００、ＳＢ−７２８−Ｔ、ＲＰＩ−ＭＮ、ＶＩＲ−５７６、ＨＧＴＶ−４３、ＭＫ−１３７６、ｒＨＩＶ７−ｓｈｌ−ＴＡＲ−ＣＣＲ５ＲＺ、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ−４６４、ＳＣＹ−６３５、ナルトレキソン、ＡＡＶ−ｅＣＤ４−Ｉｇ遺伝子療法、ＴＥＶ−９０１１０、ＴＥＶ−９０１１２、ＴＥＶ−９０１１１、ＴＥＶ−９０１１３、デフェリプロン、ＨＳ−１０２３４、およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群より選択される。

【0243】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２種の追加の治療剤と組み合わせる。他の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３種の追加の治療剤と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、４種の追加の治療剤と組み合わせる。１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であることができ、および／またはこれらは、異なるクラスの治療剤から選択することができる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤および逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤と組み合わせる。別の特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。さらなる実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。追加の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、逆転写酵素の少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態学的増強剤と組み合わせる。別の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２種の逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤と組み合わせる。

【0244】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、Ｔｒｉｕｍｅｑ（登録商標）（ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン）、ドルテグラビル＋硫酸アバカビル＋ラミブジン、ラルテグラビル、ラルテグラビル＋ラミブジン、Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ）、マラビロク、エンフュービルタイド、Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標）（Ｌｉｖｅｘａ（登録商標）、硫酸アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）、Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標）（硫酸アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、Ｓｔｒｉｂｉｌｄ（登録商標）（エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、リルピビリン、リルピビリン塩酸塩、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）（Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）、リルピビリン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、Ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、ダルナビル＋コビシスタット、Ａｔｒｉｐｌａ（登録商標）（エファビレンツ＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン）、アタザナビル、硫酸アタザナビル、ドルテグラビル、エルビテグラビル、Ａｌｕｖｉａ（登録商標）（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標）、ロピナビル＋リトナビル）、リトナビル、エムトリシタビン、硫酸アタザナビル＋リトナビル、ダルナビル、ラミブジン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、エファビレンツ、Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標）（ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ）、エトラビリン、ネルフィナビル、メシル酸ネルフィナビル、インターフェロン、ジダノシン、スタブジン、インジナビル、硫酸インジナビル、テノホビル＋ラミブジン、ジドブジン、ネビラピン、サキナビル、メシル酸サキナビル、アルデスロイキン、ザルシタビン、チプラナビル、アンプレナビル、デラビルジン、メシル酸デラビルジン、Ｒａｄｈａ−１０８（Ｒｅｃｅｐｔｏｌ）、Ｈｌｖｉｒａｌ、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、エファビレンツ＋ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ホスファジド、ラミブジン＋ネビラピン＋ジドブジン、アバカビル、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ダルナビル＋コビシスタット、硫酸アタザナビル＋コビシスタット、アタザナビル＋コビシスタット、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩から選択される１、２、３、４種またはそれ超の追加の治療剤と組み合わせる。

【0245】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドまたはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。

【0246】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩と組み合わせる。

【0247】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：硫酸アバカビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群より選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる。

【0248】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、以下からなる群より選択される第１の追加の治療剤：テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。

【0249】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、５〜１０；５〜１５；５〜２０；５〜２５；２５〜３０；２０〜３０；１５〜３０；または１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0250】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、２００〜２５０；２００〜３００；２００〜３５０；２５０〜３５０；２５０〜４００；３５０〜４００；３００〜４００；または２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルジソプロキシルおよび２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書で開示されているような化合物（例えば、化合物Ｉの任意の結晶形態）は、投薬量の各組合せが具体的および個々に列挙されているかのように、化合物の任意の投薬量（例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇの化合物）で、本明細書に提供されている薬剤と組み合わせることができる。

【0251】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物を上に記載されているような１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の構成成分は、同時または逐次的レジメンとして投与される。逐次的に投与される場合、組合せは、２回またはそれ超の投与で投与することができる。

【0252】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、例えば、経口投与用の固体剤形として、患者への同時投与のための単位剤形で、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。

【0253】

特定の実施形態では、本明細書で開示されている化合物は、１種または複数種の追加の治療剤と共に投与される。本明細書で開示されている化合物の、１種または複数種の追加の治療剤との共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、本明細書で開示されている化合物および１種または複数種の追加の治療剤の治療有効量が両方とも患者の体内で存在するように、本明細書で開示されている化合物および１種または複数種の追加の治療剤を同時または逐次的に投与することを一般的に指す。

