特表 2017-537976 タキサンを含む経口投与用薬学的組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-537976(P2017-537976A)

(43)【公表日】2017年12月21日

(54)【発明の名称】タキサンを含む経口投与用薬学的組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/337 20060101AFI20171124BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171124BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20171124BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20171124BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/337

   A61P35/00

   A61P43/00 105

   A61K47/14

   A61K47/10

   A61K47/26

   A61K9/08

   A61K9/48

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】29

(21)【出願番号】特願2017-543682(P2017-543682)

(86)(22)【出願日】2015年7月30日

(85)【翻訳文提出日】2017年5月26日

(86)【国際出願番号】KR2015007987

(87)【国際公開番号】WO2016068457

(87)【国際公開日】20160506

(31)【優先権主張番号】10-2014-0150173

(32)【優先日】2014年10月31日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ

(71)【出願人】

【識別番号】517149645

【氏名又は名称】テファ ファーマ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＤＡＥ ＨＷＡ ＰＨＡＲＭＡ． ＣＯ．， ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】イ，インヒュン

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ミンヒ

(72)【発明者】

【氏名】パク，ヨンテク

(72)【発明者】

【氏名】イ，スルエ

(72)【発明者】

【氏名】イ，ハング

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA13

4C076AA56

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD01E

4C076DD01Q

4C076DD46E

4C076DD46Q

4C076DD68E

4C076DD68Q

4C076EE23E

4C076EE23Q

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4C076GG01

4C076GG46

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4C086AA01

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4C086BA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA37

4C086MA52

4C086NA02

4C086NA03

4C086NA10

4C086NA11

4C086ZB21

4C086ZB26

(57)【要約】

本発明は、（ａ）タキサン、（ｂ）中鎖トリグリセライド、（ｃ）３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、（ｄ）界面活性剤、および任意にポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含む、経口投与用医薬組成物およびその製造方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）タキサン、
（ｂ）中鎖トリグリセライド、
（ｃ）３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および
（ｄ）界面活性剤
を含む、経口投与用医薬組成物。

【請求項2】

前記オレオイルグリセロール複合体が、３２〜５２重量％のモノオレオイルグリセロール；３０〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および５〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項3】

前記オレオイルグリセロール複合体が、５５〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜３５重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜１０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項１に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項4】

前記タキサンが、パクリタキセル、ドセタキセル、７−エピパクリタキセル、ｔ−アセチルパクリタキセル、１０−デスアセチルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、７−キシロシルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル、７−Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル、および７−Ｌ−アラニルパクリタキセルからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項5】

前記中鎖トリグリセライドが、トリアセチン、トリプロピオニン、トリブチリン、トリバレリン、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリヘプタノイン、トリノナノイン、トリウンデカノイン、トリラウリン、トリトリデカノイン、トリミリスチン、トリペンタデカノイン、トリパルミチン、トリヘプタデカン酸グリセリル、およびトリオレインからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項6】

前記界面活性剤が、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン、およびポリオキシエチレンエーテルからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項7】

０．５〜１．５重量％のタキサン、２０〜３５重量％の中鎖トリグリセライド、４５〜６０重量％のオレオイルグリセロール複合体、および１５〜２５重量％の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項8】

０．８〜１．２重量％のタキサン、２５〜３０重量％の中鎖トリグリセライド、５０〜５５重量％のオレオイルグリセロール複合体、および１５〜２０重量％の界面活性剤を含むことを特徴とする請求項７に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項9】

ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルをさらに含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項10】

前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、およびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項９に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項11】

前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシル−３２グリセリド、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、およびステアロイルポリオキシル−３２グリセリドからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１０に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項12】

４〜４０重量％のタキサン、１０〜３０重量％の中鎖トリグリセライド、３０〜７０重量％のオレオイルグリセロール複合体、５〜３０重量％の界面活性剤、および１０〜３０重量％のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含むことを特徴とする請求項９に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項13】

４〜２５重量％のタキサン、１０〜２０重量％の中鎖トリグリセライド、４０〜６０重量％のオレオイルグリセロール複合体、１０〜２５重量％の界面活性剤、および１０〜２０重量％のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含むことを特徴とする請求項９に記載の経口投与用医薬組成物。

【請求項14】

（ｉ）タキサンおよび中鎖トリグリセライドを有機溶媒に溶解させる工程、および
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液から有機溶媒を除去し、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を混合する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。

【請求項15】

（ｉ’）タキサン、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を有機溶媒に溶解させる工程、および
（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。

【請求項16】

（ｉ’’）タキサンおよびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、
（ｉｉ’’）工程（ｉ’’）で得られた溶液から有機溶媒を除去し、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を混合して溶液を形成する工程、および
（ｉｉｉ’’）任意に、工程（ｉｉ’’）で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。

【請求項17】

（ｉ’’’）タキサン、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、界面活性剤、およびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、
（ｉｉ’’’）工程（ｉ’’’）で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程、および
（ｉｉｉ’’’）任意に、工程（ｉｉ’’’）で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程
を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法。

【請求項18】

前記オレオイルグリセロール複合体が、３２〜５２重量％のモノオレオイルグリセロール；３０〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および５〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかに記載の製造方法。

【請求項19】

前記オレオイルグリセロール複合体が、５５〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜３５重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜１０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有することを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかに記載の製造方法。

【請求項20】

前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、およびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１６または１７に記載の製造方法。

【請求項21】

前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルが、カプリロカプロイルポリオキシル−３２グリセリド、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド、およびステアロイルポリオキシル−３２グリセリドからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。

