特表 2017-532319 ＲＯＲＣ２のメチルおよびトリフルオロメチル置換ピロロピリジンモジュレーターならびにその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-532319(P2017-532319A)

(43)【公表日】2017年11月2日

(54)【発明の名称】ＲＯＲＣ２のメチルおよびトリフルオロメチル置換ピロロピリジンモジュレーターならびにその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20171006BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20171006BHJP

   A61K 31/435 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20171006BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20171006BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04CSP

   A61K31/4545

   A61K31/435

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P37/02

   A61P37/06

   A61P21/04

   A61P1/04

   A61P25/28

   A61P11/06

   A61P17/00

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】245

(21)【出願番号】特願2017-516048(P2017-516048)

(86)(22)【出願日】2015年9月22日

(85)【翻訳文提出日】2017年5月8日

(86)【国際出願番号】IB2015057314

(87)【国際公開番号】WO2016046755

(87)【国際公開日】20160331

(31)【優先権主張番号】62/055,811

(32)【優先日】2014年9月26日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/110,048

(32)【優先日】2015年1月30日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/209,124

(32)【優先日】2015年8月24日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＥＦＬＯＮ

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100137040

【弁理士】

【氏名又は名称】宮澤 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100147186

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 眞紀

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー クリストファー フリック

(72)【発明者】

【氏名】ペーター ジョーンズ

(72)【発明者】

【氏名】ニールー カイラ

(72)【発明者】

【氏名】スコット リチャード メンテ

(72)【発明者】

【氏名】マーク エドワード シュヌーテ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン デイヴィッド ターズペック

(72)【発明者】

【氏名】マイケル エル． ヴァズケズ

(72)【発明者】

【氏名】リー シン

(72)【発明者】

【氏名】リーイン チャン

(72)【発明者】

【氏名】ゴラン マティアス ヴェンネルスタール

(72)【発明者】

【氏名】エドゥアルド ザマラツキ

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA04

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH03

4C065JJ07

4C065KK09

4C065LL01

4C065PP03

4C065PP04

4C065PP13

4C065PP18

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA15

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZB07

4C086ZB08

(57)【要約】

本発明は、メチルおよびトリフルオロメチル置換ピロロピリジン、その医薬組成物、対象においてＲＯＲγ活性をモジュレートし、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する方法、ならびにそのようなピロロピリジンおよびその医薬組成物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗは、それぞれ１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項2】

Ｙが、−ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｙが、−ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、−ＣＨ_３である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｗが、

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｗが、

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｗが、

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｗが、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｘが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｘが、−ＣＮで置換されており、かつ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｘが、−Ｃｌで置換されており、かつ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｘが、

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^２が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^２が、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルで置換されているメチルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^２が、−ＣＦ_３で置換されているエチルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^２が、−ＯＨおよび−ＣＦ_３で置換されているエチルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^２が、非置換（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｒ^２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいインダニルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

Ｒ^２が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項27】

Ｒ^２が、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項28】

【化13-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-9】

[この文献は図面を表示できません]

およびその薬学的に許容できる塩からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項29】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項30】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項31】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１に記載の化合物。

【請求項32】

薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項33】

有効量の請求項３２に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む、ＲＯＲＣ２を阻害する方法。

【請求項34】

請求項３２に記載の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、免疫障害または炎症性障害を治療するための方法。

【請求項35】

医薬品において使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項36】

ＲＯＲＣ２および／またはＩＬ−１７によって媒介される免疫障害または炎症性障害の治療または改善において使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物、または請求項２９に記載の医薬組成物。

【請求項37】

別の医薬品と組み合わせて使用するための、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

【背景技術】

【0002】

レチノイド関連オーファン受容体（ＲＯＲ）は、多くの生物学的プロセスにおいて重要な役割を有すると報告されている。レチノイド関連オーファン受容体ＲＯＲα、ＲＯＲβ、およびＲＯＲγのそれぞれに関連する科学的調査が文献において記載されている。レチノイド関連オーファン受容体活性に関連する医学的障害を治療するための新たな治療薬を開発する見込みがあることから、この分野における継続研究が急がれている。

【0003】

ＲＯＲγは、胸腺、腎臓、肝臓、筋肉、およびある種の脂肪組織などの様々な組織において高濃度で発現されると報告されている。ＲＯＲγの２種のアイソフォームが同定されており、γ１およびγ２（ＲＯＲγｔとも呼ばれる）と呼ばれている。γ２アイソフォームの発現は、例えば、二重陽性胸腺細胞において出現することが報告されている。ＲＯＲｙｔ活性をモジュレートし得る化合物は、免疫および炎症性障害を含む多数の医学的障害の治療において治療効果をもたらすと考えられる。

【0004】

多数の免疫および炎症性障害が、全世界で数百万の患者を苦しませ続けている。これらの障害の治療は、著しく進歩している。しかしながら、現行の療法は、例えば、有害な副作用または不十分な有効性のため、すべての患者について十分な結果をもたらしているわけではない。免疫および炎症性障害のための治療は、特定の医学的障害に応じて様々であり、多くの場合に、免疫抑制薬の使用を伴う。外科手術（例えば、脾臓摘出）、血漿交換、または放射線を、ある種の場合には使用することができる。

【0005】

より良好な療法を必要としている免疫障害の一例は、乾癬である。乾癬は、成人の約２％〜３％が罹患しており、この障害に罹患している患者の生活の質に多大に有害な影響を有するＴ細胞媒介性炎症性疾患である。乾癬から生じる斑は、有痛性であり得、見た目上の魅力を減じる。乾癬の治療を試みて、様々な治療薬が開発されている。しかしながら、乾癬のための従来の療法は、多くの場合に、毒性有害作用を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、乾癬、さらには、他の免疫および炎症性障害のための改良された治療が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、対象においてＲＯＲγ活性を阻害し、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する化合物、医薬組成物、方法、およびそのような化合物を使用して様々な医学的障害を治療する方法を提供する。詳細には、本発明の一態様は、式Ｉ：

【0008】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、およびＷは、発明を実施するための形態において定義されるとおりである］によって表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、および薬学的に許容できる溶媒和物に関する。

【0009】

本発明の別の態様は、医学的障害に罹患している対象を治療する方法を提供する。当該方法は、治療有効量の、発明を実施するための形態において記載するとおりの式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物を対象に投与することを含む。本明細書に記載の化合物を使用して、多数の障害を治療することができる。例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、表皮過形成、および本明細書に記載の他の医学的障害などの免疫障害または炎症性障害を治療することができる。

【図面の簡単な説明】

【0010】

【図1】１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）である。

【図2】（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラートのＸ線結晶構造（ＯＲＴＥＰ図）である。３つの分子内Ｃ−Ｈ・・・Ｏ水素結合は、薄い破線として図示されている。

【発明を実施するための形態】

【0011】

本発明は、対象においてＲＯＲγ活性をモジュレートし、かつ／またはＩＬ−１７の量を低減する化合物、医薬組成物、方法、ならびに前記化合物および医薬組成物の治療用途を提供する。本発明の実施は、別段に示さない限り、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を用いる。そのような技術は、それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、１９９１〜１９９２）；「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ ＆ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ」（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７、および定期的に更新されたもの）；および「Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）などの文献において説明されている。

【0012】

本発明の様々な態様を下記のセクションにおいて記載するが、特定の１セクションに記載する本発明の態様が、いずれか特定のセクションを限定することはない。さらに、変項が定義を伴わない場合、その変項の先行する定義が優先される。

【0013】

上記の一般的説明および下記の詳細な説明は、例示および説明に過ぎず、特許請求されたいずれの主題も制限するものではないと理解されたい。本出願では、特に別段に述べられていない限り、単数形の使用は、複数形を含む。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、文脈から別段に明確に規定されていない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、複数形の言及を含むことに留意する必要がある。本出願では、「または」の使用は、別段に述べられていない限り、「および／または」を意味する。さらに、「を含めた」という用語、さらには「を含む」および「含んだ」などの他の形態の使用は、限定的ではない。

【0014】

本明細書に記載の方法および組成物は、本明細書に記載の特定の方法、プロトコール、細胞系、コンストラクト、および試薬に限定されず、したがって、変更し得ることを理解されたい。本明細書において使用する専門用語は、特定の実施形態を記載することを目的としたものに過ぎず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本明細書に記載の方法および組成物の範囲を限定することを意図したものではないことも理解されたい。

【0015】

本明細書において述べるすべての刊行物および特許は、例えば、本明細書に記載の方法、組成物、および化合物と関連して使用される場合がある、刊行物に記載のコンストラクトおよび方法を記載および開示することを目的として、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0016】

化学名、一般名、および化学構造は、同じ構造を説明するために互換的に使用され得る。化学化合物が、化学構造および化学名の両方を使用して言及されていて、その構造とその名称との間に両義性がある場合には、その構造が優先される。

【0017】

定義
「ＲＯＲ」は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体を表す。ＲＯＲには３つの形態、ＲＯＲ−α、−β、および−γが存在し、それぞれ、別々の遺伝子（それぞれ、ＲＯＲＡ、ＲＯＲＢ、およびＲＯＲＣ）によってコードされる。ＲＯＲＣには２つのサブタイプ：１および２が存在する。サブタイプ２は、「ｔ」とも呼ばれる。ヒトＲＯＲＣ遺伝子は、ＴＯＲ；ＲＯＲＧ；ＲＺＲＧ；ＮＲＩＦ３；およびＲＺＲ−ＧＡＭＭＡとも呼ばれる。ヒトタンパク質ＲＯＲＣは、核内受容体ＲＯＲ−ガンマ；核内受容体ＲＺＲ−ガンマ；レチノイン酸結合受容体ガンマ；レチノイド関連オーファン受容体ガンマ；ＲＡＲ関連オーファン受容体Ｃ、アイソフォームａ；ＲＡＲ関連オーファン核内受容体変異体２；核内受容体サブファミリー１グループＦメンバー３とも呼ばれる。本明細書において使用する場合、「ＲＯＲγ」および「ＲＯＲＣ２」は、ＲＯＲＣサブタイプ２遺伝子からのタンパク質に言及するために互換的に使用される。

【0018】

本明細書において使用する場合、「モジュレーター」という用語は、分子の活性を改変する化合物を指す。例えば、モジュレーターは、分子のある種の活性の程度を、そのモジュレーターが存在しない状態での活性の程度と比べて増大または低下させ得る。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の１種または複数種の活性の程度を低下させる阻害薬である。ある種の実施形態では、阻害薬は、分子の１種または複数種の活性を完全に阻止する。ある種の実施形態では、モジュレーターは、分子の少なくとも１種の活性の程度を増大させるアクチベーターである。ある種の実施形態では、モジュレーターの存在は、そのモジュレーターが存在しない状態では生じない活性をもたらす。

【0019】

「アルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６は、１〜６個の炭素を意味する）、飽和、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝炭素鎖（または炭素）、またはその組み合わせから水素を除去することによって得られる置換基を指す。アルキル置換基の例には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含む）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが含まれる。

【0020】

「ハロアルキル」という用語は、アルキル上の少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキルである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているある種の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じである。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている他の実施形態では、それらのハロゲン原子は、すべて相互に同じではない。

【0021】

「シクロアルキル」という用語は、指定の炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_８は、３〜８個の炭素を意味する）飽和炭素環から１個の水素を除去することによって得られる置換基を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの単環の飽和炭素環のラジカルと、さらには、ビシクロ［４．２．０］オクタンおよびデカリニルなどの、２または３環の架橋、縮合、またはスピロ飽和炭素環のラジカルとの両方を指す。

【0022】

本明細書は、「置換基」、「ラジカル」、および「基」という用語を互換的に使用する。

【0023】

置換基の群が、置換基のリストの１個または複数によって置換されていてもよいと、まとめて記載されている場合、その群には、（１）置換不可能な置換基、（２）場合による置換基によって置換されていない置換可能な置換基、および／または（３）場合による置換基の１個または複数によって置換されている置換可能な置換基が含まれ得る。

【0024】

置換基が、「置換されていてもよい」、または特定の数までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていなくてもよいか、または（２）特定の数までの非水素置換基によってか、もしくは置換基上の最大数までの置換可能な位置によってか、どちらか少ない方で置換されていてもよい。したがって、例えば、置換基が、３個までの非水素置換基で置換されていてもよいヘテロアリールと記載されている場合、３箇所未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが有する置換可能な位置の数までに限り、非水素置換基によって置換されていてもよい。例示すると、（置換可能な位置を１箇所だけ有する）テトラゾリルは、１個までの非水素置換基で置換されていてもよい。さらに例示すると、アミノ窒素が、２個までの非水素置換基で置換されていてもよいと記載されている場合、アミノ窒素が第一級窒素であれば、窒素は２個までの非水素置換基で置換されていてもよく、アミノ窒素が第二級窒素であれば、アミノ窒素は１個までの非水素置換基だけで置換されていてもよい。

【0025】

本明細書において使用する場合、式Ｉの化合物を、「本発明の化合物」と称することがある。そのような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶および非晶質の形態、同類形態、多形、および代謝産物を含む、式Ｉのすべての形態を含むと定義する。例えば、式Ｉの化合物およびその薬学的に許容できる塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してよい。溶媒または水が固く結合しているとき、その複合体は、湿度に関係なく明確な化学量論を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物においてのように、溶媒または水の結合が弱いと、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存する。そのような場合では、非化学量論が標準となる。

【0026】

本明細書において開示する化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の誘導体である。「活性な代謝産物」という用語は、化合物が代謝されたときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝された」という用語は、本明細書において使用する場合、特定の物質が生体によって変化するプロセス全体（これらに限定されないが、加水分解反応および酸化反応などの、酵素によって触媒される反応を含む）を指す。したがって、酵素は、化合物に特異的な構造改変をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化および還元反応を触媒し、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子の、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への移行を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。本明細書において開示する化合物の代謝産物は、化合物をホストに投与し、そのホストからの組織試料を分析することによってか、または化合物を肝細胞と共にｉｎ ｖｉｔｒｏでインキュベートし、得られた化合物を分析することによって同定することができる。いずれの方法も、当技術分野で周知である。一部の実施形態では、化合物の代謝産物は、酸化プロセスによって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に対応する。一部の実施形態では、化合物は、薬理学的に活性な代謝産物に代謝される。

【0027】

一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、プロドラッグとして調製することができる。「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。一部の状況において、それらが親薬物よりも投与が容易であるので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。限定ではないが、プロドラッグの例は、水への溶解性が移動性にとって有害である細胞膜を通過しての送達を容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、次いで、水への溶解性が有利である細胞内部では、活性実体であるカルボン酸に代謝によって加水分解される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されると活性部分が現れる、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得る。ある種の実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏ投与すると、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態に、１つまたは複数のステップまたはプロセスによって酵素で代謝される。プロドラッグを生産するために、薬学的に活性な化合物を、ｉｎ ｖｉｖｏ投与するとその活性化合物が再び生ずるように修飾する。プロドラッグを、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を改変するように、副作用もしくは毒性をマスキングするように、薬物の香味を改善するように、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するように設計することができる。薬力学的プロセスおよびｉｎ ｖｉｖｏでの薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が分かれば、その化合物のプロドラッグを設計することができる（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５） Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２）、Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、３５２〜４０１頁、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、Ｖｏｌ．４、ｐ．１９８５を参照されたい）。

【0028】

そのプロドラッグがｉｎ ｖｉｖｏで代謝されて、本明細書に記載のとおりの誘導体が生じる本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載の化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物のためのプロドラッグであることもある。

【0029】

一部の状況では、親薬物よりも投与が容易であり得るので、プロドラッグは、多くの場合に有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも、医薬組成物における溶解性の改善を示し得る。プロドラッグを、部位特異的組織への薬物輸送を増強するための調整剤として使用するために、可逆的な薬物誘導体として設計することができる。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増大させる。例えば、すべて、それらの全体が本明細書に組み込まれるＦｅｄｏｒａｋら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２６９：Ｇ２１０〜２１８（１９９５）；ＭｃＬｏｅｄら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ、１０６：４０５〜４１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓら、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．、６：２８３〜２８６（１９９２）；Ｊ．ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、３７、８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、４７、１０３（１９８８）；Ｓｉｎｋｕｌａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４：１８１〜２１０（１９７５）；Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；ならびにＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７を参照されたい。

【0030】

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、実線、くさび形実線、またはくさび形破線を使用して本明細書において示されていることがある。不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことが意図されている。不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、示した立体異性体だけが含まれることを示すことが意図されている。本発明の化合物が１個より多い不斉炭素原子を含有することも起こり得る。そのような化合物では、不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用は、考えられるすべての立体異性体が含まれることを示すことが意図されている。例えば、別段に記述しない限り、本発明の化合物は、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはそのラセミ体および混合物として存在し得ることが意図されている。本発明の化合物中の１個または複数の不斉炭素原子への結合を示すための実線の使用および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を示すためのくさび形実線または破線の使用は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことが意図されている。

【0031】

本発明の化合物の立体異性体には、１種よりも多い異性を示す化合物を含め、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、ＲおよびＳ鏡像異性体などの光学異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体およびジアステレオマーの対など）が含まれる。対イオンが光学的に活性である、例えば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシンである、またはラセミ体である、例えば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。

【0032】

どのようなラセミ体が結晶するときも、２種の異なるタイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生成する上記で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、２つの形態の結晶が等モル量で生成し、それぞれが単一の鏡像異性体を含むラセミ混合物または集成体である。

【0033】

本発明はまた、本明細書において式Ｉで列挙した化合物と同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている同位体標識された化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、これらに限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体が含まれる。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｏなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち、^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、その調製の容易さと検出性から特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち、^２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある種の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の低減をもたらし得るので、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以下でスキームおよび／または実施例において開示する手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて実施することによって調製することができる。

【0034】

本発明の化合物は、無機酸または有機酸に由来する塩の形態で使用してもよい。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度の中での薬学的安定性の向上、または水もしくは油への望ましい溶解性などの、塩の物理的特性の１つまたは複数により、有利であり得る。一部の例では、化合物の塩を、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとして使用することもある。

【0035】

塩を患者に投与することが意図されている場合（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏの状況で使用することとは対照的に）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。「薬学的に許容できる塩」という用語は、式Ｉの化合物を、一般にヒトによる摂取に適切であると、そのアニオンまたはそのカチオンがそれぞれ判断される酸または塩基と組み合わせることによって調製された塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水溶解性が高いので、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。「薬学的に許容できる塩」という用語の範囲内に含まれる塩は、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。

【0036】

本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩には、可能なときには、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸などの無機酸、ならびに酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸，エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来する塩が含まれる。適切な有機酸には、一般に、これらに限定されないが、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環、炭素環、およびスルホン酸のクラスの有機酸が含まれる。

【0037】

適切な有機酸の具体例には、これらに限定されないが、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が含まれる、

【0038】

さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、薬学的に許容できる適切なその塩には、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；および適切な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四級アンモニウム塩が含まれ得る。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含む、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。

【0039】

有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成することができる。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸エステル（すなわち、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸エステル）、長鎖ハロゲン化物（すなわち、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（すなわち、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）などの作用剤で四級化することができる。

【0040】

一実施形態では、酸および塩基の半塩、例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩を形成することもできる。

【0041】

化合物
本明細書に記載の方法において使用するのに適した化合物の以下の説明では、言及されている標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４ｔｈ Ｅｄ．」、Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）およびＢ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む（別段に、本明細書において定義されていなければ）参照文献において見出すことができる。別段に示さない限り、当技術分野の技能の範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、ならびに薬理学の従来の方法を用いる。具体的な定義が提示されていない限り、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬および薬学的化学に関して用いられる命名法、ならびにその実験手順および技術は、当技術分野で公知のものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤化、および送達、および患者の治療のために使用することができる。

【0042】

ある種の実施形態では、本明細書に記載の本発明の化合物は、ＲＯＲαおよび／またはＲＯＲβよりも、ＲＯＲγについて選択的である。

【0043】

一般に、本明細書に記載の方法において使用するＲＯＲγの阻害化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ、例えば、無細胞生化学アッセイまたは細胞機能アッセイにおいて同定されるか、または特徴づけられる。そのようなアッセイは、前記化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＣ_５０を決定するために有用である。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法のために使用するＲＯＲγ阻害化合物は、２５μＭ未満（例えば、２０μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、０．４μＭ未満、０．３μＭ未満、０．１未満、０．０８μＭ未満、０．０６μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０４μＭ未満、０．０３μＭ未満、０．０２μＭ未満、０．０１未満、０．００８μＭ未満、０．００６μＭ未満、０．００５μＭ未満、０．００４μＭ未満、０．００３μＭ未満、０．００２μＭ未満、０．００１未満、０．０００９９μＭ未満、０．０００９８μＭ未満、０．０００９７μＭ未満、０．０００９６μＭ未満、０．０００９５μＭ未満、０．０００９４μＭ未満、０．０００９３μＭ未満、０．０００９２未満、または０．０００９０μＭ未満）のｉｎ ｖｉｔｒｏ ＩＣ_５０で、ＲＯＲγ活性を阻害する。一部の実施形態では、ＲＯＲγ阻害化合物は、実施例に記載の化合物である。

【0044】

式Ｉの化合物を、本明細書において記載する。そのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、および薬学的に許容できるプロドラッグも、本明細書において記載する。少なくとも１種のそのような化合物、またはそのような化合物の薬学的に許容できる塩、薬学的に許容できる溶媒和物、薬学的に活性な代謝産物、もしくは薬学的に許容できるプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書において開示する化合物が、酸化可能な窒素原子を含有する場合、その窒素原子を、当技術分野で周知である方法によってＮ−オキシドに変換することができる。ある種の実施形態では、式Ｉによって表される構造を有する化合物の異性体および化学的に保護された形態も提供する。

【0045】

本発明の一態様は、式Ｉ：

【0046】

【化2】

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［式中、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗは、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３でそれぞれ置換されていてもよい

【0047】

【化3】

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であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキルのからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物に関する。

【0048】

ある種の実施形態では、本発明は、上述の化合物のいずれかに関するが、ただし、Ｙが−ＣＨ_３であり、Ｘが、

【0049】

【化4】

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であり、Ｒ^１が、−ＣＨ_３であり、Ｗが、

【0050】

【化5】

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である場合、Ｒ^２は、

【0051】

【化6】

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ではない。

【0052】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0053】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0054】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0055】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^１が−ＣＨ_２ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。
ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0056】

【化7】

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である上述の化合物のいずれかに関する。

【0057】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0058】

【化8】

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であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0059】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0060】

【化9】

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であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0061】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0062】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0063】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0064】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0065】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0066】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0067】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0068】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0069】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0070】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0071】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0072】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0073】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0074】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0075】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0076】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0077】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0078】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0079】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0080】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0081】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0082】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0083】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0084】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0085】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0086】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0087】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0088】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0089】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0090】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0091】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0092】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0093】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0094】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0095】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0096】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0097】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0098】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0099】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0100】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0101】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【0102】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0103】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0104】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0105】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0106】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0107】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0108】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0109】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0110】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0111】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、１個の−ＣＨ_３で置換されている

【0112】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0113】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0114】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0115】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0116】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0117】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0118】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0119】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0120】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0121】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0122】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0123】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0124】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0125】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0126】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0127】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0128】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0129】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0130】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0131】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0132】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0133】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0134】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0135】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0136】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0137】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0138】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0139】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0140】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0141】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0142】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0143】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0144】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0145】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、２個の−ＣＨ_３で置換されている

