特表 2017-533903 リボシドの調製のための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-533903(P2017-533903A)

(43)【公表日】2017年11月16日

(54)【発明の名称】リボシドの調製のための方法

(51)【国際特許分類】

   C07H 7/06 20060101AFI20171020BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20171020BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20171020BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20171020BHJP

   C07F 9/6561 20060101ALI20171020BHJP

   A61K 31/706 20060101ALN20171020BHJP

   A61K 31/675 20060101ALN20171020BHJP

   A61P 31/14 20060101ALN20171020BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20171020BHJP

   C07B 51/00 20060101ALN20171020BHJP

【ＦＩ】

   C07H7/06CSP

   C07D487/04 140

   C07D519/00 301

   C07F7/10 V

   C07F9/6561

   A61K31/706

   A61K31/675

   A61P31/14

   C07B61/00 300

   C07B51/00 B

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】149

(21)【出願番号】特願2017-520934(P2017-520934)

(86)(22)【出願日】2015年10月29日

(85)【翻訳文提出日】2017年6月6日

(86)【国際出願番号】US2015057932

(87)【国際公開番号】WO2016069825

(87)【国際公開日】20160506

(31)【優先権主張番号】62/105,619

(32)【優先日】2015年1月20日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/072,331

(32)【優先日】2014年10月29日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】500029420

【氏名又は名称】ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アクスト， スティーブン ドナルド

(72)【発明者】

【氏名】バタロフ， パーベル ロヴェルトヴィチ

(72)【発明者】

【氏名】ブラク， カトリエン

(72)【発明者】

【氏名】カンパーニャ， シルビオ

(72)【発明者】

【氏名】チュッチャメリーニネ， アンドレイ

(72)【発明者】

【氏名】ドーフラー， エドワード

(72)【発明者】

【氏名】フリック， モリン マエ

(72)【発明者】

【氏名】ガオ， デチアン

(72)【発明者】

【氏名】ヘウマン， ラース ブイ．

(72)【発明者】

【氏名】ホアン， ブリタニー

(72)【発明者】

【氏名】リュー， ウィラード

(72)【発明者】

【氏名】ミルバーン， ロバート ロナルド

(72)【発明者】

【氏名】ネビル， ショーン ティモシー

(72)【発明者】

【氏名】ロス， ブルース

(72)【発明者】

【氏名】ルーデン， エリック

(72)【発明者】

【氏名】スコット， ロバート ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】シーゲル， ダスティン

(72)【発明者】

【氏名】スティーブンス， アンドリュー シー．

(72)【発明者】

【氏名】タデウス， クラリサ

(72)【発明者】

【氏名】ヴィエイラ， ティアゴ

(72)【発明者】

【氏名】ワルトマン， アンドリュー ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】ワン， シャンホン

(72)【発明者】

【氏名】ウィットコム， マーク チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】ウルフ， リディア

(72)【発明者】

【氏名】ユー， チアーユン

【テーマコード（参考）】

4C050

4C057

4C072

4C086

4H006

4H039

4H049

4H050

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050CC07

4C050EE03

4C050FF02

4C050FF03

4C050GG04

4C050HH01

4C050HH02

4C057AA17

4C057EE05

4C072MM08

4C072UU01

4C086AA03

4C086AA04

4C086DA38

4C086EA01

4C086NA14

4C086ZB33

4H006AA02

4H006AC80

4H039CA42

4H039CA70

4H039CD40

4H039CD90

4H039CH10

4H049VN01

4H049VP02

4H049VQ73

4H049VR23

4H049VR41

4H049VS42

4H049VS73

4H049VT35

4H049VT36

4H049VT42

4H049VT43

4H049VT44

4H049VT50

4H049VU08

4H049VV03

4H049VW02

4H050AA02

4H050AB29

4H050AC70

4H050BA06

4H050BA37

4H050WA13

4H050WA23

(57)【要約】

フィロウイルス科ウイルス感染症を処置するための化合物および医薬組成物を調製する方法が提供される。、提供される化合物、組成物、および方法は、マールブルグウイルス、エボラウイルスおよびクエバウイルス感染症の処置に対して特に有用である。一実施形態では、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ａ）を結晶化誘起動的分割することによって、（式Ｘ−ｂ）を得る方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｖの化合物：

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
カップリング剤、ハロシラン、式ＶＩの化合物：

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、
各ＰＧは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、
Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。

【請求項2】

前記カップリング剤が、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であり、
前記ハロシランが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌであり、
前記ヒドロキシ保護基が、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記カップリング剤がＰｈＭｇＣｌおよびｉＰｒＭｇＣｌであり、
前記ハロシランがＴＭＳ−Ｃｌであり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記式Ｖの化合物：

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ＴＭＳ−Ｃｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、前記式ＶＩの化合物：

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

および前記式ＶＩＩの化合物：

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
脱プロトン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式ＶＩ−ａの化合物：

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、
各Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、
Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。

【請求項6】

前記脱プロトン化剤がリチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であり、前記シリル化剤がクロロシランであり、前記カップリング剤がマグネシウムベースのカップリング剤であり、前記添加物質が、ＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ_３、ＣｅＣｌ_３、ＮｄＣｌ_３、またはＬａＣｌ_３である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記脱プロトン化剤がＰｈＭｇＣｌであり、
前記シリル化剤がＴＭＳＣｌであり、
前記カップリング剤がｉＰｒＭｇＣｌであり、
前記添加物質がＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ_３、ＣｅＣｌ_３、ＮｄＣｌ_３、またはＬａＣｌ_３であり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、添加物質、前記式ＶＩ−ａの化合物：

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

および前記式ＶＩＩの化合物：

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、前記添加物質がＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、ＬａＣｌ_３、ＣｅＣｌ_３、ＮｄＣｌ_３、またはＹＣｌ_３である、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記式Ｖ−ａの化合物：

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、添加物質、前記式ＶＩ−ａの化合物：

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

および前記式ＶＩＩの化合物：

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式Ｖ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、前記添加物質がＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、ＬａＣｌ_３、ＣｅＣｌ_３、ＮｄＣｌ_３、またはＹＣｌ_３である、請求項５に記載の方法。

【請求項10】

式ＸＩ−ａの化合物

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、
各Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、
Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。

【請求項11】

前記シアン化剤がＴＭＳＣＮであり、
前記ルイス酸がＴＭＳＯＴｆであり、
前記ブレンステッド酸がＴＦＡであり、
前記溶媒がＤＣＭであり、
前記ヒドロキシ保護基がベンジルである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記式ＸＩ−ａの化合物：

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび前記式Ｖａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

式ＸＩ−ａ^２の化合物

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ−ａの化合物：

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ａ^２の化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含み、式中、
各Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、
あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、
Ｒ^１０はＨまたはシリル基であり、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法。

【請求項14】

前記シアン化剤がＴＭＳＣＮであり、
前記ルイス酸がＴＭＳＯＴｆであり、
前記ブレンステッド酸がＴＦＡであり、
前記溶媒がＤＣＭであり、
前記ヒドロキシ保護基がＴＢＳである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記式ＸＩ−ａ^２の化合物：

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび前記式Ｖａの化合物：

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項16】

式ＸＩ−ｂの化合物

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式ＸＩ−ａの化合物：

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法。

【請求項17】

前記ルイス酸がＢＣＬ_３であり、
前記塩基がＥｔ_３Ｎであり、
前記溶媒がＭｅＯＨであり、
前記濾過剤がＣｅｌｉｔｅ（登録商標）である、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

前記式ＸＩ−ｂの化合物：

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
ＢＣＬ３、Ｅｔ２Ｎ、ＭｅＯＨ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、および：

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項１６に記載の方法。

【請求項19】

式ＸＩ−ｃの化合物

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
溶媒、試薬、酸、および式ＸＩ−ｂの化合物：

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法。

【請求項20】

前記溶媒がアセトンであり、
前記試薬が２，２−ジメトキシプロパンであり、
前記酸が硫酸である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記式ＸＩ−ｃの化合物：

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、硫酸、および：

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物を含む前記反応混合物を、前記式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

式ＶＩＩＩの化合物：

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、
各Ｒ^ａはＨまたはＰＧであり、
各ＰＧ基はヒドロキシ保護基であるか、または両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
ＬＧは脱離基である、方法。

【請求項23】

各Ｒ^ａがＰＧであり、前記ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、
Ｒ^ｆがＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ^１９がＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
前記脱離基ＬＧが４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記カップリング剤がＭｇＣｌ_２であり、
前記非求核性塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２２に記載の方法。

【請求項27】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項２２に記載の方法。

【請求項28】

ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、前記式ＩＸの化合物：

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

および前記式Ｘの化合物：

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物：

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項29】

脱保護剤と、各Ｒ^ａ基が前記保護基ＰＧである前記式ＶＩＩＩの化合物を含む第２の反応混合物を、各Ｒ^ａがＨである前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することをさらに含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項30】

式ＶＩＩＩの化合物：

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸ−ａの化合物：

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、
各Ｒ^ａはＨまたはヒドロキシ保護基であり、
各Ｒ^３５は、独立して、Ｈまたはヒドロキシ保護基であるか、あるいは両方のＲ^３５基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、
Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、
Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、
ＬＧは脱離基である、方法。

【請求項31】

各Ｒ^３５が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、
Ｒ^ｆがＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
Ｒ^１９がＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、
前記脱離基ＬＧが４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記カップリング剤がＭｇＣｌ_２であり、
前記非求核性塩基がジ−イソプロピルエチルアミンである、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３０に記載の方法。

【請求項34】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３０に記載の方法。

【請求項35】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３０に記載の方法。

【請求項36】

前記式ＶＩＩＩの化合物が、

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項３０に記載の方法。

【請求項37】

ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、前記式ＩＸの化合物：

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

および前記式Ｘの化合物：

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物：

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項38】

ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、式ＩＸ−ａ^２の化合物：

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

および前記式Ｘの化合物：

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

を含む前記反応混合物を、前記式ＶＩＩＩの化合物：

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項39】

脱保護剤と、各Ｒ^３５基がヒドロキシ保護基である前記式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、各Ｒ^ａがＨである前記式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することをさらに含む、請求項３０に記載の方法。

【請求項40】

式Ｘ−ｂの化合物：

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、
適切な溶媒、適切な塩基、および式Ｘ−ａの化合物：

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

ならびに、任意選択で、１つまたは複数の式Ｘ−ｂの種結晶を含む反応混合物を、
前記式Ｘ−ｂの化合物を形成するのに適切な条件下で形成すること
を含む、方法。

【請求項41】

前記適切な溶媒がアセトニトリルであり、
前記適切な塩基がＤＢＵである、請求項４０に記載の方法。

【請求項42】

式

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物またはエステル。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

発明の分野
本発明は、一般的に、フィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）ウイルス感染症を処置するための方法および化合物、特にエボラウイルス、マールブルグウイルスおよびクエバウイルスを処置するための方法およびヌクレオシドに関する。

【背景技術】

【0002】

発明の背景
フィロウイルス（例えば、エボラウイルス（ＥＢＯＶ）およびマールブルグウイルス（ＭＡＲＶ））は、中でも、最も致命的で、破壊性のあるウイルスである。これらのウイルスは、ヒトおよび非ヒト霊長類（例えば、サル、ゴリラ、およびチンパンジー）において、重症の、多くの場合、致死性のウイルス性出血熱を引き起こす。フィロウイルスは、これらがエアゾール剤の散布および武器化のための能力を有することから、可能な生物兵器として特に懸念されている。

【0003】

フィロウイルス感染症の潜伏期間は２〜２１日の範囲である。疾患の発症は急激であり、高熱、頭痛、関節痛および筋肉痛、のどの痛み、疲労、下痢、嘔吐、ならびに胃痛により特徴付けられる。発疹、目の充血、しゃっくりならびに内出血および外出血が一部の患者において観察されることもある。ウイルスに感染して１週間以内に、大部分の患者は、胸痛および多臓器不全を経験し、ショック状態に陥り、死亡する。また一部の患者は、死亡前に失明および大量出血も経験する。

【0004】

フィロウイルス科はＲＮＡウイルスのファミリーである。フィロウイルス科ファミリーの２つのメンバーが同定されている：ＥＢＯＶおよびＭＡＲＶである。フィロウイルス科ファミリーの２種の主要な病原体のタイプ：エボラウイルスおよびＭＡＲＶが同定されている。ＭＡＲＶの１種の同定された変異形およびエボラウイルスの５種の同定された種：Ｚａｉｒｅ（すなわちエボラウイルス、ＥＢＯＶ）、Ｓｕｄａｎ、Ｔａｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏ、およびＲｅｓｔｏｎが存在する。フィロウイルス科の正確な起源、場所、および天然生息地は不明である。しかし、入手可能な証拠および類似のウイルスの性質に基づき、フィロウイルス科は、人獣共通伝染病（すなわち、動物媒介性）であり、通常、アフリカ大陸原産の動物宿主において維持されると仮定されている。

【0005】

３０年超の間、エボラウイルスは、中央アフリカで、感染患者において重症の疾患を生じる出血熱の症状の周期的な発現を伴ってきた。集団発生における死亡率は、エボラウイルス（ＳＥＢＯＶ）のＳｕｄａｎ種の５０％から、エボラウイルスのＺａｉｒｅ種（ＥＢＯＶ、ＺＥＢＯＶ）の９０％までの範囲に及ぶ（Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｍａｒｂｕｒｇ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓｅｓ， ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．編）１４０９〜１４４８頁（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ））。ウガンダにおいて、明らかに新種のエボラウイルスにより引き起こされた２００７年後半の集団発生は、約２５％の死亡率をもたらした（Ｔｏｗｎｅｒら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、４巻：ｅ１０００２１２（２００８年））。ＺＥＢＯＶはまた、アフリカのこの同じ領域において、野生類人猿の集団を滅ぼした（Ｗａｌｓｈら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：６１１〜６１４頁（２００３年））。

【0006】

エボラウイルス（すなわちＥＢＯＶ）を含むフィロウイルス感染症の予防および処置は多くの難題を提示する。実際には、ＥＢＯＶ感染症を阻止または対処するために使用可能なワクチンまたは曝露後の処置法は存在しない。代わりに、患者は、補助的治療、すなわち、電解質および液体バランシング、酸素、血圧維持、および何らかの二次感染に対する処置を受ける。
フィロウイルス科感染症を処置するための新規の治療剤の重要性を考慮して、リボシド、リン酸リボシドおよびプロドラッグを生成する新規の効率的な方法が必要とされる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｓａｎｃｈｅｚら、Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ：Ｍａｒｂｕｒｇ ａｎｄ Ｅｂｏｌａ Ｖｉｒｕｓｅｓ， ｉｎ Ｆｉｅｌｄｓ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｋｎｉｐｅ， Ｄ．Ｍ．およびＨｏｗｌｅｙ， Ｐ．Ｍ．編）１４０９〜１４４８頁（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）

【非特許文献2】Ｔｏｗｎｅｒら、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．、４巻：ｅ１０００２１２（２００８年）

【非特許文献3】Ｗａｌｓｈら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２巻：６１１〜６１４頁（２００３年）

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

発明の要旨
一部の実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供する。
式Ｖの化合物を作製する方法は、カップリング剤、ハロシラン、式ＶＩの化合物：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、各ＰＧは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。

【0009】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供する。式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法は、脱プロトン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式ＶＩ−ａの化合物：

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、各Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。

【0010】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物：

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｃは、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ^ｃが合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１９は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）を調製する方法を提供する。

【0011】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａの化合物：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式ＶまたはＶ−ｂの化合物：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２基を形成していてもよく、Ｒ^１０はＨまたはシリル基であり、Ｒ^１９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法を提供する。

【0012】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｂの化合物：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式ＸＩ−ａの化合物

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む、方法を提供する。

【0013】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｃの化合物：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、溶媒、試薬、および式ＸＩ−ｂの化合物

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む、方法を提供する。

【0014】

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、各Ｒ^ａは、ＨまたはＰＧであり、各ＰＧ基はヒドロキシ保護基であるか、または両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは脱離基である、方法を提供する。

【0015】

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸ−ａの化合物：

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、Ｒ^ａは、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ^ａが合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^３５は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ^３５が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１９は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^１９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは脱離基である、方法を提供する。

【0016】

一実施形態では、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ａ）を結晶化誘起動的分割することによって、（式Ｘ−ｂ）を得る方法が提供される。

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【発明を実施するための形態】

【0017】

発明の詳細な説明
Ｉ．定義
別途述べられていない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用する場合、以下の意味を有することを意図する：

【0018】

商標名が本明細書で使用される場合、出願人は、商標名の製品および商標名の製品の活性医薬成分（複数可）を独立して含むことを意図する。

【0019】

本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」または「式Ｖの化合物」とは、式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは共結晶を意味する。一部の実施形態では、「本発明の化合物」または「式Ｖの化合物」は、式Ｖの化合物または薬学的に許容されるその塩を意味する。同様に、単離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という句は、その式の化合物および薬学的に許容されるその塩または共結晶を意味する。一部の実施形態では、単離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という句は、その式の化合物および薬学的に許容されるその塩を意味する。

【0020】

「アルキル」とは、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例として、これらに限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、およびオクチル（−（ＣＨ_２）_７ＣＨ_３）が挙げられる。

【0021】

「アルコキシ」とは、上で定義されたようなアルキル基が、酸素原子を介して親分子に結合している式−Ｏ−アルキルを有する基を意味する。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例として、これらに限定されないが、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ_３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられる。

【0022】

「ハロアルキル」とは、アルキル基の１個または複数の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたようなアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例として、これらに限定されないが、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＦＨ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３などが挙げられる。

【0023】

「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ^２二重結合を有する、ノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、これらに限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、シクロペンテニル（−Ｃ_５Ｈ_７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）が挙げられる。

【0024】

「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有するノルマル、第２級、第３級または環状の炭素原子を含有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、これらに限定されないが、アセチレン性（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

【0025】

「アルキレン」は、親アルカンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、飽和した、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレン基として、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）などが挙げられる。

【0026】

「アルケニレン」は、親アルケンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレン基として、これらに限定されないが、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。

【0027】

「アルキニレン」は、親アルキンの同じまたは２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することによって得られる２つの一価基中心を有する、不飽和の、分枝鎖もしくは直鎖または環状の炭化水素基を指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレン基として、これらに限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられる。

【0028】

「アミノ」は、一般的に、式−Ｎ（Ｘ）_２（式中、各「Ｘ」は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のカルボシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルなどである）を有するアンモニアの誘導体であると考えることができる窒素基を指す。窒素のハイブリダイゼーションは、およそｓｐ^３である。非限定のタイプのアミノとして、−ＮＨ_２、−Ｎ（アルキル）_２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）_２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）_２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）_２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基で置換されているアミノ基を指す。アミノ基の非限定的例として、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）_２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）_２などが挙げられる。置換アルキルアミノは、一般的に、本明細書で定義されたような少なくとも１つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合している、上で定義されたようなアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定的例として、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）_２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）_２などが挙げられる。

【0029】

「アリール」とは、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる芳香族炭化水素基を意味する。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基として、これらに限定されないが、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル由来の基などが挙げられる。さらに典型的なアリール基として、これらに限定されないが、フェニルが挙げられる。

