特表 2018-532720 線維症の治療のためのセニクリビロック併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2018-532720(P2018-532720A)

(43)【公表日】2018年11月8日

(54)【発明の名称】線維症の治療のためのセニクリビロック併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4178 20060101AFI20181012BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20181012BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20181012BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20181012BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/7052 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/522 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/69 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20181012BHJP

   A61K 31/4535 20060101ALI20181012BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20181012BHJP

   C07D 403/12 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 409/10 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 487/04 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 277/34 20060101ALN20181012BHJP

   C07J 9/00 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 241/04 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 309/10 20060101ALN20181012BHJP

   C07H 17/02 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 407/12 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 207/16 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 209/52 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 473/06 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 401/04 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 417/14 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 471/04 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 455/03 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 223/28 20060101ALN20181012BHJP

   C07D 409/04 20060101ALN20181012BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4178

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K38/16

   A61K31/381

   A61K31/519

   A61K31/235

   A61K39/395 N

   A61K31/426

   A61K31/575

   A61P1/16

   A61P13/12

   A61K47/12

   A61K9/20

   A61K31/495

   A61K31/351

   A61K31/7052

   A61K31/4985

   A61K31/40

   A61K31/403

   A61K31/522

   A61K31/506

   A61K31/496

   A61K31/69

   A61K31/4745

   A61K31/437

   A61K31/137

   A61K31/55

   A61K31/4535

   G01N33/68

   C07D403/12

   C07D409/10

   C07D487/04 141

   C07D277/34

   C07J9/00

   C07D241/04

   C07D309/10

   C07H17/02

   C07D407/12

   C07D487/04 140

   C07D207/16

   C07D209/52

   C07D473/06

   C07D401/04

   C07D417/14

   C07D471/04 117Z

   C07D455/03

   C07D471/04 106A

   C07D223/28

   C07D409/04

   C07D487/04 150

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】100

(21)【出願番号】特願2018-513847(P2018-513847)

(86)(22)【出願日】2016年3月16日

(85)【翻訳文提出日】2018年4月18日

(86)【国際出願番号】US2016022639

(87)【国際公開番号】WO2017048322

(87)【国際公開日】20170323

(31)【優先権主張番号】62/219,356

(32)【優先日】2015年9月16日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,US

(71)【出願人】

【識別番号】515212633

【氏名又は名称】トビラ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ルフェーヴル， エリック

【テーマコード（参考）】

2G045

4C033

4C034

4C050

4C057

4C062

4C063

4C064

4C065

4C069

4C076

4C084

4C085

4C086

4C091

4C204

4C206

【Ｆターム（参考）】

2G045AA25

2G045BB24

2G045CA26

2G045CB03

2G045CB07

2G045CB09

2G045CB11

2G045CB12

2G045CB14

2G045CB30

2G045DA14

2G045DA31

2G045DA36

2G045DA70

2G045FA16

2G045FB02

2G045FB03

4C033AD01

4C033AD03

4C033AD20

4C034DU11

4C034DU20

4C050AA01

4C050AA07

4C050AA08

4C050BB05

4C050BB06

4C050BB07

4C050BB08

4C050CC07

4C050CC08

4C050CC10

4C050DD07

4C050DD10

4C050EE01

4C050EE02

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF01

4C050FF02

4C050FF03

4C050GG01

4C050GG03

4C050HH01

4C050HH04

4C057BB02

4C057DD03

4C057KK01

4C062AA18

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB02

4C063BB03

4C063BB04

4C063BB06

4C063BB07

4C063BB08

4C063CC25

4C063CC29

4C063CC62

4C063CC78

4C063CC92

4C063CC94

4C063DD03

4C063DD10

4C063DD12

4C063DD20

4C063DD73

4C063DD78

4C063EE01

4C064AA14

4C064CC02

4C064DD01

4C064EE03

4C064FF01

4C064GG01

4C065AA03

4C065AA05

4C065BB05

4C065BB11

4C065CC01

4C065DD02

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065HH09

4C065JJ01

4C065KK02

4C065KK03

4C065KK04

4C065LL01

4C065PP01

4C065PP13

4C069AA17

4C069BB02

4C069BB34

4C069BD09

4C076AA36

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB14

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB21

4C076CC16

4C076CC17

4C076DD27

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD42

4C076DD42Q

4C076DD43

4C076DD55

4C076EE31

4C076EE32

4C076FF32

4C076FF34

4C076FF36

4C084AA02

4C084AA03

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA19

4C084BA23

4C084MA35

4C084MA52

4C084MA65

4C084MA70

4C084NA03

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA75

4C084ZA81

4C084ZC75

4C085AA14

4C085EE03

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG08

4C085GG10

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA07

4C086BB02

4C086BC07

4C086BC10

4C086BC21

4C086BC38

4C086BC42

4C086BC50

4C086BC82

4C086CB05

4C086CB07

4C086CB09

4C086CB11

4C086CB22

4C086DA11

4C086DA27

4C086DA43

4C086EA04

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA10

4C086GA12

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086MA65

4C086MA70

4C086NA03

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZC75

4C091AA01

4C091BB01

4C091CC01

4C091DD01

4C091EE04

4C091FF04

4C091FF06

4C091GG02

4C091GG13

4C091HH01

4C091JJ03

4C091KK01

4C091LL01

4C091MM03

4C091NN01

4C091PA02

4C091PA05

4C091PB04

4C091QQ01

4C204BB01

4C204CB08

4C204DB27

4C204EB02

4C204FB01

4C204FB20

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA07

4C206JA76

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA55

4C206MA72

4C206MA85

4C206MA90

4C206NA03

4C206NA05

4C206NA14

4C206ZA75

4C206ZA81

4C206ZC75

(57)【要約】

セニクリビロック（ＣＶＣ）は、Ｃ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）及びＣ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）に結合するリガンドの経口活性アンタゴニストである。ＣＶＣは、ＣＣＲ５へのＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１α、及びＭＩＰ−１βの結合、ならびにＣＣＲ２へのＭＣＰ−１／ＣＣＬ２の結合を遮断する。ケモカインアンタゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、高投与量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及び／またはＰＰＡＲ−δアゴニストとのＣＶＣの共投与を含む線維症及び関連病態の治療方法を本明細書で提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態の治療方法であって、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含む前記方法。

【請求項2】

前記追加の活性剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記線維症または線維性疾患もしくは病態が肝線維症または腎線維症である、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項４に記載の方法。

【請求項7】

前記肝線維症が非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する、請求項４に記載の方法。

【請求項8】

前記肝線維症が新規発生肝硬変に関連する、請求項４に記載の方法。

【請求項9】

前記肝線維症が非肝硬変性肝線維症を含む、請求項４に記載の方法。

【請求項10】

前記被検者がヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している、請求項４に記載の方法。

【請求項11】

前記被検者が、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症、ウイルス性肝炎（例えばＨＢＶまたはＨＣＶ感染症など）、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される疾患または病態を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨが２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する前記方法。

【請求項13】

必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する前記方法。

【請求項14】

必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を前記被検者に共投与することを含み、前記ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症に関連する前記方法。

【請求項15】

前記追加の活性剤が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される、請求項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記追加の活性剤が、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及びロシグリタゾンからなる群から選択される、請求項１２、１３、または１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口組成物として製剤化される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が１日１回または１日２回投与される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記共投与が、同時投与、逐次的投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記共投与が１治療サイクル以上の間行われる、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記共投与が１〜２４治療サイクルの間行われる、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記治療サイクルのそれぞれが約７日以上を含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項23】

前記治療サイクルのそれぞれが約２８日以上を含む、請求項２０に記載の方法。

【請求項24】

前記共投与が、経口投与、腸管外投与、またはこれらの組合せを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記腸管外投与が、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せを含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口投与され、前記追加の活性剤が経口または腸管外投与される、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

前記共投与が１治療サイクル以上を含み、各治療サイクルが約２８日を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記共投与が同時投与を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び前記追加の活性剤が約２８日以上の間同時に共投与される、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

線維症または前記線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている前記被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び１つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することを含み、前記生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

線維症または前記線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている前記被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つ以上の生体分子の前記レベルの増加または減少が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態の治療効果を予測するものであり、前記生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記１つ以上の生体分子が、線維症または前記線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来の生体サンプル中で測定される、請求項３０または３１に記載の方法。

【請求項33】

前記生体サンプルが、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙、上皮組織、尿、精液、精液、精漿、前立腺液、前射精液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される、請求項３４に記載の方法。

【請求項34】

治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を含む医薬組成物。

【請求項35】

１つ以上の医薬品として許容可能な添加物をさらに含む、請求項３４に記載の医薬組成物。

【請求項36】

前記医薬品として許容可能な添加物がフマル酸を含む、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

（ａ）少なくとも１つの個別の投与量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び
（ｂ）少なくとも１つの個別の投与量の１つ以上の追加の活性剤
を含む併用パッケージ。

【請求項38】

（ａ）及び（ｂ）を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む、請求項３７に記載の併用パッケージ。

【請求項39】

セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第１医薬組成物を、少なくとも１つ以上の活性剤を含む所定量の第２医薬組成物と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法。

【請求項40】

セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第１医薬組成物を、少なくとも１つ以上の活性剤を含む所定量の第２医薬組成物と共に前記第１医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、セニクリビロックを含有する医薬組成物、その調製方法、ならびに炎症及び結合組織疾患及び障害、例えばＮＡＳＨをはじめとする線維症などの治療のための併用療法におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

セニクリビロック（ＣＶＣとしても知られる）は、（Ｓ，Ｅ）−８−（４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル）−１−（２−メチルプロピル）−Ｎ−（４−（（（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）スルフィニル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゾシン−５−カルボキサミドの一般的な名称である。セニクリビロックメシル酸塩の化学構造を図１に示す。セニクリビロックは、Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣ−Ｃケモカイン受容体５型（ＣＣＲ５）受容体に結合して、その活性を阻害する（２４）。これらの受容体は、細胞内へのウイルス、例えばヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などの侵入の一因となるだけでなく、損傷部位への免疫細胞のリクルートメントにも重要である。この受容体の活性の阻害は抗炎症効果を有し得る。より最近では、線維症の発症において炎症が果たす役割が調査されている［３０］。Ｃ−Ｃケモカイン受容体２型（ＣＣＲ２）及びＣＣＲ５が肝線維症の一因になり得ると示されている［３、４、５、３１、３２］。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者における線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態の治療方法であって、治療有効量のセニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含む方法を提供する。さらなる実施形態において、追加の活性剤は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される。別のさらなる実施形態において、追加の活性剤は、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンからなる群から選択される。