【請求項22】

前記有機溶媒が、ハロゲン化アルキル化合物、アルコール、およびケトンからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかに記載の製造方法。

【請求項23】

前記有機溶媒が、塩化メチレンおよびエタノールからなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗癌剤としてタキサンを含む経口投与用医薬組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、オレオイルグリセロール複合体および任意にポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含む、タキサン含有経口投与用医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

タキサンは、細胞の細胞骨格系において微小管の組織化に作用することによってその抗増殖効果を示す抗癌剤であり（Ｈｕｉｚｉｎｇ Ｍ. Ｔ. ｅｔ ａｌ., Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖ., １９９５, １３: ３８１−４０４）、卵巣癌、乳癌、食道癌、黒色腫および白血病などの多様な種類の癌に対して優れた細胞毒性を示すことが知られている。パクリタキセルおよびドセタキセルの非経口剤形は、タキソール^ＴＭおよびタキソテール^ＴＭという登録商標でそれぞれ市販されている。タキサンは非常に低い水溶性を有することが知られているので、市販されているパクリタキセル含有製剤、例えば、タキソール^ＴＭは、注射のために使用する前に希釈されるエマルジョンプレ濃縮物（ｅｍｕｌｓｉｏｎ ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）の形態に製剤化されている。しかし、注射剤形態の使用による患者のコンプライアンス、製剤の安定性、および人体に対する安全性などに関する問題を克服するために、経口投与用製剤の研究が行われている。

【0003】

一方、パクリタキセルのようなタキサンの経口投与は、外向きの流出ポンプの作用によって非常に低い経口生体利用率を示すことが報告されている（Ｗａｌｌｅ ｅｔ ａｌ, Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏ. Ｄｉｓｐ. ２６（４）: ３４３−３４６（１９９８））。さらに、経口投与されたパクリタキセルは、吸収が非常に悪いこと（１％以下）が報告されている（Ｅｉｓｅｍａｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｅｃｏｎｄ ＮＣＩ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｔａｘｏｌ ａｎｄ Ｔａｘｕｓ（ｓｅｐｔ. １９９２）、Ｓｕｆｆｎｅｓｓ（ｅｄ.） ｅｔ ａｌ， Ｔａｘｏｌ^ＴＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ（１９９５））。このような低い経口生体利用率を改善するための試みとして、韓国特許公開第１０−２００４−０００９０１５号は、トリアセチンのような中鎖トリグリセライド、モノオレインのようなモノグリセリド、およびツイーンのような界面活性剤を用いて製剤化された、可溶化されたタキサン含有経口投与用組成物を開示している。前記組成物は、モノオレインのようなモノグリセリドによる高い腸内粘膜付着性を通じ、生体利用率を増加させた、可溶化されたタキサン含有経口投与用組成物である。また、韓国特許公開第１０−２００７−００５８７７６号は、可溶化されたタキサン含有経口投与用組成物の改善された製造方法を開示しており、この製造方法は、パクリタキセルを中鎖トリグリセライド、モノグリセリド、および界面活性剤とともに、有機溶媒で溶解させることを含む。

【0004】

ソフトカプセルのような固体製剤は、脂質溶液形態に比べ、使い易さの点で利点を有する。患者のコンプライアンスを考慮すると、ソフトカプセルのサイズを適切なサイズに調整する必要がある。したがって、タキサンの治療有効量を含有するソフトカプセルを製造するために、高濃度でタキサンを含有する脂質溶液を製造する必要がある。しかし、従来の製剤化方法（例えば、韓国特許公開第１０−２００４−０００９０１５号および第１０−２００７−００５８７７６号）にしたがって、タキサンが高濃度（例えば、４重量％以上）で含有される場合、タキサンが脂質溶液から沈殿するため、完全に可溶化された脂質溶液を得ることができず、その結果、生体利用率が低下する問題につながる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

従来の可溶化されたパクリタキセル含有経口投与用組成物（例えば、韓国特許公開第１０−２００４−０００９０１５号および第１０−２００７−００５８７７６号にしたがって製造された組成物）は、半固体形態で冷蔵条件下で保管され、使用時に、溶液形態に転換されて患者に経口投与される。しかし、半固体形態で冷蔵条件下で保管された組成物は、室温で溶液に転換されず、さらに長時間放置された場合も、変わらず半固体形態で存在する。したがって、患者に投与可能な溶液形態に転換させるために、加温による追加の工程を行う必要があるという問題がある。

【0006】

本発明者らは、これらの問題を解決するために多様な研究を行った。驚くべきことに、本発明者らは、モノグリセリドの代わりに特定のオレオイルグリセロール複合体を用いることによって製剤化工程を行うと、得られる製剤が室温で溶液形態で存在し、その結果、加温のような追加の工程無しに、患者に直接投与することができることを見出した。さらに、本発明者らは、オレオイルグリセロール複合体を用いることによって製剤化された組成物が、モノオレインのようなモノグリセリドを用いることによって得られる従来の組成物に比べ、生体内吸収率を効果的に増加させることができることを見出した。

【0007】

また、本発明者らは、ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルをさらに添加して製剤化工程を行うと、高濃度でタキサンを含有する透明な溶液を得ることができ、沈殿物を形成させずに、ソフトカプセル形態に製剤化することができることを見出した。さらに、得られたソフトカプセルが、初期から迅速に吸収され、顕著に増加した生体内吸収率を示すことが見出された。

