(81)【指定国】
AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US
本発明は、式(I)の新規な置換架橋尿素類似体化合物またはその薬学的に許容可能な塩、対応する医薬組成物、調製方法、ならびに単独でまたは他の治療剤と組み合わせた、細胞の寿命を増加させるのに有用なサーチュイン調節因子としてのならびにそれだけに限らないが、例えば、加齢またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、がんおよび/または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得る疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および/または予防することにおける前記化合物の使用に関する。
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、代謝機能不全、糖尿病もしくはその合併症を治療する方法、またはインスリン感受性を高める方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または請求項10もしくは11に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
SIRT1発現または活性の低下に起因する疾患または障害を治療する方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩または請求項10もしくは11に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる方法。
SIRT1発現または活性の低下に起因する疾患または障害が、それだけに限らないが、老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、がんまたは炎症性疾患から選択される、請求項13に記載の方法。
老化またはストレス、糖尿病、代謝機能不全、神経変性疾患、心血管疾患、がんまたは炎症性疾患に関連する疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、酒さ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、敗血症、関節炎、COPD、全身性エリテマトーデスおよび眼炎症から選択される、請求項14に記載の方法。
乾癬を治療する方法であって、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物または請求項10もしくは11に記載の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与する工程を含んでなる、方法。
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症を患っているまたは罹患しやすい対象を治療するための、または対象におけるインスリン感受性を増加させるための療法における使用のための、請求項1〜9に記載の化合物。
インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、糖尿病もしくはその合併症の治療において、または対象におけるインスリン感受性を増加させるために使用するための医薬品の製造における、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【実施例】
【0324】
以下の実施例により本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを何ら意図しておらず、むしろ、本発明の化合物、組成物、方法および使用を調製および使用するための当業者への指針を提供することを意図している。
【0325】
本発明の特定の態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更および修正を行うことができることを認識するだろう。
【0326】
本明細書中で使用される場合、これらのプロセス、スキームおよび実施例で使用される記号および慣習は、現代科学文献、例えばJournal of the American Chemical SocietyまたはJournal of Biological Chemistryで使用されるものと一致する。特に注記しない限り、L−配置であると推定されるアミノ酸残基を示すために、標準的な1文字または3文字の略語が一般に使用される。特に注記しない限り、全ての出発材料は商業的供給元から得たものであり、さらに精製することなく使用した。
【0327】
エーテルへの全ての言及はジエチルエーテルに対するものである;食塩水はNaClの飽和水溶液を指す。特に指示しない限り、全ての温度は℃(摂氏度)で表される。全ての反応は、特に注記しない限り、不活性雰囲気下、室温で行われ、特に指示しない限り、全ての溶媒は入手可能な最高純度である。
【0328】
使用機器
PDA付きLCMS:
Waters Allaince 2695−2996/Quattromicro
Agilent−1200/SQD
UV検出器を備えた分取LC(分取HPLC):
Waters−2545/2998PDAおよび2487UV
Shimadzu−LC−20AP/20AV−UV
Gilson−333、334/115−UV
キラルHPLC:
Waters Alliance−2695/2998&2996
SFC精製システム:
Thar−SFC−80
Waters SFC−200
NMR(400MHz):
Varian−400MHz
2014 ACDラボソフトウェアを用いて
1H−NMR表を作成した。
【0329】
1H NMR(以下、「NMR」)スペクトルを、Varian−400MHz分光計で記録した。化学シフトは百万分率(ppm、δ単位)で表す。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分割パターンは、見かけの多重度を表し、s(一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、quint(五重項)、m(多重項)、br(ブロード)として示される。
【0330】
使用したLCMS法
取得方法条件:RND−ABC−6−MIN
カラム:XBridge BEH C18(50mmx4.6mm、2.5μm)
移動相:A:水中5mM重炭酸アンモニウム(アンモニアを含むpH−10):ACN
時間(分)/%ACN:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、5.2/98、5.5/5、6.0/5
カラム温度:35℃、流量1.3ml/分
MSパラメータ:
質量範囲:100〜1000
スキャン時間:0.5秒
スキャン間遅延:0.1秒
実行時間:6.0分
【0331】
取得方法条件:RND−FA−4.5−MIN
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:A:水中0.1%のFA;B:ACN中0.1%FA
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
カラム温度:35℃、流量:0.6mL/分
MSパラメータ:
質量範囲:100〜1000
スキャン時間:0.5秒
スキャン間遅延:0.1秒
実行時間:4.5分
【0332】
取得方法条件:RND−FA−4.5−MIN
カラム:Acquity BEH C18(50mm×2.1mm、1.7μm)
移動相:A:水中0.1%のFA;B:ACN中0.1%FA
時間(分)/%B:0/3、0.4/3、3.2/98、3.8/98、4.2/3、4.5/3
カラム温度:35℃、流量:0.6mL/分
MSパラメータ:
質量範囲:100〜1000
フラグメンター:100
ステップサイズ:0.1
実行時間:4.5分
【0333】
取得方法条件:RND−ABC−6.5−MIN
カラム:XBridge BEH C18(50mmx4.6mm、2.5μm)
移動相:A:水中5mM重炭酸アンモニウム(アンモニアを含むpH−10):ACN
時間(分)/%ACN:0/5、0.5/5、1/15、3.3/98、6.0/98、6.1/5、6.5/5
カラム温度:35℃、流量1.3ml/分
MSパラメータ:
質量範囲:100〜1000
フラグメンター:100
ステップサイズ:0.1
実行時間:6.5分
【0334】
取得方法条件:RND−ABC−10−MIN
カラム:XBridge BEH C18(50mmx4.6mm、2.5μm)
移動相:A:水中5mM重炭酸アンモニウム(アンモニアを含むpH−10):ACN
時間(分)/%ACN:0/5、0.5/5、1.5/15、7/98、9.0/98、9.5/5、10/5
カラム温度:35℃、流量1.3ml/分
MSパラメータ:
質量範囲:100〜1000
フラグメンター:100
ステップサイズ:0.1
実行時間:10.0分
【0335】
中間体
(S)−ジメチル2−((6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネートの合成
【化18】
[この文献は図面を表示できません]
温度計、還流冷却器および機械攪拌機を備えた2Lフラスコに、2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(100g、0.52mol)、(S)−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩(205g、1.04mol)、NaHCO
3(174g、2.07mol)およびテトラヒドロフラン(1L)を添加した。反応物を40℃で16時間攪拌し、HPLCによって2,6−ジクロロピリジンの消失を監視した。反応が完了した後、固体を濾過して取り除き、酢酸エチル(3×300mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル1Lに溶解した。この溶液を木炭(200g)と共に周囲温度で2時間攪拌し、木炭を濾過して取り除き、追加の酢酸エチル(3×200mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮すると、粗(S)−ジメチル2−((6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネート(180g、>100%)が黄色油として得られた。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LRMS(m/z):318.0[M+H]+;HRMS(m/z):[M+H]+C
11H
13N
3O
6Clの計算値、318.0493;実測値318.0492;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ9.00(d,J=7.9Hz,1H,−NH),8.50(d,J=8.6Hz,1H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),5.23(m,J=5.7,7.9Hz,1H,−CHNH),3.67(s,3H),3.63(s,3H),3.06(m,J=5.8Hz,2H,−CHCH
2);
13C−NMR(APT)(75MHz,DMSO−d6):δ170.93(C),170.65(C),154.65(C),150.59(C),138.82(CH),127.28(C),112.81(CH),52.23(CH
3),51.74(CH
3),50.20(CH),35.31(CH
2).
【0336】
(S)−メチル2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテートの合成
【化19】
[この文献は図面を表示できません]
温度計、還流冷却器および機械攪拌機を備えた5L三つ口フラスコに、粗(S)−ジメチル2−((6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネート(180g、0.52mol)、鉄粉末(146g、2.59mol)、2−プロパノール(2L)および水(700mL)を装入した。混合物を40℃で攪拌し、次いで、内部温度を70℃未満に保つのに十分な速度で酢酸(15.5g、0.259mmol)を添加した。反応物を70℃で30分間攪拌したところ、HPLCは反応が完了したことを示した。混合物を40℃に冷却し、次いで、Na
2CO
3(165g、1.55mol)を添加し、混合物を1時間攪拌した。固体を濾過し、固体をテトラヒドロフラン(3×500mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を真空中で濃縮し、次いで、残渣をエタノール(1L)中で12時間攪拌した。固体を濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させると、(S)−メチル2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテートが灰白色固体(91g、68%)として得られた。LRMS(m/z):256.0[M+H]+;HRMS(m/z):[M+H]+C
10H
11N
3O
3Clの計算値256.0489;実測値、256.0487;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.55(br s,1H,−NHCO),7.35(br s,1H,−NHCH),6.92(d,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=7.8Hz,1H),4.43(m,J=1.4,5.1Hz,1H,−NHCH),3.57(s,3H,−CO
2Me),2.79(m,J=5.1,16.4Hz,2H,−CHCH
2);
13C−NMR(APT)(75MHz,DMSO−d6):δ170.32(C),164.96(C),146.13(C),140.32(C),122.41(CH),119.47(C),111.31(CH),51.81(CH),51.39(CH
3),37.01(CH
2).
【0337】
(S)−2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノールの合成
【化20】
[この文献は図面を表示できません]
機械攪拌機、還流冷却器および窒素注入口を備えた5L三つ口フラスコに、LiAlH
4(60g、1.58mol)を装入した。フラスコを氷浴で冷却し、テトラヒドロフラン(500mL)を添加した。攪拌した混合物を0℃に冷却し、次いで、内部温度を5℃未満に保ちながら、(S)−メチル2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテート(81g、0.32mol)のテトラヒドロフラン(2L)中溶液を添加した。添加が完了した後、HPLCにより生成物の出現を監視しながら、反応物を還流で16時間加熱した。エステル還元が急速に起こったが、ラクタム還元は完全な還元のためにより長い時間を要した。反応物を5℃に冷却し、次いで、内部温度を10℃未満に保ちながら水(60mL)を添加した。添加が完了した後、反応物を15分間攪拌し、次いで、内部温度を5℃未満に保ちながら、15%(w/w)NaOH(水溶液)(60mL)を添加した。添加が完了した後、反応物を15分間攪拌し、次いで、水(180mL)を添加し、混合物を周囲温度で1時間攪拌した。固体を濾別し、テトラヒドロフラン(3×150mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を減圧下で濃縮し、次いで、固体残渣を真空中で乾燥させると、(S)−2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノールが褐色固体(55g、81%)として得られた。LRMS(m/z):214.1[M+H]+;HRMS(m/z):[M+H]+C
9H
13N
3OClの計算値、214.0747;実測値、214.0743;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ6.60(br s,1H,−NHCH(CH
2)
2OH),6.58(d,J=7.8Hz,1H),6.32(d,J=7.8Hz,1H),5.69(m,1H,−NHCH
2),4.57(t,J=5.0Hz,1H,−OH),3.56(m,J=5.8Hz,2H,−CH
2OH),3.47(m,1H,−NHCH(CH
2)
2OH),3.22(m,J=2.7,11.1Hz,1H,−NHCHH’),2.84(m,J=1.6,6.7,11.1Hz,1H,−NHCHH’),1.65(m,J=6.7Hz,1H,−CHH’CH
2OH),1.54(m,J=6.3Hz,1H,−CHH’CH
2OH);
13C−NMR(APT)(75MHz,DMSO−d6):δ146.75(C),134.44(C),128.20(C),118.97(CH),110.59(CH),57.97(CH
2),47.47(CH),43.99(CH
2),36.60(CH
2).
【0338】
(4S)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成
【化21】
[この文献は図面を表示できません]
(S)−2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノール(5;50g、0.234mol)のCH
2Cl
2(500mL)中溶液に、トリエチルアミン(95g、0.936mol)を添加した。混合物を周囲温度で均質になるまで攪拌し、次いで、0℃に冷却した。温度を0〜5℃の間に維持しながら、反応混合物にPOCl
3(54g、0.351mol)を滴下した。冷却を取り除き、HPLCにより出発アルコールの消失を監視しながら、反応物を周囲温度で2時間攪拌した。反応が完了した後、1.2M NaHCO
3(水溶液)(200mL)を添加した。層を分離し、水層をCH
2Cl
2で抽出した。合わせたCH
2Cl
2層を1M HCl(水溶液)(4×300mL)で抽出し、合わせたHCl層を固体NaHCO
3でpH8に調整した。得られた混合物をCH
2Cl
2(4×300mL)で抽出し、CH
2Cl
2層のこのセットを乾燥させ(Na
2SO
4)、濾過し、木炭(50g)で処理した。混合物を周囲温度で3時間攪拌し、濾過し、木炭をCH
2Cl
2(200mL)で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮乾固し、固体残渣を真空中で乾燥させると、(4S)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンが灰白色結晶性固体として得られた(30g、66%)。LRMS(m/z):196.1[M+H]+;HRMS(m/z):[M+H]+C
9H
11N
3Clの計算値、196.0642;実測値、196.0637;
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ7.47(br d,J=4.5Hz,1H,−NH),7.09(d,J=7.7Hz,1H),6.39(d,J=7.7Hz,1H),3.89(m,J=5.0Hz,1H,CHNH),2.95−3.13(m,2H,−NCH
2CH
2CHNH),2.77(m,2H,−NCHH’CHNH),1.98(m,J=5.0Hz,1H,−NHCHCHH’CH
2N),1.86(m,J=6.9Hz,1H,−NHCHCHH’CH
2N);
13C−NMR(APT)(75MHz,DMSO−d6):δ153.45(C),144.50(C),134.32(CH),133.19(C),109.73(CH),59.88(CH
2),53.07(CH
2),50.08(CH),38.38(CH
2).
【0339】
(4S)−7−クロロ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成:
【化22】
[この文献は図面を表示できません]
N−フルオロ−N’−クロロメチルトリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボレート)(15.20g、42.9mmol)を、室温で(4S)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(7g、35.8mmol)のトリフリン酸(70mL)中溶液に添加し、36時間70℃に加熱した。次いで、反応混合物をNaHCO
3水溶液で中和し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中1%MeOH)によって精製すると、(4S)−7−クロロ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(200mg、0.805mmol、収率:2.25%)が灰白色固体として得られた。(TLC:溶離液:DCM中5%メタノール、R
f:0.4)、LCMS(m/z)214.1[M+H]
+。
【0340】
4S)−7−クロロ−8−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン
【化23】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(10g、51.1mmol)のクロロホルム(170mL)中攪拌溶液に、NIS(14.95g、66.4mmol)を添加した。反応混合物を70℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温にし、水(50ml)で希釈し、CHCl
3(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(4S)−7−クロロ−8−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(7.4g、20.53mmol、収率40.2%)が黄色固体として得られた(TLC系:ニートEtOAc、(R
f:0.4)。LCMS(m/z):321.96、[M+H]
+。
【0341】
(4S)−7−クロロ−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成
【化24】
[この文献は図面を表示できません]
塩化銅(I)(1.355g、13.68mmol)、カリウムtert−ブトキシド(1.535g、13.68mmol)のDMPU(34mL)中攪拌溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン(1.983mL、13.68mmol)、1,10−フェナントロリン(2.466g、13.68mmol)および(4S)−7−クロロ−8−ヨード−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(2.2g、6.84mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で24時間攪拌し、反応混合物を冷水(210mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:EtOAc中3%CH
2Cl
2)によって精製すると、(4S)−7−クロロ−8−(トリフルオロメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(650mg、2.465mmol、収率:36.0%)が灰白色固体として得られた(TLC系:ニートEtOAc、R
f:0.5)。LCMS(m/z):264.14[M+H]
+、Rt=1.78分。
【0342】
(R)−ジメチル2−((6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネートの合成
【化25】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−ジメチル2−アミノコハク酸塩酸塩(25g、127mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(130mL)中懸濁液に、重炭酸ナトリウム(21.25g、253mmol)および2,6−ジクロロ−3−ニトロピリジン(12.21g、63.3mmol)を窒素下で添加した。反応混合物を40℃で16時間攪拌した。反応混合物を濾過し、EtOAc(3×25mL)で洗浄し、濾液を濃縮して粗生成物を得、次いで、これをシリカゲルカラムに添加し、Hex/EtOAc(9:1)で溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(16g、49.4mmol、39.0%)、LCMS(m/z)318.1[M+H]
+が得られた。
【0343】
(R)−メチル2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテートの合成
【化26】
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(R)−ジメチル2−((6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネート(16g、50.4mmol)のイソプロパノール(200mL)および水(60mL)中溶液に、40℃に加熱した鉄(14.06g、252mmol)を添加した。上記反応混合物に酢酸(1.442mL、25.2mmol)を添加し、1時間70℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、celiteを通して濾過し、EtOAc(3×20mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、乾燥させた。反応粗生成物をエタノールから再結晶すると、所望の生成物(11.5g、43.4mmol、86%)が得られた、LCMS(m/z)256.1[M+H]
+。
【0344】
(R)−2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノールの合成
【化27】
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水素化リチウムアルミニウム(8.54g、225mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(12mL)中懸濁液に、(R)−メチル2−(6−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテート(11.5g、45.0mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中溶液を窒素雰囲気下0℃で滴加した。反応混合物を16時間70℃に加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、水(8mL)でクエンチし、内部温度を5℃未満に保った。添加が完了した後、反応物を15分間攪拌した。次に、15%(W/W)NaOH(水溶液)10mLを添加し、内部温度を5℃未満に保ち、添加が完了した後、反応物を15分間攪拌した。次いで、後処理を完了するために、水12mLを添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。固体を濾過し、THF(3×20mL)で洗浄した。濾液および洗浄液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、(3:7)Hex/EtOAcで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(6g、27.0mmol、60.1%)、LCMS(m/z)214.1[M+H]
+が得られた。
【0345】
(4R)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成
【化28】
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(R)−2−(6−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノール(7g、32.8mmol)のジクロロメタン(DCM)(70mL)中溶液に、窒素下、トリエチルアミン(18.27mL、131mmol)を添加した。混合物を室温で均質になるまで攪拌した。次いで、これを0℃に冷却した。次に、POCl
3(4.58mL、49.1mmol)を、温度を0℃〜5℃に維持しながら滴加した。反応混合物を25℃で2時間攪拌した。反応が完了した後、1.2M NaHCO
3(水溶液)100mLを添加した。層を分離し、水層をDCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を濃縮乾固した。固体残渣を真空中で乾燥させた。粗生成物8gをシリカゲルカラムに添加し、70%EtOAc/石油エーテルで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(5.2g、26.5mmol、収率81%)、LCMS(m/z)195.9[M+H]
+が得られた。
【0346】
4置換二環式ピリジンコアの合成
2,6−ジクロロ−4−メチル−3−ニトロピリジンの合成
【化29】
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硝酸(1.5mL、33.6mmol)を、窒素下0℃で攪拌した硫酸溶液(2.5mL、46.9mmol)に添加した。次いで、2,6−ジクロロ−4−メチルピリジン(0.500g、3.09mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応をTLCにより監視した。完了後、反応混合物を砕氷でクエンチし、NH
4OH溶液で中和し、固体を濾過し、真空下で乾燥させると、所望の生成物(0.300g、1.443mmol、収率46.8%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z)206.8[M+H]
+。
【0347】
(S)−ジメチル2−((6−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネートの合成
【化30】
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2,6−ジクロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン(300mg、1.449mmol)および重炭酸ナトリウム(243mg、2.90mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中懸濁液に、(S)−ジメチル2−アミノスクシネート塩酸塩(430mg、2.174mmol)を窒素下0℃で添加した。次いで、反応混合物を65℃で24時間攪拌した。反応をTLCにより監視した。反応塊を濾過し、EtOAc(2×30mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、Hex/EtOAc(9:1)で溶出した。回収した分画を減圧下で濃縮すると、所望の生成物(250mg、0.742mmol、収率51.2%)が黄色ゴム状液体として得られた、LCMS(m/z)339.1(M+H)
+。
【0348】
(S)−メチル2−(6−クロロ−8−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテートの合成
【化31】
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40℃で攪拌した(S)−ジメチル2−((6−クロロ−4−メチル−3−ニトロピリジン−2−イル)アミノ)スクシネート(6.0g、18.09mmol)および鉄(5.05g、90mmol)のイソプロパノール(80mL)および水(20mL)中懸濁液に、酢酸(1.553mL、27.1mmol)を添加した。反応混合物を80℃で1時間攪拌した。反応をTLCにより監視した。反応混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物(4.0g、14.32mmol、収率79%)が得られた、LCMS(m/z)269.9[M+H]
+。
【0349】
(S)−2−(6−クロロ−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノールの合成
【化32】
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窒素下で攪拌した塩化アルミニウム(0.173g、1.298mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(2.5mL)中溶液に、水素化リチウムアルミニウム(2.220mL、4.44mmol)のTHF中2M溶液を、ガス発生を制御する速度で滴加した。これにより、アラン(AlH3)のTHF中溶液が得られた。別のフラスコ中で、(S)−メチル2−(6−クロロ−8−メチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)アセテート(0.250g、0.927mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中溶液を窒素下で調製し、これにアラン溶液を−78℃で15分間にわたって滴加した。添加が完了したら、冷却浴を取り外し、反応物を周囲温度まで加温させた。反応をTLCにより監視した。反応混合物を0℃で10%NaOH溶液でクエンチし、1時間攪拌し、EtOAcで抽出した。EtOAc層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、所望の生成物(150mg、0.407mmol、収率43.9%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z)228.2[M+H]
+。
【0350】
(4S)−7−クロロ−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成
【化33】
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(S)−2−(6−クロロ−8−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピリド[2,3−b]ピラジン−3−イル)エタノール(1.8g、7.91mmol)に、HBr(4mL、35.4mmol)を添加し、反応混合物を90℃で18時間攪拌した。反応をTLCにより監視した。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。EtOAc層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナに添加し、20%EtOAc/ヘキサンで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(0.900g、4.27mmol、収率54.0%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z)210.2[M+H]
+。
【0351】
(4S)−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化34】
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(4S)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(5g、25.55mmol)の無水MeOH(250ml)中脱気溶液に、TEA(17.77mL、127.77mmol)およびPd(dppf)Cl
2(934mg、1.2755mmol)を添加し、反応混合物を300psiの一酸化炭素雰囲気下110℃で20時間攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、DCM中2%メタノールで溶出)によって精製すると、(4S)−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3g、13.68mmol、収率53.5%)が淡褐色固体として得られた(TLC系:DCM中5%メタノール、R
f値:0.2)、LCMS(m/z)220.3[M+H]
+。
【0352】
(4S)−7−クロロ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成:
【化35】
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N−フルオロ−N’−クロロメチルトリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボレート)(15.20g、42.9mmol)を、室温で(4S)−7−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(7g、35.8mmol)のトリフリン酸(70mL)中溶液に添加し、36時間70℃に加熱した。次いで、反応混合物をNaHCO
3水溶液で中和し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×500mL)および食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中1%MeOH)によって精製すると、(4S)−7−クロロ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(200mg、0.805mmol、収率:2.25%)が灰白色固体として得られた。(TLC:溶離液:DCM中5%メタノール、R
f:0.4)、LCMS(m/z)214.1[M+H]
+。
【0353】
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化36】
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(4S)−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3g、13.64mmol)のTHF(60mL)中攪拌溶液に、0℃でNaH(2.73g、68.41mmol)を添加し、同温度で30分間攪拌した。30分後、3−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4(3H)−ジオン(4.91g、20.46mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、氷水50mlでクエンチし、(非極性不純物を除去するため)酢酸エチル2x25mlで抽出した。水溶液をNaHCO
3溶液で中和し、DCM中5%メタノール3×50mlで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.2g、0.254mmol、収率26%)が淡褐色固体として得られた(TLC系:DCM中10%メタノール、R
f値:0.1)、LCMS(m/z)326.3(M+H)
+。
【0354】
(4S)−メチル8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化37】
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(4S)−7−クロロ−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(650mg、3.04mmol)のメタノール(30mL)中溶液に、COガスで10分間脱気し、次いで、TEA(2.120mL、15.21mmol)およびPdCl
2(dppf)(111mg、0.152mmol)を添加し、300psi COガスを充填した。反応混合物をスチールボンベ中140℃で48時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、複数の極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。反応混合物を濃縮し、水50mlおよびDCM80mlで希釈し、Hi−flow床に通過させ、有機層を分離し、DCM(2×50ml)で抽出し、有機層を合わせ、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム(24g、石油エーテル中60%EtOAc)を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中EtOAcの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中60%EtOAcで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−メチル8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(400mg、1.358mmol、収率44.6%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):238.12[M+H]
+。
【0355】
(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化38】
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(4S)−メチル8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(340mg、1.433mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(340mg、1.147mmol)およびトリエチルアミン(1.199mL、8.60mmol)を添加し、60分間攪拌した。60分後、(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(643mg、2.87mmol)を添加し、反応物を窒素条件下90℃で16時間維持した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。反応塊を室温に冷却し、水(100mL)、酢酸エチル(100mL×2)で希釈した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム(12g、石油エーテル中60%EtOAc)を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中EtOAcの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中60%EtOAcで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(550mg、0.607mmol、収率42.4%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):488.20[M+H]
+。
【0356】
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化39】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(500mg、1.026mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)および水(6mL)中攪拌溶液に、水酸化リチウム(73.7mg、3.08mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した;TLCは極性スポットの形成および出発材料の完全な消費を示した。THFを完全に蒸発させ、反応混合物を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(30ml×2)で洗浄した。水層pHを、クエン酸を用いて酸性に調整して、固体を沈殿させなかった。水層をDCM(3×50ml)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の純粋な生成物(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(210mg、0.382mmol、収率37.2%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):473.90[M+H]
+。
【0357】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−8−フルオロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化40】
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手順:窒素下室温で攪拌した、(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(190mg、0.401mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.210mL、1.204mmol)、引き続いてHATU(305mg、0.803mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、窒素下で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(54.5mg、0.482mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。冷水(30mL)を反応混合物に添加した。10分間攪拌した後、固体が析出し、得られた固体を濾過し、水(20mL)、石油エーテル(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−8−フルオロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.223mmol、収率55.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):569.26(M+H)
+。
【0358】
(4S)−メチル9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化41】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−7−クロロ−9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(1.8g、7.98mmol)のメタノール(40mL)中溶液に、アルゴンガスで30分間脱気し、次いで、DIPEA(6.97mL、39.9mmol)およびPdCl
2(dppf)(0.584g、0.798mmol)を添加し、300psi COガスを充填した。反応混合物をスチールボンベ中110℃で24時間攪拌した。
【0359】
反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を100〜200シリカゲルカラムで精製し、DCM中2%MeOHで溶出すると、純粋な化合物(4S)−メチル9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.0g、3.11mmol、収率39.0%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):250.17[M+H]
+。
【0360】
(4S)−9−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃で攪拌したNaH(0.481g、20.06mmol)のTHF(15mL)中懸濁液に、THF(15mL)中(4S)−メチル9−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.00g、4.01mmol)を添加し、反応混合物を28℃で30分間攪拌した。次いで、3−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4(3H)−ジオン(1.446g、6.02mmol)を添加した。反応混合物を70℃で5時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物を28℃に冷却し、氷冷H
2O(10mL)に注ぎ入れ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。粗塊をDCM中10%MeOH(2×50mL)で抽出し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をエーテルを用いて研和すると、(4S)−9−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.0g、2.363mmol、収率58.9%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):356.18[M+H]
+。
【0361】
(4S)−メチル9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−7−クロロ−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(4g、19.08mmol)のメタノール(50mL)中溶液に、アルゴンガスで30分間脱気し、次いで、TEA(13.29mL、95mmol)およびPdCl
2(dppf)(0.698g、0.954mmol)を添加し、300psi COガスを充填した。反応混合物をスチールボンベ中110℃で16時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を蒸発させると、(4S)−メチル9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、9.78mmol、収率51.3%)が淡黄色油として得られた、LCMS(m/z):234.15[M+H]
+。
【0362】
(4S)−9−メチル−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化44】
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窒素下0℃で攪拌した、(4S)−メチル9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、10.72mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100ml)中溶液に、NaH(2.143g、53.6mmol)を添加し、30分間攪拌し、次いで、3−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4(3H)−ジオン(3.86g、16.08mmol)を添加した。反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、1時間攪拌し、次いで、酢酸エチル2×100mlで洗浄した。水層を1N HCl溶液で中和し、DCM中10%メタノール2×150mlで抽出し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物を得て、残っている水層を濃縮し残渣を得て、10%メタノールおよびDCM2×100mlを用いて研和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して混合物を得て、上記抽出した化合物と混合し、ジエチルエーテルで洗浄すると、純粋な化合物(4S)−9−メチル−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.4g、3.54mmol、収率33.1%)、LCMS(m/z):340.10[M+H]
+が得られた。
【0363】
(4S)−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化45】
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LiOH(1.232g、51.4mmol)を、(4S)−メチル9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(8g、34.3mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)および水(50mL)中溶液に25℃で添加し、同じ温度で4時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて粗生成物を得て、ペンタンで洗浄し、次いで、乾燥させると、(4S)−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(6.8g、30.8mmol、収率90%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):220.08[M+H]
+。
【0364】
(4S)−9−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化46】
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窒素下室温で攪拌した、(4S)−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、4.56mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中溶液に、HATU(2.60g、6.84mmol)およびDIPEA(2.390mL、13.68mmol)を添加した。これに、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(0.927g、6.84mmol)を添加し、反応混合物を27℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル2×250mlで抽出し、合わせた有機層を食塩水溶液150mlで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを中性アルミナカラムに添加し、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を蒸発させると、(4S)−9−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(1.1g、3.63mmol、収率80%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):301.29[M+H]
+。
【0365】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化47】
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(4S)−9−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.665mmol)のTHF(50ml)およびトリホスゲン(296mg、0.999mmol)中溶液に、0℃でTEA(1.160ml、8.33mmol)を添加し、1時間室温に攪拌し、その後、(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(560mg、2.498mmol)を75℃で16時間添加した。反応をTLCおよびLCMSで監視した。反応混合物を飽和NaHCO
3溶液(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を蒸発させると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.436mmol、収率26.2%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):551.31[M+H]
+。
【0366】
(4S)−9−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化48】
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窒素下室温で攪拌した、(4S)−9−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(5g、22.81mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(500mL)中溶液に、DIPEA(11.95mL、68.4mmol)およびHATU(13.01g、34.2mmol)を添加した。これに、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン、塩酸塩(5.12g、34.2mmol)を添加し、反応混合物を27℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル2×500mlで抽出し、合わせた有機層を食塩水溶液500mlで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを中性アルミナカラムに添加し、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を蒸発させると、(4S)−9−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(6.5g、19.01mmol、収率83%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):315.10[M+H]
+。
【0367】
(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化49】
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(4S)−9−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.909mmol)のTHF(50ml)およびトリホスゲン(340mg、1.145mmol)中溶液に、0℃で。次いで、DIPEA(1.000mL、5.73mmol)を添加し、1時間室温に攪拌し、その後、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(642mg、2.86mmol)を75℃で16時間添加した。反応をTLCおよびLCMSで監視した。反応混合物を飽和NaHCO
3溶液(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を蒸発させると、(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(550mg、0.969mmol、収率50.8%)が白色固体として得られた、TLC系;石油エーテル中80%EtOAc、LCMS(m/z):565.24[M+H]
+。
【0368】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化50】
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(4S)−9−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.909mmol)のTHF(50ml)およびトリホスゲン(340mg、1.145mmol)中溶液に、0℃でDIPEA(1.000mL、5.73mmol)を添加し、1時間室温に攪拌し、その後、(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(642mg、2.86mmol)を75℃で16時間添加した。反応をTLCおよびLCMSで監視した。反応混合物を飽和NaHCO
3溶液(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムに添加し、石油エーテル中20%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を蒸発させると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(280mg、0.490mmol、収率25.7%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):565.55[M+H]
+。
【0369】
(4S)−5−((4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化51】
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(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.0g、4.26mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(35mL)および水(35.0mL)中溶液に、LiOH(0.153g、6.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物のLi塩を得た。次いで、塩を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で完全に洗浄し、次いで、水層をHCl水溶液で酸性化すると、(4S)−5−((4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.5g、3.60mmol、収率84%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):416.07[M+H]
+。
【0370】
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化52】
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(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、2.130mmol)、LiOH(0.204g、8.52mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(10mL)、メタノール(10.00mL)および水(3mL)に0℃で溶解し、得られた褐色溶液を室温で3時間攪拌した。反応の進行をDCM中10%MeOHのTLCで監視し、TLCは24時間後に複数のスポットの形成を示した。反応塊を半分の体積に濃縮し、次いで、0℃でクエン酸で中和し、この過程中に褐色固体が沈殿し、これを濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、1.936mmol、収率91%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):456.1[M+H]
+。
【0371】
(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化53】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.8g、3.65mmol)、TEA(2.54mL、18.24mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(40mL)に0℃で溶解し、得られた黄色溶液を10分間攪拌した。次いで、トリホスゲン(1.083g、3.65mmol)を0℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で45分間攪拌した。(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(0.818g、3.65mmol)のTHF(4mL)溶液を0℃で5分間にわたって上記黄色懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応の進行をDCM中10%MeOHのTLCで監視し、TLCは24時間後に複数のスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水(20mL)、酢酸エチル(30mL×2)で希釈した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物を、230〜400メッシュサイズのシリカゲル上のコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをMeOH/DCMの勾配で溶出した。所望の化合物をDCM中10%MeOHで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.00g、1.495mmol、収率41.0%)が灰白色固体として得られた、LCMS 469.9(m/z):[M+H]
+。
【0372】
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジゼピン−7−カルボン酸(460mg、1.010mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)、TEA(0.141mL、1.010mmol)に溶解し、HATU(768mg、2.020mmol)を添加し、得られた褐色溶液を窒素下0℃で30分間攪拌した。次いで、シクロプロパンアミン(57.7mg、1.010mmol)を窒素下で一度に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは新たなスポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を氷冷水(20ml)に注ぎ入れ、形成した褐色沈殿を濾過し、真空上で乾燥させると、所望の化合物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.777mmol、収率77%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):495.13[M+H]
+。
【0373】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(7g、15.37mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(100mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(11.69g、30.7mmol)およびTEA(6.43mL、46.1mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。冷水(300mL)を反応混合物に添加した。10分間攪拌した後、固体が析出し、得られた固体を濾過し、水(200mL)、石油エーテル(200mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(6g、10.68mmol、収率69.5%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):551.21[M+H]
+。
【0374】
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、1.917mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(477mg、6.71mmol)を密閉管に入れ、得られた淡褐色溶液を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCで監視した。TLCはSMと同じrfを示した。所望の質量がLCMSで観察された。反応混合物を減圧下で濃縮して、淡褐色粘性油を得た。粗物質をシリカゲルカラム(12g、DCM中2%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(650mg、1.104mmol、収率57.6%)が淡緑色固体として得られた、LCMS(m/z):510.16[M+H]
+。
【0375】
(4S)−N7−アリル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.317mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(7mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1002mg、2.63mmol)、引き続いてTEA(0.551mL、3.95mmol)を添加した。反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、0℃でプロパ−2−エン−1−アミン(75mg、1.317mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。冷水(25mL)を反応混合物に添加した。10分間攪拌した後、固体が析出し、得られた固体を濾過し、水(30mL)、石油エーテル(30mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−N7−アリル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.001mmol、収率76%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):495.23(M+H)
+。
【0376】
(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化58】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.659mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)に溶解し、次いで、DIPEA(0.115mL、0.659mmol)を添加し、得られた黄色溶液を0℃で5分間攪拌した。次いで、HATU(250mg、0.659mmol)を添加し、窒素条件下0℃で20分間攪拌した。(R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(116mg、0.659mmol)を上記攪拌黄色溶液に一度に添加すると、添加後、反応塊が褐色溶液になった。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および新たな複数の非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷冷水で希釈し、10分間攪拌し、次いで、淡褐色固体を濾過した。粗物質を同じ物質の別のバッチと合わせ(合計680mg)、シリカゲルカラム(12g、DCM中2%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.706mmol、収率107%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):577.12[M+H]
+。
【0377】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化59】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.659mmol)、DIPEA(0.115mL、0.659mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中0℃で5分間攪拌した。次いで、HATU(501mg、1.317mmol)を添加し、0℃で20分間攪拌した。次いで、窒素下で2,2,2−トリフルオロエタンアミン(65.2mg、0.659mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および非極性スポットの形成を示した。反応塊を水で希釈し、次いで、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(480mg、0.870mmol、収率132%)が灰白色固体として得られた。これを同じ粗物質の他のバッチと合わせ(合計580mg)、シリカゲルカラム(12g、DCM中2%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.706mmol、収率107%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):537.23[M+H]
+。
【0378】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化60】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.768mmol)、DIPEA(0.134mL、0.768mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中0℃で5分間攪拌した。次いで、HATU(584mg、1.537mmol)を添加し、0℃で20分間攪拌した。次いで、窒素下で(R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−アミン(98mg、0.768mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および非極性スポットの形成を示した。反応塊を水で希釈し、次いで、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗褐色固体500mgを得た。粗塊を100〜200メッシュシリカゲルで精製し、所望の化合物をDCM中4%MeOHで溶出し、化合物を含有する分画を回収し、減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.549mmol、収率71.4%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):565.23[M+H]
+。
【0379】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化61】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.659mmol)、DIPEA(0.115mL、0.659mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(8mL)中0℃で5分間攪拌した。次いで、HATU(501mg、1.317mmol)を添加し、0℃で20分間攪拌した。次いで、窒素下で(S)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(85mg、0.659mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および非極性スポットの形成を示した。反応塊を水で希釈し、次いで、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(180mg、0.318mmol、収率48.2%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):567.25[M+H]
+。
【0380】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化62】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(706mg、1.549mmol)、DIPEA(271μl、1.549mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中0℃で5分間攪拌した。次いで、HATU(589mg、1.549mmol)を添加し、0℃で20分間攪拌した。次いで、窒素下で2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(200mg、1.549mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および非極性スポットの形成を示した。反応塊を水で希釈し、次いで、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色粘性油を得た。粗物質をDCM中2%MeOHを使用して100〜200メッシュシリカゲルカラムで精製し、所望の溶出化合物分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.715mmol、収率46.1%)が淡黄色粘性油として得られた、LCMS(m/z):567.25[M+H]
+。
【0381】
(4S)−N7−ベンジル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化63】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(700mg、1.537mmol)のピリジン(8mL)中攪拌溶液に、0℃でEDC(295mg、1.537mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、フェニルメチルアミン(165mg、1.537mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。冷水(20mL)を反応混合物に添加した。水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカゲル(溶離液DCM中2%MeOH)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で蒸発させると、所望の純粋な生成物(4S)−N7−ベンジル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(100mg、0.075mmol、収率34.2%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):545.27(M+H)
+。
【0382】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化64】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.317mmol)のピリジン(10mL)中攪拌溶液に、0℃でEDC(379mg、1.976mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、0℃で(R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタンアミン(254mg、1.449mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。ピリジンを蒸発させ、冷水(20mL)を反応混合物に添加した。10分間攪拌した後、固体が析出し、得られた固体を濾過し、水(30mL)、石油エーテル(30mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.813mmol、収率61.7%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):613.27(M+H)
+。
【0383】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(450mg、0.988mmol)、チアゾール−2−イルメタンアミン塩酸塩(223mg、1.482mmol)およびHATU(564mg、1.482mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でDIPEA(0.863mL、4.94mmol)を添加し、26℃で16時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(3×10mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGraceによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中52%ACNで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.510mmol、収率51.6%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):551.90[M+H]
+。
【0384】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
窒素下室温で攪拌した、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中固体(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(450mg、0.988mmol)に、固体HATU(564mg、1.482mmol)およびDIPEA(0.518mL、2.96mmol)およびチアゾール−4−イルメタンアミン塩酸塩(223mg、1.482mmol)を添加し、反応混合物を25℃で3時間攪拌した。反応をTLCで監視した。有機相に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、水50mLおよび飽和食塩水100mLで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、真空下で蒸発させて粗生成物を得た。試料をceliteで吸収させ、0〜50%ギ酸、ACNを用いて逆相(C18)20gのSPE(GRACE)によって精製した。適切な分画を合わせ、真空中で蒸発させると、必要な生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドが灰白色固体として得られた(250mg、0.416mmol、収率42.2%)、LCMS(m/z):552.10[M+H]
+。
【0385】
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド;および(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.0g、4.39mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、HATU(2.004g、5.27mmol)、DIPEA(2.301mL、13.17mmol)および3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミン塩酸塩(1.084g、6.59mmol)を添加し、25℃で18時間攪拌した。水(30mL)を添加し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100〜200メッシュ 溶離液:ヘキサン中60%酢酸エチル)によって精製すると、LCMS:96.69%の1.6gが得られた。キラルSFCによってさらに精製して、2つのジアステレオマーを得た。
【0386】
分取SFC条件
カラム/寸法:Chiralpak IC((250×30)mm、5μ
%CO2:55.0%
%Co溶媒:45.0%(エタノール中0.5%DEA)
総流量:90.0g/分
背圧:100.0bar
UV:214nm
スタック時間:4.0分
充填/注入:8.0mg
溶解度:MeOH+DCM
注入総数:200
機器詳細:製造/モデル:Thar SFC−200(NEW−2)
【0387】
ピーク1:SFCからの回収分画を濃縮し、ペンタンで洗浄すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.859mmol、収率19.56%)が黄色固体として得られた、(TLC溶離液:100酢酸エチル R
f値:0.3)、LCMS:(m/z):566.25[M+H]
+。
【0388】
ピーク2:SFCからの回収分画を濃縮し、ペンタンで洗浄すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.636mmol、収率14.48%)が褐色がかった粘着物として得られた、(TLC溶離液:100酢酸エチル R
f値:0.3)、LCMS:(m/z):566.25[M+H]
+。
【0389】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(3−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化67】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.317mmol)のピリジン(2mL)中攪拌溶液に、0℃でEDC(505mg、2.63mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、0℃で(3−フルオロフェニル)メタンアミン(198mg、1.581mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。ピリジンを完全に蒸発させ、冷水(25mL)を反応混合物に添加した。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュカラム(40gカラム、溶離液DCM中4%MeOH)によって精製し、純粋な化合物を含有する分画を減圧下で蒸発させると、所望の純粋な生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(3−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.879mmol、収率66.7%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):563.27(M+H)
+。
【0390】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化68】
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(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(700mg、1.537mmol)のピリジン(8mL)中攪拌溶液に、0℃でEDC(442mg、2.305mmol)を添加した。反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、ピリジン−3−イルメタンアミン(199mg、1.844mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。ピリジンを蒸発させ、冷水(20mL)を反応混合物に添加した。10分間攪拌した後、固体が析出し、得られた固体を濾過し、水(30mL)、石油エーテル(30mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.857mmol、収率55.7%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):546.24(M+H)
+。
【0391】
(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化69】
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(4S)−メチル5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3g、8.81mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、LiOH(0.528g、22.04mmol)を添加し、室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは出発物質がないことを示し、新たな極性スポットが観察された。反応塊を減圧下で濃縮した。その後、PHを2N HClで2に調整し、得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.2g、6.59mmol、収率74.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):327.09[M+H]
+。
【0392】
(4S)−メチル5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化70】
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ピラジン−2−カルボン酸(2.264g、18.24mmol)のトルエン(50mL)中攪拌溶液に、ジフェニルホスホロアジデート(diphenyl phosphorazidate)(5.02g、18.24mmol)を添加し、続いてTEA(5.09mL、36.5mmol)を添加した。反応混合物を90℃で2時間攪拌し、(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4g、18.24mmol)を同温度で、90℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは出発材料と共に非極性スポットを示す。水(50mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカゲル(溶離液DCM中0.5〜1.5%MeOH)を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の純粋な生成物(4S)−メチル5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.2g、9.15mmol、収率50.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):341.07[M+H]
+。
【0393】
(4S)−メチル5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化71】
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TEA(7.63mL、54.7mmol)およびトリホスゲン(2.71g、9.12mmol)を(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.0g、9.12mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(3.67g、27.4mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水(30mL)とDCM(2×50mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。粗化合物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGraceによって精製し、生成物を水中18%ACN/0.1%ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な(4S)−メチル5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.8g、3.25mmol、収率35.6%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):380.23[M+H]
+。
【0394】
(4S)−5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化72】
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水(4mL)中水酸化リチウム一水和物(0.199g、4.74mmol)を、(4S)−メチル5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.8g、4.74mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を26℃で2時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、1N HCl溶液で酸性化した。反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、DCM中20%MeOH(50ml)を添加し、15分間攪拌した。反応塊をceliteを通して濾過し、celiteと共にDCM中20%MeOH(25ml)によって洗浄した。濾液を取り、蒸発させると、粗生成物(4S)−5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.0g、2.120mmol、収率44.7%)が褐色固体として得られた(TLC溶離液:DCM中20%MeOH:R
f−0.2;UV活性)。LCMS(m/z):365.9[M+H]
+。
【0395】
(4S)−メチル5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化73】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、11.40mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(2.71g、9.12mmol)およびトリエチルアミン(9.54mL、68.4mmol)を添加し、30分間攪拌した。30分後、5−フルオロピリジン−2−アミン(2.56g、22.81mmol)を添加し、反応物を窒素条件下75℃で6時間維持した。反応の進行をTLCで監視した(TLCは3つの主要スポットを示し、SMスポットは観察されなかった)。水(150ml)を反応混合物に添加した。固体が形成され、粗化合物を濾過した。粗化合物をジエチルエーテル(2×35ml)で洗浄すると、純粋な(4S)−メチル5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、6.63mmol、収率58.2%)が褐色化合物として得られた、LCMS(m/z):358.09[M+H]
+。
【0396】
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化74】
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(4S)−メチル5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、7.00mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、LiOH(0.503g、20.99mmol)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは新たな極性スポットの形成および出発材料の完全な消費を示した。THFを完全に蒸発させ、2M HClを用いて反応混合物のpHを5に調整した。得られた固体を濾過し、水(20mL)および石油エーテル(30mL)で洗浄すると、所望の純粋な生成物(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.5g、4.05mmol、収率57.9%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):344.02[M+H]
+。
【0397】
(4S)−メチル5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化75】
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トリホスゲン(2.030g、6.84mmol)を(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.5g、6.84mmol)およびTEA(5.72mL、41.1mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(2.75g、20.53mmol)を添加した。反応混合物を65℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水(50mL)とEtOAc(2×60mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。TLC溶離液:100%EtOAc/ヘキサン、R
f:0.3、UV活性。粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:MeOHを使用するGraceによって精製し、生成物を水中28〜32%MeOH/0.1%ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な(4S)−メチル5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.4g、3.43mmol、収率50.2%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):380.0[M+H]
+。
【0398】
(4S)−5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
N36377−55
【化76】
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水(10mL)中LiOH−H
2O(0.152g、6.33mmol)を、(4S)−メチル5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、3.16mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に0℃で添加した。反応混合物を26℃で2時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、1N HCl溶液で酸性化した。反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、DCM中20%MeOH(40ml)を添加し、15分間攪拌した。反応塊をceliteを通して濾過し、celiteと共にDCM中20%MeOH(15ml)によって洗浄した。濾液を取り、蒸発させると、粗生成物(4S)−5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(900mg、2.330mmol、収率73.7%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):366.00[M+H]
+。
【0399】
(4S)−メチル5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、4.56mmol)の溶液に、窒素下0℃でトリホスゲン(1.354g、4.56mmol)およびTEA(3.81mL、27.4mmol)を添加した。次いで、反応混合物を30℃で30分間攪拌し、6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(507mg、3.42mmol)を添加し、次いで、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応をLCMSおよびTLCで監視した。反応混合物を冷水(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液としてDCM中10%メタノールの勾配混合物を使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製すると、化合物(4S)−メチル5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(800mg、1.694mmol、収率37.1%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):394.08[M+H]
+。
【0400】
(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(800mg、2.034mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(15.00mL)中溶液に、LiOH(73.1mg、3.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、化合物(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.079mmol、収率53.0%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):380.09[M+H]
+。
【0401】
(4S)−メチル5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(700mg、3.19mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中溶液に、トリホスゲン(947mg、3.19mmol)、引き続いてトリエチルアミン(2.67mL、19.16mmol)を室温で添加し、得られた懸濁液を室温で30分間攪拌した。3−アミノ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(793mg、6.39mmol)を反応混合物に室温で添加し、得られた懸濁液を16時間70℃に加熱した。反応をTLCで監視した(TLCは出発材料が存在しないことを示し、新たな主要スポットがSMに対して同じRfで観察された)。反応塊を水(30ml)で希釈し、水層を酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を暗褐色液体として得た。粗物質をシリカ上のカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、DCM中0〜15%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−メチル5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(550mg、1.311mmol、収率41.1%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):370.15(M+H)
+。
【0402】
(4S)−5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(550mg、1.489mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)、水(5.00mL)中溶液に、LiOH(107mg、4.47mmol)を室温で添加し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが観察された)、反応塊を濃縮し、水に溶解した。水層のpHを2N HClで4に調整して固体沈殿物を得て、これを濾過し、乾燥させると、(4S)−5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(380mg、0.665mmol、収率44.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):356.3(M+H)
+。
【0403】
(4S)−メチル5−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌した、(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、9.12mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(80mL)中溶液に、トリホスゲン(2.71g、9.12mmol)およびDIPEA(4.78mL、27.4mmol)を添加した。室温で30分後、6−アミノ−3−メチルピリミジン−4(3H)−オン(1.141g、9.12mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは極点スポットの形成およびある量のSMを示した。反応塊を水100mlで希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を水80mlで洗浄し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(12g、DCM中5%メタノール)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の(4S)−メチル5−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(670mg、1.617mmol、収率17.72%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):371.05(M+H)
+。
【0404】
(4S)−5−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
室温で攪拌した、(4S)−メチル5−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(650mg、1.755mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中懸濁液に、LiOH(105mg、4.39mmol)の水(5mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応塊を減圧下で濃縮し、水10mlを添加し、EtOAc50mlで洗浄した。次いで、水溶液を0℃に冷却し、2N HCl水溶液でpHを3に調整し、固体が形成され、これを0℃で15分間攪拌した。濾過し、乾燥させると、(4S)−5−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.043mmol、収率59.4%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):357.15(M+H)
+。
【0405】
(4S)−メチル5−((1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化83】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.5g、6.84mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、TEA(5.72mL、41.1mmol)およびトリホスゲン(2.030g、6.84mmol)を窒素下0℃で添加した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。1時間後、3−アミノ−1−メチルピリジン−4(1H)−オン(1.274g、10.26mmol)を反応塊に0℃で一度に添加し、RMを70℃に加熱し、70℃で16時間維持した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)を添加し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(100mL)で洗浄し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗残渣をジエチルエーテル(50ml)、引き続いてペンタン(2×25ml)を用いて研和して固体を得て、ブフナー漏斗で濾過し、真空下で乾燥させると、化合物(4S)−メチル5−((1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、2.005mmol、収率29.3%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):370.21(M+H)
+。
【0406】
(4S)−5−((1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化84】
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(4S)−メチル5−((1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.5g、1.354mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、水(10mL)およびLiOH(0.097g、4.06mmol)を0℃で添加し、反応混合物を25℃で3時間攪拌した。THFを濃縮し、水(20mL)で希釈し、2N HClを添加して酸性化し、得られた固体を濾過すると、生成物が得られた、LCMS(m/z):355.98(M+H)
+。
【0407】
(4S)−メチル5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化85】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、9.12mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(2.71g、9.12mmol)およびTEA(3.81mL、27.4mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に、室温で6−アミノニコチノニトリル(1.630g、13.68mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20.00mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(4S)−メチル5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.0g、5.66mmol、収率62.1%)が褐色粘性固体として得られた、LCMS(m/z):365.18[M+H]
+。
【0408】
(4S)−5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸;および(4S)−5−((5−カルバモイルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化86】
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(4S)−メチル5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.0g、8.23mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)および水(10.00mL)中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物(0.691g、16.47mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮してTHFを除去し、2N HClで酸性化し、固体を析出させ、固体を濾過し、十分乾燥させると、(4S)−5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.5g、3.27mmol、収率39.7%)、LCMS(m/z):351.17[M+H]
+と(4S)−5−((5−カルバモイルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の混合物が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):369.20[M+H]
+。
【0409】
(4S)−メチル5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化87】
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窒素下室温で攪拌した、(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3g、13.68mmol)、鳥ホスゲン(2.436g、8.21mmol)およびトリエチルアミン(9.54mL、68.4mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中懸濁液に、固体6−クロロピリミジン−4−アミン(1.950g、15.05mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、2つの非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(80ml)で希釈し、EtOAc(2x150ml)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(80mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(40g、DCM中2%メタノール)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−メチル5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.390mmol、収率17.46%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):375.05[M+H]
+。
【0410】
(4S)−5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化88】
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(4S)−メチル5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.401mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物(202mg、4.80mmol)の水(3mL)中溶液を室温で添加し、得られた反応塊を窒素下室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水(5mL)に希釈し、1N HCl(4mL)を用いてpH=6に酸性化した。得られた形成固体を濾過によって回収し、乾燥させると、(4S)−5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.073mmol、収率44.7%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):361.10[M+H]
+。
【0411】
(4S)−N5−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化89】
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(4S)−5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.77mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌懸濁液に、室温でHATU(1.581g、4.16mmol)およびDIPEA(1.452mL、8.32mmol)を添加し、これを30分間攪拌した後、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(0.627g、5.54mmol)を添加した。反応塊を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されて0.4R
fの新たなスポットを形成したことを示した。氷冷水(50mL)を反応塊に添加して固体を得た。固体を濾過し、乾燥させて粗化合物を淡黄色固体として得た。粗化合物をジエチルエーテル(20mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.183mmol、収率42.7%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):456.06(M+H)
+。
【0412】
(4S)−N5−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化90】
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(4S)−5−((6−クロロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(550mg、1.525mmol)のジクロロメタン(DCM)(5mL)中攪拌懸濁液に、1−メチル−1H−イミダゾール(125mg、1.525mmol)およびメタンスルホニルクロリド(0.119mL、1.525mmol)を室温で添加し、これを30分間攪拌した後、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(413mg、3.05mmol)を添加し、窒素下50℃で3時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(20ml)に注ぎ入れ、DCM(2x50ml)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をCAN(5mL)を用いて研和し、乾燥させると、(4S)−N5−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.879mmol、収率57.6%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):442.15[M+H]
+。
【0413】
(4S)−メチル5−((5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化91】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.6g、7.30mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に、室温でフェニル(5−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(3.21g、10.95mmol)およびDMAP(2.229g、18.24mmol)を添加し、得られた反応塊を密閉管中70℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(80ml)で希釈し、EtOAc(2×30ml)で抽出した。有機層を分離し、食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ、DCM中3%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−メチル5−((5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.650g、6.00mmol、収率82%)が淡桃色固体として得られた、LCMS(m/z):418.02[M+H]
+。
【0414】
(4S)−5−((5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化92】
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((4S)−メチル5−((5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.60g、6.22mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(THF)(10mL)、メタノール(10.00mL)および水(5.00mL)に溶解し、窒素下で10分間攪拌した。次いで、LiOH(0.595g、24.87mmol)を攪拌溶液に0℃で1ロットとして添加した。得られた反応混塊を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは極性スポットの形成およびSMの完了を示した。反応混合物を減圧下で半分の体積に濃縮し、次いで、冷水(10ml)で希釈し、飽和クエン酸で中和したところ、この過程中、淡褐色固体が得られ、これをジエチルエーテル(30mL)で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させると、所望の化合物(4S)−5−((5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.0g、4.42mmol、収率71.1%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):404.13[M+H]
+。
【0415】
(4S)−N5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.94g、4.80mmol)、DIPEA(0.838mL、4.80mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中0℃で5分間攪拌した。次いで、HATU(3.65g、9.60mmol)を添加し、0℃で20分間攪拌した。次いで、窒素下で2,2,2−トリフルオロエタンアミン(0.475g、4.80mmol)を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および非極性スポットの形成を示した。反応塊を水で希釈し、次いで、酢酸エチル(15mL)で抽出した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗塊(1.5g)を得た。粗化合物を、溶離液(DCM中2%MeOH)を用いて100〜200メッシュシリカゲルを使用することによって精製した。化合物を含有する純粋な分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(900mg、1.846mmol、収率38.5%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):485.06[M+H]
+。
【0416】
(4S)−N5−(5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
N37134−28
【化94】
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(4S)−N5−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.7g、1.443mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)に溶解し、溶液を窒素下で脱気して10分間攪拌した。次いで、リン酸カリウム(0.306g、1.443mmol)を添加し、5分間脱気し、アルゴンでパージした。次いで、プロパ−1−エン−2−イルボロン酸(0.124g、1.443mmol)を、アルゴン条件下室温で、プロセスを通して溶液を脱気した。反応塊をアルゴンで15分間脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(1.178g、1.443mmol)を添加し、アルゴンで脱気し、得られた反応塊を窒素で脱気しながら30分間攪拌した。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、微量のSMと共に複数のスポットの形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(40ml)で希釈し、EtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を褐色粘性油(900mg)として得た。精製:粗化合物を、DCM中5%MeOHで溶出することにより、FCC100〜200メッシュシリカゲルを使用して精製した。所望の純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.822mmol、収率57.0%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):447.00[M+H]
+。
【0417】
(4S)−メチル5−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化95】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.5g、6.84mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、TEA(4.77mL、34.2mmol)およびトリホスゲン(2.030g、6.84mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。3−アミノ−5−ブロモ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(1.389g、6.84mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液を反応混合物に添加し、70℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲル、DCM中2%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−メチル5−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.2g、2.72mmol、収率39.7%)黒色粘性粗化合物が得られた、LCMS(m/z):449.96[M+2H]
+。
【0418】
(4S)−5−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化96】
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(4S)−メチル5−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.2g、4.91mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物(0.206g、4.91mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。水層を1N HClで酸性化して、灰白色固体を析出させた。固体を濾過し、十分乾燥させると、(4S)−5−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.0g、2.152mmol、収率43.8%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):433.9[M+H]
+。
【0419】
(4S)−N5−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化97】
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(4S)−5−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(950mg、2.188mmol)のピリジン(20mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でEDC(839mg、4.38mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃で30分間攪拌した。反応混合物に(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(654mg、4.38mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得て、粗化合物を氷冷水(50mL)で希釈し、10分間攪拌し、固体を析出させた。固体を濾過し、十分乾燥させると、(4S)−N5−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(900mg、1.663mmol、収率76%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):528.90[M+H]
+。
【0420】
(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化98】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.25g、10.26mmol)、TEA(7.15mL、51.3mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(THF)(40mL)に溶解し、得られた黄色溶液を室温で10分間攪拌した。次いで、トリホスゲン(3.05g、10.26mmol)を0℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で45分間攪拌した。(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(2.301g、10.26mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で2分間にわたって上記黄色懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応の進行をDCM中5%MeOHのTLCで監視し、TLCは24時間後に複数のスポットの形成およびSMの完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラム(12g、DCM中5%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.2g、6.09mmol、収率59.4%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):470.19[M+H]
+。
【0421】
(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化99】
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(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.25g、4.79mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)、メタノール(10.00mL)および水(10mL)中攪拌懸濁液に、窒素下0℃で、水(3mL)中LiOH(0.574g、23.96mmol)を2分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および新たな極性スポットの形成を示した。反応塊を減圧下で濃縮し、次いで、水6mLで希釈し、次いで、飽和クエン酸で中和してpHを中性にした。この過程の間に、灰白色物が沈殿し、真空下で濾過し、乾燥させて白色固体を得て、これをジエチルエーテル(20mL×2)を用いて研和すると、(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.8g、3.93mmol、収率82%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):456.18[M+H]
+。
【0422】
(4S)−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化100】
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(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジゼピン−7−カルボン酸(800mg、1.756mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)に溶解し、得られた黄色溶液を窒素下0℃で10分間攪拌した。次いで、TEA(0.245mL、1.756mmol)、引き続いてHATU(1336mg、3.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、窒素下で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(199mg、1.756mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは非極性スポットの形成およびSMの完全な消費および極性スポットを示した。反応混合物を氷冷水(20ml)に注ぎ入れ、淡褐色固体を沈殿させ、濾過し、真空下におくと、所望の化合物(4S)−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.541mmol、収率30.8%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):551.11[M+H]
+。
【0423】
(4S)−メチル5−((6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化101】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、4.56mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)中溶液にトリエチルアミン(3.81mL、27.4mmol)、トリホスゲン(1.354g、4.56mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(1.227g、5.47mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×70mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を80%EtOAc/石油エーテルで溶出した。回収した分画を蒸発させると、生成物(4S)−メチル5−((6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、1.820mmol、収率39.9%)が褐色液体として得られた。LCMS(m/z):469.9[M+H]
+。
【0424】
(4S)−5−((6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化102】
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(4S)−メチル5−((6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、2.56mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(25mL)および水(25.00mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.161g、3.83mmol)を添加し、得られた反応混合物を25℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を次の工程に直接使用した、LCMS(m/z):455.9[M+H]
+。
【0425】
(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化103】
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(4S)−5−((6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(0.5g、1.098mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下0℃で、HATU(0.626g、1.647mmol)およびDIPEA(0.192mL、1.098mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。上記反応混合物に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(0.149g、1.317mmol)を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を5%MeOH/DCMで溶出した。回収した分画を蒸発させると、生成物(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(290mg、0.393mmol、収率35.8%)が黄色固体として得られた、LCMS(m/z):550.9[M+H]
+。
【0426】
(4S)−メチル5−((5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化104】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.0g、4.56mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(1.083g、3.65mmol)およびTEA(3.18mL、22.81mmol)を窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミン(1.541g、6.84mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を70℃で18時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCはSMが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色粘性粗化合物を得て、これを100〜200メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、DCM中3%MeOHで化合物を溶出し、純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させると、(4S)−メチル5−((5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.65g、3.44mmol、収率76%)が黄色固体として得られた、LCMS(m/z):471.14[M+H]
+。
【0427】
(4S)−5−((5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.4g、2.98mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、水酸化リチウム水和物(0.250g、5.95mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを飽和クエン酸溶液で酸性化し、固体を析出させ、これを濾過し、十分乾燥させると、(4S)−5−((5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.2g、2.437mmol、収率82%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):457.06[M+H]
+。
【0428】
(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.2g、2.63mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1.499g、3.94mmol)およびTEA(1.099mL、7.89mmol)を添加し、反応混合物を0℃で10分間攪拌した。得られた反応混合物に、0℃で2,2,2−トリフルオロエタンアミン(0.391g、3.94mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(30mL)、食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを100〜200メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をDCM中3%MeOHで溶出し、純粋な画分を回収し、減圧下で蒸発させると、(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(520mg、0.962mmol、収率36.6%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):538.23[M+H]
+。
【0429】
(4S)−メチル5−((5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、9.12mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(2.71g、9.12mmol)、引き続いてトリエチルアミン(7.63mL、54.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミン(2.055g、9.12mmol)の溶液を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されて極性スポットを形成したことを示した。反応塊を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲル(100〜200)カラムに添加し、Hex/EtOAcで溶出した。回収した分画:石油エーテル中70%EtOAc純粋な生成物を溶出し、生成物分画を濃縮すると、(4S)−メチル5−((5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.2g、4.57mmol、収率50.1%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):471.23(M+H)
+。
【0430】
(4S)−5−((5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
室温で攪拌した(4S)−メチル5−((5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、4.25mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)、水(20mL)中溶液に、LiOH(0.305g、12.75mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されたことを示した。THFを真空下で濃縮し、0℃に冷却し、飽和クエン酸溶液で酸性化して固体を得た。固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−5−((5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.8g、2.96mmol、収率69.6%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):457.0(M+H)
+。
【0431】
(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化109】
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窒素下室温で攪拌した、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(260mg、2.63mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中懸濁液に、DIPEA(1.531mL、8.76mmol)、HATU(1333mg、3.51mmol)を添加し、反応塊を室温で15分間攪拌した。これに、室温で2,2,2−トリフルオロエタンアミン(260mg、2.63mmol)を添加した。反応塊を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されて非極性スポットを形成したことを示した。反応塊を氷冷水(50mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が淡褐色粘性化合物として得られた。粗生成物をコンビフラッシュカラム(24g)に添加し、DCM/MeOHで溶出した。回収画分:DCM中3%メタノール生成物を溶出した。生成物分画を濃縮すると、(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.582mmol、収率33.2%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):538.15(M+H)
+。
【0432】
(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化110】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.7g、3.19mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)中溶液にトリエチルアミン(2.67mL、19.16mmol)、トリホスゲン(0.947g、3.19mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(1.432g、6.39mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を90%EtOAc/石油エーテルで溶出した。回収した分画を蒸発させると、純粋な生成物(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(680mg、1.304mmol、収率40.8%)が褐色液体として得られた。LCMS(m/z):470.19(M+H)
+。
【0433】
(4S)−5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化111】
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(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.65g、1.384mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(25mL)および水(25.00mL)中溶液に、水酸化リチウム一水和物(0.087g、2.077mmol)を添加し、得られた反応混合物を25℃で5時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を次の工程に直接使用した、LCMS(m/z):456.22(M+H)
+。
【0434】
(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(0.48g、1.054mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中懸濁液に、窒素雰囲気下0℃で、HATU(0.601g、1.581mmol)およびDIPEA(0.184mL、1.054mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。上記反応混合物に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(0.143g、1.265mmol)を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を5%MeOH/DCMで溶出した。回収した分画を蒸発させると、生成物(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(430mg、0.745mmol、収率70.7%)が褐色液体として得られた、LCMS(m/z):551.39(M+H)
+。
【0435】
(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化113】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.5g、2.281mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液にトリエチルアミン(1.907mL、13.68mmol)、トリホスゲン(0.677g、2.281mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(1.027g、4.56mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(40mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を80%EtOAc/石油エーテルで溶出した。回収した分画を蒸発させると、純粋な生成物(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(540mg、0.797mmol、収率34.9%)が褐色液体として得られた、LCMS(m/z):471.00(M+H)
+。
【0436】
(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化114】
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(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(540mg、1.148mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(15.00mL)中溶液に、水酸化リチウム(55.0mg、2.296mmol)を添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を次の工程に直接使用した、LCMS(m/z):457.20(M+H)
+。
【0437】
(4S)−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(0.5g、1.095mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で、HATU(0.625g、1.643mmol)およびDIPEA(0.191mL、1.095mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。上記反応混合物に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(0.197g、1.314mmol)を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を5%MeOH/CDCMで溶出した。回収した分画を蒸発させると、生成物(4S)−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.462mmol、収率42.2%)が褐色液体として得られた、LCMS(m/z):552.30(M+H)
+。
【0438】
(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.7g、3.19mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(12mL)中溶液にトリエチルアミン(2.67mL、19.16mmol)、トリホスゲン(0.947g、3.19mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌し、(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン(1.438g、6.39mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を5%MeOH/DCMで溶出した。回収した分画を蒸発させると、生成物(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(680mg、0.998mmol、収率31.3%)が褐色液体として得られた、LCMS(m/z):471.2(M+H)
+。
【0439】
(4S)−5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.65g、1.382mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(15.00mL)中溶液に、水酸化リチウム(0.066g、2.76mmol)を添加し、反応混合物を25℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を次の工程に直接使用した、LCMS(m/z):457.00(M+H)
+。
【0440】
(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(0.7g、1.534mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(25mL)中溶液に、窒素雰囲気下0℃で、HATU(0.875g、2.300mmol)およびDIPEA(0.804mL、4.60mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。上記反応混合物に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(0.275g、1.840mmol)を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×75mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製し、生成物を5%MeOH/DCMで溶出した。回収した分画を蒸発させると、生成物(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(580mg、0.642mmol、収率41.9%)が褐色液体として得られた、LCMS(m/z):552.36(M+H)
+。
【0441】
(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、9.12mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(2.71g、9.12mmol)、引き続いてTEA(6.36mL、45.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を30分間攪拌し、(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−アミン(3.08g、13.68mmol)の溶液を添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)および酢酸エチル(2×30mL)を添加した。合わせた有機相を食塩水(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカ(100〜200メッシュ)を使用するカラムによって精製した。(溶離液として1〜80%酢酸エチル/石油エーテル)。回収した分画を減圧下で蒸発させると、(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.5g、2.91mmol、収率31.9%)が得られた、LCMS(m/z)471.19(M+H)
+。
【0442】
(4S)−5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.5g、3.19mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(8mL)中攪拌溶液。これに、室温でLiOH(0.153g、6.38mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物から溶媒を減圧下で完全に蒸留して固体を得た。得られた固体を、さらなる精製を行わず、次の工程に直接使用した、LCMS(m/z)457.1(M+H)
+。
【0443】
(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌した、(4S)−5−((6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)カルバモイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(700mg、1.534mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に、HATU(583mg、1.534mmol)およびDIPEA(0.402mL、2.300mmol)を添加した。これに、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(229mg、1.534mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を水2×25mlでクエンチし、酢酸エチル2×50mlで抽出し、有機層を食塩水溶液(10ml)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。得られた粗生成物をシリカ(100〜200メッシュ;溶離剤として石油エーテル中1〜70%酢酸エチル)を使用するカラムによって精製した。回収した分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.450mmol、収率29.3%)が黄色液体として得られた、LCMS(m/z):552.45(M+H)
+。
【0444】
(4S)−メチル5−((4−ニトロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
トリホスゲン(5.41g、18.24mmol)を(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4g、18.24mmol)およびTEA(15.26mL、109mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(120mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌し、4−ニトロピリジン−2−アミン(7.61g、54.7mmol)を添加した。反応混合物を65℃で6時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水(60mL)とジクロロメタン(2×100mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗生成物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、次いで、これにシリカゲル(100〜200)を添加し、生成物をヘキサン中90〜95%(勾配)酢酸エチルで溶出すると、純粋な化合物(4S)−メチル5−((4−ニトロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4.8g、10.03mmol、収率55.0%)が黄色固体として得られた、LCMS(m/z):384.90(M+H)
+。
【0445】
(4S)−5−((4−ニトロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化123】
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水(10mL)中LiOH.H
2O(0.598g、24.98mmol)を、(4S)−メチル5−((4−ニトロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4.8g、12.49mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中攪拌溶液に0℃で添加した。反応混合物を26℃で2時間攪拌した。溶媒(THF)を減圧下で除去し、水で希釈し、0℃で飽和クエン酸(pH;5〜6)で酸性化し、15分間攪拌した。得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−5−((4−ニトロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(3.8mg、9.34μmol、収率0.075%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):371.21[M+H]
+。
【0446】
(4S)−N5−(4−ニトロピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化124】
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DIPEA(8.96mL、51.3mmol)を、(4S)−5−((4−ニトロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(3.8g、10.26mmol)、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(2.086g、15.39mmol)およびHATU(5.85g、15.39mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(30mL)中攪拌溶液に窒素下0℃で添加した。反応混合物を26℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)とDCM(2×100mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン(50mL)に溶解し、次いで、これに中性アルミナを添加し、生成物をヘキサン中50〜55%酢酸エチルで溶出すると、純粋な化合物(4S)−N5−(4−ニトロピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(3.3g、5.80mmol、収率56.5%)が得られた。TLC溶離液:100%酢酸エチル R
f−0.2;UV活性。LCMS(m/z):452.06[M+H]
+。
【0447】
(4S)−N5−(4−アミノピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化125】
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(4S)−N5−(4−ニトロピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(3.3g、7.31mmol)のエタノール(40mL)中溶液に、Pd/C(0.156g、0.146mmol)を添加した。反応混合物を水素雰囲気下26℃で16時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物をceliteパッドを通して濾過し、エタノール(100mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、分析に供した。粗LCMSは、所望の質量の93%を示す。これを次の工程に使用した、LCMS(m/z):422.23[M+H]
+。
【0448】
(4S)−メチル5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化126】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.0g、4.56mmol)、トリホスゲン(1.354g、4.56mmol)およびTEA(3.81mL、27.4mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で。反応混合物を室温で30分間攪拌した。5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−アミン(2.027g、13.68mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌し、反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)とEtOAc(3×40mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:MeOHを使用するGRACEによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中50%MeOHで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−メチル5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(700mg、1.714mmol、収率37.6%)が得られた。TLC溶離液:DCM中10%MeOH、R
