特表2017-533930(P2017-533930A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2015.5.11 β版

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特表2017-533930ソマトスタチン受容体サブタイプ4(SSTR4)アゴニストとしてのモルホリンおよび1,4−オキサゼパンアミド
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2017-533930(P2017-533930A)
(43)【公表日】2017年11月16日
(54)【発明の名称】ソマトスタチン受容体サブタイプ4(SSTR4)アゴニストとしてのモルホリンおよび1,4−オキサゼパンアミド
(51)【国際特許分類】
   C07D 265/30 20060101AFI20171020BHJP
   C07D 267/10 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 31/553 20060101ALI20171020BHJP
   C07D 471/04 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 31/5377 20060101ALI20171020BHJP
   C07D 413/12 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 31/5375 20060101ALI20171020BHJP
   A61P 25/04 20060101ALI20171020BHJP
   A61P 19/02 20060101ALI20171020BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20171020BHJP
   A61P 29/00 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 9/20 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 9/48 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 9/02 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 9/08 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 9/107 20060101ALI20171020BHJP
   A61K 9/14 20060101ALI20171020BHJP
【FI】
   C07D265/30
   C07D267/10CSP
   A61K31/553
   C07D471/04 113
   A61K31/5377
   C07D413/12
   C07D471/04 107Z
   A61K31/5375
   C07D471/04 102
   C07D471/04 104A
   A61P25/04
   A61P19/02
   A61P43/00 111
   A61P29/00
   A61K9/20
   A61K9/48
   A61K9/02
   A61K9/08
   A61K9/107
   A61K9/14
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】213
(21)【出願番号】特願2017-525799(P2017-525799)
(86)(22)【出願日】2015年11月12日
(85)【翻訳文提出日】2017年5月12日
(86)【国際出願番号】EP2015076440
(87)【国際公開番号】WO2016075240
(87)【国際公開日】20160519
(31)【優先権主張番号】14193185.7
(32)【優先日】2014年11月14日
(33)【優先権主張国】EP
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100094569
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 伸一郎
(74)【代理人】
【識別番号】100088694
【弁理士】
【氏名又は名称】弟子丸 健
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100084663
【弁理士】
【氏名又は名称】箱田 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100093300
【弁理士】
【氏名又は名称】浅井 賢治
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100168631
【弁理士】
【氏名又は名称】佐々木 康匡
(72)【発明者】
【氏名】マッツァフェロー ロッコ
(72)【発明者】
【氏名】フェッラーラ マルコ
(72)【発明者】
【氏名】ジョヴァンニーニ リッカルド
(72)【発明者】
【氏名】リンガード イアイン
(72)【発明者】
【氏名】ルドルフ クラウス
【テーマコード(参考)】
4C056
4C063
4C065
4C076
4C086
【Fターム(参考)】
4C056AA02
4C056AA03
4C056AB01
4C056AC03
4C056AD01
4C056AE01
4C056EA01
4C056EB02
4C056EC01
4C056FA01
4C056FB17
4C056FC01
4C063AA01
4C063BB07
4C063BB09
4C063CC54
4C063CC57
4C063DD12
4C063DD14
4C063DD15
4C063DD22
4C063DD26
4C063DD28
4C063DD51
4C063EE01
4C065AA03
4C065AA04
4C065BB03
4C065BB04
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD01
4C065DD02
4C065DD03
4C065EE02
4C065HH01
4C065HH02
4C065JJ01
4C065KK02
4C065KK06
4C065LL01
4C065PP16
4C076AA01
4C076AA11
4C076AA22
4C076AA30
4C076AA36
4C076AA49
4C076AA53
4C076BB01
4C076BB11
4C076CC01
4C076CC05
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC73
4C086BC75
4C086CB05
4C086CB09
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086GA12
4C086NA14
4C086ZA08
4C086ZA96
4C086ZB11
4C086ZC41
(57)【要約】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ4(SSTR4)のアゴニストであり、SSTR4に関連する医学的障害の予防または治療に有用な、一般式(I)のモルホリンおよび1,4−オキサゼパンアミドの誘導体に関する。加えて、本発明は、医薬組成物を調製するためのプロセス、ならびに本発明による化合物の製造のためのプロセスに関する。
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(I)
[この文献は図面を表示できません]
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式(I)の化合物
【化1】
[この文献は図面を表示できません]
(I)
(式中、
m=0、p=1、q=1または;
m=1、p=1、q=1または;
m=0、p=2、q=1または;
m=0、p=1、q=2であり、
Aは、HおよびC1-6−アルキルからなる群から選択され;
1およびR2は、H、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、R1もしくはR2の少なくとも1つは、C1-6−アルキルもしくはC3-6−シクロアルキルであり、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよく;
Wは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリルおよび単環式または二環式シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み;
3は、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−、NC−、単環式または二環式ヘテロアリール、およびN、OまたはS(O)rからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する5または6員単環式ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み、rは0、1または2であり、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、HO−、アセチル、C1-6−アルキル−O−、オキソ、R4−S(O)2−で置換されていてもよく、R4は、アリール、C3-6−シクロアルキルおよび/またはC1-6−アルキルであり;
Yは、結合および−CH2O−からなる群から選択される)
または前記化合物のいずれかの塩であって、
但し、N−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドおよびN−[1−(ナフタレン−1−イル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドは除外されることを条件とする、化合物。
【請求項2】
AがHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項3】
Wが、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含む、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項4】
Wが、
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項5】
Wが、
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項6】
mが0であり、pが1であり、qが1である、または
mが1であり、pが1であり、qが1であり、
好ましくは、mが1であり、pが1であり、qが1である、請求項1から5までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項7】
3が、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、ハロゲン、NC−からなる群から選択され、
ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項8】
3が、H3C−、F−およびF3C−からなる群から選択され、
ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C−である、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物。
【請求項9】
1およびR2が、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、R1およびR2が一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい、請求項1から8までのいずれか1項または複数項に記載の化合物。
【請求項10】
1およびR2がいずれもH3C−である、請求項1から8に記載の化合物。
【請求項11】
Yが結合である、請求項1から10までのいずれか1項または複数項に記載の化合物。
【請求項12】
【化5】
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からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または前記化合物のいずれかの塩。
【請求項13】
請求項1から12までの1項もしくは複数項に記載の少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容される塩を、1種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物。
【請求項14】
医薬として使用するための、請求項1から12までのいずれか1項もしくは複数項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項15】
疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療および/または予防に使用するための、請求項1から12までの1項もしくは複数項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項16】
疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療または予防のための方法であって、治療有効量の請求項1から12までの1項に記載の化合物をヒトに投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ4(SSTR4)のアゴニストであり、SSTR4に関連する医学的障害の予防または治療に有用な、一般式(I)のモルホリンおよび1,4−オキサゼパンアミドの誘導体に関する。加えて、本発明は、本発明による化合物の製造のためのプロセスに関する。
【0002】
【化1】
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(I)
【背景技術】
【0003】
ソマトスタチン、またはソマトトロピン放出阻害因子(SRIF)は、ヒトにおいて見られる環状ペプチドである。これはヒト体内で広く産生され、全身的および局所的の両方で作用して、様々なホルモン、成長因子および神経伝達物質の分泌を阻害する。ソマトスタチンの効果は、Gタンパク質共役受容体のファミリーにより媒介され、その5つのサブタイプが知られている。これらのサブタイプは2つのサブファミリーに分けられ、第1のサブファミリーはSSTR2、SSTR3およびSSTR5を含み、第2のサブファミリーはSSTR1およびSSTR4を含む。
ソマトスタチンは、例えば、細胞増殖、グルコース恒常性、炎症および疼痛などのプロセスの制御に関与している。
この観点において、ソマトスタチン、またはソマトスタチンペプチドファミリーの他のメンバーは、SSTR4経路を介して侵害受容プロセスおよび炎症プロセスを阻害すると考えられる。
SSTR4アゴニストのさらなる治療領域がいくつか考察されている(例えば、Crider, A; Mini Rev. Med. Chem. 2002, 7, 213(およびその中の参考文献);WO2010/059922(およびその中の参考文献)を参照)。
選択的SSTR4アゴニストは、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1368 - 1373に開示されている。
WO2010/059922は、SSTR4のピロリジンカルボキサミドアゴニストを提供する。
US14/275,879は、SSTR4アゴニストとしての3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸アミド誘導体に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
しかしながら、高い安定性、浸透性および他の有利な特性、例えば経口有効性および代謝安定性などを示す選択的SSTR4アゴニスト、特に非ペプチド性アゴニストがさらに求められている。
【課題を解決するための手段】
【0005】
現在、一般式(I)による本発明の化合物はソマトスタチン受容体4(SSTR4)の有効なアゴニストであることが見出されている。
ソマトスタチン受容体4に対するアゴニスト特性に加えて、本発明の化合物は、有利な薬物動態学的特性を提供する。例えば、本発明の化合物は高い代謝安定性を示す。
さらに、本発明による化合物は、SSTR1受容体を含む同じサブファミリーの他のサブタイプと比較して、SSTR4受容体に対して高い選択性を示す。結果として、副作用の可能性が低減する。
したがって、本発明の一態様は、ソマトスタチン受容体4のアゴニストとしての式(I)による化合物およびその塩、水和物または溶媒和物に関する。
【0006】
本発明の別の態様は、同じサブファミリーの他のサブタイプ(SSTR1)に優先する選択性を含む、同じファミリーの他のサブタイプに優先するSSTR4の選択的アゴニストとしての式(I)による化合物およびその塩、水和物または溶媒和物に関する。
本発明のさらなる態様は、無機酸または有機酸との本発明による一般式(I)の化合物の生理学的に許容される塩に関する。
さらなる態様において、本発明は、式(I)による少なくとも1種の化合物またはその生理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含有し、1種または複数の不活性な担体および/または希釈剤を一緒に含んでもよい医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4に関連する障害の予防および/または治療に使用するための、式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩、または式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【0007】
本発明の別の態様は、本発明の化合物の製造のプロセスに関する。
本発明のさらなる態様は、SSTR4の活性化により影響され得る疾患または状態の予防および/または治療において使用するための、式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩、または式(I)による化合物もしくはその生理学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。この態様において、本発明は、様々な原因の疼痛および/または炎症の治療のための、式(I)による化合物またはその生理学的に許容される塩に関する。
本発明の他の目的は、当業者には前述および以下の説明から直接明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0008】
第1の態様において、本発明は、一般式(I)の化合物
【化2】
[この文献は図面を表示できません]
(I)
(式中、
m=0、p=1、q=1または;
m=1、p=1、q=1または;
m=0、p=2、q=1または;
m=0、p=1、q=2であり、
Aは、HおよびC1-6−アルキルからなる群A1から選択され;
1およびR2は、H、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群R1.1、R2.1から独立に選択され、ここで、R1もしくはR2の少なくとも1つは、C1-6−アルキルもしくはC3-6−シクロアルキルであり、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよく;
Wは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリール、単環式または二環式ヘテロシクリルおよび単環式または二環式シクロアルキルからなる群W1から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み;
3は、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−、NC−、単環式または二環式ヘテロアリール、およびN、OまたはS(O)rからなる群から選択される1個のヘテロ原子を含有する5または6員単環式ヘテロシクリルからなる群R3.1から独立に選択され、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み、rは0、1または2であり、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、HO−、アセチル、C1-6−アルキル−O−、オキソ、R4−S(O)2−で置換されていてもよく、R4は、アリール、C3-6−シクロアルキルおよび/またはC1-6−アルキルであり;
Yは、結合および−CH2O−からなる群Y1から選択される)
または上記化合物のいずれかの塩であって、
但し、N−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドおよびN−[1−(ナフタレン−1−イル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドは除外され、
N−[2−[4−(1,1−ジメチルエチル)フェノキシ]−1−メチルエチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[2−(3−フルオロフェノキシ)−1−メチルエチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[1−(フェノキシメチル)プロピル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[2−(3−メトキシフェノキシ)プロピル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[1−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[2−(4−フルオロフェノキシ)−1−メチルエチル]−2−モルホリンカルボキサミド、
N−[1−[(2−フルオロフェノキシ)メチル]−2,2−ジメチルプロピル]−2−モルホリンカルボキサミドおよび
N−[1−メチル−2−(4−メチルフェノキシ)エチル]−2−モルホリンカルボキサミド
は除外されてもよい、化合物に関する。
【0009】
化合物N−[1−(3−メトキシフェニル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドおよびN−[1−(ナフタレン−1−イル)エチル]モルホリン−2−カルボキサミドは、カルシウム感知受容体のモジュレーターの調製のための中間体としてWO2012/120476に記載されている。
他の除外されてもよい化合物は、化学ライブラリまたは化学カタログの記載項目であり得る。しかしながら、それらは他では公開も記載もされていないようである。
【0010】
別段の記載がない限り、基、残基および置換基、特にR1、R2、R3、R4、A、WおよびYは、上記および後記の通りに定義される。残基、置換基または基が化合物中に数回出現する場合、それらは同一のまたは異なる意味を有し得る。本発明による化合物の基および置換基のいくつかの好ましい意味を後述する。
好ましい実施形態において、
mは0であり、pは1であり、qは1である、
または
mは1であり、pは1であり、qは1である。
さらに好ましい実施形態において、
mは1であり、pは1であり、qは1である。
【0011】
本発明のさらなる実施形態において、
Aは、HまたはC1-3−アルキルからなる群A2から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Aは、HまたはH3C−からなる群A3から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Aは、Hからなる群A4から選択され、
1およびR2は、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群R1.2、R2.2から独立に選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい。
【0012】
本発明のさらなる実施形態において、