【0004】

一実施形態において、線維症または線維性疾患もしくは病態は肝線維症または腎線維症である。さらなる実施形態において、肝線維症は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する。別の実施形態において、肝線維症は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する。さらなる実施形態において、肝線維症は新規発生肝硬変に関連する。別のさらなる実施形態において、肝線維症は非肝硬変性肝線維症を含む。一実施形態において、被検者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。別の実施形態において、被検者は、アルコール性肝疾患、ＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症、ウイルス性肝炎（例えばＨＢＶまたはＨＣＶ感染症など）、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群（ＭＳ）、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される疾患または病態を有する。

【0005】

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含み、ＮＡＳＨが２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する方法を提供する。

【0006】

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含み、ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する方法を提供する。

【0007】

一実施形態において、本発明は、必要としている被検者におけるＮＡＳＨの治療方法であって、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を被検者に共投与することを含み、ＮＡＳＨがＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症に関連する方法を提供する。

【0008】

一実施形態において、追加の活性剤は、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、ならびに経口インスリン増感剤からなる群から選択される。さらなる実施形態において、追加の活性剤は、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾンからなる群から選択される。

【0009】

一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及びフマル酸を含む医薬組成物として製剤化される。一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は経口組成物として製剤化される。一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は１日１回または１日２回投与される。別の実施形態において、共投与は、同時投与、逐次的投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せを含む。さらなる実施形態において、共投与は１治療サイクル以上の間行われる。別の実施形態において、共投与は１〜２４治療サイクルの間行われる。さらなる実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約７日以上を含む。またさらなる実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約２８日以上を含む。別の実施形態において、共投与は１治療サイクル以上を含み、各治療サイクルは約２８日を含む。

【0010】

一実施形態において、共投与は、経口投与、腸管外投与、またはこれらの組合せを含む。さらなる実施形態において、腸管外投与は、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せを含む。一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は経口投与され、追加の活性剤は経口または腸管外投与される。

【0011】

一実施形態において、共投与は同時投与を含む。さらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物及び追加の活性剤は約２８日以上の間同時に共投与される。

【0012】

別の実施形態において、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び１つ以上の生体分子のレベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することをさらに含み、生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰｓ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される方法を提供する。

【0013】

別の実施形態において、この方法はさらに、線維症または線維性疾患もしくは病態もしくは病態を治療されている被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つ以上の生体分子のレベルの増加または減少は、線維症または線維性疾患もしくは病態の治療効果を予測するものであり、生体分子は、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、α２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロリン、コラーゲンＩＩＩ型のＮ末端プロペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。一実施形態において、１つ以上の生体分子は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来の生体サンプル中で測定される。別の実施形態において、生体サンプルは、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙、上皮組織、尿、精液、精液、精漿、前立腺液、前射精液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される。

【0014】

本発明は、治療有効量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び１つ以上の追加の活性剤を含む医薬組成物も提供する。一実施形態において、医薬組成物は１つ以上の医薬品として許容可能な添加物をさらに含む。さらなる実施形態において、医薬品として許容可能な添加物はフマル酸を含む。

【0015】

一実施形態において、本発明は、
（ａ）少なくとも１つの個別の投与量のセニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物；及び
（ｂ）少なくとも１つの個別の投与量の１つ以上の追加の活性剤
を含む併用パッケージを提供する。
別の実施形態において、併用パッケージは、（ａ）及び（ｂ）を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む。

【0016】

一実施形態において、本発明は、セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第１医薬組成物を、少なくとも１つ以上の活性剤を含む所定量の第２医薬組成物と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、セニクリビロック、またはその塩もしくは溶媒和物を含む所定量の第１医薬組成物を、少なくとも１つ以上の活性剤を含む所定量の第２医薬組成物と共に第１医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む抗線維化剤の送達方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】セニクリビロックメシル酸塩の化学式である。

【図2】ビーグル犬における、経口液剤として配合されたセニクリビロックメシル酸塩の絶対生物学的利用能を、湿式造粒によって調製され、かつ様々な酸性可溶化剤添加物と混合されたセニクリビロックメシル酸塩のものと比較しているグラフである。

【図3】乾燥剤と共に包装した場合の、４０℃及び相対湿度７５％で加速安定性試験を行った異なるセニクリビロック製剤の全不純物及び分解物含有率のグラフである。

【図4】異なるセニクリビロック製剤の動的水蒸気吸着等温線である。

【図5】腎線維症のマウスＵＵＯモデルにおけるＣＶＣの評価の研究概略図を示す。溶媒対照及びＣＶＣはＢＩＤ投与；抗ＴＧＦ−β１抗体、化合物１Ｄ１１（陽性対照）はＱＤ（１日１回）ｉ．ｐ．投与；ＣＶＣ、セニクリビロック；ｉｐ、腹腔内；ＰＢＳ、リン酸緩衝生理食塩水；ＱＤ、１日１回；ＴＧＦ、トランスフォーミング増殖因子；ＵＵＯ、片側尿管閉塞。

【図6】腎線維症のマウスＵＵＯモデルの各治療群における体重の変化（５日目）を示す。

【図7】腎線維症のマウスＵＵＯモデルの各治療群におけるコラーゲン体積分率（ＣＶＦ；％面積）スコアを示す。提示したデータは、ＣＶＣ２０ｍｇ／ｋｇ／日の群における動物からの異常値を１つ除外しており、それはその群のどの他の動物よりも高い＞２標準偏差のＣＶＦ値を有していた。

【図8A】偽手術の腎臓皮質組織からのｍＲＮＡ発現を示す。

【図8B】偽手術の腎臓皮質組織からのｍＲＮＡ発現を示す。

【図9】セニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物における９週目までの体重の変化を示す。

【図10A】図１０Ａ〜Ｃは、セニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物における９週目までの肝臓重量及び体重の変化を示す。パネルＡは体重の変化を示し、パネルＢは肝臓重量の変化を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比の変化を示す。

【図10B】図１０Ａ〜Ｃは、セニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物における９週目までの肝臓重量及び体重の変化を示す。パネルＡは体重の変化を示し、パネルＢは肝臓重量の変化を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比の変化を示す。

【図10C】図１０Ａ〜Ｃは、セニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物における９週目までの肝臓重量及び体重の変化を示す。パネルＡは体重の変化を示し、パネルＢは肝臓重量の変化を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比の変化を示す。

【図11-1】図１１Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の全血及び生化学を示す。パネルＡは全血グルコースを示し、パネルＢは血漿ＡＬＴを示し、パネルＣは血漿ＭＣＰ−１を示し、パネルＤは血漿ＭＩＰ−１βを示し、パネルＥは肝臓トリグリセリドを示し、パネルＦは肝臓ヒドロキシプロリンを示す。

【図11-2】図１１Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の全血及び生化学を示す。パネルＡは全血グルコースを示し、パネルＢは血漿ＡＬＴを示し、パネルＣは血漿ＭＣＰ−１を示し、パネルＤは血漿ＭＩＰ−１βを示し、パネルＥは肝臓トリグリセリドを示し、パネルＦは肝臓ヒドロキシプロリンを示す。

【図12】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＨＥ染色肝臓切片を示す。

【図13】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＮＡＦＬＤ活性スコアを示す。

【図14】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のシリウスレッド染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図15】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＦ４／８０免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図16】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の炎症面積のパーセンテージを示す。

【図17】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＦ４／８０及びＣＤ２０６二重免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図18】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＦ４／８０陽性細胞に対するＦ４／８０及びＣＤ２０６二重陽性細胞のパーセンテージを示す。

【図19】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＦ４／８０及びＣＤ１６／３２二重免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図20】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＦ４／８０陽性細胞に対するＦ４／８０及びＣＤ１６／３２二重陽性細胞のパーセンテージを示す。

【図21】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＭ１／Ｍ２比を示す。

【図22】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のオイルレッド染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図23】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の脂肪沈着面積のパーセンテージを示す。

【図24】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の肝臓中のＴＵＮＥＬ陽性細胞の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図25】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージを示す。

【図26-1】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲを示す。ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、コラーゲン１型、及びＴＩＭＰ−１のレベルを測定した。

【図26-2】９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲを示す。ＴＮＦ−α、ＭＣＰ−１、コラーゲン１型、及びＴＩＭＰ−１のレベルを測定した。

【図27A】図２７Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲの生データを示す。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。

【図27B】図２７Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲの生データを示す。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。

【図27C】図２７Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲの生データを示す。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。

【図27D】図２７Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲの生データを示す。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。

【図27E】図２７Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲの生データを示す。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。

【図27F】図２７Ａ〜Ｆは、９週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の定量ＲＴ−ＰＣＲの生データを示す。パネルＡは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルＢはＴＮＦ−αのレベルを示し、パネルＣはＴＩＭＰ−１のレベルを示し、パネルＤはコラーゲン１型のレベルを示し、パネルＥは３６Ｂ４のレベルを示し、パネルｆはＭＣＰ−１のレベルを示す。

【図28】６〜１８週のセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の体重変化を示す。

【図29】６〜１８週のセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の生存曲線を示す。

【図30-1】図３０Ａ〜Ｃは、１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の体重及び肝臓重量を示す。パネルＡは体重を示し、パネルＢは肝臓重量を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比を示す。

【図30-2】図３０Ａ〜Ｃは、１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の体重及び肝臓重量を示す。パネルＡは体重を示し、パネルＢは肝臓重量を示し、パネルＣは肝臓重量対体重比を示す。

【図31A】図３１Ａ〜Ｃは、１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の肝臓の肉眼での外観を示す。パネルＡは溶媒のみで治療した動物の肝臓を示し、パネルＢは低投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示し、パネルＣは高投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示す。