f−0.3;UV活性およびLCMS(m/z):394.0[M+H]
+。
【0449】
(4S)−5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化127】
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(4S)−メチル5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(600mg、1.525mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)、水(6mL)中溶液に。反応混合物を0℃に冷却し、水酸化リチウム(73.1mg、3.05mmol)の水(2mL)中溶液を添加した。反応物を28℃で4時間攪拌し、反応の進行をTLCで監視した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、0℃で1N HCl(pH;4〜5)で酸性化した。固体を濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.307mmol、収率86%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):379.9[M+H]
+。
【0450】
(4S)−メチル5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化128】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4g、18.24mmol)、フェニルピリミジン−2−イルカルバメート(7.85g、36.5mmol)およびテトラヒドロフラン(THF)(70mL)の混合物を250mlの密閉管に装入した。DMAP(5.57g、45.6mmol)を混合物に添加し、得られた反応混合物を70℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を真空下で濃縮して粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/MeOHで溶出した。回収した画分:DCM中2%メタノール生成物を溶出した。生成物分画を濃縮すると、(4S)−メチル5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(5g、10.28mmol、収率56.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):341.0(M+H)
+。
【0451】
(4S)−5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化129】
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(4S)−メチル5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(5g、14.69mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)および水(25mL)中混合物に、LiOH(0.704g、29.4mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費され、新たな極性スポットが形成されたことを示した。反応塊を真空下で濃縮してTHFを除去し、反応混合物のpHを2M HClを用いて酸性に調整した。得られた固体を濾過し、石油エーテル(100mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、(4S)−5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(4g、12.14mmol、収率83%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):327.16(M+H)
+。
【0452】
(4S)−メチル5−((1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート
【化130】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、4.56mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(45mL)中溶液にトリエチルアミン(3.81mL、27.4mmol)およびトリホスゲン(1.354g、4.56mmol)を28℃で添加した。反応混合物を28℃で30分間攪拌し、1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−アミン(1.518g、11.40mmol)を添加した。反応混合物を65℃で10時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。溶媒を減圧下で除去し、水(40mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、飽和食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した(TLC溶離液:100%酢酸エチル:R
f−0.2;UV活性)。粗化合物をジクロロメタン(10mL)に溶解した。中性アルミナを粗化合物に添加し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物をヘキサン中80〜85%酢酸エチルで溶出した。回収した画分を減圧下で蒸発させると、(4S)−メチル5−((1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.297mmol、収率50.4%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):379.08[M+H]
+。
【0453】
(4S)−5−((1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化131】
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水(10mL)中LiOH.H
2O(114mg、4.76mmol)を、(4S)−メチル5−((1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.379mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(25mL)中攪拌溶液に0℃で添加した。反応混合物を28℃で4時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、1N HCl溶液で酸性化した(pH:5〜6まで)。反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、トルエン(40mL)と共蒸留すると、生成物(4S)−5−((1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.379mmol、収率58.0%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):364.9[M+H]
+。
【0454】
(4S)−メチル5−((7H−プリン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化132】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.0g、4.56mmol)、トリホスゲン(1.354g、4.56mmol)およびTEA(3.81mL、27.4mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液を、窒素下28℃で。反応混合物を室温で30分間攪拌した。7H−プリン−2−アミン(1.849g、13.68mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌し、反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)とEtOAc(3×40mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGRACEによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中35%MeOHで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−メチル5−((7H−プリン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(250mg、0.632mmol、収率13.86%)が得られた、LCMS(m/z):381.9[M+H]
+。
【0455】
(4S)−5−((7H−プリン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化133】
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(4S)−メチル5−((7H−プリン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(250mg、0.657mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)、水(4mL)中溶液に。反応混合物を0℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物(55.2mg、1.315mmol)の水(1mL)中溶液を添加した。反応物を28℃で4時間攪拌し、反応の進行をTLCで監視した。溶媒を蒸発させ、水で希釈し、0℃で1N HCl(pH;5〜6)で酸性化した。水層を減圧下で蒸発させ、粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGRACEによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中50%MeOHで溶出した。溶媒を蒸発させると、(4S)−5−((7H−プリン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.486mmol、収率74.0%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):367.0[M+H]
+。
【0456】
(4S)−メチル5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.4g、6.39mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(1.516g、5.11mmol)およびトリエチルアミン(5.34mL、38.3mmol)を添加し、30分間攪拌した。30分後、4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(1.125g、6.39mmol)を添加し、反応物を窒素条件下90℃で16時間維持した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。反応塊を室温に冷却し、水(100mL)、酢酸エチル(100mL×2)で希釈した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム(24g、石油エーテル中50%EtOAc)を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中EtOAcの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中50%EtOAcで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−メチル5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、1.906mmol、収率29.9%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):422.16[M+H]
+。
【0457】
(4S)−5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、2.373mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、水酸化リチウム(0.057g、2.373mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは極性スポットの形成および出発材料の完全な消費を示した。THFを完全に蒸発させ、反応混合物を水(30ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml×2)で洗浄した。水層pHを、クエン酸を用いて酸性に調整して、固体を沈殿させなかった。水層をDCM(2×50ml)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の純粋な生成物(4S)−5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.151mmol、収率48.5%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):408.45[M+H]
+。
【0458】
(4S)−メチル5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(200mg、0.912mmol)およびTEA(0.763mL、5.47mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(271mg、0.912mmol)を窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、チアゾール−2−アミン(137mg、1.368mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を28℃に冷却し、反応混合物を水(10mL)とEtOAc(2×25mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGRACEによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中25%ACNで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−メチル5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(100mg、0.239mmol、収率26.2%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):346.01[M+H]
+。
【0459】
(4S)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(100mg、0.290mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、LiOH(10.40mg、0.434mmol)を添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて粗残渣を得て、HCl水溶液(5mL)で酸性化した。水溶液をDCM(20mL)で抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄すると、(4S)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(50mg、0.150mmol、収率51.9%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):332.09[M+H]
+。
【0460】
(4S)−メチル5−(イソチアゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化138】
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手順:イソチアゾール−3−カルボン酸(700mg、5.42mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に、TEA(0.756mL、5.42mmol)およびDPPA(1.032mL、5.42mmol)を0℃で添加した。反応混合物を28℃で2時間攪拌した。(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(832mg、3.79mmol)を反応混合物に添加し、反応混合物を100℃で18時間攪拌した。反応混合物を28℃に冷却し、水(20mL)とEtOAc(2×50mL)に分配した。EtOAc層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中45%B)によって精製した。合わせた分画を蒸発させ、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、純粋な(4S)−メチル5−(イソチアゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(500mg、1.374mmol、収率25.4%)が黄色固体として得られた、LCMS(m/z):346.01[M+H]
+。
【0461】
(4S)−5−(イソチアゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−(イソチアゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(400mg、1.158mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、LiOH(41.6mg、1.737mmol)を添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて粗残渣を得て、飽和クエン酸溶液(10mL)で酸性化した。水溶液をDCM(20mL)で抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄すると、(4S)−5−(イソチアゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.462mmol、収率39.9%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):332.34[M+H]
+。
【0462】
(4S)−メチル5−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化140】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.7g、7.75mmol)、フェニルピリジン−3−イルカルバメート(4.15g、19.39mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中溶液に、DMAP(2.368g、19.39mmol)を添加した。得られた混合物を70℃で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視すると、出発材料が存在しないことおよび新たなスポットの形成を示す)、反応塊を濃縮して粗化合物を淡褐色液体として得た。精製:粗物質をシリカゲルカラム(24g、DCM中3%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の生成物(4S)−メチル5−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、4.66mmol、収率60.2%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):340.1[M+H]
+。
【0463】
(4S)−5−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化141】
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(4S)−メチル5−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.00g、5.89mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に、水(10mL)、引き続いてLiOH(0.282g、11.79mmol)を室温で添加した。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視すると、出発材料が存在しないことおよび極性の新たなスポットを示す)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体を水(20mL)に溶解し、1N HClでpHを5に調整して沈殿を得て、これを濾過し、乾燥させると、純粋な化合物(4S)−5−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.8g、5.49mmol、収率93%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):326.09(M+H)
+。
【0464】
(4S)−メチル5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化142】
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トリホスゲン(1.354g、4.56mmol)を(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、4.56mmol)およびTEA(3.81mL、27.4mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(75mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。4−アミノ−2−メチルピリダジン−3(2H)−オン(1.712g、13.68mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を28℃に冷却し、反応混合物を水(2mL)とEtOAc(2×25mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGRACEによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中35%ACNで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−メチル5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、2.92mmol、収率63.9%)が黄色固体として得られた、LCMS(m/z):371.00(M+H)
+。
【0465】
(4S)−5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化143】
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LiOH(0.155g、6.48mmol)を、(4S)−メチル5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、3.24mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)および水(50mL)中攪拌溶液に添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて粗残渣を得て、1N HCl溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(770mg、1.855mmol、収率57.3%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):357.00(M+H)
+。
【0466】
(4S)−メチル5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化144】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、4.11mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(3mL)中懸濁液に、室温で3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−アミン、引き続いてトリホスゲン(1218mg、4.11mmol)を添加した。20分間攪拌した後、3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−アミン(925mg、6.16mmol)を反応塊に添加し、次いで、反応混合物を75℃で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が消費され、新たなスポットが主要スポットとして出発材料のすぐ上で観察された)、水(70mL)を反応塊に添加し、水層を酢酸エチル(2×10ml)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色液体を得た。精製:粗物質をシリカゲルカラム(12g、DCM中1.8%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、化合物(4S)−メチル5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.083mmol、収率50.7%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):396.00(M+H)
+。
【0467】
(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化145】
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(4S)−メチル5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.276mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中溶液に、水(5.00mL)、引き続いてLiOH(109mg、4.55mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が存在しないことおよび新たなスポットが極性で観察されたことを示す)、反応塊を濃縮し、得られた固体を水(5mL)に溶解し、水層を2N HClで酸性化(pH=2)した。水層をDCM中10%MeOH(4×100ML)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(550mg、1.393mmol、収率61.2%)が灰白色固体として得られた、LCMS(
m/z):382.1(M+H)
+。
【0468】
(4S)−メチル5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化146】
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TEA(0.381mL、2.74mmol)およびトリホスゲン(0.135g、0.456mmol)を(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.1g、0.456mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−アミン(0.184g、1.368mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水(10mL)とEtOAc(2×20mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−メチル5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(0.120g、0.142mmol、収率31.2%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):381.10[M+H]
+。
【0469】
(4S)−5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化147】
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水(0.5mL)中水酸化リチウム一水和物(13.27mg、0.316mmol)を、(4S)−メチル5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(120mg、0.316mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中攪拌溶液に室温で添加した。反応混合物を26℃で2時間攪拌した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、1N HCl溶液で酸性化した。反応混合物を減圧下で完全に蒸発させ、DCM中20%MeOH(10ml)を添加し、15分間攪拌した。反応塊をceliteを通して濾過し、celiteと共にDCM中20%MeOH(5ml)によって洗浄した。濾液を蒸発させると、粗生成物(4S)−5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(70mg、0.144mmol、収率45.4%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):366.11[M+H]
+。
【0470】
(4S)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1g、2.061mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に、アルゴン下室温で脱気したヨウ化銅(I)(0.033g、0.172mmol)、TEA(2.394mL、17.17mmol)、エチニルトリメチルシラン(0.337g、3.43mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.121g、0.172mmol)を添加した。得られた反応混合物を20分間脱気し、その後、得られた反応混合物を60℃で8時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物をceliteパッドで濾過し、濾液を蒸発させた。反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラム(24g、石油エーテル中50%EtOAc)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(700mg、0.885mmol、収率51.5%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):503.19(M+H)
+。
【0471】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.484mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)中溶液に、0℃でHATU(1129mg、2.97mmol)、引き続いてDIPEA(0.778mL、4.45mmol)を添加し、得られた混合物を同温度で10分間攪拌した。2,2,2−トリフルオロエタンアミン(294mg、2.97mmol)を0℃で反応塊に添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が存在しないことおよびRf:0.5での新たなスポットの形成を示す)、水(20mL)を反応塊に添加して固体沈殿を得て、これを濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(490mg、0.894mmol、収率60.2%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):484.9(M+H)
+。
【0472】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.237mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.648mL、3.71mmol)、HATU(941mg、2.474mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(97mg、1.361mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中5%MeOH)で監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応塊を氷冷水50mlで希釈して固体を得て、これを濾過し、高真空下で乾燥させると、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.062mmol、収率86%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):457.15[M+H]
+。
【0473】
(4S)−N5−(4−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
X−phos(115mg、0.240mmol)、引き続いてK
3PO
4(340mg、1.602mmol)を、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.801mmol)および2−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1,3−ジオン(230mg、1.202mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中攪拌溶液に添加し、次いで、アルゴンガスを印加することによって10分間脱気し、Pd
2(dba)
3(73.4mg、0.080mmol)を添加し、密閉管中で16時間100℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(20mL)と酢酸エチル(20mL×2)に分配し、食塩水(20mL)で洗浄し、有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗(4S)−N5−(4−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.302mmol、収率37.7%)が褐色ゴムとして得られた、LCMS(m/z):610.88(M+H)
+。
【0474】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.474mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(4mL)中攪拌溶液に、DIPEA(1.296mL、7.42mmol)、HATU(1.881g、4.95mmol)および(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(0.336g、2.97mmol)を室温で添加し、反応混合物を窒素下室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(20ml)で希釈し、得られた形成固体を濾過によって回収し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1g、1.356mmol、収率54.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):499.0[M+H]
+。
【0475】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.484mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(15mL)中溶液に、0℃でHATU(1129mg、2.97mmol)、引き続いてDIPEA(0.778mL、4.45mmol)を添加し、得られた混合物を同温度で10分間攪拌した。シクロプロパンアミン(169mg、2.97mmol)を0℃で反応塊に添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が存在しないことおよびRf:0.5での新たなスポットの形成を示す)、水(20mL)を反応塊に添加して固体沈殿を得て、これを濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.965mmol、収率65.0%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):442.9(M+H)
+。
【0476】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化154】
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(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(6.5g、16.08mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(70mL)中溶液に、0℃でHATU(12.23g、32.2mmol)、引き続いてDIPEA(8.43mL、48.2mmol)を添加し、得られた混合物を同温度で10分間攪拌した。(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(3.64g、32.2mmol)を0℃で反応塊に添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が存在しないことおよびR
f:0.5の新たなスポットの形成を示す)、水(100mL)を反応塊に添加すると固体沈殿が得られ、これを濾過し、乾燥させると灰白色固体が得られた。得られた固体をジエチルエーテル(70mL)中で攪拌し、濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(6g、10.95mmol、収率68.1%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):499.13(M+H)
+。
【0477】
(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化155】
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(4S)−メチル5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、5.98mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中溶液に、水(10mL)およびLiOH(0.429g、17.93mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視すると、SMが存在しないことおよび極性での新たなスポットの形成を示す)、反応塊を濃縮して灰白色固体を得て、これを水に溶解した。水層のpHを4に調整して沈殿を得て、これを濾過し、乾燥させて淡褐色固体を得た。得られた固体をジエチルエーテルを用いて研和すると、純粋な化合物(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.7g、4.13mmol、収率69.1%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):404.02(M+H)
+。
【0478】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化156】
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2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(0.491g、2.97mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中攪拌溶液に、DIPEA(1.296mL、7.42mmol)、HATU(1.881g、4.95mmol)および(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.474mmol)を室温で添加し、反応混合物を窒素下室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(24g、DCM中5%メタノール)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して所望の化合物を得て、これをACN(8mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(650mg、1.128mmol、収率45.6%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):514.96[M+H]
+。
【0479】
(4S)−メチル5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化157】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.5g、11.40mmol)、フェニル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(6.68g、22.81mmol)およびテトラヒドロフラン(THF)(50mL)の混合物を100mlの密閉管に装入した。DMAP(2.79g、22.81mmol)を混合物に添加し、得られた混合物を70℃で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が完全に消費され、新たなスポットがR
f:0.5で観察された)、反応塊を濃縮し、乾燥させて粗化合物を褐色液体として得た。粗物質をシリカゲルカラム(100〜200、DCM中3%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の生成物(4S)−メチル5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.00g、6.25mmol、収率54.8%)が得られた。LCMS(m/z):418.06(M+H)
+。
【0480】
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−8−クロロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化158】
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(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2g、4.56mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、室温でHATU(3.47g、9.12mmol)およびDIPEA(2.389mL、13.68mmol)を添加した。得られた反応混合物を10分間攪拌し、次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(0.619g、5.47mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは少量のSMと共に非極性スポットを示した。反応塊を氷冷水100mlで希釈し、EtOAc(2×200ml)で抽出し、合わせた有機層を氷冷水100mlで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(24g、DCM中3%メタノール)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−8−クロロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1.6g、2.95mmol、収率64.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):534.96(M+H)
+。
【0481】
(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化159】
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室温で攪拌した、(4S)−メチル5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4.5g、9.94mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中懸濁液に、LiOH(0.595g、24.85mmol)の水(20mL)中溶液を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応塊を減圧下で濃縮し、水20mlを添加し、EtOAc50mlで洗浄した。水層のpHを0℃で1N HClによって4に調整した。固体を形成し、濾過し、乾燥させると、(4S)−5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(4g、8.81mmol、収率89%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):439.94(M+H)
+。
【0482】
(4S)−メチル5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化160】
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(4S)−メチル8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(5.5g、21.68mmol)、フェニル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(9.53g、32.5mmol)およびテトラヒドロフラン(THF)(120mL)の混合物を250mlの密閉管に装入した。DMAP(6.62g、54.2mmol)を混合物に添加し、反応混合物を70℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、2つの非極性スポットの形成を示した。
【0483】
反応塊を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ、DCM中1%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−メチル5−((4−ブロモピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(4.6g、7.83mmol、収率36.1%)が淡緑色固体として得られた、LCMS(m/z):453.99(M+H)
+。
【0484】
(4S)−8−クロロ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化161】
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窒素下0℃で攪拌した、(4S)−メチル8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(800mg、3.15mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中溶液に、NaH(378mg、15.77mmol)を添加し、30分間攪拌し、次いで、3−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4(3H)−ジオン(909mg、3.78mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷水2×15mlでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水層を1N HCl溶液で中和し、DCM中5%メタノール2×25mlで抽出し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、化合物(4S)−8−クロロ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.390mmol、収率44.1%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):359.9(M+H)
+。
【0485】
(4S)−メチル8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化162】
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窒素下室温で攪拌した(4S)−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3g、13.68mmol)のクロロホルム(50mL)中溶液に、NCS(1.827g、13.68mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、DCM2×50mlで抽出し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を100〜200シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中70%酢酸エチルで溶出すると、純粋な化合物(4S)−メチル8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、7.88mmol、収率57.6%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):253.9(M+H)
+。
【0486】
(4S)−メチル8−クロロ−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化163】
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(4S)−メチル8−クロロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、3.94mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(0.936g、3.15mmol)およびトリエチルアミン(3.30mL、23.65mmol)を添加し、30分間攪拌した。30分後、6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(1.168g、7.88mmol)を添加し、反応物を窒素条件下75℃で6時間維持した。反応の進行をTLCで監視した(TLCは3つの主要スポットを示し、SMスポットは観察されなかった)。水(150ml)を反応混合物に添加した。固体が形成され、粗化合物を濾過した。ジエチルエーテル(2×35ml)で洗浄すると、純粋な(4S)−メチル8−クロロ−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.1g、2.502mmol、収率63.5%)が褐色化合物として得られた、LCMS(m/z):428.33(M+H)
+。
【0487】
(4S)−8−クロロ−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化164】
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(4S)−メチル8−クロロ−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、2.337mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(10mL)中溶液に、LiOH(0.168g、7.01mmol)を室温で添加した。得られた懸濁液を室温で3時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発物質が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察された)、反応塊を濃縮し、得られた物質を水に溶解した。水溶液を2N HCl(水溶液)でpH5に調整して淡黄色沈殿を得て、これを濾過し、真空中で乾燥させて淡黄色固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル(20mL)を用いて研和し、乾燥させると、(4S)−8−クロロ−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(900mg、1.957mmol、収率84%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):414.00(M+H)
+。
【0488】
(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)プロピルメタンスルホネートの合成
【化165】
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窒素下室温で攪拌した、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(350mg、0.802mmol)およびDIPEA(0.140mL、0.802mmol)のジクロロメタン(DCM)(5mL)中溶液に、ニートメタンスルホニルクロリド(0.062mL、0.802mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(30ml)に注ぎ入れ、DCM(2×30ml)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(25mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(2R)−3,3,3−トリフルオロ−2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)プロピルメタンスルホネート(300mg、0.517mmol、収率64.5%)が淡褐色高粘性液体として得られた、LCMS(m/z):515.12[M+H]
+。
【0489】
tert−ブチル(3,3,3−トリフルオロ−2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)プロピル)カルバメートの合成
【化166】
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窒素下室温で攪拌した(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.1g、3.38mmol)、DIPEA(2.95mL、16.91mmol)およびHATU(2.57g、6.76mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(8mL)中溶液に、tert−ブチル(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバメート(0.772g、3.38mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×40ml)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(24g、DCM中4%メタノール)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物tert−ブチル(3,3,3−トリフルオロ−2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)プロピル)カルバメート(1.1g、1.684mmol、収率49.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):536.23[M+H]
+。
【0490】
(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレートの合成
【化167】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃で攪拌した、(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(3.5g、14.33mmol)のジクロロメタン(DCM)(30mL)中溶液に、ピリジン(5mL)およびカルボノクロリド酸フェニル(2.243g、14.33mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(40mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をペンタン(100mL)で洗浄すると、(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(3.2g、8.09mmol、収率56.5%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):365.02[M+H]
+。
【0491】
(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレートの合成
【化168】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(5g、19.36mmol)のジクロロメタン(DCM)(50mL)およびピリジン(6mL、74.2mmol)中攪拌溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(3.64g、23.23mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の完全な消費および新たな非極性スポットの形成を示した。水(5mL)を反応混合物に添加した。水層をDCM(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得て、これを100〜2000シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(3.5g、8.42mmol、収率43.5%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):379.12[M+H]
+。
【0492】
(4S)−N−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化169】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、4.87mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中懸濁液に、0℃でDIPEA(4.26mL、24.36mmol)、HATU(3.71g、9.75mmol)およびシクロプロピルメタンアミン(0.416g、5.85mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応の進行をTLC(DCM中10%MeOH)で監視した。R
f:0.2。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解し、有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗生成物(4S)−N−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.649mmol、収率33.8%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):259.35[M+H]
+。
【0493】
(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化170】
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(4S)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(5.0g、24.36mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(13.90g、36.5mmol)およびTEA(16.98mL、122mmol)を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下0℃で15分間攪拌し、次いで、シクロプロパンアミン(2.78g、48.7mmol)を反応混合物に添加し、室温で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(30mL)、食塩水溶液(30mL)で洗浄し、有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得て、粗化合物を100〜200メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物をDCM中5%MeOHで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(2.7g、10.63mmol、収率43.6%)が褐色粘性固体として得られた。LCMS(m/z):245.17(M+H)
+。
【0494】
(4S)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化171】
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窒素下室温で攪拌した、(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(10g、45.6mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中溶液に、LiOH(3.28g、137mmol)の水(100mL)中溶液を1分間滴加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水(100ml)で希釈し、DCM(2×200mL)で洗浄し、水層を1N HCl(40mL)で中和して粘性固体を得て、20%MeOH/DCM(2×300)で抽出し、有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(4S)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(8g、24.56mmol、収率53.9%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):206.1[M+H]
+。
【0495】
(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化172】
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(4S)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(6g、29.2mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でHATU(16.68g、43.9mmol)およびTEA(12.23mL、88mmol)を添加した。得られた反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(4.34g、43.9mmol)を0℃で反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(30ml)、食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮して粗化合物を得て、これを100〜200メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物をDCM中6%MeOHで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(4.5g、14.06mmol、収率48.1%)が褐色粘性化合物として得られた、LCMS(m/z):287.04[M+H]
+。
【0496】
メチル6−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ニコチネートの合成
【化173】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(4.5g、15.72mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(4.66g、15.72mmol)およびTEA(6.57mL、47.2mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物に、室温でメチル6−アミノニコチネート(4.78g、31.4mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、SMと共に非極性スポットが形成されたことを示した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、次いで、これを100〜200メッシュシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物をDCM中3%MeOHで溶出し、純粋な分画を回収し、減圧下で蒸発させると、メチル6−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ニコチネート(3.5g、4.92mmol、収率31.3%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):465.15[M+H]
+。
【0497】
(4S)−フェニル7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレートの合成
【化174】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、2.096mmol)のジクロロメタン(DCM)(20mL)およびピリジン(0.170mL、2.096mmol)中攪拌溶液に、カルボノクロリド酸フェニル(394mg、2.52mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の完全な消費および新たな非極性スポットの形成を示した。水(25mL)を反応混合物に添加した。水層をDCM(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。粗生成物をペンタン(2×25mL)で洗浄し、固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−フェニル7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(600mg、1.462mmol、収率69.7%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):407.14[M+H]
+。
【0498】
メチル2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネートの合成
【化175】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(1.5g、5.24mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(1.555g、5.24mmol)、引き続いてTEA(2.191mL、15.72mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌し、メチル2−アミノイソニコチネート(0.797g、5.24mmol)を添加した。反応混合物を75℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは非極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。水(20mL)を反応混合物に添加し、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ、DCM中2%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の純粋な生成物メチル2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(1.5g、1.763mmol、収率33.6%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):465.13(M+H)
+。
【0499】
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化176】
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(4S)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(5g、24.36mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に、HATU(18.53g、48.7mmol)、引き続いてTEA(3.40mL、24.36mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、窒素下で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(2.76g、24.36mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の完全な消費および新たな非極性スポットの形成を示した。反応混合物を氷冷水(500ml)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を、100〜200シリカゲル(溶離液石油エーテル中90%EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の純粋な生成物(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(6g、16.65mmol、収率68.3%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):300.99[M+H]
+。
【0500】
(4S)−N5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化177】
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1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−アミン(371mg、2.141mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(25mL)中攪拌溶液に、1M LiHMDS(2.85mL、2.85mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(600mg、1.427mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)中溶液を窒素下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、新たな極性スポットの形成および出発材料の消費を示した。反応混合物をNH
4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。粗物質をシリカゲルカラム(24g、DCM中2.0%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の純粋な生成物(4S)−N5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.743mmol、収率52.1%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):500.37[M+H]
+。
【0501】
(4S)−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化178】
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5−メチルピリジン−2−アミン(309mg、2.85mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(80mL)中攪拌溶液に、−78℃でLiHMDS(2.85mL、2.85mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(600mg、1.427mmol)を窒素下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、新たな極性スポットの形成および出発材料の消費を示した。反応混合物をNH
4Cl水溶液(50mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLCに供すると、分取HPLC後に、(4S)−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(228mg、0.523mmol、収率36.6%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):435.14[M+H]
+。
【0502】
メチル2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネートの合成
【化179】
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TEA(6.96mL、50.0mmol)、引き続いてトリホスゲン(2.96g、9.99mmol)を、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(3g、9.99mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に室温で添加し、1時間攪拌し、次いで、メチル2−アミノイソニコチネート(1.520g、9.99mmol)を添加し、90℃で15時間加熱した。反応混合物を28℃に冷却し、水(50mL)とEtOAc(50mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、メチル2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(2.5g、5.23mmol、収率52.3%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):479.26(M+H)
+。
【0503】
(4S)−N5−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化180】
[この文献は図面を表示できません]
TEA(0.696mL、5.00mmol)、引き続いてトリホスゲン(296mg、0.999mmol)を、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(300mg、0.999mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中溶液に室温で添加し、1時間攪拌し、次いで、4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−アミン(286mg、1.199mmol)を添加し、80℃で15時間加熱した。反応混合物を28℃に冷却し、水(25mL)とEtOAc(30mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、次いで、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.340mmol、収率34.0%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):565.27[M+H]
+。
【0504】
(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化181】
[この文献は図面を表示できません]
DIPEA(775mg、5.99mmol)、引き続いてトリホスゲン(593mg、1.998mmol)を、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.998mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中溶液に25℃で添加し、1時間攪拌し、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(896mg、4.00mmol)を添加し、70℃で18時間加熱した(TLC溶離液:100%酢酸エチルR
f:0.3;UV活性)。反応混合物を28℃に冷却し、水(20mL)とEtOAc(50mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗化合物を1%ギ酸水溶液中60%ACBで溶出するC−18カラムで精製すると、(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(330mg、0.593mmol、収率29.7%)が褐色がかった粘性物質として得られた、LCMS(m/z):550.8(M+H)
+。
【0505】
(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化182】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(1.0g、3.33mmol)およびTEA(2.79mL、19.98mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(0.988g、3.33mmol)を添加した。この反応混合物を30分間攪拌し、ピリジン−3−アミン(387mg、4.11mmol)を添加し、反応混合物を70℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水(100mL)とEtOAc(2×150mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー(溶離液として75%アセトニトリル中0.1%ギ酸)によって精製すると、(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.15g、0.252mmol、収率7.56%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z)552.1(M+H)
+。
【0506】
(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化183】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃で攪拌した(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(400mg、1.332mmol)、トリホスゲン(395mg、1.332mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に、トリホスゲン(395mg、1.332mmol)およびTEA(1.114mL、7.99mmol)を添加した。次いで、反応混合物を30℃で30分間攪拌し、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(450mg、1.998mmol)を添加し、次いで、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をLCMSおよびTLCで監視した。反応混合物を冷水(2×20mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を前のバッチと合わせ、石油エーテル中80%酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル)によって精製すると、純粋な化合物(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.396mmol、収率29.8%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z)552.18(M+H)
+。
【0507】
(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化184】
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TEA(0.464mL、3.33mmol)、引き続いてトリホスゲン(494mg、1.665mmol)を、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.665mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に0℃で添加し、次いで、室温で2時間攪拌し、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(560mg、2.498mmol)を添加し、次いで、密閉管中で4時間80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(40mL)と酢酸エチル(50mL)に分配し、水(40mL×2)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去すると粗生成物が得られ、次いで、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.726mmol、収率43.6%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):551.16[M+H]
+。
【0508】
(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化185】
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トリホスゲン(0.494g、1.665mmol)を、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(0.5g、1.665mmol)およびTEA(1.160mL、8.33mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に添加し、窒素下室温で1時間攪拌した。この反応混合物に、(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン(0.938g、4.16mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌し、反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷水(250mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(250mL)、食塩水溶液(200mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を230〜400シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出し、分画を濃縮すると、(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.14g、0.246mmol、収率14.79%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):552.10(M+H)
+。
【0509】
(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化186】
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トリホスゲン(494mg、1.665mmol)を、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.665mmol)およびTEA(1.393mL、9.99mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に窒素下28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(750mg、3.33mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を28℃に冷却し、反応混合物を水(2mL)とEtOAc(2×25mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGRACEによって精製し、生成物を水中0.1%ギ酸中25%ACNで溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.250mmol、収率15.04%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):552.30(M+H)
+。
【0510】
(4S)−N5−(4−ニトロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化187】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(2g、6.66mmol)を、窒素下0℃で攪拌したテトラヒドロフラン(THF)(50mL)に溶解し、トリホスゲン(1.186g、4.00mmol)、DIPEA(5.82mL、33.3mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。これに、4−ニトロピリジン−2−アミン(1.390g、9.99mmol)を添加し、密閉管中80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温にし、水500mlでクエンチし、酢酸エチル2×800mlで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(4S)−N5−(4−ニトロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1.1g、2.234mmol、収率33.5%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):466.00[M+H]
+。
【0511】
(4S)−N5−(4−アミノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化188】
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(4S)−N5−(4−ニトロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1g、2.149mmol)をエタノール(25mL)に溶解し、水素(膀胱バルーン圧)下室温で攪拌し、Pd−C(2.74g、2.58mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物をceliteパッドを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(4S)−N5−(4−アミノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(850.2mg、1.543mmol、収率71.8%)が得られた、LCMS(m/z):436.20[M+H]
+。
【0512】
(4S)−N5−(4−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化189】
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(4S)−N5−(4−アミノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.574mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)中溶液に、Et
3N(0.400mL、2.87mmol)および塩化メシル(0.224mL、2.87mmol)を窒素下0℃で添加した。反応混合物を26℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(10mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た、LCMS(m/z):592.2[M+H]
+。
【0513】
(4S)−メチル8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化190】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(5g、22.81mmol)をクロロホルム(50mL)に溶解し、窒素下0℃で攪拌し、NBS(6.09g、34.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間攪拌した。反応混合物を水300mlでクエンチし、DCM2×600mLで抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって精製すると、(4S)−メチル8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.9g、12.69mmol、収率55.6%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):298.01[M+H]
+。
【0514】
(4S)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化191】
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(4S)−メチル8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3g、10.06mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(20mL)、水(20mL)に溶解し、0℃で攪拌し、LiOH(0.723g、30.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を1N HClで中和し、再び減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸留すると、(4S)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.5g、7.74mmol、収率77%)が得られた、LCMS(m/z):284.0[M+H]
+。
【0515】
(4S)−8−ブロモ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化192】
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HATU(3.68g、9.68mmol)、引き続いてDIPEA(4.87mL、26.4mmol)を、(4S)−8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.5g、8.80mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中溶液に25℃で添加し、1時間攪拌し、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(1.789g、13.20mmol)を添加し、室温で18時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)とEtOAc(2×300mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた(TLC溶離液:100%酢酸エチル;Rf:0.3;UV活性)。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュ)シリカゲルによって精製し、ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出すると、(4S)−8−ブロモ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(2.050g、5.34mmol、収率60.7%)が淡黄色粘着物として得られた、LCMS(m/z):366.95(M+H)
+。
【0516】
(4S)−8−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化193】
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ナトリウムメトキシド(11.84g、110mmol)のメタノール(50%)中溶液を、(4S)−8−ブロモ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(2g、5.48mmol)に添加し、反応混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温にし、水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(2×250mL)で抽出し、食塩水(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(4S)−8−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(753mg、2.024mmol、収率36.9%)が得られた、LCMS(m/z):317.34[M+H]
+。
【0517】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化194】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(270mg、0.575mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(7mL)中攪拌溶液に、0℃でDIPEA(0.502mL、2.88mmol)、HATU(328mg、0.863mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(98mg、0.863mmol)を添加した。反応混合物を27℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷水(60mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗化合物を得た。これをC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACNを使用するGraceによって精製し、生成物を水中60〜65%ACN/0.1%ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。沈殿した固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.438mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):565.37[M+H]
+。
【0518】
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化195】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(300mg、0.620mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、水(5mL)中LiOH.H
2O(29.7mg、1.241mmol)を0℃で添加した。反応混合物を27℃で2時間攪拌した。反応混合物溶媒(THF)を減圧下で蒸発させ、0℃でクエン酸溶液で酸性化した。水層をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をヘキサン中50%酢酸エチルを用いて研和し、乾燥させると、(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(270mg、0.514mmol、収率83%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):470.28[M+H]
+。
【0519】
(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化196】
[この文献は図面を表示できません]
トリホスゲン(572mg、1.929mmol)を、(4S)−メチル8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(450mg、1.929mmol)およびTEA(1.613mL、11.57mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に28℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌し、(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(1082mg、4.82mmol)を添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、水(30mL)とEtOAc(2×40mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が褐色固体として得られた。TLC溶離液:80%EtOAc/ヘキサン、R
f:0.3、UV活性。粗化合物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:MeOHを使用するGraceによって精製し、生成物を水中45〜50%MeOH/0.1%ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な(4S)−メチル5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(300mg、0.603mmol、収率31.3%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):484.30[M+H]
+。
【0520】
(4S)−メチル8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化197】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−メチル8−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1g、3.35mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中懸濁液、2,4,6−トリメチル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリボリナン(1.917mL、6.71mmol)およびK
2CO
3(1.391g、10.06mmol)、室温で15分間攪拌し、アルゴンで脱気し、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(0.151g、0.184mmol)を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を120℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、celiteを通して濾過し、EtOAc(30ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中35〜40%EtOAc(勾配系)で溶出すると、所望の生成物(4S)−メチル8−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(450mg、1.754mmol、収率52.3%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):234.01[M+H]
+。
【0521】
(4S)−5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化198】
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(4S)−メチル5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(850mg、2.289mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(7.5mL)中攪拌溶液に、LiOH(110mg、4.58mmol)を添加した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。THFを完全に蒸発させ、反応混合物を2M HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(700mg、1.932mmol、収率84%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):358.20(M+H)
+。
【0522】
(4S)−メチル5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化199】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、5.47mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(1.299g、4.38mmol)、引き続いてTEA(2.289mL、16.42mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−アミン(0.690g、5.47mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されて非極性スポットを形成したことを示した。水(50mL)を反応混合物に添加し、水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー(溶離液石油エーテル中60%EtOAc)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を蒸発させると、所望の純粋な生成物(4S)−メチル5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.342mmol、収率42.8%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):372.23(M+H)
+。
【0523】
(4S)−5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化200】
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(4S)−メチル5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(850mg、2.265mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(15mL)および水(7.5mL)中攪拌溶液に、LiOH(54.2mg、2.265mmol)を添加した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCは極性スポットの形成およびSMが消費されたことを示した。THFを完全に蒸発させ、反応混合物を2M HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の純粋な生成物(4S)−5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(700mg、1.918mmol、収率85%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):362.16(M+H)
+。
【0524】
(4S)−メチル5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化201】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、5.47mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(1.624g、5.47mmol)、引き続いてTEA(0.763mL、5.47mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いで、3,5−ジフルオロピリジン−2−アミン(0.712g、5.47mmol)を添加した。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されて非極性スポットを形成したことを示した。水(50mL)を反応混合物に添加し、水層をEtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して所望の粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー(溶離液石油エーテル中60%EtOAc)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を蒸発させると、所望の純粋な生成物(4S)−メチル5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(900mg、2.278mmol、収率41.6%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):376.23(M+H)
+。
【0525】
(4S)−5−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化202】
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(4S)−メチル5−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.2g、2.83mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)および水(15mL)中攪拌溶液に28℃で。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、0℃でLiOH(0.339g、14.14mmol)を添加し、反応混合物を28℃で4時間攪拌した。反応の進行をTLCおよびLCMSで監視した。反応混合物溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、得られた粗生成物を取り、1N HCl溶液でpH2〜4に調整した。次いで、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、食塩水溶液(50mL)で洗浄した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗化合物を得た、LCMS(m/z):385.2(M+H)
+。
【0526】
(4S)−メチル5−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化203】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.25g、5.70mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中攪拌溶液に、28℃で。次いで、トリホスゲン(1.015g、3.42mmol)およびトリエチルアミン(4.77mL、34.2mmol)を10℃で添加する。反応混合物を28℃で4時間攪拌した。次いで、3−(2−アミノピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(1.532g、8.55mmol)を反応混合物に28℃で添加し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、食塩水溶液(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲル(100:200メッシュ)を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な(4S)−メチル5−((4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.5g、3.36mmol、収率58.9%)が得られた、LCMS(m/z):425.13(M+H)
+。
【0527】
3−(2−アミノピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンの合成
【化204】
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4−ブロモピリジン−2−アミン(2.0g、11.56mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)中攪拌溶液に、オキサゾリジン−2−オン(1.510g、17.34mmol)、炭酸カリウム(3.20g、23.12mmol)、ヨウ化銅(I)(0.220g、1.156mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.204g、2.312mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物をマイクロ波中110℃で1時間攪拌し、反応の進行をTLCで監視した。反応混合物溶媒を蒸発させ、水(30mL)で希釈し、20分間攪拌した、固体を濾過し、真空下で乾燥させると、3−(2−アミノピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(1.5g、8.13mmol、収率70.4%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):180.0[M+H]
+。
【0528】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化205】
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HATU(626mg、1.647mmol)、引き続いてDIPEA(0.192mL、1.098mmol)を、(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.098mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)中溶液に25℃で添加し、1時間攪拌し、(4−フルオロフェニル)メタンアミン(0.206mL、1.647mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(200mL)とEtOAc(2×300mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製し、2%MeOH−DCMで溶出すると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(301.5mg、0.530mmol、収率48.3%)が得られた、LCMS(m/z):563.28[M+H]
+。
【0529】
(4S)−N5−(4−シアノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化206】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(3.2g、10.66mmol)のTHF(50mL)中攪拌溶液に、TEA(8.91mL、63.9mmol)およびトリホスゲン(2.214g、7.46mmol)を窒素下0℃で添加した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。1時間後、2−アミノイソニコチノニトリル(2.54g、21.31mmol)を反応塊に0℃で一度に添加し、RMを60℃に加熱し、これを60℃で16時間維持した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、反応塊を濾過して塩を除去した。回収した濾液を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×100mL)で洗浄し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲル(100〜200)カラムに添加し、65〜70%EtOAc−石油エーテルで溶出した。回収した分画を真空下で濃縮すると、化合物(4S)−N5−(4−シアノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1.1g、2.430mmol、収率22.80%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):446.12[M+H]
+。
【0530】
4−モルホリノピリジン−2−アミンの合成
【化207】
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4−フルオロピリジン−2−アミン(2.0g、17.84mmol)のモルホリン(7.77g、89mmol)中懸濁液に、炭酸カリウム(12.33g、89mmol)、ヨウ化銅(I)(0.340g、1.784mmol)およびN、N’−ジメチルエチレンジアミン(0.315g、3.57mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物をマイクロ波中、110℃で1時間攪拌し、反応の進行をTLC(TLC溶出系:DCM中10%MeOH、R
f−:0.1;UV活性)で監視した。反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル(3×5mL)を用いて研和すると、4−モルホリノピリジン−2−アミン(1.7g、9.15mmol、収率51.3%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):180.26[M+H]
+。
【0531】
(4S)−メチル5−((4−モルホリノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化208】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で2時間攪拌した、(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(500mg、2.281mmol)、トリエチルアミン(1.589mL、11.40mmol)およびトリホスゲン(677mg、2.281mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL)中攪拌溶液に。4−モルホリノピリジン−2−アミン(817mg、4.56mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を70℃で16時間攪拌した(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(30mL)とEtOAc(3×30mL)に分配した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中20%EtOAcで溶出すると、(4S)−メチル5−((4−モルホリノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(400mg、0.909mmol、収率39.9%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):425.07[M+H]
+。
【0532】
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化209】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、1.753mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(500mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.918mL、5.26mmol)、引き続いてHATU(1000mg、2.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。1時間後、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(297mg、2.63mmol)を添加した。得られた反応混合物を27℃で16時間攪拌した。(TLC系:EtOAc、Rf:0.5)。反応混合物を氷水(300mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×500mL)で排出し、有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を中性アルミナカラム(溶離液:石油エーテル中20%EtOAc)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(550mg、0.987mmol、収率56.3%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):552.21[M+H]
+。
【0533】
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−(3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
および
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化210】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.5g、3.29mmol)のピリジン(10mL)中攪拌溶液に。これに、EDC(1.894g、9.88mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで、2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.512g、3.95mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で抽出し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層を分離し、Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカ(100〜200メッシュ/溶離液として3%MeOH/DCM)を使用するカラムによって精製し、回収した分画を濃縮して純粋な化合物500mgを得た。得られた純粋な化合物をSFCによって精製した。
【0534】
SFC精製後、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−(3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.374mmol、収率11.36%)、LCMS(m/z):531.39[M+H]
+
(ピーク−1)(230mg、0.414mmol、収率7.77%)および(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−(3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.301mmol、収率9.13%)、LCMS(m/z):531.07[M+H]
+が得られた。
【0535】
SFC条件:
カラム/寸法:Chiralpak IC(250×30)mm、5μ
%CO2:60.0%
%Co溶媒:40.0%(100%IPA)
総流量:100.0g/分
背圧:100.0bar
UV:212nm
スタック時間:8.0分
充填/注入:16.0mg
機器詳細:製造/モデル:Thar SFC−200−005
【0536】
(4S)−5−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化211】
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窒素下室温で攪拌した、(4S)−メチル5−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.3g、3.95mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中溶液に、LiOH(0.284g、11.84mmol)の水(50mL)中溶液を1分間滴加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷水(20ml)で希釈し、DCM(2×50mL)で洗浄し、水層を1N HCl(40mL)で中和して粘性固体を得て、20%MeOH/DCM(2×30)で排出し、有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の生成物が得られた。化合物をジエチルエーテル(2×40ml)を用いて研和した。得られた固体をブフナー漏斗を通して濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−5−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.95mmol、収率74.8%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):316.10[M+H]
+。
【0537】
(4S)−メチル5−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化212】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2g、9.12mmol)、トリエチルアミン(3.81mL、27.4mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(100mL)に0℃で溶解し、得られた黄色溶液を10分間攪拌した。次いで、トリホスゲン(1.354g、4.56mmol)を0℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で45分間攪拌した。イソオキサゾール−3−アミン(1.150g、13.68mmol)のTHF(30mL)溶液を0℃で5分間にわたって上記黄色懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応の進行を石油エーテル中80%EtOAcのTLCで監視し、TLCは24時間後に複数のスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水(200mL)、酢酸エチル(300mL×2)で希釈した。合わせた有機層を食塩水(150mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム(40g、石油エーテル中50%EtOAc)を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中EtOAcの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中50%EtOAcで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、(4S)−メチル5−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.4g、3.26mmol、収率35.7%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):330.10[M+H]
+。
【0538】
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化213】
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(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.196mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、窒素下0℃で攪拌し、TEA(0.765mL、5.49mmol)、引き続いてHATU(1.670g、4.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、窒素下でシクロプロパンアミン(0.439g、7.68mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは非極性スポットの形成、SMの完全な消費および複数のスポットの形成を示した。反応混合物を氷冷水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を灰白色固体として得た。粗物質をシリカゲルカラム(12g、DCM中10%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(950mg、1.865mmol、収率85%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):495.28[M+H]
+。
【0539】
N36375−21−A1
(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸の合成
【化214】
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(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(1.00g、2.130mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10.00mL)、メタノール(10.00mL)および水(10mL)中攪拌懸濁液に、窒素下0℃で、水(3mL)中LiOH(0.255g、10.65mmol)を2分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、出発材料の消費および新たな極性スポットの形成を示した。反応塊を減圧下で濃縮し、次いで、水6mLで希釈し、次いで、飽和クエン酸で中和してpHを中性にした。この過程の間に、灰白色物が沈殿し、真空下で濾過し、乾燥させて白色固体を得て、これをジエチルエーテル(20mL×2)を用いて研和すると、(4S)−5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.078mmol、収率98%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):456.00[M+H]
+。
【0540】
(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化215】
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(4S)−メチル2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(2.25g、10.26mmol)、TEA(7.15mL、51.3mmol)を0℃でテトラヒドロフラン(THF)(40mL)に溶解し、得られた黄色溶液を室温で10分間攪拌した。次いで、トリホスゲン(3.05g、10.26mmol)を0℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で45分間攪拌した。(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(2.301g、10.26mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で2分間にわたって上記黄色懸濁液に添加した。得られた黄色懸濁液を24時間70℃に加熱した。反応の進行をDCM中5%MeOHのTLCで監視し、TLCは24時間後に複数のスポットの形成およびSMの完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をシリカゲルカラム(12g、DCM中5%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−メチル5−((4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(3.2g、6.09mmol、収率59.4%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):470.19[M+H]
+。
【0541】
(4S)−7−(ベンジルチオ)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミドの合成
【化216】
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(4S)−7−(ベンジルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(3g、10.59mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中懸濁液に、DIPEA(9.24mL、52.9mmol)、引き続いてトリホスゲン(3.14g、10.59mmol)を室温で添加した。20分間攪拌した後、ピリジン−2−アミン(1.993g、21.17mmol)を反応塊に添加し、次いで、反応混合物を70℃で16時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が存在しないことおよび新たな主要スポットの形成がRf:0.6で観察されたことを示す)、水(50ml)を反応塊に添加し、水層を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色液体(粗)を得た。粗物質をシリカゲルカラム(24g、DCM中2%MeOH)を使用するコンビフラッシュによって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、化合物(4S)−7−(ベンジルチオ)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(2.3g、4.02mmol、収率38.0%)が淡黄色粘性化合物として得られた、LCMS(m/z):404.1(M+H)
+。
【0542】
(4S)−7−(ベンジルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピンの合成
【化217】
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(4S)−tert−ブチル7−(ベンジルチオ)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(4.00g、10.43mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中攪拌溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M)(20mL、80mmol)を添加し、得られた混合物を室温で5時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が存在しないことおよび新たなスポットが極性で観察されたことを示す)、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50ml)に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(4S)−7−(ベンジルチオ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン(3.00g、9.67mmol、収率93%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):284.1(M+H)
+。
【0543】
(4S)−tert−ブチル7−(ベンジルチオ)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレートの合成
【化218】
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フェニルメタンチオール(3.78g、30.4mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中攪拌溶液にカリウムtert−ブトキシド(3.41g、30.4mmol)を添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。(4S)−tert−ブチル7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(6g、20.29mmol)の1,4−ジオキサン(40mL)中溶液を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を100℃で8時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視、出発材料が完全に消費され、新たなスポットがSMのすぐ下で観察された)、反応混合物を氷水(100ml)でクエンチし、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を淡褐色液体として得た。粗物質をシリカゲルカラム(100〜200メッシュ、DCM中2%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、(4S)−tert−ブチル7−(ベンジルチオ)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(4g、10.38mmol、収率51.2%)が淡褐色液体として得られた、LCMS(m/z):384.1[M+H]
+。
【0544】
(4S)−N7−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化219】
[この文献は図面を表示できません]
DIPEA(0.805mL、4.61mmol)を、(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.768mmol)、(1H−イミダゾール−2−イル)メタンアミン(196mg、1.153mmol)およびHATU(438mg、1.153mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中攪拌溶液に28℃で添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(30mL)とジクロロメタン(2×50mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。(TLC溶出系:100%EtOAc;R
f−0.4;UV活性)。粗化合物をC−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:MeOHを使用するGraceによって精製し、生成物を水中10〜15%MeOH/0.1%ギ酸で溶出した。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、(4S)−N7−((1H−イミダゾール−2−イル)メチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.545mmol、収率70.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):533.04[M+H]
−。
【0545】
(4S)−N7−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化220】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.098mmol)、(1H−テトラゾール−5−イル)メタンアミン塩酸塩(223mg、1.647mmol)およびHATU(626mg、1.647mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌溶液に、DIPEA(1.150mL、6.59mmol)を28℃で添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。
【0546】
反応混合物を水(15mL)とEtOAc(2×15mL)に分配した。EtOAc層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:MeOH、溶離液A中25%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N7−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.332mmol、収率30.3%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):537.76[M+H]
+。
【0547】
2−アミノ−N−イソプロピルイソニコチンアミドの合成
【化221】
[この文献は図面を表示できません]
室温の2−アミノイソニコチン酸(2.5g、18.10mmol)、HATU(10.32g、27.1mmol)およびDIPEA(9.48mL、54.3mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(20mL)中攪拌溶液に、プロパン−2−アミン(1.605g、27.1mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(1000mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、化合物をn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物2−アミノ−N−イソプロピルイソニコチンアミド(1.25g、6.56mmol、収率36.2%)が得られた(TLC:ニート酢酸エチル、R
f値:0.5、UV活性)。LC−MS:(m/z)=180.1(M+H)
+。
【0548】
2−アミノ−N−シクロプロピルイソニコチンアミドの合成
【化222】
[この文献は図面を表示できません]
室温のメチル2−アミノイソニコチネート(2g、13.14mmol)およびシクロプロパンアミン(7.50g、131mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(10mL)中攪拌溶液に、反応混合物を100℃で16時間攪拌した。(TLC系:酢酸エチル。Rf値:0.3、UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチル2×150mlで抽出し、合わせた有機層を水100mlおよび食塩水溶液50mlで洗浄し、有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、化合物をn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物2−アミノ−N−シクロプロピルイソニコチンアミド(1g、5.62mmol、収率42.8%)が得られた。LC−MS:(m/z):178.0(M+H)
+。
【0549】
2−アミノ−N−エチルイソニコチンアミドの合成
【化223】
[この文献は図面を表示できません]
エタンアミン(70%水溶液)(0.593g、13.14mmol)をメチル2−アミノイソニコチネート(2g、13.14mmol)に室温で添加し、次いで、密閉管中で16時間70℃に加熱した。反応混合物溶媒を真空除去した。これを水(10mL×2)とEtOAc(10mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗2−アミノ−N−エチルイソニコチンアミド(2.1g、10.13mmol、収率77%)が褐色ゴムとして得られた。LCMS(m/z):166.17 M+H]
+。
【0550】
4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−アミンの合成
【化224】
[この文献は図面を表示できません]
4−フルオロピリジン−2−アミン(1.5g、13.38mmol)、ピロリジン(2.85g、40.1mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中溶液に、炭酸カリウム(7.40g、53.5mmol)、ヨウ化銅(I)(0.255g、1.338mmol)およびN、N’−ジメチルエチレンジアミン(0.236g、2.68mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物をマイクロ波中110℃で1時間攪拌した(TLC系:DCM中10%MeOH、R
f−:0.1;UV活性)。反応混合物を氷水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル(3×10mL)を用いて研和すると、4−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−2−アミン(1.0g、5.90mmol、収率44.1%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):164.10[M+H]
+。
【0551】
(S)−4−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エチル)ピリジン−2−アミンの合成
【化225】
[この文献は図面を表示できません]
(S)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イルエチニル)ピリジン−2−アミン(4g、15.48mmol)のメタノール(300mL)中攪拌溶液に、水素化フラスコ中で50%水中Pd/C(1.0g、0.940mmol)を添加した。得られた反応混合物を水素雰囲気下室温で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視すると、TLCはSMが消費され、極性スポットが形成されたことを示した。反応物をceliteを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮すると、(S)−4−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エチル)ピリジン−2−アミン(3.0g、11.44mmol、収率73.8%)が褐色粘性固体として得られた。LCMS(m/z):263.63[M+H]
+。
【0552】
(S)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イルエチニル)ピリジン−2−アミンの合成
【化226】
[この文献は図面を表示できません]
4−ブロモピリジン−2−アミン(4g、23.12mmol)および(S)−2−エチニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(5.00g、30.1mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(100mL)中攪拌溶液に、TEA(9.67mL、69.4mmol)を添加した。反応混合物を15分間脱気した。この反応混合物に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(0.162g、0.231mmol)、トリフェニルホスフィン(0.121g、0.462mmol)およびヨウ化銅(I)(0.044g、0.231mmol)を添加し、再び5分間脱気した。得られた反応混合物を70℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(100メッシュシリカゲル、溶離液DCM中3%MeOH)によって精製すると、(S)−4−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イルエチニル)ピリジン−2−アミン(4.0g、11.59mmol、収率50.1%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):259.22[M+H]
+。
【0553】
(S)−2−エチニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカンの合成
【化227】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−カルバルデヒド(12g、70.5mmol)のメタノール(300mL)中攪拌溶液に、ジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(21.67g、113mmol)を添加し、引き続いてK
2CO
3(21.44g、155mmol)を、窒素雰囲気下0℃で30分間にわたって反応混合物に少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応混合物をn−ペンタン(3×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(100mL)、食塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(S)−2−エチニル−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン(9.0g、54.1mmol、収率77%)が淡黄色油状化合物として得た。
【0554】
(1S,2S)−1,2−ジ((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エタン−1,2−ジオールの合成
【化228】
[この文献は図面を表示できません]
(2R,3R,4R,5R)−ヘキサン−1,2,3,4,5,6−ヘキサオール(45g、247mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(100mL)中攪拌溶液に、シクロヘキサノン(75mL、744mmol)、オルトギ酸トリエチル(25ml、150mmol)およびBF
3・OEt
2(3ml、23.67mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を氷冷NaHCO
3溶液に注ぎ入れ、ジエチルエーテル(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせ、氷冷水(2×500ml)、食塩水溶液(200mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物をN−ペンタンおよびジエチルエーテル(2:1)で洗浄し、十分乾燥させると、(1S,2S)−1,2−ジ((R)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(42g、123mmol、収率49.7%)が白色固体として得られた。
【0555】
(S)−2−アミノ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソニコチンアミドの合成
【化229】
[この文献は図面を表示できません]
メチル2−アミノイソニコチネート(2g、13.14mmol)および(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン(1.145g、13.14mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(25mL)中攪拌溶液に室温で。反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応混合物溶媒を真空除去した。これを水(10mL×2)とEtOAc(10mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(S)−2−アミノ−N−(テトラヒドロフラン−3−イル)イソニコチンアミド(1.5g、4.35mmol、収率33.1%)が灰白色固体として得られた。
(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:Rf:0.2;UV活性)。LCMS(m/z):208.1M+H]+
【0556】
5−クロロピリダジン−3−アミンの合成
【化230】
[この文献は図面を表示できません]
ニート3,5−ジクロロピリダジン(20g、134mmol)に、室温で水酸化アンモニウム(500mL、1.28E+04mmol)を添加した。反応混合物をオートクレーブ中120℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、真空下で濃縮して固体を得た。これに、ジエチルエーテル(100mL)を添加し、濾過し、乾燥させると、5−クロロピリダジン−3−アミン(15g、116mmol、収率86%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):129.87(M+H)
+。
【0557】
3−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4(3H)−ジオンの合成
【化231】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌したピコリン酸(1g、8.12mmol)のトルエン(25mL)中溶液に、ジフェニルホスホロアジデート(2.235g、8.12mmol)およびTEA(1.132mL、8.12mmol)を添加し、室温で30分間攪拌した。その後、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固体をトルエンで洗浄すると、化合物3−(ピリジン−2−イル)−2H−ピリド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−2,4(3H)−ジオン(600mg、2.352mmol、収率29.0%)が得られた、LCMS(m/z)241.2[M+H]
+。
【0558】
(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化232】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(11.67g、292mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(100mL)中攪拌懸濁液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(25.7g、194mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(100mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。10分後、6−クロロピリジン−2−アミン(25g、194mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(100mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。反応混合物を100℃で36時間加熱した。TLCは、少量の出発材料を生成物と共に示している。
【0559】
反応混合物を氷冷水(600mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×500mL)で抽出した。有機層を水(3×300mL)で洗浄して過剰のNMPを除去した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカゲル、溶離液として(石油エーテル中12〜15%EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(10g、44.6mmol、収率22.93%)が黄色濃厚液体として得られた。
【0560】
(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化233】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(62.2g、1556mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(800mL)中攪拌懸濁液に、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(206g、1556mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(300mL)中溶液を2時間滴加した。さらに10分間攪拌した後、6−クロロピリジン−2−アミン(200g、1556mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(300mL)中溶液を0℃で30分間滴加した。反応混合物を120℃で48時間攪拌した。TLCは出発物質があることを示した。反応混合物を氷冷水(2000mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(3×1000mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×1000mL)で洗浄して過剰のNMPを除去した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカゲル(溶離液石油エーテル中12〜15%EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(75g、325mmol、収率20.92%)が黄色粘性液体として得られた。LCMS(m/z):225[M+H]
+。
【0561】
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化234】
[この文献は図面を表示できません]
密閉管中の(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(3.000g、22.70mmol)、4−クロロピリジン−2−アミン(1.459g、11.35mmol)およびナトリウム(0.522g、22.70mmol)の懸濁液に。反応混合物を140℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、MeOHに溶解し、氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルを用いて2〜3%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な化合物(1.1g、21%)が得られた、LCMS(m/z)225.2[M+H]
+。
【0562】
(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化235】
[この文献は図面を表示できません]
密閉管中の(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(3.000g、22.70mmol)、4−クロロピリジン−2−アミン(1.459g、11.35mmol)およびナトリウム(0.522g、22.70mmol)の懸濁液に。反応混合物を140℃で16時間攪拌した後、室温に冷却し、MeOHに溶解し、氷水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機相を食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質を2〜3%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(1.2g、22%)が得られた、LCMS(m/z)225.2[M+H]
+。
【0563】
(R)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化236】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(2.72g、30.9mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、NaH(0.926g、23.16mmol)を添加し、室温で30分間攪拌した。これに2−クロロピリミジン−4−アミン(2.0g、15.44mmol)を約15分間かけて小分けで添加し、70℃で16時間加熱した。反応混合物を室温にし、その後、0℃に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(R)−2−(テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)ピリミジン−4−アミン(1.6g、8.839mmol、収率51.5%)が灰白色固体として得られた。
【0564】
(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化237】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃で攪拌した6−クロロピラジン−2−アミン(5g、38.6mmol)、水素化ナトリウム(2.316g、57.9mmol)および(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(5.61g、42.5mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中溶液に、反応混合物を添加し、80℃で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチルに抽出した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/MeOHで溶出した。生成物を含む分画を合わせ、減圧下で蒸発させると、所望の生成物(2.8g、11.9mmol、31%)が得られた、LCMS(m/z)225.9[M+H]
+。
【0565】
(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化238】
[この文献は図面を表示できません]
6−クロロピラジン−2−アミン(0.980g、7.57mmol)、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(2g、15.13mmol)およびナトリウム(0.348g、15.13mmol)を密閉管に入れ、130℃で16時間加熱し、次いで、反応混合物をメタノールおよび氷冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(5×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、生成物(1g、4.26mmol、収率28.2%)が得られた、LCMS(m/z)265.1[M+H]
+。
【0566】
(S)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化239】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌した(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(10.20g、77mmol)およびNaH(4.63g、116mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(50mL)中懸濁液に、2−クロロピリミジン−4−アミン(5g、38.6mmol)を15分にわたって少しずつ添加した。反応混合物を70℃で16時間攪拌した。次に、反応混合物をNaHCO
3水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで抽出し、Na
2SO
4で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、50%Hex/EtOAcで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(3g、11.84mmol、収率30.7%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z)226.2[M+H]
+。
【0567】
(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化240】
[この文献は図面を表示できません]
室温の水素化ナトリウム(0.817g、34.1mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(30mL)中溶液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(3g、22.70mmol)のTHF(5mL)中溶液を1分間にわたって添加し、室温で15分間攪拌し、次いで、室温で2−クロロピリミジン−4−アミン(2.059g、15.89mmol)を少しずつ添加した。反応混合物を65℃で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物4.0gを得た。粗化合物を100〜200シリカゲルメッシュを用いて、2〜3%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、純粋な化合物(2.5g、10.42mmol、46%)が得られた、LCMS(m/z)226.2[M+H]
+。
【0568】
(S)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−アミンの合成
【化241】
[この文献は図面を表示できません]
2−クロロピリジン−4−アミン(1.459g、11.35mmol)、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(3.0g、22.70mmol)の懸濁液に、ナトリウム(0.522g、22.70mmol)を添加した。反応混合物を140℃で16時間攪拌し、反応の進行をにより監視した。
【0569】
反応混合物をMeOHに溶解し、氷水に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて粗化合物4.0gを得た。粗化合物を100〜200シリカゲルを用いて、2〜3%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(S)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル))メトキシ)ピリジン−4−アミン(2.5g、10.73mmol、収率47.3%)が得られた、LCMS(m/z)225.3[M+H]
