特表 2017-537947 抗生物質増強剤としての複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-537947(P2017-537947A)

(43)【公表日】2017年12月21日

(54)【発明の名称】抗生物質増強剤としての複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/94 20060101AFI20171124BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20171124BHJP

   C07D 209/10 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20171124BHJP

   C07D 405/06 20060101ALI20171124BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20171124BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20171124BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20171124BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 38/12 20060101ALI20171124BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20171124BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171124BHJP

【ＦＩ】

   C07D239/94CSP

   A61K31/517

   C07D209/10

   A61K31/404

   C07D405/06

   C07D231/56 B

   A61K31/416

   A61K31/5377

   C07D403/04

   C07D409/04

   C07D405/04

   A61K45/00

   A61K38/12

   A61P31/04

   A61P43/00 111

   A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】278

(21)【出願番号】特願2017-531772(P2017-531772)

(86)(22)【出願日】2015年12月10日

(85)【翻訳文提出日】2017年8月7日

(86)【国際出願番号】US2015065111

(87)【国際公開番号】WO2016094730

(87)【国際公開日】20160616

(31)【優先権主張番号】62/091,418

(32)【優先日】2014年12月12日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】62/216,768

(32)【優先日】2015年9月10日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】517203154

【氏名又は名称】シネレカ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＹＮＥＲＥＣＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】514299550

【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル

(74)【代理人】

【識別番号】100101890

【弁理士】

【氏名又は名称】押野 宏

(74)【代理人】

【識別番号】100098268

【弁理士】

【氏名又は名称】永田 豊

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ・マイケル・エル

(72)【発明者】

【氏名】リリー・ジョン・シー

(72)【発明者】

【氏名】アンカラ・スドハ・ブイ

(72)【発明者】

【氏名】シングルトン・スコット・エフ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

4C204

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063BB03

4C063CC31

4C063CC76

4C063CC81

4C063CC82

4C063CC94

4C063DD06

4C063DD22

4C063DD31

4C063EE01

4C084AA02

4C084AA19

4C084DA43

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB351

4C084ZB352

4C084ZC411

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC13

4C086BC37

4C086BC46

4C086BC73

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZB35

4C086ZC41

4C086ZC75

4C204BB01

4C204CB03

4C204DB11

4C204EB02

4C204FB01

4C204FB03

4C204FB13

4C204FB14

4C204FB16

4C204FB20

4C204FB23

4C204GB01

4C204GB11

4C204GB21

4C204GB23

4C204GB24

(57)【要約】

本発明は、複素環化合物、及び抗生物質としてのそれらの使用、及び／又は抗生物質増強剤としての使用に関する。該化合物は、コリチン増強剤及びＳＯＳ阻害剤として作用し得る。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
各々のＬは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は、独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【請求項2】

請求項１に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａｒが１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａｒが１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

ｎが１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

ｎが０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【請求項8】

ＺがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその医薬上許容される塩。

【請求項9】

ＺがＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

請求項１に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ａｒが、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は１０に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ａｒが、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１又は１０に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

ｎが１である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

ｎが０である、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

ＤがＣＲ_７である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

ＤがＮである、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

請求項１に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ａｒが、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである、請求項１又は１８に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ａｒが、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１又は１８に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

ｎが１である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

ｎが０である、請求項１８〜２１のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【請求項24】

ＤがＣＲ_７である、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

ＤがＮである、請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

抗菌剤の活性を増強する方法であって、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む方法。

【請求項27】

前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、ＲｅｃＡを阻害する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、コリスチンの活性を増強し、ＲｅｃＡを阻害しない、請求項２６に記載の方法。

【請求項30】

前記抗菌剤の活性を増強する前記少なくとも１つの化合物が、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物である、請求項２６に記載の方法。

【請求項31】

請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物。

【請求項32】

抗菌剤をさらに含む、請求項３１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願相互参照］
本出願は、２０１４年１２月１２日に出願された米国仮出願番号第６２／０９１，４１８号及び２０１５年９月１０日に出願された米国仮出願番号第６２／２１６，７６８号の優先日の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。

【背景技術】

【0002】

多剤耐性病原体の出現は、細菌性感染症の化学療法において重大な問題となっている。この問題を克服するために使用できる戦略の１つは、細胞増殖又は複製に必須の機能を提供する新しい細菌性タンパク質標的を見出し、そしてその本質的な機能をいくつかの方法で中断させる製剤をスクリーニングすることである。もう１つの戦略は、薬剤耐性の細菌機構に対抗することによって、既存の抗菌薬の有効性を改善することである。

【0003】

適応耐性変異は、ＳＯＳＤＮＡ修復及び突然変異誘発経路の活性化によって引き起こされ得る。ＳＯＳ応答経路は、一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）の蓄積によって開始され、ＲｅｃＡの活性化、ＬｅｘＡリプレッサーの不活性化、及びＳＯＳエラーが起こりやすいポリメラーゼを含むＳＯＳ遺伝子の誘導を促進する。殺菌性抗生物質は、ＳＯＳ応答の強力な誘因物質である。殺菌性抗生物質は、ＲｅｃＡ及びＳＯＳ応答を活性化する致命的な量の酸化的ラジカル（ヒドロキシルラジカル）の形成を刺激することによって、細胞死の共通機構を誘導することができる。ＲｅｃＡを欠く大腸菌株は、ＳＯＳ応答の活性化剤である静菌性抗生物質又は殺菌性抗生物質に感受性である。従って、ＲｅｃＡは、抗生物質誘発ＤＮＡ損傷によって直接的に、又は代謝的及び酸化的ストレスから間接的に起こるＤＮＡ損傷の修復を増強することによって、抗生物質治療に対する耐性の増大に寄与し得る。ＲｅｃＡ媒介性修復は、抗生物質耐性の獲得を促進し得る超突然変異状態を誘導することもできる。ＤＮＡ損傷がうまく修復されないと、変異原性ポリメラーゼ（ＰｏｌＩＶ及びＰｏｌＶ）が誘導され、突然変異誘発が起こり、細菌が抗生物質耐性を発揮することが可能になる。細菌はまた、ＳＯＳ応答媒介水平遺伝子伝達経路を用いて外来ＤＮＡから耐性遺伝子を得ることによって、抗生物質耐性を発揮することができる。したがって、ＳＯＳ応答の阻害によって、細菌が抗生物質に対して影響を受けやすくすることができる。抗生物質と組み合わせてＳＯＳ応答を阻害する化合物を使用することは、より低い用量の抗生物質を使用し、抗生物質耐性細菌感染を防止するのに役立つ可能性がある。

【0004】

コリスチン（ポリミキシンEとも呼ばれる）は、抗生物質のポリミキシン群に属する。コリスチンは最初に日本で１９４９年にバチルス・ポリミキサ・バー・コリスチニウス(Bacillus polymyxa var. colistinus)から分離され、１９５９年に臨床での使用が可能になった。コリスチンはグラム陰性感染症の治療のための筋肉内注射として与えられたが、重大な副作用のためにアミノグリコシドが利用可能になった後に好まれなくなった。それは後に選択的な消化管汚染除去の一部として局所療法として使用され、嚢胞性線維症の患者のためにエアロゾル化された形態で依然として使用されている。

【0005】

コリシチンの副作用−腎毒性及び神経毒性は、ポリミキシンの最も一般的な有害作用である。１件の研究では、ポリミキシン療法後の腎機能の減少が患者の２０％にも及ぶことが示された。しかしながら、より少ない量の薬物が投与されるならば、副作用を減少させることができる。したがって、コリスチンの活性を増強する化合物を使用することは、グラム陰性感染症の治療に必要とされるコリスチンの用量を減らすのに有益であろう。

【0006】

キノロンは、合成広域抗菌薬の群である。キノロンは、細菌ＤＮＡの巻き戻し及び複製を妨害することによって作用する。キノロン抗生物質の１つの種類はフルオロキニロン類であり、フッ素原子が中央環系に、典型的には６位又はＣ−７位に結合している。臨床用途におけるキノロン類の大部分はフルオロキノロン類である。

【0007】

キノロン類に対する耐性は、治療の経過中であっても迅速に獲得され得る。現在、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、腸球菌（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、及びストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）を含む数多くの病原体は世界的に耐性を示す。特にヨーロッパでは、キノロン類の広範な獣医学的使用が示唆されている。

【0008】

重篤で生命を脅かす細菌感染症を治療するために必要とされる非常に重要かつ必要な薬物であると考えられているが、関連する抗生物質の誤用は未確認のままであり、細菌耐性の問題に寄与している。中耳炎（耳感染症）に苦しんでいる子供たちに起こるような抗生物質の過剰使用は、抗生物質に完全に耐性のある超細菌の品種をもたらしている。したがって、抗生物質耐性の出現を防止する薬剤、又は薬剤の効力を増強するか、又はこのような薬剤に対する細菌の感受性を増加させることによって、承認された用量、又は承認された用量よりも低い用量の既存の抗生物質の継続的使用を可能にする薬剤が早急に必要となる。

【0009】

本発明は、一般に複素環化合物の分野及び抗生物質増強剤としてのこれらの用度に関する。本発明の化合物は、既知の抗生物質（例えば、コリスチン、キノロン及びフルオロキノロン）の効力を増加させることができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は抗菌剤である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書中において、一態様では、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩が開示される。

【化1】

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式中、各々のＬは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は、独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0011】

本明細書において、別の態様では、本明細書に開示される化合物を含む組成物が開示される。いくつかの実施形態において、組成物はさらに抗菌剤を含む。

【0012】

本明細書において、別の態様では、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法が開示され、該方法は抗菌剤及び本明細書に開示される化合物を投与する工程を含む。

【0013】

本明細書において、別の態様では、抗菌剤の活性を増強する方法が開示され、該方法は抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む。

【図面の簡単な説明】

【0014】

【図1】コリスチン単独についてのタイムキルアッセイ（time kill assay）の結果を示す。

【図2】化合物（Ｉ）と組み合わせたコリスチンのタイムキルアッセイ（time kill assay）結果を示す。

【図3】化合物（ＩＩＩ）と組み合わせたコリスチンのタイムキルアッセイ（time kill assay）結果を示す。

【図4】化合物（ＩＩ）と組み合わせたコリスチンのタイムキルアッセイ（time kill assay）結果を示す。

【図5】アシネトバクター・バウマンニー臨床分離株Ａｂ２３感染のマウスモデルにおける化合物ＭＬＪ−０２−０７Ａ及びＭＬＪ−０２−０８６Ｂと組み合わせたコリスチンメタンスルホネート（ＣＭＳ）及びＣＭＳ単独の保護用量５０％（ＰＤ５０）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0015】

［定義］
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、炭素原子数１〜１５の不飽和を含まない炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル）を意味する。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは、１〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５個の炭素原子（例えばＣ_５〜Ｃ_１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは、５〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ_５〜Ｃ_８アルキル）を含む。アルキルは、単結合によって分子の残部に結合さされ、例えばメチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１、１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどがあげられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0016】

「アルケニル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは２〜４個の炭素原子を含む。アルケニルは、単結合によって分子の残部に結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロプ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１、４−ジエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0017】

「アルキニル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、炭素原子２〜１２個を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含む。特定の実施形態において、アルキニルは２〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルは、単結合によって分子の残部に付着され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0018】

「アルキレン」又は「アルキレン鎖」という用語は、分子の残部を、炭素及び水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖は１〜６個の炭素を有する。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に結合し、単結合を介してラジカル基に結合される。分子の残部及びラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を介して、又はアルキレン鎖中の任意の２個の炭素を介して存在し得る。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２のうちの一つ以上によって任意に置換され、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0019】

「アルケニレン」又は「アルケニレン鎖」という用語は、分子の残部を、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１個の二重結合を含み、２個から１２個の炭素原子を有するラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルケニレン鎖は２〜６個の炭素を有する。アルケニレン鎖は、二重結合又は単結合を介して分子の残部に結合し、二重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルケニレン鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介して存在し得る。いくつかの実施形態において、アルケニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0020】

「アルキニレン」又は「アルキニレン鎖」という用語は、分子の残部を、炭素及び水素のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２つ〜１２個の炭素原子を有するラジカル基に結合する直鎖又は分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレンなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニレン鎖は２〜６個の炭素を有する。アルキニレン鎖は、三重結合又は単結合を介して分子の残部に結合し、三重結合又は単結合を介してラジカル基に結合する。アルキニル鎖の分子の残部及びラジカル基への結合点は、鎖内の１つの炭素又は任意の２つの炭素を介して存在し得る。いくつかの実施形態において、アルキニレン鎖は、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、−ＯＲ^ａ、−ＳＲ^ａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２のうちの一つ以上によって任意に置換され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。

【0021】

「アリール」又は「芳香族部分」という用語は、環炭素原子から水素原子を除去することによって、芳香族単環式又は多環式炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。芳香族単環式又は多環式炭化水素環系は、環系中の環の少なくとも１個が完全に不飽和である６〜１８個の炭素原子から炭素及び水素のみを含有する、すなわちヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。アリール基には、フェニル、フルオレニル、及びナフチルなどの基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「アリール」という用語又は（「アラルキル」中の）「ａｒ−」という接頭語は、独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｃ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｏ−Ｒ^ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されたアリールラジカルを含むと意図され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に一つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖であり、Ｒ^ｄは、独立に、直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖であり、上記の置換基の各々は、特に明記しない限り、置換されていない。

【0022】

「アラルキル」という用語は、式：−Ｒ^Ｃ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒ^Ｃは、先に定義したアルキレン鎖であり、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。いくつかの実施形態において、アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖に関して上記のように任意に置換される。いくつかの実施形態において、アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載したように任意に置換されている。

【0023】

「アラルケニル」という用語は、式：−Ｒ^ｆ−アリールのラジカルを指し、式中、Ｒ^ｆは、上記定義のアルケニレン鎖である。いくつかの実施形態において、アラルケニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記のように任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アルケニル基のアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上で定義したように任意に置換されている。

【0024】

「アラルキニル」という用語は、式：−Ｒ^ｇ−アリールのラジカルを指し、式、中Ｒ^ｇは、上記で定義したアルキニレン鎖である。いくつかの実施形態において、アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上述したように任意に置換されている。いくつかの実施形態において、アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記で定義したように任意に置換される。

【0025】

「カルボシクリル」という用語は、炭素原子と水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式又は多環式炭化水素ラジカルを指し、３〜１５個の炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含み得る。特定の実施形態において、カルボシクリルは、３〜１０個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは、５〜７個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは４〜７個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは、５〜６個の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合によって分子の残部に結合している。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ-Ｃ結合のみを含む）又は不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは、「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。不飽和カルボシクリルは、「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式シクロアルケニルの例には、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。多環カルボシクリルラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（すなわち、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、７、７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」というは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されているアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｃ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｏ−Ｒ^ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２から選択される一つ以上の置換基によって任意に置換されたカルボシクリルラジカルを含むと意図され、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に一つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。

【0026】

「カルボシクリルアルキル」という用語は、式：−Ｒ^Ｃ−カルボシクリルの基を指し、式中、Ｒ^Ｃは、上で定義したアルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、アルキレン鎖及びカルボシクリルラジカルは、任意に上で定義したように置換される。

【0027】

「フルオロアルキル」という用語は、上で定義したような１つ以上のフルオロラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２、２、２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換されたアルキルラジカルである。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上記定義のように任意に置換され得る。

【0028】

「複素環」という用語は、３〜１２個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む安定な４〜１８員非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に明記しない限り、複素環ラジカルは、単環式、二環式、三環式又は四環式環系であり、縮合又は架橋環系を含み得る。複素環ラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。いくつかの実施形態において、存在する場合、１つ以上の窒素原子は、任意に四級化される。複素環ラジカルは、部分的又は完全に飽和している。複素環は、環の任意の原子を介して分子の残部に結合していてもよい。このような複素環ラジカルの例には、ジオキソラニル、チエニル［１、３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１、１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「複素環」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｃ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｏ−Ｒ^ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された上記定義の複素環ラジカルを含み、式中、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（一つ以上のハロ基で任意に置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。

【0029】

「非芳香族環状部分」という用語は、上に定義したカルボシクリル又は複素環ラジカルを指す。いくつかの実施形態において、非芳香族環状部分は、上記定義のカルボシクリルラジカル及び上記定義の複素環ラジカルから選択される。いくつかの実施形態において、非芳香族環状部分は、上記で定義したカルボシクリルラジカルである。いくつかの実施形態において、非芳香族環状部分は、上記定義の複素環ラジカルである。

【0030】

「複素環アルキル」という用語は、式：−Ｒ^ｃ−複素環のラジカルを指し、式中、Ｒ^ｃは、上で定義したアルキレン鎖である。複素環が窒素含有複素環である場合、複素環は、窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合する。いくつかの実施形態において、複素環アルキルラジカルのアルキレン鎖は、任意に、アルキレン鎖について上記で定義したように置換される。いくつかの実施形態において、複素環アルキルラジカルの複素環部分は、複素環基について上で定義したように任意に置換される。

【0031】

「ヘテロアリール」という用語は、１〜１７個の炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む、５〜１８員の芳香族環ラジカルから誘導されるラジカルを指す。本明細書で使用されるヘテロアリールラジカルは、環系中の環の少なくとも１個が完全に不飽和である、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式非局在化（４ｎ＋２）π−電子系を含む単環式、二環式、三環式又は四環式環系であってもよい。ヘテロアリールは、縮合又は架橋した環系を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意に酸化される。いくつかの実施形態において、存在する場合、１つ以上の窒素原子は、任意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合している。ヘテロアリールの例には、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１、３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１、４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１、４］オキサジニル、１、４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３、２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４、６］イミダゾ［１、２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリジニル、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４、５］チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、５、６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５、６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６、７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６、７］シクロヘプタ［１、２〜Ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３、２〜Ｃ］ピリジニル、５、６、７、８、９、１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５、６、７、８、９、１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５、６、７、８、９、１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５、８−メタノ−５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１、６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５、６、６ａ、７、８、９、１０、１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニール−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３、４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３、２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３、４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５、６、７、８−テトラヒドロキナゾリニル、５、６、７、８−テトラヒドロベンゾ［４、５］チエノ［２、3−ｄ］ピリミジニル、６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４、５］チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、５、６、７、８−テトラヒドロピリド［４、５−Ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２、３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３、２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２、３−Ｃ］プリジニル及びチオフェニル（チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルケニル、任意に置換されたアラルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたカルボシクリルアルキル、任意に置換された複素環、任意に置換された複素環アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒ^ｃ−ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＳＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｏ−Ｒ^ｄ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ａ）_２、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、−Ｒ^ｃ−Ｎ（Ｒ^ａ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｂ、−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^ａ及び−Ｒ^ｃ−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ａ）_２から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された上記で定義のヘテロアリールラジカルを含むと意味され、各々のＲ^ａは独立に水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（任意に一つ以上のハロ基で置換された）、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｂは独立にアルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、複素環、複素環アルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり、各々のＲ^ｃは独立に直接結合又は直鎖又は分枝鎖のアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレン鎖である。

【0032】

「芳香族部分」という用語は、上で定義したアリール又はヘテロアリールラジカルを指す。いくつかの実施形態において、芳香族部分は、上記で定義したアリールラジカルである。いくつかの実施形態において、芳香族部分は、上記で定義したヘテロアリールラジカルである。いくつかの実施形態において、芳香族部分は、上記で定義したアリールラジカル及び上記で定義したヘテロアリールラジカルから選択される。

【0033】

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式：−Ｒ^ｅ−ヘテロアリールのラジカルを指し、式中、Ｒ^ｅは、上で定義したアルキレン鎖である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは窒素含有ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは窒素原子でアルキルラジカルに任意に結合している。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上で定義したように任意に置換される。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリール部分は、ヘテロアリールラジカルについて上で定義したように、任意に置換される。

【0034】

「シアノ」という用語は、−ＣＮラジカルを指す。

【0035】

「オキソ」という用語は、＝Ｏラジカルを指す。

【0036】

「チオキソ」という用語は、＝Ｓラジカルを指す。

【0037】

「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に記載される事象又は状況が起こっても起こらなくてもよく、その記載には、事象又は状況が起こる場合及び起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもされていなくてもよいことを意味し、この記載は、置換されたアリールラジカルと置換されていないアリールラジカルの両方を含む。

【0038】

「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の向きのみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。それは、互いに鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体（ジアステレオマー）を含む。

【0039】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。「エピマー」という用語は、各々の分子実体中に存在する２つ以上の四面体立体中心のうちの１つのみで反対の立体配置を有するジアステレオマーを指す。

【0040】

「立体中心」という用語は、任意の２つの基の交換が立体異性体をもたらすような基を有する原子である。

【0041】

「鏡像異性体」及び「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができない分子を指し、したがって光学活性であり、鏡像異性体は一方向の偏光面を回転させ、その鏡像化合物は反対方向の偏光面を回転させる。
本明細書で使用される「互変異性体」という用語は、水素及び二重結合が分子の他の原子に対して位置が変化した化合物の特定の異性体をいう。互変異性体の例には、ケト−エノール型、イミン−エナミン型、アミド−イミノアルコール型、アミジン−アミニジン型、ニトロソオキシム型、チオケトン−エネチオール型、Ｎ−ニトロソヒドロキシアゾ型、ニトロアシ−ニトロ型、ピリジノン−ヒドロキシピリジン形が挙げられる。

【0042】

「ラセミ」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は光学的に不活性である。

【0043】

「分割」という用語は、１分子の２つの鏡像異性体形態のうちの１つの分離又は濃縮又は減少を指す。

【0044】

「ａ」及び「ａｎ」という用語は、１つ以上を指す。

【0045】

本明細書で使用する「約」という用語は、当業者に、使用される状況に応じてある程度変化すると理解されるであろう。当業者に明白ではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮すると、「約」はその特定の用語のプラス又はマイナス１０％を意味するであろう。

【0046】

「治療する」又は「治療」という用語は、障害に関連する状態、症状、又はパラメータを改善するために、又は障害の進行を予防するために有効な量、様式、又はモードで、統計学的に有意な程度、又は当業者に検出可能な程度に治療を実施することを指す。効果的な量、様式、又はモードは、対象に応じて異なり、患者に合わせて調整することができる。

【0047】

「包含する（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「包含している（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」等のような開かれた用語は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載されている物質、組成、方法、又はプロセスなどの組成物の一つ実施形態が、上記に記載された特徴部「からなる」か又は「本質的にからなる」ことでもよい。

【0048】

本明細書で使用する「最小阻害濃度（ＭＩＣ）」という用語は、微生物の増殖を防止するために必要な抗生物質の最小濃度を指す。

【0049】

本明細書で使用される「保護用量５０」（ＰＤ５０）という用語は、試験された集団の５０％を保護する抗生物質の用量（メジアン用量）を指す。
［本発明の化合物］

【0050】

本明細書中において、一態様では、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩が開示される。

【化2】

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式中、
各々のＬは独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0051】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩であって、

【化3】

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式中、各々のＬは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0052】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体、若しくはその薬学的に許容される塩である。

【0053】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、フェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１つ又は２つのＲ_５基で置換されたフェニルである。

【0054】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個又は２個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、１、３−ベンゾジオキサリル又はベンゾチオフェニルであり、Ａｒは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルから独立に選択される１〜４個のＲ_５基で任意に置換される。

【0055】

式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々Ｒ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又は任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、アリールは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、複素環は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから独立に選択される１〜４個の基で任意に置換された５〜６員複素環である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、フェニル又はベンジルであり、フェニル及びベンジルは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換される。

【0056】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１つ以上の基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１つ以上の基で任意に置換される。

【0057】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は独立に、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は独立に、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニル、又は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_４の両方は水素である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_４の両方はメチルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_４の両方はエチルである

【0058】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成する。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン又はホモピペラジンである。

【0059】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_２は、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_２は、水素又はハロゲン、Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_２は水素である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_２はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0060】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換されたピリジルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、又はピリジルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ_７）_２、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、又はＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８である_。

【0061】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、２、又は３である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、又は２である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０又は１である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは１である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは２である。

【0062】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５又は６員芳香族部分及び４〜７員非芳香族環状部分は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された１個以上の基で任意に置換される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１つ以上の基で任意に置換される。

【0063】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＬは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＬは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンからなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ_２−CH_２−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＬは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である。

【0064】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは１である。

【0065】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれそして独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれそして独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれそして独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、スルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれたアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはアルキレンである。式（Ｉａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂが−ＣＯＣＨ_２−、ＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_３）_３−、又は‐ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３−である。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、−（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_３）_３−、又は−ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３−である。

【0066】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＣＨである。

【0067】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜5個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１個以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0068】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはエチレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換さ、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0069】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１、又は２であり、Ｂはアルキレン基である。

【0070】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0071】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒはナフチルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒはナフチルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒはナフチルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_１はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0072】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、Ｒ_２は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で置換されたヘテロアリールであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、１、３−ベンゾジオキサリル又はベンゾチオフェニルであり、Ａｒは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルから選択される１〜４個のＲ_５基で任意に置換され、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_１はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0073】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0074】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0075】

式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＺはＮであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0076】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である。

【0077】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは１〜５個のＲ_５基で任意に置換される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１つ又は２つのＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、２つのＲ_５基で置換されたフェニルである。

【0078】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個又は２個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、２個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。

【0079】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は、独立してハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３である。

【0080】

式（ＩＩ）ａの化合物又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩ）ａの化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５又は６員芳香族部分及び４〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された一つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩ）ａの化合物、又はその立体異性体もしくは互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の別の実施形態において、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１個以上の基で任意に置換される。

【0081】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は独立に、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニル、又は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７であり、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから独立に選択される１以上の基で任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_４の両方は水素である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_４の両方はメチルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_４の両方はエチルである。

