特表 2017-530179 骨粗しょう症の予防及び治療用のフェニルケトンカルボキシレート化合物ならびに医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-530179(P2017-530179A)

(43)【公表日】2017年10月12日

(54)【発明の名称】骨粗しょう症の予防及び治療用のフェニルケトンカルボキシレート化合物ならびに医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/20 20060101AFI20170919BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20170919BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170919BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20170919BHJP

   A61K 31/663 20060101ALI20170919BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20170919BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20170919BHJP

   A61K 31/138 20060101ALI20170919BHJP

   A61K 31/4535 20060101ALI20170919BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/20

   A61P19/10

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

   A61K31/192

   A61K31/663

   A61K31/277

   A61K38/16

   A61K31/138

   A61K31/4535

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】42

(21)【出願番号】特願2017-518894(P2017-518894)

(86)(22)【出願日】2015年10月8日

(85)【翻訳文提出日】2017年5月31日

(86)【国際出願番号】CA2015000530

(87)【国際公開番号】WO2016054725

(87)【国際公開日】20160414

(31)【優先権主張番号】62/062,660

(32)【優先日】2014年10月10日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】516212946

【氏名又は名称】プロメティック・ファーマ・エスエムティ・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＲＯＭＥＴＩＣ ＰＨＡＲＭＡ ＳＭＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100101454

【弁理士】

【氏名又は名称】山田 卓二

(74)【代理人】

【識別番号】100062144

【弁理士】

【氏名又は名称】青山 葆

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(72)【発明者】

【氏名】リン・ギャニオン

(72)【発明者】

【氏名】ブリジット・グルー

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA44

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA971

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086DA34

4C086GA03

4C086GA12

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA97

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA16

4C206DA28

4C206FA17

4C206JA19

4C206KA01

4C206KA04

4C206KA11

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA97

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

本発明は、対象における、骨粗しょう症の予防及び／または治療のため、骨形成の刺激のため、骨再形成の刺激のため、骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激のため、または骨吸収の阻害のための化合物の使用に関する。これらの新規な使用が、式Ｉによって表わされる化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に対して見出され、式中、Ｒ_１及びＲ_２が独立してＨ、ＦまたはＯＨであり；ＢがＨである場合、Ａが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、もしくはＹ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＨ３であるか；もしくはＡがＨである場合、Ｂが（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ２）ｍＣＯＯＨ、もしくはＹ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨ_３であるか；またはＡ及びＢが共有結合してＣＯＯＨで置換された５、６もしくは７員シクロアルキルを形成し；ここで、ＹがＯ、Ｓ、ＨＮ、またはＣＨ_２；ＷがＯ、Ｓ、またはＮＨ；ｍが０〜２；及びｐが３〜７であり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ここで、ｎが２〜６であり；ＥがＨまたはＦである。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

骨粗しょう症の予防及び／または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含み：

【化1】

式中、
Ｒ_１及びＲ_２が独立してＨ、ＦまたはＯＨであり；
ＢがＨである場合、Ａが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨもしくは

【化2】

であるか；もしくはＡがＨである場合、Ｂが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨもしくは

【化3】

であるか；または
Ａ及びＢが共有結合してＣＯＯＨで置換された５、６もしくは７員シクロアルキルを形成し、
ここで、
ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ_２であり；
ＷがＯ、Ｓ、またはＮＨであり；
ｍが０〜２であり；
ｐが３〜７であり；
ＤがＣＯ（ＣＨ２）_ｎＣＨ３またはＣＨＯＨ（ＣＨ２）_ｎＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）_ｎＣＨ３であり、ここで、ｎが２〜６であり；
ＥがＨまたはＦである；
前記方法。

【請求項2】

Ｒ_１がＨであり、Ｒ_２がＨである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＡがＨであり、Ｂが

【化4】

であり、ここで、ＹがＯであり、ｐが５〜７である、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ｍが１または２である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

ｎが４〜６であり；Ｒ_１及びＲ_２がＨであり；ＢがＨであり；Ａが

【化5】

であり；ＹがＯであり；ｐが５〜７であり；ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ_１及びＲ_２がＨであり；ＡがＨであり；Ｂが

【化6】

であり、ここで、ＹがＯであり、ｐが５〜７であり；ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

ＥがＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

ｎが４〜６である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記化合物が、以下の構造

【化7】

によって表される化合物、及びそれらの薬学的な許容される塩からなる群より選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記化合物が、以下の構造

【化8】

またはその薬学的な許容される塩によって表される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記薬学的に許容される塩が、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄、または銅からなる群より選択される金属対イオンを含む塩基付加塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記薬学的に許容される塩がナトリウムである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記骨粗しょう症が、原発性１型骨粗しょう症、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

骨粗しょう症が閉経後骨粗しょう症（原発性１型）である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物の投与が、１または複数の以下の生物学的活性前記対象：
・破骨細胞形成の阻害、
・骨におけるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激、
・骨における酸性ホスファターゼ活性の低減、
・骨におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の低減、
・骨におけるコラーゲン含有量の増加、
をもたらす、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

骨減少の予防及び／または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む、前記方法。

【請求項21】

前記化合物がカルシウムの減少を低減する、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が骨粗しょう症に罹患しているかもしくは骨粗しょう症に感受性である、請求項２０または２１に記載の方法。

【請求項23】

前記対象が閉経後の女性である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

破骨細胞前駆細胞を、請求項１〜１６のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物が前記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法。

【請求項25】

刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激方法であって、前記刺激された破骨細胞前駆細胞を、請求項１〜１６のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、前記化合物の存在で、ＩＬ−１２産生の増加を測定する、前記方法。

【請求項26】

骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、前記細胞を、請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。

【請求項27】

骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の発現及び／または活性の低減方法であって、前記細胞を、請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。

【請求項28】

骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、前記生骨を、請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。

【請求項29】

骨形成の刺激方法、ならびに／または骨再形成の刺激方法、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに／または骨吸収の阻害方法であって、骨芽細胞を、請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、前記方法。

【請求項30】

ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び／または治療における使用。

【請求項32】

請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩の、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための薬剤の製造への使用。

【請求項33】

骨粗しょう症の予防及び／または治療に用いるための、請求項１〜１５のいずれか１項に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬分野に関する。本発明の特定の態様は、骨粗しょう症の予防または治療のための化合物、医薬組成物及びそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0002】

骨は骨再形成として知られる過程によって常に代謝回転し更新される、非常に動的な組織である。骨を再形成することができることによって、古くなった骨または損傷を受けた組織が確実に再生され、骨格構造が最も効率よく機械的な必要事項に確実に適応することができる。骨再形成は、数週間継続する骨吸収段階における、破骨細胞による古い骨の除去から開始される。次いで骨芽細胞がびらん腔へと遊走し、３または４ヶ月にわたって新骨を沈着させる。正常な骨格においては、骨再形成は、沈着する新骨の量が除去された骨と等しくなるように、破骨細胞の活性と骨芽細胞の活性とを連結し、それによって健全な骨量を維持する。しかし、骨吸収が骨形成に勝ると骨の正味の減少が起こる。結果として起こる疾病である骨粗しょう症は、過剰な骨吸収及びそれに続く、骨の脆さの増大を伴う低骨量を特徴とする。

【0003】

骨粗しょう症とは、単位容積当たりの骨重量が十分な機械的支持に必要な水準以下にまで低下することを特徴とする、多様な病因の骨の疾患に対して用いられる総称である（非特許文献１）。骨粗しょう症の一形態は、老齢層に費やされる医療費の大きな部分の要因になっている老人性骨粗しょう症である（非特許文献２）。骨粗しょう症の他の最も一般的な２つの形態は、閉経周辺期または閉経後骨粗しょう症及び副腎皮質ステロイド誘導性骨粗しょう症である。慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の患者は、ミネラルの代謝の変化及びそれに続く骨構造の変化の結果としての骨粗しょう症を含み得る、骨疾患を発症する場合がある。最も多くの場合、これらの変化は進行性の腎機能の低下に伴って悪化する。実際に、且つ以下の段落に概括するように、骨粗しょう症の発症の確率を高める多数の病的状況が起こり得る。骨軟化症様骨粗しょう症は、カルシウムの減少などの骨粗しょう症の多くの症状を共有する。骨減少症とは、正常な骨密度よりも低いが骨粗しょう症において観測される骨密度ほどは低くない骨密度をいう。骨減少症は骨粗しょう症の前兆と考えられる。骨形成不全症は骨折が発性しやすい脆い骨を特徴とする先天的な骨障害である。大理石骨病は希に見られる遺伝性の疾患であり、これにより骨が硬くなるが正常な骨よりも脆くなる。骨壊死は骨への血液供給の低下に起因して骨の死及び崩壊を起こす疾患である。骨のパジェット病は、骨の過剰な分解及び形成ならびにそれに続く無秩序な骨再形成によって起る。

【0004】

既知のとおり、様々な疾患及び疾病が骨粗しょう症を引き起し得る。すなわち、関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；セリアック病、炎症性腸疾患、胃切除術及び胃腸バイパス術を含む消化管障害；糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症及びクッシング症候群を含む内分泌／ホルモン障害；白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病貧血（骨髄障害）及びサラセミアを含む血液学的障害；乳癌及び前立腺癌を含む癌；うつ病、パーキンソン病及び脊髄損傷を含む神経学的障害；肺疾患（ＣＯＰＤ、気腫）、肝臓疾患及び慢性腎臓疾患を含む臓器疾患；強直性脊椎炎；エイズ／ＨＩＶ；骨折;摂食障害及び栄養失調を含む粗食;ならびに更年期（閉経前及び閉経後）である。

【0005】

歴史的には、骨芽細胞が、破骨細胞発生の制御、したがって骨吸収の制御におけるマスターセルと考えられてきた。今日では、免疫系の細胞と骨細胞との間の相互作用が、骨吸収の調節に関する考え方を再定義している。破骨細胞及び骨破壊におけるその役割を識別すれば、破骨細胞の吸収能を低下させる標的療法が可能となる。かかる療法としては、破骨細胞分化を促進する重要なサイトカインの１つであるＮＦκＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）を妨害し得る薬剤の使用が挙げられる。これは、アムジェン社によって開発中の組換えＦｃオステオプロテジェリン（Ｆｃ−ＯＰＧ）またはヒト化抗ＲＡＮＫＬ抗体（デノスマブ）の使用によって達成され得る。両製品は骨減少の前臨床モデルにおいて有効性を実証し、デノスマブは臨床治験を通じて進行中であり、Ｆｃ−ＯＰＧは免疫副作用のために臨床治験から撤退した。破骨細胞活性の他の阻害剤としては、ビスホスホネート、ｃ−ｓｒｃ阻害剤、カテプシンＫ阻害剤及び塩化物チャネルの阻害剤ＣＬＣ７が挙げられる（非特許文献３）。特に、ビスホスホネートは、関節炎のげっ歯類モデルにおいて骨減少の制限に成功している。但し、窒素含有ビスホスホネート（アルドロネート（ａｌｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート、パミドロネート及びゾレドロネートを含む）はγ／δＴリンパ球の増殖を高める一方、非窒素含有ビスホスホネート（例えば、クロンドロネート）はこれを促進しないことに留意する必要がある（非特許文献４）。

