特表 2017-528516 抗メタン生成組成物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-528516(P2017-528516A)

(43)【公表日】2017年9月28日

(54)【発明の名称】抗メタン生成組成物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20170901BHJP

   A61K 31/366 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 9/52 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 9/24 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 36/75 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 36/73 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 9/26 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20170901BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20170901BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20170901BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20170901BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20170901BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20170901BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170901BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/00

   A61K31/366

   A61K9/20

   A61K9/48

   A61K9/22

   A61K9/52

   A61K9/24

   A61K45/06

   A61K36/75

   A61K36/73

   A61K9/26

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/04

   A61K47/12

   A61P1/00

   A61P1/04

   A61P1/10

   A61P3/04

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】72

(21)【出願番号】特願2017-528760(P2017-528760)

(86)(22)【出願日】2015年8月13日

(85)【翻訳文提出日】2017年3月15日

(86)【国際出願番号】US2015045140

(87)【国際公開番号】WO2016025762

(87)【国際公開日】20160218

(31)【優先権主張番号】62/036,948

(32)【優先日】2014年8月13日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/043,649

(32)【優先日】2014年8月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/043,789

(32)【優先日】2014年8月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/141,355

(32)【優先日】2015年4月1日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】514135801

【氏名又は名称】シーダーズ−サイナイ メディカル センター

(71)【出願人】

【識別番号】517045026

【氏名又は名称】シンセティック バイオロジックス インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100102118

【弁理士】

【氏名又は名称】春名 雅夫

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100114889

【弁理士】

【氏名又は名称】五十嵐 義弘

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(72)【発明者】

【氏名】ピメンテル マーク

(72)【発明者】

【氏名】マートゥル ルチ

(72)【発明者】

【氏名】カンザー スティーブ

(72)【発明者】

【氏名】バッハー ビンス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

4C088

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA40

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4C076AA53

4C076AA62

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4C088ZA70

4C088ZA72

4C088ZC20

4C088ZC35

4C088ZC75

(57)【要約】

本発明は、１つには、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのメタン生成菌関連の障害を治療する方法及び組成物に関する。具体的には、少なくとも１種の抗メタン生成スタチンを含み、該抗メタン生成スタチンを腸内で放出する、放出調整製剤を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１種の抗メタン生成スタチンを含む放出調整製剤であって、胃から腸管の１つ以上の領域に入ると、前記抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％を放出する、前記製剤。

【請求項2】

前記抗メタン生成スタチンはラクトンである、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記抗メタン生成スタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の有効な阻害剤ではない、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項4】

前記抗メタン生成スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項5】

前記抗メタン生成スタチンは、ロバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項6】

前記抗メタン生成スタチンは、ラクトン型のロバスタチンである、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項7】

前記抗メタン生成スタチンは、プラバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項8】

前記抗メタン生成スタチンは、ラクトン型のプラバスタチンである、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項9】

前記抗メタン生成スタチンは小腸内で放出される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項10】

前記抗メタン生成スタチンは、十二指腸及び／または空腸内で放出される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項11】

前記抗メタン生成スタチンは、回腸内及び／または回盲連結部で放出される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項12】

前記抗メタン生成スタチンは大腸内で放出される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項13】

前記抗メタン生成スタチンは、盲腸、結腸の上行、横行、下行またはＳ状部分、及び直腸のうちの１つ以上で放出される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項14】

経口投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項15】

カプセルまたは錠剤の形態である、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項16】

胃液中で実質的に安定している放出調整コーティングが含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項17】

腸内フローラに存在する微生物酵素により分解される放出調整コーティングが含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項18】

ｐＨ依存性の溶解性を有する放出調整コーティングが含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項19】

時間依存性の浸食プロファイルを有する放出調整コーティングが含まれる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項20】

第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンと、
第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンとを含み、
前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンと前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、異なる時間で、及び／または異なるｐＨで放出される、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項21】

前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチン及び／または前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、コア粒子に封入されている、請求項２０に記載の製剤。

【請求項22】

前記コア粒子上に放出調整コーティングが設けられて放出調整粒子を形成している、請求項２０から２１のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項23】

複数の放出調整粒子が含まれる、請求項２０から２２のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項24】

カプセルの形態である、請求項２０から２３のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項25】

前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチン及び／または前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、層に封入されている、請求項２０から２４のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項26】

前記層上に放出調整コーティングが設けられて放出調整層を形成している、請求項２０から２５のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項27】

複数の層が含まれる、請求項２０から２６のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項28】

多層錠剤の形態である、請求項２０から２７のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項29】

前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、十二指腸で放出され、前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、回腸で放出される、請求項２０から２８のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項30】

前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、小腸で放出され、前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、大腸で放出される、請求項２０から２９のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項31】

前記放出調整コーティングは胃液中で実質的に安定している、請求項２０から３０のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項32】

前記放出調整コーティングは、腸内フローラに存在する微生物酵素により分解される、請求項２０から３１のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項33】

前記放出調整コーティングはｐＨ依存性の溶解性を有している、請求項２０から３２のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項34】

前記放出調整コーティングは時間依存性の浸食プロファイルを有している、請求項２０から３３のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項35】

さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を含んでいる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項36】

さらに、ラクトン環の開裂を防止または低減する薬剤を含んでいる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項37】

前記ラクトン環の開裂を防止または低減する薬剤は、エステラーゼ阻害剤及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤である、請求項３６に記載の製剤。

【請求項38】

前記エステラーゼ阻害剤及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤は、グレープフルーツ及び／またはイチゴの抽出物である、請求項３３または３４に記載の製剤。

【請求項39】

さらに、追加の治療剤を含んでいる、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項40】

前記追加の治療剤は、消化管運動促進薬である、請求項３９に記載の製剤。

【請求項41】

第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンと、
第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンとを含み、
前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンと前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、約１：１０〜約１０：１の割合で存在している、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項42】

前記割合は約１：２である、請求項４１に記載の製剤。

【請求項43】

前記割合は約１：５である、請求項４１に記載の製剤。

【請求項44】

前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、十二指腸内で放出される、請求項４１から４３のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項45】

前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、回盲連結部及び／または結腸内で放出される、請求項４１から４４のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項46】

少なくとも１つの放出調整粒子を含んでおり、
各放出調整粒子は、
約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチンと、
約５０〜７０重量％の微結晶セルロースと、
約１〜１０重量％のコポビドンと、
約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素と、
約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約１〜１０重量％のクロスポビドンと、
約１０〜２０重量％のｐＨ５．５またはｐＨ７．０で溶解する腸溶性ポリマーと
を含んでいる、請求項４１から４５のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項47】

各放出調整粒子は、
約１２重量％の抗メタン生成スタチンと、
約６１重量％の微結晶セルロースと、
約６重量％のコポビドンと、
約２重量％の二酸化ケイ素と、
約１重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約５重量％のクロスポビドンと、
約１５重量％のｐＨ５．５またはｐＨ７．０で溶解する腸溶性ポリマーと
を含んでいる、請求項４６に記載の製剤。

【請求項48】

前記放出調整粒子は、マイクロビーズまたはミニタブレットの形態である、請求項４６または４７に記載の製剤。

【請求項49】

約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチンと、
約３０〜６０重量％の微結晶セルロースと、
約１〜１０重量％のコポビドンと、
約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素と、
約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約１〜１０重量％のクロスポビドンとを含み、
前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ５．５で溶解する約０．５〜１０重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ７．０で溶解する約１〜１５重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンと前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、約１：２の割合で存在している、請求項４１から４８のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項50】

約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチンと、
約３０〜６０重量％の微結晶セルロースと、
約１〜１０重量％のコポビドンと、
約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素と、
約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウムと、
約１〜１０重量％のクロスポビドンとを含み、
前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ５．５で溶解する約０．５〜１０重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ７．０で溶解する約１〜１５重量％の腸溶性ポリマーにより封入され、
前記第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンと前記第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、約１：５の割合で存在している、請求項４１から４５のいずれか１項に記載の製剤。

【請求項51】

メタン生成の阻害または低減を必要とするヒト対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、該対象のメタン生成を阻害または低減する方法。

【請求項52】

前記対象は過敏性腸症候群を患っている、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象は便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）を患っている、請求項５１〜５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記対象は肥満症を患っている、請求項５１〜５３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記対象は糖尿病を患っている、請求項５１〜５４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

便秘の治療を必要とする対象に先行請求項のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、便秘を治療する方法。

【請求項57】

腸内メタン生成の低減または除去を必要とする対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤を投与することを含む、腸内メタン生成を低減または除去する方法。

【請求項58】

前記対象はヒトである、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項59】

便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）を治療する方法であって、
（ａ）ＩＢＳ−Ｃを患っている対象のベースラインの腸内メタンレベルを評価することと、
（ｂ）約１週間未満の初回治療期間の間、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤を前記対象に投与することと、
（ｃ）前記初回治療期間の後、前記対象の治療後の腸内メタンレベルを評価することと、
（ｄ）前記初回治療期間後に腸内メタンレベルが減少した対象に、先行請求項のいずれか１項に記載の製剤を全治療期間投与することと
を含む、前記方法。

【請求項60】

前記初回治療期間は、約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、または約６日、または約７日である、請求項５９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年８月１３日出願の米国特許仮出願第６２／０３６，９４８号、２０１４年８月２９日出願の同第６２／０４３，６４９号、２０１４年８月２９日出願の同第６２／０４３，７８９号、及び２０１５年４月１日出願の同第６２／１４１，３５５号の利益を主張し、これらを参照により本明細書に援用する。

【0002】

発明の分野
本発明は、１つには、たとえば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などのメタン生成菌関連の障害を治療する方法及び組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

ヒトの微生物叢は、健康と病気の両方において重要な働きをしている。ヒト及び動物の胃腸系に生息する微生物の大半には、たとえば重要な栄養素の消化を助けるといった有益な役割があるが、以前は「共生」生物と考えられていたその他の少数派の微生物が、様々な疾患の病原の役割を果たすことが知られている。

【0004】

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の患者は米国内だけでも３千万人と推定される。ＩＢＳは機能的胃腸（ＧＩ）障害であり、排便習慣の変化を伴う腹痛及び／または不快感をもたらす。ＩＢＳは、その人の大便の硬さに基づいて、便秘型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）、下痢型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）、混合型（または下痢と便秘を交互に繰り返す）ＩＢＳ（ＩＢＳ−ＭまたはＩＢＳ−Ａ）、及びその他の（または未確定）ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｕ）の４つのサブタイプに分類される。

【0005】

最近の研究から、便秘の原因となり得る役割を果たしているのは、メタン生成菌として知られる、腸内に生息するある種のメタン生成微生物であることが示唆されている。具体的には、腸内メタン（ＣＨ_４）生成とＩＢＳ−Ｃの便秘ならびに慢性突発性便秘（ＣＩＣ）の関係が諸研究により示唆されている。ヒトにおけるメタン（ＣＨ_４）の生成は、腸内のメタン生成古細菌によるものである。これらの生物は、多糖類の細菌発酵の副産物、よく知られるところでは水素ガス（Ｈ_２）及び短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）を除去することにより、重要な生物学的機能を果たしている。ヒトの腸内に最も多く生息するメタン生成菌は、メタノブレウィバクテル・スミティー（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ ｓｍｉｔｈｉｉ（Ｍ．スミティー））という古細菌である。インビトロの感受性試験では、Ｍ．スミティーなどのメタン生成菌は、ほとんどの種類の抗生物質に対し高い耐性を有することが示されている。さらに、多種の抗生物質を用いて１度の治療コースで腸内メタン生成菌を完全に根絶するということは、メタン生成菌の再コロニー形成や病原性レベルに逆戻りするほどのメタン生成につながり、あり得ない。抗生物質の継続使用は、様々な副作用や、抗生物質耐性ができるリスクの上昇に関連するとされている。またさらに、抗生物質の長期使用により、その他潜在的に有益な腸内細菌叢や胃腸内フローラを混乱させることもある。

【0006】

ＩＢＳなどの疾患の治療において、腸内メタン生成及び／または過剰なメタン生成を長期間抑制するための安全で有効な方法が依然として必要とされている。

【発明の概要】

【0007】

したがって、本発明は、具体的には、様々なメタン生成菌関連の障害を治療する改良された方法及び製剤を提供する。一態様では、本発明は、たとえば、論理に縛られるわけではないが典型的には、有効な３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤であるスタチンのヒドロキシ酸分子、及び論理に縛られるわけではないが典型的には、無効なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチンのラクトン体など（まとめて「抗メタン生成スタチン」）の抗メタン生成剤を少なくとも１種は含む放出調整（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）製剤の組成物及び使用に関する。様々な実施形態では、本明細書で説明する製剤及び方法は、たとえばＩＢＳ（たとえばＩＢＳ−Ｃ）、糖尿病及び肥満症を含む様々なメタン生成菌関連の障害を引き起こすかまたは相関があるメタン生成を根絶または低減する。様々な実施形態では、本明細書で説明する製剤及び方法は、胃腸（ＧＩ）管を対象とするので、抗メタン生成スタチンの全身性曝露を回避または低減し、全身的な効果を最小限化しながら、メタン生成菌のコロニー形成及び／またはメタン生成及び／または蓄積部位に特化した送達が提供される。このように、本発明は、長期の全身的なスタチン投与に関連する副作用（たとえば筋肉痛、肝臓内酵素の異常な検査結果など）を回避する有効な治療を提供するものである。さらに、いくつかの実施形態では、本発明は、驚くべきことに、スタチンの使用をたとえば便秘と結びつける複数の報告があるにもかかわらず（たとえばＦｅｒｎａｎｄｅｓ ｅｔ ａｌ． Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ ｓｔａｔｉｎ ｕｓｅ ａｎｄ ｂｏｗｅｌ ｄｙｓｍｏｔｉｌｉｔｙ． ＢＭＪ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１２； １０．１１３６／ｂｃｒ．１０．２０１１．４９１８及びＭｅｒｃｋ Ｇｌｏｂａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ． Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ＵＫ１１−０１０２７４を参照のこと。その内容を参照により本明細書に援用する）、腸障害を治療する。さらに、いくつかの実施形態では、本発明は、驚くべきことに、スタチンの使用を糖尿病と結びつける複数の報告があるにもかかわらず（たとえばＮａｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｈａｒｍｓ ｏｆ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｓｔａｔｉｎ： ａ ｓｔｕｄｙ−ｌｅｖｅｌ ｎｅｔｗｏｒｋ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２４６ ９５５ ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ ｆｒｏｍ １３５ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ， ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ． Ｃｉｒｃ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｑｕａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ６ （４）： ３９０−９を参照のこと。その内容を参照により本明細書に援用する）、糖尿病を治療する。

【0008】

いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、胃を通過して腸管の１つ以上の領域に入ると、抗メタン生成スタチンなどの抗メタン生成剤の少なくとも６０％を放出する。ある実施形態では、製剤は、十二指腸、空腸及び回腸のうちの１つ以上を含む小腸内で抗メタン生成スタチンを放出する。他の実施形態では、製剤は、大腸（たとえば盲腸、結腸の上行、横行、下行またはＳ状部分、及び直腸のうちの１つ以上）内で抗メタン生成スタチンを放出する。

【0009】

様々な実施形態では、抗メタン生成スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体から選択される。いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、ロバスタチン、プラバスタチン、及びシンバスタチンから選択される。一実施形態では、スタチンは、プラバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である。別の実施形態では、抗メタン生成スタチンは、ロバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である。一実施形態では、抗メタン生成スタチンは、シンバスタチン及びその薬学的に許容可能な塩、ステレオアイソマー、またはプロドラッグ誘導体である。いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、ラクトン型またはβ−ヒドロキシ酸型である。いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、ラクトン型のロバスタチンである。

【0010】

様々な実施形態では、放出調整製剤は、それを必要とする対象に経口投与される。一実施形態では、製剤の剤形はカプセルまたは錠剤であり得る。一実施形態では、製剤には、胃液中で実質的に安定している放出調整コーティングが含まれる。別の実施形態では、放出調整コーティングは、腸内フローラに存在している微生物酵素により分解され得る。さらなる実施形態では、放出調整コーティングは、ｐＨ依存性の可溶性及び／または安定性を有し得る。他の実施形態では、放出調整コーティングは、時間依存性の浸食プロファイルを有し得る。

【0011】

様々な実施形態では、放出調整製剤は、第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチン及び第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンを含んでいる（たとえば第１と第２の用量は、所与の用量の同種または異種の抗メタン生成スタチンであってもよいし、あるいは、第１と第２の用量は、同じかまたは異なる用量の同種の抗メタン生成スタチンであってもよい）。様々な実施形態では、第１の用量と第２の用量は、胃腸管の異なる領域で、異なる時間及び／または異なるｐＨで放出される。いくつかの実施形態では、第１及び／または第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、コア粒子中に封入される。放出調整コーティングが該コア粒子上に設けられて、放出調整粒子が形成され得る。ある実施形態では、製剤は、複数の放出調整粒子を含む。一例示的実施形態では、製剤の剤形はカプセルであり得る。別の実施形態では、第１及び第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、層中に封入される。放出調整コーティングが該層上に設けられて、放出調整層が形成され得る。ある実施形態では、製剤は、複数の放出調整層を含む。一例示的実施形態では、製剤の剤形は、多層錠剤であり得る。

【0012】

いくつかの実施形態では、第１の用量と第２の用量の抗メタン生成スタチンは、異なる時間及び／または異なるｐＨで放出される。例示的実施形態では、第１の用量は抗メタン生成スタチンを十二指腸で放出し得るが、第２の用量は抗メタン生成スタチンを回腸で放出し得る。他の実施形態では、第１の用量は抗メタン生成スタチンを小腸で放出し得るが、第２の用量は抗メタン生成スタチンを大腸で放出し得る。

【0013】

本発明の製剤は、さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、ラクトン環の開裂を防止または低減するエステラーゼ阻害剤などの剤（たとえば、ナリンゲニン、ケンフェロール、モリン（ｍｏｒｉｎ）、ガランギン及びケルセチンなどのフラボノイド成分を含むグレープフルーツジュース；たとえばイチゴジュース中の香料エステル混合物（たとえば安息香酸フェニル、プロピルパラベン、イソ酪酸フェネチル、バカンピシリン、タランピシリン、安息香酸ｐ−トリル、エチルパラベン、フタル酸ジエチル、酢酸オクチル及びピバンピシリン）及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤（たとえばＰＯＮ１またはＰＯＮ３阻害剤）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、緑茶エキス、没食子酸エピカテキン（ＥＣＧ）及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）のうちの１種以上などの有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）トランスポーター阻害剤を含み得る。いくつかの実施形態では、ＯＡＴＰ阻害剤はスタチンの放出よりも先に放出される。本発明の製剤はまた、非限定的な例として消化管運動促進薬などの追加の治療剤を含み得る。

【0014】

一態様では、本発明は、メタン生成及び／またはメタン蓄積の阻害または低減を必要とする対象に本明細書で説明する製剤を投与することによって、メタン生成及び／またはメタン蓄積を阻害または低減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象はＩＢＳ−ＣなどのＩＢＳを患っている。他の実施形態では、対象は肥満症を患っている。さらに別の実施形態では、対象は糖尿病を患っている。様々な態様では、本発明は、メタン生成菌関連の障害の治療または予防を必要とする対象に本明細書で説明する製剤を投与することによって、ＩＢＳ−ＣなどのＩＢＳ、糖尿病及び肥満症のうちの１つ以上から随意に選択されるメタン生成菌関連の障害を治療または予防する方法を提供する。

【0015】

別の態様では、本発明はまた、便秘治療を必要とする対象に本明細書で説明する製剤を投与することによって、便秘を治療する方法も提供する。本発明のさらなる態様は、腸内メタン生成の治療を必要とする対象に本明細書で説明する製剤を投与することによって、腸内メタン生成を治療（たとえば軽減または除去）する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1A】第１のスタチン用量を十二指腸で、第２のスタチン用量を回腸で放出する、封入ビーズとしての放出調整製剤の実施形態を示す。

【図1B】第１のスタチン用量を十二指腸で、第２のスタチン用量を回腸で放出する、封入ビーズとしての放出調整製剤の実施形態を示す。

【図2】腸にスタチンを送達するための多層カプセルまたは錠剤としての放出調整製剤の実施形態を示す（例示的な市販品を示しており、関連品は当業界で知られている）。

【図3A】結腸に送達される放出調整製剤の実施形態を示す（例示的な市販品を示しており、関連品は当業界で知られている）。

【図3B】結腸に送達される放出調整製剤の実施形態を示す（例示的な市販品を示しており、関連品は当業界で知られている）。

【図4】１つまたは２つのスタチン用量を腸に送達する、カプセルとしての放出調整製剤の様々な実施形態を示す。

【図5】ＳＹＮ−０１０（２１ｍｇ）製剤からのロバスタチン放出プロファイルを示す。

【図6】経口投与後の胃腸管におけるロバスタチンラクトンの推定レベルを示す。

【図7】異なるｐＨ値で腸溶ミニタブレットから放出されるロバスタチンの評価に用いられる溶解方法を示す。

【図8】タイプ２の装置における異なるｐＨ値でのＳＹＮ−０１０（４２ｍｇ）カプセルの溶解プロファイルを示す。

【図9A】図９は、診察カルテを検討した結果を示し、図９Ａは、ＡＬＴＯＰＲＥＶ服用（１５、３０または６０ｍｇを１日１回）に対する呼気中メタンのベースラインからの絶対変化を示す。

【図9B】図９は、診察カルテを検討した結果を示し、図９Ｂは、ＡＬＴＯＰＲＥＶ服用（１５、３０または６０ｍｇを１日１回）に対する呼気中メタンのベースラインからの％変化を示す。

【図9C】図９は、診察カルテを検討した結果を示し、図９Ｃは、ＡＬＴＯＰＲＥＶ（１５、３０または６０ｍｇを１日１回）で治療した患者のベースラインの呼気中メタン（ｐｐｍ）に対する、呼気中メタンのベースラインからの絶対変化を示す。

【図9D】図９は、診察カルテを検討した結果を示し、図９Ｄは、ＡＬＴＯＰＲＥＶ（１５、３０または６０ｍｇを１日１回）で治療した患者のベースラインの呼気中メタン（ｐｐｍ）に対する、呼気中メタンのベースラインからの％変化を示す。