+。
【0570】
(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−4−アミンの合成
【化242】
[この文献は図面を表示できません]
室温の密閉管中2−クロロピリジン−4−アミン(4g、31.1mmol)、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(2.056g、15.56mmol)およびナトリウム(0.715g、31.1mmol)の溶液に。反応混合物を140℃で48時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH、引き続いて水でクエンチした。次いで、反応塊をEtOAcで抽出した。次いで、有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、完全に留去した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、Hex/EtOAc(1:1)で溶出し、回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(2.250g、9.93mmol、収率31.9%)が得られた、LCMS(m/z)225.0[M+H]
+。
【0571】
(S)−2−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化243】
[この文献は図面を表示できません]
2−クロロピリミジン−4−アミン(2g、15.44mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、NaH(0.741g、30.9mmol)を室温で5分間にわたって少しずつ添加した。次いで、反応物を30℃で約10分間攪拌した。上記反応物に、30℃で(S)−テトラヒドロフラン−3−オール(1.088g、12.35mmol)を添加し、80℃で8時間攪拌した。反応混合物を0℃の氷冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で十分に洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させて生成物を得た。粗生成物を、石油エーテルを用いて研和した、LCMS(m/z)182.2[M+H]
+。
【0572】
フェニル(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)カルバメートの合成
【化244】
[この文献は図面を表示できません]
カルボノクロリド酸フェニル(phenyl carbonochloridate)(2.90g、18.53mmol)を、ピリジン(3.12mL、38.6mmol)のジクロロメタン(DCM)(50mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、15分間攪拌し、引き続いて1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(1.5g、15.45mmol)を同温度で添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。出発物質が消費された後(TLCにより監視)、氷冷水を添加し、分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムを通して濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を60〜120(シリカゲル)を用いて、ヘキサン中の50%酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物(1.6g、6.41mmol、収率42%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z)218.1(M+H)
+。
【0573】
フェニルピリジン−3−イルカルバメートの合成
【化245】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(2.163g、13.81mmol)およびピリジン(1.375mL、17.00mmol)のジクロロメタン(DCM)(30mL)中溶液に、ピリジン−3−アミン(1.0g、10.63mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をDCM(50ml)で抽出した。合わせたDCM層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、20%EtOAc/ヘキサンで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(1.3g、6.01mmol、57%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z)215.1(M+H)
+。
【0574】
フェニルピリミジン−2−イルカルバメートの合成
【化246】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(2.140g、13.67mmol)およびピリジン(1.361mL、16.82mmol)のジクロロメタン(DCM)(10mL)中溶液にピリミジン−2−アミン(1.0g、10.51mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をDCM(50ml)で抽出した。合わせたDCM層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムに添加し、20%EtOAc/ヘキサンで溶出した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(1.6g、6.49mmol、61.7%)が得られた、LCMS(m/z)216.3(M+H)
+。
【0575】
フェニル(5−フルオロピリジン−2−イル)カルバメートの合成
【化247】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(1.397g、8.92mmol)およびピリジン(0.721mL、8.92mmol)のジクロロメタン(DCM)(40mL)中溶液に、5−フルオロピリジン−2−アミン(1.0g、8.92mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層および水層をDCM(20ml)で抽出した。合わせた有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮すると、所望の生成物(1.4g、5.94mmol、67%)が得られた、LCMS(m/z)233.2(M+H)
+。
【0576】
フェニル(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)カルバメートの合成
【化248】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(1.064g、6.79mmol)およびピリジン(0.550mL、6.79mmol)のジクロロメタン(DCM)(40mL)中溶液に2−メチル−2H−インダゾール−5−アミン(1g、6.79mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。分離した有機層、水層をDCM(20ml)で抽出した。合わせた有機層を水、引き続いて食塩水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると、フェニル(2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)カルバメート(1.3g、4.82mmol、収率70.9%)が得られた、(m/z)268.1(M+H)
+。
【0577】
フェニル(5−エチルピラジン−2−イル)カルバメートの合成
【化249】
[この文献は図面を表示できません]
ピリジン(1.051mL、12.99mmol)をカルボノクロリド酸フェニル(1.324mL、10.56mmol)のジクロロメタン(DCM)(20ml)中攪拌溶液に室温で滴加し、30分間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(DCM)(10ml)に溶解した5−エチルピラジン−2−アミン(1g、8.12mmol)を室温で滴加し、50℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温にし、DCM(3×50mL)で希釈し、水(2×30mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を溶離液としての石油エーテル中10%酢酸エチルによりシリカゲル(100〜200メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物が灰白色の綿毛状固体(1.6g、6.58mmol、81%)として得られた、LCMS(m/z)244.2(M+H)
+。
【0578】
フェニル(5−シクロプロピルピラジン−2−イル)カルバメートの合成
【化250】
[この文献は図面を表示できません]
ピリジン(0.598mL、7.40mmol)を、カルボノクロリド酸フェニル(0.928mL、7.40mmol)のジクロロメタン(DCM)(15ml)中攪拌溶液に0℃で滴加し、室温で30分間攪拌した。次いで、ジクロロメタン(DCM)(5ml)に溶解した5−シクロプロピルピラジン−2−アミン(1g、7.40mmol)を0℃で滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をDCM(3×50mL)で希釈し、水(2×20mL)および食塩水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100〜200メッシュ)を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した。溶離液としての石油エーテル中10%酢酸エチルにより、所望の生成物(1.4g、5.31mmol、72%)が灰白色綿毛状固体として得られた、LCMS(m/z)256.2(M+H)
+。
【0579】
フェニル(6−エトキシピラジン−2−イル)カルバメートの合成
【化251】
[この文献は図面を表示できません]
ピリジン(0.930mL、11.50mmol)を、カルボノクロリド酸フェニル(1.463g、9.34mmol)のDCM(15mL)中溶液に室温で添加し、20分間攪拌し、次いで、DCM(15mL)中6−エトキシピラジン−2−アミン(1.0g、7.19mmol)を添加し、さらに40分間続けた。反応混合物をDCM(2×20mL)で希釈し、水(20mL×2)および食塩水(10mL)で洗浄した。有機抽出物をNa
2SO
4上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物(1.65g、5.22mmol、収率72.6%)が黄色固体として得られた、LCMS(m/z)260.2(M+H)
+。
【0580】
フェニルピリダジン−3−イルカルバメートの合成
【化252】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下25℃で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(1.070g、6.83mmol)、ピリジン(0.665g、8.41mmol)のジクロロメタン(10ml)中溶液にピリダジン−3−アミン(0.5g、5.26mmol)のジクロロメタン(5ml)中懸濁液を5分間添加した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。次に、有機相を水3mL、飽和食塩水3mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗生成物が白色固体として得られた。化合物をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させた、LCMS(m.z)216.2(M+H)
+。
【0581】
フェニルピリミジン−4−イルカルバメートの合成
【化253】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下25℃で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(1.070g、6.83mmol)、ピリジン(0.665g、8.41mmol)のDCM(15ml)中溶液に、ピリミジン−4−アミン(0.5g、5.26mmol)のDCM(5ml)中懸濁液を5分間滴加した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した。有機相を水3mL、食塩水3mLで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、粗生成物が灰白色固体として得られた。粗化合物をヘキサンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させると、所望の生成物(500mg、1.95mmol、37%)が得られた、LCMS(m/z)215.9(M+H)
+。
【0582】
2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
【化254】
[この文献は図面を表示できません]
LDA(2.75mL、20.29mmol)を、2,2−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(2.0g、15.60mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(40mL)中攪拌溶液に−78℃で添加し、20分間攪拌した。1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(3.98mL、18.73mmol)を−78℃で添加し、28℃で19時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、水(10mL)で希釈し、エーテル(2×30mL)で抽出し、食塩水溶液(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、(100〜200)シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン中15%EtOAc(勾配系)で溶出すると、所望の生成物2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(2.4g、5.98mmol、収率38.3%)が淡黄色液体として得られたGCMS(m/z):260[M+H]
+。
【0583】
4−(2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミンの合成
【化255】
[この文献は図面を表示できません]
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.0g、4.54mmol)、2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルトリフルオロメタンスルホネート(2.365g、9.09mmol)およびリン酸三カリウム(2.89g、13.63mmol)の1,4−ジオキサン(30mL)中懸濁液を室温で15分間攪拌し、アルゴンで脱気した。PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(0.186g、0.227mmol)を反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を90℃で4時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、celiteを通して濾過し、EtOAc(20ml)で洗浄した。濾液を取り、濃縮し、EtOAc(20ml)で溶解した。EtOAc層を水(10ml)、引き続いて食塩水溶液(10ml)で洗浄し、Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、100%DCM(勾配系)で溶出すると、所望の生成物4−(2,2−ジメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−アミン(0.8g、3.79mmol、収率83%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):205.2[M+H]
+。
【0584】
4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミンの合成
【化256】
[この文献は図面を表示できません]
4−エチニルピリジン−2−アミン(350mg、2.96mmol)のTMSN3(0.5mL、3.77mmol)中攪拌懸濁液に、マイクロ波中150℃で。得られた反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を濾過し、固体化合物をDCM(2ml)で洗浄し、乾燥させると、淡黄色固体の4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(360mg、1.832mmol、収率61.8%)が得られた、LCMS(m/z):162.1[M+H]
+。
【0585】
3−(2−アミノピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オンの合成
【化257】
[この文献は図面を表示できません]
4−ブロモピリジン−2−アミン(1g、5.78mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)中攪拌溶液に、オキサゾリジン−2−オン(0.755g、8.67mmol)、炭酸カリウム(1.598g、11.56mmol)、ヨウ化銅(I)(0.110g、0.578mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.102g、1.156mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物をマイクロ波中110℃で1時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物溶媒を蒸発させ、水(10mL)で希釈し、20分間攪拌して、固体を形成し、濾過し、乾燥させると、3−(2−アミノピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(580mg、3.11mmol、収率53.8%)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):180.0[M+H]
+。
【0586】
4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−アミンおよび4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミンの合成
【化258】
[この文献は図面を表示できません]
1H−1,2,3−トリアゾール(0.599g、8.67mmol)、4−ブロモピリジン−2−アミン(1g、5.78mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、K
2CO
3(1.598g、11.56mmol)、ヨウ化銅(I)(0.110g、0.578mmol)およびN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.126mL、1.156mmol)を添加した。反応混合物を110℃で1時間、MWで攪拌した。反応混合物を水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)、引き続いて食塩水溶液(50mL)で抽出し、層を分離し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を精製すると、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−アミン(0.1g、0.562mmol、収率9.72%)が灰白色固体として、および4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.3g、1.787mmol、収率30.9%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):162.0[M+H]
+。
【0587】
(E)−2−アミノ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)イソニコチンアミドの合成
【化259】
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2−アミノイソニコチンアミド(5g、36.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)中攪拌溶液に、室温で1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(9.76mL、72.9mmol)を添加した。得られた反応混合物を27℃で4時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物溶媒を蒸発させ、EtOAc(5×20mL)および氷冷水で希釈し、有機層を分離し、真空下で濃縮すると、(E)−2−アミノ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)イソニコチンアミド(4.5g、23.41mmol、収率64.2%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):193.01[M+H]
+。
【0588】
4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミンの合成
【化260】
[この文献は図面を表示できません]
(E)−2−アミノ−N−((ジメチルアミノ)メチレン)イソニコチンアミド(4g、20.81mmol)のエタノール(40mL)中攪拌懸濁液に、室温でヒドラジン水和物(1.042g、20.81mmol)を添加した。得られた反応混合物を同じ温度で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を濾過し、固体化合物をEtOAc(20ml)で洗浄し、濾液を乾燥させると、固体化合物2g(LCMSは40%の所望を示した)が得られた。化合物を分取HPLCによって精製すると、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(750mg、4.40mmol、収率21.13%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):162.0[M+H]
+。
【0589】
6−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化261】
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N−メチル−2−ピロリドン(NMP)(4mL)中2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノール(1.5g、10.26mmol)を、NaH(0.616g、25.7mmol)の懸濁液に0℃で添加し、反応混合物を28℃で30分間攪拌した。6−フルオロピリジン−2−アミン(1.150g、10.26mmol)を反応混合物に0℃で添加し、120℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタン(2×60mL)で抽出した。有機層を水(30mL)および飽和食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を中性アルミナ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物をDCMで希釈し、中性アルミナを用いて吸収させ、石油エーテル中20〜25%EtOAcで溶出し、分画を回収し、濃縮すると6−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−アミン(700mg、2.66mmol、収率25.9%)が得られた、LCMS(m/z):239.0[M+H]
+。
【0590】
3−((6−アミノピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オールの合成
【化262】
[この文献は図面を表示できません]
プロパン−1,3−ジオール(1.358g、17.84mmol)を、NaH(1.070g、44.6mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(5mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、1時間攪拌し、引き続いて6−フルオロピリジン−2−アミン(1.0g、8.92mmol)を添加し、80℃で2時間攪拌した。反応塊を室温に冷却し、氷冷水にゆっくり添加し、酢酸エチルで希釈した。分離した有機層を水および食塩水で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を100〜200シリカゲルを用いて精製し、100%酢酸エチルで溶出すると、3−((6−アミノピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(0.4g、1.760mmol、収率19.73%)が褐色粘性物として得られた、LCMS(m/z):169.22[M+H]
+。
【0591】
6−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化263】
[この文献は図面を表示できません]
1,4−ジオキサン(20mL)中3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(4.2g、26.2mmol)を、NaH(1.307g、32.7mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に0℃で添加し、反応混合物を28℃で30分間攪拌した。1,4−ジオキサン(20mL)中6−クロロピリジン−2−アミン(2.8g、21.78mmol)を0℃で反応混合物に添加し、反応混合物を100℃で10時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)とDCM(2×25mL)に分配した。DCM層を飽和NaHCO
3溶液で洗浄し、分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗6−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロポキシ)ピリジン−2−アミン(5.5g、18.12mmol、収率83%)が褐色油として得られた、LCMS(m/z):253.2[M+H]
+。
【0592】
3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オールの合成
【化264】
[この文献は図面を表示できません]
p−トルエンスルホン酸一水和物(0.678g、3.57mmol)を、プロパン−1,3−ジオール(5.43g、71.3mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(3g、35.7mmol)のジクロロメタン(DCM)(50mL)中攪拌溶液に0℃で添加した。反応混合物を28℃で2時間攪拌した。反応混合物を水(20mL)とDCM(2×25mL)に分配した。DCM層を飽和NaHCO
3溶液で洗浄し、分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(4.2g、26.2mmol、収率73.5%)が無色油として得られた。
【0593】
3−((6−アミノピリジン−2−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールの合成
【化265】
[この文献は図面を表示できません]
2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(3.0g、28.8mmol)を、NaH(2.304g、57.6mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(25mL)中攪拌溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。6−クロロピリジン−2−アミン(4.44g、34.6mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を100℃で16時間攪拌し、反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。有機層を水(30mL)および飽和食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得たTLC溶離液:50%EtOAc/ヘキサン、R
f:0.3、UV活性。粗化合物を中性アルミナを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中5%EtOAcで溶出すると、純粋な3−((6−アミノピリジン−2−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(1.5g、6.79mmol、収率23.56%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):197.16[M+H]
+。
【0594】
4−((6−アミノピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
【化266】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(1.167g、29.2mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(2mL)中攪拌懸濁液に、3−メチルブタン−1,3−ジオール(3.04g、29.2mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(2mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。10分後、6−クロロピリジン−2−アミン(2.5g、19.45mmol)のN−メチル−2−ピロリドン(NMP)(2mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出し、有機溶媒をNa
2SO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、ヘキサン中50〜70%EtOAcで溶出することによりカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4−((6−アミノピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール(1.5g、7.51mmol、収率38.6%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):197.29[M+H]
+。
【0595】
3−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールの合成
【化267】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(2.316g、57.9mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中攪拌懸濁液に、2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(4.02g、38.6mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。10分後、6−クロロピラジン−2−アミン(5g、38.6mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。反応混合物を120℃で48時間加熱した。TLCは、少量の出発材料を生成物と共に示している。反応混合物を氷冷水(60mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を食塩水(50mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカ、溶離液として(石油エーテル中0〜50%EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、3−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(1g、4.95mmol、収率12.84%)が得られた、LCMS(m/z):198.00[M+H]
+。
【0596】
3−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オールの合成
【化268】
[この文献は図面を表示できません]
NaH(1.389g、34.7mmol)のNMP(2mL)中懸濁液に、プロパン−1,3−ジオール(2.64g、34.7mmol)のNMP(2mL)中溶液を窒素下0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、6−クロロピラジン−2−アミン(3g、23.16mmol)のNMP(6mL)中溶液を0℃で15分間にわたって1滴ずつ添加し、140℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、(70%)EtOAc/石油エーテルで溶出した。回収した分画を蒸発させると、化合物3−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(1.5g、8.21mmol、35.5%収率)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):170.09[M+H]
+。
【0597】
6−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化269】
[この文献は図面を表示できません]
NaH(60%)(0.556g、23.16mmol)を、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノール(3.39g、23.16mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で30分間攪拌し、6−クロロピラジン−2−アミン(3g、23.16mmol)を0℃で添加し、次いで、これを16時間80℃に保った。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(50mL)でクエンチし、次いで、氷冷水(20mL×2)と酢酸エチル(20mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中60%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、6−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピラジン−2−アミン(5g、20.06mmol、収率87%)がゴム油として得られた、LCMS(m/z):240.13[M+H]
+。
【0598】
4−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
【化270】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(0.463g、11.58mmol)の1,4−ジオキサン(5.00mL)中攪拌懸濁液に、3−メチルブタン−1,3−ジオール(1.206g、11.58mmol)の1,4−ジオキサン(5.00mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。10分後、6−クロロピラジン−2−アミン(1.0g、7.72mmol)の1,4−ジオキサン(10.00mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×25ml)で抽出し、有機溶媒をNa
2SO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、ヘキサン中50〜70%EtOAcで溶出することによりカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール(1.0g、5.04mmol、収率65.3%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):199.08[M+H]
+。
【0599】
(S)−3−ブロモ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジンの合成
【化271】
[この文献は図面を表示できません]
炭酸セシウム(37.0g、114mmol)をマルチネックRBに入れた。次いで、フラスコを0℃に冷却し、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)(100mL)を3分間にわたってゆっくり添加した。得られた反応混合物を窒素下で15分間攪拌した。次いで、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(10g、76mmol)を0℃で5分間にわたって滴加した。この懸濁液を室温で1時間攪拌した。3−ブロモ−5−フルオロピリジン(7.62mL、73.9mmol)を添加した後、懸濁液が淡黄色溶液になった。得られた溶液を75℃で24時間攪拌した。反応の進行を、TLCヘキサン中40%EtOAcで監視した。TLCは、24時間後にSMの消費および新しいスポットの形成を示した。反応塊を室温に冷却し、水(500mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。有機層を食塩水(250mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。粗生成物を、100〜200メッシュサイズのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。カラムをEtOAc/ヘキサンの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中20%EtOAcで溶出した。純粋な化合物を含有する化合物分画を減圧下で濃縮すると、(S)−3−ブロモ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン(10g、34.0mmol、収率44.9%)が淡黄色粘性油として得られた、LCMS(m/z):289.99[M+H]
+。
【0600】
(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミンの合成
【化272】
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(R)−3−ブロモ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン(50g、174mmol)、アンモニア水(25mL、1155mmol)を密閉管に入れた。次いで、硫酸銅(II)(5.54g、34.7mmol)を0℃で添加した。得られた青色溶液を2時間120℃に加熱した。反応の進行をTLC DCM中10%MeOHで監視し、TLCは24時間後に新たなスポットの形成およびSMの消費を示した。完了後、反応塊を室温に冷却した。反応塊を20%NaOHでpH10にし、NaClで飽和し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗褐色固体を得て、これをジエチルエーテルを用いて研和し、4時間攪拌し、次いで、濾過すると、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミン(35.4g、146mmol、収率84%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):225.29[M+H]
+。
【0601】
(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミンの合成
【化273】
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(S)−3−ブロモ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン(10g、34.7mmol)、アンモニア水(100mL、4621mmol)を密閉管に入れた。得られた褐色溶液を24時間120℃に加熱した。反応の進行をTLC DCM中10%MeOHで監視し、TLCは24時間後に新たなスポットの形成およびSMの消費を示した。完了後、反応塊を室温に冷却した。反応塊を20%NaOHでpH10にし、NaClで飽和し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミン(6g、25.8mmol、収率74.2%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):225.10[M+H]
+。
【0602】
(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化274】
[この文献は図面を表示できません]
NaH(11.35g、473mmol)のTHF(100mL)中懸濁液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(25g、189mmol)のTHF(150mL)中溶液を窒素下0℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。6−クロロピリミジン−4−アミン(19.61g、151mmol)を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を48時間90℃に加熱した。反応が完了した後(TLCで監視すると、少量の出発材料および極性で観察される新たなスポットを示す)、反応混合物を氷水(500mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×1000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡褐色固体(粗物質)を得た。粗物質をシリカゲルカラム(100〜200、DCM中3%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の生成物(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン(13g、53.9mmol、収率28.5%)が灰白色固体として得られ、不純化合物(10g)も得られた。LCMS(m/z):226.17(M+H)
+。
【0603】
(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化275】
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NaH(9.08g、378mmol)のTHF(150mL)中懸濁液に、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(20g、151mmol)のTHF(200mL)中溶液を窒素下0℃で滴加し、得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。6−クロロピリミジン−4−アミン(15.68g、121mmol)を反応塊に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を48時間90℃に加熱した。反応が完了した後(TLCで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察される)、反応塊を氷水(200mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×400ml)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡褐色固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル(200ml)中で30分間攪拌し、濾過し、真空下で乾燥させると、(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−アミン(13g、57.3mmol、収率37.9%)が淡褐色固体として得られた、LCMS(m/z):225.96[M+H]
+。
【0604】
2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化276】
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窒素下で攪拌したテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(25g、245mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(500mL)中溶液に、27℃で10分間、NaH(22.52g、563mmol)を添加し、1時間後、27℃で2−クロロピリミジン−4−アミン(22.20g、171mmol)を添加した。反応混合物を85℃で36時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCはSMと共に極性スポットを示した。反応塊を氷冷水200mlに注ぎ入れ、EtOAc(3×200ml)で抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、(60〜120)シリカメッシュを用いるカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、出発材料をヘキサン中50%EtOAcで溶出し、必要な化合物をヘキサン中90%EtOAcで溶出し、合わせた化合物分画を濃縮すると、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)オキシ)ピリミジン−4−アミン(9g、39.9mmol、収率16.31%)が得られた、LCMS(m/z):196.00[M+H]
+。
【0605】
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミンの合成
【化277】
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4−クロロピリミジン−2−アミン(800mg、6.18mmol)、固体1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1927mg、9.26mmol)およびK
3PO
4(3932mg、18.53mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(5.00mL)中脱気溶液を室温で攪拌した。次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(756mg、0.926mmol)を添加し、5分間脱気した。次いで、反応混合物を80℃で15時間30分攪拌した。反応混合物をTLCで監視した。反応物を室温に冷却した。有機相を蒸発させ、水50mLを添加し、酢酸エチル(3×70ml)で抽出し、飽和食塩水50mLで洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中90%EtOAc)によって精製すると、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−アミン(600mg、3.42mmol、収率55.5%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):176.1[M+H]
+。
【0606】
4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミンの合成
【化278】
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4−クロロピリミジン−2−アミン(1.5g、11.58mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(5mL)混合物中攪拌溶液に、リン酸カリウム(3.69g、17.37mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(2.421g、11.58mmol)を室温で添加した。反応塊を窒素で15分間脱気し、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(0.095g、0.116mmol)を添加し、得られた反応塊を窒素下80℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視し、TLCは極性の複数スポーツの形成を示し、SMが消費された。反応混合物を濃縮し、水50mlおよびDCM60mlで希釈し、Hi−flow床に通過させ、有機層を分離し、DCM(2×50ml)で抽出し、有機層を合わせ、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラム(24g、石油エーテル中60%EtOAc)を使用するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムをヘキサン中EtOAcの勾配で溶出した。所望の化合物をヘキサン中60%EtOAcで溶出した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で濃縮すると、4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−アミン(1.2g、6.66mmol、収率57.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):177.11[M+H]
+。
【0607】
(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミンの合成
【化279】
[この文献は図面を表示できません]
NaH(9.08g、378mmol)のTHF(150mL)中懸濁液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(20g、151mmol)のTHF(250mL)中溶液を窒素下0℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。4−クロロピリミジン−2−アミン(15.68g、121mmol)を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を48時間90℃に加熱した。反応が完了した後(TLCで監視すると、出発材料が完全に消費され、新たなスポットが極性で観察された)、反応混合物を氷水(250mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して淡黄色液体(粗物質)を得た。得られた粗物質を0〜50%EtOAc−石油エーテルを使用することによりカラム(100〜200シリカゲル)によって精製すると、(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(13g、57.0mmol、収率37.7%収率)が淡黄色固体として得られた、LCMS(m/z):226.20[M+H]
+。
【0608】
(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミンの合成
【化280】
[この文献は図面を表示できません]
NaH(8.25g、189mmol)の1,4−ジオキサン(200mL)中懸濁液に、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(10g、76mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中溶液を窒素下0℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した。4−クロロピリミジン−2−アミン(7.84g、60.5mmol)を反応混合物に室温で少しずつ添加し、得られた懸濁液を48時間90℃に加熱した。反応混合物を28℃に冷却し、水(200mL)とEtOAc(200mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗生成物が得られた(TLC溶離液:ニート酢酸エチル R
f0.3;UV活性)。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲル、ヘキサン中60%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(S)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(8.0g、35.4mmol、収率46.8%)が淡黄色固体として得られたLCMS(m/z)226.30(M+H)
+。
【0609】
(R)−フェニル(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバメートの合成
【化281】
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窒素下室温で攪拌したカルボノクロリド酸フェニル(2.71g、17.31mmol)およびピリジン(1.724mL、21.31mmol)のジクロロメタン(DCM)(50mL)中溶液に(R)−4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(3.0g、13.32mmol)を添加した。反応混合物を28℃で2時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物を水(75mL)で希釈し、DCM(2×75mL)で抽出した。有機層を分離し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、高真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物に、ジエチルエーテルとペンタン(3:1)の混合物を添加し、10分間攪拌し、濾過すると、(R)−フェニル(4−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)カルバメート(2.5g、2.375mmol、収率17.83%)が得られた、LCMS(m/z):346.21[M+H]
+。
【0610】
2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−4−アミンの合成
【化282】
[この文献は図面を表示できません]
NaH(0.741g、30.9mmol)を、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノール(4.51g、30.9mmol)の1,4−ジオキサン(120mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で30分間攪拌し、2−クロロピリミジン−4−アミン(4g、30.9mmol)を0℃で添加し、次いで、これを16時間80℃に保った。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(50mL)でクエンチし、次いで、氷冷水(50mL×2)と酢酸エチル(50mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中60%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、2−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−4−アミン(4g、16.05mmol、収率52.0%)がゴム油として得られた、LCMS(m/z):239.9[M+H]
+。
【0611】
3−((4−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オールの合成
【化283】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(2.316g、57.9mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌懸濁液に、2,2−ジメチルプロパン−1,3−ジオール(4.02g、38.6mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。10分後、2−クロロピリミジン−4−アミン(5g、38.6mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。反応混合物を120℃で16時間加熱した。TLCは、少量の出発材料を生成物と共に示している。反応混合物を氷冷水(60mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層を食塩水(50mL)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、100〜200シリカ、溶離液として(石油エーテル中0〜50%EtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製すると、3−((4−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(800mg、4.04mmol、収率10.47%)が得られた、LCMS(m/z):198.09[M+H]
+。
【0612】
4−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
【化284】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(0.463g、11.58mmol)の1,4−ジオキサン(5.00mL)中攪拌懸濁液に、3−メチルブタン−1,3−ジオール(1.206g、11.58mmol)の1,4−ジオキサン(5.00mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。10分後、6−クロロピラジン−2−アミン(1.0g、7.72mmol)の1,4−ジオキサン(10.00mL)中溶液を0℃で10分間滴加した。反応混合物を100℃で16時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、EtOAc(3×25ml)で抽出し、有機溶媒をNa
2SO
4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル(100〜200メッシュ)を使用し、ヘキサン中50〜70%EtOAcで溶出することによりカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4−((6−アミノピラジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール(1.0g、5.04mmol、収率65.3%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):199.08[M+H]
+。
【0613】
4−((4−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オールの合成
【化285】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃のNaH(1.698g、42.5mmol)の1,4−ジオキサン(100mL)中攪拌懸濁液に、3−メチルブタン−1,3−ジオール(4.42g、42.5mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中溶液を0℃で15分間滴加した。10分後、2−クロロピリミジン−4−アミン(5.00g、38.6mmol)を0℃で15分間少しずつ添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、濃縮して粘着性塊を粗生成物として得た。粗生成物をシリカゲル(60〜120メッシュ)を使用し、ヘキサン中50〜70%EtOAcで溶出することによりカラムクロマトグラフィーによって精製すると、4−((4−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール(6.3g、29.6mmol、収率77%)が灰白色固体として得られた、LCMS(m/z):198.30[M+H]
+。
【0614】
(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化286】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(12g、49.0mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム(300mL、1926mmol)および硫酸銅(II)(1.566g、9.81mmol)を添加した。反応混合物を120℃で18時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視し、TLCは、未反応SMと共に極性スポットの形成を示す。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)、食塩水溶液(100mL)で洗浄し、有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミン(10g、3.97mmol、収率8.09%)が黄色油状粗化合物として得られた、LCMS(m/z):226.13(M+H)
+。
【0615】
(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジンの合成
【化287】
[この文献は図面を表示できません]
窒素下0℃で攪拌した(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(8.87g、67.1mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)中懸濁液に、炭酸セシウム(32.8g、101mmol)を添加し、得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した。これに、2,5−ジクロロピラジン(10g、67.1mmol)を添加した。得られた反応混合物を100℃で6時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されて0.3Rfの新たな極性スポットを形成したことを示した。反応塊を室温に冷却し、水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(100mL×2)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を淡褐色液体として得た。粗生成物をシリカゲル(60〜120)カラムに添加し、Hex/EtOAcで溶出した。回収分画:ヘキサン中30%EtOAc、生成物を溶出した。生成物画分を濃縮すると、(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(12g、47.7mmol、収率71.0%)が淡褐色液体として得られた、LCMS(m/z):244.90[M+H]
+。
【0616】
(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化288】
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室温で攪拌した(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(10g、40.9mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(10mL)中溶液に、水酸化アンモニウム(63.7mL、409mmol)および硫酸銅(II)(3.26g、20.44mmol)を室温で添加した。反応混合物を密閉管中130℃で2日間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは出発材料が消費されたことを示した。反応塊を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、粗化合物が褐色粘性化合物として得られた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/EtOAcで溶出した。回収分画:石油エーテル中50%EtOAc、生成物を溶出した。生成物画分を濃縮すると、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミン(2g、8.77mmol、収率21.46%)(N35119−51−A2)が淡褐色固体として得られた。NMR:CDCl3中はLCMS(m/z):226.09[M+H]
+と一致。
【0617】
(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−アミンの合成
【化289】
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KOtBu(12.99g、116mmol)の1,4−ジオキサン(300mL)中懸濁液に、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(4.08g、30.9mmol)の20ml中溶液を窒素下0℃で滴加した。得られた懸濁液を室温で1時間攪拌した.6−クロロピリダジン−3−アミン(5g、38.6mmol)を室温で反応混合物部分に添加し、得られた懸濁液を16時間110℃に加熱した。反応が完了した後(TLCで監視すると、少量の出発材料および極性で観察される新たなスポットを示す)、反応混合物を氷水(50mL)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させた。LCMS(m/z):226.19[M+H]
+。
【0618】
(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミンの合成
【化290】
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(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(27.8g、210mmol)を、KOtBu(45.8g、408mmol)のNMP(200mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で1時間攪拌し、0℃に冷却し、6−クロロピリジン−3−アミン(15g、117mmol)を添加し、144時間110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL×2)とEtOAc(200mL×4)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、カラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中50%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミン(8g、35.1mmol、収率30.1%)が褐色油として得られた、LCMS(m/z):225.16[M+H]
+。
【0619】
(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミンの合成
【化291】
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(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(18.50g、140mmol)を、KOtBu(30.5g、272mmol)のNMP(600mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で1時間攪拌し、0℃に冷却し、6−クロロピリジン−3−アミン(10.0g、78mmol)を添加し、88時間110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL×2)とEtOAc(100mL×2)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、粗化合物がゴムとして得られた(TLC溶離液:100%酢酸エチル、R
f0.5;UV活性)。粗生成物を、ヘキサン中50%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−3−アミン(10.0g、41.7mmol、収率53.6%)が暗色粘着性塊として得られた、LCMS(m/z)225.0(M+H)
+。
【0620】
(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化292】
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(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(30.7g、232mmol)を、KOtBu(70.1g、624mmol)のNMP(800mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で1時間攪拌し、0℃に冷却し、5−フルオロピリジン−2−アミン(20g、178mmol)を添加し、114時間110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(500mL×2)とEtOAc(500mL×4)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(10g、40.1mmol、収率22.50%)が褐色油として得られた、LCMS:225.0(M+H)。
【0621】
(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミンの合成
【化293】
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NaH(12.84g、268mmol)を、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(31.8g、241mmol)のジメチルスルホキシド(DMSO)(100mL)中攪拌溶液に0℃で添加し、次いで、室温で1時間攪拌し、0℃に冷却し、5−フルオロピリジン−2−アミン(15.0g、134mmol)を添加し、60時間110℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た(TLC:溶離液:100%酢酸エチル、R
f0.5;UV活性)。粗生成物をヘキサン中50%EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−アミン(7.2g、32.1mmol、収率23.99%)が淡黄色粘着物として得られた、LCMS(m/z):225.1(M+H)
+。
【0622】
(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−アミンの合成
【化294】
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テトラヒドロフラン(75mL)をNaH(5.56g、232mmol)に0℃で添加し、テトラヒドロフラン(50mL)中(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(12.46mL、100mmol)を反応混合物に0℃で添加し、反応混合物を28℃で1時間攪拌した。テトラヒドロフラン(25mL)中2−クロロピリミジン−5−アミン(10g、77mmol)を添加し、70℃で16時間攪拌した。反応混合物を冷水(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。有機層を水(2×50mL)および飽和食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ)によって精製し、生成物をヘキサン中40〜45%酢酸エチルで溶出すると、(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−アミン(6.5g、28.3mmol、収率36.6%)が淡黄色固体として得られたLCMS(m/z)226.0[M+H]
+。
【0623】
(S)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−アミンの合成
【化295】
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NaH(6.17g、154mmol)のTHF(100ml)中懸濁液に、THF(50ml)中(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(13.26g、100mmol)を反応混合物に0℃で添加し、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。これに、THF(50ml)中2−クロロピリミジン−5−アミン(10g、77mmol)を0℃で添加し、80℃にゆっくり加熱し、80℃で16時間攪拌した。反応が完了した後、反応混合物を塩化アンモニウム(10ml)でクエンチし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、これを濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和すると、(S)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−アミン(5.0g、19.77mmol、収率25.6%)が褐色固体として得られた、LCMS(m/z):226.1[M+H]
+。
【0624】
フェニルベンゾ[d]オキサゾール−2−イルカルバメートの合成
【化296】
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窒素下室温で攪拌したピリジン(0.965mL、11.93mmol)、カルボノクロリド酸フェニル(1.517g、9.69mmol)のジクロロメタン(DCM)(15mL)中溶液に、ベンゾ[d]オキサゾール−2−アミン(1g、7.46mmol)を添加した。反応混合物を30℃で3時間攪拌した。反応をTLCで監視した。反応混合物を水(20mL)、ジクロロメタン(2×50mL)で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水溶液(25mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサン中50%エーテルを用いて研和し、分析に供した、LCMS(m/z):255.19[M+H]
+。
【0625】
フェニル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート
【化297】
[この文献は図面を表示できません]
カルボノクロリド酸フェニル(4.98g、31.8mmol)およびPy(3.04mL、37.6mmol)のDCM(40mL)中混合物に、4−ブロモピリジン−2−アミン(5g、28.9mmol)のDCM(30mL)中溶液を室温で滴加した。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応が完了した後(TLCで監視したところ、出発材料が完全に消費され、新しいスポットがSMの直上で観察された)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(60mL)を反応塊に添加し、水層をDCM(2×70ML)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。得られた固体を石油エーテル(50mL)中で攪拌し、濾過し、乾燥させると、フェニル(4−ブロモピリジン−2−イル)カルバメート(4g、6.66mmol、収率23.03%)が白色固体として得られた、LCMS(m/z):293.2(M+H)
+。
【0626】
tert−ブチル(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバメートの合成
【化298】
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窒素下室温で攪拌した3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミン二塩酸塩(1g、4.97mmol)、DIPEA(2.61mL、14.92mmol)のジクロロメタン(DCM)(60mL)中溶液に、Boc
2O(0.924mL、3.98mmol)のジクロロメタン(DCM)(10mL)溶液を室温で滴加した。反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応の進行をTLCで監視した。TLCは、非極性スポットの形成およびSMの完全な消費を示した。反応混合物を冷水(50ml)で希釈し、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、tert−ブチル(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)カルバメート(800mg、3.51mmol、収率70.5%)が無色油として得られた。
【0627】
(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メチル)ピラジンの合成
【化299】
[この文献は図面を表示できません]
炭酸セシウム(492g、1510mmol)のDMF(1000mL)中攪拌溶液に、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(133g、1007mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、2,5−ジクロロピラジン(150g、1007mmol)のDMF(500mL)中溶液を0℃で添加し、得られた反応混合物を100℃で4時間攪拌した。(TLC系:石油エーテル中20%酢酸エチル、R
f:0.5、UV活性)。反応混合物を氷冷水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×200mL)および食塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:ヘキサン中10%EtOAc)によって精製すると、所望の生成物(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(200g、768mmol、収率76%)が黄色液体として得られた。LCMS(m/z):245.1[M+H]
+。
【0628】
(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化300】
[この文献は図面を表示できません]
(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(120g、490mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム(1000mL、6420mmol)および硫酸銅(II)(15.66g、98mmol)を添加し、得られた反応混合物を120℃で48時間攪拌した(TLC系:石油エーテル中50%酢酸エチル、Rf:0.4、UV活性)。反応混合物を水(300mL)で希釈し、EtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(200mL)および食塩水溶液(200mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲルを使用し、ヘキサン中40%EtOAcで化合物を溶出)によって精製すると、所望の生成物(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミン(65g、280mmol、収率57.2%)が黄色結晶固体として得られた。LCMS(m/z):226.13[M+H]
+。
【0629】
(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジンの合成
【化301】
[この文献は図面を表示できません]
炭酸セシウム(32.8g、101mmol)のDMF(100mL)中攪拌懸濁液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(8.87g、67.1mmol)を0℃で添加し、室温で30分間攪拌した。次いで、2,5−ジクロロピラジン(10g、67.1mmol)を添加し、得られた反応混合物を100℃で4時間攪拌した。(TLC系:ヘキサン中20%酢酸エチル、Rf:0.5、UV活性)。反応混合物を氷冷水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×50mL)および食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(12g、43.8mmol、収率65.3%)が黄色油状化合物として得られた。LCMS(m/z):244.99[M+H]
+。
【0630】
(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミンの合成
【化302】
[この文献は図面を表示できません]
(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン(8g、32.7mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中攪拌溶液に、密閉管中で水酸化アンモニウム(400mL、2568mmol)および硫酸銅(II)(1.044g、6.54mmol)を添加し、反応混合物を120℃で48時間攪拌した。(TLC系:ヘキサン中50%酢酸エチル、Rf:0.4、UV活性)。反応混合物を水(200mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)、食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲルを使用し、ヘキサン中40%EtOAcで化合物を溶出)によって精製し、純粋な分画を回収し、減圧下で濃縮すると、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−アミン(2g、8.65mmol、収率26.4%)が黄色結晶固体として得られた。LCMS(m/z):226.10[M+H]
+。
【0631】
(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジンの合成
【化303】
[この文献は図面を表示できません]
2−クロロピリミジン−5−オール(13g、100mmol)のTHF(100mL)中攪拌溶液に、0℃で(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(13.16g、100mmol)、トリフェニルホスフィン(32.7g、124mmol)、引き続いてDEAD(19.71mL、124mmol)を添加し、反応物を室温で4時間攪拌した。(TLC溶出系:石油エーテル中30%EtOAc;R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×75mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ヘキサン中20%EtOAc)によって精製すると、(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン(20g、79mmol、収率79%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):245.10[M+H]
+。
【0632】
(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミンの合成
【化304】
[この文献は図面を表示できません]
密閉管中の(S)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン(10g、40.9mmol)とアンモニア水(66.3ml、1226mmol)の混合物を120℃で24時間加熱した。(TLC溶出系:100%EtOAc;R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×75mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。粗化合物をn−ペンタン(50mL)を用いて研和すると、(S)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(6.6g、28.6mmol、収率70.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):226.17[M+H]
+。
【0633】
(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジンの合成
【化305】
[この文献は図面を表示できません]
2−クロロピリミジン−5−オール(20g、153mmol)のTHF(100mL)中攪拌溶液に、0℃で(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(24.30g、184mmol)、トリフェニルホスフィン(50.2g、192mmol)、引き続いてDEAD(30.3mL、192mmol)を添加し、反応物を室温で12時間攪拌した。(TLC溶出系:石油エーテル中70%EtOAc;R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を水(100mL)でクエンチし、EtOAc(200mL)に抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液:ヘキサン中35%EtOAc)によって精製すると、(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン(23g、91mmol、収率59.5%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):245.06[M+H]
+。
【0634】
(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミンの合成
【化306】
[この文献は図面を表示できません]
密閉管中の(R)−2−クロロ−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン(5g、20.44mmol)とアンモニア水(50ml、924mmol)の混合物を120℃で48時間加熱した。(TLC溶出系:100%EtOAc;R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、DCM(2×75mL)に抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(R)−5−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−アミン(2.7g、11.5mmol、収率57.5%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):226.02;[M+H]
+。
【0635】
(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−4−アミンの合成
【化307】
[この文献は図面を表示できません]
カリウムtert−ブトキシド(3.90g、34.7mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中攪拌懸濁液に、(S)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(2.75g、20.84mmol)を0℃で添加し、反応混合物を25℃で1時間攪拌した。次いで、窒素雰囲気下で、6−クロロピリダジン−4−アミン(1.5g、11.58mmol)を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を110℃で16時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル、Rf:0.3)。反応混合物を氷冷水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中65%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(S)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−4−アミン(1.0g、4.28mmol、収率37.0%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):226.20[M+H]
+。
【0636】
(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−4−アミンの合成
【化308】
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カリウムtert−ブトキシド(7.80g、69.5mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)中攪拌懸濁液に、(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(5.20mL、41.7mmol)を0℃で添加し、反応混合物を窒素雰囲気下25℃で1時間攪拌した。次いで、6−クロロピリダジン−4−アミン(3g、23.16mmol)を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を110℃で16時間攪拌した。(TLC系酢酸エチル、Rf:0.3)。反応混合物を氷冷水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中65%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(R)−6−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−4−アミン(2.2g、9.66mmol、収率41.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):226.05[M+H]
+、Rt=1.00分。
化合物実施例
【0637】
実施例1
(4S)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミドの合成
【化309】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.615mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中攪拌溶液に、HATU(351mg、0.922mmol)およびDIPEA(0.215mL、1.230mmol)を添加した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(122mg、1.230mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水30mlで希釈し、EtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物(150mg)を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(4S)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(90mg、0.221mmol、収率36%)が白色固体として得られた(TLC:R
f値:0.25、ニート酢酸エチル)、LCMS(m/z):407.2[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.38(s,1H),8.68(t,J=6.69Hz,1H),8.32−8.37(m,1H),8.00(dt,J=8.33,0.99Hz,1H),7.85(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.72−7.78(m,2H),7.12(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.42(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.35−4.25(m,2H),3.24−3.17(m,3H),3.01-2.95(m,1H),2.23(dddd,J=13.76,9.92,6.03,3.84Hz,1H),2.00-1.89(m,1H).
【0638】
実施例2
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化310】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.615mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)およびシクロプロパンアミン(65.3mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.384mmol、収率50.0%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):365.28[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.10(s,1H),8.35−8.27(m,1H),8.11−8.01(m,2H),7.89−7.80(m,1H),7.77−7.60(m,2H),7.14(ddd,J=7.23,4.93,0.99Hz,1H),5.45(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.22−3.01(m,3H),3.01−2.88(m,2H),2.23(dddd,J=13.67,9.84,5.97,3.84Hz,1H),1.90(dt,J=13.81,7.13Hz,1H),0.88−0.79(m,2H),0.78−0.66(m,2H).
【0639】
実施例3
(4S)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミドの合成
【化311】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.230mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌溶液に、HATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.429mL、2.459mmol)および3,3−ジフルオロピロリジン塩酸塩(212mg、1.475mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水30mlで希釈し、EtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ)によって精製すると、(4S)−7−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−カルボニル)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(110mg、0.254mmol、収率20.67%)が白色固体として得られた(TLC:R
f値:0.25、ニート酢酸エチル)、LCMS(m/z):415.15[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.84(d,J=10.52Hz,1H),8.38−8.31(m,1H),8.09(t,J=7.89Hz,1H),7.82−7.74(m,1H),7.70(dd,J=7.67,5.48Hz,1H),7.36(dd,J=7.56,5.59Hz,1H),7.10(d,J=6.36Hz,1H),5.49(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.27-3.97(m,3H),3.80(t,J=7.56Hz,1H),3.19−3.09(m,2H),2.97(d,J=2.19Hz,1H),2.34-2.14(m,3H),2.01-1.81(m,2H).
【0640】
実施例4
(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化312】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(117mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(125mg、0.298mmol、収率38.8%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):409.34[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.12(s,1H),8.44−8.19(m,1H),8.10(d,J=8.33Hz,1H),7.95−7.79(m,2H),7.71(q,J=7.75Hz,2H),7.26−7.04(m,1H),5.47(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.30−4.03(m,1H),3.95(br d,J=10.30Hz,2H),3.54−3.34(m,2H),3.22−2.83(m,4H),2.33−2.07(m,1H),2.00−1.55(m,5H).
【0641】
実施例5
(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化313】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)およびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(117mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(240mg、0.580mmol、収率75%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):409.34[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.98(br s,1H),8.35(br d,J=4.17Hz,1H),8.11(d,J=8.33Hz,1H),7.85(br t,J=7.78Hz,1H),7.80−7.60(m,3H),7.20−7.06(m,1H),5.51−5.41(m,1H),4.01(ddt,J=13.48,9.15,4.80,4.80Hz,1H),3.93−3.73(m,2H),3.36(br t,J=10.30Hz,1H),3.29−3.20(m,1H),3.22−3.01(m,3H),3.01−2.89(m,1H),2.33−2.12(m,1H),2.01(br s,1H),1.98−1.83(m,1H),1.81−1.59(m,3H).
【0642】
実施例6
(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化314】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)およびテトラヒドロフラン−3−アミン(100mg、1.153mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(テトラヒドロフラン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.353mmol、収率45.9%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):395.23[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.01(s,1H),8.30(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),7.98−8.17(m,2H),7.93−7.77(m,1H),7.74−7.60(m,2H),7.13(ddd,J=7.23,4.93,0.99Hz,1H),5.48(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.75−4.44(m,1H),4.05-3.55(m,4H),3.23-2.81(m,4H),2.37−2.15(m,2H),2.16−2.05(m,1H),2.16−1.78(m,1H).
【0643】
実施例7
(4S)−N−7−シクロブチル−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化315】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)およびシクロブタンアミン(82mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−シクロブチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(240mg、0.634mmol、収率83%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):379.28[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.16(s,1H),8.44−8.26(m,1H),8.23−8.02(m,2H),7.99−7.76(m,1H),7.76−7.55(m,2H),7.14−7.08(m,1H),5.47(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.69−4.37(m,1H),3.21−2.85(m,4H),2.41−2.10(m,5H),2.03−1.57(m,3H).
【0644】
実施例8
(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化316】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)および2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(149mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 3%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.687mmol、収率89%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):437.27[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.99(s,1H),8.29−8.14(m,2H),8.18−7.94(m,1H),7.96−7.57(m,3H),7.35−6.92(m,1H),5.48(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.38−5.22(m,1H),4.96−4.80(m,1H),4.02−3.79(m,2H),3.25−3.03(m,3H),3.02−2.88(m,1H),2.33−2.12(m,1H),2.03−1.81(m,1H)
【0645】
実施例9
(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化317】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)および1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−アミン(165mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−メトキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.289mmol、収率37.6%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):451.31[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.14−12.78(m,1H),8.45−8.16(m,2H),8.08(d,J=8.33Hz,1H),7.95−7.81(m,1H),7.77(s,2H),7.14(dd,J=6.91,5.37Hz,1H),5.64−5.29(m,1H),5.27−4.89(m,1H),3.94−3.78(m,2H),3.29−3.23(m,3H),3.22−2.86(m,4H),2.29−2.12(m,1H),2.03−1.83(m,1H).
【0646】
実施例10
(4S)−N−7−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化318】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)および2−アミノプロパン−1−オール(87mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 3%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(135mg、0.353mmol、収率45.9%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):383.28[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.22−12.90(m,1H),8.30(dd,J=3.95,0.88Hz,1H),8.10(d,J=8.33Hz,1H),7.95−7.57(m,4H),7.22−7.05(m,1H),5.47(br d,J=2.85Hz,1H),4.79(br t,J=5.81Hz,1H),4.32−3.92(m,1H),3.69−3.39(m,2H),3.22−2.80(m,4H),2.34−2.12(m,1H),2.04−1.67(m,1H),1.30−1.15(m,3H).
【0647】
実施例11
(4S)−N−7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化319】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)、1−メトキシプロパン−2−アミン(103mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−(1−メトキシプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.504mmol、収率65.6%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):397[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.10(d,J=5.70Hz,1H),8.31(br d,J=4.82Hz,1H),8.09(d,J=8.55Hz,1H),7.94−7.49(m,4H),7.15(dd,J=6.91,5.15Hz,1H),5.56−5.27(m,1H),4.55−4.13(m,1H),3.62−3.36(m,2H),3.23(d,J=4.17Hz,3H),3.20−3.02(m,3H),3.01−2.87(m,1H),2.29−2.13(m,1H),1.99−1.86(m,1H),1.26(dd,J=6.58,4.60Hz,3H).
【0648】
実施例12
(4S)−N−7−エチル−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化320】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(650mg、1.998mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(1.51g、4.0mmol)、DIPEA(0.7mL、4.0mmol)およびメチル2−アミノアセテート(267mg、3.0mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×25mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 2%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、メチル2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)アセテート(400mg、1.009mmol、収率50.5%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)、LCMS(m/z):397.32[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.45(s,1H),8.58(br t,J=5.92Hz,1H),8.25(d,J=3.95Hz,1H),7.92(d,J=8.33Hz,1H),7.82−7.52(m,3H),7.03(dd,J=6.80,5.26Hz,1H),5.34(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.17(d,J=6.14Hz,2H),3.59(s,3H),3.19−2.78(m,4H),2.28−2.01(m,1H),1.88(dt,J=13.87,6.99Hz,1H).
【0649】
実施例13
合成(4S)−N−7−(2−ヒドロキシエチル)−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化321】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(584mg、1.537mmol)、DIPEA(0.268mL、1.537mmol)および2−アミノエタノール(70mg、1.153mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル2×15mlで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 3%CH
2Cl
2/MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−(2−ヒドロキシエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(195mg、0.529mmol、収率68.9%)が灰白色固体として得られた。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.3)、LCMS(m/z):369.27[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.34(s,1H),8.40−8.29(m,1H),8.24(br t,J=5.81Hz,1H),8.08−7.98(m,1H),7.85(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.76−7.59(m,2H),7.13(ddd,J=7.29,4.88,0.99Hz,1H),5.44(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.73(t,J=5.81Hz,1H),3.66−3.55(m,2H),3.55−3.42(m,2H),3.22−3.01(m,3H),3.03−2.88(m,1H),2.23(dddd,J=13.70,9.87,6.14,4.06Hz,1H),1.92(dt,J=13.81,6.91Hz,1H).
【0650】
実施例14
2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)酢酸の合成
【化322】
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メチル2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)アセテート(200mg、0.505mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(5mL)および水(5mL)中攪拌溶液に、LiOH.H
2O(14.50mg、0.605mmol)を0℃で添加し、室温で2時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させて粗残渣を得て、これを水(50ml)で希釈し、引き続いてこれを酢酸エチル(2x40ml)で洗浄した。水層をNaHCO
3溶液で中和し、DCM中5%メタノール(3×15ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200、溶離液:CH
2Cl
2中3%MeOH)によって精製すると、2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)酢酸(135mg、0.366mmol、72.9%)が白色固体として得られた(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f:0.15)、LCMS(m/z):383.31[M+H]
+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 13.53(s,1H),12.71(br s,1H),8.55(t,J=6.03Hz,1H),8.29−8.36(m,1H),7.99(d,J=8.33Hz,1H),7.89−7.82(m,1H),7.77−7.65(m,2H),7.16−7.06(m,1H),5.42(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.14(d,J=6.14Hz,2H),3.21−3.08(m,3H),2.98(dd,J=12.06,3.07Hz,1H),2.31−2.14(m,1H),2.02−1.89(m,1H).
【0651】
実施例15
(4S)−N−7−ネオペンチル−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化323】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5mL)中攪拌溶液に、HATU(526mg、1.383mmol)およびDIPEA(0.322ml、1.844mmol)を室温で添加した。これに、2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(96mg、1.107mmol)を添加し、反応混合物を28℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:EtOAc中5%MeOH、Rf:0.7)。反応混合物を水(20ml)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:石油エーテル中70%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N−7−ネオペンチル−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(170mg、0.430mmol、収率46.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):395.25[M+H]
+、Rt=2.30分。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 13.38(s,1H),8.28−8.24(m,1H),8.17−8.12(m,1H),8.06(s,1H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.75−7.69(m,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.00(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.49−3.34(m,2H),3.31−3.19(m,2H),3.16−3.10(m,1H),3.02(dd,J=12.06,3.29Hz,1H),2.39−2.26(m,1H),2.13−2.01(m,1H),1.00(s,9H).
【0652】
実施例16
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化324】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.768mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌溶液に、HATU(584mg、1.537mmol)およびDIPEA(0.268mL、1.537mmol)を室温で添加した。これに、(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(191mg、1.153mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(ニート酢酸エチル。Rf値:0.25)。反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチル(2×15ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、溶離液石油エーテル中70%酢酸エチル)によって精製し、さらに分取HPLC(条件:MP−A:5Mm重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:KROMOSIL C18(21.2×250)mm10μ 方法:1/48 10/48 10.1/100 10.2/48 流量:20ml/分 溶解度:THF+ACN+MEOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(80mg、0.175mmol、収率22.81%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):437.09[M+H]
+、R
t=1.79分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.38(s,1H),8.28(d,J=8.55Hz,1H),8.22(d,J=4.60Hz,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.77(t,J=7.13Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.63(d,J=10.08Hz,1H),7.08−7.04(m,1H),5.77(dd,J=6.25,3.18Hz,1H),5.16(t,J=7.13Hz,1H),4.94(d,J=3.73Hz,1H),4.12−4.03(m,2H),3.31−3.10(m,3H),2.99−3.04(m,1H),2.41−2.27(m,1H),2.04(dt,J=14.41,7.15Hz,1H).
【0653】
実施例16A
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化325】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.532mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1165mg、3.06mmol)、DIPEA(0.803mL、4.60mmol)を添加し、30分間攪拌し、次いで、シクロプロピルメタンアミン(218mg、3.06mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f:0.3)。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2%MeOHで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(108mg、0.284mmol、収率18.56%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):380.14[M+H]
+、Rt=1.79分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.56(s,1H),9.53(d,J=1.53Hz,1H),8.34(d,J=2.19Hz,1H),8.18(dd,J=2.63,1.53Hz,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.83(br s,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),5.66(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.36−3.53(m,2H),3.10−3.32(m,3H),2.94−3.09(m,1H),2.21−2.44(m,1H),1.96−2.19(m,1H),1.10−1.34(m,1H),0.43−0.63(m,2H),0.26−0.42(m,2H).
【0654】
実施例17
(4S)−N7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化326】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(2mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)を添加し、10分間攪拌し、次いで、(1−アミノシクロプロピル)メタノール(121mg、1.383mmol)を室温で添加し、得られた反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。Rf値:0.3)。反応物を氷冷水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(100mL)に抽出した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液としてDCM中2%メタノールを使用)によって精製すると、純度85%の生成物が得られた。これを分取HPLC(カラム:XTERRA C18(19×250)mm10μ;移動相A:5mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:アセトニトリル、方法%B/時間:0/20、1/20、10/80、10.5/100;流量:18ml/分;溶解度:ACN+THF)によってさらに精製すると、(4S)−N7−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(75mg、0.189mmol、収率20.53%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):395.14[M+H]
+、Rt=1.55分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.09−13.46(m,1H),8.45(s,1H),8.36(br d,J=4.17Hz,1H),8.03(d,J=8.11Hz,1H),7.81−7.92(m,1H),7.65−7.78(m,2H),7.10−7.20(m,1H),5.38−5.51(m,1H),4.61−4.71(m,1H),3.57(d,J=5.92Hz,2H),2.93−3.22(m,4H),2.16−2.29(m,1H),1.91(dt,J=13.98,7.15Hz,1H),0.83−0.93(m,4H).
【0655】
実施例18
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化327】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、3.07mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(1.611mL、9.22mmol)、HATU(2.338g、6.15mmol)を添加し、10分間攪拌し、次いで、3−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール(0.660g、4.61mmol)を上記反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラムを使用し、DCM中3%メタノールで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドのジアステレオマー混合物(1.18g、HPLC純度−91%)が灰白色固体として得られた。このジアステレオマー混合物化合物を、キラルSFCによってさらに分離した(機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200;カラムChiralcel OD−H(250×30)mm;CO
2−75%、共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)−25%;流量:80g/分;スタック時間:3.0分;充填/注入:5mg;溶解度:MeOH)。
ピーク−1:キラルSFCからの回収画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテル(5mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.309mmol、収率10.07%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):451.09[M+H]
+、Rt=1.86分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.63−13.07(m,1H),8.12−8.26(m,3H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.71−7.77(m,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.04(ddd,J=7.34 1H),5.65(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),5.06−5.21(m,1H),3.77−3.92(m,2H),3.07−3.34(m,4H),2.96−3.06(m,1H),2.22−2.41(m,2H),2.01−2.19(m,2H).
【0656】
実施例19
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化328】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(4g、12.30mmol)のDMF(40mL)中攪拌溶液に、DIPEA(6.44mL、36.9mmol)、EDC(2.95g、15.37mmol)およびHOBT(2.354g、15.37mmol)を室温で添加し、窒素下で15分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(1.668g、14.75mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:5%MeOH/DCM、Rf:0.4)。DMFを留去し、水(30mL)とDCM(2×40mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中55%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン5,7(2H)−ジカルボキサミド(1.2g、2.84mmol、収率23.06%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):421.02[M+H]
+、R
t=2.23分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.23(s,1H),8.26(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),8.15(dt,J=8.50,0.90Hz,1H),8.02(d,J=9.65Hz,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.76−7.70(m,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.03(ddd,J=7.29,4.99,1.10Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),5.12−4.98(m,1H),3.32−2.97(m,4H),2.40−2.26(m,1H),2.13−2.01(m,1H),1.60(d,J=7.23Hz,3H).
【0657】
実施例20
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化329】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、1.076mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、HATU(818mg、2.152mmol)およびDIPEA(0.376mL、2.152mmol)を室温で添加した。これに、2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン、塩酸塩(209mg、1.614mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル。R
f値:0.3)。反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20ml)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:石油エーテル中70%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N−5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.322mmol、収率29.9%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):401.09[M+H]
+、R
t=3.76分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.39(d,J=7.45Hz,1H),8.27(dt,J=5.04,0.88Hz,2H),8.11(dd,J=8.33,0.66Hz,1H),7.90(dd,J=7.89,2.41Hz,1H),7.78−7.56(m,2H),7.08−6.94(m,1H),5.63(dt,J=5.86,2.66Hz,1H),3.64−3.41(m,1H),3.29−2.93(m,3H),2.37−2.34(m,1H),2.42−2.22(m,1H),2.11−1.88(m,2H),1.83−1.66(m,1H).
【0658】
実施例21
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化330】
[この文献は図面を表示できません]
5−フルオロピコリン酸(433mg、3.07mmol)のクロロホルム(50mL)中攪拌溶液に、TEA(0.856mL、6.14mmol)およびジフェニルホスホロアジデート(1127mg、4.09mmol)を窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を室温で10時間攪拌した。次いで、(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、2.047mmol)を反応混合物に添加し、70℃で18時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH)。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、水(30mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中5%MeOH)によって精製し、得られた黄色半固体をジエチルエーテル(10mL)およびn−ペンタン(10mL)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(260mg、0.673mmol、収率32.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):383.04[M+H]
+、R
t=2.02分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.36(s,1H),8.20−8.15(m,2H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.84(br s,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),7.47(ddd,J=8.99,7.78,2.96Hz,1H),5.62−5.60(m,1H),3.28−3.17(m,2H),3.14−3.04(m,2H),3.04−2.98(m,1H),2.37−2.26(m,1H),2.08−1.97(m,1H),0.98−0.90(m,2H),0.84−0.75(m,2H).
【0659】
実施例22
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化331】
[この文献は図面を表示できません]
4−メチルピリジン−2−アミン(297mg、2.74mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に、THF中1.0M LiHMDS(2.74mL、2.74mmol)の溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物に、(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(20mL、500mg、1.372mmol)を−78℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.5)、飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製し、得られた淡黄色半固体をジエチルエーテルおよびn−ペンタンで洗浄すると、所望の生成物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.422mmol、収率30.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):379.08[M+H]
+、R
t=1.72分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.30(s,1H),8.16(d,J=5.04Hz,1H),8.05(br s,1H),7.98(s,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.64(d,J=7.89Hz,1H),6.86(dd,J=5.04,0.66Hz,1H),5.62(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.29−3.15(m,2H),3.15−3.04(m,2H),3.03−2.96(m,1H),2.39(s,3H),2.37−2.26(m,1H),2.09−1.98(m,1H),0.96−0.87(m,2H),0.87−0.81(m,2H).
【0660】
実施例23
(4S)−N5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化332】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.985mmol)のDMF(10mL)中懸濁液に、0℃でHATU(749mg、1.970mmol)、DIPEA(0.516mL、2.95mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で20分間攪拌した。2,2,2−トリフルオロエタンアミン(146mg、1.477mmol)を0℃で上記反応物に添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中3%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(167mg、0.381mmol、収率38.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):437.12[M+H]
+、Rt=2.02分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.23(s,1H),10.10(br t,J=5.92Hz,1H),8.42(dd,J=7.45,1.75Hz,1H),8.01(d,J=7.89Hz,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),7.03(dd,J=6.80,1.75Hz,1H),6.33(t,J=7.04Hz,1H),5.71(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.14−4.33(m,2H),3.63(s,3H),3.06−3.31(m,3H),2.93−3.05(m,1H),2.31(dddd,J=14.06,9.89,5.86,3.95Hz,1H),1.95−2.17(m,1H).
【0661】
実施例24
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化333】
[この文献は図面を表示できません]
0℃の(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.809mmol)のメタノール(6mL)中攪拌溶液に、HCl水溶液(2mL、65.8mmol)を0℃で2分間にわたってゆっくり添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f:0.2)。反応混合物を真空中で濃縮して、褐色粘性油を得た。反応塊を最小量の水(4mL)に溶解し、次いで、0℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、DCM中10%MeOH(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗褐色固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中12%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.329mmol、収率40.7%)が灰白色固体として得られた。LC−MS:455.12[M+H]
+、Rt=1.25分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.12(s,1H),8.11(d,J=5.70Hz,1H),8.06(br d,J=4.17Hz,1H),7.65−7.74(m,3H),6.75(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.43(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.68−4.74(m,1H),4.12(dd,J=9.87,3.95Hz,1H),3.96(dd,J=9.76,6.25Hz,1H),3.79−3.87(m,1H),3.46(td,J=5.70,1.97Hz,2H),3.05(br d,J=12.50Hz,3H),2.92−3.00(m,2H),2.17−2.27(m,1H),1.90(dt,J=13.87,6.99Hz,1H),0.79−0.88(m,2H),0.67−0.78(m,2H).
【0662】
実施例25
(4S)−N5−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化334】
[この文献は図面を表示できません]
2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸(381mg、3.00mmol)のCHCl
3(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でジフェニルホスフィニルアジド(607mg、2.498mmol)、引き続いてTEA(0.348mL、2.498mmol)を添加し、10時間攪拌した。次いで、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(750mg、2.498mmol)を上記反応混合物に添加し、60℃で12時間加熱した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH Rf:0.3;UV活性)。反応物を室温に冷却し、次いで、氷冷水(20mL)およびDCM(20mL)で希釈した。有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中5%MeOHで溶出)、引き続いて分取HPLC(カラム:phenyl kromosil(150×30)mm10μ;移動相A:5mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:アセトニトリル;方法:0/2.3/2.10/50;流量:25ml/分;溶解度:THF+アセトニトリル+水)によって精製すると、(4S)−N5−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(125mg、0.291mmol、収率11.65%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):425.10[M+H]
+、Rt=2.12分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.20(s,1H),8.48−8.53(m,1H),7.84(s,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.61(d,J=7.89Hz,1H),5.41(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.86(br dd,J=15.78,7.67Hz,1H),3.00−3.21(m,3H),2.93−2.99(m,1H),2.35(s,3H),2.22(dddd,J=13.70,9.87,6.03,3.95Hz,1H),1.83−1.92(m,1H),1.49(d,J=7.02Hz,3H).
【0663】
実施例26
(4S)−N7−((S)−sec−ブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化335】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)、引き続いて(S)−ブタン−2−アミン(67.4mg、0.922mmol)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.30)。反応物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(シリカゲル、ヘキサン中80%酢酸エチル)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、(4S)−N7−((S)−sec−ブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(91mg、0.235mmol、収率25.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):381.17[M+H]
+、Rt=2.15分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.29(s,1H),8.26(d,J=5.09Hz,1H),8.17(d,J=8.33Hz,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.58−7.79(m,3H),6.90−7.14(m,1H),5.66(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.18−4.32(m,1H),3.20−3.30(m,2H),3.18(m,1H),2.84−3.07(m,1H),2.18−2.45(m,1H),2.04(dt,J=14.03,7.02Hz,1H),1.61−1.83(m,2H),1.34(d,J=6.80Hz,3H),0.98(t,J=7.34Hz,3H).
【0664】
実施例27
(4S)−N7−シクロヘキシル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化336】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)、引き続いてシクロヘキサンアミン(137mg、1.383mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.30)。反応物を氷冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(シリカゲルカラム12g、ヘキサン中75%EtOAcを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、(4S)−N7−シクロヘキシル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.562mmol、収率61.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):407.14[M+H]
+、Rt=2.39分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.27(s,1H),8.30(br d,J=3.73Hz,1H),8.18(d,J=8.33Hz,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.80(m,2H),7.65(s,1H),6.91−7.15(m,1H),5.66(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.01−4.21(m,1H),3.31(m,2H),3.20(m,1H),3.09(m,1H),2.18−2.41(m,1H),1.94−2.13(m,3H),1.84(br d,J=12.28Hz,3H),1.76(br d,J=13.15Hz,4H),1.37−1.64(m,1H).
【0665】
実施例28
(4S)−N7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化337】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)および(1−(アミノメチル)シクロプロピル)メタノール(112mg、1.107mmol)を添加し、次いで、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.30)。反応物を氷冷水(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(シリカゲルカラム、ヘキサン中80%EtOAcを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−((1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(165mg、0.396mmol、収率43.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):409.14[M+H]
+、Rt=1.62分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.12(s,1H),8.57(br s,1H),8.20−8.37(m,1H),8.14(d,J=8.33Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.79(m,1H),7.69(s,1H),6.90−7.15(m,1H),5.63(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.73(br s,1H),3.75(m,2H),3.67(m,2H),3.40(m,2H),3.07(m,1H),2.95−3.09(m,1H),2.22−2.42(m,1H),1.99−2.19(m,1H),0.65−0.55(m,2H),0.45−0.55(m,2H).
【0666】
実施例29
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化338】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−アミン(156mg、1.107mmol)を添加し、次いで、得られた反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.30)。反応塊を氷冷水80mLで希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(シリカゲルカラム、ヘキサン中80%EtOAcを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.423mmol、収率45.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):449.14[M+H]
+、Rt=2.52分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.12(s,1H),8.57(br s,1H),8.20−8.37(m,1H),8.14(d,J=8.33Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.69−7.79(m,2H),7.15(m,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.67−4.80(m,1H),3.11−3.31(m,3H),3.00−3.05(m,1H),2.30−2.46(m,2H),2.02−2.13(m,1H),1.16−1.21(m,3H),1.08(d,J=6.80Hz,3H).
【0667】
実施例30
(4S)−N7−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化339】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.844mmol)のDMF(6mL)中攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.966mL、5.53mmol)、HATU(1403mg、3.69mmol)および(S)−2−アミノブタン−1−オール(164mg、1.844mmol)を添加し、次いで、得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.20)。反応塊を氷冷水50mLで希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(80mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(シリカゲルカラム、ヘキサン中80%EtOAcを使用)によって精製した。化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して、純度40%の所望の化合物を得た。これを分取HPLC(カラム:XBridge C18(150×19)mm 5μ、移動相−A:0.1%ギ酸(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル、方法:イソクラティック(A:B)=0/16、10/16、流量:15ml/分 溶解度;THF(過剰)+ACN+MeOH)によってさらに精製すると、所望の生成物(4S)−N7−((S)−1−ヒドロキシブタン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(80mg、0.198mmol、収率10.72%)が白色固体として得られた。(m/z):397.12[M+H]
+;Rt=1.67分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.80(s,1H),8.16−8.35(m,2H),7.89(d,J=7.67Hz,1H),7.61−7.80(m,1H),7.58−7.61(m,1H),7.48(m,1H),6.95−7.05(m,1H),5.72(dd,J=6.14,3.29Hz,1H),4.04−4.33(m,1H),3.70−3.95(m,3H),3.08−3.31(m,3H),2.91−3.06(m,1H),2.33(dddd,J=14.00,10.00,6.14,3.84Hz,1H),1.91−2.11(m,1H),1.62−1.88(m,2H),1.01(t,J=7.45Hz,3H).
【0668】
実施例31
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化340】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.615mmol)および(S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(151mg、0.922mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、HATU(468mg、1.230mmol)、引き続いてDIPEA(0.215mL、1.230mmol)を室温で添加し、これを18時間攪拌した。(TLC系:100%酢酸エチル、Rf値:0.5)。反応混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ)、移動相:A:0.01M重炭酸アンモニウム B:ACN、勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、8/95、12/95、12.1/5、15/5、カラム温度:周囲、流量:1.0ml/分、希釈液:ACN)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(110mg、0.253mmol、収率41.2%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):435.03[M+H]
+、R
t=2.38分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.26(br s,1H),8.22(d,J=4.17Hz,1H),8.15(d,J=8.33Hz,1H),7.96(d,J=7.89Hz,1H),7.88(d,J=10.30Hz,1H),7.75−7.63(m,2H),7.02(dd,J=6.58,5.04Hz,1H),5.68(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.89−4.78(m,1H),3.31−3.19(m,2H),3.14−3.08(m,1H),3.05−2.97(m,1H),2.40−2.28(m,1H),2.12−1.95(m,3H),1.04(t,J=7.34Hz,3H).
【0669】
実施例32
(4S)−N7−イソプロピル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化341】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下0℃でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)およびプロパン−2−アミン(109mg、1.844mmol)を添加し、次いで、反応混合物を室温で16時間攪拌した(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.2)。反応物を氷冷水(3mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させると、(4S)−N7−イソプロピル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(185mg、0.501mmol、収率54.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):367.13[M+H]
+、Rt=1.95分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.11(s,1H),8.31(br d,J=3.51Hz,1H),8.10(br d,J=8.11Hz,1H),7.64−7.89(m,4H),6.97−7.23(m,1H),5.47(br d,J=2.63Hz,1H),4.23(dq,J=14.17,6.82Hz,1H),3.01−3.22(m,3H),2.92−3.01(m,1H),2.09−2.29(m,1H),1.93(dt,J=13.48,6.85Hz,1H),1.28(dd,J=6.36,4.17Hz,6H).
【0670】
実施例33
(4S)−N7−((R)−sec−ブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化342】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中懸濁液に、窒素下0℃でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)および(R)−ブタン−2−アミン(81mg、1.107mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。Rf=0.4)。反応混合物を冷水(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%メタノール)、引き続いて分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ)移動相−A:0.01M重炭酸アンモニウム、B:CAN;勾配−時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、8/95、12/95、12.1/5、15/5;温度:周囲;流量:1.0ml/分;希釈液:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N7−((R)−sec−ブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(110mg、0.289mmol、収率31.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):381.1[M+H]
+、Rt=2.14分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.13(s,1H),8.29(br d,J=3.95Hz,1H),8.10(d,J=8.33Hz,1H),7.79−7.97(m,1H),7.64−7.79(m,3H),7.14(dd,J=6.58,5.04Hz,1H),5.47(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),4.06(dt,J=14.52,7.10Hz,1H),3.29(s,4H),2.09−2.30(m,1H),1.94(dt,J=13.59,7.02Hz,1H),1.55−1.79(m,2H),1.26(d,J=6.58Hz,3H),0.98−1.18(m,3H).
【0671】
実施例34
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化343】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中懸濁液に、窒素下0℃でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.483mL、2.77mmol)および(R)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(143mg、1.107mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.3)。反応混合物を冷水(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液EtOAc)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(175mg、0.400mmol、収率43.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):437.05[M+H]
+、Rt=1.83分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.33(s,1H),8.44(br t,J=6.03Hz,1H),8.29(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),8.04(d,J=8.33Hz,1H),7.80−7.95(m,1H),7.62−7.78(m,2H),7.14(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),6.51(d,J=6.58Hz,1H),5.43(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.13−4.37(m,1H),3.77(dt,J=13.98,5.40Hz,1H),3.54(dt,J=13.81,6.91Hz,1H),3.05−3.28(m,3H),2.83−3.03(m,1H),2.19−2.3(m,1H),1.85−2.02(m,1H).