【0030】

「アリールアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子）に結合している水素原子の１個がアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を指す。典型的なアリールアルキル基として、これらに限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられる。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0031】

「アリールアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子であるが、ｓｐ^２炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個が、アリール基で置き換えられている非環式アルケニル基を指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0032】

「アリールアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個が、アリール基で置き換えられている非環式アルキニル基を指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書で開示されているアリール基のいずれかを含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は６〜１４個の炭素原子である。

【0033】

アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどへの言及の中での「置換（されている）」という用語、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」および「置換カルボシクリル」は、１個または複数の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられている、アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。「置換フェニル」という用語は、１個または複数の水素原子が、それぞれ独立して、非水素置換基で置き換えられているフェニルを意味する。典型的な置換基として、これらに限定されないが、−Ｘ、−Ｒ^ｂ、−Ｏ⁻、＝Ｏ、−ＯＲ^ｂ、−ＳＲ^ｂ、−Ｓ⁻、−ＮＲ^ｂ_２、−Ｎ^＋Ｒ^ｂ_３、＝ＮＲ^ｂ、−ＣＸ_３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ_２、＝Ｎ_２、−Ｎ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２ＯＲ^ｂ、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^ｂ_２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｂ）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ⁻）_２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^ｂ）（Ｏ⁻）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ⁻、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^ｂ_２、−Ｃ（＝ＮＲ^ｂ）ＮＲ^ｂ_２、（式中、各Ｘは、独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、各Ｒ^ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である）が挙げられる。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基もまた同様に置換されていてもよい。他に指摘されていない限り、「置換（されている）」という用語が、置換可能な２つまたはそれ超の部分を有するアリールアルキルなどの基と併せて使用される場合、これらの置換基は、アリール部分、アルキル部分、またはこれらの両方に結合していることができる。

【0034】

「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、生体系に投与された際に、自発的な化学反応（複数可）、酵素触媒された化学反応（複数可）、光分解、および／または代謝性化学反応（複数可）の結果、薬物物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性のある化合物の、共有結合により修飾された類似体または潜在形態である。

【0035】

当業者であれば、式Ｉ〜ＩＶの化合物の置換基および他の部分は、許容されるだけの安定した医薬組成物へと製剤化することができる薬学的に有用な化合物を得るのに十分に安定した化合物を得るよう選択されるべきであることを認識している。このような安定性を有する式Ｉ〜ＩＶの化合物は、本発明の範囲に入ることが想定される。

【0036】

「ヘテロアルキル」は、１個または複数の炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどのヘテロ原子で置き換えられているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ_３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ_３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられる場合、得られるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ_２ＮＨ_２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ_１〜Ｃ_６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。

【0037】

「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、例として、ただしこれらに限定することなく、Ｐａｑｕｅｔｔｅ， Ｌｅｏ Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９６８年）、特に第１、３、４、６、７、および９章；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９５０年から現在まで）、特に第１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．（１９６０年）８２巻：５５６６頁に記載されているような複素環が挙げられる。本発明の１つの特定の実施形態では、「複素環」は、１個または複数の（例えば１、２、３、または４個）炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、またはＳ）で置き換えられている、本明細書で定義されているような「炭素環」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和した環、部分的に不飽和の環、および芳香族環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含めた、本明細書で開示されている置換基のいずれかで置換されている複素環を含む。カルボニル置換されているヘテロシクリルの非限定的例は、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0038】

複素環の例は、これらに限定することなく例として、ピリジル、ジヒドロピリジル（ｄｉｈｙｄｒｏｙｐｙｒｉｄｙｌ）、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙ）、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。

【0039】

例として、ただしこれらに限定することなく、炭素結合した複素環は、ピリジンの２、３、４、５、もしくは６位、ピリダジンの３、４、５、もしくは６位、ピリミジンの２、４、５、もしくは６位、ピラジンの２、３、５、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２、３、４、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２、４、もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３、４、もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３、もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７、もしくは８位、またはイソキノリンの１、３、４、５、６、７、もしくは８位で結合している。さらにより典型的には、炭素結合した複素環として、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。

【0040】

例として、ただしこれらに限定することなく、窒素結合した複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、またはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾール、またはβ−カルボリンの９位で結合している。さらにより典型的には、窒素結合した複素環として、１−アジリジル、１−アゼチジル（ａｚｅｔｅｄｙｌ）、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。

【0041】

「ヘテロシクリルアルキル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子である）に結合している水素原子の１個が、ヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン−部分）を指す。典型的なヘテロシクリルアルキル基として、これらに限定されないがヘテロシクリル−ＣＨ_２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなどが挙げられ、この「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含めた、上に記載されているヘテロシクリル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。ヘテロシクリルアルキルの例は、これらに限定されないが、例として、５員の硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環、例えば、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなど、６員の硫黄、酸素、および／または窒素を含有する複素環、例えば、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジルメチル（ｐｙｒｉｄｉｚｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどが挙げられる。

【0042】

「ヘテロシクリルアルケニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子であるが、ｓｐ^２炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個がヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルケニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン−部分）を指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにおいて記載されているものを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書で開示されているアルケニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合することができることも理解している。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。

【0043】

「ヘテロシクリルアルキニル」は、炭素原子（通常は末端またはｓｐ^３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもよい）に結合している水素原子の１個がヘテロシクリル基で置き換えられている非環式アルキニル基（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン−部分）を指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載されているものを含む、本明細書に記載のヘテロシクリル基のいずれかを含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書で開示されているアルキニル基のいずれかを含む。当業者であればまた、ヘテロシクリル基は、得られる基が化学的に安定しているという条件で、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合により、ヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合することができることを理解している。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。

【0044】

「ヘテロアリール」は、環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香族環内に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的例として、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的例として、「ヘテロシクリル」の定義において列挙された芳香族環のすべてが挙げられ、これは、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む。

【0045】

「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として約２０個までの炭素原子を有する飽和した（すなわち、シクロアルキル）、部分的に不飽和の（例えば、シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｋｅｎｙｌ）、シクロアルカジエニルなど）、または芳香族の環を指す。単環式炭素環は、３〜７個の環原子、さらにより典型的には、５または６個の環原子を有する。二環式炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］系として配置された７〜１２個の環原子、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系またはスピロ縮合環として配置された９または１０個の環原子を有する。単環式炭素環の非限定的例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的例として、ナフチル、テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、およびデカリンが挙げられる。

【0046】

「カルボシクリルアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が本明細書に記載されているようなカルボシクリル基で置き換えられている非環式アルキル（ａｋｙｌ）基を指す。カルボシクリルアルキル基の典型的ではあるが、非限定的な例として、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。

【0047】

「アリールヘテロアルキル」は、水素原子（炭素原子またはヘテロ原子のいずれに結合していてもよい）が本明細書で定義されたようなアリール基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなヘテロアルキルを指す。アリール基は、ヘテロアルキル基の炭素原子に結合していても、ヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合していてもよいが、ただし、得られるアリールヘテロアルキル基は化学的に安定した部分を提供するものとする。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有することができる。加えて、上記一般式のアルキレン部分のいずれかは、本明細書で定義または例示された置換基のいずれかでさらに置換されていることができる。

【0048】

「ヘテロアリールアルキル」は、水素原子が本明細書で定義されたようなヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書で定義されたようなアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的例として、−ＣＨ_２−ピリジニル、−ＣＨ_２−ピロリル、−ＣＨ_２−オキサゾリル、−ＣＨ_２−インドリル、−ＣＨ_２−イソインドリル、−ＣＨ_２−プリニル、−ＣＨ_２−フラニル、−ＣＨ_２−チエニル、−ＣＨ_２−ベンゾフラニル、−ＣＨ_２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ_２−カルバゾリル、−ＣＨ_２−イミダゾリル、−ＣＨ_２−チアゾリル、−ＣＨ_２−イソオキサゾリル、−ＣＨ_２−ピラゾリル、−ＣＨ_２−イソチアゾリル、−ＣＨ_２−キノリル、−ＣＨ_２−イソキノリル、−ＣＨ_２−ピリダジル、−ＣＨ_２−ピリミジル、−ＣＨ_２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソオキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ_３）−ピラジルなどが挙げられる。

【0049】

「任意選択で置換されている」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の部分への言及（例えば、任意選択で置換されているアリール基）の中で、すべての置換基が水素であるか、またはその部分の水素の１個もしくは複数が、置換基、例えば、「置換（されている）」という定義の下に列挙されたものなどにより置き換えられていてもよい部分を指す。

【0050】

「任意選択で置き換えられている」という用語は、式Ｉ〜ＩＶの化合物の特定の部分への言及（例えば、前記（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルの炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^ａ−で、任意選択で置き換えられていてもよい）の中で、（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルのメチレン基の１つまたは複数は、０、１つ、２つ、またはそれ超の特定された基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^ａ−）で置き換えられていてもよいことを意味する。

【0051】

アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分への言及の中の「非末端炭素原子（複数可）」という用語は、その部分の最初の炭素原子と、その部分の最後の炭素原子との間に介入する部分の炭素原子を指す。したがって、例として、ただしこれらに限定することなく、アルキル部分、−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_３またはアルキレン部分、−ＣＨ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２（Ｃ^＊）Ｈ_２ＣＨ_２−において、Ｃ^＊原子は非末端炭素原子と考えられる。

【0052】

ある特定のＱおよびＱ^１の代替は、窒素酸化物、例えば、^＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または^＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などである。炭素原子に結合している、ここに示されているような窒素酸化物はまた、電荷分離基、例えば、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

などでそれぞれ表すことができ、本発明を記載する目的のために、上述の表示と同等であることを意図する。

【0053】

「リンカー」または「連結する」とは、共有結合または原子の鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとして、アルキルオキシの繰返し単位（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノの繰返し単位（例えばポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびにスクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドを含む二酸のエステルおよびアミドが挙げられる。

【0054】

「酸素連結している」「窒素連結している」「炭素連結している」「硫黄連結している」または「リン連結している」などの用語は、部分内の１種超の原子を使用することによって２つの部分間で結合が形成できる場合、その部分間に形成された結合が特定された原子を介することを意味する。例えば、窒素連結しているアミノ酸は、アミノ酸の酸素原子または炭素原子を介するよりもむしろ、アミノ酸の窒素原子を介して結合している。

【0055】

式Ｉ〜ＩＶの化合物の一部の実施形態では、Ｚ^１またはＺ^２の１つまたは複数は、独立して、窒素連結している天然に存在するα−アミノ酸エステルの基である。天然に存在するアミノ酸の例として、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セレノシステイン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチンおよびタウリンが挙げられる。これらのアミノ酸のエステルは、置換基Ｒに対して記載されているもののいずれか、特にＲが任意選択で置換されている（Ｃ_１〜Ｃ_８）アルキルであるものを含む。

【0056】

「プリン」または「ピリミジン」塩基という用語は、これらに限定されないが、アデニン、Ｎ^６−アルキルプリン、Ｎ^６−アシルプリン（ここでアシルは、Ｃ（Ｏ）（アルキル、アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル）である）、Ｎ^６−ベンジルプリン、Ｎ^６−ハロプリン、Ｎ^６−ビニルプリン、Ｎ^６−アセチレン性プリン、Ｎ^６−アシルプリン、Ｎ^６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ^６−アリルアミノプリン、Ｎ^６−チオアリルプリン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、チミン、シトシン、５−フルオロシトシン、５−メチルシトシン、６−アザピリミジン（６−アザシトシンを含む）、２−および／または４−メルカプトピリミジン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｙｒｍｉｄｉｎｅ）、ウラシル、５−ハロウラシル（５−フルオロウラシルを含む）、Ｃ^５−アルキルピリミジン、Ｃ^５−ベンジルピリミジン、Ｃ^５−ハロピリミジン、Ｃ^５−ビニルピリミジン、Ｃ^５−アセチレン性ピリミジン、Ｃ^５−アシルピリミジン、Ｃ^５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｃ^５−アミドピリミジン、Ｃ^５−シアノピリミジン、Ｃ^５−５−ヨードピリミジン、Ｃ^６−ヨード−ピリミジン、Ｃ^５−Ｂｒ−ビニルピリミジン、Ｃ^６−Ｂｒ−ビニルピリミジン（ｐｙｒｉｎｉｉｄｉｎｅ）、Ｃ^５−ニトロピリミジン、Ｃ^５−アミノ−ピリミジン、Ｎ^２−アルキルプリン、Ｎ^２−アルキル−６−チオプリン、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルを含む。プリン塩基として、これらに限定されないが、グアニン、アデニン、ヒポキサンチン、２，６−ジアミノプリン、および６−クロロプリンが挙げられる。プリンおよびピリミジン塩基は、塩基の窒素原子を介して、リボース糖、またはその類似体に連結している。塩基上の官能基の酸素および窒素基は、必要に応じてまたは所望する場合、保護することができる。適切な保護基は当業者には周知であり、トリメチルシリル、ジメチルヘキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、およびｔ−ブチルジフェニルシリル、トリチル、アルキル基、およびアシル基、例えば、アセチルおよびプロピオニル、メタンスルホニル、ならびにｐ−トルエンスルホニルなどが挙げられる。

【0057】

特に明記しない限り、式Ｉ〜ＩＶの化合物の炭素原子は、４の原子価を有することを意図する。炭素原子が、４の原子価を生成するのに十分な数の変数に結合していない一部の化学構造表示において、４の原子価を得るために必要とされる残りの炭素置換基は水素であると想定されるべきである。例えば、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

は、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

と同じ意味を有する。

【0058】

「保護基」は、官能基の特性または全体としての化合物の特性を遮蔽するまたは変化させる化合物の部分を指す。保護基の化学的下位構造は、広く異なる。保護基の１つの機能は、親薬物物質の合成において中間体としての役目を果たすことである。化学的保護基および保護／脱保護のための戦略は当技術分野で周知である。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年を参照されたい。またＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年も参照されたい。保護基は、多くの場合、ある特定の官能基の反応性を遮蔽して、所望の化学反応の効率を補助するため、例えば、秩序化したおよび計画された形式で化学結合を作り、破壊するために利用される。化合物の官能基の保護は、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば、極性、親油性（疎水性）、および一般的分析用ツールで測定できる他の特性を変化させる。化学的に保護された中間体は、それ自体、生物活性があっても、または不活性であってもよい。「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）を保護するのに有用であるような保護基を指す。

【0059】

保護された化合物はまた、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで変化した特性、ある場合には、最適化された特性、例えば、細胞膜を介した通過および酵素的分解または隔離に対する耐性なども示すことができる。この役割において、意図する治療効果を有する、保護された化合物は、プロドラッグと呼ぶことができる。保護基の別の機能は、親薬物をプロドラッグへと変換することであり、これによって、ｉｎ ｖｉｖｏでのプロドラッグの変換の際に、親薬物が放出される。活性のあるプロドラッグは、親薬物よりさらに有効に吸収され得るので、プロドラッグは、ｉｎ ｖｉｖｏで、親薬物より大きな効力を保有し得る。保護基は、化学的中間体の場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、またはプロドラッグの場合、ｉｎ ｖｉｖｏで除去される。化学的な中間体では、脱保護後に生成する生成物、例えば、アルコールが生理学的に許容されるものであることはそれほど重要ではないが、ただし、一般的には、この生成物が薬理学的に無害であれば、それはさらに望ましい。

【0060】

「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ね合せできない特性という性質を有する分子を指すのに対して、「アキラル」という用語は、これらの鏡像パートナー上で重ね合せできる分子を指す。

【0061】

「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。

【0062】

「ジアステレオマー」は、２つまたはそれ超のキラル中心を有し、その分子が互いに鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、反応性および生物学的特性を有する。例えば、式Ｉ〜ＩＶの化合物は、Ｒ^７が、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

であり、Ｚ^１およびＺ^２が異なる場合、キラルなリン原子を有し得る。Ｚ^１またはＺ^２のいずれかの少なくとも１つもまたキラル中心を有する場合、例えば、Ｚ^１またはＺ^２が窒素連結している、キラルな、天然に存在するαアミノ酸エステルである場合、分子内に２つのキラル中心が存在するので、式Ｉ〜ＩＶの化合物はジアステレオマーとして存在することになる。本明細書に記載のすべてのこのようなジアステレオマーおよびこれらの使用は、本発明に包含される。ジアステレオマー混合物は、高分解能分析用手順により、例えば、電気泳動、結晶化および／またはクロマトグラフィーなどで分離することができる。ジアステレオマーは、異なる物理的特質、例えば、これらに限定されないが、溶解度、化学的安定性および結晶化度などを有することができ、また異なる生物学的特性、例えば、これらに限定されないが、酵素的安定性、吸収および代謝安定性なども有することもできる。

【0063】

「エナンチオマー」は、互いに重ね合せることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0064】

量に関連して使用される修飾語「約」は、述べられている値を含み、状況により決定づけられる意味を有する（例えば、特定の量の測定に関連する誤差の程度を含む）。

【0065】

「処置する」という用語は、本明細書で使用する場合、他に指摘されていない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、進行を阻害する、または予防することを意味する。「処置」という用語は、本明細書で使用する場合、「処置する」がすぐ上に定義されているように、処置するという行為を指す。

【0066】

「治療有効量」という用語とは、明細書で使用する場合、このような組成物が選択された投与経路により投与される際に、処置される対象の気道および肺の分泌物および組織、または代わりに、血流中に、所望のレベルの薬物を提供することによって、予測される生理学的応答または所望の生物学的効果を得るのに必要とされる本明細書に記載の組成物中に存在する式Ｉ〜ＩＶの化合物の量である。正確な量は、多くの因子、例えば、式Ｉ〜ＩＶの特定の化合物、組成物の比活性度、利用するデリバリーデバイス、組成物の物理的特徴、その意図される用途、ならびに患者の考慮事項、例えば、病態の重症度、患者の協力などに依存し、本明細書に提供されている情報に基づき、当業者により容易に判定することができる。

【0067】

「生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。

【0068】

「高張生理食塩水」という用語は、０．９％（ｗ／ｖ）超のＮａＣｌを含有する水溶液を意味する。例えば、３％高張生理食塩水は３％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを含有する。

【0069】

「反応混合物を形成する」は、少なくとも２つの異なる種を、これらが一緒に混合し、反応できるように接触させるプロセスを指す。しかし、得られる反応生成物は、加えられた試薬間の反応から直接、または加えられた試薬のうちの１つまたは複数の中間体（反応混合物中で生成することができる）から、生成することができることを理解されたい。

【0070】

「カップリング剤」は、２つの異なる化合物をカップリングすることが可能な剤を指す。カップリング剤は、触媒量または化学量論的であることができる。例えば、カップリング剤は、リチウムベースのカップリング剤またはマグネシウムベースのカップリング剤、例えば、グリニャール試薬などであることができる。例示的カップリング剤として、これらに限定されないが、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌまたはこれらの組合せが挙げられる。

【0071】

「シラン」は、式ＳｉＲ_４（式中、各Ｒ基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる）を有する、ケイ素を含有する基を指す。シランが別の化合物に連結している場合、シランは、「シリル」と呼ばれ、式−ＳｉＲ_３を有する。