1およびR2は、H、C1-3−アルキルおよびC3-4−シクロアルキルからなる群R1.3、R2.3から独立に選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-3−アルキル、C3-4−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンで置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、
1およびR2は、C1-3−アルキルからなる群R1.4およびR2.4から選択され、または、R1およびR2は一緒に、N、OおよびSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態において、
1およびR2は、H3C−からなる群R1.5およびR2.5から選択され、または、R1およびR2は一緒に、2または3員アルキレン架橋を形成している。
本発明のさらなる実施形態において、
1およびR2は、H3C−からなる群R1.6およびR2.6から選択される。
【0013】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群W2から選択され、ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、単環式アリール、単環式ヘテロアリールおよび単環式ヘテロシクリルからなる群W3から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1個の5または6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、二環式アリール、二環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロシクリルからなる群W4から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および2個の5または6員環を含む。
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【0014】
【化3】
[この文献は図面を表示できません]
【0015】
【化4】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W5から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい。
【0016】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【化5】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W6から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい。
【0017】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【化6】
[この文献は図面を表示できません]
【0018】
【化7】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W7から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい。
【0019】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W8から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
【0020】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【化9】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W9から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
【0021】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【化10】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W10から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
【0022】
本発明のさらなる実施形態において、
Wは、
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群W11から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、点線により示されている通りにYに優先的に付着しており、1〜3つのR3で置換されていてもよい。
本発明のさらなる実施形態において、
3は、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−およびNC−からなる群R3.2から独立に選択され、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−およびベンジル置換基は、ハロゲンおよび/またはHO−で置換されていてもよい;
本発明のさらなる実施形態において、
3は、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、ハロゲン、NC−からなる群R3.3から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよい。
【0023】
本発明のさらなる実施形態において、
3は、H3C−、シクロプロピル、H3CO−、F−、Cl−、NC−およびF3C−からなる群R3.4から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、H3C−およびシクロプロピルから選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
3は、H3C−、シクロプロピル、F3C−、ClおよびF−からなる群R3.5から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3はH3C−である。
本発明のさらなる実施形態において、
3は、H3C−、ClおよびFからなる群R3.6から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Yは、−CH2O−からなる群Y2から選択される。
本発明のさらなる実施形態において、
Yは、結合からなる群Y3から選択される。
【0024】
さらなる実施形態において、Wが単環式環の場合、少なくとも1つのR3は、好ましくは、YへのWの付着点に対してオルト位または隣接位置に付着している。
さらなる実施形態において、Wが単環式環の場合、Yは好ましくはY2から選択される。
さらなる実施形態において、Wが二環式環の場合、Yは好ましくはY3から選択される。
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、より具体的には、医薬として使用するための薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書上記による少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、1種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物に関する。
さらなる態様において、本発明は、SSTR4の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための本明細書上記による化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、SSTR4の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための本明細書上記による化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
さらなる態様において、本発明は、SSTR4の調節により影響され得る疾患または状態の治療または予防に使用するため、例えば、疼痛、例えば急性疼痛、神経障害性末梢疼痛、慢性疼痛または骨関節炎の治療のための、本明細書上記による少なくとも1種の化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を、1種または複数の薬学的に許容される担体とともに含有する医薬組成物に関する。
【0025】
各R1.x、R2.x、R3.x、Ax、WxおよびYxは、上記の通り対応置換基についての特徴づけられた個々の実施形態を表す。したがって、上記定義が与えられると、置換基R1、R2、R3、A、WおよびYは、用語(R1.x、R2.x、R3.x、Ax、WxおよびYx)により完全に特徴づけられ、各指数xに「1」〜上記最大数の範囲の個々の数値が与えられる。上記定義に言及し、指数xの全順列を用いて括弧内の用語により記述されるすべての個々の実施形態は、本発明に含まれるものとする。
【0026】
以下の表1は、典型的および一般的に最初の行から最後の行へと好ましさが増す順序で、好ましいと考えられる本発明の実施形態E−1〜E−21を示す。このことは、例えば、実施形態E−15〜E−21が、より初めの方のエントリー、例えばE−1〜E−7よりも好ましいことを意味する。
【0027】
【表1】
[この文献は図面を表示できません]

その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物。
【0028】
表1の置換基の組合せは、以下のm、pおよびqの組合せに適用可能である:
m=0、p=1、q=1、または
m=1、p=1、q=1、または
m=0、p=2、q=1、または
m=0、p=1、q=2。
m、pおよびqの好ましい組合せは、
m=0、p=1、q=1およびm=1、p=1、q=1である。
m、pおよびqの最も好ましい組合せは、
m=1、p=1、q=1である。
【0029】
したがって、例えば、E−5は、
Aが、HおよびC1-6−アルキルからなる群から選択され;
Wが、単環式または二環式アリール、単環式または二環式ヘテロアリールおよび単環式または二環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、これらの環系のそれぞれは、1つまたは複数のR3で置換されていてもよく、ここで、ヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および1または2個の5または6員環を含み;
1およびR2が、C1-6−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から独立に選択され、または、R1およびR2が一緒に、N、OもしくはSからなる群から独立に選択される0〜2個のヘテロ原子を組み入れた2〜5員アルキレン架橋を形成しており、
ここで、C1-6−アルキル、C3-6−シクロアルキルまたはアルキレン架橋は、ハロゲンまたはMeO−で置換されていてもよく;
3が、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−、ベンジル、ハロゲン、HO−およびNC−からなる群から独立に選択され、
ここで、C1-6−アルキル、C3-8−シクロアルキル、C1-6−アルキル−O−およびベンジル置換基は、ハロゲンおよび/またはHO−で置換されていてもよく;
Yが、結合および−CH2O−からなる群から選択され;
mが0であり、pが1であり、qが1である、または
mが1であり、pが1であり、qが1である、または
mが0であり、pが2であり、qが1である、または
mが0であり、pが1であり、qが2である、式(I)の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物を包含する。
【0030】
したがって、例えば、E−18は、
AがHであり、
Wが、
【0031】
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
からなる群から選択され、
ここで、これらの環系のそれぞれは、1〜3つのR3で置換されていてもよく;
1およびR2が、H3C−からなる群から選択され、または、R1およびR2が一緒に、2または3員アルキレン架橋を形成しており;
3が、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキル、C1-3−アルキル−O−、ハロゲン、NC−からなる群から独立に選択され、ここで、R3がWのN原子に結合している場合、R3は、C1-3−アルキルおよびC3-6−シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、C1-3−アルキル、C3-6−シクロアルキルおよびC1-3−アルキル−O−置換基は、ハロゲンで置換されていてもよく;
Yが、結合および−CH2O−からなる群から選択され;
mが0であり、pが1であり、qが1である、または
mが1であり、pが1であり、qが1である、または
mが0であり、pが2であり、qが1である、または
mが0であり、pが1であり、qが2である、式(I)の化合物、
その互変異性体、その立体異性体、その混合物、その塩、その水和物およびその溶媒和物を包含する。
【0032】
さらなる態様において、本発明は、医薬として使用するためのE−1による化合物に関する。
【0033】
本発明は、好ましくは以下の化合物に関する:
【化13-1】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-2】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-3】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-4】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-5】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-6】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-7】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-8】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-9】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-10】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-11】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-12】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-13】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-14】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-15】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-16】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-17】
[この文献は図面を表示できません]
【化13-18】
[この文献は図面を表示できません]
【0034】
使用する用語および定義
一般的定義:
本明細書において具体的に定義しない用語には、本開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の指定がない限り、以下の用語は示された意味を有し、以下の慣例に従う。
【0035】
以下に定義される基(group)、基(radical)または部分において、炭素原子数は基に先行して指定されることが多く、例えば、C1-6−アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2つ以上のサブ基を含む基では、最後に命名されたサブ基が基の付着点であり、例えば、置換基「アリール−C1-3−アルキル−」は、C1-3−アルキル基に結合しているアリール基を意味し、該置換基が付着しているコアまたは基にC1-3−アルキル基が結合している。
Wの置換基R3の数は、好ましくは0〜3、より好ましくは0〜2、最も好ましくは1または2である。
Yが−CH2O−である場合、これは−CH2O−の酸素原子がWに結合しているものと解釈されるべきである。
【0036】
立体化学/溶媒和物/水和物:
特に指定のない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲全体を通じて、所与の化学式または化学名は、互変異性体およびすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、E/Z異性体など)およびそのラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの異なる比率での混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のうちの任意の形態の混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、およびその溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を包含するものとする。
接頭辞「メソ」は、化学種において第2種の対称要素(鏡面、反転中心、回映軸)が存在することを示す。
【0037】
塩:
本明細書では句「薬学的に許容される」を用いて、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、かつ合理的な利益/リスク比に相応する化合物、物質、組成物および/または剤形について言及する。
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることにより修飾されている開示化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、限定するものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。例えば、そのような塩としては、アンモニア、L−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン(2,2’−イミノビス(エタノール))、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、2−アミノエタノール、エチレンジアミン、N−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、リジン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2’,2”−ニトリロトリス(エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、4−アセトアミド−安息香酸、(+)−ショウノウ酸、(+)−カンファー−10−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、D−グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リジン、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸(エンボン酸)、リン酸、プロピオン酸、(−)−L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸由来の塩が挙げられる。アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などのような金属由来のカチオンを用いて、さらなる薬学的に許容される塩を形成することができる(Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照のこと)。
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中で、あるいはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルまたはこれらの混合物のような有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製することができる。
上述した酸以外の酸の塩で、例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用であるもの(例えば、トリフルオロ酢酸塩)も本発明の一部を構成する。
【0038】
ハロゲン:
用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
アルキル:
単独または別の基と組み合わせた用語「C1-n−アルキル」(nは2〜nの整数である)は、1〜n個のC原子を有する非環式、飽和、分岐または直鎖の炭化水素基を意味する。例えば、用語C1-5−アルキルは、基H3C−、H3C−CH2−、H3C−CH2−CH2−、H3C−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH(CH3)−CH2−、H3C−C(CH32−、H3C−CH2−CH2−CH2−CH2−、H3C−CH2−CH2−CH(CH3)−、H3C−CH2−CH(CH3)−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH2−CH2−、H3C−CH2−C(CH32−、H3C−C(CH32−CH2−、H3C−CH(CH3)−CH(CH3)−およびH3C−CH2−CH(CH2CH3)−を包含する。
【0039】
アルキレン:
単独または別の基と組み合わせた用語「C1-n−アルキレン」(nは整数2〜nである)は、1〜n個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖の二価アルキル基を意味する。例えば、用語C1-4−アルキレンには、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−、−C(CH32−、−CH(CH2CH3)−、−CH(CH3)−CH2−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH2−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH(CH3)−、−CH(CH3)−CH2−CH2−、−CH2−CH(CH3)−CH2−、−CH2−C(CH32−、−C(CH32−CH2−、−CH(CH3)−CH(CH3)−、−CH2−CH(CH2CH3)−、−CH(CH2CH3)−CH2−、−CH(CH2CH2CH3)−、−CH(CH(CH3))2−および−C(CH3)(CH2CH3)−が含まれる。
【0040】
アルケニル:
用語「C2-n−アルケニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」の定義で定義される基について、前記基の該炭素原子の少なくとも2個が互いに二重結合により結合している場合に使用される。
アルキニル:
用語「C2-n−アルキニル」は、少なくとも2個の炭素原子を有する「C1-n−アルキル」の定義で定義される基について、前記基の該炭素原子の少なくとも2個が互いに三重結合により結合している場合に使用される。
シクロアルキル:
単独または別の基と組み合わせた用語「C3-n−シクロアルキル」(nは4〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有する環式、飽和、非分岐炭化水素基を意味する。例えば、用語C3-7−シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【0041】
ヘテロシクリル:
用語「ヘテロシクリル」は、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し、5〜11個の環原子からなり、いずれのヘテロ原子も芳香環の一部でない飽和または不飽和の単環式または多環式環系(芳香環系を含む)を意味する。用語「複素環」は、すべての可能な異性形態を含むことが意図される。