【0008】

したがって、本発明は、前記オレオイルグリセロール複合体および任意にポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを用いて製剤化された、タキサン含有経口投与用医薬組成物を提供することを目的とする。

【0009】

また、本発明は、前記経口投与用医薬組成物の製造方法を提供することをさらに目的とする。

【発明を解決するための手段】

【0010】

本発明の一態様によれば、（ａ）タキサン、（ｂ）中鎖トリグリセライド、（ｃ）３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および（ｄ）界面活性剤を含む、経口投与用医薬組成物が提供される。

【0011】

一実施形態において、前記オレオイルグリセロール複合体は、３２〜５２重量％のモノオレオイルグリセロール；３０〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および５〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有する。別の一実施形態において、前記オレオイルグリセロール複合体は、５５〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜３５重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜１０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有する。さらにまた別の一実施形態において、前記経口投与用医薬組成物は、高濃度のタキサンとともにポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルをさらに含んでもよい。

【0012】

本発明の別の一態様によれば、（ｉ）タキサンおよび中鎖トリグリセライドを有機溶媒に溶解させる工程、および（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液から有機溶媒を除去し、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を混合する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0013】

本発明のさらに別の一態様によれば、（ｉ’）タキサン、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を有機溶媒に溶解させる工程、および（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0014】

本発明のさらに別の一態様によれば、（ｉ’’）タキサンおよびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、（ｉｉ’’）工程（ｉ’’）で得られた溶液から有機溶媒を除去し、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を混合して溶液を形成する工程、および（ｉｉｉ’’）任意に、工程（ｉｉ’’）で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0015】

本発明のさらに別の一態様によれば、（ｉ’’’）タキサン、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、界面活性剤、およびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、（ｉｉ’’’）工程（ｉ’’’）で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程、および（ｉｉｉ’’’）任意に、工程（ｉｉ’’’）で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【発明の効果】

【0016】

可溶化されたタキサン含有経口投与用組成物は、用いられた脂質のタイプおよび／または特性にしたがって、形態および／または外観が顕著に変化することが本発明により見出された。特に、特定のオレオイルグリセロール複合体を用いることによって製剤化工程を行うと、得られる製剤が室温で溶液形態で存在し、その結果、加温のような追加の工程無しに、患者に直接投与することができることが本発明により見出された。さらに、オレオイルグリセロール複合体を用いることによって製剤化された組成物が、モノオレインのようなモノグリセリドを用いることによって得られる従来の組成物に比べ、生体内吸収率を効果的に増加させることができることが本発明により見出された。また、ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルをさらに添加して製剤化工程を行うと、高濃度でタキサンを含有する透明な溶液を得ることができ、沈殿物を形成させずにソフトカプセル形態に製剤化することができることが本発明により見出された。特に、得られたソフトカプセルが、初期から迅速に吸収され、顕著に増加した生体内吸収率を示すことが本発明により見出された。したがって、本発明にしたがう経口投与用医薬組成物は、使用時に追加の可溶化工程を行うべきであるという従来の製剤の問題点を解決することができ；タキサンの生体内吸収率を効果的に増加させることができる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】図１は、実施例１、実施例２および比較例１で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を４℃で８時間保管した後、２５℃で７２時間放置して得られた外観を示す。

【0018】

【図2】図２は、実施例１、実施例２および比較例１で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を４℃で８時間保管し、５０℃で製剤を融解させた後、１５℃で１時間放置して得られた外観を示す。

【0019】

【図3】図３は、実施例２７および比較例２で製造されたドセタキセル含有脂質溶液の外観を示す。Ａは、実施例２７で製造されたドセタキセル含有脂質溶液である。Ｂは、比較例２で製造されたドセタキセル含有脂質溶液である。

【0020】

【図4】図４は、実施例４８および比較例３で製造されたパクリタキセル含有脂質溶液の外観を示す。Ａは、実施例４８で製造されたパクリタキセル含有脂質溶液である。Ｂは、比較例３で製造されたパクリタキセル含有脂質溶液である。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本発明は、（ａ）タキサン、（ｂ）中鎖トリグリセライド、（ｃ）３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および（ｄ）界面活性剤を含む、経口投与用医薬組成物を提供する。

【0022】

可溶化されたタキサン含有経口投与用組成物は、用いられた脂質のタイプおよび／または特性にしたがって、形態および／または外観が顕著に変化することが本発明により見出された。特に、特定のオレオイルグリセロール複合体を用いることによって製剤化工程を行うと、得られる製剤が室温で溶液形態で存在し、加温のような追加の工程無しに、患者に直接投与することができることが本発明により見出された。さらに、オレオイルグリセロール複合体を用いることによって製剤化された組成物が、モノオレインのようなモノグリセリドを用いることによって得られる従来の組成物に比べ、生体内吸収率を効果的に増加させることができることが本発明により見出された。

【0023】

本明細書において、「オレオイルグリセロール複合体」とは、オレイン酸のトリアシルグリセロールを主に含有する植物油の部分グリセロール分解またはオレイン酸によるグリセロールのエステル化によって得られる混合物を意味する。モノオレオイルグリセロール、ジオレオイルグリセロールおよびトリオレオイルグリセロールのそれぞれの含量は、部分グリセロール分解および／またはエステル化にしたがって変化する。特定の含量比を有するオレオイルグリセロール複合体が、本発明で用いられる。すなわち、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体が、本発明で用いられる。一実施形態において、前記オレオイルグリセロール複合体は、３２〜５２重量％のモノオレオイルグリセロール；３０〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および５〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有する。別の一実施形態において、前記オレオイルグリセロール複合体は、５５〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜３５重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜１０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有する。さらに、前記含量比を有する市販されているオレオイルグリセロール複合体、例えば、ペセオール^ＴＭ（ＰＥＣＥＯＬ^ＴＭ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）またはカプマル^ＴＭ（ＣＡＰＭＵＬ^ＴＭ、Ａｂｉｔｅｃ社製）が用いられてもよい。