【0072】

「ハロシラン」は、ケイ素原子に連結している少なくとも１つのハロゲン基を有するシランを指す。代表的なハロシランは、式ハロＳｉＲ_３（式中、各Ｒ基は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素を含有する基であることができる）を有する。特定のハロシランとして、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、およびＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌが挙げられる。

【0073】

「非求核性塩基」は、電子供与体、ルイス塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンを含む窒素塩基などを指す。

【0074】

「脱離基」は、不均一結合の切断の間、結合電子対を維持する基を指す。例えば、脱離基は、求核置換反応中に容易に置き換えられる。適切な脱離基として、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシなどが挙げられる。当業者であれば、本発明に有用な他の脱離基を認識している。

【0075】

「脱保護剤」は、保護基を除去することが可能な任意の剤を指す。脱保護剤は、使用する保護基のタイプに依存することになる。代表的な脱保護剤は当技術分野で公知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年に見出すことができる。
ＩＩ．化合物の調製

【0076】

本発明の化合物は、様々な手段で調製することができる。例えば、式Ｖの保護されたヌクレオシドは、適切なカップリング条件下での保護されたラクトンとヨード置換塩基との反応により調製することができる。次いで、部分的に保護されたヌクレオシドと適切なプロドラッグ部分との反応によりヌクレオシドをプロドラッグ部分で修飾することができ、続いて、保護基を除去することによって、本発明の化合物を生成し得る。
Ａ．ヨード−塩基を介したヌクレオシドの調製

【0077】

一実施形態では、本発明は、式Ｖの化合物：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供する。
式Ｖの化合物を作製する方法は、カップリング剤、ハロシラン、式ＶＩの化合物：

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、各ＰＧは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。

【0078】

式Ｖの化合物を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、ナトリウムカップリング剤、マグネシウムカップリング剤、またはその他であることができる。例えば、カップリング剤は、脱プロトン化剤、例えば、ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ_４）、およびその他などであることができる。カップリング剤はまた、マグネシウムベースのカップリング剤、例えば、これらに限定されないが、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることもできる。一部の実施形態では、カップリング剤は、リチウムカップリング剤またはマグネシウムカップリング剤であることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ｎ−ＢｕＬｉ、ＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリング剤はｎ−ＢｕＬｉであることができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、ＰｈＭｇＣｌおよびｉＰｒＭｇＣｌであることができる。

【0079】

カップリング剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、カップリング剤は、式Ｖの化合物に対して少なくとも１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。カップリング剤はまた、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0080】

式Ｖの化合物を作製する方法において、任意の適切なハロシランを、使用することができる。例えば、ハロシランは、フルオロシラン、クロロシラン、ブロモシランまたはヨードシランであることができる。シラン部分は、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルなどを有することができる。例示的なハロシランとして、これらに限定されないが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌが挙げられる。一部の実施形態では、ハロシランはクロロシランであることができる。一部の実施形態では、ハロシランは、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌであることができる。一部の実施形態では、ハロシランはＴＭＳＣｌであることができる。

【0081】

Ｒ^１０のシリル基は任意の適切な基であることができるが、ハロシランの選択に依存し得る。例えば、ハロシランがＴＭＳＣｌである場合、シリル基はトリメチルシリルであることができる。

【0082】

ハロシランは、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ハロシランは、式Ｖの化合物に対して少なくとも１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）例えば、約１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ハロシランはまた、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ハロシランは、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約５．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ハロシランは、式Ｖの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0083】

ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に対して適切な任意の保護基であることができる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、例えば、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、またはｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）など、エーテル、例えば、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、またはベンジルなど、およびエステル、例えば、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルなどが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであることができる。

【0084】

隣接する炭素上のヒドロキシ基（１，２−ヒドロキシ基と呼ばれる）は、ジ−エーテルのケトンとの反応によりアセトニドと呼ばれる環状保護基を形成することができる。例示的なアセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセタールが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。

【0085】

Ｒ^１９基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル（ｂｕｔｙ）、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）またはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基はメチルであることができる。

【0086】

本発明の方法において、任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的な溶媒として、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼンなど、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはこれらの組合せが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランであることができる。

【0087】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。

【0088】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0089】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式Ｖの化合物を提供することができる。例えば、式Ｖの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0090】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式Ｖの化合物を提供することができる。例えば、式Ｖの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。

【0091】

一部の実施形態では、本方法は、式Ｖの化合物：

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、式ＶＩの化合物：

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0092】

一部の実施形態では、本発明は、化合物：

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。

【0093】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供する。式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法は、脱プロトン化剤、シリル化剤、カップリング剤、添加物質、式ＶＩ−ａの化合物：

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、各Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１０は、Ｈまたはシリル基であり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。

【0094】

式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な脱プロトン化剤を使用することができる。脱プロトン化剤は、ナトリウム脱プロトン化剤、マグネシウムベースの脱プロトン化剤、リチウムベースの脱プロトン化剤、カリウムベースの脱プロトン化剤、またはその他であることができる。例えば、脱プロトン化剤は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ｔＢｕＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムブロミド（ＰｈＭｇＢｒ）、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、メチルマグネシウムクロリド（ＭｅＭｇＣｌ）、メチルマグネシウムブロミド（ＭｅＭｇＢｒ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔＢｕＬｉ）、イソプロピルリチウム（ｉＰｒＬｉ）、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、エチルリチウム（ＥｔＬｉ）、エチルマグネシウムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）、エチルマグネシウムクロリド（ＥｔＭｇＣｌ）、プロピルリチウム（ＰｒＬｉ）、プロピルマグネシウムブロミド（ＰｒＭｇＢｒ）、プロピルマグネシウムクロリド（ＰｒＭｇＣｌ）、シクロヘキサンリチウム（ｃｙＨｅｘＬｉ）、シクロヘキサンマグネシウムブロミド（ｃｙＨｅｘＭｇＢｒ）、シクロヘキサンマグネシウムクロリド（ｃｙＨｅｘＭｇＣｌ）、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、脱プロトン化剤はＰｈＭｇＣｌであることができる。

【0095】

脱プロトン化剤は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、脱プロトン化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。脱プロトン化剤はまた、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、脱プロトン化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、脱プロトン化剤は、式ＶＩＩの化合物の約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0096】

式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切なシリル化剤を使用することができる。例えば、シリル化剤は、フルオロシラン、クロロシラン、ブロモシランまたはヨードシランであることができる。例えば、シリル化剤は、三置換塩化シリル、三置換臭化シリル、三置換ヨウ化シリル、または三置換フッ化シリルであることができる。シリル部分は、任意の適切な置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、またはフェニルなどを有することができる。例示的なシリル化剤として、これらに限定されないが、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌ、またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）が挙げられる。一部の実施形態では、シリル化剤はクロロシランであることができる。一部の実施形態では、シリル化剤は、Ｃｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、またはＣｌ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｉ（ＣＨ_３）_２−Ｃｌであることができる。一部の実施形態では、シリル化剤はＴＭＳＣｌであることができる。

【0097】

Ｒ^１０のシリル基は、任意の適切な基であることができるが、シリル化剤の選択に依存し得る。例えば、シリル化剤がＴＭＳＣｌである場合、シリル基はトリメチルシリルであることができる。

【0098】

シリル化剤は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、シリル化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して、少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。シリル化剤はまた、式ＶＩＩの化合物に対して、約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、シリル化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して、約０．０〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、シリル化剤は、式ＶＩＩの化合物に対して、約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0099】

式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。カップリング剤は、リチウムカップリング剤、マグネシウムベースの脱プロトン化剤、またはその他であることができる。例えば、カップリング剤は、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ_２）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム（ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ｔＢｕＭｇＣｌ）、フェニルマグネシウムクロリド（ＰｈＭｇＣｌ）、メチルリチウム（ＭｅＬｉ）、メチルマグネシウムクロリド（ＭｅＭｇＣｌ）、メチルマグネシウムブロミド（ＭｅＭｇＢｒ）、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔＢｕＬｉ）、イソプロピルリチウム（ｉＰｒＬｉ）、フェニルリチウム（ＰｈＬｉ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化カリウム（ＫＨ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、エチルリチウム（ＥｔＬｉ）、エチルマグネシウムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）、エチルマグネシウムクロリド（ＥｔＭｇＣｌ）、プロピルリチウム（ＰｒＬｉ）、プロピルマグネシウムブロミド（ＰｒＭｇＢｒ）、プロピルマグネシウムクロリド（ＰｒＭｇＣｌ）、シクロヘキサンリチウム（ｃｙＨｅｘＬｉ）、シクロヘキサンマグネシウムブロミド（ｃｙＨｅｘＭｇＢｒ）、シクロヘキサンマグネシウムクロリド（ｃｙＨｅｘＭｇＣｌ）、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリング剤はｉＰｒＭｇＣｌであることができる。

【0100】

カップリング剤は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、カップリング剤は、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。カップリング剤はまた、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、カップリング剤は、式ＶＩＩの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0101】

式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な添加物質を使用することができる。一部の実施形態では、添加物質はルイス酸である。一部の実施形態では、添加物質は、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＳｍＯＴｆ）_３、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３、ＦｅＣｌ_３、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＴｉＣｌ（ＯｉＰｒ）_３、ＳｃＣｌ_３、Ｂｕ_４ＮＢｒ＋ＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、ｎＬａＣｌ_３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＬａＣｌ_３＋２ＬｉＣｌ、Ｓｍ（ＯＴｆ）_３＋ＬｉＣｌ、ＳｍＣｌ_３、ビス［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］エーテル、ＴＭＥＤＡ、ＮｄＣｌ_３、ＮｄＣｌ_３＋ＣｓＣｌ、ｎＮｄＣｌ_３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＮｄＣｌ_３＋２ＬｉＣｌ、ＮｄＣｌ_３＋ＬｉＢｒ、ＮｄＣｌ_３＋ＬｉＩ、ＮｄＢｒ_３、ＮｄＢｒ_３＋ＣｓＣｌ、ｎＮｄＢｒ_３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＮｄＢｒ_３＋２ＬｉＣｌ、ＮｄＢｒ_３＋ＬｉＢｒ、ＮｄＢｒ_３＋ＬｉＩ、Ｎｄ（ＯＴｆ）_３、ＣｅＣｌ_３、ＣｅＣｌ_３＋ＣｓＣｌ、ｎＣｅＣｌ_３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＣｅＣｌ_３＋２ＬｉＣｌ、ＣｅＣｌ_３＋ＬｉＢｒ、ＣｅＣｌ_３＋ＬｉＩ、ＣｅＢｒ_３、Ｃｅ（ＯＴｆ）_３、ＹＣｌ_３、ＹＣｌ_３＋ＣｓＣｌ、ｎＹＣｌ_３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＹＣｌ_３＋２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ_３＋ＬｉＢｒ、ＹＣｌ_３＋ＬｉＩ、ＹＢｒ_３、ＹＢｒ_３＋ＣｓＣｌ、ｎＹＢｒ_３＋ｍＬｉＣｌ（式中、ｍは０．５〜５０であり、ｎは１〜１００である）、ＹＢｒ_３＋２ＬｉＣｌ、ＹＢｒ_３＋ＬｉＢｒ、ＹＢｒ_３＋ＬｉＩ、Ｙ（ＯＴｆ）_３、ＬａＣｌ_３、Ｌａ（ＯＴｆ）_３、ＭｇＣｌ_２、ＴｉＣｌ_４、ＳｎＣｌ_４、ＡｌＣｌ_３、Ｂｕ_４ＮＣｌ、ジエチレングリコールジエチルエーテル（ＤＧＤＥ）、ＤＧＤＥ＋Ｂｕ_４ＮＣｌ、ＤＧＤＥ＋Ｂｕ_４ＮＢｒ、ＤＧＤＥ＋Ｂｕ_４ＮＩ、ＣａＣｌ_２、ＣａＢｒ_２、ＣａＩ_２、Ｃａ（ＯＴｆ）_２、ＹＣｌ_３、ＹＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、ＹＣｌ_３−ＬｉＣｌまたはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、添加物質は、ＬｉＣｌ、Ｃａ（ＯＴｆ）_２、ＣａＣｌ_２およびＭｇＣｌ_２、ＣｅＣｌ_３、ＬａＣｌ_３、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、添加物質は、ＹＣｌ_３、ＣｅＣｌ_３、ＮｄＣｌ_３、ＬａＣｌ_３、またはこれらの組合せであることができる。

【0102】

添加物質は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、添加物質は、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。添加物質はまた、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、添加物質は、式ＶＩＩの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、添加物質は、式ＶＩＩの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0103】

一部の実施形態では、添加物質はＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌであり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。

【0104】

一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＣｅＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。

【0105】

一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＮｄＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。

【0106】

一部の実施形態では、添加物質はＹＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０、０．１、０．３、０．５、１．０、２、または約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＹＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０〜約０．３当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約０〜約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＹＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０〜０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。一部の実施形態では、添加物質はＹＣｌ_３であり、式ＶＩＩの化合物に対して約０．５当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在する。

【0107】

Ｒ^１９基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基はメチルであることができる。

【0108】

Ｒ^ｂ基がヒドロキシ保護基である場合、Ｒ^ｂは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年に記載されている任意の実例の保護基であることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｂ基はベンジルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｂ基はＴＢＳであることができる。

【0109】

ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に対して適切な任意の保護基であることができる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、エーテル、エステル、またはその他が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないがトリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はＴＢＳであることができる。

【0110】

隣接する炭素上のヒドロキシ基（１，２−ヒドロキシ基と呼ばれる）は、アルデヒド、アセタール、ケトンまたはケタールとの反応により、アセタールまたはケタールと呼ばれる環状保護基を形成することができる。例示的なアセタールおよびケタールとして、これらに限定されないが、ベンジリデンアセタールおよびアセトニドが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。

【0111】

本発明の方法において任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的溶媒として、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン、ジブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン（１，４−ジオキサン）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジイソプロピルエーテル、またはこれらの組合せなどが挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、トルエン、ＴＨＦ＋ジオキサン、ＴＨＦ＋ピリジン、またはＴＨＦ＋ＤＣＭ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＴＨＦであることができる。

【0112】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は約０℃〜約２０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は約−３０℃〜約−１０℃であることができる。

【0113】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0114】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を提供することができる。例えば、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0115】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を提供することができる。例えば、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。

【0116】

一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、式ＶＩの化合物：

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0117】

一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＣｅＣｌ_３、式ＶＩの化合物：

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0118】

一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＮｄＣｌ_３、式ＶＩの化合物：

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0119】

一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ＹＣｌ_３、式ＶＩの化合物：

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0120】

一部の実施形態では、本方法は、式Ｖ−ａの化合物：

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＭＳＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ、ＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ、式ＶＩの化合物：

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

および式ＶＩＩの化合物：

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式Ｖ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。
Ｂ．シアノヌクレオシドの調製

【0121】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物：

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^ｃは、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ^ｃが合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１９は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルである）を調製する方法を提供する。

【0122】

Ｒ^１９基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基はメチルであることができる。

【0123】

Ｒ^ｃ基がヒドロキシ保護基である場合、ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ官能基に対して適切な任意の保護基であることができる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないが、シラン、エーテル、エステル、またはその他が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、これらに限定されないがトリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルが挙げられる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基は、トリメチルシラン（ＴＭＳ）、ｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳ）、メチル−メトキシ（ＭＯＭ）、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）、ｔ−ブチル、アリル、ベンジル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はベンジルであることができる。一部の実施形態では、ヒドロキシ保護基はＴＢＳであることができる。

【0124】

隣接する炭素上のヒドロキシ基（１，２−ヒドロキシ基と呼ばれる）は、アルデヒド、アセタール、ケトンまたはケタールとの反応により、アセタールまたはケタールと呼ばれる環状保護基を形成することができる。例示的なアセタールおよびケタールとして、これらに限定されないが、ベンジリデンアセタールおよびアセトニドが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。

【0125】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａの化合物：

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物：

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２基を形成していてもよく、Ｒ^１０はＨまたはシリル基であり、Ｒ^１９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法を提供する。

【0126】

式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切なシアン化剤を使用することができる。例えば、シアン化剤は、ＴＭＳＣＮ、ＴＢＳＣＮ、ＴＥＳＣＮ、ＨＣＮ、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、４−トルエンスルホニルシアニド、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｎ^＊ＬｉＣｌ、ＬｉＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）_２、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）_６］、シアン化テトラブチルアンモニウム、シアン化テトラメチルアンモニウム（ｔｅｔｒｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｙａｎｉｄｅ）、シアン化テトラエチルアンモニウム、シアン化テトラブチルアンモニウム（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有するシアン化テトラアルキルアンモニウムを含む）、シアン化トリブチルスズ（ｔｒｉｂｕｔｙｌｔｎ ｃｙａｎｉｄｅ）、シアン化トリメチルスズ、シアン化トリエチルスズ、シアン化トリプロピルスズ（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有する、シアン化トリアルキルスズを含む）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルまたはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、シアン化剤はＴＭＳＣＮであることができる。

【0127】

シアン化剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、シアン化剤は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。シアン化剤はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0128】

式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切なルイス酸を使用することができる。例えば、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＢＦ_３、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＩ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＢｒ_２−ＯＥｔ_２、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＩ_２、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、ＡｌＩ_３、Ｍｅ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｅｔ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｐｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、ｉＰｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（ｔＢｕ）_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（Ｃ_６Ｆ_５）_３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ_３、Ｍｅ_２ＳｉＣｌ_２、ＳｉＣｌ_４、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ_３、ＳｍＢｒ_３、ＳｍＩ_２、ＳｍＩ_３、ＳｃＩ_３、ＳｃＢｒ_３、ＳｃＩ_３、Ｓｍ（ＯＴｆ）_３、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_２Ｃｌ_２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ_３、Ｚｎ（ＢＦ_４）_２、ＬｉＢＦ_４、Ｍｇ（ＢＦ４）_２、ＺｒＣｌ_４、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＢｒ_２、ＦｅＢｒ_３、ＦｅＩ_２、ＦｅＩ_３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、４−トルエンスルホニルクロリド（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｏｒｉｄｅ）、ベンゼンスルホニルクロリド（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｃｈｌｏｐｒｉｄｅ）、４−トルエンスルホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ_３、ＩｎＢｒ_３、ＩｎＩ_３、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３、Ｍｇ（ＳＯ_４）_２、ＮａＳＯ_４；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、ルイス酸はＴＭＳＯＴｆであることができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる：ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸（ｍｅｔｈｙｌｓｏｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ；またはこれらの組合せ。

【0129】

ルイス酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ルイス酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0130】

式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切なブレンステッド酸を使用することができる。例えば、ブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロ安息香酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、トリフルオロメチルスルホン酸、４−フルオロ安息香酸、ピバル酸、ＨＢＦ_４、硝酸、４−クロロ−安息香酸、ペンタフルオロフェノール、ＨＰＦ_６、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はＴＦＡであることができる。