したがって、用語「ヘテロシクリル」には以下の例示構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着し得るので、遊離基(radical)として描かれてはいない:
【0042】
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【0043】
【化15】
[この文献は図面を表示できません]
【0044】
【化16】
[この文献は図面を表示できません]
【0045】
アリール:
用語「アリール」は、単独または別の基と組み合わせて本明細書で使用する場合、6個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族基であって、芳香族、飽和または不飽和であり得る第2の5または6員炭素環式基にさらに縮合され得る炭素環式芳香族基を意味する。アリールには、限定するものではないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチルが挙げられる。
【0046】
ヘテロアリール:
用語「ヘテロアリール」は、N、OまたはS(O)r(r=0、1または2)から選択される1個または複数のヘテロ原子を含有し、5〜10個の環原子からなり、ヘテロ原子の少なくとも1個が芳香環の一部である単環式または二環式環系を意味する。用語「ヘテロアリール」は、すべての可能な異性形態を含むことが意図される。本発明のための好ましいヘテロアリールは、4個までのヘテロ原子および少なくとも1つの5または6員環、より好ましくは少なくとも1つの6員環を含む。
したがって、用語「ヘテロアリール」には以下の例示構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が共有結合を介して任意の原子に付着し得るので、遊離基として描かれてはいない:
【0047】
【化17】
[この文献は図面を表示できません]
【0048】
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
【0049】
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
【0050】
上記の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用することができ、各場合において互いに独立して上記の意味の1つを有する。
【0051】
調製方法
本発明による化合物は、原則として公知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以後さらに詳細に説明される以下の本発明による方法により得られる。
以下のスキームにより、一般式(I)による化合物および対応する中間化合物をどのように製造するかを例として一般的に示すものとする。省略した置換基は、スキームの文脈内で別段定義しない場合、上記で定義した通りであり得る。略語のリストについては、下記を参照のこと。
【0052】
スキーム1
【化20】
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スキーム1において、Hal=ハロゲン。
【0053】
スキーム1:第1ステップにおいて、トルエン−4−スルホン酸2−ニトロ−エチルエステルの誘導体を、N,N−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、炭酸セシウムなどの適切な塩基の存在下、高温で、アルコールと反応させる。得られた生成物のニトロ基を、メタノールなどの適切な溶媒中、ラネーニッケルなどの適切な触媒の存在下での水素化により、対応する第一級アミンに変換する。あるいは、ジオキサンなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、アミノアルコールをハロゲン化物と反応させることにより、アミノエーテルを調製する。アミノエーテルを、DMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタン(dichlorometane)などの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0054】
スキーム2
【化21】
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スキーム2において、Hal=ハロゲン。
【0055】
スキーム2:第1ステップにおいて、THFなどの適切な溶媒中、1,1’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、カルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。DCMなどの適切な溶媒中でBurgess試薬を使用するか、またはDCMなどの適切な溶媒中で無水トリフルオロ酢酸およびピリジンを使用して、第一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。あるいは、DMFまたはN,N−ジメチル−アセトアミドなどの適切な溶媒中、パラジウム源(例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)または1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II))、ホスフィン(例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)の存在下、場合により亜鉛の存在下、高温にて、シアン化亜鉛で処理して、ハロゲン置換誘導体をニトリルに変換する。ニトリルを、THFなどの適切な溶媒中で塩化セリウム(III)およびアルキルリチウムと反応させるか(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452を参照)、あるいはトルエンなどの適切な溶媒中高温でグリニャール試薬と反応させる。得られたアミンを、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。WがR3 = ハロゲンで置換されている場合、このような基は、DMFなどの適切な溶媒中、パラジウム源(例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体)の存在下、高温にて、スタナンまたはボロン酸またはトリフルオロボレートまたはボロキシンで処理して置換することができる。
【0056】
ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。あるいは、DCMなどの適切な溶媒中、塩基(例えば2,6−ルチジン)の存在下、シリル化剤(例えば、tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート)で処理し、続いてTHFなどの適切な溶媒中でフッ化物源(例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド)と反応させることにより、Boc除去を達成する。
【0057】
スキーム3
【化22】
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スキーム3において、PG=以下の文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基:Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、4−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル−である。
【0058】
スキーム3:第1ステップにおいて、カルボン酸を対応エステルに変換する(例えば、DCM/MeOH中トリメチルシリルジアゾメタンを用いて)。エステルを、THFなどの適切な溶媒中、塩基(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)で処理し、続いてアルキル化剤(例えば、ヨードメタン)で処理することにより、ビスアルキル化する。ビスアルキル化エステルを、THFおよび水などの適切な溶媒中で塩基(例えば、水酸化リチウム)を用いて、カルボン酸に加水分解する。カルボン酸を、トルエンなどの適切な溶媒中、高温にて、ジフェニルホスホリルアジド、塩基(例えば、TEA)およびアルコール(例えば、4−メトキシベンジルアルコール)で処理する。4−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル保護基を、DCMなどの適切な溶媒中でTFAを用いて脱保護する。アミンを、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0059】
スキーム4
【化23】
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スキーム4において、PG=以下の文献に概説されているようなヘテロアリールまたはヘテロシクリル窒素の保護基:Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、トリメチルシリルエトキシメチル−である。
【0060】
スキーム4:第1ステップにおいて、THFなどの適切な溶媒中、1,1’−カルボニルジイミダゾールの存在下で、カルボン酸を水酸化アンモニウムとカップリングさせる。DCMなどの適切な溶媒中でBurgess試薬を使用して、第一級アミド官能基をニトリル官能基に変換する。DMFなどの適切な溶媒中で2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド、塩基(例えば、水素化ナトリウム)と反応させることにより、トリメチルシリルエトキシメチル保護基を導入する。保護されたニトリル化合物を、THFなどの適切な溶媒中で塩化セリウム(III)およびアルキルリチウムと反応させるか(J. Org. Chem. 1992, 57, 4521 - 452を参照)、あるいはトルエンなどの適切な溶媒中高温でグリニャール試薬と反応させる。得られたアミンを、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、適切な酸とカップリングさせる。トリメチルシリルエトキシメチル保護基を、テトラブチルアンモニウムフルオリドおよびエチレンジアミンを用いて除去する。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0061】
スキーム5
【化24】
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スキーム5において、Hal=ハロゲン。
【0062】
スキーム5:第1ステップにおいて、THFなどの適切な溶媒中低温で、アルデヒドをオルトメタル化ハロゲン化物と反応させて、アルコールを得、次に、これを、DCM中デス−マーチンペルヨージナンを用いてケトンに酸化する。ケトンを、ピリジンなどの適切な溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシムに変換する。THFなどの適切な溶媒中での塩基(例えば、カリウムtert−ブトキシド)との反応により、1つまたは複数のR3で置換されていてもよいベンゾイソオキサゾールが生じる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。得られたアミンを、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0063】
スキーム6
【化25】
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スキーム6において、Hal=ハロゲン。
【0064】
スキーム6:前記ケトンを、エタノールなどの適切な溶媒中高温で、置換されていてもよいヒドラジンで処理して、1つまたは複数のR3で置換されていてもよい1H−インダゾールに変換する。R3 = ハロゲンの場合、このような基は、DMFなどの適切な溶媒中、パラジウム源(例えば、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(ii)ジクロリド)、塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下、高温にて、ボロン酸で処理して置換することができる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。得られたアミンを、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0065】
スキーム7
【化26】
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スキーム7において、PG=以下の文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基:Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル−、ベンジルオキシカルボニル−および9−フルオレニルメトキシカルボニル−である。R3 = Wについて定義した通りの置換基。
【0066】
スキーム7:第1ステップにおいて、THFまたはDCMなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、TBTUまたはHATU)および塩基(例えば、TEA)の存在下で、カルボン酸を2−(アミノメチル)置換ピリジンとカップリングさせる。DCMなどの適切な溶媒中でBurgess試薬を使用するか、または高温でオキシ塩化リンおよびDMFを使用して、縮合を達成する。エチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いて、tert−ブトキシカルボニル−保護基を除去し、一方、MeOHおよび水などの適切な溶媒中、触媒(例えば、パラジウム炭素)の存在下での水素化により、ベンジルオキシカルボニル−を除去する。得られたアミンを、THFまたはDCMなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATU)および塩基(例えば、TEA)の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0067】
スキーム8
【化27】
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スキーム8において、PG=以下の文献に概説されているようなアミノ官能基の保護基:Peter G.M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience; 4 edition (October 30, 2006)。
好ましい保護基は、tert−ブトキシカルボニル−である。
R3 = Wについて定義した通りの置換基。
【0068】
スキーム8:第1ステップにおいて、DCM中デス−マーチンペルヨージナンを用いて、アルコールをアルデヒドに酸化する。アルデヒドを、THFなどの適切な溶媒中低温で、対応する2−ハロアセトアニリドからハロゲン−金属交換により調製したオルトメタル化アセトアニリドと反応させて、アルコールを得、次に、これを、DCM中デス−マーチンペルヨージナンを用いて、ケトンに酸化する。ケトンを、メタノールなどの適切な溶媒中高温で、アンモニアおよび塩化アンモニウムで処理して、1つまたは複数のR3で置換されていてもよいキナゾリンに変換する。得られた生成物がBoc保護されている場合、ジオキサン、メタノールまたはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いて、脱保護を達成する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。得られたアミンを、DCMまたはDMFなどの適切な溶媒中、カップリング剤(例えば、HATUまたはTBTU)および塩基(例えば、TEAまたはDIPEA)の存在下で、適切なカルボン酸とカップリングさせる。ジオキサン、メタノールもしくはエチルエーテルなどの適切な溶媒中で塩酸を用いるか、またはジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸を用いて、Boc保護基を脱保護する。あるいは、水およびメタノールなどの適切な溶媒中、高温で加熱して、Boc開裂を行う。
【0069】
治療方法
適応症
本発明は、疾患または医学的状態の治療および/または予防のための式(I)の化合物の使用に関する。
本発明は、SSTR4受容体の活性化が、症状の改善を含め、治療上有効である疾患および/または状態の予防および/または治療(限定するものではないが、任意の種類の疼痛および/または炎症性疾患および/または関連状態の治療または予防を含む)に有用な式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
さらなる態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明による上記一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。
【0070】
それらの薬理学的効果を考慮すると、本物質は、以下の治療に適している。
(1)急性疼痛、例えば、歯痛、周術期および術後疼痛、外傷痛、筋肉痛、熱傷、日焼けに起因する疼痛、三叉神経痛、疝痛および胃腸管または子宮の痙攣に起因する疼痛;捻挫
(2)内蔵痛、例えば、慢性骨盤痛、婦人科疼痛、月経前および月経中の疼痛、膵炎、消化性潰瘍、間質性膀胱炎、腎疝痛、胆嚢炎、前立腺炎、狭心症に起因する疼痛、過敏性腸、非潰瘍性消化不良および胃炎、前立腺炎に起因する疼痛、非心臓性胸部痛、ならびに心筋虚血および心筋梗塞に起因する疼痛;
(3)神経障害性疼痛、例えば、腰仙部神経根障害、腰痛、股関節痛、下肢痛、非ヘルペス性神経痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、神経損傷誘発性疼痛、後天性免疫不全症候群(AIDS)関連神経障害性疼痛、頭部外傷、毒素および化学療法による神経損傷、幻肢痛、多発性硬化症、神経根引き抜き損傷、有痛性外傷性単神経障害、有痛性多発神経障害、視床痛症候群、脳卒中後疼痛、中枢神経系損傷、術後疼痛、手根管症候群、三叉神経痛、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、断端痛、反復運動痛、痛覚過敏およびアロディニアを伴う神経障害性疼痛、アルコール依存症および他の薬物誘発性疼痛;
(4)疾患、例えば、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節症、リウマチ熱、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、痛風および痛風性関節炎、外傷性関節炎、外陰部痛、筋肉および筋膜の損傷および疾患、若年性関節炎、脊椎炎、乾癬性関節炎、筋炎、歯科疾患、インフルエンザおよび他のウイルス感染症、例えば感冒、全身性エリテマトーデスなどに関連する炎症性疼痛/受容体媒介疼痛、または熱傷に起因する疼痛;
(5)がん、例えば、リンパ性白血病または骨髄性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、リンパ肉芽腫症、リンパ肉腫、固形悪性腫瘍および広範な転移などに関連する腫瘍疼痛;
(6)様々な原因の頭痛疾患、例えば、群発性頭痛、片頭痛(前兆あり、なし)および緊張性頭痛;
(7)複合性局所疼痛症候群I型およびII型のような交感神経依存性疼痛;
(8)混合原因の疼痛状態、例えば、腰痛を含む慢性背部痛、または線維筋痛、坐骨神経痛、子宮内膜症、腎臓結石。
【0071】
本化合物はまた、以下の治療にも適している。
(9)皮膚および粘膜の炎症および/または浮腫疾患、例えば、アレルギー性皮膚炎および非アレルギー性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、熱傷、日焼け、細菌性炎症、化学または天然物質(植物、昆虫、昆虫刺症)により起こる刺激および炎症、掻痒;歯肉の炎症、熱傷に起因する外傷後の浮腫、血管性浮腫またはブドウ膜炎;
(10)動脈硬化症(artheriosclerosis)のような炎症関連である血管および心臓疾患で、心臓移植アテローム性動脈硬化症、結節性汎動脈炎、結節性動脈周囲炎、側頭動脈炎、ウェゲナー(Wegner)肉芽腫症、巨細胞動脈炎、再灌流傷害および結節性紅斑、血栓症(例えば、深部静脈血栓症、腎静脈血栓症、肝(hepathic)静脈血栓症、門脈血栓症);冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、心筋梗塞、塞栓症、脳卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含む細菌誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および外科的手技、例えば、冠動脈バイパス術を含む血管移植、血管再生手技(血管形成術、ステント留置術、動脈内膜切除術を含む)、または他の侵襲的手技(動脈、静脈および毛細血管、動脈再狭窄に関する)に関連する炎症を含むもの;
【0072】
(11)気道および肺の疾患、例えば、気管支喘息(アレルギー性喘息(アトピー性および非アトピー性)、ならびに労作時の気管支痙攣、職業誘発性喘息、既存の喘息のウイルス性または細菌性増悪および他の非アレルギー性誘発性喘息疾患を含む);肺気腫を含む慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎または慢性閉塞性気管支炎のウイルス性または細菌性増悪、急性成人呼吸促迫症候群(ARDS)、気管支炎、肺炎症、アレルギー性鼻炎(季節性および通年性)、血管運動神経性鼻炎、ならびに肺内の粉塵に起因する疾患(例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症)、外因性アレルギー性肺胞炎、肺線維症、気管支拡張症、α1アンチトリプシン欠損症および咳嗽における肺疾患に関連する炎症性変化;
(12)クローン病および潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、膵炎を含む消化管の炎症性疾患;
(13)インフルエンザおよびウイルス/細菌感染症のような耳、鼻、口、および喉の炎症関連疾患、例えば、普通感冒、アレルギー性鼻炎(季節性および通年性)、咽頭炎、扁桃炎、歯肉炎、喉頭炎(larhyngitis)、副鼻腔炎、および血管運動神経性鼻炎、発熱、枯草熱、甲状腺炎、耳炎、歯痛のような歯の状態、周術期および術後の状態、三叉神経痛、ブドウ膜炎;虹彩炎、アレルギー性角膜炎、結膜炎、眼瞼炎、視神経炎(neuritis nervi optici)、脈絡膜炎、緑内障および交感性眼炎(sympathetic opthalmia)、ならびにこれらの疼痛;
(14)糖尿病およびその影響(例えば、糖尿病性血管障害、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症など)、および膵島炎における糖尿病の症状(例えば、高血糖、利尿、タンパク尿、ならびに亜硝酸塩およびカリクレインの腎排泄増加);Doan症候群および起立性低血圧症;
【0073】
(15)細菌感染後または外傷後の敗血症および敗血症性ショック;
(16)関節および結合組織の炎症性疾患、例えば、結合組織の血管疾患、捻挫および骨折、ならびに炎症症状を伴う筋骨格系疾患、例えば、急性リウマチ熱、リウマチ性多発筋痛症、反応性関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、および骨関節炎、ならびに他の原因の結合組織の炎症、ならびにすべての原因の膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病またはフェルティ症候群;ならびに血管疾患、例えば、結節性汎動脈炎(panarteriitis nodosa)、結節性多発動脈炎(polyarthritis nodosa)、結節性動脈周囲炎(periarteriitis nodosa)、側頭動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、巨細動脈炎、動脈硬化症および結節性紅斑;