【0146】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0147】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0148】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0149】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0150】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0151】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0152】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0153】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0154】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0155】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0156】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0157】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0158】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0159】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0160】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＨ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0161】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｗが、

【0162】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｒ^１が−ＣＨ_３であり、Ｙが−ＣＦ_３である上述の化合物のいずれかに関する。

【0163】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが非置換フェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0164】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0165】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0166】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される２個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0167】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される３個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0168】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される４個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0169】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される５個の置換基で置換されているフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0170】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−ＣＮで置換されており、かつ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0171】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが−Ｃｌで置換されており、かつ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0172】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されていてもよい

【0173】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0174】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から選択される１個の追加の置換基で置換されている

【0175】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0176】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0177】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0178】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0179】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0180】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0181】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0182】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0183】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0184】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0185】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0186】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0187】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0188】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0189】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0190】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0191】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0192】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0193】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0194】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0195】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0196】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0197】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0198】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0199】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0200】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0201】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0202】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0203】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0204】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0205】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0206】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0207】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0208】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0209】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0210】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｘが

【0211】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0212】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0213】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が非置換（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が非置換分枝（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0214】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0215】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、または３個の置換基で置換されていてもよいメチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0216】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいエチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0217】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいｎ−プロピルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0218】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいｉ−プロピルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0219】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルで置換されているメチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0220】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−ＣＦ_３で置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0221】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−ＯＨ、および−ＣＦ_３で置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0222】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２がシクロアルキルで置換されているエチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0223】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0224】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が非置換（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0225】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、または４個の置換基で置換されていてもよいシクロプロピルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0226】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロブチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0227】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロペンチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0228】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロヘキシルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0229】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロヘプチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0230】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいシクロオクチルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0231】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0232】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、および−ＣＨ_３からなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0233】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいインダニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0234】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が非置換インダニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0235】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0236】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が非置換テトラヒドロチオフェニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0237】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいチエタニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0238】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が非置換チエタニルである上述の化合物のいずれかに関する。

【0239】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0240】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0241】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0242】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0243】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0244】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0245】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0246】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0247】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0248】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0249】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0250】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0251】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0252】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0253】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0254】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0255】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0256】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0257】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0258】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0259】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0260】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0261】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0262】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0263】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0264】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0265】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0266】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0267】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0268】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0269】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0270】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0271】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0272】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0273】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0274】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0275】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0276】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0277】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0278】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0279】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0280】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0281】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0282】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0283】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0284】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0285】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0286】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0287】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0288】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0289】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0290】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0291】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0292】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0293】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0294】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0295】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0296】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0297】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0298】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0299】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0300】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0301】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0302】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0303】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0304】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0305】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0306】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0307】

ある種の実施形態では、本発明は、Ｒ^２が

【0308】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

である上述の化合物のいずれかに関する。

【0309】

本発明の別の実施形態は、実施例１〜１００、１０９〜１１３の化合物からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容できる塩である。

【0310】

治療適用
式Ｉの化合物は、免疫障害または炎症性障害に罹患している対象に、治療効果をもたらすと考えられる。したがって、本発明の一態様は、免疫障害または炎症性障害からなる群から選択される障害を治療する方法を提供する。この方法は、障害の症状を改善するために、治療有効量の式Ｉの化合物を、それを必要とする対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、上記の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。

【0311】

ある種の実施形態では、障害は、免疫障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、炎症性障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、自己免疫障害である。ある種の他の実施形態では、障害は、関節リウマチ、乾癬、慢性移植片対宿主病、急性移植片対宿主病、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、脂肪便症、特発性血栓性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、潰瘍性大腸炎、喘息、または表皮過形成である。

【0312】

ある種の他の実施形態では、障害は、軟骨炎症、骨分解、関節炎、若年性関節炎、若年性関節リウマチ、少関節型若年性関節リウマチ、多関節型若年性関節リウマチ、全身発症若年性関節リウマチ、若年性強直性脊椎炎、若年性腸炎性関節炎、若年性反応性関節炎、若年性ライター症候群、ＳＥＡ症候群、若年性皮膚筋炎、若年性乾癬性関節炎、若年性強皮症、若年性全身性エリテマトーデス、若年性脈管炎、少関節型関節リウマチ、多関節型関節リウマチ、全身発症関節リウマチ、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ライター症候群、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、脈管炎、筋炎、多発性筋炎、変形性関節症、多発性動脈炎結節、ヴェーゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、サルコイドーシス、硬化症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アテローム硬化症、スティル病、慢性閉塞性肺疾患、ギラン−バレー病、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、アジソン病、レイノー症候群、自己免疫肝炎、乾癬性表皮過形成、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、巨細胞動脈炎、非アルコール性脂肪肝、または病原性リンパ球の活性に関連するか、もしくはそれから生じる免疫障害である。

【0313】

ある種の実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆性乾癬、膿疱性乾癬、または乾癬性紅皮症である。

【0314】

ある種の他の実施形態では、障害は、非感染性ブドウ膜炎、ベーチェット病、またはフォークト−小柳−原田症候群である。

【0315】

本発明の別の態様は、医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。ある種の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載の障害を治療するためのものである。

【0316】

本発明の別の態様は、本明細書に記載の医学的障害などの医学的障害を治療するための式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0317】

さらに、式Ｉの化合物は、ＲＯＲγの活性を阻害し得ると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、ＲＯＲγの活性を阻害する方法を提供する。この方法は、前記ＲＯＲγを阻害するために、ＲＯＲγを、有効量の式Ｉの化合物に曝露することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。

【0318】

さらに、式Ｉの化合物は、対象におけるインターロイキン−１７（ＩＬ−１７）の量を低減し得ると考えられる。ＩＬ−１７は、炎症促進性応答の誘導および媒介を含む多数の生物学的機能に影響を及ぼすサイトカインである。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減する方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の量を低減するために、有効量のＩの化合物を対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。

【0319】

ある種の実施形態では、対象はヒトである。ある種の実施形態では、上記化合物の投与は、対象においてＴｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量を低減する。例えば、Ｔｈ−１７細胞によって産生されるＩＬ−１７の量の変化は、ＥＬＩＳＡアッセイまたは細胞内染色アッセイなどの、文献に記載されている手順を使用して測定することができる。

【0320】

さらに、式Ｉの化合物は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害し得ると考えられる。したがって、本発明の別の態様は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害する方法を提供する。この方法は、対象におけるＩＬ−１７の合成を阻害するために、有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含み、式Ｉは上記のとおりである。ある種の実施形態では、特定の式Ｉの化合物は、本明細書に記載の実施形態のうちの一つによって定義される化合物である。

【0321】

上記の記載では、本明細書において使用する変項について定義を提示する多数の実施形態を記載している。本出願は特に、そのような変項の組合せのすべてを企図する。

【0322】

併用療法
本発明の別の態様は、併用療法を提供する。例えば、式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、不適切なＩＬ−１７経路活性と関連する医学的障害などの医学的障害を治療するための追加の治療薬と併用することができる。例示的な追加の治療薬には、例えば、（１）ＴＮＦ阻害薬；（２）非選択的ＣＯＸ−ｌ／ＣＯＸ−２阻害薬；（３）セレコキシブおよびロフェコキシブなどの選択的ＣＯＸ−２阻害薬；（４）例えば、メトトレキサート、レフルノミド、スルファサラジン、アザチオプリン、ペニシラミン、ブシラミン、アクタリット、ミゾリビン、ロベンザリット、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、金チオリンゴ酸、アウラノフィン、非経口金、経口金、シクロフォスファミド、リンフォスタット−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害薬、ＣＴＬＡ−４−Ｉｇ、またはＣＴＬＡ−４−Ｉｇの模倣物質を含む、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療するための他の薬剤；（５）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニストなどのロイコトリエン生合成阻害薬；（６）ＬＴＤ４受容体アンタゴニスト；（７）シロミラスト（アリフロ）またはロフルミラストなどのホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害薬；（８）抗ヒスタミンＨＩ受容体アンタゴニスト；（９）ｏｄ−およびｏｃ２−アドレナリン受容体アゴニスト；（１０）抗コリン作動薬；（１１）β−アドレナリン受容体アゴニスト；（１２）インスリン様成長因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）模倣物質；（１３）グルココルチコイド；（１４）ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１および／またはＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３および／またはＴＹＫ２）、ｐ３８ＭＡＰＫ、Ｓｙｋ、またはＩＫＫ２の阻害薬などのキナーゼ阻害薬；（１５）リツキシマブなどのＢ細胞ターゲット生物製剤；（１６）アバタセプトなどの選択的同時刺激モジュレーター；（１７）ＩＬ−１阻害薬アナキンラ、ＩＬ−６阻害薬トシリズマブ、およびＩＬ１２／ＩＬ−２３阻害薬ウステキヌマブ（ｕｓｔｅｋｉｍｕｍａｂ）などのインターロイキン阻害薬またはインターロイキン受容体阻害薬；（１８）抗ＩＬ１７抗体、抗ＩＬ２１抗体、または抗ＩＬ２２抗体（１９）フィンゴリモドなどのＳ１Ｐ１アゴニスト；（２０）インターフェロンベータ１などのインターフェロン；（２１）ナタリズマブなどのインテグリン阻害薬；（２２）ラパマイシン、シクロスポリン、およびタクロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬；（２３）プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジック酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オクスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラク）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサル）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチル酸（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、およびピラゾロン（アパゾン、ベンゾピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）などの非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；（２４）フマル酸誘導体、ＢＧ−１２などのＮＲＦ２経路アクチベーター；ならびに（２５）ＣＣＲ９アンタゴニストなどのケモカインまたはケモカイン受容体阻害薬が含まれる。

【0323】

ある種の実施形態では、追加の治療薬は、コルチコステロイド、ビタミンＤ３、アントラリン、およびレチノイドからなる群から選択される。ある種の実施形態では、追加の治療薬はコルチコステロイドである。ある種の実施形態では、追加の治療薬はビタミンＤ３である。ある種の実施形態では、追加の治療薬は、アントラリンである。ある種の実施形態では、追加の治療薬はレチノイドである。

【0324】

式Ｉの化合物および追加の治療薬の量、ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するように選択することができる。例えば、併用療法を、そのような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わせた治療薬、または治療薬を含む１種または複数種の医薬組成物を、例えば、順に、並行して、一緒に、同時になどの任意の順序で投与することができる。さらに、例えば、式Ｉの化合物を、追加の治療薬（複数可）がその予防または治療効果を発揮している時間の間に投与することができ、またはその逆で投与することができる。

【0325】

併用療法で使用する活性成分の用量および投与計画は、担当臨床医よって決定され得る。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量で投与する。他の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）を、そのような薬剤が障害を治療するための単独治療として使用される場合に一般に用いられる用量よりも少ない用量で投与する。ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）は、経口投与に適した同じ組成物中に存在する。

【0326】

ある種の実施形態では、式Ｉの化合物および追加の治療薬（複数可）は、相加的または相乗的に作用し得る。相乗的組合せによって、併用療法の１種もしくは複数種の薬剤をより少ない投薬量で使用すること、および／または１種もしくは複数種の薬剤をより少ない頻度で投与することが可能になることがある。１種または複数種の薬剤をより少ない投薬量またより少ない頻度で投与することで、その療法の有効性を低減することなく、療法の毒性を低下させることができる。

【0327】

本発明の別の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは希釈剤、ならびに任意選択により、上記で列挙した少なくとも１種の追加の治療薬を含むキットである。

【0328】

医薬組成物および投与の検討
典型的には、本発明の化合物を、本明細書に記載のとおりの状態を治療するために有効な量で投与する。本発明の化合物を、任意の適切な経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、かつ意図している治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を治療するために必要な化合物の治療上有効な用量は、当業者によって、医薬分野において熟知されている前臨床および臨床的手法を使用して容易に確認される。「治療有効量」という用語は、本明細書において使用する場合、治療を受ける障害の１種または複数種の症状をある程度軽減する投与化合物の量を指す。

【0329】

「治療する」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、そのような用語が適用されている障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１種もしくは複数種の症状を元に戻すか、緩和するか、その進行を阻害するか、または予防することを意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用する場合、別段に示さない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義したものである。「治療する」という用語は、対象のアジュバント治療およびネオアジュバント治療も含む。

【0330】

上記で示したとおり、本発明は、１種または複数種の薬学的に許容できる担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に製剤化された治療有効量の上記の１種または複数種の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、以下に適合した形態を含む、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる：（１）経口投与、例えば、飲薬（水性または非水性液剤または懸濁剤）、錠剤、例えば、頬側、舌下、および全身吸収をターゲットとしたもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に塗布するためのペースト剤；（２）例えば、滅菌液剤もしくは懸濁剤、または持続放出製剤として、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注射による非経口投与；（３）例えば、皮膚に塗布するクリーム剤、軟膏剤、または制御放出貼付剤もしくは噴霧剤として、局所適用；（４）例えば、膣坐剤、クリーム剤、または泡剤として、膣内または直腸内；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮；または（８）経鼻による適用。

【0331】

「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書では、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために用いられている。

【0332】

湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、さらには、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤および抗酸化剤も、組成物中に存在し得る。

【0333】

薬学的に許容できる抗酸化剤の例には、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート化剤が含まれる。

【0334】

本発明の製剤には、経口、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適したものが含まれる。製剤を、好都合に、単位剤形で提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けるホスト、特定の投与様式に応じて様々である。単一の剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、１００パーセントに対して、この量は、活性成分の約０．１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。

【0335】

ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば、胆汁酸、およびポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ無水物からなる群から選択される賦形剤；ならびに本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、上述の製剤は、本発明の化合物を経口で生物学的に利用可能にする。

【0336】

これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および任意選択により１種または複数種の補助成分と合わせるステップを含む。一般に、製剤を、本発明の化合物を液体担体もしくは微粉固体担体、またはその両方と均質かつ緊密に合わせ、次いで、必要な場合には、製品を成形することによって調製する。

【0337】

経口投与に適した本発明の製剤は、活性成分として所定の量の本発明の化合物をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味剤を添加された基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油型もしくは油中水型液体乳剤として、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、または香錠（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基材を使用）として、かつ／または口内洗剤などとしてであってよい。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤、またはペースト剤として投与することもできる。

【0338】

経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数種の薬学的に許容できる担体、ならびに／または以下のもののいずれか：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／もしくはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／もしくはアラビアゴムなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、およびポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアラート、および非イオン性界面活性剤などの湿潤剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの滑沢剤；（１０）着色剤；ならびに（１１）クロスポビドンもしくはエチルセルロースなどの放出制御剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合には、医薬組成物は、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤、さらには高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟および硬シェルゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。

【0339】

錠剤は、任意選択により、１種または複数種の補助成分を用いて、圧縮また成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械内で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作製することができる。

【0340】

本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤などの他の固体剤形に、任意選択により、割線を入れるか、またはそれを、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、その中の活性成分の低速または制御放出が得られるように、例えば、所望の放出プロファイルを得るために様々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはマイクロスフェアを使用して製剤化することもできる。これらを、迅速な放出のために製剤化し、例えば、凍結乾燥することができる。これらを、例えば、細菌保留フィルターを通した濾過、または使用直前に滅菌水、または数種の他の滅菌注射可能な媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。これらの組成物は、任意選択により、不透明化剤を含有してもよく、活性成分（複数可）だけを放出するか、または優先的に胃腸管のある種の部分において、活性成分を任意選択により遅延して放出する組成物であってよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分は、適切な場合には、１種または複数種の上記賦形剤を伴う、マイクロカプセル封入された形態であってよい。

【0341】

本発明の化合物を経口投与するための液体剤形には、薬学的に許容できる乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などの当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤を含有してよい。

【0342】

不活性な希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および防腐保存剤などのアジュバントを含んでもよい。

【0343】

懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を含有してもよい。

【0344】

直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤を、坐剤として提供することができ、この坐剤は、１種または複数種の本発明の化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチル酸塩を含む１種または複数種の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔で融解し、活性化合物を放出することになる。

【0345】

膣投与に適した本発明の製剤には、適切であると当技術分野で公知のような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、またはスプレー製剤も含まれる。

【0346】

本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤、および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、薬学的に許容できる担体と、必要とされることがある任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と共に混合することができる。

【0347】

本発明はまた、本化合物の１種または複数種を１種または複数種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、ビヒクルなどと共に利用する医薬組成物を含む。

【0348】

本明細書に開示する化合物の局所製剤は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（内）、または経皮で投与することができる。そのような製剤を使用する局所投与には、上皮および粘膜組織を含む身体表面および身体通路の内面を通過する従来の投与方法のすべてが含まれ、それらには、経皮、表皮、頬側、肺、眼、鼻腔内、膣、および直腸投与様式が含まれる。この目的のための典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、コロイド剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、泡剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、カシェ剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏、およびマイクロ乳剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが含まれる。そのような局所製剤は、追加の薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて調製することができる。

【0349】

ある種の実施形態では、透過促進剤を使用することができる。透過促進剤の例には、例えば、飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪族アルコール（デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコールなど）、ｃｉｓ−不飽和Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪族アルコール（オレイルアルコール、リノレイルアルコール、γ−リノレニルアルコール、およびリノレニルアルコールなど）、Ｃ１０〜Ｃ１８脂肪酸（飽和の場合、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、およびアラキジン酸が含まれ得る）、ｃｉｓ−不飽和脂肪酸（パルミトレイン酸（ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸）、オレイン酸（ｃｉｓ−９−オクタデセン酸）、ｃｉｓ−バクセン酸（ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸）、リノール酸（ｃｉｓ−９，１２−オクタデカジエン酸）、γ−リノレン酸（ｃｉｓ−６，９，１２−オクタデカトリエン酸）、リノレン酸（ｃｉｓ−９，１２，１５−オクタデカトリエン酸）、およびアラキドン酸（ｃｉｓ−５，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸）など）が含まれる。ある種の実施形態では、透過促進剤を約０．１〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で使用することができる。

【0350】

ある種の実施形態では、１種または複数種の本発明の化合物を治療有効量で含有する局所製剤を、１日１回または１日２回用量で、必要とする患者に投与することができる。

【0351】

軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物脂または植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してよい。製剤の安定性を増強する他の賦形剤には、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルデヒド捕捉剤、ならびにブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、ポリフェノール、トコフェロール（ビタミンＥ）、およびそれらの誘導体などの抗酸化剤が含まれる。

【0352】

散剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有してよい。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤をさらに含有してよい。

【0353】

経皮貼付剤は、本発明の化合物を身体に制御送達するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適当な媒質に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を通過する化合物の流量を増大させることもできる。そのような流量の速度は、速度制御膜を設けるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させるかのいずれかによって制御することができる。

【0354】

眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、液剤なども、本発明の範囲内であると考えられる。眼への局所投与に適した製剤には、例えば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁されている点眼剤が含まれる。眼または耳への投与に適した典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液からなる滴剤の形態であってよい。眼および耳への投与に適した他の製剤には、軟膏剤、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）埋込剤、カシェ剤、レンズ剤、ならびにニオソームおよびリポソームなどの微粒子系または小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤と共に組み込むこともできる。そのような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。

【0355】

鼻腔内投与または吸入による投与では、本発明の活性化合物は好都合には、患者によって圧迫もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液もしくは懸濁液の形態で、または適切な噴射剤を使用して加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として送達する。鼻腔内投与に適した製剤は典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態（単独で；または、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで混合物として；または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合成分粒子として）で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）もしくはネブライザーからエアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用して、もしくは使用せずに投与する。鼻腔内の使用では、散剤は、生体用粘着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。

【0356】

非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種または複数種の本発明の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容できる滅菌等張水溶液または非水溶液、分散剤、懸濁剤もしくは乳剤、または使用直前に滅菌注射用液剤もしくは分散剤中で再構成することができる滅菌粉末との組合せで含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図されている受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有してもよい。

【0357】

本発明の医薬組成物において用いることができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合には必要な粒径の維持によって、かつ界面活性剤の使用によって維持することができる。

【0358】

これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントを含有してもよい。本化合物における微生物の活動の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどの様々な抗菌剤および抗真菌剤の含有によって保証することができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含めることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の遷延性吸収を、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらすことができる。

【0359】

場合によっては、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非結晶物質の液体懸濁剤を使用することによって達成することができる。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、溶解速度はさらに、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の遅延吸収を、油状ビヒクルに薬物を溶解または懸濁させることによって達成する。

【0360】

注射用デポー剤形態を、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。薬物とポリマーの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤中に封入することによっても調製される。

【0361】

本発明の化合物を、医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、これらをそのまま、または、例えば、薬学的に許容できる担体と組み合わせて活性成分０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）を含有する医薬組成物として投与することができる。

【0362】

本発明の製剤は、経口、非経口、局所、または直腸で投与することができる。これらをもちろん、各投与経路に適した形態で投与する。例えば、これらを、錠剤またはカプセル剤形態で、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などによって、注射、注入、または吸入による投与によって；ローション剤または軟膏剤によって局所で；および坐剤によって直腸で投与する。経口投与が好ましい。

【0363】

「非経口投与」および「非経口で投与する」との語句は、本明細書において使用する場合、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、これには、限定ではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経皮気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が含まれる。

【0364】

「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」、および「末梢で投与する」という語句は、本明細書において使用する場合、患者の全身に入り、したがって、代謝および他の同様のプロセスを受けるような、中枢神経系への直接的投与以外の化合物、薬物、または他の物質の投与、例えば、皮下投与を意味する。

【0365】

これらの化合物を、経口、例えば、噴霧剤によってなどの経鼻、直腸、膣内、非経口、槽内、ならびに頬側および舌下を含む散剤、軟膏剤、または滴剤によってなどの局所を含む任意の適切な投与経路によって、療法のためにヒトおよび他の動物に投与することができる。

【0366】

選択された投与経路に関わらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物を、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容できる剤形に製剤化する。

【0367】

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルを、患者に対して毒性となることなく、特定の患者、組成物、および投与様式について所望の治療応答を達成するために有効な活性成分の量が得られるように変更し得る。

【0368】

選択される投薬量レベルは、用いる特定の本発明の化合物、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いる特定の化合物の排泄または代謝速度、吸収速度および規模、治療期間、用いる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全身健康、および以前の病歴、ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。

【0369】

当技術分野の通常の技能を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、医薬組成物中で用いられる本発明の化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされる用量よりも少ないレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加させ得る。

【0370】

一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果をもたらすために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効な用量は、一般に、上記因子に依存する。好ましくは、上記化合物を、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、なおより好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇで投与する。

【0371】

本明細書に記載の化合物を、別の薬剤（例えば、増感剤）と共に同時投与する場合、有効量は、単独でその薬剤を使用する場合よりも少なくてよい。

【0372】

所望の場合には、活性化合物の有効な１日用量を、任意選択により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６回以上のサブ用量として投与することができる。ある種の実施形態では、好ましい投与は、１日１回投与である。

【0373】

本発明はさらに、本明細書に記載の特定の免疫障害または炎症性障害の１種などの免疫または炎症性障害を治療するための治療有効量で、式Ｉの化合物もしくは本明細書に記載の具体的な化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む単位剤形（錠剤またはカプセル剤など）を提供する。