【0672】
実施例35
(4S)−N7−シクロペンチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化344】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のDMF(4mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でDIPEA(1.342mL、7.68mmol)、HATU(1169mg、3.07mmol)およびシクロペンタンアミン(157mg、1.844mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.2)。反応混合物を冷水(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液EtOAc)によって精製すると、(4S)−N7−シクロペンチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(162mg、0.411mmol、収率26.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):393.10[M+H]
+、Rt=2.21分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.99(s,1H),8.18−8.32(m,1H),8.11(dt,J=8.39,0.96Hz,1H),7.78−7.92(m,2H),7.62−7.78(m,2H),7.14(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.48(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.34(dq,J=14.74,7.29Hz,1H),3.02−3.22(m,3H),2.89−3.01(m,1H),2.23(dddd,J=13.70,9.87,6.03,3.73Hz,1H),1.86−2.04(m,3H),1.55−1.81(m,6H).
【0673】
実施例36
(4S)−N7−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化345】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、1.076mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でDIPEA(0.564mL、3.23mmol)、HATU(818mg、2.152mmol)および1−(アミノメチル)シクロプロパノール(103mg、1.183mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.2)。反応混合物を冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をアセトニトリルを用いて研和し、次いで、固体を分離し、凍結乾燥すると、(4S)−N7−((1−ヒドロキシシクロプロピル)メチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.404mmol、収率37.5%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):395.03[M+H]
+、Rt=1.5分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.94(s,1H),8.24(d,J=8.12Hz,1H),8.19(d,J=5.19Hz,1H),8.04(br s,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.73(t,J=7.80Hz,1H),7.67(d,J=7.56Hz,1H),7.02(ddd,J=7.34,5.04,0.99Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.16(br s,1H),3.60−3.76(m,2H),3.10−3.31(m,3H),2.93−3.08(m,1H),2.21−2.44(m,1H),1.98−2.19(m,1H),0.65−0.77(m,2H),−0.04−0.076(m,2H).
【0674】
実施例37
(4S)−N7−イソブチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化346】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中懸濁液に、窒素下0℃でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)および2−メチルプロパン−1−アミン(67.4mg、0.922mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。Rf値:0.2)。反応混合物を冷水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液EtOAc)によって精製すると、(4S)−N7−イソブチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(210mg、0.544mmol、収率59.0%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):381.10[M+H]
+、Rt=2.13分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.43−13.63(m,1H),8.14−8.25(m,2H),8.12(d,J=8.33Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.68−7.75(m,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),7.01(ddd,J=7.29,4.99,0.88Hz,1H),5.63(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.36−3.42(m,2H),3.10−3.31(m,3H),3.01(dd,J=12.17,3.18Hz,1H),2.27−2.37(m,1H),2.01−2.14(m,2H),1.00(d,J=6.80Hz,6H).
【0675】
実施例38
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化347】
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5−フルオロピコリン酸(410mg、2.90mmol)のクロロホルム(50mL)中攪拌溶液に、TEA(0.809mL、5.81mmol)およびジフェニルホスホロアジデート(1065mg、3.87mmol)を窒素雰囲気下室温で添加し、反応混合物を室温で10時間攪拌し、次いで、(4S)−N−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.936mmol)を反応混合物に添加し、反応混合物を70℃で18時間攪拌した。(TLC DCM中10%MeOH Rf:0.4;UV活性)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中5%MeOH)によって精製して、淡黄色粘性化合物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:Kromasilフェニル(150x25)10u方法:イソクラティック(A:B)=50:50 流量:20ml/分 溶解度:ACN)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(75mg、0.187mmol、収率9.66%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):397.08[M+H]
+、R
t=2.21分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.30(s,1H),8.32(d,J=3.07Hz,1H),8.24−7.98(m,2H),7.82(td,J=8.71,2.96Hz,1H),7.76−7.64(m,2H),5.44(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),3.33−3.27(m,2H),3.24−3.03(m,3H),3.02−2.82(m,1H),2.47−2.30(m,1H),1.93(dt,J=13.98,7.15Hz,1H),1.20−1.02(m,1H),0.50−0.37(m,2H),0.35−0.14(m,2H).
【0676】
実施例39
(4S)−N7−(2−フルオロエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化348】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.483mL、2.77mmol)および2−フルオロエタンアミン塩酸塩(92mg、0.922mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.40)。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル中90%EtOAcを使用)によって精製すると、(4S)−N7−(2−フルオロエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(145mg、0.388mmol、収率42.1%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):371.07[M+H]
+、Rt=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.62(s,1H),8.48(br s,1H),8.18−8.36(m,1H),8.09(dt,J=8.33,0.88Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.71(t,J=7.86Hz,1H),7.65(d,J=7.57Hz,1H),7.01(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.73(t,J=5.15Hz,1H),4.61(t,J=5.04Hz,1H),3.81−3.98(m,2H),3.07−3.30(m,3H),2.88−3.07(m,1H),2.19−2.40(m,1H),1.94−2.18(m,1H).
【0677】
実施例40
(4S)−N7−プロピル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化349】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.483mL、2.77mmol)およびプロパン−1−アミン(54.5mg、0.922mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.60)。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル中90%EtOAcを使用)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N7−プロピル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(118mg、0.312mmol、収率33.9%)が淡黄色固体として得られた。LC−MS(m/z):367.11[M+H]
+、Rt=1.95分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.55(s,1H),8.23(dd,J=4.93,1.21Hz,1H),8.07−8.18(m,2H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.71(t,J=7.76Hz,1H),7.64(d,J=7.63Hz,1H),7.01(td,J=6.14,0.88Hz,1H),5.62(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.45−3.61(m,2H),3.07−3.30(m,3H),2.96−3.06(m,1H),2.19−2.44(m,1H),1.92−2.17(m,1H),1.64−1.87(m,2H),1.01(t,J=7.45Hz,3H).
【0678】
実施例41
(4S)−N7−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化350】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(491mg、1.291mmol)、DIPEA(0.483mL、2.77mmol)および3−アミノ−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(95mg、0.922mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.40)。反応混合物を氷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル中95%EtOAcを使用)、引き続いて分取HPLC(カラム:Xbridge(19×150)mm5μ;移動相A:5mmol重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル;方法:0/20、10/50;流量:20ml/分;溶解度:MeOH+アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N7−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(95mg、0.231mmol、収率25.06%)が白色固体として得られた、LC−MS(m/z):411.16[M+H]
+、Rt=1.82分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.31(s,1H),8.47(br t,J=5.92Hz,1H),8.27(d,J=5.06Hz,1H),8.12(d,J=8.33Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.73(t,J=7.84Hz,1H),7.66(d,J=7.64Hz,1H),7.03(t,J=6.11Hz,1H),5.63(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.75(t,J=7.34Hz,1H),3.35−3.55(m,2H),3.11−3.31(m,5H),2.96−3.08(m,1H),2.20−2.42(m,1H),1.97−2.18(m,1H),0.99(d,J=3.29Hz,6H).
【0679】
実施例42
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化351】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(3mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)、HATU(701mg、1.844mmol)および(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(0.236mL、1.844mmol)、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。Rf値:0.40)。反応混合物を氷水(50ml)で希釈し、ETOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中90%酢酸エチル)、引き続いて分取HPLC(カラム:Durashellフェニルヘキシル(21.1x150)mm10μ;移動相A:5mmol重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル;方法:T/%B=0/10、10/50、12/50、12.5/100、12/100、12.5/47;流速:19ml/分;溶解度:MeOH+アセトニトリル+THF)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(((R)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(125mg、0.298mmol、収率32.4%)が白色固体として得られた、LC−MS(m/z):409.12[M+H]
+、Rt=1.71分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.57(s,1H),8.19−8.43(m,2H),8.09(dt,J=8.33,0.99Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.58−7.78(m,2H),6.91−7.07(m,1H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.18−4.43(m,1H),3.87(ddd,J=8.28,7.07,6.14Hz,1H),3.67−3.79(m,2H),3.60(dt,J=13.54,6.28Hz,1H),3.08−3.32(m,3H),2.94−3.07(m,1H),2.18−2.47(m,1H),1.83−2.09(m,4H),1.62−1.79(m,1H).
【0680】
実施例43
(ピーク1)
実施例44
(ピーク2)
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化352】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、2.459mmol)のDMF(10mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(2.147mL、12.30mmol)、HATU(1870mg、4.92mmol)および2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(319mg、2.459mmol)を添加し、16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(40mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル中80%EtOAcを使用)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルSFC精製(カラム:Chiralpak AD−H(250×30)mm、%CO
2:55.0%、共溶媒:45.0%(100%メタノール)、総流量:90.0g/分、背圧:100bar、UV:262nm、スタック時間:2.6分、充填/注入:14.0mg、溶解度:MeOH+アセトニトリル、機器の詳細:Thar SFC−200 NEW−2)によって分離すると、未知の絶対立体化学を有する2種の単一ジアステレオマーが得られた。
ピーク1:白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.373mmol、収率15.19%)。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.50)。LC−MS(m/z):401.04[M+H]
+、Rt=1.90分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.38(s,1H),8.19−8.34(m,2H),8.03−8.19(m,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.73(t,J=7.86Hz,1H),7.66(d,J=8.11Hz,1H),6.92−7.14(m,1H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.38−3.65(m,1H),3.08−3.31(m,3H),2.92−3.07(m,1H),2.19−2.44(m,1H),1.87−2.12(m,2H),1.66−1.86(m,1H).
ピーク2:白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(145mg、0.358mmol、収率14.57%)。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.50)。C
19H
18F
2N
6O
2について計算したLC−MS:(m/z)401.04[M+H]
+、Rt=1.91分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.40(s,1H),8.27(dt,J=4.99,0.90Hz,2H),8.12(d,J=8.33Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.72(t,J=7.90Hz,1H),7.66(d,J=8.08Hz,1H),6.97−7.24(m,1H),5.63(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.40−3.68(m,1H),3.08−3.30(m,3H),2.95−3.07(m,1H),2.19−2.43(m,1H),1.87−2.11(m,2H),1.63−1.84(m,1H).
【0681】
実施例45
(4S)−N7−((R)−3−メチルブタン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化353】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.805mL、4.61mmol)、引き続いて(R)−3−メチルブタン−2−アミン(80mg、0.922mmol)を添加し、室温で8時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を氷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×35mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘキサン中85%酢酸エチルを使用)、引き続いて分取HPLC(カラム:Xterra C18(19×250)mm10μ;移動相A:5mmol重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル;方法−35:65;流量:18ml/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N7−((R)−3−メチルブタン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(162mg、0.411mmol、収率44.5%)が白色固体として得られた、LC−MS(m/z):395.18[M+H]
+、Rt=2.31分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.17(s,1H),8.05−8.31(m,2H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.55−7.76(m,3H),6.99(t,J=6.16Hz,1H),5.65(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.09(dquin,J=9.21,6.91,6.91,6.91,6.91Hz,1H),3.05−3.28(m,3H),2.88−3.03(m,1H),2.29(dddd,J=14.09,9.92,6.03,4.17Hz,1H),1.85−2.09(m,2H),1.30(d,J=6.80Hz,3H),0.96(dd,J=15.68,6.69Hz,6H).
【0682】
実施例46
(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化354】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.805mL、4.61mmol)および(R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(162mg、0.922mmol)を添加し、8時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。Rf値:0.4)。反応混合物を氷水(20ml)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘキサン中85%酢酸エチルを使用)、引き続いて分取HPLC(カラム:Xbridge(19×150)mm10μ;移動相A:5mmol重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル;方法−45:55;流量:18ml/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(158mg、0.354mmol、収率38.4%)が白色固体として得られた、LC−MS(m/z):447.05[M+H]
+、Rt=2.40分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.32(s,1H),8.19−8.27(m,2H),8.10−8.19(m,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.60−7.79(m,2H),7.01(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.53−5.78(m,1H),4.03−4.30(m,1H),3.08−3.31(m,3H),2.93−3.08(m,1H),2.20−2.42(m,1H),1.90−2.14(m,1H),1.41−1.57(m,1H),0.75−0.91(m,1H),0.51−0.71(m,2H),0.30−0.51(m,1H).
【0683】
実施例47
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化355】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.805mL、4.61mmol)および2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩(121mg、0.922mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を氷水(20ml)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘキサン中80%EtOAcを使用)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(2,2−ジフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.347mmol、収率37.6%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):403.10[M+H]
+、Rt=1.88分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.37(s,1H),8.51(br t,J=6.58Hz,1H),8.23−8.41(m,1H),8.01(d,J=8.33Hz,1H),7.84(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.67−7.79(m,2H),7.11(ddd,J=7.29,4.99,1.10Hz,1H),5.43(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),3.91(td,J=14.41,6.91Hz,2H),3.04−3.26(m,3H),2.89−3.03(m,1H),2.15−2.39(m,1H),1.94(dt,J=14.03,7.02Hz,1H),1.68(t,J=18.96Hz,3H).
【0684】
実施例48
(4S)−N7−(tert−ブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化356】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(280mg、0.861mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(655mg、1.721mmol)、DIPEA(0.601mL、3.44mmol)および2−メチルプロパン−2−アミン(62.9mg、0.861mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.35)。反応混合物を氷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘキサン中80%EtOAcを使用)によって精製すると、(4S)−N7−(tert−ブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(206mg、0.538mmol、収率62.5%)が淡黄色固体として得られた。LC−MS(m/z):381.10[M+H]
+、Rt=1.75分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.74(s,1H),8.22(d,J=4.98Hz,1H),8.18(d,J=8.33Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.70(t,J=7.50Hz,1H),7.64(d,J=7.56Hz,1H),7.31−7.45(m,1H),7.01(ddd,J=7.29,4.88,0.99Hz,1H),5.68(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.06−3.30(m,3H),2.94−3.05(m,1H),2.22−2.38(m,1H),1.87−2.11(m,1H),1.51−1.67(m,9H).
【0685】
実施例49
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化357】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のDMF(5mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(1.342mL、7.68mmol)、HATU(1169mg、3.07mmol)および3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミンニ塩酸塩(309mg、1.537mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.40)。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%メタノールを使用)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをキラルHPLC精製(カラム:Chiralpak−IC(250x30)mm、5u;移動相A:n−ヘキサン、B:EtOH;方法イソクラティック:65:35;流量:41mg/注入;機器の詳細:製造/モデル:YMC prep−01)によって分離すると、未知の絶対立体化学を有する2種の単一ジアステレオマーが得られた。
ピーク2:白色固体として、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(105mg、0.237mmol、収率15.42%)。LC−MS(m/z):436.018[M+H]
+、Rt=1.51分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.46(s,1H),8.19−8.38(m,2H),8.14(d,J=8.33Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.73(t,J=7.79Hz,1H),7.67(d,J=7.56Hz,1H),6.93−7.14(m,1H),5.62(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.80−4.00(m,1H),3.49−3.75(m,2H),3.09−3.31(m,3H),2.98−3.07(m,1H),2.20−2.43(m,1H),1.97−2.18(m,1H),1.48−1.66(m,2H).
【0686】
実施例50
(4S)−N7−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化358】
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tert−ブチル(3,3,3−トリフルオロ−2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)プロピル)カルバメート(1.1g、2.054mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、窒素下室温で4M HCl溶液(10mL、40.0mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.50)。反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で塩基性化し、次いで、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%MeOHを使用)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルSFC精製(カラム:Chiracel OD−H(250×21)mm、%CO
2:65.0%、共溶媒:35.0%(100%メタノール)、総流量:60.0g/分、背圧:100bar、UV:261nm、スタック時間:2.0分、充填/注入:4.0mg、溶解度:MeOH、機器の詳細:Thar SFC−80)によって分離すると、未知の絶対立体化学を有する2種の単一ジアステレオマーが得られた。
ピーク1:灰白色固体として(4S)−N7−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.436mmol、収率21.24%)が得られた。LC−MS(m/z):436.011[M+H]
+、Rt=1.42分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.90(s,1H),8.17−8.39(m,2H),8.10(d,J=8.55Hz,1H),7.84(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.67−7.79(m,2H),7.12(ddd,J=7.23,4.93,0.99Hz,1H),5.50(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.77(br d,J=7.45Hz,1H),2.96−3.23(m,6H),2.14−2.34(m,1H),1.85−2.01(m,1H),1.75−1.85(m,2H).
【0687】
実施例51
(4S)−N5−(5−クロロピリジン−2−イル)−N7−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化359】
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(4S)−N−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、2.323mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、DIPEA(2.028mL、11.61mmol)およびトリホスゲン(551mg、1.858mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、5−クロロピリジン−2−アミン(299mg、2.323mmol)を反応混合物に添加し、3時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール、R
f:0.2)。反応物を冷水(40mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3%メタノール使用)、引き続いて分取HPLC(カラム:Xbridge(19×150)mm10μ;移動相A:5mmol重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:アセトニトリル;方法:0/10〜2/25/10/55;溶解度:MeOH+THF)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−クロロピリジン−2−イル)−N7−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.354mmol、収率15.23%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):413.10[M+H]
+、Rt=2.44分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.56(s,1H),8.09−8.22(m,2H),7.88−8.04(m,2H),7.59−7.75(m,2H),5.62(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.35−3.53(m,2H),3.07−3.32(m,3H),2.91−3.07(m,1H),2.23−2.48(m,1H),1.87−2.13(m,1H),1.13−1.30(m,1H),0.46−0.59(m,2H),0.28−0.40(m,2H).
【0688】
実施例52
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化360】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中溶液に、窒素下室温でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.483mL、2.77mmol)および(S)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(119mg、0.922mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.3)。反応混合物を冷水(30ml)に注ぎ入れ、次いで、15分間攪拌し、生成した固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させて粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中6%メタノールを使用)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.320mmol、収率34.7%)が白色固体として得られた、LC−MS(m/z):437.00[M+H]
+、Rt=1.82分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.34(s,1H),8.41(br t,J=5.81Hz,1H),8.18−8.34(m,1H),8.05(d,J=8.33Hz,1H),7.86(td,J=7.89,1.97Hz,1H),7.64−7.79(m,2H),7.14(ddd,J=7.34,4.93,0.88Hz,1H),6.52(d,J=6.36Hz,1H),5.44(dd,J=5.92,2.85Hz,1H),4.19−4.35(m,1H),3.76(dt,J=13.65,5.34Hz,1H),3.56(dt,J=14.09,6.88Hz,1H),3.05−3.28(m,3H),2.83−3.03(m,1H),2.19−2.47(m,1H),1.93(dt,J=13.98,7.15Hz,1H).
【0689】
実施例53
(4S)−N7−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化361】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温で(S)−2−アミノプロパン−1−オール(173mg、2.305mmol)、HATU(877mg、2.305mmol)およびDIPEA(0.537mL、3.07mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶出系:DCM中10%MeOH;R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:MeOH、溶離液A中15%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N7−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.299mmol、収率19.46%)が白色固体として得られたLCMS(m/z):383.09[M+H]
+、R
t=1.52分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.78(s,1H),8.28(d,J=5.27Hz,2H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.71−7.78(m,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),7.54−7.61(m,1H),7.04(ddd,J=7.34,5.04,0.99Hz,1H),5.71(dd,J=6.14,3.29Hz,1H),4.34−4.45(m,1H),3.84−4.00(m,2H),3.64−3.84(m,1H),3.09−3.32(m,3H),2.98−3.05(m,1H),2.33(dddd,J=14.11,10.00,6.14,3.95Hz,1H),1.98−2.09(m,1H),1.35(d,J=6.80Hz,3H)
【0690】
実施例54
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化362】
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(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、2.047mmol)のTHF(25mL)中攪拌溶液に、室温でトリホスゲン(364mg、1.228mmol)およびDIPEA(1.787mL、10.23mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(303mg、2.047mmol)を添加し、反応混合物を16時間60℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×50mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:ヘキサン中20%酢酸エチル)によって精製すると、
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(340mg、0.791mmol、収率38.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):419.16[M+H]
+、R
t=1.63分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.13(s,1H),10.92(s,1H),8.73(d,J=8.33Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.38−7.58(m,1H),7.04(d,J=8.33Hz,1H),5.66(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.13−3.33(m,3H),2.99−3.11(m,2H),2.72(s,3H),2.25−2.41(m,1H),1.97−2.17(m,1H),0.78−0.95(m,4H).
【0691】
実施例55
(4S)−N5−(4−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化363】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(1g、3.33mmol)のTHF(100mL)中攪拌溶液に、0℃でトリエチルアミン(2.79mL、19.98mmol)、引き続いてトリホスゲン(0.988g、3.33mmol)を添加し、得られた黄色溶液を室温で10分間攪拌した。反応混合物に、0℃で4−メチルピリジン−2−アミン(1.080g、9.99mmol)のTHF中溶液を添加し、24時間70℃に加熱した。(TLC溶離液:DCM中10%メタノール:Rf:0.4;UV活性)。反応物を室温に冷却し、混合物を水(100mL)とEtOAc(300mL)に分配した。有機層を分離し、食塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗褐色固体を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ);MP−A:5mM重炭酸アンモニウム、MP−B:アセトニトリル;方法(T/%B):0/5、0.8/5、5/50、9/98.12/98、12.1/5、15/5;流量:0.8mL/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N5−(4−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(235mg、0.541mmol、収率16.24%)が灰白色のふわふわした固体として得られた。LC−MS(m/z):435.10[M+H]
+、Rt=2.17分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.20(s,1H),8.02−8.16(m,2H),7.99(s,1H),7.95(d,J=7.62Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),6.85(dd,J=5.15,0.77Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.98−5.15(m,1H),3.09−3.31(m,3H),2.93−3.07(m,1H),2.29−2.40(m,4H),1.91−2.16(m,1H),1.52−1.66(m,3H).
【0692】
実施例56
(4S)−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化364】
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5−メチルピリジン−2−アミン(309mg、2.85mmol)のTHF(80mL)中攪拌溶液に、窒素下−78℃でLiHMDS(2.85mL、2.85mmol)を滴加し、30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(600mg、1.427mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C−18(75×4.6mm、3.5μ);MP−A:5mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、MP−B:アセトニトリル;方法(T/%B):0/5、0.8/5、5/50、9/98.12/98、12.1/5、15/5;流量:0.8ml/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(228mg、0.523mmol、収率36.6%)が淡褐色固体として得られた。LC−MS(m/z):435.14[M+H]
+、Rt=2.31分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.13(s,1H),7.91−8.11(m,4H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.54(dd,J=8.33,2.19Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.98−5.14(m,1H),3.17−3.29(m,2H),3.08−3.14(m,1H),2.99−3.06(m,1H),2.24−2.39(m,4H),1.98−2.21(m,1H),1.52−1.66(m,3H).
【0693】
実施例57
(4S)−N5−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化365】
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5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−アミン(396mg、3.14mmol)のTHF(50mL)中攪拌溶液に、窒素下−78℃でLiHMDS(3.57mL、3.57mmol)を滴加し、30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(600mg、1.427mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を室温にゆっくり加温し、6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C−18(250×4.6mm、5μ);移動相−A:5mM重炭酸アンモニウム、移動相−B:アセトニトリル;方法(T/%B):0/10、1/10、10/60、15/60、18/98、20/98、20.1/10、25/10;流量:1.0mL/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N5−(5−フルオロ−3−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(85mg、0.187mmol、収率13.09%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):453.15[M+H]
+、Rt=2.01分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.20(s,1H),8.07(d,J=2.63Hz,1H),7.84(d,J=7.89Hz,1H),7.56−7.74(m,2H),7.28−7.41(m,1H),5.50(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.87−5.04(m,1H),3.11−3.34(m,3H),3.02(dd,J=12.06,3.29Hz,1H),2.42(s,3H),2.30(qd,J=9.87,4.38Hz,1H),1.95−2.18(m,1H),1.37(d,J=7.23Hz,3H).
【0694】
実施例58
(4S)−N7−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化366】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、2.459mmol)のDMF(15mL)中攪拌懸濁液に、窒素下室温でDIPEA(1.288mL、7.38mmol)、HATU(1870mg、4.92mmol)を添加し、10分間攪拌した。2−アミノ−2−シクロプロピルエタノール(298mg、2.95mmol)を上記反応混合物に添加し、16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール Rf:0.4;UV活性)。反応物を冷水(200mL)でクエンチし、EtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%メタノールを使用)によって精製して、所望の化合物800mg(HPLC−94%)を高粘性液体として得た。さらに、ジアステレオマー混合物を分取キラルSFC(Thar SFC−200NEW−2;Chiralcel OX−H(250×30)mm、5u;%CO2−50.0%;%共溶媒−50.0%(メタノール);総流量−100.0g/分;背圧−100.0bar;UV−261nm;スタック時間−9.0分;充填/注入:45.0mg;溶解度:メタノール)によって分離すると、2種の単一の未知のジアステレオマーが得られた。
ピーク−1:SFCからの回収画分を濃縮し、残渣をジエチルエーテルを用いて研和すると、所望の化合物(4S)−N7−(1−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(115mg、0.280mmol、収率11.39%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):409.18[M+H]
+、Rt=1.71分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.83(s,1H),8.18−8.31(m,2H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.62−7.80(m,3H),6.96−7.15(m,1H),5.73(dd,J=6.14,3.29Hz,1H),3.80−4.05(m,3H),3.54−3.74(m,1H),3.08−3.31(m,3H),2.92−3.07(m,1H),2.33(dddd,J=14.11,9.95,6.08,3.84Hz,1H),1.95−2.17(m,1H),1.12−1.32(m,1H),0.57−0.65(m,1H),0.35−0.54(m,3H).
【0695】
実施例59
(ピーク1)
実施例60
(ピーク2)
(4S)−N7−(1−シクロプロピル−2−メトキシエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化367】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、2.459mmol)のDMF(15ml)中懸濁液に、窒素下室温でDIPEA(1.288mL、7.38mmol)、HATU(1870mg、4.92mmol)を添加し、10分間攪拌した。1−シクロプロピル−2−メトキシエタンアミン(340mg、2.95mmol)を上記反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール、Rf:0.5;UV活性)。反応物を冷水でクエンチし、EtOAc(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%メタノールを使用)によって精製して、所望の化合物760mg(HPLC−96%)を粘性液体として得た。さらに、ジアステレオマー混合物を分取キラルSFC(Thar SFC−200NEW−2; Chiralcel OD−H(250×21)mm、5u;%CO2−60.0%;%共溶媒−40.0%(メタノール);総流量−600.0g/分;背圧−100.0bar;UV−261nm;スタック時間−.0分;充填/注入:14.0mg;溶解度:メタノール)によって分離すると、2種の単一の未知のジアステレオマーが得られた。
ピーク−1:SFCからの回収画分を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄すると、所望の化合物(4S)−N7−(1−シクロプロピル−2−メトキシエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(105mg、0.247mmol、収率10.05%)が灰白色固体として得られた。LC−MS:423.15[M+H]
+、Rt=2.01分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.19(s,1H),8.29(br d,J=4.17Hz,1H),8.09(d,J=8.33Hz,1H),7.80−7.96(m,2H),7.66−7.80(m,2H),7.10−7.23(m,1H),5.47(br dd,J=5.59,2.74Hz,1H),3.53−3.80(m,3H),3.04−3.23(m,6H),2.97(dd,J=11.84,3.07Hz,1H),2.11−2.30(m,1H),1.96(dt,J=13.92,7.07Hz,1H),1.10(dtd,J=12.96,7.99,7.99,5.04Hz,1H),0.45−0.61(m,1H),0.21−0.44(m,3H).
ピーク−2:SFCからの回収画分を濃縮すると、所望の化合物(4S)−N7−(1−シクロプロピル−2−メトキシエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(132mg、0.311mmol、収率12.63%)が灰白色固体として得られた。C
22H
26N
6O
3について計算したLC−MS:(m/z)423.15[M+H]
+、Rt=1.99分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.16(s,1H),8.30(dt,J=4.93,0.93Hz,1H),8.09(d,J=8.33Hz,1H),7.80−7.95(m,2H),7.65−7.80(m,2H),7.15(ddd,J=7.29,4.99,0.88Hz,1H),5.47(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.55−3.78(m,3H),3.06−3.28(m,6H),2.92−3.02(m,1H),2.23(dddd,J=13.70,9.87,6.03,3.95Hz,1H),1.95(dt,J=13.76,7.04Hz,1H),0.98−1.20(m,1H),0.47−0.60(m,1H),0.26−0.44(m,3H).
【0696】
実施例61
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化368】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(7g、21.52mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)中攪拌溶液に、HATU(16.36g、43.0mmol)およびDIPEA(18.79mL、108mmol)を室温で添加した。次いで、(S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−アミン塩酸塩(4.22g、25.8mmol)を添加し、反応混合物を28℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:EtOAc中5%MeOH、Rf:0.6)。反応混合物を水(60mL)で希釈し、EtOAc(2×120mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:酢酸エチル中2%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−((S)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(5g、11.44mmol、収率53.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):435.10[M+H]
+、Rt=2.39分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.25(s,1H),8.22(d,J=3.95Hz,1H),8.15(d,J=8.55Hz,1H),7.97(s,1H),7.95−7.84(m,1H),7.76−7.63(m,2H),7.06−6.98(m,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.89−4.75(m,1H),3.30−3.17(m,2H),3.16−3.10(m,1H),3.06−2.99(m,1H),2.38−2.28(m,1H),2.13−1.95(m,3H),1.05(t,J=7.34Hz,3H).
【0697】
実施例62
(4S)−N5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化369】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.095mmol)のDMF中攪拌溶液に、窒素下0℃で(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(186mg、1.642mmol)(20mL)、DIPEA(0.765mL、4.38mmol)およびHATU(624mg、1.642mmol)を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ヘキサン中100%EtOAc、Rf:0.3)。反応混合物を氷冷水(40mL)とEtOAc(100mL)に分配し、有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、DCM中4%MeOH溶離液)によって精製すると、(4S)−N5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(245mg、0.527mmol、収率48.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.13[M+H]
+、R
t=1.59分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.62(s,1H),11.32(br s,1H),8.76(s,1H),8.21(br d,J=9.43Hz,1H),7.99(d,J=7.89Hz,1H),7.71(d,J=7.89Hz,1H),7.44(dd,J=3.51,2.41Hz,1H),6.54(dd,J=3.73,1.75Hz,1H),5.76(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.00−5.23(m,1H),3.10−3.40(m,3H),3.00−3.10(m,1H),2.32−2.48(m,1H),2.09−2.22(m,1H),1.57−1.65(m,3H).
【0698】
実施例63
(4S)−N5−(ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化370】
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(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(25g、77mmol)のDMF(300mL)中攪拌溶液に、HATU(43.7g、115mmol)、DIPEA(26.8mL、153mmol)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(15.57g、115mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:Rf:0.3)。反応混合物を水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:酢酸エチル中2%MeOH)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N−5−(ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(22g、53.9mmol、収率70.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):408.1[M+H]
+、Rt=1.86分。
Pd捕捉剤処理:得られた生成物(22.5g)を、70℃で4時間、エタノール(1.5L)中Pd捕捉剤(13g、シリコーン樹脂)で処理し、次いで、これを高温(約50℃)条件で濾過し、溶媒を真空中で除去すると、必要な生成物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.63(s,1H),9.49(d,J=1.32Hz,1H),8.35(d,J=2.41Hz,1H),8.25−8.14(m,1H),8.14−8.03(m,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.71(d,J=7.89Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.22−4.16(m,2H),3.37−2.93(m,4H),2.46−2.24(m,1H),2.14−1.94(m,1H).
【0699】
実施例64
(4S)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化371】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド((テトラヒドロフラン(THF、200mL)中22g、77mmol)の攪拌溶液に、トリホスゲン(13.68g、46.1mmol)およびDIPEA(67.1mL、384mmol)を0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で30分間攪拌し、6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(17.08g、115mmol)を添加し、80℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4)。反応混合物を冷水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:石油エーテル中80%EtoAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(25g、54.2mmol、収率70.6%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.17[M+H]
+、RT=1.75。
Pd捕捉剤処理:得られた生成物を、70℃で4時間、エタノール(1.5L)中Pd捕捉剤(13g、シリコーン樹脂)で処理し、次いで、これを高温(約50℃)条件で濾過し、溶媒を真空中で除去すると、必要な生成物が得られた。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.25(s,1H),10.71(br s,1H),8.76(d,J=8.33Hz,1H),7.97−7.88(m,2H),7.69(d,J=7.67Hz,1H),7.04(d,J=8.55Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.33−4.14(m,2H),3.32−3.14(m,3H),3.09−3.01(m,1H),2.70(s,3H),2.42−2.30(m,1H),2.11(dt,J=14.20,6.82Hz,1H).
【0700】
実施例65
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化372】
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(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.318mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、HATU(601mg、1.582mmol)、DIPEA(0.460mL、2.64mmol)および2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(188mg、1.450mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.4)。反応混合物を氷水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物(N36233−72−A1)を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、溶離液としてDCM中2%メタノールの勾配混合物を使用)によって精製すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドのジアステレオマー混合物が得られた。この混合物を再びSFC(条件:Chiralcel OD−H(250×30)mm、5μ、%CO
2:50.0%、共溶媒:50.0%(100%メタノール)、総流量:90.0g/分、背圧:100.0bar、UV:210nm、スタック時間:6.0分、充填/注入:10.0mg、溶解度:メタノール+ACN、総注入回数:80)によって精製し、ピークをピークI(最も速い溶出液)(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.438mmol、収率33.2%)として淡褐色固体として分離した。LCMS(m/z):455.12[M+H]
+、Rt:1.7分。
ピーク−I(最も速い溶出液):
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.14(s,1H),10.28(brs,1H),8.72(d,J=8.33Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.67(s,2H),7.04(d,J=8.55Hz,1H),5.65(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),3.68−3.52(m,1H),3.33−3.19(m,2H),3.18−3.11(m,1H),3.09−3.00(m,1H),2.68(s,3H),2.41−2.29(m,1H),2.19−2.03(m,1H),1.90(dtd,J=13.02,9.50,9.50,6.36Hz,1H),1.78(ddt,J=14.20,8.71,5.43,5.43Hz,1H).
【0701】
実施例66
(4S)−N5−(ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化373】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(700mg、2.331mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でトリホスゲン(692mg、2.331mmol)、TEA(1.625mL、11.66mmol)を添加し、45分間攪拌した。次いでピリミジン−4−アミン(333mg、3.50mmol)を添加し、得られた反応混合物を65℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液ヘキサン中85%EtOAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.380mmol、収率16.28%)が白色固体として得られた。LC−MS(m/z):422.03[M+H]
+、Rt=1.89分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.50(s,1H),8.82(d,J=1.10Hz,1H),8.64(d,J=5.70Hz,1H),8.11(dd,J=5.70,1.32Hz,1H),8.00(d,J=7.89Hz,1H),7.79(br d,J=9.65Hz,1H),7.72(d,J=7.89Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.96−5.15(m,1H),3.18−3.32(m,2H),3.12(d,J=12.06Hz,1H),3.03(dd,J=12.28,3.07Hz,1H),2.20−2.43(m,1H),1.85−2.13(m,1H),1.54−1.63(m,3H)
【0702】
実施例67
(4S)−N5−(5−クロロピリジン−2−イル)−N7−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化374】
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(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、2.456mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でトリホスゲン(729mg、2.456mmol)、TEA(1.027mL、7.37mmol)を添加し、45分間攪拌した。次いで、5−クロロピリジン−2−アミン(379mg、2.95mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を65℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を水(25mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液:DCM中2.2%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、(4S)−N5−(5−クロロピリジン−2−イル)−N7−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(310mg、0.777mmol、収率31.6%)が白色固体として得られた。LC−MS(m/z):399.06[M+H]
+、Rt=2.25分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.29−13.51(m,1H),8.25(d,J=2.41Hz,1H),8.15(d,J=8.77Hz,1H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.60−7.83(m,3H),5.62(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.17−3.29(m,2H),2.98−3.13(m,3H),2.19−2.39(m,1H),1.92−2.17(m,1H),0.72−1.01(m,4H)
【0703】
実施例68
(4S)−N5−(1H−ピラゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化375】
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(4S)−N5−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.501mmol)のエタノール(5mL)中攪拌溶液に、20%水酸化パラジウム/炭素(176mg、0.250mmol)を添加し、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物をcelite床で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液DCM中4%MeOH)、引き続いて分取HPLC(カラム:XBridge C18(250×4.6mm、5μ;移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム、B:MeOH:CAN;勾配:時間/%B:0/10、1/10、10/60、15/60、18/98、20/98、20.1/10、25/10;温度:周囲;流量:1.0ml/分;希釈液:アセトニトリル)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N5−(1H−ピラゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(27mg、0.065mmol、収率13.07%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):410.12[M+H]
+、Rt=1.67分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.62(br s,1H),9.60(br s,1H),7.88(m,J=7.89Hz,1H),7.66(m,J=7.89Hz,1H),7.36−7.53(m,2H),6.65(br s,1H),5.57−5.83(m,1H),4.97(dq,J=16.74,7.21Hz,1H),3.06−3.31(m,3H),2.82−3.06(m,1H),2.20−2.45(m,1H),1.97−2.14(m,1H),1.57(br d,J=7.02Hz,3H).
【0704】
実施例69
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロエチル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化376】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.456mmol)のDMF(8mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(1108mg、2.91mmol)、TEA(0.609mL、4.37mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、2,2−ジフルオロエタンアミン(177mg、2.185mmol)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、ジエチルエーテル(2×10mL)を用いて研和すると、所望の(4S)−N7−(2,2−ジフルオロエチル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(280mg、0.687mmol、収率47.2%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):407.06[M+H]
+、Rt=2.06分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.48−13.72(m,1H),8.18−8.44(m,1H),8.07−8.18(m,2H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),7.36−7.58(m,1H),6.14−5.60(m,1H),5.60(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.83−4.01(m,2H),3.08−3.32(m,3H),2.99−3.07(m,1H),2.20−2.45(m,1H),1.95−2.14(m,1H).
【0705】
実施例70
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化377】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.165mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(886mg、2.330mmol)、TEA(0.487mL、3.50mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(115mg、1.165mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、ジエチルエーテル(2×10mL)を用いて研和すると、所望の(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.448mmol、収率38.4%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):425.09[M+H]
+、Rt=2.25分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.57(s,1H),8.32(br t,J=5.70Hz,1H),8.11−8.15(m,1H),8.09(s,1H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.36−7.58(m,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.13−4.29(m,2H),3.08−3.32(m,3H),2.97−3.08(m,1H),2.21−2.46(m,1H),1.97−2.14(m,1H).
【0706】
実施例71
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化378】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.165mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(886mg、2.330mmol)、TEA(0.487mL、3.50mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、(R)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(150mg、1.165mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、ジエチルエーテル(2×10mL)を用いて研和すると、所望の(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(255mg、0.559mmol、収率48.0%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):455.23[M+H]
+、Rt=2.05分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.10(s,1H),8.23(dd,J=9.21,4.17Hz,1H),8.08(d,J=2.85Hz,1H),8.02(br s,1H),7.82(d,J=7.67Hz,1H),7.67(d,J=7.67Hz,1H),7.51(ddd,J=9.21,7.45,3.07Hz,1H),5.48−5.69(m,2H),4.17−4.34(m,1H),4.06(ddd,J=14.09,6.96,2.85Hz,1H),3.64(ddd,J=13.98,8.60,5.04Hz,1H),3.18−3.34(m,2H),3.13(br d,J=12.28Hz,1H),3.04(dd,J=12.28,3.07Hz,1H),2.23−2.42(m,1H),1.98−2.20(m,1H).
【0707】
実施例72
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化379】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.165mmol)のDMF(8mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(886mg、2.330mmol)、TEA(0.487mL、3.50mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−アミン(148mg、1.165mmol)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、ジエチルエーテル(2×10mL)を用いて研和すると、所望の(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(240mg、0.516mmol、収率44.3%)が灰白色固体として得られたLC−MS(m/z):453.17[M+H]
+、Rt=2.52分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.25(s,1H),8.19(dd,J=9.10,4.06Hz,1H),8.07(d,J=2.85Hz,1H),7.96(d,J=7.89Hz,1H),7.65−7.79(m,2H),7.36−7.53(m,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.77−4.91(m,1H),3.09−3.32(m,3H),2.99−3.07(m,1H),2.23−2.47(m,1H),2.01−2.18(m,2H),1.92(ddq,J=14.18,10.98,7.33,7.33,7.33Hz,1H),1.05(t,J=7.45Hz,3H).
【0708】
実施例73
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化380】
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(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.165mmol)のDMF(8mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(886mg、2.330mmol)、DIPEA(0.610mL、3.50mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(122mg、1.398mmol)を添加し、反応混合物を16時間維持攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させて粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(250×4.6mm、5μ)移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム
B:ACN 勾配:時間/%B:0/10、1/10、10/60、15/60、18/98、20/98、20.1/10、25/10;カラム温度:周囲、流量:1.0ml/分 希釈液:ACN)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−ネオペンチル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.315mmol、収率27.0%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):413.19[M+H]
+、Rt=2.49分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.34(s,1H),8.06−8.21(m,2H),7.79−7.99(m,2H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.36−7.57(m,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.39(qd,J=13.52,6.80Hz,2H),3.11−3.30(m,3H),2.96−3.07(m,1H),2.33(dddd,J=14.11,9.78,5.81,4.28Hz,1H),1.99−2.12(m,1H),0.91−1.01(m,9H).
【0709】
実施例74
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化381】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−カルボキサミド(10g、18.16mmol)のメタノール(50mL)中攪拌溶液に、2M HCl(9.08mL、18.16mmol)を添加し、室温で3時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を飽和NaHCO3(30mL)を用いて塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、石油エーテル(100mL)を用いて研和すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(9g、17.39mmol、収率96%)が白色固体として得られた。LC−MS(m/z):510.09[M]
+、Rt=1.83分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.01−13.10(m,1H),8.17(br d,J=9.21Hz,1H),8.06(d,J=5.92Hz,1H),7.72−7.89(m,2H),7.68(d,J=2.41Hz,1H),6.74(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.46(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.86−5.09(m,2H),4.73(br s,1H),4.12(dd,J=9.87,3.95Hz,1H),3.97(dd,J=9.87,6.36Hz,1H),3.83(br s,1H),3.40−3.51(m,2H),3.04−3.28(m,3H),2.93−3.03(m,1H),2.13−2.38(m,1H),1.96(dt,J=13.87,7.21Hz,1H),1.53(d,J=7.23Hz,3H).
【0710】
実施例75
(4S)−N5−(オキサゾール−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化382】
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オキサゾール−2−アミン(150mg、1.784mmol)のTHF(15mL)中攪拌溶液に、アルゴン下−78℃で、LiHMDS(2.379mL、2.379mmol、THF中1M溶液)を滴下し、−78℃で30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.189mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。(TLC溶離液:DCM5%MeOH;R
f−0.2;UV活性)。得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中2.8%MeOH)、引き続いて分取HPLC(カラム:Kromasilフェニル(150×25)mm 10u;移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:アセトニトリル;方法(A:B)60:40;流量:20ml/分;溶解度:アセトニトリル+MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(オキサゾール−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.364mmol、収率30.6%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):411.09[M+H]
+、Rt=1.69分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.47(s,1H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.45(s,1H),7.12−7.25(m,1H),7.00(s,1H),5.65(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.89−5.02(m,1H),3.15−3.31(m,2H),2.97−3.14(m,2H),2.34(ddt,J=14.44,8.96,5.51,5.51Hz,1H),1.96−2.18(m,1H),1.48−1.62(m,3H).
【0711】
実施例76
(4S)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化383】
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(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(750mg、1.977mmol)のDMF(25mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(2255mg、5.93mmol)、DIPEA(1.036mL、5.93mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(224mg、1.977mmol)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.3)。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2.8%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(85mg、0.179mmol、収率9.05%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):475.1[M+H]
+、Rt=1.87分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.97(s,1H),12.66(s,1H),8.58(br d,J=8.99Hz,1H),8.41(d,J=8.33Hz,1H),7.73(d,J=7.67Hz,1H),7.63(d,J=7.89Hz,1H),7.03(d,J=8.33Hz,1H),5.49(br dd,J=5.59,2.74Hz,1H),4.85(dq,J=15.37,7.81Hz,1H),3.05−3.27(m,3H),2.83−3.04(m,1H),2.54−2.60(m,3H),2.19−2.46(m,1H),1.96(dt,J=13.81,6.91Hz,1H),1.43(d,J=7.02Hz,3H).
【0712】
実施例77
(4S)−N5−(ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化384】
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ピリダジン−3−アミン(1.357g、14.27mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、アルゴン下−78℃でLiHMDS(23.79mL、23.79mmol、THF中1M溶液)を滴加し、30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(4g、9.52mmol)を−78℃で添加し、得られた反応混合物を−78℃で1時間攪拌し、次いで、室温にゆっくり加温し、6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.3)。反応混合物をNH4Cl水溶液(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をエタノール(2×30mL)中で研和し、濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(10.6g、24.99mmol)化合物が白色固体として得られた。LCMS(m/z):422.09[M+H]
+、Rt=1.91分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.99(s,1H),8.93(dd,J=4.82,1.53Hz,1H),8.39(dd,J=8.99,1.53Hz,1H),8.10(br d,J=9.21Hz,1H),8.00(d,J=7.89Hz,1H),7.71(d,J=8.11Hz,1H),7.48(dd,J=8.99,4.60Hz,1H),5.66(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.92−5.09(m,1H),3.10−3.32(m,3H),2.95−3.09(m,1H),2.35(dddd,J=14.20,9.81,5.81,4.17Hz,1H),2.00−2.18(m,1H),1.76(d,J=7.02Hz,3H).
【0713】
実施例78
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化385】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.128mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)オキサゾール(334mg、1.692mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(2mL)中混合物に、酢酸カリウム(332mg、3.38mmol)およびPdCl
2(dppf)(124mg、0.169mmol)を添加し、得られた混合物を20分間脱気し、引き続いて100℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中2.5%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(221mg、0.495mmol、収率43.9%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):432.1[M+H]
+、Rt=1.84分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.49(s,1H),8.45(s,1H),8.36(d,J=5.26Hz,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J=7.89Hz,2H),7.62−7.73(m,2H),7.29(d,J=5.35Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.18−3.30(m,2H),3.00−3.16(m,3H),2.25−2.4(m,1H),1.93−2.12(m,1H),0.79−1.01(m,4H).
【0714】
実施例79
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化386】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.165mmol)のDMF(8mL)中懸濁液に、0℃でHATU(886mg、2.330mmol)、引き続いてDIPEA(0.610mL、3.50mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(198mg、1.748mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.5)。反応混合物を水(40mL)でクエンチして白色沈殿を得た。固体沈殿を濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(260mg、0.591mmol、収率50.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):439.1[M+H]
+、Rt=2.25分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.53(s,1H),8.17(dd,J=9.10,4.06Hz,2H),8.08(d,J=2.85Hz,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.67(d,J=7.67Hz,1H),7.43−7.53(m,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.81(q,J=6.65Hz,2H),3.17−3.33(m,2H),3.08−3.16(m,1H),2.98−3.06(m,1H),2.49−2.66(m,2H),2.26−2.40(m,1H),1.99−2.14(m,1H).
【0715】
実施例80
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−3−メチルブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化387】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.456mmol)のDMF(8mL)中懸濁液に、0℃でHATU(1108mg、2.91mmol)、引き続いてDIPEA(0.763mL、4.37mmol)を添加し、得られた混合物を15分間攪拌した。次いで、(R)−3−メチルブタン−2−アミン(190mg、2.185mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2%MeOHで溶出)、引き続いて分取HPLC(カラム:XTERRA rp18(250×19)mm10μ;移動相A:10Mm重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル;方法:T/%B:0/35、15/35、15.5/100、20/100、20.1/35;流量:16ml/分;溶解度:ACN+THF+水)によって精製すると、(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−3−メチルブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(101mg、0.245mmol、収率16.80%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):413.18[M+H]
+、Rt=2.44分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.20(s,1H),8.22(dd,J=9.21,4.17Hz,1H),8.09(d,J=2.85Hz,1H),7.94(d,J=7.89Hz,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.41−7.57(m,2H),5.67(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.07−4.19(m,1H),3.15−3.32(m,2H),3.08−3.14(m,1H),2.97−3.04(m,1H),2.26−2.39(m,1H),2.06(dt,J=14.14,6.96Hz,1H),1.86−1.98(m,1H),1.31(d,J=6.80Hz,3H),0.99(dd,J=14.91,6.80Hz,6H).
【0716】
実施例81
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化388】
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(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.456mmol)のDMF(10mL)中懸濁液に、0℃でHATU(1108mg、2.91mmol)、引き続いてDIPEA(0.763mL、4.37mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、(S)−3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(282mg、2.185mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2.5%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(274mg、0.603mmol、収率41.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):455.1[M+H]
+、Rt=2.05分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.16(s,1H),8.20(dd,J=9.21,4.17Hz,1H),8.04−8.14(m,2H),7.84(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.50(ddd,J=9.21,7.45,2.85Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.37(d,J=5.70Hz,1H),4.19−4.32(m,1H),4.00(ddd,J=14.09,6.63,2.74Hz,1H),3.72(ddd,J=14.14,8.44,5.48Hz,1H),3.17−3.32(m,2H),3.09−3.15(m,1H),3.00−3.06(m,1H),2.28−2.39(m,1H),1.97−2.11(m,1H).
【0717】
実施例82
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化389】
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(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.748mmol)のDMF(8mL)中攪拌懸濁液に、0℃でHATU(1329mg、3.50mmol)、引き続いてDIPEA(0.916mL、5.24mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、ラセミ2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(434mg、2.62mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.3)。反応混合物を水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2%MeOHで溶出)によって精製し、所望のR−ジアステレオマー(純粋な試料によって確認)を分離した。これを分取HPLC(カラム:クロモフェニルヘキシル(150×25)mm×10u);移動相−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル;方法:0/47、8/47、8.1/100、12/100、12.1/47、流量:20ml/分;溶解度:THF+MeOH+CAN)によってさらに精製すると、(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドが白色固体として得られた。LCMS(m/z):455.25[M+H]
+、Rt=2.08分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.56(s,1H),8.30(dd,J=9.21,4.38Hz,1H),8.09(d,J=2.85Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.60(br d,J=9.87Hz,1H),7.46−7.55(m,1H),5.73(dd,J=6.25,3.18Hz,1H),4.90−5.06(m,1H),4.21−4.33(m,1H),4.01−4.15(m,2H),3.07−3.35(m,3H),2.98−3.06(m,1H),2.27−2.42(m,1H),2.04(dt,J=14.63,7.48Hz,1H)
【0718】
実施例83
(4S)−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化390】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.030mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(305mg、1.546mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(2mL)中混合物に、酢酸カリウム(303mg、3.09mmol)およびPdCl
2(dppf)(113mg、0.155mmol)を添加し、得られた混合物を20分間脱気し、次いで、100℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中3%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(258mg、0.544mmol、収率52.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):474.05[M+H]
+、Rt=2.07分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.75(s,1H),8.48(br t,J=6.47Hz,1H),8.39(d,J=0.66Hz,1H),8.28(d,J=5.26Hz,1H),8.00(s,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.63(s,1H),7.27(d,J=1.53Hz,1H),5.62(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.12−4.33(m,2H),3.10−3.34(m,3H),3.01−3.09(m,1H),2.36(ddt,J=14.33,8.96,5.34,5.34Hz,1H),2.01−2.15(m,1H).
【0719】
実施例84
(4S)−N5−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化391】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.202mmol)、1,3−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(400mg、1.803mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(2.5mL)中混合物に、リン酸三カリウム(638mg、3.00mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンで15分間脱気した。次いで、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(57.3mg、0.120mmol)、引き続いてPd
2(dba)
3(150mg、0.164mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中3%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(245mg、0.475mmol、収率39.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):515.17[M+H]
+、Rt=2.03分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.29(s,1H),8.25(d,J=1.10Hz,1H),8.21(d,J=5.48Hz,1H),8.10(br d,J=9.43Hz,1H),7.96(d,J=7.89Hz,1H),7.64−7.72(m,2H),7.07(dd,J=5.26,1.53Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.99−5.16(m,1H),3.89(s,3H),3.17−3.32(m,2H),3.10−3.17(m,1H),2.99−3.07(m,1H),2.51(s,3H),2.34(qd,J=9.83,4.71Hz,1H),2.07(dt,J=14.14,6.96Hz,1H),1.62(d,J=7.23Hz,3H)
【0720】
実施例85
(4S)−N5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化392】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.202mmol)、1−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(375mg、1.803mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(2.5mL)中混合物に、リン酸三カリウム(638mg、3.00mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンで15分間脱気した。次いで、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(57.3mg、0.120mmol)、Pd
2(dba)
3(15mg、0.016mmol)を混合物に添加し、100℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(126mg、0.251mmol、収率20.92%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):501.2[M+H]
+、Rt=2.21分。
1H NMR(400MHz,CHCl
3):δppm 13.41(s,1H),8.29−8.37(m,2H),7.93−8.07(m,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.55(d,J=1.97Hz,1H),7.05−7.15(m,1H),6.49(d,J=1.97Hz,1H),5.64(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.08(dq,J=16.80,7.41Hz,1H),3.96−4.12(s,3H),3.18−3.32(m,2H),3.09−3.17(m,1H),3.02(d,J=3.07Hz,1H),2.27−2.45(m,1H),2.07(dt,J=14.20,7.04Hz,1H),1.62(d,J=7.23Hz,3H)
【0721】
実施例86
(4S)−N5−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化393】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.202mmol)、1−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−イミダゾール(375mg、1.803mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(2mL)中混合物に、リン酸三カリウム(638mg、3.00mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンで15分間脱気した。次いで、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(57.3mg、0.120mmol)、Pd
2(dba)
3(150mg、0.164mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(172mg、0.331mmol、収率27.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):501.1[M+H]
+、Rt=1.57分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.09−13.75(m,1H),8.25−8.32(m,2H),7.94−8.06(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.58(s,1H),7.36(d,J=1.10Hz,1H),7.10(dd,J=5.26,1.75Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.00−5.16(m,1H),3.85(s,3H),3.18−3.31(m,2H),3.10−3.17(m,1H),3.02(d,J=3.29Hz,1H),2.29−2.41(m,1H),2.07(dt,J=14.14,6.96Hz,1H),1.58−1.66(m,3H).
【0722】
実施例87
(4S)−N5−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化394】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(350mg、0.636mmol)のメタノール(3mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(3mL、99mmol)を添加し、6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH Rf:0.2;UV活性)。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(3mL)に溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、DCM中10%MeOH(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルをCH
2Cl
2中10%MeOHで溶出)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N5−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(88mg、0.172mmol、収率27.1%)が緑色固体として得られた。LC−MS(m/z):511.17[M+H]
+、Rt=1.49分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.06(s,1H),8.17(br d,J=8.99Hz,1H),8.06(d,J=5.92Hz,1H),7.76(s,2H),7.68(d,J=2.19Hz,1H),6.74(dd,J=5.70,2.41Hz,1H),5.45(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.98(br d,J=8.33Hz,1H),4.71(t,J=5.70Hz,1H),4.12(dd,J=9.76,3.84Hz,1H),3.96(dd,J=9.76,6.25Hz,1H),3.79−3.87(m,1H),3.43−3.50(m,2H),3.07(br d,J=12.50Hz,3H),2.88−2.98(m,1H),2.17−2.30(m,1H),1.92−2.02(m,1H),1.52(d,J=7.02Hz,3H).
【0723】
実施例87
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化395】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(520mg、1.022mmol)のメタノール(6mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(3mL、99mmol)を添加し、5時間攪拌した。(TLC溶離液:移動相:DCM中10%MeOH R
f:0.2;UV活性)。反応塊を減圧下で濃縮し、残渣を水(10mL)に溶解し、次いで、飽和重炭酸塩溶液で中和し、DCM中10%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗固体をペンタン(50mL)に懸濁し、3時間攪拌し、次いで、濾過し、真空下で乾燥させると、所望の化合物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(295mg、0.614mmol、収率60.1%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):469.16[M+H]
+、Rt=1.34分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.41(s,1H),8.24−8.31(m,1H),8.10(d,J=5.92Hz,1H),7.72(d,J=4.17Hz,2H),7.64(d,J=2.41Hz,1H),6.73(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.42(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.71(s,1H),4.11(br d,J=3.95Hz,1H),3.97(dd,J=9.87,6.36Hz,1H),3.80−3.87(m,1H),3.43−3.51(m,2H),3.31(s,2H),3.07−3.22(br s,3H),2.94−2.99(m,1H),2.22(dt,J=5.92,3.84Hz,1H),1.89−2.01(m,1H),1.08−1.19(m,1H),0.41−0.47(m,2H),0.28(br d,J=4.17Hz,2H).
【0724】
実施例88
(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化396】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.867mmol)のメタノール(7mL)中攪拌溶液に、0℃で2M HCl(5mL、10.00mmol)を添加し、5時間攪拌した。(TLC溶離液:移動相:DCM中10%MeOH R
f:0.2;UV活性)。反応塊を半量の体積に濃縮し、0℃に冷却し、次いで、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、水層をDCM中10%MeOH(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。化合物をアセトニトリル(5mL)およびジエチルエーテル(10mL)に懸濁し、得られた白色懸濁液を20分間攪拌した。次いで、濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−N7−((R)−1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(341mg、0.620mmol、収率71.5%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):537.20[M+H]
+、Rt=1.62分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.16(s,1H),8.26(d,J=5.70Hz,1H),8.03(d,J=5.70Hz,1H),7.77(d,J=3.95Hz,2H),7.67(d,J=2.19Hz,1H),6.73(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.45(br dd,J=5.70,2.85Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.71(t,J=5.70Hz,1H),4.22(br d,J=8.33Hz,1H),4.12(dd,J=9.87,3.73Hz,1H),3.97(dd,J=9.76,6.25Hz,1H),3.83(br d,J=4.17Hz,1H),3.41−3.51(m,2H),3.05−3.23(m,3H),2.92−3.02(m,1H),2.15−2.29(m,1H),1.99(br d,J=2.63Hz,1H),1.36−1.48(m,1H),0.75−0.85(m,1H),0.69(br dd,J=9.32,4.93Hz,1H),0.51−0.61(m,1H)0.32(br dd,J=9.54,5.15Hz,1H).
【0725】
実施例89
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化397】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(480mg、0.895mmol)のメタノール(8mL)中攪拌溶液に、0℃で2M HCl(5mL、10.00mmol)を添加し、5時間攪拌した。(TLC溶離液:移動相:DCM中10%MeOH R
f:0.2;UV活性)。反応塊を半量の体積に濃縮し、0℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、中和し、水層をDCM中10%MeOH(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色固体を得た。化合物をアセトニトリル(5mL)およびジエチルエーテル(10mL)に懸濁し、得られた白色懸濁液を20分間攪拌した。次いで、濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(340mg、0.682mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):497.20[M+H]
+、Rt=1.62分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.46(s,1H),8.71(br t,J=6.47Hz,1H),8.16(d,J=5.92Hz,1H),7.75(d,J=0.88Hz,2H),7.58(d,J=2.19Hz,1H),6.73(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.40(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.71(t,J=5.70Hz,1H),4.30(br dd,J=9.43,7.02Hz,2H),4.12(dd,J=9.87,3.95Hz,1H),3.97(dd,J=9.87,6.36Hz,1H),3.79−3.88(m,1H),3.46(td,J=5.70,2.19Hz,2H),3.05−3.24(m,3H),2.95−3.02(m,1H),2.23(dt,J=6.03,3.78Hz,1H),1.91−2.01(m,1H).
【0726】
実施例90
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化398】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.567mmol)のメタノール(6mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃で2M HCl(5mL、10.00mmol)を添加し、5時間攪拌した。(TLC溶離液:移動相:DCM中10%MeOH R
f:0.2;UV活性)。反応塊を減圧下で濃縮し、残渣を水(4mL)に懸濁し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いで、水層をDCM中10%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗褐色固体を(380mg)得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中13%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(298mg、0.568mmol、収率100%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):525.18[M+H]
+、Rt=1.62分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.07(s,1H),8.03(d,J=5.70Hz,2H),7.77(d,J=2.41Hz,2H),7.67(d,J=2.41Hz,1H),6.74(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.43−5.47(m,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.85−4.65(m,2H),4.10(br d,J=3.95Hz,1H),3.97(dd,J=9.87,6.36Hz,1H),3.79−3.87(m,1H),3.46(td,J=5.70,2.19Hz,2H),3.05−3.22(m,3H),2.94−3.00(m,1H),2.22(dt,J=5.97,3.92Hz,1H),1.86−2.04(m,3H),0.97(t,J=7.34Hz,3H).
【0727】
実施例91
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化399】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(180mg、0.318mmol)のメタノール(6mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃で2M HCl(5mL、10.00mmol)を添加し、5時間攪拌した。(TLC溶離液:移動相:DCM中10%MeOH R
f:0.2;UV活性)。反応塊を減圧下で濃縮し、残渣を水(4mL)に溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、水層をDCM中10%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗固体を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中13%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−3,3,3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(100mg、0.181mmol、収率57.0%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):527.16[M+H]
+、Rt=1.30分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.35(s,1H),8.44(s,1H),8.08(d,J=5.70Hz,1H),7.67−7.76(m,2H),7.64(d,J=2.19Hz,1H),6.76(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),6.56(d,J=6.36Hz,1H),5.41−5.46(m,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.71(t,J=5.70Hz,1H),4.22−4.32(m,1H),4.12(dd,J=9.76,3.84Hz,1H),3.97(dd,J=9.87,6.36Hz,1H),3.79−3.88(m,1H),3.69−3.78(m,1H),3.56(br dd,J=14.03,7.02Hz,2H),3.46(td,J=5.70,2.19Hz,1H),2.94−3.23(m,4H),2.19−2.29(m,1H),1.93(dt,J=13.65,7.10Hz,1H).
【0728】
実施例92
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化400】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.883mmol)のメタノール(2mL)中攪拌溶液に、0℃で2M HCl(5mL、10.00mmol)を添加し、5時間攪拌した。(TLC溶離液:移動相:DCM中10%MeOH R
f:0.2;UV活性)。反応塊を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、水層をDCM中10%MeOH(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルSFC(カラム/寸法:Luxcellulose−2(250x30)mm、5μ;%CO2:50.0%;%共溶媒:50.0%(100%メタノール));総流量:90.0g/分:背圧:100.0bar;UV:213nm;スタック時間:7.8分;充填/注入:10.0mg;溶解度:メタノール;総注入回数:28;機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200(OLD))によって分離すると、2種の単一ジアステレオマーが得られ、そのうちのピーク1の絶対立体化学を真正試料と比較して決定した。
ピーク1:(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(95mg、0.179mmol、収率20.25%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):527.16[M+H]
+、Rt=1.31分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.01(s,1H),8.24(br d,J=9.21Hz,1H),8.03(d,J=5.92Hz,1H),7.76(s,2H),7.70(d,J=2.41Hz,1H),6.75(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.47(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),5.37(t,J=6.14Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.88(br dd,J=8.22,5.15Hz,1H),4.71(t,J=5.59Hz,1H),4.12(dd,J=9.76,3.84Hz,1H),3.80−4.00(m,4H),3.41−3.51(m,2H),3.05−3.22(m,3H),2.95−3.02(m,1H),2.23(br dd,J=9.76,4.06Hz,1H),1.96(dt,J=13.81,7.13Hz,1H)
【0729】
実施例93
(4S)−N5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化401】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.095mmol)のDMF(10mL)中溶液に、窒素下で2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(223mg、1.642mmol)、DIPEA(0.765mL、4.38mmol)およびHATU(624mg、1.642mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。((TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。水(30mL)を反応物に添加し、15分間攪拌して固体を得て、ブフナー漏斗を通して濾過して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(270mg、0.595mmol、収率54.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):447.16[M+H]
+、R
t=1.51分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 14.02(s,1H),11.38(br s,1H),8.84(br t,J=6.36Hz,1H),8.73(s,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.71(d,J=7.89Hz,1H),7.46(dd,J=3.29,2.41Hz,1H),6.54(dd,J=3.62,1.64Hz,1H),5.72(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.34−4.20(m,2H),3.35−3.14(m,3H),3.11−3.03(m,1H),2.38(qd,J=9.76,4.71Hz,1H),2.12(dt,J=14.31,6.99Hz,1H).
【0730】
実施例94
(4S)−N7−(3−アミノ−2,2−ジフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化402】
[この文献は図面を表示できません]
2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジアミン二塩酸塩(1013mg、5.53mmol)のDMF(30mL)中攪拌懸濁液に、窒素下室温でDIPEA(1.611mL、9.22mmol)を添加し、反応混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。この混合物に、(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)およびHATU(701mg、1.844mmol)を室温で添加し、4時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール、Rf値:0.3)。水(100mL)を反応混合物に添加し、EtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラムを使用、DCM中5%メタノールで溶出)によって精製すると、(4S)−N7−(3−アミノ−2,2−ジフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.328mmol、収率35.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):418.07[M+H]
+、Rt=1.83分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.32−13.43(m,1H),8.49(br t,J=6.47Hz,1H),8.25−8.45(m,1H),7.92−8.04(m,1H),7.84(td,J=7.78,1.75Hz,1H),7.69−7.77(m,2H),7.11(ddd,J=7.29,4.99,1.10Hz,1H),5.43(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),3.84−4.10(m,2H),3.05−3.27(m,3H),2.89−3.02(m,3H),2.23(dddd,J=13.67,9.84,5.97,3.84Hz,1H),1.77−2.01(m,1H),1.71−1.77(m,2H).
【0731】
実施例95
(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化403】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(370mg、0.688mmol)のメタノール(5mL)中溶液に、室温でHCl水溶液(5mL、10.00mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール、Rf値:0.1)。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を0℃に冷却し、NaHCO
3溶液で塩基性化し、水性混合物をDCM(50mL)で抽出した。合わせたDCM抽出物を無水無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラムを使用、DCM中3%メタノールで溶出)によって精製すると、80%HPLC純度の生成物が得られた。これを分取HPLC(カラム:XBRIDGE C18(150×19)mm;移動相A:5mM重炭酸アンモニウム、移動相B:アセトニトリル;%B/時間:0/10、2/25、10/55;溶解度:MeOH+THF)によってさらに精製すると、(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.181mmol、収率26.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):498.18[M+H]
+、Rt=1.60分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.16−13.59(m,1H),8.92(d,J=1.10Hz,1H),7.98−8.05(m,1H),7.90−7.96(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),5.62(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.38−4.54(m,2H),4.07−4.28(m,3H),3.65−3.86(m,2H),2.99−3.32(m,5H),2.20−2.40(m,2H),2.06(dt,J=14.69,7.34Hz,1H).
【0732】
実施例96
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化404】
[この文献は図面を表示できません]
ピリダジン−3−アミン(151mg、1.586mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、THF中1M LHMDS(2.64mL、2.64mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.321mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を窒素下−78℃で滴加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間、次いで、室温で6時間攪拌した。(TLC DCM中5%MeOH Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:カラム:XBRIDGE 150×19mm、C18移動相:5mMギ酸アンモニウム B:ACN 方法:0/10〜2/25/10/55 溶解度:MeOH、THF、水、ACN 遠心分離)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(179mg、0.471mmol、収率35.7%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):380.09[M+H]
+、R
t=1.73分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.88(d,J=1.32Hz,1H),8.97(dd,J=4.71,1.43Hz,1H),8.43−8.22(m,2H),7.80−7.68(m,3H),5.44(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),3.32−3.07(m,5H),2.98(dd,J=11.95,3.18Hz,1H),2.35−2.12(m,1H),1.97(dt,J=13.98,6.93Hz,1H),1.30−1.06(m,1H),0.47−0.25(m,2H),0.05−0.02(m,2H).
【0733】
実施例97
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化405】
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ピリミジン−2−アミン(151mg、1.586mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、THF中1M LiHMDS(2.64mL、2.64mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.321mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を窒素雰囲気下−78℃で滴加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間、次いで、室温で6時間攪拌した。(TLC DCM中5%MeOH Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:Xterra C18(250×19mm)、10U 方法:0/25、13/25、13.10/100、6.00/100、16.10/25、19/25 溶解度:ACN+MEOH+THF 流量:18ml/分)によって精製すると、(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(173mg、0.456mmol、収率34.5%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):380.13[M+H]
+、R
t=1.58分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.50(s,1H),8.68(d,J=4.82Hz,2H),8.33−8.05(m,1H),7.82−7.57(m,2H),7.20(t,J=4.82Hz,1H),5.42(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),3.32−3.05(m,5H),3.00−2.93(m,1H),2.23(dddd,J=13.54,9.70,5.92,3.73Hz,1H),2.01−1.74(m,1H),1.30−1.04(m,1H),0.53−0.35(m,2H),0.33−0.19(m,2H).
【0734】
実施例98
(4S)−N5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化406】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.998mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(889mg、3.00mmol)およびDIPEA(1.745mL、9.99mmol)を28℃で添加した。反応混合物を28℃で45分間攪拌した。これに、3−アミノ−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(744mg、5.99mmol)を反応混合物に添加し、70℃で9時間攪拌した。(TLC 100%EtOAc Rf:0.1;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(15mL)とEtOAc(25mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:X−terra(250×19mm)10μ 溶解度:THF+MEOH 方法:時間/%B;0/20、1/20、10/85、10.10/100、13/100、13.10/20、15/20.流量:17ml/分)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(135mg、0.300mmol、収率15.00%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):451.16[M+H]
+、R
t=2.15分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.19−11.94(m,1H),9.77(d,J=9.21Hz,1H),8.31(dd,J=7.56,1.64Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.74(d,J=7.89Hz,1H),7.49(dd,J=6.80,1.75Hz,1H),6.43(t,J=7.13Hz,1H),5.53(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.13−4.93(m,1H),3.61(s,3H),3.02−3.27(m,3H),2.94(dd,J=11.95,3.18Hz,1H),2.28−2.15(m,1H),1.99−1.84(m,1H),1.61(d,J=7.02Hz,3H).
【0735】
実施例99
(4S)−N7−(プロパ−2−イン−1−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化407】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(450mg、1.383mmol)、DIPEA(1.208mL、6.92mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、プロパ−2−イン−1−アミン(76mg、1.383mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中3%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(プロパ−2−イン−1−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(208mg、0.567mmol、収率41.0%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):363.13[M+H]
+、R
t=1.7分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.47(s,1H),8.57(t,J=5.59Hz,1H),8.41(dd,J=5.04,0.88Hz,1H),8.00(d,J=8.33Hz,1H),7.89−7.65(m,3H),7.13(ddd,J=7.23,5.04,0.88Hz,1H),5.42(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.26(dd,J=5.81,2.30Hz,2H),3.22−2.95(m,4H),2.9(s,1H),2.35−2.11(m,1H),2.09−1.87(m,1H).