(17)中枢神経系の疾患および中枢神経系への損傷、例えば脳浮腫など、ならびに例えばうつ病などの精神疾患の治療および予防、ならびにてんかんの治療および予防;
(18)胆管または血管の構造および器官を含む呼吸器、尿生殖器、胃腸の運動障害または攣縮;
(19)術後発熱;
【0074】
(20)動脈硬化症および関連愁訴の治療および予防のため;
(21)尿生殖路の疾患、例えば尿失禁および関連愁訴、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、膀胱炎(間質性膀胱炎)などの治療および予防のため;
(22)病的肥満および関連愁訴の治療および予防のため;
(23)神経疾患、例えば、脳浮腫および血管浮腫、脳認知症、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病、老人性認知症;多発性硬化症、てんかん、側頭葉てんかん、薬剤耐性てんかん、脳卒中、重症筋無力症、脳および髄膜の感染症、例えば脳脊髄炎、髄膜炎、HIVならびに統合失調症、妄想性障害、自閉症、感情障害およびチック障害;
(24)統合失調症、アルツハイマー病ならびに他の神経障害および精神障害に関連する認知障害。アルツハイマー病に関して、一般式(I)の化合物は疾患モジュレーターとしても有用であり得る;
【0075】
(25)職業関連疾患、例えば、塵肺症(アルミニウム肺症、炭粉症、石綿肺症、石粉症、ダチョウ塵肺症(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む);
(26)良性および悪性腫瘍および新生物(がん、例えば結腸直腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物(上皮癌)、例えば基底細胞癌、腺癌、胃腸がん、例えば口唇がん、口腔がん、食道がん、大腸がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、胃腸膵管腫瘍、胃癌、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、子宮頸がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、例えば扁平上皮細胞がんおよび基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞癌、ならびに体全体の上皮細胞に影響する他の既知のがん;新生物、例えば胃腸がん、バレット食道、肝臓がん、膀胱がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、子宮頸がん、肺がん、乳がんおよび皮膚がん;腺腫細胞の増殖、甲状腺がん、Gl腫瘍、胆管がん、肝がん、膀胱がん、軟骨肉腫、悪性褐色細胞腫、神経芽細胞腫、胸腺腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、脳室上衣腫、白血病、例えば、好塩基球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫;家族性腺腫性ポリープ(FAP)を含む腺腫性ポリープ、ならびにFAPのリスクがある患者のポリープの形成を予防することを含む)。適切な使用は、先端巨大症、がん、関節炎、カルチノイド腫瘍、および血管作動性腸ペプチド腫瘍の治療における使用を含み得る;
【0076】
(27)様々の他の疾患状態と状態、例えばてんかん、敗血症性ショック、例えば抗血液量減少剤および/または抗低血圧薬、敗血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症および過活動膀胱、腎炎、心因性掻痒症、白斑症、呼吸器、尿生殖器、胃腸または血管領域での内臓運動性の乱れ、創傷、アレルギー性皮膚反応、混合型血管および非血管症候群、細菌感染または外傷に関連する敗血症性ショック、中枢神経系損傷、組織損傷および術後発熱、掻痒に付随する症候群;
(28)不安症、うつ病、統合失調症、てんかん、注意欠陥多動性障害および神経変性疾患、例えば認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病。感情障害の治療は、双極性障害、例えば躁うつ病、極端な精神病の状態、例えば躁病および行動の安定化が求められる過剰な気分の変動を含む。不安状態の治療は、全般性不安、および社会不安、広場恐怖症、ならびに引きこもり、例えば陰性症状を特徴とする行動状態を含む;
(29)病的な血管増殖、例えば、血管新生、再狭窄、平滑筋増殖、内皮細胞増殖および新血管の新芽形成、または新血管新生の活性化を必要とする状態を伴う疾患。血管新生疾患は、例えば、加齢黄斑変性症、または外科手技、例えば血管形成術およびAVシャントに関連する血管増殖であり得る。他の可能な使途は、動脈硬化症、プラーク血管新生、肥大型心筋症、心筋血管新生、弁膜症、心筋梗塞、冠状側枝、脳側枝および虚血肢の血管新生の治療である;
【0077】
(30)哺乳動物の網膜および/または虹彩−毛様体の病的状態。このような状態は、高眼圧(lOP)および/または眼球深部の感染症であり得る。治療可能な疾患は、例えば、緑内障、間質性角膜炎、虹彩炎、網膜炎、白内障および結膜炎であり得る。眼に関連する他の疾患は、眼球および角膜の血管新生状態、例えば、角膜移植片拒絶反応、後水晶体線維増殖症、オスラー−ウェーバー(Osier−Webber)症候群またはルベオーシスであり得る。
(31)本発明の化合物は、直接化合物中へのまたは適切なスペーサーを介した標識(例えば35−S、123−I、125−I、111−In、11−Cなど)の取り込み後に、sstiおよび/またはSSTR4受容体を有する健康または疾患の組織および/または器官、例えば前立腺、肺、脳、血管または腫瘍のイメージングに使用することもできる。
本発明によれば好ましいのは、疼痛、特に上記に列挙した疾患または状態のいずれかに関連する疼痛の治療および/または予防のための式(I)の化合物の使用である。
本発明の別の態様は、上記の疾患および状態の治療および/または予防のための方法であって、有効量の式(I)の化合物のヒトへの投与を含む方法である。
【0078】
投与量:
上記の疾患および状態の治療について、治療有効用量は、一般に、本発明の化合物の投与当たり約0.01mg〜約100mg/kg体重、好ましくは、投与当たり約0.1mg〜約20mg/kg体重の範囲内にあることになる。例えば、70kgのヒトへの投与について、投与量範囲は、本発明の化合物の投与当たり約0.7mg〜約7000mg、好ましくは投与当たり約7.0mg〜約1400mgとなる。最適な投与レベルおよびパターンを決定するために、ある程度の日常的な用量最適化が必要となる場合がある。活性成分は1日1〜6回投与することができる。
実際の薬学的有効量または治療投与量は、当然ながら、当業者に公知の要因、例えば、患者の年齢および体重、投与経路ならびに疾患の重症度によって決まることになる。いずれの場合も、薬学的有効量を患者特有の状態に基づいて送達できるようにする投与量および方法で、組合せを投与することになる。
【0079】
医薬組成物:
式(I)の化合物を投与するのに適した製剤は、当業者に明らかであり、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、座剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、サシェ剤、注射剤、吸入剤および散剤などが挙げられる。薬学的に活性な化合物の含有量は、全体としての組成物の1〜99質量%、好ましくは10〜90質量%、より好ましくは20〜70質量%の範囲内にあるべきである。
適切な錠剤は、例えば、式(I)による1種または複数の化合物を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤はまた、いくつかの層からなっていてもよい。
本発明のさらなる態様は、式(I)の化合物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して含む医薬製剤である。
【0080】
併用療法
本発明による化合物は、その治療が本発明の焦点である任意の適応症の治療に関連して当技術分野で使用されることが知られている他の治療選択肢と併用することができる。
本発明による治療との併用に適していると考えられるそのような治療選択肢には以下のものがある:
−COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID);
−オピエート受容体アゴニスト;
−カンナビノイド(Cannabionoid)アゴニストまたは内在性カンナビノイド経路の阻害剤
−ナトリウムチャネル遮断薬;
−N型カルシウムチャネル遮断薬;
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;
−コルチコステロイド;
−ヒスタミンH1、H2、H3およびH4受容体アンタゴニスト;
−プロトンポンプ阻害剤;
−ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤;
−局所麻酔薬;
−VR1アゴニストおよびアンタゴニスト;
−ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト;
−P2X3受容体アンタゴニスト;
−NGFアゴニストおよびアンタゴニストまたは抗NGF抗体;
−NK1およびNK2アンタゴニスト;
−ブラジキニンB1アンタゴニスト
−CCR2アンタゴニスト
−iNOSまたはnNOSまたはeNOS阻害剤
−NMDAアンタゴニスト;
−カリウムチャネルモジュレーター;
−GABAモジュレーター;
−セロトニン作動性およびノルアドレナリン作動性モジュレーター;
−抗片頭痛薬;
−神経障害性疼痛薬、例えばプレガバリンまたはデュロキセチン。
前記リストは限定特性を有するものとは考えない。
【0081】
以下に、このような治療選択肢の代表例を示す:
・COX−2阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症薬(NSAID):プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンフフェン(fenhufen)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸およびチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、オキシピナク(oxpinac)、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシンおよびゾメピラク)、フェナム酸誘導体(メクロフェナム酸、メフェナム酸およびトルフェナム酸)、ビフェニル−カルボン酸誘導体、オキシカム(イソキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカム(tenoxican))、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)およびピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン(bezpiperylon)、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン)、ならびにコキシブ(セレコキシブ、バルデコキシブ(valecoxib)、ロフェコキシブおよびエトリコキシブ)など;
・抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、テノホビル(tenovir)、プレコナリル、ペラミビル、ポコサノールなど。
【0082】
・抗生物質、例えば、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、ゲルダナマイシン、ドリペネム、セファレキシン、セファクロル、セフタジジム(ceftazichine)、セフェピム、エリスロマイシン、バンコマイシン、アズトレオナム、アモキシシリン、バシトラシン、エノキサシン、マフェニド、ドキシサイクリン、クロラムフェニコールなど;
・オピエート受容体アゴニスト:モルフィン、プロポキシフェン(Darvon)、トラマドール、ブプレノルフィンなど;
・グルココルチコステロイド、例えば、ベサメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびデフラザコルト;免疫抑制薬、免疫調節薬または細胞分裂阻害(cytsostatic)薬(限定するものではないが、ヒドロキシクロロキン(hydroxychlorquine)、D−ペニシラミン、スルファサラジン(sulfasalizine)、オーラノフィン、金メルカプトプリン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、シクロスポリン、レフルノミド、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミドおよび酢酸グラチラマーおよびノバントロン、フィンゴリモド(FTY720)、ミノサイクリンおよびサリドマイドなどを含む);
・抗TNF抗体またはTNF受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ(D2E7)、CDP571、およびRo 45−2081(レネルセプト)、または限定するものではないがCD−4、CTLA−4、LFA−1、IL−6、ICAM−1、C5などの標的に向けられる生物学的薬剤、およびナタリズマブなど;
・IL−1受容体アンタゴニスト、例えば、限定するものではないが、キネレット(Kineret);
・ナトリウムチャネル遮断薬:カルバマゼピン、メキシレチン、ラモトリギン、テクチン、ラコサミドなど。
【0083】
・N型カルシウムチャネル遮断薬:ジコノチドなど;
・セロトニン作動性およびルアドレナリン作動性モジュレーター:パロキセチン、デュロキセチン、クロニジン、アミトリプチリン、シタロプラム;
・ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト:ブロモフェニラミン(bromophtniramint)、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン(methdiJazine)、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジンおよびレボセチリジンなど;
・ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト:シメチジン、ファモチジンおよびラニチジンなど;
・ヒスタミンH3受容体アンタゴニスト:シプロキシファンなど
・ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト:チオペラミドなど
・プロトンポンプ阻害剤:オメプラゾール、パントプラゾールおよびエソメプラゾールなど;
・ロイコトリエンアンタゴニストおよび5−リポキシゲナーゼ阻害剤:ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカストおよびジロートンなど;
・局所麻酔薬、例えば、アンブロキソール、リドカインなど;
・カリウムチャネルモジュレーター、例えばレチガビン;
・GABAモジュレーター:ラコサミド、プレガバリン、ガバペンチンなど;
・抗片頭痛薬:スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、テルカゲパント(telcegepant)など;
・NGF抗体、例えば、RI−724など。
【0084】
併用療法は、また、疼痛治療のための新しい成分、例えば、P2×3アンタゴニスト、VR1アンタゴニスト、NK1およびNK2アンタゴニスト、NMDAアンタゴニスト、mGluRアンタゴニストなどを用いても可能である。
化合物の併用は、好ましくは相乗的併用である。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984)により記載されているように、併用で投与された場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適濃度で最も明確に実証される。相乗作用は、個々の成分と比較した、併用のより低い細胞毒性、薬理学的効果の増加、または他のいくつかの有益な効果に関するものであり得る。
【0085】
化学的製造
略語:
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
APCI 大気圧化学イオン化
Boc tert−ブチルオキシカルボニル
Burgess試薬:メトキシカルボニルスルファモイル−トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d 日
dba ジベンジリデンアセトン
【0086】
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化(MSにおける)
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Exp. 例
GC ガスクロマトグラフィー
GC−MS 連結ガスクロマトグラフィー−質量分析
h 時間
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HPLC−MS 連結高速液体クロマトグラフィー−質量分析
【0087】
LC 液体クロマトグラフィー
LC−MS 連結液体クロマトグラフィー−質量分析
M モル濃度(mol/L)
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
RP 逆相
rt 室温
t 保持時間(HPLC/LCにおける)
TBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC−MS 超高速液体クロマトグラフィー−質量分析
【0088】
方法:
UPLC−MS方法およびHPLC−MS方法:
方法1
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、SQDシングル四重極;カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.1%、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→1.20分100%B→1.45分100%B→1.55分0%B→1.75分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+;スキャン範囲:90〜900amu
【0089】
方法2
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、SQDシングル四重極;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+10%CH3CN+NH4COOH 5mmol、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→1.20分100%B→1.45分100%B→1.55分0%B→1.75分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
【0090】
方法3
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.1%、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
【0091】
方法4
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;移動相:A=H2O 90%+CH3CN 10%+NH4COOH 5mM、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
方法4a
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:BEH C18 1.7μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+CH3CN 10%+NH4HCO3 5mM、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ESI+/ESI−;スキャン範囲:90〜900amu
【0092】
方法5
機器:LC/MS Waters Acquity UPLCシステムDAD、ELSD検出器、SQDシングル四重極;カラム:HSS C18 1.8μm 2.1×50mm、温度35℃;移動相:A=H2O 90%+CH3CN 10%+CF3COOH 0.1%、B=CH3CN 90%+H2O 10%;勾配:0.0分0%B→2.40分100%B→2.70分100%B→2.80分0%B→3.00分0%B;流速:0.70mL/分;検出:UV254nm;検出:ELSD検出器;検出:SQD、シングル四重極;イオン源:ES+/ES−;スキャン範囲:90〜900amu
方法6
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQ Fleetイオントラップ;カラム:Simmetry Shield RP8、5μm、4.6×150mm;溶離液A:90%水+10%ACN+HCOOH 0.1%;溶離液B=ACN 90%+10%H2O+HCOOH 0.1%;勾配:0.0分5%B→1.5分5%B→11.5分95%B→13.0分95%B→13.3分5%B→15.0分5%B;流速:1.0mL/分;UV検出:254nm;検出:Finnigan Fleet、イオントラップ;イオン源:ESI+;スキャン範囲:100〜900amu
【0093】
方法7
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 10mM;溶離液B=ACN 90%+10%H2O+NH4COOH 10mM;勾配:0.0分0%B→1.50分0%B→8.00分100%B→10.00分100%B→11.00分0%B→12.00分0%B;流速:0.7mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
方法7a
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 10mM;溶離液B=ACN90%+10%H2O+NH4COOH 10mM;勾配:0.0分0%B→0.50分0%B→6.50分100%B→7.50分100%B→8.00分0%B→9.00分0%B;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
方法7b
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 5mM;溶離液B=ACN90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.00分100%B→5.30分100%B→5.50分0%B→6.00分0%B;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
【0094】
方法8
機器:LC/MS ThermoFinnigan.HPLC Surveyor DAD、MSQ四重極;カラム:Synergi Hydro RP100A、2.5um、3×50mm;溶離液A:90%水+10%ACN+ギ酸アンモニウム 10mM;溶離液B=ACN 90%+10%H2O+NH4COOH 10mM;勾配:0.0分0%B→4.00分100%B→5.30分100%B→5.50分0%B→6.00分0%B;流速:1.2mL/分;UV検出:254nm;イオン源:APCI+/APCI−。
【0095】
方法9
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:SunFire C18 3.5μm 4.6×50mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.05%;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+。
【0096】
方法10
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:Atlantis dC18 5μm 4.6×50mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+CF3COOH 0.05%;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→0.70分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+。
