特表 2018-516904 駆虫性デプシペプチド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2018-516904(P2018-516904A)

(43)【公表日】2018年6月28日

(54)【発明の名称】駆虫性デプシペプチド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07K 11/02 20060101AFI20180601BHJP

   A01N 43/72 20060101ALI20180601BHJP

   A01N 47/02 20060101ALI20180601BHJP

   A01N 43/84 20060101ALI20180601BHJP

   A01P 7/04 20060101ALI20180601BHJP

   A61K 38/04 20060101ALI20180601BHJP

   A61P 33/10 20060101ALI20180601BHJP

   A61P 33/14 20060101ALI20180601BHJP

【ＦＩ】

   C07K11/02

   A01N43/72

   A01N47/02

   A01N43/84 101

   A01N43/84 102

   A01P7/04

   A61K38/04

   A61P33/10

   A61P33/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】312

(21)【出願番号】特願2017-560499(P2017-560499)

(86)(22)【出願日】2016年5月20日

(85)【翻訳文提出日】2018年1月22日

(86)【国際出願番号】US2016033522

(87)【国際公開番号】WO2016187534

(87)【国際公開日】20161124

(31)【優先権主張番号】62/163,997

(32)【優先日】2015年5月20日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】515136856

【氏名又は名称】メリアル インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100103610

【弁理士】

【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(74)【代理人】

【識別番号】100111501

【弁理士】

【氏名又は名称】滝澤 敏雄

(72)【発明者】

【氏名】ド ファロワ ロイク ル ヒール

(72)【発明者】

【氏名】メン チャールズ

(72)【発明者】

【氏名】パコフスキー グレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】リー ヒョウン イク

(72)【発明者】

【氏名】ロング アラン

(72)【発明者】

【氏名】オグブ シプリアン オー

【テーマコード（参考）】

4C084

4H011

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA16

4C084BA27

4C084BA31

4C084CA59

4C084DC50

4C084MA17

4C084MA22

4C084MA23

4C084MA28

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA41

4C084MA43

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA63

4C084MA66

4C084NA14

4C084ZB371

4C084ZB372

4C084ZB391

4C084ZB392

4C084ZC611

4C084ZC612

4H011AC01

4H011BB10

4H011BB11

4H011DA02

4H011DA13

4H011DA15

4H011DA17

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA10

4H045BA30

4H045BA33

4H045EA06

4H045EA20

4H045FA10

(57)【要約】

本発明は、動物に害を及ぼす寄生虫に対して有効である式(I)の環状デプシペプチド化合物及び該化合物を含む組成物を提供する。本化合物及び組成物は、哺乳類及び鳥類の中又は上の寄生虫と闘うために使用可能である。本発明は、鳥類及び哺乳類における寄生虫侵襲を根絶、防除及び予防するための改善された方法をも提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式(I)：

【化1】

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(I)
（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式基であり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であるか；或いはR⁵とR⁶が、それらが結合している原子と一緒にC₃-C₆環式基を形成し；
R’、R’’、R’’’及びR’’’’は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり；及び
(a)R¹は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(b)R²は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R³及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(c)R³は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R²及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(d)R⁴は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R²及びR³は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(e)R¹及びR²は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R³及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(f)R¹及びR³は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(g)R¹及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²及びR³は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(h)R²及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR³は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(i)R²及びR³は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(j)R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR²は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(k)R¹、R²及びR³は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R⁴は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(l)R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(m)R¹、R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(n)R¹、R²及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R³は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(o)R¹、R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルである）
の環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的又は獣医学的に許容される塩。

【請求項2】

式中、
(f)R¹及びR³が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²及びR⁴が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(h)R²及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR³が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(e)R¹及びR²が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R³及びR⁴が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(g)R¹及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²及びR³が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(i)R²及びR³が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR⁴が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(j)R³及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR²が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルである、
請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項3】

式中、
(a)R¹が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²、R³及びR⁴が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(b)R²が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R³及びR⁴が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(c)R³が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R²及びR⁴が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(d)R⁴が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R²及びR³が、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルである、
請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項4】

式中、
(k)R¹、R²及びR³が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R⁴が、C₁-C₈アルキルであり；又は
(l)R²、R³及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹が、C₁-C₈アルキルであり；又は
(m)R¹、R³及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²が、C₁-C₈アルキルであり；又は
(n)R¹、R²及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R³が、C₁-C₈アルキルである、
請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項5】

式中、
(o)R¹、R²、R³及びR⁴が、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項6】

R¹、R²、R³及びR⁴の少なくとも1つが、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項7】

R¹、R²、R³及びR⁴の1つが、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項6に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項8】

R¹、R²、R³及びR⁴の2つが、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項6に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項9】

R¹、R²、R³及びR⁴の3つが、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項6に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項10】

R¹、R²、R³及びR⁴のそれぞれが、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項6に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項11】

R¹及びR³が、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項8に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項12】

R²及びR⁴が、ハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキルである、
請求項8に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項13】

ハロゲンがフルオロである、
請求項6〜12のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項14】

R¹、R²、R³及びR⁴が、G-1：

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

G-1;
（式中、R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及びR^1Eは、独立に水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、C_1-3アルキルアミノ、C_1-3ハロアルキルアミノ、C_1-3ジアルキルアミノ、 C_1-3ジハロアルキルアミノ、C_1-3アルキル、C_1-3ハロアルキル、C_1-3アルコキシ、C_1-3ハロアルコキシ、C_1-3アルキルチオ又はC_1-3ハロアルキルチオである）
である、請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項15】

式中、
R^1A、R^1B、R^1Cが、独立にメチル、トリフルオロメチル又はフルオロであり；かつ
R^1D及びR^1Eが、独立に水素、メチル又はフルオロである、
請求項14に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項16】

式中、
R^1Aがフルオロであり；かつR^1D及びR^1Eが水素である、
請求項15に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項17】

式中、
R^1A、R^1B、R^1Cが、独立にメチル又はフルオロであり；かつ
R^1D及びR^1Eが、独立に水素又はフルオロである、
請求項15に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項18】

R¹、R²、R³及びR⁴が、CH₂F、CHF₂、CF₃である、
請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項19】

Cy¹及びCy²が、独立に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R₅R₆NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル若しくは-S-ヘテロシクリルで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R₅R₆NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項1〜18のいずれか1項に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項20】

Cy¹及びCy²が、独立に、ハロゲン、-CN、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R⁵R⁶NC(O)-及びヘテロシクリルで置換されたフェニル、5員又は6員ヘテロアリールである、
請求項19に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項21】

Cy¹及びCy²が、独立に、ヘテロシクリル、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ若しくはシアノで置換されたフェニル、5員又は6員ヘテロアリールである、
請求項20に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項22】

Cy¹及びCy²が、独立に、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル又は-S-テトラゾリルで置換されたフェニル、5員又はピリジニルである、
請求項21に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項23】

Cy¹及びCy²が、独立に、任意に独立にR⁵R⁶NC(O)-で置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルであり、ここで、R⁵及びR⁶は、独立に水素、-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であるか、又はR⁵とR⁶が、それらが結合している窒素原子と一緒にC₃-C₆環式アミンを形成している、
請求項20に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項24】

Cy¹及びCy²が独立にR1〜R8：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹は、それぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷は、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい）
である、請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項25】

式中、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである、
請求項24に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項26】

式中、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルである、
請求項24に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項27】

式中、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が、独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃又はCF₂CF₃である、請求項24に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項28】

式中、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が、独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃又は-SCF₂CF₃である、
請求項24に記載の駆虫性環状デプシペプチド。

【請求項29】

請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、獣医学的に許容される担体と組み合わせて含む、駆虫性獣医薬組成物。

【請求項30】

請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチド、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、第2の殺寄生虫活性薬及び獣医学的に許容される担体と組み合わせて含む、駆虫性獣医薬組成物。

【請求項31】

動物の寄生虫感染又は侵襲の治療又は予防方法であって、殺寄生虫的に有効な量の請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチドを前記動物に投与することを含む、前記方法。

【請求項32】

動物の寄生虫感染又は寄生虫侵襲の治療又は予防に用いる、請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチドの使用。

【請求項33】

動物の寄生虫感染又は寄生虫侵襲の治療又は予防用薬物の製造における、請求項1に記載の駆虫性環状デプシペプチドの使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

〔発明の詳細な説明〕
関連出願の相互参照
本出願は、参照によって本明細書に援用する2015年5月20日に出願された米国仮出願第62/163,997号の利益を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、内部寄生虫及び外部寄生虫に対する活性が改善された新規駆虫性デプシペプチド化合物に関する。本発明は、該化合物を含む組成物、動物の寄生虫侵襲及び／又は感染を根絶、防除、及び予防するための方法並びに該化合物の使用にも関する。本発明の化合物を動物、特に哺乳類、魚類及び鳥類に投与して、寄生虫感染を予防又は治療することができる。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
哺乳類及び鳥類等の動物は、寄生虫侵襲に感受性であることが多い。これらの寄生虫は、ノミ及びマダニ等の外部寄生虫であり得る。動物及びヒトは、例えば、線虫又は回虫と記載される群の寄生虫によって最も頻繁に引き起こされる蠕虫症を含め、内部寄生虫感染にも悩まされる。これらの寄生虫は、ブタ、ヒツジ、ウマ、及びウシに深刻な経済的損失をもたらすのみならず、コンパニオンアニマル(例えばネコ及びイヌ)及び家禽類にも影響を及ぼす。動物及びヒトの胃腸管に生じる寄生虫を含む他の寄生虫としては、アンシロストーマ(Ancylostoma)、ネカトール(Necator)、アスカリ(Ascaris)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トリキネラ(Trichinella)、キャピラリア(Capillaria)、トキソカラ(Toxocara)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリチュリス(Trichuris)、エンテロビウス(Enterobius)並びに例えば糸状虫やストロンギロイデス、トキソカラ及びトリキネラの腸外ステージ等の血液又は他の組織及び器官に見られる寄生虫が挙げられる。

【0004】

哺乳類に著しく害を与える内部寄生虫の1つのタイプは、イヌ糸状虫としても知られるディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immitis)である。他のフィラリア性内部寄生虫としては、ディロフィラリア・レペンス(Dirofilaria repens)及びディロフィラリア・ホンコンゲンシス)があり、ヒトにも感染し得る。最も一般的な宿主はイヌ及びネコであるが、フェレット及びアライグマ等の他の哺乳類に感染することもある。イヌ糸状虫は、成虫になって宿主哺乳類の肺動脈に感染する前にいくつかの生活ステージを経る。該虫は、それらの生活環を完了するために中間宿主として蚊を必要とする。イヌが蚊に刺されたときの初期感染と、心臓及び肺動脈内で生活する成虫への該虫の成熟との間の期間は、イヌでは6〜7カ月であり、「検出潜伏期」として知られる。L3幼虫は、蚊の吸血中に蚊の口部(口唇)に移動し、蚊から去ってイヌの皮膚に沈着され、そこで次に咬創を通って宿主の中に移動する。多くのL3幼虫は、感染後1〜3日以内にイヌの皮下組織内で第4期幼虫(L4)に脱皮する。次に、それらは胸部及び腹部の筋肉に移動し、感染後45〜60日で、第5期(L5、未熟成虫)に脱皮する。感染後75〜120日で、これらの未熟イヌ糸状虫は次に血流に入り、心臓を通って運ばれて肺動脈内に住みつく。感染後およそ7カ月で、ディロフィラリア・イミティス成虫は成熟に達し、肺動脈及び右心室内で有性生殖する。成虫雄はおよそ15cmの長さ、雌はおよそ25cmの長さであり、それらの成虫としての一般的寿命は約5年であると計算される。

【0005】

イヌ糸状虫感染症は重篤かつ生命を危うくする疾患である。イヌのイヌ糸状虫感染症は予防可能であり、イヌ糸状虫風土性地域では予防処置が優先事項である。殺成虫剤(例えばメラルソミン二塩酸塩)による成熟イヌ糸状虫感染の治療は、費用がかかり、重篤な有害副作用を引き起こす恐れがあるので、幼虫の発育を中断する薬物の毎月投与が広く利用されている。イヌにおける市販のイヌ糸状虫予防療法の目標は、感染後のディロフィラリア・イミティスの生活環を中断することによって、成虫イヌ糸状虫への寄生虫の発育を阻止することである。

【0006】

大環状ラクトン(ML、例えばイベルメクチン、エプリノメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン、及びセラメクチン)は、最も一般的に用いられている化学予防薬であり、1カ月または6カ月間隔で投与される。これらの薬物は、蚊によって沈着されたディロフィラリア・イミティスの感染性第3期幼虫(L3)のみならず成熟第4期幼虫(L4)に対しても有効であった。毎月投与すると、MLは、その前30日以内に獲得されたL3及びL4幼虫を殺し、ひいては成虫によって引き起こされる疾患を予防する。感染したイヌにMLを毎月用いて、成虫の生殖を抑制し、ミクロフィラリアを除去し、それによって伝播を低減させ、徐々に成虫の削減をもたらすこともできる(Vet. Parasitol. 2005 Oct 24 133(2-3) 197-206)。

【0007】

近年は、有効性の欠如(LOE)例数の増加が報告され、毎月予防用量の大環状ラクトン薬を受けているにもかかわらず、イヌが成熟イヌ糸状虫感染症を発症する。例えば、Atkinsら(Vet. Parasitol. 206 (2014) 106-113)は、最近、イヌ糸状虫予防投薬を受けていながら、検査でイヌ糸状虫抗原陽性と出るイヌの事例数が増加していると報告した。これは、ディロフィラリア・イミティスの一部の集団がイヌ糸状虫予防薬に選択的な耐性を発現したことを示唆している(American Heartworm Society, 2010. Heartworm Preventive Resistance. Is it Possible, vol. 37. Bulletin of the American Heartworm Society, pp. 5.)。従って、ディロフィラリア・イミティス及び他の内部寄生虫に対して改善された活性を有する新規駆虫剤の開発が継続的に要望されている。

【0008】

動物の内部寄生虫感染を治療するための技術分野には、種々の殺寄生虫剤が存在する。大環状ラクトンに加えて、抗寄生虫活性を有する環状デプシペプチドが知られている。佐々木ら(J. Antibiotics 45: 692-697 (1992)参照)によって真菌ミセリア・ステリリア(Mycelia sterilia)から単離された24員シクロオクタデプシペプチドであるPF1022Aは、インビボで種々の内部寄生虫に対して低毒性で広範な駆虫活性を示すことが分かった。これらの化合物は、とりわけ、例えば、参照によってここに援用する米国特許第5,514,773号；第5,747,448号；第5,646,244号；第5,874,530号に記載されている。エモデプシド(Emodepside)は、PF1022Aの半合成類似体であり、フェニルラクタート基のアリール環のパラ位にモルホリン基を含有する。エモデプシドは、ネコ及びイヌの寄生虫の処理のために製品Profender(登録商標)でプラジカンテルと併用される強力な駆虫剤である。しかしながら、PF1022A及びエモデプシドの抗寄生虫活性は、特定寄生虫の処理、特にイヌ糸状虫疾患の樹立を予防するための哺乳類におけるディロフィラリア・イミティスの防除には満足できるものではない。従って、寄生虫、特に線虫及び糸状虫、例えばイヌ糸状虫を含めた内部寄生虫に対して、動物、例えば、哺乳類、魚類及び鳥類の治療及び予防にさらに有効な抗寄生虫剤が必要である。

【0009】

本出願におけるいずれの文書の引用又は特定も、該文書が本発明に対する先行技術として利用可能であるという承認でないことを明示する。いずれの前述の出願、並びにその中で又はそれらの審査中に引用された全ての文書(「出願引用文書」)及び出願引用文書で引用又は参照された全ての文書、及び本明細書で引用又は参照される全ての文書(「本明細書引用文書」)、及び本明細書引用文書で引用又は参照される全ての文書も、本明細書又は参照によって本明細書に援用するいずれの文書で言及するいずれの製品に関するいずれの製造業者の説明書、記述、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によってここに援用され、本発明の実施に利用可能である。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

発明の概要
本発明は、優れた駆虫活性及び外部寄生虫に対しても優れた活性を有する新規かつ独創的な環状デプシペプチ化合物を提供する。さらに本発明は、新規環状デプシペプチ化合物を含む組成物並びに該化合物を用いる、動物の寄生虫感染及び場合により寄生虫侵襲を治療及び予防するための方法及び使用を提供する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

一実施形態では、本発明は、以下に示す式(I)の環状デプシペプチド：

【0012】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

(I)

【0013】

又はその獣医学的に許容される塩を提供する。式中、変量R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R’、R’’、R’’’及びR’’’’の意味は後述するとおりである。本発明は、発明化合物、又はその塩を、製薬的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む獣医薬組成物をも提供する。
本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物、特定立体異性体及び互変異性体を包含することを意図する。本発明の別の態様は、本発明の化合物の塩形態である。
発明化合物及び該化合物を含む組成物は、哺乳類、魚類及び鳥類が一般的に遭遇する全ての内部寄生虫のこれらの宿主を解放する目的で、哺乳類、魚類及び鳥類、特にネコ、イヌ、ウマ、ニワトリ、ブタ、ヒツジ及びウシにおける内部寄生虫を処理及び予防するのに非常に有効である。
一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、動物及びヒトの消化管の内部寄生虫、例えばフィラリア(例えばイヌ糸状虫)、鉤虫、鞭虫及び回虫に対して非常に有効である。特定実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、大環状ラクトンによる治療に感受性が低いディロフィラリア・イミティス(イヌ糸状虫)単離株に対して有効である。別の実施形態では、本発明の新規かつ独創的なデプシペプチドは、市販又は既知大環状ラクトン活性薬による治療に感受性が低い線虫による動物の感染の治療又は予防に有効である。

【0014】

特定実施形態では、本発明は、少なくとも1種の第2の活性薬と組み合わせた本発明の新規デプシペプチドの組み合わせを含む組成物を提供し、これは、内部寄生虫及び場合により外部寄生虫に対しても動物に提供される保護範囲を広げる。
本発明は、動物の寄生虫感染又は寄生虫侵襲の治療及び予防方法であって、本発明の式(I)の少なくとも1種の化合物を動物に投与することを含む方法にも関する。本発明には、動物の寄生虫感染及び侵襲を治療及び／又は予防するための本化合物の使用並びに動物の寄生虫感染の治療及び／又は予防用薬物の調製における本化合物の使用も含まれる。
本発明の範囲内にはいずれの既知の製品、製品の製造プロセス、又は製品の使用方法をも包含しないことを目標とし、その結果、本出願人は、本発明に対する権利を留保し、それによっていずれの既知の製品、プロセス、又は方法の放棄をも開示する。
本開示、特に特許請求の範囲及び／又はパラグラフにおいては、用語「含む(comprise)」、「含まれる(comprised)」、「含むこと(comprising)」等は、米国特許法でそれに割り当てられた意味を有することができ；例えば、それらは「含む(include)」、「含まれる(included)」、「含むこと(including)」等を意味することができ；「から本質的に成ること(consisting essentially)」及び「から本質的に成る(consists essentially of)」は、米国特許法でそれに割り当てられた意味を有することができ；例えば、それらは、明示的に列挙していない要素を許容するが、従来技術に見られるか又は本発明の基本的若しくは新規な特徴に影響を与える要素を除外する。
これら及び他の実施形態は、下記詳細な説明によって開示されるか又は該説明から明白であり、かつ該説明により包含される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

詳細な説明
本発明は、動物の寄生虫感染及び／又は侵襲を治療又は予防するための、内部寄生に対して及び特定実施形態では外部寄生虫に対しても殺寄生虫活性を有する式(I)の新規かつ独創的な環状デプシペプチド化合物、又はその獣医学的塩、並びに該化合物及び塩を含む組成物を提供する。動物の寄生虫侵襲及び／又は感染の治療又は予防方法であって、有効量の本発明のデプシペプチド化合物、又はその塩を動物に投与することを含む方法をも提供する。
本明細書に記載の式(I)の新規かつ独創的環状デプシペプチド及びそれらの獣医学的に許容される塩は、内部寄生虫の防除に特に有効である。内部寄生虫としては、限定するものではないが、線虫(例えば回虫、鉤虫、及び鞭虫)及び糸状虫、例えばディロフィラリア・イミティス(イヌ糸状虫)が挙げられる。特定実施形態では、本発明の新規環状デプシペプチドは、PF1022A及びエモデプシドを含めた既知の環状デプシペプチドに比べて、内部寄生虫に対して顕著に高い効力を有することが分かった。さらに、本発明の新規環状デプシペプチドは、動物の体内での代謝修飾に顕著に耐性が著しく高く、その結果、それらは宿主動物の体内により高い濃度でかつ内部寄生虫に対してより高い活性で長期間にわたって維持されることを発見した。
一実施形態では、本発明の環状デプシペプチドは、大環状ラクトンに耐性である寄生虫の単離株を含め、ディロフィラリア・イミティス(ミクロフィラリア及び幼虫期)等の糸状虫に対して非常に有効であることが分かった。他の実施形態では、本発明の化合物は、PF1022A及びエモデプシド等の既知の環状デプシペプチドによって効果的に防除されない内部寄生虫に対して有効である。
別の実施形態では、本発明の環状デプシペプチドは、ノミ及びマダニ等の外部寄生虫に対する活性を有することが分かった。従って、特定実施形態では、環状デプシペプチドは、内部寄生虫と外部寄生虫の両方に対して殺内部外部寄生虫(endectocidal)活性を有し得る。

【0016】

本発明は、少なくとも下記特徴を含む：
(a)一実施形態では、本発明は、内部寄生虫に対して活性であり、場合によっては外部寄生虫に対しても活性である式(I)の新規環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を提供する；
(b)殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、製薬的若しくは獣医学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む、獣医薬組成物；
(c)殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を1種以上の他の活性薬及び製薬的若しくは獣医学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む、獣医薬組成物；
(d)動物上の寄生虫侵襲／動物内の寄生虫感染の治療方法であって、治療が必要な動物に、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、任意に1種以上の追加の活性薬と共に投与することを含む、方法；
(e)動物の寄生虫侵襲／感染の予防方法であって、予防が必要な動物に、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を、任意に1種以上の追加の活性薬と共に投与することを含む、方法；
(f)式(I)の環状デプシペプチド化合物、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩の、動物の寄生虫感染、及び場合により寄生虫侵襲の治療又は予防のための使用；
(g)式(I)の環状デプシペプチド化合物化合物、又は製薬的若しくは獣医学的に許容される塩の、動物の寄生虫感染の治療又は予防用獣医薬の製造における使用；及び
(h)式(I)の化合物の調製プロセス。

【0017】

定義
本明細書で使用する用語は、特に指定のない限り、当該技術分野における通例の意味を有する。環状デプシペプチドの式(I)の変量の定義で言及する有機部分は、用語ハロゲン、すなわち、個々の基のメンバーの個々の項目に対する総称のように、ハロゲンについてはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードである。プレフィックスC_n-C_mは、いずれの場合も基中の炭素原子の可能な数を示す。
用語「アルキル」は、飽和直鎖、分岐、一級、二級又は三級炭化水素を指し、1〜12個の原子を有するものが含まれる。一部の実施形態では、アルキル基には、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄又はC₁-C₃アルキル基が含まれる。C₁-C₁₀アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C₁-C₄-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。

【0018】

環状アルキル基は、「シクロアルキル」と呼ぶこともあり、単一又は複数の縮合環を有する、3〜10個の炭素原子を含むものがある。シクロアルキル基の非限定例としては、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等がある。
炭素環式基は、排他的に炭素から成る環式基である。炭素環式基には、フェニル等の芳香環と、シクロヘキシル等の非芳香環が含まれ、単一又は複数の縮合環を有する、3〜14個の炭素原子を含むものが挙げられる。
本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル及び炭素環式基は、置換されていないか或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、ホスホン酸、ホスファート、ホスホナート、又は例えば、参照によってここに援用するGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999に教示されているように、当業者に知られている、非保護、若しくは必要に応じて保護されている、本発明の化合物の生物学的活性を阻害しないいずれもの他の実行可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の部分で置換され得る。

【0019】

用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分岐の両炭素鎖を指す。一部の実施形態では、アルケニル基は、C₂-C₁₂アルケニル基を含み得る。他の実施形態では、アルケニルには、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆又はC₂-C₄アルケニル基が含まれる。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり；アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1である。分子のアルケニル部分の位置に応じて、炭素-炭素二重結合及び炭素数の他の範囲も企図される。「C₂-C₁₀-アルケニル」基は、鎖内に複数の二重結合を含み得る。例として、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル；1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。

【0020】

「シクロアルケニル」は、単一又は複数の縮合環を有し、該縮合環は、付着点がシクロアルケニル環原子であるという条件でシクロアルケニルであってもなくてもよい、4〜10個の炭素原子、好ましくは5〜8個の炭素原子の一価の環式アルケニル基を指す。シクロアルケニル基の例は、例として、シクロペンテン-4-イル、シクロオクテン-5-イル等が含まれる。アルケニル及びシクロアルケニル基は、置換されていないか又はアルキルについて上述した1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する直鎖及び分岐の両炭素鎖を指す。アルキニルの一実施形態では、三重結合の数は1〜3であり；アルキニルの別の実施形態では、三重結合の数は1である。一部の実施形態では、アルキニル基は、2〜12個の炭素原子を含む。他の実施形態では、アルキニル基には、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆又はC₂-C₄アルキニル基が含まれ得る。分子上のアルケニル部分の位置に応じて、炭素-炭素三重結合及び炭素数の他の範囲も企図される。例えば、本明細書で使用する用語「C₂-C₁₀-アルキニル」は、2〜10個の炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの三重結合を含有する直鎖又は分岐不飽和炭化水素基、例えばエチニル、プロパ-1-イン-1-イル、プロパ-2-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-1-イル、n-ブタ-1-イン-3-イル、n-ブタ-1-イン-4-イル、n-ブタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-1-イル、n-ペンタ-1-イン-3-イル、n-ペンタ-1-イン-4-イル、n-ペンタ-1-イン-5-イル、n-ペンタ-2-イン-1-イル、n-ペンタ-2-イン-4-イル、n-ペンタ-2-イン-5-イル、3-メチルブタ-1-イン-3-イル、3-メチルブタ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-1-イル、n-ヘキサ-1-イン-3-イル、n-ヘキサ-1-イン-4-イル、n-ヘキサ-1-イン-5-イル、n-ヘキサ-1-イン-6-イル、n-ヘキサ-2-イン-1-イル、n-ヘキサ-2-イン-4-イル、n-ヘキサ-2-イン-5-イル、n-ヘキサ-2-イン-6-イル、n-ヘキサ-3-イン-1-イル、n-ヘキサ-3-イン-2-イル、3-メチルペンタ-1-イン-1-イル、3-メチルペンタ-1-イン-3-イル、3-メチルペンタ-1-イン-4-イル、3-メチルペンタ-1-イン-5-イル、4-メチルペンタ-1-イン-1-イル、4-メチルペンタ-2-イン-4-イル又は4-メチルペンタ-2-イン-5-イル等を指す。

【0021】

用語「ハロアルキル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここに定義どおりのアルキル基を指す。例えばC₁-C₄-ハロアルキルとしては、限定するものではないが、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロフルオロメチル、ジクロロフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、1-クロロエチル、1-ブロモエチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2-フルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジクロロ-2-フルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチル、ペンタフルオロエチル等が挙げられる。
本明細書で使用する用語「フルオロアルキル」は、1個以上の水素原子がフッ素原子と置き換わっているアルキル、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル又はペンタフルオロエチルを指す。
用語「ハロアルケニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここに定義どおりのアルケニル基を指す。
用語「ハロアルキニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここに定義どおりのアルキニル基を指す。

【0022】

「アルコキシ」は、アルキル-O-を指し、このアルキルは、上記定義どおりである。同様に、用語「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「ハロアルコキシ」、「ハロアルケニルオキシ」、「ハロアルキニルオキシ」、「シクロアルコキシ」、「シクロアルケニルオキシ」、「ハロシクロアルコキシ」、及び「ハロシクロアルケニルオキシ」は、それぞれ、基アルケニル-O-、アルキニル-O-、ハロアルキル-O-、ハロアルケニル-O-、ハロアルキニル-O-、シクロアルキル-O-、シクロアルケニル-O-、ハロシクロアルキル-O-、及びハロシクロアルケニル-O-を指し、このアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロシクロアルキル、及びハロシクロアルケニルは、上記定義どおりである。C₁-C₆-アルコキシの例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、OCH₂-C₂H₅、OCH(CH₃)₂、n-ブトキシ、OCH(CH₃)-C₂H₅、OCH₂-CH(CH₃)₂、OC(CH₃)₃、n-ペントキシ、1-メチルブトキシ、2-メチルブトキシ、3-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、1,2-ジメチルプロポキシ、2,2-ジメチル-プロポキシ、1-エチルプロポキシ、n-ヘキソキシ、1-メチルペントキシ、2-メチルペントキシ、3-メチルペントキシ、4-メチルペントキシ、1,1-ジメチルブトキシ、1,2-ジメチルブトキシ、1,3-ジメチルブトキシ、2,2-ジメチルブトキシ、2,3-ジメチルブトキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルブトキシ、2-エチルブトキシ、1,1,2-トリメチルプロポキシ、1,2,2-トリメチルプロポキシ、1-エチル-1-メチルプロポキシ、1-エチル-2-メチルプロポキシ等が挙げられる。

【0023】

「アリール」は、単一又は複数の縮合環を有する、6〜14個の炭素原子の一価の芳香族炭素環式基を指す。アリール基としては、限定するものではないが、フェニル、ビフェニル、及びナフチルが挙げられる。一部の実施形態では、アリールとしてテトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル及びインダニルが挙げられる。アリール基は、置換されていないか、又はハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシ、ハロアルキニルオキシ、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、ハロシクロアルコキシ、ハロシクロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、ハロシクロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニル-スルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルケニルスルフィニル、ハロアルキニルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、ハロアルキル-スルホニル、ハロアルケニルスルホニル、ハロアルキニルスルホニル、-SF₅、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、ジ(アルケニル)アミノ、ジ(アルキニル)アミノ、若しくはトリアルキルシリルから選択される1つ以上の部分で置換されていてもよい。

【0024】

用語「アラルキル」は、ジラジカルアルキレンブリッジ(-CH₂-)_nを介して親化合物に結合しているアリール基を指し、nは1〜12であり、「アリール」は上記定義どおりである。
「ヘテロアリール」は、環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価の芳香族基を指す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は付着点がヘテロアリール環原子を介するという条件で多縮合環を有し得る。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジル、又はピロロピリミジルが挙げられる。ヘテロアリール環は、置換されていないか、又はアリールについて上述した1つ以上の部分で置換されていてもよい。

【0025】

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクロ」は、環内に1個以上の酸素、硫黄又は窒素ヘテロ原子、好ましくは1〜4又は1〜3個のヘテロ原子を有する完全飽和又は不飽和環式基、例えば、3〜7員単環式、7〜11員二環式、又は10〜15員三環式環系を指す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ環式基は、環又は環系のいずれのヘテロ原子又は炭素原子で付着されていてもよく、置換されていないか又はアリール基について上述した1つ以上の部分で置換されていてもよい。
例示単環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニル スルホキシド、チアモルホリニル スルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示二環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ-ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル (例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル等が挙げられる。

【0026】

用語「アルキルチオ」は、アルキル-S-を指し、「アルキル」は、上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルチオ基のアルキル成分は、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆ C₁-C₄又はC₁-C₃アルキル基を含むことになる。例えば、C₁-C₄-アルキルチオとしては、限定するものではないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1-メチルエチルチオ、ブチルチオ、1-メチルプロピルチオ、2-メチルプロピルチオ又は1,1-ジメチルエチルチオが挙げられる。
同様に、用語「ハロアルキルチオ」、「シクロアルキルチオ」、「ハロシクロアルキルチオ」は、それぞれ、基-S-ハロアルキル、-S-シクロアルキル、及び-S-ハロシクロアルキルを指し、用語「ハロアルキル」、「シクロアルキル」、及び「ハロシクロアルキル」は、上記定義どおりである。
用語「アルキルスルフィニル」は、基アルキル-S(=O)-を指し、「アルキル」は、上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルスルフィニル基のアルキル成分には、C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆、C₁-C₄又はC₁-C₃アルキル基が含まれる。例としては、限定するものではないが、-SO-CH₃、-SO-C₂H₅、n-プロピルスルフィニル、1-メチルエチルスルフィニル、n-ブチルスルフィニル、1-メチルプロピルスルフィニル、2-メチルプロピルスルフィニル、1,1-ジメチルエチルスルフィニル、n-ペンチルスルフィニル、1-メチルブチルスルフィニル、2-メチルブチルスルフィニル、3-メチルブチルスルフィニル、1,1-ジメチルプロピルスルフィニル、1,2-ジメチルプロピルスルフィニル、2,2-ジメチルプロピルスルフィニル、1-エチルプロピルスルフィニル、n-ヘキシルスルフィニル、1-メチルペンチルスルフィニル、2-メチルペンチルスルフィニル、3-メチルペンチルスルフィニル、4-メチルペンチルスルフィニル、1,1-ジメチルブチルスルフィニル、1,2-ジメチルブチルスルフィニル、1,3-ジメチルブチルスルフィニル、2,2-ジメチルブチルスルフィニル、2,3-ジメチルブチルスルフィニル、3,3-ジメチルブチルスルフィニル、1-エチルブチルスルフィニル、2-エチルブチルスルフィニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルフィニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルフィニル又は1-エチル-2-メチルプロピルスルフィニルが挙げられる。
同様に、用語「アルケニルスルフィニル」、「アルキニルスルフィニル」、「ハロアルキルスルフィニル」、「ハロアルケニルスルフィニル」、及び「ハロアルキニルスルフィニル」は、基アルケニル-S(=O)-、アルキニル-S(=O)-、及びハロアルキル-S(=O)-、ハロアルケニル-S(=O)-、及びハロアルキニル-S(=O)-を指し、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、上記定義どおりである。

【0027】

用語「アルキルスルホニル」は、基アルキル-S(=O)₂-を指し、用語「アルキル」は、上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルスルホニル基中のアルキル成分には、C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆又はC₁-C₄アルキル基が含まれる。例としては、限定するものではないが、-SO₂-CH₃、-SO₂-C₂H₅、n-プロピルスルホニル、-SO₂-CH(CH₃)₂、n-ブチルスルホニル、1-メチルプロピルスルホニル、2-メチルプロピルスルホニル、-SO₂-C(CH₃)₃、n-ペンチルスルホニル、1-メチルブチルスルホニル、2-メチルブチルスルホニル、3-メチルブチルスルホニル、1,1-ジメチルプロピルスルホニル、1,2-ジメチルプロピルスルホニル、2,2-ジメチルプロピルスルホニル、1-エチルプロピルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、1-メチルペンチルスルホニル、2-メチルペンチルスルホニル、3-メチルペンチルスルホニル、4-メチルペンチルスルホニル、1,1-ジメチルブチルスルホニル、1,2-ジメチルブチルスルホニル、1,3-ジメチルブチルスルホニル、2,2-ジメチルブチルスルホニル、2,3-ジメチルブチルスルホニル、3,3-ジメチルブチルスルホニル、1-エチルブチルスルホニル、2-エチルブチルスルホニル、1,1,2-トリメチルプロピルスルホニル、1,2,2-トリメチルプロピルスルホニル、1-エチル-1-メチルプロピルスルホニル又は1-エチル-2-メチルプロピルスルホニル等が挙げられる。

【0028】

用語「アルケニルフルホニル(alkenylfulfonyl)」、「アルキニルスルホニル」、「ハロアルキルスルホニル」、「ハロアルケニルスルホニル」、及び「ハロアルキニルスルホニル」は、基アルケニル-S(=O)₂-、アルキニル-S(=O)₂-、及びハロアルキル-S(=O)₂-、ハロアルケニル-S(=O)₂-、及びハロアルキニル-S(=O)₂-を指し、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、及び「ハロアルキニル」は、上記定義どおりである。
用語「アルキルアミノ」「ジアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「ジ(アルケニル)アミノ」、及び「ジ(アルキニル)アミノ」は、基-NH(アルキル)、-N(アルキル)₂、-NH(アルケニル)、-NH(アルキニル)、-N(アルケニル)₂及び-N(アルキニル)₂を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」は、上記定義どおりである。一部の実施形態では、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基中のアルキル成分には、C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆又はC₁-C₄アルキル基が含まれる。

【0029】

本発明の化合物：
本発明の化合物は、線虫及び糸状虫(ミクロフィラリア及び幼虫期)等の内部寄生虫に対して及び場合によってはノミ及びマダニ等の外部寄生虫に対しても強力な活性を有する24員環状デプシペプチド化合物である。一実施形態では、本発明は式(I)の環状デプシペプチド、又はその製薬的若しくは獣医学的に許容される塩を提供する。

【0030】

【化2】

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(I)