【図31B】図３１Ａ〜Ｃは、１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の肝臓の肉眼での外観を示す。パネルＡは溶媒のみで治療した動物の肝臓を示し、パネルＢは低投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示し、パネルＣは高投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示す。

【図31C】図３１Ａ〜Ｃは、１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の肝臓の肉眼での外観を示す。パネルＡは溶媒のみで治療した動物の肝臓を示し、パネルＢは低投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示し、パネルＣは高投与量のセニクリビロックで治療した動物の肝臓を示す。

【図32】１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の視認可能な腫瘍結節の数を示す。

【図33】１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物の視認可能な腫瘍結節の最大直径を示す。

【図34】１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＨＥ染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図35】１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＧＳ免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図36】１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＣＤ３１免疫染色肝臓切片の代表的な顕微鏡写真を示す。

【図37】１８週目におけるセニクリビロック（低または高投与量）で治療した動物のＣＤ３１陽性面積のパーセンテージを示す。

【図38】４８週目までの経時的なＨＩＶ−１ ＲＮＡ＜５０コピー／ｍＬの被検者の割合である（Ｓｎａｐｓｈｏｔ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ−ＩＴＴ−Ｓｔｕｄｙ ２０２）。

【図39】４８週目までの経時的なｓＣＤ１４レベルのベースライン（１０６ｐｇ／ｍＬ）からのＬＳ平均変化を示す（ＩＴＴ）。

【図40】ベースライン、２４週目、及び４８週目における、ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４線維化指数スコアに従ってグループ化したＣＶＣ（プールデータ）及びＥＦＶ治療被検者を示す。

【図41】４８週目におけるベースラインＡＰＲＩからの変化対ベースラインｓＣＤ１４からの変化の散布図を示す（ＩＴＴ）。

【図42】４８週目におけるベースラインＦＩＢ−４からの変化対ベースラインｓＣＤ１４からの変化の散布図を示す（ＩＴＴ）。

【図43】ＣＶＣ及び追加の治療薬を含む併用治療を研究するための研究デザインを示す。

【図44】ＣＤＡＡ ＮＡＳＨモデルにおける前臨床併用研究プロトコールを示す。予防的介入では、動物は、ＣＤＡＡ食及びＣＶＣまたは標準的な固形飼料及びＣＶＣを２２週間与えられる。治療的介入では、動物は、ＣＶＣを単独でまたはＯＣＡもしくはＧＦＴ５０５との併用で与えられる。

【図45】ＣＤＡＡ ＮＡＳＨモデルにおける別の前臨床併用研究プロトコールを示す。動物は、ＣＤＡＡ食のみ、治療的介入（例えば、リラグルチド、イプラグリフロジンもしくはカナグリフロジン、アログリプチン、もしくは化合物１Ｄ１１）、または治療的介入と併せたＣＶＣを与えられる。

【発明を実施するための形態】

【0018】

「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの単数形が本出願を通して便宜的に用いられるが、文脈または明示的な記載で別途示される場合を除いて、単数形は複数形を含むことが意図されていると理解されるべきである。さらに、本明細書において言及するすべての雑誌論文、特許、特許出願、刊行物などは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に援用されると理解されるべきである。すべての数値範囲は、その数値範囲内のありとあらゆる数値点を含むと理解されるべきであり、ありとあらゆる数値点を個々に列挙しているものと解釈されるべきである。同じ成分または特性に関するすべての範囲の終点は包含されており、独立して組み合わせ可能であることが意図されている。

【0019】

定義：
下記で説明する用語を除いて、本出願において用いる用語はすべて、本発明の時点で当業者がその用語で認識するであろう意味を有することが意図される。

【0020】

「約」は、参照値と実質的に同じ効果を有するか、または実質的に同じ結果をもたらすすべての値を含む。したがって、用語「約」に包含される範囲は、この用語が用いられている文脈、例えば、参照値が関連するパラメータに応じて変化することになる。したがって、文脈に応じて、「約」は、例えば、±１５％、±１０％、±５％、±４％、±３％、±２％、±１％、または±１％未満を意味し得る。重要なことに、用語「約」が前に付く参照値の列挙はすべて、参照値単独の列挙であることも意図されている。上記にも関わらず、本出願において、用語「約」は、薬物動態パラメータ、例えば、曲線下面積（ＡＵＣ、ＡＵＣ_ｔ、及びＡＵＣ_∞を含む）、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘなどに関連して特別な意味を有する。薬物動態パラメータの値に関して用いる場合、用語「約」は、参照パラメータの８０％〜１２５％を意味する。

【0021】

「セニクリビロック」は、化合物（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミド（以下に示す構造）のことをいう。セニクリビロックの組成物の詳細は、米国特許出願公開第２０１２／０２３２０２８号に開示されており、あらゆる目的のためにその全体を参照によりここに援用する。関連製剤の詳細は、米国出願第６１／８２３，７６６号に開示されており、あらゆる目的のためにその全体を参照によりここに援用する。

【化1】

【0022】

「本発明の化合物」または「本化合物」は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物のことをいう。

【0023】

「実質的に同様」は、組成物または製剤の素性及び量の両方がかなりの程度まで参照組成物または製剤と類似している組成物または製剤を意味する。

【0024】

「医薬品として許容可能」は、例えば、被検者への投与において、獣医学的目的を含め、医薬品または調剤に用いることのできる材料または方法のことをいう。

【0025】

「塩」及び「医薬品として許容可能な塩」には、酸及び塩基付加塩の両方が含まれる。「酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持する塩のことをいい、生物学的または別様に望ましくないものではなく、無機酸及び有機酸と共に形成される。「塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩のことをいい、生物学的または別様に望ましくないものではなく、遊離酸への無機塩基及び有機塩基の付加から調製される。医薬品として許容可能な塩の例としては、限定はしないが、アミンなどの塩基性残基の無機もしくは有機酸付加塩；酸性残基のアルカリもしくは有機付加塩など、または上述の塩の１つ以上を含む組合せが挙げられる。医薬品として許容可能な塩には、活性剤の塩及び四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、酸性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸に由来するものが挙げられ；他の許容可能な無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；及びカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、または上述の塩の１つ以上を含む組合せが挙げられる。医薬品として許容可能な有機塩としては、有機酸から調製される塩、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０〜４である）など；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など；及びアミノ酸塩、例えば、アルギニン酸塩、アスパルギネート（ａｓｐａｒｇｉｎａｔｅ）、グルタミン酸塩など；または上述の塩の１つ以上を含む組合せが挙げられる。

【0026】

一実施形態において、セニクリビロックの酸付加塩はセニクリビロックメシル酸塩、例えば、（Ｓ）−８−［４−（２−ブトキシエトキシ）フェニル］−１−イソブチル−Ｎ−（４−｛［（１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］スルフィニル｝フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−５−カルボキサミドモノメタンスルホノエート（ｍｏｎｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｏａｔｅ）である。一実施形態において、セニクリビロックメシル酸塩は、結晶性物質、例えば、淡緑黄色の結晶性粉末などである。一実施形態において、セニクリビロックメシル酸塩は、氷酢酸、メタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に易可溶性であり；ピリジン及び無水酢酸中に可溶性であり；かつ９９．５％エタノール中にやや溶けにくく；アセトニトリル、１−オクタノール、及びテトラヒドロフラン中にわずかに可溶性であり；酢酸エチル及びジエチルエーテル中に実質的に不溶性である。一実施形態において、セニクリビロックメシル酸塩は、ｐＨ１〜２の水溶液中に易可溶性であり；ｐＨ３ではやや溶けにくく、ｐＨ４〜１３及び水中には実質的に不溶性である。

【0027】

「溶媒和物」は、溶媒和によって形成される複合体（溶媒分子と本発明の活性剤の分子またはイオンとの組合せ）、または１つ以上の溶媒分子を伴う溶質イオンもしくは分子（本発明の活性剤）からなる凝集体を意味する。本発明において、好ましい溶媒和物は水和物である。

【0028】

「医薬組成物」は、本開示の化合物、及び哺乳類、例えば、ヒトへの生物活性化合物の送達について当該技術分野で一般に許容される媒体の製剤のことをいう。そのような媒体としては、そのためのすべての医薬品として許容可能な担体、希釈剤、または添加物が挙げられる。

【0029】

「治療」は、疾患もしくは病態の症例、または疾患もしくは病態の症状の寛解、緩和、及び低減を含む。

【0030】

「投与」は、任意の投与様式、例えば、経口、皮下、舌下、経粘膜、腸管外、静脈内、動脈内、頬側、舌下、外用、膣、直腸、眼、耳、鼻、吸入、筋肉内、骨内、髄腔内、及び経皮、またはこれらの組合せなどを含む。「投与」は、特定の化合物を含む剤形の処方または処方箋の調剤も含むことができる。「投与」は、特定の化合物またはその化合物を含む剤形に関連する方法を実施するための指示を提供することも含むことができる。

【0031】

「治療有効量」は、疾患、障害、または他の望ましくない医学的状態を治療するために被検者に投与した場合に、その疾患、障害、または病態に関して有益な効果を及ぼすのに十分である活性物質の量を意味する。治療有効量は、活性物質の化学的素性及び製剤形態、疾患または病態及びその重症度、ならびに治療される患者の年齢、体重、及び他の関連特性に応じて変化することになる。所与の活性物質の治療有効量の決定は、当該技術分野の通常の技能の範囲内であり、典型的には、定型的な実験以上のものを必要としない。

【0032】

線維症：
線維症は、修復または反応プロセスにある器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。これは、反応性、良性、または病理学的状態であり得る。器官及び／または組織における結合組織の沈着は、その下にある器官または組織の構造及び機能を消滅させ得る。線維症は、線維組織の過剰沈着、及び治癒中の結合組織沈着のプロセスのこうした病理学的状態である。