【0254】

共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投薬量の投与前または投与後に本明細書で開示されている化合物の単位投薬量を投与すること、例えば、１種または複数種の追加の治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内に本明細書で開示されている化合物を投与することを含む。例えば、一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の単位用量が最初に投与され、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が数秒または数分以内に続く。代わりに、他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、本明細書で開示されている化合物の単位用量の投与が数秒または数分以内に続く。一部の実施形態では、本明細書で開示されている化合物の単位用量が最初に投与され、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量の投与が数時間（例えば、１〜１２時間）後に続く。他の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤の単位用量が最初に投与され、本明細書で開示されている化合物の単位用量の投与が数時間（例えば、１〜１２時間）後に続く。

【実施例】

【0255】

ＶＩＩＩ．実施例
本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する：

【表1-1】

【表1-2】

【0256】

化合物Ｉの固体形態（多形、溶媒和物および水和物）は、様々な以下の方法により特徴付けられた。

【0257】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）。Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ−Ｌａｂ（登録商標）Ｘ線回折システムは、線源Ｘ線ビームを使用した反射型ブラッグブレンターノ幾何に構成した。Ｘ線源は、４０ｋＶおよび４４ｍＡで作動していた、Ｃｕ Ｌｏｎｇ Ｆｉｎｅ Ｆｏｃｕｓ管である。その線源は、高い角度で狭い線から低い角度で幅広い矩形へと変化する、試料における入射ビームプロファイルを提供する。Ｘ線源上にビーム調整スリットを使用することによって、最大ビームの大きさが、線に沿っても、線に対して垂直でも確実に１０ｍｍ未満となるようにする。ブラッグブレンターノ幾何は、受動発散スリットおよび受光スリットによって制御されるパラ集束幾何（ｐａｒａ−ｆｏｃｕｓｉｎｇ ｇｅｏｍｅｔｒｙ）であり、試料自体が光学素子に対する集束要素として作用する。ブラッグブレンターノ幾何の特有の解像度は、使用される回折計半径および受光スリットの幅により部分的に決まる。通常、Ｒｉｇａｋｕ Ｓｍａｒｔ−Ｌａｂは、０．１° ２θまたはそれ未満であるピーク幅が得られるように作動する。Ｘ線ビームの軸方向発散は、入射と回析ビーム経路の両方において５．０度のＳｏｌｌｅｒスリットにより制御される。

【0258】

粉末試料は、試料表面を平坦にし、かつ試料ホルダーの参照表面と同じ水準に保つように手動の軽い圧力を使用する低バックグランドのＳｉホルダー内に調製した。単結晶、Ｓｉ、低バックグランドホルダーは、５〜１０ｍｇの間の粉末状材料を保持する小さな円形の溝（直径７ｍｍおよび深さ約１ｍｍ）を有する。各試料は、０．０２° ２θの有効ステップサイズを用いた、毎分３° ２θの連続的スキャンを使用して、２〜４０° ２θにおいて分析した。

【0259】

溶解度の見積り。アリコート間に振盪および／または超音波処理を行いながら、化合物Ｉの秤量した試料を、測定したアリコートの試験溶媒で、周辺温度で処理することによって、溶解度を見積もった。溶解を目視検査で決定した。試料を溶解するために使用した溶媒の総量を、試料の重量で割ることによって、溶解度数を計算した。過剰の溶媒アリコートの使用により、または遅い溶解速度により、実際の溶解度は、計算した値よりも大きくなり得る。溶解度数は、実験中に溶解が生じなかった場合、「〜未満」として表現される。溶解度数は、最初の溶媒アリコートの添加により溶解が生じた場合、「〜超」と表現される。

【0260】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００装置を使用してＤＳＣ分析を行った。インジウムを使用して装置温度較正を実施した。各分析中、ＤＳＣセルは、毎分約５０ｍＬの窒素パージ下で保持した。試料を標準的なクリンプした（ｃｒｉｍｐｅｄ）アルミニウム皿の中に置き、毎分１０℃の速度で２０℃から３５０℃へと加熱した。

【0261】

熱重量分析（ＴＧＡ）。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０装置を使用してＴＧＡ分析を行った。クラスＭ重量を使用して装置の天秤を較正し、アルメルを使用して温度較正を実施した。窒素パージは、天秤では毎分約４０ｍｌであり、炉では毎分約６０ｍｌであった。各試料を、予め風袋を測った白金皿に置き、毎分１０℃の速度で２０℃〜３５０℃に加熱した。

【0262】

カールフィッシャー（ＫＦ）分析。Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ Ｃ２０ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｒｉｃ ＫＦ滴定装置を使用して、カールフィッシャー分析を行った。公知の水濃度の標準を用いて装置を較正した。

【0263】

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）。ＤＶＳ分析をＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ０５０００ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ分析器で行った。装置を、標準重量および湿度用の臭化ナトリウム標準で較正した。試料は、５〜９５％ＲＨ（吸着サイクル）および９５〜５％ＲＨ（脱離サイクル）の１０％相対湿度（ＲＨ）ステップで６０分間の最大平衡化時間を用いて２５℃で分析した。