【0374】

一般合成スキームおよび手順
有機化学の分野で公知の合成方法、または当業者に熟知されている改変および誘導体化を伴う下記の方法によって、式Ｉの化合物を調製することができる。本明細書において使用する出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の日常的な方法（ＣＯＭＰＥＮＤＩＵＭ ＯＦ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＴＩＣ ＭＥＴＨＯＤＳ、Ｖｏｌ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行）などの標準的な参照文献において開示されている方法など）によって調製することができる。好ましい方法には、これらに限定されないが、下記の方法が含まれる。

【0375】

以下の合成シーケンスのいずれにおいても、当該分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要であり、かつ／または望ましいことがある。これは、参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１、およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９において記載されているものなどの従来の保護基によって達成することができる。

【0376】

式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩を、以下で本明細書において論述する反応スキームに従って調製することができる。別段に示さない限り、スキーム中の置換基は、上記のとおり定義される。生成物の単離および精製は、通常の技能の化学者に公知の標準的な手順によって達成する。

【0377】

スキーム、方法、および実施例において使用する様々な記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の簡便さのために、かつ／またはスキームに導入される順序を反映するために使用されており、添付の特許請求の範囲における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応することが意図されてはいないことは、当業者には理解されるであろう。スキームは、本発明の化合物を合成する際に有用な方法を代表している。それらは、本発明の範囲を何ら制約するものではない。

【0378】

式Ｉの化合物は、単一の鏡像異性体として、またはラセミ混合物を含む個々の鏡像異性体の混合物として調製することができる。個々の鏡像異性体の混合物またはラセミ混合物から単一の鏡像異性体を優先的に得る方法は、有機化学の当業者に周知である。そのような方法には、これらに限定されないが、ジアステレオマー塩（例えば、酒石酸塩または樟脳スルホン酸塩）の優先的結晶化、キラル非ラセミ試薬による共有結合による誘導体化、続く、得られたジアステレオマーの、一般的な方法による分離（例えば、結晶化、クロマトグラフィーによる分離、または蒸留）およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物への化学的復帰、疑似移動床技術、またはキラル固定相を用いる高圧／中圧液体クロマトグラフィーもしくは超臨界流体クロマトグラフィーが含まれる。これらの技術は、最終的な本発明の化合物で、または不斉中心を有する本発明の化合物への任意の中間体で行うことができる。また、上記方法のいずれかによる分離を容易にするために、不斉中心を有する本発明の化合物または本発明の化合物への任意の中間体を、アキラル試薬と一時的に反応させ、分離し、次いで、標準的な合成技術によってスケールミック化合物に戻すことができる。

【0379】

式（Ｉ）の化合物は、スキームＡに記載のとおりに調製することができる。アリールハロゲン化物Ａ−１（スキームＢ〜Ｃに記載のとおりに調製）をボロン酸ビニル（スキームＤに記載のとおりに調製）またはビニルボロン酸とクロスカップリングさせて、式Ａ−２の化合物を得る。その後、ニトロ基およびオレフィンを還元させて、式Ａ−３の化合物を得る。得られたアミンＡ−３を、塩基またはカルボン酸の存在下で適切なカップリング剤を用いて酸塩化物と反応させることによって、アミドに変換して、式Ａ−４の化合物を得ることができる。

【0380】

【化116】

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スキームＡにおいて使用される、Ｙがトリフルオロメチルである式Ａ−１の中間体を、スキームＢにおいて記載されているとおりに調製する。ヨウ化ナトリウムを使用して４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Ｂ−１）をハロゲン交換し、続いて、得られたヨウ化物Ｂ−２をフェニルスルホニルクロリドおよび塩基でスルホニル化して、化合物Ｂ−３を得る。テトラアルキルアンモニウム塩でＢ−３をニトロ化して、化合物Ｂ−４を得、次いで、これを、銅媒介性トリフルオロメチル化に掛けて、化合物Ｂ−５を得る。無機塩基の存在下でヨードメタンまたはヨードエタンによってインドール窒素をアルキル化して、式Ａ−１化合物（Ｙ＝トリフルオロメチル）を得る。

【0381】

【化117】

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スキームＡにおいて使用される、Ｙがメチルである式Ａ−１の中間体を、スキームＣにおいて記載されているとおりに調製する。Ｃ−１をニトロ化して、化合物Ｃ−２を得、次いで、これを、パラジウム触媒の存在下でトリメチルアルミニウムで処理することによって、Ｃ−３に変換する。インドール窒素を脱保護し、続いて、ヨウ化して、化合物Ｃ−５を得る。無機塩基の存在下でヨードメタンまたはヨードエタンによって、インドール窒素をアルキル化して、式Ａ−１の化合物（Ｙ＝メチル）を得る。

【0382】

【化118】

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スキームＡにおいて使用される式Ｄ−３の中間体を、スキームＤにおいて記載されているとおりに調製する。Ｄ−１中に存在するカルバマート官能基を酸媒介性除去し、続いて、酸塩化物（Ｒ^２ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ^２ＣＯ_２Ｈ）で、得られたアミンをアシル化して、式Ｄ−３の化合物を得る。

【0383】

【化119】

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別法では、式（Ｉ）の化合物を、スキームＥにおいて記載されているとおりに調製してもよい。アリールハロゲン化物Ａ−１（スキームＢ〜Ｃにおいて記載されているとおりに調製）をボロン酸ビニルＤ−１とクロスカップリングさせ、続いて、ニトロ基およびオレフィンを還元させて、式Ｅ−２の化合物を得た。その後、得られたアミンをベンゾイル化し、続いて、カルバマート官能基を酸媒介性除去して、式Ｅ−４の化合物を得る。得られたアミンＥ−４を酸塩化物（Ｒ^２ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ^２ＣＯ_２Ｈ）でアシル化して、式Ｅ−５の化合物を得る。

【0384】

【化120】

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別法では、式（Ｉ）の化合物を、スキームＦにおいて記載されているとおりに調製してもよい。式Ｅ−１の化合物（スキームＥにおいて記載されているとおりに調製）を酸で処理して、対応するアミンＦ−１を得る。次いで、得られたアミンを、塩基またはカルボン酸（Ｒ^２ＣＯ_２Ｈ）の存在下、適切なカップリング剤の存在下で酸塩化物（Ｒ^２ＣＯＣｌ）と反応させて、式Ａ−２の化合物を得、これを、スキームＡにおいて記載されているとおりにさらに変換してもよい。

【0385】

【化121】

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スキームＤ〜Ｅおよびその後のスキームにおいて使用される式Ｒ^２ＣＯ_２Ｈのカルボン酸は、市販であってもよいし、文献に記載の手順によって調製してもよいし、またはスキームＧにおいて記載されているとおりに調製してもよい。文献手順によって調製されるＲ^２ＣＯ_２Ｈの例には、次のものが含まれる：（３ａｒ，７ａｃ）−ヘキサヒドロ−インダン−２ξ−カルボン酸（Ｇｒａｎｇｅｒ,Ｒ．ら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１９６８、１４４５〜５０．）；３，３，４−トリメチル−ペンタン酸（Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．ら、Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９７７、３０、２７３３〜３９．）；および（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８８、１１０、１２３８．）。（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸および（Ｓ）−２，３，３−トリメチルブタン酸は、Ｋｉｄｏ、Ｍ．らによって、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００７、１８、１９３４〜１９４７において記載されているとおりに調製することができる；およびチエタン酸（ｔｈｉｅｔａｎｅ ａｃｉｄ）（チエタン酸の調製については、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／７５８２を参照されたい）。次の酸を、本出願に記載の手順を使用して調製した：（Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン酸、（Ｓ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン酸、（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸、および（Ｓ）−２−シクロペンチルプロパン酸。式Ｇ−４によるＲ_２ＣＯ_２Ｈの具体的な例は、Ｒがアルキル、シクロアルキルまたはアリールであってよい酸Ｇ−１から調製することができ、これらを、光学的に活性なキラルオキサゾリジノン（例えば、（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン、（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン）と反応させて、式Ｇ−２の化合物を得る。塩基媒介性アルキル化およびその後のオキサゾリジノン補助剤の除去によって、式Ｇ−４の酸を高い光学純度で得る。異なる絶対立体配置（例えば（Ｓ）−ベンジルオキサゾリジノン、（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン）のキラルオキサゾリジノンを使用することによって、両方の立体配置のキラル酸Ｇ−４を得ることができる。

【0386】

【化122】

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別法では、式（Ｉ）の化合物を、Ｒが１個または複数のメチル置換基または架橋エチニルラジカルであってよいスキームＨにおいて記載されているとおりに調製することができる。式Ａ−１のアリールハロゲン化物（スキームＢ〜Ｃにおいて記載されているとおりに調製）を、パラジウムを用いる触媒方法によって、対応するボロナートに変換する。得られたボロナートＨ−１をトリフリン酸ビニル（スキームＩ〜Ｎ、Ｓにおいて記載されているとおりに調製）とクロスカップリングさせ、続いて、ニトロ基およびオレフィンを還元させて、式Ｈ−４の化合物を得る。その後、得られたアミンをベンゾイル化し、続いて、カルバマート官能基を酸媒介性除去して、Ｈ−６を得る。得られたアミンＨ−６を酸塩化物（Ｒ^２ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ^２ＣＯ_２Ｈ）でアシル化して、式Ｈ−７の化合物を得る。

【0387】

【化123】

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スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の２位でメチルによって２回置換されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＩにおいて記載されているとおりに調製することができる。ケトンＩ−１を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ａを得る。

【0388】

【化124】

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スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の３位でメチルによって置換されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＪにおいて記載されているとおりに調製することができる。Ｊ−１を水素化分解して、対応するアミンＪ−２を得、次いで、これを、塩基、およびカルバミン酸ｔ−ブチル（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）を生成させることができる試薬で処理して、Ｊ−３を得る。得られたケトンＪ−３を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ｂを得る。

【0389】

【化125】

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スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の両方の２位を接続するエチニルラジカルによって置換されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＫにおいて記載されているとおりに調製することができる。塩基の存在下で、化合物Ｋ−１およびＫ−２を縮合させて、化合物Ｋ−３を得る。ジエステルＫ−３を、塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）の存在下で環化させて、Ｋ−４を得、これを加熱すると、化合物Ｋ−５が生じる。得られたアミンＫ−５をカルバモイル化して、化合物Ｋ−６を得る。得られたケトンＫ−６を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ｃを得る。

【0390】

【化126】

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スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の２位および６位でメチルによって置換されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＬにおいて記載されているとおりに調製することができる。ケトンＬ−１を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ｄを得る。

【0391】

【化127】

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スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の２位および５位でメチルによって置換されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＭにおいて記載されているとおりに調製することができる。ケトンＭ−１を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ｅを得る。

【0392】

【化128】

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スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の３位および５位でメチルによって置換されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＮにおいて記載されているとおりに調製することができる。ケトンＮ−１を強塩基で脱プロトン化し、次いで、その後、アルキルハロゲン化物（例えば、ヨウ化メチル）と反応させて、Ｎ−２を得る。カルバモイル化試薬（例えば、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）の存在下で、Ｎ−２を水素およびパラジウム触媒で水素化分解して、Ｎ−３を得る。得られたケトンＮ−３を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ｆを得る。

【0393】

【化129】

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別法では、ピペリジンが２位でメチルによって置換されている式（Ｉ）の化合物は、スキームＯにおいて記載されているとおりに調製することができる。Ｏ−１を水素化分解し、続いて、得られたアミンＯ−２を酸塩化物（Ｒ_２ＣＯＣｌ）またはカルボン酸（Ｒ_２ＣＯ_２Ｈ）でアシル化して、式Ｏ−３の化合物を得る。得られたケトンＯ−３を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｏ−４を得る。Ｏ−４を式Ｈ−１のアリールボロン酸エステルとクロスカップリングさせて、式Ｏ−５の化合物を得、これを、ニトロ基およびオレフィンを還元させた後に、Ｏ−６に変換する。その後、ベンゾイル化して、式Ｏ−８の化合物を得る。この調製方法は、例示されているものとは反対の鏡像異性体に適用することもできる。

【0394】

【化130】

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式（Ｉ）の化合物は、スキームＰにおいて記載されているとおりに調製することができる。ヨードピリジンＰ−１をメタル化し、続いて、得られたアニオンをニトロアルケンＰ−２（スキームＱにおいて記載されているとおりに調製）とコンジュゲート付加して、置換ピリジンＰ−３を得る。酸での処理によって、カルバマート基を除去し、続いて、得られたアミンを、アミド結合形成条件下でカルボン酸（Ｒ^２ＣＯ_２Ｈ）またはカルボン酸塩化物（Ｒ^２ＣＯＣｌ）と反応させて、式Ｐ−５の化合物を得る。ニトロ基を還元させ、続いて、酸性または塩基性条件のいずれかで処理して、環化を促進して、２，３−ジヒドロ−７−アザインドールＰ−６を形成する。Ｐ−６をヨウ化メチルおよび塩基で処理して、化合物Ｐ−７を得る。Ｐ−７をテトラアルキルアンモニウム塩で処理して、５位でニトロ化し、その環系を芳香族化する。ニトロ基を還元させ、その後、アミド結合形成条件によってベンゾイル化して、式Ｐ−１０の化合物を得る。

【0395】

【化131】

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スキームＰにおいて使用される化合物Ｐ−２は、スキームＱにおいて記載されているとおりに調製することができる。市販の二環式ケトンを初めに、適切なカルバミン酸無水物の存在下でベンジル基を還元することによって、カルバマート保護された誘導体Ｑ−２に変換した。次に、ホスホニウム塩および塩基を使用することによって、ケトンを同族体化して、メチルビニルエーテルＱ−３を得、これを、酸で処理して、対応するアルデヒドＱ−４を得る。塩基の存在下でニトロメタンでＱ−４を処理し、続いて、得られたニトロアルコールＱ−５から水を除去して、ニトロアルケンＰ−２を得る。

【0396】

【化132】

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式（Ｉ）の化合物は、スキームＲにおいて記載されている合成経路によって例示されているとおりに調製することができる。ジハロピリジンＲ−１をリチウム化し、続いて、スキームＰにおいて記載されているとおりに調製されたニトロオレフィンＰ−２に付加して、１，４−付加生成物Ｒ−２を生じさせる。アミン保護基を酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で除去して、化合物Ｒ−３を、使用された酸の対応する塩形態として得る。Ｒ−３を適切な酸塩化物（Ｒ^２ＣＯＣｌ）または活性化カルボン酸（Ｒ^２ＣＯ_２Ｈ）と縮合させて、式Ｒ−４の化合物を得る。Ｒ−４で亜鉛媒介性還元環化反応させて、式Ｒ−５のジヒドロピロロピリジンを得る。ヨードメタンおよび水素化ナトリウムを使用して、Ｒ−５をメチル化し、続いて、硝酸テトラメチルアンモニウムを使用してニトロ化−酸化して、式Ｒ−７の化合物を得る。Ｒ−７を亜鉛媒介性メチル化して、式Ｒ−８の４−メチルピロロピリジンを得る。ニトロ基を還元させ、続いて、適切なベンゾイル塩化物（ＸＣＯＣｌ）または活性化安息香酸（ＸＣＯ_２Ｈ）でアシル化して、式Ｒ−９の化合物を得る。

【0397】

【化133】

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【0398】

スキームＨにおいて使用される、ピペリジン環の２位と６位との間でエチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）基によって架橋されている式Ｈ−２のトリフラートは、スキームＳにおいて記載されているとおりに調製することができる。ケトンＳ−１を塩基で処理し、続いて、トリフラート化試薬（例えば、フェニルトリフリミド）でクエンチして、化合物Ｈ−２Ｇを得る。

【0399】

【化134】

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【実施例】

【0400】

次に一般的に記載する本発明は、本発明のある種の態様および実施形態の説明を目的として含めているに過ぎず、本発明を限定することを意図したものではない次の実施例を参照することで、より容易に理解されるであろう。以下では、様々な本発明の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例示されている方法を単独で、または当技術分野で一般に公知の技術と組み合わせて使用して調製することができる。

【0401】

実験は一般に、特に、酸素−または水分感受性の試薬または中間体を用いた場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で実施した。無水溶媒を含めた市販の溶媒および試薬は一般に、適切な場合には、さらに精製せずに使用した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）、常圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから記録されている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表す。結合定数（Ｊ値）は、ヘルツで報告されている。

【0402】

スケールミック化合物のキラル純度を、次の条件のいずれかを用いるキラルＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）によって決定した：方法Ａ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１０分；方法Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、３ｍＬ／分、１０分；方法Ｃ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．３５ｍＬ／分，１０分；方法Ｄ：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１ ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．２％ＮＨ_４^＋）、５〜６０％、３ｍＬ／分、１０分；方法Ｅ：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１０分；方法Ｆ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−３ １５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＩＰＡ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ） ４０％、２．５ｍＬ／分；方法Ｇ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ １００×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、エタノール／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜２０％、２．３５ｍＬ／分、２０分；方法Ｈ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、３分；方法Ｉ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、３分；方法Ｊ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ４．６×１００ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．２％ＮＨ_４^＋）、４０〜６０％、１．５ｍＬ／分、５分；方法Ｋ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ ５０×４．６ｍｍ、３μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、１０分；方法Ｌ：ＤＩＫＭＡ Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２） Ｃ１８ ２００×２０ｍｍ、５μｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、３５ｍｌ／分、１０分；方法Ｍ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４．０ｍＬ／分、２．５分；方法Ｎ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−３ １００×４．６ｍｍ、３μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．８ｍＬ／分、８分；方法Ｏ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−２ ５０×３．０ｍｍ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．２％ＮＨ_４^＋）、５〜４０％、６ｍＬ／分、１０分；方法Ｐ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍ、３μｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ、３５ｍＬ／分、５分；方法Ｑ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．５ｍＬ／分、１０分；方法Ｒ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４．０ｍＬ／分、７．５分；方法Ｓ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ−Ｈ ２５０×３０ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、２０％、６０ｍＬ／分，１０分；方法Ｔ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １００×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、１５／１５／７０、１．５ｍＬ／分、１０分；方法Ｕ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ １５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、３ｍＬ／分、８分；方法Ｖ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２５０×４．６ｍｍ ＩＤ、５μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．３５ｍＬ／分、１０分；方法Ｗ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−３ ５０×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、１０分；方法Ｘ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、ＩＤ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、２．３５ｍＬ／分、１０分；方法Ｙ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、５０×４．６ｍｍ、ＩＤ、３μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２（０．０５％ＤＥＡ）、５〜４０％、４ｍＬ／分、１０分；方法Ｚ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、１００×４．６ｍｍ、ＩＤ、５μｍ、ＡＣＮ／ＭｅＯＨ（５０／５０）／ＣＯ_２、１．５ｍＬ／分、１０分；方法ＡＡ：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＩＡ、１００×４．６ｍｍ、５μｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、６０／４０、１．５ｍＬ／分、１０分。方法ＡＢ：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、５０×３ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、１〜１００％、１．５ｍＬ／分、１０分；方法ＡＣ：Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、５〜４０％、３．０ｍＬ／分、１０分。

【0403】

他の実施例における手順を参照しての合成では、反応条件（反応時間および温度）は様々であり得る。一般に、反応に続いて薄層クロマトグラフィーまたは質量分析を行い、適切な場合には、後処理にかける。精製は、実験によって様々であってよく、一般に、溶離液／勾配のために使用される溶媒および溶媒比を、適切なＲｆまたは保持時間（ＲｅｔＴ）が得られるように選択した。

【0404】

下記の本発明の化合物の化学名は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ バージョン１３．０．２（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓ．）を使用して生成させた。

【0405】

本明細書では、次の略語を使用する：ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＥＡ：ジエチルアミン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＡＴＵ：１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロフォスファート；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＴＢＥ：メチルｔ−ブチルエーテル；ＰＥ：石油エーテル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；およびＴＨＦ：テトラヒドロフラン。

【0406】

（実施例１）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミドの調製

【0407】

【化135】

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ステップ１：４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。この反応を３つの平行バッチで実施した。アセトニトリル（２０Ｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｇ、３．２８ｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＩ（２９５０ｇ、１９．６６ｍｏｌ）を添加した。次いで、塩化アセチル（１０３０ｇ、１３．１１ｍｏｌ）を、室温で反応混合物に滴下添加した。反応混合物を１００℃で６０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に中和した。混合物を３０分間撹拌した。３つのバッチからの反応混合物を濃縮した。ＮａＨＳＯ_３（飽和、１Ｌ）を反応混合物に添加した。混合物を２０分間撹拌し、ＤＣＭ（２０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得た。ＭｅＯＨ（２０Ｌ）中の粗生成物の溶液に、室温でＮａＯＨ（２Ｍ、１０Ｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の固体として標題化合物（１５００ｇ、合計収率９３．７％）を得た。その物質を、さらに精製せずに次のステップのために使用した。¹H NMR (CDCl₃) δ 10.44 (br s, 1H), 7.96 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.8 Hz, 1H),
7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J=2.8 Hz, 1H).

【0408】

ステップ２：４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。この反応を３つの平行バッチで実施した。ＤＣＭ（１６Ｌ）中のＮａＯＨ（３４４ｇ、８．６１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で硫酸テトラブチルアンモニウム（４８．７ｇ、１４３．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、４−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７００ｇ、２．８７ｍｏｌ）を０℃で反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。フェニルスルホニルクロリド（７６０ｇ、４．３０ｍｏｌ）を０℃で反応混合物に滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温で終夜撹拌した。３つのバッチからの反応混合物を合わせた。ＤＣＭ（１５Ｌ）および水（２０Ｌ）を反応混合物に添加した。水層をＤＣＭ（１０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＭｅＯＨ（３Ｌ）で摩砕し、濾過して、黄色の固体として標題化合物（２９５０ｇ、合計収率８９．２％）を得た。その物質を、さらに精製せずに次のステップのために使用した（６：１、ＰＤＴ：ＳＭ）。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=4.0 Hz,
1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 6.53 (d, J=4.4 Hz, 1H).

【0409】

ステップ３：４−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。この反応を２つの平行バッチで実施した。ＤＣＭ（８Ｌ）中の硝酸テトラメチルアンモニウム（７０８．８ｇ、５．２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０℃でトリフルオロ酢酸無水物（１０９０ｇ、５．２１ｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、反応懸濁液を２０℃で１．５時間撹拌した。その懸濁液をドライアイス／アセトン浴中で冷却した。ＤＣＭ（４Ｌ）中の４−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０００ｇ、２．６０ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下添加し、その間、反応温度を、Ｎ_２下で−６５℃で維持した。反応物を−６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温、Ｎ_２下でさらに４０時間撹拌した。２つのバッチからの反応混合物を合わせた。撹拌反応物を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝８にクエンチした。ＤＣＭ層を分離し、水（１５Ｌ×３）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（２５Ｌ×４）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２０Ｌ）で終夜スラリー化した。その懸濁液を濾過し、濃縮して、黄色の固体として標題化合物（１４５０ｇ、合計収率６４．９％）を得た。粗生成物を次のステップに使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.88 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.6 Hz, 2H),
7.81-7.77 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 6.89 (d, J=4.0 Hz, 1H).

【0410】

ステップ４。５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。この反応を４つの平行バッチで実施した。ＤＭＦ（１．８Ｌ）中で４−ヨード−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００ｇ、６９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（２６８．５７ｇ、１３９８ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６６．３ｇ、１３９８ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、反応混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージした。混合物を１１０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＰＥ、１０：９０〜１００：０）によって精製して、白色の固体として標題化合物（８３０ｇ、合計収率８０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.88 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.10 (d, J=4.0 Hz, 1H),
7.70-7.66 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 6.96 (d, J=2.0 Hz, 1H).