【0006】

現在の殆どの治療戦略は、骨粗しょう症の発症を遅延させるためにカルシウムの骨減少を低減することを試みている（非特許文献５）。従って、骨粗しょう症の治療に最も一般的に用いられる化合物は、ビスホスホネート薬物類に属する。ビスホスホネート薬物類は骨に強く結合し、破骨細胞の内部に移行して骨吸収を阻害する。ビスホスホネートは経口または静脈内経路によって投与することができる。アレンドロネート（Ｆｏｓｍａｘ（商標）、経口用）は閉経後骨粗しょう症の治療に最も一般的に処方される薬物である。他の米国ＦＤＡ認可のビスホスホネートは、リセドロネート（アクトネル（商標）、経口用）、エチドロネート（ダイドロネル（商標）、経口用）、ゾレドロネート（アクラスタ（商標）、輸液用）及びパミドロネート（Ａｒｅｄｉａｌ（商標）、輸液用）である。経口用ビスホスホネートは消化管の副作用を伴う。一般的には、ビスホスホネートに伴う副作用としては、骨折の最も一般的な部位である骨の頭部ではない、大腿（大腿骨）における異常な骨折が挙げられる。但し、ビスホスホネートの長期使用に伴うこれらの骨折は、骨粗しょう症に伴う一般的な股関節骨折の頻度と比較すると稀である。それにもかかわらず、長期間ビスホスホネートを使用すると、骨代謝回転が過剰に抑制され、その後に骨の微小亀裂の治癒が困難になり、これらの亀裂が進展し、最終的には非外傷性骨折に至ることになり得るとの懸念がある。更に、食道癌の危険性の増加は経口ビスホスホネートの長期使用を伴う。また、ビスホスホネート、特にゾレドロネート及びアレンドロネートの使用は、心房細動に対する危険因子としての報告がなされている。最後に、癌の治療のために静脈内投与されるビスホスホネートは、顎の骨壊死と関連付けられている。

【0007】

副甲状腺ホルモン（１〜８４ＰＴＨ）は、カルシウム恒常性及び、断続的な投与に際しては、骨再形成に対する同化作用において中心的役割を果たす。米国ＦＤＡ認可のテリパラチド（フォルテオ）は、骨折の危険性が高い男性及び閉経後の女性の骨粗しょう症の治療に用いられる、ＰＴＨの一部（アミノ酸１〜３４）の組換え型である。テリパラチドは骨折の治癒を促進するために一部適応外で用いられる場合がある。テリパラチドは骨芽細胞形成を増進し、骨芽細胞のアポトーシスを防止する。しかし、テリパラチドの骨への同化作用にもかかわらず、関連する動物モデルにおける骨肉腫の高い発生率のために、骨粗しょう症の治療に対する使用は抑制されてきた。したがって、テリパラチドは骨腫瘍の危険性が高い患者には推奨されない。

【0008】

長期のホルモン補充療法の副作用（心血管系障害、子宮の及び癌等）の可能性の結果として、該療法はもはや骨粗しょう症の予防には推奨されない。したがって、該療法は、タモキシフェン及びラロキシフェンが例として挙げられる、選択的エストロゲン受容体調節薬（ＳＥＲＭ）の部類の薬物の導入によってある程度置き換えられている。ラロキシフェン塩酸塩は、（エビスタ）閉経後の女性の骨粗しょう症の予防に対して米国ＦＤＡの認可を受けた。実際、毎日の経口投与によるアレンドロネート（ビスホスホネート）との直接の比較により、毎日の経口投与によるラロキシフェンは、骨折の危険性を低減しつつ、同等に有効であることが実証された。但し、ラロキシフェンの副作用には、致命的な脳卒中及び静脈血栓塞栓症の危険性の増加が含まれる。その他の副作用としては、脚の腫れ、呼吸困難及び視力の変化が挙げられる。

【0009】

デノスマブは骨粗しょう症、治療誘導性骨減少、骨転移、多発性骨髄腫及び骨の巨細胞腫瘍の治療のための完全ヒトモノクローナル抗体である。デノスマブは、（プロリア）閉経後の女性の骨粗しょう症の予防に対して、及び（Ｘｇｅｖａ）固形腫瘍からの骨転移を有する患者の骨格関連事象の予防に対して米国ＦＤＡの認可を受けた。この抗体は、多くの骨減少疾病における骨除去に対する一次シグナルとして作用するタンパク質であるＲＡＮＫＬ（ＲＡＮＫリガンド）に結合し、これを阻害する。破骨細胞前駆細胞（前破骨細胞）はＲＡＮＫ受容体を発現する。それに続くＲＡＮＫＬの結合が、受容体の活性化及び前破骨細胞の破骨細胞への成熟を誘導する。しかし、デノスマブの副作用としては、尿路及び気道の感染症、白内障、便秘、発疹及び関節痛が挙げられる。

【0010】

上記から分かるように、多数の選択肢が骨粗しょう症の予防及び／または治療に利用可能ではあるが、この選択には、骨粗しょう症の予防及び／または治療に利用可能な普遍的な薬物がないという事実が暗示されている。これも上記から明らかなように、引用したそれぞれの治療の選択肢は複数の副作用を伴う。実際、ヒトの使用に対して認可された上記の薬物及び副作用が、科学文献に詳細に記載されている。例えば、骨粗しょう症及び現在の療法及びその副作用の主題に関する比較的最近の総説として、非特許文献６がある。このように、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための、より普遍的で、（特に、寿命の増加、したがって薬物投与期間の長期化との観点から）安全な薬剤に対するニーズが存在する。したがって、新しい治療法が求められている。

【0011】

アストラゼネカＡＢ社に譲渡された特許文献１（２００２年）には、ビスホスホネート、例えばアレンドロネートの改良された経口製剤が記載される。該特許によれば、多くのビスホスホネートの経口での生物学的利用能は食間で１％〜１０％である。上記改良された製剤は中鎖グリセリド吸収促進剤を使用している。ペンシルバニア大学に譲渡された特許文献２（１９９１年）は、エトレチネートなどのレチノイドによる骨粗しょう症の治療を権利請求する。エトレチネートは当初乾癬の治療に対してＦＤＡによる認可を受けたが、先天性欠損症の危険性が高いために北米市場から排除されている。オダナカチブは酵素カテプシンＫの阻害剤である新規薬物であり、骨粗しょう症及び骨転移の治療に向けて臨床開発中である。

【0012】

本発明は、骨粗しょう症に罹患しているまたは骨粗しょう症に感受性である患者向けの新規な治療方法、化合物及び医薬組成物に対するニーズに取り組むことを目的とする。

【0013】

本発明の更なる特徴は、本明細書における本発明の議論、図及び説明の検討から明らかになろう。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】米国特許第６，３７２，７２８号

【特許文献2】米国特許第５，０７０，１０８号

【非特許文献】

【0015】

【非特許文献1】Ｋｒａｎｅ， Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｅａｓｅ” ｉｎ Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ｐａｇｅ １８８９， Ｅｄｉｔｉｏｎ １１ （１９８７）

【非特許文献2】Ｒｅｓｎｉｃｋ， Ｎ．Ｍ． ｅｔ ａｌ． “Ｓｅｎｉｌｅ Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ Ｒｅｃｏｎｓｉｄｅｒｅｄ”， ＪＡＭＡ ２６１， １０２５−１０２９ （１９８９）

【非特許文献3】Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｍ．Ｔ． （２００７） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ９， Ｎｏ． ２， ｐｐ． １０３−１０５

【非特許文献4】Ｇｉｌｌｅｓｐｉｅ， Ｍ．Ｔ． （２００７） Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ９， Ｎｏ． ２， ｐｐ． １０３−１０５

【非特許文献5】Ｄａｗｓｏｎ−Ｈｕｇｈｅｓ， Ｂ． ｅｔ ａｌ．， “Ａ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｌｃｉｕｍ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｏｎｅ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ” ＮＥＪＭ ３２３， ８７８−８８３ （１９９０）

【非特許文献6】“Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ − ａ ｃｕｒｒｅｎｔ ｖｉｅｗ ｏｆ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ” Ｄａｓ， Ｓ． Ｃｒｏｃｋｅｔｔ， Ｊ．Ｃ． Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ ７， ４３５−４４８ （２０１３）

【発明の概要】

【0016】

本発明の概括的な態様は、本明細書に定義される式Ｉに基づく化合物及びそれらの薬学的に許容される塩の医薬としての使用に関する。

【0017】

本発明の特定の態様は、骨粗しょう症の予防及び／または治療のための化合物及び組成物の使用に関する。特定の態様は、対象における様々な形態の骨粗しょう症に対して、予防上有効な及び／または治療上有効な薬剤としての、本明細書に定義される式Ｉに基づく化合物及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態によれば、上記対象は、骨減少、骨折などに罹患しているかまたはそれらの罹患に感受性である。

【0018】

特定の実施形態によれば、本発明の化合物及び組成物は、骨形成の刺激、ならびに／または骨再形成の刺激、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激、ならびに／または骨吸収の阻害に有用である。

【0019】

本発明の特定の態様は、骨粗しょう症の予防及び／または治療方法であって、該方法を必要とする対象に、本明細書において定義される、式Ｉよって表わされる化合物、またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む上記方法に関する。いくつかの実施形態において、上記骨粗しょう症は、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症、続発性骨粗しょう症異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせからなる群より選択される。特定の実施形態において、上記骨粗しょう症は、閉経後骨粗しょう症（原発性１型）、原発性２型骨粗しょう症または続発性骨粗しょう症である。より詳細な実施形態において、上記骨粗しょう症は閉経後骨粗しょう症（原発性１型）である。

【0020】

本発明はまた、本発明の化合物が、対象において１または複数の以下の生物学的活性、すなわち、破骨細胞形成の阻害、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減（破骨細胞形成の低減の証拠となる）、破骨細胞形成の低減を示す、骨におけるオステオプロテジェリン（ＯＰＧ）に対するＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）の比（ＲＡＮＫＬ／ＰＧ比）の低減、及び骨中のコラーゲン含有量の増加を示す治療方法に関する。