【0264】

（実施例１．化合物Ｉの安定形態のスクリーニング）
方法Ｉ．５０ｍｇの化合物Ｉを１ｍＬのメタノール／ジクロロメタンに溶解し、かき混ぜ、次いで蒸発させた。

【0265】

方法ＩＩ．化合物Ｉ、メタノールおよびジクロロメタンの溶液を、４０℃で約１０容量まで真空下で濃縮した。メタノールを装入し、反応混合物を、４０℃、真空下で約１０容量に濃縮した（これを１回繰り返した）。スラリーを２０℃で少なくとも２時間かき混ぜた。スラリーを濾過し、フィルターケーキをメタノールおよび酢酸エチルですすいだ。湿らせた生成物を、真空下、ＮＭＴ４０℃で乾燥させた。

【0266】

形態Ｉは、図１の粉末Ｘ線回折パターン、および約１３３（形態ＩＩＩへの変換）、１７０および２７３℃（分解）における吸熱を示す図３の示差走査熱量測定プロットにより特徴付けられる。

【0267】

形態ＩＩは、図５の粉末Ｘ線回折パターン、および約９８℃（形態ＩＶへの変換）、２５３℃および２７４℃（分解）における吸熱を示す図７の示差走査熱量測定プロットにより特徴付けられる。

【0268】

形態ＩＩＩは、可変温度ＸＲＤ（ＶＴ ＸＲＤ）実験において、１３８℃で形態Ｉから生じた。形態ＩＩＩは、２５℃に冷却すると安定し、形態Ｉへ戻って変換されない。形態ＩＩＩは、メタノール中の形態Ｉを用いた競合スラリー実験において、形態Ｉへと約２週間以内に戻って変換された（それぞれ１０ｍｇのメタノール中の形態Ｉおよび形態ＩＩＩ）。形態ＩＩＩは、図９の粉末Ｘ線回折パターン、および約１８１および２７１℃（分解）において吸熱を示す図１１の示差走査熱量測定プロットにより特徴付けられる。

【0269】

形態ＩＶは、可変温度ＸＲＤ実験において、９５〜１１０℃の間で形態ＩＩから生じた。形態ＩＶは、ＶＴ ＸＲＤ実験において２５℃に冷却すると、形態ＩＩに戻って変換する。形態ＩＩＩは、図１３の粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。

【0270】

（実施例２．形態Ｉの調製）
化合物Ｉ形態Ｉは、メタノール／ジクロロメタン混合物（３３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に化合物Ｉを溶解し、続いて蒸留により、容量およびジクロロメタン含有量を減少させることによって調製した。固体を真空濾過で収集すると、ＸＲＰＤで特定されたように化合物Ｉ形態Ｉが結果として生じた。

【0271】

（実施例３．形態ＩＩの調製）
化合物Ｉ形態ＩＩは、周辺温度および圧力で５日間、クロロホルム中で化合物Ｉ形態Ｉをスラリー化することにより作製した。固体を真空濾過で収集すると、ＸＲＰＤで特定されたように化合物Ｉ形態ＩＩが結果として生じた。化合物Ｉ形態ＩＩはまた、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中に、化合物Ｉ形態ＩＶを約２５℃に冷却することによって調製した。化合物Ｉ形態ＩＩはまた、化合物Ｉ形態ＸＩＩＩを約１１℃に加熱することによって調製した。

【0272】

（実施例４．形態ＩＩＩの調製）
化合物Ｉ形態ＩＩＩは、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中、化合物Ｉ形態Ｉを約１５０℃に加熱することによって作製した。化合物Ｉ形態ＩＩＩはまた、化合物Ｉ形態Ｉを加熱し、１００℃で保持した際に、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中により低い温度で調製した。

【0273】

（実施例５．形態ＩＶの調製）
化合物Ｉ形態ＩＶは、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中、化合物Ｉ形態ＩＩを約９５℃〜１１０℃に加熱することによって作製した。化合物Ｉ形態ＩＶはまた、ＶＴ−ＸＲＰＤ分析中に、化合物Ｉ形態ＩＩＩを約１８０℃に加熱した際に調製した。

【0274】

（実施例６．形態Ｖの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、ＨＦＩＰＡ（ヘキサフルオロイソプロパノール）中に化合物Ｉの溶液を形成し、乾燥蒸発させることによって作製した。形態Ｖを調製する代替の方式は、化合物ＩのＨＦＩＰＡ中溶液を１００℃で冷水に注ぎ、固体を単離することである。

【0275】

（実施例７．形態ＶＩの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、化合物ＩのＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）中溶液を形成し、乾燥蒸発させることによって作製した。

【0276】

（実施例８．形態ＶＩＩの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、化合物ＩのＴＦＥ（２，２，２−トリフルオロエタノール）中溶液を形成し、乾燥蒸発させることによって作製した。