【0033】

線維症は、瘢痕化のプロセスに類似しており、両方とも、コラーゲン及びグリコサミノグリカンを含む結合組織を蓄積する刺激された細胞が関与する。多くの免疫及び炎症反応を媒介するサイトカインが線維症の発症の一因となる。脂肪蓄積、ウイルス性作用物質、過剰なアルコール消費、ヘパトトキシンなどの要因に起因する肝細胞損傷が、炎症性免疫応答を必然的に誘発する。肝臓におけるサイトカイン及びケモカインの産生の増加は、炎症誘発性単球（前駆細胞）のリクルートメントにつながり、その後、これが炎症誘発性マクロファージに成熟する。炎症誘発性マクロファージは、本質的に線維形成促進性であり、最終的に、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の沈着を主に担う肝星細胞（ＨＳＣ）の活性化をもたらす。

【0034】

様々な免疫細胞集団の浸潤は、炎症をもたらし、急性及び慢性肝損傷の後の中心的な病原特徴である。慢性肝炎症は、線維症、肝硬変、ＥＳＬＤ、及びＨＣＣにつながり得る連続的な肝細胞損傷をもたらす。肝臓内免疫細胞の間の相互作用は、クッパー細胞及びＨＳＣの活性化及び遊走の増加につながり、肝線維症の発症に決定的な現象である。加えて、肝線維症の病因におけるＣＣＲ２及びＣＣＲ５の役割についての証拠が増えつつある［１〜７、９、３１］。Ｃ−Ｃケモカインファミリーのこれらのメンバーは、炎症誘発性単球及びマクロファージ、クッパー細胞、ならびにＨＳＣをはじめとする線維形成促進性細胞によって発現される［１〜４］。ＣＣＲ２シグナル伝達は、骨髄由来線維芽細胞の調節を介して腎線維症の病因において重要な役割を果たす［８］。ＣＣＲ２及びＣＣＲ５陽性単球、ならびにＣＣＲ５陽性Ｔリンパ球は、局所放出されたＭＣＰ−１及びＲＡＮＴＥＳに誘引され、腎臓における慢性間質性炎症に寄与し得る［１０、１１］。げっ歯類において、ＣＶＣは、腸肝軸とも記載される肝臓、腸間膜リンパ節、及び腸において高い分布を有する。腸管微生物相の破壊及び腸肝軸に対するその下流作用は両方とも、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの代謝障害において重要な役割を果たす［１６、２３］。

【0035】

表１に肝細胞によって発現されるケモカインを記載する［３０］。

【表1】

【0036】

肝星細胞（ＨＳＣ）の活性化は、肝線維症の病因において重要な役割を果たす。肝損傷の後に、肝星細胞（ＨＳＣ）は活性化され、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）及びそれらの特異的組織阻害剤（ＴＩＭＰ）の組合せを発現する［３２］。肝損傷の初期段階において、ＨＳＣはＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１３、及びウロプラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）を一過性発現し、マトリックス分解表現型を示す。細胞外マトリックスの分解はＣＣＲ２またはＣＣＲ５依存的ではないように思われる。

【0037】

活性化ＨＳＣは、単核及び多形核白血球の浸潤を誘導することによって炎症反応を増幅することができる。浸潤する単球及びマクロファージは、サイトカイン分泌の増加及び酸化ストレス関連生成物の生成をはじめとする複数の機序を介して線維症の発症に関与する。活性化ＨＳＣは、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５を発現し、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α、ＭＩＰ−１β、及びＲＡＮＴＥＳを含むケモカインを産生することができる。ＣＣＲ２はＨＳＣ走化性及び肝線維症の発症を促進する。ヒト肝疾患において、ＭＣＰ−１の増加は、マクロファージのリクルートメントならびに肝線維症及び原発性胆汁性肝硬変の重症度に関連する。ＣＣＲ５はＨＳＣの遊走及び増殖を刺激する。

【0038】

肝損傷及びＨＳＣ活性化の後期段階では、パターンが変化し、細胞は、正常な肝臓マトリックスを分解する能力を有するＭＭＰの組合せを発現すると同時に、肝線維症において蓄積する線維性コラーゲンの分解を阻害する。このパターンは、プロ−ＭＭＰ−２及び膜１型（ＭＴ１）−ＭＭＰ発現の組合せによって特徴づけられ、それらは、活性ＭＭＰ−２の細胞周囲での生成及び正常な肝臓マトリックスの局所分解を誘導する。加えて、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１／ＭＭＰ−１３）による線維性肝臓コラーゲンの分解のより全体的な阻害をもたらすＴＩＭＰ−１の発現が顕著に増加する。慢性アルコール性肝疾患に関連する肝損傷において、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、及びケモカインＩＬ−８／ＣＸＣＬ８の産生が増加する。ＴＮＦ−αも非アルコール性脂肪性肝疾患の重要な媒介物質である。これらの経路は肝線維症の進行において重要な役割を果たす。ＨＳＣの活性化の阻害及び活性化ＨＳＣのクリアランスの促進は、肝線維症の回復ための有効な戦略であり得る。

【0039】

ケモカインファミリーは炎症において重要な調節的役割を果たす。このファミリーのメンバーとしては、限定はしないが、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＸＣＲ８、ＣＸＣＲ９、ＣＸＣＲ１０、ＣＸＣＬ１、ＣＸＣＬ２、ＣＸＣＬ３、ＣＸＣＬ４、ＣＸＣＬ５、ＣＸＣＬ６、ＣＸＣＬ７、ＣＸＣＬ８、ＣＸＣＬ９、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１２、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ１４、ＣＸＣＬ１５、ＣＸＣＬ１６、及びＣＸＣＬ１７をはじめとするＣＸＣ受容体及びリガンド；限定はしないが、ＣＣＬ１、ＣＣＬ２、ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、ＣＣＬ５、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１１、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１６、ＣＣＬ１７、ＣＣＬ１８、ＣＣＬ１９、ＣＣＬ２０、ＣＣＬ２１、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、及びＣＣＲ１０をはじめとするＣＣケモカイン及び受容体；限定はしないが、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、及びＸＣＲ１をはじめとするＣケモカイン；ならびに限定はしないが、ＣＳ３ＣＬ１及びＣＸ３ＣＲ１をはじめとするＣＸ３Ｃケモカインが挙げられるが、これらに限定されない。これらの分子は線維性器官または組織において上方調節され得る。さらなる実施形態において、これらの分子は線維性器官または組織において下方調節され得る。さらなる実施形態において、これらのケモカインのシグナル伝達経路における分子は、線維性器官または組織において上方調節され得る。さらなる実施形態において、これらのケモカインのシグナル伝達経路における分子は、線維性器官または組織において下方調節され得る。

【0040】

線維症は、限定はしないが、肺、肝臓、骨髄、関節、皮膚、消化管、リンパ節、血管、または心臓をはじめとする体内の多くの組織で生じる可能性があり、典型的には炎症または損傷の結果である。線維症、または線維性疾患及び／または病態の非限定例としては、肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、肝硬変、心内膜心筋線維症、心筋梗塞、心房線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、塵肺症の合併症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、ペイロニー病、デュピュイトラン拘縮、アテローム硬化症に関連する線維症、リンパ節線維症、新規発生肝硬変、非肝硬変性肝線維症、腎線維症、及び癒着性関節包炎が挙げられる。

【0041】

治療的有用性の実施形態：
本発明は、線維症及び／または線維性疾患及び／または病態を治療するための併用療法を提供する。動物研究におけるＣＶＣの抗線維症効果は、肝損傷の発症時（ＴＡＡ）またはその直後（ＴＡＡ；ＨＦＤ）にＣＶＣ治療が開始された場合には観察されたが、肝硬変が確立されると観察されなかった（ＴＡＡ）。これは、肝線維症が確立され、疾患進行の大きなリスクにある集団において、ＣＶＣの抗線維症効果がより明白であり得ることを示唆している。これらには以下が含まれる：２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）及び代謝症候群（ＭＳ）に関連する非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＨＩＶ及びＨＣＶ共感染症、またはＨＣＶ感染症、アルコール性肝疾患、ウイルス性肝炎（例えばＨＢＶまたはＨＣＶ感染症など）、新規発生肝硬変、非肝硬変性肝線維症、ならびにこれらの組合せ。

【0042】

ＮＡＳＨ
本明細書において開示する併用療法は、米国人の２〜５パーセントが罹患する一般的な肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に起因する肝線維症を治療するために用いられ得る。ＮＡＳＨによる肝損傷はアルコール性肝疾患の特徴のいくつかを有するが、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々において生じる。ＮＡＳＨの主な特徴は、炎症及び肝細胞損傷（風船化）を伴う肝臓内の脂肪である。ＮＡＳＨは、重度の場合があり、肝硬変につながる可能性もあり、その場合、肝臓は恒久的に損傷されて瘢痕化し、それ以上適切に機能することができなくなる。非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肥満関連障害、例えば２型糖尿病及び代謝症候群などに関連する一般的な、多くの場合、「沈黙」の、肝疾患であり、アルコールをほとんどまたは全く飲まない人々において生じ、肝臓内における脂肪の蓄積によって特徴づけられ、他に明らかな原因はない［３２〜４３］。ＮＡＦＬＤスペクトラムの初めは単純な脂肪症であり、肝臓内での脂肪の蓄積によって特徴づけられる。炎症を伴わない肝脂肪症は一般に良性であり、進行が遅いか、または非進行性である。ＮＡＳＨは、脂肪症に肝細胞損傷及び炎症が併発しているＮＡＦＬＤのより進行した重度のサブタイプであり、線維症を伴う場合もあれば伴わない場合もある。

【0043】

肥満関連障害の有病率の上昇はＮＡＳＨの有病率の急速な増加の一因になっている。ＮＡＦＬＤを有する被検者のおよそ１０％〜２０％がＮＡＳＨに進行する［４４］。

【0044】

ＮＡＦＬＤは慢性肝疾患の最も一般的な原因である［４５］。ほとんどの米国の研究は１０％〜３５％のＮＡＦＬＤの有病率を報告しているが、これらの割合は、研究集団及び診断の方法で変動する［４６］。米国の人口のおよそ３分の１が肥満と考えられるので、米国の人口におけるＮＡＦＬＤの有病率はおそらく約３０％である［４６］。ある研究では、ＮＡＦＬＤは米国人のおよそ２７％〜３４％、または推定８６〜１０８百万人の患者が罹患していることが分かっている［４４］。ＮＡＦＬＤは米国に特有のものではない。ブラジル、中国、インド、イスラエル、イタリア、日本、韓国、スリランカ、及び台湾をはじめとする世界の他の国からの報告で、有病率は６％〜３５％（２０％の中央値）の範囲であることが示されている［４６］。オーストラリア消化器病学会／オーストラリア肝臓学会による研究で、ＮＡＦＬＤは推定５．５百万人のオーストラリア人が罹患し、そのうち全成人の４０％は５０歳以上であることが分かっている［４７］。オーストラリアでの重度の肥満患者の研究で、これらの患者の２５％がＮＡＳＨを有することが分かった［４８］。