【0031】

式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいアリール、炭素環式、ヘテロアリール又はヘテロ環式基であり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であるか；或いはR⁵とR⁶が、それらが結合している原子と一緒にC₃-C₆環式基を形成し；
R’、R’’、R’’’及びR’’’’は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり；及び
(a)R¹は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(b)R²は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R³及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(c)R³は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R²及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(d)R⁴は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹、R²及びR³は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(e)R¹及びR²は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R³及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(f)R¹及びR³は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(g)R¹及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²及びR³は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(h)R²及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR³は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(i)R²及びR³は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR⁴は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(j)R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹及びR²は、それぞれ独立にC₁-C₈アルキルであり；又は
(k)R¹、R²及びR³は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R⁴は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(l)R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R¹は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(m)R¹、R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R²は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(n)R¹、R²及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ及びアルキルアミノ、ジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルであり；かつ
R³は、C₁-C₈アルキルであり；又は
(o)R¹、R²、R³及びR⁴は、それぞれ独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキルである。

【0032】

Cy¹及びCy²基
一実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、 -CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0033】

別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル,アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、 -CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に独立に置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ,アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0034】

別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい6〜12員二環式アリール又はヘテロアリール基であり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0035】

別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい二環式ヘテロ環式基であり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0036】

別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェニルシクロプロピル、ビフェニレン、フルオレン、アントラセン、アセナフテン、フェナントレン又はインダニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択されるで1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0037】

さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジル又はピロロピリミジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル,アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0038】

別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル又はトリアジニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0039】

別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよいインドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[d]イソオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソlyl、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、シンノリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フタラジニル、1,2,3-ベンゾトリアジニル、1,2,4-ベンゾトリアジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]又はフロ[2,3-b]ピリジニル)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル(例えば3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニル)、テトラヒドロキノリニル又はテトラヒドロイソキノリニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0040】

一実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ヘテロシクリルで置換された6員ヘテロアリール基である。さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ヘテロシクリル基で置換されたヘテロシクリルである。さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、ヘテロシクリルで置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
一実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジノ又はピペリジノで置換されたフェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
一実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、-SF₅、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にC₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、C₂-C₄アルケニル、C₂-C₄ハロアルケニル、C₂-C₄アルキニル、C₂-C₄ハロアルキニル、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、C₁-C₃アルキルアミノ又はC₁-C₃ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃又は-CF₂CF₃で置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、-SCH₃、-SCF₃、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃、-SCF₂CF₃、-S(O)CH₃、-S(O)CF₃、-S(O)CH₂CF₃、-S(O)CHFCF₃、-S(O)CF₂CF₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃、-S(O)₂CH₂CF₃、-S(O)₂CHFCF₃、-S(O)₂CF₂CF₃又はSF₅で置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にC₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、C₂-C₄アルケニル、C₂-C₄ハロアルケニル、C₂-C₄アルキニル、C₂-C₄ハロアルキニル、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、C₁-C₃アルキルアミノ又はC₁-C₃ジアルキルアミノで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃又は-CF₂CF₃で置換されていてもよいフェニル、5員又は6員ヘテロアリール環である。
さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードで置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、任意にヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、-SCH₃、-SCF₃、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃又は-SCF₂CF₃、-S(O)CH₃、-S(O)CF₃、-S(O)CH₂CF₃、-S(O)CHFCF₃、-S(O)CF₂CF₃、-S(O)₂CH₃、-S(O)₂CF₃、-S(O)₂CH₂CF₃、-S(O)₂CHFCF₃、-S(O)₂CF₂CF₃又はSF₅で置換されていてもよいフェニル、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はテトラジニルである。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、以下に示すR1〜R8の1つである：

【0041】

【化3】

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【0042】

式中、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹は、それぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷は、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0043】

一実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノである、R1〜R8である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が独立に水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルである、R1〜R8である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃又はCF₂CF₃である、R1〜R8である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである、R1〜R8である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷、Y⁸及びY⁹がそれぞれ独立にC、CH又はNであり；かつX¹、X²、X³、X⁴、X⁵、X⁶及びX⁷が独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃、-SCF₂CF₃又はSF₅である、R1〜R8である。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、以下に示すR9〜R11である。

【0044】

【化4】

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【0045】

式中、X¹、X²及びX³は、独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、 SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、R⁵及びR⁶は、式(I)について上記で定義したとおりである。

【0046】

一実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、X¹、X²及びX³が独立に水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルである、R9〜R11である。別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、X¹、X²及びX³が独立に水素、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである、R9〜R11である。別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、X¹、X²及びX³が独立に水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、CF₃、-CH₂CF₃、-CHFCF₃又はCF₂CF₃である、R9〜R11である。さらに別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、独立に、X¹、X²及びX³が独立に水素、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、-OCH₂CF₃、-OCHFCF₃、-OCF₂CF₃、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、-SCH₂CF₃、-SCHFCF₃、-SCF₂CF₃又はSF₅である、R9〜R11である。
別の実施形態では、Cy¹及び／又はCy²は、独立にフェニル、p-モルホリノフェニル、p-フルオロフェニル、p-OCF₃-フェニル、p-CF₃-フェニル、3、4、5-トリフルオロ-フェニル、p-テトラヒドロピラニル-4-イル-フェニル、2-(モルホリン-4-イル)ピリジン-5-イル、5-(モルホリン-4-イル)ピリジン-2-イル、p-チオスルホニルモルホリン-4-イル-フェニル、p-NH₂-フェニル、p-(1-Me-1H-テトラゾール-5-チオリル)フェニル、p-NH₂-フェニル、2、3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル、4-(モルホリン-4-イル)シクリルヘキサニル、p-ヨードフェニル、p-ブロモフェニル、p-ニトロフェニル及びp-tert-ブチルフェニルである。
別の実施形態では、Cy¹及びCy²は、下表1に示す基である。

【0047】

表1：

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【0048】

R^a及びR^b
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得る。一実施形態では、R^a及びR^bは、独立に水素又はメチルである。別の実施形態では、R^a及びR^bは、独立に水素、メチル、エチル又はプロピルである。別の実施形態では、R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃である。さらに別の実施形態では、R^a及びR^bは、両方ともメチルである。さらに別の実施形態では、R^a及びR^bは、両方とも水素である。
R'、R''、R'''及びR''''
一実施形態では、R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルである。別の実施形態では、R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルである。別の実施形態では、R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素、メチル又はエチルである。
R¹、R²、R³及びR⁴
当然のことながら、本発明は、上記実施形態に記載の種々の基Cy¹及びCy²を、式(I)及び上記実施形態について上で述べたR¹、R²、R³及びR⁴の任意の組み合わせと組み合わせた化合物を包含する。
本発明の一実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₈アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₈アルキル基である。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₆アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されC₁-C₆アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、式(I)について上述したこれらの変量に対する1つ以上の置換基で独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のハロゲンで置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₈アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴他は、非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₈アルキル基である。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のハロゲンで置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₆アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基である。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のハロゲンで置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のハロゲンで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。

【0049】

本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のフルオロで置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₈アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₈アルキル基である。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のフルオロで置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₆アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₆アルキルである。

【0050】

本発明別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のフルオロで置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のフルオロで独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
本発明の一実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、CH₂F、CHF₂又はCF₃であり；かつその他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、CH₂F、CHF₂又はCF₃であり；かつR¹〜R⁴の他の2つは、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、CH₂F、CHF₂又はCF₃であり；かつその他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、CH₂F、CHF₂又はCF₃である。

【0051】

本発明の一実施形態では、R¹〜R⁴の1つは-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつその他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつR¹〜R⁴の他の2つは、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつその他のR¹〜R⁴は、非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンである。
本発明の一実施形態では、R¹〜R⁴の1つは-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつその他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつR¹〜R⁴の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつその他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが-CH₂CF(CH₃)₂である。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは-CH₂CX(CH₃)₂であり、XはCH₂F、CHF₂又はCF₃であり；かつその他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは-CH₂CX(CH₃)₂であり、XはCH₂F、CHF₂又はCF₃であり；かつR¹〜R⁴の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは-CH₂CX(CH₃)₂であり、XはCH₂F、CHF₂又はCF₃であり；かつその他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが-CH₂CX(CH₃)₂であり、XはCH₂F、CHF₂又はCF₃である。

【0052】

本発明の一実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換C₁-C₈アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₈アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換C₁-C₈アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₈アルキル基である。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換C₁-C₆アルキルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₆アルキルであり、一方R¹〜R⁴の他の2つは非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₆アルキルであり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換C₁-C₆アルキルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₆アルキルである。

【0053】

別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、1つ以上のアリール又はヘテロアリール基で独立に置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、任意に置換されていてもよいフェニルで置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは独立に、任意に置換されていてもよいフェニルで置換されたC₁-C₆アルキルであり、一方R¹〜R⁴の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは独立に、任意に置換されていてもよいフェニルで置換されたC₁-C₆アルキルであり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが独立に、任意に置換されていてもよいフェニルで置換されたC₁-C₆アルキルである。

【0054】

本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1、3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは独立に、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1、3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方R¹〜R⁴の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは独立に、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1、3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC₁-C₆アルキル基であり、一方その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てが独立に、チエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1、3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC₁-C₆アルキルである。
本発明の別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全てが下記基G-1：

【0055】

【化5】

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G-1

【0056】

であり、式中、R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及びR^1Eは、独立に水素、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルであり；かつその他のR¹〜R⁴は、妥当な場合、非置換C₁-C₈アルキルである。
本発明の一実施形態では、R¹〜R⁴の1つはG-1であり；かつその他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つはG-1であり；かつR¹〜R⁴の他の2つは非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つはG-1であり；かつその他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全てがG-1である。
一実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及びR^1Eが独立に水素、フルオロ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1であり、その他のR¹〜R⁴は非置換C₁-C₆アルキルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1A、R^1B、R^1C、R^1D及びR^1Eが独立に水素、フルオロ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1であり、その他のR¹〜R⁴は非置換2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。

【0057】

一実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1Eが独立にH又はハロゲンであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1Eが独立にC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがH又はハロゲンであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1Aがハロゲンであり、かつR^1B及びR^1Cが独立にC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1である。さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R¹〜R⁴は、R^1D及びR^1EがHであり、R^1Aがハロゲンであり、かつR^1B及びR^1Cが独立にC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1である。
一実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1Eが独立にH又はFであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1Eが独立にメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがH又はFであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1Aがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1EがHであり、R^1AがFであり、R^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。

【0058】

別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1Aがハロゲンであり、かつR^1B及びR^1Cが独立にC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1EがHであり、R^1Aがハロゲンであり、かつR^1B及びR^1Cが独立にC₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
一実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1DとR^1Eの1つがFであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1DとR^1Eの1つがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがFであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1Aがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つ、2つ、3つ又は4つ全ては、R^1D及びR^1EがHであり、R^1AがFであり、R^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。

【0059】

別の実施形態では、R¹〜R⁴の1つは、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の2つは、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の3つは、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；その他のR¹〜R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹〜R⁴の4つ全ては、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1である。一実施形態では、R¹は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R²、R³及びR⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R²は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R²、R³及びR⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R³は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R¹、R²及びR⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R⁴は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R¹、R²及びR³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。

【0060】

別の実施形態では、R¹及びR³は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R²及びR⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R²及びR⁴は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R¹及びR³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹及びR²は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R³及びR⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。さらに別の実施形態では、R²及びR³は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R¹及びR⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹及びR⁴は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R²及びR³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。
別の実施形態では、R¹、R²及びR³は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹、R²及びR⁴は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R¹、R³及びR⁴は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R²は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。別の実施形態では、R²、R³及びR⁴は、R^1AがFであり、かつR^1B及びR^1Cがメチル又はトリフルオロメチルであるG-1であり；R¹は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである。

【0061】

一実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であり；又はR⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒にC₃-C₆環式基を形成している）
の化合物を提供する。

【0062】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン,アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃である）
の化合物を提供する。

【0063】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0064】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、R⁵R⁶NC(O)-、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₆ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₆ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₆ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0065】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ,ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0066】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0067】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立にハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0068】

一実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、fハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル,ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であり；或いはR⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒にC₃-C₆環式基を形成している）
の化合物を提供する。

【0069】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃である）
の化合物を提供する。

【0070】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、 C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR³は独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0071】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、R⁵R⁶NC(O)-、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₆ヘテロシクリル、 C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₆ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₆ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0072】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0073】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつ
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0074】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピル）
の化合物を提供する。

【0075】

一実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、 SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、又は基4-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であり；或いはR⁵及びR⁶ は、それらが結合している原子と一緒にC₃-C₆環式基を形成している）
の化合物を提供する。

【0076】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に、1つ以上のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はハロゲンで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃である）
の化合物を提供する。

【0077】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0078】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、R⁵R⁶NC(O)-、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₆ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₆ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₆ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR³は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0079】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、ここで、各C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンでり；かつ
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0080】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、ここで、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR³は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0081】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR'''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR³は、独立に-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R²及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0082】

一実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、 SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、チオアミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN及び-NO₂から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、ハロアルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アルコキシアルコキシ、オキソ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃であり；或いはR⁵及びR⁶は、それらが結合している原子と一緒にC₃-C₆環式基を形成している）
の化合物を提供する。

【0083】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、SF₅、R⁵S(O)-、R⁵S(O)₂-、R⁵C(O)-、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、シクロアルキル、ヘテロシクリル、 ヘテロアリール、-O-ヘテロアリール、-S-ヘテロアリール、-O-ヘテロシクリル又は-S-ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；
R²及びR⁴は、独立に、1つ以上のアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はハロゲンで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に非置換C₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル又は基-CH₂C(O)NHCH₂CF₃である）
の化合物を提供する。

【0084】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0085】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、R⁵R⁶NC(O)-、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₆ヘテロシクリル、 C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₆ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₆ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル又はテトラジニルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0086】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、CN、NO₂、SF₅、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、ここで、各C₃-C₆シクロアルキル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつ
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0087】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル、-S-テトラゾリル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、ここで、各シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピペリジノ又はピロリジノは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CX(CH₃)₂であり、Xはハロゲンであり；かつ
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0088】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR⁴は、独立に-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0089】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR²は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R³及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0090】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R³及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR²は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0091】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0092】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0093】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR²は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R³及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0094】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R³及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹及びR²は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0095】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R²及びR³は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0096】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R²及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0097】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹、R²及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0098】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0099】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R³及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0100】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²、R³及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0101】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチル;
R¹、R²及びR³は、-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0102】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0103】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R³及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R²は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0104】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²、R³及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0105】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹、R²、R³及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されたC₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0106】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたヘテロアリールであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹、R²、R³及びR⁴は、それぞれ-CH₂CF(CH₃)₂である）
の化合物を提供する。

【0107】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR²は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R³及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0108】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R³及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR²は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルから成る群より選択される若しくは任意に置換されていてもよいで置換されたC₁-C₆アルキルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0109】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0110】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR⁴は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0111】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR²は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R³及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0112】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R³及びR⁴は、-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹及びR²は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0113】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy² は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立にハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²及びR³は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹及びR⁴は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0114】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R²及びR³は、独立に2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0115】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²及びR³は、独立に、1つ以上のハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0116】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²及びR⁴は、独立に、ハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0117】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R³及びR⁴は、独立に、ハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R²は、2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0118】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²、R³及びR⁴は、独立に、ハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R¹は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルであり；かつ
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0119】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²及びR³は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R⁴は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0120】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R³は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0121】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R³及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R²は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0122】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R²、R³及びR⁴は-CH₂CF(CH₃)₂であり；かつ
R¹は2-メチルプロピル又は2,2-ジメチルプロピルである）
の化合物を提供する。

【0123】

別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル、C₁-C₃ハロアルキル、SF₅、R⁵R⁶NC(O)-、R⁵R⁶NC(O)NR⁵-、R⁵OC(O)-、R⁵C(O)O-、R⁵C(O)NR⁶-、-CN、-NO₂、フェニル、C₃-C₆シクロアルキル、C₄-C₇ヘテロシクリル、 C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₅-C₆ヘテロアリール、-S-C₅-C₆ヘテロアリール、-O-C₄-C₇ヘテロシクリル又は-S-C₄-C₇ヘテロシクリルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル又はヘテロアリールは、任意にさらに独立に、ハロゲン、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルであり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；
R¹、R²、R³及びR⁴は、独立に、ハロゲン、又は任意に置換されていてもよいフェニル又はチエニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、1,3-4-チアダゾリル、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル及びテトラジニルから成る群より選択される任意に置換されていてもよいヘテロアリールで置換されたC₁-C₆アルキルであり；
R⁵及びR⁶は、独立に水素、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルである）
の化合物を提供する。

【0124】

さらに別の実施形態では、本発明は、式(I)（式中：
Cy¹及びCy²は、独立に、ハロゲン、NO₂、SF₅、メチル、CF₃、OCF₃、シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されたフェニル又はピリジルであり、ここで、各シクロヘキシル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル又はピロリジニルは、任意にさらに独立に、ハロゲン、C₁-C₃アルコキシ、C₁-C₃ハロアルコキシ、C₁-C₃アルキルチオ、C₁-C₃ハロアルキルチオ、アミノ、C₁-C₃アルキルアミノ、C₁-C₃ジアルキルアミノ、C₁-C₃アルキル又はC₁-C₃ハロアルキルから成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R^a及びR^bは、独立に水素、メチル又はCF₃であり得；
R'、R''、R'''及びR''''は、それぞれ独立に水素又はメチルであり；かつ
R¹、R²、R³及びR⁴は、それぞれ-CH₂CF(CH₃)₂である）
の化合物を提供する。

【0125】

一実施形態では、本発明は、下表2〜39に示す式(I)の化合物を提供する。ここで、R’、R’’、R’’’及びR’’’’は、それぞれ独立に水素又はC₁-C₃アルキルであり；かつCy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴は、下表2〜39に示すとおりである。表中、Meはメチルを表す。

【0126】

表2：Cy¹及びCy²が非置換フェニルであり、かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が示すとおりである式(I)の化合物。

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【0127】

表3：Cy¹及びCy²がp-フルオロフェニルであり、かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0128】

表4：Cy¹及びCy²がp-トリフルオロメチルフェニルであり、かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が表2に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0129】

表5：Cy¹及びCy²がp-トリフルオロメトキシフェニルであり、かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0130】

表6：Cy¹及びCy²が

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であり；かつ
R^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0131】

表7：Cy¹及びCy²が

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であり；かつ
R^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0132】

表8：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0133】

表9：Cy¹及びCy²が

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であり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0134】

表10：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0135】

表11：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0136】

表12：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0137】

表13：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0138】

表14：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0139】

表15：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0140】

表16：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0141】

表17：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0142】

表18：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0143】

表19：Cy¹及びCy²が

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であり；かつ
R^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0144】

表20：Cy¹及びCy²が3,4,5-トリフルオロフェニルであり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0145】

表21：Cy¹及びCy²がp-アミノフェニルであり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0146】

表22：Cy¹及びCy²がp-ヨードフェニルであり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0147】

表23：Cy¹及びCy²がp-ブロモフェニルであり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0148】

表24：Cy¹及びCy²がp-シアノフェニルであり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0149】

表25：Cy¹及びCy²が、それぞれ

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及び非置換フェニルであり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0150】

表26：Cy¹及びCy²が、それぞれ

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及びp-ヨードフェニルであり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0151】

表27：Cy¹及びCy²が、それぞれ

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及び非置換フェニルであり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0152】

表28：Cy¹及びCy²がp-ニトロフェニルであり；かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0153】

表29：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0154】

表30：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0155】

表31：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0156】

表32：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0157】

表33：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0158】

表34：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0159】

表35：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0160】

表36：Cy¹及びCy²が

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であり；
R^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0161】

表37：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0162】

表38：Cy¹及びCy²が

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であり；
かつR^a、R^b、R¹〜R⁴が以下に示すとおりである、式(I)の化合物。

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【0163】

本発明の化合物の特定実施形態をさらに表39〜112に示す。ここで、R’、R’’、R’’’及びR’’’’をそれぞれ以下に具体的に定義することを除き、変量Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴の意味は、それぞれ、表2〜38に記載どおりである。
表39：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表2に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表40：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表3に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表41：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表4に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表42：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表5に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表43：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表6に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表44：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表7に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表45：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表8に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表46：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表9に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表47：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表10に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表48：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表11に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表49：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表12に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表50：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表13に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表51：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表14に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表52：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表15に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表53：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表16に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表54：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表17に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表55：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表18に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表56：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表19に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表57：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表20に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表58：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表21に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表59：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表22に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表60：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表23に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表61：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表24に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表62：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表25に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表63：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表26に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表64：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表27に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表65：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表28に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表66：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表29に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表67：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表30に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表68：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表31に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表69：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表32に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表70：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表33に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表71：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表34に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表72：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表35に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表73：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表36に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表74：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表37に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。
表75：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表38に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである、式(I)の化合物。

【0164】

表76：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表2に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表77：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表3に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表78：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表4に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表79：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表5に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表80：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表6に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表81：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表7に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表82：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表8に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表83：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表9に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表84：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表10に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表85：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表11に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表86：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表12に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表87：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表13に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表88：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表14に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表89：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表15に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表90：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表16に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表91：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表17に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表92：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表18に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表93：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表19に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表94：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表20に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表95：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表21に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表96：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表22に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表97：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表23に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表98：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表24に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表99：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表25に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表100：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表26に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表101：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表27に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表102：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表28に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表103：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表29に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表104：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表30に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表105：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表31に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表106：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表32に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表107：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表33に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表108：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表34に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表109：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表35に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表110：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表36に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表111：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表37に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。
表112：Cy¹、Cy²、R^a、R^b、R¹、R²、R³及びR⁴が表38に示すとおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれ水素である、式(I)の化合物。

【0165】

驚くべきことに、親環状デプシペプチドPF102において及びエモデプシドにおいても2-メチルプロピル基であるアルキル基R¹、R²、R³及びR⁴の特定基による置換が、化合物のインビトロ代謝安定性を改善し、かつ内部寄生虫及び外部寄生虫に対する化合物の活性をも改善し得ることが分かった。さらに、驚くべきことに、式(I)の化合物の特定Cy¹及び／又はCy²基による置換も驚くべきことにPF1022及びエモデプシドに比べて本発明の化合物のインビトロ代謝安定性を改善することが分かった。従って、基Cy¹及び／又はCy²並びにR¹、R²、R³及びR⁴の少なくとも1つが特定置換基で置換された本発明の化合物は、ディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリア及び／若しくはL3幼虫期、L4幼虫期並びに／又は捻転胃虫(Haemonchus contortus)の幼虫を含めた内部寄生虫に対して顕著に改善された代謝安定性及び同等又は顕著に改善された有効性を有することが分かった。実施形態では、特定の置換を有する式(I)の化合物は、外部寄生虫に対して改善された活性を示すことにもなる。

【0166】

驚くべきことにR¹〜R⁴の置換の空間秩序も化合物の活性に著しい影響を及ぼすことも分かった。例えば、式(I)の化合物においてR¹及びR³と特定される位置で表されるPF1022A及びエモデプシドの天然起源の2-メチルプロピル基が修飾されると、化合物の活性は、2-メチルプロピル基が位置R²及びR⁴で置換されている化合物より顕著に改善されることが分かった。
R¹、R²、R³及びR⁴の1つ以上についての特定置換の影響も驚くべきである。例えば、R¹、R²、R³及びR⁴の1つ以上のフルオロによる置換は、非置換化合物(例えばPF1022又はCy¹及び／若しくはCy²は置換フェニルであるが、R¹〜R⁴は2-メチルプロピルである類似体)又は式(I)の化合物においてR¹及びR³と特定される位置で表されるPF1022A及びエモデプシドの天然起源の2-メチルプロピル基がメチル基で置換されている化合物に比べて捻転胃虫の幼虫及びディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリアの運動性に対する式(I)の化合物のインビトロ活性を著しく改善することが分かった。さらに、R¹及びR³基のフルオロによる置換は、R²にてフルオロで置換された化合物又は他の組み合わせに比べて、捻転胃虫(H. contortus)の幼虫及びディロフィラリア・イミティス(D. immitis )のミクロフィラリアに対する顕著に改善されたインビトロ活性をもたらすことが分かった。基R¹、R²、R³及びR⁴における置換のタイプ並びにR¹、R²、R³及びR⁴のどれが置換されるかが化合物の活性に著しい影響を与えることは明白である。

【0167】

Scherkenbeckら(Bioorg. Med. Chem. Lett. 8 (1998), 1035-1040)は、イソロイシン、バリン、ノルバリン、アラニン及びフェニルアラニン等の一連の関連N-メチル化アミノ酸についてのN-メチルロイシン残基の置換は、ヒツジに経口投与後に駆虫効力のほとんど完全な損失をもたらすと述べた。さらに、該出版物は、N-メチルロイシン残基の半分のメチル又はn-プロピル側鎖による修飾が驚くべきことに著しい活性低下をもたらすことをも報告した。環状デプシペプチドPF1022A中の(L)-N-メチルロイシン残基がファルマコフォアの重大な部分であり、インビボ活性に必須であるとの結論が下された。
このように、PF1022A又はエモデプシドのN-メチルロイシン残基に相当する式(I)の化合物の基R¹〜R⁴の修飾が、非修飾N-メチルロイシン残基を含有する化合物に比べて向上したインビトロ代謝安定性及び／又は改善した活性をもたらすことは驚くべきかつ予想外である。またR¹及びR³で表されるアルキル基が特定基で置換されている式(I)の化合物が、R²及びR⁴にて同一基又は他の組み合わせで置換されている化合物に比べて内部寄生虫に対して顕著に改善された有効性を示すことも非常に驚くべきかつ予想外である。さらに、基R¹〜R⁴並びにCy¹及びCy²に特定の置換を含めると、非置換化合物に比べて改善されたインビトロ代謝安定性をもたらす。従って、式(I)の化合物のCy¹及びCy²並びにR¹〜R⁴における適切な組み合わせの置換が、内部寄生虫に対する顕著に改善された活性及び動物内での改善された代謝安定性をもとらすということになる。

【0168】

さらに、フルオロ及びメチルを含め、特定置換を有する式(I)の化合物において位置R¹及びR³で表されるPF1022A及びエモデプシドの天然起源の2-メチルプロピル基の置換は、化合物のインビトロ透過性を改善することが分かった。例えば、Cy¹及びCy²が両方とも非置換フェニル又はp-フルオロフェニル基であり、かつR²及びR⁴が、それぞれ、フルオロ置換された2-メチルプロピルである式(I)の化合物は、R²及びR⁴が非置換2-メチルプロピルである化合物に比べて顕著に改善された透過性を有することが分かった。さらに、Cy¹及びCy²がp-モルホリノフェニルであり、かつR²及び4R⁴がメチル置換2-メチルプロピルである化合物は、エモデプシド(R²及びR⁴＝2-メチルプロピル)に比べて顕著に改善された透過性を有することが分かった。
式(I)の化合物について上述した特徴は、動物の中又は上で内部寄生虫及び外部寄生虫に対して優れた駆虫効力を有する化合物をもたらすはずである。

【0169】

立体異性体及び多形体
当業者には当然のことながら、本発明の化合物は、光学活性形及びラセミ形として存在し、単離されることがある。硫黄原子におけるキラル中心を含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は、光学的に活性なことがあり、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の化合物は、理論数の光学活性異性体をもたらす1つ以上のキラル中心を含むことがある。本発明の化合物がn個のキラル中心を含む場合、化合物は、2ⁿ個までの光学異性体を含み得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を所有する本発明の各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず、本化合物の様々なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの混合物をも包含する。光学活性形は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ形の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって調製可能である。
本発明の化合物は、様々な結晶形のような様々な固形又は非晶質固体の形態でも存在し得る。本発明は、発明化合物の様々な結晶形のみならず、非晶質形をも包含する。
さらに、本発明の化合物は、ある一定の理論量の水又は溶媒が結晶形の分子と会合している水和物又は溶媒和物として存在することもある。式(I)の化合物の水和物及び溶媒和物も本発明の対象である。

【0170】

塩
式(I)の中性化合物に加えて、化合物の塩形も内部寄生虫に対して活性である。本明細書全体を通して用語「獣医学的に許容される塩」を用いて、獣医学用途の投与に許容され、かつ投与によって活性化合物をもたらす、化合物のいずれの塩をも表す。
化合物が安定した無毒の酸塩又は塩基塩を形成するのに十分に塩基性又は酸性である場合、化合物は、獣医学的又は農学的に許容される塩の形態であり得る。獣医学的に許容される塩には、獣医学的又は農学的に許容される無機又は有機塩基及び酸から誘導される塩が含まれる。適切な塩としては、リチウム、ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム及びバリウム等のアルカリ土類金属を含む当該塩がある。限定するものではないが、マンガン、銅、亜鉛及び鉄等の遷移金属を含む塩も好適である。さらに、アンモニウムカチオン(NH₄⁺)のみならず、1個以上の水素原子がアルキル又はアリール基と置き換わっている置換アンモニウムカチオンを含む塩が本発明に包含される。
限定するものではないが、ハロゲン化水素酸(HCl、HBr、HF、HI)、硫酸、硝酸、リン酸等を含めた無機酸から誘導される塩が特に適している。好適な無機塩としては、限定するものではないが、炭酸水素酸塩、及び炭酸塩も挙げられる。一部の実施形態では、獣医学的及び農学的に許容される塩の例は、有機酸と形成される有機酸付加塩であり、限定するものではないが、マレイン酸塩、ジマレイン酸塩、フマル酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、及びα-グリセロリン酸塩が挙げられる。当然に、他の許容される有機酸を使用してよい。
本化合物のアルカリ金属(例えば、ナトリウム、カリウム又はリチウム)又はアルカリ土類金属(例えばカルシウム)塩も、化合物上の十分に酸性の残基をアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物と反応させることによって作製可能である。
獣医学的に許容される塩は、技術上周知の標準的手順を用いて、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を化合物中に存在する適切に酸性の官能基と反応させることによって、又は適切な酸を本発明の化合物上の適切に塩基性の官能基と反応させることによって得ることができる。

【0171】

式(I)の化合物の調製プロセス：
式(I)の化合物は、全て参照によってその全体をここに援用する米国特許第5,514,773号；第5,747,448号；第5,874,530号；第5,856,436号；第6,033,879号；第5,763,221号；第6,329,338号；第5,116,815号；第6,468,966号；第6,369,028号；第5,777,075号；及び第5,646,244号に記載のものから適応させたプロセスによって調製可能である。さらに、環状デプシペプチドの種々の合成方法が化学文献に報告されている(Luttenberg et al., Tetrahedron 68 (2012), 2068-2073; Byung H. Lee, Tetrahedron Letters, 1997, 38 (5), 757-760; Scherkenbeck et al., Eur. J. Org. Chem., 2012, 1546-1553; Biosci. Biotech. Biochem., 1994, 58(6), 1193-1194; 及びScherkenbeck et al., Tetrahedron, 1995, 51(31), 8459-8470参照)。当業者には当然のことながら、化合物及び中間体の特定官能基は、保護しなくてよく又はGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4^th edition 2006によって教示されているように、適切な保護基で保護してよい。さらに、当業者には、化合物及び中間体を標準的な水系後処理(aqueous work-up)条件によって単離し、任意に精製できることが明白である。例えば、化合物又は中間体をクロマトグラフ法で精製するか又は結晶化して適切な純度で所望生成物を得ることができる。
一実施形態では、R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及びCy²が上記定義どおりであり、かつR’、R’’、R’’’及びR’’’’がメチルである、式(I)の化合物を下記スキーム1に記載の一般的プロセスに従って調製する。
スキーム1

【0172】

【化6】

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【0173】

P₁及びP₂は、それぞれ、当該技術分野で一般的に用いられるアミン保護基及びカルボン酸保護基であり(例えば、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., 4th edition 2006参照)、R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及びCy²は、上記定義どおりである。
さらに、アミドを形成するためのアミンとカルボン酸のカップリングは技術上周知であり、未保護アミンを含むフラグメントとフリーのカルボン酸基を有する第2のフラグメントとのカップリングには標準的試薬を使用し得る(例えば、Peptide Synthesis by Miklos Bodanszky and Miguel Ondetti, Interscience Publishers, 1966; Amino Acid and Peptide Synthesis, 2^nd Ed. By John Jones, Oxford University Press, 2002参照)。溶液相合成によるか又はポリマー担体を含む固相合成を用いて化合物を調製することができる。例えば、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等の添加剤と組み合わせたカルボジイミド試薬(例えばジシクロヘキシルジイミド、ジイソプロピルジイミド及び(N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド・HCl)等の試薬を活性化することによって、アミド結合の形成を媒介することができる。さらに、本合成におけるアミド結合の形成は、BOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、PyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)、PyBrOP(ブロモ-トリピロリジノ-ホスホニウムヘキサ-フルオロホスファート)等のホスホニウム試薬を用いて達成可能である。本発明の化合物のアミド結合を形成するために有用な他の試薬は、いわゆるアミニウム／ウロニウム-イモニウム試薬、例えばTBTU／HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムテトラフルオロボラート／ヘキサフルオロホスファート)、HATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート)等である。これらの試薬及びこれらの試薬をアミド結合の調製のためめに利用する方法は技術上周知である。

【0174】

獣医薬組成物：
式(I)の化合物及び該化合物を含む組成物は、動物の寄生虫侵襲／感染の予防及び治療に有用である。本発明の組成物は、有効量の式(I)の少なくとも1種の環状デプシペプチド化合物、又はその獣医学的に許容される塩を、獣医学的に許容される担体又は希釈剤及び任意に他の不活性な賦形剤と組み合わせて含む。組成物は、動物への種々の形態の適用又は投与に適した様々な固体及び液体形態であり得る。例えば、発明化合物を含む獣医薬組成物は、経口投与、皮下及び非経口投与を含めた注入投与、並びに局所投与(例えばスポットオン又はポアオン)、経皮又は皮下投与に適した製剤中にあってよい。製剤は、動物に投与するように意図され、動物としては、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類が挙げられる。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は家畜化哺乳類が挙げられる。鳥類の例としては、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は家畜化鳥類が挙げられる。イヌ及びネコ等のコンパニオンアニマルを内部寄生虫から保護するための式(I)の化合物の使用が特に有用である。

【0175】

上述したように、本発明の組成物は、経口使用に適した形態(例えば、参照によってその全体をここに援用する米国特許第4,564,631号参照)、栄養補助食品、トローチ剤、ロゼンジ剤、咀嚼剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、巨丸剤、エマルション、水性又は油性懸濁液、水性又は油性溶液、経口水薬製剤、分散性粉末又は顆粒、プレミックス、シロップ又はエリキシル剤、腸溶製剤又はペーストであってよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために技術上周知のいずれの方法によっても調製可能であり、該組成物は、製薬的に洗練された美味な製剤にするために1種以上の甘味剤、苦味剤、香味剤、着色剤及び保存剤をも含有してよい。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の製薬的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸若しくはタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくてよく或いは既知技術によりコーティングして胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続性作用をもたらすことができる。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延物質を利用してよい。それらを米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；及び第4,265,874(全て参照によってその内容全体をここに援用する)に記載の技術でコーティングして制御放出用の浸透性治療錠剤を形成してもよい。
経口製剤には、硬ゼラチンカプセル剤があり、この場合、活性成分を不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合する。カプセル剤は軟ゼラチンカプセル剤であってもよく、この場合、活性成分を水又は混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、PEG及びエタノール、又は油媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン、若しくはオリーブ油と混合する。

【0176】

一実施形態では、式(I)の化合物を咀嚼錠組成物又は軟咀嚼組成物、例えば全て参照によってここに援用するUS 2013/0203692 A1、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632に記載のもので投与してよい。獣医薬組成物は、美味で、動物に許容される軟咀嚼製剤(「ソフトチュー(soft chew)」)の形態であってよい。活性成分に加えて、本発明のソフトチューは、下記成分の1つ以上を含み得る：溶媒又は溶媒混合物、1種以上の充填剤、1種以上の結合剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の保湿剤、1種以上の潤沢剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の着色剤、1種以上の抗菌剤、1種以上の酸化防止剤、1種以上のpH調整剤及び1種以上の香味剤。
本発明の組成物に使用し得る溶媒としては、限定するものではないが、種々グレードの液体ポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG 200、PEG 300、PEG 400及びPEG 540等；炭酸プロピレン；プロピレングリコール；トリグリセリド、例えば、限定するものではないが、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及び812、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリラート／ジカプラート等が挙げられる；水、ソルビトール溶液、グリセロールカプリラート／カプラート及びポリグリコール化(polyglycolized)グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、又はその組み合わせが挙げられる。

【0177】

本発明の軟咀嚼組成物には技術上周知の種々の充填剤を使用してよい。充填剤としては、限定するものではないが、トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、大豆タンパク質微粉、トウモロコシの軸、及びトウモロコシグルテンミール等が挙げられる。一部の実施形態では、2種以上の充填剤の組み合わせを組成物に使用してよい。
本発明の組成物に使用し得る結合剤としては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン(例えばポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、種々グレードのポリエチレングリコール、例えばPEG 3350、PEG 4000、PEG 6000、PEG 8000、さらにPEG 20,000等が挙げられる；ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー(例えばコポビドン)、例えばBASFにより商標名Kollidon(登録商標)VA 64で販売されている製品等；デンプン、例えばジャガイモデンプン、タピオカデンプン又はトウモロコシデンプン；糖蜜、コーンシロップ、ハチミツ、メープルシロップ及び種々のタイプの糖；又は2種以上の結合剤の組み合わせが挙げられる。
組成物に使用可能な保湿剤としては、限定するものではないが、グリセロール(本明細書ではグリセリンとも呼ぶ)、プロピレングリコール、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリル等が挙げられる。種々のグレードのポリエチレングリコールを保湿剤として用いてもよい。

