特表 2017-538766 縮合環ヘテロアリール化合物及びＴＲＫ抑制剤としての用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2017-538766(P2017-538766A)

(43)【公表日】2017年12月28日

(54)【発明の名称】縮合環ヘテロアリール化合物及びＴＲＫ抑制剤としての用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20171201BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20171201BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20171201BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20171201BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20171201BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20171201BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20171201BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20171201BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20171201BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 142

   C07D487/04CSP

   A61P11/06

   A61P29/00

   A61P17/00

   A61P35/00

   A61P7/00

   A61K31/519

   A61K31/551

   A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】193

(21)【出願番号】特願2017-533343(P2017-533343)

(86)(22)【出願日】2015年12月14日

(85)【翻訳文提出日】2017年8月10日

(86)【国際出願番号】IB2015002521

(87)【国際公開番号】WO2016097869

(87)【国際公開日】20160623

(31)【優先権主張番号】62/092,193

(32)【優先日】2014年12月15日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】517209422

【氏名又は名称】シーエムジー ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド

(71)【出願人】

【識別番号】517209972

【氏名又は名称】ハンドック インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】特許業務法人ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ムンス

(72)【発明者】

【氏名】イ，チェウン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ギルナム

(72)【発明者】

【氏名】ユン，チョルファン

(72)【発明者】

【氏名】ソ，ジョンボップ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジェイ，ハック

(72)【発明者】

【氏名】イ，ミンウ

(72)【発明者】

【氏名】ジョン，ハンキョル

(72)【発明者】

【氏名】チェ，ヒャン

(72)【発明者】

【氏名】ジョン，ミョン，ウン

(72)【発明者】

【氏名】イ，キ，ナム

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヒョン，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ヘ，キョン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジェ，イル

(72)【発明者】

【氏名】キム，ミスン

(72)【発明者】

【氏名】チェ，スンギュ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC08

4C050EE03

4C050FF01

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA59

4C086ZA89

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZC54

(57)【要約】

本発明は、化学式Ｉで表される新規化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを提供する。前記化合物は、Ｔｒｋの抑制剤として使用でき、疼痛、癌、炎症、神経退行性疾患及び特定感染性疾患の治療に有用である。
【化１】

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化学式Ｉの一部化合物において、Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、または
【化２】

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である。

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式Ｉの化合物またはその塩；

【化1】

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Ｒ^１は、６員アリールまたはハロゲン、ヒドロキシル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたヘテロアリール環であり；Ｒ^２は、水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル及び直鎖枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択され；Ｘは、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−ＣＨ（Ｚ）−からなる群より選択され、ここでＺはハロゲンであり；Ｑは、−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び

【化2】

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からなる群より選択され；ここでＲ^３は水素またはハロゲンであり、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員複素環を形成するか又は環構造を形成せず、前記複素環はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環であり、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、前記４−７員複素環は−ＮＲ^４Ｒ^５の窒素に加えて任意の第２ヘテロ原子を含み、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボン酸、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸枝からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５は水素、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４はそれぞれ−ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^６及び−ＮＲ^６からなる群より独立して選択され、ここでＲ^６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、５−６員アリール環、５−６員ヘテロアリール環、３−７員ヘテロシクロアルキル環、３−７員シクロアルキル環、−ＮＨＣＯ−（アリール環）及び−ＣＨ_２ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６員複素環）からなる群より選択されるか、または、
Ｒ^１は、フッ素、メトキシ及びエトキシからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニル環であり；Ｒ^２はＨであり；Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−ＣＨ（Ｚ）−からなる群より選択され、ここでＺはハロゲンであり；Ｑは、−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び

【化3】

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からなる群より選択され；ここでＲ^３はＨであり、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員複素環を形成するか又は環構造を形成せず、前記複素環はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環であり、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、前記４−７員複素環は−ＮＲ^４Ｒ^５の窒素に加えて任意の第２ヘテロ原子を含み、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボン酸、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸枝からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルからなる群より選択され、ここでＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４はそれぞれ−ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^６及び−ＮＲ^６からなる群より独立して選択され、ここでＲ^６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、５−６員アリール環、５−６員ヘテロアリール環、３−７員ヘテロシクロアルキル環、３−７員シクロアルキル環、−ＮＨＣＯ−（アリール環）及び−ＣＨ_２ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６員複素環）からなる群より選択されるか、または、
Ｒ^１は、少なくともフッ素及びメトキシからなる群より選択された１つで置換されたピリジン環であり；Ｒ^２はＨであり；Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−ＣＨ（Ｚ）−からなる群より選択され、ここでＺはハロゲンであり；Ｑは、−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５及び

【化4】

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からなる群より選択され；ここでＲ^３はＨであり、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員複素環を形成するか又は環構造を形成せず、前記複素環はヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環であり、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、前記４−７員複素環は−ＮＲ^４Ｒ^５の窒素に加えて任意の第２ヘテロ原子を含み、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボン酸、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸枝からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換され、ここで−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルからなる群より選択され、ここでＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４はそれぞれ−ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ_６及び−ＮＲ_６からなる群より独立して選択され、ここでＲ^６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、５−６員アリール環、５−６員ヘテロアリール環、３−７員ヘテロシクロアルキル環、３−７員シクロアルキル環、−ＮＨＣＯ−（アリール環）及び−ＣＨ_２ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６員複素環）からなる群より選択されるか、または、
前記化学式Ｉの化合物は、（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）ピペラジン−２−オン（化合物５１）または（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（化合物５２）である。

【請求項2】

Ｒ^１はフッ素、メトキシ及びエトキシからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で置換されたフェニル環であり、Ｒ^２及びＲ^３はＨであり、Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項3】

Ｒ^１はフッ素及びメトキシからなる群より選択された少なくとも１つで置換されたピリジン環であり、Ｒ^２及びＲ^３はＨであり、Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルからなる群より選択される、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項4】

−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５は直鎖Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、直鎖Ｃ２−Ｃ６ジフルオロアルキル及び分岐Ｃ２−Ｃ６ジフルオロアルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項5】

４−７員複素環を形成する−ＮＲ^４Ｒ^５は、４−７員ヘテロシクロアルキル環である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項6】

−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、４−７員複素環内の第２ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項7】

化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩの化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化5】

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【請求項8】

化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩＩの化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化6】

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【請求項9】

化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＶの化合物である、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化7】

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【請求項10】

化学式Ｉの前記化合物は、化合物１〜１０からなる群より選択された、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化8】

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【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【化12】

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【化13】

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【化14】

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【化15】

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【化16】

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【化17】

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【請求項11】

化学式Ｉの前記化合物は、化合物１１〜２０からなる群より選択された、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化18】

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【化19】

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【化20】

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【化21】

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【化22】

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【化23】

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【化24】

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【化25】

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【化26】

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【化27】

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【請求項12】

化学式Ｉの前記化合物は、化合物２１〜３０からなる群より選択された、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化28】

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【化29】

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【化30】

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【化31】

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【化32】

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【化33】

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【化34】

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【化35】

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【化36】

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【化37】

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【請求項13】

化学式Ｉの前記化合物は、化合物３１〜４０からなる群より選択された、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化38】

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【化39】

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【化40】

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【化41】

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【化42】

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【化43】

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【化44】

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【化45】

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【化46】

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【化47】

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【請求項14】

化学式Ｉの前記化合物は、化合物４１〜５０からなる群より選択された、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化48】

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【化49】

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【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【化51】

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【化52】

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【化53】

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【化54】

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【化55】

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【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【化57】

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【請求項15】

化学式Ｉの前記化合物は、化合物５１〜６１からなる群より選択された、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【化59】

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【化60】

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【化61】

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【化62】

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【化63】

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【化64】

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【化65】

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【化66】

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【化67】

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【化68】

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【請求項16】

前記塩は、アセテート、ベンゾエート、ベシレート、ビタルタレート、ブロマイド、カーボネート、クロライド、エデテート、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、ヨージド、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルスルファート、ムケート、ナプシレート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ホスファイト、ジホスファイト、サリチレート、ジサリチレート、ステアレート、サクシネート、スルファート、タルトレート、トシレート、トリエチオダイド、トリフルオロアセテート及びバレレートからなる群より選択される、請求項１に記載の化学式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項17】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の薬学的に効果的な量を、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質、皮膚炎及び喘息からなる群より選択されたＴＲＫ媒介疾患の治療が必要な個体に投与する段階を含む、ＴＲＫ媒介疾患の治療または予防方法。

【請求項18】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の薬学的に効果的な量を、ＴＲＫ酵素の抑制が必要な個体に投与する段階を含む、ＴＲＫ酵素の抑制方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規化学物質（ｎｅｗ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｅｎｔｉｔｙ）及びＴＲＫ抑制剤としての用途に関する。

【背景技術】

【0002】

Ｔｒｋとは、ニューロトロフィン（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ；ＮＴ）によって活性化され、高親和性のチロシンキナーゼ受容体である。Ｔｒｋ受容体ファミリとしてはＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣの３つが知られている。ニューロトロフィンには、ＴｒｋＡを活性化させる溶解性成長因子神経成長因子（ＮＧＦ）、ＴｒｋＢを活性化させるＮＴ−４／５及び脳由来神経栄養因子（Ｂｒａｉｎ−Ｄｅｒｉｖｅｄ Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｆａｃｔｏｒ；ＢＤＮＦ）、そしてＴｒｋＣを活性化させるニューロトロフィン−３（Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ−３；ＮＴ３）などがある。Ｔｒｋは神経組織で広く発現され、神経細胞の維持、信号伝達及び生存に関与する（Patapoutian、A．et al．、Current Opinion in Neurobiology、2001、11、272-280）。

【0003】

Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の抑制剤は、多数の疼痛の前臨床動物モデルで効果があることが証明された。拮抗的なＮＧＦ及びＴｒｋＡ抗体は、炎症性及び神経因性疼痛動物モデル及びヒト臨床試験で効果があることが示されている（Woolf、C.J. et al. Neuroscience 1994、62、327-331；Zahn、P.K. et al. J. Pain 2004、5、157-163；McMahon、S.B. et al. Nat. Med. 1995、1、774-780；Ma、Q.P. and Woolf、C. J. Neuroreport 1997、8、807-810；Shelton、D.L. et al. Pain 2005、116、8-16；Delafoy、L. et al. Pain 2003、105、489-497；Lamb、K. et al. Neurogastroenterol. Motil. 2003、15、355-361；Jaggar、S.I. et al. Br. J. Anaesth.1999、83、442-448）。

【0004】

腫瘍細胞から分泌されるＮＧＦ及び腫瘍侵入大食細胞は、末梢疼痛線維に位置するＴｒｋＡを直接的に刺激することが示されている。マウス及びラットで多様な腫瘍モデルを用いて、単一クローン抗体でＮＧＦを中和することが、モルヒネの最高耐性用量と類似またはより良好な程度で癌関連疼痛を抑制することを証明した。ＢＤＮＦ／ＴｒｋＢ経路の活性化は、炎症性疼痛（Matayoshi、S.、J. Physiol. 2005、569:685-695）、神経因性疼痛（Thompson、S. W. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999、96:7714-7718）及び術後疼痛（Li、C.-Q. et al. Molecular Pain、2008、4(28)、1-11）を含む多くの種類の疼痛の調節因子として多様に研究されている。ＴｒｋＡ及びＴｒｋＢキナーゼはＮＧＦ由来生物学的反応の調節因子としての役割を果たせるため、ＴｒｋＡ及び／または他のＴｒｋキナーゼの抑制剤は慢性疼痛状態の効果的な治療に提供可能である。

【0005】

Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅及び／または突然変異と、神経芽細胞腫（Brodeur、G.M. Nat. Rev. Cancer 2003、3、203-216）、卵巣癌（Kruettgen et al. Brain Pathology 2006、16:304-310）、前立腺癌（Dionne et al. Clin. Cancer Res.1998、4(8)、1887-1898）、膵臓癌（Dang et al. j of Gastroenterology and Hepatology 2006、21(5)、850-858）、大細胞神経内分泌腫瘍（Marchetti et al. Human Mutation 2008、29(5)、609-616）及び大腸癌（Bardelli、A. Science 2003、300、949）に対する研究結果物から見られる、幾つかの癌との連関性は、効果的なＴｒｋ抑制剤の治療への示唆が疼痛治療法を大幅に拡張できるという推論を裏付ける。癌の前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡ、Ｂ及びＣの非選択的な小分子抑制剤は、腫瘍の成長を抑制し、腫瘍転移を中断させるのに効果的であった（Nakagawara、A. Cancer Letters 2001、169:107-114；Meyer、J. et al. Leukemia 2007、1-10；Pierottia、M.A. and Greco A. Cancer Letters、2006、232:90-98；Eric Adriaenssens、E. et al. Cancer Res 2008、68(2)、346-351）。

【0006】

また、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の抑制は、喘息（Freund-Michel、V. et. al. Pharmacology & Therapeutics 2008、117(1)、52-76）を含む炎症性肺疾患、間質性膀胱炎（Hu Vivian Y、et. al. The Journal of Urology 2005、173(3)、1016-1021）、潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患（Di Mola、F.F、et. al. Gut 2000、46(5)、670-678）、そしてアトピー性皮膚炎（Dou、Y.C. et. al. Archives of Dermatological Research 2006、298(1)、31-37）、湿疹及び乾癬（Raychaudhuri、S.P. et. al. J. Investigative Dermatology 2004、122(3)、812-819）のような炎症性皮膚疾患の治療に効果的であることが示されている。

【0007】

また、ニュートロピン／Ｔｒｋ経路の調節は、多発性硬化症、パーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経退行性疾患に効果的であることが示されている（Sohrabji、F. et. al. Neuroendocrinology 2006、27(4)、404-414）。

【0008】

最近の文献では、高親和性の神経成長因子受容体−ＴｒｋＡタンパク質を暗号化するＮＴＲＫ１遺伝子のキナーゼドメインを含む肺癌患者から新たな遺伝子融合を確認した（Vaishnavi、A. et. al. Nature Medisine 2013、19(11)、1469-1472）。

【0009】

上記の情報は本発明の特徴を理解するための背景知識として提供されるものであって、先行技術の承認を構成するものではない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本出願は新規化合物を開示する。このような新規化合物は、Ｔｒｋ抑制剤としての役割を果たし、炎症性疼痛、神経因性疼痛及び癌、手術、骨折関連の疼痛を含み、且つ、これらに限定されない、多様な種類の急性及び慢性疼痛の治療に有用であると考えられる。また、前記化合物は、癌、炎症、神経退行性疾患及び特定感染性疾患に有用であると考えられる。

【0011】

本発明の一態様は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）またはプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）を提供する。

【0012】

【化1】

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【0013】

一部実施例において、化学式ＩのＲ^１は１つ以上の置換基で随意に置換されたフェニル環または１つ以上の置換基で随意に置換された５−６員ヘテロアリール環であり、ここで、前記１つ以上の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ヒドロキシル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群より選択される。さらに、化学式Ｉにおいて、Ｒ^２はハロゲン、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル及び直鎖枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。さらに、化学式Ｉにおいて、Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（Ｃｌ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＮＨ_２）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−からなる群より選択される。さらに、化学式Ｉにおいて、Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ＝ＣＲ^３ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＨ＝ＣＲ^３ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣＲ^５及び

【0014】

【化2】

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【0015】

からなる群より選択される。

【0016】

化学式ＩのＱにおいて、Ｒ^３は水素、ハロゲン、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。化学式ＩのＱにおいて、−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員複素環を形成するか又は環構造を形成せず、前記複素環はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、前記４−７員複素環は−ＮＲ^４Ｒ^５の窒素に加えて任意の第２ヘテロ原子を含み、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボン酸、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸枝からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５は水素、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される。さらに、化学式ＩのＱにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４は、それぞれ独立して、−ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^６、−ＮＲ^６からなる群より選択され、ここで、Ｒ^６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、５−６員アリール環、５−６員ヘテロアリール環、３−７員ヘテロシクロアルキル環、３−７員シクロアルキル環、−ＮＨＣＯ−（アリール環）及び−ＣＨ_２ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６員複素環）からなる群より選択される。

【0017】

他の実施例において、化学式ＩのＲ^１はハロゲン、ヒドロキシル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換された６員アリールまたはヘテロアリール環である。さらに、化学式Ｉにおいて、Ｒ^２は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは直鎖枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−又は−ＣＨ（Ｚ）−であり、ここで、Ｚはハロゲンであり、Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５または

【0018】

【化3】

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【0019】

である。

【0020】

さらに、化学式ＩのＱにおいて、Ｒ^３は水素またはハロゲンである。さらに、化学式ＩのＱにおいて、−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員複素環を形成するか又は環を形成せず、前記複素環はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、前記４−７員複素環は−ＮＲ^４Ｒ^５の窒素に加えて任意の第２ヘテロ原子を含み、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボン酸、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸枝からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５は水素、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される。化学式ＩのＱにおいて、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４は、それぞれ独立して、−ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^６及び−ＮＲ^６からなる群より選択され、ここで、Ｒ^６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、５−６員アリール環、５−６員ヘテロアリール環、３−７員ヘテロシクロアルキル環、３−７員シクロアルキル環、−ＮＨＣＯ−（アリール環）及び−ＣＨ_２ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６員複素環）からなる群より選択される。

【0021】

化学式Ｉの上述した化合物において、１つ以上の置換基で置換されたフェニル環Ｒ^１はフッ素、メトキシ及びエトキシからなる群より独立して選択でき；Ｒ^２及びＲ^３はＨであり；Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルからなる群より選択することができる。化学式Ｉの化合物において、Ｒ^１はフッ素及びメトキシからなる群より選択された少なくとも１つで置換されたピリジン環であり得；Ｒ^２及びＲ^３はＨであり；Ｒ^５はＨ、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔ−ブチル、メトキシエチル及びヒドロキシエチルからなる群より選択することができる。化学式Ｉの化合物において、Ｒ^１はハロゲン及びＣ１−Ｃ４アルキルからなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたピリド−２−オン−３−イルであり得る。

【0022】

化学式Ｉの化合物において、−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５は直鎖Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６ジフルオロアルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６トリフルオロアルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、直鎖Ｃ２−Ｃ６ジフルオロアルキル及び分岐Ｃ２−Ｃ６ジフルオロアルキルからなる群より選択される。化学式Ｉの化合物において、４−７員ヘテロシクロアルキル環を形成する−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員ヘテロシクロアルキル環であり得る。化学式Ｉにおいて、−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合、４−７員複素環内の第２ヘテロ原子は窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択することができる。

【0023】

化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩの化合物である。

【0024】

【化4】

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【0025】

化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＩＩの化合物である。

【0026】

【化5】

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【0027】

化学式Ｉの前記化合物は、化学式ＩＶの化合物である。

【0028】

【化6】

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【0029】

化学式Ｉの化合物の塩は、アセテート、ベンゾエート、ベシレート、ビタルタレート、ブロマイド、カーボネート、クロライド、エデテート、エジシレート、エストレート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、ハイドロブロマイド、ハイドロクロライド、ヨージド（ｉｏｄｉｄｅ）、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロマイド、メチルスルファート、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシレート、ニトレート、オキサレート、パモエート、ホスファイト、ジホスファイト、サリチレート、ジサリチレート、ステアレート、サクシネート、スルファート、タルトレート、トシレート、トリエチオダイド、トリフルオロアセテート及びバレレートからなる群より選択することができる。

【0030】

本発明の他の態様は、甲状腺乳頭癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、疼痛、悪液質（ｃａｃｈｅｘｉａ）、皮膚炎及び喘息からなる群より選択されたＴＲＫ媒介疾患を治療または予防する方法を提供する。前記方法は、このような治療が必要な個体に前記化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に効果的な量で投与することを含む。

【0031】

本発明のさらに他の態様は、ＴＲＫ酵素を抑制する方法を提供する。前記方法は、このような抑制が必要な個体に化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に効果的な量で投与することを含む。

【課題を解決するための手段】

【0032】

本発明の新規な特徴は、特に添付の特許請求の範囲に記述される。本発明の特徴及び有利な点についてのさらなる理解は、本発明の原理が用いられる例示的な実施例を説明する下記の詳細な説明を参照して得られるはずである。本発明の幾つかの実施例を図示して説明したが、このような実施例は単なる例として提供されたものである。ここに記載された本発明の実施例に対する多様な代案が本発明の実施に使用できることを理解せねばならない。また、本発明の通常の技術者であれば、本発明から逸脱しない限り、多様な変形、変更及び代替が可能であろう。添付の特許請求の範囲は本発明の様相の範囲を定義し、これら請求範囲内の方法及び構造とその等価物はそれによって保護されることが意図される。
以下のセクションの見出しは単に体系化のために使用されただけで、技術的思想を制限すると解釈されてはならない。これらに制限されないが、特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル及び論文など、本出願に引用された全ての文献または文献の一部は目的に応じてその全体内容が参照される。

【0033】

定義
特に定義されない限り、本願で使われた全ての技術的及び科学的用語は請求された技術的思想が属する技術分野の通常の技術者によって一般に理解される意味と同じ意味である。本明細書の全般にわたって言及された全ての特許、特許出願、公開された文献は、特に言及しない限り、全体が参考文献として引用される。ここで用語についての定義が多数存在する場合は、本セクションの定義が優先する。ＵＲＬまたは他の識別子またはアドレスを言及する場合、該識別子は変更され得、インターネット上の特定情報が現われてから消えることがあるが、同じ情報がインターネットまたは他の適切な参照ソースを調べることで発見できるということを理解せねばならない。上述した参考文献はそのような情報の利用可能性及び大衆の普及を立証する。

【0034】

上述した一般的な説明及び後述する詳細な説明は、例示的な説明のためのものであって、請求される技術的思想を制限するものではない。本出願において、単数の使用は、特に明示しない限り、複数を含む。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されているように、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に指示しない限り、複数の対象を含むと理解されねばならない。また、特に言及されない限り、「または」の使用は「及び／または」を意味すると理解されねばならない。さらに、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含まれた」及び「含まれる」のような他の形態だけでなく、用語「含む」の使用も制限的ではない。同様に、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含まれた」及び「含まれる」のような他の形態だけでなく、用語「含む」の使用も制限的ではない。

【0035】

基本的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙとＳｕｎｄｂｅｒｇの「ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4^TH ED」Vols．A(2000) and B(2001)、Plenum Press、New York．を含む、参照文献から検索することができる。特に指示しない限り、質量分光学、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光学及び薬理学の通常の方法が通常の技術者によって使われる。特に指示しない限り、本発明に記載された分析化学、合成有機化学、そして医薬及び薬学化学の実験過程及び技術に関連して使われた命名法は当業界に公知されたものである。標準技術は化学合成、化学分析、医薬品製剤、製剤及び伝達、そして患者の治療のために使用できる。反応及び精製技術は、例えばキットのメーカーの仕様書を用いるか、当業界で通常行われるか又は本明細書の記載を用いて行われ得る。上述した技術及び過程は、当業界で周知され、本明細書を通じて引用され論議された、多様な一般的且つより具体的な参考文献に開示された従来の方法をもって通常行われ得る。明細書において、基（ｇｒｏｕｐｓ）及びその置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）は安定的な部分（ｍｏｉｅｔｙ）及び化合物を提供するため、当分野の通常の技術者によって選択され得る。

【0036】

置換体グループが左側から右側に記載される従来の化学的公式によって定義される場合、構造を右側から左側に記載することで生成される化学的に同じ置換基を含む。非制限的な例として、ＣＨ_２ＯはＯＣＨ_２と同じである。特に言及しない限り、これらに制限されないが、「アルキル」、「アミン」、「アリール」のような、一般的な化学用語の使用は随意に置換された形態と同一である。例えば、本発明で使われた「アルキル」は随意に置換されたアルキルを含む。