【0024】

本発明の経口投与用医薬組成物において、前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、７−エピパクリタキセル、ｔ−アセチルパクリタキセル、１０−デスアセチルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−エピパクリタキセル、７−キシロシルパクリタキセル、１０−デスアセチル−７−グルタリルパクリタキセル、７−Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシルパクリタキセル、７−Ｌ−アラニルパクリタキセルなどからなる群から選択される１種以上を含む。例えば、前記タキサンは、パクリタキセルおよび／またはドセタキセルであってもよい。

【0025】

前記中鎖トリグリセライドは、飽和または不飽和Ｃ_２−Ｃ_２０脂肪酸３分子およびグリセロール１分子が、エステル結合によって連結されている物質を意味する。例えば、前記中鎖トリグリセライドは、トリアセチン、トリプロピオニン、トリブチリン、トリバレリン、トリカプロイン、トリカプリリン（例えば、Ｃａｐｔｅｘ^ＴＭ ８０００など）、トリカプリン、トリヘプタノイン、トリノナノイン、トリウンデカノイン、トリラウリン、トリトリデカノイン、トリミリスチン、トリペンタデカノイン、トリパルミチン、トリヘプタデカン酸グリセリル、トリオレインなどを含む。

【0026】

前記界面活性剤は、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体（例えば、ポロキサマー^ＴＭ（Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ^ＴＭ））、ソルビタンエステル（例えば、スパン^ＴＭ（Ｓｐａｎ^ＴＭ））、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、ツイーン^ＴＭ（Ｔｗｅｅｎ^ＴＭ））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ブリジ^ＴＭ（Ｂｒｉｊ^ＴＭ）などを含む。

【0027】

一実施形態において、本発明の医薬組成物は、０．５〜１．５重量％のタキサン、２０〜３５重量％の中鎖トリグリセライド、４５〜６０重量％のオレオイルグリセロール複合体、および１５〜２５重量％の界面活性剤を含んでもよい。好ましくは、本発明の医薬組成物は、０．８〜１．２重量％のタキサン、２５〜３０重量％の中鎖トリグリセライド、５０〜５５重量％のオレオイルグリセロール複合体、および１５〜２０重量％の界面活性剤を含んでもよい。

【0028】

ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルをさらに添加して製剤化工程を行うと、高濃度でタキサンを含有する透明な溶液を得ることができ、沈殿物を形成させずにソフトカプセル形態に製剤化することができることが本発明により見出された。特に、得られるソフトカプセルが、初期から迅速に吸収され、顕著に増加した生体内吸収率を示すことが本発明により見出された。

【0029】

したがって、本発明の経口投与用医薬組成物は、ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルをさらに含んでもよい。前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルは、カプリロカプロイルポリオキシルグリセリド、ラウロイルポリオキシルグリセリド、およびステアロイルポリオキシルグリセリドからなる群から選択される１種以上であってもよい。好ましくは、前記ポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルは、カプリロカプロイルポリオキシル−３２グリセリド（例えば、ラブラゾル^ＴＭ（ＬＡＢＲＡＳＯＬ^ＴＭ）など）、ラウロイルポリオキシル−３２グリセリド（例えば、ゲルシア^ＴＭ４４/１４（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^ＴＭ４４/１４）など）、およびステアロイルポリオキシル−３２グリセリド（例えば、ゲルシア^ＴＭ５０/１３（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ^ＴＭ５０/１３）など）からなる群から選択される１種以上であってもよい。一実施形態において、本発明の経口投与用医薬組成物は、４〜４０重量％のタキサン、１０〜３０重量％の中鎖トリグリセライド、３０〜７０重量％のオレオイルグリセロール複合体、５〜３０重量％の界面活性剤、および１０〜３０重量％のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含んでもよい。別の一実施形態において、本発明の経口投与用医薬組成物は、４〜２５重量％のタキサン、１０〜２０重量％の中鎖トリグリセライド、４０〜６０重量％のオレオイルグリセロール複合体、１０〜２５重量％の界面活性剤、および１０〜２０重量％のポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを含んでもよい。前記経口投与用医薬組成物は、好ましくはソフトカプセルに充填された形態である。

【0030】

本発明の別の一態様において、（ｉ）タキサンおよび中鎖トリグリセライドを有機溶媒に溶解させる工程、および（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた溶液から有機溶媒を除去し、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を混合する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0031】

本発明のさらに別の一態様において、（ｉ’）タキサン、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を有機溶媒に溶解させる工程、および（ｉｉ’）工程（ｉ’）で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0032】

本発明のさらに別の一態様において、（ｉ’’）タキサンおよびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、（ｉｉ’’）工程（ｉ’’）で得られた溶液から有機溶媒を除去し、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、および界面活性剤を混合して溶液を形成する工程、および（ｉｉｉ’’）任意に、工程（ｉｉ’’）で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0033】