【0178】

組成物に界面活性剤が存在すると、それらの溶解性及び摂取後の吸収を改善することができる。界面活性剤は、典型的には約1〜10%(w/w)、さらに典型的には約1〜約5%(w/w)の濃度で存在する。組成物に使用可能な界面活性剤の例としては、限定するものではないが、モノステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン(Span(登録商標)20)等、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80等、d-α-トコフェリルポリエチレングリコール1000スクシナート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えばポロキサマー、例えばLUTROL(登録商標)F87等)、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、ポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)；プロピレングリコールモノラウラート(LAUROGLYCOL(登録商標))；グリセリドエステル、例えばカプリル酸／カプリン酸グリセロール(CAPMUL(登録商標)MCM)、ポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、PEG 300カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Softigen(登録商標)767)、PEG 400カプリル酸／カプリン酸グリセリド(Labrasol(登録商標))、PEG 300オレイン酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEG 300リノール酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-2125CS)等；ポリエチレングリコールステアラート及びポリエチレングリコールヒドロキシステアラート、例えばポリオキシル8ステアラート(PEG 400モノステアラート)、ポリオキシル40ステアラート(PEG 1750モノステアラート)等が挙げられる。

【0179】

発明製剤は、他の不活性成分、例えば酸化防止剤、保存剤、又はpH安定剤等を含有してよい。これらの化合物は製剤技術分野で周知である。酸化防止剤を本発明の組成物に添加して活性薬の分解を抑制することができる。適切な酸化防止剤としては、限定するものではないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸n-プロピル、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)、モノチオグリセロール等が挙げられる。
本発明の組成物は、1種々の潤沢剤及び／又は加工助剤を含んでもよい。場合によっては、潤沢剤／加工助剤は、溶媒として振る舞うこともあり、従って、発明組成物のいくつかの成分は二重機能を有することがある。潤沢剤／加工助剤としては、限定するものではないが、種々の分子量範囲のポリエチレングリコール、例えばPEG 3350(Dow Chemical)及びPEG 4000、トウモロコシ油、鉱物油、水素化植物油(STEROTEX又はLUBRITAB)、ピーナッツ油及び／又はヒマシ油が挙げられる。
本発明の組成物に多くの香味剤を用いて、経口獣医薬製剤の食味を改善することができる。好ましい香味剤は、動物源由来でないものである。種々の実施形態では、果実、肉(限定するものではないが、ポーク、ビーフ、チキン、フィッシュ、家禽等が挙げられる)、野菜、チーズ、ベーコン、チーズ-ベーコン由来の香味成分及び／又は人工香料が使用可能である。香味成分は、典型的に、ソフトチューを摂取することになる生物に関連する考慮事項に基づいて選ばれる。例えば、ウマは、リンゴの香味成分を好むが、一方でイヌは肉の香味成分を好み得る。非動物源由来の香味成分が好ましいが、一部の実施形態では、ビーフ又はレバー抽出物等を含有する天然フレーバー、例えば、とりわけ、蒸したビーフフレーバー人工粉末ビーフフレーバー、ローストビーフフレーバー及びコンビーフフレーバー等を使用し得る。

【0180】

本発明の別の実施形態では、活性組成物を水薬によって投与してよく、また局所又は経口投与してよい。水薬製剤は、本発明の液体含有組成物を動物の口若しくは喉に投与するか、又は動物の皮膚若しくは外被の上に注ぐ製剤である。
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱物油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然起源のリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノレアート(sorbitan monoleate)、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。エマルションは、甘味剤、辛味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含有してもよい。

【0181】

一実施形態では、本発明の組成物は、マイクロエマルションの形態であり得る。マイクロエマルションは、液体担体ビヒクルとして良く適合する。マイクロエマルションは、水相、油相、界面活性剤及び補助界面活性剤を含む四成分系である。それらは半透明の等方性液体である。
マイクロエマルションは、油相中の水相の微小滴又は逆に水相中の油相の微小滴の安定分散系で構成される。これらの微小滴のサイズは、200nm未満であり得る(エマルションでは1000〜100,000nm)。界面薄膜は、表面活性(SA)分子と補助表面活性(Co-SA)分子の交互変化で構成され、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発的に形成できるようになる。
油相の一実施形態では、油相は鉱物油若しくは植物油から、又は不飽和ポリグリコシル化グリセリドから又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から形成され得る。油相の一実施形態では、油相は、トリグリセリドで構成され；油相の別の実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリド、例えばC₈-C₁₀カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである。別の実施形態では、油相は、マイクロエマルションの約2〜約15%の%v/v範囲；約7〜約10%；及び約8〜約9%v/vに相当し得る。
水相は、例えば、水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールを含み得る。一実施形態では、グリコールはプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル又はその混合物であり得る。一般的に、水相は、マイクロエマルション中の約1〜約4%v/vの比率を占めることになる。

【0182】

マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコール化C₈-C₁₀グリセリド又はジオレイン酸ポリグリセリル-6が挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、補助界面活性剤は、短鎖アルコール、例えばエタノール及びプロパノールを含み得る。
いくつかの化合物は、上記三成分、すなわち、水相、界面活性剤及び補助界面活性剤に共通する。しかしながら、同一製剤の各成分に異なる化合物を使用することは、十分に熟練家のスキルレベル内である。界面活性剤／補助界面活性剤の量についての一実施形態では、補助界面活性剤対界面活性剤の比は、約1/7〜約1/2の範囲となる。補助界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中に約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの補助界面活性剤が存在することになる。
活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油、又は鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁させることによって油性懸濁液を調合することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、ミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。スクロース、サッカリン又はアスパルテーム等の甘味剤、辛味剤、及び香味剤を添加して、美味な経口製剤をもたらすことができる。これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、又は他の既知の保存料を添加して保存することができる。

【0183】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に活性物質を含有し得る。該賦形剤としては、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムが挙げられる；分散剤又は湿潤剤としては、天然起源のリン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸エチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及び1種以上の甘味剤及び／又は辛味剤、例えば上述したものを含有してもよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散性粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び1種以上の保存剤との混合物中の活性成分をもたらすことができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既に上述したもので例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、辛味剤、香味剤及び着色剤が存在してもよい。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて調合可能である。該製剤は、粘滑剤、保存剤, 香味剤及び／又は着色剤を含有してもよい。

【0184】

本発明の別の実施形態では、組成物は、ペースト形であり得る。ペースト形の実施形態の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,787,342号及び第7,001,889号(それぞれ参照によってここに援用する)に記載のものがある。本発明の化合物に加えて、ペーストは、さらにヒュームドシリカ；粘度調整剤;担体；任意に、吸収剤：及び任意に、着色剤、安定剤、界面活性剤、又は保存剤を含有し得る。
製剤の一実施形態では、製剤は、本発明の化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤；及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含有するペーストであり得る。
ペーストは、粘度調整剤を含んでもよい。適切な粘度調整剤としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、例えば、限定するものではないが、PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600を含めて；モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80又はツイーン80)、又はポロクサマー(例えば、Pluronic L 81)；吸収剤、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体；並びに着色剤、限定するものではないが、二酸化チタン、酸化鉄、又はFD&C Blue #1アルミニウムレーキが挙げられる。

【0185】

一部の実施形態では、組成物は、無菌の注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上述した当該適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知技術により調合可能である。無菌の注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用し得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。エタノール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はポリエチレングリコール等の共溶媒を使用してもよい。フェノール又はベンジルアルコール等の保存剤を使用し得る。
さらに、溶媒又は懸濁媒体として慣例的に無菌の固定油を利用し得る。この目的では、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油をも利用してよい。さらに、注射用の製剤にオレイン酸等の脂肪酸の使用法が見つかる。

【0186】

局所、経皮及び皮下製剤としては、非限定例として、エマルション、クリーム、軟膏、ゲル、ペースト、粉末、シャンプー、ポアオン製剤、すぐに使える製剤、スポットオン溶液及び懸濁液、ディップ及びスプレーが挙げられる。発明化合物又は中に含まれる活性薬のうち少なくとも1種が発明化合物である組成物の、スポットオン、スプレーオン又はポアオン組成物の形態での局所適用は、発明組成物が皮膚を通って吸収されるようにして、皮脂腺を通って又は皮膚の表面上に分散される全身レベルを達成し、外被全体にわたるレベルを実現することができる。化合物が皮脂腺を通って分散されると、化合物はレザバーとして作用し、それによって持続性作用(数カ月まで)の効果が生じ得る。スポットオン製剤は典型的に、動物全体以外の領域を意味する局所領域に適用される。一実施形態では、位置は両肩間であり得る。別の実施形態では、位置は、ストライプ、例えば動物の頭部から尾部のストライプであり得る。
ポアオン製剤は、米国特許第6,010,710号に記載されており、この特許も参照によってここに援用する。ポアオン製剤は、有利には油性であり、一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。
本発明に使用できる有機溶媒としては、限定するものではないが、クエン酸アセチルトリブチル、脂肪酸エステル、例えばジメチルエステル、アジピン酸ジイソブチル、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、エチルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセトアミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液体ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン(例えばN-メチルピロリドン)、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、トリアセチン、カルボン酸のC₁-C₁₀エステル、例えば酢酸ブチル若しくは酢酸オクチル、及びフタル酸ジエチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2つの混合物が挙げられる。

【0187】

溶媒は、この溶媒中の活性薬化合物の濃度とその溶解度に応じて使用することになる。溶媒は最低の可能な体積を有することになる。ビヒクルは、100%までの差を埋める。
製剤用のビヒクル又は希釈剤としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロール等が挙げられる。ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、大豆油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、ブドウの種油、サンフラワー油等を含めて；鉱物油、例えば、限定するものではないが、石油、パラフィン、シリコーン等を含めて；脂肪族又は環式炭化水素、或いは、例えば、中鎖(例えばC₈〜C₁₂)トリグリセリドが挙げられる。

【0188】

本発明の別の実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は皮膜形成剤を添加してよい。一実施形態では、皮膚軟化剤及び／又は展着剤及び／又は皮膜形成剤は、以下のとおりであり得る：
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含有するもの、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム；ステアリン酸カルシウム、トリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；硫酸アルキル(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム)；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；脂肪酸(例えばヤシ油から誘導されるもの)、
(c)カチオン性界面活性剤は、式N⁺R'R"R"'R"",Y^-の水溶性四級アンモニウム塩を含み、式中、基Rは、任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y^-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンであり；使用できるカチオン性界面活性剤の中に臭化セチルトリメチルアンモニウムがあり、
(d)式N⁺ HR'R"R'"のアミン塩、式中、基Rは、任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり；使用できるカチオン性界面活性剤の中にはオクタデシルアミン塩酸塩があり、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば任意にポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；又は
(g)これらの薬剤の少なくとも2つの混合物。

【0189】

皮膚軟化剤の量の一実施形態では、使用する皮膚軟化剤は、体積で約0.1〜50%又は0.25〜5%の比率であり得る。別の実施形態では、使用する皮膚軟化剤は、体積で約0.1%〜約30%、約1%〜約30%、約1%〜約20%、又は約5%〜約20%の比率であり得る。
本発明の別の実施形態では、組成物は、参照によってここに援用する米国特許第6,395,765号に記載されているように、すぐに使える溶液形態であってよい。本発明の化合物に加えて、すぐに使える溶液は、結晶化抑制剤及び有機溶媒又は有機溶媒混合物を含有し得る。一部の実施形態では、有機溶媒と共に水を含めてよい。
本発明の種々の実施形態では、組成物は、製剤の総質量に基づいて約1〜約50%(w/v)又は約5〜約40%(w/v)で結晶化抑制剤を含んでよい。他の実施形態では、発明製剤中の結晶化抑制剤の量は、約1%〜約30%、約5%〜約20%、約1%〜約15%、又は約1%〜約10%(w/w)であり得る。発明製剤に用いる結晶化抑制剤のタイプは、それが製剤からの活性剤又は不活性剤の結晶化を抑制するように機能するのであれば限定されない。例えば、本発明の特定実施形態では、製剤の溶媒又は共溶媒は、製剤を投与すると経時的に生じる結晶の形成を十分に抑制する場合、結晶化抑制剤としても機能し得る。

【0190】

本発明に有用な結晶化抑制剤としては、限定するものではないが、以下のものが挙げられる。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース；又はアクリル酸誘導体、例えばアクリラート若しくはメタクリラート又はそのポリマー若しくはコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリエチレングリコール含有ポリマー、例えばグリコフロール等、及びその他；
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、(例えばステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム)；ステアリン酸カルシウム又はトリエタノールアミンステアラート；アビエチン酸ナトリウム；硫酸アルキル、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウムが挙げられる；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；又は脂肪酸(例えばヤシ油)；
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N⁺R'R"R"'R""Y^-の水溶性四級アンモニウム塩、式中、基Rは、同一若しくは異なる任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y^-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンであり；臭化セチルトリメチルアンモニウムは使用できるカチオン性界面活性剤の1つであり；
(d)式N⁺ HR'R"R'"のアミン塩、式中、基Rは、同一若しくは異なる任意にヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり；オクタデシルアミン塩酸塩は、使用できるカチオン性界面活性剤の1つであり；
(e)非イオン性界面活性剤、例えばソルビタンの任意にポリオキシエチレン化されていてもよいエステル、例えばポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー；
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；
(g)上記(a)〜(f)に列挙した化合物の少なくとも2種の混合物；又は
(h)製剤の投与後に結晶又は非晶質固体の形成を抑制する有機溶媒又は溶媒混合物。

【0191】

結晶化抑制剤の一実施形態では、結晶化抑制剤対を使用することになる。このような対としては、例えば、ポリマータイプの皮膜形成剤と表面活性剤との組み合わせが挙げられる。これらの薬剤は、結晶化抑制剤として上述した化合物から選択されることになる。
一部の実施形態では、有機溶媒は、約10〜約35又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒は、約10〜約40又は20〜約30の比誘電率を有し得る。組成物全体中のこの有機溶媒又は溶媒混合物の含量は限定されず、所望成分を所望濃度に溶かすのに十分な量で存在することになる。上述したように、有機溶媒は、製剤中で結晶化抑制剤としても機能し得る。
一部の実施形態では、1種以上の有機溶媒は、約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒は、約300℃未満、約250℃未満、約230℃未満、約210℃未満又は約200℃未満の沸点を有し得る。
溶媒の混合物、すなわち、溶媒と共溶媒が存在する一部の実施形態では、溶媒は、組成物中に約1/50〜約1/1の質量/質量(W/W)比で存在し得る。典型的に溶媒は、質量で約1/30〜約1/1、約1/20〜約1/1、又は約1/15〜約1/1の比となる。好ましくは、2種の溶媒が約1/15〜約1/2の質量/質量比で存在することになる。一部の実施形態では、存在する溶媒の少なくとも1種は、活性薬の溶解性を改善するように又は乾燥促進剤として作用し得る。特定実施形態では、溶媒の少なくとも1種は、水と混和性であろう。

【0192】

製剤は、空気中での酸化を抑制することを意図した酸化防止剤を含んでもよく、この薬剤は約0.005〜約1%(w/v)、約0.01〜約0.1%、又は約0.01〜約0.05%の比率で存在し得る。
皮膜形成剤の一実施形態では、この薬剤はポリマータイプのものであり、限定するものではないが、種々のグレードのポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマーが挙げられる。
表面活性剤の一実施形態では、該薬剤としては、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤で構成されるものが挙げられ；表面活性剤の別の実施形態では、該薬剤は、ソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別の実施形態では、該薬剤としては、種々のグレードのポリソルベート、例えばポリソルベート80が挙げられる。
本発明の別の実施形態では、皮膜形成剤及び表面活性剤は、他所で述べた結晶化抑制剤の総量の限界内で同様又は同一の量で組み入れてよい。
結晶化抑制剤は、外被上の結晶の形成を抑制し、皮膚又は毛皮の美容上の外観の維持を改善し；すなわち、活性材料の高濃度にもかかわらず、粘着への傾向がないか又は粘着性状の外観とならない。本明細書に記載のもの以外の物質を本発明の結晶化抑制剤として使用すすることができる。一実施形態では、結晶化抑制剤の有効性は、上述したとおりの適切な溶媒に10%(w/v)の活性薬と、結晶化抑制剤として作用する10%(w/v)の化合物とを含む0.3mLの溶液をスライドガラス上に20℃で24時間置いた後にスライドガラス上に10個未満、好ましくは0個の結晶が裸眼で見えるという試験によって実証し得る。
酸化防止剤の一実施形態では、該薬剤は、当該技術分野で一般的なものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又は抗酸化特性を有する少なくとも2種の化合物の混合物が挙げられる。
上記製剤アジュバントは、この技術分野の熟練家に周知であり、商業的又は既知技術によって得ることができる。これらの濃縮組成物は一般的に、上記構成成分の単純な混合によって調製され；有利には、出発点は、活性材料を主溶媒中で混合することであり、次に他の成分又はアジュバントを加える。

【0193】

適用製剤の体積は、動物のタイプ及び動物のサイズ並びに製剤の強度及び活性薬の効力によって決まる。一実施形態では、約0.1〜約20mlの製剤を動物に適用し得る。体積についての他の実施形態では、体積は、約0.1〜約10ml、約0.1〜約5ml、約0.5ml〜約10ml、又は約0.3〜約3mlであり得る。
本発明の別の実施形態では、本発明のスポットオン製剤の適用は、溶液を哺乳類又は鳥類に適用すると、持続性かつ広域スペクトルの効力をも与え得る。スポットオン製剤は、動物のスポット、一般的に両肩間に間欠適用するための濃縮溶液、懸濁液、マイクロエマルション又はエマルションの局所投与を可能にする(スポットオンタイプの溶液)。
スポットオン製剤では、担体は米国特許第6,426,333号(参照によってここに援用する)に記載の液体担体ビヒクルであってよく、スポットオン製剤の一実施形態においては、溶媒又は溶媒混合物を含むことができ、溶媒としては、限定するものではないが、アセトン、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等；芳香族アルコール、例えばフェノール、クレゾール、ナフトール、ベンジルアルコール等；アセトニトリル、ブチルジグリコール、有機アミド、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、モノメチルアセトアミド、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ビニルピロリドン等；炭酸プロピレン又は炭酸エチレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコールポリマー又はそのエーテル、例えば種々のグレードのポリエチレングリコール(PEG)、種々のグレードのポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル脂肪酸エステル、例えばジエチルエステル若しくはアジピン酸ジイソブチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
液体担体ビヒクルは、任意に結晶化抑制剤を含有してよく、これには、限定するものではないが、上記(a)〜(h)に記載のもの、若しくは溶媒としても結晶化抑制剤(上記定義どおり)としても作用し得る化合物、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物が挙げられる。

【0194】

スポットオン製剤は、活性成分を製薬的又は獣医学的に許容されるビヒクル中に溶かすことによって調製可能である。或いは、動物の表面上に治療薬の残渣を残すために活性成分のカプセル封入によってスポットオン製剤を調製してもよい。これらの製剤は、治療すべき宿主動物の種、感染の重症度及びタイプ並びに宿主の体重によって決まる組み合わせの治療薬の質量に関して異なることになる。
剤形は、典型的に約0.1mg〜約5gを含有し得る。他の実施形態では、剤形は約0.5mg〜約5gの活性薬を含有し得る。剤形の一実施形態では、薬用量は、約1mg〜約500mgの活性薬、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgを含有し得る。
本発明の一実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.05〜約10%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性薬は製剤中に約0.1〜約2%質量/体積の濃度として存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度として存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、製剤中に約1%質量/体積の濃度として存在し得る。

【0195】

II.治療方法：
上述したように、式(I)の化合物は、内部寄生虫に対して有効であり、動物の中又は上の寄生虫感染を治療又は予防するために使用可能である。一実施形態では、本発明は、動物(例えば哺乳類又は鳥類)の中又は上の内部寄生虫感染の治療又は予防方法であって、殺内部寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、若しくはその獣医学的に許容される塩、又は本発明の組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
式(I)の化合物は、外部寄生虫に対しても有効なことがあり、動物の上の外部寄生虫侵襲を治療及び予防するために使用可能である。別の実施形態では、本発明は、動物(例えば哺乳類又は鳥類)の上の外部寄生虫侵襲の治療又は予防方法であって、殺外部寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、若しくはその獣医学的に許容される塩、又は本発明の組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中及び上の内部寄生虫感染及び外部寄生虫侵襲の治療及び予防方法であって、有効量の式(I)の化合物を、有効量の少なくとも第2の活性薬、又はその獣医学的に許容される塩と組み合わせて含む組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の実施形態では、ある場所における寄生虫侵襲の治療又は予防方法であって、この場所に、殺寄生虫的に有効な量の式(I)の化合物、又はその獣医学的に許容される塩を投与又は適用することを含む方法を提供する。動物の健康用途に関しては、「場所」は、動物の中又は上を除いて、寄生虫が生育しているか又は生育し得る生息地、繁殖地、領域、資材又は環境を意味するように意図される。
別の実施形態では、本発明は、植物及び穀物の害虫を防除するため又は木材含有構造体を保護するための方法及び式(I)の化合物の使用を提供する。

【0196】

治療可能な哺乳類としては、限定するものではないが、ヒト、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、雌ウシ、バイソン、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ラクダ、ブタ、ヒツジ及びヤクが挙げられる。本発明の一実施形態では、治療哺乳類はヒト、ネコ又はイヌである。
本発明の一実施形態では、式(I)の化合物は、内部寄生虫、特に大環状ラクトン分類の活性薬に耐性である内部寄生虫に対して優れた有効性であった。一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、哺乳類又は鳥類の捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルブリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)の防除に有効である。
別の実施形態では、本発明は、動物の寄生虫侵襲又は感染の治療方法であって、有効量の本発明の駆虫性化合物を、有効量の、エバーメクチン又はミルベマイシンを含めた無脊椎動物GABA受容体のアクチベーターと組み合わせて、治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物と併用し得るエバーメクチンとしては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。本発明の化合物と併用し得るミベルマイシン化合物としては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。

【0197】

一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、下記寄生虫の内部寄生虫感染の治療又は予防に使用可能である：アナプロセファラ(Anaplocephala)(Anoplocephala;アノプロセファラ)、アンシロストマ(Ancylostoma)、ネカトール(Necator)、アスカリス(Ascaris)、Brugia(ブルギア)、ブノストムム(Bunostomum)、キャピラリア(Capillaria)、カベルチア(Chabertia)、クーペリア(Cooperia)、シアトホストムム(Cyathostomum)、シリコシクルス(Cylicocyclus)、シリコドントホルス(Cylicodontophorus)、シリコステファヌス(Cylicostephanus)、クラテロストムム(Craterostomum)、ディクチオカウルス(Dictyocaulus)、ディペタロネマ(Dipetalonema)、ディピリディウム(Dipylidium)、ディロフィラリア(Dirofilaria)、ドラクンクルス(Dracunculus)、エキノコックス(Echinococcus)、エンテロビウス(Enterobius)、ファシオラ(Fasciola)、フィラロイデス(Filaroides)、ハブロネマ(Habronema)、ハエモンクス(Haemonchus)、メタストロンギルウス(Metastrongylus)、モニエジア(Moniezia)、ネカトール(Necator)、ネマトジルス(Nematodirus)、ニッポストロンギルウス(Nippostrongylus)、オエソファゴストムム(Oesophagostomum)、オンコセルカ(Onchocerca)、オステルタギア(Ostertagia)、オキシウリス(Oxyuris)、パラスカリス(Parascaris)、スキストソマ(Schistosoma)、ストロンギルス(Strongylus)、タエニア(Taenia)、トキソカラ(Toxocara)、ストロンギロイデス(Strongyloides)、トキサスカリス(Toxascaris)、トリキネラ(Trichinella)、トリクリス(Trichuris)、トリコストロンギルス(Trichostrongylus)、トリオドントホルス(Triodontophorus)、ウンシナリア(Uncinaria)、ウケレリア(Wuchereria)及びその組み合わせ。

【0198】

本発明の特に好ましい実施形態では、本発明の化合物及び組成物を用いてディロフィラリア・イミティスによる感染を治療又は予防する。式(I)の化合物は、ディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリア及びL4幼虫に対して高度に有効であることが分かった。従って、式(I)の化合物を用いて、ディロフィラリア・イミティスが成虫に発育できる前に未成熟期のディロフィラリア・イミティスを殺すことによって、動物がフィラリア症を発症するのを保護することができる。一実施形態では、式(I)の化合物及び該化合物を含む組成物を用いて、大環状ラクトンに耐性である未成熟期のディロフィラリア・イミティスを殺すことによってフィラリア症の発症を予防することができる。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物を用いて、ディロフィラリア・レペンス(Dirofilaria repens)又はディロフィラリア・ホンコンゲンシス(Dirofilaria hongkongensis)による感染を治療又は予防する。

【0199】

本発明の別の実施形態では、寄生虫は捻転胃虫、オステルタギア・シルクムシンクタ(Ostertagia circumcincta)、トリコストロンギルス・アキセイ(Trichostrongylus axei)、トリコストロンギルス・コルブリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)、クーペリア・クルチセイ(Cooperia curticei)、ネマトジルス・バッツス(Nematodirus battus)及びその組み合わせである。
内部寄生虫と外部寄生虫の両方に対する治療の別の実施形態では、殺外部寄生虫薬と併用するとき、外部寄生虫は、1種以上の昆虫又は属クテノセファリデス(Ctenocephalides)、リピセファルス(Rhipicephalus)、デルマセントル(Dermacentor)、イキソデス(Ixodes) ボオフィルス(Boophilus)、アンブリオンマ(Amblyomma)、ハエマフィサリス(Haemaphysalis)、ヒアロンマ(Hyalomma) サルコプテス(Sarcoptes)、プソロプテス(Psoroptes)、オトデクテス(Otodectes)、コリオプテス(Chorioptes)、ヒポデルマ(Hypoderma)、ダマリニア(malinia)、リノグナツス(Linognathus)、ハエマトピヌス(Haematopinus)、ソレノプテス(Solenoptes)、トリコデクテス(Trichodectes)、及びフェリコラ(Felicola)のものを含めたクモ類である。

【0200】

外部寄生虫に対する処理のための別の実施形態では、外部寄生虫は、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)及び／又はオウシマダニ属(Boophilus)からのものである。処理外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、コダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが挙げられる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌのノミ(クテノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)、クテノセファリデス(Ctenocephalides)種等)、マダニ(リピセファルスRhipicephalus種、イキソデス(Ixodes)種、デルマセントル(Dermacentor)種、アンブリオンマ(Amblyomma)種等)、及びコダニ(デモデキス(Demodex)種、サルコプテス(Sarcoptes)種、オトデクテス(Otodectes)種等)、シラミ(トリコデクテス(Trichodectes)種、ケイルエチエラ(Cheyletiella)種、リノグナツス(Linognathus)種等)、蚊(アエデス(Aedes)種、クレキス(Culex)種、アノフェレス(Anopheles)種等)及びハエ(ハエマトビア(Haematobi)種、ムスカ(Musc)種、ストモキシス(Stomoxys)種、デルマトビア(Dermatobia)種、コクリオミイア(Cochliomyia)種等)が挙げられる。外部寄生虫に対する処理のための別の実施形態では、外部寄生虫はノミ及び／又はマダニである。

【0201】

外部寄生虫のさらなる例としては、限定するものではないが、マダニ属オウシマダニ(Boophilus)、特に種マイクロプラス(microplus)(ウシマダニ)、デコロラツス(decoloratus)及びアンヌラツス(annulatus)；ミイアシス(myiasis)、例えばデルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)(ブラジルのベルン(Berne)として知られる)及びコクリオミイア・ホミニボラキス(Cochliomyia hominivorax)(グリーンボトル)；ヒツジミイアシス、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージランド及び南アフリカのホホアカクロバエストライクとして知られる)が挙げられる。ハエプロパー、すなわちその成虫が寄生虫、例えばハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)を構成するもの；シラミ、例えばリノグナツス・ビツロルム(Linognathus vitulorum)等；及びコダニ、例えばサルコプテス・スカビエイ(Sarcoptes scabiei)及びプソロプテス・オビス(Psoroptes ovis)。上記リストは、排他的ではなく、他の外部寄生虫が動物及びヒトに有害であることは技術上周知である。これらには、例えば、移動性双翅目の幼虫がある。

【0202】

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、例えば、ブラテラ・ゲルマニカ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組み合わせから成る群より選択される昆虫等の害虫の防除に適している。
植物寄生性線虫には、例えば、アングイナ(Anguina)種、アフェレンコイデス(Aphelenchoides)種、ベロノアイムス(Belonoaimus)種、ブルサフェレンクス(Bursaphelenchus)種、ディチレンクス・ディプサシ(Ditylenchus dipsaci)、グロボデラ(Globodera)種、ヘリオコチレンクス(Heliocotylenchus)種、ヘテロデラ(Heterodera)種、ロンギドルス(Longidorus)種、メロイドギン(Meloidogyne)種、プラチレンクス(Pratylenchus)種、ラドホルス・シミリス(Radopholus similis)、ロチレンクス(Rotylenchus)種、トリコドルス(Trichodorus)種、チレンコリンクス(Tylenchorhynchus)種、チレンクルス(Tylenchulus)種、チレンクルス・セミペネトランス(Tylenchulus semipenetrans)、キシフィネマ(Xiphinema)種が含まれる。

【0203】

さらに、他の殺虫剤を組成物に添加するかしないかにかかわらず、本発明は、限定するものではないが、下記害中が含まれる他の害中を処理するためにも使用可能である：
(1)等脚目から、例えばオニスクス・アセルス(Oniscus asellus)、アルマジリジウム ブルガル(Armadillidium vulgare)及びポルセリオ・スカベル(Porcellio scaber)；
(2)ヤスデ目から、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus)；
(3)ムカデ目から、例えば(Geophilus carpophagus)及びスクチゲラ(Scutigera)種；
(4)オムカデ目から、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata);
(5)シミ目から、例えばレピスマ サッカリナ(Lepisma saccharina)；
(6)トビムシ目から、例えばオニキウルス・アルマツス(Onychiurus armatus)；
(7)網翅目から、例えばブラッタ オリエンタリス(Blatta orientalis)、エリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)及びブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica);
(8)ハチ目から、例えばジプリオン(Diprion)種、ホプロカンパ(Hoplocampa)種、ラシウス(Lasius)種、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ(Vespa)種;
(9)ノミ目から、例えばキセノプシルラ・ケオピス(Xenopsylla cheopis)及びセラトフィルス(Ceratophyllus)種;
(10)シラミ亜目(シラミ目)から、例えば、ダマリニア(Damalinia)種、ハエマトピヌス(Haematopinus)種、リノグナツス(Linognathus)種、ペジクルス(Pediculus)種、トリコデクテス(Trichodectes)種;
(11)クモ鋼から、例えば、アカルス・シロ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス(Aculops)種、アクルス(Aculus)種、アンブリオンマ(Amblyomma)種、アルガス(Argas)種、ボオフィルス(Boophilus)種、ブレビパルプス(Brevipalpus)種、ブリオビア・プラエチオサ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス(Chorioptes)種、デルマニッスス・ガリナ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス(Eotetranychus)種、エピトリメルス・ピリ(Epitrimerus pyri)、オイテトラニクス(Eutetranychus)種、エリオフィエス(Eriophyes)種、ヘミタルソネムス(Hemitarsonemus)種,ヒアロンマ(Hyalomma)種、イキソデス(Ixodes)種、ラトロデクツス・マクタンス(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス(Metatetranychus)種、オリゴニクス(Oligonychus)種、オルニトドロス(Ornithodoros)種、パノニクス(anonychus)種、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、ポリファゴタルソネムス ラツス(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス(Psoroptes)種、リピセファルス(Rhipicephalus)種、リゾグリフス(Rhizoglyphus)種、サルコプト(Sarcoptes)種、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステノタルソネムス(Stenotarsonemus)種、タルソネムス(Tarsonemus)種、テトラニクス(Tetranychus)種、バサテス リコペルシシ(Vasates lycopersici.);
(12)二枚貝鋼から、例えば、ドレイッセナ(Dreissena)種;
(13)甲虫目から、例えば、アカントセリデス・オブテクツス(Acanthoscelides obtectus)、アドレツス(Adoretus)種、アゲラスチカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス(Agriotes)種、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ(Anoplophora)種、アントノムス(Anthonomus)種、アントレヌス(Anthrenus)種、アポゴニア(Apogonia)種、アトマリア(Atomaria)種、アッタゲヌス(Attagenus)種、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス(Bruchus)種、コイトリンクス(Ceuthorhynchus)種、クレオヌス・メンジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス(Conoderus)種、コスモポリテス(Cosmopolites)種、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ(Curculio)種、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス(Dermestes)種、ディアブロチカ(Diabrotica)種、エピラクナ(Epilachna)種、ファウスチヌス・キュバ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・ポスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス(Hypothenemus)種、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リキスス(Lixus)種、リクツス(Lyctus)種、メリゲテス・アエノイス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス(Migdolus)種、モノカムス(Monochamus)種、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロロイクス(Niptus hololeucus)、オリクテス・リノセロース(Oryctes rhinoceros)、オリザエフィルス・スリナメンシス(Oryzaephilus surinamensis)、オチオリンク・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オキシセトニア・ジュクンダ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・クレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ(Phyllophaga)種、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、プレムノトリペス(Premnotrypes)種、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス(Ptinus)種、リゾビウス・ベントラリス(Rhizobius ventralis)、リゾペルタ・ドミニカ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス(Sitophilus)種、スフェノホルス(Sphenophorus)種、ステルネクス(Sternechus)種、シンフィルエテス(Symphyletes)種、テネブリオ・モリトル(Tenebrio molitor)、トリボリウム(Tribolium)種、トロゴデルマ(Trogoderma)種、チキウス(Tychius)種、キシロトレクス(Xylotrechus)種、ザブルス(Zabrus)種；
(14)双翅目から、例えば、アエデス(Aedes)種、アノフェレス(Anopheles)種、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリホラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミイア(Chrysomyia)種、コクリオミイア(Cochliomyia)種、コルジルオビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレキス(Culex)種、クテレブラ(Cuterebra)種、ダクス・オレア(Dacus oleae)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ(Drosophila)種、ファンニア(Fannia)種、ガストロフィルス(Gastrophilus)種、ヒルエミイア(Hylemyia)種、ヒッポボスカ(Hyppobosca)種、ヒポデルマ(Hypoderma)種、リリオミザ(Liriomyza)種、ルシリア(Lucilia)種、ムスカ(Musca)種、ネザラ(Nezara)種、オエストルス(Oestrus)種、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミイア・ヒオシアミ(Pegomyia hyoscyami)、ホルビア(Phorbia)種、ストモキシス(Stomoxys)種、タバヌス(Tabanus)種、タンニア(Tannia)種、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア(Wohlfahrtia)種；
(15)腹足綱から、例えば、アリオン(Arion)種、ビオンファラリア(Biomphalaria)種、ブリヌス(Bulinus)種、デロセラス(Deroceras)種、ガルバ(Galba)種、リムナエア(Lymnaea)種、オンコメラニア(Oncomelania)種、スクシネア(Succinea)種；
(16)蠕虫鋼から、例えば、アンシルオストマ・ズオデナル(Ancylostoma duodenale)、アンシルオストマ・セイルアニクム(Ancylostoma ceylanicum)、アンシルオストマ・ブラジリエンシス(Ancylostoma braziliensis)、アンシルオストマ(Ancylostoma)種、アスカリス・ルブリコイデス(Ascaris lubricoides)、アスカリス(Ascaris)種、ブルギア・マライ(Brugia malayi)、ブルギア・チモリ(Brugia timori)、ブノストムム(Bunostomum)種、カベルチア(Chabertia)種、クロノルキス(Clonorchis)種、クーペリア(Cooperia)種、ジクロコエリウム(Dicrocoelium)種、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、ジフィロボトリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)、ドラクンクルス・メジネンシス(Dracunculus medinensis)、エキノコックス・グラヌロスス(Echinococcus granulosus)、エキノコックス・マルチロクラリス(Echinococcus multilocularis)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、ファシオラ(Faciola)種、ハエモンクス(Haemonchus)種、ヘテラキス(Heterakis)種、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス(Hyostrongulus)種、ロア・ロア(Loa Loa)、ネマトジルス(Nematodirus)種、オエソファゴストムム(Oesophagostomum)種、オピストルキス(Opisthorchis)種、オンコセルカ・ボルブルス(Onchocerca volvulus)、オステルタギア(Ostertagia)種、パラゴニムス(Paragonimus)種、スキストソメン(Schistosomen)種、ストロンギルオイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、ストロンギルオイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、ストロンギルオイデス(Strongyloides)種、タエニア・サギナタ(Taenia saginata)、タエニア・ソリウム(Taenia solium)、トリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブリトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス(Trichostrongulus)種、トリクリス・トリクリア(Trichuris trichuria)、ウケレリア・バンクロフチ(Wuchereria bancrofti.)；
(17)カメムシ亜目から、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス(Antestiopsis)種、ブリッスス(Blissus)種、カロコリス(Calocoris)種、カンピルオン・リビダ(Campylomma livida)、カベレリウス(Cavelerius)種、シメキス(Cimex)種、クレオンチアデス・ジルツス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ディケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ディコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ディスデルクス(Dysdercus)種、オイスキスツス(Euschistus)種、オイリガステル(Eurygaster)種、ヘリオペルチス(Heliopeltis)種、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus、レプトコリサ(Leptocorisa)種、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス(Lygus)種、マクロペス・エキスカバツス(Macropes excavatus)、ミリダ(Miridae)、ネザラ(Nezara)種、オエバルス(Oebalus)種、ペントミダ(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス(Piezodorus)種、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プソイダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス(Rhodnius)種、サールベルゲラ・シングラリス(Sahlbergella singularis)、スコチノホラ(Scotinophora)種、ステファニチス・ナシ(Stephanitis nashi)、チブラカ(Tibraca)種、トリアトマ(Triatoma)種;
(18)同翅亜目から、例えばアシルトシポン(Acyrthosipon)種、アエネオラミア(Aeneolamia)種、アゴノセナ(Agonoscena)種、アロイロデス(Aleurodes)種、アロイロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリキスス(Aleurothrixus)種、アムラスカ(Amrasca)種、アヌラフィス・カルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ(Aonidiella)種、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス(Aphis)種、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ(Aspidiella)種、アスピジオツス(Aspidiotus)種、アタヌス(Atanus)種、アウラコルツム・ソラニ(Aulacorthum solani)、ベミシア(Bemisia)種、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス(Brachycolus)種、ブレビコリン・ブラッシカ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カルネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、セラトバクナ・ラニゲラ(Ceratovacuna lanigera)、セルコピダ(Cercopidae)、セロプラステス(Ceroplastes)種、カエトシホン・フラガエホリイ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、クリソンファルス・フィクス(Chrysomphalus ficus)、シカズリナ・ンビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コックス(Coccus)種、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス(Dalbulus)種、ジアロイロデス(Dialeurodes)種、ジアホリナ(Diaphorina)種、ジアスピス(Diaspis)種、ドラリス(Doralis)種、ドロシカ(Drosicha)種、ジサフィス(Dysaphis)種、ジスミコックス(Dysmicoccus)種、エンポアスカ(Empoasca)種、エリオソマ(Eriosoma)種、エリトロノイラ(Erythroneura)種、オイセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコックス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリア(Icerya)種、イジオセルス(Idiocerus)種、イジオスコプス(Idioscopus)種、ラオデルファキス・ストリアテルス(Laodelphax striatellus)、レカニウム(Lecanium)種、レピドサフェス(Lepidosaphes)種、リパフィス・エリシミ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム(Macrosiphum)種、マハナルバ・フィンブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、メラナフィス・サッカリ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ(Metcalfiella)種、メトポロフィウム・ジロズム(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis)、ミズス(Myzus)種、ナソノビア・リビスニグリ(Nasonovia ribisnigri)、ネホテッチキス(Nephotettix)種、ニラパルバタ・ルゲンス(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア(Oncometopia)種、オルテジア プラエロンガ(Orthezia praelonga)、パラベミシア・ミリカ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ(Paratrioza)種、パルラトリア(Parlatoria)種、ペンフィグス(Pemphigus)種、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコックス(Phenacoccus)種、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ(Phylloxera)種、ピンナスピス・アスピジストラ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコックス(Planococcus)種、プロトプルビナリア・ピリホルミス(Protopulvinaria pyriformis)、プソイダウラカスピス・ペンタゴナ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコックス(Pseudococcus)種、プシルラ(Psylla)種、プテロマルス(Pteromalus)種、ピリラ(Pyrilla)種、クアドラスピジオツス(Quadraspidiotus)種、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコックス(Rastrococcus)種、ロパロシフム(Rhopalosiphum)種、サイッセチア(Saissetia)種、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ(Sogata)種、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス(Sogatodes)種、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス(Tomaspis)種、トキソプテラ(Toxoptera)種、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ(Trioza)種、チフロシバ(Typhlocyba)種、ウナスピス(Unaspis)種、ビトイス・ビチホリイ(Viteus vitifolii.)；
(19)等翅目から、例えば、レチクリテルメス(Reticulitermes)種、オドントテルメス(Odontotermes)種；
(20)鱗翅目から、例えば、アクロニクタ・マジョル(Acronicta major)、アエジア・ロイコメラス(Aedia leucomelas)、アグロチス(Agrotis)種、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア(Anticarsia)種、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブックラトリキス・ツルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ(Chilo)種、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス(Cnaphalocerus)種、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エフェスチア・クエーニエラ(Ephestia kuehniella)、オイプロクチス・クリソロエア(Euproctis chrysorrhoea)、オイキソア(Euxoa)種、フェルチア(Feltia)種、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ(Helicoverpa)種、ヘリオチス(Heliothis)種、ホフマンノフィラ・プソイドスプレテラ(Hofmannophila pseudospretella)、ホモナ・マグナニマ(Homona magnanima)、ヒポノモイタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ(Laphygma)種、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファン・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロキサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア(Lymantria)種、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラッシカ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、ミチムナ・セパラタ(Mythimna separata)、オリア(Oria)種、オウレマ・オリザ(Oulema oryzae)、パノリス・フランメア(Panolis flammea)、ペクチノホラ・ゴッシピエラ(Pectinophora gossypiella)、フィロクニスチス・シトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス(Pieris)種、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、プロデニア(Prodenia)種、プソイダレチア(Pseudaletia)種、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ(Spodoptera)種、テルメシア・ゲンマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリキス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア(Trichoplusia)種；
(21)直翅目から、例えば、アケタ・ドメスチクス(Acheta domesticus)、ブラッタ・オリエンタリス(Blatta orientalis)、ブラッテラ・ゲルマニカ(Blattella germanica)、グリルロタルパ(Gryllotalpa)種、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)、ロクスタ(Locusta)種、メラノプルス(Melanoplus)種、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、スキストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria.)；
(22)アザミウマ目から、例えば、バリオトリプス・ビホルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ(Frankliniella)種、ヘリオトリプス(Heliothrips)種、ヘルシノトリプス・フェモラリス(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス(Kakothrips)種、リピホロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス(Scirtothrips)種、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス(Thrips)種；
(23)原生動物門から、例えば、エイメリア(Eimeria)種。
本発明の各態様においては、本発明の化合物及び組成物を単一の害虫又はその組み合わせに対して適用することができる。