【0037】

本願で示される化合物は、１つ以上の立体中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）を有し得、それぞれの中心はＲ配列、Ｓ配列、またはこれらの組合せで存在し得る。同様に、本願で提示される化合物は、１つ以上の二重結合を有し得、それぞれＥ（トランス）配列、Ｚ（シス）配列またはこれらの組合せで存在し得る。ある特定の立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）、ジアステレオマー（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）、鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）またはエピマー（ｅｐｉｍｅｒ）の提示は、可能な全ての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体またはエピマー及びこれらの混合物を含むと理解されねばならない。したがって、本願で提示された化合物は全ての個別的な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体及びエピマーの形態及びこれらに相応する混合物を含む。特定立体中心を変えるか又は変えない状態で残す技術、及び立体異性体の混合物を分離する技術は、当技術分野で周知され、当業界の通常の技術者が特定状況に適した方法を選択できる能力内にある。例えば、Fumiss et al. (eds.)、VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.、Longman Scientific and Technical Ltd.、Essex、1991、809-816；and Heller、Acc. Chem. Res. 1990、23、128を参考できる。

【0038】

用語「結合（ｂｏｎｄ）」または「単一結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、結合によって連結された原子がより大きい下部構造の一部として見なされる場合、２つの原子または２つの部分（ｍｏｉｅｔｙ）間の化学的結合を意味する。

【0039】

用語「任意（随意）」または「任意（随意）に」は、後述される事件または状況が発生することも発生しないこともあり得ることを意味し、その説明は該事件または状況が発生する場合及び発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「随意に置換されたアルキル」は、以下に定義するように、「アルキル」または「置換されたアルキル」を全て意味する。さらに、選択的に置換された基は、非置換されたもの（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全置換されたもの（例えば、ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換されたもの（例えば、ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、または完全置換されたものと一置換されたものとの間で任意の位置で置換されたもの（例えば、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_２ＣＨ_３、ＣＦＨＣＨＦ_２など）であり得る。１つ以上の置換基を含む任意の基に関して、通常の技術者には、その基が立体的に実現不可能であるか及び／又は合成不可能な、任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは随意に置換されたシクロアルキル基を含み、それは次々に、潜在的に無限に、随意に置換されたアルキル基を含むと定義される）を導入しようとはしないことが理解される。したがって、記載された任意の置換基は、一般に最大分子量が約１，０００ダルトン以上、より一般には５００ダルトン以上であると理解されねばならない（例えば、ポリペプチド、ポリサッカライド、ポリエチレングリコール、ＤＮＡ、ＲＮＡなど）。

【0040】

本願で使われた、Ｃ_１−ＣｎはＣ_１−Ｃ_２、Ｃ_１−Ｃ_３、…Ｃ_１−Ｃｎを含む。一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４」と指定された基は部分（ｍｏｉｅｔｙ）内に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含む基だけでなく、Ｃ_１−Ｃ_２及びＣ_１−Ｃ_３範囲までも含む基を示す。したがって、一例として、「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」はアルキル基の内に１〜４個の炭素原子があることを示し、すなわち、前記アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルから選択される。ここに記載されるとき、「１−１０」のような数字範囲は所与の範囲の各整数を示し、例えば、「１〜１０個の炭素原子」は前記基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子または１０個の炭素原子を有し得ることを意味する。

【0041】

本願で使われた用語「ヘテロ原子（ｈｅｔｅｒｏａｔｏｍ）」または「ヘテロ（ｈｅｔｅｒｏ）」は単独でまたは組み合わせて、炭素及び水素以外の異なる原子を指称する。ヘテロ原子は独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレニウム及びスズから選択できるが、これら原子に制限されない。２個以上のヘテロ原子が存在するとき、２以上のヘテロ原子が互いに同一であるか又は２以上のヘテロ原子の一部または全部がそれぞれ他のヘテロ原子と互いに異なり得る。

【0042】

本願で単独でまたは組み合わせて使われた用語「アルキル」は、１個〜約１０個の炭素原子、より望ましくは１個〜６個の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖または随意に置換された分枝鎖飽和炭化水素モノラジカル（ｍｏｎｏｒａｄｉｃａｌ）を示す。例えば、これらに制限されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３、３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−ｌ−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−アミル及びヘキシル、そしてヘプチル、オクチルなどのような、より長いアルキル基を含む。本願において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１＿６アルキル」のような数値範囲は、本定義は数的範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在を含むものの、アルキル基が１個炭素原子、２個炭素原子、３個炭素原子、４個炭素原子、５個炭素原子または６個炭素原子からなり得ることを意味する。

【0043】

本願で単独でまたは組み合わせて使われた用語「アルキレン（ａｌｋｙｌｅｎｅ）」は、上に定義されたモノラジカル、アルキルから由来されたジラジカル（ｄｉｒａｄｉｃａｌ）を示す。例としては、これらに制限されないが、メチレン（−ＣＨ_２）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２）、プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２）などを含む。

【0044】

本願で単独でまたは組み合わせて使われた用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合及び２個〜約１０個の炭素原子、より望ましくは２個〜約６個の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖または随意に置換された分枝鎖炭化水素モノラジカルを示す。前記基は二重結合に関するシスまたはトランス構造のうち１つであり得、２つの異性体を全て含むと理解されねばならない。例えば、これらに制限されないが、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル［Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２］、ブテニル（ｂｕｔｅｎｙｌ）、１，３−ブタジエニル（１，３−ｂｕｔａｄｉｅｎｙｌ）などが含まれる。本願で「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」または「Ｃ_２＿６アルケニル」のような数値範囲は、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルケニル」の存在も含むものの、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなり得ることを意味する。

【0045】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有し、２個〜約１０個の炭素原子、より望ましくは２個〜約６個の炭素原子を有する、随意に置換された直鎖または随意に置換された分枝鎖炭化水素モノラジカルを示す。例として、ここに制限されないが、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１，３−ブタジイニル（１，３−ｂｕｔａｄｉｙｎｙｌ）などを含む。本願において、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」または「Ｃ_２＿６アルキニル」のような数値範囲は、本定義は数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の存在を含むものの、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなり得ることを意味する。

【0046】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）」は、随意に置換された直鎖または分枝鎖、非環状、飽和、部分不飽和または完全不飽和された非芳香族炭化水素を示す。したがって、用語は総括的にアルキル、アルケニル及びアルキニル基を含む。

【0047】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」、「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」及び「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、それぞれ上に定義されたような、随意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル構造を指称し、１つ以上の骨格鎖炭素原子（及び適切な位置にある関連水素原子）は、それぞれ独立して、ヘテロ原子（すなわち、これらに制限されないが、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、スズまたはこれらの組合せのような、炭素でない原子）に代替される。

【0048】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」、「ハロアルケニル（ｈａｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」及び「ハロアルキニル（ｈａｌｏａｌｋｙｎｙｌ）」は、それぞれ上に定義されたような、随意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル基を示し、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子またはこれらの組合せに代替される。２以上の水素原子が相互同じハロゲン原子で置換され得る場合（例えば、ジフルオロメチル）。２以上の水素原子が互いに同じでないハロゲン原子で置換され得る場合（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）。ハロアルキル基の非制限的な例は、フルオロメチル及びブロモエチルである。ハロアルケニル基の非制限的な例は、ブロモエテニルである。ハロアルキニル基の非制限的な例は、クロロエチニルである。

【0049】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「サイクル（ｃｙｃｌｅ）」、「サイクリック（ｃｙｃｌｉｃ）」、「環（ｒｉｎｇ）」及び「員環（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｒｉｎｇ）」は、本願に記載された、脂環式（ａｌｉｃｙｃｌｉｃ）、複素環式、芳香環式、複素芳香環式及び多環式の縮合または非縮合環システムを含む、任意の共有結合された閉鎖構造を示す。前記用語「員（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）」は、環を構成する骨格原子の数を意味する。したがって、例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン及びピリミジンは６員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフラン及びチオフェンは５員環である。

【0050】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「縮合（ｆｕｓｅｄ）」は、２以上の環が１つ以上の結合を共有するサイクリック構造を示す。

【0051】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」は、３個〜約１５個の環炭素原子、または３個〜約１０個の環炭素原子を含み、随意に置換された飽和、炭化水素モノラジカルを示すが、追加的に非環炭素原子を置換基として（例えば、メチルシクロプロピル）含み得る。

【0052】

「シクロアルキル」の非制限的な例は、アジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルなどを含む。また、前記用語は、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類を含み、これらに制限されない、炭水化物のあらゆる環形態を含み得る。

【0053】

本願で使われた用語「芳香族（ａｒｏｍａｔｉｃ）」は、４ｎ＋２ｎ電子を含む、非局在化された電子システムを有する、平面の、環式または多環式の環部分（ｍｏｉｅｔｙ）を示し、ここでｎは整数である。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個または９個以上の原子から形成され得る。芳香族は随意に置換され得、単環式であるかまたは縮合環多環式であり得る。用語「芳香族」は、環を含む炭素（例えば、フェニル）及び１つ以上のヘテロ原子を含むそれらの環（例えば、ピリジン）を全て含む。

【0054】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「アリール（ａｒｙｌ）」は、随意に置換された６個〜約１２個の環炭素原子からなる芳香族炭化水素ラジカルを示し、縮合されたアリール環及び縮合されていないアリール環が含まれる。縮合されたアリール環ラジカルは、２個〜４個の縮合環を含み、ここで付着された環はアリール環であり、他のそれぞれの環は脂環、複素環、芳香環、複素芳香環またはこれらの任意の組合せであり得る。さらに、用語「アリール」は、６個〜約１０個の環炭素原子だけでなく、６個〜約１２個の環炭素原子を含む、縮合された及び縮合されていない環を含む。単一環アリール基の非制限的な例は、フェニルを含む。縮合環アリール基は、ナフチル（ｎａｐｈｔｈｙｌ）、フェナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、アントラセニル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）を含む。そして、非縮合されたビアリール基はビフェニルを含む。

【0055】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、随意に置換された芳香族モノラジカルを示し、これは約５個〜約２０個の骨格環原子を含む。ここで、１つ以上の環原子はヘテロ原子であり、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレニウム及びスズから選択されるが、これら原子に制限されない。ただし、前記基の環は２個の隣接したＯまたはＳ原子を含まない。２以上のヘテロ原子が環内に存在する場合、前記２以上のヘテロ原子は互いに同じであり得、または前記２以上のヘテロ原子の一部または全部は互いに異なり得る。前記用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する、随意に置換された縮合及び非縮合のヘテロアリールラジカルを含む。また、前記用語「ヘテロアリール」は、５個〜約１２個の骨格環原子を有するだけでなく、５個〜約１０個の骨格環原子を有する縮合及び非縮合のヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基への結合は炭素原子またはヘテロ原子を介して行われ得る。したがって、非制限的な例として、イミダゾール基は、その炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）またはその窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子に付着され得る。同様に、ヘテロアリール基は、その炭素原子のうち任意の１つまたは全部を介してさらに置換され得、及び／またはそのヘテロ原子のうち任意の１つまたは全部を介してさらに置換され得る。縮合されたヘテロアリールラジカルは、２個〜４個の縮合環を含み得、ここで付着物（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）の環は複素芳香環であり、他の個別的な環は脂環、複素環、芳香環、複素芳香環またはこれらの任意の組合せであり得る。単一環ヘテロアリール基の非制限的な例としてピリジルを含み；縮合環ヘテロアリール基は、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニルを含み；そして非縮合ビヘテロアリール基は、ビピリジニルを含む。ヘテロアリールの他の例は、これらに制限されないが、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルなど、及びこれらの酸化物、例えばピリジル−Ｎ−オキサイドなどを含む。

【0056】

本願で単独でまたは組合せで使われた用語「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」は、総括的にヘテロアリシクリル及びヘテロアリール基を示す。ここで、ヘテロ環内の炭素原子の数が記載されるとき（例えば、Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロ環）、少なくとも１つの非炭素原子（ヘテロ原子）は必ず環内に存在する。「Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロ環」のような指定は専ら環内にある炭素数を示し、環にある全体原子数を示すものではない。「４−６員ヘテロ環」のような指定は環内に含まれる原子の全体数を示す（すなわち、少なくとも１つの原子は炭素原子、少なくとも１つの原子はヘテロ原子であり、残りの２〜４個の原子は炭素原子であるか又はヘテロ原子である４、５または６員環）。２以上のヘテロ原子を有するヘテロ環の場合、２以上のヘテロ原子は同じであるか又は異なり得る。ヘテロ環は随意に置換され得る。非芳香族ヘテロ環基は環内に原子を３個のみ有する基を含む一方、芳香族ヘテロ環基は必ず環内に少なくとも５個の原子を有する。ヘテロ環への結合（すなわち、親分子に付着されるか又はさらに置換される）はヘテロ原子または炭素原子を介して行われ得る。単独でまたは組合せで本願に使われた用語「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」は、Ｏ−脂肪族（ａｌｉｐｈａｔｉｃ）及びＯ−炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）を含む、アルキルエーテルラジカル、Ｏ−アルキルを示し、前記アルキル、脂肪族及び炭素環基は随意に置換され得、ここで、用語「アルキル」、「脂肪族」及び「炭素環」は本願で定義された通りである。アルコキシラジカルの非制限的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。

【0057】

本願で使われた用語「薬学的組成物」は、これらに制限されないが、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤及び／または賦形剤のような少なくとも１つの薬学的に許容可能な化学的成分と任意に混合された、生物学的に活性の化合物を示す。

【0058】

本願で使われた用語「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、溶媒和によって形成された、溶媒分子と本発明の化合物との組合せを示す。一部の状況において、溶媒和物は水和物を示し、すなわち、溶媒分子は水分子であり、本発明の化合物と水との組合せは水和物を形成する。

【0059】

本願で使われた用語「薬学的に許容可能な塩」は、特定化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を有し、生物学的にまたはその他望ましくないものではない塩を指称する。本願で記載された化合物は酸性または塩基性基を有し得、そして任意の多数の無機または有機塩基、及び無機または有機酸と反応して薬学的に許容可能な塩を形成することができる。このような塩は、本発明の化合物の最終分離及び精製中にイン−シチュ（ｉｎ−ｓｉｔｕ）製造するか、又は、遊離塩基形態の精製された化合物を好適な有機または無機酸と別に反応させて形成された塩を分離することで製造することができる。薬学的に許容可能な塩の例としては、本願に記載された化合物とミネラルまたは有機酸または無機塩と反応して製造された塩、例えばアセテート、アクリレート、アジペート、アルジネート、アスパテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルファート、ビスルフィット、ブロマイド、ブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、カンファレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファスルホネート、カプリレート、クロロベンゾエート、クロライド、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノエート、ジグルコネート、ジハイドロゲンホスファイト、ジニトロベンゾエート、ドデシルスルファート、エタンスルホネート、ホルメート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスファイト、グリコレート、ヘミスルファート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ヒドロキシベンゾエート、ヒドロキシブチレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨージド、イソブチレート、ラクテート、マレート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスファイト、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、モノハイドロゲンホスファイト、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルファート、３−フェニルプロピオネート、ホスファイト、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルファート、ピロホスファイト、プロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリチレート、サクシネート、スルファート、スルフィット、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネート及びキシレンスルホネートのような塩を含む。シュウ酸のような他の酸は薬学的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩の収得において、中間体として有用な塩の製造に用いられ得る（Berge et al.、J. Pharm. Sci. 1977、66、1-19.例示参照）。また、遊離酸基を含み得る本願に記載された化合物は、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容可能な有機１級、２級または３級アミンと反応することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩などを含む。塩基の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、ＩＶ’（Ｃ_１＿４アルキル）_４などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。また、本願に記載された化合物は、これらが含み得る任意の塩基性窒素−含有基の四級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚａｔｉｏｎ）を含むことを理解すべきである。水溶性、油溶性または分散性産物は四級化によって得られ、例えば、Bergeetal．、supra．を参照できる。

【0060】

本願で使われた用語「多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）」または「多形性（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」は、本発明の化合物が相異なる結晶格子形態で存在することを示す。

【0061】

本願で使われた用語「エステル（ｅｓｔｅｒ）」は、これらのうち１つは本発明の化合物に存在し得る、オキソ酸（ｏｘｏａｃｉｄ）基及びヒドロキシ基から由来された本発明の化合物の誘導体を示す。

【0062】

本願で使われた用語「互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒ）」は、例えば、水素原子または陽子の移動によって本発明の化合物から容易に相互変化される異性体を示す。

【0063】

本願で使われた用語「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、受容者に投与時、直接または間接的に、本発明の化合物またはその薬学的に活性な代謝産物または残基を提供できる、任意の本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩、エステル、本発明の化合物のエステルの塩または他の誘導体を示す。特に好まれる誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与されるとき、本発明の化合物の生体利用率を増加させるか（例えば、経口投与された化合物を血液により容易に吸収させることで）又は親化合物の生物学的障壁（例えば、脳またはリンパ系）への運びを増加できるものなどである。

【0064】

本願に記載された化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、これらに制限されないが、エステル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、３級アミンの４級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ（Ｓｃｈｉｆｆ）塩基、アミノ酸抱合体、リン酸エステル、金属塩及びスルホン酸エステルを含む。プロドラッグの多様な形態は当業界に周知されている。例えば、Design of Prodrugs、Bundgaard、A. Ed.、Elseview、1985 and Method in Enzymology、Widder、K. et al.、Ed.；Academic、1985、vol. 42、p. 309-396；Bundgaard、H. "Design and Application of Prodrugs" in A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard、Ed.、1991、Chapter 5、p. 113-191;及びBundgaard、H.、Advanced Drug Delivery Review、1992、8、1-38を参照でき、これらそれぞれは本願に参照として引用される。本願に記載されたプロドラッグは、これらに制限されず、次の基及びこれら基の組合せを含む；アミン由来プロドラッグ：ヒドロキシプロドラッグは、制限されないが、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、及びジスルフィド含有エステルを含む。

【0065】

本願で使われた用語「Ｔｒｋ抑制剤」は、本願に一般に記載されたｐａｎ−Ｔｒｋキナーゼで測定するとき、Ｔｒｋ活性に対してＩＣ_５０が約１００μＭ以下の活性、約５０μＭ以下の活性を呈する。「ＩＣ_５０」は酵素（例えば、Ｔｒｋ）の活性を最大の半分水準に減少できる抑制剤の濃度を意味する。本願で記載された化合物はＴｒｋに対する抑制を示すことが見つかった。本発明の化合物は、本願に記載されたＴｒｋキナーゼアセイで測定するとき、Ｔｒｋに対して約１０μＭ以下、望ましくは５μＭ以下、より望ましくは１μＭ以下、最も望ましくは２００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0066】

本願で使われた用語「選択的」、「選択的に」または「選択性」は、任意の他の酵素と比べて、Ｔｒｋ酵素に対してより低いＩＣ_５０値を有する（例えば、少なくとも２、５、１０またはそれ以上の倍）本発明の化合物を示す。

【0067】

障害、疾患を患う個体に関して、本願で使われた用語「個体（ｓｕｂｊｅｃｔ）」、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」、「個人（ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」は、哺乳類及び非哺乳類動物を含む。例えば、哺乳類は、これらに制限されないが、任意の哺乳類階級の構成員：ヒト、そしてチンパンジー、他の類人猿、猿種のような非人類霊長類；牛、馬、羊、山羊、豚のような農場家畜；うさぎ、犬及び猫のような家畜；ラット、マウス及びモルモットなどのようなげっ歯類を含む実験用動物を含む。例えば、非哺乳類は、これらに制限されないが、鳥、魚などを含む。本願で提供される方法及び組成物の一実施例において、前記哺乳類はヒトである。

【0068】

本願で使われた用語「治療する」、「治療する」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」及び他の文法的等価物は、疾病または症状の軽減、緩和または改善、追加的な症状の予防、症状の根本的な代謝原因の改善または予防、疾病または疾患の抑制、すなわち、疾病または疾患の進行中断、疾病または疾患の緩和、疾病または疾患減少の誘発、疾病または疾患によって引き起こされる状態の緩和、若しくは疾病または疾患症状の遮断を含み、これらは予防を含むと理解される。さらに、前記用語は、治療的効果及び／または予防的効果を達成できることを含む。治療的効果は治療される根本的な疾患の撲滅または改善を意味する。また、治療的効果は根本的な疾患と関連する１つ以上の生理的症状の撲滅または改善を達成し、それにより依然として患者は根本的な疾患で苦しむ恐れがあるにもかかわらず、患者から改善が観察される。予防的な効果のため、たとえこれら疾病の診断が行われなかったとしても、組成物は特定疾病に進行する危険のある患者に投与されるか又は疾病に対して１つ以上の生理的症状を見せる患者に投与され得る。

【0069】

本願で使われた用語「効果的な量」、「治療的に効果的な量」または「薬学的に効果的な量」は、治療される疾病または疾患の１つ以上の症状をある程度緩和できるほど投与される少なくとも１つの薬物（ａｇｅｎｔ）または化合物の十分な量を示す。その結果、疾患の兆候、症状または原因が減少及び／または緩和できるか又は生物学的システムが望ましく変更され得る。例えば、治療的用途のための「効果的な量」は、臨床的に疾病を明らかに減少させるために要求される、本願に記載された化合物を含む組成物の量である。ある個人の好適な「効果的な」量は、用量漸増試験（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ）のような技術を用いて決定することができる。

【0070】

本願で使われた用語「投与する」、「投与する」、「投与」及びそれと類似の用語は、生物学的作用が望まれるところに化合物または組成物を運搬可能に使用される方法を示す。このような方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所及び直腸投与を含むことができるが、これらに制限されない。通常の技術者には、例えばGoodman and Gilman、The Pharmacological Basis of Therapeutics、current ed.；Pergamon；and Remington's、Pharmaceutical Sciences (current edition)、Mack Publishing Co.、Easton、Pa.に記載されたように、本願に記載された化合物及び方法で使用可能な投与技術が周知されている。望ましい実施例において、本願に記載された化合物と組成物は経口投与される。

【0071】

製剤、組成物または成分に関連し、本願で使われた用語「許容可能な」は、治療対象の一般的な健康に持続的な有害な影響を与えないことを意味する。

【0072】

本願で使われた用語「薬学的に許容可能な」は、本願に記載された化合物の生物学的活性または特性を排除せず、相対的に毒性のない担体または希釈剤のような物質を示し、すなわち、前記物質は望ましくない生物学的効果を起こさないか又はそれが含まれた組成物の任意の成分と有害な方式で相互作用せず個体に投与され得る。

【0073】

本願で使われた用語「担体」は、細胞または組織内への化合物の混入を促進する相対的に非毒性の化学的化合物または物質を示す。

【0074】

本願で使われた用語「作用物質（ａｇｏｎｉｓｔ）」は、他の分子の活性または受容体部位の活性を向上させる化合物、薬物、酵素活性剤またはホルモン調節因子のような分子を示す。

【0075】

本願で使われた用語「拮抗物質（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）」は、他の分子の作用または受容体部位の活性を弱化させるか又は防止する化合物、薬物、酵素抑制剤またはホルモン調節因子のような分子を示す。