【0277】

（実施例９．形態ＶＩＩＩの調製）
化合物Ｉ形態Ｖは、形態Ｖまたは形態ＶＩＩを、室温で９７％ＲＨに１週間曝露することによって作製した。

【0278】

（実施例１０．形態ＩＸの調製）
形態ＩＸは、化合物Ｉの凡その形態Ｉを、周辺温度で５日間、５：１ＴＦＥ／水中でスラリー化することによって作製した。固体を真空濾過で収集し、減圧下で数分間乾燥させると、ＸＲＰＤにより特定されたように形態ＩＸが結果として生じた。

【0279】

（実施例１１．形態Ｘの調製）
形態Ｘは、化合物Ｉの凡その形態Ｉをクロロホルムに溶解することによって作製した。結果として生じた溶液は、０．２μｍナイロンフィルターを介して濾過し、Ｃｅｎｔｒｉ Ｖａｐに置いた。試料を真空下、周辺温度で約３０分間遠心分離した。結果として生じた固体は、ＸＲＰＤにより形態Ｘと特定された。

【0280】

（実施例１２．形態ＸＩの調製）
形態ＸＩは、ＨＦＩＰＡ中化合物Ｉの形態Ｉに溶解することによって作製した。次いで、メタノールを溶液に加え、濁った、白色の懸濁物が結果として生じた。固体を真空濾過で収集し、減圧下で乾燥させると、ＸＲＰＤにより形態ＸＩとして特定された。

【0281】

（実施例１３．形態ＸＩＩの調製）
形態ＸＩＩは、周辺温度で３日間、１０：１ＴＦＥ／水中で化合物Ｉの形態Ｉのスラリーを形成することによって作製された。固体を真空濾過で収集し、減圧下で乾燥させ、ＸＲＰＤにより形態ＸＩＩとして特定された。

【0282】

（実施例１４．形態ＸＩＩＩの調製）
形態ＩＩを−１０℃に冷却することによって、形態ＸＩＩＩを作製した。

【0283】

（実施例１５．形態ＸＩＶの調製）
形態ＸＩＶは、周囲条件下で３日間、化合物Ｉの形態ＸＩＩを真空に曝露し、次いで試料を４０℃に約２時間曝露することによって作製した。結果として生じた固体は、ＸＲＰＤにより形態ＸＩＶとして特定された。

【0284】

前述の発明は、明白な理解のために例証および例によりいくらか詳細に記載してきたが、ある特定の変更および修飾が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを当業者には理解されている。加えて、本明細書において参照された米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許公報のすべてを含む各参照は、本発明の記載に矛盾しない範囲で、これら全体が本明細書に参照により組み込まれている。本出願と本明細書に提供されている参照との間で矛盾が存在する場合、本出願が優先されるものとする。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【手続補正書】

【提出日】2017年5月8日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造：

【化6】

を有する化合物Ｉの結晶形態であって、５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）における３つのピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる、ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態。

【請求項2】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において４つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項4】

図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項5】

約１３３℃または約１７０℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項6】

約１３３℃および約１７０℃でのＤＳＣ吸熱により特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項7】

請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態を調製する方法であって、
化合物Ｉ、ならびにＣ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒を含む混合物を形成するステップと、
前記溶媒を蒸発させ、これによって請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項8】

前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの１つを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記溶媒が、メタノールおよびジクロロメタンを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

治療有効量の請求項１に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項11】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において５つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項12】

５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０または２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）において６つのピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項13】

構造：

【化7】

を有する化合物Ｉの結晶形態であって、５．８、１１．６、および２２．３度の２θ（±０．２度 ２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態。

【請求項14】

１７．７、２３．９、または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてさらなるピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。

【請求項15】

１７．７、２３．９、または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において２つのさらなるピークをさらに含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。

【請求項16】

５．８、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１３に記載の結晶形態。

【請求項17】

治療有効量の請求項１３に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項18】

構造：

【化8】

を有する化合物Ｉの結晶形態であって、５．８、１１．６、２２．３および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、化合物Ｉの結晶形態。

【請求項19】

５．８、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）におけるピークを含むＸＲＰＤパターンであって、ＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、請求項１８に記載の結晶形態。

【請求項20】

治療有効量の請求項１８に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２８４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0284】

前述の発明は、明白な理解のために例証および例によりいくらか詳細に記載してきたが、ある特定の変更および修飾が添付の特許請求の範囲の範囲内で実施され得ることを当業者には理解されている。加えて、本明細書において参照された米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、外国の特許、外国の特許出願および非特許公報のすべてを含む各参照は、本発明の記載に矛盾しない範囲で、これら全体が本明細書に参照により組み込まれている。本出願と本明細書に提供されている参照との間で矛盾が存在する場合、本出願が優先されるものとする。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
構造：