【0045】

ＮＡＳＨの確定診断を行うために肝臓生検が必要とされる。米国での中年者の研究において、組織学的に確認されたＮＡＳＨの有病率は１２．２％であった［４９］。現在、ＮＡＳＨ有病率は、米国でおよそ９〜１５百万人（米国の人口の３％〜５％）と推定されており、ＥＵ及び中国での有病率も同様である［４６、５０］。肥満集団におけるＮＡＳＨの有病率は、１０％〜５６％（３３％の中央値）の範囲である［４６］。カナダ出身の痩身者の一連の剖検において、脂肪性肝炎及び線維症の有病率はそれぞれ３％及び７％であった［４６］。ＮＡＳＨの有病率は、発展途上地域においても増加しており、これは、これらの地域の人々が、体を動かすことのより少ないライフスタイルならびに脂肪及び糖／フルクトースの含有量が高い加工食品からなる西洋化した食事［５１］を取り入れ始めたことに起因する［５２］。

【0046】

ＮＡＳＨは、肝細胞損傷を伴う肝脂肪症及び炎症の存在によって定義される深刻な慢性肝疾患であり、線維症を伴う場合もあれば伴わない場合もある［３４］。慢性肝炎症は線維症の前兆であり、これは肝硬変、末期肝疾患及び肝細胞癌へと進行し得る。インスリン抵抗性に加えて、異常な脂質蓄積及び代謝、肝臓内でのコレステロールの蓄積、肝損傷の増加をもたらす酸化ストレス、ならびに腸内細菌叢の破壊（高フルクトース含有食に関連）に次ぐバクテリアルトランスロケーション［３４、５３〜５６］はすべて、ＮＡＳＨの進行に寄与する重要な補助因子として関係があるとされている［５７〜６０］。肥満及び糖尿病の流行が拡大しているために、ＮＡＳＨは、進行性肝疾患の最も一般的な原因及び肝移植の最も一般的な適応症になると予想されている［４６、６１〜６３］。ＮＡＳＨの負荷は、承認された治療的介入が一切ないことと相まって、アンメットメディカルニーズを代表する。

【0047】

さらなる実施形態において、肝線維症は新規発生肝硬変に関連する。いくつかの実施形態において、肝硬変はアルコール損傷に関連する。さらなる実施形態において、肝硬変は、限定はしないが、Ｂ型肝炎及びＣ型肝炎感染症、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎、ＨＩＶ感染症、または脂肪性肝疾患をはじめとする肝炎感染症に関連する。いくつかの実施形態において、本発明は、肝線維症または肝硬変を発症するリスクにある被検者の治療方法を提供する。

【0048】

別の実施形態において、線維症は非肝硬変性肝線維症を含む。別のさらなる実施形態において、被検者はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。またさらなる実施形態において、被検者は、限定はしないがＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）をはじめとする肝炎ウイルスに感染している。さらなる実施形態において、被検者は糖尿病を有する。さらなる実施形態において、被検者は２型糖尿病を有する。さらなる実施形態において、被検者は１型糖尿病を有する。さらなる実施形態において、被検者は代謝症候群（ＭＳ）を有する。さらなる実施形態において、被検者はアルコール性肝疾患を有する。さらなる実施形態において、被検者はウイルス性肝炎を有する。一実施形態において、ウイルス性肝炎はＨＢＶ感染症に起因する。別の実施形態において、ウイルス性肝炎はＨＣＶ感染症に起因する。さらなる実施形態において、被検者はこれらの疾患または障害の１つ以上を有する。さらなる実施形態において、被検者はこれらの疾患の１つ以上を発症するリスクにある。さらなる実施形態において、被検者はインスリン抵抗性を有する。さらなる実施形態において、被検者は、血糖濃度が増加しているか、高血圧であるか、コレステロールレベルが上昇しているか、トリグリセリドレベルが上昇しているか、または肥満である。さらなる実施形態において、被検者は多嚢胞性卵巣症候群を有する。

【0049】

一実施形態において、本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が１つ以上の追加の活性剤と共投与される治療方法を提供する。さらなる実施形態において、追加の活性剤は抗炎症剤である。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体へのケモカインの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はＣＣＲ１へのリガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、肝アポリポタンパク質ＣＩＩＩ発現を抑制する、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）発現を抑制する、高密度リポタンパク質媒介経肝コレステロール流出を誘発する、胆汁うっ滞性肝損傷から保護する、肝炎症及び／または線維症を減衰させる、肝脂質蓄積を減少させる、及び／または炎症誘発性及び／または線維化促進性遺伝子発現を阻害することができる。一実施形態において、１つ以上の追加の治療薬は、限定はしないが、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、高投与量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＤＰＰ−４阻害剤、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤、抗ＴＧＦβ抗体、チアゾリジンジオン、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニスト、及び経口インスリン増感剤、オベチコール酸、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，１−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルエステル（ＷＡＹ−３６２４５）、胆汁酸誘導体（例えば、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７７７）、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸（ＭＫ８８６）、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−１−エニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（ＧＷ６４７１）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、リラグルチド、カナグリフロジン、アナグリプチン、ＴＡＫ−２４２、１Ｄ１１、ＭＳＤＣ−０６０２、ピオグリタゾン、及びロシグリタゾン、またはこれらの組合せを含む群から選択される。

【0050】

ある実施形態は、本明細書に記載の本治療の治療効果を監視及び／または予測する方法を含む。そのような方法は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者（または被検者からの生体サンプル）における１つ以上の生体分子、例えば、バイオマーカーなどのレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つ以上の生体分子のレベルの増加または減少が、本治療の治療効果を示す、または予測する。

【0051】

一実施形態において、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出すること、及び１つ以上の生体分子のレベルの増加または減少に基づいて治療レジメンを決定することを含み、生体分子が、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）、１６Ｓ ｒＤＮＡ、ｓＣＤ１４、腸管型脂肪酸結合タンパク質（Ｉ−ＦＡＢＰ）、ゾヌリン−１、コラーゲン１ａ１及び３ａ１、ＴＧＦ−β、フィブロネクチン−１、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−３３、フィブリノーゲン、ＭＣＰ−１、ＭＩＰ−１α及び−１β、ＲＡＮＴＥＳ、ｓＣＤ１６３、ＴＧＦ−β、ＴＮＦ−α、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、例えばＣＫ−１８（カスパーゼ切断及び全長）など、もしくはバクテリアルトランスロケーションのバイオマーカー、例えばＬＰＳ、ＬＢＰ、ｓＣＤ１４、及びＩ−ＦＡＢＰなど、α２−マクログロブリン、アポリポタンパク質Ａ１、ハプトグロビン、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロリン、コラーゲンＩＩＩ型のＮ末端プロペプチド、メタロプロテイナーゼの組織阻害剤、またはこれらの組合せからなる群から選択される治療方法を提供する。

【0052】

一実施形態において、本発明は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者における１つ以上の生体分子のレベルを検出することを含み、所定の標準レベルと比較した１つ以上の生体分子のレベルの増加または減少によって、線維症または線維性疾患もしくは病態の治療効果が予測される治療方法を提供する。

【0053】

さらなる実施形態において、１つ以上の生体分子は、線維症または線維性疾患もしくは病態を治療されている被検者由来の生体サンプル中で測定される。またさらなる実施形態において、生体サンプルは、血液、皮膚、毛包、唾液、口腔粘液、膣粘液、汗、涙、上皮組織、尿、精液、精液、精漿、前立腺液、前射精液（カウパー液）、排泄物、生検、腹水、脳脊髄液、リンパ、脳、及び組織抽出サンプルまたは生検サンプルから選択される。

【0054】

ＮＡＳＨのＣＤＡＡマウスモデル
コリン欠乏アミノ酸置換（ＣＤＡＡ）食は、ＮＡＳＨのげっ歯類モデルとして用いられており、脂肪症、炎症細胞浸潤及び線維症によって特徴づけられる（Ｎａｋａｅ ｅｔ ａｌ． （１９９５） Ｔｏｘｉｃ． Ｐａｔｈｏｌ． ２３（５）：５８３−５９０）。ＮＡＳＨは肝細胞における脂肪酸酸化の阻害によって生じ得る。ＣＤＡＡ食を与えられたマウスは、体重が増加しないか、または末梢インスリン感受性が変化しない（Ｋｏｄａｍａ ｅｔ ａｌ （２００９） Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３７（４）：１４６７−１４７７）。ＣＤＡＡモデルは、ＭＣＤモデルと同様に、ＮＡＳＨスペクトラムの炎症及び線維症要素を研究するために用いることができる。

【0055】

併用療法：
本発明の化合物は、単独でまたは１つ以上の追加の活性剤と併用で投与され得る。１つ以上の追加の活性剤は、必要としている被検者に治療効果を及ぼすことのできる任意の化合物、分子、または物質であり得る。１つ以上の追加の活性剤は、別々の医薬組成物として、または単一の医薬組成物中に混合して、被検者に「共投与」、すなわち、協調する形で一緒に投与され得る。「共投与」では、１つ以上の追加の活性剤は、本化合物と同時に投与される場合もあれば、異なる時点及び異なる頻度を含め、本化合物とは別々に投与される場合もある。１つ以上の追加の活性剤は任意の公知の経路、例えば経口、静脈内、皮下、筋肉内、経鼻などによって投与されてよく、治療薬も任意の従来の経路によって投与されてよい。多くの実施形態において、１つ以上の追加の活性剤の少なくとも１つ及び任意により両方は経口投与され得る。