【0021】

別の態様によれば、本発明の態様は、骨減少の予防及び／または低減方法であって、該方法を必要とする対象に、本明細書において定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩を投与するステップを含む上記方法に関する。一実施形態において、上記化合物の上記投与はカルシウムの減少を低減する。一実施形態において、上記対象は骨粗しょう症に罹患しているかまたは骨粗しょう症に感受性である。一実施形態において、上記対象は閉経後の女性である。

【0022】

別の態様によれば、本発明は、破骨細胞前駆細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、上記化合物が上記前駆細胞の破骨細胞への分化を阻害する、破骨細胞形成の阻害方法に関する。

【0023】

別の態様によれば、本発明は、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激方法であって、上記刺激された破骨細胞前駆細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、上記化合物の存在で、ＩＬ−１２産生の増加が測定可能である、上記方法に関する。

【0024】

別の態様によれば、本発明は、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減方法であって、上記骨細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含み、上記化合物の存在で、ホスファターゼ活性の低減が測定可能である、上記方法に関する。

【0025】

別の態様によれば、本発明は、骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド／オステオプロテジェリン比（ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ比）の発現及び／または活性の低減方法であって、上記骨細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、上記方法に関する。

【0026】

別の態様によれば、本発明は、骨中のコラーゲン含有量の増加方法であって、上記骨を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、上記方法に関する。

【0027】

別の態様によれば、本発明は、骨形成の刺激方法、ならびに／または骨再形成の刺激方法、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激方法、ならびに／または骨吸収の阻害方法であって、上記骨における骨芽細胞を、本明細書に定義される、式Ｉよって表わされる化合物またはその薬学的な許容される塩に接触させることを含む、上記方法に関する。

【0028】

本発明の更なる態様は、ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブからなる群より選択される薬物を併用で投与するステップを更に含む、本明細書に上記した方法に関する。

【0029】

本発明の別の関連する態様は、薬剤、例えば骨粗しょう症の予防及び／または治療のための薬剤の製造用の、式Ｉの化合物を含む医薬組成物に関する。１つの特定の例は、本明細書に定義される式Ｉによって表わされる化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、骨粗しょう症の予防または治療のための医薬組成物である。別の特定の例は、表１に定義される化合物を含む、骨粗しょう症の予防または治療のための医薬組成物、より詳細には、化合物Ｉを含む医薬組成物である。関連する態様は、患者に、治療上有効な量の、本明細書に規定される医薬組成物を投与することを含む、骨粗しょう症の予防及び／または治療方法に関する。

【0030】

別の態様によれば、本発明は、骨粗しょう症の予防及び／もしくは治療に用いるための、本明細書に定義される、式Ｉによって表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩、あるいはそれを含む組成物に関する。

【0031】

本発明の更なる態様は、本出願における以下の説明、特許請求の範囲、及び一般化から当業者に明らかとなろう。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】実施例３に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの体重に対する化合物Ｉの影響を示す折れ線グラフである。

【図2】実施例４に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの尿中のカルシウムに対する化合物Ｉの影響を示す一連の棒グラフである。

【図3】実施例４に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの血清中の酸性ホスファターゼに対する化合物Ｉの影響を示す一連の棒グラフである。

【図4】実施例４に基づく、卵巣切除した（ＯＶＸ）ラットの脛骨中の破骨細胞マーカーのＲＡＮＫＬ／ＯＰＧ ｍＲＮＡ発現に対する化合物Ｉの影響を示す棒グラフである。

【図5】実施例４に基づく、ラットの大腿骨の骨幹端におけるコラーゲン含有量に対する化合物Ｉの影響を示す棒グラフである。

【図6】実施例４に基づく、ラットの大腿骨の骨幹端におけるコラーゲン含有量に対する化合物Ｉの影響を図解する一連の写真である。

【図7】図６の写真に対応する一連の拡大写真である。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明は式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらを含む組成物及びそれらの使用を開示する。本発明の種々の実施形態は以下を含む。

【0034】

Ａ）本発明の化合物
一態様によれば、本発明は式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩：

【化1】

式中、
Ｒ_１及びＲ_２が独立してＨ、ＦまたはＯＨであり；
ＢがＨである場合、Ａが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨもしくは

【化2】

であるか；もしくはＡがＨである場合、Ｂが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨもしくは

【化3】

であるか；または
Ａ及びＢが共有結合してＣＯＯＨで置換された５、６もしくは７員シクロアルキルを形成し、
ここで、
ＹがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ_２；
ＷがＯ、Ｓ、またはＮＨ；
ｍが０〜２；及び
ｐが３〜７；
であり；
ＤがＣＯ（ＣＨ２）_ｎＣＨ３またはＣＨＯＨ（ＣＨ２）_ｎＣＨ３またはＯ（ＣＨ２）_ｎＣＨ３、式中ｎが２〜６であり；
ＥがＨまたはＦである
の薬学的使用に関する。

【0035】

特定の実施形態によれば、ＢがＨである場合、Ａが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨもしくは

【化4】

であるか；またはＡがＨである場合、Ｂが（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨ、Ｗ（ＣＨ_２）_ｍＣＯＯＨもしくは

【化5】

であり；Ａ及びＢは互いに共有結合しておらず、ＣＯＯＨで置換されたシクロアルキルを形成してはいない。

【0036】

特定の実施形態によれば、ＢがＨである場合、Ａが

【化6】

であるか；もしくはＡがＨである場合、Ｂが

【化7】

であるか；またはＡ及びＢが互いに共有結合してＣＯＯＨで置換された５、６もしくは７員シクロアルキルを形成する。

【0037】

特定の実施形態によれば、ｎは３〜６、またはｎは４〜６、またはｎは６である。

【0038】

特定の実施形態によれば、Ｒ_１はＨであり、Ｒ_２はＨである。

【0039】

特定の実施形態によれば、ＡはＨであり、Ｂは

【化8】

であり、式中ＹはＯであり、ｐは５〜７であり、好ましくはｐは７である。

【0040】

特定の実施形態によれば、ｍは１〜２であり、好ましくはｍは１、または好ましくはｍは２である。

【0041】

特定の実施形態によれば、ＥはＨであり；ＤはＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり、式中ｎが２〜６、またはｎが４〜６である。

【0042】

特定の実施形態によれば、ＤはＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり、式中ｎが２〜６、またはｎが４〜６である。

【0043】

特定の実施形態によれば、ＥはＨであり、ＤはＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり、式中ｎが２〜６、またはｎが４〜６である。

【0044】

特定の実施形態によれば、化合物は式Ｉのものであり；式中Ｒ_１及びＲ_２がＨであり；ＡがＨであり；Ｂが

【化9】

であり、式中ＹがＯであり、ｐが５〜７であり；ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６、またはｎが４〜６である。

【0045】

特定の実施形態によれば、化合物は式Ｉのものであり、式中Ｒ_１及びＲ_２がＨであり；ＡがＨであり；Ｂが

【化10】

であり、式中ＹがＯであり、ｐが５〜７であり；ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６、またはｎが４〜６である。

【0046】

特定の実施形態によれば、化合物は式Ｉのものであり、ｎが４〜６であり；Ｒ_１及びＲ_２がＨであり；ＢがＨであり；Ａが

【化11】

であり；ＹがＯであり；ｐが５〜７であり；ＥがＨであり；ＤがＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＣＨＯＨ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３またはＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３であり；ｎが２〜６、またはｎが４〜６である。

【0047】

本明細書では、用語「シクロアルキル」とは、指定の数の炭素原子を有する、単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味することを意図し、例えば、Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルなどの場合には単環式配置の５、６または７炭素を有する基を含むとして定義される。Ｃ_５〜Ｃ_７シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

式Ｉの化合物の例としては、下記の表１に掲載される化合物Ｉ〜ＶＩＩが挙げられるが、これらに限定はされない。好ましい実施形態において、上記化合物は、化合物Ｉ〜ＶＩＩのいずれか１の酸の形態または薬学的に許容される塩によって表される。

【0049】

本出願人は、構造がいくつかの本発明の化合物の構造に関連する化合物を他所に記載している。例えば、参照によりその全体が本明細書に援用される、国際ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１２／０５５０１４号に開示されている化合物が参照される。したがって、特定の実施形態において、このＰＣＴに開示された、いずれか1のまたは全ての化合物が本発明の範囲から除外される。

【0050】

塩
本明細書では、用語「薬学的に許容される塩」とは、塩基付加塩を意味することを意図する。薬学的に許容される塩の例は、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６， １−１９ （１９７７）にも記載される。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、酸性部分を含む親剤から合成することができる。一般に、かかる塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはそれらの２種の混合物中で、遊離酸形態のこれらの薬剤を化学量論量の適当な塩基と反応させることによって調製される。塩は、当該薬剤の最終的な単離もしくは精製の間にイン・サイチューで、または遊離酸の形態の精製した本発明の化合物を、所望の相当する塩基と別個に反応させ、そのようにして生成した塩を単離することによって調製することができる。

【0051】

式Iの化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリチウム、アンモニウム、マンガン、亜鉛、鉄または銅の塩基付加塩からなる群より選択することができる。好ましい実施形態において、本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムまたはリチウム塩であってよい。上記薬学的に許容される塩はナトリウムであることがより好ましい。

【0052】

記載される化合物の全ての酸、塩及び他のイオン性及び非イオン性の形態が本発明の化合物として包含される。例えば、本明細書において、化合物が酸として示されている場合、当該化合物の塩の形態も包含される。同様に、化合物が塩として示されている場合、当該の酸の形態も包含される。

【0053】

プロドラッグ
特定の実施形態において、一般化された式Ｉによって表され、遊離カルボン酸の形態で存在する本発明の化合物はまた、それらの全ての薬学的に許容される塩、テトラゾールなどの等配電子性等価体及びプロドラッグの形態を包含することができる。後者の例としては、アルコールもしくはアミノ酸を始めとするアミンの、式Ｉによって定義される遊離酸との反応に際して得られる、薬学的に許容されるエステルまたはアミドが挙げられる。