【化5】

を有する化合物Ｉの結晶形態およびその溶媒和物または水和物。
（項目２）
５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２２．３、２３．９または２６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目３）
５．８、１１．４、および１１．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または２に記載の結晶形態。
（項目４）
５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１から３のいずれかに記載の結晶形態。
（項目５）
図１のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１から４のいずれかに記載の結晶形態。
（項目６）
約１３３℃または約１７０℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、項目１から５のいずれかに記載の結晶形態。
（項目７）
５．８、１１．４、１１．６、１７．７、２０．１、２０．９、２２．３、２３．９、２６．０および２６．８度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１３３℃および約１７０℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、項目１から４のいずれかに記載の結晶形態。
（項目８）
４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５または２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目９）
４．６、１８．３、１９．９、２２．４および２５．５度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または８のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１０）
４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または８から９のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１１）
図５のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または８から１０のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１２）
約９８℃または約２５３℃での１つまたは複数の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、項目１または８から１１のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１３）
４．６、９．２、１５．８、１７．８、１８．３、１９．２、１９．９、２２．４、２５．５および２９．１度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約９８℃および約２５３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、項目１または８から１０のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１４）
５．０、１０．１、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９または２５．２度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目１５）
５．０、２１．５、および２２．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または１４に記載の結晶形態。
（項目１６）
５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１、１４または１５のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１７）
図９のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または１４から１６のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１８）
約１８１℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、項目１または１４から１７のいずれかに記載の結晶形態。
（項目１９）
５．０、１０．１、１５．２、１６．９、２０．３、２１．５、２２．０、２３．９、２５．２および２９．４度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１８１℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、項目１または１４から１６のいずれかに記載の結晶形態。
（項目２０）
４．１、１８．１、１８．７、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目２１）
４．１、８．８、１６．８、１８．１、１８．７、１９．７、２１．１、２１．４、２３．８、および２６．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または２０のいずれかに記載の結晶形態。
（項目２２）
図１３のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１、２０または２１のいずれかに記載の結晶形態。
（項目２３）
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９または２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目２４）
５．３、９．８および１５．６度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または２３に記載の結晶形態。
（項目２５）
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１、２３、または２４に記載の結晶形態。
（項目２６）
図２０のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または２３から２５に記載の結晶形態。
（項目２７）
約１４１℃または約１７３℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、項目１または２３から２６に記載の結晶形態。
（項目２８）
５．３、９．８、１３．１、１５．６、１７．０、１９．６、２０．０、２０．７、２１．９および２４．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１７３℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、項目１または２３から２５のいずれかに記載の結晶形態。
（項目２９）
５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、または２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）において３つまたはそれ超のピークを含む粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、項目１に記載の結晶形態。
（項目３０）
５．５、１０．８および１６．０度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または２９に記載の結晶形態。
（項目３１）
５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１、２９、または３０に記載の結晶形態。
（項目３２）
図２３のＸＲＰＤパターンに実質的に従う前記ＸＲＰＤパターンにより特徴付けられる、項目１または２９から３１に記載の結晶形態。
（項目３３）
約１４２℃での示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱により特徴付けられる、項目１または２９から３２に記載の結晶形態。
（項目３４）
５．５、９．４、１０．８、１１．９、１２．９、１４．４、１６．０、１９．０、２１．９、および２３．９度の２θ（±０．２度 ２θ）においてピークを含むＸＲＰＤパターンであって、前記ＸＲＰＤがＣｕＫ_α１照射を使用して行われるＸＲＰＤパターン、ならびに
約１４２℃でのＤＳＣ吸熱
により特徴付けられる、項目１または２９から３１のいずれかに記載の結晶形態。
（項目３５）
項目１から７のいずれかに記載の化合物の結晶形態Ｉを調製する方法であって、
形態Ｉを調製するのに適切な条件下で、項目１から７のいずれかに記載の化合物、ならびにＣ_１〜Ｃ_３アルコールおよびジクロロメタンを含む溶媒を含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目３６）
前記溶媒が、メタノール、エタノール、またはイソプロパノールのうちの１つを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記溶媒が、メタノールおよびジクロロメタンを含む、項目３５に記載の方法。
（項目３８）
前記溶媒を蒸発させ、これによって形態Ｉを形成するステップをさらに含む、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
項目１または８から１３のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＩを調製する方法であって、