【0097】
方法11
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:Xbridge Phenyl 3.5μm 3×30mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+NH4HCO3 5mM;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+/ESI−
【0098】
方法12
機器:LC/MS ThermoFinnigan HPLC Surveyor DAD、LCQFleetイオントラップ;カラム:Xselect CSH、2.5μm、4.6×50mm;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+HCOOH 0.1%;溶離液B=CH3CN 90%+H2O 10%+HCOOH 0.1%;勾配:0.0分0%B→4.00分100%B→5.30分100%B→5.50分0%B→6.00分0%B;流速:1.4mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+/ESI−
方法12a
機器:LC/MS Waters Alliance 2695 HPLCシステムDAD、Quattro Micro三重四重極;カラム:Zorbax Eclipse XDB−C18 3.5μm 4.6×50mm、温度35℃;溶離液A:H2O 90%+10%CH3CN+NH4COOH 5mM;溶離液B=CH3CN 90%+10%H2O;勾配:0.0分0%B→4.50分100%B→5.80分100%B→6.00分0%B;流速:1.3mL/分;UV検出:254nm;イオン源:ESI+/ESI−
【0099】
GC−MS方法:
方法13
機器:GC/MS Thermo Scientific TRACE GC ULTRA、DSQ II MSシングル四重極;カラム:Agilent DB−5MS、25m×0.2 5mmol×0.25μm;キャリアガス:ヘリウム、1mL/分のコンスタントフロー;オーブンプログラム:50℃から、10℃/分で100℃まで、20℃/分で200℃まで、30℃/分で320℃まで(10分間保持);検出:DSQ II MSシングル四重極;イオン源:EI;スキャン範囲:50〜450amu
【0100】
キラルHPLC方法:
方法14
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 90:10;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法15
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 95:5;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法16
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法17
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法18
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法19
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AS−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 96:4;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法20
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 85:15;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法21
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 98:2;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
方法22
HPLC装置タイプ:Agilent 1100;カラム:Daicel Chiralpack AD−H、5.0μm、250mm×4.6mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:1mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0101】
マイクロ波加熱:
10mLおよび35mLの容器を備えたDiscover(登録商標)CEM機器
【0102】
NMR装置:
1H NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)および残留溶媒ピークを用い、溶媒として重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用して、Bruker Avance III(500MHz)またはVarian 400(400MHz)またはVarian Mercury(300MHz)機器で記録した。化学シフトは、TMSに対するδ値(ppm)で報告する。
【0103】
実験:
(例1a)
【化28】
[この文献は図面を表示できません]
2−メチル−2−ニトロプロピル−p−トルエンスルホネート(3.0g、11mmol)、2−メチル−フェノール(1.3g、12mmol)および炭酸セシウム(4.3g、13mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(50mL)中150℃で3時間加熱する。反応混合物を水および4M HClで処理し、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜20%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(2.1g、含有率96%、88%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.31分
MS (ESI+): m/z = 210 (M+H)+
【0104】
(例2a)
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
ラネーニッケル(300mg、3.50mmol)を、MeOH(50mL)に溶解した例1a(2.1g、含有率96%、9.64mmol)に添加し、混合物を3barで終夜水素化する。触媒を濾過により除去し、反応物を減圧下で蒸発させて、表題化合物(1.6g、含有率91%、84%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.73分
MS (ESI+): m/z = 180 (M+H)+
【0105】
(例2b)
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
2−アミノ−2−メチル−プロパン−1−オール(19mL、194mmol)をジオキサン(50mL)に溶解し、水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、8.1g、204mmol)を0℃で少量ずつ添加し、15分後、3−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)−ピリジン(8g、48.46mmol)を添加する。得られた混合物を100℃で1時間加熱する。反応物をDCMで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをMeOHに溶解し、n−ヘプタンで洗浄する。揮発物を減圧下で除去して、表題化合物(9.5g、84%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.97分
MS (ESI+): m/z = 235 (M+H)+
【0106】
以下の例は、例2bの調製と同様にして合成する:
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0107】
(例3a)
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
TBTU(153mg、0.477mmol)を、DMF(1mL)中の(2S)−4−tert−ブトキシカルボニルモルホリン−2−カルボン酸(100mg、0.432mmol)、例2a(76mg、0.432mmol)およびTEA(180μl、1.297mmol)に添加し、終夜撹拌を続ける。水およびエチルエーテルを添加し、有機層をNaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 10〜50%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(80mg、47%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.43分
MS (ESI+): m/z = 393 (M+H)+
【0108】
以下の例は、TBTUの代わりにHATUを、TEAの代わりにDIPEAを使用して、例3aの調製と同様にして合成する:
【化33】
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【0109】
例3bのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralcel OJ−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0110】
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0111】
【表2】
[この文献は図面を表示できません]
【0112】
(例4a)
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
乾燥THF(15mL)中の1−メチルインダゾール−3−カルボン酸(1g、5.67mmol)の溶液に、CDI(1g、6.24mmol)を添加する。混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで水酸化アンモニウム(13mLの水中30%溶液)を添加し、混合物をさらに15分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、粗製物をEtOAcに溶解し、0.1N塩酸、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物(840mg、83%)を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4.12 (s, 3H), 7.26 (ddd, J = 1.0, 6.7, 7.6 Hz, 1H), 7.33 (br, s, 1H), 7.46 (ddd, J = 1.0, 6.8, 8.0 Hz, 1H), 7.65 (br, s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 8.2 Hz, 1H)
【0113】
以下の例は、例4aの調製と同様にして合成する:
【化36】
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【0114】
(例4f)
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
炭酸セシウム(1.37g、4.19mmol)を、DMF(10mL)中の4e(800mg、3.49mmol)の溶液に添加する。15分後、ヨードメタン(215μl、3.49mmol)を反応混合物に滴下添加する。5分後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび水で洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物(800mg、含有率85%、80%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,93
MS (ESI+): m/z = 244 (M+H)+
【0115】
(例5a)
【化38】
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Burgess試薬(1.7g、7.19mmol)を、DCM(15mL)中の4a(840mg、4.79mmol)の溶液に添加し、混合物を35℃で3時間加熱する。反応物をDCMで希釈し、0.2N塩酸およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜20%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(680mg、90%)を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 9.74分
MS (EI+): m/z = 157 [M]+
【0116】
(例5b)
【化39】
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無水トリフルオロ酢酸(1.16mL、8.37mmol)を、ピリジン(6mL)およびDCM(15mL)中の4b(600mg、3.35mmol)の溶液に添加する。30分後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物(500mg、93%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,91
MS (ESI+): m/z = 162 (M+H)+
【0117】
以下の例は、例5bの調製と同様にして合成する:
【化40】
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【0118】
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
【0119】
(例5f)
【化42】
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炭酸セシウム(1.31g、4.03mmol)を、DMF(10mL)中の5b(500mg、3.10mmol)の溶液に添加する。15分後、ヨードメタン(192μl、3.10mmol)を反応混合物に滴下添加する。終夜撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムおよび水で洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜20%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(340mg、63%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0,99
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
【0120】
以下の例は、例5fの調製と同様にして合成する:
【化43】
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【0121】
(例5h)
【化44】
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DMF(50mL)中の1−クロロ−4−メチルフタラジン(5.00g、28.00mmol)、シアン化亜鉛(3.62g、30.79mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.40g、2.52mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.03g、1.12mmol)を、100℃で3時間加熱した。反応物をEtOAc/水で希釈する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜60%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(4.17g、88%)を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.85分
MS (EI+): m/z = 169 [M]+
【0122】
以下の例は、例5hの調製と同様にして合成する:
【化45】
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【0123】
(例6a)
【化46】
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窒素雰囲気下、乾燥THF(22mL)を無水塩化セリウム(III)(3.2g、13mmol)に0℃で添加する。反応物を室温に到達させ、2時間撹拌する。−78℃で、ヨウ化リチウムとの錯体としてのメチルリチウム(エチルエーテル中1.6M、8.1mL、13.1mmol)を添加し、−78℃で30分間撹拌を続ける。乾燥THF(3mL)中の5a(680mg、4.32mmol)の溶液を、混合物に添加し、−78℃で30分間、次いで室温で終夜撹拌を続ける。飽和NH4ClおよびNaOH(水中50%)を、沈殿物が形成されるまで混合物に添加する。未溶解物質をセライトパッド上で濾別する。濾液を水で洗浄し、分離し、相分離器カートリッジで乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製物(350mg、30%)を得、さらに精製することなく次のステップにおいて使用する。
GC-MS (方法13): Rt = 9,85分
MS (EI+): m/z = 189 [M]+
【0124】
以下の例は、例6aの調製と同様にして合成する:
【化47】
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【0125】
(例6j)
【化48】
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例6jは、3−メチルイソキノリン−1−カルボニトリル(350mg、2.08mmol)を出発物質として使用して、例6aについて記載した通りに調製する。後処理に続いて、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 100%DCM〜95:5:0.5 DCM/MeOH/NH4OH)により精製して、表題化合物(162mg、39%)を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.28
MS (EI+): m/z = 200 [M]+
【0126】
(例7a)
【化49】
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【0127】
DMF(250mL)および水(50mL)中の2−ベンジルオキシメチル−オキシラン(20.0g;121mmol)の溶液に、KCN(15.8g;241mmol)を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をEtOAcで抽出し、有機物を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 10%EtOAc/石油エーテル)により精製して、4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブチロニトリル(14.6g、54%)を得た。4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブチロニトリル(5.0g、26.147mmol)をエチルエーテルに溶解し、0℃で水素化リチウムアルミニウム(THF中2M、20mL、40mmol)を添加する。10分後、飽和硫酸ナトリウムをゆっくりと添加する。0℃で30分間撹拌した後、反応混合物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、4−アミノ−1−ベンジルオキシ−ブタン−2−オール(4.35g、含有率80%、68%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.60分
MS (ESI+): m/z = 196 (M+H)+
【0128】
クロロアセチルクロリド(58μl、0.728mmol)を、DCM(3mL)中のTEA(125μl、0.899mmol)および4−アミノ−1−ベンジルオキシ−ブタン−2−オール(147mg、含有率80%、0.601mmol)に0℃で添加する。室温で1時間後、水を添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0〜90/10/0.1)により精製して、N−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブチル)−2−クロロ−アセトアミド(168mg、含有率87%、89%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 272 (M+H)+
粉末NaOH(2.9g、71.167mmol)を、DCM(400mL)中のN−(4−ベンジルオキシ−3−ヒドロキシ−ブチル)−2−クロロ−アセトアミド(4.1g、92%、14.233mmol)に添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。固体残留物を濾別し、有機層を飽和NH4Clで、次いでH2Oで洗浄する。有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0〜90/10/0.1)により精製して、7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(2.3g、含有率89%、60%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 236 (M+H)+
【0129】
水素化リチウムアルミニウム(THF中2M、1.5mL、3.020mmol)を、THF(10mL)中の7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン−3−オン(418mg、含有率85%、1.510mmol)に0℃で滴下添加する。室温で2時間後、硫酸ナトリウムをゆっくりと添加し、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをSCXカートリッジ上で精製し、これをMeOHおよびDCMで洗浄し、次いでMeOH中NH3で溶出して、7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン(318mg、95%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.64分
MS (ESI+): m/z = 222 (M+H)+
二炭酸ジ−t−ブチル(370mg、1.695mmol)を、THF(7mL)中の7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン(366mg、含有率85%、1.406mmol)に添加する。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 35%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(265mg、59%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.29分
MS (ESI+): m/z = 322 (M+H)+
【0130】