【0736】
実施例100
(4S)−N7−(1−シクロプロピルエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化408】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、3.07mmol)、DIPEA(2.68mL、15.37mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、1−シクロプロピルエタンアミン(0.262g、3.07mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中5%メタノール)によって精製すると、所望の化合物(800mg、HPLC−94%)が灰白色固体として得られた。このジアステレオマー混合物を、SFC(条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×4.6)mm、5μ、%CO:75.0%、%共溶媒:25.0%(IPA中0.5%イソプロピルアミン)総流量:3.0g/分、背圧:100bar、温度:30.0℃、UV:259nm、溶解度:メタノール+DCM(9:1)総注入回数:360、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80)によってさらに分離すると2種のジアステレオマーが得られた。
ピーク−1:(最も速い溶出液)SFCからの回収画分を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄すると、(4S)−N7−(1−シクロプロピルエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの(155mg、0.387mmol、収率12.58%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):393.12[M+H]
+、R
t=2.18分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.34(s,1H),8.27(d,J=4.93Hz,1H),8.18(dt,J=8.39,0.96Hz,1H),8.01−7.82(m,2H),7.80−7.58(m,2H),7.02(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.67(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.76−3.65(m,1H),3.31−3.17(m,3H),3.17−3.07(m,2H),2.32(dd,J=5.81,4.28Hz,1H),2.18−1.98(m,1H),1.46(d,J=6.80Hz,3H),1.20−1.03(m,1H),0.68−0.52(m,1H),0.50−0.37(m,1H),0.31(dt,J=9.65,4.60Hz,1H).
【0737】
実施例101
(4S)−N7−(1−シクロプロピルエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化409】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、3.07mmol)、DIPEA(2.68mL、15.37mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、1−シクロプロピルエタンアミン(0.262g、3.07mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中5%メタノール)によって精製すると、所望の化合物(800mg、HPLC−94%)が灰白色固体として得られた。このジアステレオマー混合物を、SFC(条件:カラム/寸法: Chiralpak AD−H(250×4.6)mm、5μ、%CO:75.0%、%共溶媒:25.0%(IPA中0.5%イソプロピルアミン)総流量:3.0g/分、背圧:100bar、温度:30.0℃、UV:259nm、溶解度:メタノール+DCM(9:1)総注入回数:360、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80)によってさらに分離すると2種のジアステレオマーが得られた。
ピーク−2:(最も遅い溶出液)SFCからの回収分画を濃縮し、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N7−(1−シクロプロピルエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(216mg、0.547mmol、収率17.80%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):393.12[M+H]
+、R
t=2.17分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.18(s,1H),8.40−8.20(m,1H),8.10(dt,J=8.39,0.96Hz,1H),7.97−7.79(m,2H),7.79−7.64(m,2H),7.14(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.47(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.63−3.49(m,1H),3.28−3.05(m,3H),3.03−2.83(m,1H),2.23(dddd,J=13.78,9.89,5.81,3.84Hz,1H),1.94(dt,J=13.98,7.15Hz,1H),1.35(d,J=6.80Hz,3H),1.20−0.99(m,1H),0.52(tdd,J=8.55,8.55,5.15,3.62Hz,1H),0.43−0.21(m,3H).
【0738】
実施例102
(4S)−N7−(1−シアノエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化410】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.2g、3.69mmol)、DIPEA(3.22mL、18.44mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中攪拌溶液に、2−アミノプロパンニトリル(0.259g、3.69mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中3%メタノール)によって精製すると、所望の化合物(700mg、HPLC−94%)が灰白色固体として得られた。このジアステレオマー混合物を、SFC(条件:カラム/寸法:Chiralpak IC(250×4.6)mm、5μ%、CO2:60.0%、共溶媒:40.0%(0.5%DEA MeOH)、総流量:4.0g/分、背圧:100bar、温度:30.0℃、UV:261nm、溶解度:メタノール、総注入回数:25、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200−(OLD))によってさらに分離すると、2種のジアステレオマーが得られた。
【0739】
ピーク−1:(最も速い溶出液)SFCからの回収分画を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄すると、ピーク−I(4S)−N7−(1−シアノエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.371mmol、収率10.05%)(N36502−52−A2)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):378.08[M+H]
+、Rt=1.77分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.03(s,1H),8.74(d,J=7.89Hz,1H),8.33(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),8.08(d,J=8.33Hz,1H),7.95−7.79(m,1H),7.79−7.64(m,2H),7.13(dd,J=6.58,5.04Hz,1H),5.46(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.13(quin,J=7.29Hz,1H),2.97−3.22(m,4H),2.39−2.16(m,1H),2.00−1.85(m,1H),1.66(d,J=7.23Hz,3H).
【0740】
実施例103
(4S)−N7−(1−シアノエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化411】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.2g、3.69mmol)、DIPEA(3.22mL、18.44mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(2mL)中攪拌溶液に、2−アミノプロパンニトリル(0.259g、3.69mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中3%メタノール)によって精製すると、所望の化合物(700mg、HPLC−94%)が灰白色固体として得られた。このジアステレオマー混合物を、SFC(条件:カラム/寸法:Chiralpak IC(250×4.6)mm、5μ%、CO2:60.0%、共溶媒:40.0%(0.5%DEA MeOH)、総流量:4.0g/分、背圧:100bar、温度:30.0℃、UV:261nm、溶解度:メタノール、総注入回数:25、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200−(OLD))によってさらに分離すると、2種のジアステレオマーが得られた。
ピーク−2:(最も遅い溶出液)SFCからの回収分画を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄すると、ピーク−II(4S)−N7−(1−シアノエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(187mg、0.494mmol、収率13.38%)(N36502−52−B2)が灰白色固体として得られた(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。LCMS(m/z):378.11[M+H]
+、Rt=1.76分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.04(s,1H),8.83−8.63(m,1H),8.47−8.21(m,1H),8.09(d,J=8.33Hz,1H),7.96−7.80(m,1H),7.79−7.63(m,2H),7.13(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.47(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.13(quin,J=7.29Hz,1H),3.22−2.96(m,4H),2.34−2.19(m,1H),2.00−1.74(m,1H),1.66(d,J=7.02Hz,3H).
【0741】
実施例104
合成(4S)−N7−(2−シアノプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド:
【化412】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、2−アミノ−2−メチルプロパンニトリル(129mg、1.537mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:Xbridge(150×19mm)5μ 方法:(T/%B)0/33、10/33 流量:17ml/分 溶解度:THF+ACN+MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(2−シアノプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(202mg、0.513mmol、収率33.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):392.1[M+H]
+、R
t=1.88分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.77(s,1H),8.50(s,1H),8.38−8.20(m,1H),8.12(d,J=8.55Hz,1H),7.83(td,J=7.89,1.97Hz,1H),7.74(d,J=7.89Hz,1H),7.64(d,J=7.89Hz,1H),7.11(ddd,J=7.34,4.93,0.88Hz,1H),5.49(dd,J=5.92,2.85Hz,1H),3.22−2.96(m,4H),2.39−2.17(m,1H),1.96−1.77(m,1H),1.63(s,6H).
【0742】
実施例105
(4S)−N7−((R)−ブタ−3−イン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化413】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、(R)−ブタ−3−イン−2−アミン(106mg、1.537mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質を分取HPLC(条件:MP−A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:Kinetex C8(150×30)mm、5μm.方法:60:40 流量:30ml/分 溶解度:THF+ACN+MEOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−((R)−ブタ−3−イン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(233mg、0.603mmol、収率39.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):377.14[M+H]
+、Rt=1.93分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.30(s,1H),8.42−8.24(m,2H),8.05(d,J=8.33Hz,1H),7.86(td,J=7.78,1.97Hz,1H),7.79−7.66(m,2H),7.14(ddd,J=7.23,4.93,0.99Hz,1H),5.45(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.06−4.93(m,1H),3.27−3.05(m,3H),3.02−2.87(m,1H),2.35−2.14(m,2H),1.94(dt,J=13.87,7.21Hz,1H),1.53(d,J=7.02Hz,3H).
【0743】
実施例106
(4S)−N7−ベンジル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化414】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に、フェニルメタンアミン(165mg、1.537mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:0.1%ギ酸(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Kromasiフェニル(25×150mm)10μ 方法:T/%B=0/10、1/10、10/50、15/55、15.5/100、18/100、18.1/10、23/10 流量:20ml/分 溶解度:ACN+THF+水)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−ベンジル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(255mg、0.614mmol、収率39.9%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):415.19[M+H]
+、R
t=2.16分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.46(s,1H),8.89−8.65(m,1H),8.07−7.92(m,2H),7.85−7.67(m,3H),7.36−7.20(m,5H),7.04(ddd,J=7.34,4.93,0.88Hz,1H),5.42(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.66(d,J=6.36Hz,2H),3.28−3.05(m,3H),3.03−2.89(m,1H),2.23(dddd,J=13.73,9.89,5.97,3.95Hz,1H),1.94(dt,J=13.87,7.21Hz,1H).
【0744】
実施例107
(4S)−N7−(シアノメチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化415】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、2−アミノアセトニトリル(86mg、1.537mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10mm重炭酸アンモニウム MP−B:アセトニトリル カラム:Kromasil Phenyl Packed(150×25mm、10μ)方法:イソクラティックA:B 55:45 流量:20ml/分)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シアノメチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(188mg、0.500mmol、収率32.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):364.07[M+H]
+、R
t=1.55分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.29(s,1H),8.83(t,J=5.70Hz,1H),8.52−8.32(m,1H),8.15−7.95(m,1H),7.85(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.79−7.62(m,2H),7.13(ddd,J=7.29,4.88,0.99Hz,1H),5.42(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.52(d,J=6.14Hz,2H),3.28−3.05(m,3H),3.03−2.75(m,1H),2.24(dddd,J=13.76,9.87,5.97,3.95Hz,1H),1.93(dt,J=13.98,7.15Hz,1H).
【0745】
実施例108
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((トリメチルシリル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化416】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、(トリメチルシリル)メタンアミン(159mg、1.537mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中2%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((トリメチルシリル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(316mg、0.765mmol、収率49.8%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):411.12[M+H]
+、Rt=2.34分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.49(s,1H),8.41−8.23(m,1H),8.18−7.97(m,2H),7.85(td,J=7.89,1.97Hz,1H),7.77−7.60(m,2H),7.13(ddd,J=7.34,4.93,0.88Hz,1H),5.43(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.21−2.94(m,5H),2.29−2.14(m,2H),1.94(dt,J=13.76,6.82Hz,1H),0.1(s,9H).
【0746】
実施例109
(4S)−N7−(ブタ−2−イン−1−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化417】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、ブタ−2−イン−1−アミン(106mg、1.537mmol)を窒素下室温で一度に添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中5%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(ブタ−2−イン−1−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(315mg、0.830mmol、収率54.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):377.14[M+H]
+、R
t=1.8分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.72(s,1H),8.51(t,J=5.70Hz,1H),8.29−8.40(m,1H),8.00(d,J=8.33Hz,1H),7.82−7.88(m,1H),7.72(q,J=7.89Hz,2H),7.14(ddd,J=7.23,4.93,0.99Hz,1H),5.4(dd,J=5.86,3.02Hz,1H),4.21(dd,J=5.70,2.63Hz,2H),2.81−3.40(m,4H),1.66−2.54(m,5H).
【0747】
実施例110
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化418】
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4−メチルピリジン−2−アミン(189mg、1.744mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、THF中1M LiHMDS(2.91mL、2.91mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(550mg、1.453mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を窒素下−78℃で滴加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間、次いで、室温で6時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中3%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(226mg、0.553mmol、収率38.0%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):393.12[M+H]
+、Rt=1.92分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.35(s,1H),8.29(t,J=5.92Hz,1H),8.15(d,J=5.04Hz,1H),7.90(s,1H),7.82−7.60(m,2H),6.97(dd,J=5.15,0.77Hz,1H),5.42(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.39−3.31(m,2H),3.28−3.04(m,3H),3.02−2.82(m,1H),2.41(s,3H),2.29−2.07(m,1H),2.06−1.83(m,1H),1.28−1.06(m,1H),0.51−0.35(m,2H),0.35−0.15(m,2H).
【0748】
実施例111
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化419】
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5−メチルピリジン−2−アミン(171mg、1.586mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、THF中1M LiHMDS(2.64mL、2.64mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.321mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を窒素下−78℃で滴加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間、次いで、室温で6時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:x−brid gel(150×19)mm、10μ 方法−T/%B−0.01/10、1/10、10/55 流量:19ml/分 溶解度:THF+MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(89mg、0.226mmol、収率17.07%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):393.16[M+H]
+、Rt=2.05分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.28(s,1H),8.25(t,J=5.92Hz,1H),8.18−8.08(m,1H),7.95(d,J=8.33Hz,1H),7.76−7.62(m,3H),5.43(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.34−3.30(m,2H),3.27−3.04(m,3H),2.96(dd,J=12.06,3.29Hz,1H),2.29−2.18(m,4H),1.93(dt,J=13.70,6.74Hz,1H),1.21−0.94(m,1H),0.50−0.38(m,2H),0.35−0.22(m,2H).
【0749】
実施例112
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化420】
[この文献は図面を表示できません]
5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(180mg、1.427mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、THF中1M LiHMDS(2.378mL、2.378mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(450mg、1.189mmol)のテトラヒドロフラン(2mL)中溶液を窒素下−78℃で滴加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間、次いで、室温で6時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュ(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中5%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.215mmol、収率18.09%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):411.16[M+H]
+、Rt=2.34分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.89(s,1H),7.85−8.10(m,1H),7.87−7.92(m,1H),7.57−7.82(m,3H),5.46(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.23−3.43(m,2H),3.02−3.22(m,3H),2.82−3.01(m,1H),2.39(d,J=2.85Hz,3H),2.08−2.30(m,1H),1.92(dt,J=14.09,7.32Hz,1H),1.23(br s,1H),0.19−0.46(m,2H),0.2(m,2H).
【0750】
実施例113
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化421】
[この文献は図面を表示できません]
6−メトキシピリミジン−4−アミン(198mg、1.586mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中攪拌溶液に、THF中1M LiHMDS(2.64mL、2.64mmol)の溶液を−78℃で滴加した。反応混合物を−78℃で30分間攪拌した後、(4S)−フェニル7−((シクロプロピルメチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.321mmol)のテトラヒドロフラン(5.00mL)中溶液を窒素下−78℃で滴加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間、次いで、室温で6時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチした。水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:XBridge C18(150×19mm)、5μ 方法:0/25、1/25.10/55、10.5/100、13.5/100、14/25、16.5/25 溶解度:ACN+MEOH+THF 流量:17ml/分)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(112mg、0.274mmol、収率20.70%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):410.12[M+H]
+、Rt=2.11分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.46(s,1H),8.53(d,J=0.88Hz,1H),8.27−8.06(m,1H),7.81−7.63(m,2H),7.35(d,J=0.88Hz,1H),5.42(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.93(s,3H),3.32−3.24(m,2H),3.05−3.21(m,3H),3.04−2.82(m,1H),2.22(dddd,J=13.70,9.81,5.97,3.84Hz,1H),1.94(dt,J=13.76,7.04Hz,1H),1.26−1.03(m,1H),0.50−0.38(m,2H),0.34−0.22−(m,2H).
【0751】
実施例114
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化422】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(シクロプロピルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.656mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(165mg、0.787mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、酢酸カリウム(193mg、1.968mmol)を添加し、混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、PdCl
2(dppf)(72.0mg、0.098mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール、R
f:0.2)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(2×50mL)に分配した。酢酸エチル層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗褐色液体を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液DCM中2.5%MeOHを使用)によって精製すると、(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(70mg、0.148mmol、収率22.62%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):460.19[M+H]
+、Rt=2.06分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.64(s,1H),8.31−8.48(m,1H),8.11−8.30(m,2H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),7.39−7.57(m,1H),7.10−7.24(m,1H),5.64(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.37−3.58(m,2H),3.09−3.34(m,4H),2.56(s,3H),2.21−2.47(m,1H),1.95−2.20(m,1H),1.17−1.38(m,1H),0.44−0.62(m,2H),0.35(q,J=4.82Hz,2H).
【0752】
実施例115
(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化423】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.618mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)オキサゾール(196mg、0.927mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、酢酸カリウム(182mg、1.855mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、PdCl
2(dppf)(67.9mg、0.093mmol)を添加し、100℃で5時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール、R
f:0.2)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(2×50mL)に分配した。酢酸エチル層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗褐色液体を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中2.5%MeOHを使用)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.182mmol、収率29.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):488.13[M+H]
+、Rt=2.10分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.72(s,1H),8.52(br t,J=6.36Hz,1H),8.29−8.40(m,1H),8.24(d,J=5.26Hz,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.48(s,1H),7.10−7.24(m,1H),5.62(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.10−4.34(m,2H),3.20−3.34(m,3H),3.15(br d,J=12.06Hz,1H),2.57(s,3H),2.22−2.47(m,1H),1.98−2.21(m,1H).
【0753】
実施例116
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化424】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(10g、30.7mmol)のDMF(50mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でDIPEA(26.8mL、154mmol)、HATU(23.38g、61.5mmol)および2,2−ジフルオロエタンアミン(2.492g、30.7mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.2)。反応混合物を冷水(50mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、高真空下で乾燥させると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロエチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(8.4g、21.60mmol、収率70.3%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):389.19[M+H]
+、Rt=1.88分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.56−13.74(m,1H),8.51−8.58(m,1H),8.25−8.30(m,1H),8.08(dt,J=8.33,0.99Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.73(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),7.02(ddd,J=7.40,4.99,0.99Hz,1H),5.78−6.21(m,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.81−4.06(m,2H),3.09−3.33(m,3H),2.99−3.22(m,1H),2.23−2.47(m,1H),1.98−2.12(m,1H).
【0754】
実施例117
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化425】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(8g、24.59mmol)のDMF(60mL)中溶液に、窒素下0℃でDIPEA(21.47mL、123mmol)、HATU(18.70g、49.2mmol)および3−アミノ−2,2−ジフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(3.63g、24.59mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.3)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)と酢酸エチル(2×50mL)に分配した。酢酸エチル層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗褐色液体を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液EtOAcを使用)によって精製すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(3.629g、8.65mmol、収率35.2%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):419.15[M+H]
+、Rt=1.53分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.56(s,1H),8.85(br t,J=6.03Hz,1H),8.31(dd,J=4.82,0.88Hz,1H),8.05(d,J=8.33Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.73−7.68(td,J=7.83−8.03Hz,2H),7.03(ddd,J=7.34,5.04,0.77Hz,1H),5.60(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.68(br t,J=7.56Hz,1H),3.88−4.11(m,2H),3.71(td,J=12.00,6.91Hz,2H),3.10−3.36(m,3H),2.84−3.08(m,1H),2.24−2.40(m,1H),1.98−2.17(m,1H).
【0755】
実施例118
(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化426】
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(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(520mg、0.967mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に、室温でHCl水溶液(3mL、6.00mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.5)、減圧下で濃縮してMeOHを除去し、水層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、得られた淡黄色半固体をエタノール(10mL)およびn−ペンタン(10mL)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(380mg、0.761mmol、収率79%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):498.10[M+H]
+、R
t=1.61分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.38(s,1H),8.92(d,J=1.54Hz,1H),8.01(t,J=6.47Hz,1H),7.96−7.90(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.51−4.41(m,2H),4.29−4.04(m,3H),3.83−3.69(m,2H),3.31−3.17(m,2H),3.15−3.00(m,3H),2.41−2.29(m,1H),2.28−2.20(m,1H),2.14−2.00(m,1H).
【0756】
実施例119
(4S)−N5−(ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化427】
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(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(11.6g、35.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中攪拌溶液に、HATU(20.28g、53.3mmol)およびDIPEA(18.63mL、107mmol)を0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで、2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(8.83g、53.3mmol)を反応混合物に添加した。室温で1時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、R
f:0.5)、氷冷水(500mL)で希釈し、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を氷冷水(3×100mL)、食塩水溶液(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してラセミ混合物を得て、これをキラルSFC(条件:カラム/寸法:Chiralpak IC(250×30)mm、5μ%CO2:50.0%、共溶媒:50.0%(IPA中0.5%イソプロピルアミン)、総流量:90.0g/分、背圧:100.0bar、UV:260nm、スタック時間:11.5分、充填/inz:63.0mg、溶解度:メタノール+CAN、総注入回数:80、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−NEW−200−1)によって精製すると、所望の生成物がピークIおよびピークIIとして得られた。(これらのピークは、キラルHPLCデータを、以前に調製した既知のキラル材料データと一致させることによって確認した)。
【0757】
ピーク2(最も遅い溶出液):灰白色固体として、(4S)−N5−(ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(3.40g、7.74mmol、収率21.78%)。LCMS(m/z):438.09[M+H]
+、R
t=1.69分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.76(br s,1H),9.62(s,1H),8.37(d,J=2.63Hz,1H),8.18(br s,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.73(d,J=7.89Hz,1H),7.58−7.49(m,1H),5.75(dd,J=6.25,2.96Hz,1H),5.05−4.94(m,1H),4.13−4.00(m,2H),3.99−3.91(m,1H),3.34−3.09(m,3H),3.07−3.00(m,1H),2.43−2.30(m,1H),2.12−1.97(m,1H).
【0758】
実施例120
(4S)−N5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化428】
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(4S)−5−((1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.982mmol)のDMF(5mL)中溶液に、室温でHATU(747mg、1.964mmol)、DIPEA(0.515mL、2.95mmol)、引き続いて2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(160mg、1.179mmol)を添加し、次いで、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、R
f値:0.30)。反応塊を氷冷水(80mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(80mL)で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3%メタノールを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−N5−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(275mg、0.623mmol、収率63.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):438.13[M+H]
+、Rt=1.64分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.30(s,1H),8.07(br t,J=6.14Hz,1H),7.94(d,J=7.89Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.14(s,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.10−4.27(m,2H),3.45(s,3H),3.17−3.28(m,2H),2.99−3.05(m,2H),2.33(ddt,J=14.36,8.93,5.34,5.34Hz,1H),1.98−2.08(m,1H).
【0759】
実施例121
(4S)−N5−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化429】
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(4S)−5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.982mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中攪拌溶液に、窒素下室温で2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(200mg、1.473mmol)、HATU(560mg、1.473mmol)およびDIPEA(0.686mL、3.93mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶出系:100%EtOAc;R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N5−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.365mmol、収率37.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):438.13[M+H]
+、R
t=2.10分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.56(s,1H),9.77−10.03(m,1H),8.13(d,J=4.82Hz,1H),8.07(d,J=8.11Hz,1H),7.82(d,J=4.82Hz,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),5.69(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.14−4.35(m,2H),3.86(s,3H),3.08−3.32(m,3H),2.93−3.08(m,1H),2.26−2.42(m,1H),1.97−2.17(m,1H).
【0760】
実施例122
(4S)−N5−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化430】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.982mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中攪拌溶液に、窒素下室温で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(111mg、0.982mmol)、HATU(560mg、1.473mmol)、DIPEA(0.686mL、3.93mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶出系:100%EtOAc;R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N5−(2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロピリダジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.551mmol、収率56.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):452.17[M+H]
+、R
t=2.24分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.55(s,1H),9.60(br d,J=8.99Hz,1H),8.03−8.18(m,2H),7.81(d,J=4.82Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),5.68(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.12(br dd,J=16.33,8.00Hz,1H),3.87(s,3H),3.08−3.30(m,3H),2.89−3.07(m,1H),2.19−2.40(m,1H),1.94−2.09(m,1H),1.65(d,J=7.23Hz,3H).
【0761】
実施例123
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化431】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−シクロプロピル−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.902mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(207mg、0.993mmol)および酢酸カリウム(177mg、1.805mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(2mL)中混合物を、アルゴンをパージして脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(36.8mg、0.045mmol)を上記反応混合物に添加し、90℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を28℃に冷却し、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3%メタノールを使用)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(112mg、0.246mmol、収率27.3%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):446.15[M+H]
+、Rt=1.91分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.45(s,1H),8.26−8.44(m,2H),7.90−8.00(m,2H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.37−7.58(m,1H),7.17−7.20(m,1H),5.64(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.18−3.30(m,2H),3.00−3.16(m,3H),2.51−2.63(m,3H),2.21−2.47(m,1H),1.98−2.17(m,1H),0.79−1.00(m,4H).
【0762】
実施例124
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化432】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(10g、30.7mmol)のDMF(50mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(16.11mL、92mmol)、HATU(23.38g、61.5mmol)および3,3,3−トリフルオロプロパン−1−アミン(4.17g、36.9mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を冷水(100ml)で希釈し、生成した固体を濾過し、水(50ml)で洗浄し、乾燥させて所望の生成物(6g)を得た。生成物をエタノール150mlに溶解し、30分間80℃に加熱し、パラジウム捕捉剤(SilicaMets DMT、3g)を80℃でゆっくり添加し、さらに3時間攪拌した。反応懸濁液をceliteパッドを通して濾過し、濾液を濃縮すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(4.6g、10.90mmol、収率35.5%)が白色固体として得られた。LC−MS(m/z):421.13[M+H]
+、Rt=1.75分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.57(s,1H),8.31−8.56(m,1H),8.23(d,J=5.17Hz,1H),8.12(d,J=8.33Hz,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.73(t,J=7.83Hz,1H),7.66(d,J=7.54Hz,1H),6.93−7.14(m,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.76−3.88(m,2H),3.08−3.32(m,3H),2.95−3.08(m,1H),2.59(qt,J=10.72,7.26Hz,2H),2.20−2.44(m,1H),1.93−2.18(m,1H).
【0763】
実施例125
((4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化433】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(650mg、1.261mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(290mg、1.388mmol)および酢酸カリウム(248mg、2.52mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)および水(0.2mL)中混合物を、アルゴンをパージすることによって30分間脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(51.5mg、0.063mmol)を添加し、90℃で16時間加熱した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%メタノールを使用)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルSFC精製(カラム:Lux Cellulose−2 HHhHHh(250×30)mm 5u、%CO
2:50.0%、%共溶媒:50.0%(MeOH中0.5%DEA)、総流量:90.0g/分、背圧:100bar、UV:269nm、スタック時間:9.0分、充填/注入:36.0mg、溶解度:MeOH+アセトニトリル+THF、機器の詳細:Thar SFC−200)によって分離すると、2種の単一ジアステレオマーが得られ、ピーク1を真正の化合物と比較して、絶対化学を決定した。
ピーク1:(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.173mmol、収率13.75%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):518.12[M+H]
+、Rt=1.92分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.52(s,1H),8.42−8.62(m,1H),8.23(dd,J=5.37,0.77Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.71(d,J=7.94Hz,1H),7.62(br d,J=9.43Hz,1H),7.49(s,1H),7.22−7.27(m,1H),5.77(dd,J=6.14,3.29Hz,1H),4.77−5.05(m,1H),4.09(d,J=5.92Hz,2H),3.09−3.32(m,3H),2.92−3.09(m,1H),2.57(s,3H),2.21−2.46(m,1H),1.98−2.12(m,1H).
【0764】
実施例126
(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化434】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(450mg、0.901mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(264mg、1.262mmol)および酢酸カリウム(221mg、2.253mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(2mL)中混合物を、アルゴンをパージすることによって30分間脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(73.6mg、0.090mmol)を添加し、反応混合物を90℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3%メタノールを使用)によって精製して、所望の純粋な化合物を固体として得た。生成物をエタノール15mlに溶解し、30分間80℃に加熱し、パラジウム捕捉剤(SilicaMets DMT、0.5g)を80℃でゆっくり添加し、さらに3時間攪拌した。反応懸濁液をceliteパッドを通して濾過し、濾液を濃縮すると、(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.318mmol、収率35.3%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):502.14[M+H]
+、Rt=1.91分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.35(s,1H),8.34−8.47(m,1H),8.26(d,J=5.26Hz,1H),7.83−8.09(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.47(s,1H),7.21(d,J=5.43Hz,1H),5.68(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.08(dq,J=16.91,7.37Hz,1H),3.09−3.33(m,3H),2.94−3.09(m,1H),2.56(s,3H),2.21−2.47(m,1H),1.94−2.20(m,1H),1.53−1.62(m,3H)
【0765】
実施例127
(4S)−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化435】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(450mg、0.901mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(246mg、1.262mmol)および酢酸カリウム(221mg、2.253mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(2mL)中混合物を、アルゴンをパージすることによって15分間脱気した。次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(73.6mg、0.090mmol)を上記反応混合物に添加し、90℃で16時間加熱した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3%メタノールを使用)によって精製して、所望の生成物を固体として得た。生成物をエタノール15mlに溶解し、30分間80℃に加熱し、パラジウム捕捉剤(SilicaMets DMT、0.5g)を80℃でゆっくり添加し、さらに3時間攪拌した。反応懸濁液をceliteパッドを通して濾過し、濾液を濃縮すると、(4S)−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(162mg、0.330mmol、収率36.6%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):488.10[M+H]
+、Rt=2.21分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.38(s,1H),8.46(d,J=0.66Hz,1H),8.30(d,J=5.26Hz,1H),7.91−8.01(m,3H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.63(s,1H),7.25−7.29(m,1H),5.69(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.99−5.16(m,1H),3.10−3.33(m,3H),2.95−3.09(m,1H),2.22−2.42(m,1H),1.99−2.20(m,1H),1.51−1.65(m,3H).
【0766】
実施例128
(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化436】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.801mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(184mg、0.881mmol)および酢酸カリウム(157mg、1.602mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(2mL)中混合物を、アルゴンをパージすることによって15分間脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(32.7mg、0.040mmol)を上記反応混合物に添加し、90℃で16時間加熱した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗残渣を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3%メタノールを使用)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(115mg、0.227mmol、収率28.3%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):502.14[M+H]
+、Rt=2.25分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.34(s,1H),8.34−8.48(m,1H),8.26(d,J=5.26Hz,1H),7.86−8.10(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.48(s,1H),7.15−7.25(m,1H),5.66(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.07(dq,J=16.96,7.35Hz,1H),3.09−3.33(m,3H),2.94−3.09(m,1H),2.57(s,3H),2.25−2.48(m,1H),2.03−2.22(m,1H),1.52−1.65(m,3H).
【0767】
実施例129
(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化437】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−エタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(8.6g、25.05mmol)のDMF(150mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(13.13mL、75mmol)、HATU(19.05g、50.1mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(3.40g、30.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%メタノール、Rf:0.3;UV活性)。反応混合物を冷水(300mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、乾燥させ、ジエチルエーテル(2×100mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(7.8g、17.71mmol、収率70.7%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):439.10[M+H]
+、Rt=2.38分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.23(s,1H),8.19(dd,J=9.10,4.06Hz,1H),8.10(d,J=2.85Hz,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.84(br d,J=9.65Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.36−7.59(m,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.95−5.16(m,1H),3.07−3.32(m,3H),2.95−3.07(m,1H),2.20−2.40(m,1H),1.96−2.19(m,1H),1.43−1.64(m,3H).
【0768】
実施例130
(4S)−N5−(ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化438】
[この文献は図面を表示できません]
ピリミジン−2−アミン(3.68g、38.7mmol)のTHF(300mL)中攪拌溶液に、窒素下−78℃でLiHMDS(44.0mL、44.0mmol)を滴加し、30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(7.4g、17.60mmol)を添加し、得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。(TLC溶離液:石油エーテル中80%EtOAc、Rf:0.1;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、石油エーテル中60%EtOAcを使用)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(4.2g、9.94mmol、収率56.5%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):422.18[M+H]
+、Rt=1.75分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.61(s,1H),8.63(d,J=4.82Hz,2H),7.97(m,J=7.89Hz,1H),7.89(br d,J=9.43Hz,1H),7.70(m,J=7.89Hz,1H),7.03(t,J=4.93Hz,1H),5.72(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.94−5.14(m,1H),3.08−3.29(m,3H),2.94−3.07(m,1H),2.34(ddt,J=14.33,8.85,5.51,5.51Hz,1H),2.00−2.17(m,1H),1.48−1.65(m,3H).
【0769】
実施例131
(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化439】
[この文献は図面を表示できません]
エタノールアミン(1mL、0.418mmol)を、密閉管中でメチル2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(200mg、0.418mmol)に添加し、70℃で1時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル、Rf:0.2)。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)でクエンチし、得られた固体を濾過し、水(10mL×2)およびn−ペンタン(10mL×2)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(151mg、0.295mmol、収率70.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):508.20[M+H]
+、Rt=1.74分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.43(s,1H),8.41(s,1H),8.36(d,J=5.26Hz,1H),7.97(d,J=7.89Hz,1H),7.89(d,J=9.65Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.48(dd,J=5.26,1.53Hz,1H),6.99(d,J=6.58Hz,1H),5.60(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.06(dq,J=16.77,7.34Hz,1H),3.87(t,J=5.04Hz,2H),3.66(q,J=5.48Hz,2H),3.28−3.21(m,2H),3.15−3.10(m,1H),3.06−3.01(m,1H),2.57(s,1H),2.33(ddt,J=14.39,9.07,5.37,5.37Hz,1H),2.07(dt,J=14.41,6.93Hz,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0770】
実施例132
(4S)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化440】
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(4S)−N5−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.354mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl(1mL、32.9mmol)を添加し、次いで、28℃で1時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル、Rf:0.2)。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を飽和NaHCO3溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水(20mL×3)およびn−ペンタン(10mL×2)で洗浄すると、(4S)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.271mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):481.14[M+H]
+、Rt=1.58分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.30(s,1H),8.09−8.05(m,2H),7.96(d,J=7.89Hz,1H),7.78(d,J=2.41Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),6.60(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.62(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.06(dd,J=16.77,7.34Hz,1H),4.23−4.19(m,2H),4.03−3.98(m,2H),3.27−3.21(m,2H),3.15−3.10(m,1H),3.05−3.00(m,1H),2.38−2.28(m,1H),2.11−2.01(m,1H),1.98(t,J=6.25Hz,1H),1.59(d,J=7.23Hz,3H).
【0771】
実施例133
(4S)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化441】
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(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.524mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でHATU(299mg、0.787mmol)、DIPEA(0.275mL、1.573mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(142mg、1.049mmol)を0℃で添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.5)。反応混合物を水(20mL)でクエンチして淡黄色沈殿を得た。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、ジエチルエーテル(5mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(156mg、0.329mmol、収率62.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):463.07[M+H]
+、Rt=2.17分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.36(s,1H),8.53(br t,J=6.25Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.78(d,J=3.29Hz,2H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),5.58(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.08−4.32(m,4H),3.17−3.31(m,2H),3.09−3.16(m,1H),3.04−3.01(d,J=3.07Hz,1H),2.78−2.89(m,2H),2.25−2.39(m,1H),1.96−2.13(m,3H)
【0772】
実施例134
(4S)−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化442】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(450mg、0.901mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(267mg、1.352mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)、水(2.5mL)中混合物を20分間脱気した。次いで、酢酸カリウム(265mg、2.70mmol)、引き続いてPdCl
2(dppf)(100mg、0.137mmol)を添加し、得られた反応混合物を100℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、CH
2Cl
2中2.5%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(81mg、0.166mmol、収率18.37%)が灰白色固体として得られた。
LCMS(m/z):488.1[M+H]
+、Rt=2.19分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.37(s,1H),8.42−8.49(m,1H),8.30(d,J=5.48Hz,1H),7.87−8.10(m,3H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.63(s,1H),7.28(d,J=5.12Hz,1H),5.66(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.07(dq,J=16.83,7.47Hz,1H),3.09−3.33(m,3H),2.96−3.09(m,1H),2.26−2.41(m,1H),2.09(dt,J=14.25,6.91Hz,1H),1.61(d,J=7.23Hz,3H).
【0773】
実施例135
(4S)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化443】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(300mg、0.999mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(0.696mL、5.00mmol)およびトリホスゲン(296mg、0.999mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。次いで、4−メトキシピリジン−2−アミン(248mg、1.998mmol)を添加し、70℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:EtoAc Rf;0.4、UV活性)。反応混合物を室温に冷却させ、H
2O(10mL)で希釈し、EtoAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)、食塩水溶液(10mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中50%EtoAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.265mmol、収率26.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):451.09[M+H]
+、R
t=1.94分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.27(s,1H),8.12−8.01(m,2H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.76(d,J=2.41Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),7.26(s,1H),6.58(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.63(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.14−4.97(m,1H),3.90(s,2H),3.28 3.17(m,1H),3.28−3.17(m,1H),3.15−2.98(m,2H),2.39−2.27(m,1H),2.11−2.00(m,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0774】
実施例136
(4S)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化444】
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4−メトキシピリジン−2−アミン(183mg、1.477mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に、窒素下−78℃で、LiHMDS(1.477mL、2.95mmol、THF中1M溶液)を滴加し、30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(600mg、1.477mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物をNH4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液DCM中2%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.362mmol、収率24.51%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):437.15[M+H]
+;Rt=1.76分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δppm 13.66(s,1H),8.67(br t,J=6.14Hz,1H),8.02(d,J=5.70Hz,1H),7.91(d,J=7.67Hz,1H),7.62−7.71(m,2H),6.56(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.59(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.08−4.30(m,2H),3.90(s,3H),3.18−3.31(m,2H),3.13(br d,J=12.06Hz,1H),3.03(dd,J=12.17,3.18Hz,1H),2.21−2.43(m,1H),1.96−2.18(m,1H).
【0775】
実施例137
(4S)−N5−(4−カルバモイルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化445】
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アンモニア水(2mL、0.627mmol)を、密閉管中でメチル2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(300mg、0.627mmol)に室温で添加し、次いで、70℃で16時間攪拌した(ニート反応)(TLC系:ニート酢酸エチル;Rf:0.1)。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル 溶離液:n−ヘキサン中90%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−カルバモイルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(103mg、0.222mmol、収率35.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):464.08[M+H]
+、Rt=1.80分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.44(s,1H),8.47(d,J=0.88Hz,1H),8.39(d,J=5.04Hz,1H),7.98(d,J=7.89Hz,1H),7.89(d,J=9.43Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.51(dd,J=5.15,1.64Hz,1H),6.28(s,1H),5.64(dd,J=6.03,3.18Hz,2H),5.12−5.01(m,1H),3.29−3.22(m,2H),3.16−3.11(m,1H),3.07−3.01(m,1H),2.40−2.30(m,1H),2.07(dt,J=14.14,6.96Hz,1H),1.60(d,J=7.02Hz,3H).
【0776】
実施例138
(4S)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化446】
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(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.524mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でHATU(239mg、0.629mmol)、DIPEA(0.275mL、1.573mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(89mg、0.787mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を水(20mL)でクエンチして淡黄色沈殿を得た。沈殿した固体を濾過し、乾燥させ、ジエチルエーテル(5mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(52mg、0.107mmol、収率20.42%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):477.3[M+H]
+、Rt=2.36分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.01(s,1H),7.97(br d,J=9.21Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),5.63(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),5.04(dq,J=16.94,7.44Hz,1H),4.16−4.26(m,2H),3.16−3.30(m,2H),3.08−3.15(m,1H),2.98−3.05(m,1H),2.84(t,J=6.58Hz,2H),2.25−2.39(m,1H),1.98−2.13(m,3H),1.57(d,J=7.02Hz,3H)
【0777】
実施例139
(4S)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化447】
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(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(650mg、1.713mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1954mg、5.14mmol)、DIPEA(0.898mL、5.14mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、(R)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール(332mg、2.57mmol)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。R
f:0.4)。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAc(2×35mL)に抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH
2Cl
2中2.5%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(122mg、0.248mmol、収率14.50%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):491[M+H]
+、Rt=1.72分。
HNMR
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.00(s,1H),12.62(s,1H),8.54(br d,J=8.99Hz,1H),8.41(d,J=8.55Hz,1H),7.74(d,J=7.89Hz,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.03(d,J=8.55Hz,1H),5.49(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.22(t,J=6.25Hz,1H),4.69−4.85(m,1H),3.83(t,J=6.25Hz,2H),3.06−3.27(m,3H),2.84−3.05(m,1H),2.57(s,3H),2.20−2.47(m,1H),1.97(dt,J=13.76,7.04Hz,1H).
【0778】
実施例140
(4S)−N5−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化448】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.095mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃で2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(223mg、1.642mmol)、HATU(624mg、1.642mmol)、DIPEA(0.956mL、5.47mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc、Rf:0.2、UV活性)。反応混合物を水(20mL)で希釈し、DCM(30mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(GraceクロマトグラフィC−18カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリルを使用;A中20%Bで溶出)によって精製した。その後、分画を濃縮し、残渣を飽和NaHCO
3で塩基性化し、次いで、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、純粋な(4S)−N5−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.357mmol、収率32.6%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):447.16[M+H]
+、R
t=1.46分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.52−13.23(m,1H),11.72(br s,1H),9.05−8.73(m,2H),7.88(t,J=2.74Hz,1H),7.79−7.67(m,2H),6.49(br s,1H),5.42(dd,J=5.92,2.85Hz,1H),4.48−4.25(m,2H),3.25−3.04(m,3H),3.02−2.94(m,1H),2.29−2.17(m,1H),2.00−1.87(m,1H)
【0779】
実施例141
(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化449】
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(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−カルボキサミド(0.23g、0.418mmol)のメタノール(8mL)中懸濁液に、0℃でHCl(1.2mL、39.5mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。Rf値:0.4)。反応混合物を飽和NaHCO
3溶液(30mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×30ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、CH
2Cl
2中8%MeOHで溶出)によって精製し、化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ)、移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム B:CAN 勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、9/98、12/98、12.1/5、15/5 カラム温度:周囲、流量:0.8ml/分)によってさらに精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(93mg、0.181mmol、収率43.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):511.2[M+H]
+、Rt=1.70分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.56(s,1H),8.70(d,J=8.99Hz,1H),7.75−7.66(m,2H),7.59(d,J=7.89Hz,2H),6.54−6.37(m,1H),5.46(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.91−4.73(m,2H),4.54(t,J=5.70Hz,1H),4.25−4.04(m,2H),3.76(dq,J=10.55,5.40Hz,1H),3.43(tq,J=10.82,5.57Hz,2H),3.22−2.99(m,3H),3.05−2.83(m,1H),2.33−2.09(m,1H),1.90(dt,J=14.25,7.13Hz,1H),1.41(d,J=7.02Hz,3H).
【0780】
実施例142
(4S)−N7−((S)−ブタ−3−イン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化450】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、(S)−ブタ−3−イン−2−アミン(106mg、1.537mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(12g(Reveleris)順相、溶離液:DCM中3%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−((S)−ブタ−3−イン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(102mg、0.270mmol、収率17.59%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):377.26[M+H]
+。R
t=1.93分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.31(s,1H),8.23−8.48(m,2H),8.05(d,J=8.33Hz,1H),7.86(td,J=7.89,1.97Hz,1H),7.66−7.79(m,2H),7.14(ddd,J=7.23,4.93,0.99Hz,1H),5.45(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.93−5.07(m,1H),3.04−3.25(m,4H),2.88−3.02(m,1H),2.23(dddd,J=13.78,9.89,5.92,3.73Hz,1H),1.94(dt,J=13.65,6.88Hz,1H),1.52(d,J=6.80Hz,3H)
【0781】
実施例143
(4S)−N5−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化451】
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(4S)−5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.5g、7.14mmol)および(4S)−5−((5−カルバモイルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でHATU(4.07g、10.70mmol)およびTEA(2.98mL、21.41mmol)を添加し、0℃で15分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(1.451g、10.70mmol)を反応混合物に添加し、室温で4時間攪拌した。反応混合物を氷冷水で希釈し、10分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、十分乾燥させて化合物の粗混合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲルを使用およびDCM中3%MeOHで上のスポットを溶出)によって精製すると、純度90%の混合物が得られ、これを再びフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:230〜400メッシュ、溶離液:DCM中5%MeOH)によって精製すると、淡褐色の固体が得られ、これをエタノールおよびn−ペンタンで洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−カルバモイルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(420mg、0.918mmol、収率12.87%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):450.15[M+H]
+。R
t=1.66分。
1HNMR(400MHz、DMSO−d
6):δppm13.54(s、1H)、8.84(d、J=1.97Hz、1H)、8.66(t、J=6.47Hz、1H)、8.29(dd、J=8.77、2.19Hz、1H)、8.16〜7.92(m、2H)、7.86〜7.67(m、2H)、7.45(br s、1H)、5.44(dd、J=5.70、2.85Hz、1H)、4.42〜4.21(m、2H)、3.27〜3.06(m、3H)、3.04〜2.83(m、1H)、2.34〜2.17(m、1H)、2.10〜1.85(m、1H)。
【0782】
実施例144
(4S)−N5−(6−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化452】
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(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.48g、0.872mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(1.2mL、0.872mmol)を添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.4)。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル:溶離液:5%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.438mmol、収率50.2)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):511.27[M+H]
+、R
t=1.80分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.58(s,1H),8.72(d,J=8.77Hz,1H),7.78−7.68(m,1H),7.62−7.53(m,2H),6.50(d,J=7.89Hz,1H),5.46(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.91−4.73(m,2H),4.55(t,J=5.70Hz,1H),4.25(dd,J=10.96,4.60Hz,1H),4.11(dd,J=10.85,6.25Hz,1H),3.87−3.67(m,1H),3.48−3.34(m,2H),3.22−3.01(m,3H),2.99−2.87(m,2H),2.30−2.14(m,1H),2.01−1.80(m,1H),1.40(d,J=7.02Hz,3H).
【0783】
実施例145
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化453】
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(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(190mg、0.498mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(284mg、0.747mmol)、DIPEA(0.261mL、1.495mmol)および引き続いてシクロプロピルメタンアミン(70.9mg、0.996mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物に氷冷水(20mL)を添加し、得られた固体を濾過し、乾燥させて灰白色固体を得た。得られた化合物をジエチルエーテル(5mL)中で研和し、濾過し、真空中で乾燥させると、(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(83mg、0.186mmol、収率37.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):435.27[M+H]
+、R
t=2.31分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.28(s,1H),8.19(br s,1H),7.82−7.93(m,2H),7.77(s,1H),7.63(d,J=7.89Hz,1H),5.60(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.09−4.25(m,2H),3.37−3.50(m,2H),3.16−3.32(m,2H),3.09−3.15(m,1H),2.97−3.05(m,1H),2.84(t,J=6.47Hz,2H),2.31(qd,J=9.76,4.71Hz,1H),1.98−2.12(m,3H),1.15−1.29(m,1H),0.45−0.55(m,2H),0.29−0.38(m,2H).
【0784】
実施例146
(4S)−N5−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化454】
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4(S)−5−((5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(750mg、1.859mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、0℃でDIPEA(0.325mL、1.859mmol)、HATU(1414mg、3.72mmol)を添加し、20分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(184mg、1.859mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物に氷冷水(10mL)を添加し、酢酸エチル(15mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge[250x30mm、1u];移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相B:アセトニトリル:メタノール(1:1);方法:T/%B=0/50、14/50、14.5/100、19/100、19.5/50;流速25ml/分;溶解度:ACN+THF+H
2O)によって精製すると、(4S)−N5−(5−(メチルスルホニル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.391mmol、収率21.05%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):485.11[M+H]
+、R
t=1.93分。
1HNMR(400MHz、DMSO−d
6):δppm 13.6(s、1H)、8.81(d、J=1.75Hz、1H)、8.57〜8.68(m、1H)、8.29〜8.36(m、1H)、8.21(br d、J=8.55Hz、1H)、7.75(q、J=7.82Hz、2H)、5.45(dd、J=5.81,2.96Hz、1H)、4.30(br d、J=9.65Hz、2H)、3.29(br s、3H)、3.07〜3.24(m、3H)、2.95〜3.04(m、1H)、2.16〜2.32(m、1H)、1.90〜2.02(m、1H)
【0785】
実施例147
(4S)−N5−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化455】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.369mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(232mg、2.053mmol)、HATU(781mg、2.053mmol)、DIPEA(1.195mL、6.84mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc、Rf:0.2、UV活性)。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(50mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物を逆相クロマトグラフィー(GraceクロマトグラフィC−18カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリルを使用;A中22%Bで溶出)によって精製した。その後、分画を濃縮し、残渣を飽和NaHCO
3で塩基性化し、次いで、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた抽出物を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、純粋な(4S)−N5−(5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(278mg、0.600mmol、収率43.8%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.13[M+H]
+、R
t=1.53分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.37(s,1H),10.31(br s,1H),8.73(s,1H),8.05(br d,J=9.21Hz,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.64(t,J=2.85Hz,1H),6.57(br s,1H),5.76(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),5.15−5.02(m,1H),3.30−3.18(m,2H),3.16−3.10(m,1H),3.06−2.99(m,1H),2.39−2.26(m,1H),2.08(dt,J=14.36,7.29Hz,1H),1.67−1.56(m,3H)
【0786】
実施例148
(4S)−N5−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化456】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(350mg、0.701mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(237mg、1.052mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、第二リン酸カリウム(366mg、2.103mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(33.4mg、0.070mmol)を添加し、アルゴンで15分間脱気した。次いで、Pd
2(dba)
3(15mg、0.016mmol)を添加し、得られた混合物をマイクロ波中100℃で1時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.4;UV活性)。反応物を室温に冷却し、水(120mL)を添加し、水層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ);移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム B:CAN;勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、9/98、12/98、12.1/5、15/5;カラム温度:周囲;流量:0.8ml/分;希釈液:CAN)によって精製した。純粋な分画を回収し、濃縮し、沈殿を濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−(2−メチルチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(60mg、0.116mmol、収率16.48%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):518.12[M+H]
+、R
t=2.41分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.10(s,1H),8.18−8.30(m,4H),7.71−7.80(m,2H),7.41−7.48(m,1H),5.49(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.91−5.04(m,1H),3.29(s,3H),2.95−3.03(m,1H),2.73(s,3H),2.17−2.31(m,1H),1.91−2.05(m,1H),1.53(d,J=7.02Hz,3H).
【0787】
実施例149
(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化457】
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(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−カルボキサミド(330mg、0.599mmol)のTHF(10mL)中溶液に、HCL水溶液(1mL、32.9mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。(TLC系:100%酢酸エチル、Rf値:0.1)。反応混合物を濃縮し、残渣をNaHCO3水溶液で中和し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル(2×20mL)を用いて研和し、真空下で乾燥させると、(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(195mg、0.379mmol、収率63.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):511.21、Rt=1.68分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.08(s,1H),8.10(d,J=9.21Hz,1H),7.99−7.86(m,3H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),7.32(dd,J=8.99,3.07Hz,1H),5.64(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),5.11−4.98(m,1H),4.17−4.03(m,3H),3.91−3.73(m,2H),3.30−3.16(m,2H),3.15−3.08(m,1H),3.05−2.97(m,1H),2.63(br s,1H),2.38−2.26(m,1H),2.06(dt,J=14.14,6.96Hz,2H),1.62−1.54(m,3H).
【0788】
実施例150
(4S)−N5−(4−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化458】
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2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸(200mg、0.431mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.376mL、2.153mmol)、引き続いて2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(328mg、0.861mmol)およびジメチルアミン塩酸塩(88mg、1.077mmol)を室温で添加し、次いで、同じ温度で16時間攪拌した(TLC系:ニート酢酸エチル:Rf:0.1;UV活性)。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水(30mL)とEtOAc(30mL×2)に分配した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:n−ヘキサン中80%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(138mg、0.280mmol、収率65.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):492.27[M+H]
+、Rt=1.97分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.36(s,1H),8.31(d,J=5.04Hz,1H),8.19−8.17(m,1H),7.97(d,J=7.89Hz,1H),7.93(d,J=9.65Hz,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.05(dd,J=5.04,1.53Hz,1H),5.63(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.06(dq,J=16.77,7.34Hz,1H),3.29−3.20(m,2H),3.15−3.10(m,4H),3.06−2.98(m,4H),2.39−2.28(m,1H),2.11−2.01(m,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0789】
実施例151
(4S)−N5−(4−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化459】
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2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸(200mg、0.431mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.376mL、2.153mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(328mg、0.861mmol)およびメタンアミン塩酸塩(72.7mg、1.077mmol)を室温で添加し、16時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル:Rf:0.1;UV活性)。有機溶媒を減圧下で除去し、水(30mL)とEtOAc(30mL×2)に分配した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:n−ヘキサン中80%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(55mg、0.114mmol、収率26.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):478.23[M+H]
+、Rt=1.90分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.42(s,1H),8.41−8.35(m,2H),7.98(d,J=7.89Hz,1H),7.90(d,J=9.43Hz,1H),7.70(d,J=8.11Hz,1H),7.50(dd,J=5.04,1.53Hz,1H),6.37(br s,1H),5.63(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.06(dt,J=9.37,7.37Hz,1H),3.28−3.22(m,2H),3.17−3.11(m,1H),3.07−3.02(m,4H),2.39−2.30(m,1H),2.07(dt,J=14.20,6.82Hz,1H),1.60(s,3H).
【0790】
実施例152
(4S)−N5−(4−(ヒドラジンカルボニル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化460】
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メチル2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(200mg、0.418mmol)を、密閉管中室温でヒドラジン水和物(3ml、96mmol)に添加し、50℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル;Rf:0.1;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(10mL)でクエンチし、次いで、氷冷水(20mL)と酢酸エチル(15mL×2)に分配した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:ヘキサン中90%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(ヒドラジンカルボニル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(184mg、0.381mmol、収率91%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):479.17[M+H]
+、Rt=1.71分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.43(s,1H),8.42(s,1H),8.38(d,J=5.26Hz,1H),7.97(d,J=7.89Hz,1H),7.88(d,J=9.65Hz,1H),7.70(d,J=8.11Hz,2H),7.45(dd,J=5.26,1.53Hz,1H),5.63(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.06(dt,J=9.48,7.32Hz,1H),4.16(s,2H),3.30−3.20(m,2H),3.16−3.10(m,1H),3.07−3.01(m,1H),2.34(ddt,J=14.31,8.88,5.51,5.51Hz,1H),2.11−2.02(m,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0791】
実施例153
(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化461】
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(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.727mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、0℃で塩酸(1mL、32.9mmol)を添加し、次いで、室温で2時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル;Rf:0.1;UV活性)。溶媒を減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、n−ペンタン(10mL×3)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(256mg、0.500mmol、収率68.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):511.17[M+H]
+、Rt=1.70分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.09(s,1H),8.11(d,J=8.99Hz,1H),7.97−7.88(m,3H),7.32(dd,J=9.10,2.96Hz,1H),7.32(dd,J=9.10,2.96Hz,1H)5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.05(dq,J=16.85,7.39Hz,1H),4.18−4.07(m,3H),3.91−3.75(m,2H),3.29−3.16(m,2H),3.14−2.99(m,2H),2.59(d,J=4.38Hz,1H),2.37−2.28(m,1H),2.11−1.96(m,2H),1.59(d,J=7.23Hz,3H).
【0792】
実施例154
(4S)−N5−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化462】
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(4S)−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.320g、0.580mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(1mL、0.580mmol)を添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.4)。反応混合物を飽和NaHCO
3溶液(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル:溶離液:5%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(102mg、0.191mmol、収率32.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.22[M+H]
+、R
t=1.59分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.11(s,1H),8.44−8.17(m,2H),7.78−7.60(m,2H),6.61(d,J=5.70Hz,1H),5.44(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.08−4.82(m,2H),4.66(t,J=5.81Hz,1H),4.45−4.26(m,2H),3.82(dd,J=10.08,5.04Hz,1H),3.56−3.32(m,2H),3.04(s,1H),3.23−2.85(m,2H),2.96−2.83(m,1H),2.30−2.13(m,1H),1.94(dt,J=13.76,7.04Hz,1H),1.45(d,J=7.02Hz,2H),1.24(s,1H).
【0793】
実施例155
(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化463】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.4g、0.725mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(1.2mL、0.725mmol)を添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.4)。反応混合物を飽和NaHCO
3溶液(30mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:5%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(168mg、0.324mmol、収率44.7%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):512.22[M+H]
+、R
t=1.56分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.80(s,1H),8.94−8.73(m,2H),7.99(s,1H),7.79−7.47(m,2H),5.56−5.38(m,1H),4.98−4.71(m,1H),4.71−4.65(m,1H),4.59(t,J=5.70Hz,1H),4.38−4.16(m,2H),3.88−3.68(m,1H),3.50−3.36(m,2H),3.22−3.02(m,3H),2.97(dd,J=12.17,3.18Hz,1H),2.34−2.11(m,1H),2.02−1.75(m,1H),1.54−1.08(m,3H).
【0794】
実施例156
(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化464】
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4(S)−5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(240mg、0.589mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(448mg、1.178mmol)およびDIPEA(0.309mL、1.767mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(100mg、0.884mmol)を0℃で反応混合物に添加し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.3;UV活性)。反応混合物に氷冷水(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラムおよびDCM中5%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.098mmol、収率16.65%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):503.14[M+H]
+、R
t=1.89分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.57(s,1H),8.53(d,J=5.04Hz,1H),7.97(d,J=7.89Hz,1H),7.83−7.93(m,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.23−7.28(m,1H),5.73(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.07(dt,J=9.26,7.43Hz,1H),3.17−3.37(m,2H),2.96−3.16(m,2H),2.60(s,3H),2.23−2.48(m,1H),2.00−2.17(m,1H),1.47−1.64(m,3H).
【0795】
実施例157
(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化465】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(240mg、0.589mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(448mg、1.178mmol)およびDIPEA(0.309mL、1.767mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン(88mg、0.884mmol)を0℃で添加し、得られた溶液を室温で4時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.3;UV活性)。反応混合物に氷冷水(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、およびDCM中5%MeOHで溶出)によって精製して所望の化合物を得た。所望の生成物をジエチルエーテル(2×5ml)を用いて研和すると、(4S)−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(44mg、0.089mmol、収率15.14%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):489.14[M+H]
+、R
t=1.78分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.86(s,1H),8.53(d,J=5.26Hz,1H),8.31(br t,J=6.14Hz,1H),7.94(d,J=7.89Hz,1H),7.86(s,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.10−7.25(m,1H),5.71(dd,J=5.59,2.96Hz,1H),4.12−4.31(m,2H),3.18−3.30(m,2H),3.01−3.15(m,2H),2.60(s,3H),2.22−2.49(m,1H),2.08(dt,J=14.85,7.37Hz,1H).
【0796】
実施例158
(4S)−N5−(5−シアノピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化466】
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(4S)−5−((5−シアノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(2.5g、7.14mmol)および(4S)−5−((5−カルバモイルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(40mL)中攪拌溶液に、HATU(4.07g、10.70mmol)およびTEA(2.98mL、21.41mmol)を窒素雰囲気下0℃で添加し、0℃で15分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(1.451g、10.70mmol)を反応混合物に添加し、室温で4時間攪拌した。(TLC系:10%MeOH/DCM、R
f値:0.5、UV活性)。次いで、反応混合物を氷冷水で希釈し、10分間攪拌し、沈殿した固体を濾過し、十分乾燥させて化合物の粗混合物を得た。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200メッシュシリカゲルを使用およびDCM中3%MeOHで上のスポットを溶出)によって精製すると、純度90%の混合物が得られ、これを再びフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:230〜400メッシュ、溶離液:DCM中3%MeOH)によって精製すると、非極性化合物が淡黄色半固体として得られ、これをエタノール(10mL)およびn−ペンタン(10mL)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−シアノピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.528mmol、収率7.41%)(N36561−77−A3)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):432.11[M+H]
+、Rt=2.14分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.66(s,1H),8.82(d,J=1.75Hz,1H),8.60(t,J=6.58Hz,1H),8.31(dd,J=8.77,2.19Hz,1H),8.16(d,J=8.77Hz,1H),7.76(q,J=7.89Hz,2H),5.43(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.42−4.21(m,2H),3.28−3.06(m,3H),3.04−2.90(m,1H),2.24(dddd,J=13.73,9.78,5.86,3.73Hz,1H),1.96(dt,J=13.98,7.15Hz,1H).
【0797】
実施例159
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化467】
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(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(190mg、0.498mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(284mg、0.747mmol)およびDIPEA(0.261mL、1.495mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(124mg、0.747mmol)を0℃で添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。氷冷水(20mL)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ジアステレオマー混合物を淡褐色固体として得た。ジアステレオ異性体をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラムおよびDCM中2%MeOHで溶出)によって分離すると、所望の(4S)−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(40mg、0.078mmol、収率15.61%)が灰白色固体として得られた。アミン中心での絶対立体化学を真正の試料で確認した。キラルHPLC保持時間は2.46分である。[カラム:YMC AMYLOSE−C(4.6×250mm)5um;共溶媒:メタノール中0.5%DEA;総流量:4g/分;共溶媒%:40%;温度:30℃;ABPR:100bar;UV:265nm]LCMS(m/z):493.17[M+H]
+、R
t=1.99分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.14(s,1H),7.97(s,1H),7.84(d,J=7.67Hz,1H),7.77(s,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.61(br d,J=8.99Hz,1H),5.74(dd,J=6.14,3.07Hz,1H),5.24(br s,1H),4.82−4.98(m,1H),4.17−4.25(m,2H),4.05(br s,2H),3.07−3.32(m,3H),2.95−3.05(m,1H),2.77−2.91(m,2H),2.24−2.41(m,1H),1.95−2.14(m,3H)
【0798】
実施例160
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化468】
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(4S)−5−((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.524mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でHATU(299mg、0.787mmol)およびDIPEA(0.275mL、1.573mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、シクロプロパンアミン(59.9mg、1.049mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。氷冷水(20mL)を上記反応混合物に添加し、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて灰白色固体を得た。固体をジエチルエーテル(5mL)を用いて研和し、濾過し、真空中で乾燥させると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[2,3−c]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(96mg、0.227mmol、収率43.3%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):421.17[M+H]
+、R
t=2.0分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.10(s,1H),7.94(br s,1H),7.82−7.92(m,3H),7.62(d,J=7.89Hz,1H),5.60(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.18−4.25(m,2H),3.15−3.29(m,2H),3.03−3.14(m,2H),2.95−3.03(m,1H),2.79−2.89(m,2H),2.24−2.36(m,1H),1.97−2.10(m,3H),0.79−0.96(m,4H)
【0799】
実施例161
(4S)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化469】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1g、2.061mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.295g、0.618mmol)およびエチレングリコール(0.345mL、6.18mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)中攪拌溶液に、窒素を20分間パージすることによって脱気した。次いで、リン酸三カリウム(1.077g、6.18mmol)、引き続いてPd
2(dba)
3(0.189g、0.206mmol)を添加した。得られた反応混合物を密閉管中100℃で1時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を添加し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、DCM中3%MeOH)、引き続いて分取HPLC(カラム:Xbridge[150×19mm 5u]、移動相A:10mM重炭酸アンモニウム水溶液;移動相B:アセトニトリル;方法:0/10、1/10、10/50、12.0/50、12.1/100、18/100、18.1/10、21/10;流量:16ml/分;溶解度:ACN+THF+MeOH)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(135mg、0.287mmol、収率13.90%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):467.14[M+H]
+、R
t=1.49分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.67(s,1H),8.64(br t,J=6.47Hz,1H),8.04(d,J=5.92Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.70(s,1H),7.67(d,J=7.71Hz,1H),6.59(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.58(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.11−4.30(m,4H),3.92−4.08(m,2H),3.08−3.31(m,3H),2.94−3.08(m,1H),2.20−2.39(m,1H),1.92−2.12(m,2H)
【0800】
実施例162
(4S)−N5−(6−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化470】
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(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.5g、0.907mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(0.1mL、0.907mmol)を添加し、反応混合物を25℃で4時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.4)。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル:溶離液:5%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.354mmol、収率39.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.26[M+H]
+、R
t=4.29分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.09(s,1H),8.43(d,J=0.88Hz,1H),8.25(d,J=8.99Hz,1H),7.84−7.63(m,2H),7.39(d,J=0.88Hz,1H),5.45(dd,J=5.92,2.85Hz,1H),5.05−4.85(m,2H),4.66(t,J=5.70Hz,1H),4.38(dd,J=10.85,4.06Hz,1H),4.22(dd,J=10.85,6.47Hz,1H),3.88−3.72(m,1H),3.48−3.33(m,2H),3.19−2.86(m,4H),2.35−2.15(m,1H),2.05−1.82(m,1H),1.50(d,J=7.02Hz,3H).
【0801】
実施例163
(4S)−N5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化471】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(400mg、1.332mmol)のTHF(15mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でTEA(807mg、7.99mmol)およびトリホスゲン(395mg、1.332mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(357mg、2.66mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加し、70℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値:0.5)。反応混合物を室温に冷却し、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、DCM中3%メタノールで溶出)、引き続いて分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ)、移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム;B:アセトニトリル;勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、9/98、12/98、12.1/5、15/5;カラム温度:周囲、流量:0.8ml/分、希釈液:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N5−(1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(110mg、0.239mmol、収率61.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.13[M+H]
+、Rt=1.78分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.21(s,1H),12.70(s,1H),8.61(br d,J=8.99Hz,1H),8.42−8.56(m,2H),7.74(d,J=7.89Hz,1H),7.64(d,J=7.89Hz,1H),7.16(dd,J=8.22,4.49Hz,1H),5.49(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.85(dq,J=15.62,7.65Hz,1H),3.07−3.25(m,3H),2.96−3.04(m,1H),2.15−2.34(m,1H),1.97(dt,J=13.98,6.93Hz,1H),1.42(d,J=7.02Hz,3H)
【0802】
実施例164
(4S)−N5−(4−エチニルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化472】
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(4S)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N5−(4−((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(700mg、1.393mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でフッ化カリウム(202mg、3.48mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC溶離液:ヘキサン中70%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。メタノールを蒸発させ、反応混合物を水(10ml)で希釈し、酢酸エチル(20ml)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘキサン中50%EtOAcを使用)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N5−(4−エチニルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(170mg、0.392mmol、収率33.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):431.07[M+H]
+、R
t=2.33分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.66(s,1H),8.44(br t,J=6.14Hz,1H),8.09−8.31(m,2H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.07(dd,J=5.04,1.32Hz,1H),5.61(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.10−4.32(m,2H),3.11−3.32(m,4H),2.97−3.09(m,1H),2.20−2.43(m,1H),2.06(dt,J=14.31,6.99Hz,1H).
【0803】
実施例165
(4S)−N5−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化473】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(300mg、0.999mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中攪拌溶液に、TEA(0.696mL、5.00mmol)および引き続いてトリホスゲン(296mg、0.999mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間攪拌した。30分後、3−(2−アミノピリジン−4−イル)オキサゾリジン−2−オン(269mg、1.499mmol)を添加した。得られた反応混合物を80℃で24時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.3)。反応混合物を氷冷水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(10mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカメッシュ、溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(2−オキソオキサゾリジン−3−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(38mg、0.074mmol、収率7.45%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):506.17[M+H]
+、R
t=1.97分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.07(s,1H),8.32(d,J=1.53Hz,1H),8.25−8.07(m,2H),7.76(s,2H),7.36(dd,J=5.81,2.08Hz,1H),5.46(d,J=2.41Hz,1H),4.98(dd,J=15.35,7.45Hz,1H),4.49(t,J=8.00Hz,2H),4.09(t,J=7.89Hz,2H),3.27−2.92(m,4H),2.46−2.23(m,1H),2.29−2.11(m,1H),1.53(d,J=7.02Hz,3H).
【0804】
実施例166
(4S)−N5−(7H−プリン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化474】
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(4S)−5−((7H−プリン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(120mg、0.328mmol)、HATU(187mg、0.491mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(10mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.229mL、1.310mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(37.0mg、0.328mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。次いで、水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(2×10mL)で洗浄し、溶液を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をGRACE系精製(C−18逆相カラム、溶離液:A:水中0.1%ギ酸;B:MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(7H−プリン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(75mg、0.162mmol、収率49.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):462.10[M+H]
+;R
t=1.55分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.95(s,1H),13.75(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,1H),8.21−8.00(m,2H),7.75(d,J=7.89Hz,1H),5.76(dd,J=5.81,2.74Hz,1H),5.22−5.09(m,1H),3.39−3.03(m,4H),2.43(td,J=14.20,5.59Hz,1H),2.15(dt,J=14.25,6.91Hz,1H),1.64(d,J=7.23Hz,3H).
【0805】
実施例167
(4S)−N5−(4−アセトアミドピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化475】
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(4S)−N5−(4−アミノピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.949mmol)のDCM(20mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃で、Ac
2O(0.448mL、4.75mmol)、Et
3N(0.794mL、5.70mmol)を添加し、室温で65時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、DCM(2×30mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:ヘキサン中80〜85%酢酸エチル)によって精製した。回収した分画を減圧下で濃縮すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−アセトアミドピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.493mmol、収率51.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):464.15[M+H]
+、R
t:1.61分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.66(s,1H),8.56(t,J=6.36Hz,1H),8.13(d,J=5.70Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.83(d,J=1.97Hz,1H),7.72−7.65(m,2H),7.42(s,1H),5.58(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.30−4.12(m,2H),3.31−3.09(m,3H),3.07−2.97(m,1H),2.40−2.27(m,1H),2.21(s,3H),2.11−1.97(m,1H).
【0806】
実施例168
(4S)−N5−(5−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化476】
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6−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ニコチン酸(600mg、1.332mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、0℃でDIPEA(0.233mL、1.332mmol)、HATU(1013mg、2.66mmol)を添加し、20分間攪拌した。メタンアミン(10mL、50.0mmol)を上記反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)に分配し、次いで、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、DCM中3%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると(4S)−N5−(5−(メチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(40mg、0.086mmol、収率6.46%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):464.15[M+H]
+、R
t=1.77分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.49(s,1H),8.76−8.83(m,1H),8.65(t,J=6.47Hz,1H),8.48(br d,J=4.60Hz,1H),8.25(dd,J=8.66,2.30Hz,1H),8.06(dd,J=8.77,0.66Hz,1H),7.71−7.81(m,2H),5.44(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.24−4.38(m,2H),3.29(s,3H),2.95−3.03(m,1H),2.80(d,J=4.38Hz,3H),2.22(br s,1H),1.93−2.03(m,1H).