形態ＩＩを調製するのに適切な条件下で、項目１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉとクロロホルムの混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目４０）
項目１または１４から１９のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＩＩを調製する方法であって、
項目１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉを、約１３０℃〜約１９０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＩＩを調製するステップ
を含む、方法。
（項目４１）
形態ＩＩＩを室温に冷却するステップをさらに含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
項目１または２０から２２のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＶを調製する方法であって、
項目１または８から１３のいずれかに記載の化合物の形態ＩＩを、約９０℃〜約２５０℃の温度に加熱し、これによって、形態ＩＶを調製するステップ
を含む、方法。
（項目４３）
項目１または２３から２８のいずれかに記載の化合物の結晶形態ＩＸを調製する方法であって、
形態ＩＸを調製するのに適切な条件下で、項目１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉ、水およびトリフルオロエタノールを含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目４４）
トリフルオロエタノール対水の比が、約１０：１〜約１：１（容量／容量）である、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
トリフルオロエタノール対水の比が、約５：１（容量／容量）である、項目４３に記載の方法。
（項目４６）
項目１または２９から３４のいずれかに記載の化合物の結晶形態Ｘを調製する方法であって、
形態Ｘを調製するのに適切な条件下で、項目１から７のいずれかに記載の化合物の形態Ｉおよびクロロホルムを含む混合物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目４７）
治療有効量の項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目４８）
前記化合物Ｉの結晶形態が、項目２から７のいずれか一項に記載の結晶形態である、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、項目４７または４８に記載の組成物。
（項目５０）
以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤をさらに含む、項目４７または４８に記載の組成物：
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）からなる群より選択される併用薬；
（２）ベシフォビル、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＳ−１０２３４およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節物質；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、およびＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体３モジュレーター；
（７）インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロンアルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンアルファ受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、ＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様受容体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択されるウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択されるリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）からなる群より選択されるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択されるレチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される組換え型チモシンアルファ−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモドからなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；ならびに
（３７）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より選択されるＨＢＶを処置するための他の薬物。
（項目５１）
ウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の項目１から３４および４７から５０のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態または医薬組成物を、それを必要とするヒトに投与するステップを含む、方法。
（項目５２）
前記ウイルス感染症が、Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
ＨＢＶ併用薬、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、免疫調節物質、Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター（ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーター）、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、組換え型ＩＬ−７、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または集合阻害剤、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶ治療ワクチン、ＨＢＶ予防ワクチン、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ（Ｎａ＋−タウロコール酸共輸送ポリペプチド）阻害剤、ウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法薬剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチド還元酵素の阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、組換え型スカベンジャー受容体Ａ（ＳＲＡ）タンパク質、Ｓｒｃキナーゼ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、合成のショートヘアピンＲＮＡ（ｓｓｈＲＮＡ）、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体、および二重特異性抗体、および「抗体様」治療用タンパク質（例えば、ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｙ（登録商標）、Ｂｉｔｅ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ＴＣＲ様抗体など）、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、チモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質、ＮＯＤ２の刺激物質、ＮＯＤ１の刺激物質、アルギナーゼ−１阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性因子、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ４）阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡエピジェネティック修飾因子、ＣＤ１３７阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、ＴＩＭ−３阻害剤、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＰＥＧ−インターフェロンラムダ、組換え型チモシンアルファ−１、ＢＴＫ阻害剤、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、Ｔｉｍ−４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ４のモジュレーター、Ｂ７−Ｈ３のモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、Ａｘｌのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、遺伝子改変剤またはエディター、例えば、ＣＲＩＳＰＲ（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９を含む）、ジンクフィンガーヌクレアーゼまたは合成ヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）など、ＩＡＰ阻害剤、ＳＭＡＣ模倣剤、ならびにＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤化合物からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目５１または５２に記載の方法。