【0056】

こうした１つ以上の追加の活性剤としては、限定はしないが、肝アポリポタンパク質ＣＩＩＩ発現を抑制する、コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）発現を抑制する、高密度リポタンパク質媒介経肝コレステロール流出を誘発する、胆汁うっ滞性肝損傷から保護する、肝炎症及び／または線維症を減衰させる、肝脂質蓄積を減少させる、炎症誘発性及び／または線維化促進性遺伝子発現を阻害する薬剤、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、及び／またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α及びδ）アゴニスト、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、またはこれらの組合せが挙げられる。２つ以上の医薬品が併用される場合、各医薬品の投与量は一般に、その医薬品が独立して用いられる場合の投与量と同一であるが、ある医薬品が他の医薬品の代謝に干渉する場合、各医薬品の投与量は適切に調節される。各医薬品は同時にまたは１２時間未満の時間間隔で別々に投与され得る。本明細書に記載の剤形、例えばカプセルなどは適切な間隔で投与することができる。例えば、１日１回、１日２回、１日３回など。特に、その剤形は１日１回または２回投与される。さらにより具体的には、その剤形は１日１回投与される。また、より具体的には、その剤形は１日２回投与される。

【0057】

一実施形態において、１つ以上の追加の治療薬としては、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、高投与量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、及びＰＰＡＲ−δアゴニスト、オベチコール酸、ピオグリタゾン、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，１−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルエステル（ＷＡＹ−３６２４５）、胆汁酸誘導体（例えば、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７７７）、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸（ＭＫ８８６）、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−１−エニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（ＧＷ６４７１）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗炎症剤が挙げられる。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体アンタゴニストである。さらなる実施形態において、追加の活性剤はケモカイン受容体へのケモカインリガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はＣＣＲ１へのリガンドの結合を阻害する。さらなる実施形態において、追加の活性剤はＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンドの結合を阻害する。一実施形態において、ケモカインリガンドとしては、ＭＣＰ−１（ＣＣＬ２）、ＭＩＰ−１α（ＣＣＬ３）、ＲＡＮＴＥＳ（ＣＣＬ５）、ＭＩＰ−３β（ＣＣＬ１９）、ＳＬＣ（ＣＣＬ２１）、Ｍｉｇ（ＣＸＣＬ９）、ＩＰ−１０（ＣＸＣＬ１０）、ＣＳＣＬ１６、ＬＥＣ（ＣＣＬ１６）、ＩＬ−８（ＣＸＣＬ８）、エオタキシン（ＣＣＬ１１）、ＭＩＰ−１β（ＣＣＬ４）、ＣＸ_３ＣＬ１、ＫＣ（ＣＸＣＬ１）、ＭＩＰ−２（ＣＸＣＬ２）、ＭＩＰ−３α（ＣＣＬ２０）、ＣＸＣＬ１６、ＴＥＣＫ（ＣＣＬ２５）、ＣＣＬ６、ＣＣＬ７、ＣＣＬ８、ＣＣＬ９、ＣＣＬ１０、ＣＣＬ１２、ＣＣＬ１３、ＣＣＬ１４、ＣＣＬ１５、ＣＣＬ１７、及びＣＣＬ１８またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、ケモカイン受容体としては、限定はしないが、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、及びＣＣＲ１０が挙げられ；Ｃケモカインは、限定はしないが、ＸＣＬ１、ＸＣＬ２、及びＸＣＲ１が挙げられ；ＣＸ３Ｃケモカインは、限定はしないが、ＣＳ３ＣＬ１及びＣＸ３ＣＲ１、またはこれらの組合せが挙げられる。一例示的実施形態において、追加の治療薬は、ＣＣＲ１へのＣＣＲ５リガンド（例えば、ＭＩＰ−１α、ＲＡＮＴＥＳ）の結合を阻害する。一実施形態において、追加の治療薬は、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、ケモカインペプチド誘導体、小分子阻害剤、抗体、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳ、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ（３−６８）、エオタキシン（３−７４）、Ｍｅｔ−Ｃｋβ７、Ｉ−Ｔａｃ／Ｅ０Ｈ１、ＣＰＷＹＦＷＰＣペプチド、化合物Ｊ１１３８６３から誘導される小分子、化合物Ｊ１１３８６３の小分子トランス異性体、ＳＢ−３２８４３７（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＲＯ１１６−９１３２−２３８（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、化合物２５（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ−１２２０５８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＤＰＣＡ３７８１８、ＤＰＣ１６８、化合物１１５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ピペリジンアンタゴニスト、ＣＰ−４８１，７１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＬＮ３８９７（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ／Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＸ４７１（構造を以下に示す、Ｂｅｒｌｅｘ／Ｓｃｈｅｒｒｉｎｇ ＡＧ）、ＡＺＤ−４８１８（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−８１７３９９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＡＭ−３００１（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＣＣＸ３５４−Ｃ（Ｃｈｅｍｏ−Ｃｅｎｔｒｙｘ）、ＣＣｘ９１５／ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６（ＩｎＣｙｔｅ）、ＲＯ５２３４４４４、ＧＷ７６６９９４、ＪＣ１、ＢＫＴ１４０、プロパゲルマニウム、シコニン、ＢＸ４７１、及び／またはＹＭ−３４４０３１である。

【化2】

【0059】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＧＬＰ−１受容体アゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＧＬＰ−１受容体アゴニストとしては、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＯＧ２１７ＳＣ、及び／またはタスポグルチドまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はリラグルチドである。

【0060】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＳＧＬＴ２阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＳＧＬＴ２阻害剤としては、イプラグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、及び／またはエンパグリフロジン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はイプラグリフロジンである。一例示的実施形態において、追加の治療薬はカナグリフロジンである。

【0061】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＤＰＰ−４阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＤＰＰ−４阻害剤としては、シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、ゲミグリプチン、デュトグリプチン、ベルベリン、トレラグリプチン、及び／またはルペオール、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はアナグリプチンである。

【0062】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はＴｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の小分子阻害剤である。一実施形態において、Ｔｏｌｌ様受容体４シグナル伝達の阻害剤としては、ＴＡＫ−２４２、エリトラン、アミトリプチリン、シクロベンザプリン、イブジラスト、イミプラミン、ケトチフェン、ミアンセリン、ナロキソン、ナルトレキソン、プロペントフィリン、及び／またはＬＰＳ−ＲＳ、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はＴＡＫ−２４２である。

【0063】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＴＧＦ−β阻害剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬としては抗ＴＧＦβモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態において、抗ＴＧＦβモノクローナル抗体としては、１Ｄ１１、ＣＡＴ−１９２、フレソリムマブ（ＧＣ１００８）またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬は１Ｄ１１である。

【0064】

一実施形態において、追加の治療薬としてはチアゾリジンジオンが挙げられる。一実施形態において、チアゾリジンジオンはＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）を活性化する。一実施形態において、チアゾリジンジオンとしては、ピオグリタゾン及び／またはロシグリタゾン（ｒｏｈｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0065】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＰＰＡＲサブタイプα及びγアゴニストとしては、サログリタザル、ロベグリタゾン、テサグリタザル、アレグリタザル、及び／またはムラグリタザルまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0066】

一実施形態において、追加の治療薬としては経口インスリン増感剤が挙げられる。一実施形態において、経口インスリン増感剤はＭＳＤＣ−０６０２である。

【0067】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＰＰＡＲαサブタイプアゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＰＰＡＲαサブタイプアゴニストとしては、フィブラート薬、両親媒性カルボン酸、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、シプロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート、及び／またはＫ８７７、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はＫ８７７である。

【0068】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＭｅｔＡＰ２阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＭｅｔＡＰ２阻害剤としては、ベロラニブ、ＺＧＮ−８３９、ＸＭＴ１１０７、フマギリン、及び／またはＴＮＰ−４７０、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ＭｅｔＡＰ２阻害剤は、ベロラニブ、ＺＧＮ−８３９、及び／またはＸＭＴ１１０７である。

【0069】

一実施形態において、追加の治療薬としてはメチル化キサンチン誘導体が挙げられる。一実施形態において、メチル化キサンチン誘導体としては、カフェイン、アミノフィリン、ＩＢＭＸ、パラキサンチン、ペントキシフィリン、テオブロミン、及び／またはテオフィリン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、メチル化キサンチン誘導体はペントキシフィリンである。

【0070】

一実施形態において、追加の治療薬としてはペントラキシンファミリーのタンパク質のメンバーが挙げられる。一例示的実施形態において、ペントラキシンタンパク質はペントラキシン−２である。

【0071】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤としては、ＧＫＴ１３６９０１、ＧＫＴ１３７８３１、ＧＫＴ−９０１、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリミジン誘導体、ＶＡＳ２８７０、及び／またはＶＡＳ３９４７、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤はＧＫＴ１３７８３１及び／またはＧＫＴ−９０１である。

【0072】

一実施形態において、追加の治療薬としてはカスパーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、カスパーゼ阻害剤は小分子カスパーゼ阻害剤である。一実施形態において、カスパーゼ阻害剤は汎カスパーゼ阻害剤である。一実施形態において、カスパーゼ阻害剤としては、ＶＸ−７６５、ＧＳ−９４５０、エムリカサン、プラルナカサン、スルホンアミド、キノン、エポキシキノン、エポキシキノール、及び／または一酸化窒素（ＮＯ）ドナーまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである。一例示的実施形態において、カスパーゼ阻害剤はＧＳ−９４５０である。

【0073】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＡＳＫ−１阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＡＳＫ−１阻害剤としては、チオレドキシン、ＧＳ−４９９７、ＴＣ ＡＳＫ １０、３Ｈ−ナフト［１，２，３−ｄｅ］キノリン−２，７−ジオン、及び／または５−（５−フェニル−フラン−２−イルメチレン）−２−チオキソ−チアゾリジン−４−オンまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、ＡＳＫ−１阻害剤はＧＳ−４９９７である。

【0074】

一実施形態において、追加の治療薬としてはリシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ−２）阻害剤が挙げられる。一実施形態において、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ−２）阻害剤としては、抗ＬＯＸＬ−２モノクローナル抗体、シムツズマブ、β−アミノプロプリオニトリル（ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）、小分子阻害剤、及び／またはＰＸＳ−４７２８Ａまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、リシルオキシダーゼ様２（ＬＯＸＬ−２）阻害剤はシムツズマブである。