【0204】

III. 他の活性薬との混合物
別の実施形態では、式(I)の環状デプシペプチドを含む組成物は、他の獣医学治療薬を含むこともある。本発明の組成物に含めてよい獣医薬品は技術上周知であり(例えば、Plumb’ Veterinary Drug Handbook, 5^th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005)又はThe Merck Veterinary Manual, 9^th Edition, (January 2005)参照)、限定するものではないが、アカルボース、マレイン酸アセプロマジン、アセトアミノフェン、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、酢酸、アセトヒドロキサム酸、アセチルシステイン、アシトレチン、アシクロビル、アルベンダゾール、硫酸アルブテロール、アルフェンタニル、アロプリノール、アルプラゾラム、アルトレノゲスト、アマンタジン、硫酸アミカシン、アミノカプロン酸、アミノペンタミド硫酸水素塩、アミノフィリン/テオフィリン、アミオダロン、アミトリプチリン、ベシル酸アムロジピン、塩化アンモニウム、モリブデン酸アンモニウム、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アンホテリシンBデオキシコール酸、脂質ベースアンホテリシンB、アンピシリン、アンプロリウム、制酸(経口)、アンチベニン、アポモルフィオン、硫酸アプラマイシン、アスコルビン酸、アスパラギナーゼ、アスピリング、アテノロール、アチパメゾール、ベシル酸アトラキュリウム、硫酸アトロピン、アウルノフィン、アウロチオグルコース、アザペロン、アザチオプリン、アジスロマイシン、バクロフェン、バルビツアテス、ベナゼプリル、ベタメタゾン、塩化ベタネコール、ビサコジル、次サリチル酸ビスマス、硫酸ブレオマイシン、ウンデシレン酸ボルデノン、臭化物、メシル酸ブロモクリプチン、ブデノシド、ブプレノルフィン、ブスピロン、ブスルファン、酒石酸ブトルファノール、カベルゴリン、カルシトニンサルモン、カルシトロール、カルシウム塩、カプトプリル、カルベニシリンインダニルナトリウム、カルビマゾール、カルボプラチン、カルニチン、カルプロフェン、カルベジロール、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフィキシム、クロルスロン、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフチオフールナトリウム、セフチオフール、セフチアキソンナトリウム、セファレキシン、セファロスポリンス、セファピリン、カルコアール(活性化)、クロランブシル、クロラムフェニコール、クロルジアゼポキシド、クロルジアゼポキシド+/-クリジニウムブロミド、クロロチアジド、マレイン酸クロルフェニラミン、クロルプロマジン、クロルプロパミド、クロルテトラサイクリン、絨毛性ゴナドトロピン(HCG)、クロム、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クエン酸塩、クラリスロマイシン、フマル酸クレマスチン、クレンブテロール、クリンダマイシン、クロファジミン、クロミプラミン、クラオナゼパム、クロニジン、クロプロステノールナトリウム、クロラゼパート二カリウム、クロルスロン、クロキサシリン、リン酸コデイン、コルヒチン、コルチコトロピン(ACTH)、コシントロピン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シプロヘプタジン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン/アクチノマイシンD、ダルテパリンナトリウム、ダナゾール、ダントロレンナトリウム、ダプソン、デコキナート、メシル酸デフェロキサミン、デラコキシブ、酢酸デスロレリン、酢酸デスモプレッシン、ピバル酸デスオキシコルチコステロン、デトミジン、デキサメタゾン、デキスパンテノール、デキスラアゾキサン、デキストラン、ジアゼパム、ジアゾキシド(経口)、ジクロルフェンアミド、ジクロフェナクナトリウム、ジクロキサシリン、クエン酸ジエチルカルバマジン、ジエチルスチルベストロール(DES)、ジフロキサシン、ジゴキシン、ジヒドロタキステロール(DHT)、ジルチアゼム、ジメンヒドリナート、ジメルカプロール/BAL、ジメチルスルホキシド、ジノプロストトロメタミン、ジフェニルヒドラミン、リン酸ジソピラミド、ドブタミン、ドクサート/DSS、メシル酸ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミン、ドラメクチン、ドキサプラム、ドキセピン、ドキソルビシン、ドキシサイクリン、エデト酸カルシウム二ナトリウム.カルシウムEDTA、塩化エドロホニウム、エナラプリラ/エナラプリラト、エノキサパリンナトリウム、エンロフロキサシン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、エポエチン/エリトロポイエチン、エプリノメクチン、エプシプランテル、エリスロマイシン、エスモロール、シピオン酸エストラジオール、エタクリン酸/エタクリン酸ナトリウム、エタノール(アルコール)、エチドロン酸ナトリウム、エトドラク、エトミデート、安楽死薬w/ペントバルビタール、ファモチジン、脂肪酸(必須/オメガ)、フェルバメート、フェンタニル、硫酸第一鉄、フィルグラスチム、フィナステリド、フィプロニル、フロルフェニコール、フルコナゾール、フルシトシン、酢酸フルドロコルチゾン、フルマゼニル、フルメタゾン、フルニキシンメグルミン、フルオロウラシル(5-FU)、フルオキセチン、プロピオン酸フルチカソン、マレイン酸フルボキサミン、ホメピゾール(4-MP)、フラゾリドン、フロセミド、ガバペンチン、ゲムシタビン、硫酸ゲンタマイシン、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グルココルチコイド薬、グルコサミン/コンドロイチン硫酸、グルタミン、グリブリド、グリセリン(経口)、グリコピロラート、ゴナドレリン、グリッセオフルビン、グアイフェネシン、ハロタン、ヘモグロビングルタマー-200(OXYGLOBIN(登録商標))、ヘパリン、ヘタスタルク、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドラザリン、ヒドロクロロチアジド、酒石酸水素ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシジン、イホスフアミド、イミダクロプリド、二プロピオン酸イミドカルブ、インペネム-シラスタチンナトリウム、イミプラミン、乳酸イナムリノン、インスリン、インターフェロンα-2a(ヒト組換え型)、ヨウ化物(ナトリウム/カリウム)、イペカク(シロップ)、イポダートナトリウム、鉄デキストラン、イソフルラン、イソプロテレノール、イソトレチノイン、イソキスプリン、イトラコナゾール、イベルメクチン、カオリン/ペクチン、ケタミン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ラクツロース、ロイプロリド、レバミソール、レベチルアセタム、レボチロキシンナトリウム、リドカイン、リンコマイシン、リオチロニンナトリウム、リシノプリル、ロムスチン(CCNU)、ルフェヌロン、リシン、マグネシウム、マンニトール、マルボフロキサシン、メクロレタミン、メクリジン、メクロフェナム酸、メデトミジン、中鎖トリグリセリド、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メラルソミン、メラトニン、メロキシカン、メルファラン、メペリジン、メルカプトプリン、メロペネム、メトホルミン、メタドン、メタゾールアミド、マンデル酸/馬尿酸メテナミン、メチマゾール、メチオニン、メトカルバモール、メトヘキシタールナトリウム、メトトレキサート、メトキシフルラン、メチレンブルー、メチルフェニデート、メチルプレドニゾロン、メトクロプラミド、メトプロロール、メトロニダキソール、メキシレチン、ミボレルロン、ミダゾラムミルベマイシンオキシム、鉱物油、ミノサイクリン、ミソプロストール、ミトタン、ミトキサントロン、硫酸モルヒネ、モキシデクチン、ナロキソン、デカン酸マンドロロン、ナプロキセン、麻薬性(オピエート)アゴニスト鎮痛薬、硫酸ネオマイシン、ネオスチグミン、ナイアシンアミド、ニタゾキサニド、ニテンピラム、ニトロフラントイン、ニトログリセリン、ニトロプルッシドナトリウム、ニザチジン、ノボビオシンナトリウム、ナイスタチン、酢酸オクトレオチド、オルサラジンナトリウム、オメプロゾール、オンダンセトロン、オピエート止痢薬、オルビフロキサシン、オキサシリンナトリウム、オキサゼパム、塩化オキシブチニン、オキシモルホン、オキシトレトラサイクリン、オキシトシン、パミドロン酸ニナトリウム、パンクレプリパーゼ、臭化パンクロニウム、硫酸パロモマイシン、パロゼチン、ペンシラミン、一般情報ペニシリン、ペニシリンG、ペニシリンVカリウム、ペンタゾシン、ペントバルビタールナトリウム、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントキシフィリン、メシル酸ペルゴリド、フェノバルビタール、フェノキシベンザミン、フェイルブタゾン、フェニルエフリン、フェニプロパノールアミン、フェニトインナトリウム、フェロモネス、非経口リン酸、フィトナジオン/ビタミンK-1、ピモベンダン、ピペラジン、ピルリマイシン、ピロキシカム、多硫酸化グリコサミノグリカン、ポナズリル、塩化カリウム、塩化プラリドキシム、プラゾシン、プレドニゾロン/プレドニゾン、プリミドン、プロカインアミド、プロカルバジン、プロクロルペラジン、臭化プロパンテリン、プロピオニバクテリウム・アクネス注射、プロポホール、プロプラノロール、硫酸プロタミン、プソイドエフェドリン、プシルリウム親水性ムシロイド、臭化ピリドスチグミン、マレイン酸ピリルアミン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、ラニチジン、リファンピン、s-アデノシル-メチオニン(SAMe)、生理食塩水/浸透圧性緩下剤、セラメクチン、セレギリン/l-デプレニル、セルトラリン、セベラマー、セボフルラン、シリマリン/ミルク・シスル、炭酸水素ナトリウム、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、スチボグルコン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム(sodum)、ソマトトロピン、ソタロール、スペクチノマイシン、スピロノラクトン、スタノゾロール、ストレプトキナーゼ、ストレプトゾシン、スッシマー、塩化スクシニルコリン、スクラルファート、クエン酸スフェンタニル、スルファクロルピリダジンナトリウム、スルファジアジン/トリメトロプリム、スルファメトキサゾール/トリメトプリム、スルファジメントキシン、スルファジメトキシン/オルメトプリム、スルファサラジン、タウリン、テポキサリン、テルビナフリン、硫酸テルブタリン、テストステロン、テトラサイクリン、チアセタルスアミドナトリウム、チアミン、チオグアニン、チオペンタールナトリウム、チオテパ、チロトロピン、チアムリン、チカルシリン二ナトリウム、チレトアミン/ゾラゼパム、チルモクシン、チオプロニン、硫酸トブラマイシン、トカイニド、トラゾリン、テルフェナム酸、トピラマート、トラマドール、トリムシノロンアセトニド、トリエンチン、トリロスタン、酒石酸トリメプラキシン(trimepraxine)w/プレドニゾロン、トリペレンナミン、チルオシン、ウルドシオール、バルプロ酸、バナジウム、バンコマイシン、バソプレッシン、臭化ベクロニウム、ベラパミル、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビタミンE/セレン、ワルファリンナトリウム、キシラジン、ヨヒンビン、ザフィルルカスト、ジドブジン(AZT)、酢酸亜鉛/硫酸亜鉛、ゾニサミド及びその混合物が挙げられる。

【0205】

本発明の一実施形態では、本発明の獣医薬組成物にフェニルピラゾール等のアリールピラゾール化合物を含めてよい。アリールピラゾールは技術上周知であり、本発明の組成物で式(I)の環状デプシペプチドとの併用に適している。該アリールピラゾール化合物の例としては、限定するものではないが、米国特許第6,001,384号；第6,010,710号；第6,083,519号；第6,096,329号；第6,174,540号；第6,685,954号、第6,998,131号及び第7,759,381号(全て参照によってここに援用する)に記載のものが挙げられる。特に好ましいアリールピラゾール活性薬はフィプロニルである。
本発明の別の実施形態では、殺ダニ剤、駆虫剤及び／又は殺虫剤として作用する1種以上の大環状ラクトンを式(I)の化合物と組み合わせて本発明の組成物に含め得る。誤解を避けるために、本明細書で使用する用語「大環状ラクトン」は、天然起源及び合成又は半合成エバーメクチン及びミルベマイシン化合物の両方を包含する。
本発明の組成物に使用し得る大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、自然に生産されたエバーメクチン(例えばA₁a、A₁b、A₂a、A₂b、B₁a、B₁b、B₂a及びB₂bと表される成分を含めて)及びミルベマイシン化合物、半合成エバーメクチン及びミルベマイシン、エバーメクチンモノサッカライド化合物及びエバーメクチンアグリコン化合物が挙げられる。組成物に使用し得る大環状ラクトン化合物の例としては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554並びにミルベマイシンが挙げられ、ミルベマイシンとしては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA₃、ミルベマイシンA₄、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含められる。

【0206】

大環状ラクトン化合物は技術上周知であり、商業的又は技術上周知の合成手法によって容易に得ることができる。広く入手可能な技術文献及び商用文献を参照されたい。エバーメクチン、イベルメクチン及びアバメクチンについては、例えば、Springer Verlag.により出版されたM.H. Fischer及びH. Mrozik, William C. Campbellによる著作物“Ivermectin and Abamectin”, 1989、又はAlbers-Schonberg et al.(1981), “Avermectins Structure Determination”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“Veterinary Parasitology”, vol.49, No.1, July 1993, 5-15を参考にし得る。ミルベマイシンについては、とりわけ、Davies H.G. et al., 1986, “Avermectins and Milbemycins”, Nat.Prod.Rep., 3, 87-121, Mrozik H.et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336、米国特許第4,134,973号及びEP 0 677 054（両方とも参照によってここに援用する）を参照することができる。
エバーメクチン及びミルベマイシンの構造は、例えば、複雑な16員大環状ラクトン環を共有することによって、密接に関連している。天然産物エバーメクチンは、米国特許第4,310,519号に開示されており、22,23-ジヒドロエバーメクチン化合物は、米国特許第4,199,569号に開示されている。とりわけ、米国特許第4,468,390号、第5,824,653号、EP 0 007 812 A1、英国特許明細書1 390 336、EP 0 002 916及びニュージーランド特許第237 086号を参照されたい。天然起源のミルベマイシンは、米国特許第3,950,360号のみならず、“The Merck Index” 12^th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996)に引用されている種々の参考文献に記載されている。ラチデクチンは、“International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)”, WHO Drug Information, vol.17, no. 4, pp. 263-286, (2003)に記載されている。これらの分類の化合物の半合成誘導体は技術上周知であり、例えば、全て参照によってここに援用する米国特許第5,077,308号、第4,859,657号、第4,963,582号、第4,855,317号、第4,871,719号、第4,874,749号、第4,427,663号、第4,310,519号、第4,199,569号、第5,055,596号、第4,973,711号、第4,978,677号、第4,920,148号及びEP 0 667 054に記載されている。

【0207】

一実施形態では、本発明の獣医薬組成物は、有効量の、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンA₃、ミルベマイシンA₄、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン若しくはネマデクチン、又はその組み合わせの少なくとも1種を含む。別の実施形態では、本発明は、有効量の、アバメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ドラメクチン若しくはセラメクチン、又はその組み合わせの少なくとも1種を含む獣医薬組成物を提供する。さらに別の実施形態では、本発明の獣医薬組成物は、有効量の、イベルメクチン、ミルベメクチン、ミルベマイシンオキシム若しくはモキシデクチン、又はその組み合わせの少なくとも1種を含む。
本発明の別の実施形態では、昆虫成長制御剤(IGR)として知られる分類の殺ダニ剤又は殺虫剤と組み合わせて式(I)の化合物を含む組成物を提供する。この群に属する化合物は熟練家に周知であり、広範な様々の化学分類に相当する。これらの化合物は全て害虫の発生又は成長を妨害することによって作用する。昆虫成長制御剤は、例えば、米国特許第3,748,356号、第3,818,047号、第4,225,598号、第4,798,837号、第4,751,225号、EP 0 179 022又はU.K. 2 140 010並びに米国特許第6,096,329号及び第6,685,954号(全て参照によってここに援用する)に記載されている。

【0208】

一実施形態では、本発明の組成物は、幼若ホルモンを模倣するか又は昆虫内の幼若ホルモンのレベルを調節するIGR化合物を含むことができる。幼若ホルモン模倣物の例としては、アザジラクチン, ジオフェノラン, フェノキシカルブ, ヒドロプレン, キノプレン, メトプレン, ピリプロキシフェン,テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。別の実施形態では、本発明の組成物は、式(I)の化合物をメトプレン又はピリプロキシフェン及び製薬的に許容される担体と組み合わせて含む。
別の実施形態では、本発明の組成物は、キチン合成阻害剤であるIGR化合物を含む。キチン合成阻害剤としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロキスロン、フルフェノキスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルモロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。

【0209】

一部の実施形態では、本発明の組成物は、1種以上の抗線虫薬を含んでよく、これには、限定するものではないが、ベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン及び有機リン酸化合物の分類の活性薬が挙げられる。一部の実施形態では、ベンズイミダゾールを組成物に含めてよく、ベンズイミダゾールとしては、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートとそのo,o-ジメチル類似体が挙げられる。
他の実施形態では、本発明の組成物は、イミダゾチアゾール化合物を含んでよく、イミダゾチアゾール化合物としては、限定するものではないが、テトラミソール、レバミソール及びブタミソールが挙げられる。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、テトラヒドロピリミジンを含んでよく、テトラヒドロピリミジンとしては、限定するものではないが、ピランテル、オキサンテル、及びモランテルが挙げられる。
適切な有機リン酸活性薬としては、限定するものではないが、クマホス、トリクロルホン、ハロキソン、ナフタロホス及びジクロルボス、ヘプテノホス、メビンホス、モノクロトホス、TEPP、及びテトラクロルビンホスが挙げられる。

【0210】

他の実施形態では、組成物は、抗線虫化合物フェノチアジン、ピペラジンを中性化合物として及び種々の塩形態で、ジエチルカルバマジン、フェノール、例えばジソフェノール(disophenol)、ヒ素剤、例えばアルセナマイド、エタノールアミン、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチリジン；シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びヨウ化ジチアザニン等；イソチオシアナート、例えばビトスカナート等、スラミンナトリウム、フタロフィン、及び種々の天然産物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸を含むことができる。
他の実施形態では、本発明の組成物は、抗吸虫薬を含むことができる。適切な抗吸虫薬としては、限定するものではないが、ミラシル、例えばミラシルD及びミラサン；プラジクアンテル、クロナゼパムとその3-メチル誘導体、オルチプラズ、ルカントン、ヒカントン、オキサムニキン、アモスカナート、ニリダゾール、ニトロキシニル、技術上周知の種々のビスフェノール化合物、例えば、ヘキサクロロフェン、ビチオノール、ビチオノールスルホキシド及びメニクロホラン；種々のサリチルアニリド化合物、例えばトリブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラホキサニド、ニトロキシニル、ブロチアニド、ブロモキサニド及びクロサンテル；トリクラベンダゾール、ジアンフェネチド、クロルスロン、ヘトリン及びエメチンを含むことができる。

【0211】

抗条虫化合物を有利に本発明の組成物に使用することができ、限定するものではないが、種々形態のアレコリン、ブンアミジン、ニクロスアミド、ニトロスカナート、パロモマイシン、パロモマイシンII、プラジクアンテル及びエプシプランテルが挙げられる。
さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、節足動物寄生虫に対して有効な他の活性薬を含んでよい。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルダン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メエトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホス、クロルピリホース、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホース、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホース、ロンネル、スチロホース、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリンス、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、イソボルニルチオシアナトアセタート、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェスズ、水酸化トリフェニルスズ、ディート、フタル酸ジメチル並びに化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。

【0212】

別の実施形態では、式(I)の化合物を含有する獣医薬組成物に含めることができる抗寄生虫薬は、生物活性ペプチド又はタンパク質であってよく、これには、限定するものではないが、式(I)の化合物以外のデプシペプチドが含まれる。これらには、PF1022A又はその類似体及びエモデプシドが含まれる。これらの化合物は、セクレチン受容体ファミリーに属するシナプス前受容体を刺激することによって神経筋接合部に作用し、寄生虫の麻痺及び死をもたらす。デプシペプチドの一実施形態では、デプシペプチドはエモデプシドである(Wilson et al., Parasitology, Jan.2003, 126(Pt 1):79-86参照)。
別の実施形態では、本発明の組成物は、殺寄生虫薬のネオニコチノイド分類からの活性薬を含むことができる。ネオニコチノイドは、昆虫特異的ニコチン性アセチルコリン受容体に結合してこれを阻害する。一実施形態では、本発明の組成物に式(I)の化合物と併用できるネオニコチノイド殺昆虫薬はイミダクロプリドである。この分類の薬剤は、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている(両方とも参照によってここに援用する)。別の実施形態では、本発明の組成物は、殺虫薬のネオニコチノイド分類の別の活性薬であるニテンピラムを含むことができる。ノミを防除するためのニテンピラムの使用は、参照によってその全体をここに援用する米国特許第5,750,548号に記載されている。
本発明の特定の他の実施形態では、本発明の組成物と併用できる式(I)の環状デプシペプチドは、セミカルバゾン、例えばメタフルミゾンである。

【0213】

別の実施形態では、本発明の組成物は、有利に、上記イソキサゾリン活性薬に加えて又はその代わりに、1種以上の他の技術上周知のイソキサゾリン化合物の混合物を含んでよい。イソキサゾリン活性薬は、種々の外部寄生虫に対して非常に有効であり、式(I)の環状デプシペプチドとの組み合わせは、これらの寄生虫に対する有効性範囲を拡大することになる。式(I)の化合物と併用できる特に有用なイソキサゾリン活性薬としては、アフォキソラネル(実質的に純粋な活性エナンチオマーを含めて)、サロラネル、フルララネル(実質的に純粋な活性エナンチオマーを含めて)及びロチラネルが挙げられる。これらの活性薬は、全て参照によってその全体をここに援用するUS7,964,204、US 2010/0254960 A1、US2011/0159107、US2012/0309620、US2012/0030841、US2010/0069247、WO 2007/125984、WO 2012/086462、US 8318757、US 8466115、US 8618126、US 8822466、US8383659、US8853186、US 9221835、US 2011/0144349、US 8,053,452；US 2010/0137612、US 8410153、US 2011/152081、WO 2012/089623、WO 2012/089622、US 8,119,671；US 7,947,715；WO 2102/120135、WO 2012/107533、WO 2011/157748、US 2011/0245274、US 2011/0245239、US 2012/0232026、US 2012/0077765、US 2012/0035122、US 2011/0251247、WO 2011/154433、WO 2011/154434、US 2012/0238517、US 2011/0166193、WO 2011/104088、WO 2011/104087、WO 2011/104089、US 2012/015946、US 2009/0143410、WO 2007/123855 A2、US 2011/0118212、US7951828 & US7662972、US 2010/0137372 A1、US 2010/0179194 A2、US 2011/0086886 A2、US 2011/0059988 A1、US 2010/0179195 A1、US 2015/0126523、WO 2010/003923、WO 2010/003877、WO 2010/072602、WO 2014/134236、US 7897630、及びU.S.7951828に記載されている。

【0214】

本発明の別の実施形態では、ノズリスポリン酸とその誘導体を本発明の組成物に添加してよい。これらの化合物は、ヒト及び動物の感染症を治療又は予防するために使用され、例えば、参照によってその全体をここに援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。組成物は、全ての立体異性体、例えば上記引用文献に記載のものを含め、技術上周知のノズリスポリン酸誘導体の1種以上を含んでよい。
別の実施形態では、アミノアセトニトリル分類(AAD)の駆虫性化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の組成物に加えてよい。これらの化合物は、例えば、Ducrayらに対するUS 7,084,280(参照によってここに援用する)；Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54；Kaminsky et al., Nature vol.452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
本発明の組成物は、アリールオアゾール(aryloazol)-2-イルシアノエチルアミノ化合物、例えば参照によってここに援用するSollらに対する米国特許第8,088,801号に記載のもの、及び参照によってここに援用するLe Hir de Falloisに対する米国特許第7,964,621号に記載されているように、これらの化合物のチオアミド誘導体を含んでもよい。内部寄生虫に対して全身に作用するアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬は、本発明の獣医薬組成物において式(I)の化合物と併用可能である。

【0215】

本発明の組成物は、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体を含んでもよく、これにはデルクアンテル(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61；及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)が含まれる。化合物のパラヘルクアミドファミリーは、特定の寄生虫に対する活性を有するスピロジオキセピノインドールコアを含む化合物の既知分類である(Tett. Lett. 1981, 22, 135；J. Antibiotics 1990, 43, 1380, 及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、マルクホルチンA〜C等の構造的に関連するマルクホルチンファミリーの化合物も知られており、本発明の製剤と併用可能である(J. Chem. Soc. - Chem. Comm.1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、全て参照によってその全体をここに援用するWO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432及びUS 2010/0197624、米国特許5,703,078及び米国特許5,750,695に記載されている。

【0216】

本発明の別の実施形態では、組成物は、土壌放線菌サッカロポリスポラ・スピノサ(Saccharopolyspora spinosa)によって産生されるスピノシン(spinosyn)活性薬(例えばSalgado V.L. and Sparks T.C.,“The Spinosyns: Chemistry, Biochemistry, Mode of Action, and Resistance,”in Comprehensive Molecular Insect Science, vol.6, pp.137-173, 2005参照)又は半合成スピノソイド(spinosoid)活性薬を含んでよい。スピノシンは、典型的に因子又は成分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W、又はYと呼ばれ、これらの成分のいずれも、又はその組み合わせが本発明の組成物に使用可能である。スピノシン化合物は、12員大環状ラクトンに縮合した5,6,5-三環式環系、中性糖(ラムノース)、及びアミノ糖(ホロサミン)であり得る。サッカロポリスポラ・パゴナ(Saccharopolyspora pagona)によって産生される21-ブテニルスピノシンを含め、本発明の組成物に使用し得るこれら及び他の中性スピノシン化合物は、当該技術分野で知られる通常の技術により発酵を介して生成され得る。本発明の組成物に使用し得る他のスピノシン化合物は、全て参照によってその全体をここに援用する米国特許第5,496,931号；第5,670,364号；第5,591,606号；第5,571,901号；第5,202,242号；第5,767,253号；第5,840,861号；第5,670,486号；第5,631,155号及び第6,001,981号に開示されている。スピノシン化合物としては、限定するものではないが、スピノシンA、スピノシンD、スピノサド、スピネトラム、又はその組み合わせが挙げられる。スピノサドは、スピノシンAとスピノシンDの組み合わせであり、スピネトラムは、3’-エトキシ-5,6-ジヒドロスピノシンJと3’-エトキシスピノシンLの組み合わせである。

【0217】

一般に、追加活性薬(上記式(I)の化合物以外)は、本発明の投薬単位に約0.1μg〜約1000mgの量で含められる。典型的に、該活性薬は、約10μg〜約500mg、約10μg〜約400mg、約1mg〜約300mg、約10mg〜約200mg又は約10mg〜約100mgの量で含めてよい。さらに典型的に、追加活性薬は本発明の組成物に約5mg〜約50mgの量で存在することになる。
本発明の組成物中の追加活性薬の濃度は、活性薬の効力に応じて、典型的に約0.01%〜約30%(w/w)となる。限定するものではないが、大環状ラクトン活性薬を含めた非常に強力な活性薬についての特定実施形態では、活性薬の濃度は典型的に約0.01%〜約10%(w/w)、約0.01〜約1%(w/w)、約0.01%〜約0.5%(w/w)、約0.1%〜約0.5%(w/w)又は約0.01%〜約0.1%(w/w)となる。他の実施形態では、活性薬の濃度は、典型的に約0.1%〜約2%(w/w)又は約0.1%〜約1%(w/w)となる。
他の実施形態では、所望効力を達成するためには、追加活性薬は典型的により高い濃度で存在することになる。一部の実施形態では、活性薬は約1%〜約30%(w/w)、約1%〜約20%(w/w)又は約1%〜約15%(w/w)の濃度で存在する。さらに他の実施形態では、活性薬は、組成物中に約5%〜約20%(w/w)又は約5%〜約15%(w/w)の濃度で存在することになる。
本発明の種々の実施形態では、約0.001mg/kg〜約50mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように本発明の組成物に追加活性薬を含めてよい。他の実施形態では、活性薬は、典型的に約0.05mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kgの用量を送達するのに十分な量で存在することになる。他の実施形態では、活性薬は、約0.1mg/kg〜約10mg/kg、約0.1mg/kg〜約1mg/kg又は約0.5mg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在することになる。

【0218】

追加活性薬が大環状ラクトン又は他の強力な化合物等の非常に強力な化合物である本発明の特定実施形態では、活性薬は、約0.001mg/kg〜約5mg/kg、約0.001mg/kg〜約0.1mg/kg又は約0.001mg/kg〜約0.01mg/kgの用量をもたらす濃度で存在することになる。さらに他の実施形態では、活性薬は、約0.01mg/kg〜約2mg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在する。さらに他の実施形態では、追加活性薬は、約1μg/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量を送達する量で存在し得る。
上記他の活性薬に加えて、2種以上の活性薬の組み合わせを組成物に本発明の化合物と共に用いて、所望スペクトルの害虫及び寄生虫を処理することができる。昆虫の特定の感染を治療するために発明製剤に個々の化合物を使用できるかどうかを決定することは、熟練家のスキルレベルの十分範囲内であろう。
次に、下記非限定例によって、本発明をさらに詳細に説明する。

【実施例】

【0219】

実施例
略語リスト：
ACN アセトニトリル
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
BSA ウシ血清アルブミン
BOC tert-ブトキシカルボニル
BOP-Cl ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド
DCC N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド溶液
DCM ジクロロメタン
DEAD アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMSO ジメチルスルホキシド
EDAC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩
ES エレクトロスプレー
EtOAc又はEA 酢酸エチル
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート
HOBt又はHOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド、さらに正確にはカリウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH メタノール
PE 石油エーテル
TBAF フッ化tert-ブチルアンモニウム
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー

【0220】

調製例
下記調製例は、本発明の例の調製に用いる方法の非限定例である。スキーム1及び2に示す出発物質の調製においては、以下に示すtert-ブチルオキシカルボニル基(BOC)で保護した4-フルオロ-N-メチルロイシン試薬を使用する。

【0221】

【化7】

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【0222】

この化合物は、市販の4-フルオロロイシンから標準的手順により調製される(CAS登録番号857026-04-1)。当然のことながら、他の基R¹〜R⁴も同様の方法で異なるロイシン類似体を用いて調製可能である。例えば、3-フルオロロイシン(CAS登録番号171077-98-8、例えばKaneko et al., Chem. Pharm Bull., 1995, 43(5), 760-765参照)及び5-フルオロロイシン(CAS登録番号159415-71-1、Moody et al., Tett. Lett., 1994, 35(30), 5485-8参照)も知られており、R¹〜R⁴が異なって置換されているフルオロロイシン残基である化合物の調製に使用できるであろう。さらに、当然のことながら、異なる側鎖を有するオルタナティブなアミノ酸を用いて、本発明のオルタナティブな化合物を調製してもよい。
上記スキーム1に示すように、末端アミン及びカルボン酸基の脱保護後の前駆体1〜7の環化によって本発明の化合物の調製を行なう。当業者には当然のことながら、スキーム1に概要を示す一般プロセスを用いて、適所に所望の基R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及びCy²を有する適切なモノマー出発物質を選択し、適切なカルボン酸基とアミノ基の脱保護及びアミド形成により一般式1-1、1-2、1-3及び1-4のダイマーを調製することによって、本発明の種々多様の化合物を調製することができる。
以下に示す調製例1〜28は、本発明の化合物に用いる多様な集合のダイマー化合物の調製を可能にする、種々多様の基R¹、R²、R³、R⁴、Cy¹及びCy²で置換された種々のモノマー化合物M1〜M49の調製プロセスを提供する。