7−ベンジルオキシメチル−[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(263mg、0.818mmol)をMeOH(5mL)に溶解し、パラジウム(50mg、含有率10%)を添加する。混合物を3barで4時間、4barで終夜水素化する。触媒を濾過により除去し、MeOHで洗浄する。得られた溶液を減圧下で蒸発させて、7−ヒドロキシメチル−[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(180mg、95%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.77分
MS (ESI+): m/z = 232 (M+H)+
【0131】
デス−マーチンペルヨージナン(360mg、0.849mmol)を、0℃に冷却したDCM(3mL)中の7−ヒドロキシメチル−[1,4]オキサゼパン−4−カルボン酸tert−ブチルエステル(178mg、0.770mmol)に少量ずつ添加し、室温で終夜撹拌を続ける。10%チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、30分間撹拌を続ける。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをtert−ブタノール(2mL)に溶解する。水(0.4mL)中のリン酸二水素ナトリウム(90mg、0.750mmol)および亜塩素酸ナトリウム(68mg、0.752mmol)。終夜撹拌した後、酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを1M NaOHとDCMとの間で分配する。水層を分離し、4M HClで酸性化し、酢酸エチルを添加する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物(102mg)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 0.30分
MS (APCI+): m/z = 244 (M-H)-
【0132】
(例8a)
【化50】
[この文献は図面を表示できません]
HATU(157mg、0.412mmol)を、乾燥DMF(2mL)中の(2S)−4−tert−ブトキシカルボニルモルホリン−2−カルボン酸(73mg、0.317mmol)、例6a(100mg、含有率60%、0.317mmol)およびDIPEA(166μl、0.951mmol)に添加し、終夜撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これを酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 10〜40%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(79mg、含有率98%、61%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.17
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
【0133】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
【0134】
例8bのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0135】
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
【0136】
【表3】
[この文献は図面を表示できません]
【0137】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
【0138】
例8eのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0139】
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【0140】
【表4】
[この文献は図面を表示できません]
【0141】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0142】
例8hのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0143】
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
【0144】
【表5】
[この文献は図面を表示できません]
【0145】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化57】
[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]
【0146】
例8oのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0147】
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
【0148】
【表6】
[この文献は図面を表示できません]
【0149】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化59】
[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]
【0150】
例8vのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0151】
【化60】
[この文献は図面を表示できません]
【0152】
【表7】
[この文献は図面を表示できません]
【0153】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
【0154】
例8aaのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel chiralpack OJ−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0155】
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
【0156】
【表8】
[この文献は図面を表示できません]
【0157】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
【0158】
例8adのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0159】
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
【0160】
【表9】
[この文献は図面を表示できません]
【0161】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
【0162】
例8agのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0163】
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
【0164】
【表10】
[この文献は図面を表示できません]
【0165】
(例9a)
【化67】
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ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.4g、62.582mmol)を、MeOH(30mL)中の4−ヒドロキシ−8−メチル−2H−1−ベンゾピラン−2−オン(3.15g、17.88mmol)の溶液に室温で添加する。酢酸ナトリウム(5.1g、62.582mmol)を1.5時間で少量ずつ添加する。反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで終夜加熱還流する。ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.9g、26.821mmol)および酢酸ナトリウム(2.2g、26.821mmol)を添加する。反応物を3時間撹拌還流する。揮発物を蒸発させ、水を添加し、混合物を氷水浴で冷却する。水層を4N HClでpH=3に酸性化する。沈殿物を濾別し、水で数回洗浄する。沈殿物を減圧下50℃で乾燥させて、(7−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−酢酸(1.4g、42%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 3.49分
MS (ESI+): m/z = 146 (M-CO2H)+
トリメチルシリルジアゾメタン(Trimethylsilydiazomethane)(3.8mL、7.517mmol)を、DCM/MeOH 10:1(8.5mL/0.85mL)中の(7−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−酢酸(1.42g、6.833mmol)に0℃で滴下添加し、0℃で1時間撹拌を続ける。揮発物を蒸発させて、表題化合物(1.39g、含有率95%、94%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.02分
MS (ESI+): m/z = 206 (M+H)+
【0166】
(例10a)
【化68】
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水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、973mg、24.32mmol)を、DMF(12mL)中の例30b(1.42g、含有率95%、6.57mmol)に0℃で少量ずつ添加する。反応物を室温に到達させ、30分間撹拌する。ヨードメタン(2.1mL、33.20mmol)を、0℃に冷却した反応混合物に滴下添加し、反応物を室温で終夜撹拌する。
水を添加し、反応物をEtOAcで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜40%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(1.47g、96%)を得る。
GC-MS (方法13): Rt = 10.32分
MS (EI+): m/z = 233 [M]+
【0167】
(例11a)
【化69】
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水酸化リチウム一水和物(793mg、18.91mmol)を、水/THF 1:1(28mL)中の例10a(1.47g、6.30mmol)に添加し、反応物を室温で終夜撹拌する。THFを蒸発させ、混合物を氷水浴で冷却する。水層を1N HClでpH=4〜5に酸性化し、DCMで抽出する。有機層を相分離器カートリッジ上で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物(1.28g、93%)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 2.22分
MS (APCI+): m/z = 220 (M+H)+
【0168】
(例12a)
【化70】
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ジフェニルホスホリルアジド(0.596mL、2.773mmol)を、トルエン(5.4mL)中の例11a(640mg、2.919mmol)およびTEA(0.386mL、2.773mmol)に添加し、混合物を室温で1時間、80℃で2時間撹拌する。4−メトキシベンジルアルコール(0.364mL、2.919mmol)およびTEA(0.386mL、2.773mmol)を添加し、80℃で終夜撹拌を続ける。混合物をEtOAcで希釈し、10%クエン酸で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜20%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、[1−メチル−1−(7−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸4−メトキシ−ベンジルエステル(794mg、77%)を得る。
HPLC-MS (方法12): Rt = 3.73分
MS (ESI+): m/z = 377 (M+Na)+
TFA(4.3mL)を、DCM(4.4mL)中の[1−メチル−1−(7−メチル−ベンゾ[d]イソオキサゾール−3−イル)−エチル]−カルバミン酸4−メトキシ−ベンジルエステル(350mg、0.988mmol)に0℃で添加する。室温で30分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させて、表題化合物(300mg、含有率98%、98%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
【0169】
(例13a)
【化71】
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HATU(133mg、0.350mmol)を、乾燥DMF(2mL)中の(2S)−4−tert−ブトキシカルボニルモルホリン−2−カルボン酸(63mg、0.270mmol)、例12a(82mg、含有率90%、0.243mmol)およびDIPEA(140μl、0.804mmol)に添加し、終夜撹拌を続ける。反応混合物をDCMおよび水で希釈する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 20〜50%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(99mg、含有率95%、98%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.27分
MS (ESI+): m/z = 404 (M+H)+
以下の例は、例13aの調製と同様にして合成する:
【0170】
【化72】
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【0171】
例13bのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0172】
【化73】
[この文献は図面を表示できません]
【0173】
【表11】
[この文献は図面を表示できません]
【0174】
(例14a)
【化74】
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例14aは、7−メチル−1H−インダゾール−3−カルボン酸(13.1mmol)から、例4aと同様にして調製して、表題化合物(730mg、含有率77%、25%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.69分
MS (ESI+): m/z = 176 (M+H)+
【0175】
(例15a)
【化75】
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例15aは、例14a(650mg、含有率77%、2.86mmol)から、例5bと同様にして調製して、表題化合物(109mg、含有率91%、22%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.96分
MS (ESI+): m/z = 158 (M+H)+
【0176】
(例16a)
【化76】
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水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液、31mg、0.76mmol)を、DMF(1mL)中の15a(109mg、含有率91%、0.63mmol)の溶液に0℃で添加する。20分後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(157μl、0.88mmol)を反応混合物に滴下添加する。室温で1時間撹拌した後、反応物をEtOAcで希釈し、NaHCO3飽和溶液およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜10%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(182mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.61
MS (ESI+): m/z = 288 (M+H)+
【0177】
以下の例は、例6aの調製と同様にして合成する:
【化77】
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【0178】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化78】
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【0179】
(例19a)
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
【0180】
二炭酸ジ−t−ブチル(145mg、0.664mmol)を、THF(3mL)中の例17a(300mg、含有率64%、0.601mmol)およびTEA(0.127mL、0.901mmol)に添加する。終夜撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜20%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(146mg、58%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.73分
MS (ESI+): m/z = 420 (M+H)+
【0181】
(例20a)
【化80】
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例19a(145mg、0.346mmol)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、5.0mL、5.0mmol)およびエチレンジアミン(140μl、2.094mmol)を、65℃で終夜加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、DCMおよび水で洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、フラッシュクロマトグラフィー(溶離液 10〜50%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(73mg、73%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.11分
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
【0182】
(例22a)
【化81】
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例20a(84mg、0.19mmol)をジオキサン(2mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでジオキサン中4Mの塩化水素(0.628mL、2.512mmol)を滴下添加する。室温で終夜撹拌を続ける。溶媒を除去し、残留物をSCXカートリッジ上にのせる。メタノール性(metanolic)アンモニアで溶出したときに得られる画分を、減圧下で蒸発させて、表題化合物(47mg、99%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.66分
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
【0183】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化82】
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【0184】
例23aのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0185】
【化83】
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【0186】
【表12】
[この文献は図面を表示できません]
【0187】
(例24a(ラセミ混合物))
【化84】
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n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、150mL、374mmol)を、THF(301mL)中の1,2−ジフルオロベンゼン(32mL、321mmol)に−78℃で添加する。2時間撹拌を続ける。THF(50mL)中のtert−ブチル2−ホルミルプロパン−2−イルカルバメート(20.0g、107mmol)を反応混合物に−78℃で添加し、その温度で1時間撹拌を続ける。飽和NH4Clを反応混合物に−78℃で添加する。反応混合物を室温に加温する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、残留物を得、これをペンタンで数回洗浄して、表題化合物(16.2g、50%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 2.92分
MS (ESI+): m/z = 302 (M+H)+
【0188】
以下の例は、例24aの調製と同様にして合成する:
【化85】
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【0189】
(例25a)
【化86】
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デス−マーチンペルヨージナン(25.0g、59.1mmol)を、0℃に冷却したDCM(159mL)中の例24a(16.2g、53.8mmol)に少量ずつ添加し、室温で終夜撹拌を続ける。10%チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、30分間撹拌を続ける。有機層を分離し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物(16.0g、99%)を得、これをそのまま使用する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.82分
MS (APCI+): m/z = 200 (M+H-Boc)+
【0190】
以下の例は、例25aの調製と同様にして合成する:
【化87】
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【0191】
(例26a)
【化88】
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ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.64g、66.8mmol)を、ピリジン(35mL)中の例25a(8.00g、26.7mmol)に添加し、50℃で終夜撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させ、DCMおよび水を添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、相分離器カートリッジ上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物(8.20g、98%)を得、これをそのまま使用する。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 ppm (s, br, 3H), 1.37 ppm (s, 9H), 1.53 ppm (s, br, 3H), 6.87 (s, br, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 10.95 (s, 1H).