【図10】図１０Ａは、７週間の高脂肪食によりラットの便中Ｍ．スミティーのコロニー形成が増大したことを示し、図１０Ｂは、高脂肪食によりラットの便湿重量の減少もあったことを示す。

【図11】ロバスタチン投与後、回腸内の全細菌に対するＭ．スミティーの割合が減少したことを示す。

【図12A】異なるロバスタチン製剤をビーグル犬に経口投与した後のロバスタチンラクトンの平均（ｎ＝５）血漿濃度の時間プロファイルを示す。

【図12B】異なるロバスタチン製剤をビーグル犬に経口投与した後のロバスタチンβ−ヒドロキシ酸の平均（ｎ＝５）血漿濃度の時間プロファイルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は、１つには、副作用を避けながらメタン生成菌関連の障害を有効に治療または予防するのに有用な製剤及び方法の驚くべき発見に基づくものである。本発明は、具体的には、（たとえばＩＢＳ−Ｃを含む）たとえばＩＢＳなどのたとえばメタン生成菌関連の障害の治療に有用な１種以上の抗メタン生成スタチンを含む放出調整製剤を提供する。

【0018】

本明細書では、「抗メタン生成スタチン」または「スタチン」は、脂質低下剤として使用され、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤として当業界では知られている、ある種類の化合物を指す。しかし、従来のスタチン化合物の使用は、メタン生成の治療における作用機構を必ずしも意味するものではない。すなわち、いくつかの実施形態では、スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素という酵素を阻害し得るが、他の実施形態では他の様式で奏効し得る。たとえばスタチンは、たとえばａｄｈ アルコールデヒドロゲナーゼ；ｆｄｈ ギ酸デヒドロゲナーゼ；ｆｎｏ Ｆ４２０依存性ＮＡＤＰオキシドレダクターゼ；ｆｔｒ ホルミルＭＦ：Ｈ４ＭＰＴホルミルトランスフェラーゼ；ｆｗｄ ホルミルＭＦデヒドロゲナーゼ；ｈｍｄ メチレンＨ４ＭＰＴデヒドロゲナーゼ；ｍｃｈ メテニルＨ４ＭＰＴシクロヒドロラーゼ；ｍｔｄ Ｆ４２０依存性メチレンＨ４ＭＰＴデヒドロゲナーゼ；ｍｅｒ Ｆ４２０依存性メチレンＨ４ＭＰＴレダクターゼ；ｍｔｒ メチルＨ４ＭＰＴ：ＣｏＭメチルトランスフェラーゼ；ｍｃｒ メチルＣｏＭレダクターゼ；及びｍｔａＢ メタノール：コバラミンメチルトランスフェラーゼ（７）ヘテロジスルフィドレダクターゼ系のうちの１種以上などの、メタン生成酵素を標的とし得る。いくつかの実施形態では、スタチンはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を実質的に阻害しない。

【0019】

スタチンの全身使用は、肝臓内の酵素レベルの上昇や、筋肉に関する問題（たとえば筋肉痛、横紋筋融解及び重度のミオパチー）などの有害な副作用と関連付けられている。さらに、スタチンの全身使用は、一部の患者では消化障害と結びつけられている。本発明の放出調整製剤は、投与された抗メタン生成スタチンが腸から全身に循環して吸収されることを最小限化し、スタチンと関連付けられている副作用、または疾患を悪化させるような効果を低減する。それに加えて、ＩＢＳ−ＣまたはＣＩＣの患者全員が脂質低下治療を必要とするわけではないので、本発明の放出調整製剤からのスタチンの全身性吸収は、理想的には、総コレステロール（総Ｃ）または低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）またはアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）またはトリグリセリド（ＴＧ）の治療的に有意味な低下を提供するには十分ではなく、あるいは、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の治療的に有意味な増加を提供するには十分ではない（たとえば６週目で血清中ＬＤＬ−Ｃレベルの低下は５％未満）。

【0020】

放出調整プロファイル
一態様では、本発明は、少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を提供し、該製剤は、胃から腸管の１つ以上の領域に入ると、抗メタン生成スタチンなどの抗メタン生成剤の少なくとも約６０％を放出する。

【0021】

様々な実施形態では、抗メタン生成剤は、メタンの生産を阻害できる、メタン生成を阻害できる、またはメタン生成菌の増殖及び／もしくは繁殖を阻害できる薬剤である。いくつかの態様では、抗メタン生成剤は、論理に縛られるわけではないが典型的には、有効なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチンのヒドロキシ酸分子であるか、論理に縛られるわけではないが典型的には、無効なＨＭＧ−ＣｏＡ阻害剤であるスタチンのラクトン体である。いくつかの態様では、抗メタン生成剤は、「抗メタン生成スタチン」または「スタチン」として言及される。

【0022】

一態様では、本発明は、少なくとも１種の抗メタン生成スタチンを含む放出調整製剤を提供し、該製剤は、胃から腸管の１つ以上の領域に入ると、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％を放出する。

【0023】

本発明にとって有用な例示的スタチンとしては、限定ではないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ならびにその薬学的に許容可能なエステル、プロドラッグ、塩、溶媒和物、エナンチオマー、ステレオアイソマー、活性代謝物、共結晶、及びその他の生理学的機能のある誘導体が挙げられる。一実施形態では、スタチンはプラバスタチンである。別の実施形態では、スタチンはロバスタチンである。さらに別の実施形態では、スタチンはシンバスタチンである。いくつかの実施形態では、スタチンはラクトン型またはヒドロキシ酸型である。いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）のうちの１種以上のラクトン型である。いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、アトルバスタチン、セリバスタチン、ダルバスタチン、エプタスタチン、フルインドスタチン（ｆｌｕｉｎｄｏｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）のうちの１種以上のヒドロキシ酸型である。

【0024】

いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、ロバスタチン、シンバスタチン及びメバスタチンのうちの１種以上のラクトン型である。いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチンは、ラクトン型のロバスタチンである。

【0025】

様々な実施形態では、抗メタン生成スタチン（たとえばロバスタチン）は、本製剤による送達部位では実質的にラクトン型である。たとえば、いくつかの実施形態では、ＧＩ管に送達されるラクトン型の抗メタン生成スタチン（たとえばロバスタチン）の量は、約９５％よりも多く、または約９０％よりも多く、または約８５％よりも多く、または約８０％よりも多く、または約７５％よりも多く、または約７０％よりも多く、または約６５％よりも多く、または約６０％よりも多く、または約５５％よりも多く、または約５０％よりも多く、または約２５％よりも多い。

【0026】

様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、（たとえば経口摂取後の）即時放出用に設計されている。様々な実施形態では、放出調整製剤は、持続性放出プロファイルを有し得る。つまり、一定時間にわたり身体（たとえばＧＩ管）内で活性成分（複数可）が徐放性放出される。様々な実施形態では、放出調整製剤は、遅延放出プロファイルを有し得る。つまり、経口摂取後すぐに活性成分（複数可）を放出するのではなく、その組成物が胃腸管の下部にくるまで活性成分（複数可）の放出を延期するので、たとえば小腸（たとえば十二指腸、空腸、回腸のうちの１つ以上）内で、または大腸（たとえば盲腸、結腸の上行、横行、下行またはＳ状部分、及び直腸のうちの１つ以上）内で放出する。たとえば、小腸または大腸に達するまで活性成分（複数可）の放出を遅延させるように、組成物を腸溶性とすることができる。いくつかの実施形態では、本製剤の活性成分（複数可）が大便中に含まれることはほとんどない。

【0027】

様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、胃から腸の１つ以上の領域に入ると、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を腸内で放出する。

【0028】

様々な実施形態では、放出調整製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを小腸内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を小腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を小腸内で放出する。

【0029】

一実施形態では、製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを十二指腸内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を十二指腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を十二指腸内で放出する。

【0030】

別の実施形態では、製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを空腸内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を空腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を空腸内で放出する。

【0031】

さらなる実施形態では、製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを回腸及び／または回盲連結部内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を回腸及び／または回盲連結部内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を回腸及び／または回盲連結部内で放出する。

【0032】

他の実施形態では、放出調整製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを大腸内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を大腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を大腸内で放出する。

【0033】

一実施形態では、放出調整製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを盲腸内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を盲腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を盲腸内で放出する。

【0034】

別の実施形態では、放出調整製剤は、（随意に、初回放出として）抗メタン生成スタチンを上行結腸内で放出する。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を上行結腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を上行結腸内で放出する。

【0035】

さらに別の実施形態では、抗メタン生成スタチンは、（随意に、初回放出として）横行結腸内で放出される。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を横行結腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を横行結腸内で放出する。

【0036】

さらなる実施形態では、抗メタン生成スタチンは、（随意に、初回放出として）下行結腸内で放出される。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％を下行結腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％を下行結腸内で放出する。

【0037】

別の実施形態では、抗メタン生成スタチンは、（随意に、初回放出として）Ｓ状結腸内で放出される。様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、または６０％をＳ状結腸内で放出する。たとえば、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンの少なくとも６０％、少なくとも６１％、少なくとも６２％、少なくとも６３％、少なくとも６４％、少なくとも６５％、少なくとも６６％、少なくとも６７％、少なくとも６８％、少なくとも６９％、少なくとも７０％、少なくとも７１％、少なくとも７２％、少なくとも７３％、少なくとも７４％、少なくとも７５％、少なくとも７６％、少なくとも７７％、少なくとも７８％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％をＳ状結腸内で放出する。

【0038】

ある実施形態では、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンを胃内ではほとんど放出しない。

【0039】

いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、異なる腸内ｐＨ値でロバスタチンを放出する腸溶ミニタブレットを充填したＨＰＭＣカプセルである。ミニタブレットは、未変化のまま胃を通過してから、少量のロバスタチンを十二指腸内に放出し、ロバスタチン用量の大部分を回盲連結部及び結腸内に放出するように設計されている。

【0040】

ある実施形態では、放出調整製剤は、抗メタン生成スタチンを特定のｐＨで放出する。たとえば、いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、酸性環境では実質的に安定しているが、中性に近いまたはアルカリ性環境では実質的に不安定（たとえば直ちに溶解するか、物理的に不安定）である。いくつかの実施形態では、安定とは実質的に放出しないことを指し、不安定とは実質的に放出することを指している。たとえば、いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、ｐＨ約７．０以下、または約６．５以下、または約６．０以下、または約５．５以下、または約５．０以下、または約４．５以下、または約４．０以下、または約３．５以下、または約３．０以下、または約２．５以下、または約２．０以下、または約１．５以下、または約１．０以下で実質的に安定している。いくつかの実施形態では、本製剤は、より低いｐＨ域で安定しているので、たとえば胃内では実質的に放出しない。いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、ｐＨ約１〜約４以下で実質的に安定しており、それよりも高いｐＨ値では実質的に不安定である。これらの実施形態では、放出調整製剤は胃内では実質的に放出されない。これらの実施形態では、放出調整製剤は小腸（たとえば十二指腸、空腸、及び回腸のうちの１つ以上）内及び／または大腸（たとえば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸のうちの１つ以上）内で実質的に放出される。いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、ｐＨ約４〜約５以下で実質的に安定しており、したがってそれよりも高いｐＨ値では実質的に不安定なので、胃及び／または小腸（たとえば十二指腸、空腸、及び回腸のうちの１つ以上）では実質的に放出されない。これらの実施形態では、放出調整製剤は、大腸（たとえば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸のうちの１つ以上）内で実質的に放出される。様々な実施形態では、本明細書に記載のｐＨ値は、対象の状態、たとえば絶食状態または食後状態であるかどうかによって、当業界で知られるように調節され得る。

【0041】

いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、胃液中では実質的に安定しており、腸液中では実質的に不安定なので、小腸（たとえば十二指腸、空腸、及び回腸のうちの１つ以上）内及び／または大腸（たとえば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸のうちの１つ以上）内で実質的に放出される。

【0042】

いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、胃液中では安定しており、または酸性環境では安定している。これらの放出調整製剤は、放出調整製剤中の抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤の約３０重量％以下を、ｐＨ約４〜約５以下の胃液中で、またはｐＨ約４〜約５以下の疑似胃液中で、約１５、または約３０、または約４５、または約６０、または約９０分で放出する。本発明の放出調整製剤は、放出調整製剤中の抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤の約０重量％〜約３０重量％、約０重量％〜約２５重量％、約０重量％〜約２０重量％、約０重量％〜約１５重量％、約０重量％〜約１０重量％、約５％〜約３０％、約５重量％〜約２５重量％、約５重量％〜約２０重量％、約５重量％〜約１５重量％、約５重量％〜約１０重量％を、ｐＨ４〜５以下の胃液中で、またはｐＨ４〜５以下の疑似胃液中で、約１５、または約３０、または約４５、または約６０、または約９０分で放出し得る。本発明の放出調整製剤は、放出調整製剤中の抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤全部の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％を、ｐＨ５以下の胃液中で、またはｐＨ５以下の疑似胃液中で、約１５、または約３０、または約４５、または約６０、または約９０分で放出し得る。

【0043】

いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、腸液中では不安定である。これらの放出調整製剤は、放出調整製剤中の抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤の約７０重量％以上を、腸液または疑似腸液中で、約１５、または約３０、または約４５、または約６０、または約９０分で放出する。いくつかの実施形態では、放出調整製剤は、中性に近い〜アルカリ性環境では不安定である。これらの放出調整製剤は、放出調整製剤中の抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤の約７０重量％以上を、ｐＨ約４〜５以上の腸液中で、またはｐＨ約４〜５以上の疑似腸液中で、約１５、または約３０、または約４５、または約６０、または約９０分で放出する。中性に近いまたはアルカリ性環境では不安定な放出調整製剤は、放出調整製剤中の抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤の７０重量％以上を、ｐＨ約５以上の流体（たとえばｐＨ約５〜約１４、約６〜約１４、約７〜約１４、約８〜約１４、約９〜約１４、約１０〜約１４、または約１１〜約１４の流体）中で、約５分〜約９０分、または約１０分〜約９０分、または約１５分〜約９０分、または約２０分〜約９０分、または約２５分〜約９０分、または約３０分〜約９０分、または約５分〜約６０分、または約１０分〜約６０分、または約１５分〜約６０分、または約２０分〜約６０分、または約２５分〜約９０分、または約３０分〜約６０分で放出し得る。

【0044】

一実施形態では、放出調整製剤は、胃液中では、基本的にもとのまま、つまり基本的に不溶性のままであり得る。遅延放出コーティングの安定性は、ｐＨ依存性であり得る。ｐＨ依存性の遅延放出コーティングは、酸性環境（ｐＨ約５以下）では実質的に安定しているが、中性に近い〜アルカリ性環境（ｐＨ約５よりも高い）では実質的に不安定になる。たとえば、遅延放出コーティングは、小腸（たとえば十二指腸、空腸、及び回腸のうちの１つ以上）内及び／または大腸（たとえば盲腸、上行結腸、横行結腸、下行結腸、及びＳ状結腸のうちの１つ以上）内に見られるような中性に近い〜アルカリ性環境では基本的には崩壊または溶解し得る。

【0045】

疑似胃液及び疑似腸液の例としては、限定ではないが、２００５ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２３ＮＦ／２８ＵＳＰ中、Ｔｅｓｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓの２８５８ページに開示されるもの及び／または当業界で知られる他の疑似胃液及び疑似腸液、たとえば酵素なしで調製された疑似胃液及び／または腸液が挙げられる。

【0046】

あるいは、放出調整製剤の安定性は、酵素依存性であり得る。酵素依存性の遅延放出コーティングは、特定の酵素を含まない流体中では実質的に安定しているが、その酵素を含む流体中では実質的に不安定になる。遅延放出コーティングは、適切な酵素を含む流体中では基本的に崩壊または溶解する。酵素依存性コントロールは、ガラクトマンナンなどの、腸内酵素に曝露されて初めて活性成分を放出する物質を用いることで、実現され得る。また、放出調整製剤の安定性は、腸内フローラに存在している微生物酵素の存在下での酵素の安定性に依存し得る。

【0047】

いくつかの実施形態では、２パルス（ｄｕａｌ ｐｕｌｓｅ）製剤が提供される。様々な実施形態では、本発明は、複数用量の抗メタン生成スタチンを腸の異なる場所で、異なる時間で、及び／または異なるｐＨで放出する放出調整製剤を提供する。一例示的実施形態では、放出調整製剤は、第１の用量の抗メタン生成スタチン、及び第２の用量の抗メタン生成スタチンを含んでおり、第１の用量と第２の用量は、腸の異なる場所で、異なる時間で、及び／または異なるｐＨで放出される。たとえば、第１の用量は十二指腸で放出され、第２の用量は回盲連結部及び／または結腸で放出される。別の例では、第１の用量は空腸で放出され、第２の用量は回腸で放出される。他の実施形態では、第１の用量は小腸のどこかの場所（たとえば十二指腸）で放出され、第２の用量は大腸のどこかの場所（たとえば上行結腸）で放出される。様々な実施形態では、放出調整製剤は、少なくとも１用量、少なくとも２用量、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、または少なくとも８用量の抗メタン生成スタチンを、腸の異なる場所で、異なる時間で、及び／または異なるｐＨで放出し得る。個々の用量は、同種のスタチンを含む場合もあるし、異種のスタチンを含む場合もある。たとえば、放出調整製剤は、複数の用量を放出し得、第１の用量は十二指腸で放出され、第２の及び／または追加の用量は回盲連結部及び／または結腸で放出される。

【0048】

いくつかの実施形態では、２パルス製剤は、抗メタン生成スタチン及び随意で追加の治療剤を含むビーズまたはミニタブレットを含む腸溶カプセルである。いくつかの実施形態では、腸溶カプセルは、ＧＩ管の第１のエリアで溶解してビーズまたはミニタブレットを放出し、及び／またはビーズまたはミニタブレットの第１の集団がそのＧＩ管の第２のエリア（ＧＩ管の第１のエリアとは別）で放出され、ビーズまたはミニタブレットの第２の集団がそのＧＩ管の第３のエリア（ＧＩ管の第１及び第２のエリアとは別）で放出される。いくつかの実施形態では、用量／放出比（たとえば、様々な場所でどのくらいの量の薬剤が放出されるか）は、必要に応じて調整され得る。いくつかの実施形態では、腸溶カプセルは、十二指腸内で溶解してビーズまたはミニタブレットを放出し、及び／またはビーズまたはミニタブレットの第１の集団が十二指腸内で放出され、及び／またはビーズまたはミニタブレットの第２の集団が回盲連結部内で放出される（たとえば図１〜４を参照）。

【0049】

代替実施形態では、２パルス製剤は、抗メタン生成スタチン及び随意で追加の治療剤を含む腸溶ビーズまたはミニタブレットを含む水溶性カプセルである。例示的水溶性カプセルとしては、限定ではないが、ゼラチンカプセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、水溶性カプセルはＧＩ管の第１のエリアで溶解してビーズまたはミニタブレットを放出し、及び／またはビーズまたはミニタブレットの第１の集団がそのＧＩ管の第２のエリア（ＧＩ管の第１のエリアとは別）で放出され、ビーズまたはミニタブレットの第２の集団がそのＧＩ管の第３のエリア（ＧＩ管の第１及び第２のエリアとは別）で放出される。いくつかの実施形態では、水溶性カプセルは胃内で溶解してビーズまたはミニタブレットを放出し、及び／またはビーズまたはミニタブレットの第１の集団が十二指腸内で放出され、及び／またはビーズまたはミニタブレットの第２の集団が回盲連結部及び／または結腸内で放出される。

【0050】

放出調整製剤及び剤形
本発明の放出調整製剤は、さらに、薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含み得る。当業者であれば認識しようが、製剤は、所望の使用及び投与経路に適した任意の好適な形態であり得る。好適な剤形の例としては、たとえば、経口及び非経口の諸剤形が挙げられる。

【0051】

経口使用の好適な剤形としては、たとえば、錠剤、散剤、顆粒、及びカプセルなどの固形の剤形が挙げられる。一実施形態では、放出調整製剤は、錠剤の形態である。別の実施形態では、放出調整製剤は、カプセルの形態である。さらに別の実施形態では、放出調整製剤は、ソフトゲルカプセルの形態である。さらなる実施形態では、放出調整製剤は、ゼラチンカプセルの形態である。さらなる実施形態では、放出調整製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルの形態である。

【0052】

そのような剤形において活性化合物と混合されるのは、少なくとも１種の不活性な、薬学的に許容可能な、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸、微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）及びＢａｋｅｒｓ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｓｕｇａｒなどの充填剤、希釈剤、もしくは増量剤、ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート（ａｌｇｉｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４やＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４ Ｆｉｎｅなどのコポビドンなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保水材、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸、炭酸ナトリウム、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）やクロスカルメロースナトリウム（架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）などの架橋ポリマー、デンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）たとえばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレイなどの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルベヘナート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｅｈｅｎａｔｅ）などの潤滑剤、ｊ）没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン四酢酸（エデト酸またはＥＤＴＡとしても知られている）などの抗酸化剤、ｋ）二酸化ケイ素もしくはシリカなどの増粘分散剤など、ならびにそのような賦形剤の混合物である。当業者であれば、特定の賦形剤は、経口剤形において２つ以上の機能を有し得ることを認識しよう。たとえばカプセルまたは錠剤などの経口剤形の場合、この剤形には緩衝剤も含まれ得る。

【0053】

放出調整製剤は、追加で界面活性剤を含み得る。本発明で使用するのに好適な界面活性剤としては、限定ではないが、任意の薬学的に許容可能な、非毒性界面活性剤が挙げられる。本発明の組成物に使用するのに好適な界面活性剤としては、限定ではないが、ポリエトキシ化（ｐｏｌｙｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）脂肪酸、ＰＥＧ脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ脂肪酸モノエステルとジエステルの混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換産物、ポリグリセリル化（ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｉｚｅｄ）脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル−グリセロールエステルとモノグリセリドとジグリセリドの混合物、ステロール及びステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン界面活性剤、ならびにそれらの混合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、限定ではないが、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びクエン酸トリエチルなどの界面活性剤を１種以上含み得る。