【0054】

キラリティー
本発明の化合物、それらの薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、１または複数の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含んでいてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー及び他の立体異性の形態を生じてもよく、（Ｒ）−または（Ｓ）−などの絶対立体化学の観点から規定されてもよい。本発明は、全てのかかる可能な異性体、ならびにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、異性体は、キラルな出発原料もしくはキラルな反応剤を用いて調製することができ、または逆相ＨＰＬＣなどの従来の技法を用いて分割することができる。ラセミ混合物を調製し、その後に個々の光学異性体に分離してもよく、またはこれらの光学異性体をキラル合成によって調製してもよい。鏡像異性体は当業者に公知の方法によって、例えば、その後に結晶化によって分離し得るジアステレオ異性体塩の形成、気体−液体または液体クロマトグラフィー、一方の鏡像異性体の鏡像異性体特異的な反応剤との選択的反応によって分割することができる。所望のエナンチオマーが分離技術によって別の化学物質に転化される場合、その後に、所望のエナンチオマーの形態を生成させるための追加のステップが必要であることが当業者には理解されよう。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な反応剤、基質、触媒、またもしくは溶媒を用いた不斉合成によって、または一方の鏡像異性体を不斉変換によって他方の鏡像異性体に転化させることによって合成することができる。

【0055】

本発明の特定の化合物は双性イオンの形態で存在していてもよく、本発明はこれらの化合物の双性イオンの形態及びそれらの混合物を包含する。

【0056】

水和物
更に、本発明の化合物はまた、水和した形態及び無水の形態で存在してもよい。本明細書に記載のいずれの式の水和物も本発明の化合物として包含され、これらは一水和物または多水和物の形態で存在してもよい。

【0057】

Ｂ）調製方法
一般に、本発明の全ての化合物は、容易に入手可能な及び／または従来技術で調製可能な出発物質、反応剤ならびに従来の合成手法を用いた、任意の従来の方法によって調製することができる。特に興味深い手法はＨｕｎｄｅｒｔｍａｒｋ， Ｔ．； Ｌｉｔｔｋｅ， Ａ．Ｆ．； Ｂｕｃｈｗａｌｄ， Ｓ．Ｌ．； Ｆｕ， Ｇ．Ｃ． Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ． １２， １７２９−１７３１ （２０００）の研究である。

【0058】

後述する実施例においては、化合物Ｉ〜ＶＩＩの合成のための概括的なスキーム及び具体的な、但しこれに限定されない例を提示する。

【0059】

Ｃ）医薬用途
本明細書に示し且つ例示するように、本発明の化合物は有益な医薬特性を有し、これらの化合物は対象において有用な医薬用途をもち得る。本発明者らが企図する医学的及び薬学的用途としては、種々の形態の骨粗しょう症の予防及び／または治療が挙げられるが、これらに限定はされない。本明細書では、用語「骨粗しょう症」とは、骨折の危険性を増加させる可能性のある骨量及び骨密度の減少を特徴とする進行性骨疾患をいう。用語「骨粗しょう症」は、原発性１型骨粗しょう症または閉経後骨粗しょう症（閉経後の女性に最も一般的）、原発性２型骨粗しょう症（一般には７５歳以降の女性及び男性の両方に起こる）、及び続発性骨粗しょう症（いずれの年齢においても発症する場合があり、素因となる慢性の医学上の問題もしくは疾患、またはグルココルチコイドなどの薬剤の長期使用に由来する形態（そこで、当該疾患はステロイドまたはグルココルチコイド誘導性骨粗しょう症と呼ばれることがある。））を包含する。本明細書では、「骨粗しょう症」は、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせなどの、骨量及び／または骨密度の減少を伴う骨障害も包含する。

【0060】

既知のとおり、種々の疾患及び疾病は骨粗しょう症を引き起こす場合があり、本発明は１または複数のこれらの原因、
・関節リウマチ、狼瘡及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患、
・セリアック病、炎症性腸疾患、胃切除術及び胃腸バイパス術を含む胃腸障害、
・糖尿病、副甲状腺機能亢進症、甲状腺中毒症及びクッシング症候群を含む内分泌／ホルモン障害、
・白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、鎌状赤血球病貧血（骨髄障害）及びサラセミアを含む血液学的障害、
・乳癌及び前立腺癌を含む癌、
・うつ病、パーキンソン病及び脊髄損傷を含む神経学的障害、
・肺疾患（ＣＯＰＤ、肺気腫）、肝臓疾患及び慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を含む臓器疾患、
・強直性脊椎炎、
・エイズ／ＨＩＶ、
・摂食障害及び栄養失調を含む粗食、ならびに
・閉経周辺期または閉経後骨粗しょう症及びコルチコステロイド誘導性骨粗しょう症
に、直接または間接的に関係する骨粗しょう症の予防及び／または治療に有用となり得る。

【0061】

一実施形態において、上記骨粗しょう症は原発性１型骨粗しょう症または閉経後骨粗しょう症である。別の実施形態において、上記骨粗しょう症は原発性２型骨粗しょう症である。

【0062】

用語「対象」は、骨粗しょう症が起こり得るか、またはかかる疾患に感受性である生物体を包含する。用語「対象」は哺乳類または鳥類などの動物を包含する。上記対象は哺乳動物であることが好ましい。上記対象はヒトであることがより好ましい。上記対象は治療を必要とするヒトの患者であることが最も好ましい。好ましい実施形態において、上記対象は、以下の状態、すなわち、原発性１型骨粗しょう症、閉経後骨粗しょう症、更年期（閉経前及び閉経後）、原発性２型骨粗しょう症、７５歳を超える年齢、骨折、骨粗しょう症、素因となる慢性の医学上の問題もしくは疾患、グルココルチコイドなどの薬剤の長期使用、異常に高い破骨細胞形成、骨軟化症様骨粗しょう症、骨減少症、骨形成不全症、大理石骨病、骨壊死、骨のパジェット病、低リン酸血症及びこれらの組み合わせのいずれかを有するまたは上記状態に罹患している人である。好ましい実施形態において、上記対象は閉経後の女性である。

【0063】

本明細書では、「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）または「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）とは、疾患または障害に罹患する危険性（または感受性）の可能性を少なくとも低減すること（すなわち、上記疾患にさらされているかまたは該疾患の素因がある可能性があるが、まだ該疾患の症状が起きていないまたは表われていない患者において、上記疾患の少なくとも１の臨床症状を発症させないこと）を指すことを意図する。かかる患者を識別するための生物学的及び生理学的パラメータは本明細書に提示され、医師によって周知でもある。好ましい実施形態において、「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）または「予防」（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）とは、骨量及び／もしくは骨密度の低下を予防すること、ならびに／または骨折の危険性を低減することをいう。

【0064】

用語対象の「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）は、上記疾患もしくは疾病、該疾患もしくは疾病の症状、または該疾患もしくは疾病の危険性（または該疾患もしくは疾病に対する感受性）の、遅延、安定化、治療、治癒、緩和、軽減、改変、救済、悪化低減、寛解、改善、あるいは該疾患もしくは疾病に影響を与えることを目的として、対象に対して本発明の化合物を適用または投与すること（あるいは、対象由来の細胞もしくは組織に対して本発明の化合物を適用または投与すること）を包含する。用語「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、寛解；鎮静；悪化速度の減速；疾患の重篤度の低減；安定化、症状の軽減または傷害、病状もしくは疾病を対象に対してより忍容可能にすること；変性もしくは衰弱速度の減速；変性の最終点をより衰弱していないようにすること；または対象の肉体的もしくは精神的な健康状態の改善などの、任意の客観的または主観的なパラメータを含む、傷害、病状もしくは疾病の治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または寛解における成功の任意の徴候をいう。いくつかの実施形態において、用語「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、対象の余命を増加させること及び／または更なる治療が必要となる時期を遅延させることを包含し得る。好ましい実施形態において、「治療」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）または「治療」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）とは、骨量及び／もしくは骨密度を増加させること、ならびに／または骨折の治癒を高めることをいう。

【0065】

更に、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は骨粗しょう症の予防及び／または治療のための単剤療法に用いられる。他の実施形態において、本発明の化合物は、骨粗しょう症の治療のために用いられる薬剤を含む、但しこれらに限定されない、既に認可された薬物との併用で用いられる。本発明の化合物と併用で用いてもよい公知の骨粗しょう症関連の薬剤の例としては、ビスホスホネート、オダナカチブ、アレンドロネート、リセドロネート、エチドロネート、ゾレドロネート、パミドロネート、テリパラチド、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びデノスマブが挙げられるが、これらに限定はされない。

【0066】

したがって、本発明に係る治療方法はまた、別の治療上有効な薬剤の投与と共に、本発明に係る少なくとも1種の化合物、またはその薬学的に許容される塩を同時投与することを含んでもよい。それ故に、本発明の更なる態様は、対象の併用治療方法であって、該方法を必要とする対象に対して、有効量の第１の薬剤及び第２の薬剤を投与することを含み、第１の薬剤は式Iにおいて定義されるものであり、第２の薬剤は、上記に規定される障害もしくは疾患のいずれか１の予防または治療のためのものである、上記方法に関する。本明細書では、「併用治療」または「〜との併用で」との語句におけるような用語「併用の」または「併用で」は、第２の薬剤の存在下で第１の薬剤を投与することを包含する。併用治療方法は、第１、第２、第３または更なる薬剤が同時投与される方法を包含する。併用治療方法はまた、第１または更なる薬剤が、第２または更なる薬剤の存在下で投与され、当該第２のまたは更なる薬剤が、例えば、前もって投与されていてもよい方法も包含する。併用治療方法は、異なる実施者によって段階的に実行されてもよい。例えば、一人の実施者が対象に第１の薬剤を投与し、第２の実施者が当該の対象に第２の薬剤を投与してもよく、第１の薬剤（及び／または更なる薬剤）が、第２の薬剤（及び／または更なる薬剤）の存在下での後の投与である限り、投与ステップは同時に、またはほぼ同時に、または離れた時間に実施されてもよい。上記実施者及び対象は同一の存在（例えば、ヒト）であってもよい。

【0067】

したがって、本発明はまた、上述の疾患もしくは疾病のいずれか１つの症状または合併症の予防、低減あるいは排除方法に関する。この方法は、該方法を必要とする対象に対して、少なくとも１種の本発明の化合物を含む第１の医薬組成物、及び１種または複数種の更なる活性成分を含む第２の医薬組成物を投与することを含み、全ての活性成分が、治療を受ける疾患もしくは疾病の１または複数の症状または合併症を抑制、低減あるいは排除するために十分な量で投与される。一態様において、第１及び第２の医薬組成物の投与は、時間的に少なくとも約２分の間隔が空けられる。第１の薬剤は本明細書で定義される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩であることが好ましい。第２の薬剤は上述される一連の化合物（例えば、骨粗しょう症の予防及び／または治療のために用いられる薬剤または薬物）から選択することができる。

【0068】

破骨細胞形成の阻害
破骨細胞は骨組織を再吸収する骨細胞の１種である。破骨細胞は酸及びコラゲナーゼを分泌することによって、骨を分子レベルで分解する。この過程は骨吸収として知られている。破骨細胞形成とは破骨細胞の前駆細胞の破骨細胞への分化をいう。骨粗しょう症の予防及び／または治療においては、破骨細胞形成を低減することが望ましい。