【0131】

ブレンステッド酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも約０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ブレンステッド酸はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0132】

式ＸＩ−ａの化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができる。例えば、溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、ＥｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン（ｆｌｕｒｏｒｂｅｎｚｅｎｅ）、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＤＣＭであることができる。

【0133】

溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。溶媒はまた、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａまたは式Ｖ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0134】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−１５０℃〜約０℃、または約−１２０℃〜約０℃、または約−１００℃〜約０℃、または約−１００℃〜約−５０℃、または約−１００℃〜約−７０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−７０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−１００℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−８０℃〜約−３０℃であることができる。

【0135】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0136】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ａの化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0137】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ａの化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。

【0138】

一部の実施形態では、本発明の方法は、バッチモードプロセスとして実施することができる。一部の実施形態では、本発明の方法は、フロープロセスとして実施することができる。

【0139】

一部の実施形態では、本方法は、式ＸＩ−ａの化合物：

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび式Ｖａまたは式Ｖ−ｂの化合物：

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ａを調製する方法は、約−１２０℃〜約２０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａを調製する方法は、約−１２０℃〜約０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａを調製する方法は、約−４０℃〜約−２０℃の間で実施される。

【0140】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ａ^２の化合物：

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、シアン化剤、ルイス酸、ブレンステッド酸、溶媒、および式Ｖ−ａの化合物：

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａ^２の化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、Ｒ^ｂは、独立して、ヒドロキシ保護基であるか、あるいは、隣接する炭素上の２つのＲ^ｂ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２基を形成していてもよく、Ｒ^１０はＨまたはシリル基であり、Ｒ^１９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルである、方法を提供する。

【0141】

式ＸＩ−ａ^２の化合物を作製する方法において、任意の適切なシアン化剤を使用することができる。例えば、シアン化剤は、ＴＭＳＣＮ、ＴＢＳＣＮ、ＴＥＳＣＮ、ＨＣＮ、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、４−トルエンスルホニルシアニド、ＣｕＣＮ、ＣｕＣｎ^＊ＬｉＣｌ、ＬｉＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）_２、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）_６］、シアン化テトラブチルアンモニウム、シアン化テトラメチルアンモニウム、シアン化テトラエチルアンモニウム、シアン化テトラブチルアンモニウム（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有するシアン化テトラアルキルアンモニウムを含む）、シアン化トリブチルスズ、シアン化トリメチルスズ、シアン化トリエチルスズ、シアン化トリプロピルスズ（独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、ｉＰｒ、Ｂｕ、ｉＢｕ、ｔｅｒｔＢｕ、Ｐｅｎｔ、Ｈｅｘであるアルキルを有する、シアン化トリアルキルスズを含む）、２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンニトリルまたはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、シアン化剤はＴＭＳＣＮであることができる。

【0142】

シアン化剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、シアン化剤は、式Ｖ−ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。シアン化剤はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、シアン化剤は、式Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0143】

式ＸＩ−ａ^２の化合物を作製する方法において、任意の適切なルイス酸を使用することができる。例えば、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＢＦ_３、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＩ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＢｒ_２−ＯＥｔ_２、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＩ_２、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、ＡｌＩ_３、Ｍｅ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｅｔ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｐｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、ｉＰｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（ｔＢｕ）_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（Ｃ_６Ｆ_５）_３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ_３、Ｍｅ_２ＳｉＣｌ_２、ＳｉＣｌ_４、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ_３、ＳｍＢｒ_３、ＳｍＩ_２、ＳｍＩ_３、ＳｃＩ_３、ＳｃＢｒ_３、ＳｃＩ_３、Ｓｍ（ＯＴｆ）_３、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_２Ｃｌ_２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ_３、Ｚｎ（ＢＦ_４）_２、ＬｉＢＦ_４、Ｍｇ（ＢＦ４）_２、ＺｒＣｌ_４、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＢｒ_２、ＦｅＢｒ_３、ＦｅＩ_２、ＦｅＩ_３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、４−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ_３、ＩｎＢｒ_３、ＩｎＩ_３、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３、Ｍｇ（ＳＯ_４）_２、ＮａＳＯ_４；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、ルイス酸はＴＭＳＯＴｆであることができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２の化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる：ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ；またはこれらの組合せ。

【0144】

ルイス酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ルイス酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0145】

式ＸＩ−ａ^２の化合物を作製する方法において、任意の適切なブレンステッド酸を使用することができる。例えば、ブレンステッド酸は、ＴＦＡ、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロ安息香酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、トリフルオロメチルスルホン酸、４−フルオロ安息香酸、ピバル酸、ＨＢＦ_４、硝酸、４−クロロ−安息香酸、ペンタフルオロフェノール、ＨＰＦ_６、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸はＴＦＡであることができる。

【0146】

ブレンステッド酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して少なくとも約０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ブレンステッド酸はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ブレンステッド酸は、式Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0147】

式ＸＩまたはＸＩ−ａ^２の化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができる。例えば、溶媒は、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、ＥｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＤＣＭであることができる。

【0148】

溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式Ｖ−ａの化合物に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。溶媒はまた、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式Ｖ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0149】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−１５０℃〜約０℃、または約−１２０℃〜約０℃、または約−１００℃〜約０℃、または約−１００℃〜約−５０℃、または約−１００℃〜約−７０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−７０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−１２０℃〜約−１００℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−８０℃〜約−３０℃であることができる。

【0150】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0151】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ａ^２の化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ａ^２の化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0152】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ａ^２の化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ａ^２の化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２の化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２の化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２の化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。

【0153】

一部の実施形態では、本発明の方法は、バッチモードプロセスとして実施することができる。一部の実施形態では、本発明の方法は、フロープロセスとして実施することができる。

【0154】

一部の実施形態では、本方法は、式ＸＩ−ａ^２の化合物：

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、ＴＦＡ、ＴＭＳＣＮ、ＴＭＳＯＴｆおよび式Ｖａの化合物：

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ａ^２の化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２を調製する方法は、約−１２０℃〜約２０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２を調製する方法は、約−１２０℃〜約０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩ−ａ^２を調製する方法は、約−４０℃〜約−２０℃の間で実施される。

【0155】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｂの化合物：

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供し、本方法は、ルイス酸、塩基、溶媒、濾過剤、および式ＸＩ−ａの化合物

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0156】

式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切なルイス酸を使用することができる。例えば、ルイス酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＢＦ_３、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＩ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＢｒ_２−ＯＥｔ_２、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＩ_２、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、ＡｌＩ_３、Ｍｅ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｅｔ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｐｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、ｉＰｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（ｔＢｕ）_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（Ｃ_６Ｆ_５）_３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ_３、Ｍｅ_２ＳｉＣｌ_２、ＳｉＣｌ_４、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ_３、ＳｍＢｒ_３、ＳｍＩ_２、ＳｍＩ_３、ＳｃＩ_３、ＳｃＢｒ_３、ＳｃＩ_３、Ｓｍ（ＯＴｆ）_３、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_２Ｃｌ_２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ_３、Ｚｎ（ＢＦ_４）_２、ＬｉＢＦ_４、Ｍｇ（ＢＦ４）_２、ＺｒＣｌ_４、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＢｒ_２、ＦｅＢｒ_３、ＦｅＩ_２、ＦｅＩ_３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、４−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ_３、ＩｎＢｒ_３、ＩｎＩ_３、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３、Ｍｇ（ＳＯ_４）_２、ＮａＳＯ_４；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、ルイス酸はＢＣＬ_３であることができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法においてルイス酸の代わりに以下を使用することができる：ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ；またはこれらの組合せ。

【0157】

ルイス酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、ルイス酸は、式ＸＩ−ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。ルイス酸はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、ルイス酸は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0158】

式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な塩基を使用することができる。例えば、塩基は（Ｃ_１〜８アルキル）_３Ｎであることができる。一部の実施形態では、塩基はＥｔ_３Ｎであることができる。

【0159】

塩基は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、塩基は、式ＸＩ−ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。塩基はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、塩基は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、塩基は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0160】

式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができる。例えば、溶媒は、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、ＥｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ；またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＭｅＯＨであることができる。

【0161】

溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式ＸＩ−ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。溶媒はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0162】

式ＸＩ−ｂの化合物を作製する方法において、任意の適切な濾過剤を使用することができる。例えば、濾過剤は、シリカゲル、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、濾過剤はＣｅｌｉｔｅ（登録商標）であることができる。

【0163】

濾過剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、濾過剤は、式ＸＩ−ａの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。濾過剤はまた、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、濾過剤は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約０．１〜約１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、濾過剤は、式ＸＩ−ａの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0164】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−５０℃〜約０℃、または約−４０℃〜約０℃、または約−３０℃〜約０℃、または約−２０℃〜約０℃、または約−２０℃〜約−１０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−３０℃〜約０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−２０℃〜約−１０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約−２５℃〜約−１５℃であることができる。

【0165】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0166】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ｂの化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0167】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ｂの化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。

【0168】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｂの化合物：

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供し、本方法は、ＢＣＬ_３、Ｅｔ_２Ｎ、ＭｅＯＨ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）、および式ＸＩ−ａの化合物

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｂの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ｂを調製する方法は、約−３０℃〜約０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩを調製する方法は、約−２０℃〜約０℃の間で実施される。

【0169】

一部の実施形態では、本発明は、式ＸＩ−ｃの化合物：

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、溶媒、試薬、酸、および式ＸＩ−ｂの化合物

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む、方法を提供する。

【0170】

式ＸＩ−ｃの化合物を作製する方法において、任意の適切な溶媒を使用することができる。例えば、溶媒は、アセトン、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＭｅＴＨＦ、Ｅｔ_２Ｏ、ＭｅＣＮ、ＥｔＣＮ、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、フルオロベンゼン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、プロパノール、ブタノール、ＭＴＢＥ、ＥｔＯＡｃ、ｉＰｒＯＡｃ、Ｍｅ２Ｏ、（ＴＭＳ）２Ｏ、アセトン、２−ブタノン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジグリム、ジオキサン、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メチルイソブチルケトン、ＤＭＡｃ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、溶媒はアセトンであることができる。

【0171】

溶媒は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、溶媒は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。溶媒はまた、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、溶媒は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0172】

式ＸＩ−ｃの化合物を作製する方法において、任意の適切な試薬を使用することができる。例えば、試薬は、２，２−ジメトキシプロパン、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジエチルプロパン、２−エトキシプロペン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサンまたはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、試薬は２，２−ジメトキシプロパンであることができる。

【0173】

試薬は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、試薬は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して少なくとも０．１当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。試薬はまた、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．１〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、試薬は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．１〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、試薬は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0174】

式ＸＩ−ｃの化合物を作製する方法において、任意の適切な酸を使用することができる。例えば、酸は、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＭＳＯＴｆ、ＴＢＳＯＴｆ、ＴＥＳＯＴｆ、ＢＦ_３、ＢＦ_３−ＯＥｔ_２、ＢＣｌ_３、ＢＦ_３−ＴＨＦ、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＩ_２、ＭｇＢｒ_２、ＭｇＢｒ_２−ＯＥｔ_２、ＺｎＣｌ_２、ＺｎＢｒ_２、ＺｎＩ_２、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＡｌＣｌ_３、ＡｌＢｒ_３、ＡｌＩ_３、Ｍｅ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｅｔ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、Ｐｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、ｉＰｒ_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（ｔＢｕ）_２Ｓｉ（ＯＴｆ）_２、（Ｃ_６Ｆ_５）_３Ｂ、ＭｅＳｉＣｌ_３、Ｍｅ_２ＳｉＣｌ_２、ＳｉＣｌ_４、ＴＭＳＣｌ、ＴＭＳＩ、ＴＭＳＶｒ、ＴＢＳＣｌ、ＴＢＳＢｒ、ＴＢＳＩ、ＴＥＳＣｌ、ＴＥＳＢｒ、ＴＥＳＩ、ＳｍＣｌ_３、ＳｍＢｒ_３、ＳｍＩ_２、ＳｍＩ_３、ＳｃＩ_３、ＳｃＢｒ_３、ＳｃＩ_３、Ｓｍ（ＯＴｆ）_３、Ｓｃ（ＯＴｆ）_３、ＴｉＣｌ_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_３Ｃｌ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_２Ｃｌ_２、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）Ｃｌ_３、Ｚｎ（ＢＦ_４）_２、ＬｉＢＦ_４、Ｍｇ（ＢＦ４）_２、ＺｒＣｌ_４、ＦｅＣｌ_２、ＦｅＣｌ_３、ＦｅＢｒ_２、ＦｅＢｒ_３、ＦｅＩ_２、ＦｅＩ_３、Ｃｕ（ＯＴｆ）、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２、４−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルトリフレート、ベンゼンスルホニルトリフレート、メチルスルホニルクロリド、メチルスルホン酸無水物、ＩｎＣｌ_３、ＩｎＢｒ_３、ＩｎＩ_３、Ｉｎ（ＯＴｆ）_３、Ｍｇ（ＳＯ_４）_２、ＮａＳＯ_４、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロベンゾール酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、ＴＦＡ、ベンゼンスルホン酸、ＨＣｌ、４−トルエンスルホン酸、トリフル酸、トリフルオロ酢酸、４−ニトロ安息香酸、メチルスルホン酸、硫酸、リン酸、ＨＢｒ、酢酸、ギ酸、ＨＩ、トリフルオロメチルスルホン酸、４−フルオロ安息香酸、ピバル酸、ＨＢＦ_４、硝酸、４−クロロ−安息香酸、ペンタフルオロフェノール、ＨＰＦ_６、カンファースルホン酸またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、酸は硫酸であることができる。

【0175】

酸は、任意の適切な量で存在することができる。例えば、酸は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して少なくとも０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０、０．５、１．０、２、３、４、５、６、７、８、９、または約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）などの量で存在することができる。酸はまた、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．０〜約１０．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、例えば、約０．０〜約３．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）、または約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、酸は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約０．０〜１．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。一部の実施形態では、酸は、式ＸＩ−ｂの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（ｍｏｌ／ｍｏｌ）の量で存在することができる。

【0176】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−５０℃〜約５０℃、または約０℃〜約５０℃、または約０℃〜約４０℃、または約０℃〜約３０℃、または約０℃〜約２５℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は約０℃〜約２３℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２５℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約３０℃であることができる。

【0177】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0178】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＸＩ−ｃの化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ｃの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0179】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＸＩ−ｃの化合物を提供することができる。例えば、式ＸＩ−ｃの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＸＩ−ｂの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。

【0180】

一部の実施形態では、本方法は、式ＸＩ−ｃの化合物：

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

を調製することを含み、本方法は、アセトン、２，２−ジメトキシプロパン、硫酸、および式ＸＩ−ｂの化合物

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

を有する反応混合物を、式ＸＩ−ｃの化合物を調製するのに適切な条件下で形成することを含む。特定の実施形態では、式ＸＩ−ｃを調製する方法は、約０℃〜約３０℃の間で実施される。別の実施形態では、式ＸＩを調製する方法は、約１０℃〜約３０℃の間で実施される。
Ｃ．プロドラッグ部分の添加

【0181】

本発明はまた、本発明の化合物を得るために、プロドラッグ部分をヌクレオシドにカップリングする方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法であって、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸの化合物：

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、各Ｒ^ａは、ＨまたはＰＧであり、各ＰＧ基はヒドロキシ保護基であるか、または両方のＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^１９は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは脱離基である、方法を提供する。

【0182】

式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されているように、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。一部の実施形態では、カップリング剤はマグネシウムカップリング剤であることができる。一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ_２であることができる。

【0183】

式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の適切な非求核性塩基を使用することができる。代表的な非求核性塩基として、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが挙げられる。一部の実施形態では、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）であることができる。

【0184】

保護基ＰＧは、式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されているような任意の適切なヒドロキシ保護基であることができる。例示的な保護基ＰＧは、ベンジルであることができるか、またはＰＧ基が合わされてアセトニドを形成することができる。例示的なアセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセタールが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。一部の実施形態では、ＰＧ基は合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成する。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは保護基ＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｍｅ）_２−を形成する。

【0185】

Ｒ^ｅ基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、各Ｒ^ｅは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、各Ｒ^ｅ基はメチルであることができる。

【0186】

Ｒ^ｆ基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^ｆは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｆ基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはイソヘキシルであることができる。Ｒ^ｆ基がＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである場合、Ｒ^ｆはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｆは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることができる。

【0187】

Ｒ^１９基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基はメチルであることができる。

【0188】

脱離基は任意の適切な脱離基であることができる。適切な脱離基ＬＧとして、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシなどが挙げられる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは、４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであることができる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは４−ニトロフェノキシであることができる。

【0189】

一部の実施形態では、各Ｒ^ａはＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、脱離基ＬＧは４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。

【0190】

一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ_２であり、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミンである。

【0191】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。

【0192】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、式ＩＸの化合物：

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物：

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0193】

式ＶＩＩＩの化合物のＲ^ａ基がヒドロキシ保護基ＰＧである場合、本方法は、各Ｒ^ａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含むことができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、脱保護剤および各Ｒ^ａ基が保護基ＰＧである式ＶＩＩＩの化合物を含む第２の反応混合物を、各Ｒ^ａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。脱保護剤は、保護基ＰＧを除去するのに適切な任意の剤、例えば、水素と水素付加触媒、または酸などであることができる。例えば、保護基ＰＧがベンジルである場合、脱保護剤は、水素および炭素担持白金であることができる。あるいは、保護基ＰＧがアセトニドである場合、脱保護剤は酸であることができる。代表的な酸として、これらに限定されないが、酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、濃塩酸、およびその他が挙げられる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、酸と、Ｒ^ａ基が合わされて−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成している式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、各Ｒ^ａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。一部の実施形態では、酸は塩酸であることができる。

【0194】

本発明の方法において任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的な溶媒として、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはこれらの組合せなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルであることができる。

【0195】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。

【0196】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0197】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0198】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも９９％の純度で調製することができる。

【0199】

一部の実施形態では、本発明は、化合物

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。

【0200】

一部の実施形態では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

を調製する方法を提供し、本方法は、カップリング剤、非求核性塩基、式ＩＸ−ａの化合物：

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含み、式中、Ｒ^ａは、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ^ａが合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^３５は、独立して、Ｈもしくはヒドロキシ保護基であるか、または隣接する炭素上の２つのＲ^３５が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−基を形成していてもよく、Ｒ^１９は、ＨまたはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^ｅ１およびＲ^ｅ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルまたはベンジルであり、Ｒ^ｆは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、ベンジル、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、または−ＣＨ_２−Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、Ｒ^１９はＨ、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル、フェニルまたは置換フェニルであり、ＬＧは脱離基である。

【0201】

式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されているように、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の適切なカップリング剤を使用することができる。一部の実施形態では、カップリング剤はマグネシウムカップリング剤であることができる。一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ_２、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｔＢｕＭｇＣｌ、ＰｈＭｇＣｌ、またはこれらの組合せであることができる。一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ_２であることができる。