【0807】
実施例169
(4S)−N5−(6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化477】
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(4S)−N5−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.905mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(246mg、1.177mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(1mL)中攪拌溶液に、室温で酢酸カリウム(178mg、1.811mmol)を添加し、混合物を窒素で15分間脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(73.9mg、0.091mmol)を添加し、反応物を90℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(80mL)を添加し、次いで、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200、DCM中3%MeOHを使用)によって精製すると、(4S)−N5−(6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(110mg、0.222mmol、収率24.50%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):489.14[M+H]
+、R
t=1.97分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.52(s,1H),8.84(d,J=1.10Hz,1H),8.64(br t,J=6.47Hz,1H),8.22(d,J=1.10Hz,1H),7.65−7.88(m,3H),5.43(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),4.27(dt,J=17.70,8.58Hz,2H),2.95−3.22(m,4H),2.57(s,3H),2.20−2.34(m,1H),1.99(dt,J=13.70,6.96Hz,1H).
【0808】
実施例170
(4S)−N5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化478】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(0.3g、0.999mmol)のTHF(25mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でEt
3N(0.696mL、5.00mmol)、トリホスゲン(0.296g、0.999mmol)を添加し、1時間攪拌した。次いで、1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−アミン(0.335g、2.498mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水(50mL)とEtOAc(50mL)に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:ヘキサン中70%酢酸エチル)によって精製すると、(4S)−N5−(1H−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−5−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.085g、0.183mmol、収率18.33%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.17.10[M+H]
+、R
t=1.91分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.19(br s,1H),10.12−10.67(m,1H),8.72(s,1H),8.50(s,1H),7.83−8.24(m,3H),7.68(br d,J=7.67Hz,1H),5.70(br s,1H),4.98−5.30(m,1H),2.96−3.41(m,4H),2.35(br d,J=5.48Hz,1H),2.02−2.18(m,1H),1.39−1.75(m,3H).
【0809】
実施例171
合成(4S)−N7−ベンジル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化479】
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(4S)−N7−ベンジル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(350mg、0.643mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、室温で2M HCl(0.5mL、1.000mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値:0.2)。反応混合物を濃縮してメタノールを完全に除去し、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、所望の生成物(4S)−N7−ベンジル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(142mg、0.276mmol、収率43.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):505.20[M+H]
+、Rt=1.53分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.71(s,1H),8.73(br t,J=5.81Hz,1H),7.92(d,J=7.89Hz,1H),7.55−7.76(m,3H),7.43(d,J=7.23Hz,2H),7.19−7.35(m,3H),6.47(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.57(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.69−4.83(m,2H),4.00−4.25(m,3H),3.79−3.96(m,2H),3.00−3.31(m,4H),2.50−2.65(m,1H),2.18−2.38(m,1H),1.90−2.18(m,2H)
【0810】
実施例172
(4S)−N5−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化480】
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(4S)−N5−(5−(プロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.896mmol)のエタノール(5mL)中攪拌溶液に、窒素を3分間流し、次いで、Pd−C(95mg、0.090mmol)を窒素条件下で添加した。反応塊を水素バルーン下、室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。Rf値:0.6)。反応塊をcelite床を通して濾過し、エタノール(30mL)で洗浄し、減圧下で濃縮して、淡褐色粘性油を得た。これを分取HPLC(XTerra RP18(250×19mm、10u;移動相−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル、方法%B/時間:0/60、8.4/60、8.5/100、12.5/100、12.6/60、16/60;流量:18ml/分;溶解度:メタノール+ACN+THF)によってさらに精製すると、(4S)−N5−(5−イソプロピルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(310mg、0.682mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):449.32[M+H]
+、Rt=2.47分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.27(s,1H),8.61−8.77(m,1H),8.23(d,J=2.19Hz,1H),7.92(d,J=8.55Hz,1H),7.70−7.81(m,3H),5.41(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.31(br d,J=8.99Hz,2H),3.05−3.23(m,3H),2.89−3.02(m,2H),2.18−2.30(m,1H),1.88−2.00(m,1H),1.22(d,J=6.80Hz,6H).
【0811】
実施例173
(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化481】
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(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.453mmol)のメタノール(50mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(0.567mL、6.80mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した(TLC溶出系:100%EtOAc、Rf−0.4、UV活性)。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し(pH−8〜9まで)、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテル(5mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(153mg、0.298mmol、収率65.7%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.18[M+H]
+、R
t=1.55分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.45(s,1H),8.34(s,2H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.79(br d,J=9.65Hz,1H),7.52−7.73(m,1H),5.70(br dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.05(br dd,J=15.35,8.11Hz,1H),4.03−4.27(m,3H),3.87(br d,J=3.73Hz,1H),3.67−3.84(m,1H),2.91−3.37(m,4H),2.63(br d,J=3.73Hz,1H),2.21−2.41(m,1H),1.95−2.17(m,2H),1.54−1.60(m,3H).
【0812】
実施例174
(4S)−N5−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化482】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(800mg、2.79mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下室温でトリホスゲン(829mg、2.79mmol)およびTEA(1.169mL、8.38mmol)を添加し、1時間攪拌した。次いで、5−シクロプロピルピリジン−2−アミン(450mg、3.35mmol)のTHF(10mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を80℃で16時間攪拌した(TLC系DCM中の5%メタノール。Rf値:0.6)。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、およびCH
2Cl
2/MeOHで溶出)、引き続いて分取HPLC(カラム:Sunfire(150×19)mm、5u;移動相−A:10mm重炭酸アンモニウム、移動相−B:アセトニトリル;方法(T/%B):0/60、10/60、10.1/100、13/100、13.1/60;流量:18ml/分;溶解度:アセトニトリル+THF+MeOH)によって精製すると、(4S)−N5−(5−シクロプロピルピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(65mg、0.145mmol、収率5.18%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):447.31[M+H]
+、Rt=2.34分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.28(s,1H),8.65(br t,J=6.58Hz,1H),8.19(d,J=2.19Hz,1H),7.88(d,J=8.55Hz,1H),7.64−7.78(m,2H),7.50(dd,J=8.44,2.30Hz,1H),5.40(dd,J=5.59,3.18Hz,1H),4.23−4.39(m,2H),3.03−3.23(m,3H),2.89−3.00(m,1H),2.14−2.30(m,1H),1.83−2.05(m,2H),0.90−1.06(m,2H),0.61−0.75(m,2H).
【0813】
実施例175
(4S)−N5−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化483】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.659mmol)、HATU(376mg、0.988mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.460mL、2.64mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(74.5mg、0.659mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をGRACE(C−18逆相カラム、溶離液:水中0.1%ギ酸中70%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(105mg、0.219mmol、収率33.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):475.14[M+H]
+、R
t=1.67分。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 13.54(s,1H),10.57(s,1H),8.65(s,1H),8.18(d,J=9.43Hz,1H),7.98(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.09(s,1H),5.75(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.18−5.04(m,1H),3.33−3.11(m,3H),3.09−3.01(m,1H),2.42−2.30(m,4H),2.12(dt,J=14.25,7.34Hz,1H),1.69−1.54(m,3H).
【0814】
実施例176
(4S)−N5−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化484】
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(4S)−5−((5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.659mmol)、HATU(376mg、0.988mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.460mL、2.64mmol)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(89mg、0.659mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。次いで、反応混合物を水(20mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をGRACE(C−18逆相カラム、溶離液:水中0.1%ギ酸中50%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.312mmol、収率47.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.13[M+H]
+、R
t=1.59分。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 13.95(s,1H),10.55(br s,1H),8.82(t,J=6.47Hz,1H),8.63(s,1H),7.94(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.10(s,1H),5.72(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),4.34−4.22(m,2H),3.32−3.14(m,3H),3.09−3.03(m,1H),2.43−2.31(m,4H),2.12(dt,J=14.47,7.23Hz,1H).
【0815】
実施例177
(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化485】
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(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.453mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(4ml、132mmol)を添加し、反応混合物を30℃で2時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.15;UV活性)。次いで、溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3溶液で中和し、得られた固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.226mmol、収率49.9%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):512.18[M+H]
+;Rt=1.54分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.90(s,1H),8.40(s,2H),8.31(br d,J=8.99Hz,1H),7.77−7.64(m,2H),5.44(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),5.01(d,J=5.26Hz,1H),4.96−4.84(m,1H),4.69(t,J=5.70Hz,1H),4.15(dd,J=9.98,3.84Hz,1H),4.03(dd,J=10.08,6.14Hz,1H),3.85−3.75(m,1H),3.50 3.40(m,2H),3.23−2.91(m,4H),2.29−2.17(m,1H),1.91(dt,J=13.92,7.07Hz,1H),1.44(d,J=7.02Hz,3H).
【0816】
実施例178
(4S)−N7−アリル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化486】
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(4S)−N7−アリル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.011mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、室温で2M HCl(0.75mL、1.500mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値:0.2)。反応混合物を濃縮してメタノールを完全に除去し、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗化合物を固体として得た。固体生成物をジエチルエーテル(10mL)を用いて研和し、濾過し、乾燥させると、(4S)−N7−アリル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.877mmol、収率87%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):455.19[M+H]
+、Rt=1.24分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.68(s,1H),8.36(br s,1H),8.02(d,J=5.92Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.57−7.79(m,2H),6.56(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.84−6.11(m,1H),5.57(br dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.23−5.43(m,1H),5.17(br d,J=10.08Hz,1H),4.07−4.27(m,5H),3.85(br d,J=10.08Hz,1H),3.76(br d,J=10.08Hz,1H),3.08−3.32(m,3H),2.86−3.08(m,1H),2.69(br s,1H),2.32(ddt,J=14.47,9.48,5.01,5.01Hz,1H),2.15(br s,1H),2.05(dt,J=14.36,7.29Hz,1H).
【0817】
実施例179
(4S)−N7−アリル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化487】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のピリジン(5mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でEDC(884mg、4.61mmol)を添加し、0℃で50分間攪拌し、次いで、プロパ−2−エン−1−アミン(176mg、3.07mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC10%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。16時間後、水(100ml)を反応混合物に添加し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗化合物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:3%MeOH/DCM)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−アリル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(87mg、0.235mmol、収率15.32%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):365.18[M+H]
+、R
t=1.79分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.65(s,1H),8.34(s,1H),8.22(d,J=5.23Hz,1H),8.09(d,J=8.33Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.71(t,J=7.84Hz,2H),7.00(ddd,J=7.34,4.93,0.88Hz,1H),6.08−5.95(m,1H),5.62(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),5.43−5.25(m,1H),5.18(dd,J=10.19,1.43Hz,1H),4.29−4.13(m,2H),3.33−3.08(m,3H),3.08−2.95(m,1H),2.47−2.21(m,1H),2.18−1.93(m,1H).
【0818】
実施例180
(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化488】
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メチル2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(400mg、0.861mmol)およびエタノールアミン(1mL、0.861mmol)の混合物を密閉管中90℃で2時間攪拌した。(TLC EtOAC Rf:0.5;UV活性)、反応混合物を室温に冷却させ、氷冷水(10mL)で希釈し、得られた固体を濾過し、乾燥させ、エタノールを用いて研和すると、純粋な化合物(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(101mg、0.205mmol、収率23.76%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):494.18[M+H]
+。R
t=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.79(s,1H),8.46−8.23(m,2H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.46(dd,J=5.04,1.75Hz,1H),7.14−6.86(m,1H),5.56(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.22(dtd,J=15.24,8.99,8.99,6.25Hz,2H),3.87(br s,2H),3.75−3.57(m,2H),3.34−3.18(m,3H),3.14(br d,J=12.06Hz,1H),3.04(dd,J=12.28,3.07Hz,1H),2.67(br s,1H),2.42−2.19(m,1H),2.18−1.98(m,1H).
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6)δppm 13.20(s,1H),13.03(s,1H),8.59(d,J=9.21Hz,1H),8.31−8.50(m,1H),7.61−7.83(m,2H),7.03(d,J=8.33Hz,1H),5.29(t,J=6.36Hz,1H),4.72−4.96(m,2H),3.86(t,J=6.25Hz,2H),3.25−3.42(m,3H),2.89(br d,J=13.81Hz,1H),2.57(s,3H),2.01−2.27(m,2H),1.77−2.01(m,2H).
【0819】
実施例181
(4S)−N5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化489】
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(4S)−5−((1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.647mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、0℃でDIPEA(1.438mL、8.23mmol)、HATU(939mg、2.470mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(279mg、2.470mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:100%酢酸エチル;R
f=0.3;UV活性)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、15分間攪拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:ヘキサン中80%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(1H−ピロロ[2,3−c]ピリジン−5−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(280mg、0.608mmol、収率36.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):460.16[M+H]
+、R
t=1.57分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.07(s,1H),8.47(s,1H),8.39−8.29(m,2H),8.21(br d,J=9.65Hz,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.42−7.33(m,1H),6.57(ddd,J=3.01,2.03,0.88Hz,1H),5.69(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.18−5.03(m,1H),3.29−3.17(m,2H),3.16−3.10(m,1H),3.06−2.99(m,1H),2.39−2.28(m,1H),2.14−2.03(m,1H),1.64(d,J=7.02Hz,3H).
【0820】
実施例182
(4S)−N5−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化490】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(75mg、0.250mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液に、トリエチルアミン(0.174mL、1.249mmol)、引き続いてトリホスゲン(74.1mg、0.250mmol)を密閉管中0℃で添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−アミン(60.4mg、0.375mmol)を添加し、70℃で15時間攪拌した。(TLC系:100%酢酸エチル、Rf:0.4;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:n−ヘキサン中90%酢酸エチル)によって生成すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(41mg、0.081mmol、収率32.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):488.20[M+H]
+、Rt=2.13分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.54(s,1H),8.54(d,J=1.97Hz,1H),8.40(d,J=5.48Hz,1H),8.21(d,J=1.32Hz,1H),7.99(d,J=7.89Hz,1H),7.92−7.89(m,2H),7.73−7.68(m,2H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.08(dt,J=9.48,7.43Hz,1H),3.29−3.23(m,2H),3.17−3.12(m,1H),3.07−3.02(m,1H),2.41−2.31(m,1H),2.13−2.04(m,1H),1.61(d,J=7.02Hz,3H).
【0821】
実施例183
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化491】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、1.926mmol)および2,2−ジフルオロプロパン−1−アミン塩酸塩(380mg、2.89mmol)のDMF(20mL)中溶液に、HATU(879mg、2.311mmol)、引き続いてDIPEA(0.673mL、3.85mmol)を添加し、18時間攪拌した。(TLC系:100%酢酸エチル、Rf値:0.4)。反応混合物を水(30mL)とEtOAc(100mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ)、移動相A:0.01M重炭酸アンモニウム 移動相B:ACN、勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、8/95、12/95、12.1/5、15/5、カラム温度:周囲、流量:1.0ml/分、希釈液:ACN)によって精製すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.178mmol、収率9.26%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):493.21[M+H]
+、Rt=1.38分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.42(s,1H),8.53(br t,J=6.25Hz,1H),8.13(d,J=5.92Hz,1H),7.78−7.70(m,2H),7.59(d,J=2.19Hz,1H),6.72(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.41(dd,J=5.59,2.96Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.71(br t,J=5.59Hz,1H),4.11(dd,J=9.87,3.73Hz,1H),4.02−3.78(m,4H),3.53−3.43(m,2H),3.22−3.05(m,3H),3.02−2.92(m,1H),2.27−2.14(m,1H),2.01−1.92(m,1H),1.67(t,J=18.96Hz,3H).
【0822】
実施例184
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化492】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(450mg、0.735mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、室温で2M HCl(0.5mL、1.000mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH Rf:0.2;UV活性)。反応混合物を濃縮してメタノールを完全に除去し、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(5ml)およびペンタン(10mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.557mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):573.27[M+H]
+;Rt=1.83分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.20(s,1H),8.56(br d,J=9.65Hz,1H),7.99(d,J=7.89Hz,1H),7.91(d,J=5.92Hz,1H),7.73−7.83(m,3H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.31−7.41(m,3H),6.55(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),6.04−6.25(m,1H),5.64(dd,J=5.59,2.96Hz,1H),4.05−4.27(m,3H),3.85(br d,J=11.62Hz,1H),3.76(br d,J=11.84Hz,1H),3.17−3.35(m,2H),3.11(br d,J=12.06Hz,1H),3.02(dd,J=12.28,3.07Hz,1H),2.59(br s,1H),2.34(dt,J=9.81,4.85Hz,1H),1.87−2.15(m,2H)
【0823】
実施例185
(4S)−N5−(1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化493】
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(4S)−5−((1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.704mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(401mg、1.055mmol)、DIPEA(0.614mL、3.52mmol)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(114mg、0.844mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(50mL)とEtOAc(50mL)に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N5−(1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(180mg、0.411mmol、収率58.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):437.16[M+H]
+、R
t=1.72分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.25(s,1H),10.33(br s,1H),8.77(d,J=2.41Hz,1H),8.01(d,J=7.89Hz,1H),7.64(d,J=7.89Hz,1H),7.38−7.24(m,1H),6.47(d,J=7.23Hz,1H),5.65(dd,J=5.59,3.18Hz,1H),4.38−4.13(m,2H),3.77(s,3H),3.30−3.09(m,3H),2.91−3.03(m,1H),2.38−2.27(m,1H),2.03(dt,J=14.31,7.21Hz,1H).
【0824】
実施例186
(4S)−N5−(4−(2−アミノエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化494】
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(4S)−N5−(4−(2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.492mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中攪拌溶液に、室温でヒドラジン水和物(1mL、31.9mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル;Rf:0.1;UV活性)。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:n−ヘキサン中90%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(2−アミノエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(180mg、0.372mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):480.1[M+H]
+、Rt=3.43分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.27(s,1H),8.05(d,J=5.92Hz,2H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.76(d,J=2.41Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),6.59(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.11−5.00(m,1H),4.11(t,J=5.15Hz,2H),3.27−3.08(m,7H),3.05−2.99(m,1H),2.38−2.27(m,1H),2.11−2.02(m,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0825】
実施例187
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(3−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化495】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(3−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.711mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl(0.216mL、7.11mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC系:Rf−0.1、EtOAc、UV活性)。反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して固体生成物を得て、濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(3−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.474mmol、収率66.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z): 523.27[M+H]
+、Rt=1.62分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.72(s,1H),8.77(br t,J=6.03Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.72−7.64(m,3H),7.30−7.26(m,2H),7.13(br d,J=9.87Hz,1H),6.92(td,J=8.28,2.30Hz,1H),6.49(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.57(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.81−4.68(m,2H),4.19−4.09(m,3H),3.86−3.69(m,2H),3.31−3.21(m,3H),3.18−3.10(m,1H),2.61(br s,1H),2.40−2.28(m,1H),2.13−1.98(m,2H)
【0826】
実施例188
(4S)−N5−(1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化496】
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(4S)−5−((1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.704mmol)のDMF(2.5mL)中溶液に、25℃で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(137mg、0.915mmol)、DIPEA(0.184mL、1.055mmol)およびHATU(401mg、1.055mmol)を添加し、室温で2時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf値:0.5)。反応混合物を水(40mL)でクエンチし、15分間攪拌した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(20mL)、n−ペンタン(25mL)を用いて研和し、乾燥させると、(4S)−N5−(1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(185mg、0.400mmol、収率56.9%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):451.20[M+H]
+、Rt=1.86分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.30(s,1H),10.01(br d,J=8.99Hz,1H),8.67(d,J=2.19Hz,1H),8.04(d,J=7.89Hz,1H),7.63(d,J=7.89Hz,1H),7.16−7.40(m,1H),6.44(d,J=7.23Hz,1H),5.63(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.97−5.14(m,1H),3.76(s,3H),3.05−3.30(m,3H),2.89−3.03(m,1H),2.20−2.34(m,1H),2.03(dt,J=14.36,7.29Hz,1H),1.67(d,J=7.02Hz,3H)
【0827】
実施例189
(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化497】
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4(S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.14g、0.254mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(0.304mL、10.00mmol、36%)を添加し、3時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することによって塩基性化し(pH−8〜9まで)、次いで、濃縮した。残渣を水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル(10mL)を用いて研和すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.085g、0.166mmol、収率65.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.25[M+H]
+、R
t=1.76分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.44(s,1H),8.41(s,1H),7.99(d,J=7.89Hz,1H),7.81(br d,J=9.43Hz,1H),7.71(d,J=7.89Hz,1H),7.53(d,J=0.88Hz,1H),5.62(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.06(dq,J=16.83,7.25Hz,1H),4.40−4.61(m,2H),4.02−4.13(m,1H),3.62−3.82(m,2H),3.20−3.35(m,3H),2.97−3.16(m,2H),2.43(t,J=6.25Hz,1H),2.26−2.37(m,1H),2.05(dt,J=14.52,7.10Hz,1H),1.52−1.63(m,3H).
【0828】
実施例190
(4S)−N5−(イソチアゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化498】
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(4S)−5−(イソチアゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.207mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、窒素下室温で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(137mg、1.207mmol)、HATU(689mg、1.811mmol)およびDIPEA(1.265mL、7.24mmol)を添加し、次いで、16時間攪拌した。(TLC溶出系:DCM中10%MeOH;R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)に抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中28%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N5−(イソチアゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.536mmol、収率44.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):427.15[M+H]
+、R
t=2.22分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.46(s,1H),8.63(d,J=4.8Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.80(d,J=4.8Hz,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.64−7.56(m,1H),5.62(dd,J=3.0,6.0Hz,1H),5.00(td,J=7.2,9.5Hz,1H),3.31−3.07(m,3H),3.07−2.95(m,1H),2.48−2.20(m,1H),2.19−2.00(m,1H),1.59(d,J=7.2Hz,3H).
【0829】
実施例191
(4S)−N5−(チアゾール−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化499】
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(4S)−5−(チアゾール−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(270mg、0.815mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、窒素下室温で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(92mg、0.815mmol)、HATU(465mg、1.222mmol)およびDIPEA(0.854mL、4.89mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶出系:DCM中10%MeOH;R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(15mL)でクエンチし、EtOAc(2×15mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中34%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N5−(チアゾール−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(32mg、0.074mmol、収率9.09%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):427.15[M+H]
+、R
t=2.18分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.89(s,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.52−7.33(m,2H),6.95(d,J=3.5Hz,1H),5.64(dd,J=3.0,5.8Hz,1H),5.10−4.90(m,1H),3.35−3.09(m,3H),3.09−2.83(m,1H),2.48−2.26(m,1H),2.20−1.96(m,1H),1.64(d,J=7.2Hz,3H).
【0830】
実施例192
(4S)−N5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化500】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(300mg、0.999mmol)のTHF(30mL)中攪拌溶液に、室温でTEA(0.836mL、5.99mmol)およびトリホスゲン(296mg、0.999mmol)を添加し、1時間攪拌した。次いで、3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(134mg、0.999mmol)を添加し、反応混合物を65℃で16時間加熱した。(TLC溶離液:100%EtOAc;R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水(20mL)とDCM(2×30mL)に分配した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(Grace機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、生成物をA中20%Bで溶出)によって精製し、化合物分画を濃縮し、NaHCO
3の飽和溶液で塩基性化し、水層をDCMで抽出した。DCM層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、純粋な(4S)−N5−(3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(36mg、0.078mmol、収率7.82%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):461.17[M+H]
+、R
t=1.64分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 13.04(br s,1H),12.75(br s,1H),8.59(br s,1H),8.33(br s,2H),8.24(br s,1H),7.76(br s,2H),5.50(br s,1H),5.01(br s,1H),3.20−2.89(m,4H),2.24(br s,1H),1.98(br s,1H),1.59(br d,J=6.4Hz,3H).
【0831】
実施例193
(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化501】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(6−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.272mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl(1.5mL、9.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、Rf:0.3)。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の生成物(4S)−N5−(6−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(101mg、0.195mmol、収率71.7%)が褐色固体として得られた。LCMS(m/z):512.18[M+H]
+、Rt=1.68分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.81(s,1H),8.40(d,J=9.43Hz,1H),7.97(d,J=7.89Hz,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.10(d,J=9.43Hz,1H),5.62(dd,J=6.14,3.07Hz,1H),5.13-4.93(m,1H),4.68-4.50(m,2H),4.14-4.07(m,1H),3.82-3.66(m,2H),3.49(s,1H),3.32-3.09(m,3H),3.06-3.00(m,1H),2.40-2.28(m,2H),2.13−1.98(m,1H),1.69(d,J=7.23Hz,3H).
【0832】
実施例194
(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化502】
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(4S)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.907mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(2mL、395mmol)を5分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を30℃で30分間攪拌した(TLC:酢酸エチル、R
f=0.3、UV活性)。有機溶媒を反応混合物から減圧下で完全に蒸発させ、得られた粗生成物を重炭酸ナトリウム溶液(15mL)で中和し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をn−ペンタン(2×20mL)を用いて研和し、ブフナー漏斗を通して濾過し、n−ペンタンですすぐと、所望の生成物(4S)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(245mg、0.466mmol、収率51.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.25[M+H]
+、Rt=1.72分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.11(s,1H),8.97(d,J=1.32Hz,1H),7.98−7.88(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.61−7.60(s,1H),5.65(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),5.04(dq,J=16.85,7.24Hz,1H),4.55−4.39(m,2H),4.11(d,J=4.17Hz,1H),3.85−3.69(m,2H),3.29−3.20(m,2H),3.13−2.94(m,3H),2.44−2.31(m,2H),2.10−2.00(m,1H),1.56(s,3H).
【0833】
実施例195
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化503】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.544mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(0.459mL、5.44mmol)を添加し、反応混合物を2時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し(pH8〜9まで)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)に抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をペンタン(2×10mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−2−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(204mg、0.395mmol、収率72.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.22[M+H]
+、R
t=1.33分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 14.03−13.05(m,1H),9.10(br s,1H),7.95(br d,J=5.5Hz,1H),7.82−7.67(m,3H),7.66−7.50(m,2H),6.67(br d,J=4.2Hz,1H),5.39(br s,1H),4.95(br d,J=5.3Hz,4H),4.10(br d,J=6.1Hz,1H),4.02−3.89(m,1H),3.81(br s,1H),3.46(br s,2H),3.23−3.04(m,3H),2.98(br d,J=10.3Hz,1H),2.36−2.12(m,1H),2.06−1.80(m,1H)
【0834】
実施例196
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化504】
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(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドのキラルSFCで最も速く溶出する異性体(500mg、0.884mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、室温でHCl水溶液(0.077mL、0.884mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール、Rf値:0.1)。溶媒を蒸発させ、飽和NaHCO
3水溶液(50mL)で中和した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(355mg、0.668mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):526.26[M+H]
+、Rt=1.21分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.18(s,1H),8.44(br t,J=6.03Hz,1H),8.10(d,J=5.92Hz,1H),7.75−7.68(m,1H),7.69−7.62(m,2H),6.82−6.67(m,1H),5.43(dd,J=5.59,2.96Hz,1H),5.05(br s,1H),4.74(br s,1H),4.12(dd,J=9.87,3.95Hz,1H),3.96(dd,J=9.76,6.25Hz,1H),3.83(br s,1H),3.76−3.53(m,2H),3.51−3.30(m,3H),3.25−3.03(m,3H),3.01−2.93(m,1H),2.28−2.11(m,3H),2.01−1.85(m,1H).
【0835】
実施例197
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化505】
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(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.00g、2.64mmol)のDMF(50mL)中溶液に、HATU(1.002g、2.64mmol)、DIPEA(1.381mL、7.91mmol)、引き続いて3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミン(0.405g、3.16mmol)を添加し、反応物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール、Rf値:0.5)。反応混合物を冷水(100mL)で希釈し、室温で15分間攪拌した。沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドのジアステレオマー混合物が得られた。ジアステレオマーをキラルSFC(カラム/寸法:Chiralcel OD−H(250×21mm、5μ)、%CO
2:60.0、%共溶媒:40.0(メタノール中0.5%DEA)、総流量:70.0g/分、背圧:100.0bar、UV:216nm、スタック時間:4.0分、充填/注入:4.0mg、溶解度:メタノール;総注入回数:200、機器の詳細:Thar SFC−80)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。
ピーク1:最も速く溶出する異性体の分画を濃縮し、次いで、ジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.294mmol、収率11.17%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):490.22[M+1]
+、Rt=1.49分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.07−12.86(m,1H),12.74(s,1H),8.54(br s,1H),8.44(br d,J=7.89Hz,1H),7.72(br d,J=7.89Hz,1H),7.60(br d,J=7.67Hz,1H),6.93−7.08(m,1H),5.48(br s,1H),3.65(br d,J=12.72Hz,2H),3.55(br s,1H),3.20−3.04(m,4H),2.57(s,3H),2.36−2.16(m,1H),2.07(br s,3H).
【0836】
実施例198
合成(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化506】
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(4S)−5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(4g、12.26mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でHATU(6.99g、18.39mmol)、引き続いてDIPEA(6.42mL、36.8mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、固体3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミン(1.884g、14.71mmol)を一度に添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.3)。反応混合物を冷水(60mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(Grace機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、A中30%Bで溶出)によって精製した。合わせた生成物分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化し、水層をDCMで抽出した。合わせたDCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、所望の生成物がジアステレオマー混合物として得られた(1.5g、LCMS−92%)。ジアステレオマーを、キラルSFC精製(カラム/寸法:Chiralpak−IE(250x30)mm、5u;移動相−A:n−ヘキサン中0.2%イソプロピルアミン;移動相−B:エタノール;方法−イソクラティック20:80(A:B);流量:40ml/分;温度:周囲;波長:264nm;実行時間:33分;スタッキング時間:17分 溶解度:わずかにDCMを添加したエタノール;充填性/注入:13.21mg/注入;総注入:114;機器の詳細:YMC prep−02)によって分離すると、未知の絶対立体化学を有する2種の単一異性体が得られた。速く溶出する異性体の分画を濃縮し、クロマトグラフィー(Grace機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、A中32%Bで溶出)によってさらに精製すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.343mmol、収率2.80%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):437.27[M+H]
+、Rt=1.29分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.31(s,1H),8.67(d,J=4.82Hz,2H),8.45(br t,J=6.03Hz,1H),7.55−7.81(m,2H),7.21(t,J=4.82Hz,1H),5.43(dd,J=5.59,2.74Hz,1H),3.71(dt,J=13.32,5.29Hz,1H),3.56(br d,J=4.17Hz,1H),3.38(dt,J=13.76,7.04Hz,1H),3.03−3.22(m,3H),2.93−3.00(m,1H),2.18−2.29(m,1H),2.12(br d,J=7.23Hz,2H),1.91(dt,J=13.92,7.07Hz,1H).
【0837】
実施例199
合成(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド:
【化507】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.453mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(3mL、99mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC溶離液:10%MeOHおよびDCM:R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し(pH8〜9まで)、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(チアゾール−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(104mg、0.202mmol、収率44.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.22[M+H]
+、R
t=1.28分。
1H NMR:(400MHz,CDCl
3):δppm 13.76(s,1H),8.91(br t,J=5.8Hz,1H),8.75(d,J=2.2Hz,1H),7.97−7.87(m,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.84(d,J=5.7Hz,1H),7.69−7.62(m,1H),7.33−7.28(m,1H),6.50(dd,J=2.4,5.7Hz,1H),5.56(dd,J=3.1,5.9Hz,1H),4.96(dd,J=1.9,6.0Hz,2H),4.22−4.09(m,3H),3.89−3.80(m,1H),3.78−3.70(m,1H),3.31−3.17(m,1H),3.16−3.08(m,1H),3.04(d,J=3.1Hz,1H),3.01(d,J=3.3Hz,1H),2.58(br s,1H),2.38−2.26(m,1H),2.11−1.96(m,2H)
【0838】
実施例200
合成(4S)−N7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化508】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.230mmol)のDMF(4mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(935mg、2.459mmol)およびDIPEA(1.074mL、6.15mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、0℃で2−アミノ−2−メチルプロパン−1−オール(219mg、2.459mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.2;UV活性)。反応混合物に氷冷水(20mL)を添加し、酢酸エチル(50mL)に抽出した。分離した有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液EtOAc)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して所望の化合物を得て、これを水(25mL)およびACN(25mL)に溶解し、凍結乾燥用に保管すると、(4S)−N7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(255mg、0.616mmol、収率50.1%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):397.03[M+H]
+、R
t=1.67分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.65(s,1H),8.18−8.33(m,1H),8.04−8.15(m,1H),7.61−7.88(m,3H),7.40−7.52(m,1H),7.00−7.20(m,1H),5.37−5.56(m,1H),4.84(t,J=5.92Hz,1H),3.61(d,J=6.14Hz,2H),3.02−3.24(m,3H),2.85−3.00(m,1H),2.23(dddd,J=13.67,9.84,5.97,3.84Hz,1H),1.86−2.09(m,1H),1.34−1.56(m,6H)
【0839】
実施例201
(4S)−7−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミドの合成
【化509】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(701mg、1.844mmol)およびDIPEA(0.483mL、2.77mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、0℃で1,1−ジメチルヒドラジン(0.140mL、1.844mmol)を一度に添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.4;UV活性)。反応混合物を氷冷水50mLで希釈して固体を得て、これを濾過し、乾燥させると、(4S)−7−(2,2−ジメチルヒドラジンカルボニル)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(149mg、0.403mmol、収率43.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):368.10[M+H]
+、R
t=1.47分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.31(s,1H),8.76(s,1H),8.33(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),8.18(d,J=8.33Hz,1H),7.96(d,J=7.89Hz,1H),7.74(t,J=7.83Hz,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),6.93−7.17(m,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.20−3.31(m,2H),3.06−3.20(m,1H),2.85−3.05(m,1H),2.82(s,6H),2.19−2.41(m,1H),1.97−2.17(m,1H).
【0840】
実施例202
(4S)−N7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化510】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、2.459mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1870mg、4.92mmol)およびDIPEA(1.288mL、7.38mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、0℃で1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(219mg、2.459mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH、R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)に注ぎ入れ、水層をEtOAc(2×35ml)で抽出し、合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、コンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、ヘキサン中95%酢酸エチルを使用)によって精製して純度90%の所望の化合物を得て、これを分取HPLC(カラム:XBridge[(150×19)mm5μ]移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:アセトニトリル;方法−T%B 0/10、10/60、10.1/10、15/10;流量:19ml/分;溶解度:THF+ACN)によってさらに精製すると、(4S)−N7−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.302mmol、収率12.27%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):397.12[M+H]
+、R
t=1.56分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.02(s,1H),8.29(ddd,J=5.04,1.97,0.88Hz,1H),8.21(dt,J=8.33,0.88Hz,1H),8.04(br s,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.61−7.79(m,2H),6.93−7.12(m,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.32(br s,1H),3.48−3.68(m,2H),3.08−3.33(m,3H),2.94−3.08(m,1H),2.23−2.42(m,1H),1.99−2.13(m,1H),1.33(d,J=2.85Hz,6H).
【0841】
実施例203
(4S)−N7−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化511】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)および(R)−1−アミノプロパン−2−オール(104mg、1.383mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.805mL、4.61mmol)、引き続いてHATU(701mg、1.844mmol)を室温で添加し、次いで、同じ温度で16時間攪拌した。(TLC溶媒:EtOAc中5%MeOH、Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を氷冷水(10mL)と酢酸エチル(15mL×2)に分配した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得て、これを分取HPLC(カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ)、移動相:A:0.01M重炭酸アンモニウム B:ACN;勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、8/95、12/95、12.1/5、15/5:カラム温度:周囲、流量:1.0ml/分:希釈液:ACN)によって生成すると、所望の生成物(4S)−N7−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.311mmol、収率33.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):383.09[M+H]
+、Rt=1.46分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.08(s,1H),8.30−8.25(m,1H),8.21−8.17(m,1H),8.03(br s,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.77−7.70(m,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.03(ddd,J=7.29,4.99,1.10Hz,1H),5.67(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.23(br s,1H),4.15−4.08(m,1H),3.74(ddd,J=13.70,6.47,2.85Hz,1H),3.42(ddd,J=13.70,8.00,5.70Hz,1H),3.32−3.09(m,3H),3.06−2.99(m,1H),2.39−2.28(m,1H),2.10−2.02(m,1H),1.30(d,J=6.36Hz,3H).
【0842】
実施例204
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化512】
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ピリミジン−2−アミン(157mg、1.647mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に、1M LiHMDS(2.74mL、2.74mmol)の溶液を窒素下−78℃で滴加し、30分間攪拌し、次いで、(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.372mmol)のTHF(5mL)中溶液を添加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値:0.3)。反応混合物をNH
4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中2.8%MeOH)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(280mg、0.761mmol、収率55.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):366.09[M+H]
+、Rt=1.43分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.74(s,1H),8.65(d,J=4.82Hz,2H),7.80−8.02(m,2H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),7.04(t,J=4.93Hz,1H),5.70(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.16−3.28(m,2H),2.98−3.13(m,3H),2.19−2.43(m,1H),1.94−2.15(m,1H),0.73−0.99(m,4H)
【0843】
実施例205
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化513】
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5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(346mg、2.74mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中攪拌溶液に、THF中1.0M LiHMDS(2.74mL、2.74mmol)の溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物に、(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.372mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を−78℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、室温で6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.5)。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ 溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製すると、粘着性固体が得られた。粘着性固体をジエチルエーテル(5ml)およびn−ペンタン(10mL)の混合物で洗浄し、濾過し、十分乾燥させると、所望の生成物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(220mg、0.552mmol、収率40.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):397.08[M+H]
+、R
t=2.09分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.80(s,1H),8.00(dd,J=8.99,3.51Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.71(br s,1H),7.64(d,J=7.89Hz,1H),7.37(t,J=8.66Hz,1H),5.64(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.25−3.14(m,2H),3.12−3.05(m,1H),3.03−2.96(m,1H),2.95−2.86(m,1H),2.51(d,J=2.85Hz,3H),2.37−2.25(m,1H),2.07−1.96(m,1H),0.96−0.89(m,2H),0.77−0.68(m,2H).
【0844】
実施例206
(4S)−N7−シクロブチル−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化514】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.532mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、HATU(874mg、2.298mmol)、引き続いてTEA(0.641mL、4.60mmol)を添加し、反応混合物を室温で15分間攪拌した。次いで、シクロブタンアミン(218mg、3.06mmol)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、Rf:0.4;UV活性)。水(25mL)を反応混合物に添加し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中0.5〜1.5%MeOH)によって精製すると、(4S)−N7−シクロブチル−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(450mg、1.183mmol、収率77%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):380.11[M+H]
+;Rt=1.83分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.44(s,1H),9.54(d,J=1.53Hz,1H),8.35(d,J=2.63Hz,1H),8.23(dd,J=2.52,1.64Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.74(br d,J=7.02Hz,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.62−4.84(m,1H),3.08−3.28(m,3H),2.94−3.05(m,1H),2.40−2.48(m,2H),2.16−2.37(m,3H),1.95−2.11(m,1H),1.73−1.92(m,2H).
【0845】
実施例207
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化515】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃でHATU(701mg、1.844mmol)およびDIPEA(0.322mL、1.844mmol)を添加した。この反応混合物に、(S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン、塩酸塩(207mg、1.383mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル。Rf値:0.25)。反応混合物を氷水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:石油エーテル中70%酢酸エチル)によって精製すると、純粋な化合物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.450mmol、収率48.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):421.06[M+H]
+、R
t=3.44分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.25(s,1H),8.33−8.19(m,1H),8.20−8.08(m,1H),8.04−7.87(m,2H),7.68−7.65(m,2H),7.05−6.96(m,1H),5.75−5.60(m,1H),5.16−4.92(m,1H),3.34−3.16(m,2H),3.16−3.07(m,1H),3.07−2.95(m,1H),2.40−2.24(m,1H),2.10−1.95(m,1H),1.64−1.48(m,3H).
【0846】
実施例208
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化516】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.483mL、2.77mmol)およびHATU(701mg、1.844mmol)を添加し、これを室温で10分間攪拌した。次いで、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(0.236mL、1.844mmol)を24〜27℃で添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を氷冷水(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:ヘキサン中90%酢酸エチル)によって精製して、純度75%の所望の化合物を得て、これを分取HPLC(条件;MP−A:5Mm重炭酸アンモニウム(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Xbrdge(150x30)mm5μ 方法:65:35イソクラティック 流量:19ml/分 溶解度:THF+CAN+MEOH)によってさらに精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(((S)−テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(128mg、0.313mmol、収率33.9%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):409.15[M+H]
+、Rt=1.75分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.57(s,1H),8.39−8.22(m,1H),8.09(d,J=8.33Hz,1H),7.89(d,J=7.89Hz,1H),7.76−7.60(m,1H),7.6(d,J=7.89Hz,1H),7.07−6.95(m,1H),5.61(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.23(dd,J=6.58,5.48Hz,1H),4.04−3.81(m,1H),3.78−3.66(m,2H),3.59(dt,J=13.32,6.39Hz,1H),3.37−3.17(m,3H),3.13(d,J=12.28Hz,1H),2.37−2.23(m,1H),2.08−1.83(m,5H),1.82−1.64(m,1H).
【0847】
実施例209
(4S)−N7−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化517】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のDMF(4mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1169mg、3.07mmol)およびDIPEA(0.805mL、4.61mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、0℃で3−アミノ−3−メチルブタン−1−オール(174mg、1.691mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.2;UV活性)。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)および食塩水で洗浄した。分離した有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液DCM中5%メタノール)によって精製して純度87%の所望の化合物を得て、これを分取HPLC(カラム:XBridge C18(150×4.6mm、3.5μ);移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム;B:ACN、勾配:時間/%B:0/10、1/10、10/50、15/50、18/98、20/98、20.1/10、25/10;カラム温度:周囲;流量:0.8ml/分;希釈液:ACN)によってさらに精製すると、所望の化合物が無色ゴムとして得られた。生成物を水(25mL)およびACN(20mL)に溶解し、凍結乾燥用に保管すると、(4S)−N7−(4−ヒドロキシ−2−メチルブタン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.291mmol、収率18.94%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):411.16[M+H]
+、R
t=1.71分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.64(s,1H),8.29(br d,J=3.95Hz,1H),8.10(d,J=8.33Hz,1H),7.76−7.96(m,1H),7.59−7.75(m,3H),7.12(dd,J=6.91,5.37Hz,1H),5.47(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.41(br s,1H),3.43−3.67(m,2H),3.02−3.27(m,3H),2.81−3.00(m,1H),2.14−2.47(m,3H),1.86−2.13(m,1H),1.46(s,6H)
【0848】
実施例210
(4S)−N7−((1r、3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化518】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)および(1r,3r)−3−アミノシクロブタノール塩酸塩(171mg、1.383mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中懸濁液に、DIEA(0.805mL、4.61mmol)、引き続いてHATU(701mg、1.844mmol)を室温で添加し、次いで、同じ温度で16時間攪拌した。(TLC系:酢酸エチル中5%MeOH;Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を氷冷水(20mL)と酢酸エチル(20mL×2)に分配した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムを酢酸エチル中5%MeOHで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−((1r、3S)−3−ヒドロキシシクロブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(122mg、0.303mmol、収率32.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):395.07[M+H]
+、Rt=1.47分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.19(s,1H),8.27−8.20(m,2H),7.98(d,J=6.80Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.71−7.76(m,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),7.04(ddd,J=7.29,4.99,0.88Hz,1H),5.67(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.86−4.77(m,1H),4.73−4.67(m,1H),3.27−3.20(m,2H),3.15−3.10(m,1H),3.04−2.99(m,2H),2.70−2.61(m,2H),2.52−2.45(m,2H),2.37−2.29(m,1H),2.05(dt,J=14.09,6.88Hz,1H).
【0849】
実施例211
(4S)−N7−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化519】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)および(S)−1−アミノプロパン−2−オール(104mg、1.383mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に、DIPEA(0.805mL、4.61mmol)、引き続いてHATU(701mg、1.844mmol)を室温で添加し、次いで、同じ温度で16時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル Rf:0.2、UV活性)。反応混合物を氷冷水(10mL)と酢酸エチル(15mL×2)に分配した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。これを分取HPLC(条件:カラム:XBridge C18(75×4.6mm、3.5μ):移動相:A:0.01M重炭酸アンモニウム B:ACN:勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、8/95、12/95、12.1/5、15/5:カラム温度:周囲、流量:1.0ml/分:希釈液:ACN)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(143mg、0.371mmol、収率40.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):383.09[M+H]
+、Rt=1.48分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.05(s,1H),8.27(d,J=3.73Hz,1H),8.21(d,J=8.55Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=7.89Hz,1H),7.77−7.71(m,1H),7.66(d,J=7.67Hz,1H),7.03(ddd,J=7.29,5.10,0.99Hz,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.38(br s,1H),4.15−4.06(m,1H),3.78(ddd,J=13.70,6.91,2.85Hz,1H),3.34(ddd,J=13.59,8.33,5.26Hz,1H),3.39−3.20(m,2H),3.16−3.11(m,1H),3.06−3.00(m,1H),2.34(ddt,J=14.22,8.69,5.54,5.54Hz,1H),2.12−2.01(m,1H),1.30(d,J=6.36Hz,3H)
【0850】
実施例212
(4S)−N7−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化520】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.322mL、1.844mmol)、引き続いてHATU(701mg、1.844mmol)を添加し、1時間攪拌した。次いで、メタンアミン(43.0mg、1.383mmol)を反応混合物に添加し、16時間攪拌した。(TLC系:R
f:0.6、DCM中5%メタノール)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中2%メタノール)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(110mg、0.316mmol、収率34.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):339.1[M+H]
+、Rt=1.54分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.72(s,1H),8.35−8.18(m,2H),8.10(d,J=8.33Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.79−7.71(m,1H),7.65(d,J=7.89Hz,1H),7.02(dd,J=6.80,5.26Hz,1H),5.60(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.30−3.10(m,6H),3.05−2.99(m,1H),2.37−2.26(m,1H),2.05(dt,J=14.41,7.37Hz,1H).
【0851】
実施例213
6−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ニコチン酸の合成
【化521】
[この文献は図面を表示できません]
メチル6−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ニコチネート(2.7g、5.81mmol)のTHF(20mL)、メタノール(20mL)および水(6.00mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でLiOH(0.139g、5.81mmol)を一度に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を半分の体積に濃縮し、冷水で希釈し、次いで、クエン酸で中和した。この過程の間、沈殿した淡褐色固体を濾過し、真空下で乾燥させて粗化合物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5%MeOHで溶出)によって精製すると、6−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ニコチン酸(900mg、1.942mmol、収率33.4%)が淡褐色固体として得られた。LCMS(m/z):451.12[M+H]
+、R
t=1.84分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.61(s,1H),13.08−13.25(m,1H),8.86(d,J=1.75Hz,1H),8.61(br t,J=6.36Hz,1H),8.32(dd,J=8.77,2.19Hz,1H),8.12(d,J=8.55Hz,1H),7.73−7.81(m,2H),5.44(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.25−4.41(m,2H),3.06−3.23(m,3H),2.96−3.03(m,1H),2.18−2.34(m,1H),1.97(dt,J=14.20,7.26Hz,1H)
【0852】
実施例214
(4S)−N7−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化522】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(800mg、2.459mmol)のDMF(4mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1870mg、4.92mmol)およびDIPEA(1.288mL、7.38mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、0℃で1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール(284mg、2.71mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を氷冷水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×60mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。得られた粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%MeOH)によって精製すると、ジアステレオマー混合物(500mg、HPLC−91%)が高粘性液体として得られた。このジアステレオマー混合物を、キラルSFC(カラム/寸法:Lux Amylose−2(250×30)mm;%CO
2:50.0%;%共溶媒:50.0%(100%MeOH);総流量:70.0g/分;背圧:100.0bar;UV:259nm;スタック時間:10.50分;充填/注入:26mg;溶解度:MeOH:機器の詳細:Thar SFC−80)によってさらに分離すると、2種の単一の未知エナンチオマーが得られた。SFCから最も速く溶出する分画を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、所望のピークのみ180mgを脂肪族不純物と共に得て、これをコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%MeOH)によってさらに精製し、引き続いて凍結乾燥すると、所望の化合物(4S)−N7−(2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(128mg、0.303mmol、収率12.32%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):413.14[M+H]
+、R
t=1.45分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.24(s,1H),8.11−8.35(m,3H),7.86(d,J=7.89Hz,1H),7.59−7.78(m,2H),6.90−7.15(m,1H),5.65(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.06−4.33(m,2H),3.82(ddd,J=13.87,6.52,3.73Hz,1H),3.43−3.64(m,3H),3.37(s,3H),3.10−3.30(m,3H),2.94−3.07(m,1H),2.33(dddd,J=14.03,9.81,5.97,4.17Hz,1H),1.99−2.13(m,1H).
【0853】
実施例215
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化523】
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5−メチルピリジン−2−アミン(297mg、2.74mmol)のテトラヒドロフラン(THF)(20mL)中攪拌溶液に、THF中1.0M LiHMDS(2.74mL、2.74mmol)の溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物に、(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.372mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中溶液を−78℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.5)。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製すると、粘着性固体が得られた。粘着性固体をジエチルエーテル(5mL)およびn−ペンタン(15mL)の混合物で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(5−メチルピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(315mg、0.830mmol、収率60.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):379.12[M+H]
+、R
t=1.89分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.24(br s,1H),8.12(s,1H),8.06−7.95(m,2H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.64(d,J=7.67Hz,1H),7.59−7.43(m,1H),5.63(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),3.28−3.07(m,4H),3.04−2.97(m,1H),2.40−2.24(m,4H),2.13−1.92(m,1H),1.00−0.81(m,4H).
【0854】
実施例216
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化524】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(350mg、0.985mmol)のDMF(3.5mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(749mg、1.970mmol)、DIPEA(0.516ml、2.95mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、シクロプロパンアミン(67.5mg、1.182mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を氷冷水(80mL)で希釈し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液100%EtOAc)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.623mmol、収率63.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):395.10[M+H]
+、R
t=1.73分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.20(s,1H),9.46(br s,1H),8.38(dd,J=7.56,1.64Hz,1H),8.04(d,J=7.89Hz,1H),7.63(d,J=7.89Hz,1H),7.03(dd,J=6.80,1.53Hz,1H),6.31(t,J=7.13Hz,1H),5.70(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.69(s,3H),3.11−3.28(m,4H),2.98(d,J=3.29Hz,1H),2.24−2.34(m,1H),2.00(dt,J=14.36,7.29Hz,1H),0.91−0.97(m,2H),0.78−0.86(m,2H)
【0855】
実施例217
(4S)−N5−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化525】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(1g、3.33mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中攪拌溶液に、0℃でTEA(2.321mL、16.65mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、トリホスゲン(0.988g、3.33mmol)を0℃で一度に添加した。得られた黄色懸濁液を室温で45分間攪拌した。45分後、2−アミノ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.340g、3.33mmol)のTHF(4mL)溶液を0℃で5分間にわたって添加した。得られた黄色懸濁液を70℃で24時間攪拌した。(TLC 10%MeOH/DCM Rf:0.4;UV活性)、室温に冷却し、水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物を分取HPLC(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Kromasilフェニル(150x25)10u方法:イソクラティック(A:B)=50:50 流量:20ml/分 溶解度:ACN)によって生成すると、所望の生成物(4S)−N5−(2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドが灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):429.09[M+H]
+、Rt=1.86分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 10.14(t,J=3.62Hz,1H),9.13(d,J=9.21Hz,1H),7.65−7.92(m,2H),5.45(dd,J=5.92,2.63Hz,1H),5.09−4.85(m,1H),4.24(d,J=3.29Hz,2H),3.30−3.12(m,1H),3.08−2.88(m,4H),2.9−2.50(dt,J=3.67,1.78Hz,5H),2.25−2.10(m,1H),1.82(dt,J=13.76,7.04Hz,1H),1.52(d,J=7.23Hz,3H).
【0856】
実施例218
(4S)−N7−(3−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化526】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(701mg、1.844mmol)、DIPEA(0.483mL、2.77mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、0℃で3−アミノプロパン−1−オール(76mg、1.014mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.2、UV活性)。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、溶離液DCM中5%メタノールを使用)によって精製して純度90%の所望の化合物を得て、これを分取HPLC(カラム:XBridge C18(150×4.6mm、3.5μ);移動相A:0.01mM重炭酸アンモニウム;B−CAN;勾配−時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、8/95、12/95、12.5/5、15/5;カラム温度:周囲、流量:0.8ml/分、希釈液:ACN)によってさらに精製すると、所望の化合物が無色油として得られた。これを水(25mL)およびACN(10mL)に溶解し、凍結乾燥用に保管すると、(4S)−N7−(3−ヒドロキシプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(110mg、0.284mmol、収率30.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):383.12[M+H]
+、R
t=2.94分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.42(br s,1H),8.47(br s,1H),8.22−8.33(m,1H),8.11(d,J=8.33Hz,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.58−7.81(m,2H),7.03(ddd,J=7.29,4.99,0.88Hz,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.68−3.89(m,5H),3.11−3.30(m,3H),2.98−3.06(m,1H),2.20−2.42(m,1H),1.83−2.10(m,3H).
【0857】
実施例219
(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化527】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−(シクロプロピルメチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、2.323mmol)のテトラヒドロフラン(5mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(689mg、2.323mmol)、引き続いてTEA(1.295mL、9.29mmol)を添加した。反応混合物を室温で45分間攪拌した後、窒素下、テトラヒドロフラン(2.5mL)中ピリミジン−4−アミン(265mg、2.79mmol)を添加した。得られた反応混合物を65℃で12時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.4;UV活性)。次いで、水(10mL)を反応混合物に添加した。水層をEtOAc(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Kromフェニル(150×25)10μ 方法:イソクラティック(A:B)=55:45 流量:20ml/分 溶解度:ACN+MEOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(シクロプロピルメチル)−N5−(ピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(91mg、0.236mmol、収率10.14%)が淡桃色固体として得られた。LCMS(m/z):380.09[M+H]
+、Rt=1.73分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.48(s,1H),8.85(d,J=1.10Hz,1H),8.69(d,J=5.70Hz,1H),8.38−8.11(m,1H),8.04(dd,J=5.70,1.32Hz,1H),7.81−7.63(m,2H),5.44(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.33−3.25(m,2H),3.22−3.06(m,3H),2.97(dd,J=12.06,3.29Hz,1H),2.38−2.10(m,1H),2.09−1.85(m,1H),1.34(br s,1H),0.51−0.39(m,2H),0.34−0.20(m,2H).
【0858】
実施例220
(4S)−N5−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化528】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(400mg、1.397mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下0℃で、トリホスゲン(249mg、0.838mmol)およびDIPEA(1.220mL、6.99mmol)を添加し、次いで、反応混合物を30℃で30分間攪拌し、1−メチル−1H−インダゾール−4−アミン(308mg、2.096mmol)を添加し、反応混合物を70℃で15時間攪拌した。(TLC系:10%MeOH/DCM、Rf−0.4)。反応混合物を冷水(40mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×80mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、DCM中3%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(1−メチル−1H−インダゾール−4−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(310mg、0.646mmol、収率46.2%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):460.09[M+H]
+、Rt=1.86分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 11.82(s,1H),8.00(d,J=1.10Hz,1H),7.83(d,J=7.67Hz,1H),7.63−7.73(m,2H),7.40(t,J=8.00Hz,1H),7.17(d,J=8.33Hz,1H),6.97−7.05(m,1H),5.72(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.12−3.89(m,5H),3.33−3.12(m,3H),3.08−3.00(m,1H),2.41−2.31(m,1H),2.12(dt,J=14.14,6.96Hz,1H).
【0859】
実施例221
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化529】
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(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.318mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中溶液に、HATU(601mg、1.582mmol)およびDIPEA(0.460mL、2.64mmol)を室温で添加した。これに、2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン、塩酸塩(188mg、1.450mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール。Rf値:0.4)。反応混合物を水(50mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルカラムを使用し、DCM中2%メタノールで溶出)によって精製すると、ジアステレオマーの混合物が得られ、SFC分離に供して、ピークIおよびピークIIとして得た。
ピーク−II:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(215mg、0.469mmol、収率35.6%)を淡褐色固体として得た。LCMS(m/z):455.12[M+H]
+、Rt=1.69分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.14(m,1H),10.47(d,J=12.28Hz,1H),8.72(d,J=8.33Hz,1H),7.88(d,J=7.89Hz,1H),7.67(s,2H),7.04(d,J=8.55Hz,1H),5.63(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),3.60(d,J=8.55Hz,1H),3.34−3.11(m,2H),3.10−2.97(m,1H),2.69(s,3H),2.76−2.61(m,1H),2.46−2.22(m,1H),2.19−2.00(m,1H),1.97−1.83(m,1H),1.74−1.72(m,1H).
【0860】
実施例222
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化530】
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(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.532mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でHATU(874mg、2.298mmol)、引き続いてTEA(0.641mL、4.60mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、シクロプロパンアミン(175mg、3.06mmol)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、Rf:0.4;UV活性)。水(25mL)を反応混合物に添加し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中の0.5〜1.5%MeOH)、続いて分取HPLC(カラム:Xbridge(30×250)mm5μ;MP−A:5Mm重炭酸アンモニウム(水溶液)、MP−B:アセトニトリル;方法:0/23、10/50;流量:20ml/分;溶解度:MeOH+アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.355mmol、収率23.19%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):366.01[M+H]
+、Rt=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.44(s,1H),9.52(d,J=1.53Hz,1H),8.36(d,J=2.63Hz,1H),8.25(dd,J=2.52,1.64Hz,1H),7.94(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,2H),5.65(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.00−3.30(m,5H),2.22−2.42(m,1H),1.94−2.18(m,1H),0.75−1.00(m,4H).
【0861】
実施例223
(4S)−N7−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化531】
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tert−ブチル(3,3,3−トリフルオロ−2−((4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド)プロピル)カルバメート(1.1g、2.054mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)中溶液に、窒素下室温で4M HCl溶液(10mL、40.0mmol)を一度に添加し、4時間攪拌した。(TLC溶離液:EtOAc中10%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)溶液を添加し、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中5%MeOH)によって精製すると、ジアステレオマー混合物(800mg、HPLC−94%)が高粘性液体として得られた。このジアステレオマー混合物をキラルSFC(カラム/寸法:Chiralcel OD−H(250×21mm);%CO
2:65.0;%共溶媒:35.0(100%MeOH);総流量:60.0g/分;背圧:100.0bar;UV:261nm;スタック時間:2.0分;充填/注射:4.0mg;溶解度:MeOH;総注入回数:220;機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80)によってさらに分離すると、2種の単一の未知のエナンチオマーが得られた。SFCから最も遅く溶出する分画を濃縮し、引き続いて凍結乾燥すると、(4S)−N7−(3−アミノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(188mg、0.432mmol、収率21.02%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):436.11[M+H]
+、R
t=1.42分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.94(s,1H),8.17−8.36(m,2H),8.11(d,J=8.33Hz,1H),7.84(td,J=7.84,1.86Hz,1H),7.65−7.79(m,2H),7.12(ddd,J=7.34,4.93,0.88Hz,1H),5.47(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.68−4.87(m,1H),2.96−3.23(m,6H),2.14−2.34(m,1H),1.92(dt,J=14.03,7.02Hz,1H),1.81(br s,2H).
【0862】
実施例224
(4S)−N5−(ピリジン−3−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化532】
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(4S)−5−(ピリジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.230mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(935mg、2.459mmol)およびDIPEA(0.644mL、3.69mmol)を添加し、20分間攪拌した。次いで、(S)−2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール塩酸塩(305mg、1.844mmol)を添加し、得られた溶液を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水(50mL)で洗浄した。分離した有機層を、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中3.5%MeOH)、引き続いて分取HPLC(カラム:PHENOMENEX PHYNY HEXYL(21.2×250);移動相−A:5mM重炭酸アンモニウム(水溶液);移動相−B:アセトニトリル;方法:98:2;流量:19ml/分;溶解度:水)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−3−イル)−N7−((S)−1,1,1−トリフルオロ−3−ヒドロキシプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(87mg、0.198mmol、収率16.11%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):437.08[M+H]
+、R
t=1.3分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.72(s,1H),9.08(d,J=8.99Hz,1H),8.86(d,J=2.63Hz,1H),8.25(dd,J=4.60,1.10Hz,1H),8.10(dt,J=8.39,1.84Hz,1H),7.63−7.80(m,2H),7.34(dd,J=8.33,4.60Hz,1H),5.47(dd,J=5.92,2.85Hz,1H),5.18(t,J=6.03Hz,1H),4.77−4.94(m,1H),3.69−3.87(m,2H),3.04−3.27(m,3H),2.91−3.02(m,1H),2.16−2.32(m,1H),1.81−1.96(m,1H).
【0863】
実施例225
2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸の合成
【化533】
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メチル2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(800mg、1.672mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)および水(10mL)中攪拌溶液に、室温でLiOH(60.1mg、2.508mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC系:ニート酢酸エチル;Rf:0.2;UV活性)。有機溶媒を除去し、5%HClで中和し、次いで、得られた固体を濾過し、n−ペンタン(10mL×3)で洗浄すると、所望の生成物2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸(600mg、1.283mmol、収率77%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):465.15[M+H]
+、Rt=1.97分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.65(br s,1H),13.14(s,1H),8.58(s,1H),8.42(d,J=5.04Hz,1H),8.23(d,J=8.99Hz,1H),7.79−7.71(m,2H),7.55(dd,J=5.04,1.32Hz,1H),5.48(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.96(dq,J=15.84,7.65Hz,1H),3.23−3.06(m,3H),3.03−2.95(m,1H),2.29−2.18(m,1H),1.97(dt,J=13.98,7.15Hz,1H),1.51(d,J=7.02Hz,3H).
【0864】
実施例226
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化534】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.916mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、室温でHCL水溶液(0.080mL、0.916mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC系:100%酢酸エチル、Rf値:0.2)。反応混合物を飽和NaHCO
3水溶液(50mL)とDCM(50mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をジエチルエーテル(2×30mL)を用いて研和し、得られた固体を濾過し、乾燥させると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(ピリジン−3−イルメチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(260mg、0.506mmol、収率55.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):506.24[M+H]
+、Rt=1.13分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.67(s,1H),8.76(br t,J=5.92Hz,1H),8.69(d,J=1.75Hz,1H),8.49(dd,J=4.82,1.32Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.78(br d,J=7.67Hz,1H),7.73−7.65(m,3H),7.22(dd,J=7.89,4.82Hz,1H),6.50(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.57(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.80−4.74(m,2H),4.17−4.09(m,3H),3.88−3.80(m,1H),3.79−3.69(m,1H),3.28−3.18(m,2H),3.16−3.09(m,1H),3.06−2.98(m,1H),2.64(br s,1H),2.38−2.26(m,1H),2.13−1.99(m,2H).
【0865】
実施例227
(4S)−N5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化535】
[この文献は図面を表示できません]
4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−アミン(400mg、2.207mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中攪拌溶液に、THF中1.0M LiHMDS(4.41mL、4.41mmol)の溶液を窒素雰囲気下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物に、(4S)−フェニル7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(897mg、2.207mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を−78℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、室温で6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.4)。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(30mL)でクエンチし、水層をEtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製し、引き続いてこれを分取HPLC(分取HPLC条件:MP−A:0.1%トリフルオロ酢酸(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Sun Fire C18(150×19mm×10u)方法:0/10、1/10、7/25、7.5/100、10/100、10.5/10、15/10 溶解度:ACN+THF+水+FA 流量:18ml/分)を通して精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(370mg、0.748mmol、収率33.9%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):494.18[M+H]
+、R
t=1.32分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.65(s,1H),8.67(t,J=6.5Hz,1H),8.01(d,J=5.8Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),6.60(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),5.58(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),4.20(dt,J=13.9,5.7Hz,4H),3.31-3.19(m,2H),3.18-3.08(m,1H),3.03(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.76(t,J=5.5Hz,2H),2.35(s,7H),2.06(dt,J=14.1,7.0Hz,1H).
【0866】
実施例228
(4S)−N7−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化536】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)およびHATU(46.8mg、0.123mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン(72.3mg、1.537mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC5%MeOH/DCM Rf:0.5;UV活性)。反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをコンビフラッシュによって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(167mg、0.471mmol、収率30.7%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):355.1[M+H]
+、Rt=1.42分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.96(s,1H),11.50(s,1H),8.44−8.19(m,1H),8.05(d,J=8.55Hz,1H),7.84(t,J=7.81Hz,1H),7.71(d,J=7.52Hz,1H),7.57(d,J=7.89Hz,1H),7.12(ddd,J=7.29,4.88,0.99Hz,1H),5.43(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.8(s,3H),3.21−2.95(m,4H),2.36−2.13(m,1H),1.97−1.84(m,1H).
【0867】
実施例229
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化537】
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ピリダジン−3−アミン(196mg、2.058mmol)のTHF(5mL)中攪拌溶液に、1M LiHMDS(2.74mL、2.74mmol)の溶液を−78℃で滴加し、30分間攪拌し、次いで、(4S)−フェニル7−(シクロプロピルカルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.372mmol)のTHF(5mL)中溶液を窒素下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、Rf:0.3;UV活性)。反応混合物をNH
4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中0.5〜2.5%MeOH)によって精製し、得られた化合物をペンタン(2×10mL)を用いて研和し、高真空下で乾燥させると、(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(380mg、1.039mmol、収率76%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):366.01[M+H]
+、Rt=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 14.0(s,1H),8.94(dd,J=4.82,1.53Hz,1H),8.40(dd,J=8.99,1.53Hz,1H),7.85−8.07(m,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.49(dd,J=8.99,4.82Hz,1H),5.61(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.09−3.31(m,4H),2.97−3.08(m,1H),2.19−2.44(m,1H),1.96−2.12(m,1H),0.87−1.11(m,4H).
【0868】
実施例230
(4S)−N−((R)−sec−ブチル)−7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド、塩酸塩の合成
【化538】
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(4S)−((R)−sec−ブチル)−7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(150mg、0.371mmol)のジエチルエーテル(10mL)中攪拌懸濁液に、窒素下0℃でジエチルエーテル中2.0M HCl(0.185mL、0.371mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、R
f−0.2;UV活性)。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をジエチルエーテル(2×10mL)を用いて研和すると、(4S)−N−((R)−sec−ブチル)−7−(3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド、塩酸塩(115mg、0.254mmol、収率68.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):405.12[M+H]
+、R
t=2.58分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 9.97(d,J=7.89Hz,1H)8.18(d,J=7.89Hz,1H)8.13−8.05(m,1H)7.99(d,J=8.11Hz,1H)7.95−7.77(m,1H)7.71(d,J=8.11Hz,1H)5.54(dd,J=5.59,3.18Hz,1H)3.82−3.76(m,2H)3.61-3.41(m,4H)2.42−2.38(m,1H)2.16−2.00(m,1H)1.52(quin,J=7.18Hz,2H)1.15(d,J=6.58Hz,3H)0.92−0.81(m,3H).
【0869】
実施例231
(4S)−N5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化539】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.747mmol)、トリエチルアミン(1.217mL、8.73mmol)およびトリホスゲン(518mg、1.747mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中溶液に、1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−アミン(349mg、2.62mmol)を添加した。反応混合物を70℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%メタノール、Rf:0.4)。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)とEtOAc(2×50mL)に分配した。合わせた有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗物質(625mg)を得た。粗化合物を分取HPLC(条件:カラム:XBridge C18(250×4.6mm、5μ)移動相:A:5mM重炭酸アンモニウムB:ACN、勾配:時間/%B:0/10、1/10、10/60、15/60、18/98、20/98、20.1/10、25/10、カラム温度:周囲、流量:1.0mL/分、希釈液:ACN)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.199mmol、収率11.39%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):446.09[M+H]
+、R
t=1.34分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.35(m,1H),12.06(s,1H),9.00(s,1H),8.10−7.97(m,2H),7.69−7.63(m,1H),7.60−7.55(m,1H),7.50−7.24(m,2H),5.48(d,J=2.85Hz,1H),4.19−4.06(m,2H),3.21−3.00(m,4H),2.30−2.15(m,1H),1.95−1.88(m,1H).
【0870】
実施例232
(4S)−N5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化540】
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(4S)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.747mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中攪拌溶液に、トリエチルアミン(1.704mL、12.23mmol)およびトリホスゲン(518mg、1.747mmol)を窒素下28℃で3時間添加した。次いで、5−アミノ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン(782mg、5.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を70℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%メタノール、Rf:0.3)。反応混合物を室温に冷却し、水(100mL)に注ぎ入れ、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて粗物質を得た。この粗物質を分取HPLC(条件:カラム:X−Bridge C18(75×4.6mm、3.5μ)移動相:A:5mM重炭酸アンモニウム B:ACN 勾配:時間/%B:0/5、0.8/5、5/50、9/98、12/98、12.1/5、15/5 カラム温度:周囲、流量:0.8ml/分、希釈液:CAN)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.254mmol、収率14.53%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):462.07[M+H]
+、Rt=1.50分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm:12.37(s,1H),10.57(s,1H),10.43(s,1H),9.31(br t,J=5.81Hz,1H),7.69(d,J=7.67Hz,1H),7.60(d,J=7.89Hz,1H),7.55(d,J=1.53Hz,1H),7.02(dd,J=8.33,1.75Hz,1H),6.81(d,J=8.33Hz,1H),5.43(dd,J=5.48,2.85Hz,1H),4.14(dd,J=15.24,9.32Hz,2H),3.21−2.93(m,4H),2.27−2.18(m,1H),1.94−1.84(m,1H).