【0054】

放出調整製剤は、柔軟性や硬さなどの所望の機械的特性を得るために、薬学的に許容可能な可塑剤も含有し得る。そのような可塑剤としては、限定ではないが、トリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤が挙げられる。

【0055】

放出調整製剤は、１種以上の塗布（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）溶媒も含有し得る。遅延放出コーティング組成物の塗布に用いることができる最も一般的な溶媒をいくつか挙げると、たとえば、イソプロピルアルコール、アセトン、塩化メチレンなどがある。

【0056】

放出調整製剤は、１種以上の崩壊剤も含有し得る。使用され得る例示的な崩壊剤としては、限定ではないが、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｆ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、またはＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ−Ｍなどのクロスポビドンが挙げられる。

【0057】

放出調整製剤は、１種以上のアルカリ性物質も含有し得る。本発明の組成物中に使用するのに好適なアルカリ性物質としては、限定ではないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及び、リン酸、炭酸、クエン酸などの酸のアルミニウム塩、ならびに他のアルミニウム／マグネシウム化合物が挙げられる。それに加えて、アルカリ性物質は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、及び酸化マグネシウムなどの制酸性物質から選択され得る。

【0058】

固形の経口剤形は、たとえば活性化合物（たとえばスタチン）に１種以上の適切な賦形剤を加えて造粒（たとえば湿式または乾式造粒）するなど、当業界で知られている任意の一般的な方法で調製できる。あるいは、流動床やパンコーティング、または当業界で知られている方法による押し出しや球形化などの一般的な方法により、不活性コア（たとえばノンパレイユ／砂糖玉、またはシリカ玉）上に活性化合物の層を作って、活性化合物を含有するビーズを作ることもできる。次いでそのようなビーズを、一般的な方法により、錠剤またはカプセルに組み込むことができる。

【0059】

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、たとえば、水もしくは他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（具体的には、綿実油、落花生油、コーン油、微生物油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステルなどの溶解剤及び乳剤、ならびにそれらの混合物といった、当業界で一般的に使用される不活性な希釈剤を含有し得る。

【0060】

不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含み得る。

【0061】

懸濁液は、活性化合物に加えて、たとえば、エトキシ化（ｅｔｈｏｘｙｌａｔｅｄ）イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天、トラガカントなど、及びそれらの混合物などの懸濁剤を含有し得る。

【0062】

本発明の治療剤を含む製剤は、便利な単位剤形として提供され得、薬学界で周知の任意の方法によって調製され得る。そのような方法には、一般に、治療剤を１種以上の付随成分となる担体と結合させるステップが含まれる。典型的には、製剤は、治療剤を、液体担体、粉砕した固形担体、またはその両方と均一かつ密に結合させ、次いで必要に応じて産物を所望の製剤の剤形に成形する（たとえば、湿式もしくは乾式の顆粒、粉末ブレンドとしてから、当業界で知られている一般的な方法により錠剤化する）ことにより調製される。

【0063】

様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、遅延放出コーティングなどの１種以上の放出調整コーティングを用いて、抗メタン生成スタチンを随意で他の治療剤とともに、有効に、遅延させながら十分にＧＩ管に送達することができる。

【0064】

一実施形態では、遅延放出コーティングは、酸性環境では実質的に安定しているが中性に近い〜アルカリ性環境では実質的に不安定な腸溶剤を含んでいる。一実施形態では、遅延放出コーティングは、胃液中では実質的に安定している腸溶剤を含有している。腸溶剤は、たとえば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）タイプのポリマー（ポリ（メタクリル酸、メチルメタクリラート）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、セラック、または他の好適な腸溶コーティングポリマーの溶液または分散液から選択され得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）タイプのポリマーとしては、たとえば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｌ ３０ Ｄ−５５、Ｌ １００−５５、Ｌ １００、Ｌ １２，５、Ｌ １２，５ Ｐ、ＲＬ ３０ Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＬ １２，５、ＲＳ ３０ Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＲＳ １２、５、ＮＥ ３０ Ｄ、ＮＥ ４０ Ｄ、ＮＭ ３０ Ｄ、Ｓ １００、Ｓ １２，５、及びＳ １２，５ Ｐが挙げられる。類似のポリマーとしては、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ３０ ＤＰ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ １００ Ｐが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄ、Ｌ ３０ Ｄ−５５、Ｌ １００−５５、Ｌ １００、Ｌ １２，５、Ｌ １２，５ Ｐ ＲＬ ３０ Ｄ、ＲＬ ＰＯ、ＲＬ １００、ＲＬ １２，５、ＲＳ ３０ Ｄ、ＲＳ ＰＯ、ＲＳ １００、ＲＳ １２，５、ＮＥ ３０ Ｄ、ＮＥ ４０ Ｄ、ＮＭ ３０ Ｄ、Ｓ １００、Ｓ １２，５ Ｓ １２，５ Ｐ、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ ３０ ＤＰ及びＫｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＭＡＥ １００ Ｐのうちの１種以上が使用される。様々な実施形態では、腸溶剤は、上記の溶液または分散液の組み合わせであり得る。ある実施形態では、１種以上のコーティング系添加剤が腸溶剤と一緒に用いられ得る。たとえば、１種以上のＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）添加剤が、粘着防止剤コーティング添加剤として用いられ得る。例示的なＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）添加剤としては、限定ではないが、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０及びＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０が挙げられる。一実施形態では、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ ３０ Ｄ−５５コーティングと一緒に製剤される。別の実施形態では、ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０ Ｄコーティングと一緒に製剤される。

【0065】

別の実施形態では、遅延放出コーティングは、水溶液中で、ｐＨ及び／または該溶液中の酵素の存在に関係なく、時間の関数として分解され得る。そのようなコーティングは、非水溶性ポリマーを含み得る。したがって水溶液中でのその溶解度は、ｐＨに依存しない。本明細書では、「ｐＨ非依存性」という用語は、そのポリマーの水浸透度及び医薬成分を放出する能力がｐＨの関数ではないこと及び／または極めて僅かしかｐＨに依存しないことを意味する。そのようなコーティングは、たとえば、持続性放出製剤の調製に用いられ得る。好適な非水溶性ポリマーとしては、水系溶媒（たとえば水）に実質的に不溶性であり、溶液のｐＨに依存しない、薬学的に許容可能な非毒性ポリマーが挙げられる。好適なポリマーとしては、限定ではないが、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはセルロースエーテル−エステル、つまりセルロース骨格のヒドロキシ基のうちのいくつかはアルキル基で置換されており、いくつかはアルカノイル基で修飾されているセルロース誘導体が挙げられる。例としては、エチルセルロース、アセチルセルロース、ニトロセルロースなどが挙げられる。不溶性ポリマーの他の例としては、限定ではないが、ラッカー、及びアクリル酸及び／またはメタクリル酸エステルポリマー、または低量の四級アンモニウムを有するアクリラートもしくはメタクリラートのポリマーもしくはコポリマー、またはそれらの混合物などが挙げられる。不溶性ポリマーの他の例としては、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＳ（登録商標）、ＥＵＤＲＡＧＩＴ ＲＬ（登録商標）、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ ＮＥ（登録商標）が挙げられる。本発明にとって有用な不溶性ポリマーとしては、ポリビニルエステル、ポリビニルアセタール、ポリアクリル酸エステル、ブタジエンスチレンコポリマーなどが挙げられる。一実施形態では、結腸への送達は、ゆっくりと浸食されるワックスプラグ（たとえばＰＥＧ６０００などの様々なＰＥＧ）を用いることで実現される。

【0066】

さらなる実施形態では、遅延放出コーティングは、腸内フローラに存在する微生物酵素によって分解され得る。一実施形態では、遅延放出コーティングは、小腸内に存在する細菌によって分解され得る。別の実施形態では、遅延放出コーティングは、大腸内に存在する細菌によって分解され得る。

【0067】

本発明は、抗メタン生成スタチンの複数用量を胃腸管で放出する放出調整製剤を提供する。そのような製剤の全体的な放出プロファイルは、たとえば、複数の粒子タイプまたは複数の層を用いることで調節され得る。一実施形態では、第１の用量の抗メタン生成スタチンは、たとえば十二指腸内で放出されるように製剤され得、他方で第２の用量は、たとえば回腸で遅延放出されるように製剤され得る。別の実施形態では、第１の用量の抗メタン生成スタチンは、たとえば小腸内で放出されるように製剤され得、他方で第２の用量は、たとえば大腸で遅延放出されるように製剤され得る。あるいは、複数用量が腸の異なる複数の場所で放出される。

【0068】

一実施形態では、１つ以上の用量の抗メタン生成スタチンは、たとえばマイクロビーズまたはミニタブレットとして、コア粒子に封入され得る。たとえば、第１の用量の抗メタン生成スタチンは、腸管の第１の場所で放出されるように設計された放出調整コーティングで被覆されたコア粒子に封入され得、第２の用量の抗メタン生成スタチンは、腸管の第２の場所で放出されるように設計された放出調整コーティングで被覆されたコア粒子に封入され得る。様々な実施形態では、製剤は、複数のそのような放出調整粒子を含み得る。たとえば、製剤は、複数のマイクロビーズまたは複数のミニタブレットを含むカプセル剤形であり得る。たとえば、製剤は、複数の腸溶マイクロビーズまたはミニタブレットを含む、たとえばゼラチンカプセル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルなどのカプセル剤形であり得る。そのような実施形態では、複数のマイクロビーズまたはミニタブレットを組み合わせることもでき、その場合は各マイクロビーズまたはミニタブレットが特定の時点または場所で放出するように設計されている。一代替実施形態では、製剤は、カプセル中カプセルとして製剤されており、各カプセルは異なる時間またはｐＨ依存性の放出特性を有している。

【0069】

いくつかの実施形態では、製剤は、複数のマイクロビーズまたは複数のミニタブレットを、特定量の活性成分を特定の時点または場所で放出するために特定の割合で含み得る。たとえば、製剤は、第１の場所（たとえば十二指腸）または第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出するミニタブレットと、第２の場所（たとえば回盲連結部または結腸）または第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出するミニタブレットの特定の割合を有し得る。いくつかの実施形態では、割合は、約１：１０〜約１０：１である。たとえば、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）と第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１の割合で放出するミニタブレットを含み得る。一実施形態では、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）と第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で、１：２の割合で放出するミニタブレットを含み得る。別の実施形態では、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）と第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で、１：５の割合で放出するミニタブレットを含み得る。

【0070】

別の実施形態では、抗メタン生成スタチンの１つ以上の用量は、層中に封入され得る。たとえば、第１の用量の抗メタン生成スタチンは、腸管の第１の場所で放出されるように設計された放出調整コーティングで被覆された層に封入され得、第２の用量の抗メタン生成スタチンは、腸管の第２の場所で放出されるように設計された放出調整コーティングで被覆された層に封入され得る。製剤は、複数のそのような放出調整層を含み得る。たとえば、製剤は、多層錠剤または多層カプセルまたはカプセル中カプセルの剤形である。各層は、異なる時間またはｐＨ依存性の放出特性を有し得る。

【0071】

上述の実施形態では、遅延放出コーティングで被覆された粒子または層は、さらにオーバーコート層で被覆され得る。オーバーコート層は、他のコーティング組成物について説明したようにして加えられ得る。オーバーコート材料は、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びその他など、単独または混合で用いられる薬学的に許容可能な化合物である。オーバーコート材料は、遅延放出コーティングで被覆された粒子の凝集を防止し、圧縮工程中に遅延放出コーティングをひび割れから保護し、錠剤化工程を強化することができる。

【0072】

さらに、様々な実施形態では、本明細書で説明する薬剤は、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。すなわちヒト及び他の動物の組織と接触しても過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、妥当な利益／リスク比に対応している塩である。薬学的に許容可能な塩は、当業界では周知である。塩は、治療剤の最終単離または精製中にインサイチュで調製され得、または、遊離塩基官能基を好適な酸と反応させることにより、または遊離酸官能価（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を適切なアルカリ部分と反応させることにより、別に調製され得る。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラ銀酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンのカチオンが挙げられ、限定ではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれる。

【0073】

様々な実施形態では、製剤は、少なくとも１種のマイクロビーズまたはミニタブレットを含んでいる。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）を含んでいる。たとえば、抗メタン生成スタチンは、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約５０〜７０重量％の錠剤希釈剤（たとえば約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、または約６５重量％、または約６６重量％、約６７重量％、または約６８重量％、または約６９重量％、または約７０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約１〜１０重量％の錠剤結合剤（たとえば約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約０．１〜３．０重量％の増粘分散剤（たとえば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、たとえば錠剤化を促進するための潤滑剤を約０．１〜３．０重量％（たとえば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）含み得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約１〜１０重量％の錠剤崩壊剤（たとえば約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、ｐＨ約５．５または約７．０で溶解する腸溶性ポリマーを約１０〜２０重量％（たとえば約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％）含み得る。

【0074】

様々な実施形態では、製剤は、（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）抗メタン生成スタチン（随意で２用量になっている）、微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、コポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）を１つ以上、または２つ以上、または３つ以上、または４つ以上、または５つ以上、または全部含んでおり、ここで第１の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）により封入されており、第２の用量の少なくとも１種の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）により封入されている。

【0075】

様々な実施形態では、製剤は、少なくとも１種のマイクロビーズまたはミニタブレットを含んでいる。各マイクロビーズまたはミニタブレットは、約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）を含んでいる。たとえば、抗メタン生成スタチンは、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約５０〜７０重量％の微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）を含み得る。たとえば、微結晶セルロースは、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、約６０重量％、約６１重量％、約６２重量％、約６３重量％、約６４重量％、または約６５重量％、または約６６重量％、約６７重量％、または約６８重量％、または約６９重量％、または約７０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約１〜１０重量％のコポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）を含み得る。たとえば、コポビドンは、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約０．１〜３．０重量％の二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）を含み得る。たとえば、二酸化ケイ素は、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約０．１〜３．０重量％のステアリン酸マグネシウム（たとえば、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、約１〜１０重量％のクロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）を含み得る。たとえば、クロスポビドンは、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、さらに、ｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）または約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を約１０〜２０重量％含む。たとえば、腸溶性ポリマーは、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％であり得る。

【0076】

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１種のマイクロビーズまたはミニタブレットを含んでおり、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、約１２重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）、約６０重量％の微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、約６重量％のコポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、約２重量％の二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、約１重量％のステアリン酸マグネシウム、約５重量％のクロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）、及び約１５重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）または約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含んでいる。

【0077】

いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも１種のマイクロビーズまたはミニタブレットを含んでおり、各マイクロビーズまたはミニタブレットは、約１２．２重量％のロバスタチンラクトン、約６０．９重量％の微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、約６．１重量％のコポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、約１．７重量％の二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、約０．９重量％のステアリン酸マグネシウム、約５．２重量％のクロスポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）、及び、約１３．０重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０コーティング（ｐＨ約５．５で溶解する）または１３重量％のＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０コーティング（ｐＨ約７．０で溶解する）を含んでいる。

【0078】

様々な実施形態では、本製剤は、約１０％、約１３％、約１５％、または約１７％、または約２０％、または約２５％よりも大きい厚さの、ミニタブレットの腸溶コーティング、たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ、たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５またはＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄを含んでいる。

【0079】

様々な実施形態では、本発明の製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出する少なくとも１種のミニタブレットと、第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出する少なくとも１種のミニタブレットを、１：２の割合で含み得る。そのような実施形態では、製剤は、約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）を含み得る。たとえば、抗メタン生成スタチンは、製剤全体の約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約３０〜６０重量％の錠剤希釈剤（たとえば約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、または約６０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約１〜１０重量％の錠剤結合剤（たとえば約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約０．１〜３．０重量％の増粘分散剤（たとえば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、たとえば錠剤化を促進するための潤滑剤を約０．１〜３．０重量％（たとえば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約１〜１０重量％の錠剤崩壊剤（たとえば約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約０．５〜１０重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）を含み得る。たとえば、ｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマーは、製剤中、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約１〜１５重量％のｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含み得る。たとえば、ｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマーは、製剤中、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％で存在し得る。そのような実施形態では、抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）は、２用量で放出され得る。第１の用量の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマーにより封入され、第２の用量の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマーにより封入されている。

【0080】

たとえば、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出する少なくとも１種のミニタブレットと、第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出する少なくとも１種のミニタブレットを、１：２の割合で含み得る。製剤は、約９重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）、約４２重量％の微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、約４重量％のコポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、約１重量％の二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、約４重量％のクロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）、約３重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）、及び約６重量％のｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含み得る。

【0081】

別の例では、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出する少なくとも１種のミニタブレットと、第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出する少なくとも１種のミニタブレットを、１：２の割合で含み得る。製剤は、約８．５重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）、約４２．４重量％の微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、約４．２重量％のコポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、約１．２重量％の二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、約０．６重量％のステアリン酸マグネシウム、約３．６重量％のクロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）、約３重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）、及び約６．１重量％のｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含み得る。

【0082】

別の実施形態では、本発明の製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出する少なくとも１種のミニタブレットと、第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出する少なくとも１種のミニタブレットを、１：５の割合で含み得る。そのような実施形態では、製剤は、約５〜２０重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）を含み得る。たとえば、抗メタン生成スタチンは、製剤全体の約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、または約２０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約３０〜６０重量％の錠剤希釈剤（たとえば約３０重量％、約３１重量％、約３２重量％、約３３重量％、約３４重量％、約３５重量％、約３６重量％、約３７重量％、約３８重量％、約３９重量％、約４０重量％、約４１重量％、約４２重量％、約４３重量％、約４４重量％、約４５重量％、約４６重量％、約４７重量％、約４８重量％、約４９重量％、約５０重量％、約５１重量％、約５２重量％、約５３重量％、約５４重量％、約５５重量％、約５６重量％、約５７重量％、約５８重量％、約５９重量％、または約６０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約１〜１０重量％の錠剤結合剤（たとえば約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約０．１〜３．０重量％の増粘分散剤（たとえば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、たとえば錠剤化を促進するための潤滑剤を約０．１〜３．０重量％（たとえば約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約１．１重量％、約１．２重量％、約１．３重量％、約１．４重量％、約１．５重量％、約１．６重量％、約１．７重量％、約１．８重量％、約１．９重量％、約２重量％、約２．１重量％、約２．２重量％、約２．３重量％、約２．４重量％、約２．５重量％、約２．６重量％、約２．７重量％、約２．８重量％、約２．９重量％、または約３．０重量％）含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約１〜１０重量％の錠剤崩壊剤（たとえば約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％）を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約０．５〜１０重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）を含み得る。たとえば、ｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマーは、製剤中、約０．５重量％、約０．６重量％、約０．７重量％、約０．８重量％、約０．９重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、または約１０重量％で存在し得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、約１〜１５重量％のｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含み得る。たとえば、ｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマーは、製剤中、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、または約１５重量％で存在し得る。そのような実施形態では、抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）は、２用量で放出され得る。第１の用量の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマーにより封入され、第２の用量の抗メタン生成スタチンは、ｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマーにより封入されている。

【0083】

たとえば、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出する少なくとも１種のミニタブレットと、第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出する少なくとも１種のミニタブレットを、１：５の割合で含み得る。製剤は、約１０重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）、約５０重量％の微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、約５重量％のコポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、約１重量％の二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、約０．５重量％のステアリン酸マグネシウム、約４重量％のクロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）、約２重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）、及び約９重量％のｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含み得る。

【0084】

別の例では、製剤は、第１のｐＨ（たとえばｐＨ約５．５）で放出する少なくとも１種のミニタブレットと、第２のｐＨ（たとえばｐＨ約７．０）で放出する少なくとも１種のミニタブレットを、１：５の割合で含み得る。製剤は、約１０重量％の抗メタン生成スタチン（いくつかの実施形態ではロバスタチンであり、さらなる実施形態ではロバスタチンラクトンである）、約５０重量％の微結晶セルロース（たとえばＡｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、約５重量％のコポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ Ｆｉｎｅ）、約１．４重量％の二酸化ケイ素（たとえばＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、約０．７重量％のステアリン酸マグネシウム、約４．３重量％のクロスポビドン（たとえばＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬまたはＫｏｌｌｉｄｏｎＣＬ−Ｆ）、約１．８重量％のｐＨ約５．５で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０）、及び約８．９重量％のｐＨ約７．０で溶解する腸溶性ポリマー（たとえばＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０及び／またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ １００）を含み得る。

【0085】

本発明にしたがって用いられる治療剤またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、化合物中の１つ以上の非対称またはキラル中心の存在により、立体異性性を示し得る。本発明は、様々なステレオアイソマー及びその混合物を意図している。所望のエナンチオマーは、市販のキラル出発材料から当業界で周知の方法によりキラル合成することで得ることも、またはエナンチオマーの混合物から既知の技法により分割によって得ることもできる。

【0086】

本明細書では、溶媒和物とは、特定の治療剤の生物学的有効性を保持している、該治療剤の薬学的に許容可能な溶媒和物の形態を指す。溶媒和物の例としては、たとえば水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わせた本発明の治療剤が挙げられる。

【0087】

本明細書では、プロドラッグとは、生理的条件下で、または加溶媒分解により、または（たとえばインビボで）代謝的に、薬学的に活性のある特定の薬剤に変換される治療剤を指す。

【0088】

本明細書では、活性代謝産物とは、特定の治療剤から体内の代謝により生成された薬理学的に活性のある産物を指す。

【0089】

本明細書では、共結晶とは、非共有結合的相互作用により安定している２つ以上の分子の物理的結合を指す。この分子錯体の１つ以上の成分が、結晶格子に安定した枠組みをもたらす。ある例では、この結晶格子にゲスト分子が無水物または溶媒和物として組み込まれる。

【0090】

用法・用量
本発明にしたがって投与される抗メタン生成スタチンの実際の用量は、具体的な化合物、具体的な剤形、及び投与形態によって様々であることが理解されよう。抗メタン生成スタチンの活性を変え得る多くの要因（たとえば体重、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、対象の状態、併用薬物、遺伝的素質及び反応感度）が当業者により考慮され得る。投与は、最高忍容用量内で、持続的に、または１回以上の別個の用量で実行され得る。所与の条件一式に関する最適投与量は、一般的な用法・用量試験を用いて当業者により確認され得る。