本発明のさらに別の一態様において、（ｉ’’’）タキサン、中鎖トリグリセライド、３０〜６５重量％のモノオレオイルグリセロール；１５〜５０重量％のジオレオイルグリセロール；および２〜２０重量％のトリオレオイルグリセロールを含有するオレオイルグリセロール複合体、界面活性剤、およびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルを有機溶媒に溶解させる工程、（ｉｉ’’’）工程（ｉ’’’）で得られた溶液から有機溶媒を除去する工程、および（ｉｉｉ’’’）任意に、工程（ｉｉ’’’）で得られた溶液をソフトカプセルに充填する工程を含む、経口投与用医薬組成物の製造方法が提供される。

【0034】

本発明の製造方法において、オレオイルグリセロール複合体、タキサン、中鎖トリグリセライド、界面活性剤、およびポリオキシルグリセリル脂肪酸エステルは、上記で説明した通りである。

【0035】

本発明の製造方法において、前記有機溶媒は、ハロゲン化アルキル化合物、アルコール、およびケトンからなる群から選択される１種以上であってもよい。前記ハロゲン化アルキル化合物は、ハロゲン化Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル化合物からなる群から選択される１種以上であってもよく、好ましくは塩化メチレンまたはクロロホルム、より好ましくは塩化メチレンであってもよい。前記アルコールは、Ｃ_１〜Ｃ_５低級アルコールからなる群から選択される１種以上であってもよく、好ましくはメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、より好ましくはエタノールであってもよい。前記ケトンは、アセトンであってもよい。

【0036】

前記有機溶媒は、タキサンおよび中鎖トリグリセライドを溶解することができる量で使用されてもよく、好ましくは中鎖トリグリセライドの体積に対して０．４倍から２０倍の量、より好ましくは中鎖トリグリセライドの体積と同一の体積で使用されてもよいが、これらに限定されない。前記有機溶媒の量は、パクリタキセルおよびドセタキセルのようなタキサンを十分に溶解させることができ、過剰量の溶媒の使用から発生される浪費および有機溶媒の除去するための不必要な手間を省くことができる。本発明の製造方法において、有機溶媒を除去する工程は、通常の乾燥方法、例えば、１５〜５０℃、好ましくは室温で減圧乾燥することによって行ってもよい。前記で説明したように、有機溶媒で溶解させる工程および有機溶媒を除去する工程を行うことで、得られる組成物中のそれぞれの成分を均一に混合することができる。

【0037】

以下、実施例および試験例により、本発明について、さらに詳細に説明する。これらの実施例および試験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって制限されるものではない。

【0038】

実施例１
パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表１で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセル（０．１７４ ｇ）およびトリカプリリン（４．７５ ｇ）を塩化メチレン（２．１８ ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、ペセオール^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）（９．４２ ｇ）およびツイーン^ＴＭ８０（３．２２５ ｇ）を加えた。得られた混合物を約４０℃で撹拌して、透明な粘稠性溶液の形態で医薬組成物を得た。

【0039】

【表1】

【0040】

実施例２
塩化メチレンの代わりに無水エタノール（３．４９ ｍＬ）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0041】

実施例３
パクリタキセル（０．１７４ ｇ）、トリカプリリン（４．７５ ｇ）、ペセオール^ＴＭ（９．４２ ｇ）およびツイーン^ＴＭ８０（３．２２５ ｇ）を塩化メチレン（２．１８ ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物を約４０℃で撹拌し、透明な粘稠性溶液の形態で医薬組成物を得た。

【0042】

実施例４
塩化メチレンの代わりに無水エタノール（３．４９ ｍＬ）を用いて、実施例３と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0043】

実施例５
パクリタキセルの代わりにドセタキセル（０．１７４ ｇ）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0044】

実施例６
塩化メチレンの代わりに無水エタノール（３．４９ ｍＬ）を用いて、実施例５と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0045】

実施例７
パクリタキセルの代わりにドセタキセル（０．１７４ ｇ）を用いて、実施例３と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0046】

実施例８
塩化メチレンの代わりに無水エタノール（３．４９ ｍＬ）を用いて、実施例７と同一の手順にしたがって、ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0047】

実施例９
ペセオール^ＴＭの代わりにカプマル^ＴＭ ＧＭＯ−５０ ＥＰ／ＮＦ（Ａｂｉｔｅｃ社製）（９．４２ ｇ）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0048】

実施例１０
塩化メチレンの代わりに無水エタノール（３．４９ ｍＬ）を用いて、実施例９と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0049】

実施例１１
トリカプリリンの代わりにトリアセチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0050】

実施例１２
トリカプリリンの代わりにトリプロピオニン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0051】

実施例１３
トリカプリリンの代わりにトリブチリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0052】

実施例１４
トリカプリリンの代わりにトリバレリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0053】

実施例１５
トリカプリリンの代わりにトリカプロイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0054】

実施例１６
トリカプリリンの代わりにトリヘプタノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0055】

実施例１７
トリカプリリンの代わりにトリノナノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0056】

実施例１８
トリカプリリンの代わりにトリカプリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0057】

実施例１９
トリカプリリンの代わりにトリウンデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0058】

実施例２０
トリカプリリンの代わりにトリラウリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0059】

実施例２１
トリカプリリンの代わりにトリトリデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0060】

実施例２２
トリカプリリンの代わりにトリミリスチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0061】

実施例２３
トリカプリリンの代わりにトリペンタデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0062】

実施例２４
トリカプリリンの代わりにトリパルミチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0063】

実施例２５
トリカプリリンの代わりにトリヘプタデカン酸グリセリル（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0064】

実施例２６
トリカプリリンの代わりにトリオレイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例１と同一の手順にしたがって、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0065】