【0223】

調製例1：モノマーM1の調製。
下記スキーム2に示すプロセスによってモノマーM1を調製した。
スキーム2

【0224】

【化8】

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【0225】

実験の詳細

【0226】

【化9】

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【0227】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブタン二酸4-メチル1-ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した20Lの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(5L)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(150g,606.69mmol,1.00当量)の溶液、Cs₂CO₃(396g,1.22mol,2.00当量)、BnBr(124g,725.02mmol,1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を10LのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×5LのH₂Oで洗浄した。結果として生じた混合物を3×5Lのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として170g(83%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブタン二酸4-メチル1-ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 338 (M+H)。

【0228】

【化10】

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【0229】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタン二酸4-メチル1-ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した10Lの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]ブタン二酸4-メチル1-ベンジル(170g,503.90mmol,1.00当量)の溶液、Ag₂O(348g,3.00当量)、CH₃I(1433g,10.10mol,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で60℃にて1時間撹拌した。結果として生じた溶液を10LのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×8LのH₂Oで洗浄した。結果として生じた混合物を3×8Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色油として159g(90%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタン二酸4-メチル1-ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 352 (M+H)。

【0230】

【化11】

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【0231】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸：10Lの三口丸底フラスコに、メタノール(3L)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ブタン二酸4-メチル1-ベンジル(159g)の溶液、パラジウム炭素(15.9g,0.10当量)、H₂(ガス)(十分な)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色油として115g(97%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 262 (M+H)。

【0232】

【化12】

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【0233】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した3Lの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(4L)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メトキシ-4-オキソブタン酸(114g)の溶液、CH₃MgBr(874mL,6.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を冷浴内で-30℃にて3時間撹拌した。次に1000mLのNH₄Cl/H₂Oを添加して反応をクエンチした。塩化水素/H₂Oで溶液のpH値を3〜4に調整した。結果として生じた溶液を6LのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×4Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×5Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色油として90g(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 262 (M+H)。

【0234】

【化13】

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【0235】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸メチル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した3Lの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(4L)、(ジアゾメチル)トリメチルシラン(340mL,2.00当量,2M)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸(90g)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で室温にて2時間撹拌した。結果として生じた混合物を2×3LのH₂Oで洗浄した。結果として生じた混合物を2×3Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色油として92g(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 276 (M+H)。

【0236】

【化14】

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【0237】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸メチル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した3Lの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(3.0L)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸メチル(90g)の溶液、DAST(106g,2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を冷浴内で-30℃にて2時間撹拌した。次に1LのNaHCO₃を0℃で添加して反応をクエンチした。結果として生じた混合物を2×1LのH₂Oで洗浄した。結果として生じた混合物を2×1Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:20)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として15g(16%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 278 (M+H)。

【0238】

【化15】

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【0239】

(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(M1)：500mLの三口丸底フラスに、MeOH(80mL)中の2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(S)-メチル(15g)の溶液、H₂O(150mL)中のLiOH(11.4g,5.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。塩化水素/H₂Oで水層のpH値を3〜4に調整した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を2×5Lのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色油として12.6g(89%)の(S)-2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 264 (M+H)。

【0240】

調製例2：モノマーM2の調製。
下記スキーム3に示すプロセスでモノマーM2を調製した。
スキーム3

【0241】

【化16】

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【0242】

実験の詳細

【0243】

【化17】

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【0244】

(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸：500mLの三口丸底フラスコに、(R)-2-アミノ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(20g,85.77mmol,1.00当量)、硫酸(0.5M)(340mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら水(80mL)中のNaNO₂(35.5g,514.49mmol,6.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を0℃で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を撹拌しながら室温で一晩反応させた。固体を濾過で収集した。これは、白色固体として17.5g(87%)の(R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 233 (M-H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.63 (d, J=3.9 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 4.21-4.17 (m, 1 H), 3.09-3.03 (m, 1 H), 2.91-2.84 (m, 1 H)。

【0245】

【化18】

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【0246】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸ベジル(M2)：500mLの三口丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(17.5g,74.73mmol,1.00当量)、(ブロモメチル)ベンゼン(15.3g,89.46mmol,1.20当量)、炭酸カリウム(31g,224.30mmol,3.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を入れた。結果として生じた溶液を0℃で30分間撹拌し、一晩撹拌しながら室温に戻した。次に250mLの水を添加して反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×250mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム上で酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を用いて精製して10.6g(44%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸ベンジルを白色固体として得た。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.60 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.39-7.27 (m, 5 H), 5.72 (d, J=3 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.40-4.33 (m, 1 H), 3.10-3.04 (m, 1 H), 2.99-2.91 (m, 1 H)。

【0247】

調製例3：モノマーM3の調製。
下記スキーム4に示すプロセスでモノマーM3を調製した。
スキーム4

【0248】

【化19】

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【0249】

実験の詳細

【0250】

【化20】

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【0251】

(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：500mLの四口丸底フラスコに、(2R)-2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)プロパン酸(10g,54.59mmol,1.00当量)、硫酸(218.6mL,2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら水(15mL)中のNaNO₂(23g,333.33mmol,6.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を5℃で3時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を5×40mLの塩化ナトリウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、白色固体として12g(粗製)の(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 183 (M-H)。

【0252】

【化21】

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【0253】

(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M3)：(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M3)：50mLの三口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(7g,38.01mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、炭酸カリウム(16g,115.77mmol,3.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBnBr(7.8g,45.61mmol,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を0℃で30分間撹拌した。結果として生じた溶液を撹拌しながら室温でさら14時間反応させた。濾過して固体を取り除いた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集フラクションを混ぜ合わせて真空下で濃縮した。これは、白色固体として6g(58%)の(2R)-3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.41-7.22 (m, 7 H), 7.09-7.03 (m, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 4.31-4.27 (m, 1 H), 2.99-2.93 (m, 1 H), 2.88-2.81 (m, 1 H)。

【0254】

調製例4：モノマーM4の調製。
下記スキーム5に示すプロセスでモノマーM4を調製した。
スキーム5

【0255】

【化22】

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【0256】

実験の詳細

【0257】

【化23】

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【0258】

(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：2000mLの四口丸底フラスコに(2R)-2-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン酸(150g,614.54mmol,1.00当量)、硫酸(0.5M/L)(2500mL)を入れた。この後に撹拌しながら水(900mL)中のNaNO₂(256g,3.71mol,6.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で48時間撹拌した。固体を濾過により収集した。固体をオーブン内で減圧下にて乾燥させた。これは、白色固体として240g(80%)の(2R)3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 243 (M-H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 12.59 (br s, 1 H), 7.51-7.44 (m, 2 H), 7.27-7.14 (m, 2 H), 5.34 (br s, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 2.97-2.91 (m, 1 H), 2.80-2.70 (m, 1 H)。

【0259】

【化24】

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【0260】

(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル：2000mLの四口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(60g,244.83mmol,1.00当量)、炭酸カリウム(67.6g,489.11mmol,2.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)を入れた。この後に撹拌しながらBnBr(50.3g,294.10mmol,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を2000mLのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×500mLの水及び1×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として62g(76%)の(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.49 (d, J=3.9 Hz, 2 H), 741-7.34 (m, 5 H), 7.15 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.28-5.15(m, 2 H), 4.55-4.51 (m, 1 H), 3.23-3.16 (m, 1 H), 3.07-3.01 (m, 1 H)。

【0261】

【化25】

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【0262】

(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジル：2Lの四口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(60g,179.00mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)、1H-イミダゾール(24.5g,359.89mmol,2.00当量)を入れた。この後に撹拌しながらTBDMSCl(32.4g,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で16時間撹拌した。結果として生じた溶液を2LのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として78g(97%)の(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 449 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.44 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 7.40-7.31 (m, 5 H), 7.16 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.13(s, 2 H), 4.50-4.46 (m, 1 H), 3.03-2.98 (m, 1 H), 2.86-2.79 (m, 1 H), 0.73 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H), -0.25 (s, 3 H)。

【0263】

【化26】

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【0264】

(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した2Lの四口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジル(78g,173.54mmol,1.00当量)、X-ホス(8.27g,0.10当量)、Pd(OAc)₂(1.95g,8.69mmol,0.05当量)、トルエン(1500mL)、モルホリン(45.3g,519.97mmol,3.00当量)、Cs₂CO₃(170g,3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で16時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として64g(81%)の(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 456 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.34-7.31 (m, 5 H), 7.12 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 6.90-6.80 (m, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.36-4.32 (m, 1 H), 3.90-3.80 (m, 4 H), 3.13-3.05 (m, 4 H), 3.04-2.95 (m, 1 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 0.79 (s, 9 H), -0.15 (s, 3 H), -0.20 (s, 3 H)。

【0265】

【化27】

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【0266】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(M4)：2000mLの四口丸底フラスコに、(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(60g,131.68mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(1200mL)を入れた。この後にTBAF(51.7g,197.74mmol,1.20当量)を0℃で少しずつ添加した。結果として生じた溶液を室温で20分間撹拌した。結果として生じた溶液を2000mLのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×500mLの水及び1×500mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色固体として42g(93%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 342 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.40-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 2H), 5.57(d, J=6.3 Hz, 1H), 5.08(s, 2H), 4.27-4.21(m, 1H), 3.75-3.71(m, 4H), 3.06-3.03(m, 4H), 2.91-2.74(m, 2H)。

【0267】

調製例5：モノマーM5の調製。
以下に示すプロセスでモノマーM5を調製した。

【0268】

【化28】

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【0269】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(M5)：3000mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(2L)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(30g,122.29mmol,1.00当量)、水素化ナトリウム(48g,2.00mol,16.35当量)、CH₃I(348g,2.45mol,20.05当量)を入れた。結果として生じた溶液を35℃で一晩撹拌した。2000mLの水/氷を添加して反応をクエンチした。塩化水素(2mol/L)で溶液のpH値を4に調整した。結果として生じた溶液を3×2Lの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色固体として23g(73%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 260 (M+H)；¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 4.92-4.88 (m, 0.5H), 4.68-4.64 (m, 0.5H), 2.83-2.80 (m, 3H), 1.91-1.64 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.96 (s, 9H)。

【0270】

調製例6：モノマーM8の調製。
下記スキーム6に示すプロセスでモノマーM8を調製した。
スキーム6

【0271】

【化29】

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【0272】

実験の詳細

【0273】

【化30】

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【0274】

(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：2000mLの三口丸底フラスコに、硫酸(0.5M)(480mL)中の(2R)-2-アミノ-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(30g,135.57mmol,1.00当量)の溶液、水(180mL)中のNaNO₂(94g,1.36mol,10.00当量)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で室温にて一晩撹拌した。固体を濾過で収集した。これは、白色固体として20.0g(66%)の(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 221 (M-H)。

【0275】

【化31】

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【0276】

(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(M8)：2000mLの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(1000mL)中の(2R)3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(40g,179.95mmol,1.00当量)の溶液、炭酸カリウム(50g,361.77mmol,2.00当量)、BnBr(61g,356.66mmol,2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を2000mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×2000mLの水で洗浄した。結果として生じた混合物を2×2000mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として42g(75%)の(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.27 (m, 7H), 7.10 (d, J=8.1Hz, 2H), 5.20 (s,2H), 4.49 (t, J=5.4Hz, 1H),3.14-2.93 (m, 2H), 1.31(s, 9H)。

【0277】

調製例7：モノマーM9の調製。
下記スキーム7に示すプロセスでモノマーM9を調製した。
スキーム7

【0278】

【化32】

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【0279】

実験の詳細

【0280】

【化33】

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【0281】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸：1000mLの三口丸底フラスコに、(2R)2-アミノ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩(10g,35.01mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら水(150mL)中のNaNO₂(29g,420.29mmol,12.00当量)の溶液を滴加した。これに硫酸(0.5M/L)(300mL)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×200mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として11g(粗製)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 249 (M-H)。

【0282】

【化34】

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【0283】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸ベンジル(M9)：1000mLの三口丸底フラスコに、(2R)2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル] プロパン酸(11g,43.97mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)、炭酸カリウム(12g,86.82mmol,2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら(ブロモメチル)ベンゼン(9g,52.62mmol,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に100mLの水を添加して反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×200mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として7.6g(51%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル] プロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.45-7.30 (m, 7 H), 7.25-7.17 (m, 2 H), 5.70 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.34-4.32 (m, 1 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.92-2.85 (m, 1 H)。

【0284】

調製例8：モノマーM10の調製。
下記スキーム8に示すプロセスでモノマーM10を調製した。
スキーム8

【0285】

【化35】

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【0286】

実験の詳細

【0287】

【化36】

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【0288】

4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン：1Lの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリジン(50g,259.82mmol,1.00当量)の溶液、モルホリン(91g,1.04mol,4.00当量)、炭酸カリウム(108g,781.42mmol,3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を120℃で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた混合物をPE:EA=1:5で洗浄した。これは、白色固体として80g(63%)の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリンをもたらした。MS (ES, m/z): 243 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.22 (s, 1 H), 7.57 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.54 (d, J=2.4Hz, 1 H), 3.82 (t, J=5.1 Hz, 4 H), 3.48 (t, J=5.1Hz, 4 H)。

【0289】

【化37】

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【0290】

(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸メチル：窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(120mL)中の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)モルホリン(5g,20.57mmol,1.00当量)の溶液、プロパ-2-エン酸メチル(3.54g,41.12mmol,2.00当量)、Pd(OAc)₂(92mg,0.41mmol,0.02当量)、炭酸水素ナトリウム(3.46g,41.19mmol,2.00当量)、Bu₄NCl(11.4g,41.02mmol,2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で3日間撹拌した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。濾過して固体を取り除いた。これは、淡褐色固体として11.5g(56%)の(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 249 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1 H), 7.72-7.58 (m, 2 H), 6.64 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.27 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 3.84-3.80 (m, 7 H), 3.62 (t, J=4.8 Hz, 4 H)。

【0291】

【化38】

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【0292】

(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸：500mLの丸底フラスコに、メタノール/H₂O(60:60mL)中の(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸メチル(11g,44.31mmol,1.00当量)の溶液、LiOH(10.6g,442.59mmol,10.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を80℃で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を150mlの水で希釈した。NaHCO₃(飽和)で溶液のpH値を6〜7に調整した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×150mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡褐色固体として10.4g(粗製)の(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 245 (M+H)。

【0293】

【化39】

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【0294】

(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸ベンジル：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中の(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸(4g,17.08mmol,1.00当量)の溶液、炭酸カリウム(7.1g,51.37mmol,3.00当量)、(ブロモメチル)ベンゼン(4.4g,25.73mmol,1.50当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を5×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×150mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。結果として生じた混合物を1×70mLのPEで洗浄した。固体を濾過で収集した。これは、黄色固体として10g(72%)の(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 325 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.30 (s, 1 H), 7.70-7.62 (m, 2 H), 7.45-7.32 (m, 5 H), 6.63 (d, J=4.5Hz, 1 H), 6.32 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 3.82 (t, J=4.5Hz, 4 H), 3.63-3.60 (m, 4 H)。

【0295】

【化40】

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【0296】

(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸：100mLの三口丸底フラスコに、tert-ブタノール:H₂O(20:20mL)、AD-ミックスα(8.6g)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら(2E)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパ-2-エン酸ベンジル(2g,6.17mmol,1.00当量)及びMeSO₂NH₂(586g,6.17mol,1.00当量)を添加した。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。次にNa₂SO₃を添加して反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色固体として5.4g(49%)の(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 359 (M+H)。

【0297】

【化41】

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【0298】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジル(M10)：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)中の(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジル(1.5g,4.19mmol,1.00当量)の溶液、トリフルオロ酢酸(5mL)、Et₃SiH(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で3日間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。溶液のpH値を炭酸水素ナトリウム水溶液で9に調整した。結果として生じた溶液を3×40mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として2.3g(27%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 343 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.02 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m, 6 H), 6.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 5.21 (s, 2 H), 4.52-4.46 (m, 1 H), 3.84 (t, J=7.8Hz, 4 H), 3.48 (t, J=4.8Hz, 4 H) 3.05-3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H)。

【0299】

調製例9：モノマーM11の調製。
下記スキーム9に示すプロセスでモノマーM11を調製した。
スキーム9

【0300】

【化42】

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【0301】

実験の詳細

【0302】

【化43】

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【0303】

(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：500mLの三口丸底フラスコに、(2R)2-アミノ-3-(4-シアノフェニル)プロパン酸(10g,52.58mmol,1.00当量)、0.5M硫酸(100mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら水(20mL)中のNaNO₂(21.8g,315.94mmol,5.98当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌した。結果として生じた溶液を2×500mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機混合物を2×500mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、淡黄色液体として9g(粗製)の(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 190 (M-H)。

【0304】

【化44】

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【0305】

(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M11)：250mLの丸底フラスコに、(2R)3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(9g,47.08mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)を入れた。この後に0℃で炭酸カリウム(20.6g,149.05mmol,3.17当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらBnBr(16.9g,98.81mmol,2.10当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で16時間撹拌した。結果として生じた溶液を50mLの水で希釈し、2×200mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせた。混ぜ合わせた混合物を3×150mLのNaCl水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10〜1/5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色液体として2.5g(19%)の(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.50 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 7.43-7.32 (m, 5 H), 7.23 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 5.31-5.13 (m, 2 H), 4.53-4.49 (m, 1 H), 3.21-3.15 (m, 1 H), 3.06-2.99 (m, 1 H)。

【0306】

調製例10：モノマーM16の調製。
下記スキーム10に示すプロセスでモノマーM16を調製した。
スキーム10

【0307】

【化45】

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実験の詳細

【0308】

【化46】

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【0309】

(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジル(14.53g,32.33mmol,1.00当量)、4,4-ジフルオロピペリジン(6.2g,51.19mmol,1.20当量)、Cs₂CO₃(19g,3.00当量)、X-ホス(309mg,0.02当量)、トルエン(50mL)、Pd(OAc)₂(145mg,0.65mmol,0.02当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で16時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:6)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として12.28g(78%)の(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジルをもたらした。

【0310】

【化47】

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【0311】

(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M16)：100mLの三口丸底フラスコに、(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(12.28g,25.08mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(30mL)、TBAF(8.4g,32.13mmol,1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で20分間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を100mLの酢酸エチルで希釈した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として6.8g(72%)の(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 376 (M+H)。

【0312】

調製例11：モノマーM17の調製。
下記スキーム11に示すプロセスでモノマーM17を調製した。
スキーム11

【0313】

【化48】

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【0314】

実験の詳細

【0315】

【化49】

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【0316】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸ベンジル：100mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)、2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸(1.5g,5.83mmol,1.00当量)、Cs₂CO₃(5.7g,17.49mmol,3.00当量)、BnBr(1.1g,6.43mmol,1.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた溶液を20mLの水で希釈し、3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を1×40mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として1.3g(64%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.34 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.60-4.59 (m, 1H), 2.78-2.71(m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

【0317】

【化50】

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【0318】

2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸ベンジル：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)、2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸ベンジル(3.1g,8.93mmol,1.00当量)、Ag₂O (5.4g)、CH₃I(17g,119.77mmol,13.42当量)を入れた。結果として生じた溶液を60℃で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を80mLの水で希釈し、3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を1×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として2.8g(87%)の2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.35 (m, 5H), 5.26-5.20 (m, 2H), 4.47-4.44 (m, 1H), 2.96-2.89 (m, 3H), 2.79-2.63 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 9H)。

【0319】

【化51】

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【0320】

2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸(M17)：100mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(20mL)、2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸ベンジル(3.1g,8.58mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(300mg)を入れ、上記溶液に水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、黄色油として2.1g(90%)の2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4,4-トリフルオロブタン酸をもたらした。

【0321】

調製例12：モノマーM19の調製。
下記スキーム12に示すプロセスでモノマーM19を調製した。
スキーム12

【0322】

【化52】

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【0323】

実験の詳細

【0324】

【化53】

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【0325】

(2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸tert-ブチル：500mLの三口丸底フラスコに、2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]酢酸tert-ブチル(15g,50.78mmol,1.00当量)、1-ブロモプロパン-2-オン(8.2g,59.86mmol,1.20当量)、トルエン(150mL)、クロロメタン(65mL)を入れた。この後にCAS:200132-54-3(1.57g,2.59mmol,0.05当量)、を-20℃で少しずつ加えた。これに-20℃で撹拌しながら水(30mL)中の水酸化カリウム(28.6g,510.71mmol,10.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を-20℃で48時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を水(50mL×3)及びブライン(50mL×1)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーで下記条件を用いて精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、CH₃CN/H₂O(0.5% NH₃H₂O)；検出器、UV 254nm。これは、白色固体として12.0g(68%)の(2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 350 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.64-7.61 (m, 2 H), 7.45-7.28 (m, 6 H), 7.19-7.16 (m, 2 H), 4.74-4.72 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 2.62-2.57 (m, 2 H), 1.52 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H)。

【0326】

【化54】

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【0327】

(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸tert-ブチル：250mLの丸底フラスコに、2N HCl(100mL)中の(2S)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸tert-ブチル(10g,28.62mmol,1.00当量)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×30mLのn-ヘキサンで抽出し、水層を混ぜ合わせた。水相のpH値をNaHCO₃(飽和)で9に調整した。結果として生じた溶液を4×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として4.2g(79%)の(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 186 (M+H)。

【0328】

【化55】

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【0329】

(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸：250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)中の(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸tert-ブチル(4.2g,22.67mmol,1.00当量)の溶液、トリフルオロ酢酸(10mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、褐色油として3g(粗製)の(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 128 (M-H)。

【0330】

【化56】

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【0331】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸：250mLの丸底フラスコに、ジオキサン(100mL)中の(2S)-2-アミノ-4-メチルペンタ-4-エン酸(3g,23.23mmol,1.00当量)の溶液、(Boc)₂O(7.5g,34.36mmol,1.50当量)、水(5mL)中の水酸化ナトリウム(3g,75.00mmol,3.00当量)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を2×20mLのn-ヘキサンで抽出し、水相を混ぜ合わせた。水相のpH値をHCl(2N.)で6〜5に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として3.5g(66%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 228 (M-H)。

【0332】

【化57】

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【0333】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸ベンジル：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸(3.5g,15.27mmol,1.00当量)の溶液、BnBr(3.2g,18.71mmol,1.20当量)、炭酸カリウム(6.3g,45.58mmol,3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に水(100ml)を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×40mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色油として4g(82%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 320 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.39-7.33 (m, 5 H), 5.23-5.12 (m, 2 H), 4.96-4.94 (m, 1 H), 4.80 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 4.47-4.46 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1 H), 2.42-2.35 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 1.27 (s, 9 H)。

【0334】

【化58】

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【0335】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸ベンジル：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸ベンジル(5.2g,16.28mmol,1.00当量)の溶液、Ag₂O(11.2g,3.00当量)、AcOH(1g,16.65mmol,1.00当量)、CH₃I(23g,162.04mmol,10.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を水(200mL)で希釈し、3×70mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を2×50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色油として4g(74%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 334 (M+H)；1H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.36 (s, 5 H), 5.23 (s, 2 H), 5.13-5.06 (m, 0.5 H), 4.83-4.73 (m, 2.5 H), 2.83-2.77 (m, 3H), 2.66-2.46 (m, 2 H), 1.78 (s, 3 H), 1.47-1.33 (m, 9 H)。

【0336】

【化59】

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【0337】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-オキソペンタン酸ベンジル：100mLの丸底フラスコに、CH₃CN:H₂O:EA( mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタ-4-エン酸ベンジル(4g,12.00mmol,1.00当量)の溶液、RuCl₃(124mg,0.05当量)、NaIO₄(10.3g,4.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた溶液を3×60mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡褐色油として3g(75%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-オキソペンタン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 336 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.35 (s, 5 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.70-4.66 (m, 1 H), 2.94-2.74 (m, 5H), 2.24-2.22 (m, 3 H), 1.49-1.31 (m, 9 H)。

【0338】

【化60】

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【0339】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸ベンジル：30mLのバイアルに、ジクロロメタン(3mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-オキソペンタン酸ベンジル(500mg,1.49mmol,1.00当量)の溶液、メタノール(0.01mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDAST(1.5mL)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。溶液のpH値をNaHCO₃(飽和)で9に調整した。結果として生じた溶液を3×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として1.8g(42%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 338 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.37-7.33 (m, 5 H), 5.20-5.09 (m, 2 H), 4.82-4.59 (m, 1 H), 2.77-2.76 (m, 3H), 2.57-2.47 (m, 2 H), 1.72-1.57 (m, 3 H), 1.41-1.30 (m, 9 H)。

【0340】

【化61】

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(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸(M19)：100mLの丸底フラスコに、メタノール(20mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸ベンジル(900mg,2.52mmol,1.00当量)の溶液、パラジウム炭素(50mg)を入れた。上記溶液に水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として700mg(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロペンタン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 268 (M+H)。

【0341】

調製例13：モノマーM20の調製。
下記スキーム13に示すプロセスでモノマーM20を調製した。
スキーム13

【0342】

【化62】

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【0343】

実験の詳細

【0344】

【化63】

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【0345】

(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパン酸tert-ブチル：2Lの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパン酸(50g,209.01mmol,1.00当量)、アセトニトリル(400mL)、メタンペルオキソ酸カリウム(potassium potassium methaneperoxoate)(180g,1.29mol,6.50当量)、ベンジルトリエチルアザニウムクロリド(benzyltriethylazanium chloride)(47g,206.35mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で5時間撹拌した。次に2-ブロモ-2-メチルプロパン(250mL,10.20当量)を加えた。結果として生じた溶液を油浴内で50℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を1.5Lの酢酸エチルに溶かした。結果として生じた混合物を1×500mLのH₂Oで洗浄した。有機層を2×400mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、白色固体として39g(63%)の(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 296 (M+H)。

【0346】

【化64】

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【0347】

(2R)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパン酸tert-ブチル：250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)、(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヒドロキシプロパン酸tert-ブチル(20g,67.72mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらメチルトリフェノキシホスホニウムヨージド(43g,95.09mmol,1.30当量)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水/氷浴で0℃に冷却した。次に30gの炭酸水素ナトリウムを加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を260mLのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を2×200mLの水酸化ナトリウム水溶液(0.05mol/L)で洗浄した。有機層を1×200mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:30)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として20g(73%)の(2R)2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 406 (M+H)。

【0348】

【化65】

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【0349】

(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)、亜鉛(16g,244.61mmol,5.00当量)、ジヨーダン(diiodane)(1.25g,4.92mmol,0.10当量)を入れて混合物を撹拌し、反応混合物が無色になったら、(2R)2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパン酸tert-ブチル(20g,49.35mmol,1.00当量)及びI2(1.25g,4.92mmol,0.10当量)を反応混合物に加えた。この後に-30℃でN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中のヘキサフルオロプロパン-2-オン(100mL,3.00当量)の溶液を加えた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた溶液を500mLの氷水で希釈した。結果として生じた溶液を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件を用いて精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、CH₃CN/H₂O=30%、20分以内にCH₃CN/H₂O=65%に増加；検出器、UV 220nm。これは、白色固体として17g(77%)の(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル] アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチルをもたらした。
MS (ES, m/z): 446 (M+H)；¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.52-7.3 (m, 5H), 6.15-5.80 (br, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.50 (s, 9H)。

【0350】

【化66】

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【0351】

(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、トルエン(Tol)(50mL)、(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル(12.34g,27.71mmol,1.00当量)、2-クロロ-2-オキソ酢酸フェニル(7.4g,40.09mmol,1.45当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら1時間でピリジン(3g,37.93mmol,1.40当量)を滴加した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これにAIBN(1.8g,10.96mmol,0.40当量)を加え、粗生成物を油浴内で100℃にて水素化トリブチルスズ(14.4g,49.65mmol,1.80当量)及びトルエンに加えた。結果として生じた溶液を油浴内で100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた溶液を100mLのエーテルで希釈した。次に30gのKF/Al₂O₃を加えて反応をクエンチした。反応混合物を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:30)を用いるシリカゲルカラムにかけた。粗生成物をフラッシュ分取HPLCにより下記条件で精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、CH₃CN/H₂O=40%、20分以内でCH₃CN/H₂O=78%に増加；検出器、UV 254nm。これは、白色固体として1.2g(10%)の(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 430 (M+H)；¹H NMR: (300MHz, CDCl₃, ppm): 7.46-7.31 (m, 5H), 5.46-5.30 (br, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.50-4.30 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.45-2.00 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。

【0352】

【化67】

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【0353】

(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル：100mLの丸底フラスコに、パラジウム炭素(400mg)、メタノール(40mL)、(2S)-2-[[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル(2.1g,4.89mmol,1.00当量)を入れ、上記溶液に水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは無色油として1.4g(97%)の(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 296 (M+H)。

【0354】

【化68】

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【0355】

(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル：250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(40mL)、(2S)-2-アミノ-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル(1.35g,4.57mmol,1.00当量)を入れた。この後にベンズアルデヒド(1.17g,11.03mmol,2.50当量)を0℃で滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。これにNaBH₃CN(820mg,13.23mmol,3.00当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物にホルムアルデヒド(330mg,10.99mmol,2.50当量)を0℃で少しずつ加えた。これにNaBH₃CN(820mg,13.23mmol,3.00当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(エーテル:n-ヘキサン=1:1)で精製した。これは、無色油として800mg(44%)の(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 400 (M+H)。

【0356】

【化69】

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【0357】

(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(メチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル：50mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[ベンジル(メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル(240mg,0.60mmol,1.00当量)、酢酸エチル(10mL)、パラジウム炭素(50mg)を入れた。上記溶液にH₂(ガス)を導入した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。これは、無色油として130mg(70%)の(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(メチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 310 (M+H)。

【0358】

【化70】

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【0359】

(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル：8mLの丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)、水(1滴)、(2S)-5,5,5-トリフルオロ-2-(メチルアミノ)-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル(130mg,0.42mmol,1.00当量)、NaHCO₃(43mg,0.51mmol,1.20当量)、9H-フルオレン-9-イルメチルクロロホルマート(120mg,0.46mmol,1.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:PE=1:5)で精製した。これは、無色油として150mg(67%)の(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 554 (M+Na)。

【0360】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0361】

(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸(M20)：50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸tert-ブチル(150mg,0.28mmol,1.00当量)を入れた。この後に撹拌しながらトリフルオロ酢酸(3mL)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、無色油として210mgの(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 476 (M+H)；¹H NMR: (300MHz, CDCl₃, ppm): 7.82-7.78 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 2H), 7.47-7.30 (m, 4H), 4.82-4.30 (m, 5H), 2.90-2.78 (m, 3H), 2.60-2.20 (m, 2H)。

【0362】

調製例14：モノマーM21の調製。
下記スキーム14に示すプロセスでモノマーM21を調製した。
スキーム14

【0363】

【化72】

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【0364】

実験の詳細

【0365】

【化73】

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【0366】

4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)モルホリン：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した1Lの丸底フラスコに、トルエン(300mL)中の4-ブロモ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン(15g,49.85mmol,1.00当量)の溶液、Pd₂(dba)₃(1.3g,1.42mmol,0.03当量)、Cs₂CO₃(41g,125.45mmol,2.50当量)、キサントホス(XantPhos)(2.9g,5.01mmol,0.10当量)、モルホリン(4.3g,49.36mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で一晩撹拌した。次に150mLの水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色固体として10.5g(81%)の4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)モルホリンをもたらした。
MS (ES, m/z): 260 (M+H)。

【0367】

【化74】

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【0368】

(2E)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの丸底フラスコに、4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)モルホリン(1.25g,4.81mmol,1.00当量)、Pd(OAc)₂(50mg,0.22mmol,0.05当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中の炭酸水素ナトリウム(810mg,9.64mmol,2.00当量)の溶液、Bu₄NCl(2.7g,9.72mmol,2.00当量)、プロパ-2-エン酸ベンジル(1.6g,9.87mmol,2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を100℃で36時間撹拌した。次に水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を4×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×60mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色固体として10.5g(80%)の(2E)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 342 (M+H)。

【0369】

【化75】

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【0370】

(2R,3S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロキシプロパン酸ベンジル：250mLの三口丸底フラスコに、tert-ブタノール/H₂O(60:60mL)中のAD-ミックスα(12.3g)の溶液を入れた。この後に(2E)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパ-2-エン酸ベンジル(3g,8.79mmol,1.00当量)を0℃で少しずつ加えた。これにMeSO₂NH₂(1.23g,1.00当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。次にNa₂SO₃を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×60mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として9.5g(72%)の(2R,3S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 376 (M+H)。

【0371】

【化76】

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【0372】

(2R)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M21)：40mLのバイアルに、ジクロロメタン(2mL)中の(2R,3S)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2,3-ジヒドロキシプロパン酸ベンジル(900mg,2.40mmol,1.00当量)の溶液、Et₃SiH(4mL)、トリフルオロ酢酸(2mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×80mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×60mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、赤みがかった油として4.1g(48%)の(2R)-3-[3-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 360 (M+H)。

【0373】

調製例15：モノマーM24の調製。
下記スキーム15に示すプロセスでモノマーM24を調製した。
スキーム15

【0374】

【化77】

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【0375】

実験の詳細

【0376】

【化78】

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【0377】

(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]プロパン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの丸底フラスコに、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(1g,7.15mmol,1.50当量)、ジオキサン(20mL)、水(2mL)、(2R)3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジル(2g,4.45mmol,1.00当量)、炭酸ナトリウム(1.2g,11.32mmol,2.50当量)、Pd(PPh₃)₄(250mg,0.22mmol,0.05当量)を入れた。結果として生じた溶液を70℃で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテルを用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として2.1g(粗製)の(2R)2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]プロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.70-7.54 (m, 4 H), 7.45 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 7.39-7.25 (m, 8 H), 7.16 (d, J=4.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.53-4.47 (m, 1 H), 3.06-2.86 (m, 2 H), 0.73 (s, 9 H), -0.13 (s, 3 H), -0.23 (s, 3 H)。

【0378】

【化79】

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【0379】

(2R)-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M24)：(2R)2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]プロパノアート(2.1g,4.52mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(50mL)。この後にTBAF(1.5g,5.74mmol,1.30当量)を0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で40分間撹拌した。次に水/氷を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×60mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色粗固体として1.2g(76%)の(2R)3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.46-7.32 (m, 7 H), 7.25-7.22 (m, 2 H), 7.17-7.11 (m, 2 H), 5.27-5.15 (m, 2 H), 4.53-4.47 (m, 1 H), 3.12-2.92 (m, 2 H)。

【0380】

調製例16：モノマーM25の調製。
下記スキーム16に示すプロセスでモノマーM25を調製した。
スキーム16

【0381】

【化80】

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【0382】

実験の詳細

【0383】

【化81】

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【0384】

(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、(2R)3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジル(1.58g,3.52mmol,1.00当量)、2-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1g,4.23mmol,1.20当量)、K₃PO₄(1.86g,8.76mmol,2.50当量)、Pd(dppf)₂Cl₂(130mg,0.18mmol,0.05当量)、ジオキサン(25mL)、水(2.5mL)を入れた。結果として生じた溶液を75℃で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として1.5g(89%)の(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジルをもたらした。¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.40-7.28 (m, 7 H), 7.17 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.07 (t, J=3.9 Hz, 1 H), 5.23- 5.13 (m, 2 H), 4.44-4.40 (m, 1 H), 3.13-3.08 (m, 1 H), 2.98-2.91 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 2 H), 2.04-2.03 (m, 2 H), 1.57 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 1.01 (s, 6 H), 0.85 (s, 9 H), -0.07 (s, 3 H), -0.15 (s, 3 H)。

【0385】

【化82】

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【0386】

(2R)-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M25)：100mLの三口丸底フラスコに、(2R)2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(1.5g,3.13mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(25mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン(5mL)中のTBAF(980mg,3.75mmol,1.20当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。次に12mLの水/氷を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×25mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×30mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として1g(88%)の(2R)3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 365 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.41-7.28 (m, 7 H), 7.11 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.08-6.06 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 4.53-4.49 (m, 1 H), 3.20-3.09 (m, 1 H), 3.02-2.98 (m, 1 H), 2.45-2.40 (m, 2 H), 2.02-2.00 (m, 2 H), 1.60-1.52(m, 2 H), 0.99 (s, 6 H)。

【0387】

調製例17：モノマーM28の調製。
下記スキーム17に示すプロセスでモノマーM28を調製した。
スキーム17

【0388】

【化83】

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【0389】

実験の詳細

【0390】

【化84】

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【0391】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸：250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(140mL)、(2S)-2-アミノ-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(7g,31.63mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらH₂O(25mL)中の炭酸カリウム(10.9g,78.87mmol,2.50当量)の溶液を滴加した。これに0℃で撹拌しながらテトラヒドロフラン(5mL)中のBoc₂O(10.2g,46.74mmol,1.50当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。塩化水素(3mol/L)で溶液のpH値を6に調整した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×50mLのブラインで洗浄した。この層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、白色固体として14gの(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 322 (M+H)。