【0069】

骨芽細胞は骨を合成する細胞の１種である。骨芽細胞は間葉系幹細胞から生じる。骨粗しょう症の予防及び／または治療においては、骨芽細胞の分化を刺激することが望ましい。

【0070】

後述の実施例に示すように、本発明の化合物は破骨細胞形成を阻害及び／または低減することが可能である。このことは、例えば、ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＩＬ−１２産生の強力な誘導（実施例３、表１）、イン・ビボでのカルシウム減少の低減（実施例４、図２）、イン・ビボでの酸性ホスファターゼ活性の低下（実施例４、図３）、イン・ビボでのＲＡＮＫＬ／ＯＰＧのｍＲＮＡ発現の減少（実施例４、図４）、ならびにイン・ビボでのコラーゲン含有量の増加（実施例４、図５、６及び７）によって実証される。

【0071】

これらの結果は、本発明の化合物が、破骨細胞の活性の阻害及び／または低減を介して骨粗しょう症を予防／治療する能力を有することを示唆している。

【0072】

上記結果はまた、本発明の化合物が、カルシウムの減少を始めとする、但しこれに限定されない骨減少を予防及び／または低減する能力を有することを実証する。したがって、これらの結果は、本発明の化合物が、骨芽細胞分化の刺激を介して骨粗しょう症を予防／治療する能力を有することを示唆している。

【0073】

インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激
後述の実施例に示すように、本発明の化合物はＬＰＳの存在下でＩＬ−１２の産生を誘導する。これらの結果は、これらの化合物が、ＩＬ−１２の誘導の結果として、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。このことは、ＩＬ−１２が破骨細胞形成に対する直接的な阻害効果を有することを教示する科学文献によって支持される。

【0074】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、刺激された破骨細胞前駆細胞による産生を始めとする、但しこれに限定されないインターロイキン１２（ＩＬ−１２）産生の刺激に有用である。

【0075】

酸性ホスファターゼ活性の低減
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除したラットの血清中で測定される酸性ホスファターゼの酵素活性を低下させる。これらの結果は、これらの化合物が、酸性ホスファターゼの酵素活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有すること示唆している。

【0076】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減に有用である。

【0077】

ＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）の発現の低減
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの脛骨において測定される、ＲＡＮＫＬのｍＲＮＡ発現を低減する。これらの結果は、これらの化合物が、ＲＡＮＫＬの発現及び／または生物学的活性の低下の結果として、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。

【0078】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、骨細胞におけるＲＡＮＫＬの発現及び／または活性の低減に有用である。

【0079】

コラーゲン含有量の増加
後述の実施例に示すように、本発明の化合物は、卵巣切除ラットの大腿骨の骨幹端において測定される、骨中のコラーゲン含有量を増加させる。これらの結果は、これらの化合物が、骨中のコラーゲン含有量の増加によって実証される、骨粗しょう症を予防及び／または治療する能力を有することを示唆している。

【0080】

したがって、いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、活動中の骨中のコラーゲン含有量の増加に有用である。

【0081】

骨形成の刺激
いくつかの実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、骨形成の刺激、ならびに／または骨再形成の刺激、ならびに／または骨芽細胞の分化及び石灰化の刺激に対して、ならびに／または骨吸収の阻害に対して有用である。

【0082】

Ｄ）医薬組成物及び製剤
本発明の関連する態様は、治療上有効な量の、１種または複数種の、本明細書に記載の本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を含む医薬組成物に関する。上述のように、本発明の医薬組成物は、骨粗しょう症の予防及び／または治療において、破骨細胞形成の阻害において、刺激された破骨細胞前駆細胞によるインターロイキン−１２（ＩＬ−１２）産生の刺激において、骨細胞における酸性ホスファターゼ活性の低減において、骨細胞におけるＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）の発現の低減において、生骨中のコラーゲン含有量の増加において、骨形成の刺激において、骨再形成の刺激において、骨石灰化の刺激において、及び／または骨吸収の阻害において有用であり得る。

【0083】

本明細書では、用語「治療上有効な量」とは、化合物の量であって、それが特定の障害、疾患もしくは疾病を治療または予防するために対象に投与された場合に、上記障害、疾患もしくは疾病のかかる治療または予防を達成するために十分な、上記化合物の量を意味する。投与量及び治療上有効な量は、例えば、用いる特定の薬剤の活性、対象の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、及び食生活、投与時間、投与経路、排泄速度、及び該当する場合には任意の薬物の併用、医師が、当該化合物が有することを所望する対象に対する効果（例えば、骨量及び／もしくは骨密度の増加（またはそれらの減少の低減）、骨折の危険性の低下等を含む因子によって裏付けられる、全面的なまたは部分的な奏功）、当該化合物の特性（例えば、生物学的利用能、安定性、効能、毒性等）、ならびに対象が罹患している特定の障害（複数可）を含む多様な因子に応じて変化し得る。また、上記治療上有効な量は、対象の血液パラメータ（例えば、カルシウムレベル、脂質プロフィール、インスリンレベル、血糖）、病状の重篤度、臓器機能、または基礎疾患もしくは合併症に依存し得る。かかる適切な用量は、本明細書に記載のアッセイを始めとする任意の利用可能なアッセイを用いて決定することができる。本発明の化合物の１種または複数種がヒトに投与されることとなる場合、医師は、例えば、最初は相対的に低い用量を処方し、その後適切な奏功が得られるまで用量を増加させてもよい。投与される用量は最終的には腫瘍医の裁量にかかっている。但し、一般的には、本化合物の用量は、ヒトにおいて、１日当たり約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができることが想定される。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり１〜３０ｍｇ／ｋｇであってもよい。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり１〜２０ｍｇ／ｋｇであってもよい。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり５〜１８ｍｇ／ｋｇであってもよい。選択された実施形態において、上記範囲は、ヒトにおいて、１日当たり１〜１８ｍｇ／ｋｇであってもよい。

【0084】

本明細書では、用語「医薬組成物」とは、少なくとも１種の、本明細書において定義される式Ｉに基づく本発明の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容される担体、希釈剤、ビヒクルまたは賦形剤の存在をいう。本明細書では、用語「薬学的に許容される担体」、「薬学的に許容される希釈剤」または「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象、好ましくはヒトにおける使用に対して許容される任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、色素／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張化剤、溶媒、乳化剤、または、リポソーム、シクロデキストリン、カプセル化する高分子送達システムもしくはポリエチレングリコール・マトリクスなどのカプセル化剤を意味することを意図するが、これらに限定はされない。上記用語は、好ましくは、動物、より詳細にはヒトにおける使用に対して、連邦もしくは州政府の規制当局によって認可されたもしくは認可可能な、または米国薬局方もしくは他の一般的に認知された薬局方に掲載された化合物あるいは組成物をいう。上記薬学的に許容されるビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリンル、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、ならびに植物油を含有する、溶媒または分散媒であってよい。薬学的に許容されるビヒクルの更なる例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、及び乳酸加リンゲル注射液などの、但しこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの、但しこれらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの、但しこれらに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これらに限定はされない。微生物の活動の防止は、抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどの添加によって行うことができる。多くの場合、上記組成物には等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトール及びソルビトールなどの多価アルコールが含まれる。注射用組成物の持続的吸収は、当該組成物中に吸収を遅延させる添加剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチンを含有させることによって生じさせることができる。

【0085】

本発明の組成物は、１種または複数種の、本明細書に定義される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの誘導体、塩プロドラッグ、類似体及び異性体もしくは鏡像異性体を含んでいてもよい。上記活性化合物の製剤は、経腸、経粘膜（舌下、経肺及び経直腸を含む）、非経口（筋肉内、皮内、皮下及び静脈内を含む）または局所（軟膏、クリームもしくはローション剤を含む）投与に好適な形態の医薬組成物を提供するように調製することができる。上記製剤は、それが適切である場合、利便性よく別個の投薬単位で提供することができ、また医薬製剤の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。全ての方法は、活性医薬成分を、必要に応じて、液体担体もしくは微細化した固体担体またはそれらの両方と組み合わせるステップを含む。上記製剤を、それが適当である場合には、活性な医薬成分の持続性放出を提供するように適合させることができる。当業者に周知の持続性放出製剤は、ボーラス注射、連続注入、生体適合性ポリマーまたはリポソームの使用を含む。

【0086】

Ｅ）キット
本発明の化合物（複数可）は、任意選択で容器（例えば、包材、箱、バイアル等）を含むキットの一部として包装されてもよい。上記キットは本明細書に記載の方法に従って市販品として使用することができ、本発明の方法に用いるための説明書を含んでいてもよい。更なるキットの成分としては、酸、塩基、緩衝剤、無機塩、溶媒、抗酸化剤、防腐剤、または金属キレート剤を挙げることができる。上記更なるキットの成分は、純粋な組成物、または１種または複数種の更なるキットの成分を組み込んだ水溶液もしくは有機溶液として存在する。いずれかのまたは全ての上記キットの成分は任意選択で緩衝剤を更に含む。

【0087】

本発明の化合物（複数可）は、対象に、同時にもしくは同一の投与経路によって投与されても、またはそのように投与されなくてもよい。したがって、本発明の方法は、医師によって用いられる場合に、適切な量の２種以上の活性成分の患者に対する投与を単純化できるキットを包含する。

【0088】

本発明の一般的なキットは、本明細書で定義される式Ｉによって定義される、本発明に係る少なくとも１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩の単位剤形、及び少なくとも１種の更なる活性成分の単位剤形を含む。本発明の化合物と併用で用いることができる更なる活性成分の例としては、本発明の化合物（複数可）と併用で用いることができる、上記に示したいずれかの薬物（例えば、骨粗しょう症の治療に用いる薬物）が挙げられるが、これらに限定はされない。

【0089】

本発明のキットは、１種または複数種の活性成分を投与するために用いることができる薬学的に許容されるビヒクルを更に含むことができる。例えば、活性成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、上記キットは、当該活性成分を溶解させて、非経口投与に好適な微粒子を含まない無菌溶液を形成することができる好適なビヒクルの密封された容器を含むことができる。薬学的に許容されるビヒクルの例は上述される。

【実施例】

【0090】

以下の実施例は本発明の実施を更に説明するが、本発明の限定とすることは意図しない。

【0091】

実施例１：特定の代表的な化合物の調製のための実験手順
全てのＨＰＬＣクロマトグラム及び質量スペクトルは、溶離液として０．０１％のＴＦＡを含む、５分間にわたる１５〜９９％のＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏの勾配及び２ｍＬ／分の流速を用いた、分析用Ｃ１８カラム（２５０×４．６ｍｍ、５ミクロン）を使用したＨＰ １１００ ＬＣ−ＭＳ アジレント（商標）装置上で記録した。