【0082】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成する。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択された１つ以上の基で任意に置換された複素環を形成し、複素環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、又はホモピペラジンである。

【0083】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルであるか、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された一つ以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル又はエチルである。

【0084】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、２又は３である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、又は２である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０又は１である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩の実施形態は、０である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは１である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは２である

【0085】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された１つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１つ以上の基で任意に置換される。

【0086】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ６アルケニレンからなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ_２−CH_２−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立にトランス-ＣＨ＝ＣＨ−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である。

【0087】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において,ｎは１である。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。

【0088】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基に任意に置換されたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基に任意に置換されたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基に任意に置換されたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは、スルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれたアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはアルキレン又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂはアルキレンである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｂは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である。

【0089】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＲ_７である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨである。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｄは−Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＮである。

【0090】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。

【0091】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。

【0092】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはエチレンであり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。

【0093】

式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。

【0094】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基である。

【0095】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはアルキレン基であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニル独立にはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。

【0096】

式（ＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれたアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである。式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれアルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換され、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである。

【0097】

いくつかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である。

【0098】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒはフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは１〜５個のＲ_５基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ_５基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１つ又は２つのＲ_５基で置換されたフェニルである。

【0099】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜４個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１〜３個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１又は２個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、１個のＲ_５基で任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール環である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ａｒは、独立にハロゲン及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたピリジン又はピリダジンである。

【0100】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又は任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換され、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜４個の基で任意に置換された（５員〜６員複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された１〜３個の基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_５は独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は-ＣＨ_２ＯＨである。

【0101】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、５又は６員芳香族部分及び４〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された一つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換される。

【0102】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換されたフェニルで、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択された一つ以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１以上の基で置換されたフェニルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はC₁〜Ｃ_６ハロアルキルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、各々のＲ_１は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0103】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、5員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択された一つ以上の基で任意に置換される。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のさらなる実施形態において、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された一つ以上の基で任意に置換される。

【0104】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、２又は３である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０、１、又は２である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０又は１である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは０である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｘは２である。

【0105】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン及びＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンからなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＣＨ_２−CH_２−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレンである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に、トランス-ＣＨ＝ＣＨ−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレンである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは、独立に−（ＣＨ_２）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）−、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−からなる群から選択される。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−（ＣＨ_２）ＮＨである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）−である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｌは−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−である。

【0106】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０又は１である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは１である。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ｎは０である。

【0107】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたベンジル、又はＣ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択された１〜５個の基で任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。

【0108】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＲ_７である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、Ｄは、−Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である。式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＮである。

【0109】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0110】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンであり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0111】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである

【0112】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0113】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0114】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は、独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0115】

式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは１であり、ｘは０、１又は２であり、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0116】

式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで任意に置換されたベンジルである。式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩のいくつかの実施形態において、ＤはＣＨであり、ｎは０であり、ｘは０、１又は２であり、Ａｒは１〜４個のＲ_５基で置換されたフェニルであり、Ｒ_２は水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルであり、Ｒ_６は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又は１〜５個のハロゲンで置換されたベンジルであり、各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は−ＣＨ_２ＯＨであり、各々のＲ_１は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ニトロ、シアノ、メトキシ、メチル、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択された１つ以上の基で任意に置換されたフェニルである。

【0117】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、及びその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、

【化4】

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式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。

【0118】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び互変異性体又はその薬学的に許容される塩である。

【0119】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化6】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換された、メチレン、エチレン、プロピレン、又はブチレン基であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ニトロ又はＣ_１〜Ｃ_４アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２、３又は４であり、
ｙは１、２、３、４又は５である。

【0120】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化7】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３である。

【0121】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化8】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、フルオロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５はハロゲンであり、
ｙは１、２又は３であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0122】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化9】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたエチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、ニトロ又はＣ１〜Ｃ_３アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２又は３であり、
ｙは１、２又は３である。

【0123】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化10】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
各々のＲ_１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、メチル、エチル、ベンジル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0124】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化11】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル、エチル、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
各々のＲ_１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、又はＣＦ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0125】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル又はエチルである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
各々のＲ_１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ニトロ、又はアセトアミドであり、
各々のＲ_５は、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、又はＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0126】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0127】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で置換された（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、フルオロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は、フルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルであり、
Ｒ_６及びＲ_７は水素である。

【0128】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは、１つ又は２つのメチル基で置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４であり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0129】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＢはＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、Ｂは１又は２個のメチル基で置換されており、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0130】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＢはＣＨ_２、（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、Ｂは１又は２個のメチル基で置換されており、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0131】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0132】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0133】

いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物である式（Ｉ）の化合物である。

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0134】

いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物から選択された化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩である。

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又はその薬学的に許容される塩である。

【0136】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
Ｂは独立にＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２、３又は４であり、
ｙは１、２、３、４又は５である。

【0137】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたエチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２又は３であり、
ｙは１、２又は３である。

【0138】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１〜３個のＣ_１〜Ｃ_６アルキル基で任意に置換された（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３であり、
ＤはＣＨである。

【0139】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のＣ_１〜Ｃ_３アルキル基で置換された（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１はクロロ、フルオロ、ブロモ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５はハロゲンであり、
ｙは１、２又は３であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルである。

【0140】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にメチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、メチル、エチル、ベンジル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0141】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル、エチル、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、メトキシ、エトキシ、１〜２個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメトキシ又はエトキシである１〜４個の基で任意に置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり。
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0142】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にメチル又はエチルである１〜４個の基で置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、又はＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0143】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４基であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0144】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル又はエチル基で置換された（ＣＨ_２）_２又は（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、フルオロ、メチル又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は、フルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルであり、
Ｒ_６及びＲ_７は水素である。

【0145】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、１又は２個のメチル基で置換された（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１はクロロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２であり、
Ｒ_２はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0146】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは、１つ又は２つのメチル基で置換された（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0147】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは、１又は２個のメチル基で置換された-ＣＯＣＨ_２、−（ＣＨ_２）_３又は（ＣＨ_２）_４であり、
ＤはＣＨであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0148】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、
ＤはＮであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0149】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＯＣＨ_２−、（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、
ＤはＮであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0150】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0151】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＯＣＨ_２−、ＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、（ＣＨ_２）_３又はＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0152】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及び互変異性体又はその薬学的に許容される塩である。

【0153】

いくつかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニルあり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_４−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２、３又は４であり、
ｙは１、２、３、４又は５である。

【0154】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは独立にＣ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたエチレン、プロピレン又はブチレン基であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_３−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは１、２又は３であり、
ｙは１、２又は３である。

【0155】

いくつかの実施形態において、本発明は式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチル、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、１〜４個のクロロ又はフルオロ基で置換されたメチル又はエチルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、メチル、エチル、ベンジル、メトキシカルボニル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0156】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ニトロ、アセトアミド、プロパンアミドであり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチルＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３又はＣＦ_２ＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0157】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ニトロ、又はアセトアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、又はＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0158】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
ＤはＮ又はＣＨであり、
各々のＲ_１は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、ＣＦ_３、ニトロ又はアセトアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ又はＣＦ_３であり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル、エチル又はブトキシカルボニルであり、
Ｒ_６は水素、メチル、エチル、ベンジル又はブトキシカルボニルであり、
二重結合はトランス配置であり、
ｘは１又は２であり、
ｙは１、２又は３である。

【0159】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
各々のＲ_５は独立にフルオロ又はクロロであり、
ｙは２又は３であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0160】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＮであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素又はメチルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素、メチル又はエチルである。

【0161】

一つの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、
各々のＲ_１は、クロロ、ブロモ、ニトロ又はトリフルオロメチルであり、
ｘは１又は２であり、
ｙは０であり、
Ｒ_２は水素であり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立にメチル又はエチルである。

【0162】

いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物である、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物である。

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0163】

いくつかの実施形態において、本発明は、次の化合物から選択された化合物又はその互変異性体、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩である。

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0164】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物であって、
式中、ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、Ｌ、Ａｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、及びＲ_４は表１に示すとおりである。

【0165】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0166】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0167】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0168】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は、３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0169】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ａは次の式であり、

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0170】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0171】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0172】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0173】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0174】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0175】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＮであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0176】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、ＢがＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、ＤがＮであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４が表１に示されているとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0177】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＮであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0178】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＮであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0179】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂは（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＮであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0180】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

ＢはＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３であり、ＤはＮであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0181】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ａが次の式であり、

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0182】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_６はブトキシカルボニルであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0183】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

二重結合はトランス配置であり、ＤはＣＨであり、Ｒ_６はベンジルであり、Ｒ_１は表１に示される通りである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0184】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0185】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、Ｒ_６はブトキシカルボニルであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0186】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、Ｒ_６はベンジルであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0187】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、Ｒ_６はＨであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0188】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、Ｒ_６はブトキシカルボニルであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0189】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物であって、
式中、Ａが次の式であり、

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

ＤはＣＨであり、Ｒ_６はベンジルであり、Ｒ_１は表１に示すとおりである。さらなる実施形態において、Ｒ_５は３、４−ジクロロ、３、５−ジクロロ、３、４−ジフルオロ、又は２、４、６−トリクロロである。

【0190】

アイソスターの概念は、１９１９年にＩｒｖｉｎｇ Ｌａｎｇｍｕｉｒによって考案され、後にＧｒｉｍｍによって修正された。１９３２年にＨａｎｓＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒによって、この概念を生物系に拡張した。古典的なアイソスターは、電子外殻が同じである原子、イオン、分子であると定義されている。この定義は場合によって類似の生物学的活性を有する化合物を生成する群を含むように広げられた。この概念の妥当性の証拠としては、ベンゼンとチオフェン、チオフェンとフラン、さらにはベンゼンとピリジンなどのいくつかの対が、多くの物理的及び化学的性質において類似性を示すという観察であった。

【0191】

アイソスターを含有する生物学的に活性な化合物は、バイオアイソスターと呼ばれる。バイオアイソスターは薬物設計で頻繁に使用されことで、依然として身体によって認識され、受容されるが、その機能は親分子と比較して変化される。

【0192】

当業者は、炭素が窒素で置換されているか又はその逆の、本明細書に開示されている化合物の単純なアイソスターが、当業者に公知の方法によって容易に調製できることを容易に認識するであろう。このようなアイソスターは開示された本発明の一部である。
［塩、溶媒和物、互変異性体及び放射性同位体］

【0193】

本発明の化合物は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の開示された化合物の全ての塩を包含する。本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）−（ＩＩＩａ）の開示された化合物の全ての塩を包含する。本発明は、好ましくは、開示される化合物のその全ての非毒性の薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される付加塩の例には、無機及び有機酸付加塩及び塩基性塩が含まれる。薬学的に許容される塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩類、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩等の有機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、及びアルギン酸塩、アスパルギネート（ASPARGINATE）、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。

【0194】

酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容される非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容される非毒性塩基の溶液と混合することによって形成することができる。

【0195】

本発明の化合物はまた、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の開示された化合物のいずれかの溶媒和物を包含する。本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）の開示された化合物のいずれかの溶媒和物を包含する。溶媒和物は、典型的には、化合物の生理活性又は毒性を有意に変化させず、薬理学的等価物として機能し得る。本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と溶媒分子（たとえば、ジソルベート、モノソルベート又はヘミソルベート）との結合、物理的会合及び／又は溶媒和であり、溶媒分子対本発明の化合物の比が各々約２：１、約１：１又は約１：２である。この物理的会合は、水素結合を含む種々の程度のイオン結合及び共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在してもよく、本発明は、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）及び式（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物の溶媒和型と非溶媒和型の両方を含む。１つのタイプの溶媒和物は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブ群に関する。溶媒和物は、典型的には、薬理学的等価物として機能することができる。溶媒和物の調製は当該分野で公知である。例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．、９３（３）：６０１−６１１頁（２００４年）に記載されており、フルコナゾールと酢酸エチル及びフルコナゾールと水の溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎＴｏｎｄｅｒ他、ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．、５（１）、Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４年）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ他、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．：６０３−６０４頁（２００１年）に記載されている。溶媒和物を調製する典型的で非限定的なプロセスは、約２０℃を超える温度で所望の溶媒（有機、水又はそれらの混合物）中に式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）及び（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）のいずれかの化合物を溶解し、その後結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却して、公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離する工程を含む。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）について開示された化合物のいずれかの互変異性体を包含する。本発明の化合物はまた、式（Ｉａ）〜（ＩＩＩａ）について開示された化合物のいずれかの互変異性体を包含する。「互変異性体」は、水素及び二重結合が分子の他の原子に対して位置が変化した化合物の特定の異性体である。互変異性体の対が存在するためには、相互変換のための機構が必要である。互変異性体の例には、ケト−エノール型、イミン−エナミン型、アミド−イミノアルコール型、アミジン−アミニジン型、ニトロソ−オキシム型、チオケトン−エネチオール型、Ｎ−ニトロソヒドロキシアゾ型、ニトロアシ−ニトロ型、ピリジオン−ヒドロキシピリジン形が挙げられる。

【0196】

本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されることができる。開示された化合物に組み込まれることができる同位体の例には、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^ｌ８Ｏ、^ｌ７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^ｌ８Ｆ及び^３６Ｃ１等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体を含み、好ましくは^３Ｈ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃである。本発明の同位体標識された化合物は、本開示を考慮して当該分野で公知の方法によって調製することができる。例えば、本発明のトリチウム化合物は、トリチウムで触媒脱ハロゲン化することによって特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。本発明の方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウムガスと反応させる工程を含むことができる。トリチウム化合物を調製するための他の適切な方法は、Ｐｈｙｓｉｃａｌ及びＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、１巻、標識化合物（パートＡ）、第６章（１９８７年）のＦｉｌｅｒ、ISOTOPEで見つかることができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することができる。
［治療の方法］

【0197】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象において微生物感染を治療する方法であって、該方法は本明細書中に開示される化合物を投与する工程を含むか又は本質的にそれからなる。いくつかの実施形態において、該化合物は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物である。いくつかの実施形態において、該化合物は表１〜１５から選択される。

【0198】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【化75】

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式中、
各々のＬは独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0199】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び本明細書に開示される化合物を投与する工程を含む。

【0200】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【化76】

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式中、
各Ｌは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれて、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0201】

いくつかの実施形態において、抗菌剤はグラム陰性菌を標的とする。いくつかの実施形態において、抗菌剤はグラム陽性菌を標的とする。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌を標的とする。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシン抗生物質である。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はポリミキシンＢである。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。キノロン抗生物質は、シノキサシン（cinoxacin）、ナリジクス酸（nalidixic acid）、オキソリン酸（oxolinic acid）、ピロミド酸（piromidic acid）、ピペミド酸（pipemidic acid）、ロソキサシン（rosoxacin）、シプロフロキサシン（ciprofloxacin）、エノキサシン（enoxacin）、フレロキサシン（fleroxacin）、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ナジフロキサシン（nadifloxacin）、ノルフロキサシン（norfloxacin）、オフロキサシン（ofloxacin）、ペフロキサシン（pefloxacin）、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、バロフロキサシン（ｂａｌｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、グレパフロキサシン（grepafloxacin）、レボフロキサシン（levofloxacin）、パズフロキサシン（pazufloxacin）、スパルフロキサシン（sparfloxacin）、テマフロキサシン（temafloxacin）、トスフロキサシン（tosufloxacin）、クリナフロキサシン（clinafloxacin）、ガチフロキサシン（gatifloxacin）、ゲミフロキサシン（gemifloxacin）、モキシフロキサシン（moxifloxacin）、シタフロキサシン（sitafloxacin）、トロバフロキサシン（trovafloxacin）、プルリフロキサシン（prulifloxacin）、デラフロキサシン（ｄｅｌａｆｌｏｘａｃｉｎ）、及びネモノキサシン（ｎｅｍｏｎｏｘａｃｉｎ）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。フルオロキノロン抗生物質には、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン（lomefloxacin）、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、及びトロバフロキサシンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンはシプロフロキサシンである。いくつかの実施形態において、フルオロキノロンはレボフロキサシンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。β−ラクタム抗生物質には、ペニシリン、セファロスポリン（cephalosporins）、セファマイシン（cephamycins）及びカルバペネム（carbapenems）が含まれるが、これらに限定されない。例示的なβ−ラクタムとしては、ベンザチンペニシリン（benzathine penicillin）、ペニシリンＧ（penicillin G）、ペニシリンＶ（penicillin V）、プロカインペニシリン（procaine penicillin）、クロキサシリン（cloxacillin）、ジクロキサシリン（dicloxacillin）、フルクロキサシリン（flucloxacillin）、メチシリン（methicillin）、ナフシリン（nafcillin）、オキサシリン（oxacillin）、テモシリン（temocillin）、アンピシリン（ampicillin）、アモキシシリン（amoxicillin）、エピシリン（epicillin）、メシリナム（mecillinam）、カルベニシリン（carbenicillin）、チカルシリン（ticarcillin）、アズロシリン（azlocillin）、ピバンピシリン（pivampicillin）、ヘタシリン（hetacillin）、バカンピシリン（bacampicillin）、メタンピシリン（metampicillin）、タランピシリン（talampicillin）、エピシリン（epicillin）、メズロシリン（mezlocillin）、ピペラシリン（piperacillin）、スルベンシリン（ｓｕｌｂｅｎｃｉｌｌｉｎ）、ファロペネム（faropenem）、エルタペネム（ertapenem）、ドリペネム（doripenem）、イミペネム（imipenem）、メロペネム（meropenem）、ビアペネム（biapenem）、パニペネム（panipenem）、セファゾリン（cefazolin）、セファレキシン（cefalexin）、セファドロキシル（cefadroxil）、セファピリン（cefapirin）、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セファザフルール（ｃｅｆａｚａｆｌｕｒ）、セフラジン（cefradine）、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏｘａｄｉｎｅ）、デフテゾール（ｄｅｆｔｅｚｏｌｅ）、セファログリシン（cefaloglycin）、セファセトリル（ｃｅｆａｃｅｔｒｉｌｅ）、セファロニウム（ｃｅｆａｌｏｎｉｕｍ）、セファロリジン（cefaloridine）、セファロチン（cefalotin）、セファトリジン（cefatrizine）、セファクロル（cefaclor）、セフォテタン（cefotetan）、セフォキシチン（cefoxitin）、セフプロジル（cefprozil）、セフロキシム（cefuroxime）、セフロキシムアキセチル（cefuroxime axetil）、セファマンドール（cefamandole）、セフミノクス（ｃｅｆｍｉｎｏｘ）、セフォニシド（cefonicid）、セフォラニド（ceforanide）、セフォチアム（cefotiam）、セフブペラゾン（cefbuperazone）、セフゾナム（cefuzonam）、セフメタゾール（cefmetazole）、カルバセフェム（carbacephem）、セフィキシム（cefixime）、セフトリアキソン（ceftriaxone）、セフタジジム（ceftazidime）、セフジニル（cefdinir）、セフォペラゾン（cefoperazone）、セフカピン（cefcapene）、セフダロキシム（cefdaloxime）、セフチゾキシム（ceftizoxime）、セフメノキシム（cefmenoxime）、セフォタキシム（cefotaxime）、セフピラミド（cefpiramide）、セフポドキシム（cefpodoxime）、セフチブテン（ceftibuten）、セフジトレン（cefditoren）、セフェタメット（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフォジジム（cefodizime）、セフピミゾール（ｃｅｆｐｉｍｉｚｏｌｅ）、セフスロジン（cefsulodin）、セフテラム（cefteram）、セフタレン（ｃｅｆｔｉｏｌｅｎｅ）、フロモキセフ（flomoxef）、ラタモキセフ（latamoxef）、セフェピム（cefepime）、セフォゾプラン（cefozopran）、セフピロム（cefpirome）、セフキノム（cefquinome）、セフタロリンフォサミル（ceftaroline fosamil）、セフトロザン（ｃｅｆｔｏｌｏｚａｎｅ）、セフトビプロール（ceftobiprole）、セフチオフル（ceftiofur）、セフキノム（cefquinome）、セフォベシン（cefovecin）、アズトレオナム（aztreonam）、チゲモナム（tigemonam）、カルモナム（carumonam）、ノカルジシンＡ（nocardicin A）、スルバクタム（sulbactam）、タゾバクタム（tazobactam）、クラバム（clavam）、及びアビバクタム（avibactam）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、β−ラクタム抗生物質はメロペネムである。いくつかの実施形態において、抗菌剤はアミノグリコシド抗生物質である。アミノグリコシド抗生物質には、カナマイシンＡ（kanamycin A）、アミカシン（amikacin）、トブラマイシン（tobramycin）、ジベカシン（dibekacin）、ゲンタマイシン（gentamicin）、シソマイシン（sisomicin）、ネチルマイシン（netilmicin）、ネオマイシンＢ（neomycin B）、ネオマイシンＣ（neomycin C）、ネオマイシンE（neomycin E）及びストレプトマイシン（streptomycin）が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アミノグリコシドはトブラマイシンである。

【0202】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はキノロン抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。

【0203】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はフルオロキノロン抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。

【0204】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はβ−ラクタム抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。

【0205】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はアミノグリコシド抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。

【0206】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、大環状抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。一つの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はコリスチンであるポリミキシン抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物を投与する工程を含む。

【0207】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は、抗菌剤及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物及びその互変異性体又は薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【化77】

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式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化78】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここで、ｘとｙの両方は同時に０ではない。

【0208】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は大環状抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。一つの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はコリスチンであるポリミキシン抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。

【0209】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。

【化79】

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式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化80】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれて、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。一つの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はコリスチンであるポリミキシン抗生物質及び式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。

【0210】

特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（Ｉ）の化合物又はその互変異性体又はその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、該式（Ｉ）の化合物が次に記載された化合物である。

【化81】

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【0211】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、該化合物は次の化合物から選択される。

【化82】

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【0212】

他の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法はキノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を投与する工程を含む。キノロン抗生物質には、ナリジクス酸が含まれ、これに限定されない。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン抗生物質には、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、又はトロバフロキサシンが含まれるが、これらに限定されない。

【0213】

特定の実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物、又はそれらの互変異性体若しくは薬学的に許容される塩を、対象に投与する工程を含み、該式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、次の化合物である。

【化83】

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【0214】

いくつかの実施形態において、本発明は、微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、該方法は抗菌剤及び化合物又はその互変異性体、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、該化合物は次の化合物から選択される。

【化84】

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【0215】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む。一つの実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、ＲｅｃＡを阻害する。別の実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、ＲｅｃＡ媒介の鎖交換を阻害する。さらに他の実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する。特定の実施形態において、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する少なくとも１つの化合物は、次の化合物である。

【化85】

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いくつかの実施形態において、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する少なくとも１つの化合物又はその互変異性体、その立体異性体、若しくはその薬学的に許容される塩は次の化合物から選択される。

【化86】

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いくつかの実施形態において、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害しない。

【0216】

特定の実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は抗菌剤の活性を増強し、コリスチンの活性を増強し、ＲｅｃＡを阻害しない少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む。特定の実施形態において、コリスチンの活性を増強する化合物は次の化合物である。。

【化87】

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いくつかの実施形態において、コリスチンの活性を増強する化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩は、次の化合物から選択される。

【化88】

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【0217】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて抗菌剤を投与する工程を含む。

【化89】

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式中、
各々のＬは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれて、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシン抗生物質である。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、フルオロキノロン抗生物質は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン又はトロバフロキサシンである。

【0218】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩と組み合わせて抗菌剤を投与する工程を含む。

【化90】

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式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化91】

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここで、ｘとｙの両方は同時に０ではない。

【0219】

一つの実施形態において、本発明は、大環状抗生物質の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物を有する大環状抗生物質を投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。

【0220】

他の実施形態において、本発明は、キノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質の活性を増強する方法であって、該方法は式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の化合物を有するキノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質を投与する工程を含む。一つの実施形態において、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質は、フルオロキノロン抗生物質である。特定の実施形態において、フルオロキノロン抗生物質は、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシン又はトロバフロキサシンである。

【0221】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤の活性を増強する方法であって、該方法は抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含み、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物である。

【化92】

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式中、
Ａは次の基中の１つであり、

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ又は Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合（wavy bond）は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。

【0222】

一態様では、本発明の化合物は、抗生物質の最小阻害濃度（ＭＩＣ）を減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＭＩＣを減少させる方法であって、該方法は細菌を抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＭＩＣを減少させる方法であって、該方法は細菌を抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、又は約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、又は約７０％〜約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５２５倍、５５０倍、５７５倍、６００倍、６２５倍、６５０倍、６７５倍、７００倍、７２５倍、７５０倍、７７５倍、８００倍、８２５倍、８５０倍、８７５倍、９００倍、９２５倍、９５０倍、９７５倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１６００倍、１７００倍、１８００倍、１９００倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、又はそれ以上減少され、その間の増分を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＭＩＣは、約２倍〜約５０００倍、約２倍〜約３５００倍、約２倍〜約１０００倍、約１０倍〜約５０００倍、約１０倍〜約１０００倍で減少される。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。