【0075】

一実施形態において、追加の治療薬としては、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）／血管接着タンパク質１（ＶＡＰ−１）阻害剤が挙げられる。一実施形態において、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）／血管接着タンパク質１（ＶＡＰ−１）阻害剤としては、ＰＸＳ４７２８Ａ、ＰＸＳ−４６８１Ａ、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１の小分子阻害剤、及び／またはＰＸＳ−４１５９Ａまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、ＳＳＡＯ／ＶＡＰ−１阻害剤はＰＸＳ４７２８Ａである。

【0076】

一実施形態において、追加の治療薬としては回腸胆汁酸トランスポーターが挙げられる。一実施形態において、回腸胆汁酸トランスポーターとしては、Ａ３３０９、Ａ４２５０、及び／またはエリオビキシバット（ｅｌｉｏｂｉｘｉｂａｔ）またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、回腸胆汁酸トランスポーターはＡ４２５０またはエリオビキシバット（ｅｌｉｏｂｉｘｉｂａｔ）である。

【0077】

一実施形態において、追加の治療薬としては頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターが挙げられる。一実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターとしては、ＳＨＰ６２６、ＧＳＫ−２３３０６７２、２６４Ｗ９４、Ａ４２５０、ベンゾチエピンアナログ、ＳＣ−４３５、及び／またはＳＣ−６３５またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸トランスポーターはＳＨＰ６２６及び／またはＧＳＫ−２３３０６７２である。

【0078】

一実施形態において、追加の治療薬としてはチアゾリジンジオンのミトコンドリア標的（ｍＴｏＴ）調節剤が挙げられる。一実施形態において、チアゾリジンジオンのミトコンドリア標的（ｍＴｏＴ）の調節剤としては、ｍＴｏＴ、ＭＳＤＣ−０１６０、及び／またはＭＳＤＣ−０６０２またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、ｍＴｏＴ調節剤はｍＴｏＴである。

【0079】

一実施形態において、追加の治療薬としてはシステアミン酒石酸塩が挙げられる。一実施形態において、システアミン酒石酸塩としては、システアミン、ＲＰ１０３、及び／またはプロシスビまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、システアミン酒石酸塩はシステアミンである。

【0080】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＴｏｌｌ様受容体４アゴニストが挙げられる。一実施形態において、Ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストとしては、ＬＰＳ、ＰＡＭＰ、ＪＫＢ−１２１、及び／またはＶＢ２０１またはこれらの組合せを模倣する合成ペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、Ｔｏｌｌ様受容体４アゴニストはＪＫＢ−１２１及び／またはＶＢ２０１である。

【0081】

一実施形態において、追加の治療薬としてはアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤が挙げられる。一実施形態において、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤としては、ソラフェンＡ、小分子ＡＣＣ阻害剤、５−（テトラデシクロキシ（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｃｌｏｘｙ））−２−フロ酸（ＴＯＦＡ）、アンドリミド、及び／またはＮＤＩ−０１０９７６またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、ＡＣＣ阻害剤はＮＤＩ−０１０９７６である。

【0082】

一実施形態において、追加の治療薬としては線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）１９ホルモンが挙げられる。一実施形態において、ＦＧＦ１９ホルモンは組換えヒトＦＧＦ１９ホルモンである。例示的実施形態において、ＦＧＦ１９ホルモンはＮＧＭ２８２である。

【0083】

一実施形態において、追加の治療薬としては脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（ＦＡＢＡＣ）が挙げられる。一実施形態において、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲートとしては、アラムコール及び／またはＥＢＨＵ１８またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的実施形態において、脂肪酸−胆汁酸コンジュゲートはアラムコールである。

【0084】

一実施形態において、追加の治療薬としてはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１阻害剤（ＤＧＡＴ−１）が挙げられる。一実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１阻害剤としては、ＡＺＤ７６８７、プラジガスタット、ＸＰ６２０、及び／またはＰ７４３５またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１阻害剤は、プラジガスタット、及び／またはＰ７４３５である。

【0085】

一実施形態において、追加の治療薬としてはジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２阻害剤（ＤＧＡＴ−２）が挙げられる。一実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２阻害剤としては、Ｈ２−００３、Ｈ２−００５、ＩＳＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、及び／またはＰＦ−０６４２４４３９またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２阻害剤はＩＳＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、及び／またはＰＦ−０６４２４４３９である。

【0086】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＰ２Ｙ１３受容体アゴニストが挙げられる。一実施形態において、Ｐ２Ｙ１３受容体アゴニストとしては、ＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ、２ＭｅＳＡＤＰ、Ａｐ_４Ａ及び／またはＣＥＲ−２０９またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な実施形態において、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−２阻害剤はＣＥＲ−２０９である。

【0087】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗炎症サイトカインが挙げられる。一実施形態において、抗炎症サイトカインとしては、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、ＩＬ−３５、ＴＧＦ−β、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はＩＬ−１０である。

【0088】

一実施形態において、追加の治療薬としては、炎症性サイトカインを阻害する分子が挙げられる。一実施形態において、阻害することのできる炎症性サイトカインとしては、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮγ、ＴＧＦ−β、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、追加の治療薬はＴＮＦ−α阻害剤である。一実施形態において、ＴＮＦ−α阻害剤は、ペントキシフィリン、サリドマイド、ピルフェニドン、抗ＴＮＦ−α抗体、またはこれらの組合せである。一例示的実施形態において、追加の治療薬はペントキシフィリンである。別の例示的実施形態において、追加の治療薬はエタネルセプトである。

【0089】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗ウイルス薬が挙げられる。一実施形態において、抗ウイルス薬としては、インターフェロン、ＩＦＮ−α２ｂ、ペグ化インターフェロン、ＰＥＧ−ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−γ１ｂ、ＩＦＮ−α２ａ、ＰＥＧ−ＩＦＮα２ａ、ＩＦＮ−αまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はＩＬ−１０である。

【0090】

一実施形態において、追加の治療薬としてはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストとしては、ロサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、アジルサルタン、オルメサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、カンデサルタン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はロサルタンである。別の例示的実施形態において、追加の治療薬はカンデサルタンである。

【0091】

一実施形態において、追加の治療薬としてはモノクローナル抗体が挙げられる。一実施形態において、モノクローナル抗体としては、抗ＬＯＸＬ２、ＧＳ−６６２４、抗ＣＴＧＦ、ＧＦ−３０１９、抗ＭＣＰ１、抗ＣＣＬ２、抗ＭＣＰ１／ＣＣＬ２、ＣＮＴ０８８８、抗ＩＬ−１３、ＱＡＸ５７６、抗ＩＬ−４、抗Ｉｌ−４／１３、ＳＡＲ１５６５９７、抗αＶβ６、ＳＴＸ−１００、抗ＩＬ−１７Ａ、抗ＩＬ−１７Ｒ、フレソリムマブ、ＦＧ−３０１９、セクキヌマブ、イクセキズマブ、ブロダルマブ、ＲＧ４９３４、ＮＩ−１４０１、ＳＣＨ ９００１１７、ＡＢＴ−１２２、ＭＤＳ−１３３８、抗ＣＸＣＲ４、抗Ｍｉｒ２１、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0092】

一実施形態において、追加の治療薬としては栄養サプリメントが挙げられる。一実施形態において、栄養サプリメントとしては、トコフェロール、ｖｉｕｓｉｄ、

【化3】

、グリチルリチン酸、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＤ３、オメガ３脂肪酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ｄｉａｍｅｌ、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0093】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗レトロウイルス療法が挙げられる。一実施形態において、抗レトロウイルス療法としては、ＨＩＶ抗レトロウイルス療法、侵入阻害剤、ＮＲＴＩ、ＮｔＲＴＩ、ＮＮＲＴＩ、インテグラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、リトナビルブーストプロテアーゼ阻害剤、ラミブジン、アデホビルジピボキシル、テノホビルジスプロキシルフメート（ｄｉｓｐｒｏｘｉｌ ｆｕｍａｔｅ）、エンテカビルまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0094】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗酸化剤が挙げられる。一実施形態において、抗酸化剤としては、サルビアノリン酸Ｂ、ＮＡＣ、α−リポ酸、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0095】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗増殖剤が挙げられる。一実施形態において、抗増殖剤としては、オルチプラズ、テトラチオモリブデン酸塩、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、アザチオプリン、シロリムス、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0096】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＥＴ１アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＥＴ１アンタゴニストとしては、ＥＴＩ_ＡＲアンタゴニスト、ＥＴ１_ＢＲアンタゴニスト、二重ＥＴ１_ＡＲ及びＥＴ１_ＢＲアンタゴニスト、ボセンタン、アンブリセンタン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0097】

一実施形態において、追加の治療薬としてはキナーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、キナーゼ阻害剤としては、イマチニブ、アファチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、セツキシマブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エルロチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ムブリチニブ、ニテンダニブ（ｎｉｔｅｎｄａｎｉｂ）、ニロチニブ、パゾパニブ、ペガプタニブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ＳＵ６６５６、バンデタニブ、ベムラフェニブ、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0098】

一実施形態において、追加の治療薬としてはソマトスタチン模倣物が挙げられる。一実施形態において、ソマトスタチン模倣物としては、オクトレオチド、ランレオチド（ＩＮＮ）、ランレオチド酢酸塩、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0099】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＪＮＫ阻害剤が挙げられる。一例示的実施形態において、追加の治療薬はＣＣ−９３０である。

【0100】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＣＸＣＲ２アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＣＸＣＲ２アンタゴニストとしては、ＳＢ６５６９３３、レパリキシン、ＤＦ２１６２、ＡＺ−１０３９７７６７、ＳＢ３３２２３５、ＳＢ４６８４７７、ＳＣＨ５７２１２３、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＨＭＧＲ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＨＭＧＲ阻害剤としては、シムバスタチン、ロバスタチン、コンパクチン（メバスタチン）、プレバスタチン（ｐｒｅｖａｓｔａｔｉｎ）、セリバスタチン、ロスバスタチン、スタチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0102】