【0076】

本願で使われた用語「調節する」は、ターゲットの活性を変化させるために直接または間接にターゲットと相互作用することを意味し、例えばターゲットの活性を向上させるか、ターゲットの活性を抑制するか、ターゲットの活性を制限するか、又はターゲットの活性を拡大することを含む。

【0077】

本願で使われた用語「調節因子」は、ターゲットと直接または間接に相互作用する分子を示す。前記相互作用は作用物質及び拮抗物質と相互作用することを含むが、ここに制限されない。

【0078】

本願で使われた用語「向上させる」または「向上」は、目的とする効果の効能（ｐｏｔｅｎｃｙ）または持続（ｄｕｒａｔｉｏｎ）を増加させるか又は延長させることを意味する。したがって、治療的成分の効果増加と関連して、用語「向上」は、効能または持続の一方を身体上他の治療的成分の効果を増加させるか又は延長させる能力を示す。

【0079】

本願で使われた「向上に効果的な量」は、目的とする身体に他の治療的成分の効果を向上させるのに適切な量を示す。

【0080】

本願で使われた用語「薬学的組合せ」、「付加療法投与」、「付加治療成分投与」などは、１つ以上の活性成分を混合または組み合わせて得られる薬学的療法を示し、活性成分の固定及び非固定された組合せを全て含む。用語「固定された組合せ」は、本願に記載された少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの共同成分（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）とが単一体（ｅｎｔｉｔｙ）または単一用量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。用語「非固定された組合せ」は、本願に記載された少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの共同成分とが可変的な時間制限を有して一斉に、同時に、または順次に、独立した物質として患者に投与されることを意味し、ここで前記投与は患者の身体内に２以上の化合物の効果的な水準を提供する。これらは、また、例えば３以上の活性成分を投与するカクテル療法に適用される。

【0081】

本願で使われた用語「併用投与された」、「組み合わせて投与された」及びこれらの文法的等価物は、単一患者に選択された治療的成分の投与を含むことを意味し、前記成分が同一であるか又は相異なる投与経路、若しくは、同一であるか又は相異なる時間に投与される療法を含むと意図される。一部実施例において、本願に記載された前記化合物は他の成分と併用投与され得る。該用語は、２つ以上の成分を動物に投与して、２つの薬剤及び／またはこれらの代謝産物を動物に同時に存在させることを含む。これらは別途の組成物で同時投与、別途の組成物で相異なる時間に投与、及び／または２つの成分が存在する組成物で投与を含む。したがって、一部実施例において、本発明の組成物及び他の成分は、単一組成物で投与される。

【0082】

本願で使われた用語「代謝産物」は、化合物の代謝時に作られる化合物の誘導体を示す。

【0083】

本願で使われた用語「活性代謝産物」は、化合物の代謝時に作られる化合物の生物学的に活性の誘導体を示す。

【0084】

本願で使われた用語「代謝された」は、有機体によって特定物質が変化する全体過程（加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含むが、ここに制限されない）を意味する。したがって、酵素は化合物に特定構造的変形を起こし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、ウリジン二リン酸グルクロノシルトランスフェラーゼが活性化されたグルクロン酸分子から芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離スルフヒドリル （ｆｒｅｅ ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ）基への転移を触媒する間、多様な酸化及び還元反応を触媒する。代謝についてのさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics、9th Edition、McGraw-Hill(1996)から得られる。

【0085】

（新規化合物）
本発明の実施例によれば、新規の化学的化合物は、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む。

【0086】

【化7】

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【0087】

一部実施例において、化学式ＩのＲ^１は１つ以上の置換基で随意に置換されたフェニル環または１つ以上の置換基で随意に置換された５−６員ヘテロアリール環であり、ここで、前記１つ以上の置換基は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、ＮＨ_２、ヒドロキシル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及び分岐Ｃ１−Ｃ４アルコキシからなる群より選択される。

【0088】

一部実施例において、Ｒ^２はハロゲン、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル及び直鎖枝状Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群より選択される。さらに、化学式Ｉにおいて、Ｘは−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、−ＣＨ（Ｆ）−、−ＣＦ_２−、−ＣＨ（Ｃｌ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ（ＯＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＮＨ_２）−または−Ｃ（ＣＨ_３）_２−からなる群より選択される。さらに、化学式Ｉにおいて、Ｑは−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ＝ＣＲ^３ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、−ＣＨ＝ＣＲ^３ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−ＣＨ＝ＣＲ^３Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^５、−Ｃ≡ＣＣＲ^５及び

【0089】

【化8】

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【0090】

からなる群より選択される。

【0091】

一部実施例において、Ｒ^３は水素、ハロゲン、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択される。

【0092】

一部実施例において、−ＮＲ^４Ｒ^５は４−７員複素環を形成するか又は環構造を形成せず、前記複素環はヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環である。

【0093】

−ＮＲ^４Ｒ^５が４−７員複素環を形成する場合の実施例において、前記４−７員複素環は−ＮＲ^４Ｒ^５の窒素に加えて任意の第２ヘテロ原子を含み、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボン酸、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルカルボン酸及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボン酸枝からなる群より独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。

【0094】

−ＮＲ^４Ｒ^５が環構造を形成しない場合の実施例において、Ｒ^４は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル及び分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、Ｒ^５は水素、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換された分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、及び少なくとも１つのフッ素又は少なくとも１つの水酸基で随意に置換されたＣ１−Ｃ６シクロアルキルからなる群より選択される。

【0095】

一部実施例において、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３及びＹ^４は、それぞれ独立して、−ＣＨ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ^６、−ＮＲ^６からなる群より選択され、ここで、Ｒ^６は水素、直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル、分岐Ｃ１−Ｃ４アルキル、５−６員アリール環、５−６員ヘテロアリール環、３−７員ヘテロシクロアルキル環、３−７員シクロアルキル環、−ＮＨＣＯ−（アリール環）及び−ＣＨ_２ＣＯ−（Ｃ３−Ｃ６員複素環）からなる群より選択される。

【0096】

一部実施例において、化学式Ｉの化合物は、化学式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。

【0097】

【化9】

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【0098】

【化10】

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【0099】

【化11】

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【0100】

一部実施例において、化学式Ｉの一部化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはそのプロドラッグは、以下のような構造を有する。

【0101】

Ｑは、以下の構造を含む５−６員ヘテロアリール環であるが、これらに制限されず、また、これらの互変異性体を含む。

【0102】

【化12】

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【0103】

Ｑの追加的な例には、次の構造が含まれる。

【0104】

【化13】

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【0105】

特定実施例において、Ｒ^５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＣＦ_２、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）ＣＦ_３から選択される。

【0106】

特定実施例において、Ｒ^５は−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルまたは［（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−である。例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＣＨ_３及び−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３を含む。特に、実施例は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。

【0107】

一実施例において、Ｒ^５は−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルまたは［（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ^４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。

【0108】

一実施例において、Ｒ^５は−（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルまたは［（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ］（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−であり、Ｒ^４は水素である。

【0109】

特定実施例において、Ｒ^５は−（Ｃ２−Ｃ６）ジヒドロキシアルキルである。例えば、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２及び−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（ＣＨＯＨＣＨ_３）を含む。特定実施例において、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨ及び−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＯＨ）_２を含む。一実施例において、Ｒ^５は−（Ｃ２−Ｃ６）ジヒドロキシアルキルであり、Ｒ^４は水素である。一実施例において、Ｒ^５は−（Ｃ２−Ｃ６）ジヒドロキシアルキルであり、Ｒ^４は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。

【0110】

特定実施例において、Ｒ^５はＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシで随意に置換された−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ^４は水素である。Ｒ５の例は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３及び−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＣＨ_３）ＣＨ_３を含む。

【0111】

特定実施例において、Ｒ^５は次のようである。

【0112】

【化14】

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【0113】

特定実施例において、Ｒ^５は次のようである。

【0114】

【化15】

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【0115】

特定実施例において、ＮＲ^４Ｒ^５は環窒素原子を有し、Ｎ及びＯから任意に選択された第２環ヘテロ原子を有する４−７員複素環を形成し、ここで、前記環は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ＣＯＯＨ及び（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＣＯＯＨから独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換される。特定実施例において、前記複素環は１つまたは２つの前記置換基で随意に置換される。特定例は次の構造を含むが、これらに制限されない。

【0116】

【化16】

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【0117】

一部実施例において、Ｒ^１はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＮＨ_２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたフェニル、または、Ｎ及びＳから選択された環ヘテロ原子を有する５−６員ヘテロアリール環であり、ここで、前記ヘテロアリール環はハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及びＮＨ_２から独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されるか、又は、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択された１つ以上の置換基で随意に置換されたピリド−２−オン−３−イル環である。特定例は次の構造を含むが、これらに制限されない。

【0118】

【化17】

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【0119】

実施例において、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶは、以下の化合物を含む。

【0120】

【化18】

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【0121】

【化19】

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【0122】

【化20】

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【0123】

【化21】

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【0124】

本願に開示された化合物が少なくとも１つのキラル中心（ｃｈｉｒａｌｃｅｎｔｅｒ）を有する場合、これらは個別的に鏡像異性体及びジアステレオマー、または、ラセミ体を含む異性体の混合物として存在し得る。個別的な異性体の分離または個別的な異性体の選択的な合成は、当業界の通常の技術者に周知された多様な方法を適用して行われ得る。特に言及しない限り、これらの全ての異性体とこれらの混合物は、本願に開示された化合物の範囲内に含まれる。さらに、本願に開示された化合物は１つ以上の結晶質体または非結晶質体の形態で存在し得る。特に言及しない限り、そのような全ての形態は任意の多形体を含む、本願に開示された化合物の範囲内に含まれる。また、本願に開示された化合物の一部は水と溶媒和物を形成でき（すなわち、水和物）、または通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。特に言及しない限り、そのような溶媒和物は本願に開示された化合物の範囲に含まれる。

【0125】

通常の技術者であれば、本願に記載された一部構造が他の化学的構造で表され得る化合物の共鳴形態または互変異性体であり得ることを認識でき、動力学なときでさえ、その構造がそのような化合物のサンプルのごく一部のみを表すという点を認識できるはずである。そのような化合物は、共鳴形態または互変異性体が本願に示されていなくても、表された構造の範囲内であると考慮される。

【0126】

同位元素（ｉｓｏｔｏｐｅ）は記載された化合物内に存在し得る。化合物構造で表されたそれぞれの化学元素は前記元素の任意の同位元素を含み得る。例えば、化合物構造において、水素原子が化合物に存在すると明示されるか又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置で、水素原子はこれらに制限されないが、水素−１（プロチウム）及び水素−２（ジュウテリウム）を含む水素の同位元素であり得る。したがって、本明細書における化合物についての言及は、特に明示しない限り、全ての潜在的な同位元素の形態を含む。

【0127】

薬学的組成物、治療疾病、投与
上述された新規化合物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及び／またはＴｒｋＣの抑制剤であり、疼痛、癌及び他の過剰増殖性疾病の治療に有用である。一態様において、本発明は、１つ以上の化学式Ｉの化学的化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む癌性疼痛及び他の過剰増殖性疾病治療用の薬学的組成物を提供する。

【0128】

実施例において、前記薬学的組成物は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはそのプロドラッグの効果的な量を含む。さらに、前記薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体、アジュバント（ａｄｊｕｖａｎｔ）及び／または賦形剤をさらに含む。一部実施例において、そのような組成物は少なくとも１つの防腐剤、吸収遅延用薬物、充填剤、結合剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、及び不活性成分として他の担体、アジュバント及び／または賦形剤を含むことができる。前記組成物は、当業界に周知された方法で製剤化され得る。

【0129】

一部実施例において、前記薬学的組成物は経口投与用に好適な形態である。さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、液剤及び懸濁液の形態である。一部実施例において、薬学的組成物は滅菌溶液、懸濁液またはエマルションのような非経口注射に好適な形態であり；軟膏またはクリームのような局所投与に好適な形態、若しくは坐剤のような直腸投与用として好適な形態である。

【0130】

一部実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所または直腸投与で投与される。一部実施例において、前記薬学的組成物は、経口投与に好適な形態である。さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は、経口投与用、滅菌溶液、懸濁液またはエマルションのような非経口注射用、軟膏またはクリームのような局所投与用、または坐剤のような直腸投与用精製、カプセル、丸薬、粉末、徐放性製剤、液剤及び懸濁液の形態である。さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は、正確な用量の単一投与に好適な単位剤形である。さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は薬学的担体、賦形剤及び／またはアジュバントをさらに含む。

【0131】

他の態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳類内のＴｒｋカスケード（Ｔｒｋ ｃａｓｃａｄｅ）によって調節される疼痛、炎症、神経退行性疾患、特定感染性疾患、癌、他の過剰増殖性疾患または疾病の治療のため、個体に前記薬学的組成物の治療的に効果的な量を投与する方法を提供する。

【0132】

他の態様において、本発明は、Ｔｒｋ酵素を抑制する方法を提供する。前記方法は、前記酵素を抑制するのに十分な量の化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物を前記Ｔｒｋ酵素と接触させる段階を含む。一部実施例において、本発明は、Ｔｒｋ酵素を選択的に抑制する方法に関する。

【0133】

他の態様において、本発明は、Ｔｒｋ酵素抑制のための薬学的組成物の製造において、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0134】

実施例において、前記Ｔｒｋ酵素は、Ｔｒｋキナーゼである。一部実施例において、前記Ｔｒｋ酵素はＴｒｋＡである。一部実施例において、前記Ｔｒｋ酵素はＴｒｋＢである。一部実施例において、前記Ｔｒｋ酵素はＴｒｋＣである。

【0135】

一部実施例において、化学式Ｉの化合物は選択的にＴｒｋＡ酵素、ＴｒｋＢ酵素、またはＴｒｋＣ酵素を抑制することができる。一部他の実施例において、化学式Ｉの化合物はＴｒｋＡ酵素、ＴｒｋＢ酵素及びＴｒｋＣ酵素からの選択性を有しないこともある。

【0136】

一部実施例において、前記接触は細胞内で起きる。さらに他の実施例において、前記細胞は哺乳類細胞である。さらに他の実施例において、前記哺乳類細胞はヒト細胞である。さらに他の実施例において、前記Ｔｒｋ酵素は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物で抑制される。

【0137】

一部実施例において、本発明は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物の効果的な量を前記個体に投与する段階を含む、前記疾患を患う個体でＴｒｋ媒介疾患を治療する方法に関する。

【0138】

一部実施例において、本発明は、Ｔｒｋ媒介疾患治療用薬学的組成物の製造において、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0139】

さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は、正確な用量の単一投与のための単位剤形である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００２〜約６ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００５〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は０．１〜約１ｇ／日である。

【0140】

さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い投与量水準が求められ得る。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。一部実施例において、薬学的組成物は哺乳類投与用である。

【0141】

さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は少なくとも１つの治療的成分をさらに含む。さらに他の実施例において、治療的成分は細胞毒性剤、抗血管新生剤及び抗腫瘍剤からなる群より選択される。

【0142】

さらに他の実施例において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体（ｐｌａｔｉｎｕｍ ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）、生体反応調節因子及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、そして造血成長因子からなる群より選択される。さらに他の実施例において、治療的成分はタキソール（ｔａｘｏｌ）及び／又はボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）である。さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は追加的な治療法と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、追加的な治療法は放射線治療法、抗癌化学療法またはこれらの組合せである。さらに他の実施例において、前記薬学的組成物は化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。

【0143】

さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約１％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約２％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約３％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約４％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約５％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約１０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約２０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約２５％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約３０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約４０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約５０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約６０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約７０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約７５％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約８０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は少なくとも約９０％抑制される。さらに他の実施例において、前記酵素は実質的に完全に抑制される。

【0144】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。

【0145】

さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い投与量水準が求められ得る。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。

【0146】

一部実施例において、Ｔｒｋ媒介疾患を患う個体は哺乳類である。さらに他の実施例において、前記個体はヒトである。一部実施例において、前記薬学的組成物は追加的な治療法と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、追加的な治療法は放射線治療法、抗癌化学療法またはこれらの組合せである。さらに他の実施例において、前記化学式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療的成分と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、治療的成分は細胞毒性剤、抗血管新生剤及び抗腫瘍剤からなる群より選択される。

【0147】

さらに他の実施例において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生体反応調節因子及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、そして造血成長因子からなる群より選択される。

【0148】

さらに他の実施例において、治療的成分はタキソール及び／又はボルテゾミブである。一部実施例において、Ｔｒｋ媒介疾患は、炎症性疾患、感染、自己免疫疾患、脳卒中、局所貧血、心臓疾患、神経障害、線維形成障害、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、非癌過剰増殖性疾患、腫瘍、白血病、新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）、癌、癌腫（ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、代謝疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬、アテローム性動脈硬化症、リウマチ性関節炎、退行性骨関節炎、心臓異常、慢性疼痛、神経因性疼痛、眼球乾燥、閉塞角緑内障及び開放角緑内障からなる群より選択される。

【0149】

さらに他の実施例において、Ｔｒｋ媒介疾病は炎症性疾患である。さらに他の実施例において、Ｔｒｋ媒介疾病は過剰増殖性疾患である。さらに他の実施例において、Ｔｒｋ媒介疾病は腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫及び悪性疾患からなる群より選択される。さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、大腸癌または白血病である。さらに他の実施例において、線維形成障害は強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量が投与される。

【0150】

一部実施例において、本発明は、癌細胞の分解、癌細胞の成長抑制または癌細胞の死滅に効果的な量の組成物を前記細胞と接触させる段階を含む癌細胞の分解、成長抑制または死滅方法に関し、前記組成物は化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む。

【0151】

一部実施例において、本発明は、癌細胞の分解及び／または成長抑制、または、死滅のための薬学的組成物の製造において、化学式Ｉの化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0152】

一部実施例において、前記癌細胞は、脳、乳房、肺、卵巣、膵臓、前立腺、腎臓または大腸癌細胞を含む。さらに他の実施例において、前記組成物は少なくとも１つの治療的成分とともに投与される。さらに他の実施例において、前記治療的成分は、タキソール及び／またはボルテゾミブである。さらに他の実施例において、前記治療的成分は細胞毒性剤、抗血管新生剤及び抗腫瘍剤からなる群より選択される。さらに他の実施例において、抗腫瘍剤はアルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生体反応調節因子及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、そして造血成長因子からなる群より選択される。

【0153】

一部実施例において、前記癌細胞が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の１％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の２％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の３％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の４％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の５％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の１０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の２０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の２５％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の３０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の４０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の５０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の６０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の７０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の７５％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の８０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の９０％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の１００％が分解される。さらに他の実施例において、前記癌細胞は実質的に全部分解される。

【0154】

一部実施例において、前記癌細胞が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の１％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の２％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の３％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の４％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の５％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の１０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の２０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の２５％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の３０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の４０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の５０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の６０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の７０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の７５％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の８０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の９０％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞の１００％が死滅される。さらに他の実施例において、前記癌細胞は実質的に全部死滅される。

【0155】

さらに他の実施例において、癌細胞の成長が抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約１％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約２％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約３％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約４％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約５％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約１０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約２０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約２５％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約３０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約４０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約５０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約６０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約７０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約７５％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約８０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約９０％抑制される。さらに他の実施例において、癌細胞の成長が約１００％抑制される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物が使用される。

【0156】

一部実施例において、本発明は、個体内の増殖性疾患を治療または予防するための方法に関し、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物の効果的な量を個体に投与する段階を含む。

【0157】

一部実施例において、本発明は、増殖性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0158】

一部実施例において、前記増殖性疾患は癌、乾癬、再狭窄、自己免疫疾患またはアテローム性動脈硬化症である。さらに他の実施例において、前記増殖性疾患は過剰増殖性疾患である。さらに他の実施例において、前記増殖性疾患は腫瘍、白血病、新生物、癌、癌腫及び悪性疾患からなる群より選択される。さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、大腸癌または白血病である。さらに他の実施例において、線維形成障害は強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、大腸癌または白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌または副腎皮質癌（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。さらに他の実施例において、前記癌は乳癌である。さらに他の実施例において、前記癌は子宮癌である。さらに他の実施例において、前記癌は膵臓癌である。さらに他の実施例において、前記癌は前立腺癌である。さらに他の実施例において、前記癌は腎癌である。さらに他の実施例において、前記癌は大腸癌である。さらに他の実施例において、前記癌は骨髓性白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は膠芽細胞腫である。さらに他の実施例において、前記癌は濾胞性リンパ腫である。さらに他の実施例において、前記癌はプレ−Ｂ急性白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は慢性リンパ性Ｂ−白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は中皮腫である。さらに他の実施例において、前記癌は小細胞癌である。

【0159】

一部実施例において、前記化学式Ｉの化合物を含む組成物は追加的な療法と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、前記追加的な療法は放射線療法、抗癌化学療法またはこれらの組合せである。さらに他の実施例において、前記化学式Ｉの化合物を含む組成物は少なくても１つの治療的成分とともに組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、前記治療的成分は細胞毒性剤、抗血管新生剤及び抗腫瘍剤からなる群より選択される。さらに他の実施例において、抗腫瘍剤はアルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生体反応調節因子及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、そして造血成長因子からなる群より選択される。さらに他の実施例において、治療的成分はタキソール及び／またはボルテゾミブである。一部実施例において、前記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所または直腸投与で投与される。

【0160】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い水準の投与量が求められ得る。

【0161】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。一部実施例において、前記増殖性疾患を患う個体は哺乳類である。さらに他の実施例において、前記個体はヒトである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量が投与される。

【0162】

一部実施例において、本発明は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物の効果的な量を前記個体に投与する段階を含む、個体内の炎症性疾患の治療または予防のための方法に関する。

【0163】

一部実施例において、本発明は、炎症性疾患の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0164】

さらに他の実施例において、前記炎症性疾患は、慢性炎症性疾患、リウマチ性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、退行性骨関節炎、若年性関節炎（ｊｕｖｅｎｉｌｅ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、急性リウマチ性関節炎、腸炎性関節炎、神経因性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、アテローム性動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸困難症侯群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、乾癬、湿疹または強皮症から選択される。一部実施例において、化学式の化合物を含む前記組成物は追加的な療法と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、化学式の化合物を含む組成物は少なくとも１つの治療的成分と組み合わせられて投与される。一部実施例において、前記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所または直腸投与で投与される。

【0165】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い水準の投与量が求められ得る。

【0166】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。一部実施例において、前記炎症性疾患を患う個体は哺乳類である。さらに他の実施例において、前記個体はヒトである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量が投与される。

【0167】

一部実施例において、本発明は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物の効果的な量を前記個体に投与する段階を含む、個体内の癌の治療または予防のための方法に関する。
一部実施例において、本発明は、癌の治療または予防のための薬学的組成物の製造において、化学式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0168】

さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、大腸癌または白血病である。さらに他の実施例において、前記線維形成障害は、強皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎または肺線維症である。さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、腎癌、大腸癌または白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は、脳癌または副腎皮質癌である。さらに他の実施例において、前記癌は乳癌である。さらに他の実施例において、前記癌は子宮癌である。さらに他の実施例において、前記癌は膵臓癌である。さらに他の実施例において、前記癌は前立腺癌である。さらに他の実施例において、前記癌は腎癌である。さらに他の実施例において、前記癌は大腸癌である。さらに他の実施例において、前記癌は骨髓性白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は膠芽細胞腫である。さらに他の実施例において、前記癌は濾胞性リンパ腫である。さらに他の実施例において、前記癌はプレ−Ｂ急性白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は慢性リンパ性Ｂ−白血病である。さらに他の実施例において、前記癌は中皮腫である。さらに他の実施例において、前記癌は小細胞癌である。