【0223】

一態様では、本発明の化合物は、抗生物質の５０％（ＰＤ５０）の保護用量を減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＰＤ５０を減少させる方法であって、細菌を抗生物質及び式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、細菌に対する抗生物質のＰＤ５０を減少させる方法であって、細菌を抗生物質及び式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の化合物と接触させる工程を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、又は約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約１０％〜約２０％、約２０％〜約３０％、約３０％〜約４０％、約４０％〜約５０％、約５０％〜約６０％、約６０％〜約７０％、又は約７０％〜約８０％で減少される。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約２倍、３倍、４倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１１倍、１２倍、１３倍、１４倍、１５倍、１６倍、１７倍、１８倍、１９倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、５０倍、５５倍、６０倍、６５倍、７０倍、７５倍、８０倍、８５倍、９０倍、９５倍、１００倍、１２５倍、１５０倍、１７５倍、２００倍、２２５倍、２５０倍、２７５倍、３００倍、３２５倍、３５０倍、３７５倍、４００倍、４２５倍、４５０倍、４７５倍、５００倍、５２５倍、５５０倍、５７５倍、６００倍、６２５倍、６５０倍、６７５倍、７００倍、７２５倍、７５０倍、７７５倍、８００倍、８２５倍、８５０倍、８７５倍、９００倍、９２５倍、９５０倍、９７５倍、１０００倍、１１００倍、１２００倍、１３００倍、１４００倍、１５００倍、１６００倍、１７００倍、１８００倍、１９００倍、２０００倍、２５００倍、３０００倍、３５００倍、４０００倍、４５００倍、５０００倍、又はそれ以上で減少され、その間の増分を含む。いくつかの実施形態において、抗生物質のＰＤ５０は、約２倍〜約５０００倍、約２倍〜約３５００倍、約２倍〜約１０００倍、約１０倍〜約５０００倍、約１０倍〜約１０００倍で減少される。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗生物質は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。特定の実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。
［組成物］

【0224】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物である。

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
各々のＬは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0225】

いくつかの実施形態において、本発明は、表１〜１５から選択される少なくとも１つの化合物を含む組成物である。

【0226】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化94】

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式中、
各々のＬは、独立に、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、 独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、任意に置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は、独立に、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0227】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である

【化95】

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式中、
各々のＬは独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0228】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物及び大環状抗生物質を含む組成物である。別の実施形態において、本発明は、単回剤形の式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物と、ポリミキシンとを含む組成物である。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物とコリスチンとを含む組成物である。

【0229】

他の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物と、キノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。

【0230】

他の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）又は式（ＩＩＩａ）の少なくとも１つの化合物と、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質又はアミノグリコシド抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。

【0231】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその互変異性体又は薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化96】

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式中、
式中、
Ａは次の基中の１つであり、

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（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。

【0232】

一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物と大環状抗生物質とを含む組成物である。別の実施形態において、本発明は、単一の剤形の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物とポリミキシンとを含む組成物である。特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物及びコリスチンを含む組成物である。

【0233】

他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物と、キノロン、フルオロキノロン又はβ−ラクタム抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。

【0234】

他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物と、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質又はアミノグリコシド抗生物質である抗菌剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。

【0235】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化97】

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式中、
Ａは次の基中の１つであり、

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

（ここで、＊はＡ基の結合点を示す。）
Ｂは、任意にカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＨ又はヘテロ原子であり、
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルアミドであり、
各々のＲ_５は、独立に、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
式中Ａの波線結合は、二重結合がシス又はトランス配置であり得ることを示し、
ｘは０、１、２、３又は４であり、
ｙは０、１、２、３、４又は５であり、ここでｘとｙの両方は同時に０ではない。
いくつかの実施形態において、抗菌剤は、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤は大環状抗生物質である。いくつかの実施形態において、大環状抗生物質はポリミキシンである。いくつかの実施形態において、ポリミキシン抗生物質はコリスチンである。いくつかの実施形態において、抗菌剤は、キノロン、フルオロキノロン、又はβ−ラクタム抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はフルオロキノロン抗生物質である。いくつかの実施形態において、抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である。

【0236】

特定の実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の構造を有する少なくとも１つの化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の化合物から選択される化合物又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0238】

他の実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の構造を有する化合物又はその互変異性体若しくは薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0239】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、次の化合物から選択される化合物又はその互変異性体、その立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩とを含む組成物である。

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0240】

いくつかの実施形態において、本発明は、抗菌剤と、表１〜１５から選択される少なくとも１つの化合物とを含む組成物である。
［薬用量剤形］

【0241】

患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医師が決定した任意の適切な経路によって投与することができる。投与方法は、経皮、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、頬側、大脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸の投与、又は吸入又は局所（特に、耳、鼻、目又は皮膚）による投与が挙げられる。デリバリーは、局所又は全身のいずれかにすることができる。特定の実施形態において、投与によって、本発明の化合物が血流へ放出される。

【0242】

本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、錠剤、丸薬、ペレット、粉末、多粒子、カプセル、液体を含むカプセル、粉末を含むカプセル、多微粒子を含むカプセル、ロゼンジ、持続放出製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤又はタブ、エアロゾル、スプレー、又は使用に適した他の任意の形態が挙げられる。一つの実施形態において、組成物は錠剤の形態である。別の実施形態において、組成物はカプセルの形態である（例えば、米国特許第５、６９８、１５５号参照）。適切な医薬賦形剤の他の例は、参照により本明細書に組み入れられる、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１４４７−１６７６頁（ＡｌｆｏｎｓｏＲ．Ｇｅｎｎａｒｏｅｄ．、１９版、１９９５年）に記載されている。

【0243】

本発明の医薬組成物は、好ましくは、患者に適切な投与のための形態を提供するために、薬学的に許容される賦形剤の適切な量を含む。このような医薬賦形剤は、希釈剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、潤滑剤などであり得る。医薬賦形剤は、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む油又は水などの液体であってもよい。医薬賦形剤は、生理食塩水、アカシアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであり得る。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤及び着色剤を使用することができる。一つの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与されたときに滅菌される。水は、本発明の化合物を静脈内投与する場合に特に有用な賦形剤である。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液も液体賦形剤として、特に注射可能な溶液のために使用することができる。適切な薬学的賦形剤は、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及びそれらの混合物を含む。本発明の組成物は、任意に、少量の湿潤剤又は乳化剤、又はｐＨ緩衝剤を含有することもできる。経口剤形を製造するために使用することができる薬学的に許容される担体及び賦形剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (1986)に記載されている。

【0244】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に製造される。経口でデリバリーされる本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性又は油性溶液、懸濁液、顆粒、粉末、エマルジョン、シロップ又はエリキシル剤の形態であり得る。本発明の化合物を経口錠剤に組み込む場合、そのような錠剤は圧縮、錠剤粉砕、腸溶性コーティング、糖衣錠、フィルムコーティング、多重圧縮又は多重層化することができる。

【0245】

本発明の経口投与された化合物は、例えば、フルクトース、アスパルテーム又はサッカリンのような甘味剤、ペパーミント、ウィンターグリーン油又はチェリーのような香味剤、着色剤、保存剤、及び安定剤を含有し、安定で薬学的に美味な剤形を提供する。固体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、Marcel Dekker, Inc.によって発行されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｌａｃｈｍａｎ及びＳｃｈｗａｒｔｚ編、第２版）に記載されている。錠剤（圧縮および成形）、カプセル（硬質及び軟質ゼラチン）及び丸薬の製造技術及び組成は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ１５５３−１５９３（ＡｒｔｈｕＲＯｓｏｌ編、第１６版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ１９８０）にも記載されている。液体経口投与形態には、任意に１つ以上の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、着色剤、香料などを含む、水性及び非水性溶液、乳化液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は 懸濁液 などが挙げられる。液体経口剤形を製造するための技術及び組成物は、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．によって出版されたＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ：ＤｉｓｐｅｒｓｅＳｙｓｔｅｍｓ、（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、ＲｉｅｇｅＲａｎｄＢａｎｋｅｒ編）に記載されている。

【0246】

本発明の化合物を、注射（例えば、連続注入又はボーラス注射）による非経口投与のために製造される場合、該剤形は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳化液の形態であってもよく、そのような製剤は、１つ以上の安定化剤、懸濁化剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含むことができる。本発明の化合物を非経口的に注入する場合、それは、例えば、等張滅菌溶液の形態で提供される。本発明の化合物は、注射可能な形態として再構成するための粉末の形態であってもよい。

【0247】

特定の実施形態において、本発明の化合物は、即時放出形態でデリバリーされ得る。他の実施形態において、本発明の化合物は制御放出系又は持続放出系でデリバリーすることができる。制御放出医薬組成物又は持続放出医薬組成物は、それらの非制御又は非持続放出対応物によって達成される結果よりも薬物療法を改善するという共通の目標を有することができる。一実施形態において、制御放出組成物又は持続放出組成物は、最短時間で状態（又はその症状）を治療又は予防するために、最小量の本発明の化合物を含む。制御放出組成物又は持続放出組成物の利点には、薬物の長期活性、投与頻度の減少、及びコンプライアンスの増大が含まれる。さらに、制御放出組成物又は持続放出組成物は、作用の発症時間又は本発明の化合物の血中濃度などの他の特性に好都合に影響し、したがって有害な副作用の発生を低減することができる。

【0248】

制御放出組成物又は持続放出組成物は、最初に、ある量の本発明の化合物を即座に放出して速やかに所望の治療又は予防効果を発揮して、徐々に他の量の本発明の化合物を連続的に放出して治療的又は予防的効果を長期間にわたり維持する。体内での本発明の化合物の一定レベルを維持するために、本発明の化合物は、体内から代謝され排泄される本発明の化合物の量を置換する速度で剤形から放出され得る。活性成分の制御放出又は持続放出は、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度又は利用可能性、水の濃度又は利用可能性、又は他の生理学的条件又は化合物を含むが、これらに限定されない様々な条件によって刺激することができる。本発明による使用のための制御放出及び持続放出手段は、当該分野で公知のものから選択され得る。例えば、これらに限定されるものではないが、米国特許第３,８４５,７７０号、同第３,９１６,８９９号、同第３,５３６,８０９、同第３,５９８,１２３、同第４,００８,７１９号、同第５,６７４,５３３号、同第５,０５９,５９５号、同第５,５９１,７６７号、同第５,１２０,５４８号、同第５,０７３,５４３号、同第５,６３９,４７６号、同第５,３５４,５５６号、及び同第第５,７３３,５６６号に記載されたことが挙げられ、各々は参照により本明細書に組み入れられる。そのような剤形は、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、多微粒子、リポソーム、マイクロスフェア又はそれらの組み合わせを用いて、１つ以上の活性成分の制御放出又は持続放出を提供して様々な割合で所望の放出プロフィールを提供するために使用することができる。本明細書に記載されているものを含む、当技術分野で公知の適切な制御放出又は持続放出剤形は、本開示の観点から本発明の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。次の文献参照：Ｇｏｏｄｓｏｎ， “Ｄｅｎｔａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” （ｐｐ． １１５−１３８） ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ， Ｖｏｌ． ２， Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ， Ｒ．Ｓ． Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｄ．Ｌ． Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ （１９８４）．Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３頁（１９９０年）の総説で議論されている他の制御放出系又は持続放出系は、本発明による使用のために選択することができる。一つの実施形態において、ポンプを使用することができる（Ｌａｎｇｅｒ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９： １５２７−１５３３ （１９９０）； Ｓｅｆｔｏｎ， ＣＲＣ Ｃｒｉｔ． Ｒｅ Ｂｉｏｍｅｄ． Ｅｎｇ．７４：２０１ （１９８７）； Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ， Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７ （１９８０）； ａｎｄ Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ ， Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ３２１：５７４ （１９８９）参照）。別の実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ （Ｌａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｗｉｓｅ ｅｄｓ．， １９７４）； Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ， Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ （Ｓｍｏｌｅｎ ａｎｄ Ｂａｌｌ ｅｄｓ．， １９８４）； Ｒａｎｇｅｒ ａｎｄ Ｐｅｐｐａｓ， Ｊ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｓｃｉ． Ｒｅｖ． Ｍａｃｒｏｍｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２５：６１ （１９８３）； Ｌｅｖｙ ｅｔ ａｌ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２５： １９０ （１９８５）； Ｄｕｒｉｎｇ ｅｔ ａｌ ， Ａｎｎ． Ｎｅｕｒｏｌ． ２５：３５１ （１９８９）； ａｎｄ Ｈｏｗａｒｄ ｅｔ ａｌ ， Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ． ７ｉ ：１０５ （１９８９）参照）。さらに別の実施形態において、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳又は胃腸管の近傍に、制御放出又は持続放出系を配置されて、全身投与量のほんの一部しか必要としない。

【0249】

本発明の医薬組成物が、錠剤又は丸剤形態である場合、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させるためにコーティングすることによって、延長された期間を通して作用が維持される。浸透圧に活性な駆動化合物を取り囲む選択的透過性膜も経口投与された組成物に適合する。これらの後者のプラットフォームでは、カプセルを取り囲む環境からの流体は、駆動化合物によって吸収され、膨潤して、薬剤又は薬剤組成物を開口を通して移動させる。これらのデリバリープラットフォームは、即時放出剤形のスパイクされたプロファイル（spiked propile）とは対照的に、実質的にゼロ次デリバリープロファイルを提供することができる。グリセロールモノステアレート又はグリセロールステアレートなどの時間遅延材料も使用することができる。また、経口組成物は、標準的な賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、及びマグネシウムカロボネートを含むことがある。一つの実施形態において、賦形剤は医薬グレードのものである。

【0250】

本発明の医薬組成物は、制御放出又は持続放出に適合した、錠剤、カプセル、ジェルキャップ、及びキャプレットなどの経口投与に適した単一単位投与形態を含むが、これらに限定されない。
［本発明の化合物の調製方法］

【0251】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物であり、

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｘ及びｙは、上で定義した通りである）、
式（ＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下で無水酢酸と反応させて式（ＩＶ）の化合物を得る工程と、

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて式（ＶＩ）の化合物を得る工程と、

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る工程と、を含む。

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物である。）

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

式（ＶＩ）の化合物を任意に触媒の存在下で、式（Ｉ）の化合物を形成するのに十分な条件下で、水素と反応させる工程を含む。

【化108】

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【0253】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物である）

[この文献は図面を表示できません]

式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）の化合物と反応させて式（ＩＩ）の化合物を得る工程を含む。

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0254】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
（式中、Ａは次の式の化合物であり、

【化110】

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Ｄ、Ｒ_１、Ｒ_５、ｘ、及びｙは上で定義された通りでありる）
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物を得るのに十分な条件下で、式（Ｖ）の化合物と反応させる工程を含む。

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

一つの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
（式中Ａは次の式の化合物であり、

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

Ｂ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、ｘ、及びｙ上で定義された通りである）
式（IＸ）の化合物を式（Ｉ）の化合物を形成するのに十分な条件下で、任意に触媒の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させる工程を含む。

【化113】

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(式中、Ｈａｌは式（ＩＸ）であり、Ｒ_１及びｘは上で定義された通りである。）

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【0256】

いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
（式中Ａは式（Ｘ）の化合物であり、

【化114】

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Ｒ_１、Ｒ_５、Ｒ_６、ｘ、及びｙは上で定義された通りである）
式（ＸＩ）の化合物を、任意に式（ＩＩＩ）の化合物を形成するのに十分な条件下で触媒の存在下で式（Ｘ）の化合物と反応させる工程を含む。

【化115】

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(式中、Ｈａｌはハロゲンであり、Ｐｒｏｔは保護基であり、Ｄ、Ｒ_１及びｘは上で定義された通りである。）

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［本発明の例示的な化合物］

【0257】

次の表１〜１５の化合物は、本発明の例示的な化合物である。これらの化合物は、本明細書に開示される手順又は類似の手順を用いて調製される。各表のエントリー番号（「Ｎｏ．」）に示されている置換は、特定の化合物を表すために表の対応する一般構造と共に使用される。例えば、表１の化合物No.１に関して、置換パターンは、表１に関連する一般構造と共に、化合物No.１について次の対応する式を生成する。

【化116】

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【0258】

表１、２及び３は、式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化117】

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式中ＺはＮである。

【0259】

【表1-1】

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【表1-2】

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【表1-3】

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【表1-4】

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【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0260】

【表2】

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【0261】

【表3】

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＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
†特に明記しない限りｎ＝１。

【0262】

式（ＩＩａ）の例示的な化合物は、表４に示される。

【化118】

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(式中ＤはＣＨである）

【0263】

【表4】

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^†特に明記しない限りｎ＝１。

【0264】

式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物は、表５に列挙される。

【化119】

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(式中ＤがＣＨである）

【0265】

【表5-1】

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【表5-2】

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【表5-3】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-4】

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【表5-5】

[この文献は図面を表示できません]

【表5-6】

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【表5-7】

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【表5-8】

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【表5-9】

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＊４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６溶媒
†特に明記しない限りｎ＝１。

【0266】

式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物は、表６に列挙される

【化120】

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(式中ＤがＮであり、ｎは０である）

【0267】

【表6】

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＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0268】

式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物が、表７に列挙される。

【化121】

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式中、ＤがＣ（ＣＨ_３）である。

【0269】

【表7】

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†特に明記しない限りｎ＝１。

【0270】

表８は式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化122】

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式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。

【化123】

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【0271】

【表8】

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＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0272】

表９は、式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化124】

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(式中、ＺはＮであり、ｎは０である。）

【0273】

【表9】

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＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0274】

表１０は、式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化125】

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式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0275】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0276】

表１１は、式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化127】

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式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0277】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0278】

式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物は表１２に列挙する。

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

式中ＤがＮであり、ｎが０であり、Ａｒが次の式の化合物である。

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0280】

式（ＩＩＩａ）の例示的な化合物が表１３に列挙される。

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

式中ＤがＮであり、ｎが０である。

【0281】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0282】

表１４は、式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

式中ＺはＮであり、ｎは０であり、Ａｒは次の式の化合物である。

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0283】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］

【0284】

表１５は、式（Ｉａ）の化合物を示す。

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

式中ｎは０である。

【0285】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

＊ＭＳ＝実験的質量分析データ。［Ｍ＋Ｈ］
［実施例］
［実施例１］
化合物の合成

【0286】

上記合成スキームを用いて、次の化合物を調製した。

【化135】

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【0287】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、撹拌子及び添加漏斗を取り付けた。化合物１（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を添加漏斗に添加し、系を排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＭｅＯＨをフラスコ（４ｍＬ）及び添加漏斗（５０ｍＬ）に添加した。ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ、４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応フラスコに添加した。得られた溶液にクロロアセトニトリル（１．９ｍＬ、２．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を撹拌しながら滴下した。約４０分後、化合物１の溶液を攪拌しながら滴下した。一晩撹拌した後、スラリーが形成された。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２回）、水（２回）、ＭｅＯＨ（１回）ですすぎ、風乾した。１．３７ｇ（７．０ミリモル、収率７０％）の化合物２を白色固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］。

【0288】

撹拌子を備えた２５ｍＬナシ型フラスコに濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．７ｍＬ）及び発煙ＨＮＯ_３（０．７ｍＬ）を添加した。化合物２（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら無色溶液に添加した。４時間後、得られた黄色溶液を氷上に注いだ。得られた混合物を真空濾過して固体を回収した。濾過ケーキを水（２回）ですすぎ、風乾した。化合物３の０．５３２ｇ（２．２ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋１］。

【0289】

撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、２、４、６−トリクロロフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７８ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）、続いてＫ_２ＣＯ_３（０．２６５ｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した後、０℃に冷却した。化合物３（０．４１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた残渣にＤＣＭを添加した。３０分間撹拌した後、混合物をシリカゲルを通してプラグ濾過し、ＤＣＭで繰り返しすすいだ。濾液を回転蒸発により濃縮して、０．２０８ｇ（０．５２ｍｍｏｌ、３０％収率）の化合物４を灰白色固体として得た。

【0290】

撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに化合物４（０．０６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）、続いて（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０８６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた撹拌された懸濁液を１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０３４ｍＬ、０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理し、均一溶液を迅速に形成した。１０分後、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．０４４ｍＬ、０．０３６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を任意の温度で１０分間攪拌した後、６０℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡＣ／水に分配し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性黄色半固体として化合物５の０．０３９７ｇ（０．０７３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４９−８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．５５（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９−１．０５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］

【化136】

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【0291】

撹拌子を備えた５０ｍｌ丸底フラスコに、化合物５（０．０７５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＴＨＦ（２ｍＬ）、続いてＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を激しく攪拌しながらＺｎ（０．０４５３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５当量）で処理した。４時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。０．０４３ｇ（０．０８４ｍｍｏｌ、６０％収率）の粗生成物６を単離し、精製することなく前進させた。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋１］。

【0292】

撹拌子を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物６（０．０４３ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．０１２９ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて５分後に塩化アセチル（６μＬ、６．６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。３０分後、冷却浴を除去し、反応物を室温まで加温した。任意温度で４時間撹拌した後、反応をＮａＨＣＯ_３（aq, sat）でクエンチした。追加のＤＣＭを添加し、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粗生成物を得た。粗生成物を、ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃ（１０：１．５：８８．５）で溶離するシリカゲルによるプラグ濾過により精製して、０．０１０８ｇ（０．０２ｍｍｏｌ、収率２３％）の化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．４４−４．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．４５（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５５２［Ｍ＋１］．

【化137】

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【0293】

撹拌子を備えた２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物８（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）及び３、４−ジクロロベンズアルデヒド（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．４５０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＨＯＡｃ（５ｍＬ）を添加し、バイアルを閉じた。得られた混合物を一晩撹拌しながら１２０℃に加熱した。室温に冷却した後、混合物をヘキサンで希釈し、固体を減圧濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン（３回）ですすぎ、真空下で乾燥させた。化合物９の０．８１６ｇ（２．３ｍｍｏｌ、９０％収率）を淡黄色固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋１］。

【0294】

撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物９（０．２５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１当量）及び５％Ｐｔ／Ｃ（０．０８０ｇ、３２重量％）を入れた。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＨ_２（バルーン圧）下で一晩激しく撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、１：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ（６００ｍＬ）ですすいだ。シリカゲル（２．５ｇ）を濾液に添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム）による精製により、白色固体として０．０９１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ、収率３６％）の化合物１０を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋１］。

【0295】

撹拌子を備えた２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１０（０．０５１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（０．０８２９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、ＤＢＵ（０．０３２ｍＬ、０．０３３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。均質な溶液が徐々に形成された。２０分後、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．０４２ｍＬ、０．０３４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を任意の温度で３０分間撹拌した後、５０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として０．０４５７ｇ（０．０９３ｍｍｏｌ、６６％収率）の化合物１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ７．６５−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、４．４９−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．５６−２．４４（ｍ、６Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］．

【化138】

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【0296】

Ｎ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−１、３−プロパンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物９から化合物１２への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として収率３０％の化合物１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ７．８３（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋１］．

【化139】

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【0297】

撹拌子を備えた１００ｍＬナシ型フラスコに、化合物１３（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）及び尿素（７．９４ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。得られた撹拌混合物を１５０℃に一晩加熱した。１００℃まで冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加した。得られた熱い混合物を濾過して固体を回収した。濾過ケーキをＭｅＯＨで粉砕し（３回）、真空下で乾燥させた。２．８２ｇ（１６ｍｍｏｌ、１２０％収率）の粗生成物１４を淡色固体として単離した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0298】

還流冷却器及び撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物１４（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。ＰＯＣｌ_３（２．６ｍＬ、４．３５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、５当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を攪拌しながら加熱還流した。５時間後、反応物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注いだ。得られた撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、ＮＨ_４ＯＨ（濃縮水溶液）でｐＨ＝７〜８に調整した。固体を真空濾過により回収した。固体をＤＣＭに懸濁させ、ＤＣＭで溶離するシリカゲルを通して濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮乾固し、０．４６７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ、収率３８％）の化合物１５を白色固体として得た。

【0299】

撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに化合物１５（０．３６７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．３当量）で処理した。２時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。真空濾過により固体を回収し、風乾した。化合物１６の０．２８２ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］。

【0300】

撹拌子を備えた２５ｍＬナシ型フラスコに、化合物１６（０．１５０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１当量）、ナフタレン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．１９９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＯＡｃ（０．２８３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、４．４７当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。ＥｔＯＨ／トルエン／水（２：５：２、９ｍＬ、Ａｒを散布した）を添加した。得られた混合物を攪拌しながらＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．２当量）で処理した。混合物を一晩８０℃に加熱した。室温に冷却後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体をＤＣＭで粉砕し、固体を真空濾過により回収し、０．１０３ｇ（０．３６ｍｍｏｌ、収率４７％）の化合物１７を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋１］。

【0301】

上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物１７から化合物１８へ変換を行った。ＤＣＭ中の０〜１５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として収率７９％の化合物１８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７８−８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６０−７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、２Ｈ）、５．８７−５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋１］．

【化140】

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【0302】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物１７から化合物１９への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、収率７９％の化合物１９を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．０５−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、６Ｈ）、１．９８−１．９２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋１］．

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【0303】

撹拌子を備えた１００ｍＬナシ型フラスコに、化合物１３（１．３２ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１当量）、クロロホルムアミジン塩酸塩（ＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌ、２．０１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）及びジエチルスルホン（４．１１ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。スルホラン（０．３３ｍＬ、０．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．４当量）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１７０℃に加熱した。１時間後、熱い反応を水でクエンチし、得られた混合物を室温に冷却した。固体を真空濾過により回収した。固体を１：１のＭｅＯＨ／水中に懸濁させ、得られた混合物を濾過した。２つの濾液を合わせ、ＮＨ_４ＯＨ（水性、濃）でｐＨを７〜８に調整した。黄色の固体が形成され、真空濾過によって回収した。固体をＤＣＭ（３回）で粉砕し、風乾して１．３４ｇ（７．６ｍｍｏｌ、８８％収率）の不純物２０を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋１］。

【0304】

撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、化合物２０（０．２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（０．６５６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）を入れた。バイアルを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌しながら０℃に冷却した。ＤＢＵ（０．２６ｍＬ、０．２６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて１０分後に２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（０．３３ｍＬ、０．２７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１０分後、冷却浴を除去した。反応物を室温で１時間撹拌した後、４０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈し、セライトで濾過して不溶性物質を除去した。濾液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機画分を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと希ＨＣｌ（ｐＨ約２）に分配した。層を分離した。水層をＤＣＭ（１回）で洗浄した。水層を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。０．０５６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ、収率１６％）の化合物２１を黄色油状物として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］。