【0091】

抗メタン生成スタチンの個々の用量は、たとえば、約０．０１〜約１００ｍｇ、約０．１〜約１００ｍｇ、約０．１〜約９０ｍｇ、約０．１〜約８０ｍｇ、約０．１〜約７０ｍｇ、約０．１〜約６０ｍｇ、約０．１〜約５０ｍｇ、約０．１〜約４０ｍｇ、約０．１〜約３０ｍｇ、約０．１〜約２０ｍｇ、約０．１〜約１０ｍｇ、約０．１〜約５ｍｇ、約０．１〜約３ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１ｍｇの活性成分を単位剤形あたり含む、または約５ｍｇ〜約８０ｍｇを単位剤形あたり含む単位剤形（たとえば錠剤またはカプセル）で投与され得る。たとえば、単位剤形は、約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇであり得、それらの間のあらゆる数値及び範囲を含むものとする。一実施形態では、抗メタン生成スタチンの個々の用量は、２１ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として投与される。別の実施形態では、抗メタン生成スタチンの個々の用量は、４２ｍｇの活性成分を含有する単位剤形として投与される。

【0092】

一実施形態では、抗メタン生成スタチンは、１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、１日約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で、１日約０．１ｍｇ〜約９５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約９０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約８５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約８０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約７５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約７０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約６５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約５５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約５０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約４５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約４０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約３５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約２５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約１５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約５ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、１日約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、または１日約５ｍｇ〜約８０ｍｇの量で投与される。様々な実施形態では、抗メタン生成スタチンは、１日の用量が約０．０１ｍｇ、約０．０２ｍｇ、約０．０３ｍｇ、約０．０４ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇで投与され、それらの間のあらゆる数値及び範囲を含むものとする。一実施形態では、抗メタン生成スタチンは、１日２１ｍｇの量で投与される。別の実施形態では、抗メタン生成スタチンは、１日４２ｍｇの量で投与される。

【0093】

いくつかの実施形態では、抗メタン生成スタチン（たとえばスタチン）の好適な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（ｋｇは対象の体重）の範囲であり、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．０９ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．２ｍｇ／ｋｇ体重、約０．３ｍｇ／ｋｇ体重、約０．４ｍｇ／ｋｇ体重、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重、約０．６ｍｇ／ｋｇ体重、約０．７ｍｇ／ｋｇ体重、約０．８ｍｇ／ｋｇ体重、約０．９ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１．２ｍｇ／ｋｇ体重、約１．３ｍｇ／ｋｇ体重、約１．４ｍｇ／ｋｇ体重、約１．５ｍｇ／ｋｇ体重、約１．６ｍｇ／ｋｇ体重、約１．７ｍｇ／ｋｇ体重、約１．８ｍｇ／ｋｇ体重、１．９ｍｇ／ｋｇ体重、約２ｍｇ／ｋｇ体重、約３ｍｇ／ｋｇ体重、約４ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約６ｍｇ／ｋｇ体重、約７ｍｇ／ｋｇ体重、約８ｍｇ／ｋｇ体重、約９ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、それらの間のあらゆる数値及び範囲を含むものとする。他の実施形態では、抗メタン生成スタチンの好適な用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約９ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約８ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約７ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重〜約６ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約４ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約３ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。

【0094】

本発明のある実施形態によると、抗メタン生成スタチンは、たとえば毎日２回以上、約１日に１回、約１日おき、約３日おき、約１週に１回、約２週に１回、約１か月に１回、約２か月に１回、約３か月に１回、約半年に１回、または約１年に１回、投与され得る。

【0095】

様々な実施形態では、抗メタン生成スタチンは、絶食中の患者に投与され得る。様々な実施形態では、抗メタン生成スタチンは、絶食していない患者に投与され得る。様々な実施形態では、抗メタン生成スタチンは、摂食後の患者に投与され得る。様々な実施形態では、患者は、成分栄養食を摂っている。「成分栄養食」とも呼ばれている、食べることもできる完全経腸栄養（ＴＥＮ）製剤が市販されており、たとえば、ＶＩＶＯＮＥＸ Ｔ．Ｅ．Ｎ．（Ｎｅｓｔｌｅ社）及び別の種類のものなどがある。便利な完全経腸栄養製剤は、遊離アミノ酸、炭水化物、脂質及びあらゆる必須ビタミンやミネラルを含有し、対象に必要な栄養をすべて満たしているが、上部胃腸管で容易に吸収できる形態になっているので、メタン生成菌と栄養共生する微生物が繁殖するのに使う栄養素を少なくともいくらかは枯渇させるかまたは微生物を「飢えさせる」ことになる。したがって、メタン生成菌と栄養共生する微生物の増殖が阻害される。

【0096】

追加の薬剤及び併用療法または合剤／患者の選択
本製剤の投与は、追加の治療剤と併用され得る。追加の治療剤と本製剤の併用は、同時でも逐次でもよい。さらに、本製剤は、（たとえば合剤により）追加の治療剤を含み得る。

【0097】

いくつかの実施形態では、本発明の放出調整製剤は、追加の治療剤と併用で投与される。一実施形態では、追加の治療剤と抗メタン生成スタチンを組み合わせて単一の放出調整製剤とする。いくつかの実施形態では、治療及び／または予防方法は、追加の治療剤で治療を受けている対象に本発明の放出調整製剤を投与することを含んでいる。

【0098】

一実施形態では、追加の薬剤と抗メタン生成スタチンは、同時に対象に投与される。本明細書では、「同時に」という用語は、追加の薬剤と抗メタン生成スタチンの投与間隔が、約３０分以内、約２０分以内、約１０分以内、約５分以内、または約１分以内など、約６０分以内であることを意味する。追加の薬剤と抗メタン生成スタチンは、単一製剤（たとえば追加の薬剤及び抗メタン生成スタチンを含む製剤）または別々の製剤（たとえば追加の薬剤を含む第１の製剤と、抗メタン生成スタチンを含む第２の製剤）の同時投与により投与され得る。

【0099】

併用では、追加の薬剤と抗メタン生成スタチンの薬理学的活性が時間的に重複することにより治療効果が組み合わされるような投与タイミングである場合は、追加の治療剤を同時に投与しなくてもよい。たとえば、追加の薬剤と抗メタン生成スタチンは、逐次投与され得る。本明細書では、「逐次」という用語は、追加の薬剤と抗メタン生成スタチンが、約６０分超の間隔で投与されることを意味する。たとえば、追加の薬剤と抗メタン生成スタチンの逐次投与の間隔は、約６０分超、約２時間超、約５時間超、約１０時間超、約１日超、約２日超、約３日超、または約１週間超であり得る。最適な投与時間は、投与されている追加の薬剤と抗メタン生成スタチンの代謝率、排出、及び／または薬力学的活性による。追加の薬剤または抗メタン生成スタチンのどちらかが最初に投与され得る。

【0100】

さらなる実施形態では、追加の治療剤と抗メタン生成スタチンは、対象に同時に投与されるが、追加の治療剤と抗メタン生成スタチンはそれぞれの剤形（または合剤の場合は単一の単位剤形）からＧＩ管内に逐次的に放出される。

【0101】

併用ではまた、追加の治療剤を同じ投与経路で対象に投与する必要はない。むしろ、各治療剤は、任意の適切な経路で、たとえば、非経口的にまたはそうではなく投与することができる。

【0102】

本発明の製剤は、薬学的に許容可能な賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、製剤は、さらに、ラクトン環の開裂を防止または低減する剤、たとえばエステラーゼ阻害剤（たとえばグレープフルーツジュース、またはナリンゲニンやケンフェロールなどの成分）及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤（たとえばＰＯＮ１またはＰＯＮ３阻害剤）を含み得る。いくつかの実施形態では、エステラーゼ阻害剤及び／またはパラオキソナーゼ阻害剤は、アミオダロン、アナストロゾール、アジスロマイシン、カンナビノイド、シメチジン、クラリスロマイシン、クロトリマゾール（ｃｌｏｔｒｉｍａｚｏｌｅｍ）、シクロスポリン、ダナゾール、デラビルジン、デキサメタゾン、ジエチルジチオカルバマート、ジルチアゼム、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｙｒｏｍｙｃｉｎ）、ジスルフィラム、エンタカポン、エリスロマイシン、エチニルエストラジオール、フルコナゾール、フルオキセチン、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏａｘａｍｉｎｅ）、ゲストデン、グレープフルーツジュース、インジナビル、イソニアジド、ケトコナゾール、メトロニダゾール、ミベフラジル、ミコナゾール、ネファゾドン、ネルフィナビル、ネビラピン、ノルフロキサチン、ノルフルオキセチン、オメプラゾール、オキシコナゾール、パロキセチン、プロポシキフェン、キニジン、キニーネ、キヌプリスチン（ｑｕｉｎｕｐｒｉｓｔｉｎｅ）−ダルホプリスチン、ラニチディン、リトナビル、サキナビル、セルチンドール、セルトラリン、トログリタゾン、トロレアンドマイシン、バルプロ酸、ならびに／またはオキシインドール、イサチン、δ−バレロラクタム、ε−カプロラクタム、２−ヒドロキシキノリン及び３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリン及びＮ−ブロモ−ε−カプロラクタムから選択されるラクタム剤のうちの１つ以上である。

【0103】

様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤は、有機アニオン輸送ポリペプチド（ＯＡＴＰ）トランスポーターの阻害剤と併用で投与される。一実施形態では、ＯＡＴＰ阻害剤と抗メタン生成スタチンを組み合わせて単一放出調整製剤とする。論理に縛られるわけではないが、ＯＡＴＰ阻害剤を含有することで、抗メタン生成スタチンの腸からの吸収が最小限化され、及び／または抗メタン生成スタチンの腸肝循環が低減されるので、抗メタン生成スタチンが腸内で最大限保持され、抗メタン生成スタチンのあらゆる全身性副作用を最小限化できると考えられている。例示的なＯＡＴＰ阻害剤としては、限定ではないが、グレープフルーツジュースまたはナリンギンやヘスペリジンなどのグレープフルーツジュース成分、オレンジジュース及びオレンジジュース成分、リンゴジュース及びリンゴジュース成分、ならびに緑茶及び没食子酸エピカテキン（ＥＣＧ）や没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）などの緑茶エキスが挙げられる。一実施形態では、ＯＡＴＰ阻害剤は、腸内で抗メタン生成スタチンよりも先に放出される。

【0104】

一実施形態では、追加の治療剤は、腸管内の物質の移動を促進する消化管運動促進薬である。例示的な消化管運動促進薬としては、限定ではないが、プルカロプリド（たとえばＲＥＳＯＬＯＲ）またはエリスロマイシンなどのマクロライド系抗生物質が挙げられる。別の実施形態では、追加の治療剤は、腹痛を緩和するペパーミントオイルなどの天然物質である。

【0105】

本発明はまた、たとえば、緩下剤、グアニル酸シクラーゼＣアゴニスト（たとえばリナクロチド）、セロトニンアゴニスト（たとえばプルカロプリド、テガセロッド）、塩素イオンチャネルアゴニスト（たとえばルビプロストン）、及びそれらの組み合わせなどの、便秘の治療に有用な追加の治療剤も意図する。

【0106】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、（ＩＢＳ−Ｃを含む）ＩＢＳの治療に有用な薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、選択的塩素イオンチャネル活性化因子であり、たとえば、ルビプロストン（たとえばＡＭＩＴＩＺＡ）などのプロスタグランジン由来の分子、ならびに米国特許第５，２８４，８５８号、同第６，４１４，０１６号及び同第６，５８３，１７４号（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されている化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、腸内で塩素イオン（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）及び／または水の分泌を高め、及び／または大便を柔らかくし、及び／または便通を刺激するペプチド剤などの薬剤であり、たとえば、リナクロチド（たとえばＬＩＮＺＥＳＳ）及び米国特許第７，３０４，０３６号（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されている化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、結腸を弛緩させる、及び／または下部の腸で大便をゆっくり移動させる薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、５−ＨＴ_３アンタゴニストであり、限定ではないが、アロセトロン（たとえばＬＯＴＲＯＮＥＸ）が挙げられる。

【0107】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、末梢性選択的κ−オピオイドアゴニストとして作用する小分子、たとえばＥＭＤ−６１７５３（（Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニル−２−（（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−エチル］−２，２−ジフェニル−アセトアミドヒドロクロリド、ＡＳＭＡＤＯＬＩＮＥ）及び米国特許第６，３４４，５６６号（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されている化合物などである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、コレシストキニンアンタゴニストであり、たとえばＣＣＫ_Ａサブタイプ選択性のもの及び／または胃腸運動能を阻害して胃液分泌を低下させるもの、たとえばデキシロキシグルミド（（４Ｒ）−４−［（３，４−ジクロロベンゾイル）アミノ］−５−（３−メトキシプロピルペンチルアミノ）−５−オキソペンタン酸）及び米国特許第５，６０２，１７９号（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されている化合物などである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、米国特許公報第２０１３／０１１６３３４号（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されているタペンタドール（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）−フェノール）である。

【0108】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は緩下剤であり、限定ではないが、浸透圧緩下剤（たとえば、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（たとえばＭｉｌｋ ｏｆ Ｍａｇｎｅｓｉａ）、酸化マグネシウム、過酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、ラクツロース、ラクチトール、硫酸ナトリウム、ペンタエリスリトール、マクロゴール、マンニトール、リン酸ナトリウム、ソルビトール、クエン酸マグネシウム、酒石酸ナトリウム、ラミナリド（ｌａｍｉｎａｒｉｄ）、及びポリエチレングリコール（たとえばＭＯＶＩＣＯＬ及びポリエチレングリコール３３５０などのマクロゴール含有製品、またはＳＯＦＴＬＡＸ、ＭＩＲＡＬＡＸ、ＤＵＬＣＯＬＡＸ ＢＡＬＡＮＣＥ、ＣＬＥＡＲＬＡＸ、ＯＳＭＯＬＡＸまたはＧＬＹＣＯＬＡＸ、ＧＯＬＹＴＥＬＹ、ＧＡＶＩＬＹＴＥ Ｃ、ＮＵＬＹＴＥＬＹ、ＧＬＹＣＯＬＡＸ、ＦＯＲＴＲＡＮＳ、ＴＲＩＬＹＴＥ、ＣＯＬＹＴＥ、ＨＡＬＦＬＹＴＥＬＹ、ＳＯＦＴＬＡＸ、ＬＡＸ−Ａ−ＤＡＹ、ＣＬＥＡＲＬＡＸ及びＭＯＶＩＰＲＥＰなど）が挙げられる。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は緩下剤であり、限定ではないが（たとえば、ＳＥＮＯＫＯＴなどの）刺激性緩下剤が挙げられる。また、接触性（ｃｏｎｔａｃｔ）緩下剤（たとえばオキシフェニサチン、ビサコジル、ダントロン、フェノールフタレイン、ヒマシ油、センナ配糖体、カスカラ、ピコスルファートナトリウム、及びビソキサチン）及び膨張性緩下剤（たとえばイスパキュラ、エツロース、ステルキュリア、亜麻仁、メチルセルロース、トリチカム、及びポリカルボフィルカルシウム）も提供される。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は浣腸剤であり、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｌａｕｒｉｌｓｕｌｆａｔｅ）、リン酸ナトリウム、ビサコジル、ダントロン、グリセロール、油、及びソルビトールなどである。たとえばアルビモパン及びメチルナルトレキソンなどの末梢性オピオイドアンタゴニスト、ならびにたとえばルビプロストンなどのプロスタグランジンも、いくつかの実施形態では追加の治療剤である。また、リナクロチド、プルカロプリド、及びテガセロッドも追加の治療剤であり得る。

【0109】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、長期的な痛み及び痙攣に用いられる薬剤であり、限定ではないが、たとえばジシクロミン（ＢＥＮＴＹＬ）などの抗コリン剤（鎮痙剤）、及び／または、たとえば（たとえばＮＯＲＰＲＡＭＩＮなどの）デシプラミン、イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）またはノルトリプチリン（ＰＡＭＥＬＯＲ）などの抗鬱剤（随意で低用量で投与される）が挙げられる。これらは、低用量で、ＩＢＳによる痛みを和らげることができる。

【0110】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、たとえばサイリウム（ＭＥＴＡＭＵＣＩＬ）またはメチルセルロース（ＣＩＴＲＵＣＥＬ）などのファイバーサプリメントである。

【0111】

いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、肥満症治療に有用な薬剤である。例示的な薬剤としては、限定ではないが、オルリスタット、ロルカセリン（ｌｏｒａｃａｓｅｒｉｎ）、フェンテルミン−トピラマート、シブトラミン、リモナバン、エキセナチド、プラムリンチド、フェンテルミン、ベンズフェタミン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ブプロピオン、及びメトホルミンが挙げられる。様々な実施形態では、追加の薬剤は、身体が特定の食物栄養素を吸収する能力を妨げる、オルリスタット、グルコマンナン、及びグアーガムなどの薬剤である。食欲を抑制する薬剤も追加の薬剤であり、たとえばカテコラミン及びそれらの誘導体（フェンテルミン及び他のアンフェタミン系薬物など）、様々な抗鬱剤及び精神安定剤（たとえばブプロピオン及びトピラマート）、食欲低下剤（たとえばデキセドリン、ジゴキシン）などがある。身体の代謝を増加させる薬剤も追加の薬剤である。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、食欲抑制剤、神経伝達物質再取り込み阻害剤、ドーパミンアゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＧＡＢＡ作動性信号伝達修飾因子、抗痙攣剤、抗鬱剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、物質Ｐ（ＮＫｌ）受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、脂肪吸収阻害剤、エネルギー吸収または代謝の制御因子、カンナビノイド受容体修飾因子、中毒症治療剤、メタボリック症候群治療剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）修飾因子、及びジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）アンタゴニストのなかから選択され得る。いくつかの実施形態では、追加の薬剤は、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、スルホニル尿素、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ビグアナイド、ベータブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿剤、硝酸剤、カルシウムチャネルブロッカー、フェンレルミン（ｐｈｅｎｌｅｒｍｉｎｅ）、シブトラミン、ロルカセリン、セチリスタット、リモナバン、タラナバント、トピラマート、ガバペンチン、バルプロ酸、ビガバトリン、ブプロピオン、チアガビン、セルトラリン、フルオキセチン、トラゾドン、ゾニサミド、メチルフェニダート、バレニクリン、ナルトレキソン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、レパグリニド、ナテグリニド、グリメピリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｌａｚｏｎｅ）、及びシタグリプチンのなかから選択され得る。

【0112】

一実施形態では、追加の治療剤は、糖尿病前症、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、ブドウ糖不耐性、または高血糖症を治療する薬剤である。薬物の例としては、限定ではないが、アルファグルコシダーゼ阻害剤、アミリン類似体、ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、ＧＬＰ１アゴニスト、メグリチニド、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、及びインスリンが挙げられる。そのような薬剤の追加の例としては、ブロモクリプチン及びウェルコールが挙げられる。アルファグルコシダーゼ阻害剤の例としては、限定ではないが、アカルボース及びミグリトールが挙げられる。アミリン類似体の一例は、プラムリンチドである。ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤の例としては、限定ではないが、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルタグリプチン、リナグリプチン、及びアログリプチンが挙げられる。ＧＬＰ１アゴニストの例としては、限定ではないが、リラグルチド、エキセナチド、エキセナチド持続放出剤が挙げられる。メグリチニドの例としては、限定ではないが、ナテグリニド及びレパグリニドが挙げられる。スルホニル尿素の例としては、限定ではないが、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、及びトルブタミドが挙げられる。ビグアナイドの例としては、限定ではないが、メトホルミン、リオメット、グルコファージ、グルコファージ ＸＲ、Ｇｌｕｍｅｔｚａが挙げられる。チアゾリジンジオンの例としては、限定ではないが、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンが挙げられる。インスリンの例としては、限定ではないが、アスパート、デテミル、グラルギン、グルリシン、及びリスプロが挙げられる。併用薬の例としては、限定ではないが、グリピジド／メトホルミン、グリブリド／メトホルミン、ピオグリタゾン／グリメピリド、ピオグリタゾン／メトホルミン、レパグリニド／メトホルミン、ロシグリタゾン／グリメピリド、ロシグリタゾン／メトホルミン、サキサグリプチン／メトホルミン、シタグリプチン／シンバスタチン、シタグリプチン／メトホルミン、リナグリプチン／メトホルミン、アログリプチン／メトホルミン、及びアログリプチン／ピオグリタゾンが挙げられる。

【0113】

別の実施形態では、追加の治療剤は、プロバイオティックである。いくつかの実施形態では、人工的に消化されたまたは塩基性アミノ酸製剤などの低残渣物を含有する経腸栄養製剤、またはその他の米国特許第８，１１０，１７７号（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明される方法及び産物が使用され得る。さらなる実施形態では、そのような低残渣経腸栄養製剤は、低炭水化物及び低脂肪型で、即時性もしくは持続性放出スタチンまたは紅麹（減量と糖尿病に特に有用であり得る）を加えてまたは加えずに、製剤され得る。様々な実施形態では、プロバイオティックは、次の例示的な細胞を含み得る：Ｅ． ｃｏｌｉ Ｎｉｓｓｌｅ １９１７、ラクトバチルス（たとえば乳酸菌、ラクトバチルス・ブレビス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｂｒｅｖｉｓ）、ラクトバチルス・ブルガリクス（Ｌ． ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・プランタルム（Ｌ． ｐｌａｎｔａｒｕｍ）、ラクトバチルス・ラムノーサス（Ｌ． ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）、ラムノーサス・ラクトバチルス・ファーメンタム（Ｒｈａｍｎｏｓｕｓ Ｌ． ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ）、ラクトバチルス・カウカシクス（Ｌ． ｃａｕｃａｓｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・ヘルベティカス（Ｌ． ｈｅｌｖｅｔｉｃｕｓ）、ラクトバチルス・ラクティス（Ｌ． ｌａｃｔｉｓ）、ラクトバチルス・ロイテリ（Ｌ． ｒｅｕｔｅｒｉ）、及びラクトバチルス・カゼイ（Ｌ． ｃａｓｅｉ））またはビフィズス菌（ビフィドバクテリウム・ビフィダム（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｉｆｉｄｕｍ）、ビフィドバクテリウム・インファンティス（Ｂ． ｉｎｆａｎｔｉｓ）） ストレプトコッカス・サーモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅｓ）、及びエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）。他の好適なプロバイオティックとプレバイオティックは、たとえば、Ｒ． Ｓｐｉｌｌｅｒ， Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２８， ３８５−３９６に開示されている（その内容を参照により本明細書に援用する）。