【0092】

化合物Ｉ：（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］ドデカン酸ナトリウム

【化12】

アセトン（１００ｍＬ）中の１−［４−ヒドロキシフェニル］オクタン−１−オン（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（９．４ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１．５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の混合物を２−ブロモドデカン酸エチル（１３．９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温、窒素下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水との間で分画した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させた。粗材料をシリカゲルパッドで５％酢酸エチル／ヘキサンにより溶出して精製し、無色の油として（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］デカン酸エチル（１１．９ｇ、６２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３７ （ｍ， １８Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８５−０．８９ （ｍ， ６Ｈ）．テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）、メタノール（９０ｍＬ）及び水（９０ｍＬ）の混合物中のエチルエステル（１１．９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化リチウム一水和物（５．９ｇ、１４１．５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で２０時間攪拌した。水酸化リチウム一水和物の第２部分（２．３ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分画した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルパッドでの精製；及びヘキサンからの再結晶により、白色固体として（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］デカン酸（９．４６ｇ、８６％）を得た。ｍ．ｐ． ４５−４７°Ｃ； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９８−２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３７ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．この酸（９．４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液を水（５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム溶液（２．０ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、溶液を水（９５０ｍＬ）で希釈して濾過し（０．２μｍ）、凍結乾燥して（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］デカン酸ナトリウムを白色固体（８．８ｇ、８８％）として得た。ｍｐ ２７５−２８０°Ｃ； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．４０ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２００．７２， １７７．８３， １６３．３７， １３０．２０， １２９．６１， １１４．７０， ７９．５５， ３７．９４， ３３．１９， ３１．８７， ３１．７６， ２９．４５， ２９．３８， ２９．２４， ２９．２２， ２９．１６， ２５．７４， ２４．８５， ２２．５７， ２２．５２， １３．２９， １３．２８； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ６ ｍｉｎ．

【0093】

キラルエステル補助剤による化合物Iの分割：

【化13】

（Ｒ）−＆（Ｓ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］デカン酸のナトリウム塩
１．（Ｓ）−ラクトアミドエステルの形成及び分離：
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］デカン酸溶液（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（０．２６ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、反応物を室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（０．５１ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、その後、（Ｓ）−ラクトアミド（０．５４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を室温で２０時間攪拌した。その後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で蒸発させた。バイオタージ（商標）４０Ｌカラム（シリカ）で、ジエチルエーテル／ヘキサン１：４〜１：１、次いで酢酸エチル／ヘキサン１：４〜１：１により溶出して２つのジアステレオマーを分離した。これにより個々の純粋なジアステレオマーを得た。

【0094】

白色ワックス状固体の第１ジアステレオマー（０．５１ｇ、４５％）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９， （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７， （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３−１．３８ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．１５， １７２．３４， １７０．０９， １６１．３５， １３１．４７， １３０．８２， １１４．５６， ７６．７０， ７１．１６， ３８．５９， ３２．９０， ３２．００， ３１．９３， ２９．５７， ２９．５２， ２９．３５ （３Ｃ）， ２５．２６， ２４．６８， ２２．８４ （２Ｃ）， １７．８５， １４．２９ （２Ｃ）．

【0095】

粘性無色油の第２ジアステレオマー（０．４７ｇ、４２％）：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８， （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７−１．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９， （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２２−１．３７ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．４３， １７２．７１， １７０．２９， １６１．５２， １３１．３１， １３０．６０， １１４．８４， ７６．４８， ７１．１３， ３８．５９， ３２．８０， ３２．００， ３１．９３， ２９．５８， ２９．５３， ２９．３６ （３Ｃ）， ２５．３６， ２４．７６， ２２．８４， １７．６９， １４．２９ （２Ｃ）．

【0096】

２．対応するナトリウム塩へのジアステレオマーの転化：
基本手順：
アセトニトリル（７２ｍＬ）中のジアステレオマーエステル溶液（１．７３ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を水（１８ｍＬ）中の水酸化リチウム溶液（０．４５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１７時間攪拌した。反応を１ＭのＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を水（１５０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗酸を得た。

【0097】

第１エナンチオマー（高Ｒ_ｆ、シリカゲル）：酢酸エチル／ヘキサン１：９〜７：３により溶出するバイオタージ（商標）４０Ｌカラム（シリカ）での精製によって、精製酸エナンチオマーを白色固体（１．２８ｇ、８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １１．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９， （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−１．３８ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ２００．２０， １７６．５９， １６１．７６， １３１．００， １３０．７７， １１４．８３， ７６．１５， ３８．５９， ３２．８０， ３２．０３， ３１．９３， ２９．５９， ２９．５３， ２９．３９， ２９．３７ （２Ｃ）， ２５．３８， ２４．９１， ２２．８９ （２Ｃ）， １４．３０ （２Ｃ）．

【0098】

この酸（１．２８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を水（５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム溶液（０．２７ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて白色ワックス状固体として粗塩を得た。この物質を水（１３０ｍＬ）中に溶解させ、濾過（０．２μｍ；ナイロン）して凍結乾燥させ、純粋なエナンチオマーを白色固体（１．１ｇ、９７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６， （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２００．６６， １７７．８３， １６３．３７， １３０．２４， １２９．６４， １１４．７３， ７９．５９， ３７．９６， ３３．２０， ３１．８７， ３１．７６， ２９．４６， ２９．４０， ２９．２６， ２９．２２， ２９．１６， ２５．７５， ２４．８６， ２２．５７， ２２．５３， １３．３２， １３．２９；その他収集されるデータ。

【0099】

第２エナンチオマー（低Ｒ_ｆ、シリカゲル）：酢酸エチル／ヘキサン１：９〜７：３により溶出するバイオタージ（商標）４０Ｌカラム（シリカ）での精製によって、精製酸エナンチオマーを白色固体（１．１０ｇ、８７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １１．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９， （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１−１．３７ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ２００．１６， １７６．４７， １６１．７７， １３１．０３， １３０．７６， １１４．８４， ７６．１８， ３８．５８， ３２．７９， ３２．０２， ３１．９３， ２９．５８， ２９．５２， ２９．３７， ２９．３６ （２Ｃ）， ２５．３６， ２４．９１， ２２．８４ （２Ｃ）， １４．３５， １４．２８．

【0100】

この酸（１．１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液を水（４ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム溶液（０．２３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度で１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて透明無色シロップとして粗塩を得た。この物質を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、濾過（０．２μｍ；ナイロン）して凍結乾燥させ、純粋なエナンチオマーを白色固体（１．１２ｇ、９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６， （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．１， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４５−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２００．６５， １７７．８２， １６３．３７， １３０．２０， １２９．６５， １１４．７４， ７９．５８， ３７．９６， ３３．１９， ３１．８７， ３１．７６， ２９．４６， ２９．４０， ２９．２６， ２９．２２， ２９．１６， ２５．７５， ２４．８６， ２２．５７， ２２．５３， １３．３２， １３．２９．

【0101】

化合物ＩＩ：（ＲＳ）−２−［３−フルオロ−４−オクタノイルフェノキシ］デカン酸ナトリウム
３−フルオロ−４−オクタノイルフェノール（３−フルオロフェノールのフリーデル・クラフツアシル化によって調製）から出発して、化合物Ｉと同様の手順を用いて表題の化合物を調製した。ｍｐ ２２０−２２６°Ｃ； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．７８ （ｄｄ， Ｊ_ＨＨ ＝ ８．８ Ｈｚ， Ｊ_ＨＦ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄ， Ｊ_ＨＨ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １３．７ Ｈｚ， Ｊ_ＨＨ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔｄ， Ｊ_ＨＨ ＝ ７．３ Ｈｚ， Ｊ_ＨＦ ＝ ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８９−１．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３８ （ｍ， １８Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １９８．２０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ４．６ Ｈｚ）， １７７．２３， １６４．６３ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １２．３ Ｈｚ）， １６３．６２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２５３．７ Ｈｚ）， １３１．６０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ４．６ Ｈｚ）， １１７．９２ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ １３．１ Ｈｚ）， １１１．７２， １０２．５０ （ｄ， Ｊ_ＣＦ ＝ ２７．７ Ｈｚ）， ８０．０３， ４２．８２， ４２．７５， ３３．０４， ３１．８６， ３１．７３， ２９．４４， ２９．３５， ２９．２１， ２９．１３， ２５．６５， ２４．２６， ２２．５６， ２２．５２， １３．２９ ＆ １３．２７； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ −１０８．７７ （ｄｄ， Ｊ_ＨＦ ＝ １３．３ Ｈｚ， ９．３ Ｈｚ， １Ｆ）； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０９．６ （１００％， Ｍ− Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ３．７ ｍｉｎ．

【0102】

化合物ＩＩＩ：（ＲＳ）−４−オクタノイルインダン−２−カルボン酸ナトリウム
（ＲＳ）−４−オクタノイル−２−カルボン酸メチル（７１ｍｇ、４％）を、そのアイソマーである（ＲＳ）−５−オクタノイル−２−カルボン酸メチルの調製の副産物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４ （ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ １８．０， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １８．１， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１３−３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４−１．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ２０３．０１， １７６．７９， １４４．８２， １４３．６７， １３４．７３， １２９．３０， １２８．３５， １２７．８３， ５２．９１， ４４．０６， ４０．８２， ３８．７１， ３６．４４， ３２．７３， ３０．３４， ３０．１９， ２５．３６， ２３．６４， １５．１０．（ＲＳ）−４−オクタノイル−２−カルボン酸メチル（７１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を標準的な手順に従って鹸化し、オフホワイト固体として（ＲＳ）−４−オクタノイル−２−カルボン酸（６６ｍｇ、９６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ＡＢＸのＡ， Ｊ ＝ １８．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ＡＢＸのＢ， Ｊ ＝ １８．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９−３．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４−１．３８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．（ＲＳ）−４−オクタノイル−２−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を標準的な手順に従ってナトリウム塩に転化させ、オフホワイト固体として（ＲＳ）−４−オクタノイル−２−カルボン酸ナトリウム（７０ｍｇ、９９％）を得た。ｍｐ １０６−１１０°Ｃ， ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７−３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０−３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２６−１．３９ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２０３．５６， １８２．９３， １４５．３４， １４３．９６， １３３．９３， １２８．２６， １２６．９７， １２６．４２， ４７．６２， ３９．８９， ３８．６９， ３６．７０， ３１．７６， ２９．２１， ２９．１７， ２４．５５， ２２．５２， １３．２８； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７７．６ （強い， ２Ｍ − ２Ｎａ^＋ ＋ ３Ｈ^＋）， ２８９．２ （１００％， Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ３．４３ ｍｉｎ．