【0305】

撹拌子を備えた２５ｍｌ丸底フラスコに化合物２１（０．０１７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。３、４−ジクロロベンゾイル塩化物（０．０１２４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．０１４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．７当量）を撹拌しながら順次添加した。一晩攪拌した後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた粗生成物を、ＤＣＭ中の１３％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによって精製し、続いて１０：２：８８のＭｅＯＨ／ＮＨ_３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣを行った。０．０１５ｇ（０．０２９ｍｍｏｌ、収率５９％）の化合物２２を白色の固体として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．４５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６１−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、２６８−２．４６（ｍ、９Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４−１．０４（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋１］．

【化141】

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【0306】

１、４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２３への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、収率６５％（最終段階）の化合物２３が白色固体として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．１７−８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９−４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．４５（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．５８（ｍ、４Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋１］．

【化142】

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【0307】

ベンゾフラン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２４への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、琥珀色の油状物として収率７３％（最終工程）の化合物２４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８９（ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８−８．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、６Ｈ）、１．８３−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］．

【化143】

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【0308】

３−ビフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２５への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、琥珀色の油状物として収率６２％（最終段階）の化合物２５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．４６（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋１］．

【化144】

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【0309】

４−ベンゾイルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２６への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、琥珀色の油状物として収率６０％（最終段階）で化合物２６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．７４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３−７．８４（ｍ、４Ｈ）、７．６３−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４８（ｍ、６Ｈ）、１．８１−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋１］．

【化145】

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ベンゾフラン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２７への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて１：１０：８９ＮＨ_４ＯＨ（aq, sat）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣにより２７％収率（最終段階）の化合物２７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ７．７０−７．５４（ｍ、５Ｈ）、７．３８−７．２３（ｍ、３Ｈ）、６．００（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７−４．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．５９−２．５３（ｍ、６Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−０．９９（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋１］．

【化146】

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【0310】

ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて、化合物１８の合成について記載した方法に従って、化合物１６から化合物２８への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー、続いて１：１０：８９のＮＨ_４ＯＨ（aq, sat）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離する分取ＴＬＣで精製して、収率１０％の化合物２７を得た（最終工程）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６−４．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ、６Ｈ）、１．８２−１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．００（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］．

【化147】

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【0311】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて上記１１の合成について記載した方法に従って、化合物１０から化合物２９への変換を行った。ＤＣＭ中８−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として収率５２％の化合物２９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．３１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、４Ｈ）、２．５０−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、６Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］．

【化148】

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【0312】

撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物３０（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．５００ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＨ_４Ｃｌ（０．４８６ｇ、９．１ｍｍｏｌ、３当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌しながら０℃に冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４４９ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて５分後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．６３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。２０分後、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応物を０℃〜室温で一晩撹拌した。反応物をＮａＨＣＯ_３（aq, sat）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体を２０％ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、固体を減圧濾過により回収した。０．４０９ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率８３％）の化合物３１を灰白色固体として回収した。

【0313】

撹拌子を備えた密封管容器に、化合物３１（０．２７３３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）、２−ナフタレンアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＦｅＣｌ_３（０．１０３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。ＣＨ_３ＣＮ／水（１：１、３ｍＬ）を添加した。容器を閉じ、混合物を一晩１７０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを１：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭで粉砕し、風乾して、黄褐色固体として０．４２９ｇ（１．２ｍｍｏｌ、９４％収率）の化合物３２を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋１］。

【0314】

上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物３２から化合物３３への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として５０％の収率の化合物３３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８−４．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．４９（ｍ、６Ｈ）、１．９０−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４９１、４９３［Ｍ＋１］．

【化149】

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【0315】

撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物１０（０．０１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．０５４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１５当量）及びＰＯＣｌ_３（０．０２６ｍＬ、０．０４３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）を攪拌しながら連続して添加した。均質な溶液が徐々に形成された。反応物を一晩攪拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去して粗生成物３４を得た。粗生成物３４を含むフラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液を無水ＤＩＰＥＡ（０．０４９ｍＬ、０．０３７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１０当量）、続いて５分後にＮ、Ｎ、Ｎ’−トリメチル−１、３−プロパンジアミン（０．０２１ｍＬ、０．０１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５当量）。反応物を一晩攪拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として０．００５０ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、２段階で収率４０％）の化合物３５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、３．１３（ｂｒｏａｄｓ、７Ｈ）、２．３４−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、１．９１−１．８６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋１］．

【化150】

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【0316】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて、化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物３２から化合物３６への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として収率２３％の化合物３６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７１（ｍ、２Ｈ）、８．０４−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．５２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、４．００−３．９９（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、２．０８−２．０５（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３５、４３７［Ｍ＋１］．

【化151】

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【0317】

上記化合物３３の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物３７（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）から化合物３８への変換を行った。ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５０％収率（最終段階）の化合物３８を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．７９−８．７６（ｍ、１Ｈ）、８．０４−７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、１Ｈ）、５．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７−４．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５８−２．４７（ｍ、９Ｈ）、１．９２−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋１］．

【化152】

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【0318】

上記化合物３３の合成について記載した方法と同様の方法で化合物３７から化合物３９への変換を行った。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として収率７７％（最終段階）の化合物３９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．０３−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．５２−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋１］．

【化153】

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【0319】

撹拌子を備えた２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物３２（０．１００ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．０５２１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＯＡｃ（０．１０５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．５当量）を入れた。１、４−ジオキサン／水（３：１、７ｍＬ）を添加した。得られた撹拌混合物にＡｒを散布した（約１０分）。バイアルを密封し、反応物を一晩９５℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水／ヘキサンで希釈し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを２０％ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、風乾した。０．０８３ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、８５％収率）の化合物４０を灰色の固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋１］。

【0320】

上記化合物１１の合成について記載された方法と同様の方法で、化合物４０から化合物４１への変換を行った。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として収率６３％の化合物４１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７−７．７７（ｍ、７Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ、６Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５７（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋１］．

【化154】

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［Ｍ＋１］．

【0321】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて上記化合物１１の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物４０から化合物４２への変換を行った。ＤＣＭ中３〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性固体として収率６５％の化合物４２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．９７−７．７９（ｍ、６Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．４２（ｍ、６Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、６Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋１］．

【0322】

ピリジン−４−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いた上記化合物４１の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物３２から化合物４３への変換を行った。ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、 油状物として収率４５％（最終段階）の化合物４３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８１（ｍ、７Ｈ）、７．５１−７．４７（ｍ、３Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７６（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５−１．００（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋１］．

【化155】

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【0323】

上記化合物４１の合成について記載した方法と同様の方法で化合物３２から化合物４４への変換を行った。ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、収率４９％の（最終工程）の化合物４４を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．０３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒｏａｄｓ、３Ｈ）、８．６０−８．５７（ｍ、１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．７９（ｍ、５Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１−７．４６（ｍ、３Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋１］．

【化156】

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【0324】

撹拌子を備えた１ドラムバイアルに、化合物３６（０．０１７ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）を充填した。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、撹拌した溶液にＡｒを散布した（約５分間）。Ｚｎ（ＣＮ）_２（０．００６３ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．００７９ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを閉じ（スクリューキャップ）、反応物を一晩１１０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を攪拌しながらＮＨ_４ＯＨ／氷中に注いだ。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー、続いて２：１０：８８（ＮＨ_４ＯＨ（ａｑ、ｓａｔ）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離する分取ＴＬＣにより精製して０．０１０５ｇ（０．０２８ｍｍｏｌ、収率５２％）の化合物４５を固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．８１−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．０５−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９４−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７３−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．００−１．９６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋１］．

【化157】

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【0325】

上記化合物４５の合成について記載した方法と同様の方法で、化合物３３の化合物４６への変換を行った。ＤＣＭ中の５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製、続いて２：１０：８８（ＮＨ_４ＯＨ（ａｑ、ｓａｔ）／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で溶離する分取ＴＬＣにより、０．００５４ｇ（０．００１２ｍｍｏｌ、収率２６％）の化合物４６を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８０−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．４５−８．４２（ｍ、１Ｈ）、８．０８−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．９５−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．３７（ｍ、４Ｈ）、４．７９（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ、６Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１７−１．２５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３８［Ｍ＋１］．

【化158】

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【0326】

撹拌子を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、化合物４７（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．５００ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を攪拌しながら０℃に冷却した。ＮａＨ（油中６０％、０．１７９ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。４５分後、ＭｅＩ（０．４３ｍＬ、０．９８ｇ、６．９ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応物を０℃から室温で一晩撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。粗生成物を２０％ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで溶離するシリカゲルを通して濾過して、０．５３ｇ（３．３ミリモル、収率９８％）の化合物４８を徐々に凝固させた赤色油状物として得た。

【0327】

化合物４９を上記の化合物３１の合成手順に従って化合物１３から収率７６％で調製した。

【0328】

撹拌子を備えた２０ｍＬのバイアルに、化合物４９（０．０８２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４８（０．０９１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＦｅＣｌ_３（０．０４４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．５当量）を入れた。水（１ｍＬ）を添加した。バイアルを閉じ（スクリューキャップ）、混合物を一晩１１０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水、続いてＭｅＯＨで粉砕し、風乾した。０．０６ｇ（０．２１ｍｍｏｌ、収率３８％）の粗生成物５０を固体として単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋１］。

【0329】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて上記化合物１１の合成について記載した方法に従って化合物５０から化合物５１への変換を行った。ＤＣＭ中５〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２５％の収率の化合物５１を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９２−８．８９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５３−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．１７（ｍ、４Ｈ）、３．８７（ｂｒｏａｄｓ、５Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．０１−１．９３（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７４［Ｍ＋１］．

【化159】

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【0330】

上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物５０から化合物５２への変換を行った。ＤＣＭ中４〜２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２３％の収率の化合物５２を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９０−８．８７（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．１８（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．５８（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．０１（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋１］．

【化160】

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【0331】

撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５３（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．５００ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）を添加し、得られた溶液を撹拌しながらＨＣｌ（３７％、０．３４ｍＬ、０．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．３当量）で処理した。反応液を４０℃に加熱し、無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｎ−ブチルナイトライト（０．４４ｍＬ、０．３９ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を
滴下した。５時間後、反応物を室温に冷却し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で粉砕し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを１０％ＭｅＯＨ／水で粉砕し、風乾した。０．４４２ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率７４％）の化合物５４を黄色固体として回収した。

【0332】

撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物５４（０．４４２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、混合物を撹拌しながら５０℃に加熱した。ＴｓＣｌ（０．６２５ｇ、３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、温度を８５℃に上昇させた。１５分後、反応物を室温に冷却し、混合物を濾過した。濾液をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝２−３に調整した。形成された固体を真空濾過によって回収した。濾過ケーキを水ですすぎ、風乾した。化合物５５の０．２８７５ｇ（１．６ｍｍｏｌ、収率６６％）を回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１７６［Ｍ＋１］。

【0333】

撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに化合物５５（０．１６７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液をＣＯＣｌ_２（０．３２ｍＬ、０．４８ｇ、３．８ｍｍｏｌ、４当量）、続いてＤＭＦ（２滴）で処理した。均質な溶液が徐々に形成された。２時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をトルエンに溶解し、揮発性物質を回転蒸発により除去して酸塩化物を得た。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。ＨＣｌ（１、４−ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、１２当量）を撹拌しながら添加した。均質な溶液が徐々に形成された。一晩攪拌した後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを２０％ＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、風乾して０．１８２ｇ（０．９４ｍｍｏｌ、９９％収率）の化合物５６を灰白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９４［Ｍ＋１］。

【0334】

ナフタレン−２−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いた上記化合物４０の合成について記載した方法に従って、化合物５６から化合物５７への変換を行った。化合物５７を木炭着色固体として収率９８％で単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋１］。

【0335】

撹拌子及び還流冷却器を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物５７（０．０３ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。ＰＯＣｌ_３（１ｍＬ）を添加し、反応物を加熱還流した。５時間後、反応物を室温まで冷却した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をトルエンに溶解し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（３ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液をＫ_２ＣＯ_３（０．０２９１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２当量）、続いて３０分後３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．０１６ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。反応物を一晩６０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、水で希釈した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、水ですすいだ。フラスコ及び濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３回）ですすいだ。合わせたＥｔＯＡｃ画分をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。粗生成物を、ＤＣＭで溶離するシリカゲルによるプラグ濾過により精製した。０．０２２ｇ（０．０７ｍｍｏｌ、収率７２％）の化合物５８を単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］。

【0336】

撹拌子を備えた２０ｍＬバイアルに、化合物５８（０．０２２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．０２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）、続いて３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（０．０１８ｍＬ、０．０１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。バイアルを密封し（スクリューキャップ）、混合物を攪拌しながら１００℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡＣ／水で希釈し、セライトで濾過した。層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粗生成物を得た。粗生成物を塩基性アルミナに通して濾過し、１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサン、続いてＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨで溶離して、０．００２９ｇ（０．００８ｍｍｏｌ、１１％収率）の化合物５９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．６６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８−７．８５（ｍ、３Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、３．９４−３．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、６Ｈ）、２．０４−２．００（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋１］．

【化161】

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【0337】

撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物４７（０．４０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、ＢｎＢｒ（０．３６ｍＬ、０．５２ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（０．４３７９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．１５当量）で順次処理した。反応物を一晩攪拌した。反応物を１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。

【0338】

上記化合物５１の合成について記載した方法に従って、化合物６０から化合物６１への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として９％収率（最終段階）の化合物６１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９６−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２１−８．２０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、７．２８−７．２０（ｍ、１０Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］．

【化162】

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【0339】

上記化合物５１の合成について記載した方法に従って、化合物６０から化合物６２への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、油状物として９％収率（最終段階）の化合物６２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１６（ｍ、９Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、２Ｈ）、４．６９−４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５５（ｍ、６Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−０．９８（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋１］．

【化163】

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【0340】

撹拌子を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物６１（８．４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）、次いでＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．３８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた撹拌溶液にＯ_２を散布した（１５分間）。反応物をＯ_２下で５時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡＣ／ＮａＨＣＯ_３（aq、sat）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の１４％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣ、続いて１０：２：８８（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（ａｑ、ｓａｔ）／ＥｔＯＡｃ）で溶離する分取ＴＬＣによる精製により、灰白色の固体として１．８ｍｇ（収率２６％）の化合物６３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６６−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、３Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、６Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６０［Ｍ＋１］．

【化164】

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【0341】

上記化合物６３の合成について記載した方法に従って、化合物６２から化合物６４への変換を行った。化合物６４を３０％の収率で灰白色の固体として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２０（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６１（ｍ、６Ｈ）、１．８７−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７−１．０２（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４１６［Ｍ＋１］．

【化165】

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【0342】

上記化合物６０の合成について記載した方法に従って、化合物６５（ＭａｔｒｉｘＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から化合物６６への変換を行った。化合物６６を桃色の固体として収率９３％で単離した。

【0343】

撹拌子を備えた２．５ｍＬのマイクロ波バイアルに、化合物４９（０．０７９７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）、化合物６６（０．１４３２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）及びＩｎＣｌ_３（０．１１７４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。バイアルをセプタムで密封した。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で週末にわたって撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。バイアルにキャップをし、反応物を１５０℃で１時間照射した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、固体を真空濾過によって回収した。ＬＣＭＳは反応がまだ完了していないことを示した。固体をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、反応物を一晩１５０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。得られた固体を真空濾過により回収し、水ですすいだ。濾過ケーキをＭｅＯＨで粉砕し、風乾して０．０８９ｇの粗生成物６７を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋１］。

【0344】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを用いて、上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物６７から化合物６８への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、淡黄色固体として収率２３％の化合物６８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９８−８．９５（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．９４−１．８６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋１］．

【化166】

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【0345】

上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物６７から化合物６９への変換を行った。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として収率１９％の化合物６９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９７−８．９４（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．１８（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３−４．５８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ、６Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．００−０．９５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋１］．

【化167】

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【0346】

上記化合物６３の合成について記載した方法に従って、化合物６８から化合物７０への変換を行った。化合物７０を灰白色の固体として収率３２％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０７０（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．７１−２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、６Ｈ）、２．０２−１．９６（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９４［Ｍ＋１］．

【化168】

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【0347】

上記の化合物６３の合成について記載した方法に従って、化合物６９から化合物７１への変換を行った。化合物７１を灰白色の固体として収率３５％で単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９３（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、８．８２−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ、３Ｈ）、５．９１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ、６Ｈ）、１．８９−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０−１．０５（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋１］．

【化169】

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【0348】

撹拌子を備えた２５ｍＬナシ型フラスコに、化合物４９（０．３０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）及び３−ブロモベンズアルデヒド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加し、続いて数滴の水を添加した。得られた撹拌溶液を空気に開放し、１００℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。温度は１４０℃に上昇した。３時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水、続いて２０％ＤＣＭ／ヘキサンですすぎ、風乾した。化合物７２の０．５２３ｇ（１．７ミリモル、収率８３％）を灰白色の固体として回収した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］。

【0349】

３−クロロベンゼンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて上記化合物４０の合成について記載した方法に従って、化合物７２から化合物７３への変換を行った。化合物７３を木炭着色固体として１００％収率で単離した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋１］。

【0350】

上記化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物７３から化合物７４への変換を行った。０−１００％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ＝１０：１：８９ＭｅＯＨ／ＮＨ３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性のある琥珀色の半固体として２４％収率の化合物７３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．５３（ｍ、６Ｈ）、７．４４−７．２７（ｍ、４Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０−４．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、６Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ、４Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１−０．９７（ｍ、６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋１］．

【化170】

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【0351】

３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミンを使用して、化合物１１の合成について記載した方法に従って、化合物７３から化合物７５への変換を行った。０−１００％溶媒Ｂ（溶媒Ａ＝ＥｔＯＡｃ、溶媒Ｂ＝１０：１：８９ＭｅＯＨ／ＮＨ_３（aq, sat）／ＥｔＯＡｃ）で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、粘着性のある琥珀色の半固体として６２％収率の化合物７５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．２８（ｍ、９Ｈ）、３．９０−３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、１．９６−１．８７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋１］．

【化171】

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【0352】

２−アミノ−３−クロロ安息香酸化合物７６（５．０ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）及び尿素（３．５ｇ、５８．２７ｍｍｏｌ）を１４０℃で２時間そして１８０℃で２４時間、共に加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、熱水、次いで酢酸エチルで粉砕した。固体を濾過し、乾燥させて化合物７７（３．８ｇ、６７％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋１］。

【0353】

化合物７７（３．８ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）に、６０ｍＬのＰＯＣｌ_３を添加した。次いで、混合物を１６時間加熱還流した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物７８（３．１１ｇ、７６％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋１］。

【0354】

４５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ、１００ｍＬのＴＨＦ、及び３．１１ｇの化合物７８の混合物を室温でＮ２下で２時間撹拌した。溶液をＰＨ５で酸性化した。次いで、反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、蒸発させた。化合物７９を、粗生成物の残留物の形態で次の工程に搬送した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１５［Ｍ＋１］。

【0355】

エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中のクロロ化合物７９（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って化合物８０（３０ｍｇ、３０％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋１］。

【0356】

アセトニトリル中のキナゾリノン化合物８０（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＯＰ（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（２４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率２８％で化合物８１を得た。

【0357】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ８．６０−８．５７（ｍ、２Ｈ）、７．９６−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０１−２．８３（ｍ、７Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１７−１．１２（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）．

【0358】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３９７［Ｍ＋１］．

【化172】

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【0359】

エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中のクロロ化合物７９（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ナフチルボロン酸（１０８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率５０％で化合物８２を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋１］。

【0360】

アセトニトリル中のキナゾリノン化合物７（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＢＯＰ（１３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次に、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率３４％の化合物８３を得た。

【0361】

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【0362】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋１］．

【化173】

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【0363】

エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中のクロロ化合物７９（９０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１１３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ））、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％で化合物８４を得た。

【0364】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］．

【0365】

アセトニトリル中のキナゾリノン９（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＯＰ（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次に、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で２．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率３４％の化合物８５を得た。

【0366】

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【0367】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋１］．

【化174】

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【0368】

ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍｌ）中の２、８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン７９（６０ｍｇ、０．２８ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ミリモル）を添加し、続いて３−メトキシベンジルアミン（９６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って８６％の収率で化合物８６を得た。

【0369】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋１］．

【0370】

アセトニトリル中のキナゾリノン（８６）（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＢＯＰ（１３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５５％の化合物（８７）を得た。

【0371】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：７．７２−７．６９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６２−７．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．１５−８．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２８−７．１６（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｂＲｓ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．２２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．１２−１．０７（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．

【0372】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋１］．

【化175】

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【0373】

アミン化合物８８（１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）に１Ｈ−インダゾール−４−カルバルデヒド（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（６５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて水（５ｍｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、粗生成物を次の工程に移した。

【0374】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７７［Ｍ＋１］．

【0375】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中のキナゾリノン８９（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（２３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して５３％の化合物９０を得た。

【0376】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］．

【0377】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中のキナゾリノン９０（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率２０％で化合物９１を得た。

【0378】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６６−８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、８．２１−８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．６４−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．２６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７０−６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、５．８４（ｂＲｓ、１Ｈ）、４．７６−４．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５３（ｍ、７Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ、１２Ｈ）、１．４２−１．４０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．０４−０．９９（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）．

【0379】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］．

【化176】

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【0380】

化合物８８にシュウ酸ジエチルを添加し、１８０〜１８５℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過した。得られた粗生成物をさらに精製することなく次の工程に移した。

【0381】

ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中のエステル化合物（９２）（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて３−メトキシベンジルアミン（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って収率５０％の化合物１１を得た。

【0382】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋１］．

【0383】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン９３（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率３０％の化合物９４を得た。

【0384】

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【0385】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋１］．

【化177】

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【0386】

ＴＨＦ（３ｍｌ）中の化合物（９２）（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。反応混合物を水で希釈し、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物物質を次の工程に移した。

【0387】

このＤＣＭ中の粗生成物に、塩化オキサロイルを添加し、続いてＤＭＦの１滴を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を次の工程に移した。

【0388】

ＤＣＭ中の酸塩化物（９５）（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）に、水（４ｍｌ）中の３、４−ジクロロアニリン（８４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラム精製して４４％の収率の化合物９６を得た。

【0389】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋１］．

【0390】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（９６）（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（３８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率４０％の９７を得た。

【0391】

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【0392】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋１］．

【化178】

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【0393】

エタノール／トルエン／水（２／５／２ｍｌ）中の２、８−ジクロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７９）（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に１、１’−ビフェニル−４−イル−ボロン酸酢酸（４９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％で化合物（９８）を得た。

【0394】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋１］．

【0395】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（９８）（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（１０３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（４１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率４０％で化合物（９９）を得た。

【0396】

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【0397】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋１］．

【化179】

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【0398】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（９０）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１８３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、（３−アミノプロピル）ジエチルアミン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５０％で化合物（１００）を得た。

【0399】

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【0400】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋１］．

【化180】

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【0401】

Ｂｏｃ化合物（９１）（１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で５時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して定量的収率で化合物（１０１）を得た。

【0402】

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【0403】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋１］．

【化181】

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【0404】

アミン（８８）（２５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（２６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、塩化鉄（ＩＩＩ）（１０８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、続いて水（５ｍｌ）で添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、濾過し、粗生成物を次の工程に移した。

【0405】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のキナゾリノン（１０２）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（１９８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、続いてＤＢＵ（７８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間室温で撹拌した。次いで、２−アミノ−５−ジエチルアミノペンタン（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、６０℃で６時間攪拌した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５０％で化合物（１０３）を得た。

【0406】

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【0407】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ＋１］．

【化182】

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ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のインダゾール（１０４）（３．０ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡＰ（１８６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２０（３．６４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、８９％の化合物（１０５）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋１］．
ブロモ化合物（１０５）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３/１ｍｌ）中のナフチルボロン酸（６９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率５１％で化合物（１０６）を得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］．
Ｂｏｃ化合物（１０６）（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）にジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、化合物（１０７）を定量的収率で得た。
質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋１］．

【化183】

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【0408】

ブロモ化合物（１０５）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６３％の化合物（１０８）を得た。

【0409】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．２８−８．１９（ｍ、３Ｈ）、７．９７−７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．７５−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．３８ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．７６（ｓ、９Ｈ）．

【0410】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋１］．

【化184】

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【0411】

Ｂｏｃ化合物（１０８）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）にジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを添加し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、化合物（１０９）を定量的収率で得た。

【0412】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．７６（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．２７−７．９９（ｍ、５Ｈ）、７．６３−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２５（ｍ、１Ｈ）．

【0413】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋１］．

【化185】

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【0414】

ヨード化合物（１１０）（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率７２％の化合物（１１１）を得た。

【0415】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．４１（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１（ｓ、１Ｈ）、８．１４−８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９６−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．０５−７．０２（ｔ、１Ｈ、ｊ＝６Ｈｚ）．

【0416】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８１［Ｍ＋１］．

【化186】

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【0417】

ヨード化合物１１０（７８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中のナフチルボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６４％の化合物（１１２）を得た。

【0418】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１０−７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．５４−７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．２１−７．１８（ｄ、１Ｈ、ｊ＝６Ｈｚ）、７．０４−７．０１（ｔ、２Ｈ、ｊ＝６Ｈｚ）．

【0419】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２６３［Ｍ＋１］．

【化187】

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【0420】

ヨード化合物（１１０）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−ビフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％の化合物（１１３）を得た

【0421】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．８７（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０２−６．９７（ｍ、２Ｈ）．

【0422】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋１］．

【化188】

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【0423】

ブロモ化合物（１１４）（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−ビフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６０％の化合物（１１５）を得た。

【0424】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．２２（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．４８−７．２６（ｍ、４Ｈ）．

【0425】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３０５［Ｍ＋１］．

【化189】

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【0426】

ブロモ化合物（１１４）（６９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中のナフチルボロン酸（６２ｍｇ、０．３６ミリモル）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ミリモル）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って化合物（１１６）を収率５５％で得た。