【0871】
実施例233
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化541】
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(4S)−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.00g、2.64mmol)のDMF(50mL)中溶液に、HATU(1.002g、2.64mmol)、DIPEA(1.381mL、7.91mmol)および3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミン(0.405g、3.16mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール、Rf値:0.5)。反応混合物を冷水(100mL)で希釈し、室温で15分間攪拌した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドがジアステレオマー混合物として得られた。ジアステレオマーを分取キラルSFC(カラム:Chiralcel OD−H(250×21)mm、5μ、%CO
2:60.0、%共溶媒:40.0(メタノール中0.5%DEA)、総流量:70.0g/分、背圧:100.0bar、UV:216nm、スタック時間:4.0分、充填/注入:4.0mg、溶解度:メタノール;総注入回数:200、機器の詳細:Thar SFC−80)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。キラルSFCから最も遅く溶出する分画を濃縮し、ジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ−[3,4−b]ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(80mg、0.157mmol、収率5.95%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):253.91[M+H]
+、Rt=1.81分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.98(br s,1H),12.74(s,1H),8.56(br t,J=5.81Hz,1H),8.44(d,J=8.33Hz,1H),7.72(d,J=7.67Hz,1H),7.60(d,J=7.67Hz,1H),7.03(d,J=8.33Hz,1H),5.47(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),3.77−3.59(m,1H),3.57−3.47(m,1H),3.34−3.22(m,5H),3.06−3.15(m,1H),2.57(m,4H),2.34−2.20(m,1H),1.95(dt,J=14.20,7.26Hz,1H).
【0872】
実施例234
(4S)−N5−(6−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化542】
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(4S)−N5−(6−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.544mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に、0℃で塩酸(0.017mL、0.544mmol)を5分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で1時間攪拌した(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.1;UV活性)。反応混合物を蒸発させ、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(20ml)およびペンタン(20ml)で洗浄すると、所望の化合物(4S)−N5−(6−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(100mg、0.191mmol、収率35.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.29[M+H]
+、Rt=1.67分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.78(s,1H),8.39(d,J=9.65Hz,1H),7.96(d,J=7.89Hz,2H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.10(d,J=9.43Hz,1H),5.61(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.04−4.92(m,1H),4.68−4.52(m,2H),4.18−4.08(m,1H),3.82−3.67(m,2H),3.51(d,J=5.04Hz,1H),3.29−3.20(m,2H),3.16−3.08(m,1H),3.08−3.00(m,1H),2.38−2.26(m,2H),2.06(dt,J=14.36,7.07Hz,1H),1.68(d,J=7.23Hz,3H).
【0873】
実施例235
合成(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化543】
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(4S)−5−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(4g、12.26mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でHATU(6.99g、18.39mmol)、DIPEA(6.42mL、36.8mmol)を添加し、10分間攪拌した。次いで、固体3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミン(1.884g、14.71mmol)を一度に添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.3)。水(60mL)を反応物に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、有機層を分離し、食塩水(2×100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(GRACE機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、生成物をA中30%Bで溶出)によって精製した。回収した化合物分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、分離したDCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ジアステレオマー混合物(1.5g、LCMS−92%)として得た。ジアステレオマーをキラルSFC精製(カラム/寸法:Chiralpak−IE(250×30)mm、5u;移動相:A:n−ヘキサン中0.2%イパミンB:エタノール;イソクラティック:20:80(A:B);流料:40ml/分;温度:周囲;波長:264nm;実行時間:33分;スタッキング時間:17分;溶解度:少量のDCMを添加したエタノール;充填能力/注入:13.21mg/注入;総注入回数:114;機器の詳細:製造/モデル:YMC prep−02)によって精製すると、未知の絶対立体化学を有する2種の単一異性体が得られた。ピーク2:キラルSFCから遅く溶出する分画を濃縮すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリミジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.295mmol、収率2.407%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):437.20[M+H]
+。Rt=1.27分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.16−13.59(m,1H),8.67(d,J=4.82Hz,2H),8.44(br t,J=5.81Hz,1H),7.71−7.76(m,1H),7.63−7.69(m,1H),7.21(t,J=4.82Hz,1H),5.43(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.68(dt,J=13.15,5.26Hz,1H),3.50−3.60(m,1H),3.36−3.47(m,1H),3.03−3.23(m,3H),2.94−3.01(m,1H),2.18−2.32(m,1H),2.12(br d,J=7.23Hz,2H),1.91(dt,J=14.09,7.32Hz,1H)
【0874】
実施例236
(4S)−N7−(3−フルオロベンジル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化544】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、室温で(3−フルオロフェニル)メタンアミン(115mg、0.922mmol)およびDIPEA(0.966mL、5.53mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶出系:DCM中10%MeOH;R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)でクエンチし、EtOAc(2×25mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:アセトニトリル、溶離液A中28%Bを用いるGRACE)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、分離したDCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N7−(3−フルオロベンジル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(170mg、0.386mmol、収率41.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):433.16[M+H]
+、R
t=2.26分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.68(br s,1H),8.74(br s,1H),8.07(br d,J=8.1Hz,1H),7.99−7.80(m,2H),7.80−7.58(m,2H),7.32−7.19(m,2H),7.15(br d,J=9.2Hz,1H),7.11−6.85(m,2H),5.61(br s,1H),4.77(br d,J=4.8Hz,2H),3.38−3.19(m,2H),3.19−3.08(m,1H),3.08−2.82(m,1H),2.33(br d,J=5.5Hz,1H),2.19−1.98(m,1H).
【0875】
実施例237
(4S)−N5−(ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化545】
[この文献は図面を表示できません]
リチウム(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(440mg、1.324mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(594mg、3.97mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、DIPEA(1.156mL、6.62mmol)およびHATU(1007mg、2.65mmol)を0℃で添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:Rf:0.3;UV活性)。反応混合物溶媒を減圧によって除去し、水で希釈し、EtOAc(40ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:KINETEX PHENYL HEXYL(150×30MM)×5u 方法:−0/10、1/10、10/50、15/60、流量:30ml/分 溶解度:MeoH+アセトニトリル+THF)によって精製すると、純粋な化合物(4S)−N5−(ピラジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(95mg、0.224mmol、収率16.90%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):422.15[M+H]
+、Rt=2.02分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.34(s,1H),9.53(d,J=1.53Hz,1H),8.35(d,J=2.63Hz,1H),8.20(dd,J=2.41,1.53Hz,1H),7.98(d,J=7.89Hz,1H),7.71(d,J=8.11Hz,2H),5.67(dd,J=6.14,3.07Hz,1H),5.05(dt,J=9.65,7.34Hz,1H),3.29−3.20(m,2H),3.15−3.01(m,2H),2.41−2.31(m,1H),2.13−2.02(m,1H),1.58(d,J=2.19Hz,3H).
【0876】
実施例238
(4S)−N5−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化546】
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(4S)−5−((5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.119mmol)のピリジン(10mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でEDC.HCl(429mg、2.239mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(152mg、1.343mmol)を添加し、攪拌を16時間続けた。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値=0.5)。反応混合物を真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(GRACE機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、生成物をA中95%Bで溶出)によって精製し、回収した分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、(4S)−N5−(5−フルオロ−4−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(210mg、0.464mmol、収率41.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):453.14、Rt=2.59分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.17(s,1H),8.06(d,J=5.70Hz,1H),7.98(s,1H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.89(br d,J=9.43Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),5.63(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.97−5.11(m,1H),3.17−3.28(m,2H),3.09−3.14(m,1H),3.00−3.06(m,1H),2.28−2.37(m,4H),2.00−2.11(m,1H),1.57(d,J=7.23Hz,3H).
【0877】
実施例239
(4S)−N5−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化547】
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(4S)−5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.661mmol)のピリジン(10mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でEDC.HCl(637mg、3.32mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(188mg、1.661mmol)を添加し、攪拌を16時間続けた。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値=0.5)。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(GRACE機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、生成物をA中80%Bで溶出)によって精製し、回収した分画を濃縮し、次いで、生成物を飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、純粋な(4S)−N5−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(360mg、0.784mmol、収率47.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):457.17、Rt=1.98分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.29(s,1H),8.15(d,J=2.63Hz,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.29−7.44(m,2H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.87−5.03(m,1H),3.12−3.30(m,3H),3.00−3.05(m,1H),2.26−2.40(m,1H),2.01−2.15(m,1H),1.42(d,J=7.02Hz,3H).
【0878】
実施例240
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化548】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(300mg、0.533mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl(0.081mL、2.67mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で中和した。水層をDCM(2×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をn−ペンタンおよびジエチルエーテルを用いて研和すると、純粋な(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−(4−フルオロベンジル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(125mg、0.237mmol、収率44.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):523.27[M+H]
+。Rt=1.60分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.48(s,1H),8.82(t,J=6.3Hz,1H),7.90(d,J=5.8Hz,1H),7.78-7.67(m,2H),7.59(d,J=2.4Hz,1H),7.48-7.39(m,2H),7.13(t,J=8.9Hz,2H),6.67(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),5.41(dd,J=6.0,3.0Hz,1H),5.01(d,J=5.2Hz,1H),4.70(t,J=5.6Hz,1H),4.63(d,J=6.3Hz,2H),4.10(dd,J=9.9,3.8Hz,1H),3.95(dd,J=9.9,6.3Hz,1H),3.81(q,J=5.3Hz,1H),3.45(td,J=5.7,2.3Hz,2H),3.13-3.04(m,3H),2.97(dd,J=11.8,3.2Hz,1H),2.21(d,J=6.5Hz,1H),1.94(dt,J=14.5,7.6Hz,1H).
【0879】
実施例241
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化549】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のピリジン(5mL)中攪拌溶液に、0℃でEDC(884mg、4.61mmol)を添加し、50分間攪拌した。次いで、1−(トリフルオロメチル)シクロプロパンアミン(385mg、3.07mmol)を添加し、反応物を室温で16時間攪拌した。(TLC:DCM中10%メタノール、R
f値:0.3、UV活性)。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、化合物をDCM中2%メタノールで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1−(トリフルオロメチル)シクロプロピル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(140mg、0.317mmol、収率20.64%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):433.01[M+H]
+、Rt=2.23分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.60(br s,1H),8.78(s,1H),8.28(d,J=4.60Hz,1H),8.08(d,J=8.33Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.81−7.59(m,2H),7.03(dd,J=6.80,5.04Hz,1H),5.61(dd,J=5.81,3.40Hz,1H),3.32−3.18(m,3H),3.03(dd,J=12.17,3.18Hz,1H),2.44−2.19(m,1H),2.12−1.96(m,1H),1.58−1.56(m,2H),1.44−1.33(br s,2H).
【0880】
実施例242
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化550】
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(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.4g、4.08mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(2.326g、6.12mmol)、DIPEA(3.56mL、20.39mmol)、引き続いて2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.792g、6.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を冷水で希釈し、DCM(2×50mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを使用するGRACE機器、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中45〜50%B)によって精製し、合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。化合物をDCMに抽出し、DCM層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、所望の化合物のジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、キラルSFC(カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×30)mm、5μ;%CO
2:80.0;%共溶媒:20.0(100%メタノール);総流量:90.0g/分;背圧:100.0bar;UV:261nm、スタック時間:4.5分;充填/注入:14.0mg;溶解度:メタノール+DCM;総注入回数:100;機器の詳細:Thar SFC−200−002)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。異性体−1:キラルSFCから最も速く溶出する分画を濃縮し、固体をペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.764mmol、収率18.74%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):419.16[M+H]
+、R
t=2.16分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.35(s,1H),8.19-8.10(m,2H),8.05(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.47(ddd,J=9.1,7.6,3.0Hz,1H),5.62(dd,J=6.0,3.2Hz,1H),3.60-3.48(m,1H),3.32-3.15(m,3H),3.16-3.07(m,1H),2.39-2.26(m,1H),2.11-1.90(m,2H),1.71(ddt,J=14.0,8.9,5.4Hz,1H).
【0881】
実施例243
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化551】
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(4S)−5−((5−フルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.4g、4.08mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(2.326g、6.12mmol)、DIPEA(3.56mL、20.39mmol)、引き続いて2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.792g、6.12mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を冷水で希釈し、DCM(2×50mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを使用するGRACE機器、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中45〜50%B)によって精製し、合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。化合物をDCMに抽出し、DCM層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、所望の化合物のジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマー混合物を、キラルSFC(カラム/寸法:Chiralcel OJ−H(250×30)mm、5μ;%CO
2:80.0;%共溶媒:20.0(100%メタノール);総流量:90.0g/分;背圧:100.0bar;UV:261nm、スタック時間:4.5分;充填/注入:14.0mg;溶解度:メタノール+DCM;総注入回数:100;機器の詳細:Thar SFC−200−002)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。異性体−2:キラルSFCから最も遅く溶出する分画を濃縮し、固体をペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−フルオロピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.764mmol、収率18.74%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):419.13[M+H]
+、R
t=2.15分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.37(s,1H),8.19-8.09(m,2H),8.05(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.47(ddd,J=9.0,7.7,3.0Hz,1H),5.62(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),3.61-3.46(m,1H),3.31-3.15(m,3H),3.16-3.07(m,1H),2.33(dddd,J=13.9,9.3,6.0,4.6Hz,1H),2.11-1.90(m,2H),1.76-1.63(m,1H).
【0882】
実施例244
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化552】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.907mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、塩酸(2ml、23.70mmol)を5分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した(TLC系:EtoAc、Rf値:0.1)。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和NaHCO
3溶液で中和し、DCM中5%MeOHで抽出し、減圧下で濃縮し、n−ペンタン(2×20mL)を用いて研和すると、純粋な生成物(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(380mg、0.714mmol、収率79%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):512.25[M+H]
+、Rt=1.60分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.80(s,1H),8.22(d,J=5.7Hz,1H),8.03−7.91(m,2H),7.70(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),6.50(dd,J=5.8,1.0Hz,1H),5.71(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),5.14−4.99(m,1H),4.73(dd,J=12.2,4.7Hz,1H),4.60(dd,J=12.2,4.2Hz,1H),4.45(d,J=6.0Hz,1H),3.96(dt,J=5.9,4.5Hz,1H),3.70−3.62(m,2H),3.43(dd,J=7.5,6.4Hz,1H),3.29−3.14(m,2H),3.08(d,J=12.2Hz,1H),3.00(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.32(ddd,J=15.6,9.2,4.4Hz,1H),2.04(dt,J=15.2,7.7Hz,1H),1.53(s,3H).
【0883】
実施例245
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化553】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.302mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、塩酸(0.018mL、0.603mmol)を0℃で5分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.1;UV活性)、次いで、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過して固体を得て、ジエチルエーテル(20ml)およびn−ペンタン(20ml)を用いて研和すると、所望の化合物(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.102mmol、収率33.7%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):491.19[M+H]
+、Rt=1.33分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.44(s,1H),8.28(s,1H),8.07(d,J=5.8Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.74(d,J=2.4Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),6.60(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),5.59(dd,J=5.9,3.1Hz,1H),4.17(dd,J=15.5,4.7Hz,3H),4.17(s,1H),3.85(d,J=11.5Hz,1H),3.76(d,J=11.7Hz,1H),3.53(d,J=8.8Hz,1H),3.24(dt,J=9.3,5.0Hz,2H),3.12(d,J=12.2Hz,1H),3.02(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.54(s,1H),2.33(ddt,J=14.3,9.8,5.3Hz,1H),2.11−1.87(m,3H).
【0884】
実施例246
(4S)−N7−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化554】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、HATU(701mg、1.844mmol)およびDIPEA(0.322mL、1.844mmol)を添加し、窒素雰囲気下室温で攪拌した。この反応混合物に、3,3−ジフルオロシクロブタンアミン(148mg、1.383mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:R
f−0.25;UV活性)。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、石油エーテル中70%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N7−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(270mg、0.640mmol、収率69.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):415.04[M+H]
+、R
t=2.1分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.18(s,1H),8.33−8.30(m,1H),8.21(dt,J=8.44,0.93Hz,1H),8.03(d,J=7.45Hz,1H),7.90−7.89(m,1H),7.74(ddd,J=8.50,7.29,1.53Hz,1H),7.74(d,J=7.67Hz,1H),7.06(ddd,J=7.40,4.99,0.99Hz,1H),5.67(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.72−4.61(m,1H),3.30−2.83(m,8H),2.38−2.28(m,1H),2.10−1.99(m,1H).
【0885】
実施例247
(4S)−N5−(3−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化555】
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3−メチルピコリン酸(411mg、3.00mmol)のクロロホルム(100mL)中溶液に、TEA(0.836mL、5.99mmol)、引き続いてジフェニルホスホロアジデート(1100mg、4.00mmol)を添加し、25℃で10時間攪拌した。次いで、(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.998mmol)を上記反応混合物に添加し、80℃で16時間攪拌した。(TLC系:ヘキサン中80%酢酸エチル、Rf値:0.2)。反応物を室温に冷却し、次いで、水(100mL)を添加し、DCM(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(150×4.6mm、3.5μ;MP−A:5mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、MP−B:アセトニトリル、方法(T/%B):0/10、1/10、10/60、15/60、18/98、20/98、20.1/10、25/10;流量:1.0ml/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−N5−(3−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(92mg、0.211mmol、収率10.57%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):435.10[M+H]
+、Rt=1.52分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.33(s,1H),8.23(dd,J=4.82,1.32Hz,1H),7.85(d,J=7.89Hz,2H),7.71−7.56(m,2H),7.12(dd,J=7.67,4.82Hz,1H),5.51(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.02−4.79(m,1H),3.30−3.11(m,3H),3.02(dd,J=12.06,3.29Hz,1H),2.42(s,3H),2.38−2.21(m,1H),2.19−1.92(m,1H),1.39(d,J=7.23Hz,3H).
【0886】
実施例248
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化556】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、3.07mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(1.611mL、9.22mmol)、HATU(2.338g、6.15mmol)を添加し、10分間攪拌し、次いで、3−アミノ−4,4,4−トリフルオロブタン−1−オール(0.660g、4.61mmol)を上記反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(100mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラムを使用し、DCM中3%メタノールで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドのジアステレオマー混合物(1.18g、HPLC純度−91%)が灰白色固体として得られた。このジアステレオマー混合物を、キラルSFC(機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200;カラムChiralcel OD−H(250×30)mm;CO
2−75%、共溶媒(MeOH中0.5%ジエチルアミン)−25%;流量:80g/分;スタック時間:3.0分;充填/注入:5mg;溶解度:MeOH)によってさらに分離すると、2種の単一異性体が得られた。ピーク−2:SFCからの最も遅い分画を回収し、濃縮し、次いで、残渣をジエチルエーテル(5mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(1,1,1−トリフルオロ−4−ヒドロキシブタン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(240mg、0.520mmol、収率16.90%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):451.12[M+H]
+、Rt=1.83分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.66−13.15(m,1H),8.21(br d,J=3.95Hz,1H),8.08−8.18(m,2H),7.92(d,J=7.67Hz,1H),7.70−7.76(m,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.00−7.08(m,1H),5.66(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.08−5.21(m,1H),3.76−3.89(m,2H),3.18−3.30(m,2H),3.08−3.15(m,1H),2.98−3.06(m,1H),2.22−2.41(m,2H),1.98−2.18(m,2H).
【0887】
実施例249
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化557】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のDMF(5mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(1.342mL、7.68mmol)、HATU(1169mg、3.07mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、3,3,3−トリフルオロプロパン−1,2−ジアミンニ塩酸塩(309mg、1.537mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール、Rf:0.4)。反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水(20mL)溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5%メタノールで溶出)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーをキラルSFC(カラム/寸法:CHIRALPAK−IC(250×30)mm、5u、移動相−A:n−ヘキサン、移動相−B:エタノール、イソクラティック:65:35、総流量:41.0ml/分、温度:周囲、波長:262nm、溶解度:エタノール、充填性/注入:41mg/注入、総注入回数:10、機器の詳細:YMC prep−01)によって分離すると、アミン中心について未知の絶対立体化学を有する2種の単一異性体が得られた。ピーク1:SFCから最も速く溶出する分画を濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5%メタノールで溶出)によってさらに精製すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(108mg、0.243mmol、収率15.83%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):436.18[M+H]
+。Rt=1.51分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.47(s,1H),8.32(br s,1H),8.07−8.28(m,2H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.73(t,J=7.84Hz,1H),7.67(d,J=8.11Hz,1H),6.91−7.13(m,1H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.79−3.96(m,1H),3.63−3.75(m,2H),3.09−3.30(m,3H),3.00−3.07(m,1H),2.19−2.42(m,1H),1.98−2.17(m,1H).
【0888】
実施例250
(4S)−N5−(イソオキサゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化558】
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(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]−ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(950mg、1.921mmol)のメタノール(3mL)中溶液に、窒素下0℃でHCl(3mL、99mmol)を添加し、室温で5時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH。Rf値:0.2)。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水(3mL)に溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。水層をDCM中10%MeOH(20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中10%メタノールで溶出)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(4−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]−ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(510mg、1.110mmol、収率57.8%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):455.19[M+H]
+。Rt=1.24分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.12(s,1H),8.11(d,J=5.92Hz,1H),8.06(br d,J=4.17Hz,1H),7.73(s,1H),7.71(s,1H),7.68(s,1H),6.74(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.43(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.02(br d,J=5.04Hz,1H),4.71(br s,1H),4.12(dd,J=9.76,3.84Hz,1H),3.96(dd,J=9.87,6.36Hz,1H),3.83(br d,J=4.38Hz,1H),3.47(br d,J=3.95Hz,2H),(br d,J=12.28Hz,3H),3.00−2.93(m,2H),2.27−2.17(m,1H),1.91(dt,J=13.87,7.21Hz,1H),0.87−0.79(m,2H),0.77−0.70(m,2H)
【0889】
実施例251
(4S)−N5−(イソオキサゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化559】
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(4S)−5−(イソオキサゾール−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(900mg、2.85mmol)のTHF(60mL)中溶液に、TEA(1.194mL、8.56mmol)、引き続いて2−クロロ−1−メチルピリジン−1−イウムヨージド(1459mg、5.71mmol)を添加し、10分間攪拌し、次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(484mg、4.28mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:ヘキサン中80%酢酸エチル、Rf値:0.3)。水(80ml)を反応混合物に添加し、EtOAc(2×100ml)で抽出し、分離した有機層を食塩水(80mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Silicage、ヘキサン中60%EtOAcで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(イソオキサゾール−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(395mg、0.959mmol、収率33.6%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):411.12[M+H]
+、Rt=1.96分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.99(s,1H),8.29(d,J=1.75Hz,1H),7.92(m,J=7.89Hz,1H),7.70(m,J=7.89Hz,1H),7.25−7.10(m,1H),6.98(d,J=1.75Hz,1H),5.62(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),5.01−4.87(m,1H),3.30−3.08(m,3H),3.07−2.97(m,1H),2.42−2.21(m,1H),2.19−1.97(m,1H),1.62(d,J=7.02Hz,3H).
【0890】
実施例252
(4S)−9−メチル−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化560】
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(4S)−9−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.591mmol)のTHF(50ml)中攪拌溶液に、トリホスゲン(283mg、0.954mmol)およびDIPEA(1.389mL、7.95mmol)を0℃で添加し、室温に1時間攪拌した。その後、次いで、4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(418mg、2.386mmol)を75℃で16時間添加した。(TLC系;石油エーテル中80%EtOAc、Rf:0.4)。反応物を室温に冷却させ、飽和NaHCO
3溶液(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中30%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−9−メチル−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.442mmol、収率27.8%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):516.21[M+H]
+、Rt=2.57分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.24(s,1H),8.34(s,1H),8.28(d,J=5.26Hz,1H),8.16(d,J=8.99Hz,1H),7.82(s,1H),7.70(s,1H),7.40(dd,J=5.26,1.53Hz,1H),5.49(d,J=5.70Hz,1H),4.97(dq,J=15.70,7.77Hz,1H),3.18−2.95(m,4H),2.54(s,3H),2.45(s,3H),2.31−2.17(m,1H),2.00−1.91(m,1H),1.52(d,J=7.23Hz,3H).
【0891】
実施例253
(4S)−N7−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化561】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のDMF(2mL)中攪拌溶液に、DIPEA(1.342mL、7.68mmol)、HATU(46.8mg、0.123mmol)および2−メチルブタ−3−イン−2−アミン(128mg、1.537mmol)を窒素下室温で添加した。反応混合物を室温で8時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(順相カラム12g、溶離液:DCM中5%メタノール)によって精製して半純粋化合物を得て、これを分取HPLC(条件:MP−A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Xbridge(150×19mm)5μ。方法:(T/%B)0/10、10/60流量:17ml/分。溶解度:THF+ACN+MeOH)によって精製すると、純粋な化合物(4S)−N7−(2−メチルブタ−3−イン−2−イル)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(206mg、0.524mmol、収率34.1%)が淡緑色固体として得られた。LCMS(m/z):391.18[M+H]
+、R
t=2.02分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.75(s,1H),8.25(d,J=5.11Hz,1H),8.17-8.04(m,1H),7.91(s,1H),7.83(t,J=7.45Hz,1H),7.77-7.60(m,2H),7.11(ddd,J=7.34,4.93,1.10Hz,1H),5.48(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),2.94−3.20(m,4H),2.76−2.53(m,1H),2.38-2.15(m,1H),2.08-1.84(m,1H),1.71(s,6H).
【0892】
実施例254
(4S)−N7−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化562】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.537mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.805mL、4.61mmol)、HATU(877mg、2.305mmol)および2,2,2−トリフルオロ−N−メチルエタンアミン(226mg、1.998mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH、Rf:0.5、UV活性)。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を食塩水(100mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、酢酸エチルで溶出)によって精製して固体化合物を得た。固体をジエチルエーテルおよびペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(208mg、0.493mmol、収率32.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):421.10[M+H]
+、R
t=1.80分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.79(s,1H),8.26(d,J=3.73Hz,1H),8.13(d,J=8.33Hz,1H),7.60−7.77(m,2H),7.34(br d,J=7.89Hz,1H),6.89−7.07(m,1H),5.68(s,1H),4.12−4.54(m,2H),3.11−3.49(m,6H),2.93−3.07(m,1H),2.24−2.38(m,1H),1.96−2.12(m,1H)
【0893】
実施例255
(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化563】
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2−メチルオキサゾール−4−カルボン酸(375mg、2.95mmol)のCHCl
3(50mL)中溶液に、ジフェニルホスホロアジデート(811mg、2.95mmol)およびTEA(0.685mL、4.91mmol)を添加し、次いで、反応混合物室温で10時間攪拌した。次いで、(4S)−N−シクロプロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド−[2,3−b][1,4]−ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、2.456mmol)を上記反応物に添加し、60℃で12時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール、Rf値:0.4)。水(50mL)を反応物に添加し、DCM(2x50mL)で抽出し、有機層を分離し、食塩水溶液(10mL)で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(Silicagel、DCM中5%MeOH)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N7−シクロプロピル−N5−(2−メチルオキサゾール−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(230mg、0.613mmol、収率24.96%)が黄色固体として得られた。LCMS(m/z):369.11[M+H]
+、Rt=1.77分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.45(s,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.76(s,1H),7.63(d,J=7.89Hz,1H),7.22(br s,1H),5.58(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),3.05−3.30(m,4H),2.96−3.02(m,1H),2.39−2.49(m,3H),2.24−2.35(m,1H),1.94−2.08(m,1H),0.85−1.04(m,4H).
【0894】
実施例256
(4S)−N7−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化564】
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(4S)−N7−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.373mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、0℃でHCl水溶液(0.057mL、1.864mmol)を添加し、4時間攪拌した。(TLC溶出系:DCM中10%MeOH;R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を濃縮し、残渣を飽和NaHCO
3溶液で塩基性化し、揮発性物質を真空下で除去した。粗製物をDCM中10%MeOHに溶解し、得られた固体を濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N7−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.255mmol、収率68.3%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):494.9[M+H]
+。R
t=2.45分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 13.59−13.52(m,1H),8.49(q,J=6.0Hz,1H),7.91−7.79(m,1H),7.79−7.66(m,2H),7.49(d,J=2.2Hz,1H),6.59(dt,J=2.6,6.0Hz,1H),5.40(br d,J=3.1Hz,1H),4.83−4.63(m,3H),4.22−3.58(m,3H),3.53−3.39(m,1H),3.38−3.33(m,1H),3.17(br d,J=5.0Hz,1H),3.13−3.03(m,2H),2.96(br dd,J=3.3,12.1Hz,1H),2.27−2.13(m,1H),2.00−1.87(m,1H).
【0895】
実施例257
(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化565】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.615mmol)のDMF(2mL)中溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.537mL、3.07mmol)、HATU(46.8mg、0.123mmol)、引き続いて塩化アンモニウム(32.9mg、0.615mmol)を添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。Rf値:0.5)。反応混合物を冷水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM中5%メタノール)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(95mg、0.292mmol、収率47.5%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):325.05[M+H]
+。Rt=1.31分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.40(s,1H),8.25(dt,J=4.88,0.96Hz,1H),8.07−7.90(m,2H),7.84(t,J=7.86Hz,1H),7.78−7.66(m,3H),7.11(ddd,J=7.29,4.99,0.66Hz,1H),5.44(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.28−3.05(m,3H),3.02−2.89(m,1H),2.23(dddd,J=13.76,9.92,5.92,3.73Hz,1H),1.93(dt,J=13.81,7.13Hz,1H).
【0896】
実施例258
(4S)−N7,N7−ジメチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化566】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、HATU(701mg、1.844mmol)およびDIPEA(0.322mL、1.844mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。次いで、ジメチルアミン(62.4mg、1.383mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:酢酸エチル中20%メタノール:R
f−0.6;UV活性)。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%メタノールで溶出する100〜200シリカゲル)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N7,N7−ジメチル−N5−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.362mmol、収率39.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):353.18[M+H]
+、R
t=1.36分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.93(s,1H),8.32−8.21(m,1H),8.14(d,J=8.33Hz,1H),7.71−7.62(m,1H),7.59(d,J=7.89Hz,1H),7.31(d,J=7.89Hz,1H),6.97(ddd,J=7.29,4.88,0.99Hz,1H),5.67(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.27−3.10(m,9H),3.00(dd,J=12.06,3.29Hz,1H),2.31(dddd,J=14.09,9.98,5.97,3.95Hz,1H),2.07−1.98(m,1H)
【0897】
実施例259
合成(4S)−N5−(4−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化567】
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2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸(400mg、0.888mmol)のDMF(8mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でHATU(338mg、0.888mmol)、引き続いてTEA(0.124mL、0.888mmol)mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、ジメチルアミン(40.0mg、0.888mmol)を添加し、反応物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.4)。水(20mL)を反応混合物に添加し、水層をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中2%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.414mmol、収率46.6%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):478.20[M+H]
+。Rt=1.85分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.73(s,1H),8.44(br t,J=6.25Hz,1H),8.29(d,J=4.82Hz,1H),8.12(s,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.04(dd,J=5.04,1.10Hz,1H),5.60(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.10−4.32(m,2H),3.09−3.28(m,6H),2.91−3.09(m,4H),2.20−2.42(m,1H),1.93−2.18(m,1H).
【0898】
実施例260
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化568】
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(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.376mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に、塩酸(0.023mL、0.753mmol)を0℃で5分間にわたって滴加した。次いで、反応混合物を室温で2時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.1;UV活性)、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(20ml)およびn−ペンタン(20ml)の混合物(1:1)を用いて研和すると、所望の生成物(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(5−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(125mg、0.252mmol、収率67.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):492.24[M+H]
+、R
t=1.56分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.19(s,1H),8.94(d,J=1.5Hz,1H),7.98(d,J=1.5Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),5.63(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),4.53−4.39(m,2H),4.11(d,J=5.6Hz,1H),3.79(q,J=5.6,4.7Hz,2H),3.72(q,J=6.2,5.6Hz,1H),3.56(d,J=7.7Hz,2H),3.24(s,2H),3.29−3.16(m,1H),3.11(d,J=12.6Hz,2H),2.34(td,J=9.2,4.5Hz,2H),1.66(ddt,J=14.2,8.9,5.8Hz,1H).
【0899】
実施例261
(4S)−9−ヒドロキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化569】
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(4S)−9−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.458mmol)のクロロホルム(15mL)中攪拌溶液に、窒素下−75℃でBBr
3(0.260mL、2.75mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール。Rf:0.2;UV活性)。反応混合物を10℃に冷却し、NaHCO
3溶液でクエンチし、DCM中10%メタノール(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOHで溶出する中性アルミナを使用)によって精製すると、所望の化合物(4S)−9−ヒドロキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.114mmol、収率24.85%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):423.12[M+H]
+、R
t=1.96分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.65(s,1H),8.51(s,1H),8.22(d,J=4.9Hz,1H),8.06(d,J=8.3Hz,1H),7.72(t,J=7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.00(t,J=6.1Hz,1H),5.64(d,J=5.8Hz,1H),4.20(q,J=8.3Hz,2H),3.18(t,J=7.5Hz,2H),3.13−2.99(m,2H),2.37(dd,J=13.9,7.1Hz,1H),2.11(dt,J=14.7,7.8Hz,1H).
【0900】
実施例262
ピーク−II:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化570】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(550mg、1.010mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に、HCl(2.0mL、24.00mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル、R
f−0.3、UV活性)。THFを減圧下で濃縮して残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を1:3のジエチルエーテルおよびペンタンを用いて研和すると、ラセミ混合物(380mg)が得られた。ラセミ混合物をキラルSFC(SFC条件:カラム/寸法:カラム/寸法:(R,R)Whelk−01(250×30)mm、5μ、%CO
2:55.0%、共溶媒:45.0%(100%メタノール)、総流量:100.0g/分、背圧:100.0bar、UV:267nm、スタック時間:11.0分、充填/注入:6.5mg、溶解度:メタノール、総注入回数:50、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200−005)によってピークIおよびピークIIとして分離した。ピーク−II:灰白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(47mg、0.097mmol、収率9.65%)。LCMS(m/z):461.24[M+H]
+、R
t=1.41分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.45(s,1H),8.29(br s,1H),8.07(d,J=5.92Hz,1H),7.91(d,J=7.89Hz,1H),7.74(d,J=2.19Hz,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),6.61(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.60(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.31−4.10(m,2H),4.00(br s,2H),3.67−3.40(m,1H),3.38−3.17(m,3H),3.02(dd,J=12.28,3.29Hz,1H),2.53−2.24(m,1H),2.17−2.00(m,3H),2.00−1.85(m,1H)
【0901】
実施例263
ピーク−I:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド
【化571】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(550mg、1.010mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に、HCl(2.0mL、24.00mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル、R
f−0.3、UV活性)。THFを減圧下で濃縮して残渣を得て、これを飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で塩基性化し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を1:3のジエチルエーテルおよびペンタンを用いて研和すると、ラセミ混合物(380mg)が得られた。ラセミ混合物をキラルSFC(SFC条件:カラム/寸法:カラム/寸法:(R,R)Whelk−01(250×30)mm、5μ、%CO
2:55.0%、共溶媒:45.0%(100%メタノール)、総流量:100.0g/分、背圧:100.0bar、UV:267nm、スタック時間:11.0分、充填/注入:6.5mg、溶解度:メタノール、総注入回数:50、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−200−005)によってピークIおよびピークIIとして分離した。ピーク−I:灰白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(51mg、0.109mmol、収率10.78%)。LCMS(m/z):461.24[M+H]
+、R
t=1.41分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.43(s,1H),8.30(br s,1H),8.07(d,J=5.70Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.74(d,J=2.41Hz,1H),7.66(d,J=7.89Hz,1H),6.61(dd,J=5.92,2.41Hz,1H),5.59(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.23−4.18(m,2H),4.03−3.97(m,2H),3.52(d,J=6.80Hz,1H),3.27−3.18(m,3H),3.00(d,J=3.07Hz,1H),2.37−2.27(m,1H),2.09−1.90(m,3H),1.81−1.72(m,1H).
【0902】
実施例264
(4S)−N5−(4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化572】
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(4S)−5−((4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(390mg、0.890mmol)のDMF(15mL)中攪拌懸濁液に、HATU(676mg、1.779mmol)およびDIPEA(0.466mL、2.67mmol)を室温で添加した。2分後、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(160mg、1.067mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%メタノール、R
f−0.2;UV活性)。DMFを真空下で濃縮し、氷冷水で希釈し、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(60〜120シリカゲル、ニート酢酸エチルで溶出)によって精製するとゴム状固体が得られ、これは純度87%であった。逆相コンビフラッシュ(12gシリカゲルカラム、MeOH中35%水で溶出)によってさらに精製すると、純粋な化合物(4S)−N5−(4−(((S)−テトラヒドロフラン−3−イル)カルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(101mg、0.187mmol、収率21.06%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):534.25[M+H]
+、R
t=1.95分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.44(s,1H),8.41−8.33(m,2H),7.98(d,J=7.89Hz,1H),7.90(d,J=9.87Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.47(dd,J=5.26,1.53Hz,1H),6.51(d,J=7.02Hz,1H),5.63(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),5.15−4.98(m,1H),4.79-4.67(m,1H),4.08−3.98(m,1H),3.93(dd,J=9.65,5.48Hz,1H),3.88−3.78(m,2H),3.34-3.18(m,2H),3.18−3.08(m,1H),3.08-2.99(m,1H),2.48−2.28(m,2H),2.16-1.90(m,2H),1.59(d,J=7.23Hz,3H).
【0903】
実施例265
2−((2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)オキシ)酢酸の合成
【化573】
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(4S)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1g、2.081mmol)のアセトン(25mL)中攪拌溶液に、新たに調製したジョーンズ試薬4mLを添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.1(極性化合物)、R
f−0.3(非極性化合物);UV活性)。アセトンを蒸発させ、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM中10%MeOH(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を分取HPLC(分取HPLC条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:Kromasil(250×21.2mm)10μ 方法%0.01/38、2.5/38、8/80、8.5/100、13/100、13.2/38、溶解度:THF+アセトニトリル+メトナール(Methonal) 流量:20ml/分、温度:周囲)によって精製し、2種の化合物を単離した。灰白色固体として、極性化合物(N38152−41−A2)2−((2−((4S)−7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)ピリジン−4−イル)オキシ)酢酸(117mg、0.233mmol、収率11.20%)。LCMS(m/z):495.19[M+H]
+、R
t=1.67分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δ12.98(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.97(d,J=5.8Hz,1H),7.75(d,J=1.2Hz,2H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),6.56(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),5.46(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),4.97(m,J=15.2,7.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.23−3.02(m,3H),2.96(dd,J=12.0,3.3Hz,1H),2.29−2.16(m,1H),1.95(dt,J=14.6,7.9Hz,1H),1.52(d,J=7.1Hz,3H).
【0904】
実施例266
(4S)−N5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化574】
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ナトリウム3−ヒドロキシプロパン−1−オレートの攪拌溶液[インサイツで(697mg、29.0)NaHを1,3−ジヒドロキシプロパノール(1.1g、14.46mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に0℃で添加することによって調製]に、(4S)−N5−(4−フルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(640mg、1.460mmol)を0℃で添加し、次いで密閉管中70℃で3日間攪拌した(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:Rf:0.2;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、次いで、冷塩化アンモニウム溶液(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(20mL)で抽出し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをn−ヘキサン中50%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の化合物(4S)−N5−(4−(3−ヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(65mg、0.129mmol、収率8.82%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):495.22[M+H]
+、R
t=1.69分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.26(s,1H),8.06(dd,J=15.0,7.7Hz,3H),7.95(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.67(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),6.57(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),5.62(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),5.06(dq,J=15.6,7.5Hz,1H),4.25(t,J=6.0Hz,2H),3.87(t,J=6.0Hz,2H),3.28−3.18(m,3H),3.02(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.33(ddt,J=14.5,10.2,5.4Hz,1H),2.08(p,J=6.1Hz,3H),1.59(d,J=7.1Hz,3H).
【0905】
実施例267
合成2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸
【化575】
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メチル2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチネート(1.5g、3.23mmol)のTHF(15mL)および水(5mL)中攪拌溶液に、室温でLiOH(0.232g、9.69mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.1)。反応混合物を濃縮し、HCl水溶液で酸性化した。得られた固体を濾過し、固体を分取HPLC(カラム:kinetex C8(150×30)mm、5μm;移動相A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液) 移動相B:アセトニトリル;イソクラティック:65:35(A:B);流量:30mL/分;溶解度:アセトニトリル+MeOH+THF+水+ギ酸)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を減圧下で蒸発させ、引き続いて凍結乾燥させると、2−((4S)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5−カルボキサミド)イソニコチン酸(110mg、0.243mmol、収率7.52%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):451.09[M+H]
+、Rt=1.85分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 14.45−13.50(br,1H),13.45(s,2H),8.65(br t,J=6.47Hz,1H),8.40−8.56(m,2H),7.65−7.84(m,2H),7.54(br d,J=4.82Hz,1H),5.44(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),4.12−4.38(m,2H),3.06−3.26(m,3H),2.78−3.05(m,1H),2.19−2.47(m,1H),1.96(dt,J=13.98,7.15Hz,1H)
【0906】
実施例268
(4S)−N5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化576】
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4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−アミン(400mg、2.207mmol)のTHF(10mL)中攪拌溶液に、THF中1.0M LiHMDS(4.41mL、4.41mmol)を窒素雰囲気下−78℃で添加した。得られた反応混合物を−78℃で30分間攪拌した。反応混合物に、(4S)−フェニル7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(928mg、2.207mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中溶液を−78℃で添加した。得られた反応混合物を室温に加温し、6時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.4)、飽和塩化アンモニウム溶液(40mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製し、得られた淡黄色半固体をn−ペンタン(10mL)で洗浄すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(2−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(280mg、0.548mmol、収率24.81%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):508.18[M+H]
+、R
t=1.45分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):ppm 13.27(s,1H),8.13−8.00(m,2H),7.95(d,J=7.89Hz,1H),7.76(d,J=2.41Hz,1H),7.67(d,J=7.89Hz,1H),6.62(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.62(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),5.12−4.96(m,1H),4.21(t,J=5.48Hz,2H),3.33−3.17(m,2H),3.12(d,J=12.06Hz,1H),3.02(dd,J=12.17,3.18Hz,1H),2.85(t,J=5.48Hz,2H),2.43(s,6H),2.40−2.21(m,1H),2.07(d,J=7.23Hz,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0907】
実施例269
(4S)−N5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化577】
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5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−アミン(180mg、1.427mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に、窒素下−78℃で、LiHMDS(2.379mL、2.379mmol、THF中1M)を滴加し、−78℃で30分間攪拌した。次いで、(4S)−フェニル7−(((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)カルバモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキシレート(500mg、1.189mmol)のTHF(5.00mL)中溶液を添加し、得られた反応混合物を−78℃で1時間および室温で6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物をNH
4Cl水溶液(10mL)でクエンチし、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離液DCM中0.5〜2.5%MeOH)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、(4S)−N5−(5−フルオロ−6−メチルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(190mg、0.420mmol、収率35.3%)が淡褐色固体として得られた。LC−MS(m/z):453.10[M+H]
+、Rt=2.35分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 11.88(s,1H),8.03(dd,J=8.99,3.51Hz,1H),7.93(m,J=7.89Hz,1H),7.67(m,J=7.89Hz,1H),7.27−7.42(m,2H),5.70(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.98(dq,J=16.88,7.38Hz,1H),3.05−3.31(m,3H),2.94−3.05(m,1H),2.42(d,J=2.85Hz,3H),2.20−2.39(m,1H),1.97−2.18(m,1H),1.51−1.60(m,3H).
【0908】
実施例270
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化578】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−(ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.15g、3.52mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、アルゴン下0℃でHATU(2.010g、5.29mmol)、引き続いてDIPEA(3.08mL、17.62mmol)を添加し、20分間攪拌した。次いで、2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.878g、5.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。(TLC系:Rf−0.6、EtOAc)。反応混合物を水(80mL)とEtOAc(2×150mL)に分配し、有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(GRACE機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、生成物をA中35〜40%Bで溶出)によって精製すると、所望の化合物(650mg)がジアステレオマー混合物として得られた。ジアステレオマーをキラルSFC(Chiralpak IC(250x30)mm、5μ;%CO
2:55.0;%共溶媒[100%MeOH]:45;総流量:100g/分;背圧:100bar;UV:260nm;スタック時間:8.5分;充填/注入:17.5mg;溶解度:MeOH+DCM;総注入回数:40;機器の詳細:Thar SFC−200−005)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。ピーク−2:キラルSFCから最も遅く溶出する異性体の合わせた分画を濃縮し、ペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(195mg、0.479mmol、収率13.59%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):402.17[M+H]
+。Rt=1.74分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 14.13(s,1H),8.91(dd,J=4.71,1.42Hz,1H),8.38(dd,J=8.99,1.53Hz,1H),8.09(br s,1H),7.97(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.53−7.41(m,1H),5.60(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),3.75−3.63(m,1H),3.32−3.19(m,2H),3.17−3.10(m,1H),3.07−2.98(m,1H),2.54−2.42(m,1H),2.40−2.28(m,1H),2.13−1.99(m,1H),1.98−1.85(m,1H).
【0909】
実施例271
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化579】
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(4S)−5−(ピリダジン−3−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.15g、3.52mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、アルゴン下0℃でHATU(2.010g、5.29mmol)、引き続いてDIPEA(3.08mL、17.62mmol)を添加し、20分間攪拌した。次いで、2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.878g、5.29mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。(TLC系:Rf−0.6、EtOAc)。反応混合物を水(80mL)とEtOAc(2×150mL)に分配し、有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(GRACE機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、生成物をA中35〜40%Bで溶出)によって精製すると、所望の化合物(650mg)がジアステレオマー混合物として得られた。ジアステレオマーをキラルSFC(Chiralpak IC(250x30)mm、5μ;%CO
2:55.0;%共溶媒[100%MeOH]:45;総流量:100g/分;背圧:100bar;UV:260nm;スタック時間:8.5分;充填/注入:17.5mg;溶解度:MeOH+DCM;総注入回数:40;機器の詳細:Thar SFC−200−005)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。ピーク−1:キラルSFCから最も速く溶出する異性体の合わせた分画を濃縮し、ペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピリダジン−3−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(265mg、0.657mmol、収率18.63%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):402.17[M+H]
+。Rt=1.74分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 14.13(s,1H),8.91(dd,J=4.71,1.42Hz,1H),8.38(dd,J=8.99,1.32Hz,1H),8.09(br s,1H),7.97(d,J=7.89Hz,1H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.55−7.44(m,1H),5.62(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),3.79−3.66(m,1H),3.34−3.18(m,2H),3.17−3.09(m,1H),3.08−2.98(m,1H),2.53−2.40(m,1H),2.40−2.26(m,1H),2.14−2.01(m,1H),1.97−1.84(m,1H).
【0910】
実施例272
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化580】
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(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.1g、3.37mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1.923g、5.06mmol)、DIPEA(2.94mL、16.86mmol)および2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.524g、4.05mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。(TLC溶離液:EtOAc中2%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を冷水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中35〜40%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3水溶液で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、所望の化合物のジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマー混合物をキラルSFC(Chiralcel OJ−H(250×21)mm、5μ;%CO
2:65.0;%共溶媒[100%MeOH]:35;総流量:60g/分;背圧:100bar;UV:258nm;スタック時間:2.6分;充填/注入:12.3mg;溶解度:MeOH;総注入回数:100;機器の詳細:Thar SFC−80)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。異性体−2:キラルSFCから最も遅く溶出する異性体の合わせた分画を濃縮し、ペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(320mg、0.770mmol、収率22.85%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):402.14[M+H]
+、R
t=2.87分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.45(s,1H),9.50(d,J=1.53Hz,1H),8.36(d,J=2.63Hz,1H),8.23(dd,J=2.41,1.53Hz,1H),7.82−8.00(m,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),5.65(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.49−3.64(m,1H),3.17−3.31(m,2H),3.01−3.15(m,2H),2.28−2.41(m,1H),1.89−2.13(m,2H),1.61−1.76(m,1H).
【0911】
実施例273
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化581】
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(4S)−5−(ピラジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.1g、3.37mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、0℃でHATU(1.923g、5.06mmol)、DIPEA(2.94mL、16.86mmol)および2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.524g、4.05mmol)を添加し、室温で4時間攪拌した。(TLC溶離液:EtOAc中2%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を冷水で希釈し、DCM(2×50mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを用いるGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:ACN、溶離液A中35〜40%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3水溶液で塩基性化した。水層をDCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、所望の化合物のジアステレオマー混合物を得た。ジアステレオマー混合物をキラルSFC(Chiralcel OJ−H(250×21)mm、5μ;%CO
2:65.0;%共溶媒[100%MeOH]:35;総流量:60g/分;背圧:100bar;UV:258nm;スタック時間:2.6分;充填/注入:12.3mg;溶解度:MeOH;総注入回数:100;機器の詳細:Thar SFC−80)によって分離すると、2種の単一異性体が得られた。異性体−1:キラルSFCから最も速く溶出する異性体の合わせた分画を濃縮し、ペンタンを用いて研和すると、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(ピラジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(340mg、0.841mmol、収率24.95%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):402.14[M+H]
+、R
t=2.87分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.42(s,1H),9.50(d,J=1.53Hz,1H),8.36(d,J=2.63Hz,1H),8.23(dd,J=2.41,1.53Hz,1H),7.82−8.02(m,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),5.65(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),3.43−3.69(m,1H),3.19−3.31(m,2H),3.10−3.16(m,1H),2.99−3.08(m,1H),2.28−2.41(m,1H),1.89−2.13(m,2H),1.61−1.76(m,1H).
【0912】
実施例274
ピークI:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
ピークII:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化582】
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(4S)−5−((4−メトキシピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.50g、4.22mmol)のピリジン(10mL、124mmol)中攪拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でEDC.HCl(2.428g、12.66mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(0.547g、4.22mmol)を添加し、16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、Rf:0.4、UV活性)。ピリジンを減圧下で蒸発させ、氷水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOHで溶出する中性アルミナを使用)によって精製すると、化合物の混合物(550mg)が得られた。混合物をキラルSFCによってピークIおよびピークIIとして分離した。
SFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×30)mm、5μ、%CO2:50.0%、共溶媒:50.0%(100%メタノール)、総流量:70.0g/分、背圧:100.0bar、UV:267nm、スタック時間:6.6分、充填/注入:16.0mg、溶解度:メタノール、総注入回数:35、装置の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80。
ピーク−I:灰白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(199mg、0.460mmol、収率10.89%)。LCMS(m/z):431.18[M+H]
+、R
t=1.72分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.42(s,1H),8.33(s,1H),8.05(d,J=5.9Hz,1H),7.90(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.75−7.62(m,1H),7.26(s,1H),6.58(ddd,J=5.9,2.4,0.6Hz,1H),5.60(dd,J=6.0,3.2Hz,1H),3.90(d,J=0.5Hz,3H),3.23(dt,J=9.2,4.6Hz,1H),3.22−3.08(m,3H),3.02(dd,J=12.2,3.3Hz,1H),2.33(ddt,J=14.1,9.9,5.3Hz,1H),2.11−1.87(m,2H),1.77(ddt,J=14.0,8.7,5.5Hz,1H).
ピーク−II:灰白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−メトキシピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(186mg、0.428mmol、収率10.14%)。LCMS(m/z):431.18[M+H]
+、R
t=1.73分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.44(s,1H),8.32(s,1H),8.05(d,J=5.8Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.75−7.63(m,2H),6.58(dd,J=5.8,2.4Hz,1H),5.61(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),3.90(s,3H),3.51(t,J=9.3Hz,1H),3.23(dd,J=9.3,7.0Hz,3H),3.02(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.32(ddt,J=14.4,9.9,5.6Hz,1H),2.05(dt,J=14.7,7.6Hz,1H),1.93(s,1H),1.83−1.69(m,1H).
【0913】
実施例275
(4S)−5−((1−オキシドピリジン−2−イル)カルバモイル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン1−オキシドの合成
【化583】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン1−オキシド(100mg、0.237mmol)のクロロホルム(10mL)中攪拌溶液に、m−CPBA(123mg、0.710mmol)を0℃で10分間にわたって滴加し、次いで、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中20%MeOH:R
f−0.1;UV活性)。反応混合物を水に注ぎ入れ、DCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノールで溶出する100〜200シリカゲル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−5−((1−オキシドピリジン−2−イル)カルバモイル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン1−オキシド(45mg、0.101mmol、収率42.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):439.06[M+H]
+、R
t=1.45分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.05(s,1H),10.09(t,J=6.47Hz,1H),8.98(d,J=8.11Hz,1H),8.51(dd,J=6.47,0.99Hz,1H),8.41(dd,J=8.55,1.53Hz,1H),8.09(d,J=8.11Hz,1H),7.65−7.57(m,1H),7.28−7.20(m,1H),5.60(dd,J=6.58,3.95Hz,1H),4.32−4.17(m,2H),3.94(dd,J=11.07,3.84Hz,2H),3.79(d,J=11.18Hz,1H),3.68(d,J=7.02Hz,1H),2.79−2.69(m,1H),2.28−2.17(m,1H).
【0914】
実施例276
(4S)−5−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミドの合成
【化584】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(600mg、1.998mmol)のアセトニトリル(50mL)中溶液に、2−(ピリジン−2−イル)酢酸(411mg、3.00mmol)、引き続いて三塩化リン(0.350mL、4.00mmol)を添加し、反応混合物を密閉管中100℃で16時間攪拌した。(TLC系:ヘキサン中80%酢酸エチル、Rf値:0.1)。反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:XBridge C18(250×4.6mm、5μ);MP−A:5mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、MP−B:ACN;方法(T/%B):0/10、1/10、10/60、15/60、18/98、20/98、20.1/10、25/10;流量:1.0ml/分;溶解度:アセトニトリル)によって精製すると、(4S)−5−(2−(ピリジン−2−イル)アセチル)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(200mg、0.467mmol、収率23.36%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):420.05[M+H]
+、Rt=1.60分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm:9.87(br d,J=8.99Hz,1H),8.40−8.53(m,1H),7.84(d,J=7.89Hz,1H),7.66(td,J=7.67,1.75Hz,1H),7.55(d,J=7.89Hz,1H),7.44(d,J=7.89Hz,1H),7.15−7.20(m,1H),5.69(dd,J=6.25,3.18Hz,1H),4.77−5.00(m,3H),3.06−3.25(m,2H),2.87−3.05(m,2H),2.15−2.36(m,1H),1.72−1.98(m,1H),1.48(d,J=7.23Hz,3H).
【0915】
実施例277
(4S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−(N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミドの合成:
【化585】
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(4S)−7−(ベンジルチオ)−N−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(1g、2.478mmol)の水(25mL)、DCM(10mL)およびHCl水溶液(0.4mL、13.16mmol)中攪拌混合物に、0℃で次亜塩素酸ナトリウム溶液(12mL、2.478mmol、9%水溶液)を添加し、30分間攪拌した。(TLC溶出系:DCM中5%MeOH;R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、冷水(20mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を褐色液体として得た。得られた褐色液体をTHF(30mL)に溶解し、DIPEA(0.433mL、2.478mmol)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(1.008g、7.43mmol)を添加した。得られた混合物を75℃で16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)に抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を淡褐色液体として得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:X−Bridge C−18(150×4.6mm、3.5μm);移動相A:10mM酢酸アンモニウム、B:100%アセトニトリル;勾配:時間/%B:0/5、1.5/5、3/15、7/55、10/95、15/95、17/5、20/5;カラム温度:周囲;流量:1.0ml/分;希釈液:70:30アセトニトリル:H
2O)によって精製すると、(4S)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−7−(N−(2,2,2−トリフルオロエチル)スルファモイル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5(2H)−カルボキサミド(57mg、0.118mmol、収率4.75%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):477.04[M+H]
+、R
t=2.35分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.71(s,1H),8.20(d,J=2.41Hz,1H),8.11(d,J=8.77Hz,1H),7.66−7.74(m,2H),7.57(d,J=7.89Hz,1H),7.41−7.52(m,1H),5.57(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),3.59−3.74(m,2H),3.20−3.31(m,2H),3.02−3.16(m,2H),2.29−2.41(m,1H),2.02−2.15(m,1H).
【0916】
実施例278
(4S)−2,2,2−トリフルオロエチル5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレートの合成
【化586】
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(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.922mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(138mg、1.383mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.805mL、4.61mmol)およびHATU(701mg、1.844mmol)を添加し、次いで、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:酢酸エチル中5%MeOH:R
f−0.5;UV活性)。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル(15mL×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、酢酸エチル中1%MeOHで溶出)によって精製すると、純粋な化合物(4S)−2,2,2−トリフルオロエチル5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキシレート(115mg、0.281mmol、収率30.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):408.07[M+H]
+、R
t=1.87分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.08(s,1H),8.43−8.29(m,1H),8.17−8.01(m,1H),7.79(d,J=7.89Hz,1H),7.72−7.65(m,1H),7.63(d,J=7.89Hz,1H),6.99(ddd,J=7.29,4.88,0.99Hz,1H),5.69(dd,J=6.03,3.18Hz,1H),4.83(q,J=8.33Hz,2H),3.29−2.99(m,4H),2.39−2.28(m,1H),2.11−2.00(m,1H).
【0917】
実施例279
(4S)−8−クロロ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化587】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−8−クロロ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(500mg、1.390mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、HATU(1057mg、2.78mmol)、DIPEA(0.485mL、2.78mmol)および2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(283mg、2.085mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル;Rf:0.23)。反応混合物を氷冷水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20ml)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:石油エーテル中70%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−8−クロロ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(280mg、0.626mmol、収率45.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):441.04[M+H]
+、R
t=1.98分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.93(s,1H),8.27(t,J=5.92Hz,1H),8.23(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),8.17(br s,1H),8.08(d,J=8.33Hz,1H),7.69−7.79(m,1H),7.66(s,1H),6.93−7.11(m,1H),5.59(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.06−4.36(m,2H),3.14−3.32(m,1H),3.07−3.17(m,1H),2.95−3.06(m,1H),2.23−2.42(m,1H),1.98−2.12(m,1H).
【0918】
実施例280
(4S)−8−クロロ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化588】
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(4S)−8−クロロ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(250mg、0.695mmol)のDMF(2.5mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でDIPEA(0.364mL、2.085mmol)、HATU(528mg、1.390mmol)および(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(94mg、0.834mmol)を添加し、次いで、得られた反応混合物を16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%メタノール。R
f値:0.30)。反応塊を氷冷水(80mL)でクエンチし、EtOAc(2×100mL)に抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュ(シリカゲルカラム、ヘキサン中85%EtOAcを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮して93%の純度の所望の化合物を得て、これを分取HPLC(カラム:XBridge C18(150x19)mm5μ、移動相A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相B:アセトニトリル、方法:イソクラティック(A:B)=65:35、流量:18ml/分 溶解度:THF+ACN)によってさらに精製すると、所望の生成物(4S)−8−クロロ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(65mg、0.143mmol、収率20.51%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):455.05[M+H]
+、Rt=2.06分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.44(s,1H),8.24(dt,J=4.93,0.93Hz,1H),8.13(dt,J=8.39,0.96Hz,1H),7.72(td,J=7.84,1.64Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(br d,J=9.65Hz,1H),7.03(ddd,J=7.40,4.99,0.99Hz,1H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.96−5.14(m,1H),3.17−3.28(m,2H),3.07−3.13(m,1H),2.98−3.04(m,1H),2.26−2.43(m,1H),2.01−2.11(m,1H),1.59(d,J=7.02Hz,3H).
【0919】
実施例281
(4S)−8−クロロ−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化589】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−8−クロロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.937mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(2.5mL)中溶液に、酢酸カリウム(184mg、1.874mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(215mg、1.030mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(38.3mg、0.047mmol)を添加し、90℃で5時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、R
f値:0.30)。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水(40mL)とEtOAc(80mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中1%メタノールを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−8−クロロ−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(60mg、0.108mmol、収率11.56%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):536.12[M+H]
+、Rt=2.15分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.42−12.67(m,1H),8.31−8.47(m,1H),8.25(d,J=5.04Hz,1H),7.69(s,1H),7.55−7.65(m,1H),7.39−7.55(m,1H),7.19−7.28(m,1H),5.63(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.06(dq,J=16.80,7.48Hz,1H),3.16−3.34(m,2H),2.93−3.08(m,2H),2.56(s,3H),2.26−2.48(m,1H),2.03−2.23(m,1H),1.52−1.64(m,3H).
【0920】
実施例282
(4S)−8−クロロ−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成。
【化590】
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(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−8−クロロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.124mmol)の1,4−ジオキサン(12mL)および水(3mL)中溶液に、酢酸カリウム(276mg、2.81mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(263mg、1.349mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンで30分間パージした。次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(55.1mg、0.067mmol)を添加し、90℃で5時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、R
f値:0.30)。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣を水(50mL)とEtOAc(90mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗物質をコンビフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルカラム、DCM中2%メタノールを使用)によって精製した。純粋な化合物を含有する分画を合わせ、濃縮すると、所望の化合物(4S)−8−クロロ−N5−(4−(オキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(75mg、0.143mmol、収率12.70%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):522.15[M+H]
+、Rt=4.78分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.45−12.77(m,1H),8.44(s,1H),8.29(d,J=5.26Hz,1H),8.00(s,1H),7.69(s,1H),7.53−7.60(m,2H),7.24−7.34(m,1H),5.63(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.93−5.17(m,1H),3.17−3.32(m,2H),2.99−3.15(m,2H),2.28−2.42(m,1H),2.01−2.17(m,1H),1.60(br,3H).
【0921】
実施例283
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−8−フルオロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化591】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−8−フルオロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(130mg、0.229mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、室温で2M HCl(0.6mL、1.200mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%メタノール、Rf:0.2;UV活性)。反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、残渣を飽和NaHCO3溶液(3mL)を用いて塩基性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、石油エーテル(10mL)を用いて研和すると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−8−フルオロ−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(105mg、0.196mmol、収率86%)が灰白色固体として得られた。LC−MS(m/z):529.25[M+H]
+、Rt=1.40分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.43(s,1H),8.79(br d,J=8.77Hz,1H),8.04(br d,J=5.92Hz,1H),7.56−7.84(m,2H),6.71(br d,J=4.17Hz,1H),5.47(br s,1H),5.01(br d,J=4.82Hz,1H),4.86(br dd,J=15.46,7.56Hz,1H),4.70(br t,J=5.48Hz,1H),4.10(br dd,J=9.65,3.51Hz,1H),3.88−4.01(m,1H),3.82(br d,J=4.82Hz,1H),3.33−3.54(m,2H),3.19−3.27(m,1H),3.04−3.18(m,2H),2.98(br d,J=9.87Hz,1H),2.25(br d,J=5.70Hz,1H),1.88(br dd,J=13.92,6.91Hz,1H),1.46(br d,J=7.23Hz,3H).
【0922】
実施例284
(4S)−8−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化592】
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(4S)−8−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(690mg、2.182mmol)のテトラヒドロフラン(THF、30mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(647mg、2.182mmol)およびDIPEA(1.905mL、10.91mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、ピリジン−2−アミン(246mg、2.62mmol)を添加し、80℃で16時間攪拌した。(TLC系:Rf:0.4、EtOAc)。反応混合物を室温に冷却させ、水(100ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×250ml)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ:溶離液:ニート酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−8−メトキシ−N−5−(ピリジン−2−イル)−N−7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(423mg、0.952mmol、収率43.6%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):437.1[M+H]
+、R
t=1.51分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.70(s,1H),8.81(t,J=6.47Hz,1H),8.28(dd,J=4.82,1.10Hz,1H),8.02(d,J=8.33Hz,1H),7.84−7.69(m,1H),7.55(s,1H),7.12−7.00(m,1H),5.45(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.23−4.02(m,2H),3.79(s,3H),3.34(br s,1H),3.15−3.02(m,2H),3.00−2.90(m,1H),2.28−2.19(m,1H),1.92−1.79(m,1H).
【0923】
実施例285
(4S)−8−ヒドロキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化593】
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(4S)−8−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(270mg、0.619mmol)のDCM(20mL)中攪拌溶液に、窒素下−78℃で、BBr
3(0.175mL、1.856mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC:Rf値:0.5、EtOAc、UV活性)。反応混合物をNaHCO
3(100mL)水溶液でクエンチし、DCM(250mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、石油エーテル中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(4S)−8−ヒドロキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(169mg、0.393mmol、収率63.5%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):423.14[M+H]
+、Rt=2.48分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.48(s,1H),11.69(s,1H),8.68(br t,J=6.47Hz,1H),8.20(dd,J=4.93,0.99Hz,1H),8.07(dt,J=8.33,0.99Hz,1H),7.72(td,J=7.89,1.97Hz,1H),7.26(s,1H),7.00(ddd,J=7.29,4.99,1.10Hz,1H),5.55(dd,J=5.92,3.29Hz,1H),4.20(qd,J=8.92,6.80Hz,2H),3.32−3.20(m,2H),3.14(br d,J=12.06Hz,1H),2.98(dd,J=12.28,3.29Hz,1H),2.31(ddt,J=14.17,8.58,5.73,5.73Hz,1H),2.12−1.96(m,1H)
【0924】
実施例286
(4S)−9−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化594】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−9−メトキシ−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.844mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、0℃でDIPEA(0.737mL、4.22mmol)およびHATU(482mg、1.266mmol)を添加し、30分間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(172mg、1.266mmol)を添加し、反応混合物を28℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf:0.4)。反応混合物を冷水(25mL)でクエンチし、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル:溶離液:1%MeOH/CH2Cl2)によって精製すると、所望の生成物(4S)−9−メトキシ−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(120mg、0.274mmol、収率32.4%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):437.19[M+H]
+、R
t=2.00分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.72(s,1H),8.70−8.58(m,1H),8.22(d,J=4.17Hz,1H),8.07(d,J=8.33Hz,1H),7.80−7.70(m,1H),7.63(s,1H),7.00(dd,J=7.34,4.93Hz,1H),5.63(d,J=5.92Hz,1H),4.33−4.17(m,2H),4.06(s,3H),3.30−3.19(m,2H),3.08(s,2H),2.32(dddd,J=14.03,9.87,5.92,3.95Hz,1H),2.11−1.96(m,1H).
【0925】
実施例287
(4S)−9−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化595】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−9−メチル−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1g、2.95mmol)のテトラヒドロフラン(80mL)中攪拌溶液に、DIPEA(1.544mL、8.84mmol)およびHATU(1.681g、4.42mmol)を室温で添加し、1時間攪拌した。次いで、2,2,2−トリフルオロエタンアミン塩酸塩(0.599g、4.42mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC系:EtoAc、Rf:0.6)。反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナカラム、溶離液:石油エーテル中10%EtoAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−9−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(620mg、1.465mmol、収率49.7%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):421.14[M+H]
+、R
t=2.33分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.80(s,1H),8.57(t,J=6.36Hz,1H),8.23(d,J=4.17Hz,1H),8.08(d,J=8.33Hz,1H),7.81(s,1H),7.76−7.64(m,1H),7.00(ddd,J=7.29,4.99,0.88Hz,1H),5.61(dd,J=6.03,2.52Hz,1H),4.30−4.14(m,2H),3.20−3.09(m,2H),3.08−2.98(m,2H),2.49(s,3H),2.39−2.24(m,1H),2.03(dt,J=14.74,7.43Hz,1H).
【0926】
実施例288
(4S)−9−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化596】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−9−メチル−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(230mg、0.678mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中攪拌溶液に、HATU(387mg、1.017mmol)およびDIPEA(0.355mL、2.033mmol)を室温で添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(152mg、1.017mmol)を添加し、27℃で16時間攪拌した。(TLC系:EtoAc、Rf:0.5)。反応混合物を氷水(100mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。得られた粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナカラム、溶離液:石油エーテル中10%EtoAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−9−メチル−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(90mg、0.207mmol、収率30.5%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):435.18[M+H]
+、R
t=2.54分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.40(br s,1H),8.25(d,J=4.17Hz,1H),8.15(d,J=8.55Hz,1H),8.01(d,J=9.43Hz,1H),7.85(s,1H),7.75−7.65(m,1H),7.01(dd,J=6.47,5.15Hz,1H),5.65(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.13−5.00(m,1H),3.19−3.09(m,2H),3.07−2.99(m,2H),2.49(s,3H),2.38−2.26(m,1H),2.03(dt,J=14.47,7.45Hz,1H),1.60(d,J=7.02Hz,3H).
【0927】
実施例289
(4S)−9−メチル−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化597】
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(4S)−9−メチル−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.591mmol)のテトラヒドロフラン(50ml)中攪拌溶液に、トリホスゲン(283mg、0.954mmol)およびDIPEA(1.389mL、7.95mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で4時間攪拌した。4時間後、6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−アミン(354mg、2.386mmol)を添加し、75℃で16時間攪拌した。(TLC系:ニートEtOAc、Rf:0.5)。次いで、反応混合物を室温に冷却させ、飽和NaHCO
3溶液(50mL)に注ぎ入れ、EtOAc(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中30%EtoAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−9−メチル−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(350mg、0.716mmol、収率45.0%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):489.21[M+H]
+、R
t=2.16分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.24(s,1H),10.31−10.11(m,1H),8.72(s,1H),7.81(s,1H),7.62(d,J=9.21Hz,1H),7.03(d,J=8.33Hz,1H),5.65(dd,J=6.14,2.85Hz,1H),4.99(dq,J=16.72,7.36Hz,1H),3.22−3.01(m,4H),2.67(s,3H),2.50(s,3H),2.40−2.27(m,1H),2.14−2.02(m,1H),1.56(d,J=7.02Hz,3H).
【0928】
実施例290
(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化598】
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(4S)−N5−(5−(((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、0.886mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、室温で塩酸(2ml、23.70mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した。(TLC系:ニートEtOAc、Rf:0.3)。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、これをNaHCO
3溶液(30mL)でクエンチし、DCM中5%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して半固体を得て、これをペンタン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させると、所望の生成物(4S)−N5−(5−((S)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(360mg、0.683mmol、収率77%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):525.25[M+H]
+、R
t=1.95分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.26(s,1H),8.11(d,J=8.99Hz,1H),7.96(d,J=2.85Hz,1H),7.88(d,J=9.43Hz,1H),7.83(s,1H),7.31(dd,J=8.99,3.07Hz,1H),5.64(dd,J=5.70,2.41Hz,1H),5.05(dq,J=16.74,7.28Hz,1H),4.20−4.05(m,3H),3.94−3.73(m,2H),3.20−3.08(m,2H),3.07−2.97(m,2H),2.54(d,J=4.60Hz,1H),2.48(s,3H),2.36−2.26(m,1H),2.11−1.97(m,1H),1.92(t,J=5.92Hz,1H),1.58(d,J=7.23Hz,3H).