【0169】

一部実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は追加的な療法と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、前記追加的な療法は放射線療法、抗癌化学療法またはこれらの組合せである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療的成分と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、前記治療的成分は細胞毒性剤、抗血管新生剤及び抗腫瘍剤からなる群より選択される。さらに他の実施例において、抗腫瘍剤はアルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生体反応調節因子及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、そして造血成長因子からなる群より選択される。さらに他の実施例において、治療的成分はタキソール及び／またはボルテゾミブである。一部実施例において、前記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所または直腸投与で投与される。

【0170】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い水準の投与量が求められ得る。

【0171】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。一部実施例において、前記癌を患う個体は哺乳類である。さらに他の実施例において、前記個体はヒトである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量が投与される。

【0172】

一部実施例において、本発明は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物の効果的な量を前記個体に投与することを含む、個体内で腫瘍のサイズを減少させる方法、腫瘍のサイズ増加を抑制する方法、腫瘍増殖を減少させる方法、または腫瘍増殖を予防する方法に関する。

【0173】

一部実施例において、本発明は、腫瘍サイズ減少用、腫瘍サイズ増加抑制用、腫瘍増殖減少用、または腫瘍増殖予防用薬学的組成物の製造において、化学式Ｉまたはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0174】

一部実施例において、腫瘍のサイズは減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも１％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも２％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも３％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも４％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも１０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも２０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも２５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも３０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも４０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも５０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも６０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも７０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも７５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも８０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも８５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも９０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍のサイズは少なくとも９５％減少する。さらに他の実施例において、前記腫瘍は完全に除去される。一部実施例において、腫瘍のサイズは増加しない。

【0175】

一部実施例において、腫瘍の増殖は減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも１％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも２％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも３％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも４％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも１０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも２０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも２５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも３０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも４０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも５０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも６０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも７０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも７５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも８０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも８５％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも９０％減少する。さらに他の実施例において、腫瘍の増殖は少なくとも９５％減少する。一部実施例において、腫瘍の増殖は阻止される。

【0176】

一部実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は追加的な療法とともに投与される。さらに他の実施例において、前記追加的な療法は放射線療法、抗癌化学療法、またはこれらの組合せである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療的成分と組み合わせられて投与される。さらに他の実施例において、治療的成分は細胞毒性剤、抗血管新生剤及び抗腫瘍剤から選択される。

【0177】

さらに他の実施例において、抗腫瘍剤はアルキル化剤、抗代謝剤、エピドフィロトキシン；抗腫瘍酵素、トポイソメラーゼ抑制剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、白金配位複合体、生体反応調節因子及び成長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、そして造血成長因子からなる群より選択される。さらに他の実施例において、治療的成分はタキソール及び／またはボルテゾミブである。一部実施例において、前記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または点滴を含む）、局所または直腸投与で投与される。

【0178】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い水準の投与量が求められ得る。

【0179】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。一部実施例において、前記癌を患う個体は哺乳類である。さらに他の実施例において、前記個体はヒトである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量が投与される。

【0180】

一部実施例において、本発明は、患者に化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを含む組成物の効果的な量の投与を含む、患者において効果を上げるための方法に関し、ここで前記効果は、多様な癌、免疫学的疾患及び炎症性疾患の抑制からなる群より選択される。一部実施例において、前記効果は多様な癌の抑制である。さらに他の実施例において、前記効果は免疫学的疾患の抑制である。さらに他の実施例において、前記効果は炎症性疾患の抑制である。

【0181】

一部実施例において、本発明は、多様な癌、免疫学的疾患及び／または炎症性疾患を抑制するための薬学的組成物の製造において、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグの用途に関する。

【0182】

一部実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は追加的な療法とともに投与される。さらに他の実施例において、前記追加的な療法は放射線療法、抗癌化学的療法、またはこれらの組合せである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物を含む組成物は、少なくとも１つの治療的成分と組み合わせられて投与される。一部実施例において、前記組成物は、経口、十二指腸内、非経口（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または樹液を含む）、局所または直腸投与で投与される。

【0183】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．００１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０１〜約７ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０２〜約５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．０５〜約２．５ｇ／日である。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の量は約０．１〜約１ｇ／日である。さらに他の実施例において、上述した範囲の下限値より低い投与量水準で十分であり得る。さらに他の実施例において、上述した範囲の上限値より高い水準の投与量が求められ得る。

【0184】

さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回、単回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日１回以上、反復投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日２回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日３回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回投与される。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物は１日４回以上投与される。一部実施例において、前記癌を患う個体は哺乳類である。さらに他の実施例において、前記個体はヒトである。さらに他の実施例において、化学式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む組成物の効果的な量が投与される。

【0185】

一部実施例において、本発明は、化学式Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体またはプロドラッグを製造する工程に関する。

【0186】

化学式Ｉの化合物の製造

【0187】

【化22】

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【0188】

上記図式は化学式Ｉ、ＩＩ及びＩＶの化合物に対する一般的な合成経路を提供する。主要中間化合物３は、多様な官能基Ｑを含む複素二環化合物１と環状アミン化合物とのカップリング反応を通じて収得できる。前記化学式Ｉの化合物内の多様な５員複素環部分（ｍｏｉｅｔｙ）は、化合物３からカップリング反応、縮合反応または環化反応を通じて導入される。化学式ＩＩの化合物は、ＨＥＷ反応、加水分解に続くアミドカップリング反応を通じて、アルデヒド部分を含む化合物３から製造できる。化学式ＩＶの場合、ヨード化合物３と薗頭（Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ）反応させて、目的とする化合物を収得した。

【発明を実施するための形態】

【0189】

実験過程
ＮＭＲスペクトルは、３０℃、５ｍｍ Ｏ．Ｄ．チューブ（Ｎｏｒｅｌｌ社製、５０７−ＨＰ）でＣＤＣｌ_３及びＤＭＳＯ−ｄ_６溶液で記録し、^１Ｈ ４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲＳ−４００で収集した。化学シフト（δ）は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ＝０．００ｐｐｍ）を基準としてｐｐｍで表現した。ＬＣ／ＭＳは、ＥＳＩ（＋）イオン化モードで作動するＦＩＮＮＩＧＡＮ Ｔｈｅｒｍｏ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ １２００シリーズのイオントラップ質量分光計で行われた。流速＝１．０ｍＬ／分。移動相＝水またはＣＨ_３ＣＮ中の０．０１％ヘプタフルオロ酪酸（ＨＦＢＡ）及び１．０％イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）。

【0190】

実施例１：中間化合物１の製造

【0191】

【化23】

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【0192】

中間化合物１：３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン

【0193】

【化24】

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【0194】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩

【0195】

【化25】

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【0196】

ＣＨ_３ＣＮ（１１８ｍＬ）中のピロリジン−２−オン（１０．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（１９．６ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．１８ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）及び（ｔ−Ｂｏｃ）_２Ｏ（３２．７ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水で分配した。分離された有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液及び塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（２１．０ｇ、９６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．００（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0197】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブチルカルバミン酸塩

【0198】

【化26】

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【0199】

無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４．２６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃でイソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、１４．５ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を０℃まで徐々に加温し、０℃で１時間撹拌した後、−７８℃に冷却した。−７８℃で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を室温まで加温し、２時間室温で撹拌してＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。前記混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製し、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブチルカルバミン酸塩（４．７３ｇ、６９％）を収得した。

【0200】

段階Ｃ：３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロピリジン

【0201】

【化27】

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【0202】

ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−オキソブチルカルバミン酸塩（４．７３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でＴＦＡ（６．４５ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応混合物を１２時間室温で撹拌して、真空下で濃縮した。前記残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して濾過し、黄色固体状の３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロピリジン（１．８３ｇ、６６．５％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．１０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）。

【0203】

段階Ｄ：３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン

【0204】

【化28】

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【0205】

ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及び水（４．０ｍＬ）中の３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロピリジン（１．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．８４３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。前記反応混合物を２時間室温で撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させた後、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、黄色油状の３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（１．６２ｇ、８７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．６０−１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．８１−１．９８（３Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ）、３．０３−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ）、４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）。

【0206】

実施例２：中間化合物２の製造

【0207】

【化29】

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【0208】

中間化合物２：２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン

【0209】

【化30】

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【0210】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチルカルバミン酸塩

【0211】

【化31】

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【0212】

無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（５．８１ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、３１．１ｍＬ、６２．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物をゆっくり０℃まで加温し、該温度で１時間撹拌した後、−７８℃に再び冷却した。−７８℃で無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（１１．５ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を２時間撹拌して室温まで加温し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、薄緑色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチルカルバミン酸塩（１５．５ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。

【0213】

段階Ｂ：５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール

【0214】

【化32】

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【0215】

ＤＣＭ（５２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソブチルカルバミン酸塩（１５．５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１９．９ｍＬ、２５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、濾過して真空で濃縮して、赤褐色油状の５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（６．１７ｇ、６５．８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．００−２．０８（２Ｈ，ｍ）、２．９７−３．０２（２Ｈ，ｍ）、３．９９−４．０４（２Ｈ，ｍ）、７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ）。

【0216】

段階Ｃ：２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン

【0217】

【化33】

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【0218】

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の５−（２，５−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール（６．１７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．５８ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させた後、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、黄色油状の２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（５．９４ｇ、９５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．７８−１．９４（３Ｈ，ｍ）、２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０１−３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ）。

【0219】

実施例３：中間化合物３の製造

【0220】

【化34】

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【0221】

中間化合物３：５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン

【0222】

【化35】

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【0223】

段階Ａ：２−（ブト−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン

【0224】

【化36】

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【0225】

トルエン（１３６ｍＬ）中のフタルイミド（１０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）、ブト−３−イン−１−オール（５．２４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１９．６ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１５．８ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した後、混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾過物を真空で濃縮し、残留物をＭｅＯＨで粉砕して濾過し、白色固体状の２−（ブト−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（１０．９ｇ、８１％）を収集した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．５２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ）、２．７８−２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．８０−７．８６（４Ｈ，ｍ）。

【0226】

段階Ｂ：２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン

【0227】

【化37】

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【0228】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（４．００ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、２−（ブト−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．８７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１０．８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．１２ｇ、０．９７１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．３７０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を９０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。ＭｅＯＨを添加した後、沈殿した固体を濾過して収集した。固体をＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して白色綿毛状の２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．８０ｇ、９２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６、２．４Ｈｚ）、７．７３−７．７５（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８９（３Ｈ，ｍ）。

【0229】

段階Ｃ：４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−イン−１−アミン

【0230】

【化38】

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【0231】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−（４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−イニル）イソインドリン−１，３−ジオン（６．４４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン（１．３９ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌し、不溶性の固体を観察した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾過物を水で洗浄した。水性層をＤＣＭで抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、黄色固体状の４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−イン−１−アミン（３．８６ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、２．８Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。

【0232】

段階Ｄ：３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン

【0233】

【化39】

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【0234】

ＣＨ_３ＣＮ（５０ｍＬ）及び水（１７ｍＬ）中の４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブト−３−イン−１−アミン（３．８６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（３５．０ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の混合物を５時間８０℃で加熱し、室温に冷却した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭと水で分配した。水性層をＤＣＭで抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１）で精製し、黄色固体状の３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（２．１０ｇ、５４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。

【0235】

段階Ｅ：５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン

【0236】

【化40】

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【0237】

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）中の３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（５００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した後、２Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。ＭｅＯＨを蒸発させた後、混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、黄色油状の５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（４３７ｍｇ、８７％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．７９−１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ）、３．０１−３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３Ｈ，ｓ）、４．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８、３．２Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）。

【0238】

実施例４：中間化合物４の製造

【0239】

【化41】

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【0240】

中間化合物４：（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン

【0241】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0242】

段階Ａ：４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド

【0243】

【化43】

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【0244】

ＤＣＭ（７０９ｍＬ）中の４−クロロブタノイルクロライド（５０．０ｇ、３５５ｍｍｏｌ）及びＮ−ＭｅＯ−Ｎ−メチルアミンＨＣｌ（３４．６ｇ、３５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１０９ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間ゆっくり添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、水（２５０ｍＬ）で処理した。分離された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、黄色油状の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（５５．０ｇ、９４％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．１２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．１９（３Ｈ，ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）。

【0245】

段階Ｂ：４−クロロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン

【0246】

【化44】

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【0247】

無水ＴＨＦ（１７０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（３０．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、１０２ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を０℃まで徐々に加温し、該温度で１時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（３１．１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を４時間撹拌しながら室温まで加温し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１〜６：１）で精製し、黄色油状の４−クロロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（２５．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ、７３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．２７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。

【0248】

段階Ｃ：（Ｓ、Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィン−アミド

【0249】

【化45】

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【0250】

ＴＨＦ（２４９ｍＬ）中の４−クロロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（２５．１ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２２．６ｇ、１８７ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（４２．６ｇ、１８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間７５℃で加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）を添加した後、結果混合物を１時間室温で撹拌した。沈殿した固体を濾過分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物は２回水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１）で精製して、黄色油状の（Ｓ、Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０．０ｇ、７９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３５（９Ｈ，ｓ）、２．０９−２．２６（２Ｈ，ｍ）、３．３１−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．９２（１Ｈ，ｓ）。

【0251】

段階Ｄ：３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−メチルスルフィニル）−ピロリジン−２−イル）−５−フルオロピリジン

【0252】

【化46】

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【0253】

無水ＴＨＦ（１３１ｍＬ）中の（Ｓ、Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１０．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）溶液に、スーパーヒドリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、３６．１ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、室温で１２時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：２〜１：３〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、黄色油状の３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−ピロリジン−２−イル）−５−フルオロピリジン（３．７３ｇ、４２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１３（９Ｈ，ｓ）、１．７５−１．７９（１Ｈ，ｍ）、１．７９−２．０４（２Ｈ，ｍ）、２．２８−２．３６（１Ｈ，ｍ）、２．９７−３．０３（１Ｈ，ｍ）、３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ）、４．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ）、８．３８−８．３９（２Ｈ，ｍ）。

【0254】

段階Ｅ：（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン

【0255】

【化47】

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【0256】

ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の３−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−ピロリジン−２−イル）−５−フルオロピリジン（７．４７ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、３４．５ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。分離された水性層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、精製して真空で濃縮して、赤褐色油状の（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（４．３５ｇ、９５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．６０−１．６９（１Ｈ，ｍ）、１．８３−１．９７（３Ｈ，ｍ）、２．２０−２．２９（１Ｈ，ｍ）、３．０４−３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．１５−３．２１（１Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４７−７．５１（１Ｈ，ｍ）、８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）。

【0257】

実施例５：中間化合物５の製造

【0258】

【化48】

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【0259】

中間化合物５：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン

【0260】

【化49】

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【0261】

段階Ａ：４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オン

【0262】

【化50】

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【0263】

無水ＴＨＦ（１５５ｍＬ）中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（３０．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中に２Ｍ、９３．０ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を０℃までゆっくり加温し、該温度で１時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルブタンアミド（２８．３ｇ、１７１ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を４時間撹拌しながら室温まで加温し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、精製して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１〜６：１）で精製して、淡黄色油状の４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オン（１３．３ｇ、３９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．２２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１６−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．２０−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ）。

【0264】

段階Ｂ：（Ｓ、Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド

【0265】

【化51】

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【0266】

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブタン−１−オン（１６．４ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３．６ｇ、１１３ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（２５．７ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を、４８時間７５℃で加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）を添加した後、結果混合物を室温で１時間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾過物を水で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１）で精製して、黄色油状の（Ｓ、Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６．３ｇ、６７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１５ａｎｄ１．２１（９Ｈ，ｓａｎｄｓ）、１．８６−２．１２（２Ｈ，ｍ）、２．７８−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．７６（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．６０（３Ｈ，ｍ）。

【0267】

段階Ｃ：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン

【0268】

【化52】

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【0269】

無水ＴＨＦ（２０３ｍＬ）中の（Ｓ、Ｚ）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ブチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１６．３ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）溶液に、スーパーヒドリド（ＴＨＦ中に１Ｍ ｓｏｌ、５５．７ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を１時間−７８℃で撹拌し、室温まで加温し、１２時間室温で撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、精製して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝６：１〜５：１〜４：１）で精製して、黄色油状の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（８．６０ｇ、５９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１５（９Ｈ，ｓ）、１．７５−１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ）、２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．９５−７．０６（２Ｈ，ｍ）。

【0270】

段階Ｄ：（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン

【0271】

【化53】

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【0272】

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、３７．４ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物を水（１００ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。分離された水性層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）で中和し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、赤褐色油状の（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（５．０６ｇ、９２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．５６−１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．７８−１．９３（３Ｈ，ｍ）、２．２１−２．３０（１Ｈ，ｍ）、３．０１−３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．１３−３．１８（１Ｈ，ｍ）、４．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２−６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ）。

【0273】

実施例６：中間化合物の６及び７の製造

【0274】

【化54】

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【0275】

中間化合物６及び７：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（６）及び（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（７）

【0276】

【化55】

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【0277】

段階Ａ：（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン

【0278】

【化56】

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【0279】

ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−オン（５．００ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（７．８３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５．０５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状の（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（９．６４ｇ、９１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．０７（６Ｈ，ｓｚ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、２．２７及び２．５４（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝１６．８Ｈｚ）、３．２４及び３．５９（２Ｈ，ＡＢｑ，ＪＡＢ＝９．８Ｈｚ）、４．５３−４．５８（１Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）。

【0280】

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩

【0281】

【化57】

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【0282】

ＣＨ_３ＣＮ（９０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−２−オン（９．６４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（７．４９ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５．４７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及び（ｔ−Ｂｏｃ）_２Ｏ（１２．５ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水で分配した。分離された有機層をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、薄茶色固体状の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（１３．４ｇ、９５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．０７７（３Ｈ，ｓ）、０．０８２（３Ｈ，ｓ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、１．５３（９Ｈ，ｓ）、２．４７及び２．７１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ_ＡＢ＝１７．４Ｈｚ）、３．６２及び３．８６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ_ＡＢ＝１１．３Ｈｚ）、４．３７−４．４１（１Ｈ，ｍ）。

【0283】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−ブチルカルバミン酸塩

【0284】

【化58】

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【0285】

無水ＴＨＦ（１１８ｍＬ）中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロベンゼン（３．９７ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、２１．２ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を０℃までゆっくり加温し、該温度で１時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却した。−７８℃で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩（１３．４ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を１時間撹拌しながら０℃まで加温した。０℃でＭｅＯＨ（１１８ｍＬ）に続いてＮａＢＨ_４（２．０１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した後、結果混合物を１時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバミン酸塩（１０．２ｇ、６７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．０９−０．１４（６Ｈ，ｍ）、０．９１−０．９３（９Ｈ，ｍ）、１．４４（９Ｈ，ｓ）、１．７３−１．９３（２Ｈ，ｍ）、３．２２−３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．６６−３．８３（１Ｈ，ｍ）、４．０６−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．８１（１Ｈ，ｓ）、５．１５−５．２１（１Ｈ，ｍ）、６．８７−６．９７（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ）。

【0286】

段階Ｄ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0287】

【化59】

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【0288】

ＤＣＭ（１１６ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバミン酸塩（１０．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（９．６９ｍＬ、６９．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．９９ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を−６０℃で添加した。混合物を−６０℃で３０分間撹拌した。−６０℃でＤＢＵ（５．２４ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。水で処理した後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８：１）で精製して、無色油状の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸塩を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．００−０．３４（６Ｈ，ｍ）、０．８６−１．０８（９Ｈ，ｍ）、１．３６−１．６２（９Ｈ，ｍ）、２．０４−２．６７（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．９３（２Ｈ，ｍ）、４．５０−４．５５（１Ｈ，ｍ）、５．１７−５．４９（１Ｈ，ｍ）、６．９８−７．３３（３Ｈ，ｍ）。

【0289】

段階Ｅ：（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩

【0290】

【化60】

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【0291】

ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−カルボン酸塩（７．２３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２２．７ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、白色固体状の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（３．８１ｇ、７３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２０−１．４６（９Ｈ，ｍ）、１．９４−２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．４２−２．５９（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．８１（２Ｈ，ｍ）、４．４９−４．５０（１Ｈ，ｍ）、５．０６−５．３０（１Ｈ，ｍ）、６．８８−７．０８（３Ｈ，ｍ）。

【0292】

段階Ｆ：（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（６ａ）及び（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（７ａ）

【0293】

【化61】

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【0294】

ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．８８３ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で２時間撹拌した後、反応混合物をゆっくり室温まで加温し、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液をゆっくり添加してクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製して、無色油状の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（６ａ）（３８３ｍｇ、３８％）及び（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（７ａ）（２５２ｍｇ、２５％）を収得した。

【0295】

（それぞれの異性体の立体化学は参考文献（ＷＯ２０１２／０３４０９５Ａ１）と比べて提案された。）
（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（６ａ）に対し、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２１−１．４６（９Ｈ，ｍ）、１．９４−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．７１−２．７９（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．７５（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．１４（１Ｈ，ｍ）、５．０９−５．４８（２Ｈ，ｍ）、６．９２−７．０１（３Ｈ，ｍ）
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（７ａ）に対し、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２０−１．４９（９Ｈ，ｓ）、２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．４８−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．７１−４．０３（１Ｈ，ｍ）、５．１９−５．３３（２Ｈ，ｍ）、６．８８−６．９９（３Ｈ，ｍ）。

【0296】

段階Ｇ：（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（６）

【0297】

【化62】

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【0298】

ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（３８３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．９６ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、黄色固体状の（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（１００ｍｇ、３９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．６６−１．８３（１Ｈ，ｍ）、１．９１（１Ｈ，ｓ）、２．５８−２．６９（１Ｈ，ｍ）、３．１６−３．４０（２Ｈ，ｍ）、４．７１−４．７５（１Ｈ，ｍ）、５．２０−５．３５（１Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９０（１Ｈ，ｍ）、６．９３−６．９９（１Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ）。

【0299】

段階Ｈ：（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（７）

【0300】

【化63】

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【0301】

ＤＣＭ（１．６７ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸塩（２５２ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．２９ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黄色固体状の（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（１１７ｍｇ、７０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９０−２．０５（２Ｈ，ｍ）、２．５３−２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．９８−３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ）、４．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５２．４、４．８Ｈｚ）、６．８７−６．９２（１Ｈ，ｍ）、６．９３−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ）。

【0302】

実施例７：中間化合物８の製造

【0303】

【化64】

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【0304】

中間化合物８：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
段階Ａ：エチル５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0305】

【化65】

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【0306】

ＤＭＦ（３２２ｍＬ）中のエチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（２０．０ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−エトキシアクリレート（２２．４ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）及びセシウムカーボネート（６３．０ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過して収集し、水とＥｔＯＡｃで洗浄して、淡黄色固体状のエチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１１．７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
段階Ｂ：エチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0307】

【化66】

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【0308】

エチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（２４．７ｇ、１１９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（１１１ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮すた。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ＝３：１：１〜２：１：１）で精製して、白色固体状のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１５．６ｇ、５８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0309】

段階Ｃ：エチル５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0310】

【化67】

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【0311】

ＤＭＳＯ（１４ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．００ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物２、８５３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１．２８ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、黄色固体状のエチル５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．５１ｇ、９１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３０−１．４９（３Ｈ，ｍ）、１．９８−２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．４３−２．５８（１Ｈ，ｍ）、３．９５−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．４８（２Ｈ，ｍ）、５．１８−５．２３（１Ｈ，ｍ）、５．８２−５．９４（１Ｈ，ｍ）、６．６８−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８６−６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．００−７．１２（１Ｈ，ｍ）、８．０８−８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．２９（１Ｈ，ｓ）。