【0202】

式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法において、任意の適切な非求核性塩基を使用することができる。代表的な非求核性塩基として、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、およびキヌクリジンが挙げられる。一部の実施形態では、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）であることができる。

【0203】

ヒドロキシ保護基は、式Ｖの化合物を作製する方法に関して上に記載されている通りである。例示的ヒドロキシ保護基は、ベンジル、ＳｉＲ_３（式中、各Ｒ基は水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、フェニル、または他のケイ素含有基であることができる）であることができるか、またはＰＧ基が合わされて、アセトニドを形成することができる。例示的シランとして、これに限定されないがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）が挙げられる。例示的アセトニドとして、これらに限定されないがアセトニドおよびベンジリデンアセタールが挙げられる。一部の実施形態では、隣接する炭素上のヒドロキシ基のヒドロキシ保護基が合わされて、アセトニドを形成していてもよい。一部の実施形態では、ＰＧ基は合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成する。一部の実施形態では、各Ｒ^ａは、保護基ＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｍｅ）_２−を形成する。他の実施形態では、ＰＧはＳｉＲ_３である。他の実施形態では、ＰＧはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）である。

【0204】

Ｒ^ｅ基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、各Ｒ^ｅは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、各Ｒ^ｅ基はメチルであることができる。

【0205】

Ｒ^ｆ基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^ｆは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｆ基は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはイソヘキシルであることができる。Ｒ^ｆ基がＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルである場合、Ｒ^ｆはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^ｆは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることができる。

【0206】

Ｒ^１９基がＣ_１〜Ｃ_８アルキルである場合、Ｒ^１９は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、セプチルまたはオクチルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^１９基はメチルであることができる。

【0207】

Ｒ^３５基がヒドロキシ保護基である場合、Ｒ^３５は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． ＷｕｔｓおよびＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、第４版、２００６年に記載されている任意の実例の保護基であることができる。一部の実施形態では、Ｒ^３５基はベンジルであることができる。一部の実施形態では、Ｒ^３５基はＴＢＳであることができる。

【0208】

脱離基は任意の適切な脱離基であることができる。適切な脱離基ＬＧとして、これらに限定されないが、塩化物、臭化物、メシレート、トシレート、トリフレート、４−ニトロベンゼンスルホネート、４−クロロベンゼンスルホネート、４−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシなどが挙げられる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは、４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシであることができる。一部の実施形態では、脱離基ＬＧは４−ニトロフェノキシであることができる。

【0209】

一部の実施形態では、各Ｒ^ａはＰＧであり、ＰＧ基が合わされて、−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成し、Ｒ^ｆはＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、Ｒ^１９はＣ_１〜Ｃ_８アルキルであり、脱離基ＬＧは４−ニトロフェノキシまたはペンタフルオロフェノキシである。

【0210】

一部の実施形態では、カップリング剤はＭｇＣｌ_２であり、非求核性塩基はジ−イソプロピルエチルアミンである。

【0211】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。

【0212】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、式ＩＸの化合物：

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物：

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0213】

式ＶＩＩＩの化合物のＲ^ａ基がヒドロキシ保護基ＰＧである場合、本方法は、各Ｒ^ａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含むことができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、脱保護剤と、各Ｒ^ａ基が保護基ＰＧである式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、各Ｒ^ａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。脱保護剤は、保護基ＰＧを除去するのに適切な任意の剤、例えば、水素と水素付加触媒、または酸などであることができる。例えば、保護基ＰＧがベンジルである場合、脱保護剤は、水素および炭素担持白金であることができる。あるいは、保護基ＰＧがアセトニドである場合、脱保護剤は酸であることができる。代表的な酸として、これらに限定されないが、酢酸、氷酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸、濃塩酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、硫酸、およびその他が挙げられる。追加の代表的な酸として、これらに限定されないが、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年に見出されるものが挙げられる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を調製する方法は、酸と、Ｒ^ａ基が合わされて−Ｃ（Ｒ^１９）_２−を形成している式ＶＩＩＩの化合物とを含む第２の反応混合物を、各Ｒ^ａがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。一部の実施形態では、酸は塩酸であることができる。あるいは、保護基ＰＧがＳｉＲ_３である場合、脱保護剤は、ＴＢＡＦ、ピリジン、ＨＦ、ＨＣｌ、ＴｓＯＨ、カンファースルホン酸、ＭｅＯＨ中ＡｃＣｌ、ＢＦ^３ ＯＥｔ^２、ＴＦＡ、ＡｃＯＧ、ギ酸、ＨＢｒ、Ｆ、ＨＦ、Ｅｔ_３Ｎ−ＨＦ、ＫＦ−Ｈ_２Ｏ、ＫＨＦ_２、ＮａＦ、ＬｉＦ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、およびその他であることができる。

【0214】

本発明の方法において任意の適切な溶媒を使用することができる。代表的な溶媒として、これらに限定されないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンおよびジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、またはこれらの組合せなどが挙げられる。一部の実施形態では、溶媒はアセトニトリルであることができる。一部の実施形態では、溶媒はＭｅＣＮであることができる。一部の実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランであることができる。

【0215】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。

【0216】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0217】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0218】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

であることができる。

【0219】

一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物を作製する方法は、ＭｇＣｌ_２、ＤＩＰＥＡ、式ＩＸ−ａ^２の化合物：

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

および式Ｘの化合物：

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

を含む反応混合物を、式ＶＩＩＩの化合物：

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

を形成するのに適切な条件下で形成することを含む。

【0220】

本方法は、各ＴＢＳがＨである式ＶＩＩＩの化合物を形成するために、保護基を除去する追加のステップを含むことができる。

【0221】

本方法の反応混合物は、任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は、約−７８℃〜約１００℃、または約−５０℃〜約１００℃、または約−２５℃〜約５０℃、または約−１０℃〜約２５℃、または約０℃〜約２０℃であることができる。一部の実施形態では、反応混合物の温度は、約０℃〜約２０℃であることができる。

【0222】

本方法の反応混合物は、任意の適切な圧力下であることができる。例えば、反応混合物は大気圧下であることができる。反応混合物はまた、任意の適切な環境、例えば、大気の気体、または不活性ガス、例えば、窒素もしくはアルゴンなどに曝露することができる。

【0223】

本発明の方法は、任意の適切な収率で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または少なくとも約９５％の収率で調製することができる。

【0224】

本発明の方法は、任意の適切な純度で式ＶＩＩＩの化合物を提供することができる。例えば、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８または少なくとも約９９％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９５％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９８％の純度で調製することができる。一部の実施形態では、式ＶＩＩＩの化合物は、少なくとも約９９％の純度で調製することができる。
Ｄ．結晶化誘起動的分割による式Ｘ−ｂの調製

【0225】

一実施形態では、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ａ）：

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

の結晶化誘起動的分割により、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（式Ｘ−ｂ）を得るための方法が提供される。本方法は、ａ）適切な溶媒；ｂ）適切な塩基；ｃ）（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート；および、任意選択で、ｄ）１つまたは複数の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの種結晶を含む溶液を、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの選択的結晶化も得られる条件下で、リン中心のエピマー化を施す条件に曝すことを含む。

【0226】

結晶化は、任意の適切な溶媒中で行うことができる。例えば、結晶化は、非プロトン性有機溶媒、またはこれらの混合物中で行うことができる。例えば、非プロトン性有機溶媒は、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、またはアセトニトリル、あるいはこれらの混合物を含むことができる。一実施形態では、溶媒はアセトニトリルを含む。

【0227】

分割は任意の適切な塩基の存在下で行うことができる。例えば、分割は、フッ化物イオン源（例えば、Ｒ_４Ｎ^＋−Ｆ、ＴＡＳＦ（トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート）、またはＴＢＡＴ（テトラブチルアンモニウムトリフェニルジフルオロシリケート）、およびこれらの混合物と組み合わせて、１，５−ジアゾビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、ヒューニッヒ塩基（ｉＰｒ_２ＮＥｔ）、テトラメチルグアニジン、ベルケイド塩基（例えば、２，８，９−トリイソプロピル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン、および２，８，９−トリイソブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン）、金属炭酸塩（例えば、Ｍ_ｘＣＯ_３）、金属フェノキシド（Ｍ^{＋ −}ＯＰｈ）、およびＰｈＯＴＭＳから選択される塩基の存在下で行うことができ、式中、各Ｍは適切な金属、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属などであり、各Ｒは、例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルである。１つの特定の実施形態では、塩基はＤＢＵである。

【0228】

分割はまた、任意の適切な温度、例えば、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で行うこともできる。１つの特定の実施形態では、分割は約０℃の温度で行われる。

【0229】

１つの特定の実施形態では、分割はフェノールの存在下で行われる。

【0230】

開始ジアステレオマーの混合物中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテージは、約０％〜約９９％の範囲内のいずれかであることができる。本発明の一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合物中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテージは、約０％〜約２０％の範囲である。一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合物中の化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテージは、約２０％〜約９９％の範囲である。一実施形態では、開始ジアステレオマーの混合物中の化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートのパーセンテージは、約５０％〜約９９％の範囲である。一実施形態では、最終化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、少なくとも約９０％、約９５％、約９７％、または約９９％ジアステレオマー的に純粋である。一実施形態では、最終化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、１％未満の任意のジアステレオマーの不純物を含有する。一実施形態では、最終化合物（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートは、いかなる検出可能なジアステレオマーの不純物をも含まない。

【実施例】

【0231】

ある特定の略語および頭字語が実験の詳細を記載するのに使用される。これらの大部分は当業者により理解されているが、表１にこれらの略語および頭字語のうちの多くの一覧を示す。

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

Ｅ．化合物の調製
（実施例１）
（２Ｓ）−エチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＡ）

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0232】

エチルアラニンエステル塩酸塩（１．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で０℃に冷却しながら混合物を撹拌した。ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いて約１０分にわたりＥｔ_３Ｎを滴下添加した。次いで、反応混合物をゆっくりと室温に温め、約１２時間撹拌した。無水Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、混合物を約３０分撹拌した。形成された固体を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、中間体Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３２ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．２， ７．８．
（実施例２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＢ）

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0233】

エチルアラニンエステルの代わりに２−エチルブチルアラニンエステルを使用することを除き、クロリデートＡと同じ手順を使用して、２−エチルブチルアラニンクロロホスホルアミデートエステルＢを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノールまたはエタノールでの処理により、必要なＬＣＭＳ信号を有する置き換えられた生成物を形成する。
（実施例３）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（クロリデートＣ）

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

エチルアラニンエステルの代わりにイソプロピルアラニンエステルを使用することを除き、クロリデートＡと同じ手順を使用して、イソプロピルアラニンクロロホスホルアミデートエステルＣを調製した。次の反応では材料を粗製のまま使用する。メタノールまたはエタノールでの処理により、必要なＬＣＭＳ信号を有する置き換えられた生成物を形成する。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１）

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0235】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0236】

市販のラクトール（１０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をＮ_２（ｇ）下で無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解させた。Ａｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、生成した反応混合物を室温で約４８時間撹拌した。反応混合物を氷Ｈ_２Ｏ（５００ｍＬ）上に注入し、混合物を２０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．３０−７．３４ （ｍ， １３Ｈ）， ７．１９−７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５−４．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６６ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３６．１［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］、４３５．２［Ｍ＋ＯＨ］− Ｔｒ＝２．８２分。ＨＰＬＣ Ｔｒ＝４．５９［Ｈ２中２〜９８％ＡＣＮ）流速２ｍＬ／分で５分。

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

Ｎ_２（ｇ）下、ブロモピラゾール（ＷＯ２００９／１３２１３５に従い調製）（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を撹拌し、ＴＭＳＣｌ（０．６７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分撹拌し、次いで約−７８℃に冷却し、その後、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｎ、９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を約−７８℃で１０分撹拌し、次いで、シリンジを介してラクトン（１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳで測定したときに反応が完了となった時点で、ＡｃＯＨを加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏの混合物（１００ｍＬ、１：１）に溶解させた。有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマーの１：１混合物として生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５３［Ｍ＋Ｈ］。

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0238】

ヒドロキシヌクレオシド（１．１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、約−７８℃で撹拌しながら溶液を冷却した。ＴＭＳＣＮ（０．９３１ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（１．６３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応物に加え、混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応混合物をさらに１０分撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、０〜７５％のＥｔＯＡｃおよびヘキサンの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマーの混合物として、トリベンジルシアノヌクレオシドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．９４ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．８８ （ｓ， ０．５Ｈ）， ７．２９−７．４３ （ｍ， １３Ｈ）， ７．１１−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８２−６．８８ （ｍ，１Ｈ）， ６．７０−６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．４１ （ｂｓ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３１−４．８５ （ｍ， ７Ｈ）， ４．０９−４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１−３．９０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６２［Ｍ＋Ｈ］。

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

トリベンジルシアノヌクレオシド（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下約−２０℃に冷却した。ＢＣｌ_３溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｎ、０．５０６ｍＬ、０．５０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応が完了したとされた時点で、ＭｅＯＨを加えて反応をクエンチした。反応混合物を室温まで温め、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）を用いて５分、これに続いて、Ｈ_２Ｏ中０〜７０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の勾配で３５分にわたり溶出するＣ１８逆相ＨＰＬＣに供することによって、αアノマー、およびβアノマー１を溶出した。（αアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．（βアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０−８．００ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８５−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２−４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．４８−３．６４ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９２．２［Ｍ＋Ｈ］、２９０．０［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．３５分。１３Ｃ ＮＭＲ （４００ ＭＨＺ， ＤＭＳＯ）， １５６．０， １４８．３， １２４．３， １１７．８， １１７．０， １１１．２， １０１．３， ８５．８， ７９．０， ７４．７， ７０．５， ６１．４． ＨＰＬＣ Ｔｒ＝１．３２分
（実施例４−ａ）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物１）

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0240】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。
ＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌを使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0241】

７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（７．５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）溶液をＴＨＦ（６７ｍＬ）中に調製した。溶液を約０℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（３．３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。反応混合物を約３０分撹拌し、次いで、内部温度を５℃より低く維持しながらＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；２８ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ、１．９７当量）を加えた。反応混合物を約０℃で約３５分撹拌し、次いで約−１５℃に冷却した。次いで、内部温度を約−１０℃より低く維持しながらｉＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１４ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。約−１５℃で約１５分後、内部温度を約−１５℃より低く維持しながらＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、５０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応混合物を約−２０℃で約２５分撹拌した。

【0242】

別のフラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０．０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、０．８３当量）溶液をＴＨＦ（４５ｍＬ）中に調製した。溶液を約−２０℃に冷却し、次いで、内部温度を約−１５℃より低く維持しながらグリニャール溶液に移した。生成した反応混合物を約−２０℃で約３０分撹拌した。
反応を２Ｍ ＨＣｌ（５３ｍＬ）でクエンチし、混合物を約１５℃に温めた。ｉＰｒＯＡｃ（３８ｍＬ）を加え、有機相および水相を分離した。下側の水層を放出し、上側の有機層を、２．５重量％のＮａＨＣＯ_３（５３ｍＬ）、２．５重量％のＮａＨＣＯ_３（５３ｍＬ）、および１０重量％のＮａＣｌ（５３ｍＬ）で順次洗浄した。

【0243】

有機相を約４５ｍＬに濃縮し、次いでｉＰｒＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。溶液を約４５ｍＬに再び濃縮し、次いでｉＰｒＯＡｃ（２３ｍＬ）で希釈した。溶液を約４５ｍＬに濃縮し、次いでセライトのパッド上で濾過した。濾過した溶液を約２６ｍＬに濃縮し、次いでＭＴＢＥ（７５ｍＬ）で希釈した。２時間後、ヘプタン（２３ｍＬ）をゆっくりと加え、スラリーを約２５℃で約２時間撹拌し、次いで、約８時間にわたり約−５℃に冷却した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキをＭＴＢＥ／ヘプタン（４：１、２３ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン内で、約３５℃以下で固体を乾燥させることによって、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールを生成した。
ＣｅＣｌ_３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0244】

ヨードピラゾール（５．０２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｇ）に溶解させ、撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．０４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１９．９ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．９９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。約３０分後、約−２０℃で、反応混合物をＴＨＦ（２２ｇ）中の無水塩化セリウム（４．７５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物に移した。約１．５時間後、ラクトン（６．７３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｇ）溶液をゆっくりと加え、生成した反応混合物を約１時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（４１ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソプロピル（３５ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３５ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４３ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物の種結晶（１０．７ｍｇ）を加えた。約１４時間後、ｎ−ヘプタン（１０．５ｇ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、濾過した。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｇ）で約−５℃で洗浄し、真空下、約３４℃で約１５時間乾燥させることによって、生成物を得た。
ＣｅＣｌ_３およびｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌを使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0245】

ヨードピラゾール（５．０３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｇ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．０６ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．２３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム複合体（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１５．３７ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。約１時間後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２２ｇ）中の塩化セリウム（４．７７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）の混合物に移した。約１時間後、ラクトン（６．７５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｇ）溶液をゆっくりと加え、生成した反応混合物を約１．５時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ（４０ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソプロピル（３５ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３６ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を加え、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物の種結晶（１０．５ｍｇ）を加えた。約１４時間後、ｎ−ヘプタン（１１ｇ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、濾過した。約−５℃で、固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（９ｇ）で洗浄し、真空下で、約３４℃で約１５時間乾燥させることによって、生成物を得た。
ＹＣｌ_３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

ヨードピラゾール（４．９９ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４４ｇ）に溶解させ、撹拌しながら溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．４５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、約３０分後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０．２９ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．８５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。約３０分後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２４ｇ）中の無水塩化イットリウム（３．７６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とラクトン（６．６８ｇ、１６．０ｍｍｌ）の混合物に移した。約２．５時間後、２Ｍ ＨＣｌ（３０ｇ）を加え、混合物を約１５℃に温め、酢酸イソプロピル（２２ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×３５ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４５ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて、生成物の種結晶（１１．５ｍｇ）を加えた。約１時間後、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、約１７時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−５℃に予冷したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｇ）／ｎ−ヘプタン（２ｇ）混合物で固体を洗浄した。生成した固体を、真空下、約３４℃で約２２時間乾燥させることによって、生成物を生成した。
ＮｄＣｌ_３を使用した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0247】

ヨードピラゾール（５．０２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｇ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌しながら、溶液を約０℃に冷却した。ＴＭＳＣｌ（２．４５ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を加え、約１時間後、フェニルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１９．７５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、９．４０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。約１．５時間後、約−２０℃で、反応混合物を、ＴＨＦ（２２ｇ）中の無水塩化ネオジム（ＩＩＩ）（４．０３ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）とラクトン（６．７０ｇ、１６．０ｍｍｌ）の混合物に移し入れた。約１．５時間後、反応混合物を−１０℃に温め、さらに２時間後、２Ｍ ＨＣｌ（３６ｇ）を加えた。混合物を約１５℃に温め、酢酸イソプロピル（２３ｇ）を加えた。層を分離し、有機層を２．５％ＮａＨＣＯ_３（２×４４ｇ）、１０％ＮａＣｌ（１×４１ｇ）で洗浄し、約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４４ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。酢酸イソプロピル（４５ｇ）を入れ、溶液を約３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液を濾過し、濾液を約１８ｍＬの容量に濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３７ｇ）を加え、これに続いて生成物の種結晶（１１．９ｍｇ）を加えた。約１時間後、ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）を加え、混合物を約−５℃に冷却し、約１５時間撹拌した。スラリーを濾過し、約−５℃に予冷したｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（８ｇ）／ｎ−ヘプタン（１１ｇ）混合物で固体を洗浄した。真空下で、約３４℃で約２５時間、生成した固体を乾燥させることによって、生成物を生成した。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0248】