【0114】

いくつかの実施形態では、メタン生成菌の増殖を随意で阻害する、たとえば、ビフィドバクテリウム種またはラクトバチルス種または株、たとえばラクトバチルス・アシドフィルス（Ｌ． ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトバチルス・ラムノーサス、ラクトバチルス・プランタルム、ラクトバチルス・ロイテリ、ラクトバチルス・パラカゼイ（Ｌ． ｐａｒａｃａｓｅｉ）亜種パラカゼイ （ｐａｒａｃａｓｅｉ）、またはラクトバチルス・カゼイ シロタ（Ｓｈｉｒｏｔａ）、もしくはプロバイオティック サッカロミセス（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ）種、たとえばサッカロミセス・セレビシエ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）といったプロバイオティック剤が選択され及び／または投与される。メタン生成を阻害するプロバイオティック剤は、薬学的に許容可能であり経口摂取可能なカプセルなどの製剤として投与され得、または対象によっては、接種剤を補充した食品、たとえばミルク、ヨーグルト、チーズ、肉またはその他の発酵性食物調製物を食べることが有効な場合もある。プロバイオティック剤は、たとえばメタン生成菌と増殖を競うことにより、メタン生成菌の増殖を阻害し得るので、メタン生成菌の増殖は阻害または低減される。

【0115】

治療方法
一態様では、本発明は、本明細書で説明するような抗メタン生成スタチンなどの少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を、メタン生成菌関連の障害の治療または予防を必要とする対象の腸（すなわち小腸及び／または大腸)に投与することにより、メタン生成菌関連の障害を治療または予防する方法を提供する。

【0116】

いくつかの実施形態では、メタン生成菌関連の障害は、メタン生成菌の異常な存在もしくは不存在、メタン生成菌の異常なレベル、メタン生成菌の異常増殖、メタン生成レベルの上昇、腸内メタンレベルの上昇、水素を消費するメタン生成菌による過剰な水素除去、または単独でもしくは非メタン生成栄養共生生物と一緒に異常な場所（たとえば大腸ではなく小腸内）でのメタン生成菌のコロニー形成のうちの１つ以上を原因とする、それから生じる、またはそれに関連する疾患または障害である。

【0117】

例示的なメタン生成菌関連の障害としては、限定ではないが、腸内メタン生成菌コロニー形成、ＩＢＳ、ＩＢＳ−Ｃ、ＩＢＳ−Ｍ、便秘、糖尿病、ＩＩ型糖尿病、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、メタボリック症候群、肥満症、便秘、慢性便秘症、慢性偽性腸閉塞、全身性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、エリテマトーデス、皮膚筋炎／多発性筋炎、結節性多発動脈炎、混合性結合組織病、関節リウマチ、脊髄損傷、パーキンソン病、甲状腺機能低下症／副甲状腺機能低下症、ヒルシュスプルング病、シャーガス病、腸管神経節細胞減少症、及びエーラース・ダンロス症候群が挙げられる。

【0118】

一態様では、本発明は、本明細書で説明するような抗メタン生成スタチンなどの少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を、ＧＩ管におけるメタンの生成及び／または蓄積の低減または除去を必要とする対象の腸（すなわち小腸及び／または大腸)に投与することにより、ＧＩ管におけるメタンの生成及び／または蓄積を低減または除去する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で説明するような抗メタン生成スタチンなどの少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を、ＧＩ管においてたとえばメタン生成菌により生成されるメタンの低減または除去を必要とする対象の腸（すなわち小腸及び／または大腸)に投与することにより、ＧＩ管においてたとえばメタン生成菌により生成されるメタンを低減または除去する方法を提供する。

【0119】

様々な実施形態では、メタン生成菌は、代謝副産物としてメタンを生成する微生物である。メタン生成菌は、古細菌として分類される。メタン生成菌の例としては、限定ではないが、メタノバクテリウム・ブリャンティイ（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｒｙａｎｔｉｉ）、メタノバクテリウム・フォルミカム（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｍｉｃｕｍ）、メタノブレウィバクテル・アルボリフィリカス（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ ａｒｂｏｒｉｐｈｉｌｉｃｕｓ）、メタノブレウィバクテル・ゴッチャルキイ（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋｉｉ）、メタノブレウィバクテル・ルミナチウム（Ｍｅｔｈａｎｏｂｒｅｖｉｂａｃｔｅｒ ｒｕｍｉｎａｎｔｉｕｍ）、メタノブレウィバクテル・スミティー、メタノカルキュラス・チュンシンゲンシス（Ｍｅｔｈａｎｏｃａｌｃｕｌｕｓ ｃｈｕｎｇｈｓｉｎｇｅｎｓｉｓ）、メタノコッコイデス・ボルトニイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｏｉｄｅｓ ｂｕｒｔｏｎｉｉ）、メタノコッカス・エオリカス（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ａｅｏｌｉｃｕｓ）、メタノコッカス・デルタエ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｄｅｌｔａｅ）、メタノコッカス・ジャンナシイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｊａｎｎａｓｃｈｉｉ）、メタノコッカス・マリパルディス（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｍａｒｉｐａｌｕｄｉｓ）、メタノコッカス・ヴァニエリイ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ ｖａｎｎｉｅｌｉｉ）、メタノコルプスキュラム・ラブレアナム（Ｍｅｔｈａｎｏｃｏｒｐｕｓｃｕｌｕｍ ｌａｂｒｅａｎｕｍ）、メタノコレウス・ブーゲンシス（Ｍｅｔｈａｎｏｃｕｌｌｅｕｓ ｂｏｕｒｇｅｎｓｉｓ）（メタノゲニウム・オレンタギイ（Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ ｏｌｅｎｔａｎｇｙｉ）、メタノゲニウム・ブージェンス（Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ ｂｏｕｒｇｅｎｓｅ））、メタノコレウス・マリスニグリ（Ｍｅｔｈａｎｏｃｕｌｌｅｕｓ ｍａｒｉｓｎｉｇｒｉ）、メタノフォリス・リミナタンス（Ｍｅｔｈａｎｏｆｏｌｌｉｓ ｌｉｍｉｎａｔａｎｓ）、メタノゲニウム・カリアシ（Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ ｃａｒｉａｃｉ）、メタノゲニウム・フリジダム（Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ ｆｒｉｇｉｄｕｍ）、メタノゲニウム・オルガノフィルム（Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ ｏｒｇａｎｏｐｈｉｌｕｍ）、メタノゲニウム・ウォルフェイ（Ｍｅｔｈａｎｏｇｅｎｉｕｍ ｗｏｌｆｅｉ）、メタノミクロビウム・モバイル（Ｍｅｔｈａｎｏｍｉｃｒｏｂｉｕｍ ｍｏｂｉｌｅ）、メタノフィルス・カンドレリ（Ｍｅｔｈａｎｏｐｙｒｕｓ ｋａｎｄｌｅｒｉ）、メタノレグラ・ボーネイ（Ｍｅｔｈａｎｏｒｅｇｕｌａ ｂｏｏｎｅｉ）、メタノサエタ・コンシリイ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｅｔａ ｃｏｎｃｉｌｉｉ）、メタノサエタ・サーモフィル（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｅｔａ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｅ）、メタノサルシナ・アセチヴォランス（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ａｃｅｔｉｖｏｒａｎｓ）、メタノサルシナ・バルケリ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ｂａｒｋｅｒｉ）、メタノサルシナ・マゼイ（Ｍｅｔｈａｎｏｓａｒｃｉｎａ ｍａｚｅｉ）、メタノファエラ・スタヅマナエ（Ｍｅｔｈａｎｏｓｐｈａｅｒａ ｓｔａｄｔｍａｎａｅ）、メタノスピリリウム・ハンガテイ（Ｍｅｔｈａｎｏｓｐｉｒｉｌｌｉｕｍ ｈｕｎｇａｔｅｉ）、メタノサーモバクテル・デフルヴィイ（Ｍｅｔｈａｎｏｔｈｅｒｍｏｂａｃｔｅｒ ｄｅｆｌｕｖｉｉ）（メタノバクテリウム・デフルヴィイ（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｅｆｌｕｖｉｉ））、メタノサーモバクテル・サーマウトトロフィカス（Ｍｅｔｈａｎｏｔｈｅｒｍｏｂａｃｔｅｒ ｔｈｅｒｍａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｓ）（メタノバクテリウム・サーモアウトトロフィカム（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｈｅｒｍｏａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｃｕｍ））、メタノサーモバクテル・サーモフレクシス（Ｍｅｔｈａｎｏｔｈｅｒｍｏｂａｃｔｅｒ ｔｈｅｒｍｏｆｌｅｘｕｓ）（メタノバクテリウム・サーモフレクサム（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｈｅｒｍｏｆｌｅｘｕｍ））、メタノサーモバクテル・ウォルフェイ（Ｍｅｔｈａｎｏｔｈｅｒｍｏｂａｃｔｅｒ ｗｏｌｆｅｉ）（メタノバクテリウム・ウォルフェイ（Ｍｅｔｈａｎｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｗｏｌｆｅｉ））、及びメタノスリクス・ソチンゲニイ（Ｍｅｔｈａｎｏｔｈｒｉｘ ｓｏｃｈｎｇｅｎｉｉ）が挙げられる。

【0120】

一態様では、本発明は、メタノブレウィバクテル・スミティーによりＧＩ管内で生成されるメタンを低減または除去する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で説明するような抗メタン生成スタチンなどの少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を、メタノブレウィバクテル・スミティーによりＧＩ管内で生成されるメタンの低減または除去を必要とする対象の腸（すなわち小腸及び／または大腸）に投与することにより、メタノブレウィバクテル・スミティーによりＧＩ管内で生成されるメタンを低減または除去する方法を提供する。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を投与することで、小腸（たとえば十二指腸、空腸、回腸のうちの１つ以上）内でメタノブレウィバクテル・スミティーにより生成されるメタンが低減または除去される。一実施形態では、少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を投与することで、回腸内でメタノブレウィバクテル・スミティーにより生成されるメタンが低減または除去される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を投与することで、大腸（たとえば盲腸、結腸の上行、横行、下行またはＳ状部分、及び直腸のうちの１つ以上）内でメタノブレウィバクテル・スミティーにより生成されるメタンが低減または除去される。

【0121】

一態様では、本発明は、ＧＩ管内のメタノブレウィバクテル・スミティー由来のメタンを低減または除去する方法を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で説明するような抗メタン生成スタチンなどの少なくとも１種の抗メタン生成剤を含む放出調整製剤を、ＧＩ管内で生成されるメタンの低減または除去を必要とする対象の腸（すなわち小腸及び／または大腸）に投与することにより、たとえばメタノブレウィバクテル・スミティーによりＧＩ管内で生成されるメタンを低減または除去する方法を提供する。

【0122】

様々な実施形態では、本発明は、対象のＧＩ管内のメタンガスを大幅に低減すること（たとえば腸内メタンの根絶）に関する。いくつかの実施形態では、本製剤及び方法は、対象のＧＩ管内のメタンガスのレベルが増加するのを防止する。いくつかの実施形態では、患者のＧＩ内メタンレベル（本明細書でも説明され、当業界でも既知の方法により測定）は、約１ｐｐｍ、または約２ｐｐｍ、または約３ｐｐｍ、または約４ｐｐｍ、または約５ｐｐｍ、または約１０ｐｐｍ、または約１５ｐｐｍ、または約２０ｐｐｍ、または約２５ｐｐｍ、または約３０ｐｐｍ、または約３５ｐｐｍ、または約４０ｐｐｍ、または約４５ｐｐｍ、または約５０ｐｐｍ、または約５５ｐｐｍ、または約６０ｐｐｍ、または約６５ｐｐｍ、または約７０ｐｐｍ、または約７５ｐｐｍ、または約８０ｐｐｍ、または約８５ｐｐｍ、または約９０ｐｐｍ、または約１００ｐｐｍにまで低下する。様々な実施形態では、本製剤及び方法は、患者のＧＩ内メタンレベルを、約２５０ｐｐｍ未満、または約２２５ｐｐｍ未満、または約２００ｐｐｍ未満、または約１７５ｐｐｍ未満、または約１５０ｐｐｍ未満、または約１２５ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満、または約５０ｐｐｍ未満にまで低下させる。様々な実施形態では、メタンガスの大幅な減少は、水素ガスの大幅な減少を伴わない。

【0123】

様々な実施形態では、本発明は、ＩＣＤ−１０（ＷＨＯ編 疾病及び関連保健問題の国際統計分類）で説明されている、ＩＢＳ−Ｃを含むＩＢＳの治療に関する。様々な実施形態では、本発明は、ＩＣＤ−１０では［Ｋ５８］に分類されている過敏性結腸の治療に関する。ＩＢＳには、ＩＣＤ−１０では［Ｋ５８．９］に分類されている下痢を伴わない過敏性腸症候群が含まれ得る。下痢を伴わない過敏性腸症候群は、その他（ＮＯＳ）の過敏性腸症候群も含み得る。さらに、ＩＣＤ−１０ではＫ５９に分類されている疾患（たとえば便秘；Ｋ５９．１機能性下痢；Ｋ５９．２神経性腸症、他に分類されないもの；Ｋ５９．３巨大結腸、他に分類されないもの（結腸の拡張（ｄｉａｌａｔａｔｉｏｎ）、中毒性巨大結腸、シャーガス病の巨大結腸（Ｂ５７．３）、先天的巨大結腸（神経節細胞欠損）（Ｑ４３．１）、及びヒルシュプルング病の巨大結腸（Ｑ４３．１）が含まれる）；Ｋ５９．４肛門攣縮（一過性直腸痛が含まれる）；Ｋ５９．８その他の明示された腸の機能障害（結腸アトニーが含まれる）及びＫ５９．９明示されない腸の機能障害）も含まれる。

【0124】

様々な実施形態では、本発明は、痙攣性結腸、神経性大腸炎、粘液性大腸炎、機能性大腸炎または結腸神経症（ｃｏｌｏｎｉｃ ｎｅｕｒｏｓｉｓ）の治療に関する。様々な実施形態では、本発明は、Ｓ状結腸過長症、移動盲腸、慢性大腸炎、内臓下垂などとして記述されている疾患の治療に関する。疾患の形態的分類としては、一般に、痙攣性大腸、神経性下痢及び粘液疝痛を包含し、疾患はまた、痙攣性便秘タイプ、アトニー性便秘タイプ、腸内ガス症候群（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇａｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、または慢性腹症（ｃｈｒｏｎｉｃ ｃｅｌｉｏｐａｔｈｙ）にも分類され得る。

【0125】

さらに、ＩＢＳには、胆管ジスキネジア（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）、胃排出機能低下、ヒステリー球、非特異性食道機能異常、神経性嘔吐、反復性腹痛、単なる便秘、慢性突発性便秘なども含まれ得る。ＩＢＳの診断基準としては、ＮＩＨ、Ｍａｎｎｉｎｇ、Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌのものなどが好適である（Ａｓａｋｕｒａ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ８ （８）： １３７３−１３８１ （１９９３）を参照のこと。その内容を参照により本明細書に援用する）。

【0126】

様々な実施形態では、本発明は、様々なステージまたは重度のＩＢＳ−Ｃを含むＩＢＳの治療に関する。一実施形態では、ＩＢＳのステージまたは重度は、健康関連の生活の質（ＨＲＱｏＬ）評価により、評価され得る。いくつかの実施形態では、治療対象の患者の疾患のステージまたは重度は、患者の痛み、膨満感、腸の機能不全、及び生活の質／全般的健康度のうちの１つ以上の評価により見極められる。

【0127】

いくつかの実施形態では、治療対象の患者の疾患のステージまたは重度は、Ｒｏｍｅスケールで評価され（診断の少なくとも６か月前に症状が発症している場合の過去３か月間について：反復性腹痛または不快感（たとえば、痛みとは表現されない不快な感覚）過去３か月で少なくとも1か月に３日が、排便の改善あり、大便の頻度の変化に関連する作用発現、及び大便の形状（外観）の変化に関連する作用発現のうちの２つ以上と関連付けられる。様々な実施形態では、本組成物及び方法は、患者に、Ｒｏｍｅスケール評価での改善をもたらす。

【0128】

いくつかの実施形態では、治療対象の患者の疾患のステージまたは重度は、腹痛強度スコア０〜１０で評価される。様々な実施形態では、３以上の値は、治療を要する痛みに苦しんでいるとみなされる。様々な実施形態では、患者の腹痛強度スコアは、約９よりも、または約８よりも、または約７よりも、または約６よりも、または約５よりも、または約４よりも、または約３よりも大きい。様々な実施形態では、本組成物及び方法は、腹痛強度スコアを約１、または約２、または約３、または約４、または約５、または約６、または約７、または約８、または約９、または約１０減少させる。

【0129】

いくつかの実施形態では、治療対象の患者の疾患のステージまたは重度は、Ｋｒｕｉｓスケール（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ８７： １−７、その内容を参照により本明細書に援用する）で評価される。このスケールには、「主」症状（痛み、腹部膨満、腸機能の変化）と、潜在的な器質的基礎疾患の「注意喚起（ｒｅｄ ｆｌａｇ）」徴候でありＩＢＳ診断から除外されるものの両方が組み込まれている。スコアの和が４４よりも大きい場合、ＩＢＳと診断される。

【0130】

（表１）Ｋｒｕｉｓスコアリング・システム（スコアの和が４４よりも大きい場合ＩＢＳと診断）

【0131】

いくつかの実施形態では、患者を、Ｆｒａｎｃｉｓ， ｅｔ ａｌ Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ １９９７； １１： ３９５−４０２（その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されている評価方法により評価する。たとえば、最高５００点のスケール上で患者が順位づけた痛み、膨満感、腸の機能不全、及び生活の質／全般的健康度に基づくスコアリング・システムが用いられる。弱（ｍｉｌｄ）、中（ｍｏｄｅｒａｔｅ）、及び強（ｓｅｖｅｒｅ）のケースが、それぞれ７５〜１７５、１７５〜３００、及び３００超のスコアで示された。いくつかの実施形態では、本発明の患者のスコアは、７５〜１７５である。いくつかの実施形態では、本発明の患者のスコアは、１７５〜３００である。いくつかの実施形態では、本発明の患者のスコアは、３００よりも大きい。いくつかの実施形態では、スケールはＷｏｎｇ ａｎｄ Ｄｒｏｓｓｍａｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ４（３）， （２０１０）、その内容を参照により本明細書に援用する）で説明されている。たとえば、いくつかの実施形態では、本発明の患者を、Ｐａｔｒｉｃｋスケールで説明されているように、気分変調、日常生活の障害、身体イメージ、健康上の不安、食物忌避、社交的反応、及び性的関係のパラメーターについて評価し、随意で０〜１００のスコアをつけ、及び／または、本発明の患者を、Ｇｒｏｌｌスケールで説明されているように、日常生活、心理的影響、家族関係、食物、睡眠及び疲労感、社交生活への影響、性的関係の症状のパラメーターについて評価し、随意で０〜２１６のスコアをつけ、本発明の患者を、Ｃｈａｓｓａｎｙスケールで説明されているように、日常生活、不安感、食事、睡眠、不快感、健康度、疾患対処、及びストレスのパラメーターについて評価し、随意で０〜１００のスコアをつけ、本発明の患者を、Ｈａｈｎスケールで説明されているように、心の健康、精神的健康、睡眠、エネルギー、肉体機能、食事、社会的役割、身体的役割、及び性的関係のパラメーターについて評価し、随意で０〜１００のスコアをつけ、及び／または、本発明の患者を、Ｗｏｎｇスケールで説明されているように、腸の症状、疲労感、日常生活への害、情緒障害のパラメーターについて評価し、随意で、ドメイン平均スコアとしてスコアをつける（ドメイン総スコアを項目数で割って計算する。範囲は１〜７）。

【0132】

いくつかの実施形態では、患者は、（たとえば呼気検査による）メタン検出及び（たとえばＰＣＲ、たとえばｑＰＣＲによる）メタン生成菌検出のうちの１つ以上に基づき階層化され得る。いくつかの実施形態では、ある対象が約３ｐｐｍよりも高いメタンを示す場合、その患者のメタン呼気検査の結果は陽性とみなされる。いくつかの実施形態では、本発明の患者は、湿性便１グラム中のＭ．スミティーのコピー数が約１０^４よりも多い、または約１０^５よりも多い、または約１０^６よりも多い。いくつかの実施形態では、本発明の患者は、大便中の全微生物成分に対するメタン生成菌画分の寄与の測定により定義される。いくつかの実施形態では、患者の大便の全微生物成分に対するＭ．スミティーの画分は、約０．５％よりも大きい、または約０．６％よりも大きい、または約０．７％よりも大きい、または約０．８％よりも大きい、または約０．９％よりも大きい、または約１．０％よりも大きい、または約１．１％よりも大きい、または約１．２％よりも大きい、または約１．３％よりも大きい、または約１．４％よりも大きい、または約１．５％よりも大きい、または約２．５％よりも大きい。

【0133】

様々な実施形態では、本発明は、ＩＢＳ−Ｃ、肥満症及び糖尿病のうちの１つ以上を患っている対象におけるメタン生成を含むメタン生成を阻害または低減する方法を提供し、該方法には、対象をレスポンダーまたは非レスポンダーとして評価し、それに応じて治療することが含まれる。たとえば、いくつかの実施形態では、対象は、腸内メタンのベースラインレベルについて評価され得る。そのような測定は、限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するどの技法を用いてもよい。次いで対象に、本明細書で説明する製剤を１つ以上、約１週間未満の初回治療期間（たとえば約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、または約６日、または約７日）の間投与してから、初回治療後の腸内メタンレベルを再評価する。そのような測定は、限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するどの技法を用いてもよい。この２回目の評価により、対象をレスポンダーか非レスポンダーかに分類することができる。たとえば、レスポンダーは、初回治療後に腸内メタンレベルの低下を示すが、非レスポンダーは示さない。したがって、いくつかの実施形態では、レスポンダーは、本明細書で説明する製剤の１つ以上を全治療期間（たとえば週、月、年単位で、及び長期投与を含め患者の生涯にわたり）投与される。さらに、いくつかの実施形態では、非レスポンダーは、本明細書で説明する製剤の１つ以上を全治療期間投与されず、代わりに代替治療を受ける。