【0411】

ステップ５。３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。この反応を８つの平行バッチで実施した。２−メチルテトラヒドロフラン：ＥｔＯＨ（２：１、２５２０ｍＬ）中の５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６６．５ｇ、１７９．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＫＯＨ（５１．２５ｇ、９１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。Ｉ_２（１４５．４７ｇ、５７３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（１２３．７７ｇ、８９７５．５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（２５４．２ｇ、１．７９１ｍｏｌ）を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温で終夜にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ（４Ｌ）に溶かし、１０％ＮａＨＳＯ_３水溶液（２．５Ｌ×４）で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。有機層を濃縮して、粗生成物を得、これをＭＴＢＥ（７００ｍｌ）と共に摩砕し、濾過して、黄色の固体として標題化合物（３３３ｇ、合計収率６０％）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H).

【0412】

ステップ６ａ：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン：ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．５０ｇ、８．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、白色の固体として標題化合物（２．２０ｇ、租収率１３０％）を得た。この物質を、さらに精製せずに使用した。

【0413】

ステップ６ｂ：シクロペンチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９６８ｍｇ、９．５７ｍｍｏＬ）の溶液に、シクロペンチル酸クロリド（３１７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その間、氷／水浴中で冷却した。反応物はスラリーになり、これを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０：１００〜２０：８０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（５３０ｍｇ、７２．６％）を得た。LC/MS [M+H] = 306.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 6.53-6.45 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.95-2.80
(m, 1H), 2.55-2.20 (s, br, 2H), 1.87-1.67 (m, 6H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.27 (s,
12H).

【0414】

ステップ６ｃ：シクロペンチル（４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中のシクロペンチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（３４０ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）、３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０６ｍｇ、０．０９１６ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（３８９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に加熱し、Ｎ_２下で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。２つのバッチを合わせ、次いで、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜１００：３０）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（３２０ｍｇ、収率：４１．３％）を得た。LC/MS [M+H] = 423.1. ¹H NMR (CDCl₃) δ
8.76 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.75-5.68 (m, 1H), 4.25 (m, 2H),
3.96 (s, 3H), 3.85 (t, J=6 Hz, 1H), 3.75 (t, J=6 Hz, 1H), 3.05-2.85 (m, 1H),
2.40 (s, br, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H), 1.65-1.55 (m, 2H).

【0415】

ステップ７：（４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシクロペンチル（４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（３２０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（４２．６ｍｇ）を添加した。次いで、混合物を水素で３回パージし、水素ガス（５０ｐｓｉ）下、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過して、触媒を除去し、新たな触媒（４２．６ｍｇ）を濾液に添加した。混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濃縮して、粗生成物（３２０ｍｇ）を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０：１００〜１０：９０）によって精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（７０ｍｇ、２３％）を得た。LC/MS [M+H] = 395.0. ¹H NMR (CD₃OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.70 (d, J=12 Hz, 1H), 4.22 (d, J=12
Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.07-1.47 (m, 14
H).

【0416】

ステップ８：３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド：ＩＫＡバイアルに、（４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、３−シアノ−５−メトキシ安息香酸（０．１１１ｍｍｏｌ、１．２当量）、２−クロロメチルピリジニウムヨージド（２３．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７．７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。画分を凍結乾燥して、白色の固体として標題化合物（２０ｍｇ、４０．０％）を得た。LC/MS [M+H] = 554.0. ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.35 (s,
1H), 7.25 (s, 1H), 4.82 (d, J=12 Hz, 1H), 4.10 (d, J=12 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H),
3.91 (s, 3H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.95 (五重線, J=8 Hz,
1H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.01 (dd, J=28, 12 Hz, 2H), 1.85-1.45 (m, 10H).

【0417】

（実施例２〜４）
次の実施例２〜４を、実施例１と同様に、ステップ６ｂにおいて適切なカルボン酸カップリング試薬、およびステップ８において適切なカルボン酸カップリング試薬を使用して調製した。

【0418】

【表1】

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【0419】

（実施例５）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0420】

【化136】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。この反応を６つの平行バッチで実施した。ＤＭＥ：ＥｔＯＨ（４：１、１８５０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１において記載されているとおりに調製、５２．５ｇ、１４１．４９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６５．６２ｇ、２１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８．１７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加した。添加の後に、混合物をＮ_２で３回脱気した。Ｈ_２Ｏ（１４１ｍｌ）中のＫ_２ＣＯ_３（７８．２２ｇ、５６５．９５ｍｍｏｌ）のスラリーを反応物にゆっくり添加した。添加の後に、反応混合物を７８℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、２０：８０〜８０：２０）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（２７０ｇ、合計収率７５％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.69-5.66 (m, 1H), 4.05-4.02 (m, 2H),
3.94 (s, 3H), 3.67-3.62 (m, 2H), 2.36-2.31 (m, 2H), 1.51 (s, 9H).

【0421】

ステップ２：１−メチル−５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンヒドロクロリド。この反応を２つのバッチで実施した。ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ（１：１、１２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１４０ｇ、０．３２９ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ジオキサンの４Ｍ溶液（１Ｌ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を２０℃に加温し、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、固体をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を真空下で乾燥させて、白色の固体として標題化合物の塩酸塩（１８２ｇ、合計収率７７％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (br. s., 2H), 8.99 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 5.67-5.74 (m, 1 H),
3.93 (s, 3H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.32-3.21 (m, 2H)

【0422】

ステップ３：２−メチル−１−（４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン。この反応を２つのバッチで実施した。ＤＣＭ（１Ｌ）中の１−メチル−５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（９１ｇ、０．２５ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（９０ｍＬ）および塩化イソブチリル（４２ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加した。添加の後に、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、有機層を濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（１８２ｇ、合計収率９１％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.74-5.65 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 2H),
3.95 (s, 3H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.361-2.32 (m, 2H), 1.60-1.40 (m, 9H).

【0423】

ステップ４ａ：１−（４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン。この反応を１８の平行バッチで実施した。ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−メチル−１−（４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）プロパン−１−オン（１０ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（５ｇ、３５．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０ｐｓｉ水素ガス下、５０℃で２４時間水素化した。混合物を濾過し、固体をＤＣＭ（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、グレー色の固体として標題化合物（１８０ｇ、合計租収率１０７％）を得、これを、さらに精製せずに、次のステップでそのまま使用した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 4.19 (br. s., 2H),
4.07-3.98 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 1H),
2.63-2.61 (m, 1H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.57-1.36 (m, 2H), 1.16-1.12 (m, 6H).

【0424】

ステップ４ｂ：１−（４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンヒドロクロリド。ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ／４００ｍＬ）中の１−（４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１８０ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ、４Ｍ）を滴下添加した。添加の後に、混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥して、黄色の固体として標題化合物（２２０ｇ、租収率１１０％）を得た。¹H NMR (部分的,
400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.50 (s, 1H), 7.84 (s,
1H), 3.80 (s, 3H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.91-2.89 (m, 1H), 1.96-1.74 (m, 2H),
1.56-1.39 (m, 2H), 1.10-1.01 (m, 6H).大きな水ピークが、スペクトルの一部を覆った。

【0425】

ステップ５：３−シアノ−Ｎ−（３−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。この反応を３つの平行バッチで実施した。ＤＣＭ（７００ｍＬ）中の１−（４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（７０ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、０℃でピリジン（４０ｍＬ）および３−シアノベンゾイルクロリド（３１ｇ、０．１８７ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。出発物質が消費されたことが決定されるまで、反応物をＴＬＣ（ＭＴＢＥ）によってモニターし、その時点で、混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、有機層を抽出し、水（１Ｌ×２）で洗浄した。有機層を合わせ、濃縮して、粗製の残留物を得、次いで、これをＥｔＯＨ（１８０ｍＬ）中に懸濁し、１時間、９０℃に加熱した。次いで、混合物を冷却し、得られた沈澱物を濾過し、冷ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾過ケーキを真空下で乾燥して、白色の固体として標題化合物（１５６ｇ、合計収率６２％）を得た。LC/MS [M+H] = 498.2; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.50 (s, 2H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.86-7.83 (m,
1H), 7.23 (s, 1H), 4.78-4.75 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.90 (s, 3H),
3.18-3.12 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 3H),
1.47-1.44 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 6H); ¹³CNMR (100 MHz, DMSO-d₆)
δ 174.5, 165.5, 147.0, 143.9, 135.8, 135.2, 132.8,
131.9, 131.7, 130.5, 125.4, 124.6, 122.7 (q, J=278 Hz), 118.7, 117.5, 113.9,
112.2, 46.2, 42.6, 35.7, 34.5, 33.7, 29.5, 20.1, 19.8, 19.0; mp = 222℃

【0426】

（実施例６〜１３）
次の実施例６〜１３を実施例５と同様に、ステップ５において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリング試薬を使用して調製した。

【0427】

【表2-1】

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【0428】

【表2-2】

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【0429】

【表2-3】

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【0430】

（実施例１４）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（２−シクロペンチルアセチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0431】

【化137】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例５において記載されているとおりに調製、１４００ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物をＮ_２でパージし、次いで、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１０００ｍｇ、７．１２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５０℃で、水素ガス（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。４時間後に、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって精製して、白色の固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０２ｇ、６８．３％）を得、これを、そのままＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた。３−シアノベンゾイルクロリド（６５０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、２−クロロメチルピリジニウムヨージド（２０５０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２０８０ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、混合物を周囲温度で８時間撹拌した。ＴＬＣによって実証されるとおりに出発物質が消費されたら、水を反応混合物に添加し、次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、９：１〜８：２）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１．３ｇ、６１％）を得た。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 8.24-8.18 (m, 1H), 8.15-8.01 (m, 1H), 7.88-7.86 (m,
1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 4.24 (br s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.08-3.02 (m, 1H),
2.85-2.80 (m, 2H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

【0432】

ステップ２：３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、次いで、周囲温度で１時間撹拌した。生成物の塩酸塩を析出した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物の塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] = 427.9. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 9.11 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.35-8.32 (m, 2H),
8.14-8.11 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 2H),
3.13-3.00 (m, 3H), 2.09-1.84 (m, 4H),

【0433】

ステップ３：３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（２−シクロペンチルアセチル）ピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（ピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（８０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および２−シクロペンチル酢酸（０．３７４ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。次いで、混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって、反応混合物が完了したことを示されるまで撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）によって精製して、白色の固体として標題化合物（２５．９ｍｇ、３５％）を得た。LC/MS [M+Na] = 560.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.30-8.11 (m, 2H), 8.01-7.82 (m, 2H), 7.68 (t, J=7.8
Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 4.83 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J=12.6 Hz, 1H),
3.92 (s, 3H), 3.16 (t, J=11.8 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.39-1.81 (m, 7H),
1.64-1.41 (m, 5H), 1.29-1.03 (m, 2H).

【0434】

（実施例１５〜２７）
次の実施例１５〜２７を、実施例１４と同様に、ステップ３において適切なカルボン酸カップリング試薬を使用して調製した。

【0435】

【表3-1】

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【0436】

【表3-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0437】

【表3-3】

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【0438】

【表3-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0439】

【表3-5】

[この文献は図面を表示できません]

（実施例２８〜２９）
次の実施例２８〜２９を、実施例１４と同様に、ステップ３においてテトラヒドロチオフェン−２−カルボン酸を使用して調製した。得られたラセミ混合物をキラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；３０％ＭｅＯＨ；６０ｍＬ／分）によって分割した。第１溶離異性体の単離によって、実施例２８を得、第２溶離異性体の単離によって、実施例２９を得た。

【0440】

【表4】

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【0441】

（実施例３０〜３１）
次の実施例３０〜３１を、実施例１４と同様に、ただし、ステップ１において３−シアノ−４−メトキシ安息香酸を使用して調製した。

【0442】

【表5】

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【0443】

（実施例３２）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（１−（２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0444】

【化138】

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ステップ１：４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＭｅＭｇＢｒ（６５５ｍＬ、１．９７ｍｏｌ、エーテル中の３Ｍ）の溶液を、室温、Ｎ_２下で、トルエン（１２００ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０ｇ、３９３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．７５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に滴下添加した。添加の後に、反応混合物をＮ_２で複数回パージし、次いで、８０℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水にゆっくり注ぎ入れた。終夜放置した後に、混合物を濾過し、さらにＥｔＯＡｃで複数回洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＰＥで摩砕して、オフイエローの固体として標題化合物（４８．２ｇ、９３％）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.27 (br. s., 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 6.93-6.91
(m, 1H), 6.55-6.53 (m, 1H), 2.60 (s, 3H).

【0445】

ステップ２：４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。Ｂｕ_４ＮＢｒ（９．１４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６３．６ｇ、１．１３４ｍｏｌ、水中の３３％）およびＰｈＳＯ_２Ｃｌ（１６０ｇ、９０８ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（１６００ｍＬ）中の４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７５ｇ、５６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥで摩砕して、茶色の固体として標題化合物（１１２ｇ、７２．７％）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32-8.30 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.58-7.52
(m, 1H), 7.50-7.42 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.63-6.61 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).

【0446】

ステップ３：４−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の硝酸テトラブチルアンモニウム（２０１ｇ、６６１ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃でＤＣＭ（１６００ｍＬ）中の４−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０ｇ、４４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下添加した。次いで、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ（１３９ｇ、６６１ｍｍｏｌ）を−５℃で滴下添加し、混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を水（７Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＭＴＢＥで摩砕して、黄色の固体として標題化合物（８９．１ｇ、６３．７％）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.05 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 2H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.71-7.59 (m,
1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 6.79-6.78 (m, 1H), 2.78 (s, 3H).

【0447】

ステップ４：４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。炭酸カリウム（４３．８ｇ、３１６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１３８ｇ、１．５８ｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１．８Ｌ）中の４−メチル−５−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を１０分間加熱還流した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨの大部分を真空下で除去した。残留物に、ＤＣＭ（１Ｌ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１Ｌ）、および水（０．５Ｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、終夜放置した。得られた固体を濾過し、水およびＤＣＭで複数回洗浄し、乾燥して、オフイエローの固体として標題化合物（２５ｇ、８９．７％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.35 (br. s., 1H), 8.90 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 6.86-6.84
(m,1H), 2.81 (s, 3H).

【0448】

ステップ５：１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。炭酸カリウム（８０ｇ、５７６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１２３ｇ、８６４ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４ｇ、１９２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５Ｌ）に注ぎ入れ、室温で２０分間撹拌し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。濾過からの固体、濾液からの残留物を合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（２６．５ｇ、７１％）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 6.67-6.65(m, 1H), 3.93 (s, 3H),
2.86 (s, 3H).

【0449】

ステップ６：３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。Ｎ−ヨードスクシンイミド（４９．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３Ｌ）に注ぎ入れ、室温で２０分間撹拌し、次いで、濾過した。得られた固体を水およびＭＴＢＥで複数回洗浄し、次いで、乾燥して、黄色の固体として標題化合物（５２．６ｇ、９０％）を得た。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.96 (s, 3H).

【0450】

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。１，２−ジメトキシエタン：エタノール（４：１、１５０ｍＬ）中の３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７．８５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、室温、Ｎ_２下で、Ｋ_２ＣＯ_３（７．８５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．８２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２で複数回脱気し、次いで、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、０：１００〜３０：７０）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（２．１ｇ、４０％）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.07-4.06 (m, 2H),
3.88 (s, 3H), 3.66-3.65 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.40 (br. s., 2H), 1.51 (s, 9H).

【0451】

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２２μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）を装入したＰａｒｒ容器に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その容器を密閉し、その雰囲気を水素ガス（１００ｐｓｉ）に置き換え、６時間振盪した。次いで、反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、無色の油状物として標題化合物（３６１ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製しなかった。¹HNMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.80 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.16 (d, J=13.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H),
3.27 (t, J=1.6 Hz, 2H), 3.14 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.89 (br. s., 2H), 2.47 (s,
3H), 1.97 (d, J=13.3 Hz, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).

【0452】

ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート。ＴＥＡ（０．４３７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゾイルクロリド（２０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３６１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、氷浴を外し、その溶液を室温で撹拌した。ＴＬＣによって決定されるとおり出発物質が完全に消費された後に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０：２０のヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色の固体として標題化合物（４７２ｍｇ、９５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.8
Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 4.21 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.81 (s,
3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06 (d, J=11.7 Hz, 2H),
1.65-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

【0453】

ステップ１０：３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ、１０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で、得られた沈澱物から除去して、標題化合物の塩酸塩（４３０ｍｇ、９９％）を得た。LC/MS [M+H+] = 374.0; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)
δ 10.52 (s, 1H), 9.21-9.19 (m, 1H), 9.07-9.05 (m, 1H),
8.51 (s, 1H), 8.37-8.35 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10-8.08 (m, 1H), 7.80-7.75 (m,
1H), 7.42 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.09-2.06 (m,
2H), 1.88-1.79 (m, 2H).

【0454】

ステップ１１：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（１−（２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１．３８ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、および（−）−（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（Ｋｉｄｏ，Ｍ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｓ．；Ｓａｔｏｈ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍ ２００７、１８、１９３４〜４７．）（１３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０：６０、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（３３６ｍｇ、９２％）を得た。LC/MS [M+H] = 486.1; キラルLC: Rt = 3.50分 (方法B); ¹H NMR (CDCl₃)
δ 8.51 (br s, 1H), 8.29-8.21 (m, 3H), 7.89-7.86 (m,
1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.23-4.19 (m,
1H), 3.82 (s, 3H), 3.22-3.12 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 5H), 2.14-2.04 (m, 2H),
1.63-1.00 (m, 14H).

【0455】

（実施例３３〜４３、１０９および１１０）
次の実施例３３〜４３、１０９および１１０を、実施例３２と同様に、ステップ９および１１において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリング試薬を使用して調製した。

【0456】

【表6-1】

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【0457】

【表6-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0458】

【表6-3】

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【0459】

【表6-4】

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【0460】

【表6-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0461】

（実施例４４〜４５および１１１）
次の実施例４４〜４５、１１１を、実施例３２と同様に、ステップ９において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリング試薬、およびステップ１１においてｒａｃ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸を使用して調製した。鏡像異性体をクロマトグラフィーによって分離したが、その絶対立体配置は任意に割り当てられている。鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィー分離（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３ １００×４．６ｍｍ ＩＤ、３μｍ、ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、０．０５％ＤＥＡ、２０〜８０％、２．５ｍＬ／分）によって得た。

【0462】

【表7】

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【0463】

（実施例４６〜４７）
次の実施例４６〜４７を、実施例３２と同様に、ステップ９において３−シアノベンゾイルクロリド、およびステップ１１において２−メチルシクロペンタン−１−カルボン酸を使用して調製した。得られたｔｒａｎｓ−異性体を、キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＩＡ、２１×２５０ｍｍ、５μＭ；ＣＯ_２／ＭｅＯＨ、６０／４０；７５ｍＬ／分）によって分割した。第１溶離異性体の単離によって、実施例４６を得、第２溶離異性体の単離によって、実施例４７を得た。

【0464】

【表8】

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【0465】

（実施例４８〜４９）
次の実施例４８〜４９を実施例３２と同様に、ステップ９において３−シアノベンゾイルクロリド、およびステップ１１においてｃｉｓ−２−イソプロピルシクロペンタン−１−カルボン酸（Ｂｉｇｉ，Ｍ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１１、３、２１６〜２２）またはｔｒａｎｓ−２−イソプロピルシクロペンタン−１−カルボン酸（Ｙａｎｇ，Ｄ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．２００３、１４、２９２７〜２９３７）のいずれかを使用して調製した。

【0466】

【表9】

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【0467】

（実施例５０）
（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−シアノベンズアミドの調製

【0468】

【化139】

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ステップ１：２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸。この酸を、多少の変更を伴うが、文献手順に従って調製した（Ｋａｓｚｙｎｓｋｉ，Ｐ．；ＭｃＭｕｒｄｉｅ，Ｎ．Ｄ．；Ｍｉｃｈｌ，Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１、５６、３０７）。ペンタン（１０ｍＬ）中の１，１−ジブロモ−２．２−ビス（クロロメチル）シクロプロパン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、−７８℃で、ＭｅＬｉ（Ｅｔ_２Ｏ中の１．６Ｍ、１４．２ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。得られた黄色の混合物を同じ温度で１５分間撹拌し、次いで、ドライアイス−アセトン浴を氷水浴に換えた。反応物を０℃で撹拌した。１時間後に、冷却浴を外し、淡黄色の反応混合物を４０℃に加熱した。揮発性物質を、ドライアイス−アセトン浴中で冷却したフラスコに蒸留し、低真空を間欠的に適用した。蒸留物を０℃に加温した後に、メチル酢酸ブロモ（１．４４ｇ、０．８８８ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。得られた透明な溶液を０℃で、中圧Ｈａｎｏｖｉａランプで照射されているフロー反応器に通した。３時間後に、その溶液をフラスコに収集し、真空中で濃縮して、メチル２−（３−ブロモビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセタートを得た。粗生成物をトルエン（５．０ｍＬ）に入れた。水素化トリブチルスズ（２．３ｍＬ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（８．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた透明な溶液を８０℃で加熱した。２時間後に、四塩化炭素（０．７７ｍＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌して、過剰の水素化トリブチルスズを分解した。その後に、ＭｅＯＨ中の１０％ＮａＯＨ（８ｍＬ）を添加し、還流凝縮器を外して、ＭｅＯＨを蒸発させた。さらに３０分後に、反応物を周囲温度に冷却し、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物をＥｔ_２Ｏ（３×５ｍＬ）で抽出した。残りの黄色の水層を濃ＨＣｌで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、２：９８〜２０：８０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（３６４ｍｇ、４ステップで３５％）を得た。LC/MS [M-H] = 125.1, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.52 (s, 2H), 2.50 (s, 1H), 1.83 (s, 7H).

【0469】

ステップ２：（Ｒ）−３−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸（１６０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化チオニル（０．１１２ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡黄色の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、反応混合物を慎重に真空中で濃縮して、黄色の油状物として対応する酸塩化物を得た。別のフラスコ内で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、０．６０８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）−（−）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で滴下添加した。３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の上記の酸塩化物の溶液をゆっくり添加した。得られた混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、７：９３〜４０：６０）を使用して精製して、標題化合物（９３．５ｍｇ、３２％）を得た。LC/MS [M+H] = 238.1, ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.40 (dt, J=8.0, 3.4 Hz, 1H), 4.14-4.26 (m, 2H), 3.21 (d, J=14.8
Hz, 1H), 3.01 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.29-2.39 (m, 1H), 1.79 (s,
6H), 0.88 (dd, J=13.7, 7.0 Hz, 6H).

【0470】

ステップ３：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）アセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（９３．５ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ、０．２２７ｍＬ、０．４５３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を１時間撹拌し、次いで、ヨードメタン（２８０ｍｇ、０．１２４ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で８時間撹拌し、次いで、終夜、周囲温度に加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、７：９３〜４０：６０）を使用して精製して、無色の油状物として標題化合物（７８．２ｍｇ、７９％）およびマイナーなジアステレオマー（１７．４ｍｇ、１２％）を得た。メジャーなジアステレオマー：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.40 (dt, J=7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.15-4.26 (m, 2H), 4.02 (q, J=7.0 Hz,
1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (dtd, J=14.0, 7.0, 7.0, 4.1 Hz, 1H), 1.63-1.76 (m, 6H),
1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.88 (dd, J=16.6, 6.8 Hz, 6H).マイナーなジアステレオマー：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.46 (dt, J=8.2, 3.3 Hz, 1H), 4.16-4.29 (m, 2H), 4.04 (q, J=6.6 Hz,
1H), 2.49 (s, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.74 (s, 6H), 1.09 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.93
(dd, J=7.0, 4.3 Hz, 6H).