【0427】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１２−７．８９（ｍ、５Ｈ）、７．５７−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３９（ｍ、２Ｈ）．

【0428】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２７９［Ｍ＋１］．

【化190】

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【0429】

ブロモ化合物（１１４）（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の４−（２−ナフチル）フェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率４８％で化合物（１１７）を得た。

【0430】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．９７−７．７４（ｍ、５Ｈ）、７．５３−７．２６（ｍ、５Ｈ）．

【0431】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］．

【化191】

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【0432】

ニトロ化合物（１１４）（７２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の４−（２−ナフチル）フェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率４５％で化合物（１１８）を得た。

【0433】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．４９−８．４１（ｍ、２Ｈ）、８．１４−８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．７４−７．６２（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．２６（ｍ、４Ｈ）．

【0434】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋１］．

【化192】

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【0435】

ヨード化合物（１１０）（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−ブロモフェニルボロン酸（３６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５９１ｍｇ、７．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率１５％の化合物（１１９）を得た。

【0436】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋１］．

【0437】

ブロモ化合物（１１９）（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−クロロフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率３０％の化合物（１２０）を得た。

【0438】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９５−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．３３（ｍ、６Ｈ）、６．９−６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．７６−６．７５（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）．

【0439】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋１］．

【化193】

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【0440】

ブロモ化合物１１４（３２０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（６／２ｍＬ）中の３−ブロモフェニルボロン酸（３３３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５３６ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを測定して、収率４０％の化合物（１２１）を得た。

【0441】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋１］．

【0442】

ブロモ化合物１２１（６２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍｌ）中の３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（７８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率３２％の化合物（１２２）を得た。

【0443】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２４−８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９６−７．２８（ｍ、１４Ｈ）．

【0444】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋１］．

【化194】

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【0445】

化合物１２２（１０ｇ、０．０４８７ｍｏｌ）に無水酢酸（２７ｇ、２５ｍｌ、０．２５４ｍｏｌ）を添加し、混合物を攪拌しながら１２０℃で３時間加温した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して（５０℃）、過剰の無水酢酸を除去し（沸点１３８℃）、乾燥固体を得た。水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３、１００ｍｌ）を添加し、混合物を９５℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、真空濾過し、得られた固体を水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びそれ以上の水で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して、２−ｍ−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２３）７．３７ｇ（６６％）を得た。

【0446】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ １２．５（ｂｓ、１Ｈ）、δ ８．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ ８．１４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、δ ２．４０（ｓ、３Ｈ）．

【0447】

ガラス圧力管に、２−メチル−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を入れた。３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．６９ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を添加し、酢酸（４０ｍｌ）を混合物に添加した。混合物を油浴（２００℃）中で３６時間加熱した。反応物を冷却し、沈殿物を真空濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水及び少量のジエチルエーテルで洗浄して過剰のアルデヒドを除去した。この固体を真空デシケーター中で乾燥して、２．３７グラムのスチリルキナゾリノン生成物（Ｅ）−２−（３、４−ジクロロスチリル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物１２４）（７０％）を提供した。

【0448】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ （１２．６（ｂｓ、１Ｈ）、δ ８．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ ８．１７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．９５（ｓ、１Ｈｚ）、δ ７．８７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、δ ７．０７（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）．

【0449】

(Ｅ）−２−（３、４−ジクロロスチリル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．５９６ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（１．４９３ｇ、３．３７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）とともに撹拌した。この混合物にＤＢＵ（１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（５９３ｍｇ、０．５８３ｍｌ、３．８９４ｍｍｏｌ）を添加し、１０〜１５分間攪拌した。アミン３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（３９８ｍｇ、０．４５７ｍｌ、３．８９４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びブラインで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、目的生成物（Ｅ）−Ｎ^１−（２−（３、４−ジクロロスチリル）−８−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ^３、Ｎ^３−ジメチルプロパン−１、３−ジアミン（化合物１２５）（３９％）を得た。

【0450】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００Ｍｚ）： δ ８．５９（ｍ、１Ｈ）、δ ８．４６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、δ ８．１２（ｄ、Ｊ＝７．４２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ８．０５（ｓ、１Ｈ）、δ ７．９０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．７２−７．７５（ｍ、１Ｈ）、δ ７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．５６−７．６０（ｍ、１Ｈ）、δ ７．２０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、δ ３．７０（ｑ、２Ｈ）、δ ２．４０（ｔ、２Ｈ）、δ １．８５（ｍ、２Ｈ）．

【0451】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋１］．

【化195】

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【0452】

アルゴン雰囲気下、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の６−トリフルオロメチル−２−ニトロトルエン（化合物１２６）（５．０ｇ、２４ミリモル）の溶液を、Ｎ、Ｎ−ジエメルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｇ、１８ｍｌ、１３５ｍｍｏｌ）に処理した。混合物を１００℃に加熱し、６時間維持した。冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、ＮＨ_４Ｃｌ溶液、ＬｉＣｌ溶液、及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン中で可溶化し、９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離する予め平衡化したＳｉＯ_２のパッドに通した。生成物（化合物１２７）をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９８／２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。

【0453】

中間体エナミン（１２７）を酢酸（１５０ｍｌ）に溶解し、鉄粉末（４．３ｇ）を添加し、混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃に一晩（１６時間）加熱した。混合物を冷却し、２Ｎ ＨＣｌを添加して混合物を溶解させた。有機層をＫ_２ＣＯ_３の飽和溶液で中和し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、続いてＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（１７％）（化合物１２８）０．７７ｇを得た。

【0454】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ１１．６４（ｂｓ、１Ｈ）、δ ７．７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．５８−７．５９（ｍ、１Ｈ）、δ ７．３７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、δ ７．２３−７．２７（ｍ、１Ｈ）、δ ６．５（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）．

【0455】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋１］．

【0456】

１０ｍｌのＥｔＯＨ中の水性ホルムアルデヒド（３７％、０．４６５ｍｌ、６．２４ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（４０％、０．７９ｍｌ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。４−トリフルオロメチルインドール（０．７７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）（化合物１２８）をＨＯＡｃ：ＥｔＯＨ混合物（１：１、１０ｍｌ）に溶解し、反応混合物に滴下した。この温度で２時間撹拌した後、混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。

【0457】

混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液に慎重に添加した。１Ｎ ＮａＯＨを、ｐＨが９−１０の間になるまで添加した。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３回）。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、１．０ｇのＮ、Ｎ−ジメチル−１−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（化合物１２９）を提供した。これをさらに精製することなくそのまま使用した。

【0458】

粗４−トリフルオロメチルグラミン（１．０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０８ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでトリ−ｎ−ブチルホスフィン（１．２５ｇ、１．５ｍｌ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩（１６時間）７８℃に加温した。冷却し、減圧下で濃縮する。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、２０ｍｌ）の混合物に取り、予め平衡化したＳｉＯ２のパッドに通し、９：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離して、部分的に精製した生成物を得た。９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによるさらなる精製）により、所望の（Ｅ）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（化合物１３０）（２６％）を得た。

【0459】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：ｄ１２．０（ｂｓ、１Ｈ）、ｄ８．０５（ｄ、２．７３Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．６０−７．６８（ｍ、２Ｈ）、ｄ７．４０−７．４９（ｍ、３Ｈ）、ｄ７．２９（ｍ、１Ｈ）、ｄ６．９９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）．

【0460】

^１９ＦＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：１つのピークｄ−５７．２０ｐｐｍ（一重線）。

【化196】

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【0461】

市販の５−ブロモ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］インドール、（５−ブロモグラミン）（１３１）（１．０２ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、１当量）を１０〜１５ｍｌのアセトニトリルに溶解した。これに、３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０４ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、トリ−ｎ−ブチルホスフィンを添加した（１．２グラム（１．４８ｍｌ）、５．９３ミリモル、１．５当量）。この混合物を８０℃で２４時間加温した。冷却し、減圧下で濃縮する（浴温３０℃）。残渣に５０ｍＬの８０／２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃを添加し、これを中間フリットブフナー漏斗中の調製したＳｉＯ_２パッドに通し、８０／２０ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離した。洗浄した生成物を単離し、ＳｉＯ_２フラッシュクロマトグラフィー（９９／１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、０．４グラムの所望の生成物（化合物１３２）（２８％）を得た。

【0462】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）ｄ１１．６０（ｂｓ、１Ｈ）、ｄ８．２４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．９２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．７５（ｓ、１Ｈ）、ｄ７．５２−７．６２（ｍ、３Ｈ）、ｄ７．４（ｄ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．２８（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、ｄ７．６（ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）．

【0463】

インドール１３２（４００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（油中６０％、１４８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。３−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（４８０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で２時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させた。Ｓｉ−ゲルクロマトグラフィー（９、１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、シス及びトランス異性体の混合物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（９：１ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ）によるさらなる精製により、所望のトランス生成物（化合物１３３）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、８Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｐｅａｋｓ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．４（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）．

【0464】

質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋１］．

【化197】

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【0465】

１００ｍＬ丸底フラスコに、ＮａＯＨ（０．９１３３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ、４当量）及び撹拌子を入れた。水（２３ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液に４、７−ジメチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２、３−ジオン（エナミン、１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。Ｈ_２Ｏ_２（３０重量％、１．６２ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。３時間後、ＴＬＣは完全な反応を示した。混合物をＨＣｌ（発泡）でｐＨ約２に慎重に調整した。混合物を濾過し、水ですすいだ。濾液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機物を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体をヘキサン中の５％ＤＣＭで粉砕し、真空濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ（１回）、ヘキサン（１回）で粉砕し、乾燥させた。化合物１３４の０．５０４ｇ（３．１ミリモル、収率５４％）を黄褐色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６６［Ｍ＋１］実測値。

【0466】

２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物２（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、フラスコをＡｒでパージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１５ｇ、約１５重量％）を添加した。得られた混合物をＨ２（バルーン圧）下で激しく撹拌した。９０分後、混合物をセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、及び２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで、濾液中のＴＬＣによって追加の生成物が検出されなくなるまですすいだ。濾液を濃縮し、０．０９２２ｇ（０．６１ｍｍｏｌ、≒１００％収率）の化合物３を黄色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋１］実測値。

【化198】

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【0467】

５００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−３−メチル安息香酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、４．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（４．２５ｇ、７９．４ｍｍｏｌ、３当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）を添加した。得られた撹拌混合物を０℃に冷却した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３．９３ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、続いて５分後に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．５６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡ（３２ｍＬ、２３．９ｇ、１８５ｍｍｏｌ、７当量）を滴下した。反応物を０℃〜室温で一晩撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、濃ＮＨ_３（ａｑ）で約８−９に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭで希釈し、得られた混合物をヘキサンで希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン中の１０％ＤＣＭで粉砕し、乾燥させた。化合物１３５の２．５６ｇ（１７．０ｍｍｏｌ、収率６４％）を灰白色の固体として回収した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ＋１］実測値。

【0468】

次のアントラニルアミドを、溶媒としてＤＭＦ又はＤＣＭ／ＤＭＦのいずれかを用いて上記化合物１３５について記載されたものと同様の方法で合成した。

【化199】

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【0469】

オーブン乾燥した１００ｍＬの洋ナー型フラスコ、撹拌子、及び添加漏斗を組み立て、真空下で室温まで冷却した。２、３−ジクロロニトロベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．２５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を添加し、得られた攪拌溶液を−４０℃に冷却した。臭化ビニルマグネシウム（Ａｃｒｏｓ、ＴＨＦ中０．７Ｍ、３０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加漏斗を介して滴下した。任意の温度で７０分後、反応をＮＨ_４Ｃｌ（aq, sat）でクエンチした。得られた混合物をＭＴＢＥ（１回）で抽出し、層を分離した。有機層を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、シリカゲル（１３ｇ）を添加した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、ゆっくりと凝固されたオレンジ色の油状物として、０．６９２８ｇ（３．７ｍｍｏｌ、５７％収率）の化合物１４８を得た。

【0470】

２つ口の２５ｍＬ丸底フラスコに、撹拌子及び添加漏斗を取り付けた。システムを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）をフラスコに添加した。０℃に冷却した後、撹拌しながらＰＯＣｌ_３（０．３８ｍＬ、０．６２８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下した。１０分後、冷却浴を除去した。無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の化合物１４８（０．６９２８ｇ、３．７ミリモル、１当量）の溶液を添加漏斗を介して滴下した。３時間後、混合物を氷／ＮａＨＣＯ_３（aq, sat）に注いだ。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた固体をヘキサン中の１０％ＭＴＢＥで粉砕して、淡橙色固体として０．５３９ｇ（２．５ｍｍｏｌ、６８％収率）の化合物１４９を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋１］。

【0471】

撹拌子を備えた５０ｍＬの丸底に、化合物１４９（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（７ｍＬ）、次いで臭化ベンジル（０．１６ｍＬ、０．２２９７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。５分後、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４１８６ｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。フラスコをホイルで覆い、反応物を一晩攪拌した。反応物を水で希釈した。約２０分間攪拌した後、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（２回）、５％ＭＴＢＥ／ヘキサン（２回）、及びヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、０．３２２６ｇ（１．１ｍｍｏｌ、収率９１％）の化合物１５０を淡黄色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３０４［Ｍ＋１］実測値。

【化200】

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【0472】

２５０ｍＬの三角フラスコに、ＮａＮＯ_２（４．５５ｇ、６６ｍｍｏｌ、１０当量）及び撹拌子を入れた。水（１３０ｍＬ）を添加した。７−クロロ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）、次いでアセトン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を攪拌しながら０℃に冷却した。ＨＣｌ（６Ｎ、８．８ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ、８当量）を激しく撹拌しながら滴下した。添加の完了後、冷却浴を除去し、反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別した。シリカゲル（１０ｇ）を添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−４５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、紫色固体として０．３５８３ｇ（２．０ｍｍｏｌ、３０％収率）の化合物１５１を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８１［Ｍ＋１］実測値。

【0473】

化合物１５１は、上記化合物１５０について記載されたのと同様の様式で化合物１５２に変換された。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋１］実測値。

【0474】

次のＮ−置換インドールを、上記化合物１５０について記載したのと同様の様式で調製した。

【化201】

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【0475】

オーブンで乾燥した２つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ、撹拌子、及び還流冷却器を組み立て、真空下で室温まで冷却した。このフラスコに、メチルクマレート（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．３１１６ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１当量）及び２−アミノ−４、５−ジクロロ安息香酸（ＡｓｔａＴｅｃｈ、０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加しこのシステムを排気し、Ａｒ（３回）で充填した。無水トルエン（１０ｍＬ）を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。亜硝酸イソアミル（０．３３ｍＬ、０．２８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくり滴加することにより添加した。得られた赤色スラリーを加熱還流した。２時間後、ＴＬＣは、未反応のメチルクマレートが存在することを示した。反応物を８０℃に戻し、追加の亜硝酸イソアミル（０．３３ｍＬ）で処理した。反応物を還流に戻した。２時間後、ＴＬＣは反応の改善を示さなかった。反応物を室温に冷却した。反応物を２Ｎ ＮａＯＨ（２回）、重亜硫酸ナトリウム（aq、５％、×１）、水（１回）、１Ｎ ＨＣｌ（１回）、水（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−１０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として、０．０９０ｇ（０．３５ｍｍｏｌ、収率１８％）の化合物１６２を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋１］実測値。

【0476】

５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１６２（０．０９０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、得られた攪拌溶液を０℃に冷却した。ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１９ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下した。温度で２時間後、Ｎａ_２ＳＯ_４（aq、sat）の添加により反応をクエンチした。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。層を分離した。有機層をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別した。シリカゲル（２ｇ）を添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として化合物１６３を０．０７３４ｇ（０．３２ｍｍｏｌ、収率９２％）得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋１］実測値。

【0477】

５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１６３（０．０７３４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＣＭ（８ｍＬ）を添加した。得られた撹拌溶液をデス−マーチンペルヨージナン（０．１７１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理した。４５分後、反応をＮａＨＣＯ_３（aq、sat）でクエンチし、層を分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去し、化合物１６４の０．０６７６ｇ（０．３ミリモル、９４％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２２５［Ｍ＋１］実測値。

【化202】

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【0478】

添加漏斗を備えた５０ｍＬ丸底フラスコにピリジニウムトリブロミド（８．０９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．３当量）及び撹拌子を入れた。メチルクマレート（３．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加漏斗に添加した。システムを排気し、Ar（３回）で再充填した。ＨＯＡｃをフラスコ（１７ｍＬ）及び添加漏斗（１０ｍＬ）に添加した。反応フラスコを加熱還流した。メチルクマレート溶液を滴下した。４時間後、反応物を室温に冷却し、水で希釈した。溶液を１：１ＥｔＯＡＣ／ヘキサンで抽出し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた粗生成物をＮａＨＣＯ_３（aq、sat）で慎重に希釈した。得られた固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを追加のＮａＨＣＯ_３及び水で粉砕した。乾燥後、３．７６ｇ（１６．１ｍｍｏｌ、収率８３％）の化合物１６５を淡黄色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３３／２３５［Ｍ＋１］実測値。

【0479】

還流冷却器及び２つの添加漏斗を備えたオーブン乾燥した５０ｍＬの３つ口丸底フラスコを、真空下で室温まで冷却した。フラスコに化合物１６５（０．７５０ｇ、３．２ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。アントラニル酸（０．８８２８ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加漏斗の１つに添加した。システムを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。亜硝酸イソアミル（０．８６ｍＬ、０．７５４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２当量）を空の添加漏斗に添加した。無水１、２−ＤＭＥ（２４ｍＬ）をフラスコと２つの添加漏斗の間で均等に分割した。フラスコにＴＦＡ（２５μＬ、０．０３６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、溶液を加熱還流した。アントラニル酸及び亜硝酸イソアミル溶液を、一致する速度で滴加した。添加完了後、反応物を１時間還流した。反応物を５０℃に冷却し、トルエンで希釈した。反応液を室温に冷却後、２Ｎ ＮａＯＨ（２回）、重亜硫酸ナトリウム（水溶液、５％、１回）、水（１回）、２Ｎ ＨＣｌ（１回）、水（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（１０ｇ）を添加した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色固体として０．６６８４ｇ（２．５ｍｍｏｌ、収率７８％）の化合物１６６を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６５／２６７［Ｍ＋１］実測値。

【0480】

化合物１６６を、化合物１６４について上に記載したのと同様の様式で化合物１６７に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３６／２３８［Ｍ＋１］実測値。

【化203】

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【0481】

撹拌子及び還流冷却器を備えたオーブン乾燥２つ口５０ｍＬ丸底フラスコを真空下で室温に冷却した。フラスコに２−アミノ−４、５−ジクロロ安息香酸（１．３２６２ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）及び化合物１６５（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。システムを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水１、２−ＤＭＥ（２５ｍＬ）、続いてＴＦＡ（３０μＬ、０．０４９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を撹拌しながら加熱還流した。亜硝酸イソアミル（０．８６ｍＬ、０．７５４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。添加が完了した後、反応物を９０分間還流した後、無水トルエン（１０ｍＬ）を急速滴下により添加した。任意温度でさらに３０分後、反応物を５０℃に冷却した。トルエン（１５ｍＬ）を添加し、反応物を室温に冷却した。層を分離した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（１回）、重亜硫酸ナトリウム（水溶液、５％、１回）、水（１回）、２Ｎ ＨＣｌ（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮してＤＣＭ及びＭｅＯＨを除去した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（２回）、ヘキサン（２回）、２０％トルエン／ヘキサン（２回）、及び１０％ＤＣＭ／ヘキサン（２回）で粉砕した。乾燥後、サーモン色固体として１６８の０．５８１ｇ（１．７４ミリモル、収率４０％）を回収した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３３／３３５［Ｍ＋１］実測値。

【0482】

４０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１６８（０．３００ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．２２２３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８７８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３当量）及び撹拌子を備えた。１、４−ジオキサン／水（１０：１、１５ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、撹拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０６５７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水／ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭに溶解した。シリカゲル（５ｇ）を添加し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０〜６０％ＤＣＭで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、白色固体として化合物１６９を０．２００２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ、収率６５％）得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋１］実測値。

【0483】

化合物１６９を、化合物１６４について上記した方法と同様にして化合物１７０に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋１］実測値

【化204】

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【0484】

撹拌子を備えた１００ｍＬナシ型フラスコに、２−アミノ−３−メチル安息香酸（２．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）及び尿素（７．９４ｇ、１３２ｍｍｏｌ、１０当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。得られた攪拌混合物を１５０℃に一晩加熱した。１００℃に冷却した後、水（４０ｍＬ）を添加した。得られた熱い混合物を濾過して固体を回収した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（３回）で粉砕し、真空下で乾燥させた。２．８２ｇ（１６ｍｍｏｌ、１２０％収率）の粗生成物１７１を淡色固体として単離した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。

【0485】

還流冷却器及び撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１７１（１．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。ＰＯＣｌ_３（２．６ｍＬ、４．３５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、５当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を攪拌しながら加熱還流した。５時間後、反応物を室温に冷却し、激しく撹拌しながら氷上に注いだ。得られた撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、ＮＨ_４ＯＨ（濃縮水溶液）でｐＨ＝７〜８に調整した。固体を真空濾過により回収した。固体をＤＣＭに懸濁させ、ＤＣＭで溶離するシリカゲルを通して濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮乾燥し、０．４６７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ、３８％収率）の化合物１７２を白色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１３［Ｍ＋１］実測値。

【0486】

撹拌子を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１７２（０．３６７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。ＴＨＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（４ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．３当量）で処理した。２時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。得られた混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。真空濾過により固体を回収し、風乾した。化合物１７３の０．２８２ｇ（１．４５ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋１］実測値。

【0487】

２０ｍＬのスクリュートップバイアルに、化合物１７３（０．１０９ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１当量）、アントラセン−２−イルボロン酸（ＡｒｋＰｈａｒｍ、０．１８６６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＡｃ（０．２０６８ｇ２．５ミリモル、４．５当量）及び撹拌子を装備した。１、４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、撹拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０８２６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で密封し、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水／ヘキサンで希釈し、固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキをヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ（１回）及びヘキサン中１０％ＤＣＭ（１回）で粉砕した。乾燥後、０．２６７ｇ（０．７９ｍｍｏｌ、収率１４２％）の不純物１７４を単離した。この物質を精製せずに使用した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋１］実測値。

【化205】

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【0488】

化合物１７３を、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）を用いて化合物１７４について上記した方法と同様の方法で化合物１７５に変換した。

【化206】

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【0489】

２５ｍＬ丸底フラスコに化合物１３８（０．０７９７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１５４（０．１００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ar（３回）で再充填した。無水ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）を添加した。５分後、撹拌混合物をＩｎＣｌ_３（０．０２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、約３０ｍｏｌ％）で処理した。反応物を一晩４０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、中間体イミンの存在を示したが、出発物質又は生成物は存在しなかった。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６６／４６８［Ｍ＋１］実測値。反応物を室温に冷却し、固体を真空濾過によって回収した。乾燥後、固体を撹拌子と共に２０ｍＬスクリュートップバイアルに移した。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。０．１１３ｇの粗生成物１７６を収集し、精製することなく使用した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６４／４６６［Ｍ＋１］実測値。

【0490】

次のキナゾリノンを、上記化合物１７６について記載したのと同様の方法で合成した。イミンの形成は、室温〜４０℃で行った。キナゾリノンへの変換は、８０〜１５０℃の温度で行った。

【化207】

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【0491】

２０ｍＬのスクリュートップバイアルに化合物１３７（０．０５７１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１５４（０．１００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）を添加した。得られた攪拌溶液をＩｎＣｌ_３（０．０２４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２７当量）で処理した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは反応が完了していないことを示した。反応物を１２５℃で５時間加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収し、０．０９０ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、６０％収率）の粗生成物１９５を、固体として得た。この物質を精製して前進させた。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４０４［Ｍ＋１］実測値。

【化208】

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【0492】

アントラニルアミドを化合物１９５について上に記載したのと同様の様式で化合物１９６に変換した。

【化209】

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【0493】

２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１３５（０．０４５１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、化合物１６４（０．０６７６ｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。ＤＭＳＯ（３ｍＬ）を数滴の水と共に添加した。バイアルを蓋でゆるく密封し、反応物を１５０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、固体を真空濾過によって回収した。濾過ケーキをヘキサン中の１０％ＤＣＭで粉砕し、乾燥させて、０．０４９３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ、収率４６％）の化合物１９７を黄褐色固体として得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３５５［Ｍ＋１］実測値。粗生成物を精製せずに使用した。

【0494】

次のキナゾリノンを、上記の化合物１９７について記載したのと同様の様式で、１００〜１５０℃の温度で合成した。

【化210】

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【0495】

１００ｍＬ丸底フラスコに、化合物１３５（０．４００ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、続いて３−ブロモベンズアルデヒド（０．３１ｍＬ、０．４９８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた撹拌溶液をＴＦＡ（２０μＬ、０．０３０３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）で処理した。１５分後、反応物を一晩１２５℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（３回）及び１０％ＤＣＭ／ヘキサン（３回）で粉砕した。乾燥後、０．７３１ｇ（２．３ｍｍｏｌ、８７％収率）の化合物１９９を灰白色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３１５／３１７［Ｍ＋１］。

【0496】

次のキナゾリノンは、８０℃〜１５０℃の範囲の温度で同様の方法で合成した。

【化211】

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【0497】

２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１９９（０．０７０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）、３、４−ジクロロフェニルボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．０６４６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＡｃ（０．０８２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．５当量）及び撹拌子を入れた。１、４−ジオキサン／水（１０：１．５ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０３２５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じた。反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（３回）、１０％ＤＣＭ／ヘキサン（３回）、及びヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、０．０８３５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ、９９％収率）の化合物２１９を灰色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋１］実測値。