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１０．０グラム、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の予冷（−４０℃）溶液に、トリフルオロ酢酸（６．１９グラム、５４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れ、これに続いて、内部温度を約−２５℃より低く維持しながら、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＴＭＳＯＴｆ（２４．１グラム、１０８．６ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＴＭＳＣＮ（１０．８グラム、１０８．６ｍｍｏｌ、６．０当量）の予冷（−３０℃）溶液を入れた。約−３０℃より低く１０分間以上、反応混合物を撹拌し、２０重量％の水性ＫＯＨ（１２０ｍＬ）の予冷（約−１０℃）溶液でクエンチした。二位相の混合物を周辺温度に温めた。有機層を分離し、１０重量％のＮａＣｌ（３×５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。有機相を濾過し、真空下で約５０ｍＬに濃縮し、トルエン（２００ｍＬ）で再希釈し、真空下、約５０℃で１４０ｍＬに濃縮した。約５５℃で溶液に、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの種結晶をまいた。約５５℃で約１時間撹拌し、約６時間にわたり約０℃に冷却した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキをトルエン（３０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下、約５０℃で乾燥させた。
フローケミストリーを介した、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの溶液（４６０．０７ｇのＤＣＭ中２３．０ｇ）、ＴＭＳＯＴｆの溶液（１３８．０７ｇのＤＣＭ中５５．８１ｇ）およびＴＭＳＣＮの溶液（１３８．１０ｇのＤＣＭ中２５．０３ｇ）を約−４０℃で管型反応器に順次ポンプで送り込んだ。２０％ＫＯＨ水溶液（４６．９１ｇのＫＯＨおよび２１０ｇの水）が入っているフラスコを氷浴内で保持し、そのフラスコの中に反応混合物を収集した。層を分離し、有機相を１０％ＫＯＨ水溶液（１０ｇのＫＯＨおよび９０ｍＬの水）および１０％ブライン（２×１００ｇ）で順次洗浄した。有機相を真空下で約４容量に濃縮し、イソプロピルアルコールを入れ（１６２．８９ｇ）、混合物を真空下で約１０容量に濃縮した。内容物を約６０℃に温め、次いで、約６．５時間にわたり約０℃に調整し、約０℃で約１５．５時間撹拌した。生成したスラリーを濾過し、固体をイソプロピルアルコール（６１．７９ｇ）ですすぎ、次いで約５０℃で、減圧下で一晩乾燥させることによって、生成物を生成した。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0250】

トリベンジルシアノヌクレオシド（４８．８ｇ、８６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４４ｍＬ）に溶解させ、約−２０℃に冷却した。内部温度を約−１５℃より低く維持しながら、ＢＣｌ_３溶液（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ、２９５ｍＬ、２９５ｍｍｏｌ、３．４当量）を滴下添加した。添加に続いて、反応混合物を約−２０℃で１時間撹拌した。内部温度を−１５℃より低く維持しながら、ＭｅＯＨ（３４０ｍｌ）を滴下添加した。生成した溶液を約２５０ｍｌまで蒸留し、次いで約２５０ｍｌのＭｅＯＨを再度入れた。生成した溶液を約２５０ｍｌまで再び蒸留し、次いで約２５０ｍｌのＭｅＯＨで再度入れ、最終的に約１２５ｍｌまで蒸留した。水（１２５ｍｌ）を加え、これに続いてＫ_２ＣＯ_３溶液（水中２０重量％、１２５ｍｌ）を加えた。ｐＨをチェックし、約３であることが判明した。Ｋ_２ＣＯ_３溶液を加え（水中２０重量％、５０ｍｌ）、ｐＨは約８であることが判明した。生成したスラリーを一晩撹拌し、次いで濾過し、水（５０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）で洗浄した。湿性ケーキ生成物を約４０℃で一晩乾燥させた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６−４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８−４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）．
（実施例５）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物２）

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0251】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース。ＴＦＡ（１３．５ｍＬ）中１’−メトキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（１．５ｍＬ）で処理し、生成した混合物を５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによって、白色の固体として、２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノースを生成した：Ｒ_ｆ＝０．５２（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８−４．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ−２０７ （ｍ）， −２１１ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］。

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0253】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ＣＨ_２Ｃｌ_２（８５ｍＬ）に溶解させた２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（４．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を４Å ＭＳ（１０ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（１４．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を２４時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。溶出液を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによって、透明な油として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンを生成した（３．５ｇ、８３％）：Ｒ_ｆ＝０．２５（ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３７ （ｍ， １０Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４９， ５．７， Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ−２１６．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８［Ｍ＋Ｈ_２Ｏ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ改質剤）ｔ_Ｒ＝５．２９分。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ４ｍ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ ８０Ａ、５０×４．６０ｍｍ、４ミクロン；流速２ｍＬ／分。

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0254】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール。ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］−トリアジン−４−アミン（６８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣｌ（８９μＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を約−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中１．０Ｍ、１．０９ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を約３０分撹拌し、次いで、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１０６ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。生成した混合物を３０分撹拌し、次いでＴＨＦ（１．０ｍＬ）中ＡｃＯＨ（８３μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えて反応をクエンチした。混合物を室温に温め、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、これに続いて、ＥｔＯＡｃ中の（ＥｔＯＡｃ中２０％ＭｅＯＨ）の０〜１００％勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｉＯ_２ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによって、白色の固体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オールを生成した（６８ｍｇ、４４％、α／β異性体の６０／４０混合物）。Ｒ_ｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １０Ｈ）， ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ−２１１ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６５［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ改質剤）ｔ_Ｒ＝４．３７分。（α異性体）、４．５４分。（β異性体）。

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：ＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）中に溶解させた（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＴＭＳＣＮ（３３６μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＩｎ（ＯＴｆ）_３（７０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を約７０℃で１８時間撹拌し、次いで約０℃に冷却した。混合物をＮａＨＣＯ_３飽和溶液（２０液滴）で処理し、次いで室温に温め、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＮａＣｌ飽和溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２ ＨＰ Ｇｏｌｄ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ）に供することによって、白色の固体として、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを生成した（α／β異性体の６０／４０混合物）。両方の異性体についてのデータ：Ｒ_ｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， １０Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ−１９６ （ｍ）， −２０３ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７４［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ改質剤）ｔ_Ｒ＝４．９８分。

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0256】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（２）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）に溶解させ、約０℃に冷却した。反応混合物をＢＣｌ_３（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１．０Ｍ、７６６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、２時間撹拌した。次いで、混合物を約−７８℃に冷却し、Ｅｔ_３Ｎ（３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）、これに続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理してから、室温に温めた。反応物を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で同時蒸発させた。次いで、残留物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＨＣＯ_３（１ｇ）で処理した。溶液を１０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をフリットガラス漏斗（粗い）で濾過し、その漏斗上で、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、溶出液を減圧下で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ改質剤と共に、Ｈ_２Ｏ中６〜９８％ＭｅＣＮ勾配）に供することによって、白色の固体およびα異性体として、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル２を生成した。β異性体についてのデータ：Ｒ_ｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ−１９７ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９４［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ（２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ改質剤）ｔ_Ｒ＝１．４９分。
（実施例６）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−オール（化合物３）

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0257】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−オールの調製は以下に記載されている。

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0258】

開始ヌクレオシド（化合物２の合成に記載のとおり調製）（０．３５５ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌しながら、約０℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）溶液（ＴＨＦ中３Ｎ）を加え、生成した混合物を一晩撹拌した。酢酸（７ｍｍｏｌ）を加えて、反応をクエンチし、次いで、減圧下、回転により溶媒を除去した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再度溶解させ、溶液をシリカゲルプラグに供することによって、粗製の混合物として、生成物（０．３５５ｇ）を単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：４８０、Ｍ^＋１）。粗材料を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下に置いた。溶液を撹拌し、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で約１２時間撹拌し、次いでＥｔ_３Ｎ（３．５ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、メチル置換ヌクレオシドを、ベータアノマーとアルファアノマーの４：１混合物としてそれぞれ得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） 主アノマー δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．４０ （ｍ， １０ Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ ＨＺ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２−４．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１９−４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５−４．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） 主アノマー δ −２０７ （ｍ， １Ｆ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６３［Ｍ＋Ｈ］。

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0259】

ベンジル化ヌクレオシド物質（０．１３４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ触媒（０．２６８ｇ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を一緒に混合した。反応雰囲気にＨ_２（ｇ）を充填し、反応物を約２時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を最小量のＨ_２Ｏに溶解させ、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ^１８ヒドロＲＰカラム）に供することによって、βアノマー３を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５４， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７−４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ −２０７ （ｍ， １Ｆ）．

【0260】

少量のアルファアノマーを以下のとおり特徴付けた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５４， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２６．１， ９．９， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．００ − ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ４．８， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ （２８２．２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ −１９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５４， ２６ Ｈｚ， １Ｆ）．
（実施例７）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物４）

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

ヌクレオシド３（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。混合物をＮ_２（ｇ）雰囲気下で撹拌し、１−メチルイミダゾール（０．３２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、これに続いて、アラニニルモノイソプロピル（ａｌａｎｉｎｙｌｍｏｎｏｉｓｏｐｒｏｐｙｌ）、モノフェノールホスホロクロリデートＣ（０．２４０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、ＬＣ／ＭＳでモニタリングしながらゆっくりと室温に温めた。ＬＣＭＳにより完了とされた時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）で処理し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物画分を収集し、濃縮した。残留物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣに供することによって、異性体混合物として、アラニンイソプロピルモノアミデートプロドラッグ４を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．４４ （ｍ， ５ Ｈ）， ６．７１−６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｂｒ， ｓ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２−５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６−４．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８−１．３４ （ｍ， ９Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例８）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物５）

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0262】

ヌクレオシド３（０．０２６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。混合物をＮ_２（ｇ）下で撹拌し、１−メチルイミダゾール（０．０６２ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）、これに続いてクロリデートＡ（０．１６０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いでゆっくりと室温に温めた。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供した。生成物画分を収集し、濃縮した。ヘキサン中０〜１００パーセントＥｔＯＡｃを使用して、粗生成物を溶出した。粗生成物を収集し、減圧下で濃縮した。残留物をｐｒｅｐ ＨＰＬＣに供することによって、化合物５を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３８［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例９）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物６）

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0263】

ヌクレオシド３（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（１ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌した。オキシ塩化リン（０．０６７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２時間撹拌した。分析用イオン交換カラムによるモニタリングにより、＞８０パーセントのモノホスフェートが形成される時間を測定した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させたトリブチルアミン（０．４４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムピロホスフェート（０．３２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を２０分撹拌し、次いで、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）中１Ｎの炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液の添加によりクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ_２Ｏに再度溶解させた。溶液をイオン交換クロマトグラフィーに供することによって、表題生成物の化合物６を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．４１。ＨＰＬＣイオン交換ＴＲ＝９．４０分
（実施例１０）
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（化合物７）

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製は以下に記載されている。

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0265】

（（３αＲ，５Ｓ，６αＲ）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノール。アセテート物質（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）（Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．、１９８５年、５０巻、３４５７頁、Ｄｅ Ｂｅｒｎａｒｄｏら）をＭｅＯＨおよびＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）に溶解させた。ｐＨが１３になるまで、ＮａＯＨ（水溶液）（１０ｍＬ）の１Ｎ溶液を加えた。反応混合物を約２時間撹拌し、次いでＡｃＯＨの添加によりｐＨ８〜９に中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、所望の生成物を得た（８６６ｍｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）．

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0266】

（３αＲ，５Ｓ，６αＲ）−５−（ベンジルオキシメチル）−２，２−ジメチル−テトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール。水素化ナトリウム（１８８ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、室温で撹拌した。アルコール（８６６ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、次いで５分にわたり、水素化ナトリウム混合物に少しずつ加えた。生成した混合物を約２０分撹拌し、次いで臭化ベンジル（８９２μＬ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を約２時間撹拌し、次いで氷冷したＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）の混合物に注入した。有機層を分離し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ベンジルエーテル生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３５−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３−１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）．

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0267】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２，３−ジオール。ベンジルエーテル（９１０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨおよびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）１：１混合物に溶解させ、約６０℃で約７時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ジオール生成物を得た（７０５ｍｇ、９１％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３６−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ５．１７ （ｓ， ０．５Ｈ）， ４．６７−４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ３．７１−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６−３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１−２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８−１．８９ （ｍ， ２Ｈ）．

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0268】

（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ジオール（７０５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をベンゼン（３０ｍＬ）に溶解させ、炭酸銀セライト混合物（３．４６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物をＮ_２（ｇ）下、約８０℃で約２時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、ラクトン生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７５−４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０−４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４−３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８−２．２８ （ｍ， １Ｈ）．

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0269】

（３Ｒ，５Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン。ラクトン（６００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、酸化銀（６２６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、これに続いて臭化ベンジル（３８７μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、反応混合物をＮ_２（ｇ）下、約５０℃で約８時間撹拌した。次いで、さらなる酸化銀（３００ｍｇ）を加え、生成した混合物を約５０℃で約１６時間撹拌した。さらなる臭化ベンジル（５０μＬ）および酸化銀（１５０ｍｇ）を加え、混合物をさらに約８時間撹拌した。反応混合物を冷却させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．３９−７．２７ （ｍ， １０Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）．

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0270】

（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−オール。７−ブロモピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（６０７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ａｒ（ｇ）下、室温で撹拌した。ＴＭＳＣｌ（１．１ｍＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで高真空下で乾燥させた。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、Ａｒ（ｇ）下、約−７８℃で撹拌した。ヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２．２８ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を約１０分にわたり滴下添加し、生成した混合物を約６０分撹拌した。無水ＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させたラクトン（７４２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を約２０分にわたり上記混合物に加えた。反応混合物を約２時間撹拌し、次いで、ｐＨが５〜６になるまでＡｃＯＨでクエンチした。混合物を室温に温め、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＮａＨＣＯ_３飽和溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２［Ｍ＋Ｈ］、４４５．１［Ｍ−Ｈ］。

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0271】

（３Ｒ，５Ｓ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。アルコール（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ａｒ（ｇ）下、約−１５℃で撹拌した。ＴＭＳＣＮ（４４８μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を約１０分撹拌した。ＴＭＳＯＴｆ（４６６μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下添加し、生成した混合物を約−１５℃で約９０分撹拌した。さらなるＴＭＳＣＮ（２２４μＬ、３ｅｑ．）およびＴＭＳＯＴｆ（２０２μＬ、２ｅｑ．）を加え、撹拌を約５時間継続した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えて、反応をクエンチし、混合物を約１０分撹拌した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、表題生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］、４５４．１［Ｍ−Ｈ］。

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0272】

（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（７）。ベンジルエーテル（１５０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解させ、混合物をＡｒ（ｇ）下、約−２０℃で撹拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ ＢＣｌ_３溶液（７２４μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、生成した混合物を約２時間撹拌した。さらなるＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ ＢＣｌ_３（７２４μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間継続した。次いで、混合物を約−７８℃に冷却し、Ｅｔ_３ＮとＭｅＯＨの２：１混合物（３ｍＬ）でゆっくりと処理した。混合物を約１０分撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で処理した。反応物を室温に温め、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解させ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨに再び溶解させ、固体ＮａＨＣＯ_３で処理した。混合物を約５分撹拌し、次いで固体を濾過で除去した。溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣに供することによって、所望の生成物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７６．１［Ｍ＋Ｈ］、２７４．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１１）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）−ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物８）

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0273】

ヌクレオシド１（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水トリメチルホスフェート（０．５ｍＬ）に溶解させ、溶液をＮ_２（ｇ）下、約０℃で撹拌した。メチルイミダゾール（３６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。クロロホスホルアミデートＣ（６９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解させ、ヌクレオシド混合物に滴下添加した。ＬＣＭＳにより反応が完了したとされた時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、これに続いて分取ＨＰＬＣに供することによって、生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｄ， １Ｈ）， １．３０−１．１８ （ｍ， ９Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１．０［Ｍ＋Ｈ］、５５９．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１２）
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物９）

【0274】

化合物９は、以下に記載されているいくつかの方法で調製することができる。
手順１

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

化合物８の調製方法と同じ方法により、化合物１およびクロリデートＢから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９２−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−３．８０ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５−１．２４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９５−０．８４ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．１［Ｍ＋Ｈ］、６０１．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート。（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１．０８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。次いで、ｔ−ブチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、反応物に約１０分間にわたり滴下添加した。反応物を約２時間撹拌し、それを終えた時点で反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）、これに続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することによって、白色の固体として（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを生成した（３１１ｍｇ、４３％、リンでのジアステレオマーの１：０．４混合物）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ − ３．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２ − １．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ − １．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７１， ３．６５．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０３．１［Ｍ＋Ｈ］、６００．９［Ｍ−Ｈ］。ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．５４４分、５．６０１分
（Ｓ）と（Ｒ）ジアステレオマーの分離

【0277】

（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートをアセトニトリルに溶解させた。生成した溶液をＬｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−２キラルカラムにロードし、アセトニトリル中で平衡化し、均一濃度のアセトニトリル／メタノール（９５：５ｖｏｌ／ｖｏｌ）で溶出した。溶出する第１のジアステレオマーは保持時間１７．４分を有し、溶出する第２のジアステレオマーは保持時間２５．０分を有した。

【0278】

溶出する第１のジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである：

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ − ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ − ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （七重線， Ｊ ＝ １２．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^３１ＰＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７１ （ｓ）．ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．５８５分。

【0279】

第２の溶出するジアステレオマーは、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである：

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ − ７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ − ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （七重線， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ − １．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^３１ＰＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７３ （ｓ）．ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ改質剤と共に、２〜９８％ＭｅＣＮ−Ｈ_２Ｏ勾配で、８．５分にわたり、１．５ｍＬ／分、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６ｕｍ １００Å、４．６×１００ｍｍ）ｔ_Ｒ＝５．６２９分。
（実施例１３）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物１０）

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

【0280】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
手順１。クロリデートＡを介した調製

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0281】

化合物８の調製方法と同じ方法を使用して、化合物１およびクロリデートＡから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２−６．９７ （ｍ， ７Ｈ）， ４．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３−４．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３１−１．１８ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４７．０［Ｍ＋Ｈ］、５４５．０［Ｍ−Ｈ］。
手順２。ニトロ−ベンゼン化合物Ｌを介した調製