【0471】

ステップ４：（Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパン酸。ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（７８．２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＨ_２Ｏ_２（５０重量％、０．１０ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｈ_２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２８．７ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷水浴を外し、反応物を周囲温度で終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、１．５Ｍ Ｎａ_２ＳＯ_３（１．０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ_２Ｏ（３．０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。残りの水層を１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標題化合物（４３．１ｍｇ、９９％）を得た。生成物を、さらに精製せずにそのまま使用した。［α］_Ｄ^２５＝−１５．９（ｃ＝０．４２、ＥｔＯＨ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.75 (s, 6H), 1.11 (d, J=7.0
Hz, 3H).

【0472】

ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−（３−（１−（２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−シアノベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）酢酸（２２．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、６０：４０〜１００：０）によって精製して、白色の固体として標題化合物（５５．３ｍｇ、８３％）を得た：LC/MS [M+H] = 496.2; キラルLC: Rt = 8.42分 (方法D). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.41 (s, 1H), 8.30-8.39 (m, 1H), 8.15 (d, J=1.9 Hz,
1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.6 Hz, 1H),
4.76 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.84 (d, J=5.1 Hz, 3H),
3.40-3.25 (m, 2H), 3.14 (dd, J=16.0, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J=15.2 Hz, 1H), 2.68
(s, 3H), 2.50 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.07-2.25 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 6H),
1.50-1.72 (m, 2H), 1.09 (dd, J=6.6, 3.9 Hz, 3H).

【0473】

（実施例５１）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（２−シクロペンチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0474】

【化140】

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ステップ１：（Ｒ）−３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジルオキサゾリジノン（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、４．９２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた溶液を同じ温度で１時間撹拌し、次いで、シクロペンチルアセチルクロリド（１．８６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物は、急速に淡黄色になり、それを、−７８℃で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色の油状物として標題化合物（３．２０ｇ、９９％）を得、これは、放置すると固化した¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.28 (m, 3H), 7.26-7.16 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.24-4.12
(m, 2H), 3.32 (dd, J=13, 3 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=17, 7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=17,
7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=14, 10 Hz, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 2H),
1.72-1.56 (m, 4H), 1.30-1.15 (m, 2H).

【0475】

ステップ２：（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２−シクロペンチルアセチル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（３２５０ｍｇ、１１．３４ｍｍｏｌ）の無色の溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２．０Ｍ、６．５０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた黄色の溶液を同じ温度で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．５５ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間かけて０℃に加温し、０℃で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、白色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって２回（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、５：９５〜６０：４０、次いで、５：９５〜５０：５０）精製した。生成物をｎ−ヘプタンから再結晶化させて、無色の結晶針状物として標題化合物（６８０ｍｇ、２０％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.17 (m, 5H), 4.69 (ddt, J=10, 7, 3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m,
2H), 3.63 (dg, J=9, 7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=14, 3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13, 9 Hz,
1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.71-1.48 (m, 4H), 1.30-1.17 (m,
4H), 1.11 (ddd, J=12.0, 5.0, 4.0 Hz, 1H).

【0476】

ステップ３：（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸。ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１、１２ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパノイル）−４−イソプロピルオキサゾリジン−２−オン（６８０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４２ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を、続いて、Ｈ_２Ｏ_２（２３７ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、５０重量％）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。反応物を１．０Ｍ ＫＨＳＯ_４（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、７：９３〜５０：５０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（２８５ｍｇ、８９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.29 (dq, J=9, 7 Hz, 1H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H),
1.69-1.51 (m, 4H), 1.31-1.24 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 4H).

【0477】

ステップ４：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（２−シクロペンチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）−２−シクロペンチルプロパン酸（２２．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０：１、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（６５ｍｇ、９７％）を得た。LC/MS [M+H] = 498.2. キラルLC: rt = 8.74分 (方法C); ¹H NMR (CDCl₃)
δ 8.45-8.21(m, 4H), 7.84 (d, J=7 Hz, 1H), 7.63 (t, J=8
Hz, 1H), 6.90 (d, J=22 Hz, 1H), 4.76 (t, J=12 Hz, 1H), 4.14 (d, J=13 Hz, 1H),
3.76 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 5H), 2.11-1.02 (m, 16H).

【0478】

（実施例５２）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミドの調製

【0479】

【化141】

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標題化合物を、実施例５のために記載した手順と類似の手順によって、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例３２において記載されているとおりに調製）から出発して、ステップ３においてシクロペンタンカルボニルクロリドを利用して調製した。ステップ４において、得られた（４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン中間体を、ＴＨＦ中の２−クロロメチルピリジニウムヨージドおよびＤＩＰＥＡの存在下で３−シアノ−５−メトキシ安息香酸とカップリングさせた。LC/MS [M+H] = 500. 1; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.34
(br s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.78 (br d, J=12.9 Hz, 1H), 4.11 (br d, J=13.2 Hz,
1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.26-3.12 (m, 2H), 2.94 (五重線, J=8 Hz, 2H), 2.67 (dt, J=1.8, 13.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H),
2.12-2.06 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.90-1.37 (m, 10H).

【0480】

（実施例５３）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−ヒドロキシベンズアミドの調製

【0481】

【化142】

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ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド（実施例５２において記載されているとおりに調製、１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（１．５ｍＬ）を−６０℃で添加した。透明な茶色の溶液から沈澱物が形成し、得られた混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に入れ、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、固体として標題化合物（９６ｍｇ、９９％）を得た。LC/MS [M+H] = 486.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.12 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.35 (s,
1H), 7.26 (s, 1H), 4.57-4.54 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 1H), 3.75 (s, 3H),
3.21-2.68 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.77-1.44 (m, 10 H).

【0482】

（実施例５４〜５６）
次の実施例５４〜５６を、実施例５３と同様に、対応するメチルエーテルを使用して調製した。

【0483】

【表10】

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【0484】

（実施例５７）
３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミドの調製

【0485】

【化143】

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ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−ヒドロキシベンズアミドおよびＫ_２ＣＯ_３（８５．４ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（５７．２ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間、次いで、５０℃で１２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、０：１００〜１０：９０）によって、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×８μｍ、水（０．０５％アンモニア）中の２７〜４７％ＭｅＣＮ（０．０５％アンモニア））によって精製した。凍結乾燥して、白色の固体として標題化合物（２１ｍｇ、１８％）を得た。LC/MS [M+H] = 544.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.33 (s,
1H), 6.80 (s, 1H), 4.72-4.70 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H),
3.79-3.77 (m, 5H), 3.17 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 1H),2.63-2.55 (m, 4H), 2.07-2.04
(m, 1H), 1.94-1.91 (m, 1H), 1.82 (br s, 4H), 1.72-1.24 (m, 10H).

【0486】

（実施例５８）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミドの調製

【0487】

【化144】

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ステップ１：１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。マイクロ波バイアルに、３−ヨード−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例３２において記載されているとおりに調製、０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（０．１４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を装入した。トルエン（２ｍＬ）をバイアルに導入し、懸濁液をアルゴンで３０分間脱気した。その混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１３ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、２分間さらに脱気した。最後に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３５．８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加し、バイアルを、Ｔｅｆｌｏｎキャップを使用して密閉した。反応物をマイクロ波照射下で３０分間、１２０℃に加熱した。冷却後に、反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）によって精製して、標題化合物（０．４ｇ、８０％）を得た。LC/MS [M+H] = 318.05; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.36 (s,
12H).

【0488】

ステップ２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（７．７６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を装入したＲＢフラスコに、−７０℃でＴＨＦ（４１ｍＬ）中のナトリウムビストリメチルジシラジド（７．５１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり滴下添加した。添加が完了したら、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフラミド（１６．１ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を、１２時間かけて室温に加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（８５：１５、１００ｍＬ）に入れ、水で２回洗浄した。合わせた有機層を収集し、濃縮して、黄色の油状物として標題化合物１２．０ｇ（９８％）を得た。¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.78 (t, J=3.5 Hz, 1 H), 4.08 (q, J=2.7 Hz, 2 H), 2.40 (br s, 2 H),
1.37-1.58 (m, 14H).

【0489】

ステップ２ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ジオキサン／Ｈ_２Ｏの混合溶媒（７０ｍＬ、９／１）中のｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．９ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３３ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（３．４４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８５０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応物を、窒素を使用して３回脱気した。反応混合物を１２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜８９：１１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（２．５０ｇ、７７％）を得た。LCMS [M+H] 401.1; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.97-5.94 (m, 2H), 4.09-4.80 (m, 2H),
3.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.46 (s, 2H), 1.55-1.49 (m, 15H).

【0490】

ステップ３：３−（２，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。過剰の４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．５０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）溶液に添加し、この混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、黄色の固体として標題化合物の塩酸塩（１．８７ｇ、９９．８％）を得た。LCMS [M+H]=301.2。

【0491】

ステップ４：シクロペンチル（４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。ＤＩＰＥＡ（５４０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６９１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタンカルボン酸（２８６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（２，２−ジメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンヒドロクロリド（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜５５：４５）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（３１０ｍｇ、８３％）を得た。LCMS [M+H]=397.1。

【0492】

ステップ５：（４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン。ＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）中のシクロペンチル（４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（１．５５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ／ＤＣＭの混合溶媒（９０ｍＬ／３０ｍＬ）を添加し、混合物を脱気し、水素で３回パージした。ＰｔＯ_２（１７８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下で２４時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９９：１）によって精製して、赤色の固体として標題化合物（１．４５ｇ、９９．７％）を得た。LCMS [M+H] = 369.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.84-3.75 (m, 4H),
3.39-3.32 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.07-2.09 (m, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.81-1.73 (m,
8H), 1.62-1.51 (m, 6H).

【0493】

ステップ６：ｒａｃ−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド。ＴＥＡ（０．１７０ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の（４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−イル）（シクロペンチル）メタノン（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−シアノ−５−メトキシベンゾイルクロリド（７９．６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくり添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９６：４）によって精製して、標題化合物（１６５ｍｇ、７６．８％）を得た。

【0494】

ステップ７：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド。ｒａｃ−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミドを分取キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ；３０％ＩＰＡ＋ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ；６０ｍＬ／分）によって、第１溶離異性体を収集することによって分割して、標題化合物を得た。LC/MS [M+Na] = 550.0; キラルLC: Rt = 1.96分 (方法E); [α]^D₂₀
= +28.31 (c = 0.0034 g/mL, DCM); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32-8.08 (m, 2H), 7.64 (br. s., 1H), 7.16-6.89 (m, 2H), 4.04 (s,
3H), 3.92-3.72 (m, 4H), 3.50-3.21 (m, 2H), 2.91 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.62 (s,
2H), 2.17 (br. s., 1H), 1.95-1.68 (m, 8H), 1.37-1.63 (m, 10H).絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例６０の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0495】

（実施例５９〜６３）
次の実施例５９〜６３を、実施例５８と同様に、ステップ４および６において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリングパートナーを使用して調製した。絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例６０の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0496】

【表11-1】

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【0497】

【表11-2】

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【0498】

（実施例６４）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−ヒドロキシベンズアミドの調製

【0499】

【化145】

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ＢＢｒ_３（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド（実施例５８において調製、７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃で添加した。得られた混合物を−６５℃で２時間撹拌した。追加のＢＢｒ_３（２７００ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を−６０℃で添加した。２０分後に、得られた混合物を１８℃で３０分間撹拌した。混合物を−６０℃に冷却し、次いで、水（１２ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８７／１３）によって精製した。生成物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶かした。得られた沈澱物を濾過によって収取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜８２／１８）によって再び精製して、標題化合物（６５ｍｇ、７３％）を得た。LC/MS [M+H] = 514.2. キラルSFC: Rt = 1.422分 (方法M). ¹H NMR (400 MHz CD₃OD)
δ 8.11 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 (s,
1H), 7.27 (s, 1H), 3.94-3.82 (m, 4H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.07-3.03 (m, 1H),
2.64 (s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 1.91-1.54 (m, 19H).

【0500】

（実施例６５）
（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0501】

【化146】

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ステップ１：１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２７６０ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｘ−ＰＨＯＳ（５１４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２７６０ｍｇ）を、トルエン（４０ｍＬ）中の３−ヨード−１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１において記載されているとおりに調製、２０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物をＮ_２下で０．５時間、１２０℃に加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製して、淡黄色の固体として標題化合物（１３５０ｍｇ、６７．５％）を得た。LC/MS [M+H] = 372.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.77 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.37 (s, 12H).

【0502】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：Ｎ_２下で、ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５００ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２４１０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７７８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（３７２０ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：１〜３０：１）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（１７００ｍｇ、５５．５％）を得た。LC/MS [M−Boc]=354.8。

【0503】

ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート：ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６，６−ジメチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４５００ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、水素で３回パージした。Ｐｄ（ＯＨ）_２（２００ｍｇ）を添加し、混合物を水素（５５ｐｓｉ）下、５０℃で４５時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３：１）によって精製した。得られた固体をキラル分取ＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｒ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５μｍ、水（０．０６９％ＴＦＡ）：アセトニトリル、１０％〜８０％、流速：０．８ｍＬ／分）によって分割した。第１溶離ピークを単離して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラートを得た。第２溶離ピークを単離して、ピンク色の固体として標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] = 427.0; ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.91 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 4.13 (2 H, s, br), 4.08-4.05 (1 H,
m), 3.81 (3 H, s), 3.25-3.17 (1 H, m), 3.17-3.08 (1 H, m), 1.98 (1 H, d, br,
J=4.0 Hz), 1.77-1.71 (1 H, m), 1.65-1.45 (8 H, m), 1.36 (9 H, s).生成物の絶対立体化学は、ステップ６において得られた鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例６０の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0504】

ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５５℃で３−シアノ安息香酸（４２ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、２−クロロメチルピリジニウムヨージド（１２０ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。水を添加し、次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ、２：１）によって精製して、白色の固体として標題化合物（１００ｍｇ、７６．８％）を得た。LC/MS [M+H]=556.0。

【0505】

ステップ５：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、５ｍＬ）に室温で添加した。混合物を１５時間撹拌し、次いで、濃縮して、黄色の固体として標題化合物の塩酸塩（８０ｍｇ、９０％）を得た。LC/MS [M+H]=456.0。

【0506】

ステップ６：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（１−（シクロペンタンカルボニル）−２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ）の溶液に、シクロペンタンカルボニルクロリド（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、分取ＨＰＬＣ（Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、２５０×２１．２ｍｍ×５μｍ、４５％ＭｅＣＮ／水（０．２２５％ＦＡ）から水（０．２２５％ＦＡ）中の６５％ＭｅＣＮ）によって精製した。得られた生成物を、キラル分取ＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ−Ｒ １５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．、５ｕｍ、水（０．０６９％ＴＦＡ）：アセトニトリル、１０％〜８０％、流速：０．８ｍＬ／分、保持時間＝４．４６分）によってさらに精製して、白色の固体として標題化合物（３２．７ｍｇ、３６％）を得た。LC/MS [M+H] = 552.1; ¹H NMR (CDCl₃) δ 8.56 (1 H, s), 8.25 (1 H, s), 8.17 (1 H, d, J=8.0 Hz), 8.10 (1 H,
s), 7.88 (1 H, d, J=7.6 Hz), 7.67 (1 H, t, J=8.0 Hz), 7.30 (1 H, s), 3.93 (3 H,
s), 3.88-3.82 (1 H, m), 3.34-3.28 (2 H, m), 2.93-2.89 (1 H, m), 2.14-2.10 (1 H,
m), 1.87-1.57 (17 H, m).絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例６０の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0507】

（実施例６６〜６７）
次の実施例６６〜６７を実施例６４と同様に、ステップ４および６において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリング試薬を使用して調製した。絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例４４の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0508】

【表12】

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【0509】

（実施例６８）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0510】

【化147】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート。この反応を６つの平行バッチで実行した。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（実施例５８において記載されているとおりに調製、８５０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を装入したＰａｒｒ水素化容器に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（２９．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、およびメタノール（１００ｍＬ）を順に添加した。その容器を密閉し、その雰囲気を水素ガス（Ｈ_２５０ｐｓｉ）に換え、室温で２４時間撹拌した。次いで、容器の雰囲気を大気条件と再平衡化させた。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、メタノール（１０ｍＬ）ですすいだ。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、各粗製の残留物を合わせ、すべての先行バッチを合計した（３．６ｇ、合わせた６バッチで７０％）。次いで、粗製の残留物をＳＦＣキラル分離（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、３００×５０ｍｍ、１０μｍ、３５％ＭｅＯＨ＋ＮＨ_４ＯＨ、２００ｍＬ／分）によって精製した。ピーク１（１．１ｇ、濃縮後に回収）は、方法Ｋを使用すると８．１５分で溶離する（Ｒ）−鏡像異性体に対応した。ピーク２（１．２ｇ、濃縮後に回収）は、方法Ｋを使用すると８．３５分で溶離する（Ｓ）−鏡像異性体に対応した。第２溶離鏡像異性体の絶対立体配置を、実施例１０８において記載されているとおりのＸ線結晶学方法によって立証した。LC/MS [M+H] = 373.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (br s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H); 3.77 (s, 3H),
3.37-3.17 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H),
1.70-1.42 (m, 17H).

【0511】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル−（Ｒ）−４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を装入した容器に、室温で３−シアノ安息香酸（２１４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（３７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７５０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１５ｍＬ）を順に添加した。混合物を７０℃に加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残留物を得、これを酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶かし、次いで、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、標題化合物（６４０ｍｇ、９３．１％）を薄黄色の固体として得た。

【0512】

ステップ３：（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド。粗製のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を装入した容器に、室温でＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、薄黄色の固体として標題化合物の塩酸塩（８０ｍｇ、租収率１２０％）を得た。LC/MS [M+H]=373.1。

【0513】

ステップ４：３−シアノ−Ｎ−（３−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１−（（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シアノ−Ｎ−（３−（２，２−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でトリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）および（−）−（Ｒ）−２，３，３−トリメチルブタン酸（Ｋｉｄｏ，Ｍ．；Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｓ．；Ｓａｔｏｈ，Ｔ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｓｙｍ ２００７、１８、１９３４〜４７．）（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨＰＬＣによって精製した。凍結乾燥の後に、標題化合物（２０ｍｇ、１６％）を白色の固体として得た。LC/MS [M+H] = 514.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.38-8.10 (m, 3H), 7.87 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.80-7.55
(m, 2H), 7.01 (br. s., 1H), 3.84 (br. s., 4H), 3.42 (br. s., 2H), 2.62 (br. s.,
4H), 2.23 (br. s., 1H), 1.94-1.74 (m, 2H), 1.56 (m, 6H), 1.17-0.78 (m, 13H); キラルSFC: Rt = 5.28分 (方法L).

【0514】

（実施例６９〜７６）
次の実施例６９〜７６を実施例６８と同様に、ステップ２および４において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリング試薬を使用して調製した。絶対立体配置は、実施例７７のステップ３におけるｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート中間体の単結晶Ｘ線構造に基づく（実施例１０８を参照されたい）。

【0515】

【表13-1】

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【0516】

【表13-2】

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【0517】

【表13-3】

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【0518】

（実施例７７）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−イソブチリル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0519】

【化148】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。ＢＯＣ無水物（５．８１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｅａｒｌｍａｎ触媒（１．５５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、室温で、ＥｔＯＡｃ（７４ｍＬ）中の、市販品供給元（ＣＡＳ ８３５０７−３３−９）から得た３−ベンジル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−オン（５．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。交互に、反応容器に窒素を充填および排気し（３×）、次いで、水素を充填および排気した（２×）。混合物をＨ_２１００ｐｓｉ下で終夜撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、０：１００〜１００：０）によって精製して、固体として標題化合物（４．４９ｇ、９０％）を得た。LC/MS [M-Me] = 211.1. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.38 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.27 (d, J=13.3 Hz,
1H), 3.17 (d, J=13.3 Hz, 1H), 2.24 (d, J=15.6 Hz, 2H), 1.76-1.99 (m, 4H), 1.49
(s, 9H).

【0520】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル８−（メトキシメチリデン）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１２．４ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル８−オキソ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（４．４９ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に少量ずつ添加した。４５分後に、冷却浴を外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を０℃で再冷却し、ｐＨ＝６までＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を添加した。室温に加温した後に、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を少量のエーテルおよび大量のヘプタンで希釈した。１時間激しく撹拌した後に、得られた固体を濾別し、追加のヘプタンで洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０）によって精製して、標題化合物（４．７３ｇ、９４％）を得た。LC/MS [M-Me] = 239.1. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.86 (s, 1H), 4.02 (t, J=12.1 Hz, 1H), 3.79-3.94 (m, 1H), 3.57 (s,
3H), 2.76-3.05 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 1.58-1.65 (m, 4H), 1.47 (br. s., 9H).

【0521】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−ホルミル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。水（０．４７３ｍＬ）を、続いて、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（２．７１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトン（８７．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル８−（メトキシメチリデン）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（３．３３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、同じ温度で、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でクエンチした。アセトンを真空下で慎重に除去し（１０℃の浴）、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３：１の比の主に不所望のジアステレオマー（１０．０９ｐｐｍ）と所望のアルデヒド（９．６２ｐｐｍ）との混合物を得た。室温でＤＣＭ（１３．１ｍＬ）およびＤＢＵ（２６．３ｍｍｏｌ、３．９３ｍＬ）の混合物中で粗製の混合物を撹拌した後に、完全なエピマー化を得た。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭを慎重に蒸発させ（１５０ｍｂａｒ、３５℃浴）、フラスコ中のＥｔＯＡｃの大部分を残した。次いで、反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。相を分離し、有機相をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液、続いて、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）によって精製して、固体として標題化合物（２．４１ｇ、７７％）を得た。LC/MS [M-Me] = 225.0. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 9.63 (s, 1H), 4.03 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J=13.3 Hz, 1H),
2.87 (m, 2H), 2.50-2.66 (m, 3H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).

【0522】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル８−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。ニトロメタン（８１５μＬ、１５．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ｔ−ＢｕＯＨの混合物（１：１、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−ホルミル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（２．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。高真空下で粗製の残留物を１時間乾燥した後に、標題化合物（３．１０ｇ、１００％）を白色の固体として得、精製せずに、次のステップのために使用した。LC/MS [M-Me] = 286.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ ppm 4.55 (d, J=13.7 Hz, 1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 3.77-4.04 (m, 3H),
3.33-3.41 (m, 1H), 2.72-2.91 (m, 2H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H),
1.88-2.01 (m, 1H), 1.53-1.82 (m, 4H), 1.47 (br. s, 9H).