【0392】

【化85】

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【0393】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸メチル：100mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(10.1g,31.42mmol,1.00当量)、Ag₂O(14.6g,2.00当量)、CH₃I(5.4g,38.04mmol,1.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた溶液を200mLの氷水で希釈した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として11.7g(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 336 (M+H)。

【0394】

【化86】

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【0395】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸メチル：250mLの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(150mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸メチル(11.7g,34.88mmol,1.00当量)、Ag₂O(16g,3.00当量)、CH₃I(14.7g,103.56mmol,2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた溶液を400mLの氷水で希釈した。結果として生じた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として13.7g(粗製)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸メチルをもたらした。

【0396】

【化87】

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【0397】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(M28)：500mLの丸底フラスコに、メタノール(200mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸メチル(13.7g,39.20mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらH₂O(40mL)中のLiOH(9.4g,392.48mmol,10.00当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。塩化水素(12mol/L)で溶液のpH値を7に調整した。結果として生じた溶液を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として10g(76%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 336(Ms+H)；¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.27 (m, 2H), 7.17-7.11(m, 2H), 4.90-4.63 (m, 1H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.15-2.89 (m, 1H), 2.75 (d, J=22.8Hz, 3H),1.47-1.23 (m, 18H)。

【0398】

調製例18：モノマーM29の調製。
下記スキーム18に示すプロセスでモノマーM29を調製した。
スキーム18

【0399】

【化88】

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【0400】

実験の詳細

【0401】

【化89】

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【0402】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジル：100mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸(3g,8.79mmol,1.00当量)、Cs₂CO₃(9g,27.62mmol,3.14当量)、BnBr(1.6g,9.36mmol,1.06当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として4.5gの(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 432(M+H)；¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.59-7.11(m, 14H), 5.23-5.19(m, 2H), 5.05-5.04(m, 0.5H), 4.72-4.65(m, 0.5H), 3.15-3.14(m, 2H), 1.44(s,9H)。

【0403】

【化90】

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【0404】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジル：(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジル(4.5g,10.43mmol,1.00当量)、Ag₂O(4.8g)、CH₃I(7.4g,52.13mmol,5.00当量)。結果として生じた溶液を60℃で3時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として2.4g(52%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 446 (M+H)；¹HNMR (300 MHz,CD₃OD): δ7.59-7.28(m, 14H),5.22(s, 2H), 4.80-4.71(m,1H), 3.37-3.11(m,2H), 2.71(s,3H), 1.48-1.45(m,9H)

【0405】

【化91】

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【0406】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸(M29)：100mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(10mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジル(2.4g,5.39mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(0.4g)、水素(十分なg)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、無色油として1.4g(73%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸をもたらした。

【0407】

調製例19：モノマーM30の調製。
下記スキーム19に示すプロセスでモノマーM30を調製した。
スキーム19

【0408】

【化92】

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【0409】

実験の詳細

【0410】

【化93】

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【0411】

(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：5Lの四口丸底フラスコに、硫酸/H₂O(0.5mol/L)(3.2L)、(2R)2-アミノ-3-(4-ブロモフェニル)プロパン酸(100g,409.69mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらH₂O(500mL)中のNaNO₂(350g,5.07mol,12.38当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾過により収集した。固体をオーブン内で減圧下にて乾燥させた。これは、白色固体として146g(73%)の(2R)3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 243(M-H)。

【0412】

【化94】

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【0413】

(2R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した1Lの丸底フラスコに、ジオキサン(500mL)、H₂O(50mL)、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(30g,122.41mmol,1.00当量)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(40g,190.41mmol,1.60当量)、K₃PO₄(65g,306.21mmol,2.50当量)、Pd(dppf)Cl₂(4.5g,6.15mmol,0.05当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で75℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を100mLのエーテルに溶かした。濾過して固体を取り除いた。固体を10mLのH₂O及び500mLのTHFに溶かした。塩化水素(12mol/L)で溶液のpH値を4〜5に調整した。濾過して固体を取り除いた。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡褐色固体として28g(92%)の(2R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 249(M+H)。

【0414】

【化95】

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【0415】

(2R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M30)：500mLの丸底フラスコに、トルエン(300mL)、(2R)3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸(9g,36.25mmol,1.00当量)、フェニルメタノール(10.3g,95.25mmol,2.50当量)、TsOH (2g,11.61mmol,0.30当量)、4A-MS(5.4g)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で110℃にて40分間撹拌した。反応混合物を冷却した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として24g(98%)の(2R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 339 (M+H)；¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.62-7.30(m, 7H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 6.12-6.10(m,1H), 5.24(s,2H), 4.52-4.48(m,1H), 4.35-4.32(m,2H), 3.96-3.92(m,2H), 3.16-2.95(m, 2H), 2.67-2.49(m,2H)。

【0416】

調製例20：モノマーM33の調製。
下記スキーム20に示すプロセスでモノマーM33を調製した。
スキーム20

【0417】

【化96】

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【0418】

実験の詳細

【0419】

【化97】

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【0420】

(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]プロパン酸tert-ブチル:1000mLの三口丸底フラスコに、2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]酢酸tert-ブチル(30g,101.57mmol,1.00当量)、トルエン(315mL)、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゼン(54g,201.55mmol,1.98当量)のクロロホルム(135mL)中の溶液、O-アリル-N-(9-アントラセニルメチル)シンコニジニウムブロミド(1.1g,2.09mmol,0.02当量)、水酸化カリウム(56g,998.04mmol,9.83当量)を入れた。結果として生じた溶液を-20℃で3日間撹拌した。結果として生じた溶液を1000mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を3×1000mLのH₂Oで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、H₂O/ACN(1/9)を用いるC18逆相カラムにかけた。これは、淡黄色油として28g(57%)の(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]プロパン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 482 (M+H)。

【0421】

【化98】

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【0422】

(2S)-2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸tert-ブチル：2Lの三口丸底フラスコに、(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-[(ジフェニルメチリデン)アミノ]プロパン酸tert-ブチル(28g,58.04mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(580mL)、クエン酸(580mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を1000mLの水で希釈した。結果として生じた溶液を3×200mLのエーテルで抽出し、水層を混ぜ合わせた。炭酸水素ナトリウムで水層のpH値を8に調整し、3×300mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として14.8g(80%)の(2S)-2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸tert-ブチルをもたらした。MS (ES, m/z): 318 (M+H)。

【0423】

【化99】

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【0424】

(2S)-2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸：500mLの丸底フラスコに、(2S)-2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸tert-ブチル(5.9g,18.54mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(200mL)、トリフルオロ酢酸(21g,185.77mmol,10.02当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3日間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、H₂O/ACN(1/3)を用いるC18逆相カラムにかけた。これは、白色固体として5.4g(粗製)の(2S)-2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 262 (M+H)。

【0425】

【化100】

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【0426】

(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸：500mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-アミノ-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン酸(5.4g,20.60mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(28.3g,250.35mmol,12.15当量)、水(180mL)を入れ、上記溶液にNaNO₂(17.1g,247.83mmol,12.03当量)の水(180mL)中溶液をゆっくり加えた。結果として生じた溶液を室温で16時間撹拌した。固体を濾過により収集した。これは、淡黄色固体として3.1g(57%)の(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。

【0427】

【化101】

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【0428】

(2S)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの三口丸底フラスコに、(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(3g,11.40mmol,1.00当量)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.8g,22.85mmol,2.00当量)、K₃PO₄(7.28g,34.30mmol,3.01当量)、ジオキサン(180mL)、水(18mL)、Pd(dppf)Cl₂(1.67g,2.28mmol,0.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を80℃で5時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた混合物を900mLのエーテルで希釈した。固体を濾過により収集した。固体を200mLのテトラヒドロフランに溶かした。塩化水素で溶液のpH値を3〜4に調整した。固体を濾過で取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、褐色固体として2.63g(87%)の(2S)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 265 (M-H)。

【0429】

【化102】

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【0430】

(2S)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M33)：100mLの丸底フラスコに、(2S)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸(1g,3.76mmol,1.00当量)、BnOH(1.1g)、TsOH(160mg,0.93mmol,0.25当量)、4A-Ms(1g)、トルエン(20mL)を入れた。結果として生じた溶液を110℃で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、褐色油として350mg(26%)の(2S)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹HNMR (300 MHz,CD₃OD): δ 7.37-7.29 (m,5H), 7.20-7.15 (m,1H), 6.97-6.92 (m,2H), 6.02 (br, 1H), 5.19 (s,2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.30-4.27 (m,2H), 3.92-3.885 (m,2H), 3.33-2.90 (m, 2H), 2.47-2.46 (m,2H)。

【0431】

調製例21：モノマーM34の調製。
下記スキーム21に示すプロセスでモノマーM34を調製した。
スキーム21

【0432】

【化103】

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【0433】

実験の詳細

【0434】

【化104】

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【0435】

(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、ジオキサン/H₂O(20/2mL)、(2S)-3-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(830mg,3.16mmol,1.00当量)、2-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(790mg,3.80mmol,1.20当量)、Pd(dppf)Cl₂(115mg,0.16mmol,0.05当量)、K₃PO₄(2g,9.42mmol,3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を20mLのエーテルに溶かした。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を20mLのTHFに溶かした。塩化水素(12mol/L)で溶液のpH値を4に調整した。濾過して固体を取り除いた。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、褐色固体として1gの(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 263 (M-H)。

【0436】

【化105】

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【0437】

(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M34)：100mLの丸底フラスコに、トルエン(tol)(40mL)、(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸(1g,3.78mmol,1.00当量)、BnOH (0.8g,2.00当量)、TsOH(130mg,0.75mmol,0.20当量)、4A-Ms(0.3g)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で110℃にて2時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:10)を用いるリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として730g(粗製)の(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 355 (M+H)；¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.33(m, 5H), 7.14-7.08(m, 1H), 6.88-6.83(m, 2H), 5.92(m, 1H), 5.25(s,2H), 4.45-4.47(m, 1H), 3.13-2.91(m,2H), 2.35(br, 2H), 2.22(br,2H), 1.87-1.58(m, 4H)。

【0438】

調製例22：モノマーM35の調製。
下記スキーム22に示すプロセスでモノマーM35を調製した。
スキーム22

【0439】

【化106】

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【0440】

実験の詳細

【0441】

【化107】

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【0442】

(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]プロパン酸ベンジル(5g,11.12mmol,1.00当量)、トルエン(100mL)、3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(4.7g,32.74mmol,3.00当量)、X-ホス(X-Phos)(2.1g,0.40当量)、Pd(OAc)₂(500mg,2.23mmol,0.20当量)、Cs₂CO₃(14.3g,43.89mmol,4.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を90℃で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として4.2g(79%)の(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 476 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 7.37-7.30 (m, 5 H), 7.10 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 6.50 (d, J=4.2 Hz, 2 H), 5.20-5.10 (m, 2 H), 4.38-4.33 (m, 1 H), 3.66 (t, J=13.2 Hz, 2 H), 3.51 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.04-2.98 (m, 1 H), 2.90-2.83 (m, 1 H), 2.58-2.46 (m, 2 H), 0.79 (s, 9 H), -0.10 (s, 3 H), -0.15 (s, 3 H)。

【0443】

【化108】

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【0444】

(2R)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M35)：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)-2-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(4.2g,8.83mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(80mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらTBAF(4.6g,17.59mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌した。次に100mLの水/氷を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として2.5g(78%)の(2R)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 362 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 7.38-7.24 (m, 5 H), 7.04 (d, J=4.0 Hz, 2 H), 6.51 (d, J=4.4 Hz, 2 H), 5.54-5.52 (m, 1 H), 5.08 (s, 2H), 4.25-4.19 (m, 1 H), 3.64 (t, J=13.5 Hz, 2 H), 3.42 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 2.90-2.74 (m, 2 H), 2.58-2.44 (m, 2 H)。

【0445】

調製例23：モノマーM45の調製。
下記スキーム23に示すプロセスでモノマーM45を調製した。
スキーム23

【0446】

【化109】

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【0447】

実験の詳細

【0448】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0449】

(2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸メチル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの三口丸底フラスコに、Zn(1.35g)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を入れた。この後にI₂(188.1mg)を数回に分けて50℃にて10分で添加した。これに(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパン酸メチル(6g,18.23mmol,1.00当量)を数回に分けて0℃にて30分で加えた。混合物に2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(3.3g,14.60mmol,0.80当量)を数回に分けて0℃で加えた。混合物にPd(PPh₃)₂Cl₂(1.04g,1.48mmol,0.08当量)を数回に分けて0℃で加えた。結果として生じた溶液を50℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を50mLのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を6×100mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集フラクションを混ぜ合わせ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として5g(79%)の(2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 349 (M+H)；¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.80 (s, 1 H), 7.89-7.86 (m, 1 H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.80-5.60 (m, 1 H), 4.77-4.75 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.42-3.41 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H)。

【0450】

【化111】

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【0451】

(2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸：250mLの丸底フラスコに、(2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸メチル(5g,14.35mmol,1.00当量)、メタノール(60mL)を入れ、上記溶液に水酸化ナトリウム(1.7g,42.50mmol,2.96当量)の水(15mL)中溶液を加えた。結果として生じた溶液を25℃で12時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を10mLのH₂Oで希釈した。硫酸(1mol/L)で溶液のpH値を6に調整した。結果として生じた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×100mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として4.2g(88%)の(2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 335 (M+H)。

【0452】

【化112】

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【0453】

(2R)-2-アミノ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸：100mLの丸底フラスコに、(2R)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸(3g,8.97mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、トリフルオロ酢酸(6mL)を入れた。結果として生じた溶液を25℃で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは褐色油として4g(粗製)の(2R)-2-アミノ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸；トリフルオロ酢酸をもたらした。MS: (ES, m/z): 235 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.89 (s, 1 H), 8.22-8.21 (br s 3 H), 8.19-8.18 (m, 1 H), 7.65-7.54 (m, 1 H), 4.46 (br s, 1 H), 3.50-3.35 (m, 2 H)。

【0454】

【化113】

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【0455】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸：250mLの丸底フラスコに、水(76mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら硫酸(7.5g,76.47mmol,6.34当量)を滴加した。これに(2R)-2-アミノ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸；トリフルオロ酢酸(4.2g,12.06mmol,1.00当量)、NaNO₂(1.75g,25.36mmol,2.10当量)を加えた。結果として生じた溶液を25℃で12時間撹拌した。結果として生じた溶液を5×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×100mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として2.5g(88%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 236 (M+H)。

【0456】

【化114】

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【0457】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸ベンジル(M45)：250mLの丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸(2g,8.50mmol,1.00当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)、Cs₂CO₃(13.87g,42.57mmol,5.01当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら(ブロモメチル)ベンゼン(2.89g,16.90mmol,1.99当量)を10分で滴加した。結果として生じた溶液を25℃で12時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を100mLのH₂Oで希釈した。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を6×100mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集フラクションを混ぜ合わせ、真空下で濃縮した。これは淡黄色油として1.9g(69%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 326 (M+H)；¹H NMR (DMSO, 300 MHz) δ: 8.85 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.10-8.07 (m, 1 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.38-7.29 (m, 5 H), 5.74-5.65 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 4.61-4.54 (m, 1 H), 3.25-3.11 (m, 2 H)。

【0458】

調製例24：モノマーM46の調製。
下記スキーム24に示すプロセスでモノマーM46を調製した。
スキーム24

【0459】

【化115】

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【0460】

実験の詳細

【0461】

【化116】

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【0462】

4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサン-4-カルボン酸メチル：1000mLの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(300mL)、5-ブロモ-2-フルオロピリジン(13g,73.87mmol,1.00当量)、オキサン-4-カルボン酸メチル(17g,117.92mmol,1.60当量)を入れた。この後に-30℃で撹拌しながらKHMDS(300mL)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。次に100mLのNH₄Clを加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×120mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、固体として22g(99%)の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサン-4-カルボン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 301 (M+H)。

【0463】

【化117】

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【0464】

4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサン-4-カルボン酸：50mLの丸底フラスコに、メタノール(5mL)、水(1mL)、4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサン-4-カルボンメチル酸(500mg,1.67mmol,1.00当量)、LiOH(80mg,3.34mmol,2.01当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色固体として420mg(88%)の4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサン-4-カルボン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 287 (M+H)。

【0465】

【化118】

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【0466】

5-ブロモ-2-(オキサン-4-イル)ピリジン：1000mLの丸底フラスコに、DMSO(200mL)、4-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサン-4-カルボン酸(20g,69.90mmol,1.00当量)、水(60mL)、塩化ナトリウム(16g)を入れた。結果として生じた溶液を150℃で3時間撹拌した。結果として生じた溶液を500mLの水/氷で希釈した。結果として生じた溶液を3×300mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色固体として10g(59%)の5-ブロモ-2-(オキサン-4-イル)ピリジンをもたらした。MS (ES, m/z): 243 (M+H)。

【0467】

【化119】

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【0468】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸メチル：250mLの三口丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)、Zn(26g)、I₂(4g)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-ヨードプロパン酸メチル(10g,30.38mmol,1.00当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.6g,2.28mmol,0.08当量)、5-ブロモ-2-(オキサン-4-イル)ピリジン(17g,70.22mmol,2.31当量)を入れた。結果として生じた溶液を50℃で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは黄色油として4g(36%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸メチルをもたらした。MS (ES, m/z): 365 (M+H)。

【0469】

【化120】

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【0470】

(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸：50mLの丸底フラスコに、水(2mL)、メタノール(10mL)、LiOH(420mg,17.54mmol,3.20当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸メチル(2g,5.49mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、黄色粗固体として1.5g(78%)の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 351 (M+H)。

【0471】

【化121】

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【0472】

(2S)-2-アミノ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸：50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ]-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸(900mg,2.57mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(3mL)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、700mg(粗製)の(2S)-2-アミノ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 251 (M+H)。

【0473】

【化122】

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【0474】

(2S)-2-ヒドロキシ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸：100mLの丸底フラスコに、水(20mg)、トリフルオロ酢酸(1.6g,14.15mmol,5.90当量)、(2S)-2-アミノ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸(600mg,2.40mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら水(10mL)中のNaNO₂(1g,14.49mmol,6.05当量)の溶液を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をDCM:MeOH(15:1,50mL)で希釈した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、黄色粗油として300mg(50%)の(2S)-2-ヒドロキシ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 252 (M+H)。

【0475】

【化123】

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(2S)-2-ヒドロキシ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジル(M46)：100mLの丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)、(2S)-2-ヒドロキシ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸(2g,7.96mmol,1.00当量)、Cs₂CO₃(5g,15.35mmol,1.93当量)、BnBr(2.6g,15.20mmol,1.91当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として2.7g(99%)の(2S)-2-ヒドロキシ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 342 (M+H); ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.37 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 5H), 7.06 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.14-2.89 (m,3H), 1.89-1.82 (m, 4H)。

【0476】

調製例25：モノマーM47の調製。
下記スキーム25に示すプロセスでモノマーM47を調製した。
スキーム25

【0477】

【化124】

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【0478】

実験の詳細

【0479】

【化125】

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【0480】

(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、ジオキサン/H₂O(88mL)、(2R)-3-(4-ブロモフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸(4g,16.32mmol,1.00当量)、2-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(4.0g,16.39mmol,1.00当量)、Pd(dppf)Cl₂(640mg,0.87mmol,0.05当量)、K₃PO₄(11g,51.82mmol,3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で80℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を50mLのエーテルに溶かした。固体を濾過により収集した。固体を50mLのTHFに溶かした。塩化水素(12mol/L)で溶液のpH値を5に調整した。結果として生じた溶液を200mLの酢酸エチルで希釈した。固体を濾過により収集した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として4.5g(98%)の(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 281 (M-H)。

【0481】

【化126】

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【0482】

(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(M47)：500mLの丸底フラスコに、トルエン(200mL)、(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸(4.5g,15.94mmol,1.00当量)、BnOH(2.24g,1.30当量)、TsOH(540mg,3.14mmol,0.20当量)、4A-MS(2g)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で110℃にて4時間撹拌した。反応混合物を冷却した。濾過して固体を取り除いた。濾液混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色固体として5g(84%)の(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジルをもたらした。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.62-7.30 (m, 7H), 7.11 (d, J=8.4Hz, 2H), 5.89 (br,1H), 5.21 (s,2H), 4.52-4.48 (m,1H), 3.16-2.95 (m,2H), 2.71-2.67 (m,4H), 2.25-2.12 (m,2H)。

【0483】

調製例26：モノマーM48の調製。
下記スキーム26に示すプロセスでモノマーM48を調製した。
スキーム26

【0484】

【化127】

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【0485】

実験の詳細

【0486】

【化128】

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【0487】

4-(4-ブロモナフタレン-1-イル)モルホリン：250mLの丸底フラスコに、4-ブロモナフタレン-1-アミン(5g,22.51mmol,1.00当量)、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン(8g,34.50mmol,1.53当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)、炭酸カリウム(14g,101.30mmol,4.50当量)を入れた。結果として生じた溶液を110℃で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を200mLの水でクエンチし、2×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を2×20mLの水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、褐色油として3.5g(53%)の4-(4-ブロモナフタレン-1-イル)モルホリンをもたらした。MS (ES, m/z): 292 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.29-8.25 (m, 2 H), 7.73 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.64-7.59 (m, 2 H), 6.98 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 4.00 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.11 (t, J=4.5 Hz, 4 H)。

【0488】

【化129】

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【0489】

(2E)-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパ-2-エン酸ベンジル：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、4-(4-ブロモナフタレン-1-イル)モルホリン(3g,10.27mmol,1.00当量)、プロパ-2-エン酸ベンジル(2.0g,12.33mmol,1.20当量)、N,N-ジメチルホルムアミド(100mL)、Bu₄NCl(5.7g,20.51mmol,2.00当量)、炭酸水素ナトリウム(4.3g,51.18mmol,4.98当量)、Pd(OAc)₂(230mg,1.02mmol,0.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を110℃で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を200mLの水でクエンチし、2×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を2×30mLの水及び1×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として2.3g(60%)の(2E)-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパ-2-エン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 374 (M+H)。

【0490】

【化130】

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【0491】

(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパン酸：250mLの丸底フラスコに、(2E)-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパ-2-エン酸ベンジル(2.1g,5.62mmol,1.00当量)、tert-ブタノール(40mL)、水(40mL)、メタンスルホンアミド(600mg,6.31mmol,1.12当量)、AD-ミックスα(8g)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に11.5gのNa₂SO₃を加えて反応をクエンチした。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を200mLの水で希釈し、2×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を2×30mLの水及び1×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、褐色油として1.6g(70%)の(2R, 3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 408 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.34-8.31 (m, 1 H), 8.06-8.03 (m, 1 H), 7.66 (d, J=3.9 Hz, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.41-7.31 (m, 5 H), 7.13 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 5.84 (br s 1 H), 5.34-5.21 (m, 2 H), 4.73 (br s, 1 H), 4.63-4.60 (m, 1 H), 4.00 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.80-3.66 (m, 1 H), 3.16-3.11 (m, 4 H)。

【0492】

【化131】

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【0493】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパン酸ベンジル：250mLの丸底フラスコに、(2R,3S)-2,3-ジヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパン酸ベンジル(1.6g,3.93mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、Et₃SiH(1.35g,11.61mmol,2.96当量)、トリフルオロ酢酸(1.3g,11.50mmol,2.93当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次に40mLの水を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を2×50mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として600mg(39%)の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパン酸ベンジルをもたらした。MS (ES, m/z): 392 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ: 8.38-8.36 (m, 1 H), 8.11-8.08 (m, 1 H), 7.58-7.52 (m, 2 H), 7.40-7.28 (m, 6 H), 7.08 (d, J=3.8 Hz, 1 H), 5.24-5.14 (m, 2 H), 4.66-4.62 (m, 1 H), 4.07 (t, J=4.5 Hz, 4 H), 3.69-3.63 (m, 1 H), 3.37-3.29 (m, 1 H), 3.19-3.10 (m, 4 H)。

【0494】

調製例27：モノマーM49の調製。
下記スキーム27に示すに示すプロセスでモノマーM49を調製した。
スキーム27

【0495】

【化132】

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【0496】

実験の詳細

【0497】

【化133】

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【0498】

(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸メチル：窒素雰囲気下で0℃に冷却した5mLのDMF中の亜鉛粉末(0.7g,11mmol)とヨウ素(0.1g,0.4mmol)の撹拌混合物に、10mLのDMF中の(S)-N-tert-ブトキシカルボニル-β-ヨードアラニンメチルエステル(2.5g,7.6mmol)の溶液を滴加し、混合物を30分間撹拌した。次に混合物を5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリジン(1.7g,7.6mmol)及びビス-トリフェニルホスフィン-パラジウム(II)クロリド(0.26g,0.4mmol)で処理し、50℃で5時間加熱した。次に混合物を室温に冷まし、セライトプラグで濾過し、濾液を200mLの水で希釈し、200mLの酢酸エチルに抽出した。有機層を100mLの20%LICl溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を黄色油として得た。収量：1.4g,54%。MS (CI, m/z): 349 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.51 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 5.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 1.41 (s, 9H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ 67.35 (s, 3F)。

【0499】

【化134】

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【0500】

(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸：15mLの2:1メタノール:THF中の(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸メチル(1.4g,4.0mmol)の撹拌溶液に、7mLの水中の水酸化ナトリウム(0.32g,8.1mmol)の溶液を加えて混合物を1時間撹拌した。混合物を60mLの水で希釈し、1M HClで酸性にしてpHを2とし、75mLの酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過かつ濃縮して目標化合物を清澄油として得た。収量：1.4g(定量的)。MS (CI, m/z): 335 (M+H)。

【0501】

【化135】

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【0502】

(2R)-2-アミノ-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸塩酸塩：10mLのHClの4M溶液(ジオキサン中)に(2R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸(1.4g,4.0mmol)を加えて混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させて目標化合物を清澄油として得た。収量：1.1g(定量的)。質量分析(CI) m/z: (M+H)⁺ 235。

【0503】

【化136】

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【0504】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸：0℃に冷却した16mLの0.5M硫酸溶液(8.0mmoL)中の(2R)-2-アミノ-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸塩酸塩(1.1g,4.0mmol)の撹拌溶液に6mLの水中の亜硝酸ナトリウム(1.7g,24mmol)の溶液を滴加して混合物を1時間撹拌した。混合物を50mLの水で希釈し、75mLの酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物を黄色固体として得た。収量(0.90g,94%)。MS (CI, m/z): 236 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.67 (m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.25 (m, 1H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ 67.35 (s, 3F)。

【0505】

【化137】

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【0506】

(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸ベンジル(M49)：10mLのDMF中の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]プロパン酸(0.90g,3.8mmol)の撹拌溶液に炭酸セシウム(1.2g,3.8mmol)を加えて混合物を30分間撹拌した。次に混合物をベンジルブロミド(0.65g,3.8mmol)で処理して混合物を一晩撹拌した。混合物を60mLの水で希釈し、75mLの酢酸エチル中に抽出した。有機層を50mLの20%LICl溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を清澄油として得た。収量：0.57g,46%。MS (CI m/z): 326 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.55 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.22, (q, J = 11.9 Hz, 2 H), 4.52 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ 67.87 (s, 3F)。

【0507】

下記調製例28〜82は、本発明の化合物を調製するために用いる上記特定のモノマーM1〜M49から種々のダイマー化合物を調製する方法を示す。
調製例28：ダイマーD1の調製。
以下に示す反応によってダイマーD1を調製した。

【0508】

【化138】

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【0509】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D1)：100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(200mg,0.82mmol,1.00当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸ベンジル(152mg,0.47mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(140mg,0.68mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(83mg,0.68mmol,1.10当量)及びHOBT(116mg,0.86mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色固体として159.3mg(35%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 552 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 4H), 5.32 -5.28 (m, 1H), 4.18-4.99 (m, 2H), 4.97-4.67 (m, 1H), 3.26-3.13 (m, 2H), 2.62 (d, J=21.9 Hz, 3H), 1.60-1.14 (m, 12H), 0.93 (d, J=12.0 Hz, 6H)。

【0510】

調製例29：ダイマーD2の調製。
以下に示す反応によってダイマーD2を調製した。

【0511】

【化139】

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【0512】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D2)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した1000mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(15g,56.97mmol,1.00当量)のジクロロメタン(400mL)中の溶液、(2R)2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸ベンジル(12g,37.00mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらHOBT(7.5g,55.51mmol,1.20当量)、DCC(11g,53.31mmol,1.20当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(6.8g,55.66mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、赤色油として21g(65%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 570 (M+H)。

【0513】

調製例30：ダイマーD3の調製。
以下に示す反応によってダイマーD3を調製した。

【0514】

【化140】

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【0515】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(D3)：50mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(4g,15.42mmol,1.00当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸ベンジル(5g,15.42mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(40mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(4.1g,1.30当量)、HOBT(2.7g,1.30当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(2.5g,1.30当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で14時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として6g(69%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 566 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.61-7.59 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 3H), 7.29 (br, 2H), 5.41-5.35 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.90-4.85 (m, 0.5H), 4.59 (br, 0.5H), 3.32-3.15 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 3H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.37 (d, J=21.0 Hz, 9H), 0.83 (s, 9H)。

【0516】

調製例31：ダイマーD4の調製。
以下に示す反応によってダイマーD4を調製した。

【0517】

【化141】

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【0518】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D4)：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(1.5g,5.47mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(1.5g,6.11mmol,1.10当量)、ジクロロメタン(80mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(1.2g,5.82mmol,1.10当量)、HOBT(0.8g,1.10当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.7g,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で13時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として1.5g(55%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 502 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ 7.41-7.21 (m, 7H), 7.09-7.03 (m, 2H), 5.31-5.29 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.82-4.78 (m, 0.5H), 4.58-4.54 (m, 0.5H), 3.19-3.05 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.52-1.23 (m, 12H), 0.90-0.79 (br, 6H)。

【0519】

調製例32：ダイマーD5の調製。
以下に示す反応によってダイマーD5を調製した。

【0520】

【化142】

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【0521】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D5)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(60mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(2.8g,10.63mmol,1.00当量)、(2R)3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(2.9g,10.57mmol,1.00当量)を入れた。この後にDCC(2.4g,88.75mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.4g,11.46mmol,1.10当量)及びHOBT(1.58g,49.62mmol,1.10当量)をそれぞれ0℃で少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:50)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色固体として3.8g(粗製)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル (2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 520 (M+H)。

【0522】

調製例33：ダイマーD6の調製。
以下に示す反応によってダイマーD6を調製した。

【0523】

【化143】

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【0524】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(D6)：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)、(2R)3-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(2g,7.29mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(2g,7.71mmol,1.06当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(4.6g,22.29mmol,3.06当量)、4-ジメチルアミノピリジン(2.2g,18.01mmol,2.47当量)及びHOBT(2.4g,17.76mmol,2.44当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として2.6g(69%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 416 (M+H - Boc)。

【0525】

調製例34：ダイマーD7の調製。
以下に示す反応によってダイマーD7を調製した。

【0526】

【化144】

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【0527】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D7)：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(10g,29.29mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(7.9g,32.20mmol,1.10当量)、ジクロロメタン(180mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(6.6g,31.99mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(3.9g,31.92mmol,1.10当量)及びHOBT(4.3g,31.82mmol,11.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として14g(84%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 569 (M+H); 1H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.36 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.85 (br, 2H), 5.26-5.23 (m, 1H), 5.19-5.11 (m, 2H), 5.08-4.99 (m, 0.5H), 4.77-4.72 (m, 0.5H), 3.89 (br, 4H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.67 (d, J=8.4 Hz, 3H), 1.65-1.56 (m, 3H), 1.49 (d, J=15.9 Hz, 9H), 0.92 (d, J=6.0 Hz, 6H)。

【0528】

調製例35：ダイマーD8の調製。
以下に示す反応によってダイマーD8を調製した。

【0529】

【化145】

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【0530】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D8)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL,1.10当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(130mg,0.38mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(100mg,0.38mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらHOBT(57mg,0.42mmol,1.10当量)、DCC(86mg,0.42mmol,1.10当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(51mg,0.42mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラム にかけた。これは、淡黄色固体として180mg(80.5%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4- (モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 587 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.38-7.36 (m, 4H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-6.99 (m, 4H), 5.27-5.18 (m, 1H), 5.18-5.09 (m, 2H), 5.08-4.83 (m, 1H), 4.01 (br, 4H), 3.23 (br, 4H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.28-1.91 (m, 2H), 1.51-1.28 (m, 15H)。

【0531】

調製例36：ダイマーD9の調製。
以下に示す反応によってダイマーD9を調製した。

【0532】

【化146】

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【0533】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D9)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した2Lの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(1.5L)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(50g,203.82mmol,1.00当量)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(36.7g,203.66mmol,1.00当量)、トリフェニルホスファン(85g,324.07mmol,1.50当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(56.5g,324.43mmol,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは桃色油として82g(99%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 408 (M+H); ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.31 (m, 5H), 5.31-5.10 (m, 3H), 5.01-4.73 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 3H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 1H), 1.52-1.50 (m, 3H), 1.47(s, 9H), 0.96-0.94 (m, 6H)。

【0534】

調製例37：ダイマーD10の調製。
以下に示す反応によってダイマーD10を調製した。

【0535】

【化147】

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【0536】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D10)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(100mg,0.38mmol,1.00当量)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(69mg,0.38mmol,1.00当量)、トリフェニルホスファン(150mg,0.57mmol,1.50当量)を入れた。この後にDEAD(99mg,0.57mmol,1.50当量)を加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:50)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、オフホワイト油として106mg(66%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 426 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.32 (m, 5H), 5.23-5.10 (m, 3H), 5.09-4.82 (m, 1H), 2.80-2.77 (m, 3H), 2.31-2.06 (m, 2H), 1.54-1.27 (m, 18H)。

【0537】

調製例38：ダイマーD11の調製。
以下に示す反応によってダイマーD11を調製した。

【0538】

【化148】

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【0539】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(D11)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した1000mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(18g,69.41mmol,1.00当量)のテトラヒドロフラン(500mL)中の溶液、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(12.5g,69.37mmol,1.00当量)、PPh₃(22g,83.88mmol,1.20当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(14.5g,83.26mmol,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で室温にて2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。結果として生じた溶液を1000mLのEAで希釈した。結果として生じた混合物を2×1000mLのブラインで洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として25.3g(86%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 422 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.33 (m, 5H), 5.23-4.79 (m, 4H), 2.75 (d, J=8.4Hz, 3H), 1.85-1.61 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 0.95 (s, 9H)。

【0540】

調製例39：ダイマーD12の調製。
以下に示す反応によってダイマーD12を調製した。

【0541】

【化149】

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【0542】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D12)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(1.2g,4.56mmol,1.00当量)のジクロロメタン(100mL)中の溶液、(2R)-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロパン酸ベンジル(1.17g,4.57mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(1.13g,5.48mmol,1.20当量)、HOBT(740mg,5.48mmol,1.20当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(670mg,5.48mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として1.52g(66%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル] (メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 502 (M+H)。

【0543】

調製例40：ダイマーD13の調製。
以下に示す反応によってダイマーD13を調製した。

【0544】

【化150】

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【0545】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(D13)：250mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(3.8g,14.65mmol,1.00当量)、(2R)2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(5g,14.65mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(20mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(3.3g,1.10当量)、HOBT(2g,1.10当量)、及び4-ジメチルアミノピリジン(2.2g,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で14時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として6.5g(76%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 583 (M+H)。

【0546】

調製例41：ダイマーD14の調製。
以下に示す反応によってダイマーD14を調製した。

【0547】

【化151】

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【0548】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D14)：1000mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(200mL)、(2R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(12g,35.46mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(10.6g,43.21mmol,1.22当量)、HOBT(6g,44.40mmol,1.25当量)、DCC(9g,43.62mmol,1.23当量)、4-ジメチルアミノピリジン(6g,49.11mmol,1.38当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。濾液を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色油としてとして18.0g(90%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 566 (M+H)

【0549】

調製例42：ダイマーD15の調製。
以下に示す反応によってダイマーD15を調製した。

【0550】

【化152】

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【0551】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D15)：250mLの丸底フラスコに、(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(5.3g,16.97mmol,1.00当量)のジクロロメタン(90mL)中の溶液、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(4.2g,17.12mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(3.85g,18.66mmol,1.10当量)、HOBT(2.52g,18.65mmol,1.10当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(2.28g,18.66mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:8)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色油として10g(粗製)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 562 (M+Na)。

【0552】

調製例43：ダイマーD16の調製。
以下に示す反応によってダイマーD16を調製した。

【0553】

【化153】

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【0554】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D16)：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸ベンジル(4.0g,11.75mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(2.94g,11.98mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(2.72g,13.18mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.61g,13.18mmol,1.10当量)及びHOBt(1.78g,13.17mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として4.5g(67%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 568 (M+H)。

【0555】

調製例44：ダイマーD17の調製。
以下に示す反応によってダイマーD17を調製した。

【0556】

【化154】

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【0557】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D17)：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(40mL)中の(2R)-2-ヒドロキシ-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジル(1.36g,3.97mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-メチルペンタン酸(980mg,3.99mmol,1.00当量)の溶液を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(900mg,4.36mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(540mg,4.42mmol,1.10当量)及びHOBT(740mg,5.48mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、オフホワイト固体として1.2572g(56%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[6-(モルホリン-4-イル)ピリジン-3-イル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 570 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.01 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 4H), 7.30-7.28 (m, 2H), 6.59-6.56 (m, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05-4.99 (m, 0.5H), 4.78-4.73 (m, 0.5H), 3.85-3.82 (m, 4H), 3.49 (br, 4H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.68 (d, J=10.8 Hz, 3H), 1.64-1.57 (m, 3H), 1.48 (d, J=12.9 Hz, 9H), 0.97-0.91 (m, 6H)。