【0134】

様々な実施形態では、本発明は、対象の便秘を治療する方法を提供する。様々な実施形態では、対象をレスポンダーまたは非レスポンダーとして評価し、それに応じて治療する。たとえば、いくつかの実施形態では、対象は、腸内メタンのベースラインレベルについて評価され得る。そのような測定は、限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するどの技法を用いてもよい。次いで対象に、本明細書で説明する製剤を１つ以上、約１週間未満の初回治療期間（たとえば約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、または約６日、または約７日）の間投与してから、初回治療後の腸内メタンレベルを再評価する。そのような測定は、限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するどの技法を用いてもよい。この２回目の評価により、対象をレスポンダーか非レスポンダーかに分類することができる。たとえば、レスポンダーは、初回治療後に腸内メタンレベルの低下を示すが、非レスポンダーは示さない。したがって、いくつかの実施形態では、レスポンダーは、本明細書で説明する製剤の１つ以上を全治療期間（たとえば週、月、年単位で、及び長期投与を含め患者の生涯にわたり）投与される。さらに、いくつかの実施形態では、非レスポンダーは、本明細書で説明する製剤の１つ以上を全治療期間投与されず、代わりに代替治療を受ける。

【0135】

様々な実施形態では、本発明は、非限定的な例としてＩＢＳ−Ｃを含む様々なメタン生成菌関連の障害を治療する方法を提供し、該方法には、対象をレスポンダーまたは非レスポンダーとして評価し、それに応じて治療することが含まれる。たとえば、いくつかの実施形態では、対象は、腸内メタンのベースラインレベルについて評価され得る。そのような測定は、限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するどの技法を用いてもよい。次いで対象に、本明細書で説明する製剤を１つ以上、約１週間未満の初回治療期間（たとえば約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、または約６日、または約７日）の間投与してから、初回治療後の腸内メタンレベルを再評価する。そのような測定は、限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するどの技法を用いてもよい。この２回目の評価により、対象をレスポンダーか非レスポンダーかに分類することができる。たとえば、レスポンダーは、初回治療後に腸内メタンレベルの低下を示すが、非レスポンダーは示さない。したがって、いくつかの実施形態では、レスポンダーは、本明細書で説明する製剤の１つ以上を全治療期間（たとえば週、月、年単位で、及び長期投与を含め患者の生涯にわたり）投与される。さらに、いくつかの実施形態では、非レスポンダーは、本明細書で説明する製剤の１つ以上を全治療期間投与されず、代わりに代替治療を受ける。

【0136】

様々な実施形態では、本発明は、ＩＢＳ−Ｃ、肥満症及び糖尿病のうちの１つ以上を患っている対象におけるメタン生成を含むメタン生成の阻害または低減、便秘治療、及び非限定的な例としてＩＢＳ−Ｃを含む様々なメタン生成菌関連の障害の治療のうちの１つ以上の、本明細書で説明する製剤１つ以上を用いての長期間の（長期治療を含む）治療に反応のありそうな患者を特定する方法を提供する。様々な実施形態では、該方法は、対象の腸内メタンのベースラインレベルについて（限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するいずれかの技法を用いて）評価するステップ、本明細書で説明する製剤を１つ以上、約１週間未満の初回治療期間（たとえば約１日、または約２日、または約３日、または約４日、または約５日、または約６日、または約７日）の間投与するステップ、及び対象の初回治療後の腸内メタンレベルを（限定ではないが、メタン呼気検査を含む、本明細書で説明するいずれかの技法を用いて）再評価するステップを含む。この再評価により、対象をレスポンダーか非レスポンダーかに分類することができる。たとえば、レスポンダーは、初回治療後に腸内メタンレベルの低下を示すが、非レスポンダーは示さない。レスポンダーは、Ｃ−ＩＢＳ、肥満症及び糖尿病のうちの１つ以上を患っている対象におけるメタン生成を含むメタン生成の阻害または低減、便秘治療、及び非限定的な例としてＣ−ＩＢＳを含む様々なメタン生成菌関連の障害の治療のうちの１つ以上の、本明細書で説明する製剤１つ以上を用いての長期間の（長期治療を含む）治療に反応のありそうな患者である。

【0137】

いくつかの実施形態では、本発明の方法は、便秘を治療または予防する。便秘は、たとえば、化学療法、ビンカアルカロイド、オキサリプラチン、タキサン、サリドマイド、オピオイド、鎮静剤、抗コリン剤、胃腸鎮痙剤、抗パーキンソン病薬、抗鬱剤、フェノチアジン、カルシウムまたはアルミニウムに基づく制酸薬、利尿剤、トランキライザー、睡眠薬、全身麻酔、外陰ブロック、液体の不適切摂取、緩下剤及び／または浣腸剤の使い過ぎ、長期の固定、運動不足、脊髄損傷または圧迫、骨折、疲労、虚弱、身体を動かさないこと、寝たきり、心臓の問題、憩室炎、神経性病変、脳腫瘍、脊髄損傷、脊髄圧迫、対麻痺、不全麻痺を伴う脳血管発作、弱い腹筋、甲状腺機能低下症、鉛中毒、尿毒症、脱水、高カルシウム血症、低カリウム血症、低ナトリウム血症、食欲不振、固定、抗鬱剤、腹腔内圧を上げられないこと、肺気腫、横隔膜の神経筋損傷、腹筋の神経筋損傷、腹部ヘルニア、栄養障害、悪液質、貧血、癌、及び老化と関連付けられ得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、便秘を患う対象の便通の回数を増加させる。たとえば、本発明の方法は、対象の便通の回数を１週間に少なくとも１、２、３、４、または５回増加させ得る。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、便秘を患う対象の大便の湿重量を増加させる。たとえば、本発明の方法は、大便の湿重量を少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％増加させ得る。

【0138】

様々な実施形態では、便秘はＩＢＳに関連するが、本発明は、いくつかの実施形態では、慢性的な機能性便秘にも関し得る。

【0139】

様々な実施形態では、本発明は、高い内臓過敏性の治療に関する。様々な実施形態では、本発明は、腹痛、痛み、吐き気、しぶり腹、及び腹部膨満及び／またはガスのうちの１つ以上の治療に関する。本製剤及び方法はまた、硬便、排便回数が少ない、排便困難もしくはしぶり腹、残便感、及び便意はあるが排便不能のうちの１つ以上を治療する。

【0140】

様々な実施形態では、本発明は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）及び／またはブドウ糖不耐性の治療に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、糖尿病のリスクがある、インスリン抵抗性、前糖尿病、空腹時血中ブドウ糖不良（ＩＦＧ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）、及び黒色表皮腫のうちの１つ以上のリスクがある患者を治療する方法に関する。

【0141】

いくつかの実施形態では、本製剤を投与することを含む、体重減少を誘発するかまたは体重増加を予防する（または、肥満症を治療もしくは予防する、またはカロリー摂取をほぼ変化させない患者において体重減少を誘発もしくは体重増加を予防する）方法が提供される。患者は、消化器系の手術を既に受けているかまたは受ける予定があり得、約８０〜１００ポンド超の体重過多を有し得、約３５ｋｇ／ｍ^２よりも高いＢＭＩを有し得、または肥満症関連の健康上の問題を有し得る。

【0142】

いくつかの実施形態では、本発明の放出調整製剤の投与では、スタチンの全身性投与と関連付けられるコレステロールを低下させる心血管への効果は生じない。たとえば、本製剤及び方法では、対象のスタチンへの全身性曝露が回避または低減され得る。たとえば、本製剤及び方法では、治療後の血清中ＬＤＬ−Ｃレベルの平均減少率は、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満であり得る。

【0143】

いくつかの実施形態では、患者は、心血管治療用途としてはスタチンを必要としていない患者である。いくつかの実施形態では、患者は、心血管治療用途としてはスタチンを必要としていない、（たとえばメタン呼気検査やｑＰＣＲなどの本明細書で説明される方法により評価される）メタン陽性の患者である。

【0144】

抗メタン生成スタチンを腸内に最大限留めることにより、本発明の方法はまた、スタチンの全身性放出に伴う副作用を最小限化する。たとえば、本方法は、筋炎、筋肉痛、横紋筋融解症などの筋肉関連の有害作用、薬物‐薬物相互作用、認知的作用、癌リスクの増加、肝臓内酵素の増加、出血性卒中、血糖値の増加、睡眠障害、末梢神経障害、性的機能障害、甲状腺機能障害、腎毒性、易刺激性、息切れ、高カリウム血症、体重増加、神経変性疾患、膵炎、肝臓病態、ミトコンドリア症候群、皮膚科的病状、口の渇き、白内障、嗅覚障害、血液及び骨髄への有害作用、低血圧、潰瘍性大腸炎や胃潰瘍を含む胃腸への有害作用、疲労感、及び頭痛などを含む、スタチンの使用に伴う様々な有害作用を予防及び／または最小限化する。いくつかの実施形態では、本発明の方法はまた、スタチンの全身性放出に伴う次のような副作用を最小限化する：筋肉の痛み、圧痛もしくは虚弱、エネルギー不足、虚弱、発熱、暗色の尿、黄疸、胃の右上の痛みを含む胃の痛み、吐き気、不正出血もしくは皮下出血、食欲不振、インフルエンザ様症状、発疹、蕁麻疹、痒み、呼吸または嚥下困難、及び顔、喉、舌、唇、目、手、足、踝、もしくは下腿の腫れ、しわがれ声。

【0145】

したがって、本発明の放出調整製剤は、スタチンの全身性レベルが望ましくない対象をターゲットとするのに用いられ得る。一実施形態では、対象は、他に健康上の問題のない、心血管薬を必要としない（ＡＴＰ ＩＩＩガイドラインにより、心筋事象のリスク要因が低いかまたはゼロ、と特徴づけられる）女性及び子どもであり得る。別の実施形態では、対象は、コレステロール低下剤を必要としない、ＩＢＳ−Ｃの子どもであり得る。そのような実施形態では、本発明の放出調整製剤の投与による治療後の血清中ＬＤＬ−Ｃレベルの平均減少率は、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１１％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満である。

【0146】

本発明の放出調整製剤は、対象が初回の抗メタン生成菌治療を受け、次に長期的抗メタン生成またはメタン低減及び／または根絶維持治療を受ける治療計画の一環としても用いられ得る。

【0147】

初回の抗メタン生成治療では、たとえばメタン生成菌を除菌する抗生物質などの、スタチンではない薬剤が使用され得る。腸内メタン生成菌の細菌叢を根絶、大幅に低減、または低減するのに十分な、たとえばメトロニダゾール、メトロニダゾールエステル及び／もしくはアイソマーもしくは疎水性イミダゾール誘導体などのメトロニダゾール類、またはリファキシミンまたはネオマイシンなどが使用され得る。そのような初回治療は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１４、２８、４２、５６、６０、９０、１２０または１８０日以上であり得る。抗生物質の例としては、限定ではないが、各種アミノグリコシド（たとえばアミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、各種アンサマイシン（たとえばゲルダナマイシン、ハービマイシン）、各種カルバセフェム（たとえばロラカルベフ）、各種カルバペネム（たとえばエルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム）、各種セファロスポリン（たとえば第１世代：セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン（またはｃｅｆａｌｏｔｈｉｎ）、セファレキシン；第２世代：セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム；第３世代：セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン；第４世代：セフェピム；第５世代：セフトビプロール）、各種グリコペプチド（たとえばテイコプラニン、バンコマイシン）、各種マクロライド（たとえばアジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン）、各種モノバクタム（たとえばアズトレオナム）、各種ペニシリン（たとえばアモキシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリン、ピペラシリン、チカルシリン）、各種ポリペプチド系抗生物質（たとえばバシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ）、各種キノロン（たとえばシプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサチン、オフロキサシン、トロバフロキサシン）、各種リファマイシン（たとえばリファンピシンもしくはリファンピン、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン）、各種スルホンアミド（たとえばマフェニド、プロントジル、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（コトリモキサゾール、「ｔｍｐ−ｓｍｘ」）、及び各種テトラサイクリン（たとえばデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン）、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フシジン酸、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、ニトロフラントイン、プラテンシマイシン、ピラジナミド、キヌプリスチン／ダルホプリスチンの併用、及びトリニダゾールが挙げられる。

【0148】

初回治療に続いて、患者は、減少したメタン生成菌及び／またはメタンのレベルを維持するための維持治療を受け得る。いくつかの実施形態では、維持治療は、本発明の放出調整製剤を用いる。一実施形態では、初回治療には、抗生物質が含まれ、低用量スタチン製剤の長期的維持計画がそれに続く。様々な実施形態では、維持計画は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、少なくとも７か月、少なくとも８か月、少なくとも９か月、少なくとも１０か月、少なくとも１１か月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間、または無期限的に投与され得る。

【0149】

本発明の放出調整製剤は、長期的維持治療だけに用いられる場合もある。様々な実施形態では、本発明は、１種以上の心血管疾患のない、ＬＤＬレベル１９０ｍｇ／ｄＬ以上の、年齢４０〜７５歳のＩＩ型糖尿病の、心血管疾患の１０年リスクは７．５％以上と想定される年齢４０〜７５歳の患者であって、以前はメタン陽性であった患者を、本明細書の放出調整製剤で治療して、患者のメタン陰性状態を維持する方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の放出調整製剤は、ハイリスクの患者の予防措置としての用法がある。

【0150】

様々な実施形態では、本発明の方法は、ヒト対象の治療に有用である。いくつかの実施形態では、ヒトは小児のヒトである。他の実施形態では、ヒトは成人のヒトである。他の実施形態では、ヒトは老人のヒトである。他の実施形態では、ヒトは患者として言及され得る。いくつかの実施形態では、ヒトは女性である。いくつかの実施形態では、ヒトは男性である。

【0151】

ある実施形態では、ヒトの年齢は、約１月齢〜約１８月齢、約１８月齢〜約３６月齢、約１歳〜約５歳、約５歳〜約１０歳、約１０歳〜約１５歳、約１５歳〜約２０歳、約２０歳〜約２５歳、約２５歳〜約３０歳、約３０歳〜約３５歳、約３５歳〜約４０歳、約４０歳〜約４５歳、約４５歳〜約５０歳、約５０歳〜約５５歳、約５５歳〜約６０歳、約６０歳〜約６５歳、約６５歳〜約７０歳、約７０歳〜約７５歳、約７５歳〜約８０歳、約８０歳〜約８５歳、約８５歳〜約９０歳、約９０歳〜約９５歳または約９５歳〜約１００歳の範囲にある。一実施形態では、ヒトは子どもである。一実施形態では、ヒトは女性である。

【0152】

メタン生成菌レベルの判定方法／診断及び患者選択
腸内メタン生成菌及び／またはメタンのレベルは、呼気中のメタンレベルを測定する呼気検査により判定され得る。呼気検査を用いて、「メタン陽性」であり本発明の方法の恩恵を受ける可能性がある対象を特定することができる。さらに、呼気検査を用いて、治療効果をモニターすることもできる。呼気検査分析方法及び装置は、当業界で知られている（たとえばＰＣＴ／ＵＳ１４／２７６９７を参照のこと。その内容を参照により本明細書に援用する）。そのような装置の例としては、たとえば，ＱｕｉｎＴｒｏｎ ＢｒｅａｔｈＴｒａｃｋｅｒ ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）アナライザーまたはＱｕｉｎＴｒｏｎ ＢｒｅａｔｈＴｒａｃｋｅｒ デバイス（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＱｕｉｎＴｒｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ社）が挙げられる。

【0153】

さらに、ＩＢＳの対象ではラクツロース呼気検査の結果が異常な値となるのが一般的なので、本発明は、患者評価のためのラクツロース呼気検査の使用を提供する。いくつかの実施形態では、患者は、本製剤の投与の前及び／または後にラクツロース呼気検査で評価される。

【0154】

一般に、呼気中メタンレベルが少なくとも約３ｐｐｍである個体は、一般にメタン生成菌関連の障害と関連付けられるので、本発明の方法の恩恵を受けると考えられる。あるいは、本発明の方法は、呼気中メタンレベルが少なくとも１ｐｐｍ、少なくとも１．５ｐｐｍ、少なくとも２ｐｐｍ、少なくとも２．５ｐｐｍ、少なくとも３ｐｐｍ、少なくとも３．５ｐｐｍ、少なくとも４ｐｐｍ、少なくとも５ｐｐｍ、少なくとも６ｐｐｍ、少なくとも７ｐｐｍ、少なくとも８ｐｐｍ、少なくとも９ｐｐｍ、少なくとも１０ｐｐｍの対象に実施され得る。

【0155】

メタン生成菌レベルを測定する一方法には、対象の呼気中メタンの曲線下面積（ＢＭ−ＡＵＣ）の計算が含まれる。この方法には、約９０分または約１２０分の間に平均約１５分の間隔をあけて、もしくは最高４時間またはそれ以上の間におそらくはもっと間隔をあけて、複数の呼気検体を得ることが含まれる。この時間枠の結果は、ヒトのＢＭ−ＡＵＣを計算するのに用いられる。たとえば、ある対象は、１２時間絶食した後に、ラクツロース、キシロース、ラクトース、またはグルコースなどの呼気検査を受け得る。呼気検査にはベースライン呼気測定が含まれ得、その後対象は約１０ｇのラクツロース、キシロース、ラクトース、またはグルコースなどを経口摂取する。ラクツロースの経口摂取後、今度は対象に約１５分おきに約９０〜約１２０分にわたり呼気検体を提供してもらって、メタン生成を判定する。ＢＭ−ＡＵＣは、たとえば、抗メタン生成治療の効果をより精密に判定しモニターするのに用いることができる。ＢＭ−ＡＵＣ測定値はまた、改善された臨床的判断のために「メタン陽性」対象を「メタン陰性」対象から区別するのに用いることもできる。ＢＭ−ＡＵＣは、大便検体中のメタン生成菌レベルの、ＰＣＲによる、たとえばｑＰＣＲによる測定と比較されるかまたはともに使用され得る。あるいは、大便検体中のメタン生成菌レベルの、ＰＣＲによる、たとえばｑＰＣＲによる測定を、呼気検査の代わりに使用してもよい。より精密な技法にも呼気中メタンの測定が含まれ得、周囲メタンレベルを考慮に入れそれを差し引く。

【0156】

市販されているＢｒｅａｔｈＴｒａｃｋｅｒなどの装置でのスポット呼気中メタン分析を用いて、「メタン陽性」個体を「メタン陰性」個体から区別し、様々な抗メタン生成スタチンなどの放出調整製剤の成功、失敗、用量滴定、投与スケジュール（たとえば毎日または毎日ではない）をモニターすることができる。たとえば、有効最低用量をそのようにして特定することができる。メタンレベルを測定する追加の機器及び技法としては、限定ではないが、たとえば、０．０１ｐｐｍの小さい範囲を有するＬＧＲ−ＦＭＲメタン測定器（カリフォルニア州マウンテンビューのＬｏｓ Ｇａｔｏｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ社）などのキャビティエンハンスト吸光法、波長スキャンキャビティダウンリング分光計、炭素同位体分析（Ｇ２１３２−ｉ１３Ｃ、カリフォルニア州サンタクララのＰｉｃａｒｒｏ社）、ガスクロマトグラフィー、質量分析法、膜抽出炭素同位体分析（Ｐｏｌｌｏｃｋ，２０１２ ＧＳＡ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ， “Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｅｘｔｒａｃｔｅｄ Ｃａｒｂｏｎ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｏｆ Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ Ｍｅｔｈａｎｅ”）、ＦＩＤ検出器及びＧＣ燃焼部とＩＲＭＳ機器を有するヘッドスペースガスクロマトグラフィーが挙げられる。臨床的に有効なＱｕｉｎＴｒｏｎ ＢｒｅａｔｈＴｒａｃｋｅｒとして市販されている機器よりも高い精度で呼気中の低濃度のメタンレベルを測定できるその他の機器には、高精度呼気中メタン分析（ＨＰＢＭＡ）が含まれる。ＨＰＢＭＡの使用は、スポット呼気中メタンレベルの検査に、またはＢＭ−ＡＵＣの形態で、使用され得る。

【0157】

いくつかの実施形態では、水素量とメタン量の検出は、ガスクロマトグラフィー質量分析法及び／または胃腸内細菌には代謝できるがヒト宿主には消化されにくい同位体標識されたラクツロース、キシロース、マンニトール、または尿素などの基質を投与した後に、呼気中の同位体標識された二酸化炭素、メタン、または水素の発光を測定する放射線検出による（たとえばＧ． Ｒ． Ｓｗａｒｔ ａｎｄ Ｊ． Ｗ． ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇ， ^１３Ｃ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔ ｉｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｓｃａｎｄ． Ｊ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ［Ｓｕｐｐｌ．］ ２２５：１３−１８ ［１９９８］； Ｓ． Ｆ． Ｄｅｌｌｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ ^１３Ｃ−ｘｙｌｏｓｅ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ， Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｎｕｔｒ． ２５（２）：１５３−５８ ［１９９７］； Ｃ． Ｅ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｐ． Ｐ． Ｔｏｓｋｅｓ， Ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ， Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｌａｂ． Ｓｃｉ． ２１（３）：２６９−８１ ［１９８４］）。消化されにくい基質とは、ヒトがそれを吸収または酵素分解または異化作用する能力を相対的または絶対的に欠いている基質のことである。