比較例１．モノオレインを含むパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物の製造
韓国特許公開第１０−２００７−００５８７７６号にしたがって、脂質としてモノオレインを用いて、パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。すなわち、パクリタキセル（０．１７４ ｇ）およびトリカプリリン（４．７５ ｇ）を塩化メチレン（２．１８ ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、モノオレイン（９．４ ｇ）およびツイーン^ＴＭ８０（３．２２５ ｇ）を加えた。得られた混合物を約４０℃で撹拌して、透明な粘稠性溶液の形態で医薬組成物を得た。前記モノオレインは、９６．１２重量％のモノオレオイルグリセロールおよび３．８８重量％のジオレオイルグリセロールを含有する。

【0066】

試験例１：温度条件にしたがう製剤の外観の評価
（１）冷蔵保管後２５℃の条件での評価
実施例１、実施例２および比較例１で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を４℃で８時間保管した後、２５℃で７２時間放置した。得られた外観を図１に示す。図１に示すように、実施例１と実施例２の製剤は、２５℃で２分以内に患者により服薬可能な透明な溶液に変化した。これらに対し、比較例１の製剤は、室温（約２５℃）で溶液に変化しなかった。比較例１の製剤は、７２時間以上放置されても、半固体形態の外観を依然として維持した。

【0067】

（２）融解後１５℃の条件での評価
実施例１、実施例２および比較例１で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を４℃で８時間保管した後、５０℃で完全に融解させた。それぞれの製剤を１５℃で１時間放置した時に、得られた外観を図２に示す。図２に示すように、実施例１と実施例２の製剤は、１５℃で１時間経過後も患者により服薬可能な透明な溶液を維持した。これらに対し、比較例１の製剤は固体化した。

【0068】

試験例２．生体内吸収率の評価
実施例１および比較例１で製造されたパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、ＩＣＲマウス（６週齢、雌、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ社製、韓国）に、それぞれ５０ ｍｇ／ｋｇの用量で胃ゾンデを用いて経口投与した。比較例１の製剤は、製造後、５０℃で完全に融解させ、すぐに投与した。薬物投与から、０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および８時間後に、マウスの眼窩静脈から血液サンプルを採取した後、８，０００×ｇで２０分間遠心分離した血漿サンプルを得て、−７０℃で保存した。

【0069】

前記血漿サンプルを室温で放置して融解させた後、ボルテックスミキサーで１分間撹拌した。内部標準溶液（パクリタキセル−ｄ_５ ２．５０ μｇ／ｍＬ、メタノール中）（１０．０ μＬ）を血漿サンプル（５０．０ μＬ）に加えて、３分間撹拌した後、４，０００×ｇで約１分間遠心分離した。アセトニトリル（２００ μＬ）を前記サンプルに加えて、３分間撹拌した後、４，０００×ｇで約１分間遠心分離した。それぞれの上澄み液（１００ μＬ）を採取した後、０．１％（ｖ／ｖ）のギ酸を含有する蒸留水（１００ μＬ）を加えた。それぞれ得られた混合物を３分間撹拌した後、４，０００×ｇで室温で約１分間遠心分離した。それぞれの上澄み液（２０．０ μＬ）を採取した後、ＵＰＬＣ−ＭＳ/ＭＳ分析を行った。

【0070】

ＵＰＬＣ−ＭＳ/ＭＳ分析条件は以下の通りである。
ＵＰＬＣ：ＵＰＬＣ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ^ＴＭ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｗａｔｅｒｓ
検出器：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｅｖｏ^ＴＭＴＱＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ^ＴＭＢＥＨＣ１８、１．７ｕｍ（２．１ｍｍＩＤ × ５０ｍｍＬ）
データプロセッサ：ＭａｓｓＬｙｎｘ Ｖ４．１、Ｗａｔｅｒｓ
移動相：ＤＷ中の０．１％（ｖ／ｖ）ＦＡ：ＡＣＮ中の０．１％（ｖ／ｖ）ＦＡ（５０：５０、ｖ／ｖ）
（ＦＡ：ギ酸、ＤＷ：蒸留水、ＡＣＮ：アセトニトリル）
流速：０．４ ｍＬ／分
検出器条件：ＥＳＩ＋、ＭＲＭモード

【0071】

【0072】

上記で測定したパクリタキセルの血中濃度から算出された薬物動態パラメータを表２に示す。

【0073】

【表2】

【0074】

表２の結果から、本発明にしたがうパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物は、従来の製剤に比べ、顕著に増加した生体内吸収率を示していることがわかる。

【0075】

実施例２７．ドセタキセル含有ソフトカプセル
ドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表３で示した成分および含量にしたがって製造した。ドセタキセルおよびラブラゾル^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）をエタノール（トリカプリリンの体積の約１４倍）に完全に溶解させた。得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、エタノールを除去した。得られた混合物に、トリカプリリン（Ｃａｐｔｅｘ^ＴＭ８０００、ＡＢＩＴＥＣ社製）、ペセオール^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、およびツイーン^ＴＭ８０を加えた。得られた混合物を約４０℃で撹拌して、透明な油性溶液を得た。得られた透明な油性溶液をソフトカプセルに充填した。この透明な油性溶液の外観を図３（左、Ａ）に示す。

【0076】

【表3】

【0077】

実施例２８
ラブラゾル^ＴＭの代わりにゲルシア^ＴＭ ４４/１４（Ｇｅｔｔａｆｏｓｓｅ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0078】