【0498】

次のキナゾリノンを、上記化合物２１９について記載したのと同様の方法で合成した。

【化212-1】

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【化212-2】

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【0499】

２００ｍＬのスクリュートップバイアルに、化合物２００（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯ^ｔＢｕ（０．０４３９ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０２３９ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％、ビナップ（０．０３２５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２０ｍｏｌ％）、及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水１、４−ジオキサン（３ｍＬ）中のモルホリン（５７μＬ、０．０５６８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）の溶液にＡｒ（１０分間）を噴霧し、バイアルに添加した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩１００℃に加熱した。ＬＣＭＳは、未反応化合物２００の存在を示した。反応物を１２０℃に一晩加熱した。室温に冷却した後、反応物を水／ヘキサンで希釈し、固体を真空濾過により回収した。ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、黄褐色固体として化合物２５３の０．０６１６ｇ（０．１６ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋１］実測値。

【化213】

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【0500】

２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物１７９（０．１００ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１当量）、ベンジルトリフルオロホウ酸カリウム（０．０６７８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．２６７６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ、３当量）及び撹拌子を入れた。１、４−ジオキサン／水（５：１．５ｍＬ）を添加した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０２０ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じた。反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物を水／ヘキサンで希釈した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（１回）及び１０％ＤＣＭ／ヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、０．０６４５ｇ（０．１７ｍｍｏｌ、収率６３％）の化合物２５４を暗色の固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋１］実測値。

【化214】

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【0501】

２５ｍＬの丸底フラスコに、化合物１９８（０．０４６４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＰ（０．０８２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．３当量）及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）を攪拌しながら添加した。５分後、ＤＢＵ（３２μＬ、０．０３３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて１５分後３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２７μＬ、０．０２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を室温で４０分間撹拌した後、５５℃に加熱した。３時間後、加熱を止め、反応物を一晩攪拌した。反応物をＥｔＯＡＣ／水で希釈し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．００２８ｇ（０．００７ｍｍｏｌ、収率４．８％）の化合物２５５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．８４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１３（ｍ、３Ｈ）、４．２５（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８３−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、６Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋１］．

【化215】

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【0502】

２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物２１４（０．０４０ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を添加した。得られた撹拌された懸濁液をＤＢＵ（２２．８μＬ、０．０２４７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．６当量）で処理した。５分後、得られた溶液を３−ジメチルアミノ−１−プロピルアミン（２５．２μＬ、０．０２０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。ＢＯＰ（０．０６１９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４当量）を１０分後に添加した。反応物を一晩攪拌した。反応物を水／ＭＴＢＥで希釈した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ中の０−２０％溶媒Ｂ（ＭｅＯＨ中のＢ＝５％濃ＮＨ３（水溶液））で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．００３９ｇ（０．００８ｍｍｏｌ、収率８％）の化合物２５６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．２１（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．１８（ｍ、８Ｈ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）、２．０７−２．０４（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋１］．

【0503】

次のキナゾリンを、溶媒としてＣＨ_３ＣＮ又はＤＭＦのいずれかを用いて上記の化合物２５５又は化合物２５６のいずれかについて記載したのと同様の様式で適切なキナゾリノンから合成した。アミンは、ベンダーから購入し、精製せずに使用した。

【化216-1】

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【化216-2】

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【化216-3】

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【化216-4】

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【0504】

化合物１７８を、化合物２５５について上に記載したのと同様の様式で化合物３７９に変換した。質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋１］実測値。

【0505】

１０ｍＬナシ型フラスコに、化合物３７９（０．０２０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水ＤＣＭ（１．５ｍＬ）を添加し、反応物を０℃に冷却した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ、０．２８９ｇ、２．６ｍｍｏｌ、大過剰）を滴下した。３０分後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出し、層を分離した。有機層を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。１：１ＥｔＯＡＣ／ＤＣＭ及びＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨで順次溶離するシリカゲルによるプラグ濾過による精製により、０．０１２５ｇ（０．０２７ｍｍｏｌ、収率７６％）の化合物３８０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９６−８．９３（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２０（ｍ、７Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．８９−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．００−１．９７（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋１］．

【0506】

次のキナゾリンを、上記の化合物３８０について記載したのと同様の様式で適切なキナゾリノンから合成した。アミンは、ベンダーから購入し、精製せずに使用した。

【化217】

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【0507】

２０ｍＬスクリュートップバイアルに、化合物３７５（０．０２０ｇ、０．０４２ミリモル、１当量）、フェニルボロン酸（０．０８６ｇ、０．０７１ミリモル、１．７当量）、ＮａＯＡｃ（０．０１７４ｇ、０．２１ミリモル、５．１当量）、及び撹拌を入れた。１、４−ジオキサン／水（１０：１、５ｍＬ）を添加し、バイアルをセプタムで密封した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．００６１ｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で密封し、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、混合物をＭＴＢＥ／水で希釈した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過した。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ中の０−２０％溶媒Ｂ（Ｂ＝ＭｅＯＨ中の５％濃ＮＨ_３（aq））で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、不純な生成物が得られた。ＤＣＭ中の１４％（１回）及び１７％（１回）ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによる精製により、０．００３９ｇ（０．００８ｍｍｏｌ、２０％収率）の化合物３８５ を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．７３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．９６−１．９４（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋１］．

【化218】

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【0508】

化合物３８６を、上記化合物３８５について記載したのと同様の様式で、化合物３７１から合成した。

【化219】

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【0509】

オーブンで乾燥した２つ口の５０ｍＬ丸底フラスコ及び撹拌子を真空下で室温に冷却した。化合物３００（０．０２０ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。ＣｕＩ（０．００３７ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．４５当量）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．００４７ｇ、０．００６ｍｍｏｌ、０．１５当量）を撹拌しながら添加した。ゆっくり滴加することにより、臭化シクロヘキシル亜鉛（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、０．１３ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を一晩攪拌した。ＬＣＭＳは部分変換のみを示した。反応物を４０℃に加熱した。４時間後には進歩が見られなかった。追加のＣｕＩ（０．００７４ｇ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．００９４ｇ）及び臭化シクロヘキシル亜鉛（０．２６ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で一晩攪拌した。少量の進歩が明白であった。温度を５０℃に上昇させた。５０℃で４日後には、進歩は見られなかった。反応物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ／水で希釈した。１０分間撹拌した後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥですすいだ。層を分離した。有機層を水（３回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ_３（ａｑ）（９０：９．５：０．５）（３回）で溶離する分取ＴＬＣにより精製により、０．００５１ｇ（０．０１１ｍｍｏｌ、収率２５％）の化合物３８７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．６７−８．６２（ｍ、２Ｈ）、８．４４（ｂｒｏａｄｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒｏａｄｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、１．９９−１．８８（ｍ、６Ｈ）、１．５８−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．３２−１．２５（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋１］．

【化220】

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【0510】

２つ口の５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰｈ_３（０．１２３２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒで再充填した（３回）。無水１、４−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。ＤＥＡＤ（５６μＬ、０．０６１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、得られた攪拌溶液に滴下した。５分後、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（ＡｌｆａＡｅｓａｒ、５５μＬ、０．０４８５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下した。化合物２００（０．０９０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡＣ／水に分配し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＥｔＯＡｃ中の０−２０％溶媒Ｂ（Ｂ＝ＭｅＯＨ中５％濃ＮＨ３（水溶液））で溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、不純な生成物が得られた。ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、０．００３０ｇ（０．００６４ｍｍｏｌ、２．７％収率）の化合物３８８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）δ ８．９３（ｓ、２Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．０７−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、４．７７−４．７１（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、６Ｈ）、２．１９−２．１２（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４６８／４７０［Ｍ＋１］．

【化221】

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【0511】

ヨード化合物３８９（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン／水（３／１ｍＬ）中の３、４−ジクロロフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％の化合物３９０（３−（３、４−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：１０．４１（ｂＲｓ、１Ｈ）、８．１（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋１］．

【化222】

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【0512】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のジクロロ化合物３９０（１６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１９．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、臭化４−ブロモベンジル（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率６５％の化合物３９１（１−（４−クロロベンジル）−３−（３、４−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．１（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋１］．

【化223】

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【0513】

ＤＭＦ（３ｍｌ）中のジクロロ化合物３９０（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリメチルアミン（１６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、３、４−ジクロロベンゾイルクロライド（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーを行って、収率７２％の化合物３９２（（３、４−ジクロロフェニル）（３−（３、４−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メタノン）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．０（ｍ、３Ｈ）、７．８２−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋１］．

【0514】

５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール

【化224】

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【0515】

撹拌子を備えた４０ｍｌのセプタムのスクリュートップバイアルに、化合物３９３（５−クロロインドール、１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、アルゴンでフラッシュした。１、４−ジオキサン（１０ｍｌ）を添加し、次いでマグネシウムビス（ヘキサメチルジシラジド）（Ａｌｄｒｉｃｈ、５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。この混合物を３０分間６５℃に加熱した。

【0516】

別のスクリュートップバイアルにアルゴン、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（Ａｌｄｒｉｃｈ、３７．０４ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、２．５％）、及びＩｍｅｓ［（１、３−ビス−（２’、４’、６’トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリド）、Ａｌｄｒｉｃｈ、５６．２６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、２．５％］、続いて１、４−ジオキサン（１０ｍｌ）で穏やかに加熱しながら激しく撹拌した。このＰｄ（ＯＡｃ）_２混合物に化合物３９４、［３、４−ジクロロブロモベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、１．７９ｇ、１．０２ｍｌ、７．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）］を添加した。次いで、この混合物をインドールマグネシウム塩を含むバイアルに添加した。最後に、混合物全体を１１０℃で２４時間加熱した。完了時に、反応物をジクロロメタン（２００ｍｌ）で希釈し、セライトを通して真空濾過した。回転蒸発により溶媒を除去して、赤褐色の残留物を得た。この残渣を、最初に９／１ヘキサン／ＤＣＭで溶離するシリカゲルのパッドに通して精製した。その後の精製工程は、ヘキサン中の３〜１０％ＥｔＯＡｃの溶媒勾配で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを含んでいた。回転蒸発により溶媒を除去した後、得られた固体をＥｔ_２Ｏで粉砕し、真空下で乾燥して、化合物３９５（収率２６％）０．５１ｇを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１１．６７（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９４７．９４（ｄ、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１．９５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、８．５９Ｈｚ、１．９５Ｈｚ、１Ｈ）．

【0517】

５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−インドール

【化225】

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【0518】

撹拌子を備えた４０ｍｌのセプタムスクリュートップバイアルに、化合物３９６（５−ブロモインドール、１ｇ、５．１０１ｍｍｏｌ、１当量）、化合物３９７（３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸、１．１６３ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）［１、１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ］、Ａｌｄｒｉｃｈ、３３．２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、Ｋ２ＣＯ３（１．０５７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）及び１：１ＣＨ_３ＣＮ／水（１１ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。冷却しながら形成された下層をピペットで除去した。９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン中５〜１０％ＤＣＭの勾配で溶離するさらなるシリカゲルクロマトグラフィーにより化合物３９８（７２０ｍｇ、収率５４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ） δ １１．２（ｂｓ、１Ｈ）、７．９３−７．９９（ｍ、３Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ、２Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）．

【0519】

(Ｅ）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−６−フルオロ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール

【化226】

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【0520】

(Ｅ）−１−（２−クロロエチル）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール．^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ １１．４０（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．７４−８．７８（ｍ、１Ｈ）、８．３４−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．９６−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．０６−７．１４（ｄ、１Ｈ）、６．９８−７．２０（ｍ、１Ｈ）．

【0521】

化合物３９９を、化合物１３０と同様の方法で調製した。

【0522】

撹拌子を備えた乾燥した２５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物３９９（２００ｍｇ、０．６５３、１当量）を入れ、１０ｍｌの無水ＣＨ_３ＣＮに溶解した。フラスコをアルゴンでフラッシュし、ＮａＨ（油中６０％）４５０ｍｇ（油中６０％）、１１．１５ｍｍｏｌ、１７当量−大過剰を意図した）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いでブロモクロロエタン（ｄ＝１．７２３ｇ／ｍｌ、０．５ｍｌ、６ｍｍｏｌ、９．１９当量）を滴下した。２時間後、（滴下）水を注意深く加えて反応をクエンチし、最終的に水／ＥｔＯＡｃで分配し、続いてブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去して、琥珀色の残留物を得た。ヘキサン中の３％ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉ−ゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望のクロロエチルインドール中間体化合物４００を得た（２００ｍｇ、８３％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ ８．０５−８．０９（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５９（ｍ、４Ｈ）、７．００−７．１１（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｔ、２Ｈ）、４．０（ｔ、２Ｈ）．

【0523】

(Ｅ）−３−（３、４−ジクロロスチリル）−６−フルオロ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル−１Ｈ−インドール

【0524】

中間体化合物４００（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、１当量）を４０ｍｌのセプタムスクリュートップバイアルに入れ、アルゴンでフラッシュした。４−メチルピペラジン（０．９０３ｇ、１．０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ、３３当量）を添加し、ホットプレートスターラー上に１００℃で３時間置いた後、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、回転蒸発させて粗生成物残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ及び０．５Ｍ ＨＣｌで分配し、さらにＥｔＯＡｃで水を抽出した。水層を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性にし、生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。次いで、有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、回転蒸発させて粗生成物を得た。ジクロロメタン中の５％ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物４０１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ ８．０２−８．０６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４１−７．５８（ｍ、４Ｈ）、６．９７−７．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、４Ｈ）、２．２８（ｂｓ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）．

【0525】

５−ブロモ−Ｎ−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド．

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【0526】

撹拌子を備えた火炎乾燥した２５０ｍｌ丸底フラスコに、アルゴン、化合物４０２（１（５−ブロモインドール−３−カルボン酸、０．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１当量）及び２０ｍｌの無水ジクロロメタン（ＤＣＭ）を入れた。塩化オキサリル（ＤＣＭ中２Ｍ、２．０８ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。触媒としてＤＭＦ１−２滴を添加し、室温で１時間撹拌した。反応物を乾燥回転蒸発器に置き、全ての揮発性物質を除去して固体残渣を得た。残渣に無水ＤＣＭ２０ｍｌを添加し、シリンジ針に取り、化合物４０３（３、４−ジクロロアニリン、４０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｅｔ_３Ｎ（０．７２５ｍｌ）及び５０ｍｌのＤＣＭを含む別の丸底フラスコに滴下した。室温で一晩撹拌した。その後、回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配した。ＥｔＯＡｃ層を、１Ｎ ＨＣｌ（３ｘ５０ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、回転蒸発させて、固体残渣を得た。ＥｔＯＡｃで粉砕し、真空乾燥させて化合物４０４（２９５ｍｇ、インドールから３７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １２．０（ｓ、１Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３３−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．１７−８．１８（ｄ、Ｊ＝２．３４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、１Ｈ）．

【0527】

５−ブロモ−３−（３、４−ジクロロフェネチル）−１Ｈ−インドール

【化227】

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【0528】

化合物４０５を、化合物１３０としての類似の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．０４−８．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１４−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０６−７．１３（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８−７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）．

【0529】

撹拌子を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコに、スチリルインドール４０５（６３４ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、１当量）及び４０ｍｌの２：１ＭｅＯＨ／ＴＨＦを入れた。緑色のＮｉＣｌ_２・６Ｈ_２Ｏ（３３０．３４ｍｇ、１．３８９８ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加し、氷浴で冷却した。その後、ＮａＢＨ_４を非常にゆっくりと添加した。３０分後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、Ｓｉ−ゲル上に懸濁させた。０−１％ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより、化合物４０６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ） δ１１．０（ｂｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９０−３．０１（ｍ、４Ｈ）．

【0530】

Ｎ−（（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル−３、４−ジクロロアニリン

【化228】

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【0531】

２５０ｍｌ丸底フラスコ中に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５３．６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ、０．１当量）、３、４−ジクロロアニリン（１．４４５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモインドール−３−カルボキシアルデヒド（２．０ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、１当量）及び８０ｍｌの無水ＥｔＯＨを添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。冷却し（氷浴）、次いでＮａＢＨ_４（１．０２１ｇ、２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、０℃で１時間撹拌した。次に１００ｍｌの水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（９５／５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により真空下で固化させた化合物４０７を濃厚油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ １１．１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．６２−６．６８（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．５（ｍ、１Ｈ）．

【0532】

２−アミノ−１−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン塩酸塩

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【0533】

ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−オキソエチル）カーバメート

【0534】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物３９５（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール、５００ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−Ｂｏｃグリシン（１ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＰｙＢＯＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．３１６ｇｒａｍｓ、２．５２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、トリエチルアミン（３４１．２ｍｇ、０．４７ｍｌ、３．３７２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＭＦ（２ｍｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した。３００ｍｌの水を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。ＥｔＯＡＣ層のＴＬＣ（８０／２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）は主要な生成物のスポットとしてＲｆ＝０．４５を示した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して粗生成物として透明油状物（１．７８グラム）を得た。Ｓｉ−ゲルパッドを用いて精製し、８０／２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出して、所望のＢｏＣ保護生成物４０８を白色固体中間体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ ８．４８−８．４０（ｍ、２Ｈ）、８．０６−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．９０−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４４（Ｍ、１Ｈ）、７．４２−７．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．５０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．４０（ｓ、９Ｈ）．

【0535】

２−アミノ−１−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタン−１−オン塩酸塩

【0536】

撹拌子を備えた４０ｍｌスクリュートップバイアルに、Ｂｏｃ−グリシンインドール中間体４０８（８００ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ、１当量）、ＥｔＯＨ２０ｍｌ、次いで濃ＨＣｌ（０．７３５ｍｌ、８．８２ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を７０℃で２時間加熱し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて白色固体を得た。固体を水ですすぎ、次いでＥｔＯＡｃで粉砕して化合物４０９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ ８．５４−８．６８（ｂｓ、３Ｈ、ＮＨ３）、８．４２−８．４６（ｍ、２Ｈ）、８．０４−８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．９２−７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７７６−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５６（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）．

【0537】

７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化229】

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【0538】

撹拌子を備えた１０００ｍｌ丸底フラスコに２−アミノ−４−クロロ安息香酸（１０．０ｇ、５８．２８ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。無水酢酸（２１．６ｇ、２０ｍｌ、２１１．５ｍｍｏｌ、３．６当量）を添加し、攪拌しながら１２０℃の予熱油浴上に３時間置いた。次いで、この混合物を回転蒸発器（５０℃）に置き、過剰の無水酢酸を除去し、乾燥固体を得た。これに１００ｍｌの水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ_３）を添加し、９５℃で４時間加熱した。冷却し、真空濾過し、固体を水（５００ｍｌ）、次いでＥｔ_２Ｏ（１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて１０ｇの化合物４１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、δ １２．３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）．

【0539】

(Ｅ）−７−クロロ−２−（３、４−ジクロロスチリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【化230】

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【0540】

撹拌子を備えた４０ｍｌスクリュートップバイアルに、７−クロロ−２−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。添加した３、４−ジクロロベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に酢酸（１５ｍｌ）を添加した。混合物を予熱したホットプレートスターラー（１２０℃）上に８時間置いた。反応物を冷却し、沈殿物を真空濾過し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、水及び少量のジエチルエーテルで洗浄して過剰のアルデヒドを除去した。固体を真空デシケーター中で乾燥させて、１．８０ｇの化合物４１１を得た。（Ｅ）−７−クロロ−２−（３、４−ジクロロスチリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．４（ｂｓ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、１Ｈ）．

【化231】

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【0541】

(Ｅ）−Ｎ１−（７−クロロ−２−（３、４−ジクロロスチリル）キナゾリン−４−イル）−Ｎ３、Ｎ３−ジメチルプロパン−１、３−ジアミン。

【0542】

２５０ｍｌの丸底フラスコに、（Ｅ）−７−クロロ−２−（３、４−ジクロロスズリル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．５３２ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸）（４．９６ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）をアセトニトリル（１２０ｍｌ）と共に入れた。この混合物にＤＢＵ（１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（１．９４９ｇ、１．９１５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、１０〜１５分間攪拌した。アミン３−（ジメチルアミノ）−１−プロピルアミン（１．４８７５ｇ、１．８７６ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を７５℃に一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃかつブラインで分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）による精製により、化合物４１２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ８．４４（ｔ、１Ｈ、ＮＨ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７、５４（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、２．３４−２．４２（ｔ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、６Ｈ）、１．８０−１．９０（ｍ、２Ｈ）．

【0543】

１−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン．

【化232】

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【0544】

１−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン．

【0545】

撹拌子を備えた４０ｍｌスクリュートップバイアルに、５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルグリシン（２１７ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ、１．２５当量）、ＰｙＢＯＰ（１．３１６グラム、２．５２９ミリモル、１．５当量）、トリエチルアミン（３４１．２ｍｇ、０．４７ｍｌ、３．３７２ミリモル、２当量）及びＤＭＦ２ｍｌを添加した。室温で一晩（１６時間）撹拌した。３００ｍＬの水で注ぎ、ブラインをもつＥｔＯＡｃ（４ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得、これをＳｉ−ゲル上に懸濁させた。フラシュクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ−９９／１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により化合物４１３を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）、 δ ８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９９−８．０２（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８８（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）．

【0546】

３−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン．

【化233】

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【0547】

撹拌子を備えた２５０ｍｌの丸底フラスコ中で、３−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ、Ｎ−ジエチルプロパン−１−アミン（２００ｍｇ、０．６７４３ｍｍｏｌ、１当量）を２０ｍＬの無水アセトニトリル中で溶解し、アルゴンを流す。ＮａＨ（６０％油性、６７．４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。室温で４５分間撹拌し、続いて油中で５０℃まで３時間の間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粗生成物物質をフラッシュクロマトグラフィー（９５／５ＥｔＯＡＣ／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨで溶離）で精製して化合物４１４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）： δ ７．９８−８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．２８（ｔ、２Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、２Ｈ）．

【化234】

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【0548】

２０ｍＬスクリュートップバイアルに、２−アミノ−４−ブロモ−３−メチルベンズアミド（０．０６５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、フェニルボロン酸（０．０５１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯＡｃ（０．１０５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．５当量）及び撹拌子を入れた。１、４−ジオキサン／水（１０：１．５ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封した。得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０４１５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。バイアルを蓋で閉めた。反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２−３に調整した。混合物を濾過した。濾液をＤＣＭ（４回）で抽出した。合わせたＤＣＭ画分をブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−６０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物４１５の０．０５４２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ、収率８４％）が淡黄色固体として得られた。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋１］実測値。

【化235】

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【0549】

２０ｍＬのスクリュートップバイアルに、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（０．３６０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）及び撹拌子を入れた。１、４−ジオキサン／水（１０：１．６ｍＬ）を添加した。ＮａＯＡｃ（０．５２５３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、４．５当量）及びフェニルボロン酸（０．２６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、得られた攪拌混合物にＡｒを噴霧した（５分間）。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１０４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを蓋で閉じ、反応物を一晩９０℃に加熱した。室温に冷却後、反応物を水／ＭＴＢＥで希釈した。混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、シリカゲル（４ｇ）を添加した。揮発性物質を回転蒸発により除去した。ヘキサン中の０−１５％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、黄色の油状物として化合物４１6の０．２９６２ｇ（１．１７ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。

【化236】

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【0550】

化合物４１７を、化合物１５０と同様の方法で調製した。５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−クロロベンズアミド（０．０５０４ｇ、０．２９６５ｍｍｏｌ、１当量）、化合物４１７（０．０８０ｍｇ、０．２9６５ｍｍｏｌ、１当量）と撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ｎ_２を充填した（３回）。無水ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）を攪拌しながら添加した。１５分後、ＩｎＣｌ_３（０．０１９ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した後、５０℃で３０分間加熱し、次いで室温で一晩放置した。スラリーを水で希釈した。固体（イミン）を真空濾過により回収した。固体を２０ｍＬ密封管に移し、真空下で乾燥させ（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６８％）、ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）及び撹拌子を添加した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０１７ｇ、０．１５１５ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。バイアルを密封し、反応混合物を１００−１２０℃に一晩加熱した。反応が完了した後、混合物を水で希釈し、固体を真空濾過により回収した。乾燥すると、化合物４１８の０．０７ｇ（２段階から全収率５６．１７％）が回収された。この物質を精製せずに使用した。

【0551】

次のベンズアミドを化合物１３５と同様の方法で調製した。

【化237】

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【0552】

化合物４２１を、化合物１７６と同様の方法で調製した。

【0553】

化合物４１５、４１６、４１９及び４２０を用いて、次の化合物を化合物１９９と同様の方法で調製した。

【化238】

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【0554】

次の化合物を、化合物２１９と同様の方法で調製した。

【化239】

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【0555】

２０ｍＬのスクリュートップバイアルに、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニール）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０４０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ、０．０５７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）、及び撹拌子を入れた。バイアルを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ジオキサン（４ｍＬ）を添加した。バイアルをセプタムで密封し、得られた攪拌混合物にＡｒ（１０分間）を噴霧した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１２１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。バイアルを蓋で閉めた。反応物を週末にかけて９０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水で希釈した。固体を真空濾過によって回収した。濾過ケーキを水（３回）、５％ＤＣＭ/ヘキサン（３回）、ヘキサン（１回）で粉砕した。乾燥後、化合物４３１の０．０２６ｇ（０．０６８ミリモル、収率６５％）を灰色固体として回収した。質量スペックル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋１］実測値。

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【0556】

２５ｍＬ丸底フラスコに、化合物１０（０．０４０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．００８０ｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．００８３ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．２当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。得られた暗紫色の溶液を撹拌しながらモルホリン（１１．４μＬ、０．０１１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。５分後、得られた褐色混合物にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．４４ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、５当量）を滴下した。１時間後、反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（３回）、１０％ＤＣＭ／ヘキサン（３回）、ヘキサン（１回）で粉砕し、乾燥させた。０．０２８２ｇ（０．０６１ｍｍｏｌ、収率７０％）の化合物４３２を淡緑色固体として単離した。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋１］実測値。