【0523】

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−８−（２−ニトロビニル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。ＴＥＡ（８．５６ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を、０℃でＤＣＭ（５．４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−（１−ヒドロキシ−２−ニトロエチル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．２８ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、塩化メタンスルホニル（４．７１ｍｍｏｌ、０．３６７ｍＬ）をゆっくり添加した。１０分間、０℃で撹拌した後に、混合物を水でクエンチした。層を分離し、有機相を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、次いで、追加のＤＣＭで溶離してフルオリシルのプラグを通して濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物として標題化合物（１．１１ｇ、９２％）を得た。LC/MS [M-Me] = 268.1. ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (dd, J=13.4, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=13.4, 1.2 Hz, 1H), 4.01
(d, J=13.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.95 (d, J=13.2 Hz, 1H), 2.86 (d,
J=12.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.23-2.28 (m, 1H), 2.17-2.22 (m, 1H),
1.75-1.82 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

【0524】

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロエチル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。ＬｉＣｌ−ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中の１．３Ｍ、３．５０ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を、−４０℃でＴＨＦ（４．５５ｍＬ）中の２−クロロ−３−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．４０ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（４．５５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−８−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．１０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の予め冷却した溶液をゆっくりと添加した。反応物を−４０℃で１０分間撹拌し、次いで、冷却浴を外し、室温に達するまで、反応物を撹拌した。得られた混合物を、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００／０〜５５／４５）によって精製して、標題化合物（１．２６ｇ、６９％）を黄色の粉末として得た。LC/MS [M+H-tBu] = 408.2; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.1 Hz, 1H),
4.84-5.02 (m, 2H), 3.80-4.08 (m, 2H), 3.67-3.77 (m, 2H), 2.71-3.01 (m, 4H),
2.09-2.24 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 1H), 1.62-1.76 (m, 2H), 1.41-1.47 (m, 9H).

【0525】

ステップ７：１−［（８−ａｎｔｉ）−｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロエチル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロエチル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（１．２６ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、６．７９ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（９ｍＬ）に懸濁し、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（２５ｍＬ）に添加した。混合物を激しく撹拌し、塩化イソブチリル（３１４μＬ、３．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を分液漏斗に移し、相を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１．１７ｇ、収率９８％）を得たが、これは、さらなる精製を必要としなかった。LC/MS [M+H] = 434.0; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.58 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.02-4.86 (m,
2H), 4.51-4.28 (m, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 1H), 2.89-2.66 (m,
3H), 2.35-2.18 (m, 1H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.69-1.46 (m, 4H), 1.44-1.34 (m,
1H), 1.20-1.05 (m, 6H).

【0526】

ステップ８：２−メチル−１−｛（８−ａｎｔｉ）−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝プロパン−１−オン。酢酸（１．５４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１．２３ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を、室温で、ＴＨＦ（５．３９ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２−ニトロエチル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１．１７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。その溶液を室温で終夜撹拌し、次いで、９０℃で６時間還流した。混合物を室温に冷却し、次いで、ＤＣＭで溶離してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過した。有機層を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０〜９０：１０）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（３４２ｍｇ、３５％）を得た。LC/MS [M+H] = 368.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.58-6.64 (m, 1H), 4.43 (dd, J=12.9, 2.7
Hz, 0.6H), 4.31 (dd, J=12.9, 3.3 Hz, 0.4H), 3.80-3.62 (m, 1H), 3.56-3.40 (m,
2H), 3.32 (dd, J=9.4, 7.0 Hz, 1H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.97-2.6 (m, 4H),
2.47-2.22 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.97-1.68 (m, 3H), 1.61-1.43 (m, 2H),
1.19-1.00 (m, 6H).

【0527】

ステップ９：２−メチル−１−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝プロパン−１−オン。室温で、ＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の２−メチル−１−｛（８−ａｎｔｉ）−［４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝プロパン−１−オン（３４２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、一度にＮａＨ（油中の６０％、４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ化メチル（６４μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（１９７ｍｇ、５６％）を得た。LC/MS [M+H] = 382.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.64 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J=12.5,
3.1 Hz, 0.6H), 4.33 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 0.4H), 3.78 (dd, J=12.1, 3.5 Hz,
0.4H), 3.67 (dd, J=11.7, 2.7 Hz, 0.6H), 3.49 (t, J=9.8 Hz, 1H), 3.36 (t, J=8.6
Hz, 1H), 3.16 (d, J=11.7 Hz, 0.6H), 3.12-3.04 (m, 1H), 3.01 (br. s., 3H),
2.98-2.92 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 1.4H), 2.68 (d, J=13.3 Hz, 0.6H), 2.48 (d,
J=12.5 Hz, 0.4H), 2.29 (br. s., 0.6H), 2.25 (br. s., 0.4H), 2.05-2.00 (m, 1H),
1.99-1.69 (m, 3H), 1.62-1.46 (m, 2H), 1.19-1.14 (m, 3H), 1.10-1.03 (m, 3H).

【0528】

ステップ１０：２−メチル−１−｛（８−ａｎｔｉ）−８−［１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝プロパン−１−オン。トリフルオロ酢酸（１１８μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、続いて、ＤＣＭ（７２０μＬ）中の硝酸テトラブチルアンモニウム（４７１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（２１５μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）の予め混合した溶液を、０℃でＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２−メチル−１−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝プロパン−１−オン（１９７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃で１時間、および室温で２時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＝８まで、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、４０：６０〜０：１００）によって精製して、黄色の粉末として標題化合物（１３８ｍｇ、６３％）を得た。LC/MS [M+H] = 425.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.53 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H),
3.85 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.43 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.92 (d, J=12.5
Hz, 1H), 2.86 (五重線, J=6.6 Hz, 1H), 2.55-2.43 (m, 2H),
1.90-1.58 (m, 4H), 1.24-1.08 (m, 6H).

【0529】

ステップ１１：１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（０．４４２ｍＬ）を、続いて、亜鉛粉末（５５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ／ＴＨＦの混合物（１：１、２．７ｍＬ）中の２−メチル−１−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝プロパン−１−オン（７６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＤＣＭおよび水で溶離して溶融プラスチック漏斗を通して濾過した。相を分離し、水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これを直ちに、合成シークエンスの先へ進め、さらに精製を必要としなかった。LC/MS [M+H] = 395.1; ¹HNMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.02 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.48 (dd, J=12.9, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (s,
3H), 3.83 (dd, J=12.1, 2.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.28 (br. s, 1H),
3.16 (s, 1H), 2.92 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.86 (五重線, J=7.0
Hz, 1H),1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.44 (br. s., 1H), 2.38 (br. s., 1H), 1.89-1.77
(m, 2H), 1.66-1.49 (m, 2H), 1.20 (d, J=7.0 Hz, 3H).１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンの構造を単結晶Ｘ線解析によって立証した（実施例１０７）。

【0530】

ステップ１２：３−シアノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−イソブチリル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）および３−シアノベンゾイルクロリド（７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を順に、室温でＤＣＭ（４．３ｍＬ）中の１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（１３８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ入れ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、５０／５０〜０／１００）を使用して精製して、白色の粉末として標題化合物（３１ｍｇ、２２％）を得た：LC/MS [M-H] = 522.5; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.17 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.94 (br. s.,
1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.49 (d,
J=13.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.42 (d, J=11.7 Hz, 1H), 3.31
(br. s., 1H), 2.93 (d, J=12.5 Hz, 1H), 2.86 (五重線, J=6.6
Hz, 1H), 2.47 (br. s., 1H), 2.43 (br. s., 1H), 1.88-1.74 (m, 2H), 1.72-1.48 (m,
2H), 1.21-1.19 (m., 3H), 1.15-1.13 (m, 3H).

【0531】

（実施例７８〜７９）
次の実施例７８〜７９を実施例７７と同様に、しかしながら、ステップ１１において適切な安息香酸およびステップ８において適切なカルボン酸を使用して調製した。

【0532】

【表14】

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【0533】

（実施例８０）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソブチリル−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0534】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例６５において記載されているとおりに調製、１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（Ｊａｎｓｓｅｎ,Ｒ．Ｄ．ら、ＷＯ２０１４／２３８１５）（７４３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（１．１２ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを使用して１時間脱気した。上記反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を導入し、混合物をマイクロ波照射下で１時間、８０℃で加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１０：９０〜１５：８５）によって精製して、標題化合物（６２０ｍｇ、５２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.74 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.45-5.62 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 1H),
3.96 (s, 3H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 1.50 (s,
9H), 0.95 (d, J=7.0 Hz, 3H).

【0535】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（１：１）５０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（１−メチル−５−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１．２ｍｇ、２０％ｗ／ｗ）、およびギ酸アンモニウム（８．５９ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間、８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、乾固し、得られた粗製の残留物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４５０ｍｇ、８０％）を得、これを、さらに精製せずに、その後のステップにおいて使用した。LC/MS [M+H]=413.4

【0536】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、３−シアノベンゾイルクロリド（２１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、続いて、触媒量のＤＭＡＰを添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、２：９８〜４：９６）によって精製して、標題化合物（１９０ｍｇ、３２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.57 (d, J=7.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.97
(d, J=16.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.15 (s,
1H), 4.37-4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.34 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.04-2.86 (m,
2H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.55 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.91
(d, J=12.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.4 Hz, 9H), 0.71 (d, J=7.0 Hz, 3H); LC/MS [M+H]
= 542.3.

【0537】

ステップ４：３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−メチルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨに溶かし、カルボナート樹脂を使用して塩基性にした。得られた溶液を濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（１５０ｍｇ、９６％）を得た。LC/MS [M+H] = 442; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.59 (s, 1H), 8.44-8.39 (m, 1H), 8.32-8.27 (m, 2H), 8.13-8.09 (m,
1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 2H),
3.16-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.81-2.77 (m, 1H), 1.96 (s, 1H),
1.86-1.77 (m, 2H), 1.46-1.41 (m, 1H), 0.79 (s, 3H).

【0538】

ステップ５：３−シアノ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（１−メチル−３−（３−メチルピペリジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１３１μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で塩化イソブチリル（４３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＮａＨＣＯ_３を使用して塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（６９ｍｇ、４０％）を得た。LC/MS [M+H] = 512.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (d, J=7.7 Hz, 1H),
8.05-7.92 (m, 1H), 7.88 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.17 (s,
1H), 3.93 (s, 3H), 3.51-3.34 (m, 1H), 3.24-3.09 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 2H),
2.72-2.56 (m, 1H), 2.30 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.23-1.11 (m,
8H), 0.80 (d, J=6.0 Hz, 3H).

【0539】

ステップ６：３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−イソブチリル−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ラセミ体の３−シアノ−Ｎ−（３−（１−イソブチリル−３−メチルピペリジン−４−イル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１２５ｍｇ）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、５μｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、４０％、８０ｍＬ／分）によって分割した。第１溶離ｃｉｓ−異性体（保持時間＝８．７９３）を単離して、標題化合物（３４ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] = 512.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.85 (br s, 1H), 8.51-8.17 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.65-7.60 (m,
1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 4.85-4.53 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 5H), 3.43-3.34 (m,
2H), 2.89-2.65 (m, 2H), 2.11-1.97 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 2H), 1.25-1.07 (m,
6H), 0.72-0.70 (M, 2H), 0.40-0.38 (m, 1H).絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例８４の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0540】

（実施例８１〜８２）
実施例８１および８２を、実施例８０と同様に、ステップ４および６において適切な酸塩化物を使用して調製した。絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例８４の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0541】

【表15】

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【0542】

（実施例８３）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0543】

【化150】

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ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート。酢酸エチル（１２２ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチルピペリドン（２５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を装入したＰａｒｒ容器に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２７．４ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０％）（８．５５ｇ）を添加した。その容器を密閉し、その雰囲気を水素で４回置き換えた。５回目の再装入の際に、水素ガス圧を１００ｐｓｉに設定した。容器を室温で４時間振盪し、次いで、雰囲気を周囲条件にした。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。次いで、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜７０：３０）によって精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（２０．６ｇ、７９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.14-4.23 (m, 2 H), 3.20-3.32 (m, 1 H), 2.86 (br. s., 1 H),
2.34-2.60 (m, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H).

【0544】

ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ＴＨＦ（６８ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中の２．０Ｍ ２８ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１１．９ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニルトリフリミド（２２．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物を室温に加温し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。相を分離した。有機層を濾過し、濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、７５：２５〜０：１００）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（１４．９ｇ、７７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.65-5.82 (m, 1H), 3.88-4.26 (m, 2H), 3.52-3.76 (m, 1H), 3.30-3.51
(m, 1H), 2.55-2.71 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H).

【0545】

ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。凝縮器を備えたＲＢフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１４．２ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５８において記載されているとおりに調製）（１４．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１９．１ｇ、８９．９ｍｍｏｌ）、およびパラジウム（テトラキス）トリフェニルホスフィン（４．７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を順に添加した。混合物を水：ジオキサン（１：１、４３０ｍＬ）中に懸濁し、１８時間、９０℃に加熱した。冷却後に、混合物を、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液をシリカ上で吸収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０〜０：１００）によって２回精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（１３．２ｇ、８４％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 7.06 (s, 1 H), 5.61-5.76 (m, 1H), 4.05-4.43 (m, 2H),
3.90 (s, 3H), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.36-3.54 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.44-2.62 (m,
1H), 1.52 (s, 9H), 0.98 (d, J=6.63 Hz, 3H).

【0546】

ステップ４．（Ｒ，Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＭｅＯＨ（６９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１３．２４ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ）を装入した圧力容器に、トリエチルアミン（７．１４ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（４．８１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、その雰囲気を１００ｐｓｉの水素に置き換えた。次いで、容器を室温で２４時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ異性体の混合物（約１３：１）として粗生成物を得た。混合物を、シリカゲルのパッド（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜０：１００）を通すクロマトグラフィーによって精製して、マイナーなジアステレオマーを除去した。メジャーな異性体を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈ ＯＪ−Ｈ、２１．２×５００ｍｍ、５μｍ、ＣＯ_２中の０〜１０％ＭｅＯＨ、８０．０ｍＬ／分）によって分割して、２つのピークを得、これらは次の方法によって区別可能であった：ＣｈｉｒａｌＴｅｃｈ ＯＪ−Ｈ ２５０、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ_２中の０〜１０％ＭｅＯＨ（０．２％ＮＨ_４＋）、３ｍＬ／分、１０分。第１ピークは４．４６分で溶離し、第２ピークは５．１３分で溶離した。第２ピークは、実施例８４のＸ線共結晶分析によって立証されたとおり（Ｒ，Ｒ）立体化学に対応した。第２ピークを収集して、白色の固体として標題化合物（５．９ｇ、４８％）を得た¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 4.19-4.46 (m, 1.5 H), 3.98-4.18 (m,
1.5 H), 3.80 (s, 3 H), 3.39 (dt, J=12.5, 3.1 Hz, 1 H), 2.97-3.16 (m, 1.5 H),
2.74-2.94 (m, 1.5 H), 2.49 (s, 3 H), 2.07-2.18 (m, 1 H), 1.93-2.07 (m, 1 H), 1.66
(d, J=14.0 Hz, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 0.70 (d, J=7.0 Hz, 3 H).

【0547】

ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。（Ｒ，Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５．７１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０６ｍＬ）、およびトリエチルアミン（４．４４ｍＬ、３１．９ｍｍｏｌ）を装入した丸底フラスコに、３−シアノベンゾイルクロリド（２．９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０〜１００：０）によって精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（７．２ｇ、９３％）を得た。LCMS [M+H]=488.2。

【0548】

ステップ６。３−シアノ−Ｎ−（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２−シクロプロピルアセチル）−３−メチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残留物を２０℃で、ＴＥＡ（５２．７ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、および２−シクロプロピルアセチルクロリド（３０．９ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）中に懸濁した。得られた溶液を４時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ入れた。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色の固体として標題化合物（３０ｍｇ、４３％）を得た。LC/MS [M+H] = 470.1; キラルSFC: Rt = 1.738分
(方法M); ¹H NMR (400 MHz,
CDCl₃) δ 8.32-8.31 (m, 3H), 8.04 (s, 0.5H),
7.78 (s, 1H), 7.80 (s, 0.5H), 7.68-7.66 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.91-4.87 (m,
0.5H), 4.64-4.60 (m, 0.5H), 4.03-4.00 (m, 0.5H), 3.85-3.77 (m, 4H), 3.51-3.48
(m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0.5), 3.23-3.19 (m, 0.5H), 2.78-2.74 (m, 0.5H),
2.70-2.62 (m, 3.5H), 2.41-1.99 (m, 3.5H), 1.76-1.73 (m, 1H), 1.13-1.08 (m, 1H),
0.62-0.61 (m, 1.5H), 0.59-0.57 (m, 3.5H), 0.23-0.17 (m, 2H).

【0549】

（実施例８４〜８７および１１２）
次の実施例８４〜８７および１１２を実施例８３と同様に、ステップ５および６において適切なカルボン酸またはカルボン酸塩化物カップリングパートナーを使用して調製した。絶対立体化学は、鏡像異性体の有効性比較、および共結晶Ｘ線構造によって決定される実施例８４の対応する立体配置に基づき割り当てられている。

【0550】

【表16-1】

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【0551】

【表16-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0552】

【表16-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0553】

（実施例８８〜８９）
次の実施例８８〜８９を実施例８３と同様に、ステップ６においてｒａｃ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸を使用して調製した。生成物を、キラルＳＦＣ（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１、２５０×２１．２ｍｍ、５μｍ、ＣＯ_２／ＭｅＯＨ−０．２％ＮＨ_３、７０／３０、８０ｍＬ／分）によって分割した。絶対立体配置を、Ｏ’Ｈａｇａｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍ．、２００４、１５（１６）、２４４７〜２４４９によって記載されている方法によって得られたエナンチオピュアな２−トリフルオロメチルプロピオン酸からの独立した合成によって決定した。

【0554】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

（実施例９０）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミドの調製

【0556】

【化151】

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ステップ１：（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−オン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（５重量％、２１５ｍｇ）の混合物を含むフラスコを排気し、次いで、水素ガス下に置いた。混合物を１．１ｂａｒ水素過剰圧力下で１時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）プラグを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物に、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を、続いて、ＴＥＡ（１．４１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド（４９２μＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後、反応物を水４０ｍＬでクエンチし、続いて、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物を蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；１：１）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（３０１ｍｇ、７１％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.24-4.84 (2 br s, 1H), 4.64-4.10 (2 br s, 1H), 3.55-3.11 (2 br s,
1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (dd, J=6.7, 14.4Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 1.93-1.77
(m, 6H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.29-1.16 (m, 3H).

【0557】

ステップ２：（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液、１．１５ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を、窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４０２μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）に滴下添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−オン（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後に、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１．０２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。温度を室温に加温した。３０分間撹拌した後に、反応混合物を０℃に冷却し、反応物をＮａＨＣＯ_３（５０％飽和）でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をクエン酸（１０％）、ＮａＯＨ（１Ｍ）、水、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１５：８５〜２：８）によって精製して、標題化合物（３２９ｍｇ、６７％）をオレンジ色の油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.81-5.74 (m, 1H), 5.29-3.26 (m, 3H), 2.90-2.52 (m, 2H), 1.98-1.53
(m, 8H), 1.35-1.15 (m, 3H).

【0558】

ステップ３：（Ｓ）−シクロペンチル（４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン。（Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１８２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５８において記載されているとおりに調製、３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンＰｄ（０）（１０９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（４４２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン／水 ９：１中、６０℃で、窒素雰囲気下で終夜撹拌した。混合物を濃縮乾固し、その後、水およびＤＣＭを添加した。相を分離し、有機層を蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン；３：７〜６：４）によって精製して、黄色の固体状の泡として標題化合物（２２１ｍｇ、６１％）を得た。LC/MS [M+H]=383。

【0559】

ステップ４：３−シアノ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−メトキシベンズアミド。ＥｔＯＨ（９６％、５ｍＬ）中の（Ｓ）−シクロペンチル（４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５重量％、２４ｍｇ）、ＴＥＡ（２４μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を水素５ｂａｒ下で６時間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−シアノ−５−メトキシ安息香酸（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（５６μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の粉末として標題化合物（２２ｍｇ、２７％）を得た。LCMS [M+H] = 514; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.95 (s,
1H), 4.27 (br s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.21 (br s,
1H), 3.07 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 (br s, 1H), 2.02 (br s,
1H), 1.88-1.66 (m, 6H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H).

【0560】

（実施例９１）
３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0561】

【化152】

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ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート。ベンジル（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（１００ｍｇ、湿潤）、エタノール（５ｍＬ）、およびＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、Ｂｏｃ_２Ｏ（５８２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間、１５ｐｓｉでＰａｒｒ水素化に掛けた。反応物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、エタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜９０：１０）によって精製して、白色の固体として標題化合物（５００ｍｇ、９６．６％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.70 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.68-2.45 (m,
4H), 1.47 (s, 9H), 1.17-1.15 (m, 3H).

【0562】

ステップ２。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃、窒素下でＮａＨＭＤＳの溶液（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した（オーブン乾燥させたガラス器具内で）。３０分後に、ＴＨＦ（８ｍｌ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（７１４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を終夜撹拌し続け、その時までに、これは室温までゆっくりと加温された。溶媒を３５℃で除去し、得られた残留物を中性Ａｌ_２Ｏ_３（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、３０：１）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として標題化合物（３１７ｍｇ、９１．９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.74-5.70 (m, 1H), 4.66 (br s, 1H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.65-3.61
(m, 1H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.57-2.04 (m, 1H), 1.67-1.16 (m, 11H).

【0563】

ステップ３。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ジオキサン／Ｈ２Ｏの混合溶媒（９ｍＬ、８／１）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチル−４−（（（トリフルオロメチル）−スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５８においてのとおり調製）（３８９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、およびＫ_３ＰＯ_４（５２１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２を使用して１０分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を添加し、再び１０分間脱気した、次いで、４時間１００℃で加熱した。混合物を濃縮し、得られた残留物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の間に分配した。有機層を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、続いて、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、８５：１５〜８０：２０）によって精製して、黄色の固体として標題化合物を得た。LCMS [M+H]=387.1。

【0564】

ステップ４。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１３．５ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（７６ｍｇ、２０重量％）の存在下で１４時間加熱還流した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０〜１００：０）によって精製した。ラセミ体の生成物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、３００×５０ｍｍ、１０μｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ−ＮＨ_３Ｈ_２０、８０：２０、１８０ｍＬ／分）によって分割した。２つのピークを回収し、次の方法を使用して分析した：Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ−Ｃ１８、３μｍ、３．０×５０ｍｍ、水中の１〜１００％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）、１５分。第１ピークは５．６１分で溶離した。第２溶離ピークは６．３４分で溶離した。第２溶離ピークを収集し、濃縮して、標題化合物を得た。LCMS [M+H]=359.1。

【0565】

ステップ５。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（２１２ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃に冷却した。次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−シアノベンゾイルクロリド（２５４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加した。添加の後に、その溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ、７０：３０〜４７：６３）によって精製して、黄色の固体として標題化合物を得た。LCMS [M+H]=359.1。

【0566】

ステップ６。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド。ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシラート（５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶かし、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（１５ｍＬ）を氷水浴で滴下添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、標題化合物（６００ｍｇ）を得た。LCMS [M+H]=488.1。

【0567】

ステップ７。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル）−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドヒドロクロリド（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（５０５ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を、続いて、ｒａｃ−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパン酸（１８５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１時間撹拌した。反応物をブライン（２０ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ、５０：５０〜８０：２０）によって精製した。ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ_２／ＥｔＯＨ−ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、８０／２０、６０ｍＬ／分）によって分離し、第１溶離異性体を単離して、標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] = 512.1. キラルSFC: Rt = 4.202分 (方法N). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.40 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H),
8.01-7.98 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.5H),
4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 0.5H), 4.51-4.47 (m, 0.5H), 4.06-4.03 (m,
0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 0.5H),
3.08-3.04 (m, 0.5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 6H).