【0192】
以下の例は、例26aの調製と同様にして合成する:
【化89】
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【0193】
(例27a)
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
カリウムtert−ブトキシド(3.51g、31.3mmol)を、THF(80mL)中の例26a(8.20g、26.1mmol)に添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。反応物をEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物(340mg、60%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI+): m/z = 295 (M+H)+
【0194】
以下の例は、例27aの調製と同様にして合成する:
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
【0195】
(例28a)
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
例27a(1.00g、3.40mmol)をMeOH(3mL)に溶解し、次いでジオキサン中4Mの塩化水素(6.0mL、24mmol)を滴下添加する。室温で終夜撹拌を続ける。反応混合物をメタノール性アンモニアで塩基性化し、水およびDCMを添加する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物(0.58g、88%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.67分
MS (ESI+): m/z = 195 (M+H)+
【0196】
(例28b)
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
【0197】
例27b(500mg、1.609mmol)をジオキサンに溶解し、次いでジオキサン中4Mの塩化水素(4.0mL、16mmol)を滴下添加する。室温で終夜撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをエチルエーテルで数回洗浄して、表題化合物(374mg、94%)を得、これをそのまま使用する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.70分
MS (ESI+): m/z = 211 (M+H)+
【0198】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
【0199】
例29bのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0200】
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
【0201】
【表13】
[この文献は図面を表示できません]
【0202】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化96】
[この文献は図面を表示できません]

例29eのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0203】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
【0204】
【表14】
[この文献は図面を表示できません]
【0205】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
【0206】
例29hのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0207】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
【0208】
【表15】
[この文献は図面を表示できません]
【0209】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
【0210】
例29lのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0211】
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
【0212】
【表16】
[この文献は図面を表示できません]
【0213】
(例30a)
【化102】
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EtOH(14mL)中の例25a(3.50g、11.7mmol)およびメチルヒドラジン(7.4mL、140mmol)を、80℃で6時間、室温で週末にわたって加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 5%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(2.60g、72%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (s, br, 2H), 1.25 (s, br, 7H), 1.59 (s, 6H), 4.09 (d, J = 1.0 Hz ,3H), 7.00 (ddd, J = 4.3, 7.9, 12.3 Hz ,1H), 7.13 (dd, J = 7.6, 12.4 Hz, 1H), 7.44 (s, br, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H)
【0214】
以下の例は、例30aの調製と同様にして合成する:
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
【0215】
(例30c)
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
【0216】
トリメチルボロキシン(1.2mL、8.5mmol)を、DMF(14mL)中の例30b(1.00g、含有率92%、2.841mmol)、炭酸カリウム(1.96g、14.206mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(232mg、0.284mmol)に添加し、反応混合物を100℃で終夜加熱する。トリメチルボロキシン(542μl、3.87mmol)、炭酸カリウム(892mg、6.46mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(105mg、0.129mmol)を、室温に冷却した反応混合物に添加し、反応混合物を100℃で終夜加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc/水で溶解する。有機層を分離し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜20%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(700mg、81%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.23分
MS (ESI+): m/z = 304 (M+H)+
【0217】
(例30d)
【化105】
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EtOH(20mL)中の例25a(1.86g、6.18mmol)およびヒドラジン水和物(含有率65%、1.6mL、21.633mmol)を2つの等しいバッチに分け、マイクロ波照射下(140℃)で35分間加熱する。EtOAcおよび水を反応混合物に添加する。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜10%EtOAc/DCM)により精製して、表題化合物(1.72g、95%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.06分
MS (ESI+): m/z = 294 (M+H)+
【0218】
以下の例は、例30dの調製と同様にして合成する:
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
【0219】
以下の例は、例28bの調製と同様にして合成する:
【化107】
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【0220】
(例31b)
【化108】
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例30b(150mg、0.463mmol)をMeOH/水 1:1(1mL/1mL)中に懸濁させ、マイクロ波照射下(140℃)で70分間加熱する。反応混合物をSCXカートリッジ上で精製し、これをMeOHおよびDCMで洗浄し、次いでMeOH中NH3で溶出して、表題化合物(50mg、48%)を得る。
TLC Rf=0.18(溶離液 90:10:1 DCM/MeOH/NH4OH)
【0221】
以下の例は、例31bの調製と同様にして合成する:
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
【0222】
以下の例は、例28bの調製と同様にして合成する:
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
【0223】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化111】
[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]
【0224】
例32dのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0225】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
【0226】
【表17】
[この文献は図面を表示できません]
【0227】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
【0228】
例32hのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 94:6;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0229】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
【0230】
【表18】
[この文献は図面を表示できません]
【0231】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
【0232】
例32lのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0233】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
【0234】
【表19】
[この文献は図面を表示できません]
【0235】
以下の例は、例8aの調製と同様にして合成する:
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
【0236】
例32pのエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AS−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/EtOH 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0237】
【化118】
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【0238】
【表20】
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【0239】
(例33a)
【化119】
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3−メチル−2−(アミノメチル)ピリジン(13.5g、110mmol)を乾燥THF中に懸濁させ、2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−メチルプロピオン酸(22.4g、110mmol)、続いてTEA(46.1mL、331mmol)およびTBTU(35.4g、110mmol)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンで希釈し、1N NaOH溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 50〜100%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、表題化合物(28.5g、84%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.98分
MS (ESI+): m/z = 308 (M+H)+
【0240】
以下の例は、例33aの調製と同様にして(指定された場合HATUをカップリング剤として使用して)合成し、適切な生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中EtOAcの勾配)により精製する::
【0241】
【化120】
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【0242】
(例34a)
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
【0243】
例33a(28.5g、92.8mmol)をDCM(360mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでBurgess試薬(20.1g、84.5mmol)を添加する。混合物を室温に到達させ、3日間撹拌する。反応混合物を水およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 EtOAc/シクロヘキサン 30:70)により精製して、表題化合物(13.8g、51%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.01分
MS (ESI+): m/z = 290 (M+H)+
【0244】
以下の例は、例34aの調製と同様にして合成し、適切な生成物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中EtOAcの勾配)により精製する:
【化122】
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【0245】
(例34m)
【化123】
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例33l(1.3g、4.43mmol)をDCM(12mL)中に懸濁させ、0℃に冷却する。N−ブロモスクシンイミド(bromosucciminide)(0.83g、4.65mmol)を添加し、混合物を0℃で60分間撹拌する。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を30分間撹拌し、相を分離する。有機層を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜50%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(600mg、36%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.22分
MS (ESI+): m/z = 372/374 (M+H)+
【0246】
(例34n)
【化124】
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例33m(600mg、1.61mmol)、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(477mg、3.22mmol)、三リン酸カリウム(1.20g mg、5.64mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(90mg、0.32mmol)および酢酸パラジウム(II)(36mg、0.16mmol)を、マイクロ波バイアル内のトルエン(17mL)および水(0.2mL)の混合物中に懸濁させ、窒素ガス流で5分間脱気する。混合物をマイクロ波照射下120℃で2×5時間加熱し、次いで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈する。相を分離し、有機相をデカライト(decalite)に通して濾過し、溶媒を真空下で除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜20%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(170mg、30%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.34分
MS (ESI+): m/z = 334 (M+H)+
【0247】
(例34o)
【化125】
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例34a(5.0g、17.3mmol)を出発物質として使用して、例34mについて記載した方法と同様にして調製する。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.73分
MS (ESI+): m/z = 368/370 (M+H)+
【0248】
(例34p)
【化126】
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例34o(250mg、0.68mmol)を出発物質として使用して、例34nについて記載した方法と同様にして調製する。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.47分
MS (ESI+): m/z = 330 (M+H)+
【0249】
(例35a)
【化127】
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例34a(13.8g、47.7mmol)を乾燥メタノール(71mL)中に懸濁させ、0℃に冷却する。ジエチルエーテル中2M塩化水素(236mL、472mmol)を添加し、混合物を終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を精製することなく使用する(10.7g、99%)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.81分
MS (ESI+): m/z = 174 (M-NH2)+
【0250】
以下の例は、例34aの調製と同様にして合成する:
【化128】
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【0251】
(例36a)
【化129】
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2−ブロモ−6−メチルアセトアニリド(3.70g、含有率50%、8.11mmol)を乾燥THF(30mL)に溶解し、窒素雰囲気下で−78℃に冷却する。n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M溶液、13.6mL、34mmol)を滴下添加し、混合物を−78℃で30分間撹拌する。乾燥THF(20mL)中のtert−ブチル2−ホルミルプロパン−2−イルカルバメート(2.90g、15.5mmol)を滴下添加し、混合物を−78℃で2時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を室温に加温し、相を分離する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題生成物(356mg、11%)を得る。
UPLC-MS (方法1): Rt = 0.96分
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
【0252】
(例37a)
【化130】
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例36a(356mg、含有率85%)をDCM中に懸濁させ、デスマーチンペルヨージナン(420mg、0.99)を添加する。混合物を4時間撹拌し、次いで10%チオ硫酸ナトリウム水溶液で振とうし、相を分離する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜50%EtOAc)により精製して、表題生成物(265mg、88%)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 1.05分
MS (ESI+): m/z = 335 (M+H)+
【0253】
(例38a)
【化131】
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例37a(265mg、0.79mmol)および塩化アンモニウム(383mg、7.13mmol)を、メタノール中7Mアンモニア(5mL)中に懸濁させ、マイクロ波照射下140℃で16時間加熱する。溶媒を除去し、残留物をメタノール中に懸濁させ、濾過して過剰の塩化アンモニウムを除去し、次いで予洗したSCXカートリッジ上にのせ、水およびメタノールで洗浄し、メタノール中7Mアンモニアで溶出する。溶媒を真空下で除去して、粗表題生成物(140mg)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.70分
MS (ESI+): m/z = 216 (M+H)+
【0254】
(例39a)
【化132】
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ステップ1:
Boc−AIB−OH(0.50g、2.44mmol)、2−ヒドラジノ−3−メチルピリジン(1.0g、8.24mmol)、HATU(3.70g、9.73mmol)およびトリエチルアミン(2.48mL、17.8mmol)をDCM中に懸濁させ、混合物を終夜撹拌する。混合物を濾過し、溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、不純なヒドラジド中間体(800mg)を得、これを以下のステップにおいて直接使用する。
【0255】
ステップ2:
ステップ1からの物質を乾燥DCM(20ML)中に懸濁させ、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(3mmol/g、1.3g、3.9mmol)、トリメチルシリルアジド(520μL、3.9mmol)およびジエチルアゾジカルボキシレート(2.03mL、4.7mmol)を添加する。混合物を終夜撹拌し、濾過し、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜100%酢酸エチル)により精製して、表題生成物(収量180mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.76分
MS (ESI+): m/z = 291 (M+H)+
【0256】
(例40a)
【化133】
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例39a(180mg、0.62mmol)をジオキサン中4M HCl(4ML)中に懸濁させ、3時間撹拌する。溶媒を真空下で除去して、表題生成物(150mg、含有率90%)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.49分
MS (ESI+): m/z = 191 (M+H)+
【0257】
(例41a)
【化134】
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エチル2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(3.30g、16.1mmol)を乾燥THF中に懸濁させ、窒素雰囲気下で−20℃に冷却する。メチルマグネシウムブロミド(THF/トルエン中1.4M、35mL、48.5mmol)を滴下添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌する。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を乾燥させ、溶媒を除去する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題生成物(収量1.20g、39%)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.64 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 5.40 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 8.84 (dd, 1H).
【0258】
(例42a)
【化135】
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例41a(1.2g、6.31mmol)をクロロアセトニトリル(15mL)およびTFA(15mL)中に懸濁させ、混合物を終夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM中0〜10%MeOH)により精製して、表題生成物(収量0.5g、30%)を得る。
LC-MS (方法1): Rt = 0.60分
MS (ESI+): m/z = 266 (M+H)+
【0259】
(例43a)
【化136】
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例42a(100mg、0.38mmol)を6M HCl水溶液(2mL)中に懸濁させ、80℃で終夜加熱する。混合物を、予洗したSCXカートリッジ上にのせ、水およびメタノールで洗浄し、メタノール中7M NH3で溶出する。溶媒を除去して、表題生成物(収量70mg、98%)を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.57 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 9.15 (dd, 1H). NH2は認められず.
【0260】
(例44a)
【化137】
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表題生成物は、エチル8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキシレート(1.0g、Bioorg. Med. Chem. Lett, 2012, 1870-1873に記載されている手順と同様にして調製する)から、例41a〜例43aの合成について記載した手順と同様にして合成する(収量37mg)。
UPLC-MS (方法2): Rt = 0.78分
MS (ESI+): m/z = 190 (M+H)+
【0261】
(例45a)
【化138】
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3−ピコリン(5.0g、53.7mmol)をアセトニトリル中に懸濁させ、クロロアセトニトリル(chloroacetinitrile)(6.76mL、107.4mmol)を添加する。混合物を室温で4時間撹拌し、沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥させて、表題化合物(7.0g)を得る。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ 2.53 (s, 3H), δ 6.04 (s, 2H), 8.16 (dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0, 1H), 9.09 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 9.17 (s, 1H).
【0262】
(例46a)
【化139】
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例45a(3.22g、19.1mmol)、1−ニトロ−2,2−ビス−メチル(metil)−メルカプト−エチレン(etilene)(3.16g、19.1mmol)およびトリエチルアミン(3.30mL、38.2)をエタノール(40mL)中に懸濁させ、終夜還流させる。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜10%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(0.8g)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.25分
MS (ESI+): m/z = 203 (M+H)+
【0263】
(例47a)
【化140】
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例46a(4.8g、合わせたバッチ、23.7mmol)および過剰のラネーニッケル(約20g)をエタノール中に懸濁させ、6時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 シクロヘキサン中0〜10%酢酸エチル)により精製して、表題化合物(900mg)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 4.42分
MS (APCI+): m/z = 157 (M+H)+
【0264】
(例48a)
【化141】
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塩化セリウム(III)(7.89g、32mmol)を真空下140℃で3時間加熱し、次いで窒素雰囲気下で室温に冷却し、乾燥THF(90mL)を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで−78℃に冷却する。メチルリチウムLiCl錯体(ジエチルエーテル中2M、20mL、32mmol)を添加し、混合物を−78℃で2時間撹拌する。乾燥THF(5mL)中の例47a(500mg、3.2mmol)を滴下添加し、混合物を−78℃で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液、続いて32%アンモニア水溶液を添加する。混合物を室温に加温し、大量のDCMで洗浄しながらセライトに通して濾過する。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、粗表題化合物(600mg)を得る。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.12分