【化240】

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【0557】

化合物４３３は、化合物４３２と同様の方法で調製した。

【化241】

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【0558】

２５ｍＬの丸底フラスコに、２−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−８−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０．０５０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．０１２０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（０．０１２５ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．２当量）及び撹拌子を入れた。フラスコを排気し、Ａｒ（３回）で再充填した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。５分撹拌後、得られた紫色の溶液を１−ベンジルピペラジン・塩酸塩（マトリックス、０．０４１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ_３Ｎ（２７μＬ、０．０１９８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．５当量）で処理した。１０分後にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。１時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７に調整した。固体を真空濾過により回収した。濾過ケーキを水（３回）、１０％ＤＣＭ／ヘキサン（３回）、ヘキサン（１回）で粉砕し、乾燥させた。０．０６２ｇ（０．１３ｍｍｏｌ、１００％収率）の化合物４３４を灰色の固体として単離した。スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋１］実測値。

【0559】

次の化合物を、化合物２５６と同様の方法で調製した。１、３−ジアミノプロパンを購入し、精製することなく使用した。

【化242】

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【0560】

次の化合物を化合物３８０と類似の方法で調製した。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（メチルアミノ）プロピル］カーバメート臭化水素酸塩を購入し、精製せずに使用した。

【化243】

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【0561】

ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の化合物３９０（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍｇ、０．７２ミリモル）、次いで２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタン−１−アミン（５２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）添加した。８０℃で２日間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた。粗生成物の残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、収率１０％で化合物４５５を得た。質量スペクトラム（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋１］。

【0562】

２−（ジメチルアミノ）エチル５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート

【化244】

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【0563】

Ａｒ（ｇ）の雰囲気下で４０ｍｌスクリュートップバイアル中に、カルボジイミダゾール（１．１４ｇ、９ｍｍｏｌ、１当量）及び無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）を入れた。反応混合物を０℃で撹拌した。ジメチルアミノエタノール（０．６０４ｍｌ、６ｍｍｏｌ、０．６６当量）を滴下した。反応物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を添加した。混合物を水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、層を分離した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、透明油状物としてイミダゾール中間体を得た。化合物３９５（２００ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１当量）を撹拌子を備えた４０ｍｌスクリュートップバイアルに入れ、乾燥ＣＨ_３ＣＮ（３ｍｌ）に溶解した。イミダゾール中間体を室温で添加し、続いてＤＢＵ（２０ｍｇ、０．１３４９ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。反応物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去して残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で分配し、乾燥させた（Ｎａ_２ＳＯ_４）。有機層を濾過し、濃縮して白色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ〜９５／５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して純粋なカーバメート生成物４５６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ ８．１８−８．２４（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）．

【0564】

Ｅ−１−（５−ブロモ−３−（３、４−ジクロロスチリル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オン

【化245】

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【0565】

撹拌子を備えたＡｒ（ｇ）下の４０ｍｌスクリュートップバイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、化合物４０５（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）、ジメチルグリシン（２２４．８ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＰｙＢＯＰ（１．０６３ｇ、２．０４３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ_３Ｎ（２７５．６ｍｇ、０．３８ｍｌ、２．７２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に３００ｍｌの水／ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、白色の粗生成物固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して化合物４５７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ、４Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）．

【0566】

１−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１１イル）−２−（２−メトキシエトキシ）エタン−１−オン

【化246】

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【0567】

撹拌子を備えたＡｒ（ｇ）下の４０ｍｌスクリュートップバイアルに、ＤＭＦ（３ｍＬ）、化合物３９５（５００ｍｇ、１．６８６ｍｏｌ、１当量）、２−（２−メトキエトキシ）酢酸（３６２ｍｇ、２．６９８ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＰｙＢＯＰ（１．３１６ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ、１．５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＥｔ_３Ｎ（３４１．２ｍｇ、０．４７ｍｌ、３．３７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、水３００ｍｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／酢酸エチル）で化合物４５８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ ８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、１Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５５９ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）．

【0568】

(Ｓ）−２−アミノ−１−（５−クロロ−３−（３、４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタン−１−オンメタンスルホン酸塩

【化247】

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【0569】

Ａｒ（ｇ）下の４０ｍｌスクリュートップバイアルに、化合物３９５（５００ｍｇ、１．６８６ｍｍｏｌ、１当量）、ＢＯＣ−Ｌ−アミノ酪酸（５４９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＰｙＢＯＰ（１．３１６ｇ、２．５２９ｍｍｏｌ、１．５当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＥｔ_３Ｎ（３４１．２ｍｇ、０．４７ｍｌ、３．３７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで３００ｍｌの水／ブラインに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮して溶媒を除去して粗生成物４５９を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（８０／２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により純粋な化合物 ４５９を得た。

【0570】

４０ｍｌスクリュートップバイアル中の化合物４５９（２６０ｍｇ、０．５４１７ｍｍｏｌ、１当量）に、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）及びメタンスルホン酸（０．１１ｍｌ、１５６．２ｍｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣を得、これを少量のＥｔＯＡｃで洗浄してＭＳＡ塩として化合物４６０を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒｓ、３Ｈ）、８．４７（ｄ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、５．０９（ｂｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ、ｍｓａ）、１．９０−２．１０（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ）．

【0571】

３、３’−（プロパン−２、２−ジイル）ビス（５、６−ジクロロ−１Ｈ−インドール）

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【0572】

撹拌子を備えたＡｒ（ｇ）下の４０ｍｌスクリュートップバイアルに、ＡｇＯＴｆ（６８．８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、化合物３９５（１．０ｇ、５．３７５ｍｍｏｌ、１当量）、アセトン（０．３９５ｍｌ、５．３７５１当量）及び無水クロロ体（３ｍｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。次にＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１”シリカゲルで濾過して銀固体を除去した。溶媒を蒸発させると、粗生成物物質が得られた。シリカゲル精製（９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により、白色の半固体として化合物４６１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １１．１９（ｂＲｓ、２Ｈ、ＮＨ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、６Ｈ）．

【0573】

(Ｅ）−５−クロロ−３−（、４−ジクロロスチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール

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【0574】

Ａｒ（ｇ）でフラッシュした２５０ｍｌの丸底フラスコに、化合物４６２（化合物１２９と同じ方法で製造）（３．５８ｇの粗生成物、１６．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＨ_３ＣＮ（８０ｍｌ）を添加した。次いで、３、４−ジクロロベンズアルデヒド（４．２グラム、２４ミリモル、１．５当量）、続いてトリｎ−ブチルホスフィン（４．８６グラム、６ｍｌ、２４ミリモル、１．５当量）を添加した。この混合物を予め加熱した油浴（８１℃）に置き、一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去して残留物を得、これを最少量のＥｔＯＡＣ／ヘキサンに溶解し、重力（９０／１０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）を用いてシリカゲルパッドに通して、粗生成物を提供した。シリカゲルカラム（８０／２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ〜７０／３０ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でさらに精製して、純粋な生成物４６３を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）：δ １１．５（ｂＲｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．０１（ｄｄ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、トランスＨ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、１Ｈ、トランスＨ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）．

【0575】

(Ｅ）−Ｎ^１−（２−（３、４−ジクロロスチリル）−７−メトキシ−８−メチルキナゾリン−４−イル）−Ｎ^３、Ｎ^３−ジメチルプロパン−１、３ージアミン

【化248】

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【0576】

１００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（６．４ｍＬ）及び撹拌子を入れた。２−アミノ−４−メトキシ−３−メチルベンゾニトリル（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）、続いて２Ｎ ＮａＯＨ溶液（１２．８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８時間加熱還流した。混合物を室温にし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（９：１）混合物（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３２０ｍｇの化合物４６４（７２％）を得た。

【0577】

５０ｍＬ丸底フラスコにＴＨＦ（７ｍＬ）及び撹拌子を入れた。化合物４６４（３２０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）及びピリジン（０．１８６ｍＬ、１．３当量）、続いて塩化アセチル（０．２８ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物物質を得、これを２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理し、濾過した。濾液を６Ｎ ＨＣｌで中和し、固体を濾過し、水で洗浄した。乾燥すると、化合物４６５が得られた（１９０ｍｇ、収率５２．３９％）。ＬＣＭＳによる９４．８５％純度、ｍ／ｚ：２０５．２［Ｍ＋１］。

【0578】

２５ｍＬ丸底フラスコに、酢酸（１ｍＬ）及び撹拌子を入れた。化合物４６５（５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）及び３、４−ジクロロベンズアルデヒド（４３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を室温まで冷却し、メタノールで希釈した。固体を濾過し、乾燥させて化合物４６６（６５ｍｇ、収率７３．８％）を得た。

【0579】

撹拌子を備えた５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物４６６（１４０ｍｇ、０．３８８５ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。フラスコを排気し、Ｎ２（３回）を充填した。無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）、続いて（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸（０．２６２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた撹拌された懸濁液を１、８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（０．０８７ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジフェニルエーテル（０．０６１６ｍＬ、０．３８８５ｍｍｏｌ、１当量）で処理した。均質な溶液が急速に形成される。１０分後、Ｎ１、Ｎ１−ジメチルプロパン−１、３−ジアミン（０．０７２７ｍＬ、０．５８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡＣ／水に分配し、層を分離した。有機層を水（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体を濾別し、揮発性物質を回転蒸発により除去した。ＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨで溶離する分取ＴＬＣによる精製により、粘着性の淡黄色半固体として所望の生成物（４６７）（収率１１．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ^＋）：ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋１］．
［実施例２］
［ＲｅｃＡのｓｓＤＮＡ依存性ＡＴＰアーゼ活性のアッセイ］

【0580】

Ｗｉｇｌｅ及びＳｉｎｇｌｅｔｏｎ、ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ。１７（１２）：３２４９−５３（２００７）に記載されているものと同様の、カップリングした酵素ＡＴＰａｓｅアッセイは、ＲｅｃＡに対するインビトロ活性について化合物をスクリーニングするために使用した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物の溶液（２０倍濃縮ストック５μＬ）を、３７℃で平底黒色９６ウェルプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＣｏｒｎｉｎｇＮＹ）の適切なウェル中のそれらの最終濃度で次の成分を含む９０μＬのマスターミックスに添加した：０．５μＭ大腸菌ＲｅｃＡ（ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏＬａｂｓ）、１０ｍＭＭｇ（ＯＡｃ）２（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、５００μＭＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）、２５０μＭホスホエノールピルビン酸（Ｓｉｇｍａ）、１００μＭアンプレックスレッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）、１Ｕ／ｍＬピルビン酸キナーゼ（Ｓｉｇｍａ）、１Ｕ／ｍＬピルビン酸オキシダーゼ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅＲＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）、１Ｕ／ｍＬ西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）、及び２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＯＡｃ、ｐＨ７．５（ＢｏｓｔｏｎＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ａｓｈｌａｎｄ、ＭＡ）。アッセイ溶液の全容量は１００μＬであった。本発明の例示的な化合物を、１００μＭの化合物のストック溶液の段階希釈液から調製した４０μＭ、１６μＭ、６．４μＭ、２．６μＭ、１．０μＭ、０．４１μＭ、１００μＭの濃度で試験した。

【0581】

次いで、ベースライン蛍光を確立するために、約２５分間、マイクロプレートリーダー（ＰｏｌａｒＳｔａＲＯｐｔｉｍａ、ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ、又はｔｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて５９５ｎｍでの蛍光発光（４８５ｎｍでの励起）を記録した。

【0582】

反応を開始させるために、ポリ（ｄＴ）（５μＬの１００μＭ−ｎｔｓ保存溶液）を各々のウェルに添加して、５μＭ−ｎｔｓの最終ＤＮＡ濃度を得た。蛍光発光をさらに９０分間記録した。阻害されていないＲｅｃＡ活性を測定するために、試験化合物を欠く陽性対照反応を含めた。ＲｅｃＡ媒介のＡＴＰ加水分解の完全な阻害を模倣するために、ＲｅｃＡを持たないか又はＲｅｃＡとポリ（ｄＴ）を持たない陰性対照反応が含まれる。
［シプロフロキサシン誘導性ＳＯＳレポーター遺伝子発現のアッセイ］

【0583】

ＳＯＳレポーター遺伝子アッセイを使用して、ＲｅｃＡ阻害剤化合物がシプロフロキサシンに対するＳＯＳ応答を遮断する能力を評価した。試験方法論の詳細は、例えばＳａｎｄｌｅｒ他、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ１４３（１）：５−１３（１９９６）及びＭｃＣｏｏｌら、ＭｏｌＭｉｃｒｏｂｉｏｌ。５３（５）：１３４３−５７（２００４）に記載されている。ＳＯＳ遺伝子は、転写リプレッサーＬｅｘＡ及びＤＮＡ結合タンパク質ＲｅｃＡによって調節される。ＤＮＡ損傷が起こると、ＲｅｃＡはｓｓＤＮＡに結合し、このタンパク質−ＤＮＡ複合体はＬｅｘＡの自己切断を誘導し、ＬｅｘＡ結合プロモーターの抑制をもたらす。細胞分裂阻害剤ＳｕｌＡの発現は、ＳＯＳ応答の間に高度にアップレギュレートされる。したがって、ｓｕｌＡプロモーター（ｓｕｌＡｐ）がｌａｃＺ遺伝子に融合されたレポーター構築物を用いて、β−ガラクトシダーゼ活性のアッセイを用いて細胞内のＳＯＳ応答のレベルを測定することができる。

【0584】

大腸菌ＤＭ４０００株はλ付着部位に挿入されたｓｕｌＡｐ−ｌａｃＺレポーター遺伝子を含有する。このアッセイにおいて、同じｓｕｌＡｐ−ｌａｃＺレポーター遺伝子を含む２つのさらなる株を、ＲｅｃＡ非依存性コントロールとして使用した。ＪＣ１９０９８は切断不可能なＬｅｘＡリプレッサーをコードする。従って、ｓｕｌＡプロモーター依存性β−ガラクトシダーゼ発現は常にオフである。相補的対照株ＳＳ１４９２はＬｅｘＡを欠き、β−ガラクトシダーゼ発現は常にＲｅｃＡの活性状態とは独立にいる。各系統に使用された追加の対照には、シプロフロキサシン（ＳＯＳ応答なし）及びシプロフロキサシン及び化合物（阻害されていないＳＯＳ応答）を欠くウェルが含まれた。

【0585】

ＳＯＳアッセイを行う前の日に、大腸菌細胞を３ｍＬのＬＢブロスに接種し、軌道振盪機で３７℃で一晩増殖させた。アッセイの日に、一晩培養物を新鮮なＬＢに１：１００希釈で接種し、ＯＤ_６００＞０．５まで増殖させた。適切な密度に達した後、細胞をＯＤ_６００＝０．０１に希釈した。実験に使用した場合、ポリミキシンＢノナペプチド（ＰＭＢＮ、Ｓｉｇｍａ）を最終濃度４μｇ／ｍＬになるように細胞に添加した。次いで、希釈した細胞４６μＬを滅菌した白色丸底９６ウェルプレート（ＣｏｒｎｉｎｇＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）のウェルに添加した。ＤＭＳＯで希釈した化合物（２５μＬの濃縮ストック溶液２μＬ）を細胞に添加して、最終濃度１００、３３、１１及び３．７μＭを得た。プレートを通気性の無菌フィルム（Ｓｉｇｍａ）で密封し、振盪機上で室温で２０分間インキュベートした。

【0586】

２０分間のプレインキュベーション期間の後、シプロフロキサシン（２μＬ、Ｈｏｓｐｉｒａ、Ｉｎｃ．、ＬａｋｅＦｏｒｅｓｔ、ＩＬ）を最終濃度２０ｎｇ／ｍＬで細胞に添加してＳＯＳ応答を誘導した。プレートを再び通気性の滅菌フィルムで密封し、振盪しながら３７℃で１時間インキュベートした。このインキュベーション後、リゾチーム（８ｍｇ／ｍＬ溶液２μＬ、最終濃度約０．３ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加し、プレートを振盪器上で室温で２０分間インキュベートして細胞溶解を可能にした。次いで、各ウェルにＢｅｔａ−Ｇｌｏ試薬（３０μＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を添加し、プレートを室温でさらに４０分間インキュベートした（振とうしながら１０分間、静的に２０分間、振盪しながら１０分間）。

【0587】

プレートリーダー上で最も高い発光値の１つ（例えば、阻害剤を含まないシプロフロキサシンを含むウェル）を有するウェル上の最大の４０％に設定された利得調整を用いて、プレートリーダーで発光を測定した。ＰＭＢＮの有無にかかわらず実施したアッセイでは、各条件について別々にゲインを設定した。
［抗生物質の最小阻止濃度（ＭＩＣ）におけるシフトのアッセイ］

【0588】

試験化合物が大腸菌、アシネトバクター・バウマンニ、クレブシエラ・ニューモニエ、緑膿菌及びエンテロバクターについて既存の抗菌薬（例えば、シプロフロキサシン及びコリスチン）の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を変化させることができるかどうかを決定するためにＭＩＣのシフトが行った。ＭＩＣシフトアッセイは、Ｗｉｅｇａｎｄ他の標準的なブロスマイクロ希釈ＭＩＣ決定プロトコール（ＮａｔＰｒｏｔｏｃ。３（２）：１６３−７５（２００８）に記載されており、わずかな改変して単一のプレートで７つ次の試験化合物のスクリーニングを可能にする。

【0589】

アッセイ前日に、軌道振盪機で３７℃でカチオン調整ミューラーヒントンブロス（ＣＡＭＨＢ、Ｔｅｋｎｏｖａ、Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ、ＣＡ）中で細菌を一晩増殖させ、翌朝１：２００希釈で次のように継代培養した。細胞をＯＤ６００＝０．５〜０．８まで増殖させ、次いでＯＤ_６００＝０．０１に希釈した。（２倍濃縮ストック溶液５０μＬでの）各抗生物質の連続希釈から、いくつかの濃度を滅菌透明丸底９６ウェルプレート（ＰｈｅｎｉｘＲｅｓｅａｒｃＨＰｒｏｄｕｃｔｓ、Ｃａｎｄｌｅｒ、ＮＣ）のウェルに添加し、希釈細胞（５０μＬ）をプレートに添加し、開始ＯＤ６００を０．００５とした。次に、各ウェルに試験化合物（２．５μＬ）を添加して最終濃度を４又は１０μＭとした。試験化合物を欠くが抗生物質を含有するウェルの列を用いて、その抗生物質単独のＭＩＣを決定した。抗生物質及び試験化合物の両方を欠くウェルのカラムは増殖対照として機能し、ＣＡＭＨＢのみを含有する追加のカラムを無菌ブランク対照として含めた。

【0590】

プレートを軌道振盪機で３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー（ＰｏｌａｒＳｔａＲＯｐｔｉｍａ、ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）で翌日細胞密度（ＯＤ６００）を測定した。ＭＩＣシフトは、抗生物質単独のＭＩＣと抗生物質＋試験化合物のＭＩＣとを比較することによって決定した。
［抗菌死滅の増強のためのアッセイ］

【0591】

抗生物質増強アッセイを用いて、種々の濃度の試験化合物が様々な濃度の抗生物質に対する細菌株の感受性に及ぼす影響を評価した。これは、最小阻害濃度（ＭＩＣ）の変化についてのアッセイと同じ方法で実施されるが、阻害剤及び抗生物質の濃度を変化させて実施される。

【0592】

簡潔には、ＣＡＭＨＢ中の抗生物質（例えば、シプロフロキサシン又はコリスチン）の２倍希釈シリーズ（５０μＬの２倍濃厚ストック溶液）の各部材を、プレートの左欄に最高濃度のマイクロプレートに添加した。中間対数期細胞をＣＡＭＢＨ中でＯＤ_６００＝０．０１に希釈し、各細胞希釈細胞懸濁液５０μＬを無菌ブランク対照を除いて各ウェルに添加した。試験化合物の２倍連続希釈物の各部材（５０μｌの濃縮ストック溶液２．５μＬ）をウェルに添加して、プレートの一番上の列に阻害剤の最高濃度が含まれるようにした。阻害剤濃度がプレートを下降し、最後の列はビヒクル（ＤＭＳＯ）のみを含有した。プレートを軌道振盪機で３７℃で１８〜２０時間インキュベートし、マイクロプレートリーダー（ＰｏｌａｒＳｔａＲＯｐｔｉｍａ、ＢＭＧＬａｂｔｅｃｈ）で翌日細胞密度（ＯＤ_６００）を測定した。

【0593】

上記インビトロ方法を用いて、本発明の例示的化合物をその活性について試験した。試験結果を表１６〜１９に示す。

【0594】

【表16】

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＊ＰＭＢＮ（４μｇ／ｍＬ）の存在下でのＳＯＳ減衰ＥＣ５０

【0595】

【表17】

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*対応する化学構造については、表2-15参照する。

【0596】

【表18】

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*対応する化学構造については、表５を参照する。
**Ａ.バウマンニー（Ａｂ２３）に対して試験する。

【0597】

【表19】

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＊対応する化学構造は表２−１５に示す。
１：ＣＬＳＩＱＣの範囲はカッコ内に示す。
２：薬物濃度６４μｇ／ｍＬでＭＨＢＩＩ培地中の沈殿。
３：３μｇ／ｍＬでコリスチンと組み合わせて試験した。
４：５μｇ／ｍＬでコリスチンとの組み合わせで試験した。

【0598】

さらに、次の化合物はコリスチン増強剤としての活性を示した。

【化249】

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【0599】

次のの化合物は、強力なＳＯＳ阻害剤としての活性を示した。

【化250】

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【0600】

例示的なデータを表２０〜２２に示す。対応する化合物の化学構造については、表２−１５を参照する。

【0601】

【表20-1】

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【表20-2】

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＊ｎｃ＝切り替えないか又はシフトない

【0602】

【表21-1】

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【表21-2】

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＊ｎｃ＝切替えないか又はシフトなし。＊＊ｎｄ＝未定

【0603】

【表22】

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＊ｎｃ＝切り替えないか又はシフトなし
［実施例３］
分画阻害濃度指数（ＦＩＣＩ）

【0604】

ＣＬＳＩ（好気性に増殖する細菌の抗菌剤感受性試験のための希釈法、ＡｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ−９ｔＨＥｄｉｔｉｏｎ。２０１２、ＣＬＳＩ文書Ｍ０７−Ａ９。ＣＬＩＳ、９４０ＷｅｓｔＶａｌｌｅｙＲｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ１４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９０８７−１８９８ＵＳＡ）に記載されているようなブロス微量希釈感受性試験法を用いて、コリチンと組み合わせて画分阻害性濃度指数（ＦＩＣＩ）を決定した。このチェッカーボードアッセイは、左から右へプレートを横切るコリチンの濃度を減少させ、増強剤の濃度を上から下に減少させることによって設定した。次に、Ｌｏｒｉａｎ他の方法を用いてＦＩＣＩ値を計算した（ＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓｉｎＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ、第５版、２００５年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）。異なるコリチン感受性を有するグラム陰性菌のパネルを試験した。

【0605】

４種の化合物（以下に示す）についてのＭＩＣシフト及びＦＩＣＩ結果を表１７に列挙する。試験した各化合物は、試験した３種のコリスチン耐性細菌中でコリスチンと相乗作用を示した。

【化251】

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【0606】

【表23】

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＊０．５以下のＦＩＣＩ値は相乗効果を示す
［実施例４］
タイムキルタイムキルアッセイ（time kill assay）

【0607】

増強剤の化合物の添加がＡｂ２３を死滅するのに必要なコリチンの量を減少させるかどうかを決定するために、タイムキルアッセイ（time kill assay）を使用した。コリチン及び増強剤を、各々水及びＤＭＳＯ中で１０００倍の最終濃度に希釈した。次に、３μｌの適切な希釈液を培養管に添加した。Ａｂ２３の一晩培養物を１０^６ＣＦＵ／ｍｌに希釈し、３ｍＬの細胞をチューブに添加した。培養物を軌道振盪機で３７℃でインキュベートした。ＣＦＵ測定のために、開始接種材料のアリコートをＣＡＭＨＢ中で連続希釈し、ＬＢ寒天プレート上に広げた。２、４、８及び２４時間後に、各培養管、希釈及び広げたＬＢ寒天プレートからアリコートを取り出した。プレートを３７℃で一晩インキュベートした。翌日、各プレート上のＣＦＵの数を数え、各培養条件における細菌の数を計算した。例示的な結果（実施例３からの選択された化合物の場合）を図１−４に示す。コリチン（「Ｃ」）を２及び８μｇ／ｍＬで試験した。選択した化合物（「Ｐ」）を２及び１０μｇ／ｍＬで試験した。点線は検出限界を示す。

【0608】

タイムキルアッセイ（time kill assay）の結果は、試験した化合物がＡｂ２３細胞を死滅するのに必要なコリチンの量を減少させることを示している。図１に示すように、コリチン単独ではＡｂ２３に対して有効ではなかった。図２の場合、２μＭの化合物（Ｉ）のみが効果のために必要とされた。次の図３に示すように、コリシンの非存在下で１０μＭの化合物（ＩＩＩ）は、効果が持続しないが、２時間でＡｂ２３を減少させた。対照的に、化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）（図２及び４）は、コリスチンの非存在下では細胞に影響を及ぼさなかった。しかしながら、これらの化合物は、特に１０μＭの増強剤において、コリチンを増強した。全体的に、コリスチンの存在時、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、及び化合物（ＩＩＩ）は、全てコリスチンとの単独で抗菌活性を示す化合物（ＩＩＩ）との強力な相乗剤であった。
［実施例５］
［本発明の化合物のマウスにおける活性］