（項目５４）
以下からなる群より選択される少なくとも１種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む、項目５１または５２に記載の方法：
（１）テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標））、ＡＢＸ−２０３＋ラミブジン＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、およびＡＢＸ−２０３＋アデフォビル＋ＰＥＧ−ＩＦＮアルファ、ＩＮＯ−９１１２＋ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）からなる群より選択される併用薬；
（２）ベシフォビル、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、アデフォビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、プラデフォビル、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、リバビリン、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ−ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、ＳＮＣ−０１９７５４、ＦＭＣＡ、フゾリン、ＡＧＸ−１００９、ＡＲ−ＩＩ−０４−２６、ＨＳ−１０２３４およびメタカビルからなる群より選択されるＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤；
（３）リンタトリモド、イミドール塩酸塩、ｉｎｇａｒｏｎ、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラキニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＷＦ−１０、リバビリン、ＩＬ−１２、ＩＮＯ−９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ−１、ＭＯＲ−２２、ＢＭＳ−９３６５５９、ＲＯ−７０１１７８５、ＲＯ−６８７１７６５およびＩＲ−１０３からなる群より選択される免疫調節物質；
（４）ＧＳ−９６２０、ＧＳＫ−２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ−６４３４、ＤＳＰ−３０２５、ＩＭＯ−４２００、ＭＣＴ−４６５、３Ｍ−０５１、ＳＢ−９９２２、３Ｍ−０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、ＴＭＸ−３０Ｘ、ＴＭＸ−２０２ ＲＧ−７８６３およびＲＧ−７７９５からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体７モジュレーター；
（５）モトリモド、レシキモド、３Ｍ−０５１、３Ｍ−０５２、ＭＣＴ−４６５、ＩＭＯ−４２００、ＶＴＸ−７６３、およびＶＴＸ−１４６３からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体８モジュレーター；
（６）リンタトリモド、ポリＩＣＬＣ、ＭＣＴ−４６５、ＭＣＴ−４７５、Ｒｉｂｏｘｘｏｎ、ＲｉｂｏｘｘｉｍおよびＮＤ−１．１からなる群より選択されるＴｏｌｌ様受容体３モジュレーター；
（７）インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、ＹＰＥＧ−インターフェロンアルファ−２ａ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ａ）、Ｐ−１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ（組換え型スーパー化合物インターフェロン）、Ｙペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＹＰＥＧ−ｒｈＩＦＮアルファ−２ｂ）、ＭＯＲ−２２、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ−ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＸＸＯ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロン−アルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ｂ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ−Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ ＰＤｆｅｒｏｎ−Ｂ、インターフェロンアルファ−２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロン２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ−Ｃａｄｉｌａ）、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ（Ａｍｅｇａ）、Ｒｅａｆｅｒｏｎ−ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ−２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ−ＩＦＮアルファ−２ｂおよびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）からなる群より選択されるインターフェロンアルファ受容体リガンド；
（８）アストドリマーからなる群より選択されるヒアルロニダーゼ阻害剤；
（９）ＩＬ−１０のモジュレーター；
（１０）ＨＢＦ−０２５９、ＰＢＨＢＶ−００１、ＰＢＨＢＶ−２−１５、ＰＢＨＢＶ−２−１、ＲＥＰ−９ＡＣ、ＲＥＰ−９Ｃ、ＲＥＰ−９、ＲＥＰ−２１３９、ＲＥＰ−２１３９−Ｃａ、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５５、ＲＥＰ−２１６３、ＲＥＰ−２１６５、ＲＥＰ−２０５３、ＲＥＰ−２０３１、ＲＥＰ−００６およびＲＥＰ−９ＡＣ’からなる群より選択されるＨＢｓＡｇ阻害剤；
（１１）ＣＹＴ００３およびＣＹＴ−００３−ＱｂＧ１０から選択されるＴｏｌｌ様受容体９モジュレーター；
（１２）ＯＣＢ−０３０、ＳＣＹ−６３５およびＮＶＰ−０１８からなる群より選択されるシクロフィリン阻害剤；
（１３）Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ−０１０１；ＬＢＶＷ−０１０１）、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐｂ−Ｈｉｂ−ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、Ｖ−４１９、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＧＳＫ−２２３１９２Ａ、Ｅｎｇｅｒｉｘ Ｂ（登録商標）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換え型Ｂ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ−ＤＴａＰ−ＩＰＶ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ ＤＴＰ−ＨＢ−Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ−Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ−Ｈｉｂ−ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ−ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ−Ｈｅｐ Ｂ−Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ−Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ−Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ−ＨｅｐＢ−Ｈｉｂ、ＤＮＡ−００１、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、およびＤＴａＰ−ｒＨＢ−Ｈｉｂワクチンからなる群より選択されるＨＢＶ予防ワクチン；