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0282】

化合物１（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ−ＴＨＦ（１：１ｍＬ））に溶解させ、氷浴で冷却した。次いで、ｔＢｕＭｇＣｌ（０．２５７ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を約５分にわたり加えた。生成した混合物を室温に温め、約３０分撹拌した。次いで化合物Ｌ（ＵＳ２０１２０００９１４７により調製、７４．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。約３０分後、反応混合物をＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜８０％）で精製することによって、黄色の固体として、化合物２９を得た。この固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ ０〜２０％ＤＣＭ）でさらに精製することによって、化合物２９を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ − ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ − ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．９， ５．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．８， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １４．３， ９．３， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１４ − １．０６ （ｍ， ５Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７３， ３．６８．ＭＳ ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋１）^＋。
（実施例１４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（化合物１１）

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

化合物８の調製方法と同じ方法を使用して、化合物１１を化合物２およびクロリデートＡから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３−７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９８−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２−３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３３−１．１８ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］、５４７．１［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１５）
（２Ｓ，２’Ｓ）−ジエチル２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（アザンジイル）ジプロパノエート（化合物１２）

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0284】

ヌクレオシド１（１４．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、無水トリメチルホスフェート（０．５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、室温で撹拌した。ＰＯＣｌ_３（９．２μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約６０分撹拌した。アラニンエチルエステル塩酸塩（６１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を約１５分撹拌し、次いでさらなるＥｔ_３Ｎ（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えることによって、ｐＨ９〜１０の溶液を得た。混合物を約２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、これに続いてＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ_１８カラム）に供することによって、生成物１２を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５−４．０８ （ｍ， ７Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３−１．２３ （ｍ， １２Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ １３．８．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７０．０［Ｍ＋Ｈ］、５６８．０［Ｍ−Ｈ］。
（実施例１６）
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（化合物１３）

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−２−エチニル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオールの調製は以下に記載されている。

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0286】

ヌクレオシドアルコール（０．６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）（化合物１の合成に記載のとおり調製）を無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下に置いた。反応混合物を撹拌し、約０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中のエチニルマグネシウムブロミドの０．５Ｎ溶液（１７．２ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶解させた。溶液を、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのプラグに供することによって、粗製の混合物として表題生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５７９［Ｍ＋Ｈ］。

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0287】

粗製のエチニルアルコール（０．６２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下に置いた。混合物を撹拌し、スルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより完了とされた時点で、Ｅｔ_３Ｎ（０．５６ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマー混合物として、エチニルヌクレオシドを生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋Ｈ］。

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0288】

トリベンジルヌクレオシド（０．６５０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、−７８℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｎ、５．５ｍＬ）の溶液を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の溶液を加えることによって、反応をクエンチし、混合物を室温まで上昇させた。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣに供することによって、αアノマー（２０ｍｇ）とβアノマー１３（１１０ｍｇ）を得た。（βアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．８０−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５−３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１−３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７−３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）．（αアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４−３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１７）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオール（化合物１４）

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0289】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−１，３，４−トリス（ベンジルオキシ）ヘキサン−２，５−ジオールの調製は以下に記載されている。

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0290】

化合物１の合成由来のトリベンジルアルコール（０．２５０ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＴＨＦ中のメチルマグネシウムクロリドの３．０Ｎ溶液（１．２ｍＬ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸（１．５ｍＬ）を加えて、反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再び溶解させ、ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルプラグに供した。次いで、粗生成物（０．４５２ｇ）をさらに精製せずに次の反応に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５６９［Ｍ＋Ｈ］。

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0291】

粗製メチルヌクレオシド（０．４５２ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下撹拌した。メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で約１２時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（０．５６ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチし、次いで混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに供することによって、アノマーの混合物として生成物を生成した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５１［Ｍ＋Ｈ］。

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0292】

トリベンジルヌクレオシド（０．２０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａ）（４００ｍｇ）を入れた。撹拌した混合物をＮ_２（ｇ）で３回フラッシュし、次いでＨ_２（ｇ）を導入した。反応物をＨ_２（ｇ）下で２時間撹拌し、次いで、触媒を濾過で除去した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＨ_２Ｏに再度溶解させた。溶液を、中性の条件下で分取ＨＰＬＣに供することによって、αアノマーおよびβアノマー１４を得た。（αアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， １Ｈ）， ４．２５−４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８−４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８−３．８６ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ３Ｈ）．（βアノマー）^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， １Ｈ）， ４．００−４．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３−３．８２ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１８）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１５）

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0293】

ヌクレオシド１（０．０２８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（１ｍＬ）に溶解させた。反応物をＮ_２（ｇ）下で撹拌し、次いで１Ｈ−テトラゾール（０．０２１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ホスファン（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄｓ；１４巻；３〜５号；１９９５年；７６３〜７６６頁。Ｌｅｆｅｂｖｒｅ， Ｉｓａｂｅｌｌｅ；Ｐｏｍｐｏｎ， Ａｌａｉｎ；Ｐｅｒｉｇａｕｄ， Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；Ｇｉｒａｒｄｅｔ， Ｊｅａｎ−Ｌｕｃ；Ｇｏｓｓｅｌｉｎ， Ｇｉｌｌｅｓら）（８７ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し、次いで３０％過酸化水素（０．１２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理した。混合物を１０分撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣに供することによって、表題生成物１５を単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１１ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ −１．８５ （ｓ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６６１［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例１９）
Ｓ，Ｓ’−２，２’−（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）ビス（オキシ）ビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（２，２−ジメチルプロパンチオエート）（化合物１６）

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0294】

開始ヌクレオシドとして化合物１３を代わりに用いることを除き、化合物１５と同じ方法を使用して化合物１６を調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＣＮ） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４，８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２９ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４−４．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９９−４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２２ （ｓ， １８Ｈ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６５８．９［Ｍ＋］。Ｔｒ＝２．３１
（実施例２０）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１７）

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0295】

化合物６の調製と同様の手順を使用して化合物１７を化合物１から調製した。生成物をナトリウム塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ −５．４ （ｄ， １Ｐ）， −１０．８ （ｄ， １Ｐ）， −２１．１ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０［Ｍ−Ｈ］、５３１．９［Ｍ＋Ｈ］Ｔｒ＝０．２２分。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝９．９５分。
（実施例２１）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−エチニル−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１８）

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0296】

化合物６の調製と同様の手順を使用して化合物１８を化合物１３から調製した。生成物をＴＥＡ塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２０Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３０Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１２１．４ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ −１０．８ （ｄ， １Ｐ）， −１１．２ （ｄ， １Ｐ）， −２３．２ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３０．８［Ｍ＋Ｈ］、Ｔｒ＝０．４６。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝９．４０分。
（実施例２２）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物１９）

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物１９を化合物１４から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６１ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ −１０．６ （ｍ）， −２３．０ （ｍ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２１．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２３）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート（化合物２０）

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0298】

化合物６の調製と同様の手順を使用して、化合物２０を化合物２から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８−４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６１ ＭＨｚ， Ｄ_２Ｏ） δ −５．７ （ｄ， １Ｐ）， −１１．０ （ｄ， １Ｐ）， −２１．５ （ｔ， １Ｐ）．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５３３．９．０［Ｍ＋Ｈ］、５３２．０［Ｍ−Ｈ］Ｔｒ＝１．２５分。ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝１１．０分。
（実施例２４）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（２１）

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0299】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩の調製。

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0300】

Ｌ−フェニルアラニン（５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた。ＴＭＳＣｌ（６．９１５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を室温で反応物に加えた。反応容器に還流冷却器を装着し、反応物を８０℃浴槽内に配置した。反応物を一晩撹拌した。翌日、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、生成した残留物をＥｔ_２Ｏ中に溶解させた。生成したスラリーを濾過し、単離した固体をＥｔ_２Ｏでさらに洗浄した。洗浄した固体を高真空下に配置することによって、例示の（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２４ （ＡＢＸ， Ｊ_ＡＸ ＝ ７．８ Ｈｚ， Ｊ_ＢＸ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７， ３．０５ （ＡＢＸ， Ｊ_ＡＢ ＝ −１４ Ｈｚ， Ｊ_ＢＸ ＝ ５．８ Ｈｚ， Ｊ_ＡＸ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
（２Ｓ）−エチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｄ）の調製

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0301】

（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−フェニルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を約０℃に冷却し、ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ_２（０．６５６ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、５分にわたりＥｔ_３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反応物を室温に温め、８０分間にわたり撹拌した。ｐ−ＮＯ_２ＰｈＯＨ（０．５８３ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、これに続いてさらなるＥｔ_３Ｎ（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了時に、これをＥｔ_２Ｏで希釈し、生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Ｄをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した（２５ｇの乾式ロードカートリッジ、１２０ｇカラム；溶出液：１００％ヘキサンから、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃへの勾配）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．２５ （ｍ， １０Ｈ）， ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１．４７９ （ｓ）， −１．７１９ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．０１［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物２１）の調製

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0302】

化合物１（０．０３０ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ／ＴＨＦ、１５４．５μＬ、０．１５４μｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下方式で反応物に加えた。生成した白色スラリーを室温で約３０分撹拌した。化合物Ｄ（０．０５８ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を滴下方式で、室温で、反応物に加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が５０％変換まで進行したら、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸（７０μＬ）でクエンチした。反応物を濃縮し、化合物２１を逆相ＨＰＬＣで残留物から単離した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．０９−７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０１， （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８−４．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．０４ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ３．６９ （ｓ）， ３．３４ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６２３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２５）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２２）

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0303】

（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メチルブタノエートの調製は以下に記載されている。
（２Ｓ）−エチル３−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）ブタノエート（化合物Ｅ）の調製

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0304】

（Ｓ）−エチル２−アミノ−３−メチルブタノエート（０．３５１ｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１７ｍＬ）に溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、ＰｈＯＰ（Ｏ）Ｃｌ_２（０．２８７ｍＬ、１．９３２ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて、約５分にわたりＥｔ_３Ｎ（１．６２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷浴を除去し、反応物を室温に温め、１時間にわたり撹拌した。ｐ−ＮＯ_２ＰｈＯＨ（０．２５５ｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を加え、反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応完了時に、混合物をＥｔ_２Ｏで希釈し、生成した固体を濾過で除去した。濾液を濃縮し、化合物Ｅをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで単離した（１２ｇ乾式ロードカートリッジ、８０ｇカラム；溶出液：１００％ヘキサンから、ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃへの勾配）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６０ （四重線， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ ， １Ｈ）， １．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −０．３４２ （ｓ）， −０．５７８ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−メチルブタノエート（化合物２２）の調製

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0305】

化合物１（０．０４０ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍＬ）に溶解させ、次いでＴＨＦ（０．２５ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴内で冷却し、ｔ−ＢｕＭｇＣｌ（１Ｍ／ＴＨＦ、４２５．７μＬ、０．４２６μｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら滴下方式で加えた。氷浴を除去し、生成した白色のスラリーを室温で約１５分撹拌した。化合物Ｅ（０．０８１ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を、滴下方式で、室温で反応物に加えた。反応進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。反応が５０％変換まで進行した時点で、反応物を氷浴内で冷却し、氷酢酸（７０μＬ）でクエンチした。反応物を濃縮し、残留物から逆相ＨＰＬＣにより化合物２２を半精製した。半純粋物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇの乾式ロードカートリッジ、４０ｇカラム；溶出液：１００％ＥｔＯＡｃから、ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨへの勾配）でさらに精製することによって、化合物２２を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （四重線 Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３−４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．０９−１．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７０−０．８３ （ｍ ，６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ４．５９ （ｓ）， ４．４７ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０２［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２６）
（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２３）

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

（Ｓ）−イソプロピル２−（（（Ｒ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0307】

化合物１（６０．０ｍｇ、２０６μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２８ｍＬ）に溶解させた。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を加え、これに続いてｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、０．３０９ｍＬ）をアルゴン雰囲気下、室温で加えた。２０分後、化合物Ｆ（Ｃｈｏ， Ａ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ、２０１４年、５７巻、１８１２〜１８２５頁に従い調製、８１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液を加え、生成した混合物を約５０℃に温めた。３時間後、反応混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＲ８０Å １５０×３０ｍｍカラム、５〜１００％アセトニトリル／水勾配）でそのまま精製することによって、化合物２３を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （七重線， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ − ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７２ （ｓ）．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．３９分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．１１［Ｍ＋Ｈ］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８１００Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％酢酸を含むＡＣＮ、０．１％酢酸を含む水；勾配：２μｌ／分での、０分〜２．０分、２〜１００％ＡＣＮ、２．０分〜３．０５分、１００％ＡＣＮ、３．０５分〜３．２分、１００％〜２％ＡＣＮ、３．２分〜３．５分、２％ＡＣＮ。ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝２．５２３分；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ；カラム：Ｇｅｍｉｎｉ ５μ Ｃ１８ １１０Ａ、５０×４．６ｍｍ；溶媒：０．１％ＴＦＡを含むＡＣＮ、０．１％ＴＦＡを含む水；勾配：２ｍＬ／分で、０分〜５．０分、２〜９８％ＡＣＮ、５．０分〜６．０分、９８％ＡＣＮ。
（実施例２７）
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２４）

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0308】

（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｇ）の調製

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

ジクロロリン酸フェニル（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、窒素雰囲気下、氷浴内で撹拌した。Ｌ−アラニンイソブチルエステル塩酸塩（０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、トリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を約１時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を約４５分撹拌した。ｐ−ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）を一度に加え、約３０分撹拌した。トリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間撹拌した。次いで、さらなるｐ−ニトロフェノール（１．２５ｇ、９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７６５μＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに約２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生成した粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２回、続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物Ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３３ − ８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ − ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３３ − ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９６ − ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ − ３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ − １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ − １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ − １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ −１．３６， −１．５９．ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．９［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−シクロブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物２４）の調製

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0310】

化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、２ｍＬの無水ＤＭＦ中で化合物Ｇ（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と混合した。塩化マグネシウム（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を約５０℃に加熱した。ＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を約５０℃で約２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液、これに続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜２〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物２４を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール−ｄ４） δ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ − ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ − ４．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ − １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ − １．１６ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ｃｄ_３ｏｄ） δ ３．７０， ３．６５．ＭＳ ｍ／ｚ＝５７３．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２８）
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（２５）

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0311】

（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエートの調製が以下に記載されている。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物Ｈ）の調製

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0312】

ジクロロリン酸フェニル（７１８μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＤＣＭに溶解させ、氷浴内、窒素雰囲気下で撹拌した。Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル塩酸塩（１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。さらに１０ｍＬの無水ＤＣＭを加えた。トリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を約３０分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を３０分撹拌した。次いで、さらなるトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を約１５分撹拌した。次いで、ｐ−ニトロフェノール（６００ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、氷浴を除去し、反応混合物を室温に温め、約２時間撹拌した。さらなるｐ−ニトロフェノール（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（７３６μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を約１時間撹拌した。

【0313】

次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で２回、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、化合物Ｈを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．１３ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１３ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２１ − １．０８ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ｃｄｃｌ３） δ −２．９６， −２．９８．ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．０［Ｍ＋Ｈ］。
（２Ｓ）−イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−３−フェニルプロパノエート（化合物２５）の調製

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0314】

化合物１（５８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および化合物Ｈ（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を混合し、２ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。ＴＨＦ中１ＭのｔＢｕＭｇＣｌ（３００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を３分間にわたり滴下添加し、次いで、反応混合物を約１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）で精製することによって、化合物２５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．０８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．０８ − ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ − ４．８４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ − ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ − ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｍ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．６３， ３．２５．ＭＳ ｍ／ｚ＝６３７．０［Ｍ＋Ｈ］。
（実施例２９）
（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２６）

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

（Ｓ）−メチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0316】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却した。次いで、１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｉ（ＷＯ２０１２１４２０８５に従い調製、２１９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）および分取ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜８０％）で精製することによって、化合物２６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ − ６．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １０．８， ５．３， ２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ − ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．９， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３０）
（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２７）

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0317】

（Ｓ）−ネオペンチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却した。次いで、１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、化合物Ｊ（ＷＯ２０１２０７５１４０に従い調製、２４８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を約５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜８０％）で精製することによって、化合物２７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ − ６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ４．９， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ − ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．８， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５８９（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３１）
（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２８）

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

（２Ｓ）−シクロペンチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

化合物１（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、氷水浴で冷却した。次いで１Ｍのｔ−ＢｕＭｇＣｌ（０．５２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下添加した。生成した混合物を室温で約３０分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物Ｋ（ＷＯ２０１２０７５１４０に従い調製、２４７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を約５分にわたり加え、生成した混合物を室温で約２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、氷水浴で冷却し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で処理し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成した混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中ＭｅＯＨ０〜２０％）およびｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中アセトニトリル１０〜８０％）で精製することによって、実施例２８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．１， １．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１３ − ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ５．７， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．２， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．９， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７４ − １．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３２）
（２Ｓ）−シクロヘキシル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２９）

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0321】

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１（５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、化合物Ｍ（ＵＳ２０１３０１４３８３５に従い調製、９３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（２４．５ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を約０℃で約５分にわたり滴下添加した。生成した混合物を約５０℃で約１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水浴で冷却し、１Ｍクエン酸（０．５ｍＬ）で処理し、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中ＡＣＮ ０〜７０％）でそのまま精製することによって、化合物２９を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ − ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ５．７， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ − ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ − １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ − １．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ − １．２４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ３．７５．ＭＳ ｍ／ｚ＝６０１（Ｍ＋１）^＋。
（実施例３３）
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（３０）

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0322】

エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0323】

トリフェニルホスフィン（６．１８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させた。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を入れ、室温で１０分撹拌する。２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５．０８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物に加え、これに続いて、エタノール（２．１９ｍＬ、３７．４９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で約１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１：１Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製することによって、エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ６Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0324】

エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（２．７１ｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（２５ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌにゆっくりと加え、室温で撹拌する。１時間の時点で、ＴＬＣにより反応が完了したと判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔ_２Ｏで２回共蒸発させ、次いで高真空下に置くことによって、エチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）．
エチル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｎ）の調製

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0325】

ジクロロリン酸フェニル（０．９７ｍＬ、６．５０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を約０℃に冷却し、ゆっくりとＴＥＡ（１．７５ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌させる。約２時間後、アミノ酸の添加は、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したと判定された。ｐ−ニトロフェノール（０．８６０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を入れ、これに続いて、ＴＥＡ（０．８７ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌させる。約２時間後、反応が完了したとＬＣＭＳにより判定された。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を濾別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、化合物Ｎを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３７ − ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −２．８７．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．６５分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．９７［Ｍ＋１］．；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（化合物３０）の調製

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0326】

化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に溶解させる。混合物を約０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を約０℃で約３０分撹拌させ、次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた化合物Ｎ（１３９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。冷浴を除去し、反応物を約５０℃に予熱した油浴内に配置する。約２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３０を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ − ７．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７， １Ｈ）， ５．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ − ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１， ３Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ２．４５， ２．４１．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５６１．０３［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
（実施例３４）
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（３１）

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0327】

イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製は以下に記載されている。
イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートの調製

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0328】

トリフェニルホスフィン（６．１７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解させる。次に、ＤＩＡＤ（４．９２ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を入れ、室温で約１０分撹拌する。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（５．０７ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を溶解させ、反応混合物を加え、これに続いて、イソプロパノール（１．９１ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で約１時間撹拌させる。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を１：１Ｅｔ_２Ｏ：ヘキサン（１２０ｍＬ）中に溶解させた。固体のトリフェニルホスフィンオキシドを濾別し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエートを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ５．０３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ６Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩の調製