【0558】

調製例45：ダイマーD18の調製。
以下に示す反応によってダイマーD18を調製した。

【0559】

【化155】

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【0560】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-シアノフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D18)：100mLの三口丸底フラスコに、(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(2g,7.11mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(2.3g,9.38mmol,1.30当量)、ジクロロメタン(40mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(1.6g,7.75mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(960mg,7.86mmol,1.10当量)及びHOBT(1.1g,8.14mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で17時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として3.3g(91%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-シアノフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 509 (M+H)。

【0561】

調製例46：ダイマーD19の調製。
以下に示す反応によってダイマーD19を調製した。

【0562】

【化156】

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【0563】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D19)：500mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(400mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(20g,75.96mmol,1.00当量)、(2R)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(25.8g,76.24mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらHOBT(12g,88.81mmol,1.15当量)、DCC(18g,87.24mmol,1.15当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(10.7g,87.58mmol,1.15当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として80g(90%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 584 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.37-7.16 (m, 7H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.15-5.13 (m, 2H), 5.12-4.81 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 2H), 3.95 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.68 (d, J=12.9 Hz, 3H), 2.53-2.49 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.06-1.85 (m, 1H), 1.48 (d, J=16.8 Hz, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。

【0564】

調製例47：ダイマーD20の調製。
以下に示す反応によってダイマーD20を調製した。
スキーム28

【0565】

【化157】

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【0566】

実験の詳細

【0567】

【化158】

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【0568】

2-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した50mLの丸底フラスコに、ジオキサン(2mL)、水(1mL)、2-ブロモ-5-ヨードピリジン(100mg,0.35mmol,1.00当量)、2-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(104mg,0.50mmol,1.30当量)、炭酸カリウム(120mg,0.86mmol,3.00当量)、Pd(PPh₃)₄(40mg,0.03mmol,0.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を油浴内で80℃にて一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:PE=1:1)で精製した。これは、無色油として50mg(59%)の2-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジンをもたらした。MS (ES, m/z): 240 (M+H)。

【0569】

【化159】

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【0570】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール：250mLの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)、2-ブロモ-5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン(4g,16.66mmol,1.00当量)を入れた。この後に-78℃で撹拌しながらブチルリチウム(8.7mL,1.30当量)を滴加した。これに-78℃でBF₃.Et₂O(2.8mL,1.00当量)を滴加した。混合物に-78℃でテトラヒドロフラン(10mL)中の(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(3.6g,21.92mmol,1.30当量)の溶液を加えた。結果として生じた溶液を-78℃で1.5時間撹拌した。次に100mLのNH₄Cl(水溶液)を添加して反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×100mLの酢酸エチルで抽出して有機層を混ぜ合わせた。有機層を3×50mLのブラインで洗浄した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色固体として2g(37%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オールをもたらした。MS (ES, m/z): 326 (M+H)。

【0571】

【化160】

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【0572】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(50mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-オール(1.84g,5.65mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(3.4g,12.91mmol,2.50当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながら4-ジメチルアミノピリジン(1.4g,11.46mmol,2.00当量)、HOBT(1.5g,47.11mmol,2.00当量)及びDCC(2.3g,85.05mmol,2.00当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色固体として4.0gの(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 571 (M+H)。

【0573】

【化161】

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【0574】

(2R)-1-ヒドロキシ-3-[5-(オキサン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート：250mLの丸底フラスコに、Pd(OH)₂/C(4g)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[5-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(4g,7.01mmol,1.00当量)を入れた。この後に酢酸エチル(100mL)を加えた。上記溶液に水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で8時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、褐色固体として800mgの(2R)-1-ヒドロキシ-3-[5-(オキサン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 483 (M+H)。

【0575】

【化162】

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【0576】

(2R)-2-[(2S)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチル-ペンタノイル]オキシ-3-(5-テトラヒドロピラン-4-イル-2-ピリジル)プロパン酸：8mLのバイアルに、(2R)-1-ヒドロキシ-3-[5-(オキサン-4-イル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(20mg,0.04mmol,1.00当量)、CH₃CN(1mL)、クロロホルム(1mL)、水(2mL)、過ヨウ素酸ナトリウム(44mg,0.21mmol,5.00当量)、トリクロロルテニウム(1mg,0.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。MS (ES, m/z): 497 (M+H)。

【0577】

調製例48：ダイマーD21の調製。
以下に示す反応によってダイマーD21を調製した。

【0578】

【化163】

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【0579】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D21)：50mLの丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸ベンジル(500mg,1.54mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(489.9mg,2.00mmol,1.30当量)、4-ジメチルアミノピリジン(206.4mg,1.69mmol,1.10当量)、HOBT(230.1mg,1.70mmol,1.11当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。この後に0℃でDCC(348.5mg,1.69mmol,1.10当量)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を0〜25℃で12時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集フラクションを混ぜ合わせ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として281.2mg(33%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 553 (M+H)。

【0580】

調製例49：ダイマーD22の調製。
以下に示す反応によってダイマーD22を調製した。

【0581】

【化164】

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【0582】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]-1-オキソプロパン-2-イル (2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D22)：50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(5mL)、(2S)-2-ヒドロキシ-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]プロパン酸ベンジル(900mg,2.64mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(1.1g,4.18mmol,1.58当量)、PPh3(1.7g,6.48mmol,2.46当量)、DEAD(1.3g,7.46mmol,2.83当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として1.7gの(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[6-(オキサン-4-イル)ピリジン-3-イル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 587 (M+H); ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.38 (s,1H), 7.50-7.49 (br, 1H), 7.37-7.31(m, 5H), 7.12(br, 1H), 5.32-5.12 (m,3H), 4.92-4.63 (m,1H),4.13-4.09 (m,2H), 3.61-3.56 (m,2H), 3.17-3.16 (m,2H), 2.98 (br, 1H), 2.74-2.66 (m,3H), 2.29-1.96 (m,2H), 1.87-1.85 (4H), 1.51-1.27 (m, 15)

【0583】

調製例50：ダイマーD23の調製。
以下に示す反応によってダイマーD23を調製した。

【0584】

【化165】

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【0585】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D23)：50mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(526mg,2.00mmol,1.30当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン酸ベンジル(500mg,1.54mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(10mL)を入れた。この後に4-ジメチルアミノピリジン(206.4mg,1.69mmol,1.10当量)、HOBT(230.1mg,1.70mmol,1.10当量)及びDCC(348.6mg,1.69mmol,1.10当量)をそれぞれ数回に分けて0℃で加えた。結果として生じた溶液を25℃で12時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。収集フラクションを混ぜ合わせて真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として305mg(27%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。
MS (ES, m/z): 571 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 8.75 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 6H), 5.63 -5.58 (m, 1H), 5.31-5.17 (m, 2H), 5.12-4.71(m, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 2.69 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.29-1.83 (m, 2H), 1.45-1.27 (m, 15H)。

【0586】

調製例51：ダイマーD24の調製。
以下に示す反応によってダイマーD24を調製した。

【0587】

【化166】

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【0588】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]プロパン-2-イル (2S)-2-[[(tert-(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-シアノフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D24)：100mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(5.2g,19.75mmol,1.00当量)、(2R)-3-(4-シアノフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(4.25g,15.11mmol,1.30当量)、ジクロロメタン(40mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(3.4g,16.48mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(2g,16.37mmol,1.10当量)及びHOBt(2.2g,16.28mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で17時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)に用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として3.2g(31%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-シアノフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。
MS (ES, m/z): 527 (M+H)。

【0589】

調製例52：ダイマーD25の調製。
以下に示す反応によってダイマーD25を調製した。

【0590】

【化167】

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【0591】

2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D25)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの三口丸底フラスコに、2-ヒドロキシ酢酸ベンジル(3.5g,21.06mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-メチルペンタン酸(5.2g,21.20mmol,1.00当量)の溶液を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(5.21g,25.25mmol,1.20当量)、HOBT(3.42g,25.31mmol,1.20当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(3.1g,25.37mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として5.3g(64%)の2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 394 (M+H)。
調製例53：ダイマーD26の調製。
以下に示す反応によってダイマーD26を調製した。

【0592】

【化168】

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【0593】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[3-フルオロ-4-(オキサン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D26)：250mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(900mg,3.67mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、(2S)-3-[3-フルオロ-4-(オキサン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(620mg,1.73mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(570mg,2.76mmol,1.10当量)、HOBT(373mg,2.76mmol,1.10当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(340mg,2.78mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として1.2g(56%)の(2R)1-(ベンジルオキシ)-3-[3-フルオロ-4-(オキサン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 586 (M+H)。

【0594】

調製例54：ダイマーD27の調製。
以下に示す反応によってダイマーD27を調製した。

【0595】

【化169】

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【0596】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(1.5g,4.15mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(1g,4.08mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(80mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(1.1g,5.33mmol,1.20当量)、4-ジメチルアミノピリジン(600mg,4.91mmol,1.20当量)及びHOBT(700mg,5.18mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として1.7g(70%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 589 (M+H)。

【0597】

調製例55：ダイマーD28の調製。
以下に示す反応によってダイマーD28を調製した。

【0598】

【化170】

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【0599】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[3-フルオロ-4-(オキサン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D28)：100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(700mg,2.66mmol,1.00当量)、DCM(30mL)、(2S)-3-[3-フルオロ-4-(オキサン-4-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(513mg,1.43mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらHOBT(262mg,1.94mmol,1.10当量)、DCC(442mg,2.14mmol,1.10当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(290mg,2.37mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として850mg(53%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[3-フルオロ-4-(オキサン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 604 (M+H)。

【0600】

調製例56：ダイマーD29の調製。
以下に示す反応によってダイマーD29を調製した。

【0601】

【化171】

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【0602】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D29)：1000mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(1000mL)中の(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(25g,94.95mmol,1.00当量)の溶液、(2R)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(30g,96.03mmol,1.00当量)、DCC(40g,193.86mmol,2.00当量)、HOBT(26g,192.42mmol,2.00当量)、4-ジメチルアミノピリジン(23.5g,192.35mmol,2.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を氷/塩浴内で室温にて2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として50g(94%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 558 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.27 (m, 7H), 7.12-7.09 (m, 2H), 5.27-4.62 (m, 4H), 3.15-3.09 (m, 2H), 2.69-2.61 (m, 3H), 2.20-1.82 (m, 2H), 1.61-1.31 (m, 24H)。

【0603】

調製例57：ダイマーD30の調製。
以下に示す反応によってダイマーD30を調製した。

【0604】

【化172】

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【0605】

[(1R)-1-ベンジル-2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル]-(2S)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4,4-ジメチル-ペンタノアート(D30)：0℃に冷却した8mLのDCM中のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-γ-メチル-L-ロイシン(0.8g,3.1mmol)、R-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸ベンジル(0.8g,3.1mmol)及びDMAP(触媒量)の撹拌溶液に、EDAC(1.0g,4.6mmol)を加えて混合物を一晩撹拌して室温に戻した。混合物を70mlのDCMで希釈し、70mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンを用いて溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を白色固体として得た。収量：1.46g,95%。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.28 (m, 10H), 5.28(m, 1H), 5.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.89(m, 0.5 H), 4.63(m, 0.5H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 5H), 1.35 (s, 4H)。

【0606】

調製例58：ダイマーD31の調製。
以下に示す反応によってダイマーD31を調製した。

【0607】

【化173】

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【0608】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアート(D31)：8mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(4mL)、(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタン酸(200mg,0.42mmol,1.00当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(173mg,0.51mmol,1.20当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらHOBT(70mg,0.52mmol,1.20当量)、DCC(104mg,0.50mmol,1.20当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(62mg,0.51mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(EtOAc:PE=1:3)で精製した。これはオフホワイト固体として177mg(53%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-5,5,5-トリフルオロ-4-(トリフルオロメチル)ペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 799 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.48-7.28 (m, 11H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.29-5.26 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 2H), 5.13-4.94 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 3H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.01 (br, 4H), 3.20-3.07 (m, 6H), 2.70 (s, 3H), 2.45-2.33 (m, 1H), 2.14-1.96 (m, 1H)。

【0609】

調製例59：ダイマーD32の調製。
以下に示す反応によってダイマーD32を調製した。

【0610】

【化174】

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【0611】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパノアート(D32)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(100mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパン酸(5g,24.60mmol,1.00当量)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(4.43g,24.58mmol,1.00当量)、PPh₃(8.4g,32.03mmol,1.30当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(5.6g,32.16mmol,1.30当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:30〜1:15)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として9g(100%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル (2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 366 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.42-7.32 (m, 5H), 5.24-5.12 (m, 3H), 5.03-4.69 (m, 1H), 2.83-2.79 (m, 3H), 1.53-1.39 (m, 15H)。

【0612】

調製例60：ダイマーD33の調製。
以下に示す反応によってダイマーD33を調製した。

【0613】

【化175】

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【0614】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-メチルブタノアート(D33)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-メチルブタン酸(2g,8.65mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(80mL)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(1.6g,8.88mmol,1.00当量)、PPh₃(4.6g,17.54mmol,2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(3g,17.23mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、桃色液体として3.3g(97%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-メチルブタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 394 (M+H)。

【0615】

調製例61：ダイマーD34の調製。
以下に示す反応によってダイマーD34を調製した。

【0616】

【化176】

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【0617】

2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(D34)：100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタン酸(1g,3.86mmol,1.00当量)、2-ヒドロキシ酢酸ベンジル(770mg,4.63mmol,1.20当量)、ジクロロメタン(25mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(950mg,4.60mmol,1.20当量)、HOBt(630mg,4.66mmol,1.20当量)及び4-ジメチルアミノピリジン(570mg,4.67mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:9)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として1.15g(73%)の2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 408 (M+H); ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.40-7.34 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 5.09-4.71 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 2H), 2.81-2.79 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.94 (s, 9H)。

【0618】

調製例62：ダイマーD36の調製。
以下に示す反応によってダイマーD36を調製した。

【0619】

【化177】

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【0620】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノアート(D36)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3,3-ジメチルブタン酸(1.5g,6.11mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(40mL)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(1.1g,6.10mmol,1.00当量)、PPh₃(1.92g,7.32mmol,1.20当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(1.27g,7.29mmol,1.20当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色油として2g(80%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3,3-ジメチルブタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 408 (M+H)。

【0621】

調製例63：ダイマーD37の調製。
以下に示す反応によってダイマーD37を調製した。

【0622】

【化178】

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【0623】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ペンタノアート(D37)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ペンタン酸(800mg,3.46mmol,1.00当量)、テトラヒドロフラン(60mL)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(623mg,3.46mmol,1.00当量)、PPh₃(1.8g,6.86mmol,1.99当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(1.20g,6.89mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色液体として1.05g(77%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]ペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 394 (M+H)。

【0624】

調製例64：ダイマーD38の調製。
以下に示す反応によってダイマーD38を調製した。

【0625】

【化179】

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【0626】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-メチルペンタノアート(D38)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-メチルペンタン酸(4g,16.31mmol,1.00当量)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(3.2g,17.76mmol,1.09当量)、テトラヒドロフラン(100mL)、PPh₃(5.3g,20.21mmol,1.24当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(4.1g,23.54mmol,1.44当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として4.2g(63%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 408 (M+H)。

【0627】

調製例65：ダイマーD40の調製。
以下に示す反応によってダイマーD40を調製した。

【0628】

【化180】

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【0629】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D40)：100mLの丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(1.2g,4.56mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(30mL)、(2R)3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(900mg,2.57mmol,1.00当量)の溶液を入れた。この後に0℃で4-ジメチルアミノピリジン(500mg,4.09mmol,1.10当量)、DCC(780mg,3.78mmol,1.10当量)及びHOBT(510mg,3.77mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として2g(74%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(4-フルオロフェニル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 596 (M+H)。

【0630】

調製例66：ダイマーD41の調製。
以下に示す反応によってダイマーD41を調製した。

【0631】

【化181】

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【0632】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D41)：100mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(542mg,2.06mmol,1.00当量)、(2R)3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(750mg,2.06mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(60mL)を入れた。この後に0℃でDCC(467mg,2.26mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(276mg,2.26mmol,1.10当量)及びHOBt(306mg,2.26mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として850mg(68%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 610 (M+H)。

【0633】

調製例67：ダイマーD42の調製。
以下に示す反応によってダイマーD42を調製した。

【0634】

【化182】

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【0635】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパノアート(D42)：50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(20mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(1g,2.98mmol,1.00当量)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(530mg,2.94mmol,1.00当量)、PPh₃(1g,3.81mmol,1.30当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(670mg,3.85mmol,1.30当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として1.4g(94%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 498 (M+H)。

【0636】

調製例68：ダイマーD43の調製。
以下に示す反応によってダイマーD43を調製した。

【0637】

【化183】

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【0638】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパノアート(D43)：50mLの丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(10mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパン酸ベンジル(1g,2.24mmol,1.00当量)、(2S)-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(760mg,4.22mmol,1.88当量)、PPh₃(1.5g,5.72mmol,2.55当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(960mg,5.51mmol,2.46当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として1.1g(91%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-3-(4-フェニルフェニル)プロパノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 518 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.58-7.30 (m, 14H), 5.27-5.15 (m, 3H), 4.96-4.91 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.06-2.82 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 3H), 1.55-1.52 (m, 3H), 1.46-1.22 (m, 12H)。

【0639】

調製例69：ダイマーD44の調製。
以下に示す反応によってダイマーD44を調製した。

【0640】

【化184】

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【0641】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D44)：100mLの丸底フラスコに、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]プロパン酸ベンジル(600mg,1.53mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(600mg,2.28mmol,1.49当量)、ジクロロメタン(20mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらHOBt(410mg,3.03mmol,1.98当量)、4-ジメチルアミノピリジン(370mg,3.03mmol,1.98当量)及びDCC(470mg,2.28mmol,1.49当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として600mg(61%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)ナフタレン-1-イル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 637 (M+H)。

【0642】

調製例70：ダイマーD45の調製。
以下に示す反応によってダイマーD45を調製した。

【0643】

【化185】

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【0644】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D45)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(25mL)、(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(710mg,2.00mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(527mg,2.00mmol,1.00当量)、PPh₃(790mg,3.01mmol,1.50当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(517mg,2.97mmol,1.50当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/PE(1/5)を用いて展開させる薄層クロマトグラフィーで精製した。これは、無色油として710mg(59%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 600 (M+H)。

【0645】

調製例71：ダイマーD46の調製。
以下に示す反応によってダイマーD46を調製した。

【0646】

【化186】

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【0647】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D46)：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(50mL)、(2R)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(2g,5.37mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(1.42g,5.39mmol,1.10当量)を入れた。この後にHOBT(870mg,6.44mmol,1.20当量)を少しずつ加えた。これにDCC(1.33g,6.45mmol,1.20当量)を少しずつ加えた。混合物に4-ジメチルアミノピリジン(780mg,6.38mmol,1.20当量)を少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:20〜1:15)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として3.2g(96%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(4,4-ジフルオロシクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 618 (M+H); ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.36-7.34(m, 5H), 7.26-7.25(m,2H), 7.14-7.11(m,2H), 5.89(br, 1H), 5.29-5.23(m,1H), 5.18-5.06(m,2H), 4.89-4.78(m,1H), 3.17-3.10(m,2H), 2.77-2.65(m,7H), 2.23-1.97(m,2H), 1.59-1.15(m,17H)。

【0648】

調製例72：ダイマーD47の調製。
以下に示す反応によってダイマーD47を調製した。

【0649】

【化187】

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【0650】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D47)：250mLの三口丸底フラスコに、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(3.1g,11.77mmol,1.00当量)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸ベンジル(4g,11.75mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(120mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(2.7g,13.09mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.6g,13.10mmol,1.10当量)及びHOBt(1.7g,12.58mmol,1.10当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として3.5g(51%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 586 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.39-7.37 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 5.30-5.27 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 2H), 5.05-4.82 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 2H), 2.66 (d, J=22.5 Hz, 3H), 2.28-2.16 (m, 1H), 2.07-1.92 (m, 1H), 1.51-1.33 (m, 15H)。

【0651】

調製例73：ダイマーD48の調製。
以下に示す反応によってダイマーD48を調製した。

【0652】

【化188】

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【0653】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D48)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLの丸底フラスコに、(2S)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(700mg,1.96mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(776mg,2.95mmol,1.50当量)、PPh₃(1.03g,3.93mmol,2.00当量)、テトラヒドロフラン(50mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD (684mg,3.93mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、淡黄色油として950mg(80%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 602 (M+H); ¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.36-7.28 (m, 5H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.03 (br, 1H), 5.33-5.31 (m, 1H), 5.17-5.12 (m, 2H), 4.93-4.90 (m, 0.5H), 4.73-4.56 (m, 0.5H), 4.34-4.23 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 3H), 2.50 (br, 2H), 2.31-1.97 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 15H)。

【0654】

調製例74：ダイマーD49の調製。
以下に示す反応によってダイマーD49を調製した。

【0655】

【化189】

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【0656】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(D49)：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した100mLの三口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(25mL)、(2S)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(710mg,2.00mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(527mg,2.00mmol,1.00当量)、PPh₃(790mg,3.01mmol,1.50当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDEAD(517mg,2.97mmol,1.50当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/PE(1/5)を用いて展開させる薄層クロマトグラフィーで精製した。これは、無色油として710mg(59%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-3-フルオロフェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 600 (M+H); ¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.35-7.27(m,5H), 7.15-7.11(m,1H), 6.87-6.82(m,2H), 5.91(br,1H), 5.30-5.06(m,3H), 4.94-4.65(m, 1H), 3.14-3.10(m, 2H), 2.74-2.68(m,3H),2.22-1.96(m,2H), 1.80-1.70(m,4H), 1.69-1.25(m,19H)。

【0657】

調製例75：ダイマーD50の調製。
以下に示す反応によってダイマーD50を調製した。
スキーム29

【0658】

【化190】

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【0659】

実験の詳細

【0660】

【化191】

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【0661】

(2S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール：250mLの丸底フラスコに、(2R)-2-[(ベンジルオキシ)メチル]オキシラン(3g,18.27mmol,1.00当量)のヘプタン(50mL)中の溶液、TBABF(15g,3.00当量)、KHF₂(3.2g,3.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を5時間130℃で撹拌した。次に200mLの水/氷を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として3.1g(92%)の(2S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロプロパン-2-オールをもたらした。¹HNMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.41-7.29 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.60-4.51 (m,1H), 4.39-4.36 (m,1H), 4.13-4.00 (m,1H), 3.64-3.54 (m,2H); ¹⁹F NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 232.19

【0662】

【化192】

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【0663】

(2S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート：500mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(200mL)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(14.6g,59.52mmol,1.10当量)、(2S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロプロパン-2-オール(10g,54.29mmol,1.00当量)、DCC(14g,67.85mmol,1.25当量)、4-ジメチルアミノピリジン(8g,65.48mmol,1.21当量)、HOBT(8.8g,65.13mmol,1.20当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として16g(72%)の(2S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 412(M+H)。

【0664】

【化193】

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【0665】

(2S)-1-フルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート：100mLの丸底フラスコに、メタノール(30mL)、(2S)-1-(ベンジルオキシ)-3-フルオロプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(7g,17.01mmol,1.00当量)、及びパラジウム炭素(2g)を入れた。上記混合物に水素を導入した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として5.3g(97%)の(2S)-1-フルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 322(M+H)。

【0666】

【化194】

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【0667】

(2S)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-フルオロプロパノアート(D50)：1000mLの丸底フラスコに、水(100mL)、クロロホルム(150mL)、ACN(150mL)、(2S)-1-フルオロ-3-ヒドロキシプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(6g,18.67mmol,1.00当量)、RuCl₃(2.1g)、NaIO₄(20g)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた溶液を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×60mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として4.2g(67%)の(2S)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-フルオロプロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 236 (M+H - Boc); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 5.42 (br,1H), 4.92-4.63 (m, 3H), 2.85-2.82 (m, 3H), 1.83-1.53 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.02-0.86 (m, 6H)。

【0668】

調製例76：ダイマーD51の調製。
以下に示す反応によってダイマーD51を調製した。

【0669】

【化195】

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【0670】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(D51)：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-2-ヒドロキシプロパン酸ベンジル(1.5g,4.15mmol,1.00当量)、(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(1g,4.08mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(80mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDCC(1.1g,5.33mmol,1.20当量)、4-ジメチルアミノピリジン(600mg,4.91mmol,1.20当量)及びHOBT(700mg,5.18mmol,1.20当量)をそれぞれ少しずつ加えた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:15)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として1.7g(70%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 589 (M+H)。

【0671】

調製例77：ダイマーD52の調製。
以下に示す反応によってダイマーD52を調製した。

【0672】

【化196】

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【0673】

[(1R)-1-ベンジル-2-ベンジルオキシ-2-オキソ-エチル]-(2S)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4,4-ジメチル-ペンタノアート(D52)：0℃に冷却した8mLのDCM中のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-γ-メチル-L-ロイシン(0.8g,3.1mmol)、R-2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸ベンジル(0.8g,3.1mmol)及びDMAP(触媒量)の撹拌溶液にEDAC(1.0g,4.6mmol)を加え、混合物を一晩撹拌して室温に戻した。混合物を70mlのDCMで希釈し、70mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を白色固体として得た。収量：1.46g,95%。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.28 (m, 10H), 5.28 (m, 1H), 5.12 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.89 (m, 0.5 H), 4.63 (m, 0.5H), 3.17 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 5H), 1.35 (s, 4H)。

【0674】

調製例78：ダイマーD53の調製。
以下に示す反応によってダイマーD53を調製した。

【0675】

【化197】

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【0676】

[(1R)-2-ベンジルオキシ-1-メチル-2-オキソ-エチル]-(2S)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4,4-ジメチル-ペンタノアート(D53)：0℃に冷却した8mLのTHF中のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-γ-メチル-L-ロイシン(0.8g,3.1mmol)、L-乳酸ベンジル(0.56g,3.1mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.0g,3.7mmol)の撹拌溶液に、2mLのTHF中のジイソブチルアゾジカルボン酸(0.76g,3.7mmol)の溶液を滴加し、混合物を一晩撹拌して室温に戻した。混合物を100mLの酢酸エチルで希釈し、100mLの水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を清澄油として得た。収量：1.3g(定量的)。¹H NMR (DMSO-d₆): δ 7.36 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 5.09 (m, 1H), 4.90 (m, 0.5H), 4.69 (m, 0.5), 2.65 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.40 (m, 12H), 0.89 (m, 9H)。

【0677】

調製例79：ダイマーD54の調製。
以下に示す反応によってダイマーD54を調製した。

【0678】

【化198】

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【0679】

[(1R)-2-ベンジルオキシ-1-[(6-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-2-オキソ-エチル]-(2S)-2-[tert-ブトキシ-カルボニル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチル-ペンタノアート(D54)：0℃に冷却した5mLのDCM中のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-γ-フルオロ-L-ロイシン(0.31g,1.2mmol)、R-2-ヒドロキシ-3-[2-(4-モルホリノ)-5-ピリジル]プロピオン酸ベンジル(0.4g,1.2mmol)及びDMAP(触媒量)の撹拌溶液にEDAC(0.34g,1.8mmol)を加えて混合物を一晩撹拌して室温に戻した。混合物を50mlのDCMで希釈し、50mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を清澄油として得た。収量：0.56g,82%。MS (CI, m/z): 588 (M+H)。

【0680】

調製例80：ダイマーD55の調製。
以下に示す反応によってダイマーD55を調製した。

【0681】

【化199】

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【0682】

[(1R)-2-ベンジルオキシ-2-オキソ-1-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]エチル]-(2S)-2-[tert-ブトキシ-カルボニル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチル-ペンタノアート(D55)：0℃に冷却した6mLのDCM中のN-tert-ブトキシ-カルボニル-N-メチル-γ-フルオロ-L-ロイシン(0.46g,1.7mmol)、R-2-ヒドロキシ-3-[2-(トリフルオロ-メチル)-5-ピリジル]プロパン酸ベンジル(0.56g,1.7mmol)及びDMAP(触媒量)の撹拌溶液にEDAC(0.51g,2.6mmol)を加え、混合物を一晩撹拌して室温に戻した。混合物を50mlのDCMで希釈し、50mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を清澄油として得た。収量：0.80g,81%。MS (CI, m/z): 571 (M+H); ¹H NMR (CDCl₃): δ 8.52 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.26 (m, 3H), 5.33 (m, 1H), 5.12 (m, 2.5H), 4.87 (m, 0.5H), 3.26 (m, 2H), 2.66 (m, 3H), 2.22 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.49 (s, 4H), 1.38 (m 9H)。

【0683】

調製例81：ダイマーD56の調製。
以下に示す反応によってダイマーD56を調製した。

【0684】

【化200】

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【0685】

[(1R)-2-ベンジルオキシ-2-オキソ-1-[[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]エチル]-(2S)-2-[tert-ブトキシ-カルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタノアート(D56)：0℃に冷却した6mLのDCM中のN-tert-ブトキシカルボニル-N-メチル-γ-フルオロ-L-ロイシン(0.46g,1.7mmol)、R-2-ヒドロキシ-3-[2-(トリフルオロメチル)-5-ピリジル]プロパン酸ベンジル(0.56g,1.7mmol)及びDMAP(触媒量)の撹拌溶液にEDAC(0.51g,2.6mmol)を加え、混合物を一晩撹拌して室温に戻した。混合物を50mlのDCMで希釈し、50mLの水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を清澄油として得た。収量：0.80g, 81%.MS (CI, m/z): 553 (M+H)。

【0686】

調製例82：ダイマーD57の調製。
以下に示す反応によってダイマーD57を調製した。
スキーム30

【0687】

【化201】

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【0688】

実験の詳細

【0689】

【化202】

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【0690】

(2S)-2-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)プロパン酸ベンジル：0℃に冷却した100mLのDCM中の(S)-乳酸ベンジル(3.5g,17.5mmol)と2,6-ルチジン(2.0g,18.4mmol)の溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.3g,18.4mmol)を加えて混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を淡桃色油として得た。収量：3.8g,70%。¹H NMR (CD₂Cl₂): δ 7.38 (m, 5H), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CD₂Cl₂): δ 75.70 (s, 3F)。

【0691】

【化203】

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【0692】

N-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル：20mLのTHF中のN-boc-N-メチル-(L)-ロイシン(4.0g,16mmol)の溶液にTHF中の1Mボラン-THF複合体18mLを加えて混合物を30分間撹拌した。混合物を10mLのメタノールでクエンチし、濃縮した。残渣を150mLの酢酸エチルに溶かし、100mLの水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して目標化合物を清澄油として得た。
収量：3.5g,93%。¹H NMR (CD₂Cl₂): δ 4.19 (m, 1H), 3.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.86 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (m, 1H), 1.1 (m, 1H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H)。

【0693】

【化204】

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【0694】

(2R)-2-[(2S)-2-[tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペントキシ]プロパン酸ベンジル(D57)：窒素雰囲気下で-78℃に冷却した35mLのTHF中のN-[(1S)-1-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ブチル]-N-メチル-カルバミン酸tert-ブチル(2.8g,12mmol)の溶液に、ブチルリチウムのTHF中1.6M溶液7.6mLを滴加し、混合物を-20℃まで温めながら30分間撹拌してた。混合物を冷却して-78℃に戻し、10mLのTHF中の(2S)-2-(トリフルオロメチル-スルホニルオキシ)プロパン酸ベンジル(3.8g,12mmol)の溶液で滴下処理し、一晩撹拌して室温に戻した。混合物を100mLの水で希釈し、100mLの酢酸エチル中に溶出した。有機層を分け、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過かつ濃縮した。残渣を酢酸エチル及びヘプタンで溶出するシリカゲルカラムで精製して目標化合物を清澄油として得た。収量：0.35g,7.8%。MS (CI, m/z): 294 (M+H -Boc); ¹H NMR (CD₂Cl₂): δ 7.33 (m, 5H), 5.16 (m, 1H), 4.73 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.69 (m, 3H), 1.44 (m, 15H), 0.91 (m, 6H)。

【0695】

調製例83：化合物4-18の調製

【0696】

【化205】

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4-18

【0697】

以下に示すスキーム31〜33に従って化合物4-18を調製した。
スキーム31

【0698】

【化206】

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【0699】

スキーム32

【0700】

【化207】

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【0701】

スキーム33

【0702】

【化208】

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【0703】

1.中間体DC2の調製

【0704】

【化209】

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【0705】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸：パージし、水素で維持した100mLの丸底フラスコに、メタノール(10mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(3.5g,6.14mmol,1.00当量)、Pd/C(500mg,0.40当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として2.8g(95%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル] プロパン酸(DC2)をもたらした。MS (ES, m/z): 480 (M+H)。

【0706】

2.中間体DA9の調製

【0707】

【化210】

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【0708】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタン酸(2.5g,6.13mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4mL,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(2mol/L)で溶液のpH値を9に調整した。結果として生じた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として2g(95%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアートをもたらした。

【0709】

3.中間体TP4-18の調製

【0710】

【化211】

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【0711】

TA4-18：250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(30mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸(2g,4.17mmol,1.00当量)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(2g,6.51mmol,1.56当量)、BOP-Cl(2.2g,8.64mmol,2.00当量)、DIEA(1.1g,8.51mmol,2.04当量)を0℃で入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として2.8g(87%)のTP4-18をもたらした。
4.中間体TA4-18の合成

【0712】

【化212】

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【0713】

TA4-18：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(15mL)、TP4-18(700mg,0.91mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4mL,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(2mol/L)で溶液のpH値を9に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これは、黄色油として600mg(99%)のTA4-18をもたらした。

【0714】

5.中間体TC4-18の合成

【0715】

【化213】

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【0716】

TC4-18：パージし、水素で維持した50mLの丸底フラスコに、メタノール(10mL)、TP4-18(700mg,0.91mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(70mg,0.40当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を減圧下で濃縮してTC4-18(610mg,98%)を白色固体として得た。

【0717】

6.OP4-18の合成

【0718】

【化214】

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【0719】

OP4-18：100mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(20mL)、TC4-18(700mg,1.03mmol,1.00当量)、TA4-18(700mg,1.05mmol,1.00当量)、BOP-Cl(530mg,2.08mmol,2.02当量)、DIEA(270mg,2.09mmol,2.03当量)を0℃で入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。残渣を減圧下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムにかけてOP4-18(500mg,36%)を淡黄色油として得た。

【0720】

7.中間体OA4-18の合成

【0721】

【化215】

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【0722】

OA4-18：50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、中間体OP4-18(600mg,0.45mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(4mg,0.04mmol,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(2mol/L)で溶液のpH値を9に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として520mg(94%)のOA4-18をもたらした。

【0723】

中間体OAC4-18の合成

【0724】

【化216】

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【0725】

OAC4-18：パージし、水素で維持した50mLの丸底フラスコに、メタノール(15mL)、中間体4-18-9(400mg,0.33mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(100mg,0.60当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、無色固体として340mg(92%)のOAC4-18をもたらした。

【0726】

9.化合物4-18の調製

【0727】

【化217】

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【0728】

4-18：500mLの丸底フラスコに、OAC4-18(300mg,0.26mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(50mL)、BOP-Cl(168mg,0.66mmol,2.00当量)、DIEA(85mg,0.66mmol,2.50当量)を0℃で入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより下記条件で精製した：カラム、SunFire Prep C18 5um 19^*150mm；移動相、水(0.05%のトリフルオロ酢酸を含有する)及びCH₃CN；グラジエント：8分で75%→88%；検出器、254nm。これは、白色固体として101.1mg(34%)の4-18をもたらした。(ES, m/z): 1120.5 (計算値, M), 1121.5 (実測値, M+H)
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.58 - 7.56(m, 4H), 7.39 -7.28 (m, 4H), 5.76 - 5.70(m, 2H), 5.42 -5.15(m, 5H), 4.51(m, 1H), 3.2 - 3.07(m, 4H), 3.01(m, 2H), 2.88 - 2.76(m, 10H), 2.21 - 1.91(m, 4H), 1.70 - 1.66(m, 2H), 1.52-1.27(m, 19H), 1.17-0.80(m, 15H)。[α]= -50.08°(T=27.2℃, c 0.86g/100mL(MeOH))。

【0729】

調製例84：化合物6-18の調製

【0730】

【化218】

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6-18

【0731】

以下に示すスキーム34〜36に従って化合物4-18と同様に化合物6-18を調製した。
スキーム34

【0732】

【化219】

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【0733】

スキーム35

【0734】

【化220】

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【0735】

スキーム36

【0736】

【化221】

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【0737】

1. D8の合成

【0738】

【化222】

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【0739】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート：パージし、窒素の不活性雰囲気で0℃にて維持した250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(50mL)、(2R)-2-ヒドロキシ-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸ベンジル(2.72g,7.97mmol,1.00当量)、(2S)-2-[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ-4-フルオロ-4-メチルペンタン酸(2.1g,7.98mmol,1.00当量)、HOBT(1.2g,8.89mmol,1.10当量)、DCC(1.8g,8.74mmol,1.10当量)、4-ジメチルアミノピリジン(1.1g,9.00mmol,1.10当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、無色油として3.5g(75%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアートをもたらした。