【0312】

段階Ｄ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0313】

【化68】

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【0314】

ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（５．０ｍＬ）中のエチル５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．５１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（２９１ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間還流し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、淡黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．３３ｇ、９５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ）、３．５８−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９４−４．０６（１Ｈ，ｍ）、５．３１及び５．５３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．０７及び６．６７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．９０−７．４２（３Ｈ，ｍ）、８．１０−８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．５８及び８．７１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、１１．４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0315】

実施例８：中間化合物９の製造

【0316】

【化69】

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【0317】

中間化合物９：５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0318】

【化70】

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【0319】

段階Ａ：エチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0320】

【化71】

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【0321】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．０５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、２３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（中間化合物１、８１２ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１．３５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し収集して、真空下で乾燥して、黄色固体状のエチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．５３ｇ、９３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２２−１．４８（３Ｈ，ｍ）、２．０１−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．２４−２．６１（１Ｈ，ｍ）、３．５１−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．２１−４．４０（２Ｈ，ｍ）、５．０２及び５．６２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９０及び６．３１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．２０−７．５０（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．４５（４Ｈ，ｍ）。

【0322】

段階Ｂ：５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0323】

【化72】

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【0324】

ＥｔＯＨ（３２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のエチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．５３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３０９ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間還流し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、その後ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、淡黄色固体状の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．２３ｇ、８７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１９−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．４８（１Ｈ，ｍ）、６．１２及び６．６５（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．６６−７．８０（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．２６（１Ｈ，ｍ）、８．４０−８．８０（３Ｈ，ｍ）、１１．６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0325】

化合物１−１０の製造

【0326】

【化73】

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【0327】

実施例９：化合物１の製造：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール

【0328】

【化74】

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【0329】

段階Ａ：Ｎ’−アセチル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0330】

【化75】

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【0331】

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物８、１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）溶液に、アセトヒドラジド（４３．０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５２ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状のＮ’−アセチル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（７２．０ｍｇ、６２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ）、２．１０−２．１６（２Ｈ，ｍ）、２．３８−２．４８（１Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７８（１Ｈ，ｍ）、５．３５−５．３７（１Ｈ，ｍ）、６．２６−６．２７及び６．６９−６．７１（１Ｈ，ｍ）、７．０２−７．３４（３Ｈ，ｍ）、８．１４−８．２８（１Ｈ，ｍ）、８．６１−８．６８（１Ｈ，ｍ）、８．８２−８．９３（１Ｈ，ｍ）、９．７８及び１０．０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。＊ＮＨＮＨで２個の陽子は観察されなかった。

【0332】

段階Ｂ：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール。

【0333】

【化76】

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【0334】

ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中のＮ’−アセチル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（４０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０１８０ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．０３５０ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間−１０℃で撹拌した後、１時間０℃で撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：７）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１５．０ｍｇ、４０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０４−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４３−２．５６（３Ｈ，ｍ）、４．０５−４．３０（２Ｈ，ｍ）、５．２０及び５．７０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９３及び６．３７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．７４−６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５４及び７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ＋ｍ）、８．１９−８．５６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３８３．３［ＭＨ^＋］。

【0335】

実施例１０：化合物２の製造：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール

【0336】

【化77】

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【0337】

トルエン（３．０ｍＬ）中のＮ’−アセチル−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（６３．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、７０．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間１１０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ単独〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（６３．０ｍｇ、１００％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０４−２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．３２−２．９４（２Ｈ，ｍ）、３．６０−４．４０（３Ｈ，ｍ）、５．２２及び５．６６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９１及び６．３９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６５−７．１８（３Ｈ，ｍ）、８．２０−８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．６０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３９９．３［ＭＨ^＋］。

【0338】

実施例１１：化合物３の製造：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール

【0339】

【化78】

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【0340】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−プロピオニルヒドラジンカルボン酸塩

【0341】

【化79】

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【0342】

ＤＣＭ（５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボン酸塩（３．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．３３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のプロピオニルクロライド（３．００ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を２時間０℃で撹拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル２−プロピオニルヒドラジンカルボン酸塩（２．０３ｇ、４７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0343】

段階Ｂ：プロピオノヒドラジド塩酸塩

【0344】

【化80】

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【0345】

ジオキサン（１１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−プロピオニルヒドラジンカルボン酸塩（６１５ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ、６．５３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで処理した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状のプロピオノヒドラジド塩酸塩（２７２ｍｇ、６６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１０．４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１１．０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0346】

段階Ｃ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0347】

【化81】

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【0348】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物８、２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、プロピオノヒドラジド塩酸塩（１４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１７７ｍｇ、７３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．０４−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．４８−２．５１（１Ｈ，ｍ）、３．７０−４．２４（２Ｈ，ｍ）、５．２２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．５０−５．５６（０．３Ｈ，ｍ）、５．９２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．３０−６．３８（０．３Ｈ，ｍ）、６．７２−７．０９（３Ｈ，ｍ）、８．０２−８．１２（０．３Ｈ，ｍ）、８．１６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．２７−８．４０（１Ｈ，ｍ）、９．１３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、９．４４−９．５２（０．３Ｈ，ｍ）、１０．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。

【0349】

段階Ｄ：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール

【0350】

【化82】

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【0351】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０２２０ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０４３０ｍＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、０℃で１時間撹拌した。水でクエンチした後、反応混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２〜１：３）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール（２２．１ｍｇ、４６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３０−１．５０（３Ｈ，ｍ）、２．００−２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６２（１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．０４（２Ｈ，ｍ）、３．６６−４．２６（２Ｈ，ｍ）、５．２１及び５．７４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９３及び６．３９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．７２−７．６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．１３（２Ｈ，ｍ）、８．１０−８．４０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３９７．３［ＭＨ^＋］。

【0352】

実施例１２：化合物４の製造：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール

【0353】

【化83】

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【0354】

トルエン（２．５ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（５４．０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間１１０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ単独〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（３２．８ｍｇ、６５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３７−１．５２（３Ｈ，ｍ）、２．００−２．２１（３Ｈ，ｍ）、２．４２−２．６４（１Ｈ，ｍ）、３．３１−３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．３６−４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．２１及び５．６９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９０及び６．２６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６５−６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．８８−７．０５（２Ｈ，ｍ）、８．２０−８．３８（１Ｈ，ｍ）、８．５２−８．６３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４１３．３［ＭＨ^＋］。

【0355】

実施例１３：化合物５の製造：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール

【0356】

【化84】

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【0357】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−イソブチリルヒドラジンカルボン酸塩

【0358】

【化85】

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【0359】

ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボン酸塩（１０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１．１ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（３４ｍＬ）中のイソブチリルクロライド（１２．１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル２−イソブチリルヒドラジンカルボン酸塩（１４．０ｇ、９１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．４１−２．４７（１Ｈ，ｍ）、６．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0360】

段階Ｂ：イソブチロヒドラジド塩酸塩

【0361】

【化86】

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【0362】

ジオキサン（２３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−イソブチリルヒドラジンカルボン酸塩溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ、１０４ｍＬ、４１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで処理した。沈殿した固体を精製して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状のイソブチロヒドラジド塩酸塩（８．７８ｇ、９２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５２−２．５９（１Ｈ，ｍ）、１０．４（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１１．１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0363】

段階Ｃ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0364】

【化87】

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【0365】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物８、２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチロヒドラジド塩酸塩（１６１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、淡黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１８６ｍｇ、７５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５２−２．１９（３Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ）、３．７１−４．２５（２Ｈ，ｍ）、５．２２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．５８−５．６２（０．３Ｈ，ｍ）、５．９２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．３０−６．３８（０．３Ｈ，ｍ）、６．７２−７．０９（３Ｈ，ｍ）、８．０２−８．１２（０．３Ｈ，ｍ）、８．１９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．２８−８．３７（１Ｈ，ｍ）、９．０２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．５２−９．６０（０．３Ｈ，ｍ）、１０．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0366】

段階Ｄ：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール。

【0367】

【化88】

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【0368】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（７０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０３００ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５８０ｍＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間−１０℃で撹拌した後、１時間０℃で撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２〜１：３）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾール（３９．０ｍｇ、５８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２８−１．５２（６Ｈ，ｍ）、２．００−２．２１（２Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−４．１８（３Ｈ，ｍ）、５．２２及び５．８０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９１及び６．３９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６９−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．１２（２Ｈ，ｍ）、８．１２−８．４２（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４１１．３［ＭＨ^＋］。

【0369】

実施例１４：化合物６の製造：２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール

【0370】

【化89】

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【0371】

トルエン（４．６ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間１１０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：２〜ＥｔＯＡｃ単独）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール（６１．０ｍｇ、６１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３８−１．５８（６Ｈ，ｍ）、２．０１−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．４７−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．４２−３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．８５−４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．２２及び５．７２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９０及び６．３８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６２−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８１−７．０２（２Ｈ，ｍ）、８．２０−８．３７（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．６１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４２７．３［ＭＨ^＋］
実施例１５：化合物７の製造：２−シクロプロピル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0372】

【化90】

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【0373】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボン酸塩

【0374】

【化91】

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【0375】

ＤＣＭ（５１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボン酸塩（３．００ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．３３ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のシクロプロパンカルボニルクロライド（３．１０ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボン酸塩（２．１６ｇ、４７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．８１−０．８４（２Ｈ，ｍ）、１．０２−１．０４（２Ｈ，ｍ）、１．４５−１．５２（１０Ｈ，ｍ）、６．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0376】

段階Ｂ：シクロプロパンカルボヒドラジド塩酸塩

【0377】

【化92】

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【0378】

ジオキサン（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロパンカルボニル）ヒドラジンカルボン酸塩（２．１６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ、６．５３ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで処理した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状のシクロプロパンカルボヒドラジド塩酸塩（１．３８ｇ、９４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．７７−０．８８（４Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７９（１Ｈ，ｍ）、１０．５（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１１．３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0379】

段階Ｃ：Ｎ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0380】

【化93】

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【0381】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物８、２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロパンカルボヒドラジド塩酸塩（１５９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４０６ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、白色固体状のＮ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（２１５ｍｇ、８７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．８４−０．９０（２Ｈ，ｍ）、１．０９−０．１５（２Ｈ，ｍ）、２．００−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４８−２．６１（１Ｈ，ｍ）、３．７１−４．１７（３Ｈ，ｍ）、５．２２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．５０−５．５８（０．３Ｈ，ｍ）、５．９１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．３０−６．３８（０．３Ｈ，ｍ）、６．７１−７．０９（２Ｈ，ｍ）、８．１８（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．５２−８．６２（０．３Ｈ，ｍ）、８．２５−８．３７（２Ｈ，ｍ）、９．０４−９．４６（１Ｈ，ｍ）、１０．６５−１０．７５（１Ｈ，ｍ）。

【0382】

段階Ｄ：２−シクロプロピル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0383】

【化94】

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【0384】

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０４４０ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８３０ｍＬ、０．４９２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、０℃で１時間撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：７）で精製して、白色固体状の２−シクロプロピル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（４９．０ｍｇ、５１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．００−１．１８（４Ｈ，ｍ）、２．０１−２．１８（４Ｈ，ｍ）、２．３２−２．６１（１Ｈ，ｍ）、３．６１−４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．２０及び５．７７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９２及び６．３９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．１２（２Ｈ，ｍ）、８．１２−８．３７（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４０９．３［ＭＨ^＋］。

【0385】

実施例１６：化合物８の製造：２−シクロプロピル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0386】

【化95】

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【0387】

トルエン（３．５ｍＬ）中のＮ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（８０．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（７６．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を室温で追加した。反応混合物を２時間１１０℃で撹拌し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、白色固体状の２−シクロプロピル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（２３．０ｍｇ、２９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．８８−０．９５（２Ｈ，ｍ）、１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ）、２．０１−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６１（２Ｈ，ｍ）、３．６１−３．６７（１Ｈ，ｍ）、３．８２−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２１及び５．６８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９０及び６．３７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６２−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８３−７．０２（１Ｈ，ｍ）、７．０４−７．１２（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．４２（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．６１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４２５．３［ＭＨ^＋］。

【0388】

実施例１７：化合物９の製造：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0389】

【化96】

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【0390】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル２−ピバロイルヒドラジンカルボン酸塩

【0391】

【化97】

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【0392】

ＤＣＭ（８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボン酸塩（５．００ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．６ｍＬ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（８５ｍＬ）中の塩化ピバロイル（６．９８ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌し、水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル２−ピバロイルヒドラジンカルボン酸塩（７．６５ｇ、９３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２５（９Ｈ，ｓ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）、６．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0393】

段階Ｂ：ピバロヒドラジド塩酸塩

【0394】

【化98】

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【0395】

ジオキサン（１１８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ピバロイルヒドラジンカルボン酸塩（７．６５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｎ、７０ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで処理した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状のピバロヒドラジド塩酸塩（５．０６ｇ、９４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１７（９Ｈ，ｓ）、１０．３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１０．８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0396】

段階Ｃ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0397】

【化99】

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【0398】

ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物８、４４１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ピバロヒドラジド塩酸塩（３９１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８９５ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７３０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注ぎ、室温でさらに３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（４５４ｍｇ、８０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（９Ｈ，ｓ）、１．８１−２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６５−３．７２（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ）、５．３６−５．４２（１Ｈ，ｍ）、６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５−７．１１（３Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．５３（１Ｈ，ｓ）。

【0399】

段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0400】

【化100】

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【0401】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（６５１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．２７４ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２２ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１時間−１０℃で撹拌した後、１時間０℃で撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：４）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（４０２ｍｇ、６４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２７及び１．４４（９Ｈ，ｓ＋ｓ）、１．８２−２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４４（１Ｈ，ｍ）、３．５４−３．９０（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ）、５．３２−５．３８（０．３Ｈ，ｍ）、５．６７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．０６−６．１２（０．３Ｈ，ｍ）、６．７１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８８−７．３８（３Ｈ，ｍ）、８．３２−８．４２（１Ｈ，ｍ）、８．５８−８．６５（０．３Ｈ，ｍ）、８．８４（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ：４２５．３［ＭＨ^＋］。

【0402】

実施例１８：化合物１０の製造：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0403】

【化101】

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【0404】

ジグリム（２．２ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（４８．０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（３０．０ｍｇ、６０％）を収得した。ＭＳ：４４１．４［ＭＨ^＋］。

【0405】

化合物１１−１５の製造

【0406】

【化102】

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【0407】

実施例１９：化合物１１の製造：２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール

【0408】

【化103】

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【0409】

段階Ａ：Ｎ’−アセチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0410】

【化104】

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【0411】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物９、２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）溶液に、アセトヒドラジド（９１．０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２０ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状のＮ’−アセチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１６８ｍｇ、７１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．００−２．１５（５Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６３（１Ｈ，ｍ）、３．６８−４．３０（２Ｈ，ｍ）、５．０６及び５．３０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．６８及び６．３９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．１０−７．４０（１Ｈ，ｍ）、８．２０−９．０４（４Ｈ，ｍ）、９．８４及び１０．８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。＊ＮＨＮＨで２個の陽子は観察されなかった。

【0412】

段階Ｂ：２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール

【0413】

【化105】

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【0414】

ジグリム（２．６ｍＬ）中のＮ’−アセチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（１１６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５５．０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（３６．０ｍｇ、７２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．００−２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．５０−２．８０（４Ｈ，ｍ）、３．６２−４．１２（２Ｈ，ｍ）、５．０１及び５．４９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９０及び６．６８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ）、８．２９−８．６２（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３８２．３［ＭＨ^＋］。

【0415】

実施例２０：化合物１２の製造：２−エチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0416】

【化106】

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【0417】

段階Ａ：Ｎ’−アセチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0418】

【化107】

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【0419】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物９、２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）溶液に、プロピオノヒドラジド塩酸塩（１５２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３２０ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状のＮ’−アセチル−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１６８ｍｇ、７１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．００−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３２−２．４５（３Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６７（１Ｈ，ｍ）、３．７３−４．２６（２Ｈ，ｍ）、５．０７及び５．７２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．７１及び５．９０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．２１−７．４０（１Ｈ，ｍ）、８．１９−９．０４（４Ｈ，ｍ）、９．９６及び１０．８４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0420】

段階Ｂ：２−エチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0421】

【化108】

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【0422】

ジグリム（２．６ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−プロピオニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（１１２ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５３．０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の２−エチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（３６．０ｍｇ、７２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４０−１．５２（３Ｈ，ｍ）、２．００−２．２３（３Ｈ，ｍ）、２．５２−２．６５（１Ｈ，ｍ）、３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ）、５．０８及び５．５２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．８８及び６．３８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．２４−７．２６（１Ｈ，ｍ）、８．３０−８．６０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３９６．３［ＭＨ^＋］。

【0423】

実施例２１：化合物１３の製造：２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール

【0424】

【化109】

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【0425】

段階Ａ：５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0426】

【化110】

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【0427】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物９、２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチロヒドラジド塩酸塩（１６１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（２０８ｍｇ、８３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２６−１．３９（６Ｈ，ｍ）、２．００−２．２６（３Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ）、３．７０−４．２６（２Ｈ，ｍ）、５．０６及び５．３２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．７６（０．３Ｈ，ｓ）、６．３９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２６−７．５２（１Ｈ，ｍ）、８．２４−８．９０（５Ｈ，ｍ）、１０．０６及び１０．８５（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0428】

段階Ｂ：２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール

【0429】

【化111】

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【0430】

ジグリム（２．６ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（１０８ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５２．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩中９０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、白色固体状の２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール（３７．０ｍｇ、７４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３５−１．７０（７Ｈ，ｍ）、２．００−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．５２−２．６７（１Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５７（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８７−４．１７（１Ｈ，ｍ）、５．０８及び５．５１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．８４及び６．３８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ）、８．２９−８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４１０．３［ＭＨ^＋］。

【0431】

実施例２２：化合物１４の製造：２−シクロプロピル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0432】

【化112】

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【0433】

段階Ａ：Ｎ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0434】

【化113】

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【0435】

ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物９、２００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロパンカルボヒドラジド塩酸塩（１６７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４２７ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４９ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状のＮ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１９６ｍｇ、７８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．８０−０．９８（２Ｈ，ｍ）、１．１５−１．２８（２Ｈ，ｍ）、１．５０−１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．９７−２．２７（３Ｈ，ｍ）、２．４７−２．６１（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．３０（２Ｈ，ｍ）、５．０６及び５．６６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．８８及び６．３９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．０２−７．３３（１Ｈ，ｍ）、８．２４−８．３６（４Ｈ，ｍ）、８．７４及び９．２１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、９．９４及び１０．７１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0436】

段階Ｂ：２−シクロプロピル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0437】

【化114】

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【0438】

ジグリム（２．６ｍＬ）中のＮ’−（シクロプロパンカルボニル）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（１０９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５２．０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）で精製して、白色固体状の２−シクロプロピル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（３３．０ｍｇ、６６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．９４−１．１７（２Ｈ，ｍ）、１．１７−１．３１（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．５２−２．６８（１Ｈ，ｍ）、３．５０−４．１７（３Ｈ，ｍ）、５．０７及び５．５８（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９０及び６．３７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３０−８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．４８−５．５６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４０８．３［ＭＨ^＋］。

【0439】

実施例２３：化合物１５の製造：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0440】

【化115】

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【0441】

段階Ａ：５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0442】

【化116】

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【0443】

ＤＭＦ（６．４ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物９、３１６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）溶液に、ピバロヒドラジド塩酸塩（４４２ｍｇ、２９０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６７４ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５１ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（３６２ｍｇ、８８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２０（９Ｈ，ｓ）、１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．３６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、８．１３及び８．２２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．２８及び８．４３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．３６及び８．５０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．６４（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．８３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｓ）、９．５５及び９．８０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0444】

段階Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0445】

【化117】

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【0446】

ジグリム（４．７ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（２０９ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間９０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（３４．０ｍｇ、３４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４２及び１．４８（９Ｈ，ｓ＋ｓ）、１．９０−２．０７（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．００−４．１８（１Ｈ，ｍ）、５．３５（０．２Ｈ，ｓ）、５．４６（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．１８（０．２Ｈ，ｓ）、６．７１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．３８−８．４０（２Ｈ，ｍ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ：４２４．４［ＭＨ^＋］。

【0447】

実施例２４：化合物１６の製造：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0448】

【化118】

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【0449】

５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（６０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（０．３９４ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物はＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜３０：１）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（３８．０ｍｇ、６６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２７及び１．４４（９Ｈ，ｓ＋ｓ）、１．８９−２．２１（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９３−４．１１（１Ｈ，ｍ）、５．３２（０．３Ｈ，ｓ）、５．５５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１８（０．３Ｈ，ｓ）、６．７０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３４−８．４５（３Ｈ，ｍ）、８．６４−８．８３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４０８．４［ＭＨ^＋］。

【0450】

実施例２５：中間化合物１０の製造

【0451】

【化119】

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【0452】

中間化合物１０：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0453】

【化120】

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【0454】

段階Ａ：エチル（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0455】

【化121】

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【0456】

ＤＭＳＯ（１９ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１．３０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物５、１．１３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１．６７ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、黄色固体状のエチル（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（２．１１ｇ、９８％）を収得した。ＭＳ：３７２．９０［ＭＨ^＋］
段階Ｂ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0457】

【化122】

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【0458】

ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）及び水（１４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（２．１１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（４０８ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間９０℃で撹拌し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、淡黄色固体状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．９２ｇ、９８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．０４（３Ｈ，ｍ）、２．３３−２．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６４（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．７７（０．５Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３２（０．５Ｈ，ｓ）、５．５３（０．５Ｈ，ｓ）、６．０７（０．５Ｈ，ｓ）、６．６７（０．５Ｈ，ｓ）、６．９９−７．３３（３Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１９（１Ｈ，ｍ）、８．５９及び８．７７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、１１．４５（１Ｈ，ｓ）。

【0459】

実施例２６：中間化合物１１の製造

【0460】

【化123】

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【0461】

中間化合物１１：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0462】

【化124】

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【0463】

段階Ａ：（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0464】

【化125】

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【0465】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（５．７０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（中間化合物４、４．３７ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＫＦ（７．３４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１８０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：４）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（６．４２ｇ、７１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ：δ１．１７−１．３０（３Ｈ，ｍ）、１．９１−２．０９（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．９４−４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．０９−４．２９（２Ｈ，ｍ）、５．２４−５．３４（０．３Ｈ，ｍ）、５．３５−５．４８（０．７Ｈ，ｍ）、６．１０−６．１９（０．３Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７１（０．７Ｈ，ｍ）、７．６０−７．７４（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．２４（１Ｈ，ｍ）、８．３６−８．５４（２Ｈ，ｍ）、８．５５−８．６５（０．３Ｈ，ｍ）、８．７０−８．８１（０．７Ｈ，ｍ）。

【0466】

段階Ｂ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0467】

【化126】

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【0468】

ＥｔＯＨ（７０ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（６．５６ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３３ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、淡黄色固体状の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５．８０ｇ、９６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８９−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６１−３．８２（１Ｈ，ｍ）、３．９２−４．０８（１Ｈ，ｍ）、５．２４−５．４８（１Ｈ，ｍ）、６．１２及び６．６３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．５６−７．７８（１Ｈ，ｍ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．３２−８．７８（３Ｈ，ｍ）、１１．５４（１Ｈ，ｓ）。