【0929】
実施例291
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化599】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)(250mg、0.443mmol)のメタノール(10mL)溶液に、0℃で、HCl(1.50mL、18.00mmol)を加え、窒素下、室温で1時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を0℃で飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し(pH8〜9まで)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を水で希釈し、沈殿した固体を濾過して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルを用いて研和すると、(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−8−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.305mmol、収率68.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):525.58[M+H]
+、R
t=1.48分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.87(s,1H),8.05(d,J=5.92Hz,1H),7.87(br d,J=9.87Hz,1H),7.78(d,J=2.19Hz,1H),7.47(s,1H),6.59(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.58(dd,J=5.81,3.18Hz,1H),4.88−5.14(m,1H),4.02−4.27(m,3H),3.69−3.91(m,2H),3.15−3.27(m,2H),3.06−3.14(m,1H),2.96−3.07(m,1H),2.66(s,4H),2.24−2.38(m,1H),1.97−2.09(m,2H),1.62−1.46(s,3H).
【0930】
実施例292
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化600】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(250mg、0.443mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、塩酸(1ml、11.85mmol)を5分間にわたって滴加し、得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。(TLC系:EtOAc、Rf値:0.3)。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を飽和NaHCO
3溶液で中和し、DCM中5%MeOHで抽出し、減圧下で濃縮し、n−パンタン(n−pantane)(2×20mL)を用いて研和すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(180mg、0.342mmol、収率77%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):525.28[M+H]
+、Rt=1.70分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.46(s,1H),8.06(d,J=5.92Hz,2H),7.85(s,1H),7.77(d,J=2.19Hz,1H),6.59(dd,J=5.70,2.41Hz,1H),5.61(d,J=3.29Hz,1H),5.11−5.02(m,1H),4.22−4.11(m,3H),3.70−3.88(m,2H),3.22−3.02(m,4H),2.49(s,3H),2.32(qd,J=9.76,4.49Hz,1H),2.03(dt,J=14.63,7.48Hz,3H),1.57(s,3H).
【0931】
実施例293
(4S)−9−メチル−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化601】
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(4S)−9−メチル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(500mg、1.665mmol)のTHF(50ml)中攪拌溶液に、0℃でトリホスゲン(296mg、0.999mmol)およびDIPEA(1.454mL、8.33mmol)を添加し、室温で1時間攪拌した。次いで、4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(438mg、2.498mmol)を添加し、得られた反応混合物を75℃で16時間攪拌した。(TLC系:100%EtOAc、Rf:0.4)。反応混合物を室温に冷却させ、飽和NaHCO
3溶液(30mL)に注ぎ入れ、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(中性アルミナを使用し、石油エーテル中30%酢酸エチルで溶出した)によって精製した。回収した分画を蒸発させると、所望の生成物(4S)−9−メチル−N5−(4−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(329mg、0.656mmol、収率39.4%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):502.24[M+H]
+、Rt=2.41分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.90(s,1H),8.50(t,J=6.69Hz,1H),8.33(d,J=0.66Hz,1H),8.23(d,J=5.26Hz,1H),7.82(s,1H),7.47(s,1H),7.19(dd,J=5.26,1.53Hz,1H),5.62(dd,J=5.81,2.52Hz,1H),4.29−4.17(m,2H),3.24−2.99(m,4H),2.56(s,3H),2.50(s,3H),2.41−2.29(m,1H),2.11−2.00(m,1H).
【0932】
実施例294
(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化602】
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(4S)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.363mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に、室温で塩酸(1.5ml、17.77mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。(TLC系:ニートEtOAc、Rf:0.2)。反応混合物を減圧下で濃縮し、NaHCO
3(30mL)溶液でクエンチし、引き続いてDCM中5%MeOH(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して半固体を得て、これをn−ペンタン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−9−メチル−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.293mmol、収率81%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):511.21[M+H]
+、R
t=1.59分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.85(s,1H),8.60(t,J=6.14Hz,1H),8.03(d,J=5.92Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=2.41Hz,1H),6.57(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.58(d,J=2.19Hz,1H),4.27−4.06(m,5H),3.91−3.70(m,2H),3.22−2.98(m,4H),2.58(br s,1H),2.49(s,3H),2.32(qd,J=9.57,5.04Hz,1H),2.11−1.96(m,2H).
【0933】
実施例295
(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン1−オキシドの合成。
【化603】
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(4S)−N5−(ピリジン−2−イル)−N7−(2,2,2−トリフルオロエチル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.230mmol)のクロロホルム(20mL)中攪拌溶液に、m−CPBA(212mg、1.230mmol)を0℃で10分間にわたって少しずつ添加し、次いで、反応混合物を28℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、Rf:0.5)。反応混合物を氷水(40mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲル、溶離液:DCM中5%MeOH)によって精製すると、所望の生成物(4S)−5−(ピリジン−2−イルカルバモイル)−7−((2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン1−オキシド(350mg、0.829mmol、収率67.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):423.11[M+H]
+、Rt=1.59分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.15(s,1H),9.09(d,J=8.11Hz,1H),8.55(t,J=6.69Hz,1H),8.26(d,J=4.17Hz,1H),8.16(d,J=8.11Hz,1H),8.04(d,J=8.33Hz,1H),7.81−7.73(m,1H),7.11−7.06(m,1H),5.82(dd,J=6.80,3.95Hz,1H),4.37−4.15(m,2H),4.10(dd,J=11.40,3.95Hz,1H),4.06−3.97(m,2H),3.79(d,J=11.62Hz,1H),2.97−2.85(m,1H),2.33−2.21(m,1H).
【0934】
実施例296
(4S)−N5−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化604】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−エチニルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.350mmol)のTMSN
3(5mL、37.7mmol)中懸濁液をマイクロ波中80℃で30分間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH、Rf:0.2、UV活性)。反応混合物を減圧下で濃縮し、DCM中10%MeOH(15mL)で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(LCMS260mgの36%)の粗生成物を得た。粗化合物を分取HPLC(分取HPLC条件.方法:MP−A:10Mm重炭酸アンモニウム MP−B:アセトニトリル カラム:xbridge C18(150×19)mm、5u方法:−t/%B):0/10、1/10、9/45、流量: 15ml/分 溶解度:アセトニトリル+THF+MeOH)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(40mg、0.082mmol、収率6.07%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):488.17[M+H]
+、R
t=2.00。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.38(s,1H),8.60(s,1H),8.33(d,J=5.26Hz,1H),8.18(s,1H),8.06−7.95(m,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.59−7.49(m,1H),5.68(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),5.15−4.98(m,1H),3.33−3.13(m,3H),3.08−3.00(m,1H),2.45−2.28(m,1H),2.10(dt,J=14.25,7.13Hz,1H),1.62(d,J=7.23Hz,3H).
【0935】
実施例297
(4S)−N5−(4−(イソプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化605】
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(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(300mg、0.999mmol)のTHF(15mL)中攪拌溶液に、トリホスゲン(296mg、0.999mmol)およびTEA(0.836mL、5.99mmol)を10℃で添加し、室温で30分間攪拌し、次いで、2−アミノ−N−イソプロピルイソニコチンアミド(269mg、1.499mmol)を室温で添加し、反応混合物を80℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル、R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液(25mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、石油エーテル中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(イソプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(39mg、0.077mmol、収率7.70%収率)が得られた。LCMS(m/z):506.17[M+H]
+、R
t=2.15分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.43(s,1H),8.35(d,J=2.41Hz,2H),8.05−7.85(m,2H),7.70(d,J=7.89Hz,1H),7.56−7.39(m,1H),6.09(d,J=7.89Hz,1H),5.64(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),5.19−4.95(m,1H),4.42−4.15(m,1H),3.37−2.95(m,4H),2.48−2.24(m,1H),2.16−1.95(m,1H),1.60(s,3H),1.29(d,J=6.58Hz,6H).
【0936】
実施例298
ピークII:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化606】
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(4S)−5−((6−メトキシピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(DMF(10mL)中600mg、1.684mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(1.470mL、8.42mmol)、HATU(1280mg、3.37mmol)および2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(218mg、1.684mmol)を室温で添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f:0.1、UV活性)。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%メタノールで溶出する100〜200シリカゲルを使用)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得て、キラルSFC(キラルSFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×21)mm、5μ、%共溶媒:40.0%、CO
2溶媒:60.0%(100%メタノール)、総流量:60.0g/分、背圧:100.0bar、UV:210nm、スタック時間:5.8分、充填/注入:5.0mg、溶解度:メタノール+DCM、総注入回数:60、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80)に供してピークIおよびピークIIとして分離した。
ピーク−I(N38241−48−A2):白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(79mg、0.181mmol、収率10.73%)。LCMS(m/z):432.16[M+H]
+、Rt=2.08分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.49(s,1H),8.46(s,1H),8.08(br s,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.72(s,1H),7.43(s,1H),5.68−5.51(m,1H),4.00(s,3H),3.61−3.43(m,1H),3.26(t,J=7.56Hz,3H),3.19−2.98(m,1H),2.45−2.22(m,1H),2.13−1.98(m,2H),1.81−1.63(m,1H).
【0937】
実施例299
(4S)−N5−(4−エチニルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化607】
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(4S)−5−((4−エチニルピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(1.8g、5.15mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、DIEA(4.50mL、25.8mmol)およびHATU(3.92g、10.31mmol)を添加し、引き続いて(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(1.165g、10.31mmol)を0℃で添加し、次いで、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:Rf:0.3;UV活性)。反応混合物を真空下で除去した。これを水と酢酸エチル(2×20mL)に分配した。合わせた有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、次いで、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、カラムをn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出によって精製し、分取HPLC(HPLC条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液) MP−B:アセトニトリル カラム:Xterra RP18(19×250mm)10μ方法:B:0/10、1/10、10/55、11/5、13/5 流量:19ml/分 温度:周囲 溶解度:THF+MeOH)によって再び精製すると、純粋な化合物(4S)−N5−(4−エチニルピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(720mg、1.604mmol、収率31.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):445.19[M+H]
+、R
t=2.5分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.28(s,1H),8.31−8.25(m,1H),8.24−8.18(m,1H),7.94(dd,J=14.5,8.7Hz,2H),7.68(dd,J=7.9,0.7Hz,1H),7.08(dd,J=5.1,1.4Hz,1H),5.64(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),5.13−4.98(m,1H),3.30−3.19(m,3H),3.22−3.07(m,1H),3.03(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.40−2.27(m,1H),2.06(dt,J=14.4,7.3Hz,1H),1.58(d,J=7.1Hz,3H).
【0938】
実施例300
(4S)−N5−(5−メチルピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化608】
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(4S)−5−((5−メチルピリダジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(200mg、0.588mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に、窒素下室温で(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(66.5mg、0.588mmol)、HATU(335mg、0.881mmol)、引き続いてDIPEA(0.616mL、3.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:10%MeOHおよびDCM、R
f−0.3;UV活性)。水(15mL)を反応混合物に添加し、EtOAc(2×15mL)に抽出した。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得て、粗化合物をクロマトグラフィー(C−18逆相カラムを使用するGRACE、移動相A:水中0.1%ギ酸;B:ACN、溶離液A中28%B)によって精製した。合わせた分画を濃縮し、飽和NaHCO
3溶液で塩基性化し、次いで、DCMで抽出し、DCM層を無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させると、(4S)−N5−(5−メチルピリダジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(44mg、0.100mmol、収率16.95%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):436.22[M+H]
+、R
t=2.08分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.90(s,1H),8.77(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.14(d,J=9.4Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),5.64(dd,J=6.2,3.2Hz,1H),5.02(dt,J=16.1,7.8Hz,1H),3.30−3.19(m,1H),3.18−3.09(m,1H),3.04(dd,J=12.2,3.3Hz,1H),2.39(s,3H),2.33(dq,J=10.0,5.7,5.2Hz,1H),2.07(dt,J=14.8,7.7Hz,1H),1.75(d,J=7.1Hz,3H),1.26(s,1H).
【0939】
実施例301
(4S)−N5−(4−ヒドロキシピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化609】
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(4S)−N5−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(1g、2.081mmol)のアセトン(25mL)中攪拌溶液に、新たに調製したジョーンズ試薬4mLを添加し、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.1(極性化合物)、R
f−0.3(非極性化合物);UV活性)。アセトンを蒸発させ、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM中10%MeOH(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(30mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物を分取HPLC(分取HPLC条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)MP−B:アセトニトリル カラム:Kromasil(250×21.2mm)10μ 方法%0.01/38、2.5/38、8/80、8.5/100、13/100、13.2/38、溶解度:THF+アセトニトリル+メトナール(Methonal) 流量:20ml/分、温度:周囲)によって精製し、2種の化合物を単離した。灰白色固体として、非極性化合物(N38152−41−B2)(4S)−N5−(4−ヒドロキシピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(121mg、0.276mmol、収率13.28%)。LCMS(m/z):437.20[M+H]
+、R
t=1.53分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.38(s,1H),8.12(d,J=9.4Hz,1H),8.06(d,J=5.8Hz,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.62(s,1H),6.58(d,J=5.6Hz,1H),5.56(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),5.12−5.01(m,1H),3.25(dd,J=9.1,6.9Hz,3H),3.05(dd,J=12.2,3.3Hz,1H),2.39(tt,J=9.8,5.5Hz,1H),2.08(dt,J=14.7,7.8Hz,1H),1.59(d,J=7.1Hz,3H).
【0940】
実施例302
(4S)−N5−(4−(3,4−ジヒドロキシブチル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化610】
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(4S)−N5−(4−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−2−イル)エチル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.019mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、HCl(2mL、24.00mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で6時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH、R
f:0.5)。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、DCM(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中6%MeOHで溶出する100〜200シリカゲルを使用)によって精製すると、ラセミ化合物(500mg)が得られた。ラセミ化合物をキラルSFC(キラルSFC条件:カラム/寸法:Luxアミロース−2(250×30)mm、5μ%CO2:50.0%、%共溶媒:50.0%、(100%IPA)、総流量:60.0g/分、背圧:100.0bar、UV:263nm、スタック時間:3.9分、充填/注入:4.6mg、溶解度:IPA、総注入回数:120、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80)に供して、ピークIおよびピークIIとして分離した。
ピーク−I 灰白色固体として、(4S)−N5−(4−(3,4−ジヒドロキシブチル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(142mg、0.278mmol、収率27.3%)。LCMS(m/z):509.30[M+H]
+、R
t=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.23(s,1H),8.14(d,J=5.1Hz,1H),8.05(d,J=9.2Hz,2H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),6.89(dd,J=5.2,1.5Hz,1H),5.63(dd,J=5.9,3.1Hz,1H),5.06(dq,J=15.1,7.3Hz,1H),3.77−3.65(m,2H),3.49(t,J=9.3Hz,1H),3.28−3.17(m,2H),3.17−3.08(m,1H),3.02(dd,J=12.1,3.2Hz,1H),2.93−2.68(m,2H),2.33(ddt,J=14.5,9.9,5.3Hz,1H),2.18(s,1H),2.06(dt,J=14.5,7.5Hz,1H),1.82(q,J=7.8Hz,3H),1.60(d,J=7.1Hz,3H).
【0941】
実施例303
ピークII:(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化611】
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(4S)−5−((6−メトキシピリミジン−4−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(DMF(10mL)中600mg、1.684mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(1.470mL、8.42mmol)、HATU(1280mg、3.37mmol)および2,2−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩(218mg、1.684mmol)を室温で添加し、反応混合物を16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f:0.1、UV活性)。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2%メタノールで溶出する100〜200シリカゲルを使用)によって精製して、所望の化合物をジアステレオマー混合物として得て、キラルSFC(キラルSFC条件:カラム/寸法:Chiralpak AD−H(250×21)mm、5μ、%共溶媒:40.0%、CO
2溶媒:60.0%(100%メタノール)、総流量:60.0g/分、背圧:100.0bar、UV:210nm、スタック時間:5.8分、充填/注入:5.0mg、溶解度:メタノール+DCM、総注入回数:60、機器の詳細:製造/モデル:Thar SFC−80)に供してピークIおよびピークIIとして分離した。
ピーク−II(N38241−48−B2):白色固体として、(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(86mg、0.198mmol、収率11.78%)。LCMS(m/z):432.16[M+H]
+、R
t=2.07分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.65−13.33(m,1H),8.46(s,1H),8.08(br s,1H),7.93(d,J=7.89Hz,1H),7.70(s,1H),7.45−7.38(m,1H),5.65−5.56(m,1H),4.10−3.89(m,3H),3.73−3.38(m,1H),3.31−2.90(m,3H),3−2.8(m,1H),2.46−2.15(m,1H),2.08−1.82(m,2H),1.81−1.51(m,1H).
【0942】
実施例304
(4S)−N5−(4−(エチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化612】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(エチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.009mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に、TEA(0.703mL、5.05mmol)およびHATU(767mg、2.018mmol)、引き続いて(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(453mg、3.03mmol)を0℃で添加し、次いで、室温で16時間攪拌した。(TLC溶離液:ニート酢酸エチル:Rf:0.3;UV活性)。反応混合物を真空下で蒸発させ、水と酢酸エチル(2×10mL)に分配した。合わせた有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をn−ペンタン(15ml)を用いて研和すると、純粋な化合物(4S)−N5−(4−(エチルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(240mg、0.474mmol、収率47.0%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):492.20[M+H]
+、R
t=2.03分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.44(s,1H),8.43−8.33(m,2H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.90(d,J=9.6Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.50(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),6.34(s,1H),5.63(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),5.14−4.98(m,1H),3.58−3.45(m,2H),3.33−3.20(m,2H),3.14(d,J=12.3Hz,1H),3.04(dd,J=12.3,3.3Hz,1H),2.35(ddt,J=14.3,9.9,5.4Hz,1H),2.08(dt,J=14.7,7.7Hz,1H),1.65−1.49(m,3H),1.28(t,J=7.3Hz,3H).
【0943】
実施例305
(4S)−N5−(4−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化613】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.469mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、HATU(838mg、2.204mmol)およびDIPEA(0.770mL、4.41mmol)を室温で添加し、30分間攪拌した。これに、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(330mg、2.204mmol)を添加し、室温で16時間攪拌した(TLC溶離液:ニート酢酸エチル、R
f:0.2、UV活性)。反応混合物を氷水で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶離する100〜200シリカゲルを使用)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(シクロプロピルカルバモイル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(60mg、0.119mmol、収率8.10%)が得られた。LCMS(m/z):504.19[M+H]
+、R
t=2.07分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.43(s,1H),8.39−8.30(m,2H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.90(d,J=9.5Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.49(dd,J=5.2,1.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.63(dd,J=5.9,3.2Hz,1H),5.07−5.03(m,1H),3.25(s,3H),3.13(d,J=12.3Hz,1H),2.91(dt,J=7.1,3.5Hz,1H),2.29−2.25(m,1H),2.14−2.03(m,1H),1.59(d,J=7.1Hz,3H),0.90(q,J=6.9Hz,2H),0.67(s,2H).
【0944】
実施例306
(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化614】
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(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(220mg、0.415mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、塩酸(0.025mL、0.829mmol)を0℃で5分間にわたって滴加し、反応混合物を室温で2時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.1;UV活性)、次いで、溶媒を蒸発させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液で中和し、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル(20ml)およびn−ペンタン(20ml)を用いて研和すると、純粋な化合物(4S)−N7−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(100mg、0.204mmol、収率49.1%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):491.23[M+H]
+、Rt=1.33分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.42(s,1H),8.31(s,1H),8.07(d,J=5.9Hz,1H),7.90(d,J=7.9Hz,1H),7.73(d,J=2.4Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),6.61(dd,J=6.0,2.4Hz,1H),5.58(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),4.24−4.12(m,3H),3.81−3.72(m,1H),3.51(s,1H),3.24(s,2H),3.28−3.15(m,1H),3.13(d,J=12.3Hz,1H),3.02(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),2.61(s,1H),2.33(ddt,J=14.4,10.1,5.5Hz,1H),2.11−2.02(m,3H),2.05−1.87(m,1H).
【0945】
実施例307
(4S)−N5−(4−モルホリノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化615】
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(4S)−5−((4−モルホリノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.731mmol)、HATU(417mg、1.096mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.511mL、2.92mmol)を添加し、引き続いて(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(164mg、1.096mmol)を0℃で反応混合物に添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中30%EtOAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−モルホリノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(215mg、0.419mmol、収率57.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):506.28[M+H]
+、R
t=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.18(s,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),7.99−7.91(m,2H),7.70−7.62(m,2H),6.43(dd,J=6.1,2.5Hz,1H),5.60(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),5.05(dp,J=9.2,7.3Hz,1H),3.87−3.80(m,4H),3.36(dd,J=5.9,4.0Hz,4H),3.30−3.07(m,3H),3.02(dd,J=12.1,3.2Hz,1H),2.39−2.25(m,1H),2.13−2.00(m,1H),1.60(s,3H).
【0946】
実施例308
(4S)−N5−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化616】
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(4S)−N5−(4−シアノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.898mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、0℃でアジドトリブチルスタナン(2.465mL、8.98mmol)を添加し、密閉管中110℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中20%MeOH、Rf値:0.5)。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(15mL)およびペンタン(2×25ml)を用いて研和した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Grace C−18:1%重炭酸アンモニウム水溶液中50%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.101mmol、収率11.28%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):489.25[M+H]
+。Rt=1.95分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.17(s,1H),8.79(s,1H),8.45(d,J=5.26Hz,1H),8.26(br d,J=8.99Hz,1H),7.69−7.80(m,3H),5.51(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.91−5.04(m,1H),3.07−3.24(m,4H),2.16−2.44(m,1H),1.91−2.16(m,1H),1.54(d,J=7.02Hz,3H)
【0947】
実施例309
(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化617】
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(4S)−5−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.041mmol)、HATU(594mg、1.561mmol)およびDIPEA(0.545mL、3.12mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(233mg、1.561mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC:ニート酢酸エチル、R
f値:0.2、UV活性)。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、化合物をn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.102mmol、収率9.77%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):480.21[M+H]
+、Rt=1.45分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.87(s,1H),8.2−8.1(s,1H),7.81−7.63(m,3H),7.28(s,1H),6.70(s,1H),6.32(d,J=4.60Hz,1H),5.43(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),5.06−4.95(m,1H),4.74(t,J=5.37Hz,1H),3.56(q,J=5.99Hz,2H),3.21−2.99(m,5H),2.98−2.84(m,1H),2.26−2.15(m,1H),2.02−1.88(m,1H),1.52(d,J=7.02Hz,3H).
【0948】
実施例310
(4S)−N5−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化618】
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(4S)−5−((3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(600mg、1.661mmol)のピリジン(10mL)中攪拌溶液に、窒素下室温でEDC.HCl(637mg、3.32mmol)を添加し、15分間攪拌した。次いで、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(188mg、1.661mmol)を添加し、攪拌を16時間続けた。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値=0.5)。反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィー(GRACE機器、C−18逆相カラム、移動相A:水中0.1%ギ酸、B:アセトニトリル、生成物をA中80%Bで溶出)によって精製し、回収した分画を濃縮し、次いで、生成物を飽和NaHCO
3溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(10mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させると、純粋な(4S)−N5−(3,5−ジフルオロピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(360mg、0.784mmol、収率47.2%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):457.17、Rt=1.98分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 12.29(s,1H),8.15(d,J=2.63Hz,1H),7.87(d,J=7.89Hz,1H),7.68(d,J=7.89Hz,1H),7.29−7.44(m,2H),5.62(dd,J=5.92,3.07Hz,1H),4.87−5.03(m,1H),3.12−3.30(m,3H),3.00−3.05(m,1H),2.26−2.40(m,1H),2.01−2.15(m,1H),1.42(d,J=7.02Hz,3H).
【0949】
実施例311
(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化619】
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(4S)−5−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.041mmol)、HATU(594mg、1.561mmol)およびDIPEA(0.545mL、3.12mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(233mg、1.561mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC:ニート酢酸エチル、R
f値:0.2、UV活性)。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、化合物をn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.102mmol、収率9.77%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):480.21[M+H]
+、Rt=1.45分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.87(s,1H),8.2−8.1(s,1H),7.81−7.63(m,3H),7.28(s,1H),6.70(s,1H),6.32(d,J=4.60Hz,1H),5.43(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),5.06−4.95(m,1H),4.74(t,J=5.37Hz,1H),3.56(q,J=5.99Hz,2H),3.21−2.99(m,5H),2.98−2.84(m,1H),2.26−2.15(m,1H),2.02−1.88(m,1H),1.52(d,J=7.02Hz,3H).
【0950】
実施例312
(4S)−N5−(4−モルホリノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化620】
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(4S)−5−((4−モルホリノピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(300mg、0.731mmol)、HATU(417mg、1.096mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に、室温でDIPEA(0.511mL、2.92mmol)を添加し、引き続いて(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(164mg、1.096mmol)を0℃で反応混合物に添加した。反応混合物を28℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を水(30mL)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:中性アルミナ、溶離液:石油エーテル中30%EtOAc)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−モルホリノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(215mg、0.419mmol、収率57.3%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):506.28[M+H]
+、R
t=1.65分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ13.18(s,1H),8.18(d,J=9.5Hz,1H),7.99−7.91(m,2H),7.70−7.62(m,2H),6.43(dd,J=6.1,2.5Hz,1H),5.60(dd,J=6.0,3.1Hz,1H),5.05(dp,J=9.2,7.3Hz,1H),3.87−3.80(m,4H),3.36(dd,J=5.9,4.0Hz,4H),3.30−3.07(m,3H),3.02(dd,J=12.1,3.2Hz,1H),2.39−2.25(m,1H),2.13−2.00(m,1H),1.60(s,3H).
【0951】
実施例313
(4S)−N5−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成:
【化621】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−シアノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.898mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)中溶液に、0℃でアジドトリブチルスタナン(2.465mL、8.98mmol)を添加し、密閉管中110℃で16時間攪拌した。(TLC系:DCM中20%MeOH、Rf値:0.5)。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル(15mL)およびペンタン(2×25ml)を用いて研和した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー(Grace C−18:1%重炭酸アンモニウム水溶液中50%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2H−テトラゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.101mmol、収率11.28%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):489.25[M+H]
+。Rt=1.95分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.17(s,1H),8.79(s,1H),8.45(d,J=5.26Hz,1H),8.26(br d,J=8.99Hz,1H),7.69−7.80(m,3H),5.51(dd,J=6.03,2.96Hz,1H),4.91−5.04(m,1H),3.07−3.24(m,4H),2.16−2.44(m,1H),1.91−2.16(m,1H),1.54(d,J=7.02Hz,3H)
【0952】
実施例314
(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化622】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−5−((4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(400mg、1.041mmol)、HATU(594mg、1.561mmol)およびDIPEA(0.545mL、3.12mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液に、(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(233mg、1.561mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。(TLC:ニート酢酸エチル、R
f値:0.2、UV活性)。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(100〜200シリカゲルを使用、化合物をn−ヘキサン中80%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.102mmol、収率9.77%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):480.21[M+H]
+、Rt=1.45分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 12.87(s,1H),8.2−8.1(s,1H),7.81−7.63(m,3H),7.28(s,1H),6.70(s,1H),6.32(d,J=4.60Hz,1H),5.43(dd,J=5.70,2.85Hz,1H),5.06−4.95(m,1H),4.74(t,J=5.37Hz,1H),3.56(q,J=5.99Hz,2H),3.21−2.99(m,5H),2.98−2.84(m,1H),2.26−2.15(m,1H),2.02−1.88(m,1H),1.52(d,J=7.02Hz,3H).
【0953】
実施例315
(4S)−N7−アリル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化623】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N7−アリル−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.011mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に、室温で2M HCl(0.75mL、1.500mmol)を添加し、3時間攪拌した。(TLC系:DCM中5%MeOH、Rf値:0.2)。反応混合物を濃縮してメタノールを完全に除去し、反応混合物を飽和NaHCO3(15mL)溶液で塩基性化した。得られた固体を濾過し、水(20mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、粗化合物を固体として得た。固体生成物をジエチルエーテル(10mL)を用いて研和し、濾過し、乾燥させると、(4S)−N7−アリル−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(400mg、0.877mmol、収率87%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):455.19[M+H]
+、Rt=1.24分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.68(s,1H),8.36(br s,1H),8.02(d,J=5.92Hz,1H),7.90(d,J=7.89Hz,1H),7.57−7.79(m,2H),6.56(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.84−6.11(m,1H),5.57(br dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.23−5.43(m,1H),5.17(br d,J=10.08Hz,1H),4.07−4.27(m,5H),3.85(br d,J=10.08Hz,1H),3.76(br d,J=10.08Hz,1H),3.08−3.32(m,3H),2.86−3.08(m,1H),2.69(br s,1H),2.32(ddt,J=14.47,9.48,5.01,5.01Hz,1H),2.15(br s,1H),2.05(dt,J=14.36,7.29Hz,1H).
【0954】
実施例316
(4S)−8−クロロ−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化624】
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(4S)−8−クロロ−5−((6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)カルバモイル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボン酸(850mg、2.054mmol)のピリジン(25mL)中攪拌溶液に、窒素下0℃でEDC(1181mg、6.16mmol)、引き続いて(R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(465mg、4.11mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中10%MeOH、R
f−0.3;UV活性)。水(100ml)を反応混合物に添加し、化合物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、溶離液DCM中3.5%MeOH)によって精製すると、純粋な(4S)−8−クロロ−N5−(6−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(223mg、0.434mmol、収率21.12%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):509.1[M+H]
+、R
t=1.88分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δppm 12.97(s,1H),12.27(s,1H),9.26(br d,J=8.99Hz,1H),8.32(d,J=8.33Hz,1H),7.82(s,1H),7.02(d,J=8.55Hz,1H),5.50(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),4.67−4.85(m,1H),3.07−3.28(m,3H),2.84−3.05(m,1H),2.53−2.60(m,3H),2.10−2.36(m,1H),1.91(dt,J=14.09,7.32Hz,1H),1.34(d,J=7.02Hz,3H)
【0955】
実施例317
(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化625】
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(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−(((S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドのキラルSFCで最も遅く溶出する異性体(500mg、0.884mmol)のメタノール(10mL)中溶液に、室温でHCl水溶液(0.077mL、0.884mmol)を添加し、2時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%メタノール、Rf値:0.1)。反応混合物を飽和NaHCO
3水溶液(50mL)とDCM(50mL)に分配した。有機層を分離し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、DCM中10%メタノール)によって精製すると、(4S)−N7−(2−アミノ−3,3,3−トリフルオロプロピル)−N5−(4−((R)−2,3−ジヒドロキシプロポキシ)ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(240mg、0.450mmol、収率50.9%)が白色固体として得られた。LCMS(m/z):526.29[M+H]
+、Rt=1.21分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 13.18(s,1H),8.43(br t,J=5.70Hz,1H),8.09(d,J=5.70Hz,1H),7.77−7.72(m,1H),7.70−7.64(m,2H),6.75(dd,J=5.81,2.30Hz,1H),5.43(dd,J=5.70,3.07Hz,1H),5.02(d,J=5.26Hz,1H),4.71(t,J=5.70Hz,1H),4.12(dd,J=9.87,3.73Hz,1H),3.97(dd,J=9.87,6.14Hz,1H),3.83(br dd,J=9.65,5.48Hz,1H),3.74−3.56(m,2H),3.51−3.38(m,3H),3.22−3.02(m,3H),3.00−2.94(m,1H),2.29−2.10(m,3H),1.98−1.84(m,1H).
【0956】
実施例318
(4S)−N5−(6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化626】
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(4S)−N5−(6−クロロピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(500mg、1.097mmol)、2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(275mg、1.316mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)、水(2.500mL)中溶液に、窒素下室温でリン酸三カリウム(699mg、3.29mmol)を添加し、反応混合物を、窒素をパージすることによって15分間脱気し、次いで、PdCl
2(dppf)−CH
2Cl
2付加物(90mg、0.110mmol)を添加し、80℃で2時間加熱した。(TLC系:DCM中5%メタノール、Rf値:0.3)。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)を添加し、10分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、粗化合物を灰白色固体として得た。粗化合物を分取HPLC(カラム:Kinetexフェニルヘキシル(150×30mm)5u;移動相−A:10Mm重炭酸アンモニウム(水溶液)、移動相−B:アセトニトリル;方法:0/10、1/10、8/50、11.5/50;流量:30ml/分;溶解度:MeOH+アセトニトリル+THF+DMSO)によって精製すると、(4S)−N5−(6−(2−メチルオキサゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(55mg、0.109mmol、収率9.97%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):503.22[M+H]
+、Rt=2.14分。
1H NMR(400MHz,TFA−d):δ9.21(s,1H),8.73(s,1H),8.60(br s,1H),8.56−8.37(m,1H),8.20(br d,J=8.3Hz,1H),6.06(br s,1H),5.19−5.03(m,1H),4.61−4.00(m,4H),3.33−2.86(m,4H),2.86−2.62(m,1H),1.65(br d,J=7.0Hz,3H).
【0957】
実施例319
(4S)−N5−(1−メチル−5−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化627】
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(4S)−N5−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(800mg、1.511mmol)および2−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)オキサゾール(474mg、2.267mmol)の1,4−ジオキサン(24mL)および水(6mL)中攪拌溶液に、K
3PO
4(962mg、4.53mmol)を添加した。得られた反応混合物を窒素で15分間脱気した。次いで、PdCl
2(dppf)(111mg、0.151mmol)を反応混合物に添加し、再び5分間脱気した。得られた反応混合物を100℃で18時間攪拌した。(TLC系:DCM中10%MeOH、R
f:0.6)。18時間後、反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(30mL)、食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:DCM中4%MeOH)によって精製し、得られた固体をジエチルエーテル(10mL)およびn−ペンタン(20mL)の混合物で洗浄し、濾過し、十分乾燥させると、所望の生成物(4S)−N5−(1−メチル−5−(2−メチルオキサゾール−5−イル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(204mg、0.372mmol、収率24.64%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):532.27[M+H]
+、R
t=2.22分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δ12.30(s,1H),9.65(d,J=9.3Hz,1H),8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.38(d,J=2.3Hz,1H),7.11(s,1H),5.70(dd,J=6.0,3.2Hz,1H),5.13(dq,J=15.4,7.7Hz,1H),3.70(s,3H),3.28-3.18(m,2H),3.17-3.07(m,1H),3.00(dd,J=12.2,3.3Hz,1H),2.51(s,3H),2.33(ddt,J=14.4,9.9,5.1Hz,1H),2.05(dt,J=14.6,7.7Hz,1H),1.65(d,J=7.1Hz,3H).
【0958】
実施例320
(4S)−N5−(4−アセトアミドピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化628】
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(4S)−N5−(4−アミノピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(600mg、1.378mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に、Ac
2O(0.780mL、8.27mmol)およびEt
3N(1.152mL、8.27mmol)を窒素雰囲気下0℃で添加し、反応混合物を室温で65時間攪拌した。(TLC:ニート酢酸エチル、Rf値:0.2、UV活性)。反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:n−ヘキサン中60%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−アセトアミドピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(160mg、0.331mmol、収率24.04%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):478.2[M+H]
+、Rt=1.87分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.28(s,1H),8.15(d,J=4.60Hz,1H),8.04−7.82(m,2H),7.75−7.61(m,2H),7.42(s,1H),5.63(s,1H),5.05(d,J=7.23Hz,1H),3.86−3.67(m,1H),3.30−2.93(m,4H),2.32(s,1H),2.21(s,3H),2.06(d,J=7.45Hz,1H),1.59(d,J=6.14Hz,3H).
【0959】
実施例321
(4S)−N5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化629】
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密閉管中、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.3g、0.601mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)および水(1mL)中攪拌溶液に、室温で(1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸(0.134g、1.202mmol)およびリン酸三カリウム(0.255g、1.202mmol)を添加し、反応混合物を4分間脱気した。次いで、Pd
2(dba)
3(0.055g、0.060mmol)、引き続いてX−phos(0.029g、0.060mmol)を添加し、100℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH:R
f−0.2;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナを使用およびヘキサン中50%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.1g、0.204mmol、収率33.9%)が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):487.20[M+H]
+、R
t=1.90分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.30(s,1H),10.49(br s,1H),8.33(d,J=0.9Hz,1H),8.22(d,J=5.3Hz,1H),8.10−7.92(m,3H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.26(s,1H),5.65(dd,J=3.1,5.9Hz,1H),5.21−4.99(m,1H),3.41−3.11(m,3H),3.02(s,1H),2.42−2.22(m,1H),2.09(td,J=7.1,14.3Hz,1H),1.69−1.69(m,3H).
【0960】
実施例322
(4S)−N5−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキシアミドの合成
【化630】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−7−カルボキサミド(700mg、2.331mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中攪拌溶液に、室温でTEA(1.625mL、11.66mmol)および引き続いてトリホスゲン(692mg、2.331mmol)を添加し、45分間攪拌した。次いで、4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−アミン(451mg、2.80mmol)を28℃で反応混合物に添加し、80℃で16時間攪拌した。(TLC系:5%MeOH/DCM。R
f値:0.3、UV)、反応混合物を室温に冷却させ、水(25mL)で希釈し、酢酸エチル(5×30mL)で抽出した。合わせた有機層を食塩水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLC(条件:MP−A:10mM重炭酸アンモニウム(水溶液)、MP−B:アセトニトリル、カラム:kromasil C18(250x21.2mm)10u、流量:20ml/分、方法:Bの%/時間0/35、15/35、15.1/100、20/100、20.1/35、24/35 溶解度:MEOH+ACN+THF)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキシアミド(47mg、0.096mmol、収率4.12%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):488.24[M+H]
+、R
t=1.92分。
1H NMR(400MHz,DMSO−d
6):δppm 14.51(s,1H),13.12(s,1H),8.76(s,1H),8.65(s,1H),8.35(d,J=4.82Hz,1H),8.23(d,J=9.43Hz,1H),7.76(s,2H),7.72−7.67(m,1H),5.50(dd,J=6.03,2.74Hz,1H),4.98(dd,J=16.11,7.34Hz,1H),3.22−3.04(m,3H),3.03-2.95(m,1H),2.24(d,J=9.65Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.54(d,J=7.02Hz,3H).
【0961】
実施例323
(4S)−N5−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化631】
[この文献は図面を表示できません]
密閉管中、(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.34g、0.681mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)および水(2mL)中攪拌溶液に、室温で3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.264g、1.362mmol)およびリン酸三カリウム(0.361g、1.702mmol)を添加し、反応混合物を4分間脱気した。次いで、Pd
2(dba)
3(0.062g、0.068mmol)、引き続いてX−phos(0.032g、0.068mmol)を添加し、100℃で16時間攪拌した。(TLC溶離液:100%EtOAc:R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(中性アルミナを使用およびヘキサン中75%酢酸エチルで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(0.09g、0.182mmol、収率26.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):487.20[M+H]
+、R
t=2.07分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.31(s,1H),10.50(s,1H),8.53(s,1H),8.28(d,J=5.3Hz,1H),8.09−7.93(m,1H),7.75−7.61(m,1H),7.54−7.46(m,2H),7.26(s,1H),6.83(d,J=2.4Hz,1H),5.67(dd,J=3.2,6.0Hz,1H),5.13−5.02(m,1H),3.29−3.18(m,2H),3.17−3.10(m,1H),3.05(d,J=3.1Hz,1H),2.34(td,J=4.9,9.9Hz,1H),2.09(td,J=7.1,14.1Hz,1H),1.62(d,J=7.0Hz,3H).
【0962】
実施例324
(4S)−N5−(4−(メチルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化632】
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(4S)−N5−(4−(N−(メチルスルホニル)メチルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(200mg、0.338mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)中攪拌溶液に、0℃で2N NaOH溶液(5mL、10.00mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間攪拌した。(TLC:ニート酢酸エチル、R
f値:0.3、UV活性)。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水溶液(50mL)で洗浄し、無水Na
2SO
4上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:100〜200メッシュ、溶離液:n−ヘキサン中80%酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物(4S)−N5−(4−(メチルスルホンアミド)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(50mg、0.094mmol、収率27.8%)が灰白色固体として得られた。LCMS(m/z):514.16[M+H]
+、Rt=1.9分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.37(s,1H),8.15(d,J=5.70Hz,1H),8.07−7.76(m,3H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.02−6.77(m,2H),5.63(dd,J=5.81,2.96Hz,1H),5.15−4.94(m,1H),3.29−3.19(m,2H),3.16−3.08(m,3H),3.07−3.06(d,1H),3.06−2.97(m,1H),2.39−2.25(m,1H),2.12−1.94(m,1H),1.58−1.46(m,3H).
【0963】
実施例325
(4S)−N5−(4−(2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミドの合成
【化633】
[この文献は図面を表示できません]
(4S)−N5−(4−ブロモピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(150mg、0.300mmol)および2−シクロプロピル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾール(113mg、0.451mmol)の1,4−ジオキサン(3mL)および水(0.5mL)中攪拌溶液に、炭酸カリウム(125mg、0.901mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(14.32mg、0.030mmol)を添加し、得られた混合物をアルゴンをパージすることによって45分間脱気した。次いで、Pd(OAc)
2(33.7mg、0.150mmol)を添加し、MW−150mW中100℃で1時間攪拌した。(TLC溶離液:DCM中5%MeOH、R
f−0.3;UV活性)。反応混合物を室温に冷却し、次いで、水(80mL)を反応物に添加し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200、DCM中2%MeOHで溶出)によって精製すると、(4S)−N5−(4−(2−シクロプロピルチアゾール−5−イル)ピリジン−2−イル)−N7−((R)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3,4−ジヒドロ−1,4−メタノピリド[2,3−b][1,4]ジアゼピン−5,7(2H)−ジカルボキサミド(8mg、0.014mmol、収率4.81%)化合物が淡黄色固体として得られた。LCMS(m/z):544.1.10[M+H]
+、R
t=2.68分。
1H NMR(400MHz,CDCl
3):δppm 13.33(s,1H),8.32(s,1H),8.21(d,J=5.26Hz,1H),7.93−8.04(m,3H),7.69(d,J=7.89Hz,1H),7.14(dd,J=5.37,1.43Hz,1H),5.66(brdd,J=5.70,3.07Hz,1H),4.99−5.16(m,1H),3.19−3.32(m,2H),3.09−3.17(m,1H),2.99−3.08(m,1H),2.26−2.44(m,2H),2.08(dt,J=14.31,7.43Hz,1H),1.60(d,J=7.02Hz,3H),1.08−1.29(m,4H)
【0964】
実施例326
全長SIRT1製造
全長ヒトSIRT1(hSIRT1)タンパク質をHubbardら(2013)Science、339、1216に記載されているようにC末端His
6を用いて発現させ、精製した。各細胞ペーストを、氷上で完全なEDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤(Roche)を補足した1000UのBenzonaseヌクレアーゼ(Sigma Aldrich)を含む緩衝液A(50mM Tris−HCl pH7.5、250mM NaCl、25mMイミダゾールおよび0.1mM TCEP)に再懸濁した。40Wで合計12分間の50%onおよび50%offのパルス超音波処理により、細胞を破壊した。不溶性破片を遠心分離により除去した。清澄化した上清を1mLのHisTrap FF Crudeカラム(GE Lifesciences)に直接ロードした。緩衝液Aで洗浄した後、SIRT1を緩衝液B(50mM Tris−HCl pH7.5、250mM NaCl、500mMイミダゾールおよび0.1mM TCEP)で溶出した。Hi−load Superdex 200 16/60カラム(GE Lifesciences)を用いて緩衝液C(50mMトリス−HCl pH7.5、300mM NaCl、0.1mM TCEP)中でサイズ排除クロマトグラフィーによりタンパク質をさらに精製した。BSAを標準として使用してBradfordアッセイによって酵素濃度を測定した。最終タンパク質純度をゲルデンシトメトリーによって評価した。タンパク質をLC/MSによって確認した。全てのタンパク質が純度90%超であった。
【0965】
実施例327
SIRT1脱アセチル化反応
SIRT1脱アセチル化反応を、連続的PNC1/GDH結合アッセイ(Smith,B.C.ら(2009)Anal Biochem 394、101)を用いてニコチンアミド産生または質量分析によりO−アセチルADPリボース(OAcADPr)産生(Hubbardら(2013)Science 339、1216)のいずれかを監視して、25℃で反応緩衝液(50mM HEPES−NaOH、pH7.5、150mM NaCl、1mM DTTおよび1%DMSO)中で行った。使用したPNC1/GDHカップリング系成分の最終濃度は、20ユニット/mLのウシGDH(Sigma−Aldrich)、1μMの酵母PNC1、3.4mMのα−ケトグルタル酸および220μMのNADHまたはNADPHであった。6.22mM
−1cm
−1の減衰係数および0.81cmの経路長を使用して、340nmにおける吸光度を、使用した150μL反応物についての生成物濃度に変換した。OAcADPr産生を監視するアッセイを、0.05%BSAを含む反応緩衝液中で行い、最終濃度の1%ギ酸および5mMニコチンアミドを与える停止溶液で脱アセチル化反応をクエンチすることによって時点を取った。クエンチした反応物を1:1アセトニトリル:メタノールで5倍希釈し、5000×gで10分間回転させてタンパク質を沈殿させた後、エレクトロスプレーイオン化源を取り付けたABSciex API 4000質量分析計に結合したAgilent RapidFire 200ハイスループット質量分析システム(Agilent、Wakefield、MA)で分析した。p53ベースのAc−p53(W5)(Ac−RHKK
AcW−NH
2)およびTAMRA(Ac−EE−K(ビオチン)−GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG−K(5TMR)−EE−NH
2)ペプチドを、それぞれAmerican Century PeptideおよびBiopeptide,Incから得た。第2の基質の固定した飽和濃度で1つの基質濃度を変化させることによって、基質K
M測定を行った。SIRT1活性化および阻害アッセイを、0.05%BSAを含む反応緩衝液中、25℃で実行し、OAcADPrアッセイを用いて分析した。基質の添加前に、酵素および化合物を20分間プレインキュベートした。全長hSIRT1の活性化スクリーニングのために、化合物を用量反応で2連に試験した。K
M調節活性化因子に対して感受性であるために、そのK
M値の約1/10の基質濃度を使用した。5つの化合物の用量依存性を試験し、活性化倍率データを式1
【数1】
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(v
x/v
0は、活性化因子(X)の存在下(v
x)対非存在下(v
0)の反応速度の比であり、RV
maxは、無限活性化因子濃度における相対速度であり、EC
50は、2分の1RV
maxをもたらすのに要する活性化因子の濃度であり、bはv
x/v
0の最小値である)
によって記載した。
【0966】
実施例328
生化学的活性
質量分析に基づくアッセイを使用して、SIRT1活性の調節因子を同定した。TAMRAに基づくアッセイは、以下のような20アミノ酸残基を有するペプチドを利用した:Ac−EE−K(ビオチン)−GQSTSSHSK(Ac)NleSTEG−K(5TMR)−EE−NH
2(配列番号1)(K(Ac)はアセチル化リジン残基であり、Nleはノルロイシンである)。ペプチドのC末端を発蛍光団5TMR(励起540nm/発光580nm)で標識した。ペプチド基質の配列は、いくつかの改変を有するp53に基づいていた。さらに、メチオニンが合成および精製中に酸化を受けやすいため、配列中に天然に存在するメチオニン残基をノルロイシンで置き換えた。Trpに基づくアッセイは、以下のようなアミノ酸残基を有するペプチドを利用した:Ac−R−H−K−K(Ac)−W−NH2(配列番号2)。
【0967】
TAMRAに基づく質量分析アッセイを、以下のように行った:0.5μMのペプチド基質および120μMのβNAD
+を、反応緩衝液(50mM Tris−酢酸塩pH8、137mM NaCl、2.7mM KCl、1mM MgCl
2、5mM DTT、0.05%BSA)中25℃で25分間、10nM SIRT1とインキュベートした。SIRT1タンパク質は、SirT1遺伝子をT7プロモーターを含有するベクターにクローニングし、次いで、これをBL21(DE3)細菌細胞で形質転換し、発現させることによって得た。試験化合物を種々の濃度でこの反応混合物に添加し、得られた反応物を監視した。SIRT1との25分間のインキュベーション後、10%ギ酸10μLを添加して反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。サーチュイン媒介性のNAD依存性脱アセチル化反応によって形成された脱アセチル化基質ペプチドの量(あるいは、生成されたO−アセチル−ADP−リボース(OAADPR)の量)を決定することによって、試験化合物を欠く対照反応物に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下での相対的SIRT1活性の正確な測定が可能になった。
【0968】
Trp質量分析アッセイを以下のように行った。0.5μMのペプチド基質および120μMのβNAD
+を、反応緩衝液(50mM HEPES pH7.5、1500mM NaCl、1mM DTT、0.05%BSA)中25℃で25分間、10nM SIRT1とインキュベートした。SIRT1タンパク質は、SirT1遺伝子をT7プロモーターを含有するベクターにクローニングし、次いで、これをBL21(DE3)細菌細胞で発現させ、さら以下に詳細に記載するように精製することによって得た。試験化合物を種々の濃度でこの反応混合物に添加し、得られた反応物を監視した。SIRT1との25分間のインキュベーション後、10%ギ酸10μLを添加して反応を停止させた。得られた反応物を密閉し、後の質量分析のために凍結した。次いで、試験化合物を欠く対照反応物に対する、種々の濃度の試験化合物の存在下で、NAD依存性サーチュイン脱アセチル化反応によって形成されたO−アセチル−ADP−リボース(OAADPR)の量(あるいは、生成された脱アセチル化Trpペプチドの量)を測定することによって、相対的SIRT1活性を測定した。試験薬剤がSIRT1による脱アセチル化を活性化した程度を、EC
1.5(すなわち、試験化合物を欠く対照に対してSIRT1活性を50%増加させるのに必要な化合物の濃度)および最大活性化パーセント(すなわち、試験化合物について得られる対照(100%)に対する最大活性)によって表した。
【0969】
サーチュイン活性の阻害についての対照は、反応の開始時に陰性対照として500mMニコチンアミド1μL(例えば、最大サーチュイン阻害の測定を可能にする)を添加することによって行った。サーチュイン活性の活性化についての対照は、アッセイの線形範囲内の所与の時点での基質の脱アセチル化の量を決定するために、化合物の代わりにDMSO1μLを含む10nMのサーチュインタンパク質を用いて行った。この時点は試験化合物に使用されたものと同じであり、線形範囲内では、終点は速度の変化を表す。
【0970】
上記のアッセイのために、SIRT1タンパク質を発現させ、以下のように精製した。SirT1遺伝子をT7プロモーターを含有するベクターにクローニングし、BL21(DE3)に形質転換した。18℃で一晩N末端His−tag融合タンパク質として1mM IPTGを用いて誘導することによりタンパク質を発現させ、30000×gで回収した。細胞を、溶解緩衝液(50mM Tris−HCl、2mM Tris[2−カルボキシエチル]ホスフィン(TCEP)、10μMZnCl
2、200mM NaCl)中リゾチームによって溶解し、さらに完全溶解のために10分間超音波処理した。タンパク質をNi−NTAカラム(Amersham)で精製し、純粋なタンパク質を含有する分画をプールし、濃縮し、サイジングカラム(Sephadex S200 26/60 global)上に流した。可溶性タンパク質を含有するピークを回収し、イオン交換カラム(MonoQ)上に流した。勾配溶出(200mM〜500mM NaCl)によって、純粋なタンパク質が得られた。このタンパク質を濃縮し、透析緩衝液(20mM Tris−HCl、2mM TCEP)に対して一晩透析した。タンパク質を等分し、さらに使用するまで−80℃で凍結した。
【0971】
上記のアッセイを用いてSIRT1を活性化した式(I)のサーチュイン調節化合物を同定し、以下の表1に示す。EC
1.5値は、SIRT1の150%活性化をもたらす試験化合物の濃度を表す。式(I)の活性化化合物のEC
1.5値を、A(EC
1.5<1μM)、B(EC
1.51〜25μM)、C(EC
1.5>25μM)によって表す。最大活性化倍率パーセントをA(活性化倍率≧150%)またはB(活性化倍率<150%)によって表す。「NT」は試験していないことを意味し、「ND」は、測定不能を意味する。表中の化合物番号付けは化合物番号10で始まり、括弧番号付け(#)は
図4および実施例90〜106のSTAC番号付けシステムに対応する(すなわち、化合物番号68はSTAC1でもあるので68(1)、さらにSTAC:546(3)、444(4)、314(5)、816(7)、76(8)および81(9)として示される)。
【0972】
本発明の化合物は、Chem Axon(JChem−Excel)およびCambridge Soft(ChemDraw(商標))、それぞれの企業によって作成される2つの異なる化学図面および/または化学命名コンピュータプログラムによって作成される2つの異なる化学命名規約によって命名した。
【0973】
【表1】
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【0974】
実施例326
本発明は、細胞の寿命を増加させる、ならびにそれだけに限らないが、例えば、加齢またはストレス、糖尿病、肥満、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、がんおよび/または潮紅ならびにミトコンドリア活性増加から利益を得る疾患または障害を含む種々の疾患および障害を治療および/または予防することにおいて有用であることが科学文献で知られているサーチュイン調節因子に関する。
【0975】
治療上の可能性に加えて、SIRT1活性および低分子サーチュイン調節因子による活性化の構造的および生物物理学的研究は、サーチュインの生物学的機能、サーチュイン活性化の作用機序の理解を促進し、新規サーチュイン調節因子を同定するアッセイの開発を助けるのに有用であるだろう。
【0976】
前記に基づいて、以下の参考文献をそれぞれ引用して、本発明の化合物のサーチュイン調節因子としての有用性、および以下の参考文献に例示または開示される種々の疾患との相互作用を証明する。
【0977】
1.Marcia C.HaigisおよびDavid A.Sinclair、Mammalian Sirtuins:Biological Insights and Disease Relevance、Annu Rev Pathol.2010;5:253-295.
HaigisおよびSinclairは以下のように教示している:
「老化は、複数の器官系の健康機能の低下を伴い、II型糖尿病、神経変性疾患、がんおよび心血管疾患などの疾患の発生率および死亡率の増加をもたらす。歴史的に、研究者は、より良い薬物を設計することを望んで、疾患の根本原因を特定するための戦略として、孤立した器官において個々の経路を調査することに焦点を当ててきた。酵母における老化の研究は、生物の寿命および全体的な健康を増加させる複数の経路に影響を及ぼす、サーチュインとして知られている保存された酵素のファミリーにつながった。10年前の最初の知られた哺乳動物サーチュイン、SIRT1の発見以来、サーチュインの酵素学、その調節、ならびに哺乳動物の生理学および寿命を広く改善するその能力に関する我々の理解に大きな進歩があった。この概説は、過去10年間の発見の進歩、および今後数年にわたってこの分野で直面する課題について要約し、議論するものである(要約、この文献中および参考文献を参照)。」
【0978】
2.Gizem Donmez1ら、SIRT1 and SIRT2:emerging targets in neurodegeneration、EMBO Mol Med(2013)5、344〜352。
Gizem Donmez1らは以下のように教示している:
「サーチュインは、がん、糖尿病、心血管疾患および神経変性疾患などの加齢性疾患に対する保護効果を有することが知られているNAD依存性タンパク質脱アセチル化酵素である。哺乳動物では、細胞内局在および機能において多様性を示す7つのサーチュイン(SIRT1〜7)が存在する。SIRT1は、寿命延長とカロリー制限の関与との初期の関係のために広範に調査されてきたが、他のサーチュインの重要な生物学的および治療的役割は最近になって認識されてきた。ここでは、神経変性疾患におけるSIRT1およびSIRT2の潜在的な役割および効果を概説する。アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)およびハンチントン病(HD)を含む種々の神経変性疾患でのSIRT1およびSIRT2の異なる機能および標的について議論する。また、神経変性状態において考えられる影響によるニューロン分化におけるSIRT1の役割を網羅し、これらの障害におけるSIRT1およびSIRT2の潜在的治療価値についての見通しで結論づける(要約、この文献中およびその参考文献を参照)。」
【0979】
3.Brackeら、Targeted silencing of DEFB4 in a bioengineered skin−humanized mouse model for psoriasis:development of siRNA SECosome−based novel therapies;Exp Dermatol.2014年3月;23(3):199〜201.doi:10.1111/exd.12321。
特に、Brackeらは以下のように教示している。
「乾癬は多種多様な臨床症状を示す複雑な炎症性皮膚疾患である。ヒトβデフェンシン−2(hBD−2)は、乾癬病変において高度に上方制御されており、疾患活性のバイオマーカーとして定義されている。我々は、乾癬についての生体工学的皮膚ヒト化マウスモデルにおいて、DEFB4−siRNAを含有するSECosomesの局所施用によってhBD−2を標的化することの潜在的利益を調査した。皮膚構造の正常化および皮膚コンパートメント中の血管の数および大きさの減少による、乾癬表現型の有意な改善が組織学的検査によって観察された。治療によって、トランスグルタミナーゼ活性、フィラグリン発現および角質層出現が正常な再生ヒト皮膚に見られるレベルと同様のレベルに回復する。SECosome技術の使用と併せた、乾癬に対する信頼できる皮膚ヒト化マウスモデルの利用可能性は、この疾患の潜在的な治療標的を同定するための貴重な前臨床的ツールを提供し得る。」
【0980】
4.Karline Guilloteauら、Skin Inflammation Induced by the Synergistic Action of IL−17A,IL−22 Recapitulates Some Features of Psoriasis Oncostatin M,IL−1a,and TNF−a、J Immunol 2010;184:5263〜5270。
Guilloteauらは以下のように教示している:
「角化細胞は、環境および免疫細胞の刺激に応じた皮膚炎症の調節に重要な役割を果たす。これらの細胞は、自己分泌もしくは傍分泌様式で免疫細胞に、または直接攻撃者に作用することができる可溶性因子を産生する。角化細胞遺伝子発現に対する36種のサイトカインの活性のスクリーニングによって、IL−17A、IL−22、オンコスタチンM、TNF−αおよびIL−1aが皮膚炎症を誘発する強力なサイトカインとして同定された。これらの5種の炎症促進性サイトカインは、CXCL8およびb−デフェンシン2(BD2)の産生を相乗的に増加させた。さらに、ヒトの皮膚外植片に関する生体外研究によって、サイトカインの同じ組合せに応答したBD2、S100A7、およびCXCL8発現の上方制御が証明された。マウスにおけるこれらの5種のサイトカインのインビボ皮内注射は、好中球浸潤に関連するCXCL1、CXCL2、CXCL3、S100A9、およびBD3の発現を増加させた。我々は、定量的リアルタイムPCR分析を用いてこの相乗効果を確認および拡大し、9種のケモカインおよび12種の抗菌ペプチドの発現の増加を観察した。このサイトカイン組合せの存在下で刺激された角化細胞によるCXCL、CXCL5およびCXCL8の産生は、好中球の走化性活性の増加と関連していた。同様に、BD2、BD3およびS100A7の高い産生は、抗菌活性の増加と関連していた。最後に、この炎症性角化細胞のインビトロモデルで観察された転写プロファイルは、病変乾癬皮膚の1つと相関していた。我々の結果は、角化細胞上のIL−17A、IL−22、オンコスタチンM、TNF−αおよびIL−1aの重要な増強活性を証明している。これは、これらのサイトカインが過剰発現され、ケモカインおよび抗菌ペプチド産生の上方制御において重要な役割を果たすよう相乗作用し得る乾癬の文脈において特に興味深い。The Journal of Immunology、2010、184:5263〜5270(要約、この文献中および参考文献を参照)。」
【0981】
実施例327
アッセイの説明:
PBMCアッセイ
サーチュイン1(Sirt1)は、サイレントインフォメーションレギュレータ2(Sir2)のホモログであり、NAD依存性クラスIIIヒストン脱アセチル化酵素のメンバーである。Sirt1は、ヒストン、転写因子および非ヒストンタンパク質上のリジン残基を脱アセチル化する。Sirt1は、老化、細胞周期調節、アポトーシス、代謝調節および炎症に関与することが示されている。Sirt1の活性化は、核因子kB(NF−κB)転写を阻害し、TNFαのレベルを下方制御するNF−κB転写因子のRelA/p65サブユニットのリジン310で脱アセチル化を引き起こす。TNFαは、マクロファージおよび単球によって主に産生される多面発現性サイトカインである。TNFαは、乾癬を含む免疫防御および慢性炎症に密接に関与している。TNFαなどの1型サイトカインの発現は、乾癬性皮膚において増加することが知られており、乾癬の病因において重要な役割を果たす(Uyemura Kら、1993、J.Invest Dermatol、101、p701)。重要なことに、抗TNF剤が乾癬のために臨床的に使用されている。そのため、炎症細胞におけるTNFα発現の減少を誘導するSirt1活性化因子は、中等度から重度の乾癬患者において治療効果を有するはずである。
【0982】
末梢血単核球(PBMC)のリポ多糖(LPS)刺激に応答してTNFαの放出を阻害するSirt1の活性化因子を同定するためのPBMC/TNFα細胞に基づくアッセイを開発した。手短に言えば、PBMCをLPSによって刺激し、TNFα分泌の産生を増加させた。TNFαタンパク質レベルを、TNFαTRF(均一時間分解蛍光)キット(CisBio,Inc)によって測定した。細胞溶解およびTNFα検出を、製造業者の指示に従って行った。Sirt1活性化因子をLPSの存在下で試験してTNFα放出に対するその阻害効果を評価し、IC50を用量反応実験で決定した。
【0983】
βデフェンシン2(bD2)アッセイ
サーチュインは、広い生理学的機能を有し、関節リウマチおよびI型糖尿病を含むいくつかの自己免疫および代謝障害に関与しているNAD依存性脱アセチル化酵素のファミリーである。SIRT1の基質は多様であり、NFκB、AP−1、FOXOおよびp53などの先天性および適応免疫応答において十分に確立された役割を有する炎症成分を含む。
【0984】
乾癬は、遺伝的、自己免疫的、および環境的因子によって誘発される慢性炎症性皮膚障害である。病変は、表皮中の角化細胞の過剰増殖および炎症細胞の浸潤によって特徴づけられ、白い鱗屑によって覆われた慢性の赤斑をもたらす。以前の研究によって、SIRT1が、STAT3アセチル化の直接的阻害を介して、乾癬における重要なサイトカインであるIL−22の効果を妨げることができることが示された(Sestitoら、2011)。さらに、SIRT1過剰発現とレスベラトロール処理(SIRT1活性化)の両方が、角化細胞分化を誘導し得る(Blanderら、2009)。
【0985】
βデフェンシン2(bD2)は、メモリーT細胞、未成熟樹状細胞および好中球の化学誘引物質として作用する上皮から分泌され得る抗菌ペプチドである。よって、bD2は、皮膚の炎症反応の主要な部分である。bD2は、正常皮膚と比較して乾癬患者の病変表皮細胞において誘導されるだけでなく、乾癬患者における疾患重症度の血清バイオマーカーでもある(Jansenら、2009;Kamsteegら、2009)。さらに、最近の研究がβデフェンシン遺伝子のコピー数の増加と乾癬のリスクとの間の有意な関連を明らかにしたことから、bD2は乾癬と遺伝的に関連している可能性がある(Holloxら、2008)。注目すべきことに、bD2 siRNAの局所送達は、乾癬のための生体工学的皮膚ヒト化マウスモデルで、正常な皮膚構造およびタンパク質発現の回復をもたらした(Brackeら、2014)。
【0986】
乾癬性炎症を模倣するために作成されたインビトロ角化細胞炎症アッセイが以前に記載された(Guilloteauら、2010;Tengら2014)。これらの研究では、IL−1α、IL−17A、IL−22、OSMおよびTNFαのサイトカインカクテル(「M5」と呼ばれる)が、インビトロで初代ヒト角化細胞における「乾癬状」転写プロファイルを生成するよう相乗作用することが分かった。これらの研究において、bD2は、角化細胞炎症の誘発に対する最も強力な応答者の1つであった。
【0987】
そのため、このアッセイを、局所乾癬プログラムのためのSIRT1活性化因子化合物の有効性を評価するためにさらに開発した。具体的には、乾癬性炎症を誘発するためにインビトロでM5サイトカインの組合せで処理した不死化ヒト角化細胞株(HaCaT)を最適化した(上記参照)。48時間の時間枠で、bD2 ELISAアッセイ(Alpha Diagnostics)によって測定されるbD2分泌は、刺激されていない角化細胞と比較して有意に増加する。このbD2誘導を、乾癬性炎症を抑制することが知られている化合物の処理、または重要なことには、SIRT1活性化因子のサブセットを用いて抑制することができる。並行して、毒性がbD2応答において役割を果たすかどうかを決定するために、48時間アッセイの長さにわたる細胞毒性をCellTiter−Glo発光細胞生存度アッセイ(Promega)によって確認する。
【0988】
参考文献:
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【0989】
乾癬およびIL−17
乾癬は、遺伝的、環境的および免疫病理学的因子によって影響される多因子病因を有する慢性の再発性の炎症性自己免疫性皮膚障害である(Griffiths CEら、Lancet 2007;370:263〜71)。乾癬は、粘着性の銀白色鱗屑を有する盛り上がった境界がはっきりした楕円形紅斑の再発性エピソードを特徴とする。組織学的には、乾癬の顕著な特徴は、角化細胞の過剰増殖ならびに活性化T細胞、好中球および樹状細胞による真皮浸潤によって引き起こされる、乳頭間突起の強調を伴う、肥厚化有核角化細胞層の存在である(Schon MP N.Engl.J.Med.352:1899〜1912)。
【0990】
蓄積した証拠は、その特徴的サイトカインIL−17A、IL−17FおよびIL−22によって駆動される、Th17媒介疾患としての乾癬を示唆している。IL−22は角化細胞の増殖を誘導する一方、IL−17Aは角化細胞を刺激してケモカインならびに好中球、樹状細胞および自然リンパ球を含むさらなる炎症細胞を補充する他の炎症促進性媒介物質を分泌する(Martin DAら、J Invest Dermatol 2013;133:17〜26)。
【0991】
乾癬の媒介におけるIL−17経路の臨床的検証は、IL−17を標的とするモノクローナル抗体療法を用いる疾患の有意な改善を示すPh3研究の成功によって証明されている(Langleyら、NEJM 2014)。さらに、IL−17阻害後の乾癬病変における包括的転写プロファイリングは、非病変皮膚で観察されるのと同様のレベルまで、角化細胞および白血球サブセットからの複数の炎症因子を抑制した(Russellら、J Immunol 2014、192:3828〜3836)。まとめると、これらの知見は、乾癬の病因の媒介におけるIL−17の役割を支持している。
【0992】
方法(生体外皮膚アッセイ)
Th17サイトカインカクテルを使用する生体外ヒト皮膚外植片における皮膚常在免疫細胞の刺激は、Th17関連サイトカイン(IL−17A、IL−17FおよびIL−22)の劇的な上方制御をもたらし、乾癬についてのヒト組織ベースモデルとしてこのシステムを確立している。IL−17A、IL−17FおよびIL−22の発現を調節する試験化合物の能力を、Th17サイトカインカクテルによる刺激後の生体外皮膚培養法を用いて評価した。
【0993】
手短に言えば、腹壁形成手術から得た生体外ヒト皮膚を処理して脂肪を除去し、組織を約750ミクロンに皮膚分節化した。次いで皮膚分節化した皮膚を、抗生物質/抗真菌溶液を含有する室温PBS中でそれぞれ5〜10分の2回の連続すすぎで洗浄した。皮膚切片を、使い捨て単回使用生検パンチで直径10mmの丸い切片に切断し、次いで、これをCornification培地を用いて調製した64%のウシコラーゲン溶液(Organogenesis、番号200−055)30μlを含有する0.4μmのPCF膜トランスウェル(Millicell番号PIHP01250)の上部チャンバーに入れた。皮膚試料を加湿チャンバー中37℃で30分間コラーゲン溶液上に置いた。トランスウェル上の皮膚試料を6ウェルプレートに移し(1ウェル当たり1試料)、下部チャンバーを1ml完全培地(Cornification Media)で満たした。
【0994】
腹壁形成手術後1日目に、皮膚外植片をCornification培地で培養し、37℃で一晩培養した。具体的には、ヒト皮膚外植片(1条件当たりN=3)をTh17カクテル(CD3、1μg/ml、CD28、2μg/ml、ILー1b、10ng/ml、IL−6、5ng/ml、TGFb、1ng/ml、IL−21、10ng/ml、抗IL−4、1μg/mlおよび抗INFg、1μg/ml)で刺激した。1、3および10μMの試験化合物をTh17カクテルと同時に添加した。Th17活性化の24時間後に組織を回収し、qPCRを用いた転写産物定量化(IL−17A、IL−17F、IL−22)のためにRNAを単離した。
【0995】
QiagenのMini RNA Isolationキット(カタログ番号74106)を使用して約40mgの組織から全RNAを単離した。手短に言えば、組織を細かく刻み、1%の2−βーメルカプトーエタノールを補充したRLT緩衝液300μlを使用して、6300rpmで30秒間、2分間の氷休止を用いて10サイクルの間、Precellys−24機械でホモジナイズした。プロテイナーゼK 10μlを含有する水490μlをホモジネートに添加し、55℃で15分間消化した。消化した組織を10000Gで3分間遠心沈殿して細胞片をペレット化し、上清を、製造業者のプロトコルにしたがってQiagenのRNeasyミニカラムを用いてRNA単離に使用した。Nanodrop 2000を使用して全RNAを定量化し、Agilentバイオアナライザ(添付ファイル)で分析した。Invitrogen SuperScript VILO cDNA合成キット(番号11754−050)を使用して20μlのPCR容量でRNA1.4μgを鋳型として使用してcDNA鋳型を作製した。次いで、定量すべき各遺伝子のための特異的TaqManプローブを用いて、その後のqPCRのためにcDNAを1:25希釈した。Delta Delta CT式を用いて、目的の遺伝子発現のRNAレベルを計算した。
【0996】
同等物
本発明は、とりわけ、サーチュイン調節化合物および方法またはその使用を提供する。本発明の特定の態様について論じてきたが、上記の説明は例示的なものであり、限定的なものではない。本発明の多くの変形は、本明細書を検討すると、当業者に明らかになるだろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、その同等物の全範囲および明細書と共に、このような変形例と共に参照することによって決定されるべきである。