実施例２９
ラブラゾル^ＴＭの代わりにゲルシア^ＴＭ ５０/１３（Ｇｅｔｔａｆｏｓｓｅ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0079】

実施例３０
トリカプリリンの代わりにトリアセチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0080】

実施例３１
トリカプリリンの代わりにトリプロピオニン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0081】

実施例３２
トリカプリリンの代わりにトリブチリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0082】

実施例３３
トリカプリリンの代わりにトリバレリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0083】

実施例３４
トリカプリリンの代わりにトリカプロイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0084】

実施例３５
トリカプリリンの代わりにトリヘプタノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0085】

実施例３６
トリカプリリンの代わりにトリノナノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0086】

実施例３７
トリカプリリンの代わりにトリカプリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0087】

実施例３８
トリカプリリンの代わりにトリウンデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0088】

実施例３９
トリカプリリンの代わりにトリラウリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0089】

実施例４０
トリカプリリンの代わりにトリトリデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0090】

実施例４１
トリカプリリンの代わりにトリミリスチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0091】

実施例４２
トリカプリリンの代わりにトリペンタデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0092】

実施例４３
トリカプリリンの代わりにトリパルミチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0093】

実施例４４
トリカプリリンの代わりにトリヘプタデカン酸グリセリル（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0094】

実施例４５
トリカプリリンの代わりにトリオレイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0095】

実施例４６
ペセオール^ＴＭの代わりにカプマル^ＴＭ ＧＭＯ−５０ ＥＰ／ＮＦ（Ａｂｉｔｅｃ社製）を用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0096】

実施例４７
無水エタノールの代わりに塩化メチレンを用いて、実施例２７と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のドセタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0097】

実施例４８．パクリタキセル含有ソフトカプセル
パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表４で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセルおよびラブラゾル^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）を塩化メチレン（トリカプリリンの体積の約１４倍）に完全に溶解させた。得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、トリカプリリン（Ｃａｐｔｅｘ^ＴＭ８０００、ＡＢＩＴＥＣ社製）、ペセオール^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、およびツイーン^ＴＭ８０を加えた。得られた混合物を約４０℃で撹拌して、透明な油性溶液を得た。得られた透明な油性溶液をソフトカプセルに充填した。この透明な油性溶液の外観を図４（左、Ａ）に示す。

【0098】

【表4】

【0099】

実施例４９
ラブラゾル^ＴＭの代わりにゲルシア^ＴＭ ４４/１４（Ｇｅｔｔａｆｏｓｓｅ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0100】

実施例５０
ラブラゾル^ＴＭの代わりにゲルシア^ＴＭ ５０/１３（Ｇｅｔｔａｆｏｓｓｅ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0101】

実施例５１
ペセオール^ＴＭの代わりにカプマル^ＴＭ ＧＭＯ−５０ ＥＰ／ＮＦ（Ａｂｉｔｅｃ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0102】

実施例５２
塩化メチレンの代わりに無水エタノールを用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0103】

実施例５３
トリカプリリンの代わりにトリアセチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0104】

実施例５４
トリカプリリンの代わりにトリプロピオニン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0105】

実施例５５
トリカプリリンの代わりにトリブチリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0106】

実施例５６
トリカプリリンの代わりにトリバレリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0107】

実施例５７
トリカプリリンの代わりにトリカプロイン（Ｓｉｇｍａ社製））を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0108】

実施例５８
トリカプリリンの代わりにトリヘプタノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0109】

実施例５９
トリカプリリンの代わりにトリノナノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0110】

実施例６０
トリカプリリンの代わりにトリカプリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0111】

実施例６１
トリカプリリンの代わりにトリウンデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0112】

実施例６２
トリカプリリンの代わりにトリラウリン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0113】

実施例６３
トリカプリリンの代わりにトリトリデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0114】

実施例６４
トリカプリリンの代わりにトリミリスチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0115】

実施例６５
トリカプリリンの代わりにトリペンタデカノイン（Ｓｉｇｍａ社製））を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0116】

実施例６６
トリカプリリンの代わりにトリパルミチン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0117】

実施例６７
トリカプリリンの代わりにトリヘプタデカン酸グリセリル（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一の手順にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0118】

実施例６８
トリカプリリンの代わりにトリオレイン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて、実施例４８と同一な工程にしたがって、ソフトカプセル形態のパクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を製造した。

【0119】

実施例６９．パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物
パクリタキセル含有経口投与用医薬組成物を、表５で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセルおよびラブラゾル^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）を塩化メチレン（トリカプリリンの体積の約１４倍）に完全に溶解させた。得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、トリカプリリン（Ｃａｐｔｅｘ^ＴＭ８０００、ＡＢＩＴＥＣ社製）、ペセオール^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）、およびツイーン^ＴＭ８０を加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌して、透明な油性溶液を得た。得られた透明な油性溶液をソフトカプセルに充填した。

【0120】

【表5】

【0121】

比較例２
ドセタキセル含有組成物を、表６で示した成分および含量にしたがって製造した。ドセタキセルおよびトリカプリリン（Ｃａｐｔｅｘ^ＴＭ８０００、ＡＢＩＴＥＣ社製）をエタノール（トリカプリリンの体積の約１４倍）に完全に溶解させた。得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、エタノールを除去した。得られた混合物に、ペセオール^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）およびツイーン^ＴＭ８０を加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌して、油性溶液を得た。得られた油性溶液は、白色の沈殿物を有する不透明な分散液であった。この外観を図３（右、Ｂ）に示す。