【0469】

実施例２７：中間化合物１２の製造

【0470】

【化127】

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【0471】

中間化合物１２：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0472】

【化128】

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【0473】

段階Ａ：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール

【0474】

【化129】

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【0475】

ＥｔＯＨ（３４４ｍＬ）中のナトリウム金属（１１．１ｇ、４８１ｍｍｏｌ）溶液に、１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２０．０ｇ、２４１ｍｍｏｌ）及び１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３５．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を室温で追加した。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却した。沈殿した固体を精製して収集し、冷たいＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体状のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール（３６．０ｇ、＞９９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。＊ＯＨで陽子は観察されなかった。

【0476】

段階Ｂ：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0477】

【化130】

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【0478】

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オール（３２．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（１７７ｍＬ、１．８９ｍｏｌ）の混合物を３時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色固体状の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４．１ｇ、３８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０、０．８Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２、０．８Ｈｚ）。

【0479】

段階Ｃ：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0480】

【化131】

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【0481】

ＤＭＦ（１８４ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１４．１ｇ、９２．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＯＣｌ_３（２１．４ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、氷でクエンチした。混合物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。沈殿した黄色固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１５．１ｇ、９０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．７６（１Ｈ，ｓ）、９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１０．０９（１Ｈ，ｓ）。

【0482】

段階Ｄ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0483】

【化132】

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【0484】

ＤＭＳＯ（８６ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（４．７０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物５、５．０７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＫＦ（７．５２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１８０℃で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８．５０ｇ、１００％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９０−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２８（０．６Ｈ，ｍ）、５．５４−５．７２（０．４Ｈ，ｍ）、５．８４−６．０２（０．６Ｈ，ｍ）、６．３５−６．４６（０．４Ｈ，ｍ）、６．６８−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．２０（２Ｈ，ｍ）、８．１０−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．７７及び１０．１１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0485】

実施例２８：化合物１７の製造

【0486】

【化133】

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【0487】

化合物１７：（Ｒ）−２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール

【0488】

【化134】

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【0489】

段階Ａ：（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0490】

【化135】

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【0491】

ＤＭＦ（１１５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物１１、５．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチロヒドラジド塩酸塩（４．７８ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２．１ｍＬ、６９．０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３．１ｍｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、白色固体状の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（６．１４ｇ、８６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．０３−１．４２（６Ｈ，ｍ）、１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ）、３．６６−３．８１（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．３６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．４３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１７（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．６５（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、８．１４及び８．２３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．２９及び８．４３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．３６及び８．５０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．６４（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．８３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、９．０８（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、９．９２（０．３Ｈ，ｓ）、１０．１０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．４４（０．３Ｈ，ｓ）。＊ＮＨＮＨで２個の陽子は観察されなかった。

【0492】

段階Ｂ：（Ｒ）−２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール

【0493】

【化136】

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【0494】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−イソブチリルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（５．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（１０．２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、白色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾール（１．８８ｇ、３６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３４−１．３８（６Ｈ，ｍ）、１．８７−２．１０（３Ｈ，ｍ）、３．３５−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６６−３．７５（１Ｈ，ｍ）、４．０３−４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．３５（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．４４（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．１７（０．２Ｈ，ｓ）、６．７１（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、８．３５−８．４４（２Ｈ，ｍ）、８．４５−５．５７（２Ｈ，ｍ）、８．６４（０．２Ｈ，ｓ）、８．８３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。ＭＳ：４１０．４［ＭＨ^＋］。
実施例２９：化合物１８の製造

【0495】

【化137】

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【0496】

化合物１８：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0497】

【化138】

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【0498】

段階Ａ：（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン

【0499】

【化139】

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【0500】

水（１．５ｍＬ）中のヒドラジンカルボキサミド塩酸塩（ｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（８５．０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６２．０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（中間化合物１２，２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を１０分間室温で撹拌し、真空で濃縮した。残留物をジオキサン（７．７ｍＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（３１６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に続いてヨード（２３２ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、１０ｍＬ×４）で抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜２５：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、６１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．３５−２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ）、５．３０及び５．５４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．０５−６．６７（１Ｈ，ｍ）、６．６８−７．３８（４Ｈ，ｍ）、８．００−８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）。

【0501】

段階Ｂ：（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0502】

【化140】

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【0503】

ＣＨ_３ＣＮ（１．９ｍＬ）中の臭化銅（ＩＩ）（１２５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６７０ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（３．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−アミン（１７９ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を２時間６５℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（７２．０ｍｇ、３４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．０５（３Ｈ，ｍ）、２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０８（１Ｈ，ｍ）、５．３６及び５．５３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．１２及び６．６９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．９０−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．３３−８．４０（１Ｈ，ｍ）、８．６２−８．８２（１Ｈ，ｍ）。

【0504】

段階Ｃ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0505】

【化141】

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【0506】

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（７２．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（６０．０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８４０ｍＬ、０．４８３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７時間８０℃で撹拌し、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を水と塩水で洗浄し、乾燥して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：９）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５８．０ｍｇ、６５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４５（９Ｈ，ｓ）、１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．９５−３．０８（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．６３（４Ｈ，ｍ）、３．４０−３．５１（３Ｈ，ｍ）、３．５２−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．０８（１Ｈ，ｍ）、５．３９及び５．６９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．１４及び６．６６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．８２−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．２０−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．５５−５．８８（１Ｈ，ｍ）。

【0507】

段階Ｄ：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0508】

【化142】

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【0509】

ＤＣＭ（０．７０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（５８．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．１６２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性化し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜４：１）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（２９．０ｍｇ、６１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８２−２．０８（４Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．７４−２．９０（４Ｈ，ｍ）、３．１０−３．２８（３Ｈ，ｍ）、３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．９６−４．０６（１Ｈ，ｍ）、５．２９及び５．６１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．０６及び６．６６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．９０−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．２０−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．５５−８．８０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４５３．２［ＭＨ^＋］。

【0510】

実施例３０：化合物１９の製造

【0511】

【化143】

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【0512】

化合物１９：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0513】

【化144】

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【0514】

段階Ａ：（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン

【0515】

【化145】

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【0516】

（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物１０、１．００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びヒドラジンカルボチオアミド（２６５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ_３（１．０８ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。毎時間所定の圧力を加えながら、反応混合物を密封チューブ内で８０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を３０分間激しく撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、水で洗浄し、真空で乾燥して、淡黄色固体状の（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．１６ｇ、＞９９％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８５−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．７５（４Ｈ，ｍ）、５．３８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９５−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ）、８．３７及び８．４９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．７２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．９２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。９．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0517】

段階Ｂ：（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0518】

【化146】

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【0519】

ＣＨ_３ＣＮ（９．６ｍＬ）中のＣｕＢｒ_２（７７７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１４ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＣＮ（１９ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（１．１５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を２時間６５℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：２）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（５８６ｍｇ、４３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１４−２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．４６−２．５６（１Ｈ，ｍ）、３．６３−３．８２（１Ｈ，ｍ）、４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ）、５．３６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ）、５．４６（０．７Ｈ、ｄ．Ｊ＝８．４）、６．３７（０．３Ｈ、ｄ．Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．４０及び８．５０（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．６６（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．８５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

【0520】

段階Ｃ：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0521】

【化147】

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【0522】

ジオキサン（１．９ｍＬ）及び水（０．２１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸塩（１２７ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１３７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２添加物（３５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２ガスで脱気した。反応混合物を密封チューブ内で１５時間１００℃で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１５：１）で精製して、白色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１４．０ｍｇ、１４％）を収得した。ＭＳ：４５１．２［ＭＨ^＋］。

【0523】

実施例３１：化合物２０の製造：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0524】

【化148】

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【0525】

ジオキサン（１．９ｍＬ）及び水（０．２１ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸（４８．０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１３７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２添加物（３５．０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２ガスで脱気した。反応混合物を密封チューブ内で１００℃で１５時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１〜１５：１）で精製して、白色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１６．０ｍｇ、１６％）を収得した。ＭＳ：４５１．２［ＭＨ^＋］。

【0526】

実施例３２：化合物２１の製造：（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド

【0527】

【化149】

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【0528】

ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．０１３０ｍＬ）に続いて塩化ベンゾイル（０．０１５０ｍＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、水で処理した。沈殿した固体を濾過して収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥した。固体をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４〜１：５）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−Ｎ−（５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ベンズアミド（２３．０ｍｇ、３６％）を収得した。ＭＳ：５０４．３［ＭＨ^＋］。

【0529】

実施例３３：化合物２２の製造

【0530】

【化150】

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【0531】

化合物２２：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0532】

【化151】

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【0533】

ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（８９．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びピペラジン（４１．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８４０ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間７０℃で撹拌し、室温に冷却して、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜ＭｅＯＨ単独）で精製して、黄色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１２．０ｍｇ、１３％）を収得した。ＭＳ：４６９．３［ＭＨ^＋］。

【0534】

実施例３４：化合物２３の製造：（Ｒ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0535】

【化152】

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【0536】

ＤＭＦ（２．７ｍＬ）内の（Ｒ）−２−ブロモ−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジアゼパン（４３．０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１１３ｍＬ、０．６４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却して、水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜ＭｅＯＨ単独）で精製して、黄色固体状の（Ｒ）−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール（１６．０ｍｇ、１５％）を収得した。ＭＳ：４８３．３［ＭＨ^＋］。

【0537】

実施例３５：化合物２４の製造

【0538】

【化153】

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【0539】

化合物２４：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0540】

【化154】

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【0541】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0542】

【化155】

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【0543】

ＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボン酸塩（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（５．８４ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却して、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、 水で３回及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（９８５ｍｇ、５２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．７３−１．８５（２Ｈ，ｍ）、２．１９−２．２６（１Ｈ，ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９９（１Ｈ，ｓ）。

【0544】

段階Ｂ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0545】

【化156】

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【0546】

ＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（中間化合物１０、２００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２１２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３０４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２６５ｍｇ、８０％）を収得した。ＭＳ：５６９．９０［ＭＨ^＋］。

【0547】

（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0548】

【化157】

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【0549】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（９０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０２９０ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０５６０ｍＬ、０．３３２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、１時間０℃で撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜５：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（３１．０ｍｇ、４３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．２８（４Ｈ，ｍ）、２．３０−２．６２（４Ｈ，ｍ）、３．１３−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．７４（４Ｈ，ｍ）、３．８２−４．２２（２Ｈ，ｍ）、５．２１及び５．７６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．９３及び６．４２（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６５−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．５８−７．１５（２Ｈ，ｍ）、８．１９−８．３８（２Ｈ，ｍ）。

【0550】

実施例３６：化合物２５の製造：（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール

【0551】

【化158】

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【0552】

ジグリム（３．１ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）ヒドラジンカルボニル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（９０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｐ_４Ｓ_１０（１４０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（６７．０ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間９０℃で撹拌し、室温に冷却して、水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ）−２−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１，３，４−チアジアゾール（４９．０ｍｇ、６６％）を収得した。ＭＳ：４６８．２［ＭＨ^＋］。

【0553】

実施例３７：化合物２６の製造

【0554】

【化159】

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【0555】

化合物２６：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0556】

【化160】

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【0557】

段階Ａ：（Ｒ）−エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0558】

【化161】

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【0559】

ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（中間化合物６、９４．０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１２９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ）−エチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１６１ｍｇ、９３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１６−１．３０（３Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．７３−２．９５（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．３０（３Ｈ，ｍ）、４．５２及び５．４７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．４９−５．６７（２Ｈ，ｍ）、６．１１及び６．７４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．１２−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．１５−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．６０−８．８２（１Ｈ，ｍ）。

【0560】

段階Ｂ：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0561】

【化162】

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【0562】

ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１６１ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間９０℃で加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０７ｍｇ、７２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．９３−２．３７（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９４−４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．３５−５．６８（２Ｈ，ｍ）、６．１１及び６．７１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．００−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．１７（１Ｈ，ｓ）、８．６０−６．８２（１Ｈ，ｍ）、１１．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0563】

段階Ｃ：５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0564】

【化163】

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【0565】

ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１０７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）溶液に、ピバロヒドラジド塩酸塩（１３５ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２０６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６８ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１０１ｍｇ、７４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１７−１．２６（９Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．７８−２．９５（１Ｈ，ｍ）、４．１０−４．３８（２Ｈ，ｍ）、５．３５−５．６７（２Ｈ，ｍ）、６．１４（０．３Ｈ，ｓ）、６．７６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０２−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．１５及び８．２４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．３９及び８．７１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、９．４８及び９．８３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0566】

段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0567】

【化164】

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【0568】

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１０１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０４１０ｍＬ、０．５０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７８０ｍＬ、０．４６１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、１時間０℃で撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡＣ＝１：１）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（２Ｒ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（６８．０ｍｇ、７０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２３−１．４４（９Ｈ，ｍ）、２．１０−２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．００（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．３５−５．５１（１Ｈ，ｍ）、５．５２−５．７１（１Ｈ，ｍ）、６．１４及び６．８１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．０２−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．３８（１Ｈ，ｓ）、８．７１−８．８７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４４３．４［ＭＨ^＋］。

【0569】

実施例３８：化合物２７の製造

【0570】

【化165】

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【0571】

化合物２７：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0572】

【化166】

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【0573】

段階Ａ：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0574】

【化167】

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【0575】

ＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１１２ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン（中間化合物７、１０５ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及びＫＦ（１１４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状のエチル５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１７１ｍｇ、８８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．０４−１．３８（３Ｈ，ｍ）、２．１７−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．６２−２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８５−４．３９（４Ｈ，ｍ）、５．４５−５．５３（１Ｈ，ｍ）、５．６１及び５．７５（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．１７及び６．７１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．８７−６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．４０（２Ｈ，ｍ）、８．１８−８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．６０−８．９０（１Ｈ，ｍ）。

【0576】

段階Ｂ：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0577】

【化168】

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【0578】

ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中のエチル５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（１７１ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（３１．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間９０℃で加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、黄色固体状の５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、９５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．２６−２．３４（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．９２−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．３８（１Ｈ，ｍ）、５．４６−６．１７（３Ｈ，ｍ）、６．８４−６．９２（１Ｈ，ｍ）、７．０９−７．１９（１Ｈ，ｍ）、７．２５−７．２８（１Ｈ，ｍ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．６０−８．７５（１Ｈ，ｍ）。＊ＣＯ_２Ｈで陽子は観察されなかった。

【0579】

段階Ｃ：５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0580】

【化169】

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【0581】

ＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）溶液に、ピバロヒドラジド塩酸塩（１９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１０２ｍｇ、５３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．１５−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．７０−２．９８（１Ｈ，ｍ）、３．８８−４．１８（１Ｈ，ｍ）、４．２０−４．４５（１Ｈ，ｍ）、５．４０−５．６０（２Ｈ，ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８５−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．１７及び８．２７（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．５３及び８．７１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、９．３９及び９．５５（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0582】

段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0583】

【化170】

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【0584】

ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１０２ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）溶液に、ピリジン（０．０４１０ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。−１０℃に冷却した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７９０ｍＬ、０．４６５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した後、１時間０℃で撹拌した。水でクエンチした後、混合物をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−フルオロピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（２８．０ｍｇ、２６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１５−１．５２（９Ｈ，ｍ）、２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ）、２．６５−２．８１（１Ｈ，ｍ）、３．８８−４．３８（２Ｈ，ｍ）、５．４０−５．８５（２Ｈ，ｍ）、６．１９−６．７５（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．４０（３Ｈ，ｍ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．７０−８．７０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４４３．４［ＭＨ^＋］。

【0585】

実施例３９：化合物２８の製造

【0586】

【化171】

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【0587】

化合物２８：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0588】

【化172】

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【0589】

段階Ａ：エチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩

【0590】

【化173】

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【0591】

ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中のエチル５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（２００ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシ−３−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（中間化合物３、１８６ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２５７ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、白色泡状のエチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（２２５ｍｇ、７４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２５−１．３０（３Ｈ，ｍ）、１．８８−２．０８（３Ｈ，ｍ）、２．２３−２．３７（１Ｈ，ｍ）、３．４８−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．０９（５Ｈ，ｍ）、４．１５−４．３０（１Ｈ，ｍ）、５．１４（０．３Ｈ，ｍ）、５．４８（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．９８（０．３Ｈ，ｍ）、６．６５（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．２２−７．４１（１Ｈ，ｍ）、７．９３−８．１１（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．３０（１Ｈ，ｍ）。８．５３（０．３Ｈ，ｓ）、８．７６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0592】

段階Ｂ：５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸

【0593】

【化174】

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【0594】

ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（１．６ｍＬ）中のエチル５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロペンチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸塩（２５５ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（４８．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を５時間９０℃で加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状の５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、７２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８２−２．０８（３Ｈ，ｍ）、２．２６−２．４８（１Ｈ，ｍ）、３．４５−３．８０（２Ｈ，ｍ）、３．８８−４．０８（３Ｈ，ｍ）、５．１５及び５．４６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６４及び７．３４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．９２−８．１８（２Ｈ，ｍ）、８．４２−８．８５（１Ｈ，ｍ）。＊ＣＯ_２Ｈで陽子は観察されなかった。

【0595】

段階Ｃ：５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド

【0596】

【化175】

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【0597】

ＤＭＦ（３．１ｍＬ）中の５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）溶液に、ピバロヒドラジド塩酸塩（２１８ｍｇ、０．１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３３２ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、水に注いだ。混合物を３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状の５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１６４ｍｇ、７６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１０−１．２３（９Ｈ，ｍ）、１．７７−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．２０−２．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５７−３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．８８−３．９９（３Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．１９（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３１（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．０１（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６９（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．８９−７．９８（１Ｈ，ｍ）、８．０５−８．１８（１Ｈ，ｍ）、８．１９−８．３２（１Ｈ，ｍ）、８．６０（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．８３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、９．２９及び９．５４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0598】

段階Ｄ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール

【0599】

【化176】

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【0600】

５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ’−ピバロイルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボヒドラジド（１１０ｍｇ、２４２ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（０．６７５ｍＬ、７．２５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水とＤＣＭで分配した。分離された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜１：４）で精製して、白色固体状の２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（５−（２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（６１．０ｍｇ、５８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２２及び１．４４（９Ｈ，ｓ＋ｓ）、１．７０−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１２（４Ｈ，ｍ）、５．１５（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．５０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．００（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．７０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２３−７．４２（１Ｈ，ｍ）、７．９５−８．１５（１Ｈ，ｍ）、８．３０−８．４２（１Ｈ，ｍ）、８．６０（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．８３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ：４３８．４［ＭＨ^＋］。

【0601】

実施例４０：化合物２９の製造

【0602】

【化177】

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【0603】

化合物２９：５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾール

【0604】

【化178】

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【0605】

段階Ａ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0606】

【化179】

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【0607】

ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物２、３２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４８０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５４０ｍｇ、１００％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９０−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２８（０．６Ｈ，ｍ）、５．５４−５．７２（０．４Ｈ，ｍ）、５．８４−６．０２（０．６Ｈ，ｍ）、６．３５−６．４６（０．４Ｈ，ｍ）、６．６８−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．２０（２Ｈ，ｍ）、８．１０−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．７７及び１０．１１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0608】

段階Ｂ：５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾール

【0609】

【化180】

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【0610】

ＭｅＯＨ（９．２ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）溶液に、１−（イソシアノメチルスルホニル）−４−メチルベンゼン（１７８ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１２６ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４時間還流し、室温に冷却した。ＭｅＯＨを蒸発させた後、残留物をＤＣＭと水で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、黄色固体状の５−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）オキサゾール（４６．０ｍｇ、１３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９５−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．８９−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２０−５．７０（１Ｈ，ｍ）、６．５６−６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．８０−７．２０（３Ｈ，ｍ）、７．０７−７．２０（１Ｈ，ｍ）、７．９２−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．２２−８．５５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３６８．２［ＭＨ^＋］。

【0611】

実施例４１：化合物３０の製造

【0612】

【化181】

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【0613】

化合物３０：４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソオキサゾール

【0614】

【化182】

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【0615】

段階Ａ：５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0616】

【化183】

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【0617】

ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンアミド（１．６１ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。水を添加した後、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．７４ｇ、９６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0618】

段階Ｂ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0619】

【化184】

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【0620】

ＤＭＳＯ（７．４ｍＬ）中の５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６２１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物２、４０７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（６４５ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１〜２：１）で精製して、淡黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８１９ｍｇ、８６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２１−５．５１（１Ｈ，ｍ）、５．９９及び６．５３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．１１−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．４４−８．６４（１Ｈ，ｍ）。

【0621】

段階Ｃ：４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソオキサゾール

【0622】

【化185】

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【0623】

ジオキサン（０．９０ｍＬ）及び水（０．１０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４０．０ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（６０．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２添加物（７．６６ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）及びイソオキサゾール−４−イルボロン酸（２１．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２ガスで脱気した。反応混合物を密封ビン内で１５時間１００℃で加熱し、室温に冷却した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：４）で精製して、茶色油状の４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）イソオキサゾール（５．９０ｍｇ、１７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−４．１２（３Ｈ，ｍ）、５．１２−５．７０（１Ｈ，ｍ）、５．８０−６．４０（１Ｈ，ｍ）、６．７４（１Ｈ，ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｓ）、７．００−７．１８（１Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、８．１０−８．５０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３６８．２［ＭＨ^＋］。

【0624】

実施例４２：化合物３１の製造：４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール

【0625】

【化186】

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【0626】

ジオキサン（１．９ｍＬ）及び水（０．２１ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９０．０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１３４ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２添加物（１７．０ｍｇ、０．０２１０ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルボロン酸（６０．０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ_２ガスで脱気した。反応混合物を密封チューブ内で約１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水で分配した。分離された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：３〜１：４）で精製して、黄色固体状の４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３，５−ジメチルイソオキサゾール（１３．０ｍｇ、１５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９５−２．６３（１０Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｓ）、５．０８−５．５５（１Ｈ，ｍ）、５．７０−６．３８（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．８４（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３６９．２［ＭＨ^＋］。

【0627】

実施例４３：化合物３２の製造

【0628】

【化187】

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【0629】

化合物３２：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0630】

【化188】

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【0631】

段階Ａ：５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

【0632】

【化189】

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【0633】

ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．００ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、エチル３−エトキシアクリレート（２．００ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．５２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で９時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却した後、ｐＨ＝２−３になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過して収集し、水の後、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体状の５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１．３３ｇ、９０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１３．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0634】

段階Ｂ：５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

【0635】

【化190】

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【0636】

５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−カルボニトリル（１．３３ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ_３（７．７４ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。真空で濃縮した後、残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、白色固体状の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３４３ｍｇ、２３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．３９（１Ｈ，ｓ）、８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。

【0637】

段階Ｃ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル

【0638】

【化191】

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【0639】

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３４３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物２、３４３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を１時間１８０℃で加熱し、室温に冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、象牙色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６１１ｍｇ、９８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０５−２．１１（３Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６７−４．１０（２Ｈ，ｍ）、５．２０（０．７Ｈ，ｓ）、５．６５（０．３Ｈ，ｓ）、５．９６（０．７Ｈ，ｓ）、６．４３（０．３Ｈ，ｓ）、６．６９−６．７３（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０９（２Ｈ，ｍ）、８．０１−８．３１（３Ｈ，ｍ）。

【0640】

段階Ｄ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド

【0641】

【化192】

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【0642】

５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及び濃縮Ｈ_２ＳＯ_４（１．１３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の混合物を５時間０℃で撹拌した。氷水を追加した後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７２ｍｇ、７１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０５−１．１１（２Ｈ，ｍ）、２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ）、３．６７−４．１０（２Ｈ，ｍ）、５．１２−５．３２（１Ｈ，ｍ）、５．５２（０．６Ｈ，ｓｚ）、５．７４（０．４Ｈ，ｓ）、５．９０（０．４Ｈ，ｓ）、６．３２（０．６Ｈ，ｓｚ）、６．６９−６．７４（１Ｈ，ｍ）、６．９６−７．０９（２Ｈ，ｍ）、７．８０（０．５Ｈ，ｓ）、８．２０（０．５Ｈ，ｓ）、８．２５−８．４０（１Ｈ，ｍ）。＊ＮＨ_２ＮＨ_２の２個の陽子は観察されなかった。