【0158】

好適な同位体標識としては、^１３Ｃ及び^１４Ｃが挙げられる。メタンの測定に適した同位体標識としては、基質の構造中の代謝的に好適な位置、すなわち腸内細菌叢による酵素生分解により同位体標識がガス産物中に留められるような位置に配置された同位体標識と一緒に基質が合成される限り、^２Ｈ及び^３Ｈまたは^１７Ｏ及び^１８Ｏも挙げられ得る。選択された同位体標識が^１４Ｃ、^３Ｈ、または^１５Ｏなどの放射性同位体である場合、呼気検体は好適な放射線検出手段を有するガスクロマトグラフィーで分析され得る（たとえばＣ． Ｓ． Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｎ−１４ Ｄ−ｘｙｌｏｓｅ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔ ｉｎ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｓｍａｌｌ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ ｒａｔｅ， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｕｃｌ． Ｍｅｄ． ２２（１０）：１１１８−２２ ［１９９５］； Ｃ． Ｅ． Ｋｉｎｇ ａｎｄ Ｐ． Ｐ． Ｔｏｓｋｅｓ， Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ １−ｇｒａｍ ［^１４Ｃ］ｘｙｌｏｓｅ， １０−ｇｒａｍ ｌａｃｔｕｌｏｓｅ−Ｈ_２， ａｎｄ ８０−ｇｒａｍ ｇｌｕｃｏｓｅ−Ｈ_２ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ， Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ９１（６）：１４４７−５１ ［１９８６］； Ａ． Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｌｕｅ ｏｆ ｔｈｅ ^１４Ｃ −Ｄ−ｘｙｌｏｓｅ ｂｒｅａｔｈ ｔｅｓｔ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ， Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ ３２（２）：８６−９１ ［１９８５］）。

【0159】

様々な実施形態では、本発明の放出調整製剤を用いる治療の結果、呼気中メタンレベルは、少なくとも約１ｐｐｍ、少なくとも約２ｐｐｍ、少なくとも約３ｐｐｍ、少なくとも約４ｐｐｍ、少なくとも約５ｐｐｍ、少なくとも約６ｐｐｍ、少なくとも約７ｐｐｍ、少なくとも約８ｐｐｍ、少なくとも約９ｐｐｍ、少なくとも約１０ｐｐｍ、少なくとも約２０ｐｐｍ、少なくとも約３０ｐｐｍ、少なくとも約４０ｐｐｍ、少なくとも約５０ｐｐｍ、少なくとも約６０ｐｐｍ、少なくとも約７０ｐｐｍ、少なくとも約８０ｐｐｍ、少なくとも約９０ｐｐｍ、少なくとも約１００ｐｐｍ、少なくとも約１１０ｐｐｍ、少なくとも約１２０ｐｐｍ、少なくとも約１３０ｐｐｍ、少なくとも約１４０ｐｐｍ、少なくとも約１５０ｐｐｍ、少なくとも約１６０ｐｐｍ、少なくとも約１７０ｐｐｍ、少なくとも約１８０ｐｐｍ、少なくとも約１９０ｐｐｍ、少なくとも約２００ｐｐｍ、少なくとも約２１０ｐｐｍ、少なくとも約２２０ｐｐｍ、少なくとも約２３０ｐｐｍ、少なくとも約２４０ｐｐｍ、及び少なくとも約２５０ｐｐｍ減少する。

【0160】

本発明で使用される検体としては、患者の呼気が挙げられる。様々な実施形態では、ＰＣＲによる、たとえばｑＰＣＲによる、またはたとえば他の分子生物学的方法による大便検体中メタン生成菌レベルの測定も提供される。さらに、ＧＩ管内の流体の吸引物中のメタン生成菌及び／またはメタンのレベルが分析され得る。胃腸管の一部の粘膜生検中のメタン生成菌及び／またはメタンのレベルも分析され得る。

【0161】

当業者には、「定量的」増幅法は周知である。たとえば、定量的ＰＣＲには、同じプライマーを用いて既知量のコントロール配列を同時に共増幅することが含まれる。こうすることで、ＰＣＲ反応の較正に用いられ得る内部標準が得られる。定量的ＰＣＲの詳しいプロトコルは、たとえば、Ｉｎｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（１９９０） ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ， Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ． Ｎ．Ｙ．に記載されている。定量的ＰＣＲ分析によるマイクロサテライト領域のＤＮＡコピー数の測定は、たとえば、Ｇｉｎｚｏｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０００） Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６０：５４０５−５４０９で説明されている。遺伝子の既知の核酸配列は、当業者が慣習的にプライマーを選択して遺伝子の任意の部分を増幅するのに十分である。蛍光発生定量的ＰＣＲも本発明の方法で用いられ得る。蛍光発生定量的ＰＣＲでは、蛍光発生シグナル、たとえばＴａｑＭａｎ及びＳｙｂｒ ｇｒｅｅｎの量に基づき定量化する。

【0162】

他の好適な増幅法としては、限定ではないが、リガーゼ連鎖反応（ＬＣＲ）（たとえば、Ｗｕ ａｎｄ Ｗａｌｌａｃｅ（１９８９） Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ４： ５６０、Ｌａｎｄｅｇｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４１：１０７７、及びＢａｒｒｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９０） Ｇｅｎｅ ８９： １１７を参照）、転写増幅（Ｋｗｏｈ ｅｔ ａｌ．（１９８９） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８６： １１７３）、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．（１９９０） Ｐｒｏｃ． Ｎａｔ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８７： １８７４）、ドットＰＣＲ、及びリンカーアダプターＰＣＲなどが挙げられる。

【0163】

本明細書で提供する方法のさらに他の実施形態では、個々の核酸分子（またはそれらの増幅産物）の配列決定が行われる。一実施形態では、配列決定前に、ある核酸分子集団の単一の核酸分子群を単離する高収率のパラレル配列決定法が使用され得る。そのような方法では、いわゆる「次世代配列決定システム」と呼ばれる、限定ではないが、当業界で周知の配列決定マシン及び／または配列決定法、たとえばＩｌｌｕｍｉｎａ／Ｓｏｌｅｘａ社が開発したもの（Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ； Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ， ６：３７３−２０ ３８２）、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社が開発したもの（ＳＯＬｉＤ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ； ｓｏｌｉｄ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ）、Ｒｏｃｈｅ社が開発したもの（たとえば４５４ ＧＳ ＦＬＸ ｓｅｑｕｅｎｃｅｒ； Ｍａｒｇｕｌｉｅｓ ｅｔ ａｌ．（２００５） Ｎａｔｕｒｅ， ４３７：３７６−３８０；米国特許第６，２７４，３２０号、同第６，２５８，５６８号、同第６，２１０，８９１号）その他が使用され得る。（たとえばＯｘｆｏｒｄ Ｎａｎｏｐｏｒｅ社が開発したような）確率的配列決定法（ｓｔｏｃｈａｓｔｉｃ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）などの他の配列決定法、たとえば国際特許公報ＷＯ／２０１０／００４２７３号で説明されているようなものも使用され得る。

【0164】

本明細書で提供する方法のさらに他の実施形態では、ディープシーケンシングにより、メタン生成菌またはメタン生成菌の栄養共生微生物を特定し定量化し得る。これらの技法は当業界では既知である。

【0165】

キット
本発明はまた、メタン生成菌関連の障害の治療用キットにも関する。キットは、本明細書で説明する放出調整製剤を少なくとも１種以上含んでいる、物質または構成要素の集合体である。キットはさらに、メタン生成菌を定量化するための物質及び構成要素を含み得る。キットとして構成される構成要素の具体的な性質は、使用目的による。一実施形態では、キットは、ヒト対象の治療用に構成されている。

【0166】

キットには使用説明書が含まれ得る。典型的には、使用説明書には、メタン生成菌関連の障害を治療することなどの所望の結果に影響する、キットの構成要素の使用に用いるべき技法がわかりやすい表現で書かれている。随意で、キットには、希釈剤、緩衝剤、薬学的に許容可能な担体、シリンジ、カテーテル、アプリケーター、ピペットもしくは測定器具、包帯、またはその他の当業者であれば容易に認識できるような有用な用品などの、他の有用な構成要素も含まれる。

【0167】

キットに含まれる物質及び構成要素は、その機能性や有用性が保たれるような任意の便利で好適な様式で業者の店舗に提供される。たとえば、構成要素は、室温、冷蔵温度または冷凍温度で提供され得る。構成要素は、典型的には、好適な梱包材に収容されている。様々な実施形態では、梱包材は、好ましくは滅菌された汚染物質のない環境を提供するような、周知の方法で作られている。梱包材は、キット及び／またはその構成要素の内容及び／または目的を示す外装ラベルを有し得る。

【0168】

様々な実施形態では、キットは、製剤の安定性を維持するための乾燥剤の入った薬瓶を含んでいる。

【0169】

以下の非限定的な実施例を参照して、本発明をさらに説明する。

【実施例】

【0170】

実施例１：２パルス製剤
ヒト患者で臨床試験を行った。患者にＡＬＴＯＰＲＥＶ（すなわち持続性放出ロバスタチン）を投与すると、呼気中メタンの測定値は約７０ｐｐｍであった。ＭＥＶＡＣＯＲ（すなわち即時放出ロバスタチン）に変更すると、呼気中メタンは１６８ｐｐｍに増加した。驚いたことに、ＡＬＴＯＰＲＥＶとＭＥＶＡＣＯＲを組み合わせて投与すると、呼気中メタンは０ｐｐｍに減少した。

【0171】

論理に縛られるわけではないが、即時放出製品のＧＩ管内での放出量は、ＧＩ管内での放出量が低い持続性放出製品よりも、かなり高い。したがって、図１〜３で説明するような、腸溶カプセルから放出されるポリマー被覆ビーズ、及び他の様々な２パルス製剤が作製される。

【0172】

実施例２：２パルス製剤の開発
異なる腸内ｐＨ値でロバスタチンを放出する腸溶ミニタブレットを充填したＨＰＭＣカプセルであるＳＹＮ−０１０製剤を作製した。ミニタブレットは、未変化のまま胃を通過してから、少量のロバスタチンを十二指腸内に、そしてロバスタチン用量の大部分を回盲連結部及び結腸内に放出するように設計した（図５）。小腸内と大腸内に放出されるロバスタチンの相対量は、各場所におけるメタン生成古細菌のレベルを反映させた。

【0173】

ＳＹＮ−０１０剤形の各ミニタブレットは、ＵＳＰ賦形剤と組み合わせ、ｐＨ５．５またはｐＨ７．０で溶解するＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）腸溶性ポリマー（ｐＨ５．５での溶解は十二指腸での放出：ＤＲ、ｐＨ７．０での溶解は回盲部での放出：ＩＣＲ）で被覆したロバスタチンを含有している。具体的には、ＳＹＮ−０１０（２１ｍｇ）製剤は、１ＸのｐＨ５．５被覆ミニタブレット（ＤＲ）及び２ＸのｐＨ７．０被覆ミニタブレット（ＩＣＲ）を収容している、不透明な白色の１号サイズのＨＰＭＣカプセルで構成される。ＳＹＮ−０１０（４２ｍｇ）製剤は、１ＸのｐＨ５．５被覆ミニタブレット（ＤＲ）及び５ＸのｐＨ７．０被覆（ＩＣＲ）を収容している、不透明な白色の１号サイズのＨＰＭＣカプセルで構成される。

【0174】

ＳＹＮ−０１０カプセルは、２００ｍＬの水で１日１回経口摂取される。ＳＹＮ−０１０カプセルは噛まずに丸ごと飲み込まれる。ＳＹＮ−０１０カプセルを希釈する必要はない。

【0175】

当業界で既知の方法により、ロバスタチンを作製し、分析し、放出した。ロバスタチンの特性を以下の表２に要約する。

【0176】

（表２）

【0177】

ＳＹＮ−０１０製剤では様々な賦形剤が使用されており、それらの機能を以下の表３に列挙する。賦形剤及びコーティングは、ロバスタチンを適切な腸溶ミニタブレットとして製剤でき、本明細書で詳述する所望のロバスタチン２パルス放出プロファイルを提供できるように、選択した。

【0178】

（表３）

【0179】

ロバスタチン原体と製剤賦形剤の適合性を二元（ｂｉｎａｒｙ）過酷試験で評価した。該試験では、ロバスタチンと各賦形剤の１：１の混合物を異なる温度及び相対湿度（ＲＨ）条件下で７日間保存した。０日目と７日目に検体を（ＵＳＰの方法に基づき）ＨＰＬＣ分析した。本賦形剤を用いた二元過酷試験調査のデータを以下の表４に示す。

【0180】

（表４）

^ａＨＰＬＣ相対保持時間０．４６分＝ロバスタチンβ−ヒドロキシ酸。
^ｂＵＳＰモノグラフでは、個々の不純物は０．２％を超えないこと。
^ｃ高含水量。

【0181】

二元過酷試験では、ロバスタチンラクトンは単独ではある条件範囲にわたり安定していたが、製剤されたロバスタチンは、少量がβ−ヒドロキシ酸へと加水分解されたことが確認された。このことは、クエン酸などの酸性物質の存在により悪化した。その後の腸溶ロバスタチンミニタブレットの過酷試験では、ロバスタチンが水分に敏感であることが確認され、剤形において観察された少量のロバスタチンの分解は、密封容器内でまたは乾燥剤と一緒に保管することで防止され得ることが実証された（以下の表５参照）。ＳＥＰＩＦＩＬＭ（商標）ＬＰ０１４及びＬＰ０３０（ＳＥＰＰＩＣ社）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ａｍｂ ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）、及びＡｑｕａｒｉｕｓ（登録商標）ＭＧ（Ａｓｈｌａｎｄ Ａｑｕａｌｏｎ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ社）などの水分バリアのサブコートを製剤開発中に評価した。Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社）ｐＨ５．５腸溶コーティングも、当初被覆完全性試験で０．１ＭのＨＣｌ中で評価した。ＳＹＮ−０１０製剤に用いるのは、ＥＵＤＲＡＧＩＴポリマーを選択した。

【0182】

（表５）

^ａコーティング前のミニタブレットはすべて同じコア（ＡＮＨ−０５６）を含んでいた。
^ｂ水分バリアのサブコート。
^ｃＨＰＬＣ ＲＲＴ ０．４６分＝ロバスタチンβ−ヒドロキシ酸；ＵＳＰモノグラフでは０．２％を超えないこと。
^ｄ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶。

【0183】

ロバスタチンを含有する腸溶ミニタブレットとプラセボの腸溶ミニタブレットの各組成を表６に詳述する。ミニタブレットは、丸型（直径５．５ｍｍ×高さ２．５ｍｍ）で通常の凹面を有した。

【0184】

（表６）

^ａＤＲミニタブレットの見分けがつくように、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ １２〜１４％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０ Ｄ−５５被覆ミニタブレットの０．００６５重量％）を含んだ。

【0185】

ＳＹＮ−０１０ ２１ｍｇ及び４２ｍｇカプセル剤形及びプラセボの組成を以下の表７にさらに詳述する。

【0186】

（表７）

^ａＤＲミニタブレットの見分けがつくように、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ． ２ Ａｌｕｍｉｎｕｍ Ｌａｋｅ １２〜１４％（ＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ３０ Ｄ−５５被覆ミニタブレットの０．００６５重量％）を含んだ。

【0187】

ＳＹＮ−０１０製剤は、（ｉ）ロバスタチンの加水分解と吸収は腸の部位により異なること、及び（ｉｉ）ロバスタチンラクトンとβ−ヒドロキシ酸には固有の吸収差があることを生かして、腸管内でのロバスタチンラクトンの量を増加させ、ロバスタチン種が全身性循環中に吸収されることを最小限化する。具体的には、腸溶性となるよう保護されているので、胃では吸収されず、吸収されにくいロバスタチンラクトン（活性のある抗メタン生成剤）が、より容易に吸収されるβ−ヒドロキシ酸（抗メタン生成性ではない）へ変換されるのを防ぐ。それに加えて、２１ｍｇ及び４２ｍｇのＳＹＮ−０１０からロバスタチンが大量放出されるのは、小腸のロバスタチンの主要な吸収領域の後なので、したがって結腸に送達されるロバスタチンラクトンの量は増加する。

【0188】

ロバスタチンラクトンとβ−ヒドロキシ酸の主要な吸収領域はいずれも小腸だが、ロバスタチンの経口吸収には、有意味な胃成分が存在するようである。たとえば、幽門結紮したラットでは、ロバスタチンラクトンでもβ−ヒドロキシ酸でも胃内用量の約３０％により３０分以内に胃液が誘起された。経口投与後、門脈前でのロバスタチンラクトンのインビボ加水分解は比較的少なく（約１０％）、ラクトンからβ−ヒドロキシ酸への変換の大半は肝臓と血漿で生じるようである。また、結腸内細菌が腸内でのロバスタチン加水分解に寄与している可能性があり、ロバスタチンラクトンをヒト及びラットの便細菌酵素画分と一緒にインキュベートすると、ロバスタチンラクトンは１２時間で８〜１９％減少した、という研究もある。図６は、経口投与後の胃腸管におけるロバスタチンラクトンレベルを推定したものを示している。

【0189】

ロバスタチンは、白色〜オフホワイトの結晶粉末であり、製造中に賦形剤と一緒に粉砕しブレンドしたが、それ以外は粒径を小さくしたり非結晶状態に変換したりする処理はしなかった。この適応（ＩＢＳ−Ｃ）では、ロバスタチンの全身性生物学的利用能は必要ない場合があるので、溶解性は潜在的有効性の主要な決定要因でなくてもよい。むしろロバスタチンは腸管内に分散しなければならず、溶解試験では、ＳＹＮ−０１０剤形からの適切なロバスタチンの放出が実証された。

【0190】

適切なロバスタチン放出プロファイルを有する製品の開発には、腸管の異なる領域を代表する様々なｐＨ値の媒体中での詳細な溶解試験を必要とした。ＳＹＮ−０１０の開発中に用いた溶解ストラテジーを図７に示す。溶解試験には、タイプ２の装置（ロバスタチンのＵＳＰモノグラフで規制されている；ロバスタチン ＵＳＰ ３７）を用い、パドル速度及び溶解媒体に含まれるドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の濃度を含む、いくつかの変数について評価した。開発中、パドル速度が速い（１００ｒｐｍ）と、腸溶コーティングの完全性にとって不適切であるが、パドル速度が遅い（５０ｒｐｍ）と、ロバスタチンを確実に溶解させるのに十分な剤形の撹拌ができないことが判明した。ｐＨ５．９（２０ｇ／Ｌ）とｐＨ７．０（１０．７５ｇ／Ｌ）の溶解媒体中ＳＤＳ濃度は、ロバスタチンを適切に溶解できるほど十分であったが、酸性媒体（０．１ＭのＨＣｌ）中５〜２０ｇ／ＬのＳＤＳ濃度は、ｐＨ５．５腸溶コーティングには有害な影響があった。この問題は、腸溶性ポリマーのコーティングを厚くする（ミニタブレットのコアに対し１５重量％増）ことで解決され、それをＳＹＮ−０１０臨床用製剤でも用いた。さらに低いＳＤＳ濃度（０．６２５ｇ／Ｌ）を０．１ＭのＨＣｌ溶解媒体中に用いたが、ロバスタチンの溶解に有害な影響はなかった。

【0191】

ＳＹＮ−０１０ ４２ｍｇカプセルの溶解試験のデータを図８に示す。各ミニタブレットは、ＡＮＨ−０５６コアを含んでいた。１ＸのＤＲミニタブレットをＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ ＨＴＰ２０で被覆した（ミニタブレットのコアに対し１５．５５重量％増）。５ＸのＩＣＲミニタブレットをＥＵＤＲＡＧＩＴ ＦＳ ３０ Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ Ｔ２０で被覆した（１５．８７重量％増）。ＨＰＭＣカプセルのシェルは０．１ＭのＨＣｌ（胃を代表している）中で１０分以内に溶解して、ロバスタチンミニタブレットを露出させた。全ミニタブレットが、０．１ＭのＨＣｌ中で２時間安定しており、この酸性媒体中にロバスタチンまたはロバスタチン分解産物は観察されなかった。０．１ＭのＨＣｌ中で２時間経過した後に、ミニタブレットをｐＨ５．９のリン酸緩衝液が入った新しいウェル（十二指腸を代表している）に移すと、１ＸのＤＲミニタブレットは崩壊し、ロバスタチンが１０分以内に完全に溶解した。ｐＨ５．９で６０分経過した後、ＮａＯＨを添加してｐＨを７．２に上昇させた（回腸を代表している）。３０分の遅滞期間の後、５ＸのＩＣＲ錠剤は完全に崩壊し、ｐＨ７．２でロバスタチンの完全な溶解が観察された。

【0192】

ＳＹＮ−０１０ ４２ｍｇカプセルの溶解試験では、腸溶ロバスタチンミニタブレットの組み合わせを収容したＨＰＭＣカプセルで構成される剤形は、ロバスタチンを十二指腸及び回盲連結部／結腸に送達するのに適切な放出プロファイルを有することが示された。

【0193】

溶解試験では、胃酸中でのミニタブレットの完全性、ひいては適切なロバスタチン放出プロファイルを保証するには、ミニタブレットの腸溶コーティング、具体的にはＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５の厚さが重要であることも決定された。表８に例示するように、コーティング厚さが異なるミニタブレットの組み合わせを０．１ＭのＨＣｌ中で撹拌すると、厚さが１５％未満のＥＵＤＲＡＧＩＴ Ｌ ３０ Ｄ−５５コーティングは不良だった。具体的には、表８は、ＵＳＰのタイプ２溶解装置で、０．１ＭのＨＣｌ（ｐＨ１．２）中１２０分間、７５ｒｐｍで撹拌した場合の腸溶コーティングの異なる厚さの効果、及びミニタブレットの被覆の完全性に及ぼす影響を示している。ロバスタチンが溶解しやすいように溶解媒体に添加したＳＤＳは、ｐＨ５．５腸溶コーティングに有害な影響も及ぼしたので、最終的なＳＹＮ−０１０ ２１ｍｇ及び４２ｍｇの臨床剤形の溶解試験では、ＳＤＳのレベルを下げて使用した。

【0194】

（表８）

^ａ同一のＡＮＨ−０５６錠剤コア
^ｂＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）ＨＴＰ２０
^ｃＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ＋ＰｌａｓＡＣＲＹＬ（商標）Ｔ２０
^ｄ錠剤６個のうち１個
^ｅ錠剤６個のうち４個