【0103】

化合物ＩＶ：（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］オクタン酸ナトリウム
１−［４−ヒドロキシフェニル］−１−オクタノン（４４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（ＲＳ）−２−ブロモオクタン酸エチル（５５２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を化合物Ｉの調製に用いた手順に従って反応させ、（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］オクタン酸エチル（６０５ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１−１．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．３７ （ｍ， １４Ｈ）， １．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．４１， １７１．４８， １６１．８１， １３１．０１， １３０．５４ （２Ｃ）， １１４．７７ （２Ｃ）， ７６．７５， ６１．６２， ３８．５６， ３２．９０， ３１．９４， ３１．７８， ２９．６０， ２９．３８， ２９．０７， ２５．３３， ２４．８０， ２２．８５， ２２．７５， １４．３９， １４．３１， １４．２６．得られたエステル（６０５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を化合物Ｉの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム（１８６ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）で鹸化し、（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］オクタン酸（４８７ｍｇ、８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５−２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．２， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４３−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３７ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ２００．３８， １７６．０８， １６１．８４， １３０．８５， １３０．７８ （２Ｃ）， １１４．８３ （２Ｃ）， ７６．２０， ３８．５６， ３２．７９， ３１．９３， ３１．７６， ２９．５７， ２９．３５， ２９．０５， ２５．３４， ２４．９２， ２２．８４， ２２．７４， １４．２９， １４．２３．その後、この酸（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を化合物Ｉの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に転化させ、白色固体として（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルフェノキシ］オクタン酸ナトリウム（４０４ｍｇ、７６％）を得た。ｍｐ １６５−１７０°Ｃ； ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２−１．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５−１．３９ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８７−０．９０ （ｍ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２００．５０， １７６．４０， １６２．９６， １３０．２８ （２Ｃ）， １２９．９４， １１４．７１ （２Ｃ）， ７８．３８， ３８．００， ３２．９８， ３１．７９， ３１．７４， ２９．２７， ２９．２０， ２９．０５， ２５．５０， ２４．７９， ２２．５６， ２２．５１， １３．３６， １３．３４； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７６９ （Ｍ_２Ｈ^＋）， ７４８ （２Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）， ３６３ （Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ３ ｍｉｎ．

【0104】

化合物Ｖ：（ＲＳ）−２−［４−ブチリルフェノキシ］デカン酸ナトリウム
１−［４−ヒドロキシフェニル］−１−ブタノン（３２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（ＲＳ）−２−ブロモデカン酸エチル（６１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を化合物ＩＶの調製に用いた手順に従って反応させ、透明無色油として（ＲＳ）−２−［４−ブチリルフェノキシ］デカン酸エチル（６１６ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５−１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５−１．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９−１．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２−１．３４ （ｍ， １０Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．０４， １７１．３９， １６１．８０， １３０．９８， １３０．４８ （２Ｃ）， １１４．７４ （２Ｃ）， ７６．６８， ６１．５５， ４０．３７， ３２．８５， ３２．０１， ２９．５３， ２９．３７ （２Ｃ）， ２５．３３， ２２．８４， １８．１１， １４．３４， １４．２９， １４．１０．得られたエステル（６１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を化合物ＩＶの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム（２０３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）で鹸化し、（ＲＳ）−２−［４−ブチリルフェノキシ］デカン酸（１６６ｍｇ、２９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６−２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８−１．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．９５， １７６．５６， １６１．７４， １３１．０３， １３０．７３ （２Ｃ）， １１４．８２ （２Ｃ）， ７６．１６， ４０．４７， ３２．７９， ３２．０３， ２９．５３， ２９．３９， ２９．３７， ２５．３８， ２２．８６， １８．２６， １４．３１， １４．１２．その後、この酸（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を化合物ＩＶの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に転化させ、白色固体として（ＲＳ）−２−［４−ブチリルフェノキシ］デカン酸ナトリウム（１４９ｍｇ、８５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８−１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ （ｔｑ， Ｊ ＝ ７．４， ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４１−１．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．３５ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２０１．８２， １７８．０７， １６３．３６， １３０．５３ （２Ｃ）， １２９．５４， １１４．８３ （２Ｃ）， ７９．４６， ３９．９９， ３３．１１， ３１．８０， ２９．４０， ２９．２７， ２９．１５， ２５．７２， ２２．５４， １８．３０， １４．４６， １４．１５； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７１３ （Ｍ_２Ｈ^＋）， ６６９ （２Ｍ − ２Ｎａ^＋ ＋ ３Ｈ^＋）， ３３５ （Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ３ ｍｉｎ．

【0105】

化合物ＶＩ：（ＲＳ）−２−［４−ヘキサノイルフェノキシ］デカン酸ナトリウム
１−［４−ヒドロキシフェニル］−１−ヘキサノン（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（ＲＳ）−２−ブロモデカン酸エチル（６１４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を化合物ＩＶの調製に用いた手順に従って反応させ、（ＲＳ）−２−［４−ヘキサノイルフェノキシ］デカン酸エチル（６２８ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６０−４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８６−１．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１−１．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０−１．３４ （ｍ， １４Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７８−０．８７ （ｍ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．１７， １７１．３６， １６１．７８， １３０．９５， １３０．４６ （２Ｃ）， １１４．７２ （２Ｃ）， ７６．６６， ６１．５１， ３８．４１， ３２．８４， ３２．００， ３１．７６， ２９．５２， ２９．３５ （２Ｃ）， ２５．３１， ２４．４１， ２２．８３， ２２．７４， １４．３３， １４．２６， １４．１４．得られたエステル（６２８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を化合物ＩＶの調製に用いた手順に従って水酸化リチウム（１９３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）で鹸化し、（ＲＳ）−２−［４−ヘキサノイルフェノキシ］デカン酸（４６８ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９７−２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７−１．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３−１．３７ （ｍ， １４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １９９．７６， １７６．２９， １６１．５６， １３１．２０， １３０．７０ （２Ｃ）， １１４．８１ （２Ｃ）， ７６．１２， ３８．５６， ３２．７８， ３２．０３， ３１．８０， ２９．５３， ２９．４０， ２９．３６， ２５．３６， ２４．５１， ２２．８７， ２２．７６， １４．３３， １４．２０．その後、この酸（４６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を化合物ＩＶの調製に用いた手順に従ってナトリウム塩に転化させ、白色固体として（ＲＳ）−２−［４−ヘキサノイルフェノキシ］デカン酸ナトリウム（４５９ｍｇ、９３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４−４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８−１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３−１．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４−１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４−１．３８ （ｍ， １４Ｈ）， ０．８４−０．９３ （ｍ， ６Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２００．８９， １７７．８６， １６３．３６， １３０．２７ （２Ｃ）， １２９．６０， １１４．７５ （２Ｃ）， ７９．５４， ３７．９４， ３３．１８， ３１．８６， ３１．４９， ２９．４４， ２９．３８， ２９．２１， ２５．７３， ２４．５５， ２２．５８， ２２．４５， １３．３６， １３．２３； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７６９．８ （Ｍ_２Ｈ^＋）， ７４７．８ （２Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）， ３６３．２ （Ｍ − Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋）； ＨＰＬＣ： ３．ｍｉｎ．

【0106】

化合物ＶＩＩ：（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルベンジル］デカン酸ナトリウム

【化14】

ステップ１
無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液を窒素下で０℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．３Ｍ；４．４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−フェニルプロピオン酸溶液（１．５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えて白色懸濁液を得た。０℃で２０分後、反応物を−１０℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの第２部分（２．３Ｍ；４．８０ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃で１０分間、その後、室温で４０分間撹拌して透明の薄褐色溶液を得た。この溶液を０℃まで冷却し、１−ブロモオクタン（１．８ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で２０分間、その後室温で３時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、塩酸水溶液（６Ｍ）でｐＨを１に調整し、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルで溶出するバイオタージ（商標）４０Ｌカートリッジ（シリカ）での精製によって、（ＲＳ）−２−ベンジルデカン酸を淡黄色油（１．９ｇ、７３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １１．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１４−７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２−１．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９−１．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．２０−１．４２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0107】

ステップ２
このカルボン酸化合物（１．９ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３ｍＬ）溶液を硫酸（０．３５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。その後、反応物を酢酸エチル（１７５ｍＬ）で希釈し、溶液を水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、１７５ｍＬ）、水（１７５ｍＬ）、及び飽和塩化ナトリウム溶液（１３５ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、（ＲＳ）−２−ベンジルデカン酸メチルを山吹色油（２．０ｇ、９９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１４−７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２−２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６０−１．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．４５−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．２２−１．３７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0108】

ステップ３
このメチルエステル化合物（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びオクタノイルクロリド（１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を窒素下で０℃まで冷却し、少量ずつの塩化アルミニウム顆粒（２．２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）で１６０分かけて処理した。反応物を０℃で１５０分間攪拌し、その後、氷（１５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）の混合物中に注ぐことによってクエンチした。混合物を１０分間攪拌し、その後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を水酸化ナトリウム水溶液（０．５Ｍ、２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、粗化合物を得た。ヘキサン中の０〜３％酢酸エチルで溶出するバイオタージ（商標）４０Ｌカートリッジ（シリカ）での精製によって、（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルベンジル］デカン酸メチルを黄色油（１５７ｍｇ、７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０−２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８−１．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２−１．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１８−１．３５ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ２００．２１， １７５．８８， １４５．１２， １３５．５８， １２９．１９， １２８．４３， ５１．５７， ４７．５１， ３８．６９， ３８．５９， ３２．４７， ３２．０２， ３１．９２， ２９．６３， ２９．５７， ２９．５５， ２９．４０， ２９．３７， ２７．４６， ２４．５８， ２２．８４， ２２．８３， １４．２８ ＆ １４．２６．

【0109】

ステップ４
このメチルエステル化合物（１５６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液を水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム溶液（４６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で３日間、６０℃で２０時間、その後、室温でさらに４日間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び塩酸水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）の間で分画した。有機相を水（２０ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、その後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で蒸発させ、メチルエステル及びカルボン酸の部分的に加水分解した混合物を得た。ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルで溶出するバイオタージ（商標）１２Ｍカートリッジ（シリカ）での精製によって、（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルベンジル］デカン酸を無色油（４６ｍｇ、３１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５−２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６−１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３−１．４０ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0110】