【0643】

段階Ｅ：（Ｚ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド

【0644】

【化193】

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【0645】

５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１．０６ｍＬ、７．２８ｍｍｏｌ）の混合物を密封チューブ内で２時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、粗（Ｚ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ、９９％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。

【0646】

段階Ｆ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0647】

【化194】

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【0648】

ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）中の粗（Ｚ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン水和物（２２．０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間９０℃で加熱した後、真空で濃縮した。残留物を水で処理して、固体を沈殿させた。固体を濾過して収集し、水及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５８．０ｍｇ、５２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ_４，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．２６（３Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｍ）、２．４４−２．６０（２Ｈ，ｍ）、３．６７−４．２２（２Ｈ，ｍ）、５．１７（０．４Ｈ，ｓ）、５．６８（０．６Ｈ，ｓｚ）、６．１１（０．４Ｈ，ｓ）、６．６５（０．６Ｈ，ｓｚ）、６．８０−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．４３（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．６０（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３８２．３［ＭＨ^＋］。

【0649】

実施例４４：中間化合物１３の製造

【0650】

【化195】

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【0651】

中間化合物１３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0652】

【化196】

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【0653】

段階Ａ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0654】

【化197】

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【0655】

ＤＭＳＯ（２６ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１８ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１．５１ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）及びＫＦ（２．３２ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して水に注いだ。混合物を３０分間室温でさらに撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、黄色固体状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．７０ｇ、７４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８８−２．０６（３Ｈ，ｍ）、２．３３−２．４５（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ）、５．３８（１Ｈ，ｓ）、５．９８（１Ｈ，ｓ）、６．１０−６．５０（１Ｈ，ｍ）、６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）。

【0656】

段階Ｂ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0657】

【化198】

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【0658】

ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９７５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＩＳ（８０４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応混合物を２時間撹拌して水に注いだ。混合物を３０分間さらに撹拌した。沈殿した固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．１９ｇ、８６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．９５−３．９９（１Ｈ，ｍ）、５．２１−５．５１（１Ｈ，ｍ）、５．９９及び６．５３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．９７（１Ｈ，ｓ）、７．１１−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｍ）、８．４４−８．６４（１Ｈ，ｍ）。

【0659】

段階Ｃ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン

【0660】

【化199】

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【0661】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＴＥＡ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン（１．１９ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）溶液に、ＣｕＩ（５３．０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１９６ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）及びエチニルトリメチルシラン（０．５９６ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドを通して濾過した後、濾過物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製して、粘性のある黄色油状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８３２ｍｇ、７５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．２６０（９Ｈ，ｓ）、２．０３−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６３−４．１５（２Ｈ，ｍ）、５．１７及び６．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．７３−６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0662】

段階Ｄ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0663】

【化200】

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【0664】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８３２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ溶液、２．５２ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：２〜１：１）で精製して、粘性のある黄色油状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６５９ｍｇ、９７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９８−２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．２４（１Ｈ，ｓ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0665】

実施例４５：化合物３３の製造

【0666】

【化201】

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【0667】

化合物３３：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0668】

【化202】

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【0669】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩

【0670】

【化203】

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【0671】

ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＢＨ_４（２８５ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水で分配した。分離された水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、粘性のある淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０１ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．４８−１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．８４−１．８７（２Ｈ，ｍ）、２．９９−３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．８１−３．８７（３Ｈ，ｍ）。＊ＯＨは観察されなかった。

【0672】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0673】

【化204】

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【0674】

ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．９０９ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（６１．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）に続いてＭｓＣｌ（０．４６９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水の順に連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．４０ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ）、１．９４−１．９９（２Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．２７−３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．６８−３．７２（２Ｈ，ｍ）、４．８６−４．９１（１Ｈ，ｍ）。

【0675】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピペリジン−１−カルボン酸塩

【0676】

【化205】

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【0677】

ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．４０ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（９７９ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間加熱して、白色固体を形成した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピペリジン−１−カルボン酸塩（９４８ｍｇ、８３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５３−１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．８８（２Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ）、３．５４−３．６０（１Ｈ，ｍ）、３．８１−３．８４（１Ｈ，ｍ）。

【0678】

段階Ｄ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0679】

【化206】

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【0680】

ｔＢｕＯＨ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間化合物１３、１４４ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−アジドピペリジン−１−カルボン酸塩（１１１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に、銅粉（２３．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）に続いて水（１．０ｍＬ）及び１Ｍ硫酸銅水溶液（０．０８９ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。濃縮ＮＨ_４ＯＨ（２．０ｍＬ）に続いて水（２．０ｍＬ）を添加した後、混合物を３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、黄色泡状の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１７７ｍｇ、７２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ）、１．８３−２．２２（７Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）。

【0681】

段階Ｅ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0682】

【化207】

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【0683】

ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１７７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．８６７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜３：１〜２：１）で精製して、黄色泡状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、６９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８３−２．３０（８Ｈ、ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．３０−３．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．２４及び５．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８７及び６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４５１．１［ＭＨ^＋］。

【0684】

実施例４６：化合物３４の製造：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0685】

【化208】

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【0686】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0687】

【化209】

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【0688】

ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．８９５ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）に続いてＭｓＣｌ（０．４６５ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水の順に連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３９ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．７８−２．０１（３Ｈ，ｍ）、３．０６（３Ｈ，ｓ）、３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ）、３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．５４−３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0689】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピペリジン−１−カルボン酸塩

【0690】

【化210】

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【0691】

ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（９７０ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら１００℃で４時間加熱して、白色固体を形成した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１〜５：１）で精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピペリジン−１−カルボン酸塩（８４０ｍｇ、７４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、１．４９−１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．９６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．９０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５２−３．９０（２Ｈ，ｍ）。

【0692】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩

【0693】

【化211】

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【0694】

ｔＢｕＯＨ（１．４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間化合物１３、９２．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピペリジン−１−カルボン酸塩（７１．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、銅粉（１４．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に続いて水（１．０ｍＬ）及び１Ｍ硫酸銅水溶液（０．０５７ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。濃縮ＮＨ_４ＯＨ（２．０ｍＬ）に続いて水（２．０ｍＬ）を添加した後、混合物を３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１２３ｍｇ、７９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．６３−１．７６（２Ｈ，ｍ）、１．９０−１．９４（１Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．４０−２．５８（１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．３０−４．６０（２Ｈ，ｍ）、５．２３及び５．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８６及び６．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７５−６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）。

【0695】

段階Ｄ：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0696】

【化212】

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【0697】

ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１２３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６０２ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜３：１）で精製して、黄色泡状の５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７０．０ｍｇ、６９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９２−１．９５（１Ｈ，ｍ）、１．８９−２．１４（８Ｈ、ｍ）、２．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）２．８５−３．１８（２Ｈ，ｍ）、３．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３０及び５．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８５及び６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４５１．１［ＭＨ^＋］。

【0698】

実施例４７：化合物３５の製造：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0699】

【化213】

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【0700】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0701】

【化214】

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【0702】

ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．９６２ｍＬ、６．９４ｍｍｏｌ）に続いてＭｓＣｌ（０．４９９ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水の順に連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１．４２ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．０６−２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．２１−２．３６（１Ｈ，ｍ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．４４−３．５４（１Ｈ，ｍ）、３．５４−３．７２（３Ｈ，ｍ）、５．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピロリジン−１−カルボン酸塩

【0703】

【化215】

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【0704】

ＤＭＦ（２６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１．４２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１．０４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌しながら加熱して、白色固体を形成した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）で精製して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピロリジン−１−カルボン酸塩（１．０７ｇ、９４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．３５−３．５４（４Ｈ，ｍ）、４．１４−４．１６（１Ｈ，ｍ）。

【0705】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩

【0706】

【化216】

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【0707】

ｔＢｕＯＨ（１．４ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間化合物１３、９２．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−アジドピロリジン−１−カルボン酸塩（６６．０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液に、銅粉（１４．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）に続いて水（１．０ｍＬ）及び１Ｍ硫酸銅水溶液（０．０５７ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。濃縮ＮＨ_４ＯＨ（２．０ｍＬ）に続いて水（２．０ｍＬ）を添加した後、混合物を３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、黄色泡状のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１２７ｍｇ、８３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ）、１．９８−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．２２−２．６３（３Ｈ，ｍ）、３．５０−３．８３（４Ｈ，ｍ）、３．８３−４．２０（２Ｈ，ｍ）、５．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３０及び５．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８４及び６．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．００−７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）。

【0708】

段階Ｄ：５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0709】

【化217】

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【0710】

ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（１２７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．６３８ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜３：１〜２：１）で精製して、黄色泡状の５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７８．０ｍｇ、７６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ）、２．２６−２．６０（３Ｈ，ｍ）、３．１１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．２４−３．４６（３Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．３９及び５．６４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８４及び６．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７５（１Ｈ，ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、８．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）。

【0711】

実施例４８：化合物３６の製造：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0712】

【化218】

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【0713】

段階Ａ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩

【0714】

【化219】

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【0715】

ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（５００ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．８８２ｍＬ、６．３６ｍｍｏｌ）に続いてＭｓＣｌ（０．４５８ｍＬ、５．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水の順に連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、無色油状のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩（８８２ｍｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８４−１．９２（２Ｈ，ｍ）、２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ）、３．０４（３Ｈ，ｓ）、３．５２−３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．９２−３．９７（２Ｈ，ｍ）、４．８７−４．９３（１Ｈ，ｍ）。

【0716】

段階Ｂ：４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン

【0717】

【化220】

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【0718】

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホン酸塩（０．８８２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（９５４ｍｇ、１４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間１００℃で加熱した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃと水で分配した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、無色油状の４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１０ｍｇ、１７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．６０−１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．８８−１．９２（２Ｈ，ｍ）、３．４４−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．５６−３．６３（１Ｈ，ｍ）、３．９２−３．９７（２Ｈ，ｍ）。

【0719】

段階Ｃ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン

【0720】

【化221】

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【0721】

ｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９６．０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）及び４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（４１．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、銅粉（１５．０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）に続いて水（１．０ｍＬ）及び１Ｍ硫酸銅水溶液（０．０５９ｍＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９０分間加熱し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。濃縮ＮＨ_４ＯＨ（２．０ｍＬ）に続いて水（２．０ｍＬ）を添加した後、混合物を３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、黄色油状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８４．０ｍｇ、６３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０４−２．３０（７Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．１９及び５．６６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．８８及び６．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．９１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０１−７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｓ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４５２．２［ＭＨ^＋］。

【0722】

実施例４９：化合物３７の製造：（Ｒ）−２−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン

【0723】

【化222】

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【0724】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−ブロモアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0725】

【化223】

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【0726】

５重量％ＮａＨＣＯ_３水溶液（３６ｍＬ）及びＤＣＭ（３６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモアセチルブロマイド（１．４０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で撹拌した後、室温で２時間撹拌した。相分離の後、有機層を水、２Ｎ ＨＣｌ水溶液、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留固体をＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶して精製し、白色固体状のブチル４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．９２ｇ、８９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、３．４２−３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．４６−３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）。

【0727】

段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0728】

【化224】

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【0729】

ＣＨ_３ＣＮ（４７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．９２ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（１．５４ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間還流し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びヘキサンから再結晶して精製し、白色固体状のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（２．２８ｇ、８９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、３．３３−３．３８（２Ｈ，ｍ）、３．４２−３．５０（４Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）。

【0730】

段階Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−４−（２−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0731】

【化225】

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【0732】

ｔＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−エチニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間化合物１３、１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アジドアセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（９１．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液に、銅粉（１６．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）に続いて水（０．７０ｍＬ）及び１Ｍ硫酸銅水溶液（０．０６２０ｍＬ、０．０６２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で９０分間加熱し、室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。濃縮ＮＨ_４ＯＨ（２．０ｍＬ）に続いて水（２．０ｍＬ）を添加した後、結果混合物を３０分間激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製して、黄色泡状の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０８ｍｇ、５９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．００−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．４２−２．５８（１Ｈ，ｍ）、３．３４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．２０及び５．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．２８−５．３２（２Ｈ，ｍ）、５．８５及び６．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）。

【0733】

段階Ｄ：（Ｒ）−２−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン

【0734】

【化226】

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【0735】

ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸塩（１０８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５００ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜３：１〜２：１）で精製して、淡黄色泡状の（Ｒ）−２−（４−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（７８．０ｍｇ、８７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）、２．００−２．２５（３Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、２．８５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．６４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、５．２６及び５．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、５．２６−５．３０（２Ｈ，ｍ）、５．８５及び６．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ＋ｂｒ．ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．００−７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：４９４．２［ＭＨ^＋］。

【0736】

実施例５０：化合物３８の製造

【0737】

【化227】

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【0738】

化合物３８：（Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド

【0739】

【化228】

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【0740】

段階Ａ：５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0741】

【化229】

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【0742】

ＤＭＳＯ（９．２ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（中間化合物１、４９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＫＦ（８００ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色固体状の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（７７９ｍｇ、９１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６２−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．３０−５．４５（１Ｈ，ｍ）、６．２２（０．３Ｈ，ｍ）、６．７２（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．６０−７．７５（１Ｈ，ｍ）、８．１８−８．３６（１Ｈ，ｍ）、８．３８−８．５６（２Ｈ，ｍ）、８．６５（０．３Ｈ，ｍ）、８．８０（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．６０及び９．９４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0743】

段階Ｂ：（Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート

【0744】

【化230】

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【0745】

無水ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のＮａＨ（５５ｗｔ％、３２８ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水ＴＨＦ中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８４１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。無水ＴＨＦ中の５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（０．７７９ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート（５１１ｍｇ、５４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２０−１．３２（４Ｈ，ｍ）、１．８５−２．１３（３Ｈ，ｍ）、３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．９６−４．２２（３Ｈ，ｍ）、５．２８−５．４２（１Ｈ，ｍ）、６．０５−６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．５４−６．７０（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．０９−８．１２（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．８０（３Ｈ，ｍ）。

【0746】

段階Ｃ：（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸

【0747】

【化231】

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【0748】

ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）及び水（１．７ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート（５１１ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（９６．０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物をｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（３７３ｍｇ、７９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９２−２．１３（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．９３−４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．２８−５．４２（１Ｈ，ｍ）、６．０５−６．３２（１Ｈ，ｍ）、６．５４−６．７０（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．７７（２Ｈ，ｍ）、８．０９−８．２９（１Ｈ，ｍ）、８．３２−８．８０（３Ｈ，ｍ）、１１．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0749】

段階Ｄ：（Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド

【0750】

【化232】

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【0751】

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）溶液に、エチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．１４２ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７４０ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の（Ｅ）−Ｎ−エチル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド（４８．０ｍｇ、８９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９２−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４３−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ）、３．６０−３．９２（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２８−５．５８（１Ｈ，ｍ）、６．０５−６．４２（１Ｈ，ｍ）、６．５４−６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．１８−８．１０（４Ｈ，ｍ）、８．３２−８．７５（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３８１．１［ＭＨ^＋］。

【0752】

実施例５１：化合物３９の製造：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド

【0753】

【化233】

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【0754】

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）溶液に、シクロプロパンアミン（０．０２００ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７４０ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド（２１．０ｍｇ、３８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．４０−０．６０（２Ｈ，ｍ）、０．６１−０．７５（２Ｈ，ｍ）、１．８６−２．１７（３Ｈ，ｍ）、２．４３−２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．９２（１Ｈ，ｍ）、４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．５２（１Ｈ，ｍ）、６．０５−６．３８（１Ｈ，ｍ）、６．５４−６．７０（１Ｈ，ｍ）、７．２８−８．１２（４Ｈ，ｍ）、８．３２−８．７５（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３９３．１［ＭＨ^＋］。

【0755】

実施例５２：化合物４０の製造：（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド

【0756】

【化234】

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【0757】

ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２３．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７４０ｍＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（３９．０ｍｇ、７２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８６−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．８０−３．００（６Ｈ，ｍ）、３．５４−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９２−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．５０（１Ｈ，ｍ）、６．０５−６．１２（０．３Ｈ，ｍ）、６．４８−６．７０（０．７Ｈ，ｍ）、６．７３−７．７０（３Ｈ，ｍ）、８．００−８．７０（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３８１．１［ＭＨ^＋］。

【0758】

実施例５３：化合物４１の製造

【0759】

【化235】

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【0760】

化合物４１：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エチルアクリルアミド

【0761】

【化236】

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【0762】

段階Ａ：５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0763】

【化237】

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【0764】

ＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物２、３２４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及びＫＦ（４８０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色固体状の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（５４０ｍｇ、１００％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９０−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２８（０．６Ｈ，ｍ）、５．５４−５．７２（０．４Ｈ，ｍ）、５．８４−６．０２（０．６Ｈ，ｍ）、６．３５−６．４６（０．４Ｈ，ｍ）、６．６８−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．２０（２Ｈ，ｍ）、８．１０−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．７７及び１０．１１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0765】

段階Ｂ：（Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート

【0766】

【化238】

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【0767】

無水ＴＨＦ（８．９ｍＬ）中のＮａＨ（５５ｗｔ％、３４９ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水ＴＨＦ中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８９６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を３０分間室温で撹拌した。無水ＴＨＦ中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８７５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を５時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート（６０９ｍｇ、５７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．４３（２Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２８（０．６Ｈ，ｍ）、５．５４−５．７０（０．４Ｈ，ｍ）、５．８４−５．９６（０．４Ｈ，ｍ）、６．２５−６．４６（０．６Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．８２−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．８０−８．０５（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．３５（１Ｈ，ｍ）。

【0768】

段階Ｃ：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸

【0769】

【化239】

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【0770】

ＥｔＯＨ（３．３ｍＬ）及び水（１．１ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート（３４５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（６２．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、ｐＨ５〜６になるまで２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＨで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（２９７ｍｇ、９３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．１４（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．１８（１Ｈ，ｍ）、５．２８−５．５３（１Ｈ，ｍ）、６．００−３．２０（１Ｈ，ｍ）、６．５０−６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．７０（３Ｈ，ｍ）、８．０５−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．７８（１Ｈ，ｍ）、１１．９５（１Ｈ，ｓ）。

【0771】

段階Ｄ：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エチルアクリルアミド

【0772】

【化240】

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【0773】

ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（７５．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）溶液に、２滴のＤＭＦに続いて塩化オキサリル（０．０３５５ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮して、対応塩化アシル化合物を収得した。残留する粗塩化アシル化合物をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶解した後、それにエチルアミン塩酸塩（１８．２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間室温で撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０〜ＥｔＯＡｃ単独）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−エチルアクリルアミド（１３．０ｍｇ、１６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１５−１．３２（６Ｈ，ｍ）、１．９８−２．３２（３Ｈ，ｍ）、２．４２−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．３８−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．６１−４．０５（２Ｈ，ｍ）、５．３８−５．５０（１Ｈ，ｍ）、６．２３−６．６０（１Ｈ，ｍ）、６．７０−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．８０−９．００（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．３６（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３９８．１［ＭＨ^＋］。

【0774】

実施例５４：化合物４２の製造：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド

【0775】

【化241】

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【0776】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５５．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８．０μＬ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（９．６６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０〜ＥｔＯＡｃ単独）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（３０．０ｍｇ、４９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１３−１．３２（６Ｈ，ｍ）、２．００−２．２９（３Ｈ，ｍ）、２．４２−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．００（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．３８（１Ｈ，ｍ）、５．６２−５．９５（１Ｈ，ｍ）、６．２０−６．６０（２Ｈ，ｍ）、６．７０−６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．８２−６．９８（１Ｈ，ｍ）、７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ）、７．８２−７．９９（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．４０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４１２．１［ＭＨ^＋］。

【0777】

実施例５５：化合物４３の製造：（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド

【0778】

【化242】

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【0779】

ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６６．７ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０．７μｌ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１０．５μｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液及び塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜ＥｔＯＡｃ単独）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−Ｎ−シクロプロピル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド（３０．０ｍｇ、５４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ０．５０−０．６５（２Ｈ，ｍ）、０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ）、１．９２−２．３０（４Ｈ，ｍ）、２．３９−２．５９（１Ｈ，ｍ）、２．８２−２．８５（１Ｈ，ｍ）、３．５８−３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．８６−４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．５０−５．７０（２Ｈ，ｍ）、６．２３−６．４８（１Ｈ，ｍ）、６．６９−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．８２−８．００（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．４０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４１０．１［ＭＨ^＋］。

【0780】

実施例５６：化合物４４の製造：（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド

【0781】

【化243】

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【0782】

ＤＭＦ（０．９０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（２０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７１０ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、白色固体状の（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ−［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリルアミド（３８．０ｍｇ、６６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５８−３．９０（１Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１２（１Ｈ，ｍ）、５．２５−５．４０（０．４Ｈ，ｍ）、５．５０−５．６２（０．６Ｈ，ｍ）、５．９７−６．１０（０．４Ｈ，ｍ）、６．３０−６．５４（０．６Ｈ，ｍ）、６．５２−６．６８（１Ｈ，ｍ）、６．７０−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．９５−８．１０（１Ｈ，ｍ）、８．４３−８．７２（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４２６．２［ＭＨ^＋］。

【0783】

実施例５７：化合物４５の製造：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド

【0784】

【化244】

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【0785】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５５．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（７３．４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８．０μｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（７．３６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０〜ＥｔＯＡｃ単独）上でカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（３８．０ｍｇ、６４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９８−２．１５（３Ｈ，ｍ）、２．３５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、２．８２−３．３０（６Ｈ，ｍ）、３．５０−３．７８（１Ｈ，ｍ）、３．８０−４．１５（２Ｈ，ｍ）、５．６４−６．０１（１Ｈ，ｍ）、６．１８−６．４４（１Ｈ，ｍ）、６．６０−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８３−７．１３（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．９０−８．０５（１Ｈ，ｍ）、８．１０−８．４３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：３９８．１［ＭＨ^＋］。

【0786】

実施例５８：化合物４６の製造：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アクリルアミド

【0787】

【化245】

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【0788】

ＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（６０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に、２−メトキシエタンアミン（３７．０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０８５０ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌し、水で希釈した。３０分間さらに撹拌した後、沈殿した白色固体を濾過して収集し、真空下で乾燥して、白色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−アクリルアミド（４３．４ｍｇ、６３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．３３−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．４６−３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．９０−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２０−５．６０（１Ｈ，ｍ）、５．８８−６．３８（１Ｈ，ｍ）、６．４０−６．８０（１Ｈ，ｍ）、６．８１−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．９０−８．１５（２Ｈ，ｍ）、８．４０−８．８０（１Ｈ，ｍ）。＊ＮＨで陽子は観察されなかった。ＭＳ：４２８．２［ＭＨ^＋］。

【0789】

実施例５９：化合物４７の製造：（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0790】

【化246】

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【0791】

ＤＭＦ（０．９０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）溶液に、アゼチジン−３−オール塩酸塩（４４．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４１ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．１０３ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）上でカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体状の（Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（２１．０ｍｇ、３６％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８６−２．１０（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．５６−３．９０（２Ｈ，ｍ）、３．９２−４．１９（３Ｈ，ｍ）、４．２０−４．５８（２Ｈ，ｍ）、５．３０−５．４０（０．４Ｈ，ｍ）、５．５０−５．６２（０．６Ｈ，ｍ）、５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．９７−６．１０（０．４Ｈ，ｍ）、６．２８−６．４０（０．６Ｈ，ｍ）、６．５２−７．７０（２Ｈ，ｍ）、７．０５−７．５２（３Ｈ，ｍ）、８．０９−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．７８（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４２６．２［ＭＨ^＋］。