【0609】

完全免疫応答性ＢＡＬＢ／ｃマウス（ｎ＝６／群）に、約８ｌｏｇ_１０ ＣＦＵのアシネトバクタ・バウマンニー臨床分離物Ａｂ２３を投与した。これは、典型的には１０日以上の以内に致死的な菌血症を誘発する。Ａｂ２３は、野生型アシネトバクター・バウマンニよりも８−１６倍高いＭＩＣ値を有するアシネトバクター・バウマンニのコリシン耐性株である。最初の実験では、予防接種投与０、１２、２４、３６及び４８時間後投与された、コリスチンプロドラッグであるコリスチンメンタンスルホナート（ＣＭＳ）の死亡率に対する保護用量５０％（ＰＤ５０）が後９．８ｍｇ／ｋｇであることを決定した。その後の別々の実験では、各試験化合物を、上記のように５回の用量について１０ｍｇ／ｋｇｑ１２ｈで投与し、用量当たり２．５、５、１０、１５及び２０ｍｇ／ｋｇのＣＭＳ用量であり、標準的な回帰分析によって新しいＰＤ５０が決定された。ＣＭＳのみを１０ｍｇ／ｋｇで投与した群及びビヒクルのみを投与した群を、各々陽性対照及び陰性対照として含めた。図５に示すように、各試験化合物は、約７５％のＣＭＳＰＤ５０値を減少させ、これはＣＭＳ単独と比較して試験化合物と共に投与されたＣＭＳの４倍の効力を示した。陽性対照群及び陰性対照群は、以前に観察された死亡率を再現した。
［実施例６］
［本発明の化合物のヒトにおける活性］

【0610】

本発明の化合物の１つ以上の適切な用量は、細菌感染症の治療のためにヒト患者に投与される。細菌感染の徴候の減少又は排除に加えて、化合物による治療の予想される結果は、発熱、炎症及び／又は疼痛などの感染症状の軽減及び／又は排除である。本発明の化合物は、表１〜１５から選択することができる。細菌感染は、アシネトバクテー・バウマンニ、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）細菌、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、又は他の細菌によって引き起こされ得る。
［実施例７］
［本発明の化合物のヒトにおける活性］

【0611】

本発明の化合物の１つ以上の適切な用量及び抗菌剤は、細菌感染症の治療のためにヒト患者に投与される。細菌感染の徴候の減少又は排除に加えて、化合物による治療の予想される結果は、発熱、炎症及び／又は疼痛などの感染症状の軽減及び／又は排除である。本発明の化合物は、表１〜１５から選択することができる。細菌感染は、アシネトバクテー・バウマンニ、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）細菌、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、又は他の細菌によって引き起こされ得る。抗菌剤の例には、大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、及びアミノグリコシド抗生物質が含まれるが、これらに限定されない。特に、抗菌剤は、コリスチン、ポリミキシンＢ、メロペネム、トブラマイシン、シロフロキサシン、又はレボフロキサシンであり得る。

【0612】

本開示は、本出願に記載の特定の実施形態に関して限定されるものではない。当業者には明らかであるように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの変更及び変形を行うことができる。本明細書に列挙したものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法及び組成物は、前述の記載から当業者には明らかであろう。そのような改変及び変形は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、添付の特許請求の範囲及びそのような特許請求の範囲が権利を与えられる等価物の全範囲によってのみ限定されるものである。この開示は特定の方法、試薬、化合物組成物又は生物学的系に限定されず、当然変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことも理解されたい。

【0613】

［段落Ａ］
式（Ｉａ）、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくはその薬学的に許容される塩。

【化252】

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式中、
各々のＬは、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択され、
ｎは０又は１であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールであるか、又は１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｂは、任意に酸素、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
ＤはＣＲ_７又はＮであり、
各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、若しくは任意に置換されたヘテロアリールであるか、又は２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_２は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであるか、又はＲ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成し、
各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６−アルキルカルボニル、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルであり、
各々のＲ_７は、独立に水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
各々のＲ_８は、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
ｘは０、１、２、３、又は４であり、
ｘが０である場合、Ａｒが非置換基ではない。

【0614】

［段落Ｂ］
Ｂは任意にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基であり、
各々のＲ_５は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールであり、及び／又は２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成し、
Ｒ_６は、水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルである、段落Ａに記載の化合物。

【0615】

［段落Ｃ］
段落Ａ又はＢに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0616】

［段落Ｄ］
Ａｒが１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである、段落Ａ〜Ｃのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0617】

［段落Ｅ］
Ａｒがフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換される、段落Ａ〜Ｄのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0618】

［段落Ｆ］
Ａｒは１〜５個のＲ_５基で置換されたフェニルである、段落Ａ〜Eのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0619】

［段落Ｇ］
Ａｒは１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたフヘテロアリールである、段落Ａ又はＢのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0620】

［段落Ｈ］
Ａｒは１〜４個のＲ_５基で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールである、段落Ｇに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0621】

［段落Ｉ］
Ａｒは、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、１、３−ベンゾジオキサリル又はベンゾチオフェニルであり、Ａｒは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又はＣ（Ｏ）ＯＲ_７から選択される１〜４個のＲ_５基で任意に置換される、段落Ｈに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0622】

［段落Ｊ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落Ａ〜Ｈのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0623】

［段落Ｋ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落Ｊに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0624】

［段落Ｌ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又は任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である、段落Ｊ又はＫに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0625】

［段落Ｍ］
アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜５個の基で任意に置換され、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜４個の基で任意に置換された（５員〜６員複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、ヘテロアリールはピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、及びチアゾリルから選択される、段落Ｊ又はＫに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0626】

［段落Ｎ］
アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜５個の基で任意に置換され、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜４個の基で任意に置換された（５員〜６員複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である、段落Ｊ〜Ｌのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0627】

［段落Ｏ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ヘテロアリール、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜５個の基で任意に置換される、段落Ｊに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0628】

［段落Ｐ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、アリール、又はアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）であり、アリール及びアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜５個の基で任意に置換される、段落Ｊに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0629】

［段落Ｑ］
２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する、段落Ａ〜Ｈのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩

【0630】

［段落Ｒ］
５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落Ｑの記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0631】

［段落Ｓ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落Ｒに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0632】

［段落Ｔ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルである、段落Ａ〜Ｓのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0633】

［段落Ｕ］
Ｒ_３及びＲ_４は、独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニル、又は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜５個の基で任意に置換されたフェニルである、段落Ａ〜Ｔのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0634】

［段落Ｖ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、段落Ａ〜Ｕのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0635】

［段落Ｗ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、段落Ａ〜Ｖのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0636】

［段落Ｘ］
Ｒ_３及びＲ_４は、両方水素である、段落Ａ〜Ｗのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0637】

［段落Ｙ］
Ｒ_３及びＲ_４は、両方メチルである、段落Ａ〜Ｗのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0638】

［段落Ｚ］
Ｒ_３及びＲ_４は、両方エチルである、段落Ａ〜Ｗのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0639】

［段落ＡＡ］
Ｒ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、オキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成する、段落Ａ〜Ｔのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0640】

［段落ＡＢ］
Ｒ_２は、水素又は任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、段落Ａ〜ＡＡのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0641】

［段落ＡＣ］
Ｒ_２は、水素、又はハロゲン、Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、若しくはＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシで任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、段落Ａ〜ＡＢのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0642】

［段落ＡＤ］
Ｒ_２は、水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、段落Ａ〜ＡＣのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0643】

［段落ＡＥ］
Ｒ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落Ａ〜ＡＤのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩

【0644】

［段落ＡＦ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである、段落Ａ〜ＡＥのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0645】

［段落ＡＧ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換されたピリジルである、段落Ａ〜ＡＦのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0646】

［段落ＡＨ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、又はピリジルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである、段落Ａ〜ＡＧのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0647】

［段落ＡＩ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ピリジル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキルから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニルである、段落Ａ〜ＡＨのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0648】

［段落ＡＪ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ_７）_２、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、又はＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８である、段落Ａ〜ＡＥのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0649】

［段落ＡＫ］
ｘは０、１、２、又は３である、段落Ａ〜ＡＪのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0650】

［段落ＡＬ］
２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する、段落Ａ〜ＡＤのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0651】

［段落ＡＭ］
５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＡＬに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0652】

［段落ＡＮ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＡＭに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0653】

［段落ＡＯ］
各々のＬは独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される、段落Ａ〜ＡＮのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0654】

［段落ＡＰ］
ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである、段落Ａ〜ＡＯのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0655】

［段落ＡＱ］
ＬはＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンである、段落Ａ〜ＡＯのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0656】

［段落ＡＲ］
Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である、段落Ａ〜ＡＯのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0657】

［段落ＡＳ］
ＬはシスＣＨ＝ＣＨ−である、段落Ａ〜ＡＯのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0658】

［段落ＡＴ］
Ｌは、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である、段落Ａ〜ＡＯのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0659】

［段落ＡＵ］
ｎは１である、段落Ａ〜ＡＴのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0660】

［段落ＡＶ］
ｎは０である、段落Ａ〜ＡＮのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0661】

［段落ＡＷ］
Ｂは、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基である、段落Ａ〜ＡＶのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0662】

［段落ＡＸ］
Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基である、段落Ａ〜ＡＷのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0663】

［段落ＡＹ］
Ｂはスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基である、段落Ａ〜ＡＷのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0664】

［段落ＡＺ］
Ｂはアルキレンである、段落Ａ〜ＡＶのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0665】

［段落ＢＡ］
Ｂは−（ＣＨ_３）_２−、−（ＣＨ_３）_３−、又は‐ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２）_３−である、段落ＡＺに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0666】

［段落ＢＢ］
ＺはＮである、段落Ａ〜ＢＡのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0667】

［段落ＢＣ］
ＺはＣＨである、段落Ａ〜ＢＡのいずれかに記載の式（Ｉａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0668】

［段落ＢＤ］
段落Ａ又はＢのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0669】

［段落ＢＥ］
Ａｒが１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである、段落ＢＤに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0670】

［段落ＢＦ］
Ａｒはフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換される、段落ＢＤ又はＢＥに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0671】

［段落ＢＧ］
Ａｒは１〜５個のＲ_５基で置換されたフェニルである、段落ＢＤ〜ＢＦのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0672】

［段落ＢＨ］
Ａｒは１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたヘテロアリールである、段落ＢＤに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0673】

［段落ＢＩ］
Ａｒは１〜４個のＲ_５基で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリールである、段落ＢＨに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0674】

［段落ＢＪ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落ＢＤ〜ＢＩのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0675】

［段落ＢＫ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ベンジル、ナフチル、又はフェニルであり、ベンジル、ナフチル及びフェニルは独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１〜３個の基で任意に置換される、段落ＢＤ〜ＢＪのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0676】

［段落ＢＬ］
各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＣＦ_３である_、段落ＢＤ〜ＢＫのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0677】

［段落ＢＭ］
２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する、段落ＢＤ〜ＢＩのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0678】

［段落ＢＮ］
５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＢＭに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0679】

［段落ＢＯ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールはハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＢＮに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0680】

［段落ＢＰ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、任意に置換されたアリール、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、又はＣ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニルである、段落ＢＤ〜ＢＯのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0681】

［段落ＢＱ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素、任意に置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキルオキシカルボニル、又は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜５個の基で任意に置換されたフェニルである、段落ＢＤ〜ＢＰのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0682】

［段落ＢＲ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルである、段落ＢＤ〜ＢＱのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0683】

［段落ＢＳ］
Ｒ_３及びＲ_４は独立に水素又はＣ_１〜Ｃ_３アルキルである、段落ＢＤ〜ＢＲのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0684】

［段落ＢＴ］
Ｒ_３及びＲ_４は両方水素である、段落ＢＤ〜ＢＳのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0685】

［段落ＢＵ］
Ｒ_３及びＲ_４は、両方メチルである、段落ＢＤ〜ＢＳのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0686】

［段落ＢＶ］
Ｒ_３及びＲ_４は、両方エチルである、段落ＢＤ〜ＢＳのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0687】

［段落ＢＷ］
Ｒ_３及びＲ_４は、これらが結合する窒素と共に、独立にオキソ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ＳＯ_２Ｒ_８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、及びＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_７から選択される１つ以上の基で任意に置換された４員〜６員複素環を形成する、段落ＢＤ〜ＢＯのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0688】

［段落ＢＸ］
各々のＲ_１は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落ＢＤ〜ＢＷのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0689】

［段落ＢＹ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである、段落ＢＤ〜ＢＸのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0690】

［段落ＢＺ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、段落ＢＤ〜ＢＹのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0691】

［段落ＣＡ］
ｘは０、１、２、又は３である、段落ＢＤ〜ＢＺのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0692】

［段落ＣＢ］
２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する、段落ＢＤ〜ＢＷのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0693】

［段落ＣＣ］
５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＣＢに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0694】

［段落ＣＤ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＣＣに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0695】

［段落ＣＥ］
Ｌは独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される、段落ＢＤ〜ＣＤのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0696】

［段落ＣＦ］
ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである、段落ＢＤ〜ＣＥのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0697】

［段落ＣＧ］
ＬはＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンである、段落ＢＤ〜ＣＥのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0698】

［段落ＣＨ］
Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である、段落ＢＤ〜ＣＥのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0699】

［段落ＣＩ］
ＬはシスＣＨ＝ＣＨ−である、段落ＢＤ〜ＣＥのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0700】

［段落ＣＪ］
Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される、段落ＢＤ〜ＣＥのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0701】

［段落ＣＫ］
Ｌは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−である、段落ＢＤ〜ＣＥのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0702】

［段落ＣＬ］
ｎは１である、段落ＢＤ〜ＣＫのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0703】

［段落ＣＭ］
ｎは０である、段落ＢＤ〜ＣＤのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0704】

［段落ＣＮ］
Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）又はスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基である、段落ＢＤ〜ＣＭのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0705】

［段落ＣＯ］
Ｂはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基である、段落ＢＤ〜ＣＮのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0706】

［段落ＣＰ］
Ｂはスルホニル基（ＳＯ_２）によって割り込まれ、独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである１〜４個の基で任意に置換されたアルキレン基である、段落ＢＤ〜ＣＮのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0707】

［段落ＣＱ］
Ｂはアルキレン又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である、段落ＢＤ〜ＣＭのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0708】

［段落ＣＲ］
Ｂはアルキレンである、段落ＣＱに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0709】

［段落ＣＳ］
Ｂは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−である、段落ＣＱに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0710】

［段落ＣＴ］
ＤはＣＲ_７である、段落ＢＤ〜ＣＳのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0711】

［段落ＣＵ］
Ｄは‐Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、段落ＣＴに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0712】

［段落ＣV］
ＤはＣＨである、段落ＣＴに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0713】

［段落ＣＷ］
ＤはＮである、段落ＢＤ〜ＣＳのいずれかに記載の式（ＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0714】

［段落ＣＸ］
段落Ａ又はＢに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0715】

［段落ＣＹ］
Ａｒが１〜５個のＲ_５基で任意に置換されたアリールである、段落ＣＸに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0716】

［段落ＣＺ］
Ａｒはフェニル又はナフチルであり、フェニル及びナフチルは、１〜５個のＲ_５基で任意に置換される、段落ＣＸ又はＣＹに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0717】

［段落ＤＡ］
Ａｒは１〜５個のＲ_５基で置換されたフェニルである、段落ＣＸ〜ＣＺに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0718】

［段落ＤＢ］
Ａｒは１〜４個のＲ_５基で任意に置換されたフヘテロアリールである、段落ＣＸに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0719】

［段落ＤＣ］
Ａｒは１〜４個のＲ_５基で任意に置換された５員〜１０員ヘテロアリール環である、段落ＤＢに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0720】

［段落ＤＤ］
Ａｒはピリジン又はピリダジンであり、ピリジン及びピリダジンは独立にハロゲン及びＣ_１〜Ｃ_６アルキルから選択される１〜４個のＲ_５基で任意に置換される、段落ＤＣに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0721】

［段落ＤＥ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換された複素環、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落ＣＸ〜ＤＣに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0722】

［段落ＤＦ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、シアノ、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、又は任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である、段落ＤＥに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0723】

［段落ＤＧ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜5個の基で任意に置換され、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１〜４個の基で任意に置換さた（５員〜６員複素環）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）である、段落ＤＥ又はＤＦに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0724】

［段落ＤＨ］
各々のＲ_５は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシである、段落ＤＥ〜ＤＧのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0725】

［段落ＤＩ］
各々のＲ_５は独立にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＨ_３、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、又は-ＣＨ_２ＯＨである、段落ＤＥ〜ＤＧのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0726】

［段落ＤＪ］
２つのＲ_５基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する、段落ＣＸ〜ＤＣのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0727】

［段落ＤＫ］
４員又は５員芳香族部分及び４員又は５員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＤＪに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0728】

［段落ＤＬ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＤＫに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0729】

［段落ＤＭ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである、段落ＣＸ〜ＤＬのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0730】

［段落ＤＮ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、（Ｒ_７）_２Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたフェニル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、及びＣ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシから選択される１個以上の基で任意に置換された５員〜６員ヘテロアリールである、段落ＣＸ〜ＤＭのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0731】

［段落ＤＯ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されるフェニルである、段落ＣＸ〜ＤＮのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0732】

［段落ＤＰ］
各々のＲ_１は独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、又はＣ_１〜Ｃ_６ハロアルキルである、段落ＣＸ〜ＤＯのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0733】

［段落ＤＱ］
ｘは０、１、２又は３である、段落ＣＸ〜ＤＰのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0734】

［段落ＤＲ］
２つのＲ_１基が共に連結されて任意に置換された５員若しくは６員芳香族部分又は任意に置換された４員〜７員非芳香族環状部分を形成する、段落ＣＸ〜ＤＬのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0735】

［段落ＤＳ］
５員又は６員芳香族部分及び４員〜７員非芳香族環状部分は、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＳＯ_２Ｒ_８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_７、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ_７、Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｒ_８、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_７）_２、ＮＲ_７Ｃ（Ｏ）ＯＲ_８、ＮＲ_７ＳＯ_２Ｒ_８、任意に置換されたアリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、任意に置換されたアリール、任意に置換された複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＤＲに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0736】

［段落ＤＴ］
アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、アリール、複素環−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）及びヘテロアリールは、独立にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換される、段落ＤＳに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0737】

［段落ＤＵ］
Ｌは独立にＣ_１〜Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニレン、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される、段落ＣＸ〜ＤＴのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0738】

［段落ＤＶ］
ＬはＣ_１〜Ｃ_６アルキレンである、段落ＣＸ〜ＤＵのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0739】

［段落ＤＷ］
ＬはＣ_２〜Ｃ_６アルケニレンである、段落ＣＸ〜ＤＵのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0740】

［段落ＤＸ］
Ｌはトランス-ＣＨ＝ＣＨ−である、段落ＣＸ〜ＤＵのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0741】

［段落ＤＹ］
Ｌはシス−ＣＨ＝ＣＨ−である、段落ＣＸ〜ＤＵのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0742】

［段落ＤＺ］
Ｌは独立に−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−、−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ_７−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_７−（アルキレン）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−、及び−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレン）−からなる群から選択される、段落ＣＸ〜ＤＵのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0743】

［段落ＥＡ］
Ｌは−（ＣＨ_２）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）−、又は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）−である、段落ＤＺに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0744】

［段落ＥＢ］
ｎは１である、段落ＣＸ〜ＥＡのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0745】

［段落ＥＣ］
ｎは０である、段落ＣＸ〜ＤＴのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0746】

［段落ＥＤ］
Ｒ_６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、任意に置換されたベンジル、又はＣ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキルである、段落ＣＸ〜ＥＣのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0747】

［段落ＥＥ］
Ｒ_６は水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−カルボキシアルキル、又はハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６ハロアルコキシ、ニトロ及びシアノから選択される１個以上の基で任意に置換されたベンジルである、段落ＣＸ〜ＥＣのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0748】

［段落ＥＦ］
ＤはＣＲ_７である、段落ＣＸ〜ＥＥのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0749】

［段落ＥＧ］
Ｄは‐Ｃ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）である、段落ＥＦに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0750】

［段落ＥＨ］
ＤはＣＨである、段落ＥＦに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0751】

［段落ＥＩ］
ＤはＮである、段落ＣＸ〜ＥＥのいずれかに記載の式（ＩＩＩａ）の化合物、又はその立体異性体、その互変異性体若しくは薬学的に許容される塩。

【0752】

［段落ＥＪ］
次の化合物からなる群から選択される段落Ａ〜Ｃのいずれかに記載の化合物。

【化253】

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【0753】

［段落ＥＫ］
表１〜３、８〜１１、１４及び１５の化合物からなる群から選択される、段落Ａ〜Ｃのいずれかに記載の化合物。

【0754】

［段落ＥＬ］
表１〜３、８〜１１、及び１４の化合物からなる群から選択される、段落Ａ〜Ｃのいずれかに記載の化合物。

【0755】

［段落ＥＭ］
次の化合物からなる群から選択される段落Ａ又はＢに記載の化合物。

【化254】

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【0756】

［段落ＥＮ］
表４の化合物からなる群から選択される、段落Ａ又はＢＤに記載の化合物。

【0757】

［段落ＥＯ］
表５〜７、１２、及び１３の化合物からなる群から選択される、段落Ａ又はＣＸに記載の化合物。

【0758】

［段落ＥＰ］
微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、抗菌剤及び段落Ａ〜ＥＰのいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。

【0759】

［段落ＥＱ］
前記抗菌剤が大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である、段落ＥＰに記載の方法。

【0760】

［段落ＥＲ］
前記抗菌剤は大環状抗生物質である、段落ＥＰ又はＥＱに記載の方法。

【0761】

［段落ＥＳ］
大環状抗生物質はポリミキシン抗生物質である、前記抗菌剤は大環状抗生物質である、段落ＥＲに記載の方法。

【0762】

［段落ＥＴ］
前記ポリミキシン抗生物質はコリスチンである、段落ＥＳに記載の方法。

【0763】

［段落ＥＵ］
前記抗菌剤はキノロン抗生物質又はβ−ラクタム抗生物質である、段落ＥＱに記載の方法。

【0764】

［段落ＥＶ］
前記抗菌剤がキノロン抗生物質である、段落ＥＵに記載の方法。

【0765】

［段落ＥＷ］
前記キノロン抗生物質がフルオロキノロン抗生物質である、段落ＥＶに記載の方法。

【0766】

［段落ＥＸ］
前記抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である、段落ＥＵに記載の方法。

【0767】

［段落ＥＹ］
抗菌剤の活性を増強する方法であって、抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物と組み合わせた抗菌剤を投与する工程を含む方法。

【0768】

［段落ＥＺ］
前記抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、ＲｅｃＡを阻害する、段落ＥＹに記載の方法。

【0769】

［段落ＦＡ］
前記抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、ＲｅｃＡ媒介の鎖交換を阻害する、段落ＥＹに記載の方法。

【0770】

［段落ＦＢ］
前記抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、細菌におけるＳＯＳ応答を阻害する、段落ＥＹに記載の方法。

【0771】

［段落ＦＣ］
抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、コリスチンの活性を増強し、ＲｅｃＡを阻害しない、段落ＥＹに記載の方法。

【0772】

［段落ＦＤ］
抗菌剤の活性を増強する少なくとも１つの化合物は、段落Ａ−ＥＰのいずれかに記載の化合物である、段落ＥＹに記載の方法。

【0773】

［段落ＦＥ］
抗菌剤が大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である、段落ＥＹに記載の方法。

【0774】

［段落ＦＦ］
抗菌剤は、大環状抗生物質である、段落ＥＹ又はFEに記載の方法。

【0775】

［段落ＦＧ］
前記大環状抗生物質はポリミキシン抗生物質である、段落ＥＲに記載の方法。

【0776】

［段落ＦＨ］
前記ポリミキシン抗生物質はコリスチンである、段落ＦＧに記載の方法。

【0777】

［段落ＦＩ］
前記抗菌剤はキノロン抗生物質又はβ−ラクタム抗生物質である、段落ＦＥに記載の方法。

【0778】

［段落ＦＪ］
前記抗菌剤は、キノロン抗生物質である、段落ＦＩに記載の方法。

【0779】

［段落ＦＫ］
前記キノロン抗生物質は、フルオロキノロン抗生物質である、段落ＥＪに記載の方法。

【0780】

［段落ＦＬ］
前記抗菌剤はβ−ラクタム抗生物質である、段落ＦＩに記載の方法。

【0781】

［段落ＦＭ］
微生物感染の治療を必要とする対象における微生物感染を治療する方法であって、段落Ａ〜ＥＰのいずれかに記載の化合物を投与する工程を含む、方法。

【0782】

［段落ＦＮ］
段落Ａ〜ＥＰのいずれかに記載の化合物と抗菌剤とを含む組成物。

【0783】

［段落ＦＯ］
前記抗菌剤が大環状抗生物質、キノロン抗生物質、β−ラクタム抗生物質、又はアミノグリコシド抗生物質である、段落ＦＮに記載の組成物。

【0784】

［段落ＦＰ］
前記抗菌剤が大環状抗生物質である、段落ＦＯに記載の組成物。

【0785】

［段落ＦＱ］
前記大環状抗生物質は、ポリミキシン抗生物質である、段落ＦＰに記載の組成物。

【0786】

［段落ＦＲ］
前記ポリミキシン抗生物質がコリスチンである、段落ＦＱに記載の組成物。

【0787】

［段落ＦＳ］
前記抗菌剤がキノロン抗生物質又はβ−ラクタム抗生物質である、段落ＦＯに記載の組成物。

【0788】

［段落ＦＴ］
前記抗菌剤がキノロン抗生物質である、段落ＦＳに記載の組成物。

【0789】

［段落ＦＵ］
前記キノロン抗生物質はフルオロキノロン抗生物質である、段落ＦＴに記載の組成物。

【0790】

［段落ＦＶ］
前記抗菌剤がβ−ラクタム抗生物質である、段落ＦＳに記載の組成物。

【0791】

［段落ＦＷ］
段落Ａ〜ＥＰのいずれかに記載の化合物を含む組成物。

【図1】

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【図2】

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【図3】

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【図4】

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【図5】

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【国際調査報告】

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