ステップ５
水（０．２５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をこのカルボン酸（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）溶液で処理し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（４ｍＬ）中に溶解させて濾過し（０．２μｍ、ＰＥＳ）、凍結乾燥してガムを得た。アセトン溶液からの蒸発によって（ＲＳ）−２−［４−オクタノイルベンジル］デカン酸ナトリウムをオフホワイト固体（４５ｍｇ、９３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４−３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４−１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２３−１．４０ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ２０１．６０， １８２．８０， １４７．７１， １３４．８１， １２９．２６， １２８．０４， ５１．１４， ３９．５４， ３８．２４， ３３．０４， ３１．９２， ３１．７７， ２９．７６， ２９．５２， ２９．２７， ２９．２３， ２９．１８， ２７．７８， ２４．６２， ２２．５７， ２２．５４， １３．３３ ＆ １３．３１； ＬＲＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３８９．７ （１００％， ［Ｍ -Ｎａ^＋ ＋ ２Ｈ^＋］）； ＨＰＬＣ： ３．２ ｍｉｎ．

【0111】

実施例２：ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞に対する化合物の効果；破骨細胞前駆細胞
細菌由来の細胞壁産物であるＬＰＳは、長い間、骨減少の発症における主要因として認知されている。ＬＰＳは骨吸収において重要な役割を果たし、骨吸収は炎症細胞のリクルート、サイトカイン（インターロイキン６（ＩＬ−６）、ＩＬ−１２及び腫瘍壊死因子ａ（ＴＮＦ−ａ）など）の合成、及び破骨細胞形成及び分化の活性化を伴う。

【0112】

ＲＡＷ２６４細胞は破骨細胞の前駆細胞であり、ＮＦ−κＢ活性化受容体リガンド（ＲＡＮＫＬ）またはリポ多糖（ＬＰＳ）を含むいくつかの因子によって分化し得る。破骨細胞は、高発現または、破骨細胞のマーカーとして用いることができる酒石酸抵抗性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＣＰ）及びマトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）を特徴とする。カプリン酸の存在でＲＡＷ２６４．７細胞をインキュベートしたところ、ＩＬ−１２産生が増加し、ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）陽性の細胞（ＴＲＡＰ発現、破骨細胞分化マーカー）が減少したことが明らかになっている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００６）， Ｖｏｌ． ２８１， Ｎｏ． ４５， ｐｐ．３４４５７−６４）。更に、ＬＰＳは誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）のｍＲＮＡレベル及び一酸化窒素（ＮＯ）産生を強力に上方制御した一方で、カプリン酸はこれらを阻害した。また、カプリン酸は単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）のｍＲＮＡ発現も阻害した。

【0113】

マウスの破骨細胞前駆細胞株であるＲＡＷ２６４．７細胞において、式Ｉの化合物のＴＲＡＰ（破骨細胞マーカー）及びＩＬ−１２に対する効果が発揮され得る。カプリン酸（陽性対照）もしくは試験する化合物（複数可）の存在下または非存在下で、ＬＰＳ（１ｕｇ／ｍｌ）と共にインキュベートすることによってＲＡＷ２６４．７細胞を分化させる。第３〜５日に、酒石酸耐性酸性ホスファターゼ（ＴＲＡＰ）の染色を用いて破骨細胞形成を評価する。

【0114】

ＲＡＷ２６４．７細胞におけるＬＰＳの破骨細胞形成効果はＴＲＡＰの高発現（濃色の染色）によって示される。試験する化合物（複数可）と接触させた場合に観察可能なＴＲＡＰ細胞が全くないかまたは少なければ、これらの細胞が破骨細胞に分化していないことを意味し、試験した化合物（複数可）が破骨細胞形成を阻害することを示唆する。

【0115】

ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７において、カプリン酸がＩＬ−１２の産生を増加させることも報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． （２００６）， Ｖｏｌ． ２８１， Ｎｏ． ４５， ｐｐ．３４４５７−６４）。カプリン酸は既知の破骨細胞形成阻害剤でもあることから、式Ｉの化合物がＩＬ−１２産生の増加を促進することができるかを判定するために実験が行われ得る。したがって、９５％の空気−５％の二酸化炭素の加湿した雰囲気中、３７℃で２１時間、化合物（複数可）の存在または非存在で、ＲＡＷ２６４．７細胞を１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳと共に培養する。ＩＬ−１２ ＥＬＩＳＡを用い、製造者（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）の推奨に従って、培養培地中のＩＬ−１２濃度を測定する。種々の濃度の試験する化合物の存在での、ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＩＬ−１２産生の強力な誘導により、化合物がＩＬ−１２産生の増加を促進することが可能であると確認されるであろう。

【0116】

実施例３：ＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞におけるＩＬ−１２産生に対する式Ｉの化合物の効果；破骨細胞前駆細胞
ＩＬ−１２はまた、破骨細胞形成を阻害することも報告されている（Ｈｏｒｗｏｏｄ ａｎｄ ａｌ．， ２００１， Ｊ． ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌｕｍｅ １６６， Ｎｏ． ８， ｐｐ． ４９１５−４９２１）。実施例１で述べたように、式Ｉの化合物の存在でインキュベートしたＬＰＳに刺激されたＲＡＷ２６４．７細胞は、ＩＬ−２を増加させ、破骨細胞形成（ＴＲＡＰ）を低減し得る。したがって、可能性のある破骨細胞形成の阻害剤をスクリーニングするために、イン・ビトロでのＩＬ−１２産生アッセイを使用した。表１は、代表的な式Ｉの化合物のＩＬ−１２産生に対する効果を表わす。試験した全ての化合物がＩＬ−１２産生の有意な増加を誘導した。

【0117】

【表1】

【0118】

これらの結果は、ＬＰＳの存在下で、被験化合物がＩＬ−１２の産生を誘導することを実証している。ＩＬ−１２の産生をシミュレートできるということは、本発明の化合物が、ＩＬ−１２の誘導の結果として骨粗しょう症を予防及び／または治療するために有用であり得ることを意味する。このことは実施例２に上記した引用文献によって支持され、これらの文献は、ＩＬ−１２が破骨細胞形成に対する直接的な阻害効果を有することを教示する。

【0119】

実施例４ 卵巣切除ラットモデルにおける骨粗しょう症の低減に対する化合物Ｉの効果
ラットの骨格量はヒトと比較して、その寿命の間に長期間安定ではあるが、ラットを卵巣切除して、性ホルモン欠失にすること及び女性において閉経後に起こる骨の減少の加速を刺激することができる。ラットにおける卵巣切除により誘導される骨減少及び閉経後の骨減少は多くの類似の特徴を共有する。これらの特徴としては、骨の形成を上回る吸収を伴う骨の代謝回転速度の増加、初期の急速な骨減少の段階とその後の大幅に緩やかな段階、皮質骨よりも大きな海綿質の減少、カルシウムの腸内吸収の低下、肥満による骨減少に対する多少の防御、ならびにエストロゲン、タモキシフェン、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシトニン及び運動による療法と類似する骨格への奏功が挙げられる。これらの広範な類似性は、卵巣切除ラット骨減少モデルが閉経後の骨減少に関連する問題の研究に好適であることの強力な証左である。

【0120】

スプラーグ・ドーリーラット（２５０ｇ）を第０日に卵巣切除（ＯＶＸ）した。第１４日から第６８日まで、強制経口摂取によりラットを化合物Ｉ（１０ｍｇ／ｋｇ）によって治療した。種々のパラメータ（体重、カルシウム減少、破骨細胞マーカー（ＲＡＮＫＬ及びＴＲＡＰ ｍＲＮＡの発現）、コラーゲン含有量の評価及び組織学的検査を第６８日に行った。

【0121】

図１は卵巣切除ラットの体重増加の増加を示す（「閉経後の肥満」と類似）。化合物Ｉは卵巣切除誘導性肥満を低減した。

【0122】

図２は卵巣切除ラットにおけるカルシウム減少に対する化合物Ｉの効果を表す。カルシウム減少は、第２８日から第５６日まで、卵巣切除ラットの尿において検知される。化合物Ｉは卵巣切除ラットにおけるカルシウム減少を有意に低減した。

【0123】

更に、血清中の酸性ホスファターゼ活性が破骨細胞形成の指標であることが知られている（Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ． （２０１１） ＰＬＯＳ Ｏｎｅ Ｖｏｌｕｍｅ ６， Ｉｓｓｕｅ １１， ｐｐ． １−８）。血清酸性ホスファターゼ活性を測定したところ、この活性は卵巣切除ラットにおいて、第２８日目から第５６日目まで有意に増加した（図３）。但し、化合物Ｉは、卵巣切除ラットの血清中の酸性ホスファターゼ活性を低下させ（図３）、減少は破骨細胞形成の低下の成功を示す。

【0124】

図４は、第６８日のラットの脛骨におけるＲＡＮＫＬ／ＯＰＧのｍＲＮＡ発現の比に対する化合物Ｉの効果を表す。該図に示すように、ＲＡＮＫＬ／ＯＰＧのｍＲＮＡ発現は、骨粗しょう症を発症するラットにおいて増加した一方、化合物Ｉによる治療に伴って減少し、減少は破骨細胞形成の低減に成功したことを示す。

【0125】

骨減少の結果としてコラーゲン含有量が減少する。これは卵巣切除ラットで観測された。化合物Ｉは卵巣切除ラットの大腿骨の骨幹端におけるコラーゲン含有量を増加させ、このことは骨減少の低減を示唆する（図５）。

【0126】

図６及び７は、大腿骨の骨幹端の組織学的骨切片の代表的な写真を示す。化合物Ｉは当該大腿骨の骨幹端部における骨減少を低減した。

【0127】

見出しは、参照として及び特定の節の位置を示すために本明細書に加えてある。これらの見出しはそこに記載される概念の範囲を限定することを意図するものではなく、これらの概念は、明細書全体を通じて他の節にも適用可能である。したがって、本発明は、本明細書に示す実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に開示される原理及び新規な特徴と一致する最も広い範囲が付与されることを意図する。

【0128】

単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な指示がない限り、相当する複数形での言及を包含する。

【0129】

別段の表示がない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いられる、成分、反応条件、濃度、特性等の量を表わす数値は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されると解釈されるべきである。少なくとも、各数値パラメータは少なくとも記載された有効桁の数に照らして、且つ通常の端数処理技法を適用することによって解釈する必要がある。したがって、それに反する表示がない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に示される数値パラメータは、得ようとする特性に応じて変化し得る近似値である。実施形態の広い範囲を示す数値範囲及びパラメータは近似値であるにもかかわらず、具体的な実施例で示される数値は可能な限り正確に記載される。但し、いずれの数値も、実験における変動、試験測定、統計的解析等に由来する特定の誤差を本質的に含む。

【0130】

本明細書に記載の実施例及び実施形態は説明することのみを目的とし、それらに照らした多様な改変または変更が当業者に示唆されることとなり、これらは本発明及び添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるべきものである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】