【0568】

（実施例９２）
３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0569】

【化153】

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実施例９１、ステップ７に記載のジアステレオマー混合物のキラルＳＦＣ分離からの第２溶離ピークを単離して、標題化合物（１８５ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] = 512.1. キラルSFC: Rt = 4.649分 (方法N). ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD)
δ 8.40 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 8.15 (s, 1H),
8.01-7.98 (m, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.06-5.03 (m, 0.5H),
4.85-4.83 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 0.5H), 4.51-4.47 (m, 0.5H), 4.06-4.03 (m,
0.5H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 0.5H),
3.08-3.04 (m, 0.5H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.50-1.30 (m, 6H).

【0570】

（実施例９３〜９４および１１３）
次の実施例９３〜９４および１１３を実施例９１と同様に、ステップ５において３−シアノ−４−メトキシ安息香酸を使用して調製した。得られたジアステレオマーをキラルＳＦＣ分離（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＡＳ、２５０×３０ｍｍ、５μｍ、ＣＯ_２／ＩＰＡ−ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ、６０／４０、５０ｍＬ／分）して、第１溶離異性体として実施例９３、および第２溶離異性体として実施例９４を得た。

【0571】

【表18】

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【0572】

（実施例９５）
実施例９５を実施例９０と同様に、ステップ３において１−メチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例６５、ステップ１において記載されているとおりに調製）、およびステップ７において塩化イソブチリルを使用して調製した。

【0573】

【表19】

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【0574】

（実施例９６）
３−シアノ−Ｎ−（３−（４−イソブチリル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0575】

【化154】

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ステップ１：エチル３−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル）アミノ）プロパノアート。シクロプロピリデンエチルエステル（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、エチル３−アミノプロパノアート塩酸塩（１．２２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．７６ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに装填し、ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした。混合物を６０分間、１００℃に加熱した。ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１）によって精製して、黄色の油状物として標題化合物（７７０ｍｇ、８０％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.16 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.12 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.93 (t, J=6.6 Hz,
2H), 2.44 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.25 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.69 (m,
2H), 0.48 (m, 2H).

【0576】

ステップ２：エチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート。ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル３−（（１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロプロピル）アミノ）プロパノアート（３１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ（５７２ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で６０分間、次いで、室温で３０分間撹拌し、その後、希ＮＨ_４Ｃｌ溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として標題化合物（１５０ｍｇ、６０％）を得た。粗生成物をさらに精製せずにその後のステップで使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.21 (m, 2H), 3.75-1.84 (m, 5H), 1.29 (m, 3H), 0.90-0.47 (m, 2H),
0.75-0.67 (m, 2H)

【0577】

ステップ３：４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−オン。アセトニトリル／水（９：１、４ｍＬ）中のエチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、マイクロ波照射下で１４０℃に加熱した。揮発性物質を真空中で蒸発させて、オレンジ色の油状物として標題化合物（１０５ｍｇ、６６％）を得た。粗生成物をさらに精製せずにその後のステップにおいて使用した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.19 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 0.67 (m, 2H), 0.47 (m,
2H).

【0578】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシラート。４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−オン（１０５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。ＴＥＡ（２３４μＬ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ_２Ｏ（３６６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間、室温で撹拌した。ＮａＨＣＯ_３溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜８０：２０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（５０ｍｇ、２６％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.70 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.49
(s, 9H), 0.95 (m, 2H), 0.70 (m, 2H).

【0579】

ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−４−カルボキシラート。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−オキソ−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＫＨＭＤＳ（０．５３ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ、トルエン中の０．５Ｍ溶液）を添加した。−７８℃での３０分間の後に、トリフル酸無水物（５６μＬ、０．３３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３溶液およびＤＣＭを添加し、相を分離した。有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９：１）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（５９ｍｇ、７３％）を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ
5.87 (m, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.35 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H),
0.97 (br s, 2H), 0.76 (br s, 2H).

【0580】

ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル７−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−４−カルボキシラート。ジオキサン（０．５ｍｌ）中の１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５８において記載されているとおりに調製、５２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル７−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−４−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−４−カルボキシラート（２９ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、および水中のＫ_３ＰＯ_４の２Ｍ溶液（０．１ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、マイクロ波照射下で１２０℃で加熱した。ＮａＨＣＯ_３溶液およびＤＣＭを添加した。有機層を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、固体として標題化合物（２２ｍｇ、７９％）を得た。LC/MS [M+H]=399。

【0581】

ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシラート。ＴＥＡ（１４μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、５％ｗ／ｗ）を、ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃの混合物（３ｍＬ、２：１）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタ−６−エン−４−カルボキシラート（２０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を水素（１ｂａｒ）の雰囲気下で５時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで溶離してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を得た。粗生成物を、さらに精製せずにその後のステップにおいて使用した。LC/MS [M+H]=371。

【0582】

ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチル７−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシラート。３−シアノベンゾイルクロリド（２３ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシラート（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１：１〜１：３）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（１２ｍｇ、５２％）を得た。LC/MS [M+H]=500。

【0583】

ステップ９：３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（４−アザスピロ［２．５］ｏｃｔａｎ−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−アザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（８９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を添加し、混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、真空中で濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得、これをさらに精製せずに、その後のステップにおいて使用した。

【0584】

ステップ１０：３−シアノ−Ｎ−（３−（４−イソブチリル−４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。３−シアノ−Ｎ−（１，４−ジメチル−３−（４−アザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＥＡ（７μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（４μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で９０分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液およびＤＣＭを添加した。有機相を分離し、真空中で濃縮して、白色の固体として標題化合物（７ｍｇ、２ステップで６２％）を得た。LC/MS [M+H] 470; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 8.34 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.64 (t,
J=7.6Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.59-3.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.30
(m, 1H), 2.87-2.74 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 2H), 1.54-0.82 (m,
11H), 0.71-0.49 (m, 2H).

【0585】

（実施例９７）
ｒｅｌ−３−シアノ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0586】

【化155】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ｔｒａｎｓ）−３，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−２，５−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（Ｊ．Ｂ．Ｔｈｏｍａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、９７２〜９８７）（１．０５ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（９．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物を室温に加温した。１６時間の後に、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、２：９８〜４：９６）によって精製して、標題化合物（１．２ｇ、７２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 5.70-5.65 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 0.5H), 4.10-3.80 (m, 0.5H),
3.12-3.10 (m, 1H), 2.45-2.44 (m, 1H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.47 (s, 2H), 1.47 (s,
9H), 1.21 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H).

【0587】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３，６−ｔｒａｎｓ）−３，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート。ジオキサン／水（１８ｍＬ：２ｍＬ）中の１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５８において記載されているとおりに調製、８００ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間、室温で、密閉管内で、窒素で脱気した。ｔｅｒｔ−ブチル（３，６−ｔｒａｎｓ）−３，６−ジメチル−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（９９６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１．１７ｇ、５．５４ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１５分間脱気した。反応混合物を密閉し、２時間、１０５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、得られた固体を濾別した。濾液を水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１０：９０）によって精製して、標題化合物（８２０ｍｇ、８２％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.60-5.58 (m, 1H), 4.72-4.51 (m, 1H),
4.20-3.92 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.38-2.37 (m,
1H), 1.51 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC/MS [M+CH₃CN]
= 442.

【0588】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，５−ｔｒａｎｓ）−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（３，６−ｔｒａｎｓ）−３，６−ジメチル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ）、およびギ酸アンモニウム（１．３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間、８０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標題化合物（７２０ｍｇ、８９％）を得、これをさらに精製せずに、その後のステップにおいて使用した。LC/MS [M+H] = 373; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98-7.86 (m, 1H), 6.74-6.73 (m, 1H), 4.68-4.43 (m, 1H), 4.20-3.92
(m, 1H), 4.12-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.62-3.12 (m, 3H), 2.49 (s, 3H),
2.25-1.98 (m, 2H), 1.48-1.45 (m, 9H), 1.40-1.02 (m, 3H), 0.65 (d, J=6.4 Hz,
3H).

【0589】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，５−ｔｒａｎｓ）−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，５−ｔｒａｎｓ）−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−シアノベンゾイルクロリド（３４７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、標題化合物（７００ｍｇ、８０％）を得、これをさらに精製せずに、次のステップにおいて使用した。LC/MS [M+H] = 502; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.27-8.19 (m, 3H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H),
6.99-6.98 (m, 0.25H), 6.86-6.85 (m, 0.75H), 4.70-4.43 (m, 1H), 3.99-3.85 (m,
1H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.15 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25-1.98 (m, 3H),
1.48-1.47 (m, 9H), 1.39-1.02 (m, 3H), 0.67-0.66 (m, 3H).

【0590】

ステップ５：３−シアノ−Ｎ−（３−（２，５−ｔｒａｎｓ）−（２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（３−シアノベンズアミド）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−（２，５−ｔｒａｎｓ）−２，５−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラート（７００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残留物をペンタンで洗浄して、標題化合物（６００ｍｇ、９９％）を得た。LC/MS [M+H]=402。

【0591】

ステップ６：ｒｅｌ−３−シアノ−Ｎ−（３−（（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロペンタンカルボニル）−２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−シアノ−Ｎ−（３−（２，５−ｔｒａｎｓ）−（２，５−ジメチルピペリジン−４−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＥＡ（２５９μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニルクロリド（５９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色の固体として標題化合物（８５ｍｇ、４６％）を得た。LC/MS [M+H] = 498.55; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.40-8.38 (m, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (t,
J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.33-7.32 (m, 0.25H), 7.17-7.16 (m,
0.75H), 5.14-5.07 (m, 0.5H), 4.63-4.22 (m, 1.5H), 3.91-2.61 (m, 7H), 3.16-3.06
(m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 2H), 1.92-1.62 (m, 6H), 1.43-1.08 (m, 3H),
0.73 (d, J=6.8 Hz, 2H), 0.64 (d, J=6.8, 1H).

【0592】

（実施例９８）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−イソブチリル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0593】

【化156】

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ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。−７８℃で、４−ブロモ−２−フルオロピリジン（４．２９ｍｍｏｌ、０．４５５ｍＬ）を、ＴＨＦ（４．２９ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンジン中の２Ｍ、４．２９ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）の溶液にゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ（４．２９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−８−［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（実施例７７、ステップ５において記載されているとおりに調製）（１．０９ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、冷却浴を外した。室温に達するまで、混合物を撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）の飽和溶液でクエンチした。水相をＤＣＭ（５ｍＬ）で複数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＡｃＯＥｔ、１００／０〜４０／６０）によって精製して、黄色の固体として標題化合物（９１２ｍｇ、５２％）を得た。LC/MS [M-Me+H] = 445.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 7.98 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.45 (d, J=5.1 Hz, 1 H),
4.67-4.85 (m, 2 H), 4.04 (d, J=14.0 Hz, 0.5 H), 3.81-3.95 (m, 3 H), 3.72 (d,
J=12.9 Hz, 0.5 H), 2.66-2.96 (m, 2H), 2.11-2.28 (m, 2H), 1.80-2.02 (m, 2H),
1.71 (m, 2H), 1.45 (br. s., 9H).

【0594】

ステップ２。（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート。２５℃で、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中の４Ｍ、４．９７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．６３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（９１２．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を１時間、５０℃で撹拌した。溶媒を直ちに減圧下で除去して、標題化合物の塩酸塩（７８５ｍｇ、１００％）を得、これを、高真空下で１時間かけて乾燥した。LC/MS [M+H] = 358.0; ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=5.5 Hz, 1 H), 5.01 (dd, J=12.9,
4.7 Hz, 1 H), 4.85-4.95 (m, 2 H), 3.98 (td, J=10.1, 4.7 Hz, 1 H), 3.20-3.29 (m,
2 H), 3.03-3.16 (m, 2 H), 2.54-2.59 (m, 1 H), 2.45-2.51 (m, 1 H), 2.12-2.33 (m,
2 H), 1.82-1.92 (m, 1 H), 1.70-1.82 (m, 2 H).

【0595】

ステップ３。１−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン。室温で、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（１８．０ｍＬ）を、ＤＣＭ（６．６３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラートヒドロクロリド（７８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を激しく撹拌し、塩化イソブチリル（２３０μＬ、２．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１０分後に、混合物を分液漏斗に移し、相を分離した。水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（８１９ｍｇ、収率９７％）を得た。LC/MS [M+H]=428.0;（注：回転異性体およびジアステレオマーの存在によって複雑な^１Ｈ ＮＭＲ）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 4.69-4.86 (m, 2
H), 4.49 (d, J=13.7 Hz, 0.5 H), 4.32 (d, J=13.7 Hz, 0.5 H), 3.93 (t, J=11.1 Hz,
1 H), 3.81 (d, J=12.9 Hz, 0.5 H), 3.64 (d, J=11.7 Hz, 0.5 H), 3.21 (d, J=11.9
Hz, 0.5 H), 3.08 (d, J=12.9 Hz, 0.5 H), 2.66-2.84 (m, 1.5 H), 2.57 (d, J=13.3
Hz, 0.5 H), 2.32-2.21 (m, 2 H), 2.03-1.78 (m, 2 H), 1.75-1.43 (m, 4 H),
1.20-1.02 (m, 6 H).

【0596】

ステップ４。１−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温で、ＡｃＯＨ（１．１１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（１．２７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３．８７ｍＬ）中の１−｛（８−ａｎｔｉ）−［１−（４−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−ニトロエチル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン（８１９ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００／０〜８５／１５）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（２６８ｍｇ、収率３７％）を得、これを、次のステップにおいて直ちに使用した。

【0597】

ステップ５。１−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温で、ＴＨＦ（２．３６ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（２６８ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）の溶液に、一度にＮａＨ（油中の６０％、５７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、続いて、ヨウ化メチル（４９ｕＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌し、次いで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製して、無色の油状物として標題化合物（１２３ｍｇ、収率４４％）を得た。LC/MS [M+H] = 392.1; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 6.68-6.60 (m, 1 H), 4.49-4.41 (m, 0.6 H),
4.39-4.31 (m, 0.4 H), 3.82-3.74 (m, 0.4 H), 3.73-3.65 (m, 0.6 H), 3.47-3.30 (m,
2 H), 3.18 (d, J=12.1 Hz, 0.6 H), 3.03-2.74 (m, 5.4 H), 2.69 (d, J=12.5 Hz, 0.6
H), 2.52 (d, J=13.3 Hz, 0.4 H), 2.38-2.11 (m, 3 H), 1.97-1.74 (m, 2 H),
1.71-1.41 (m, 2 H), 1.21-1.02 (m, 6 H).

【0598】

ステップ６。１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。０℃で、ＤＣＭ（２．０８ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−（４−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１２３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を、続いて、硝酸テトラメチルアンモニウム（１２８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（１３１μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を０℃で１時間、かつ室温で３時間撹拌した。混合物を、ｐＨ＝８までＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で中和した。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の粉末として標題化合物（１３５ｍｇ、収率９９％）を得、これを直ちに、次のステップのために使用した。

【0599】

ステップ７。１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−メチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温で、ジメチル亜鉛（１７．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（０．４７５ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−ブロモ−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（３１．０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、反応物をマイクロ波容器中で９０分間、８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却した。次いで、混合物を、ｐＨ＝６まで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で処理した。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（１０ｍｇ、収率３８％）を得た。LC/MS [M+H] = 372.0; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.14 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3 H), 1.21-1.30 (m, 2
H), 1.79 (m, 2 H), 2.57 (br. s., 2 H), 2.87 (七重線, J=7.0
Hz, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 2.92 (d, J=14.0 Hz, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.41 (d,
J=11.7 Hz, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 4.53 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 6.92
(s, 1 H), 8.91 (s, 1 H).

【0600】

ステップ８。１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（５−アミノ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン。室温で、メタノール／ＴＨＦの混合物（１：１、１．７３ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（４−メチル−１−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液（０．４５０ｍＬ）を、続いて、亜鉛粉末（１７ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた灰色の混合物を室温で１０分間撹拌し、溶融プラスチック漏斗を通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭおよび水ですすいだ。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（１８ｍｇ、９０％）を得、これを、次のステップにおいて直ちに使用した。LC/MS [M+H]=341.2。

【0601】

ステップ９。３−シアノ−Ｎ−（３−（３−イソブチリル−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。室温で、ＤＣＭ（０．５０５ｍＬ）中の１−［（８−ａｎｔｉ）−８−（５−アミノ−４−メチル−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチルプロパン−１−オン（１８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、０．０７６ｍｍｏｌ、１３．３μＬ）および３−シアノベンゾイルクロリド（１０．９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、０／１００〜０／１００）によって精製して、白色の粉末として標題化合物（１６．５ｍｇ）を得た。LC/MS [M+H] = 470.2; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (br. s., 1 H), 8.52-8.50 (m, 2 H), 7.87-7.86 (m, 1 H),
7.64-7.73 (m, 1 H), 7.02 (br. s., 1 H), 4.53-4.51 (m, 1 H), 4.09 (br. s., 3 H),
3.89-3.88 (m, 1 H), 3.42-3.41 (m, 1 H), 3.39 (b. s., 1H), 2.92-2.90 (m, 1 H),
2.85-2.80 (m, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 2.47-2.57 (m, 2 H), 1.80-1.89 (m, 2 H),
1.64-1.63 (m, 2 H), 1.21-1.20 (m, 3 H), 1.13-1.10 (m, 3 H).

【0602】

（実施例９９）
次の実施例９９を、実施例９８と同様に、しかしながら、ステップ１１において適切な安息香酸、およびステップ８において適切なカルボン酸を使用して調製した。

【0603】

【表20】

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【0604】

（実施例１００）
３−シアノ−Ｎ−（３−（（１Ｒ^＊，４Ｓ^＊，５Ｒ^＊）−２−（シクロペンタンカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミドの調製

【0605】

【化157】

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ステップ１。ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラート。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタン−スルホンアミド（１．４４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（７６０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭに入れ、この混合物に、ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。層を分離し、次いで、水層をＤＣＭで３回洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、１００：０〜９０：１０）によって精製して、無色の油状物として標題化合物１．０７ｇ（８９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 6.60-6.25 (m, 1H), 5.00-4.50 (m, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.00-2.75
(m, 1H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 11H).

【0606】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を装入したマイクロ波容器に、１，４−ジメチル−５−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例５８、ステップ１においてのとおりに調製）（６６５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（１６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８９１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ジオキサン（１０ｍＬ）を順に添加した。次いで、混合物にアルゴンを吹き込み、次いで、容器に撹拌棒を装着し、密閉し、３０分間、マイクロ波中で１２０℃に加熱した。冷却した後に、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、パッドをＤＣＭで洗浄した。次いで、有機濾液を１Ｎ ＨＣｌで、続いて、水で洗浄し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、８０：２０〜５０：５０）によって精製して、茶色の固体として標題化合物３９８ｍｇ（８７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 7.30-7.10 (m, 1H), 6.55-6.45 (m, 1H), 4.95-4.60 (m,
1H), 3.97 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.39-3.20 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H),
2.85 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H), 1.80-1.30 (m, 12H).

【0607】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。ｔｅｒｔ−ブチル５−（１，４−ジメチル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシラートを装入したマイクロ波容器に、ギ酸アンモニウム（９１７ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）および炭素上の２０％水酸化パラジウム（２４０ｍｇ）を添加した。混合物をエタノール：水（３：１、１５ｍＬ）に懸濁し、１時間、９０℃に加熱した。次いで、混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物４４９ｍｇ（９０％）を得た。

【0608】

ステップ４：Ｎ−（３−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−シアノベンズアミド。３−シアノベンゾイルクロリド（３４４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート（５１４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を装入した丸底フラスコに添加した。混合物を０℃で２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を１Ｎ ＨＣｌに入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）によって精製した。濃縮したメジャーな画分をＤＣＭ：ＴＦＡ（９：１、１０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ約８まで、１Ｎ ＮａＯＨおよびＭｅＯＨで処理した。混合物をＤＣＭで抽出し、濃縮して、標題化合物３９９ｍｇ（４４％）を得た。

【0609】

ステップ５：３−シアノ−Ｎ−（３−（２−（シクロペンタンカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンズアミド。シクロペンタノイルクロリド（６６．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）を、Ｎ−（３−（２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−５−イル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−シアノベンズアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を装入した丸底フラスコに添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、粗製の残留物を１Ｎ ＨＣｌに入れ、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、ジアステレオマーの混合物として標題化合物５０ｍｇ（４０％）を得た。LCMS m/z [M+H] = 496.3. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃)
δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.34-8.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H),
8.00-7.95 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 4.60-4.15 (m, 1H),
3.95-3.65 (m, 5H),

【0610】

（実施例１０１）
ＴＲ−ＦＲＥＴによる、コアクチベーター動員のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ＴＲ−ＦＲＥＴ（時間分解蛍光共鳴エネルギー転移）アッセイによって、コアクチベーター動員によって決定することができる。一般に、上記アッセイは、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現され、アフィニティークロマトグラフィーによって精製されるＮ末端側６−ヒスチジンタグ付きＲＯＲＣ２リガンド結合ドメイン（６−Ｈｉｓ−ＲＯＲＣ２ ＬＢＤ）と、受容体結合を担うＬＸＸＬＬコンセンサスドメインを含有するビオチン−コアクチベーターペプチドＳＲＣ１−２（ビオチン−アミノヘキサン酸−ＣＰＳＳＨＳＳＬＴＥＲＨＫＩＬＨＲＬＬＱＥＧＳＰＳ−ＮＨ_２；配列番号１）との間の相互作用に基づく。この相互作用は、ユーロピウム標識された抗Ｈｉｓ抗体（励起３３７ｎｍ、発光６２０ｎｍ、６Ｈｉｓに結合）およびストレプトアビジン−ＡＰＣ（励起６２０ｎｍ、発光６６５ｎｍ、ビオチンに結合）を添加することによって検出される。受容体とコアクチベーターとが相互に結合するとき、試料において３３７ｎｍで発光すると、ユーロピウムは、近接によってＡＰＣを励起する蛍光を放射し（ＦＲＥＴ）、このシグナルが、６６５ｎｍで測定される。ユーロピウムの長時間持続する蛍光放射によって、非特異的な短寿命の蛍光は、当該蛍光から時間分解される（ＴＲ）。受容体とコアクチベーターペプチドとの相互作用の阻害薬は、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの低下によって検出される。

【0611】

具体的には、一実施形態では、上述のアッセイを、下記で概説するとおりに行った。アッセイを、黒色ポリスチレン製３８４ウェルプレート内で、５０．５μＬの全アッセイ体積で実施した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭトリス−ＨＣＬ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．５ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、および５ｍＭジチオスレイトールを含有した。試薬の最終濃度は、６．３ｎＭ ＲＯＲＣ２ ＬＢＤ、２００ｎＭ ＳＲＣ１−２、５０ｎＭストレプトアビジンＡＰＣ、１ｎＭユーロピウム標識抗Ｈｉｓ抗体、および様々な濃度の化合物であり、ＤＭＳＯの最終濃度が１％（ｖ／ｖ）となるようにした。アッセイステップは、（１）ＤＭＳＯ中の、最終濃度の１００倍の化合物（試験ウェル）、または単独のＤＭＳＯ（無阻害のための対照ウェル）５００μＬを分取するステップと；（２）受容体を含む（試験ウェル）か、または受容体を排除した（最大阻害のための対照ウェル）他のアッセイ成分の混合物５０μＬを分取するステップとであった。