【0195】

腸溶ロバスタチンミニタブレットの過酷試験では、ＳＹＮ−０１０ ２１ｍｇ及び４２ｍｇは、乾燥剤の入った密封ＨＤＰＥ容器内では有効に保存できることが示された。臨床試験用の薬剤ＳＹＮ−０１０（２１ｍｇ）及びＳＹＮ−０１０（４２ｍｇ）は、子どもが開けにくいポリプロピレン製の３３ｍｍの蓋と瓶口ホイルシールがついた６０ｍＬの高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の広口瓶に別々に梱包した。各瓶には３３個のＳＹＮ−０１０カプセルを１．０ｇのシリカゲル乾燥剤入り乾燥剤キャニスターＣＡＮＳＯＲＢ−ＩＴ（登録商標）と一緒に入れた。カプセルは２０〜２５℃で保管した。

【0196】

実施例３：異なる放出プロファイルの臨床評価
十二指腸と回盲部の放出プロファイルを別々に、及び組み合わせて比較して、どちらかがより有益か、または組み合わせの相乗効果について評価する。さらに、メタン陽性対象における異なる用量及び投与プロファイルの薬物動態及び呼気中メタンの効果の評価も行われ得る。

【0197】

実施例３：レスポンダー患者の臨床選択
この試験では、メタン陽性の細菌過増殖及び便秘優勢型ＩＢＳ（Ｃ−ＩＢＳ）の患者の治療にスタチンを使用するために、過去１８か月の診察カルテを遡及的に検討した。概して、便秘と腹部膨満の重度はメタン減少に比例していたが、これは前向き研究ではなく、症状は主観的であった。したがって、カルテの検討ではメタン生成の減少に焦点を置いた。メタンに関するデータは正規分布していなかったので、データを中央値で表してノンパラメトリックなマン・ホイットニー検定により群同士を比較した。評価を行ったメタン陽性の便秘ＩＢＳ患者の大半は、当初、リファキシミンとネオマイシンで治療されていた。この一般的な抗生物質でのアプローチに耐性または難治性を示した対象を、スタチン治療に振り分けた。このことはまた、論理に縛られるわけではないが、これらの対象は治療一般に対し難治性が高いということも意味し得る。

【0198】

概して、最良の反応の多くは、ＡＬＴＯＰＲＥＶを単独または即時放出ロバスタチン（たとえばＭＥＶＡＣＯＲ）と併用で受けている患者に見られた。

【0199】

さらに、呼気中のメタンレベルのベースラインからの絶対変化の評価では、高用量のＡＬＴＯＰＲＥＶで、より大幅な呼気中メタンの低下傾向が示されたが、明白な非レスポンダーも何人かいた（図９Ａ）。このことは、ＡＬＴＯＰＲＥＶのレスポンダーと、レスポンダーに交じって目立った用量反応のない明白な非レスポンダーとに分かれた、ベースラインからのパーセンテージ変化を比較するとより鮮明にわかるだろう（図９Ｂ）。

【0200】

呼気中メタンレベルの絶対変化を検討すると、ベースラインの呼気中メタンレベルが最も高かった患者では、ほぼ直線的な傾向があるようで、ＡＬＴＯＰＲＥＶの用量に関係なく、呼気中メタンの最も大幅な絶対的減少が示された（図９Ｃ）。この分析では、明白な非レスポンダー群（ベースラインのメタンレベルは様々）があった。ベースラインの呼気中メタンに対する呼気中メタンをパーセント比較すると（図９Ｄ）、ＡＬＴＯＰＲＥＶのレスポンダーと、やはりレスポンダーに交じって目立った用量反応を示していない明白な非レスポンダーとの分離が示された。

【0201】

実施例４：Ｍ．スミティーコロニー形成便秘ラットに対するロバスタチンのインビボ効果
雄の成体Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット３０匹に７週間にわたり高脂肪食（脂肪含有６０．３％ｋｃａｌのＴｅｋｌａｄ高脂肪食ＴＤ．０６４１４、ウィスコンシン州マディソンのＨａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）を与えた。この規定食を与える前と後に、ラットをＭ．スミティーの増加についてｑＰＣＲで評価してから、３つの群に分けた。第１群にはラクトン型のロバスタチンを与え、第２群にはロバスタチンのヒドロキシ酸を与え（各１．５ｍｇ／ラット）、第３群にはプラセボを経管栄養で与えた。各群に１０日間毎日経管栄養を行った。高脂肪食を開始する前、７週間の高脂肪食の後、及びロバスタチン経管栄養（なおも高脂肪食）の最後に、それぞれ３日分の便を回収して、便の平均湿重量と日々の変化を評価した。経管栄養１０日目にラットを安楽死させ、結紮した腸の各部分（十二指腸、空腸、回腸、盲腸及び左結腸）の内容物からＤＮＡを抽出した。管腔内全細菌とＭ．スミティーについて、プライマーを使ってｑＰＣＲを実施した。

【0202】

結果では、高脂肪食によりＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの便のＭ．スミティーコロニー形成は増大していた（ベースライン時７．５８×１０^４±６．６２×１０^４ｃｆｕ／ｍＬから、７週間の高脂肪食後２．６０×１０^５±１．９５×１０^５）（Ｐ＜０．０１）（図１０Ａ）。このことと併せて、便の湿重量は減少していた（ベースライン時６２．４％から、７週間後４８．６％）（Ｐ＜０．０１）（図１０Ｂ）。この時点でラットを３群に分けた。ｑＰＣＲによる全細菌のレベルについては、プラセボと両ロバスタチン群の間に差はなかった。Ｍ．スミティーに関しては、ロバスタチンラクトンを与えられたラットの回腸内では、Ｍ．スミティーが全細菌に対して占める割合が減少していたが、ヒドロキシ酸を与えられたラットではそうではなかった。結腸内のＭ．スミティーレベルには影響がなかった（図１１）。

【0203】

実施例５：イヌにおけるＳＹＮ−０１０の薬物動態
ＳＹＮ−０１０製剤は、未変化のまま胃を通過してから腸管の異なる部位でロバスタチンを放出するように設計されている異なる腸溶ミニタブレットの組み合わせを収容したカプセルで構成されている。本試験は、異なるＳＹＮ−０１０ロバスタチン腸溶ミニタブレットを単独でまたは組み合わせてビーグル犬に投与した後のロバスタチンラクトンとβ−ヒドロキシ酸の血漿薬物動態を評価した。動物には、市販の即時放出及び持続性放出のロバスタチン製剤も投与した。イヌがロバスタチンの体内動態の研究に適していることは以前から示されており、胃腸管にはヒトとの類似点も多い。イヌ５匹（体重６．４〜８．０ｋｇ）にラテン方格用量計画により無作為に次の各用量を受けさせた。すなわち、試験の間、１週間の休薬期間を設けて、各イヌに次の各用量：用量Ａ：６ＸのｐＨ５．５被覆ロバスタチン（７ｍｇ）ミニタブレット（十二指腸での放出；ＤＲ）；総用量４２ｍｇ、用量Ｂ：６ＸのｐＨ７．０被覆ロバスタチン（７ｍｇ）ミニタブレット（回盲部での放出；ＩＣＲ）；総用量４２ｍｇ、用量Ｃ：１ＸのＤＲ＋５ＸのＩＣＲロバスタチン（７ｍｇ）ミニタブレット；総用量４２ｍｇ、用量Ｄ：１ＸのＭＥＶＡＣＯＲ即時放出ロバスタチン錠剤；総用量４０ｍｇ、用量Ｅ：１ＸのＡＬＴＯＰＲＥＶ持続性放出ロバスタチン錠剤；総用量４０ｍｇを受けさせた。

【0204】

どの用量も、０００号サイズのＴｏｒｐａｃゼラチンカプセル１個で投与した。投与前にイヌを一晩絶食させ、投与から２．０〜２．５時間後に食餌を再開させた。３６時間にわたり各イヌの血液検体を採取し、適したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法により血漿中のロバスタチンラクトン及びロバスタチンβ−ヒドロキシ酸について分析した。薬物動態パラメーターを非区画法で計算した。

【0205】

異なる用量の時間プロファイルに対する平均濃度を図１２に示す。ロバスタチンβ−ヒドロキシ酸の血漿レベルは、ロバスタチンラクトンとほぼ同じ跡を辿っているが、これは、ラクトンがβ−ヒドロキシ酸に変換されるのは、主としてＧＩ管からの吸収の後である、というこれまでに発表されている報告と一致するものである。ＡＵＣ酸／ＡＵＣラクトンの割合（１．５〜１．７）は用量Ａ、Ｃ、Ｄ及びＥでは差がなかったが、用量Ｂの製剤はロバスタチンが非常に吸収されにくいため、用量Ｂでは０．８と小さかった。

【0206】

このイヌの試験におけるＭＥＶＡＣＯＲとＡＬＴＯＰＲＥＶの比較薬物動態は、発表されている臨床研究と一致しており、これらの製剤の薬物動態パラメーターは、そのような発表されたイヌの研究と類似していた。本試験の重要な差異は、数匹のイヌで認められた、ラクトンとβ−ヒドロキシ酸の両方の大きな第２ピーク濃度（Ｃ_{ピーク，２}）の存在であり、これは今までに報告されたことがない。

【0207】

ＤＲミニタブレット（用量Ａ）の全体的なロバスタチン曝露（ＡＵＣ）はＭＥＶＡＣＯＲ及びＡＬＴＯＰＲＥＶ製剤と似ていたが、用量Ａの薬物動態プロファイルは、ＭＥＶＡＣＯＲとは違って、ミニタブレットが上部小腸に達するまで、ｐＨ５．５腸溶コーティングがロバスタチンの放出を遅延させたことを示した。このことは、用量Ａではロバスタチンラクトン及びβ−ヒドロキシ酸の最初の測定可能な濃度の前（Ｔ_遅延 １．０〜２．０時間）及びその後の第１のピーク血漿濃度（Ｔ_{ピーク，１} ２．０〜６．０時間）が、ＭＥＶＡＣＯＲ即時放出製剤（Ｔ_遅延 ０．５〜１．０時間、Ｔ_{ピーク，１} １．０〜２．０時間）よりも長時間であることにより反映された。ＭＥＶＡＣＯＲで観察されたように、用量Ａは、主として２匹のイヌによる、大きな平均Ｃ_{ピーク，２}も示した。この第２のピークは、これらの動物の胃から１種以上のミニタブレットが遅延放出されたことを反映した可能性がある。発表されている報告では、イヌの幽門はヒトのものよりも狭いことが特定されており、したがって（ＳＹＮ−０１０ミニタブレットなどの）直径５ｍｍ以上の粒子は、食餌の状態に関係なく、次のＧＩハウスキーパー波（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｅｒ ｗａｖｅ）（第ＩＩＩ期の伝搬性収縮運動）により押し出されるまでは胃内に滞留する傾向がある。食餌をとったイヌのハウスキーパー波の間隔（５〜１３時間）には大きな差があり、また、食事をとったヒトで観察された間隔（２〜５時間）よりもかなり長い。本試験では、投与から２．０〜２．５時間後にイヌの食餌を再開させた。絶食させたイヌに、ハウスキーピング波の直後にＳＹＮ−０１０ミニタブレットを投与して、１つ以上のミニタブレットが胃から出ていかなければ、これらのミニタブレットは、次のハウスキーパー波により放出されるまで胃内に相当長い時間留まっていた可能性があった。

【0208】

ＩＣＲミニタブレット（用量Ｂ）及び１ＸのＤＲ＋５ＸのＩＣＲの組み合わせ（用量Ｃ）では、これらの製剤をＩＢＳ−Ｃに使用する可能性に関して注目すべき結果が得られた。用量Ｂ投与後のロバスタチンラクトン及びβ−ヒドロキシ酸の微量〜検出不能なレベルは、ＧＩ管から吸収されるロバスタチンは無視できるものであること、及びロバスタチンラクトンが腸管内に保持されることを示している。ケージ傍でのルーチンの観察中、イヌの便中に未崩壊のミニタブレットや錠剤は見られなかった。用量Ｃではロバスタチンの全身性送達は低レベルであり（すなわち、平均用量標準化ロバスタチンラクトンのＡＵＣは、平均用量標準化ＭＥＶＡＣＯＲのＡＵＣの５６％であった）、各分析物の２つのピーク濃度が約１４時間離れている２パルス放出プロファイルを示した。用量Ａについては、第２のピークは、非常に大きいＣ_{ピーク，２}を有した２匹のイヌによるところが大きい。ＩＣＲ成分単独（用量Ｂ）で観察されたロバスタチンラクトン及びβ−ヒドロキシ酸の血漿レベルが無視できるレベルであることを考慮に入れると、用量Ｃのこれらの分析物の時間プロファイルに対するプラズマ濃度は、主として製剤のＤＲ成分によるものと考えられる。

【0209】

ＳＹＮ−０１０ミニタブレットは、本試験で用いた製剤のうちの１つである。各腸溶ミニタブレットは、ＵＳＰ賦形剤と組み合わせ、ｐＨ５．５またはｐＨ７．０で溶解するＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）腸溶性ポリマー（ｐＨ５．５での溶解はＤＲ、ｐＨ７．０での溶解はＩＣＲ）で被覆したロバスタチン７ｍｇを含有している。各ミニタブレットは直径約５ｍｍ、高さ約３ｍｍの円形で、重さ約５４ｍｇである。ＤＲミニタブレットは薄い青色だが、ＩＣＲミニタブレットは白色である。ＭＥＶＡＣＯＲ ４０ｍｇ ＩＲロバスタチン錠剤、ＡＬＴＯＰＲＥＶ ４０ｍｇ ＸＲロバスタチン錠剤、及び獣医用０００号サイズのブタゼラチンカプセル（ニュージャージー州フェアフィールドのＴｏｒｐａｃ社）も使用された。いずれも既製品であり、室温で維持され、ＡＬＴＯＰＲＥＶとＭＥＶＡＣＯＲは暗所で乾燥保存した。

【0210】

実施例６：ＩＢＳ−ＣのためのＳＹＮ−０１０第２相臨床試験
第２相の無作為化二重盲検並行群間プラセボ対照反復投与試験が実施されている。本試験の主たる目的は、ＩＢＳ−Ｃのメタン陽性患者を２つのＳＹＮ−０１０製剤のうちの１つで７日間治療した後、呼気中メタンのベースラインからの変化をラクツロース呼気検査で判定し、プラセボ群と比較して評価することである。約６０名の患者が登録しており、２１ｍｇと４２ｍｇの２つの異なる用量のＳＹＮ−０１０群とプラセボ群という３つの群に無作為に１：１：１の割合で振り分けられている。患者はＳＹＮ−０１０の単回経口用量を２８日間毎日受けるように計画されている。登録しているのは、年齢１８〜６５歳（両端を含む）の６０名の被験者である。

【0211】

試験対象患者基準は、ＩＢＳ−Ｃ患者であって、スクリーニング時の呼気中メタン試験の結果が陽性であること（１０ｐｐｍよりも高い）、一部改訂ＲｏｍｅＩＩＩ ＩＢＳ−Ｃ基準を満たしていること、スクリーニング時及びベースライン時の報告で平均腹痛強度スコアが（０〜１０のスケールで）３以上であること、完全に自然な便通（ＣＳＢＭ）の１週間の平均回数が３回未満であること、及びスクリーニング時から試験終了時までＩＢＳ−Ｃの症状に影響を及ぼし得るような生活の変化を避けることに同意すること、である。

【0212】

除外基準は、ＩＢＳ治療（医師の処方または売薬）、プロトンポンプ阻害剤、緩下剤、抗生物質を受けていること、胃腸（ＧＩ）管に現在何らかの構造的異常があるか、またはＧＩ運動に影響し得る疾患もしくは状態があるか、または下部ＧＩ出血、直腸出血、ヘム陽性便、鉄欠乏性貧血、体重減少、もしくは炎症の全身的徴候など何らかの未解明の臨床的に重大な症状があること、家族性大腸腺腫もしくはその家族歴、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、または任意の他の形態の家族性結腸直腸癌と診断されているかその患者であること、及び、緩い（どろどろの）もしくは水様の便を訴えていること（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｓｔｏｏｌ Ｆｏｒｍ Ｓｃａｌｅ［ＢＳＦＳ］のスコアで６か７）である。

【0213】

ラクツロース呼気検査で判定されるＩＢＳ−Ｃのメタン陽性患者の呼気中メタンが、ベースラインから減少することが予想される。

【0214】

定義
本明細書では、「ａ」「ａｎ」または「ｔｈｅ」という冠詞は、１つ、または１つ以上を意味することができる。

【0215】

さらに、「約」という用語を言及される数値に関連して使用する場合は、その言及される数値のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。たとえば、「約５０％」という言葉は４５％〜５５％の範囲を包含する。

【0216】

医療関連で使用される「有効量」とは、特定の疾患の測定可能な治療、予防または発症率の減少をもたらすのに有効な量である。

【0217】

本明細書では、ある薬剤または刺激因子の存在下で、そのような調節の不存在に対して相対的に、ある活性及び／または効果の読取値が有意味な量、たとえば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはそれ以上、少なくとも約１００％以下減少した場合に、何かが「減少した」という。当業者であれば理解しようが、いくつかの実施形態では、活性が減少し、いくつかの下流の読取値は減少しても、他は増加する場合もある。

【0218】

反対に、ある薬剤または刺激因子の存在下で、そのような薬剤または刺激因子の不存在に対して相対的に、ある活性及び／または効果の読取値が有意味な量、たとえば少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、またはそれ以上、少なくとも約１００％以下、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍増加した場合に、活性は「増加した」という。

【0219】

本明細書では、特に断らない限り、組成％はいずれも、組成物全体に占める重量％である。本明細書では、「含む」という用語及びその変化形は、限定を意図するものではなく、リストに挙げたもの以外の、本技術の組成物及び方法に同じく有用であり得るその他の類似のものを除外するわけではない。同様に、「できる（ｃａｎ）」「できる（ｍａｙ）」及びそれらの変化形は、限定を意図するものではなく、ある実施形態がある要素または特徴を含み得るという記述は、そのような要素や特徴を含まない本技術の他の実施形態を除外するものではない。

【0220】

本明細書では、本発明を説明し主張するのに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」の同義語としてオープンエンドの「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語を使用しているが、本発明またはその実施形態は、代わりに「からなる」または「から本質的になる」などの代替用語を用いて説明することもできる。

【0221】

本明細書では、「好ましい」及び「好ましくは」という用語は、特定の状況下で特定の利益を得ることができる本技術の実施形態に言及しているが、他の実施形態も、同一のまたは他の状況下で好ましい場合もある。さらに、１つ以上の好ましい実施形態を記載したからといって、他の実施形態が無用という意味ではなく、本技術の範囲から他の実施形態を除外するものではない。

【0222】

本明細書で説明する組成物の治療効果を得るのに必要な量は、具体的な目的のために一般的な手順にしたがい経験的に決定することができる。一般には、治療目的で治療剤（たとえば本明細書で説明する抗メタン生成スタチン及び／または追加の治療剤）を投与する場合、その治療剤は薬理学的有効量で投与される。「薬理学的有効量」「薬理学的有効（用）量」「治療有効量」または「有効量」は、所望の生理学的効果を得るのに十分な量、または所望の結果を得ることができる、具体的には障害または疾患を治療することができる量を指す。本明細書で用いる場合、有効量には、たとえば障害または疾患の症状の発現を遅らせる、障害または疾患の症状の経過を変える（たとえば疾患の症状の進行を遅らせる）、障害または疾患の１つ以上の症状または顕現を軽減または除去する、及び障害または疾患の症状を逆戻りさせるのに十分な量が含まれる。治療の恩恵には、改善の有無に関係なく、根底にある疾患または障害の進行を止めるかまたは進行速度を遅らせることも含まれる。

【0223】

有効量、毒性、及び治療効果は、たとえばＬＤ５０（集団の約５０％の致死量）及びＥＤ５０（集団の約５０％の治療有効量）を決定するための、細胞培養、組織検体、組織ホモジネートまたは実験動物における標準的な薬学的手順で決定することができる。用量は、用いられる剤形や投与経路により変わり得る。毒性と治療有効性の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の割合として表すことができる。いくつかの実施形態では、治療指数が大きい組成物及び方法が好ましい。治療有効量は、まずはインビトロアッセイから、たとえば細胞培養アッセイまたは測定または大便検体中のメタン生成などから推定することができる。また、用量を動物モデルに処方して、細胞培養または適切な動物モデルで決定されたＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲を得ることもできる。説明した組成物の血漿レベルは、たとえば高速液体クロマトグラフィーで測定することができる。任意の具体的な用量の効果は、好適なバイオアッセイでモニターすることができる。用量は、観察された治療効果に合わせて医師が決定し、必要に応じて調節することができる。

【0224】

ある実施形態では、効果は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約９０％の定量できる変化をもたらすことになる。いくつかの実施形態では、効果は、約１０％、約２０％、約３０％、約５０％、約７０％、または約９０％以上もの定量できる変化をもたらすことになる。治療の恩恵には、改善の有無に関係なく、根底にある疾患または障害の進行を止めるかまたは進行速度を遅らせることも含まれる。

【0225】

本明細書では、「治療（方）法」は、本明細書で説明する疾患または障害を治療する組成物の使用、及び／または使用される組成物、及び／または本明細書で説明する疾患または障害を治療する薬物の製造での使用に、同等に用いることができる。

【0226】

均等物
本発明を具体的な実施形態との関連で説明してきたが、さらなる変更形態が可能であることは理解されようし、本願は、本発明の原理に全体としてしたがう本発明のあらゆる変化形態、使用または適用に及ぶものであり、本発明の業界では既知かもしくは慣習的に実施されるような、上述した基本的特徴に該当し得るような、及び添付の請求項の範囲で記載されるような、本開示からの逸脱も包含するものである。

【0227】

当業者であれば、ルーチンの実験を用いるだけで、本明細書で具体的に説明した具体的な実施形態の数々の均等物を認識または確認することができる。そのような均等物は、添付の請求の範囲に包含されるものとする。

【0228】

参照による援用
本明細書で参照したすべての特許文書及び出版物は、参照によりその内容を本明細書に援用する。

【0229】

本明細書に記載する出版物は、本出願の出願日よりも前のそれらの出版物をただ開示するために提供される。先行発明のせいで本明細書がそのような出版物に先行できないと考えるべきものは本明細書には一切ない。

【0230】

本明細書では、すべての見出しは単に構成用であり、本開示を一切制限するものではない。任意の個々のセクションの内容は、全セクションにも同等に当てはまり得る。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図9D】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【国際調査報告】