（１４）ＨＢｓＡＧ−ＨＢＩＧ複合体、Ｂｉｏ−Ｈｅｐ−Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ−ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ−２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ−１１０Ｅ、ＧＳ−４７７４、ペプチドワクチン（ｅｐｓｉｌｏｎＰＡ−４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ−０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ−３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ−１３３３、ＫＷ−２、ＣＶＩ−ＨＢＶ−００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ−６２００、ＦＰ−０２、ＦＰ−０２．２、ＴＧ−１０５０、ＮＵ−５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ−ＣＤ４０Ｌ−アジュバントワクチン、ＨｅｐＢ−ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ−１８００）、組換え型ＶＬＰベースの治療ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ−１７９０９、ＡｄＴＧ−１７９１０ ＡｄＴＧ−１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ−Ｂ、およびＬｍ ＨＢＶからなる群より選択されるＨＢＶ治療ワクチン；
（１５）Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂからなる群より選択されるＨＢＶウイルス侵入阻害剤；
（１６）ＩＳＩＳ−ＨＢＶＲｘからなる群より選択されるウイルス性ｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド；
（１７）ＴＫＭ−ＨＢＶ（ＴＫＭ−ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ−ＨＢＶ、ＳＲ−００８、ｄｄＲＮＡｉおよびＡＲＣ−５２０からなる群より選択される低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）；
（１８）ＰＧＮ−５１４からなる群より選択されるエンドヌクレアーゼモジュレーター；
（１９）Ｔｒｉｍｉｄｏｘからなる群より選択されるリボヌクレオチド還元酵素の阻害剤；
（２０）オウゴニンからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤；
（２１）ＧＣ−１１０２、ＸＴＬ−１７、ＸＴＬ−１９、ＸＴＬ−００１、ＫＮ−００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮ、および完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）からなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体；
（２２）Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ−Ｈｅｐ−Ｂ、Ｎａｂｉ−ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、ｉｇａｎｔｉｂｅ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ−Ｐ２４、Ｂ型肝炎イムノグロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ−０８８）からなる群より選択されるモノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体；
（２３）プロパゲルマニウムからなる群より選択されるＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト；
（２４）Ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎからなる群より選択されるチモシンアゴニスト；
（２５）組換え型ＩＬ−７、ＣＹＴ−１０７、インターロイキン−２（ＩＬ−２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）；組換え型ヒトインターロイキン−２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ−１５、ＩＬ−２１、ＩＬ−２４およびセルモロイキンからなる群より選択されるサイトカイン；
（２６）ＮＶＲ−１２２１、ＮＶＲ−３７７８、ＢＡＹ４１−４１０９、メシル酸モルホチアジンおよびＤＶＲ−２３からなる群より選択される核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）；
（２７）ＳＢ−９２００、ＳＢ−４０、ＳＢ−４４、ＯＲＩ−７２４６、ＯＲＩ−９３５０、ＯＲＩ−７５３７、ＯＲＩ−９０２０、ＯＲＩ−９１９８およびＯＲＩ−７１７０からなる群より選択されるレチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激物質；
（２８）ＳＢ−９２００からなる群より選択されるＮＯＤ２の刺激物質；
（２９）ＮＬ−００４およびペグ化チモシンアルファ１からなる群より選択される組換え型チモシンアルファ−１；
（３０）イソチアフルジン、ＩＱＰ−ＨＢＶ、ＲＭ−５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅからなる群より選択されるＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤；
（３１）イデラリシブ、ＡＺＤ−８１８６、ブパルリシブ、ＣＬＲ−４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、ＥＮ−３３４２、ＴＧＲ−１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＵＣＢ−５８５７、タセリシブ、ＸＬ−７６５、ゲダトリシブ、ＶＳ−５５８４、コパンリシブ、ＣＡＩオロテート、ペリホシン、ＲＧ−７６６６、ＧＳＫ−２６３６７７１、ＤＳ−７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＣＵＤＣ−９０７、ＰＱＲ−３０９、ＩＮＣＢ−０４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ−１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ−２４５４０９、ＡＭＧ−３１９、ＲＰ−６５３０、ＺＳＴＫ−４７４、ＭＬＮ−１１１７、ＳＦ−１１２６、ＲＶ−１７２９、ソノリシブ、ＬＹ−３０２３４１４、ＳＡＲ−２６０３０１およびＣＬＲ−１４０１からなる群より選択されるＰＩ３Ｋ阻害剤；
（３２）ＢＳＢＩ−２５からなる群より選択されるｃｃｃＤＮＡ阻害剤；
（３３）ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＧ−７４４６、デュルバルマブ、ＫＹ−１００３、ＫＤ−０３３、ＭＳＢ−００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ−０４２、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＳＴＩ−Ａ１０１４およびＢＭＳ−９３６５５９からなる群より選択されるＰＤ−Ｌ１阻害剤；
（３４）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ−１０８およびｍＤＸ−４００からなる群より選択されるＰＤ−１阻害剤；
（３５）ＡＣＰ−１９６、ダサチニブ、イブルチニブ、ＰＲＮ−１００８、ＳＮＳ−０６２、ＯＮＯ−４０５９、ＢＧＢ−３１１１、ＭＳＣ−２３６４４４７、Ｘ−０２２、スペブルチニブ、ＴＰ−４２０７、ＨＭ−７１２２４、ＫＢＰ−７５３６およびＡＣ−００２５からなる群より選択されるＢＴＫ阻害剤；
（３６）エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、Ｆ−００１２８７、レスミノスタット（４ＳＣ−２０１）、ＳＮ−３５８３７、ＮＬＧ−９１９、ＧＤＣ−０９１９、およびインドキシモドからなる群より選択されるＩＤＯ阻害剤；ならびに
（３７）ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＯＶ−２０５（Ｍｏｌｉｘａｎ；ＢＡＭ−２０５）、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｍｉｖｏｔｉｌａｔｅ、Ｆｅｒｏｎ、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎ、ＷＳ−００７、Ｙ−１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ−ｃｏ、ＰＥＧ−ＩＩＦＮｍ、ＫＷ−３、ＢＰ−Ｉｎｔｅｒ−０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ−ｎＲＮＡ、ｃＴＰ−５（ｒＴＰ−５）、ＨＳＫ−ＩＩ−２、ＨＥＩＳＣＯ−１０６−１、ＨＥＩＳＣＯ−１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ−００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４−０１、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ−００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ−２６１３、ＴＣＭ−８００Ｂ、還元型グルタチオン、ＲＯ−６８６４０１８およびＺＨ−２Ｎからなる群より選択されるＨＢＶを処置するための他の薬物。
（項目５５）
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置のための医薬の製造のための、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態の使用。
（項目５６）
Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置に使用するための、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物Ｉの結晶形態。

【国際調査報告】