【0612】

アッセイ混合物を、室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１００ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において、Ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ Ｆｉｌｔｅｒ ３２０、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｅｕｒｏｐｉｕｍ Ｆｉｌｔｅｒ ６１５、Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ＡＰＣ Ｆｉｌｔｅｒ ６６５、Ｄｉｃｈｒｏｉｃ Ｍｉｒｒｏｒ Ｄ４００／Ｄ６３０で読み取った。

【0613】

ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを、６６５ｎｍを６１５ｎｍで割った比を計算することによって決定し、本発明の化合物のＩＣ_５０値（表１）を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。

【0614】

上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｋａｌｌｅｎら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、２００２、１０、１６９７〜１７０７；Ｓｔｅｈｌｉｎら、ＥＭＢＯ Ｊ ２００１、２０、５８２２〜５８３１；およびＺｈｏｕら、Ｍｏｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ １９９８、１２、１５９４〜１６０４が含まれる。

【0615】

【表21-1】

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【0616】

【表21-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0617】

（実施例１０２）
ルシフェラーゼレポーターによる、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２活性のアッセイ
本発明の化合物の活性は、ルシフェラーゼレポーターＧａｌ４−ＲＯＲＣ２活性アッセイによって決定することもできる。一般に、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞（ＨＰＡＣＣから得られるマウス神経芽細胞腫細胞系、ｃａｔ ＃８９１２１４０４）に、Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２ ＬＢＤを含有する哺乳動物発現ベクター（ｐＭ）、およびホタルルシフェラーゼ（５ｘＧＡＬ４ＵＡＳ−Ｌｕｃ３）を含有するＧａｌ４応答性レポーター遺伝子を一過性にトランスフェクトした。Ｇａｌ４−ＲＯＲＣ２ ＬＢＤは、トランスフェクトされたＮｅｕｒｏ２ａ細胞において構成的に活性であり、刺激が存在しない状態では、強固なルシフェラーゼ応答をもたらす。ＲＯＲＣ２阻害薬で処理すると、転写応答が低下し、応答の低下の程度は、阻害薬の特有の有効性に、用量依存的に関連する。

【0618】

具体的には、成長培地は、Ｌ−グルタミン非含有ＭＥＭ ＥＢＳ、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、および１×非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）によって構成され；播種培地は、Ｌ−グルタミン非含有、フェノールレッド非含有ＭＥＭ ＥＢＳ、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成され；アッセイ培地は、Ｌ−グルタミン非含有、フェノールレッド非含有ＭＥＭ ＥＢＳ、４％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１×ＮＥＡＡ、１％ペニシリン（１０，０００Ｕ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１０，０００μｇ／ｍＬ）によって構成された。加えて、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を、標準的な組織培養手順を使用して、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ_２で、成長培地中で培養した。

【0619】

アッセイの１日目に、細胞を播種し、トランスフェクトした。具体的には、Ｎｅｕｒｏ２Ａ細胞を播種培地に懸濁し、プラスミドおよびＯｐｔｉＭＥＭ Ｉ血清低減培地（ＩｎＶｉｔｒｏｇｅｎ）中に溶解したトランスフェクション試薬と混合し、次いで、３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、黒色、透明底）に、４０μＬ／ウェルで、１２，５００細胞、Ｇａｌ４−Ｌｕｃ３ １７．２５ｎｇ、空ｐＭベクター（「受容体なしの対照」ウェル）またはｐＭ−Ｇａｌ４ＲＯＲガンマ−ＬＢＤのいずれか５．７５ｎｇ、およびＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００ ０．１１μＬを含有するように播種した。

【0620】

アッセイの２日目に、細胞を本発明の化合物で処理した。具体的には、処理を、細胞の播種およびトランスフェクションから２０〜２４時間後に開始した。本発明の化合物を、３８４ウェルポリプロピレンプレート中で、５×最終アッセイ濃度で０．５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するように、アッセイ培地を用いて連続希釈した。最終アッセイ体積が５０μＬになり、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％（ｖ／ｖ）になるように、化合物１０μＬ（または「化合物なしの対照」ウェルでは、アッセイ培地中の０．５％ＤＭＳＯ）を、希釈プレートから３８４フォーマット細胞プレートに移し、続いて、加湿チャンバー内で３７℃および５％ＣＯ_２で、２０〜２４時間インキュベートした。

【0621】

アッセイの３日目に、ルミネセンスを測定し、結果を分析した。具体的には、ＳｔｅａｄｙＬｉｔｅ Ｐｌｕｓ試薬（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）１０μＬを各ウェルに添加した。細胞プレートを、室温で１５分間、暗所でインキュベートし、その後、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）でルミネセンスを読み取った。試験化合物のＩＣ_５０値を用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。

【0622】

上記で参照したアッセイに関連する参照文献には、Ｓｔｅｈｌｉｎ−Ｇａｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００３、１０、８２０〜８２５；Ｗａｎｇら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２０１０、２８５（７）、５０１３〜５０２５；Ｋｕｍａｒら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１０、７７（２）、２２８〜３６が含まれる。

【0623】

（実施例１０３）
ヒトＴｈ１７細胞からのＩＬ−１７産生のアッセイ
本発明の化合物の活性を、ヒトＴｈ１７細胞アッセイからのＩＬ−１７産生によって決定することもできる。一般に、このアッセイでは、化合物による、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の特徴的なサイトカインであるＩＬ−１７産生の遮断を測定する。精製ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞を、抗ＣＤ３＋抗ＣＤ２８で刺激し、様々な濃度の化合物の非存在下、または存在下で、Ｔｈ１７へのそれらの分化を誘導するサイトカインカクテルと共にインキュベートする。６日後に、ＩＬ−１７Ａ濃度を、ＥＬＩＳＡキット（ＭＳＤ）を用いて細胞培養上清において測定する。

【0624】

ヒトＣＤ４＋Ｔ細胞の調製。健康なドナーからの軟膜（Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌから入手）から、以下の手順：血液２５ｍＬをＲｏｓｅｔｔｅ Ｓｅｐ ＣＤ４＋Ｔ細胞濃縮カクテル１ｍＬ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と混合し、続いて、Ｆｉｃｏｌｌ Ｐａｑｕｅ Ｐｌｕｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）１４ｍＬの層を加え、その後、室温で２０分間１２００ｇで遠心分離することによるネガティブ選択によってＣＤ４＋Ｔ細胞を精製した。次いで、Ｆｉｃｏｌｌ層を採取し、２％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清を含有するリン酸緩衝溶液で洗浄し、細胞を、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清および１０％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＲＰＭＩ培地で再懸濁し、凍結し、使用するまでＬＮ２中に保持した。

【0625】

アッセイの１日目に、１０^７個のＣＤ４＋Ｔ細胞を含有するバイアルを３７℃水浴中で急速に解凍し、直ちに、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地（Ｌｏｎｚａ）２０ｍＬに移し、６分間３００ｘｇで回転させ、上清を廃棄し、得られたペレットを１０^６細胞／ｍＬで、新鮮なＸ−Ｖｉｖｏ１５培地５０ｍＬ中に再懸濁し、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ_２で、組織培養容器中で終夜保管する。本発明の化合物の系列希釈液を、３％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯを含有するＸ−Ｖｉｖｏ１５培地中で、最終濃度の１０倍に調製する。

【0626】

アッセイの２日目に、３８４ウェル組織培養プレートを、抗ｈＣＤ３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１０μｇ／ｍＬで、５０μＬ／ウェルでコーティングした。３７℃での２時間後に、上清を廃棄し、コーティングしたプレートを滅菌組織培養フード内で保持する。

【0627】

サイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを、Ｘ−Ｖｉｖｏ１５培地中でｈＩＬ−６（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＴＧＦベータ１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）５ｎｇ／ｍＬ、ＩＬ−１ベータ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）１２．５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２１ ２５ｎｇ／ｍＬ、ｈＩＬ−２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）２５ｎｇ／ｍＬ、および抗ｈＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）１ｕｇ／ｍＬを混合することによって調製する。カクテルが１０倍希釈され、細胞密度が０．２２×１０^６／ｍＬになるように、ＣＤ４＋細胞を含むサイトカイン＋抗ＣＤ２８カクテルを調製する。混合物を、３７℃で１時間インキュベートする。

【0628】

上記のとおり調製された抗ｈＣＤ３コーティングされたプレートにおいて１ウェル当たり９０μＬ（２０，０００細胞）を分配した。

【0629】

既に調製した化合物プレートから、１ウェル当たり１０×化合物１０ｕＬを添加し（最終ＤＭＳＯ＝０．３％）、続いて、加湿チャンバー内、３７℃および５％ＣＯ_２で組織培養容器中で６日間インキュベートする。

【0630】

アッセイの６日目に、上清１０ｕＬ中のＩＬ−１７Ａの産生を、製造者のプロトコールに従って３８４ｗ ｈＩＬ１７ ＭＳＤプレートを使用するサンドイッチＥＬＩＳＡによって決定する。測定を、同じ製造者によるＳｅｃｔｏｒ Ｉｍａｇｅｒ６０００において実施する。既知の量のＩＬ−１７Ａを用いた較正曲線を使用して、装置からのシグナル単位をｐｇ／ｍＬに変換する。試験化合物のＩＣ_５０値（表２）を、用量応答曲線の非線形回帰分析によって決定する。

【0631】

上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｙａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ ２００８、４５４、３５０〜３５２である。

【0632】

【表22-1】

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【0633】

【表22-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0634】

（実施例１０４）
スーパー抗原誘導性Ｔｈ１７サイトカイン産生の阻害
最も強力なＴ細胞アクチベーターの中には、「スーパー抗原」と呼ばれる外毒素がある。スーパー抗原は、細胞内プロセシングなしに、主要組織適合複合体（ＭＨＣ）分子の細胞表面に結合する。これらは、抗原特異性に無関係に、Ｔ細胞受容体を介してＴ細胞を刺激する。したがって、細菌性スーパー抗原は、通常の抗原に対する低いＴ細胞頻度とは対照的に、大きなプールのＣＤ４＋、さらには、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化させ得る。ＣＤ４＋Ｔ細胞は、個々のサイトカイン分泌プロファイルに基づき、様々なサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２、Ｔｈ１７）に分類することができる。Ｔｈ０細胞は、刺激でＩＬ−２を主に産生する中立的でナイーブな前駆体細胞である。活性化するとＴｈ０細胞は、局所サイトカイン環境に応じて、Ｔｈ１、Ｔｈ２、またはＴｈ１７サブセットに分化し得る。Ｔｈ１細胞はＩｎｆ−γを、Ｔｈ２細胞はＩＬ−４、ＩＬ−５、およびＩＬ−１３を、Ｔｈ１７細胞はＩＬ−１７およびＩＬ−２２を主に産生する。古典的な免疫応答の間、Ｔヘルパーサブセットの分化が数日以上かけて起こる。マウスにおけるスーパー抗原ｉｎ−ｖｉｖｏモデルでは、スーパー抗原の注射は、わずか６時間後に、種々のＴｈサブセットの様々なサイトカイン（すなわち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、Ｉｎｆ−γ、ＩＬ−１７）の急速な転写および翻訳を開始させる。スーパー抗原刺激の前に動物に与えられたＲＯＲγｔ阻害薬は、他のＴｈサブセット（Ｔｈ０、Ｔｈ１、Ｔｈ２）のサイトカインプロファイルに影響を及ぼすことなく、Ｔｈ１７サイトカインプロファイルを損なう。このモデルでは、約８週齢のＣ５７ＢＬ／６、Ｂａｌｂ／ｃ、またはＣ３Ｈ／ＨｅＪマウスを使用し、それらのマウスに、化合物の薬物動態（ＰＫ）プロファイルに基づいて、実験日（０日目）にスーパー抗原注射をする１〜２時間前に、化合物を経口投与する。必要な場合には、任意選択の用量を、スーパー抗原注射の前日（−１日目）に与えて、応答をさらに阻害することができる。Ｃ５７ＢＬ／６およびＢａｌｂ／ｃマウスを、Ｄ−ガラクトサミン約２５ｍｇ／マウスで腹腔内で、スーパー抗原注射の１時間前に感作する（Ｃ３Ｈ／ＨｅＪマウスは、感作を必要としない）。文献に基づき、スーパー抗原を、典型的には１０μｇ／マウスで腹腔内に与える。マウスを、ＲＮＡ分析のためには３時間目に、またはサイトカイン分析のためには６時間までに屠殺する。

【0635】

上記で参照したアッセイに関連する参照文献は、Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ，Ｇら、Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２００９、３７、２７９である。

【0636】

（実施例１０５）
イミキモドアッセイ
市販の５％イミキモド（ＩＭＱ）クリーム（３Ｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、各実験マウスの背中および右耳に、連続して２日間塗布する。対照マウスを、市販のビヒクルクリームで同様に処理する。次いで、実験マウスにはＲＯＲγｔ阻害薬を、対照マウスにはビヒクルを４日間投与する。耳の厚さを、デジタルマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）によって、全日測定する。耳および脾臓（ｓｐｅｅｎ）などの組織を、ＲＮＡ分析のために５日目に採取する。耳の腫脹および血清の測定も行う。

【0637】

このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｖａｎ ｄｅｒ Ｆｉｔｓ，Ｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２００９、１８２（９）、５８３６〜４５；Ｖａｎ Ｂｅｌｌｅ，Ａ．Ｂ．ら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８８（１）、４６２〜９；Ｃａｉ，Ｙ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０１１、３５（４）、５９６〜６１０；Ｆａｎｔｉ，Ｐ．Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ、２００６、４５（１２）、１４６４〜５；Ｓｗｉｎｄｅｌｌ，Ｗ．Ｒ．ら、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１１、６（４）、ｅ１８２６６；およびＲｏｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、２０１２、１８９（９）、４６１２〜２０が含まれる。

【0638】

（実施例１０６）
マウス皮膚炎症のＩＬ−２３注射モデル
ＢＡＬＢ／ｃマウスの耳にそれぞれ、マウス組換えＩＬ−２３（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）またはＰＢＳ１５０ｎｇを２５μｌの全体積で、１日おきに皮内注射した。各ＩＬ−２３攻撃の直前にマイクロメーター（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ）を使用して、耳の腫脹を３連で測定した。１４日目に、マウスを安楽死させ、サイトカインレベル、遺伝子発現レベル、および組織病理評価の測定のために、耳を収集した。マウスに、研究期間にわたって１日１回、ＲＯＲＣ２モジュレーターまたはビヒクル３〜１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。別法では、０．１％〜５．０％の濃度の標準的な製剤（ＥｔＯＨ：プロピレングリコール：ジメチルイソソルバイド：ＤＭＳＯ、３８：３０：１５：１５）を使用して、ＲＯＲＣ２モジュレーターを１日１回または２回局所塗布した。

【0639】

このアッセイの態様を記載している参照文献には、Ｍｕｒａｍｏｔｏ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１０、３３５（１）、２３〜３１；Ｆｒｉｄｍａｎ，Ｊ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１１、１３１（９）、１８３８〜１８４４が含まれる。

【0640】

（実施例１０７）
１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンの単結晶Ｘ線解析
１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンは、実施例５６のステップ１１の生成物である。Ｘ線解析に適した結晶を酢酸エチルからの再結晶化によって調製した。

【0641】

データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＰＥＸ回折計で室温で行った。データ収集は、オメガおよびサイスキャンからなった。

【0642】

構造を、空間群Ｐ２_１／ｎ内で、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接的方法によって解析した。後で、構造をフルマトリクス最小二乗法によって精密化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。

【0643】

窒素上に位置する水素原子を、フーリエ示差マップ（Ｆｏｕｒｉｅｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｍａｐ）から見い出し、拘束距離を用いて精密化した。残りの水素原子を、計算した位置に置き、それらのキャリヤ原子上に乗せた。最終精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。

【0644】

最終Ｒ指数は６．６％であった。最終示差フーリエによって、欠測または電子密度の誤りはないことが判明した。

【0645】

図１は、１−｛（８−ａｎｔｉ）−［５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル｝−２−メチルプロパン−１−オンのＯＲＴＥＰ図である。関連結晶、データ収集、および精密化を表３にまとめる。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角、および変位パラメーターを表４〜７にまとめる。

【0646】

【表23-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0647】

【表23-2】

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【0648】

【表24-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0649】

【表24-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0650】

【表25-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0651】

【表25-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0652】

【表26-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0653】

【表26-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0654】

【表27-1】

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【0655】

【表27-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0656】

ソフトウェアおよび参照文献。ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７；ＰＬＡＴＯＮ、Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３、３６、７〜１３；ＭＥＲＣＵＲＹ、Ｃ．Ｆ．Ｍａｃｒａｅ、Ｐ．Ｒ．Ｅｄｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．ＭｃＣａｂｅ、Ｅ．Ｐｉｄｃｏｃｋ、Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉｅｌｄｓ、Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．Ｔｏｗｌｅｒ、およびＪ．ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．３９、４５３〜４５７、２００６；ＯＬＥＸ２、Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．；Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．；Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．；Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．、（２００９）。Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、４２、３３９〜３４１；Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００８）。４１．９６〜１０３；ならびにＨ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９８３、Ａ３９、８６７〜８８１。

【0657】

（実施例１０８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラートの単結晶Ｘ線解析
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラートは、実施例４９のステップ１の望ましくないキラル生成物である。偏光顕微鏡を使用することによって、バルク材料から、Ｘ線解析に適した結晶（寸法０．４×０．３６×０．４８ｍｍ^−１のプレート）を選択した。

【0658】

結晶を、鉱油を含むＭｉＴｅＧｅｎ（商標）のマウント部に載せ、ＩμＳマイクロソース（ｍｉｃｒｏｓｏｕｒｃｅ）を形成するＣｕＫ_α放射線（λ＝１．５４１７８Å）を備えたＡＰＥＸ２ ＣＣＤ検出器に連結されたＢｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｘ８カッパ回折計で、１００Ｋで、回析データ（サイ−およびオメガ−スキャン）を収集した。プログラムＳＡＩＮＴ（Ｂｒｕｋｅｒ（２０１１）。ＳＡＩＮＴ、Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）を用いて、データ処理を実施し、プログラムＳＡＤＡＢＳ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．、（２００９）。ＳＡＤＡＢＳ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、ドイツ）を用いて、等価物に基づく半経験的吸収補正を行った。

【0659】

空間群Ｐ２_１において、非対称単位１個当たりターゲット分子１個を用いて、ＳＨＥＬＸＴソフトウェアスイート（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．、（２０１４）．ＳＨＥＬＸＴ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ、ドイツ）を使用する直接的な方法によって、構造を解析した。後で、確立された精密化技術（Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００９、１５、５７〜８３）を使用し、ＳＨＥＬＸＬ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．２００８、Ａ６４、１１２〜１２２）を用いて、データ上のＦ^２に対して、構造を精密化した。すべての非水素原子を見出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。

【0660】

すべての炭素結合した水素原子を、幾何学的に計算された位置に配置し、ライディングモデルを使用して精密化したが、その際、それらのＵ_ｉｓｏを、それらが結合する原子のＵ_ｅｑの１．２倍に拘束した（メチル基では１．５倍）。窒素上の水素原子の座標を差フーリエ合成から取った。それらの水素原子を後に、Ｎ−Ｈ距離拘束（ターゲット値０．９１（２）Å）を用いて、部分的に自由に精密化したが、その際、それらのＵ_ｉｓｏを、対応する窒素原子のＵ_ｅｑの１．２倍に拘束した。

【0661】

図２は、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−アミノ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２，２−ジメチルピペリジン−１−カルボキシラートのＯＲＴＥＰ図である。関連結晶、データ収集、および精密化を表８にまとめる。水素結合パラメーター［Åおよび°］を表９において示す。原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角、および変位パラメーターを表１０〜１３にまとめる。回折データは、重大な異常シグナルを示し、絶対構造を確実に立証することができた。キラル炭素原子Ｃ１０の立体配置は、Ｓである。

【0662】

【表28-1】

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【0663】

【表28-2】

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【0664】

【表29】

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【0665】

【表30-1】

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【0666】

【表30-2】

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【0667】

【表31-1】

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【0668】

【表31-2】

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【0669】

【表31-3】

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【0670】

【表31-4】

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【0671】

【表32-1】

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【0672】

【表32-2】

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【0673】

【表33-1】

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【0674】

【表33-2】

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【0675】

ソフトウェアおよび参照文献。ＳＨＥＬＸＴＬ、バージョン５．１、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ、１９９７；ＰＬＡＴＯＮ、Ａ．Ｌ．Ｓｐｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．２００３、３６、７〜１３；ＭＥＲＣＵＲＹ、Ｃ．Ｆ．Ｍａｃｒａｅ、Ｐ．Ｒ．Ｅｄｉｎｇｔｏｎ、Ｐ．ＭｃＣａｂｅ、Ｅ．Ｐｉｄｃｏｃｋ、Ｇ．Ｐ．Ｓｈｉｅｌｄｓ、Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｍ．Ｔｏｗｌｅｒ、およびＪ．ｖａｎ ｄｅ Ｓｔｒｅｅｋ、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．３９、４５３〜４５７、２００６；ＯＬＥＸ２、Ｄｏｌｏｍａｎｏｖ，Ｏ．Ｖ．；Ｂｏｕｒｈｉｓ，Ｌ．Ｊ．；Ｇｉｌｄｅａ，Ｒ．Ｊ．；Ｈｏｗａｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｋ．；Ｐｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．、（２００９）。Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．、４２、３３９〜３４１；Ｒ．Ｗ．Ｗ．Ｈｏｏｆｔら、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔ．（２００８）。４１．９６〜１０３；ならびにＨ．Ｄ．Ｆｌａｃｋ、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔ．１９８３、Ａ３９、８６７〜８８１。

【0676】

参照による組み込み
本明細書において上述した刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれ個別の刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照によって組み込まれると示されている場合と同様に、参照によって本明細書に組み込まれる。

【図1】

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【図2】

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【手続補正書】

【提出日】2017年6月9日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

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［式中、
Ｙは、−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗは、それぞれ１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化2】

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であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項2】

式Ｉ：

【化1】

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［式中、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗは、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項3】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗが、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項4】

【化13-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項6】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項7】

請求項１に記載の、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項8】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項9】

薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、薬学的に活性な代謝産物、薬学的に許容できるプロドラッグ、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項10】

乾癬または炎症性腸疾患の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【手続補正書】

【提出日】2017年9月15日

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗは、それぞれ１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項2】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗは、１、２、３、４、または５個の−ＣＨ_３で置換されていてもよい

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項3】

式Ｉ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｙは、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、
Ｘは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＳＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−ＣＮからなる群から独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、
Ｒ^１は、−ＣＨ_３または−ＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｗが、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

であり、
Ｒ^２は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、および（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキルからなる群から出現毎に独立に選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_１０）シクロアルキル、フェニル、テトラヒドロチオフェニル、チエタニル、またはインダニルである］
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物。

【請求項4】

【化13-1】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-2】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-3】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-4】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-5】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-6】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-7】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-8】

[この文献は図面を表示できません]

【化13-9】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項5】

請求項１に記載の化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項6】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項7】

請求項１に記載の、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項8】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容できる塩。

【請求項9】

薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤と混合された請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、もしくは薬学的に許容できる溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項10】

乾癬または炎症性腸疾患の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】

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