【0740】

2. DC8の合成

【0741】

【化223】

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【0742】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸：パージし、水素で維持した50mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(10mL)、Pd/C(130mg)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(650mg,1.11mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として540mg(98%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸をもたらした。

【0743】

3. DA9の合成

【0744】

【化224】

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【0745】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート：50mLの丸底フラスコに、ジオキサン/HCl(10mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(460mg,1.13mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に10mLのNaHCO₃(水溶液)を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×5mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として340mg(98%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(DA9)をもたらした。

【0746】

4. TP6-18の合成

【0747】

【化225】

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【0748】

TP6-18：50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]プロパン酸(540mg,1.09mmol,1.00当量)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(DC8, 340mg,1.11mmol,1.00当量)、BOP-Cl(554mg,2.18mmol,2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDIEA(280mg,2.17mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(EA:PE=1:2)で精製した。これは、無色油として510mg(60%)のTP6-18をもたらした。

【0749】

5. TC6-18の合成

【0750】

【化226】

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【0751】

TC6-18：パージし、水素で維持した50mLの丸底フラスコに、酢酸エチル(10mL)、Pd/C(52mg)、TP6-18(260mg,0.33mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として230mg(100%)のTC6-18をもたらした。

【0752】

6. TA6-18の合成

【0753】

【化227】

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【0754】

TA6-18：50mLの丸底フラスコに、ジオキサン/HCl(10mL)、TP6-18(250mg,0.32mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に10mLのNaHCO₃(水溶液)を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×5mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として215mg(99%)のTA6-18をもたらした。

【0755】

7. OP6-18の合成

【0756】

【化228】

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【0757】

OP6-18：50mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(10mL)、TC6-18(218mg,0.31mmol,1.00当量)、TA6-18(215mg,0.31mmol,1.00当量)、BOP-Cl(159mg,0.62mmol,2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDIEA(80mg,0.62mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(EA:PE=1:1)で精製した。これは白色固体として280mg(66%)のOP6-18をもたらした。

【0758】

8. OA6-18の合成

【0759】

【化229】

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【0760】

OA6-18：50mLの丸底フラスコに、ジオキサン/HCl(10mL)、OP6-18(280mg,0.21mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。次に10mLのNaHCO₃(水溶液)を添加して反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×5mLのブラインで洗浄した。DCM相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として250mg(96%)のOA6-18をもたらした。

【0761】

9. OAC6-18の合成

【0762】

【化230】

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【0763】

OAC6-18：50mLの丸底フラスコに、酢酸エチル水素(10mL)、Pd/C(50mg)、OA6-18(250mg,0.20mmol,1.00当量)を入れた。フラスコを排気し、水素を3回流した後に水素を流した。結果として生じた溶液を水素の雰囲気下で室温にて1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として200mg(86%)のOAC6-18をもたらした。

【0764】

10. 6-18の合成

【0765】

【化231】

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【0766】

6-18：250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(100mL)、OAC6-18(200mg,0.17mmol,1.00当量)、BOP-Cl(86mg,0.34mmol,2.00当量)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらDIEA(44mg,0.34mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで下記条件を用いて精製した：カラム：SunFire Prep C18 5um 19^*150mm；移動相：水(0.1%のギ酸及びCH₃CNを含有する)；グラジエント：4分で15%→25%、6分で25%→60%；流速：15mL/分；検出器UV波長：254nm。これは、白色固体として45.6mg(23%)の6-18をもたらした。(ES,m/z): 1154.6 (計算値, M), 1156.0 (実測値, M+H)。¹H NMR: (300 MHz, CD₃OD): δ7.21-7.16 (m,4H), 6.95-6.91 (m,4H), 5.83-5.10 (m,7H), 4.97-4.90 (m,1H), 3.91-9.79 (m,8H), 3.18-2.81 (m,24H), 2.41-2.02 (m,4H), 1.83-1.31 (m,21H), 1.2-0.75 (m,15H), [α]= -62°(T=27.2℃, c 0.528g/100mL(MeOH))。

【0767】

調製例85：化合物7-27の調製：

【0768】

【化232】

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7-27

【0769】

下記スキーム37〜39に従って化合物7-27を調製した。
スキーム37

【0770】

【化233】

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【0771】

スキーム38

【0772】

【化234】

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【0773】

スキーム39

【0774】

【化235】

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【0775】

実験の詳細

【0776】

【化236】

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【0777】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸：パージし、水素で維持した500mLの丸底フラスコに、メタノール(50mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(7g,12.37mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(2g,0.60当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として5g(85%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸、MS (ES, m/z): 478 (M+H)をもたらした。

【0778】

【化237】

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【0779】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート：250mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(25mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(5.0g,12.27mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(6mL,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(2mol/L)で溶液のpH値を9に調整した。結果として生じた溶液を3×20mLの ジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として3.6g(95%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート、MS (ES, m/z): 308 (M+H)をもたらした。

【0780】

【化238】

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【0781】

TP7-27：250mLの丸底フラスコに、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸(6g,12.56mmol,1.00当量)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(5g,16.27mmol,1.00当量)、BOP-Cl(6.4g,25.14mmol,2.00当量)、DIEA(3.2g,24.76mmol,1.97当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として4.5g(47%)のTP7-27、MS (ES, m/z): 767 (M+H)をもたらした。

【0782】

【化239】

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【0783】

TC7-27：パージし、水素で維持した100mLの丸底フラスコに、TP7-27(4.6g,6.00mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(2g,0.50当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、固体として4.0g(99%)のTC7-27、MS (ES, m/z): 677 (M+H)をもたらした。

【0784】

【化240】

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【0785】

TA7-27：100mLの丸底フラスコに、TP7-27(4.8g,6.26mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(5mL,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(2mol/L)で溶液のpH値を9に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、淡黄色油として4.0g(96%)のTA7-27、MS (ES, m/z): 677 (M+H)をもたらした。

【0786】

【化241】

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【0787】

OP7-27：100mLの丸底フラスコに、TA7-27(4.2g,6.30mmol,1.00当量)、TC7-27(4.0g,5.91mmol,1.00当量)、BOP-Cl(3.1g,12.18mmol,1.93当量)、DIEA(1.7g,13.15mmol,2.09当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として3.5g(42%)のOP7-27、MS (ES, m/z): 1326 (M+H)をもたらした。

【0788】

【化242】

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【0789】

OA7-27：100mLの丸底フラスコに、OP7-27(3.5g,2.64mmol,1.00当量)、トリフルオロ酢酸(5mL,20.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(2mol/L)で溶液のpH値を9に調整した。結果として生じた混合物を3×30mLのDCMで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、白色固体として3.1g(96%)のOA7-27、MS (ES, m/z): 1226 (M+H)をもたらした。

【0790】

【化243】

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【0791】

OAC7-27：パージし、水素で維持した100mLの丸底フラスコに、OC7-27(3.1g,2.53mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(1.5g,0.50当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として2.7g(94%)のOAC7-27、MS (ES, m/z): 1136 (M+H)をもたらした。

【0792】

【化244】

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【0793】

7-27：500mLの丸底フラスコに、OAC7-27(2.7g,2.38mmol,1.00当量)、BOP-Cl(2g,7.86mmol,2.00当量)、DIEA(1g,7.74mmol,3.25当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。粗生成物を分取HPLCで下記条件を用いて精製した：SunFire Prep C18 5um 19^*150mm；移動相、水(0.05%のトリフルオロ酢酸を含有する)及びCH₃CN；グラジエント：8分で87%→90%；流速：20mL/分；検出器UV波長：254nm。これは、白色固体として350.1mg(13%)の7-27をもたらした。MS (ES, m/z): 1116.7 (計算値, M), 1118.0 (実測値, M+H); ¹HNMR (300MHz, CD₃OD): δ 7.26 - 7.24(m, 8H),5.81 - 5.73(m,2H), 5.55 - 5.43 (m, 5H), 4.88 (m,1H), 4.06 - 4.03 (m, 4H), 3.56- 3.53 (m, 4H), 3.35 - 3.08(m, 4H), 2.95 - 2.93(m,7H), 2.87 -2.80(m, 7H), 1.81 - 1.37(m, 22H), 1.07 - 0.81(m, 28H)。

【0794】

調製例86：化合物18-19の調製

【0795】

【化245】

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【0796】

スキーム40〜42に従って化合物18-19を調製した。
スキーム40

【0797】

【化246】

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【0798】

スキーム41

【0799】

【化247】

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【0800】

スキーム42

【0801】

【化248】

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【0802】

実験の詳細

【0803】

【化249】

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【0804】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸：100mLの丸底フラスコに、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(1g,1.85mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、メタノール(30mL)を入れた。上記混合物に水素ガスを導入した。結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として830mg(100%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 450 (M+H)。

【0805】

【化250】

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【0806】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸：100mLの丸底フラスコに、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(1g,1.85mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、メタノール(30mL)を入れた。上記混合物に水素ガスを導入した。結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として830mg(100%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 450 (M+H)。

【0807】

【化251】

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【0808】

TP18-19：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(1g,2.22mmol,1.00当量)、(2R)1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-フルオロ-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(760mg,2.34mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBOP-Cl(1.2g,4.71mmol,2.00当量)を少しずつ加え、DIEA(603mg,4.67mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣混合物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として900mg(53%)のTP18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 757 (M+H)。

【0809】

【化252】

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【0810】

TC18-19：100mLの丸底フラスコに、TP18-19(450mg,0.59mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(200mg)、及びメタノール(40mL)を入れた。上記混合物に水素ガスを導入した。結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として420mg(粗製)のTC18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 667 (M+H)。

【0811】

【化253】

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【0812】

TA18-19：100mLの三口丸底フラスコに、TP18-19(450mg,0.59mmol,1.00当量)、ジオキサン(16mL)を入れ、上記溶液にHCl_(g)を導入した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(飽和)で溶液のpH値を8に調整した。結果として生じた溶液を3×15mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、3×20mLのブラインで洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として400mg(粗製)のTA18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 657 (M+H)。

【0813】

【化254】

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【0814】

OP18-19：100mLの三口丸底フラスコに、TC18-19(406mg,0.61mmol,1.00当量)、TA18-19(400mg,0.61mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(25mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBOP-Cl(311mg,2.00当量)を少しずつ加え、DIEA(157.4mg,1.22mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは黄色油として460mg(58%)のOP18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 1306 (M+H)。

【0815】

【化255】

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【0816】

OA18-19：100mLの三口丸底フラスコに、OP18-19(460mg,0.35mmol,1.00当量)、ジオキサン(15mL)を入れた。上記溶液にHCl_(g)を導入した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(飽和)で溶液のpH値を8に調整した。結果として生じた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として350mg(82%)のOA18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 1206 (M+H)。

【0817】

【化256】

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【0818】

OAC18-19：100mLの丸底フラスコに、OC18-19(350mg,0.29mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(300mg)、及びメタノール(30mL)を入れた。上記溶液に、水素ガスを導入した。結果として生じた溶液を室温で1時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として300mg(93%)のOAC18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 1116 (M+H)。

【0819】

【化257】

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【0820】

18-19：500mLの三口丸底フラスコに、OAC18-19(300mg,0.27mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(300mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBOP-Cl(137.2mg,0.54mmol,2.00当量)を少しずつ加え、DIEA(69.4mg,0.54mmol,3.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで下記条件を用いて精製した：カラム、SunFire Prep C18 5um 19^*150mm；移動相、水及びCH₃CN；グラジエント：20分で90%→95%；検出器、220nm。これは白色固体として37.4mg(13%)の18-19をもたらした。MS (ES, m/z): 1096.7 (計算値, M), 1098.0 (実測値, M+H); ¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ: 7.50-7.30 (m, 4H), 7.30-7.21 (m, 4H), 5.90-5.10 (m, 7H), 4.87-4.70 (m, 1H), 3.34-2.80 (m, 16H), 2.50-1.92 (m, 4H), 1.71-1.20 (m, 40H), 1.10-0.80 (m, 14H); [α]=-45.82°(T=27.2℃, C=0.625g/100mL(MeOH))。

【0821】

調製例87：化合物7-18の調製

【0822】

【化258】

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【0823】

下記スキーム43〜45に従って化合物7-18を調製した。
スキーム43

【0824】

【化259】

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【0825】

スキーム44

【0826】

【化260】

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【0827】

スキーム45

【0828】

【化261】

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【0829】

実験の詳細

【0830】

【化262】

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【0831】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸：250mLの丸底フラスコに、パラジウム炭素(1.8g)、酢酸エチル(150mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(8.8g,15.08mmol,1.00当量)を入れた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。混合物を室温の水素雰囲気下で室温にて2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として7g(粗製)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 496 (M+H)。

【0832】

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【0833】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート：50mLの丸底フラスコに、ジオキサン/HCl(10mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-メチルペンタノアート(460mg,1.13mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。次に10mLのNaHCO₃(水溶液)を加えて反応をクエンチした。結果として生じた溶液を3×20mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。結果として生じた混合物を3×5mLのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、無色油として340mg(98%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアートをもたらした。MS (ES,m/z): 308 (M+H)。

【0834】

【化264】

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【0835】

TP7-18：8mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(80mL)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸(3.8g,7.67mmol,1.00当量)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4-メチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(2.8g,9.11mmol,1.20当量)を入れた。この後に0℃でBOP-Cl(3.9g,15.32mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(3g,23.22mmol,3.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた溶液を200mLのDCMで希釈し、ブライン50mL×3で洗浄した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは白色固体として4.5g(75%)のTP7-18をもたらした。MS (ES, m/z): 785 (M+H)。

【0836】

【化265】

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【0837】

TC7-18：酢酸エチル(10mL)中のTP7-18(1g,1.27mmol,1.00当量)の溶液にパラジウム炭素(200mg)を入れた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。混合物を水素の雰囲気下で室温にて1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは白色固体として880mg(粗製)のTC7-18をもたらした。
MS (ES, m/z): 695 (M+H)。

【0838】

【化266】

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【0839】

TA7-18：50mLの丸底フラスコに、ジオキサン(10mL)中の塩化水素、TP7-18(500mg,0.64mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは無色油として470mg(粗製)のTA7-18をもたらした。
MS (ES, m/z): 685 (M+H)。

【0840】

【化267】

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【0841】

OP7-18：ジクロロメタン(8mL)中のTC7-18(440mg,0.63mmol,1.00当量)、TA7-18(433mg,0.63mmol,1.00当量)の溶液に、0℃でBOP-Cl(403mg,1.58mmol,2.00当量)を少しずつ入れた。この後に0℃で撹拌しながらDIEA(408mg,3.16mmol,4.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた溶液を50mLのDCMで希釈し、ブライン10mL×3で洗浄した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:1)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として760mg(88%)のOP7-18をもたらした。MS (ES, m/z): 1384( M+Na)。

【0842】

【化268】

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【0843】

OC7-18：酢酸エチル(10mL)中のOP7-18(760mg,0.56mmol,1.00当量)の溶液にパラジウム炭素(150mg)を入れた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。混合物を水素の雰囲気下で室温にて1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として710mg(100%)のOC7-18をもたらした。MS (ES, m/z): 1262 (Ms+H - Boc)。

【0844】

【化269】

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【0845】

OAC7-18：50mLの丸底フラスコに、塩化水素/ジオキサン(10mL)、OC7-18(710mg,0.56mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは白色固体として678mg(粗製)のOAC7-18をもたらした。MS (ES, m/z): 1172 (M+H)。

【0846】

【化270】

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【0847】

7-18：ジクロロメタン(40mL)中のOAC7-18 (500mg,0.43mmol,1.00当量)の溶液に0℃でBOP-Cl(217mg,0.85mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。この後に0℃で撹拌しながらDIEA(275mg,2.125mmol,5.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を50mLのDCMで希釈し、ブライン10mL×3で洗浄した。有機層を混ぜ合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件を用いて精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18；移動相、20分以内でCH₃CN/H₂O=50%がCH₃CN/H₂O=80%に増加；検出器、UV 254nm。これは、白色固体として294mg(60%)の7-18をもたらした。MS (ES, m/z): 1152.6 (計算値, M), 1154.0 (実測値, M+H); ¹HNMR (300 MHz,CD₃OD₃): δ 7.28-7.22 (m, 8H), 5.73-5.24 (m, 7H), 4.88 (m, 1H), 4.06-4.02 (d, J = 11.1Hz, 4H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 4H), 3.11-2.80 (m, 14H), 2.30-1.91 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 12H), 1.51-1.29 (m, 17H), 0.97-0.82(m, 15H); [α]= -61.3°(T=24.7℃, c=0.82g/100mL(MeOH))。

【0848】

調製例88：化合物7-32の調製：

【0849】

【化271】

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【0850】

下記スキーム46〜48に従って化合物7-32を調製した。
スキーム46

【0851】

【化272】

[この文献は図面を表示できません]

【0852】

スキーム47

【0853】

【化273】

[この文献は図面を表示できません]

【0854】

スキーム48

【0855】

【化274】

[この文献は図面を表示できません]

【0856】

実験の詳細

【0857】

【化275】

[この文献は図面を表示できません]

【0858】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート：500mLの丸底フラスコに、ジオキサン(200mL)中の塩化水素(ガス)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(23g,54.56mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として26g(粗製)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル (2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 322 (M+H)。

【0859】

【化276】

[この文献は図面を表示できません]

【0860】

TP7-32：500mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(400mL)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(14g,43.56mmol,1.00当量)、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(オキサン-4-イル)フェニル]プロパン酸(21.58g,43.54mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃でBOP-Cl(22g,86.42mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(22g,170.23mmol,4.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは無色油として32g(92%)のTP7-32をもたらした。MS (ES, m/z): 799 (M+H)。

【0861】

【化277】

[この文献は図面を表示できません]

【0862】

TC7-32：500mLの丸底フラスコに、パラジウム炭素(3.2g)、酢酸エチル(300mL)、TP7-32(16g,20.03mmol,1.00当量)を入れた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として14g(99%)のTC7-32をもたらした。MS (ES, m/z): 709 (M+H)。

【0863】

【化278】

[この文献は図面を表示できません]

【0864】

TA7-32：500mLの丸底フラスコに、ジオキサン中の塩化水素(300mL)、TP7-32(16g,20.03mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは白色固体として15g(粗製)のTA7-32をもたらした。 MS (ES, m/z): 699 (M+H)。

【0865】

【化279】

[この文献は図面を表示できません]

【0866】

OP7-32：500mLの丸底フラスコに、ジクロロメタン(400mL)、TA7-32(14g,20.03mmol,1.00当量)、TC7-32(13.8g,19.47mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃でBOP-Cl(10g,39.28mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(10g,77.38mmol,4.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、オフホワイト固体として26.7g(96%)のOP7-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1412 (M+Na)。

【0867】

【化280】

[この文献は図面を表示できません]

【0868】

OC7-32：1Lの丸底フラスコに、パラジウム炭素(5g)、酢酸エチル(500mL)、OP7-32(26.7g,19.22mmol,1.00当量)を入れた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として24.8g(99%)のOC7-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1300 (M+H)。

【0869】

【化281】

[この文献は図面を表示できません]

【0870】

OAC7-32：1Lの丸底フラスコに、塩化水素/ジオキサン(500mL)、OC7-32(24.8g,19.09mmol,1.00当量)を入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として24g(粗製)のOAC7-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1200 (M+H)。

【0871】

【化282】

[この文献は図面を表示できません]

【0872】

7-32：1Lの丸底フラスコに、ジクロロメタン(800mL)、OAC7-32(24g,20.02mmol,1.00当量)を入れた。この後に0℃でBOP-Cl(10g,39.28mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(10g,77.38mmol,4.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュ分取HPLCで下記条件を用いて精製した(IntelFlash-1)：カラム、C18シリカゲル；移動相、20分以内でCH₃CN/H₂O=60%がCH₃CN/H₂O=90%に増加；検出器、UV 220nm。これは、白色固体として14.5g(61%)の7-32をもたらした。MS (ES,m/z): 1180.7 (計算値, M), 1182.0 (実測値, M+H); ¹H NMR: (300MHz, CDCl₃, ppm): δ 7.22-7.09 (m,8H), 5.77-5.31 (m,8H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.11-4.07 (m,4H), 3.57-3.50 (m,4H), 3.18-3.0 (m,6H), 2.83-2.72 (m, 12H), 2.4-1.7 (m,15H), 1.52-0.78 (m,40H); [α]= -53.26°(T=27.2℃, c= 0.52g/100mL(MeOH))。

【0873】

調製例89：化合物5-32の調製
下記スキーム49〜51に従って化合物5-32を調製した。
スキーム49

【0874】

【化283】

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【0875】

スキーム50

【0876】

【化284】

[この文献は図面を表示できません]

【0877】

スキーム51

【0878】

【化285】

[この文献は図面を表示できません]

【0879】

実験の詳細

【0880】

【化286】

[この文献は図面を表示できません]

【0881】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸：250mLの丸底フラスコに、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(3g,5.25mmol,1.00当量)、Pd/C(500mg)、メタノール(80mL)を入れた。上記溶液に水素ガスを導入した。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として2g(77%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 496 (M+H)。

【0882】

【化287】

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【0883】

(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート：250mLの丸底フラスコに、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4,4-ジメチルペンタノアート(3g,7.12mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(80mL)を入れた。上記溶液にHCl(ガス)を導入した。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(飽和)で溶液のpH値を8に調整した。結果として生じた溶液を3×70mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、3×100mLのブラインで洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として2.1g(92%)の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアートをもたらした。MS (ES, m/z): 322 (M+H)。

【0884】

【化288】

[この文献は図面を表示できません]

【0885】

TP5-32：250mLの三口丸底フラスコに、(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-[4-(トリフルオロメトキシ) フェニル]プロパン酸(2g,4.04mmol,1.00当量)、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート(1.3g,4.04mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(100mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBOP-Cl(2.1g,8.25mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(1.1g,8.51mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣混合物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として1.4g(43%)のTP5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 799 (M+H)。

【0886】

【化289】

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【0887】

TC5-32：100mLの丸底フラスコに、TP5-32(700mg,0.88mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(120mg)、メタノール(30mL)を入れた。上記溶液に水素ガスを導入した。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として610mg(98%)のTC5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 709 (M+H)。

【0888】

【化290】

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【0889】

TA5-32：100mLの丸底フラスコに、TP5-32 (700mg,0.88mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(35mL)を入れた。上記溶液にHCl(ガス)を導入した。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(飽和)で溶液のpH値を8に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせ、3×30mLのブラインで洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として600mg(98%)のTA5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 699 (M+H)。

【0890】

【化291】

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【0891】

OP5-32：250mLの三口丸底フラスコに、TA5-32 (600mg,0.86mmol,1.00当量)、TC5-32(609mg,0.86mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(80mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBOP-Cl(439mg,1.72mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(222mg,1.72mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、黄色油として830mg(70%)のOP5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1390 (M+H)。

【0892】

【化292】

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【0893】

OA5-32：100mLの丸底フラスコに、OP5-32(830mg,0.60mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(50mL)を入れた。上記溶液にH₂(ガス)を導入した。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム(飽和)で溶液のpH値を8に調整した。結果として生じた溶液を3×30mLのジクロロメタンで抽出し、有機層を混ぜ合わせた。有機相を3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。これは、黄色油として700mg(91%)のOA5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1290 (M+H)。

【0894】

【化293】

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【0895】

OAC5-32：100mLの丸底フラスコに、OA5-32(700mg,0.54mmol,1.00当量)、パラジウム炭素(150mg)、メタノール(40mL)を入れた。上記溶液にH₂(ガス)を導入した。結果として生じた溶液を室温で1.5時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは白色固体として600mg(92%)のOAC5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1200 (M+H)。

【0896】

【化294】

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【0897】

5-32：250mLの三口丸底フラスコに、生成物OAC5-32(600mg,0.50mmol,1.00当量)、ジクロロメタン(120mL)を入れた。この後に0℃で撹拌しながらBOP-Cl(255mg,1.00mmol,2.00当量)を少しずつ加えた。これに0℃で撹拌しながらDIEA(129mg,1.00mmol,2.00当量)を滴加した。結果として生じた溶液を室温で一晩撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCで下記条件を用いて精製した：カラム、SunFire Prep C18 5um 19^*150mm；移動相、水及びCH₃CN；グラジエント：20分で90%→95%；検出器、220nm。これは、白色固体として350mg(59%)の5-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1180.5 (計算値, M), 1181.5 (実測値, M+H); ¹HNMR (300 MHz,CD₃OD): δ 7.48-7.40 (m, 4H), 7.29-7.22 (m, 4H), 5.68-4.89 (m, 8H), 3.34- 2.82 (m, 16H), 2.30-1.70 (m, 8H), 1.60-1.10 (m, 18H), 1.05 - 1.02 (m, 2H), 0.99-0.80 (m, 16H); [α]= -34.64°, T=27.2℃, c=1.085g/100mL(MeOH)。

【0898】

調製例90：化合物18-32
下記スキーム52〜54に記載の手順に従って化合物18-32を調製した。
スキーム52

【0899】

【化295】

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【0900】

スキーム53

【0901】

【化296】

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【0902】

スキーム54

【0903】

【化297】

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【0904】

実験の詳細

【0905】

【化298】

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【0906】

(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸：メタノール(150mL)中の(2R)-1-(ベンジルオキシ)-3-(4-tert-ブチルフェニル)-1-オキソプロパン-2-イル (2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノアート(15g,26.90mmol,1.00当量)の溶液にパラジウム炭素(1.5g,0.10当量)を加えた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として12.0g(95%)の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸をもたらした。MS (ES, m/z): 488 (M+H)。

【0907】

【化299】

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【0908】

TP18-32：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(150mL)中の(2R)-2-[[(2S)-2-[[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ]-4-フルオロ-4-メチルペンタノイル]オキシ]-3-(4-tert-ブチルフェニル)プロパン酸(12g,25.66mmol,1.00当量)の溶液、(2R)-1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル-(2S)-4,4-ジメチル-2-(メチルアミノ)ペンタノアート塩酸塩(9.13g,25.51mmol,1.00当量)、BOP-Cl(13.0g,51.07mmol,2.00当量)、DIEA(6.6g,51.07mmol,2.00当量)を0℃で入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として17.14g(87%)のTP18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 771 (M+H)。

【0909】

【化300】

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【0910】

TA18-32：500mLの三口丸底フラスコに、塩化水素(ガス)ジオキサン(200mL)中のTP18-32(9.57g,12.41mmol,1.00当量)の溶液を入れた。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として9.22g(粗製)のTA18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 671 (M+H)。

【0911】

【化301】

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【0912】

TC18-32：メタノール(100mL)中のTP18-32(9.57g,12.41mmol,1.00当量)の溶液にパラジウム炭素(957mg,0.10当量)を加えた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。濾過して固体を取り除いた。濾液を真空下で濃縮した。これは、白色固体として8.33g(99%)のTC18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 681 (M+H)。

【0913】

【化302】

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【0914】

OP18-32：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(150mL)中のTA18-32(8.54g,12.07mmol,1.00当量)の溶液、TC18-32(8.23g,12.09mmol,1.00当量)、BOP-Cl(6.15g,24.16mmol,2.00当量)、DIEA(3.12g,24.14mmol,2.00当量)を0℃で入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:10)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として13.0g(81%)のOP18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1356 (M+Na)。

【0915】

【化303】

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【0916】

OC18-32：メタノール(150mL)中のOP18-32(13g,9.75mmol,1.00当量)の溶液にパラジウム炭素(1.3g,0.10当量)を加えた。フラスコを排気し、窒素を3回流した後に水素を流した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により収集した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として11.52g(95%)のOC18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1266 (M+Na)。

【0917】

【化304】

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【0918】

OAC18-32：ジクロロメタン(150mL)中のOC18-32(11.52g,9.27mmol,1.00当量)の溶液にジオキサン中の塩化水素(ガス)を添加した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。これは、白色固体として10.1g(95%)のOAC18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1144 (M+H)。

【0919】

【化305】

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18-32

【0920】

18-32：パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した500mLの三口丸底フラスコに、ジクロロメタン(150mL)中のOAC18-32(10.1g,8.84mmol,1.00当量)の溶液、BOP-Cl(4.5g,17.68mmol,2.00当量)、DIEA(2.3g,17.80mmol,2.00当量)を0℃で入れた。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌した。結果として生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:20)を用いるシリカゲルカラムにかけた。これは、白色固体として5.452g(55%)の18-32をもたらした。MS (ES, m/z): 1124.7 (計算値, M), 1126.0 (実測値, M+H); ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.18-7.14 (m, 4H), 5.80-5.75 (m, 1H), 5.70-5.55 (m, 1H), 5.49-5.29 (m, 5H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.72-4.60 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 6H), 2.98-2.60 (m, 10H), 2.26-2.15 (m, 2H), 1.95-1.87 (m, 4H), 1.51-0.70 (m, 56H); [α]= -37°(T=27.2℃, c= 1.0g/100mL(MeOH))。

【0921】

例83〜90に記載の本発明のデプシペプチド化合物に加えて、下表113に示す追加番号付き化合物(上表2〜112に記載され、R’、R’’、R’’’及びR’’’’がそれぞれメチルである)は、所望のデプシペプチド化合物を調製するように所望の官能基を有する様々なダイマー化合物(例えばダイマーD1〜D57)を選択したことを除き、例に記載の合成手順に従って調製した。選択ダイマーは、同様に所要モノマー化合物(例えばモノマー化合物M1〜M49)から調製される。当業者には、この方法論を利用して、他のモノマー及びダイマー成分を用いて本発明のさらなるデプシペプチド化合物を調製できることが明白であろう。

【0922】

表113：調製した式(I)の追加化合物

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【0923】

上表113に示すLCMSデータは、複数の機器で獲得し、様々なソフトウェアを用いて解析した。従って、一部のデータ点は、自動的に切り捨て／切り詰められてモノアイソトープ(monisotope)を表し、一部のデータ点は質量損失を示している。

【0924】

生物学的活性例
方法A：捻転胃虫に対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
DMSO中に栄養培地及び試験化合物を含有するマクロタイタープレートのウェルに12匹のL1捻転胃虫幼虫を添加した。4日で分析を行なって幼虫の発育の程度を判定した。DMSOのみにさらした幼虫はコントロールとして役立った。化合物の効力をMIC₉₀及び／又はEC₅₀形式で評価した。4日時点で評価すると、化合物2-3、2-4、2-15、3-20、3-26、3-27、3-31、4-20、4-27、6-3、6-7、6-24、6-26、6-33、6-39、7-38、7-49、7-50、10-18、11-18、15-27、16-27、18-19、及び23-27は、1.0〜10μMの中位MIC₉₀値を示し、化合物2-16、2-20、33-18、4-26、4-31、5-27、6-20、6-32、7-42、26-27、27-27、35-27、及び36-18は、0.1μM〜1.0μMの中位MIC₉₀値を示し、化合物2-18、30-18、及び30-27は、0.1μM未満の中位MIC₉₀値を示した。比較として、PF1022A及びエモデプシドは、このアッセイで1μM〜0.1μMの中位MIC₉₀値を示した。4日時点でアッセイしたときに、化合物6-16、6-42、6-45、7-18、7-27、7-40、7-45、18-18、18-32、32-27、35-32、及び37-18は、1.0〜10μMの中位EC₅₀値を示し、化合物3-18、4-18、5-32、6-18、6-44、7-31、7-37、及び30-32は、 0.1μM〜1.0μMの中位EC₅₀値を示し、化合物7-32、7-44、31-18、31-27、及び35-18は、0.1μM未満の中位EC₅₀値を示した。比較として、エモデプシドは、このアッセイで1μM〜0.1μMの中位EC₅₀値を示した。

【0925】

方法B：ディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリアに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
DMSO中に緩衝液及び試験化合物を含有するマクロタイタープレートのウェルにディロフィラリア・イミティスのミクロフィラリアを添加した。72時間で評価を行なってミクロフィラリアの生存を判定した。DMSOのみにさらしたミクロフィラリアはコントロールとして役立った。化合物3-6、3-7、3-19、3-26、6-18、6-19、6-26、6-36、6-37、6-38、6-40、6-41、6-43、6-45、6-46、7-41、-19、9-27、10-27、13-18、14-27、18-6、19-18、19-27、21-27、24-18、24-27、及び32-32は、1μM〜10μMの中位EC₅₀値を示し、化合物2-10、3-8、4-19、4-32、 5-32、6-3、6-6、6-7、6-8、6-20、6-24、6-33、6-39、6-42、7-38、7-46、7-49、7-50、9-6、9-18、10-18、11-27、20-27、22-27、25-8、28-27、32-27、35-32、37-18、及び38-18は、0.1μM〜1.0μMの中位EC₅₀値を示し、化合物2-3、2-4、2-6、2-8、2-15、2-16、2-18、2-20、3-18、3-20、3-27、3-31、4-18、4-20、4-26、4-27、4-31、5-27、6-16、6-18、6-32、6-44 7-18、7-27、7-31、7-32、7-37、7-40、7-42、7-44、7-45、11-18、15-27、16-27、18-18、18-19、18-32、23-27、25-6、26-27、27-27、30-18、30-27、30-32、31-18、31-27、32-18、35-18、及び36-18は、0.1μM未満の中位EC₅₀値を示した。比較として、このアッセイでエモデプシドは、1μM〜0.1μMの中位EC₅₀値を示し、PF1022Aは、0.1μM未満の中位EC₅₀値を示した。

【0926】

方法C:摂取後の、ノミに対する化合物の活性を試験するためのスクリーニング方法。
円筒形試験容器に10匹の成虫ネコノミ(Ctenocephalides felis)を詰めた。セルフシールの可撓性フィルムで円筒形ウェルの一端を閉じ、ノミがフィルムに穴を開けてシリンダーの中身を餌にすることができるように試験容器の上面に置いた。次に試験化合物溶液をピペットでウシ血液中に入れ、ウェルに添加した。ネコノミがいる容器部分は20〜22℃及び40〜60%の相対湿度で保持し、処理血液を含有するウェル部分は37℃及び40〜60%の相対湿度で保持した。適用後72時間に、非処理コントロールと比較して評価を行なった。化合物6-7、6-8、6-16、6-19、6-20、7-27、7-32、＆7-42は全て、10〜50ppmの平均EC₅₀値を示した。化合物3-18、4-26、5-27、6-32、6-39、6-41、27-27、30-27、＆36-18は全て50〜200ppmの平均EC₅₀値を示した。比較としてエモデプシドは10〜50ppmの平均EC₅₀値を示した。

【0927】

方法D：インビボでのディロフィラリア・イミティス(Dirofilaria immits)に対する化合物の有効性を評価するためのスクリーニング方法。
ミクロフィラリア及びイヌ糸条虫抗原についてビーグルイヌを試験し、この研究に含める前にイヌを全身診察した。30日目又は29日目に各イヌに50匹の感染性第3期ディロフィラリア・イミティス幼虫を接種した(研究1又は2でそれぞれ、イベルメクチンを含む大環状ラクトンに対する感受性が低減した単離株(R)又は標準用量で大環状ラクトンに感受性である単離株(S)を用いる)。90日目に収集した血液について行なった抗原試験により、誘導感染前に動物はディロフィラリア・イミティスに曝露されたことがないことを確認した。
研究1では、-14日目から-7日目へ下降する体重に基づいてそれぞれ4匹のイヌの5ブロックを形成した。ブロック内では、イヌをくじ引きにより5つの処置群の1つにランダムに割り当て、下表114に従って1カ月の投与間隔でイベルメクチン及び本発明の化合物の経口溶液を用いて1カ月間隔で5回経口処置した。
研究2では、-3日目から0日目へ下降する体重に基づいてそれぞれ4匹のイヌの2ブロックを形成した。ブロック内では、イヌをくじ引きにより2つの処置群の1つにランダムに割り当て、下表114に示すように、3回の毎月投与に加えて剖検1日前の1回の投与を用いるか又は5回の1カ月の投与間隔を用いて、2つの用量及び2つの異なる投与間隔で本発明の化合物の経口溶液で処置した。

【0928】

表114.ビーグルにおけるディロフィラリア・イミティスに対する有効性。

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【0929】

全ての動物を15日目又は155日目(それぞれ研究1及び2)に人道的に安楽死させ、個々のイヌについて寄生虫の回収及び生ているディロフィラリア・イミティス数について剖検を行なった。処置群別の有効率を表114に収載してある。
研究#1では、5回の毎月投与のためにイベルメクチン(@6μg/kg)と組み合わせて経口投与した(溶液で)本発明の化合物(@1.0又は2.5mg/kg)は、ディロフィラリア・イミティスのR単離株の誘導感染に対して100%の有効性をもたらした。エモデプシドは、同様式で投与したときに98.8%の有効性をもたらした(@2.5mg/kgw/6μg/kgイベルメクチンの溶液で)。
研究#2では、それぞれ4用量又は5用量のために経口投与した本発明の化合物7-18(@2.5又は0.5mg/kg)はディロフィラリア・イミティスのS単離株の誘導感染に対して100%の有効性をもたらした。

【0930】

本発明の好ましい実施形態を詳述したが、上記パラグラフで定義した発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、その多くの明白な変形形態が可能なので、上記説明で示した特定の詳細に限定されるものでないことを理解すべきである。

【国際調査報告】

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