MS (ESI+): m/z = 172 (M-NH2)+
【0265】
(例49a)
【化142】
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例35a(156mg、0.69mmol)、(2S)−4−tert−ブトキシカルボニルモルホリン−2−カルボン酸(160mg、0.69mmol)、TBTU(221mg、0.69mmol)およびトリエチルアミン(480uL、3.45mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中30%EtOAc)により精製して、表題化合物(151mg)を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.10分
MS (ESI+): m/z = 403 (M+H)+
【0266】
以下の例は、例49aの調製と同様にして合成する:
【化143】
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【0267】
例49iの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0268】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
【0269】
【表21】
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例49jの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0270】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
【0271】
【表22】
[この文献は図面を表示できません]

例49kの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak OJ−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0272】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
【0273】
【表23】
[この文献は図面を表示できません]
【0274】
(例50a)
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
【0275】
例35a(92mg、0.41mmol)、(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−オキサゼパン−6−カルボン酸(100mg、0.41mmol)、HATU(155mg、0.41mmol)およびトリエチルアミン(280uL、2.04mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)により精製して、表題化合物(90mg)を得た。
UPLC-MS (方法10): Rt = 2.39分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
【0276】
以下の例は、例50aの調製と同様にして合成する:
【化148】
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【0277】
例50aの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0278】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
【0279】
【表24】
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例50bの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0280】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
【0281】
【表25】
[この文献は図面を表示できません]
例50cの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0282】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
【0283】
【表26】
[この文献は図面を表示できません]
例50dの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0284】
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
【0285】
【表27】
[この文献は図面を表示できません]
例50fの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 92:8;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0286】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
【0287】
【表28】
[この文献は図面を表示できません]
例50gの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【化154】
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【0288】
【表29】
[この文献は図面を表示できません]
【0289】
例50gの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 80:20;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0290】
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
【0291】
【表30】
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例50iの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 96:4;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0292】
【化156】
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【0293】
【表31】
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例50jの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0294】
【化157】
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【0295】
【表32】
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例50hの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 95:5;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0296】
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
【0297】
【表33】
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【0298】
(例51a)
【化159】
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例35a(120mg、0.53mmol)、例7a(130mg、0.53mmol)、HATU(303mg、0.80mmol)およびトリエチルアミン(370uL、2.66mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、表題化合物(115mg)を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.05分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
例51aの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 88:12;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0299】
【化160】
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【0300】
【表34】
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【0301】
(例52a)
【化161】
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例35a(138mg、0.61mmol)、4−Boc−2−ホモモルホリンカルボン酸(150mg、0.61mmol)、HATU(232mg、0.61mmol)およびトリエチルアミン(425uL、3.05mmol)をジクロロメタン(10mL)中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中70%EtOAc)により精製して、表題化合物(250mg)を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.08分
MS (ESI+): m/z = 417 (M+H)+
【0302】
例52aの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 85:15;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0303】
【化162】
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【表35】
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【0304】
(例52d)
【化163】
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例35g(70mg、0.29mmol)、4−Boc−2−ホモモルホリンカルボン酸(71mg、0.29mmol)、HATU(110mg、0.29mmol)およびトリエチルアミン(208uL、1.50mmol)をジクロロメタン(7mL)中に懸濁させ、室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水および希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中70%EtOAc)により精製して、表題化合物(106mg)を得た。
UPLC-MS (方法2): Rt = 1.14分
MS (ESI+): m/z = 431 (M+H)+
【0305】
例52dの立体異性体を、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/エタノール 90:10;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0306】
【化164】
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【0307】
【表36】
[この文献は図面を表示できません]
【0308】
例示的な実施形態
(例1)
【化165】
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4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−オキサゼパン−6−カルボン酸(2.7mg、0.011mmol)を、DMF(0.200mL)中のHATU(8mg、0.022mmol)およびDIPEA(6μl、0.035mmol)の溶液に添加し、次いでDMF(0.200mL)中の2−(ナフタレン−1−イル)プロパン−2−アミン(2mg、0.010mmol)を添加し、室温で18時間撹拌を続ける。反応物を塩基性酸化アルミニウムパッド上で濾過し、DMF/MeOH 9:1(600μl)で洗浄し、次いで乾燥させる。残留物をジオキサン0.500mlおよび0.200mLのジオキサン中4N HCl溶液で希釈し、終夜撹拌を続ける。溶媒を蒸発させて、表題化合物(3.5mg、100%)を得る。
UPLC-MS (方法4a): Rt = 1.26
MS (ESI+): m/z = 313 (M+H)+
【0309】
以下の例は、例1の調製と同様にして合成する:
【化166】
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【0310】
(例13)
【化167】
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TEA(6mL、44.985mmol)、続いてTBTU(5.3g、16.511mmol)を、THF(50mL)中の4−クロロ−o−フェニレンジアミン(2.1g、15.001mmol)およびα−(Boc−アミノ)イソ酪酸(3.3g、16.247mmol)に添加する。室温で3日間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAcに溶かし、5%クエン酸、2M NaOHで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 50%EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、付加物の混合物(4.2g、85%)を得る。このような混合物を酢酸(35mL)中60℃で終夜加熱する。揮発物を減圧下で蒸発させて、残留物を得、これをEtOAcに溶かし、2M NaOHで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、残留物を得る。このような残留物をDCM(25mL)中に懸濁させ、TFA(10mL)で処理する。2時間撹拌を続ける。揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をメチルtert−ブチルエーテルで溶かし、0.5M HClで洗浄し、減圧下で蒸発させる。得られた混合物をEtOHで2回溶かして蒸発させて、残留物(3.4g)を得る。DMF(0.200mL)中の2.5mgのこのような残留物(0.010mmol)およびDIPEA(3μl、0.018mmol)を、DMF(0.200mL)中のHATU(8mg、0.022mmol)、4−tert−ブトキシカルボニル−1,4−オキサゼパン−6−カルボン酸(2.7mg、0.011mmol)およびDIPEA(3μl、0.018mmol)に添加し、室温で終夜撹拌を続ける。反応物を塩基性酸化アルミニウムパッド上で濾過し、DMF/MeOH 9:1(600μl)で洗浄し、次いで乾燥させる。残留物をジオキサン0.500mlおよび0.200mLのジオキサン中4N HCl溶液で希釈し、終夜撹拌を続ける。溶媒を蒸発させて、表題化合物(3.7mg、100%)を得る。
UPLC-MS (方法4a): Rt = 0.98
MS (ESI+): m/z = 337 (M+H)+
【0311】
以下の例は、例13の調製と同様にして合成する:
【化168】
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【0312】
(例15)
【化169】
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【0313】
例3a(80mg、0.204mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、次いでエチルエーテル中2Mの塩化水素(1mL、2mmol)を滴下添加する。室温で6時間撹拌を続ける。溶媒を除去して、表題化合物(56mg、84%)を得る。
HPLC-MS (方法7): Rt = 6.03分
MS (APCI+): m/z = 293 (M+H)+
【0314】
(例16(ラセミ混合物))
【化170】
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ジオキサン中4Mの塩化水素(2mL、8.0mmol)を、DCM(2mL)中の例3b(80mg、0.180mmol)に添加し、3時間撹拌を続ける。反応混合物をメタノール性アンモニアの添加により塩基性化し、水およびDCMを添加し、有機層を分離し、相分離器カートリッジにより乾燥させ、溶媒を蒸発させて、残留物を得、これを分取HPLC(固定相XTerra C18 OBD 5μm 30×100mm.移動相:ACN/H2O+NH4COOH 5mM)により精製する。表題化合物を含有する画分を合わせ、ACNを減圧下で蒸発させる。水層をDCMで抽出し、分離し、DCMを蒸発させて、表題化合物(38mg、61%)を得る。
HPLC-MS (方法10): Rt = 3.38分
MS (ESI+): m/z = 344 (M+H)+
【0315】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化171】
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【0316】
(例19)
【化172】
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例8a(79mg、含有率98%、0.192mmol)をMeOH/水 1:1(1mL/1mL)中に懸濁させ、マイクロ波照射下(150℃)で35分間加熱する。反応混合物をSCXカートリッジ上にのせる。メタノール性アンモニアで溶出したときに得られる画分を、減圧下で蒸発させて、表題化合物(54mg、93%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.85分
MS (ESI+): m/z = 303 (M+H)+
【0317】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化173】
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【0318】
(例32)
【化174】
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【0319】
tert−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(191μL、0.832mmol)を、DCM(4.4mL)中の例8n(154mg、含有率95%、0.363mmol)および2,6−ルチジン(127μL、1.090mmol)に添加する。2時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄する。有機層を分離し、相分離器カートリッジで乾燥させ、真空下で蒸発させて、残留物を得、これをTHF(4.6mL)に−30℃で溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(THF中1.0M、399μL、0.399mmol)で処理する。−30℃で30分間撹拌した後、揮発物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 0〜10%MeOH+1%NH4OH/DCM)により精製する。表題化合物を含有する画分を合わせ、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物(78mg、71%)を得る。
HPLC-MS (方法7a): Rt = 3.18分
MS (APCI+): m/z = 303 (M+H)+
【0320】
以下の例は、例32の調製と同様にして合成する:
【化175】
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【0321】
以下の例は、例19の調製と同様にして合成する:
【化176】
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【0322】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化177】
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【0323】
以下の例は、例19の調製と同様にして合成する:
【化178】
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【0324】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化179】
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【0325】
以下の例は、例19の調製と同様にして合成する:
【化180】
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【0326】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化181】
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【0327】
(例58(ラセミ混合物))
【化182】
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【0328】
例18b(75mg、0.137mmol)をDCM(1mL)中に0℃で懸濁させ、TFA(0.5mL)を添加する。混合物を室温で30分間撹拌し、溶媒を真空下で除去する。残留物をDCMとNaHCO3水溶液との間で分配する。水相を減圧下で蒸発させ、残留物をイソプロパノールで処理する。未溶解物質を濾別し、揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物をSCXカートリッジ上にのせ、DCM/MeOHで洗浄し、MeOH中7Mアンモニアで溶出する。溶媒を真空下で除去して、残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(溶離液 DCM/MeOH/NH4OH 100/0/0〜80/20/0.2)により精製する。表題化合物を含有する画分を合わせ、揮発物を減圧下で除去して、表題化合物(23mg、53%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.65分
MS (ESI+): m/z = 317 [M+H]+
【0329】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化183】
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例76のエナンチオマーを、キラル固定相を使用するHPLCにより分離する。
分離のための方法:
HPLC装置タイプ:Waters 600ポンプ、2767オートサンプラー、UV検出器2489;カラム:Daicel Chiralpak AD−H、5.0μm、250mm×20mm;方法:溶離液 ヘキサン/IPA 75:25;流速:15mL/分、温度:25℃;UV検出:230nm
【0330】
【化184】
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【0331】
【表37】
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【0332】
以下の例は、例19の調製と同様にして合成する:
【化185】
[この文献は図面を表示できません]
【0333】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化186】
[この文献は図面を表示できません]
【0334】
以下の例は、例19の調製と同様にして合成する:
【化187】
[この文献は図面を表示できません]
【0335】
以下の例は、例16の調製と同様にして合成する:
【化188】
[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]
【0336】
以下の例は、例19の調製と同様にして合成する:
【化189】
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【0337】
(例95)
【化190】
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例49a(151mg、0.33mmol)を乾燥メタノール(2mL)に溶解し、次いでエチルエーテル中2Mの塩化水素(1.9mL、3.8mmol)を添加する。混合物を、Boc基が完全に除去されるまで撹拌し、次いで溶媒を蒸発させる。混合物をメタノールに再溶解し、予洗したSCXカートリッジ上にのせ、メタノールで洗浄し、メタノール中アンモニアの溶液で溶出する。溶媒を蒸発させ、残留物を真空下で乾燥させて、表題化合物(83mg、91%)を得る。
HPLC-MS (方法11): Rt = 1.70分
MS (ESI-): m/z = 301 (M-H)-
【0338】
以下の例は、記載した酸および溶媒(使用する場合)を使用して、例95の調製と同様にして合成する:
【化191】
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【0339】
cAMPアッセイ
ヒトソマトスタチン4受容体を用いるcAMPアッセイ方法の説明
SSTR4受容体(Gi共役型)の活性化は、フォルスコリンによる刺激後の細胞内cAMPの阻害を引き起こし、これは適切なアッセイキットおよび適当なプレートリーダーの使用により定量可能である。この技術を使用して、hSSTR4発現H4細胞の使用によりSSTR4受容体アゴニストの薬理学的効果を特徴づける。
説明:
化合物をDMSOに溶解して希釈する。最終試験溶液は1%DMSOを含有する。cAMP標準(Lance cAMP 384キット;PerkinElmer、Cat# AD0264)を、1%DMSOを含有するアッセイ緩衝液(0.1%BSA含有HBSS、5mM HEPES、0.5M IBMX、pH7.4)中で調製し、cAMP標準曲線を少なくとも1つのプレートに包含させる。
細胞を遠心分離し、アッセイ緩衝液(1:100希釈したAlexa抗体を含む)中に懸濁させる。
【0340】
アッセイのために、Alexa抗体(1:100希釈)を含む5μlの細胞懸濁液(約5000細胞/ウェル)を、標準曲線用に確保される1つの列またはカラム(プレートレイアウトによって決まる)を除いた384ウェルMTPマイクロタイタープレート中に添加する。次いで、2μlの化合物試料を、通常は3組、濃度反応曲線(例えば1e−5M〜6e−10M)として添加する。各アッセイは、非阻害cAMP産生用の対照(100%CTL;「高い値」)として化合物の代わりにビヒクル対照を用いるインキュベーション、ならびに完全阻害およびバックグラウンド用の対照(0%CTL;「低い値」)として1μMソマトスタチンを用いるインキュベーションを含む。約10〜15分のインキュベーション時間の後、3μlのフォルスコリン(DMSOに溶解、最終濃度15μM)を添加する。次いで、プレートを短時間振とうし、室温で60分間インキュベートする。60分後、10μlの検出混合物をすべてのウェルに添加し、続いてさらに1時間インキュベートする。プレートを適切なプレートリーダーで読み取る。
データの分析は、ドナーおよびアクセプターのフルオロフォアの時間分解蛍光測定の「比」(Ex:320nm;Em1:665nm;Em2:615nm;比665/615)に基づく。この比から、cAMP濃度を標準曲線から計算し、EC50を最小二乗曲線適合プログラムにより推定する。
【0341】
放射性リガンド結合アッセイ
組換えヒトSSTR1またはヒトSSTR2またはヒトSSTR3またはヒトSSTR4またはヒトSSTR5を発現するCHO細胞膜の使用によるヒトソマトスタチン受容体を用いる結合アッセイ方法の説明
受容体結合アッセイは、標識受容体リガンドを使用して受容体への結合を検出する技術を指す。競合実験において、標識されていない試験化合物は、標識リガンドの結合部位と競合する。標識リガンドを試験化合物で置換することは、シグナルの減少につながる。
手順:
結合実験のために、以下のタンパク質量の1つからの200μLの膜ホモジネートを使用する:hSSTR1(40μg/ウェル);hSSTR2(25μg/ウェル);hSSTR3(1.5μg/ウェル);hSSTR4(0.5μg/ウェル);hSSTR5(25μg/ウェル)。Hepes緩衝液(10mM、EDTA 1mM、MgCl2 5mM、pH7.6、BSA 0.5%、バシトラシン0.003%、DMSO 1%)を使用して、総容量250μLの濃度が増加する試験化合物またはビヒクル(100%結合)に加えて0.05nMの放射性リガンド([3−125I−Tyr]−ソマトスタチン−(1−14))とともに、ホモジネートを室温で180分間インキュベートする。セルハーベスターを使用して、氷冷NaCl 0.9%でポリエチレンイミン処理(0.3%)GF/Bガラス繊維フィルターに通して濾過することにより、インキュベーションを終了させる。タンパク質結合放射能を適切なリーダーで測定する。非特異的結合は、インキュベーション期間中に1μMソマトスタチン−14の存在下で結合する放射能と定義される。
濃度結合曲線の分析は、1つの受容体結合部位のモデルを使用して、コンピューター支援非線形最小二乗曲線当てはめ法により実施する。
【0342】
代謝安定性
本発明による化合物の代謝安定性を以下のように調査することができる:
試験化合物の代謝分解を、プールしたヒト肝臓ミクロソームを用いて37℃でアッセイする。時点毎100μlの最終インキュベーション容量は、室温でpH7.6のTRIS緩衝液(0.1M)、塩化マグネシウム(5mM)、ミクロソームタンパク質(1mg/mL)および最終濃度1μMの試験化合物を含有する。37℃での短いプレインキュベーション期間に続いて、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸、還元型(NADPH、1mM)の添加により反応を開始し、異なる時点後にアリコートを溶媒中に移すことにより反応を終了させる。遠心分離(10000g、5分)の後、上清のアリコートを、LC−MS/MSにより親化合物の量についてアッセイする。半減期を濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾きにより決定する。
【0343】
生物学的活性
上記例のアゴニスト活性を表2のデータにより示す。EC50値は、上記cAMPアッセイを用いて得た。
【0344】
【表38】
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【0345】
選択性
選択性データは、上記放射性リガンド結合アッセイを用いて得た。
【表39】
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【0346】
安定性
安定性データは、上記実験手順で得た。
【表40】
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【国際調査報告】
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