【0122】

【表6】

【0123】

比較例３
パクリタキセル含有組成物を、表７で示した成分および含量にしたがって製造した。パクリタキセルおよびトリカプリリン（Ｃａｐｔｅｘ^ＴＭ８０００、ＡＢＩＴＥＣ社製）を塩化メチレン（トリカプリリンの体積の約１４倍）に完全に溶解させた。得られた溶液を４０℃で減圧乾燥して、塩化メチレンを除去した。得られた混合物に、ペセオール^ＴＭ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ社製）およびツイーン^ＴＭ８０を加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌して油性溶液を得た。得られた油性溶液は、白色の沈殿物を有する不透明な分散液であった。この外観を図４（右、Ｂ）に示す。

【0124】

【表7】

【0125】

試験例３．ゼラチンカプセルの安定性評価
実施例２７および実施例４８で製造されたソフトカプセルをＨＤＰＥボトルに入れ、２５℃および６０％（ＲＨ）の条件下で６ヶ月間保管し、ゼラチンカプセルの安定性を評価した。ゼラチンカプセルの安定性は、外観およびカプセルからの漏出の観察を通じて評価した。この結果を下記の表８に示す。

【0126】

【表8】

【0127】

表８の結果から、本発明にしたがって製造されたソフトカプセルは、優れた安定性を有することがわかる。

【0128】

試験例４．生体内吸収率の評価
実施例２７で製造されたドセタキセル含有油性溶液を、ＩＣＲマウス（６週齢、雌、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ社製、韓国）に、１２５ ｍｇ／ｋｇの用量で胃ゾンデを用いて経口投与した。薬物投与から、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および６時間後に、マウスの眼窩静脈から血液サンプルを採取した後、８，０００×ｇで４℃で２０分間遠心分離して血漿サンプルを得て、−７０℃で保存した。

【0129】

前記血漿サンプルを室温で融解させた後、ボルテックスミキサーで１分間撹拌した。内部標準溶液（パクリタキセル１０ μｇ/ｍＬ、アセトニトリル中）（２００．０ μＬ）およびアセトニトリル（４００．０ μＬ）を、血漿サンプル（２００．０ μＬ）に加えた後、ボルテックスミキサーで３，０００ｒｐｍで５分間撹拌した。それぞれのサンプルを、８℃の条件下で１４，０００×ｇで２０分間遠心分離した。それぞれの上澄み液（３００ μＬ）を採取した後、シリンジフィルター（ＰＴＦＥ、ｃｈｒｏｍｄｉｓｃ、１３ ｍｍ、ポアサイズ ０．２０ ｍｍ）を通じて濾過した。濾液（２００．０ μＬ）を採取した後、ＨＰＬＣ分析を行った。

【0130】

ＨＰＬＣ分析条件は以下の通りである。
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−２０ＡＤ
検出器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＳＰＤ−２０Ａ
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ ＧＩＳ、５ μｍ ＯＤＳ、２５０ × ４．６ ｍｍ ｉｄ．
データプロセッサ：Ｌａｂｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
注入量：１００．０ μＬ
流速：１．０ ｍＬ／分
カラム温度：４０℃
検出波長：２２７ ｎｍ
移動相：（Ａ）ＡＣＮ、（Ｂ）ＤＷ（ＡＣＮ：アセトニトリル、ＤＷ：蒸留水）

【0131】

【0132】

上記で測定したドセタキセルの血中濃度から算出された薬物動態パラメータを表９に示す。

【0133】

【表9】

【0134】

表９の結果から、本発明にしたがう医薬組成物は、初期から迅速に吸収され、顕著に増加した生体内吸収率を示していることがわかる。

【0135】

試験例５．生体内吸収率の評価
実施例４８で製造されたパクリタキセル含有油性溶液を、ＩＣＲマウス（６週齢、雌、Ｏｒｉｅｎｔ Ｂｉｏ社製、韓国）に、２５０ ｍｇ／ｋｇの用量で胃ゾンデを用いて経口投与した。薬物投与から、０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および６時間後に、マウスの眼窩静脈から血液サンプルを採取した後、８，０００×ｇで４℃で２０分間遠心分離し、血漿サンプルを得て、−７０℃で保存した。
前記血漿サンプルを室温で融解させた後、ボルテックスミキサーで１分間撹拌した。内部標準溶液（ドセタキセル １０ μｇ/ｍＬ、アセトニトリル中）（２００．０ μＬ）およびアセトニトリル（４００．０ μＬ）を、血漿サンプル（２００．０ μＬ）に加えた後、ボルテックスミキサーで３，０００ｒｐｍで５分間撹拌した。それぞれのサンプルを、８℃の条件下で１４，０００×ｇで２０分間遠心分離した。それぞれの上澄み液（３００ μＬ）を採取した後、シリンジフィルター（ＰＴＦＥ、ｃｈｒｏｍｄｉｓｃ、１３ ｍｍ、ポアサイズ ０．２０ ｍｍ）を通じて濾過した。濾液（２００．０ μＬ）を採取した後、試験例１でのＨＰＬＣ分析と同一の条件下で、ＨＰＬＣ分析を行った。
上記で測定したパクリタキセルの血中濃度から算出された薬物動態パラメータを表１０に示す。

【0136】

【表10】

【0137】

表１０の結果から、本発明にしたがう医薬組成物は、初期から迅速に吸収され、顕著に増加した生体内吸収率を示していることがわかる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】