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

イソプロピル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（４．０９ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させ、ジオキサン（５０ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌをゆっくりと加え、室温で撹拌する。約１時間の時点で、反応が完了したとＴＬＣにより判定された。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔ_２Ｏで２回共蒸発させ、次いで高真空下に配置することによって、イソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．９６ （ｐ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
イソプロピル２−メチル−２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物Ｏ）の調製

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0330】

ジクロロリン酸フェニル（０．８３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）およびイソプロピル２−アミノ−２−メチルプロパノエート塩酸塩（１．０１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＥＡ（１．６１ｍＬ、１１．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。冷浴を除去し、反応混合物を室温で撹拌する。約２時間後、アミノ酸の付加は、^３１Ｐ ＮＭＲにより完了したと判定された。ｐ−ニトロフェノール（０．７４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに続いて、ＴＥＡ（０．８１、５．８４ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温で撹拌させる。約２時間後、反応が完了したとＬＣＭＳにより判定された。反応物をＥｔ_２Ｏで希釈し、ＴＥＡ・ＨＣｌ塩を濾別した。粗生成物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製することによって、化合物Ｏを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．４２ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ − ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （七重線， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ６Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −２．８４．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．７３分、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．９２［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
イソプロピル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）−２−メチルプロパノエート（化合物３１）の調製

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0331】

化合物１（６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２．０ｍＬ）中に溶解させる。混合物を約０℃に冷却し、ｔＢｕＭｇＣｌ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。反応物を約０℃で約３０分撹拌させ、次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶解させた化合物Ｏ（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。冷浴を除去し、反応物を約５０℃に予熱した油浴内に配置する。約２時間後、反応物を室温に冷却し、酢酸およびメタノールでクエンチした。粗生成物を濃縮し、改質剤なしで、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３１を生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２７ （ｄ， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｐ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ − ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ − １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１８ − １．０４ （ｍ， ６Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ２．４７， ２．４３．ＬＣ／ＭＳ：ｔ_Ｒ＝１．０８分、ＭＳ ｍ／ｚ＝５７５．０６［Ｍ＋１］；ＬＣ装置：Ｔｈｅｒｍｏ Ａｃｃｅｌａ １２５０ ＵＨＰＬＣ；ＭＳ装置：Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ｆｌｅｅｔ；カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ、５０×３．００ｍｍ；溶媒：０．１％ギ酸を含むアセトニトリル、０．１％ギ酸を含む水；勾配：１．８ｍＬ／分で、０分〜２．４分 ２〜１００％ＡＣＮ、２．４分〜２．８０分 １００％ＡＣＮ、２．８分〜２．８５分 １００％〜２％ＡＣＮ、２．８５分〜３．０分 ２％ＡＣＮ。
（実施例３５）
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３２）

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0332】

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製は以下に記載されている。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンの調製。

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0333】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１５．０ｇ）をＭＴＢＥ（６０．０ｍＬ）、ＫＢｒ（４２４．５ｍｇ）、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（２．５Ｍ、１４．３ｍＬ）、およびＴＥＭＰＯ（５６ｍｇ）と合わせた。この混合物を約１℃に冷却した。デンプン／ヨウ化物試験によって示しながら、出発物質の消費が完了するまで、ブリーチ水溶液（７．９重量％）をゆっくりと少しずつ入れた。層を分離し、水層をＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、生成物を固体として生成した。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）の調製

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0334】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０．２７ｇ）中の４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン（１０．０３ｇ；７４．８ｍｍｏｌ）の冷溶液に、内容物を約０℃で保ちながら、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１７．０１ｇ；７５．６ｍｍｏｌ）を少しずつ入れた。反応が完了（約０℃で約３時間）した時点で、内容物を約２０〜３０℃で保ちながら、反応混合物を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１１ｇのＮａＯＨおよび２７６ｍＬの水）に移し入れた。生成したスラリーを約２２℃で１．５時間撹拌し、次いで濾過した。固体を水（５０ｍＬ）ですすぎ、真空下、約５０℃で乾燥させることによって、固体として、４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジンを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １５５．７， １４９．１， １１８．８， １１８．１， １０４．４， ７１．９．ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．９７［Ｍ＋Ｈ］。
（４−アミノ−７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン）を介した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0335】

窒素雰囲気下、反応器にヨードベース２（８１ｇ）およびＴＨＦ（１．６Ｌ）を入れた。生成した溶液を約５℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（６８ｇ）を入れた。次いで、内部温度を約≦５℃に維持しながら、ＰｈＭｇＣｌ（３４５ｍＬ、ＴＨＦ中１．８Ｍ）をゆっくりと入れた。反応混合物を約０℃で３０分撹拌し、次いで約−１５℃に冷却した。内部温度を約−１２℃より低く維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（３１１ｍＬ、ＴＨＦ中１．１Ｍ）をゆっくりと入れた。約−１５℃で約１０分間撹拌後、反応混合物を約−２０℃に冷却し、ラクトン１（１３０ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を入れた。次いで、反応混合物を約−２０℃で約１時間撹拌し、ＡｃＯＨ（５７ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を約０℃に温め、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５重量％、１３００ｍＬ）でｐＨ７〜８に調節した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１３００ｍＬ）で希釈し、有機層および水層を分離した。有機層を１Ｎ ＨＣｌ（１３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（５重量％、１３００ｍＬ）、およびブライン（１３００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮乾固させた。ＭｅＯＨとＥｔＯＡｃの混合物からなる勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を生成した。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート）（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

Ｌ−アラニン２−エチルブチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）と合わせ、約−７８℃に冷却し、ジクロロリン酸フェニル（３．６５ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．６８ｍｍｏｌ）を約−７８℃で約６０分にわたり加え、生成した混合物を周辺温度で３時間撹拌した。反応混合物を約０℃に冷却し、ペンタフルオロフェノール（４．４ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．８４ｍｍｏｌ）を約６０分にわたり加えた。混合物を周辺温度で約３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、炭酸ナトリウム水溶液で数回洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン（０〜３０％）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮することによって、固体として、（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ ７．４１ − ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ − ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．２４ − ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ − ４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ − ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ − １．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４０ − １．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １２Ｈ）． ^３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ−１．５２． ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７７ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ−１５３．６３， −１５３．９３ （ｍ）， −１６０．０５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ２１．９， ３．６ Ｈｚ）， −１６２．６５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ２２．４， ２０．５， ４．５ Ｈｚ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］。
（（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート）の調製：

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ−アラニン−２−エチルブチルエステル塩酸塩（４０．１０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５３３ｇ）に溶解させ、Ｎ_２（ｇ）下、約−１５℃で撹拌しながら溶液を冷却した。ジクロロリン酸フェニル（４０．３２ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を加え、これに続いて、トリエチルアミン（４１．５８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を約−１５℃で約１．５時間撹拌した。ペンタフルオロフェノール（３５．１４ｇ、０．１９１ｍｏｌ）を加え、これに続いて、トリエチルアミン（１９．２３ｇ、０．１９０ｍｏｌ）を加え、反応混合物を約２時間撹拌した。反応混合物を約０℃に温め、０．５Ｍ ＨＣｌ（２７９．１９ｇ）を加えた。混合物を約２２℃に温め、有機層を分離し、５％ＫＨＣＯ_３水溶液（２８１ｇ）、次いで水（２８１ｇ）で洗浄した。有機層のアリコート（６０４．３０ｇの溶液の４５３．１０ｇ）を約１２０ｍＬの容量に濃縮し、酢酸イソプロピル（１５７ｇ）を加え、溶液を濃縮乾固した。残留物を酢酸イソプロピル（１５８ｇ）に溶解させた。生成した溶液を約１２０ｍＬの体積に濃縮し、温度を約４５℃に調節した。ｎ−ヘプタン（１６５ｇ）を加え、混合物を２２℃に、約１時間にわたり冷却した。ｎ−ヘプタン（１６７ｇ）を加え、混合物を約０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．９０ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で約１７時間撹拌した。混合物を濾過し、固体をｎ−ヘプタン（１４５ｇ）ですすぎ、固体を真空下、約４０℃で約１５時間乾燥させることによって、２−エチルブチル（（Ｓ）−（ペンタフルオロフェノキシ（ｐｅｎｔｈａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ））（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートを得た。
２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートの調製：

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

Ｌ−アラニン−２−エチルブチルエステル塩酸塩（２０．０８ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）および酢酸イソプロピル（１７４ｇ）のスラリーを撹拌しながら約−２０℃に冷却した。ジクロロリン酸フェニル（２０．３７ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリエチルアミン（２０．９７ｇ、２０７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を約−２０℃で約１時間撹拌した。４−ニトロフェノール（１３．２３ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてトリエチルアミン（１０．０１ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を約１．５時間撹拌した。反応混合物を約０℃に温め、０．５Ｍ ＨＣｌ（１４０ｇ）を加えた。有機層を分離し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３（２×１００ｇ）および１０％ＮａＣｌ（２×１００ｇ）で洗浄した。次いで、有機層を約８０ｍＬの容量に濃縮し、酢酸イソプロピル（４ｇ）、これに続いてｎ−ヘプタン（１１０ｇ）を加えた。生成物の種結晶（０．１００ｇ）を加え、これに続いて、第２のｎ−ヘプタン（１１０ｇ）を加え、混合物を約０℃に冷却した。１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（１．４９ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約０℃で約２１時間撹拌した。生成した固体を濾過し、最初にｎ−ヘプタン（６１ｇ）で、次いでＨ_２Ｏ（２×１００ｇ）で洗浄した。固体をＨ_２Ｏ（２００ｇ）で約１．５時間撹拌し、濾過し、Ｈ_２Ｏ（３×１００ｇ）、次いでｎ−ヘプタン（６１ｇ）ですすいだ。得た固体を真空下、約４０℃で約１９時間乾燥させることによって、２−エチルブチル（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−Ｌ−アラニネートを得た。
表題化合物（ＳｐとＲｐの混合物）の調製：

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0337】

ヌクレオシド（２９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびホスホンアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を周辺温度で合わせた。ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。約１時間後、反応物を酢酸エチルで希釈し、クエン酸水溶液（５重量％）、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびブライン飽和溶液で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（０〜５％）の勾配を使用して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮することによって、生成物を得た。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0338】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（５．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）、２，２−ジメトキシプロパン（１１．５９ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）およびアセトン（１４５ｍＬ）の混合物に、周辺温度で硫酸（１８Ｍ、１．４４ｍＬ）を加えた。混合物を約４５℃に温めた。約３０分後、混合物を周辺温度に冷却し、炭酸水素ナトリウム（５．８ｇ）および水（５．８ｍＬ）を加えた。１５分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に溶解させた。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗製（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．２３［Ｍ＋１］。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルＴｓＯＨ塩の調製：

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（５．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトン（２５ｍＬ）の混合物に、周辺温度でｐ−トリルスルホン酸（３．５９ｇ、１．１当量）を加えた。混合物を周辺温度で撹拌した。約３０分後、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を約１時間にわたり加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、約４０℃で乾燥させた。
（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボニトリルの調製：

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【0340】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，２−ジメトキシプロパン（１０．５ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、５．０当量）およびアセトン（２５ｍＬ）の混合物に、周辺温度で、ｐ−トリルスルホン酸（３．５９ｇ、１．１当量）を加えた。混合物を周辺温度で撹拌した。３０分後、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）を１時間にわたり加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、４０℃で乾燥させた。単離した固体を反応器に加え、５％Ｋ_２ＣＯ_３溶液（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル（２５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を水で洗浄し（２５ｍｌ）、次いで約２５ｍｌに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を再度入れ、約２５ｍｌに濃縮した。反応器に酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）を再度入れ、２５ｍｌに濃縮した。生成した溶液に種結晶をまき、高粘度スラリーを生成した。これに、１時間にわたりヘプタン（２５ｍｌ）を加えた。生成したスラリーを濾過し、２：１ヘプタン：酢酸イソプロピル（２５ｍｌ）ですすいだ。生成物を真空下、４０℃で乾燥させた。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ − ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．２３［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製：

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【0341】

周辺温度で、アセトニトリル（１００ｍＬ）を（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）−アミノ）プロパノエート（９．６ｇ、２１．３１ｍｍｏｌ）、基質アルコール（６．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）、塩化マグネシウム（（１．９ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）と合わせた。混合物を約１５分撹拌し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．６７ｍＬ、４９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。約４時間後、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、約０℃に冷却し、クエン酸水溶液（５重量％、１００ｍＬ）と合わせた。有機相をクエン酸水溶液（５重量％、１００ｍＬ）および塩化アンモニウム飽和水溶液（４０ｍＬ）、炭酸カリウム水溶液（１０重量％、２×１００ｍＬ）、およびブライン飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮することによって、粗生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ − ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９３ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ − ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０ − １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．３６ − １．２１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３．２１［Ｍ＋１］。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

粗製のアセトニド（１２．８５ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）と合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、約０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を周辺温度に温めた。ＨＰＬＣ分析により示されたように開始アセトニドが消費された後、水（１００ｍＬ）を加え、これに続いて、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ）、有機相をブライン飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノールおよび酢酸エチルの勾配（０〜２０％）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで残留物を精製した。生成物含有画分を減圧下で濃縮することによって、生成物を得た。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−６−シアノ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、８０％ギ酸水溶液（１．５ｍＬ）を加えた。約２０℃で１８時間後、完全な変換がＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより確認された。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝６０３（Ｍ＋１）^＋。
直接カップリングを介した（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（化合物３２）の調製

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0343】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．９ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、絶え間なく撹拌しながら約３０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を約６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を入れ、Ｈ_２Ｏを入れ、これに続いて２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れ、有機相と水相を分離した。次いで、水層から２−ＭｅＴＨＦ（１０ｍＬ）で抽出し戻した。有機層を合わせ、１０重量％のクエン酸溶液（１０ｍＬ）、これに続いて１０重量％のＫ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）、およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。少量のブラインを加えて、水洗浄液中の乳濁液を分解してから、層を分離した。有機層を蒸発乾固させることによって、０．６５ｇの泡状物質を生成した。次いで、ｉＰｒＯＡｃ（２．６ｍＬ）を加え、混合物を約４０℃に温めることによって、溶解を達成した。溶液を約２０℃に冷却し、混合物を約３日間撹拌した。固体を濾過で単離し、フィルターケーキを少量のｉＰｒＯＡｃで洗浄した。固体を乾燥させることによって、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートを生成した。

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【0344】

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、絶え間なく撹拌しながら約３０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を５時間撹拌した。生成物への変換を、ＵＰＬＣ分析によって確認した。
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールの調製

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【0345】

７−ヨードピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１３．９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２８０ｍＬ）で調製した。溶液を約０℃に冷却し、ＴＭＳＣｌ（１３．６ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約２０分撹拌し、次いで、内部温度を約５℃より低く維持しながらＰｈＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ；５３．５ｍＬ、５６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約０℃で約３０分撹拌し、次いで約−２０℃に冷却した。次いで、内部温度を約−１５℃より低く維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ−ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中１．３Ｍ、４３．１ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約−２０℃で約３０分撹拌した。

【0346】

別のフラスコ内で、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２５．０ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、０．８３当量）の溶液をＬａＣｌ_３−２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中０．６Ｍ、８５ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）で調製した。次いで、内部温度を−２０℃より低く維持しながら、溶液をグリニャール溶液に移した。生成した反応混合物を約−２０℃で約４時間撹拌した。

【0347】

反応物を１Ｍ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）でクエンチし、混合物を周辺温度に温めた。ＥｔＯＡｃ（１４０ｍＬ）を加え、有機相と水相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で順次抽出した。有機層を濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オールを生成した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．１５ − ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．０２ − ６．９２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ６．６５ − ６．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６６ − ５．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４９ − ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ − ０．７８ （２６Ｈ）， ０．６５ （ｓ， １．５Ｈ）， ０．１９ − ０．００ （ｍ， １５．５Ｈ）， −０．２２ （ｓ， １Ｈ）， −０．５５ （ｓ， １Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｈ）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリルの調製

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール（１．５０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）溶液を約−４０℃に冷却した。温度を−２０℃より低く保ちながら、トリフルオロ酢酸（０．５５５ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）を加えた。別のフラスコ内で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．６０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に約１５℃で加え、これに続いてトリメチルシリルシアニド（１．９２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を約−３０℃に冷却した。温度を−２５℃より低く保ちながら、冷却した溶液を（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−オール溶液に加えた。反応混合物を約−３０℃で１５分撹拌した。反応物をトリエチルアミン（３．３４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物を約０℃に温めた。温度を約２０℃より低く保ちながら、水（５０ｍＬ）を加えた。添加が完了したら、混合物を室温で１５分撹拌した。層を分離し、有機層をＫＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、ジアステレオマーの３．８：１混合物として生成物を生成した。混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（水中ＡＣＮ ０〜９５％）でさらに精製することによって、単一ジアステレオマーとして生成物を生成した）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．１４−７．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ），５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ４．１， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．８， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１５ （ｓ， ３Ｈ）， −０．６２ （ｓ， ３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（４−ニトロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＭｇＣｌ_２（４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を入れた。生成した混合物を、絶え間なく撹拌しながら約５０℃に温めた。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２１時間撹拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、生成物への変換を確認した。ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）。

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した。ｔＢｕＭｇＣｌを滴下添加し（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、これに続いて、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（ペルフルオロフェノキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応混合物を５℃に温め、１６時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、生成物を生成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ − ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ − ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ − ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ − ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０ − ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ − １．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．０７ （ｓ， ３Ｈ）， −０．１３ （ｓ， ３Ｈ）， −０．５６ （ｓ， ３Ｈ）． ３１Ｐ ＮＭＲ （１６２ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．７４ （ｓ）．ＭＳ ｍ／ｚ＝８３１（Ｍ＋Ｈ）。
（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの調製

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの粗製の溶液を約０℃に冷却し、濃ＨＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を約２０℃で約７２時間撹拌した。ＵＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳ分析によって、生成物への変換を確認した。ＭＳ ｍ／ｚ＝６０３（Ｍ＋Ｈ）。

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

フッ化物または酸中の（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３，４−ビス（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−シアノテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの溶液は、（Ｓ）−２−エチルブチル２−（（（Ｓ）−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートの溶液へと脱保護することができる。代表的フッ化物として、これらに限定されないが、ＴＢＡＦ、ＫＦ、ピリジニウムフッ化水素酸塩、トリエチルアンモニウムフッ化水素酸塩、フッ化水素、塩酸、トルエンスルホン酸、または任意の他の適切なフッ化物供給源が挙げられる。代表的酸として、これらに限定されないが、Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ． Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第４版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００６年に見出されるものが挙げられる。

【0349】

上記本明細書で引用されたすべての公報、特許、および特許文献は、これらがまるで個々に参照により援用されているかのように本明細書に参照により援用されている。

【0350】

本発明は、様々な特定および好ましい実施形態および技術を参照して記載されている。しかし、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲内にとどまりつつ、多くの変形形態および修正形態が作られ得ることを理解している。

【国際調査報告】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]