【0792】

実施例６０：化合物４８の製造

【0793】

【化247】

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【0794】

化合物４８：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド

【0795】

【化248】

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【0796】

段階Ａ：（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド

【0797】

【化249】

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【0798】

ＤＭＳＯ（８６ｍＬ）中の５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（中間化合物１０、４．７０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン（中間化合物５、５．０７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及びＫＦ（７．５２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、黄色油状の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８．５０ｇ、１００％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．９０−２．２８（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．１８（２Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２８（０．６Ｈ，ｍ）、５．５４−５．７２（０．４Ｈ，ｍ）、５．８４−６．０２（０．６Ｈ，ｍ）、６．３５−６．４６（０．４Ｈ，ｍ）、６．６８−６．７８（１Ｈ，ｍ）、６．８２−７．２０（２Ｈ，ｍ）、８．１０−８．３６（２Ｈ，ｍ）、９．７７及び１０．１１（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。

【0799】

段階Ｂ：（Ｒ，Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート

【0800】

【化250】

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【0801】

無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮａＨ（５５ｗｔ％、３．３０ｇ、７６ｍｍｏｌ）懸濁液に、無水ＴＨＦ中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（８．４７ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８．２７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）溶液を添加した後、反応混合物を室温で５時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、赤褐色固体状の（Ｒ，Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート（６．００ｇ、６０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９５−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−４．１８（２Ｈ，ｍ）、４．２０−４．４３（２Ｈ，ｍ）、５．１４−５．２８（０．６Ｈ，ｍ）、５．５４−５．７０（０．４Ｈ，ｍ）、５．８４−５．９６（０．４Ｈ，ｍ）、６．２５−６．４６（０．６Ｈ，ｍ）、６．６５−６．７８（２Ｈ，ｍ）、６．８２−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．８０−８．０５（１Ｈ，ｍ）、８．１２−８．３５（１Ｈ，ｍ）。

【0802】

段階Ｃ：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸

【0803】

【化251】

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【0804】

ＥｔＯＨ（５６ｍＬ）及び水（１９ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−エチル−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリレート（６．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化リチウム水和物（１．９０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で５時間加熱し、室温に冷却した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、残留物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで希釈した。沈殿した黄色固体を濾過して収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空下で乾燥して、淡黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５．５８ｇ、＞９９％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８０−２．１４（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．３５−３．８８（１Ｈ，ｍ）、３．９８−４．１８（１Ｈ，ｍ）、５．２８−５．５３（１Ｈ，ｍ）、６．００−６．２０（１Ｈ，ｍ）、６．５０−６．７０（１Ｈ，ｍ）、６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．０１−７．７０（３Ｈ，ｍ）、８．０５−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．７８（１Ｈ，ｍ）、１１．９５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ：３７１．０３［ＭＨ^＋］。

【0805】

段階Ｄ：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド

【0806】

【化252】

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【0807】

ＤＭＦ（２．１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（４００ｍｇ、１．０８０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。室温で２−アミノエタノール（６６．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アクリルアミド（２７９ｍｇ、６２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８２−２．１２（３Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．３３−３．５２（２Ｈ，ｍ）、３．５６−３．９２（２Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２３−５．６２（１Ｈ，ｍ）、５．９２−６．４３（１Ｈ，ｍ）、６．５３−６．８３（１Ｈ，ｍ）、６．９０−７．５５（４Ｈ，ｍ）、７．９０−８．２０（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．８０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４１４．１［ＭＨ^＋］。

【0808】

実施例６１：化合物４９の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−モルホリノプロップ−２−エン−１−オン

【0809】

【化253】

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【0810】

ＤＭＦ（１６ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（３．００ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４．６２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。室温でモルホリン（１．０５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で２回、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、そして塩水の順に連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独〜ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、ピンク色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−モルホリノプロップ−２−エン−１−オン（２．１３ｇ、６０％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８６−２．４０（５Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、３．４０−３．７０（６Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２４−５．４０（０．４Ｈ，ｍ）、５．５０−５．６２（０．６Ｈ，ｍ）、５．９５−６．１８（０．４Ｈ，ｍ）、６．５８−６．７０（０．６Ｈ，ｍ）、６．７１−６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．５０（５Ｈ，ｍ）、８．０５−８．３０（１Ｈ，ｍ）、８．５０−８．８３（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４４０．２［ＭＨ^＋］。

【0811】

実施例６２：化合物５０の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0812】

【化254】

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【0813】

段階Ａ：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩

【0814】

【化255】

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【0815】

ＤＭＦ（２．２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。室温でｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボン酸塩（２０１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌して、黄色固体を形成した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１ないしＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４１３ｍｇ、７１％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４８（９Ｈ，ｓ）、１．９５−２．０９（３Ｈ，ｍ）、２．４３−２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．２０−４．００（１０Ｈ，ｍ）、５．１７及び５．７５（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．８５及び６．３４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５０−８．３２（３Ｈ，ｍ）。

【0816】

段階Ｂ：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0817】

【化256】

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【0818】

ＤＣＭ（３．８ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）−ピペラジン−１−カルボン酸塩（４１３ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性化し、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１〜５：１）で精製して、淡黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（２２０ｍｇ、６５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．８６−２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．３８−２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．６４−２．８０（３Ｈ，ｍ）、３．４０−３．８２（７Ｈ，ｍ）、３．９５−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．２４−５．４０（０．４Ｈ，ｍ）、５．５０−５．６２（０．６Ｈ，ｍ）、５．９５−６．１８（０．４Ｈ，ｍ）、６．５８−６．７０（０．６Ｈ，ｍ）、６．７１−６．８５（１Ｈ，ｍ）、６．８６−７．００（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．５０（３Ｈ，ｍ）、８．０５−８．２５（１Ｈ，ｍ）、８．４６−８．８０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４３９．２［ＭＨ^＋］。

【0819】

実施例６３：化合物５１の製造：（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）ピペラジン−２−オン

【0820】

【化257】

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【0821】

ＤＭＦ（０．６８ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（５０．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（６２．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５７０ｍＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１時間室温で撹拌した。室温でピペラジン−２−オン（１６．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を室温で一晩撹拌して、黄色固体を形成した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回、そして１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１ないしＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ＝１：１０）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）ピペラジン−２−オン（５２．０ｍｇ、８５％）を収得した。ＭＳ：４５３．１［ＭＨ^＋］。

【0822】

実施例６４：化合物５２の製造：（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0823】

【化258】

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【0824】

段階Ａ：１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸

【0825】

【化259】

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【0826】

水（４９ｍＬ）中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（５．７９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の（ｔ−Ｂｏｃ）_２Ｏ（７．２０ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を慎重にｐＨ＝１になるまで５Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した後、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、白色固体状の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、１００％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４４及び１．４８（１８Ｈ，ｓ及びｓ）、２．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．０８−３．２３（２Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２、１３．２Ｈｚ）、４．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．５２−４．６０（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0827】

段階Ｂ：１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸塩

【0828】

【化260】

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【0829】

ＤＭＦ（４９ｍＬ）中の１，４−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸（４．８８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。混合物にヨウ化メチル（１．３８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を１８時間室温で撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。混合された有機層を水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７：１〜５：１〜３：１）で精製して、薄茶色粘性油状の１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸塩（５．０９ｇ、１００％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４４（１８Ｈ，ｓ）、２．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．１２−３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８０−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．４８−４．７３（２Ｈ，ｍ）。

【0830】

段階Ｃ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩

【0831】

【化261】

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【0832】

無水ＴＨＦ（４９ｍＬ）中の１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１，２，４−トリカルボン酸塩（５．０９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）溶液に、臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ及びＴｏｌ中に３．０Ｍ、３１．７ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５：１〜３：１〜２：１）で精製して、粘性のある無色油状のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（２．４７ｇ、４８％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．３１（３Ｈ，ｓ）、１．４６（１８Ｈ，ｓ）、３．０１−３．３８（４Ｈ，ｍ）、３．７９−４．２１（４Ｈ，ｍ）。

【0833】

段階Ｄ：２−（ピペラジン−２−イル）プロパン−２−オール ２ＨＣｌ

【0834】

【化262】

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【0835】

ＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１，４−ジカルボン酸塩（２．４７ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ溶液、８．９６ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌して、固体を沈殿させた。真空で濃縮した後、残留する固体を真空下で乾燥して、薄茶色固体状の２−（ピペラジン−２−イル）プロパン−２−オール ２ＨＣｌ（１．１７ｇ、７５％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１９（３Ｈ，ｓ）、１．２５（３Ｈ，ｓ）、２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ）、３．２０−３．３４（３Ｈ，ｍ）、３．３４−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．５３−３．５６（２Ｈ，ｍ）、９．１４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、９．８９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【0836】

段階Ｅ：（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0837】

【化263】

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【0838】

ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（６７．０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（８９．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、０℃に冷却した。０℃で２−（ピペラジン−２−イル）プロパン−２−オール ２ＨＣｌ（４７．０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、淡黄色固体状の（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（６４．０ｍｇ、７１％）を収得した。ＭＳ：４６８．１［ＭＨ^＋］
実施例６５：化合物５３の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0839】

【化264】

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【0840】

ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）内の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（水溶液３７％、０．０１１ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。一部分にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１時間室温で撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．４２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を３０分間室温で撹拌し、ＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（４４．０ｍｇ、８５％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．６５−１．８５（４Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、２．４０−２．５２（５Ｈ，ｍ）、３．４０−４．２０（６Ｈ，ｍ）、５．２０（０．５Ｈ，ｓ）、５．７０−５．９２（１Ｈ，ｍ）、６．３８（０．５Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、６．８２−７．１６（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．１０−８．４０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４５３．１［ＭＨ^＋］。

【0841】

実施例６６：化合物５４の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0842】

【化265】

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【0843】

ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（１２９μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉａｃｅｔｏｘｙｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ、７３．０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）に続いて酢酸（２６１μＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１時間室温で撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．４２ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を３０分間室温で撹拌し、ＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１５：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（６９．５ｍｇ、６３％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８３−２．００（２Ｈ，ｍ）、２．０２−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４８（６Ｈ，ｍ）、３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、５．３５及び５．５９（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．０１及び６．６４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．７６−６．７９（１Ｈ，ｍ）、７．０５−７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．２３−７．４８（２Ｈ，ｍ）、８．１３−８．２３（１Ｈ，ｍ）、８．５４及び８．７４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）。ＭＳ：４６７．１［ＭＨ^＋］。

【0844】

実施例６７：化合物５５の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0845】

【化266】

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【0846】

ＭｅＯＨ（１．１ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（ピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（５０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．０２５ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。一部分にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０．７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を３０時間撹拌し、２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１．４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（４６．３ｍｇ、８４％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．０８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．９５−２．３６（４Ｈ，ｍ）、２．４０−２．５０（５Ｈ，ｍ）、２．７０−２．７８（１Ｈ，ｍ）、３．４０−４．２０（６Ｈ，ｍ）、５．１８（０．５Ｈ，ｓ）、５．６５−５．９２（１Ｈ，ｍ）、６．３４（０．５Ｈ，ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｓ）、６．８２−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、８．１０−８．４０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４８１．１［ＭＨ^＋］。

【0847】

実施例６８：化合物５６の製造：（Ｒ，Ｅ）−１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0848】

【化267】

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【0849】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩

【0850】

【化268】

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【0851】

ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の１，４−ジアゼパン（１．００ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（ｔ−Ｂｏｃ）_２Ｏ（１．０８ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空で濃縮した。残留物をＥｔ_２Ｏに溶解し、１０％クエン酸水溶液で抽出した。水性層をｐＨ１１になるまで固状Ｋ_２ＣＯ_３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（７９５ｍｇ、８８％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ）１．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、１．７４−１．８０（２Ｈ，ｍ）、２．８４−２．９３（４Ｈ，ｍ）、３．３９−３．５１（４Ｈ，ｍ）。

【0852】

段階Ｂ：（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩

【0853】

【化269】

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【0854】

ＤＭＦ（１．８ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１１８μｌ、０．６７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（６５．０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：４〜１：５）で精製して、黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（１３７ｍｇ、９２％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．１２−１．４３（９Ｈ，ｍ）、１．５５−１．８０（２Ｈ，ｍ）、１．８１−２．００（３Ｈ，ｍ）、２．３２−２．５０（１Ｈ，ｍ）、２．１９−３．３０（３Ｈ，ｍ）、３．３８−３．８８（７Ｈ，ｍ）、４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ）、５．３２及び５．９５（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．１１及び３．６４（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、７．５０−８．３２（３Ｈ，ｍ）。

【0855】

段階Ｃ：（Ｒ，Ｅ）−１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0856】

【化270】

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【0857】

ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリロイル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸塩（１３７ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（３８２μｌｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間室温で撹拌し、真空で濃縮した。残留物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで洗浄した。分離された有機層をＤＣＭで２回抽出した。混合された有機層（ＤＣＭ単独）をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、淡黄色固体状の（Ｒ，Ｅ）−１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）プロップ−２−エン−１−オン（４８．１ｍｇ、４２％）を収得した。ＭＳ：４５３．１［ＭＨ^＋］。

【0858】

実施例６９：化合物５７の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0859】

【化271】

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【0860】

ＤＭＦ（１．３５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（０．１３３ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１１８ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、０℃に冷却した。室温でピペリジン−４−オール（０．０３３０ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、水とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜１０：１）で精製して、黄色泡状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（１２０ｍｇ、９８％）を収得した。ＭＳ：４５４．１［ＭＨ^＋］
実施例７０：化合物５８の製造：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0861】

【化272】

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【0862】

段階Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸塩

【0863】

【化273】

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【0864】

無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボン酸塩（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に、塩化メチルマグネシウム（２．１７ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応混合物を２時間撹拌しながらゆっくり０℃まで加温し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、混合された有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮して、無色油状のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０８ｇ、＞９９％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ１．２７（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）、１．５０−１．５８（４Ｈ，ｍ）、３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ）。

【0865】

段階Ｂ：４−メチルピペリジン−４−オール

【0866】

【化274】

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【0867】

ＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸塩（１．０８ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（１．９３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で塩基性化した後、分離された有機層を真空で濃縮した（化合物は水性層に溶解された）。残留物をＭｅＯＨで希釈した後、ＭｅＯＨで洗浄しながらＳｉＯ_２パッドを通して濾過した。濾過物を真空で濃縮して、粘性のある油状の４−メチルピペリジン−４−オール（２３５ｍｇ、４０％）を収得した。これを追加的な精製なく、次の反応に用いた。

【0868】

段階Ｃ：（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0869】

【化275】

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【0870】

ＤＭＦ（１．３５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（１００ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６５ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を１時間室温で撹拌し、０℃に冷却した。室温で粗４−メチルピペリジン−４−オール（０．１５５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を４時間室温で撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＤＣＭで希釈し、水とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ単独ないしＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、淡黄色泡状の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（１２６ｍｇ、１００％）を収得した。ＭＳ：４６８．１［ＭＨ^＋］。

【0871】

実施例７１：化合物５９の製造：（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0872】

【化276】

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【0873】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（７０．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９．０μｌ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（４９．０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（１５．０ｍｇ、１８％）を収得した。ＭＳ：４４０．２［ＭＨ^＋］。

【0874】

実施例７２：化合物６０の製造：（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン

【0875】

【化277】

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【0876】

ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリル酸（７０．０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９．０μｌ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（４９．０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液と塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）で精製して、黄色固体状の（Ｅ）−３−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）プロップ−２−エン−１−オン（１５．０ｍｇ、１８％）を収得した。ＭＳ：４４０．２［ＭＨ^＋］。

【0877】

実施例７３：化合物６１の製造：３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−モルホリノプロップ−２−イン−１−オン

【0878】

【化278】

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【0879】

ＴＥＡ（５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４５６ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）、１−モルホリノプロップ−２−イン−１−オン（２２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（７５．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２０．０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１２時間撹拌した。真空で濃縮した後、残留物をＳｉＯ_２上でカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝１：１〜ＥｔＯＡｃ単独）で精製して、オレンジ色固体状の３−（５−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−１−モルホリノプロップ−２−イン−１−オン（４５．７ｍｇ、９．７％）を収得した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，Ｖａｒｉａｎ，４００ＭＨｚ）：δ２．０５−２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．２４−２．６０（１Ｈ，ｍ）、３．５８−４．２０（１０Ｈ，ｍ）、５．１８及び５．７３（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、５．８８及び６．３６（１Ｈ，ｓ＋ｓ）、６．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．１３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．４４−７．７７（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．５０（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ：４３８．３［ＭＨ^＋］。

【0880】

実施例７４：ＴＲＫＡ、Ｂ＆Ｃキナーゼアッセイ
ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキットはプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から購入した。ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）、マグネシウムスルファート、ウシ血清アルブミン（Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ；ＢＳＡ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）はシグマアルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）社から購入した。トリス−ＨＣｌバッファーはＢＤ Ｇｅｎｔｅｓｔ社から購入した。ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキットはシスバイオ（Ｃｉｓｂｉｏ）社から購入した。ＴＲＫＡ、Ｂ＆Ｃキナーゼはカルナバイオサイエンス（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）社から購入した。

【0881】

キナーゼアッセイは、発光ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキット（プロメガ社製）及びＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫアッセイキット（シスバイオ社製）を使用して２種の方法で化合物１〜６１に対して行った。前記発光ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキット（プロメガ社製）は、キナーゼ反応を通じて生成されるＡＤＰを測定する。ＡＤＰはＡＴＰに変換された後、Ｕｌｔｒａ−Ｇｌｏルシフェラーゼによって光に変換される。ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫアッセイキット（シスバイオ社製）は１つの基質と多様な検出システムを使用してチロシンキナーゼ活性を測定する。

【0882】

ＡＤＰ−Ｇｌｏアッセイキット（プロメガ社製）
プロテインキナーゼアッセイは、３０℃で化合物１〜６１に対して行った。レシピとして、キナーゼは０．４ｎｇ／μＬのＴｒＫＡ、０．５ｎｇ／μＬのＴｒＫＢ及び３ｎｇ／μＬのＴｒＫＣをそれぞれ含み、１ｕｇ／μＬのポリ（ｇｌｕ、Ｔｙｒ）ストック溶液５μＬ、化合物またはアッセイバッファー５μＬ、ＡＴＰ（１２５μＭストック溶液）５μＬを含む。

【0883】

３０℃で１時間、９６ウェルプレートで反応混合物を培養することでアッセイを始めた。培養の後、５０μＬのキナーゼ検出試薬を添加し、９６ウェルプレートを振った後、周囲温度でさらに３０分間培養した。その後、９６ウェル反応プレートはＥｎｓｐｉｒｅプレートリーダーで読み出された。ＩＣ５０値はＳｉｇｍａＰｌｏｔを用いてカーブフィッティング（ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ）を通じて導出した。

【0884】

ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫアッセイキット（シスバイオ社製）
ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫアッセイは、３８４ウェルローボリュームマイクロプレート（グライナー（Ｇｒｅｉｎｅｒ）社製）で化合物１〜６１に対して行った。前記ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫアッセイフォーマットは２段階を含む。第一段階は、キナーゼ反応段階である。該キナーゼ反応段階は、以下のようなアッセイ反応レシピによって室温で最終ボリューム１０μＬに行われた：１０μＬのキナーゼ混合物（キナーゼ（２μＬ）＋ＡＴＰ（２μＬ）＋基質（２μＬ）＋化合物（４μＬ））。キナーゼ最終濃度は、それぞれＴＲＫＡ０．３ｎｇ／μＬ、ＴＲＫＢ０．１ｎｇ／μＬ、ＴＲＫＣ０．０３ｎｇ／μＬであった。ＡＴＰ最終濃度は、それぞれ１４．７μＭ（ＴＲＫＡ）、４．７７μＭ（ＴＲＫＢ）、２５．６μＭ（ＴＲＫＣ）であった。ＴＫ−基質最終濃度は、０．３ｎｇ／μＬであった。化合物を０〜１００Ｎｍの用量反応濃度（Ｄｏｓｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ；ＤＲＣ）化合物に４０分間露出させた。キナーゼ反応段階の間、キナーゼ反応はＡＴＰの追加によって始まった。キナーゼは基質をリン酸化する。
第二段階は、検出段階である。１０μＬの検出試薬（ＥＤＴＡ中の５μＬのＳａ−ＸＬ６６５＋ＥＤＴＡ中の５μＬのＴＫ抗体−Ｅｕ）をキナーゼ混合物に添加した。該段階は室温で１時間行われた。検出試薬はリン酸化された基質を検出する。

【0885】

最終的に、３８４ウェル反応プレートはＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３で読み出された。蛍光は６２０ｎｍ（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）及び６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）で測定された。それぞれのウェルに対して（６５５／６２０）×１０^４で比率が測定される。ＩＣ５０値はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ）を用いてカーブフィッティングを通じて導出した。下記表１はアッセイ結果を含む。

【0886】

実施例７５：細胞増殖アッセイ
ドキソルビシンはシグマアルドリッチ（Ｄ１５１５）から購入した。全ての化合物はＤＭＳＯ（シグマアルドリッチ社製、Ｄ２６５０）で希釈した。ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）細胞生死判定試薬はＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（８８９５２）から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイはプロメガ社から購入した。ＫＭ１２−ｌｕｃ細胞はＪＣＲＢ（日本、東京、国立医薬品食品衛生研究所 ）から確保した。これらは１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ社製、１６０００−０４４）及びＭＥＭ非必須アミノ酸溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１１４０−０５０）を添加したＤＭＥＭ培地（ＧＩＢ−１１９６５−１１８）中に維持した。ＴＦ−１細胞はＡＴＣＣから確保した。これらは１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ社製、１６０００−０４４）、ＧＭ−ＣＳＦ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、１１１４０−０５０）及びβ−ＮＧＦ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を添加したＲＰＭＩ培地（ＧＩＢ−Ａ１０４９１）中に維持した。トリプシン／ＥＤＴＡはＧｉｂｃｏ社（ＧＩＢ−２５３００−０５４、０．０５％）から購入した。９６ウェルプレートはコーニング社から購入した。

【0887】

細胞増殖アッセイ
増殖アッセイは、ＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）細胞生死判定試薬またはＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ細胞増殖アッセイキットを使用して、１０％ＦＢＳを添加した培地で化合物１〜６１に対して行った。細胞は５％ＣＯ_２の加湿培養器で３７℃で培養された。化合物の抗増殖活性を測定するため、ＴＦ−１細胞を１６時間ＧＭ−ＣＳＦフリー培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン−ストレプトマイシン）で調整し、培地（ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン−ストレプトマイシン及び１０ｎｇ／ｍｌヒトβ−ＮＧＦ）を有する３０，０００細胞／ウェルの９６ウェルプレートに接種した。ＫＭ１２−ｌｕｃはウェル当り１０，０００細胞で９６ウェルプレート中に接種した。一晩培養した後、化合物の段階希釈物を３個のウェルに添加して、細胞を７２時間露出させた。ＤＭＳＯの最終濃度を培地で０．５％に調整した。２種類の試薬を使用して細胞増殖を定量評価した。培養液体積の１０％に該当する２０μＬのＡｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬を各ウェルに入れて、２時間５％ＣＯ_２の加湿培養器で３７℃で培養した。または、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、上述した同様の条件で培養した。データをプロットして、グラフパッドソフトウェアを使用してＧＩ５０値を計算した。下記表１はアッセイ結果を含む。

【0888】

【表1】

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【国際調査報告】

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