一実施形態において、追加の治療薬としてはｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、ラパマイシン、テムシロリムス、リダフォロリムス、デフォロリムス、ＡＴＰ競合性ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0103】

一実施形態において、追加の治療薬としてはコルチコステロイドが挙げられる。一実施形態において、コルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ピバル酸チキソコルトール、ペドニゾロン（ｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニンド（ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｎｄｅ）、フルシノロン（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ）アセトニド、ハルシノニド、ベタメタゾム（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｍｅ）、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルコルトロン（ｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0104】

一実施形態において、追加の治療薬としては免疫抑制剤が挙げられる。一実施形態において、免疫抑制剤としては、シクロスポリンＡ、ミコフェノール酸、アザチオプリン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0105】

一実施形態において、追加の治療薬としてはリパーゼ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、リパーゼ阻害剤としては、オルリスタット、Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標）、Ａｌｌｉ（登録商標）、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0106】

一実施形態において、追加の治療薬としてはレプチンアナログが挙げられる。一例示的実施形態において、追加の治療薬はメトレレプチンである。

【0107】

一実施形態において、追加の治療薬としては糖尿病治療薬が挙げられる。一例示的実施形態において、糖尿病治療薬としては、メトホルミン、スルホニルウレア、メグリチニド、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−４阻害剤、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、インスリン療法、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0108】

一実施形態において、追加の治療薬としては神経化学受容体アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、神経化学受容体アンタゴニストとしては、ＣＢＲ１アンタゴニスト、ＬＨ−２１、オピオイド受容体アンタゴニスト、ナルトレキソン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0109】

一実施形態において、追加の治療薬としては神経化学受容体アゴニストが挙げられる。例示的な実施形態において、追加の治療薬はＣＢ２Ｒアゴニストである。

【0110】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＨｈまたはＨｈ（Ｒ）（ＳＭＯ）アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＨｈまたはＨｈ（Ｒ）（ＳＭＯ）アンタゴニストとしては、ビスモデギブ、ＧＤＣ−０４４９、Ｈｈ（Ｒ）遮断剤、ＬＹ２９４０６８０、ＳＭＯアンタゴニスト、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0111】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＣＣＲ５アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＣＣＲ５アンタゴニストとしては、ＴＢＲ−６５２、ビクリビロック、アプラビロック、マラビロック、ＩＮＣＢ００９４７１、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0112】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＣＸＣＲ４アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＣＸＣＲ４アンタゴニストとしては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、ＢＫＴ１４０、ＴＧ−００５４、プレリキサフォル、ＰＯＬ６３２６、ＭＤＸ−１３３８、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0113】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＣＸＣＲ３アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＣＸＣＲ３アンタゴニストとしては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、ＳＣＨ ５４６７３８、ＡＭＧ４８７、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0114】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＮＯＸ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＮＯＸ阻害剤としては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、ＧＫＴ１３７８３１、ＶＡＳ２８７０、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0115】

一実施形態において、追加の治療薬としては免疫調節剤が挙げられる。例示的な実施形態において、追加の治療薬はコパキソンである。

【0116】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＮＯＸ阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＮＯＸ阻害剤としては、小分子阻害剤、モノクローナル抗体阻害剤、ＧＫＴ１３７８３１、ＶＡＳ２８７０、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0117】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＡＭＰＫアゴニストが挙げられる。一実施形態において、ＡＭＰＫアゴニストとしては、メトホルミン、フェンホルミン、５−アミノイミダゾール−４−カルボキサミドリボヌクレオチド（ＡＩＣＡＲ）、２−デオキシ−Ｄ−グルコース（２ＤＧ）、サリチル酸塩、Ａ−７６９６６２、アディポネクチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0118】

一実施形態において、追加の治療薬としてはＴＧＦ−β経路阻害剤が挙げられる。一実施形態において、ＴＧＦ−β経路阻害剤としては、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＡＰ−１２００９、ＡＰ−１１０１４、ＮｏｖａＲｘ、大分子阻害剤、レルデリムマブ、メテリムマブ、ＧＣ−１００８、１Ｄ１１、ＳＲ−２Ｆ、２Ｇ７、小分子阻害剤、ＬＹ−５５０４１０、Ｌｙ−５８０２７６、ＬＹ−３６４９４７、ＬＹ−２１０９７６１、ＬＹ−２１５７２９９、ＬＹ−５７３６３６、ＳＢ−４３１５４２、ＳＤ−２０８、ＳＤ−０９３、Ｋｉ−２６８９４、Ｓｍ１６、ＮＰＣ−３０３４５、Ａ−８３−０１、ＳＸ−００７、ＩＮ−１１３０、Ｔｒｘ−ｘＦｏｘＨ１ｂ、Ｔｒｘ−Ｌｅｆ１、アンチセンス形質移入腫瘍細胞、可溶性ＴＧＦβＲＩＩ：Ｆｃ、ｌｕｃａｎｉｘ、ベータグリカン／ＴＧＦβＲＩＩＩ、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0119】

一実施形態において、追加の治療薬としては筋線維芽細胞リクルートメント阻害剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はＡＭ１５２である。

【0120】

一実施形態において、追加の治療薬としては抗Ｔｈ１７ ＭＭＰ誘発剤が挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はハロフギノンである。

【0121】

一実施形態において、追加の治療薬としてはアデノシン受容体Ａ２Ａアンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、追加の治療薬はＺＭ２４１３８５である。

【0122】

一実施形態において、追加の治療薬としてはプレ−マイクロＲＮＡが挙げられる。一実施形態において、プレ−マイクロＲＮＡはｍｉＲ−２９ファミリーのメンバーである。一実施形態において、追加の治療薬はＡＭ１５２である。

【0123】

一実施形態において、追加の治療薬としては、マイクロＲＮＡを阻害する薬剤が挙げられる。一実施形態において、マイクロＲＮＡを阻害する薬剤はｍｉＲ−１２２を阻害する。例示的な実施形態において、追加の治療薬はミラビルセンである。

【0124】

一実施形態において、追加の治療薬としてはカンナビノイド受容体１アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、カンナビノイド受容体１アンタゴニストとしては、リモナバンもしくはそのアナログ、ジアリールピラゾール誘導体、スリナバン、ＡＭ２５１、イビピナバン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0125】

一実施形態において、追加の治療薬としては、Ｓｃｈｕｐｐａｎ ａｎｄ Ｋｉｍ （２０１３） Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １２３（５）：１８８７−１９０１に列挙されているものが挙げられ、あらゆる目的のためにその内容全体を参照により援用する。一実施形態において、そこに列挙されている追加の治療薬の併用の１つ以上を、本出願に記載するような線維症または線維性疾患もしくは病態を治療するためにＣＶＣと併せて用いることができる。

【0126】

一実施形態において、追加の治療薬としてはファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストが挙げられる。一実施形態において、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストとしては、カフェストール、ケノデオキシコール酸、オベチコール酸（ＯＣＡ）、及び／またはフェキサラミンまたはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一例示的実施形態において、追加の治療薬はオベチコール酸（ＯＣＡ）である。

【0127】

共投与の方法
一態様において、本発明は、必要としている患者における線維症または線維性疾患もしくは病態の治療方法を提供する。この方法は、必要としている患者に、治療有効量の上で開示した少なくとも１つの追加の治療薬；ならびに上記のような少なくとも１つのＣＶＣの化合物、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを共投与することを含む。用語「患者」または「被検者」にはヒト及び動物、好ましくは哺乳類が含まれる。

【0128】

一実施形態において、この方法は、追加の治療薬を共投与することをさらに含む。すなわち、この方法は、必要としている患者に、治療有効量の少なくとも１つの追加の治療薬；ならびに上記のような少なくとも１つのＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを共投与することを含む。追加の活性剤は、生物活性または治療効果を有する任意の化合物、薬剤、分子、組成物、または医薬品とすることができる。追加の活性剤は、（１）ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を作動させ得る；（２）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を作動させ得る；（３）肝アポリポタンパク質ＣＩＩＩ発現を抑制し得る；（４）コレステロール７α−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ７Ａ１）発現を抑制し得る；（５）高密度リポタンパク質媒介経肝コレステロール流出を誘発し得る；（６）胆汁うっ滞性肝損傷から保護し得る；（７）肝炎症及び／または線維症を減衰させ得る；（８）肝脂質蓄積を減少させ得る；（９）炎症誘発性及び／または線維化促進性遺伝子発現を阻害し得る；（１０）抗炎症剤として機能し得る；及び／または（１１）ケモカイン結合を阻害し得る。好ましくは、追加の活性剤は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）アゴニスト、またはケモカインアンタゴニストである。本明細書で用いる場合、用語「ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）」アゴニストは、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）を活性化する薬物または分子である。本明細書で用いる場合、用語「ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）」は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）を活性化する薬物または分子である。本明細書で用いる場合、用語「ケモカインアンタゴニスト」は、ケモカインのそのコグネイト受容体の１つ以上への結合を阻害、減少、抑止、または遮断する薬物または分子である。ＦＸＲ及びＰＰＡＲ−αアゴニストの例としては、Ｐｘ−１０２、フェキサラミン、ファルグリタザール、オベチコール酸、３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）、２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）、及び２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、３−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１，１−ジメチルアゼピノ［４，５−ｂ］インドール−５−カルボン酸１−メチルエチルエステル（ＷＡＹ−３６２４５）、胆汁酸誘導体（例えば、ＩＮＴ−７６７、ＩＮＴ−７７７）、アゼピノ［４，５−ｂ］インドール、１−［（４−クロロフェニル）メチル］−３−［（１，１−ジメチルエチル）チオ］−α，α−ジメチル−５−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−プロパン酸（ＭＫ８８６）、Ｎ−（（２Ｓ）−２−（（（１Ｚ）−１−メチル−３−オキソ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−１−エニル）アミノ）−３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）プロピル）プロパンアミド（ＧＷ６４７１）、２−［２，６ジメチル−４−［３−［４−（メチルチオ）フェニル］−３−オキソ−１（Ｅ）−プロペニル］フェノキシル］−２−メチルプロパン酸（ＧＦＴ５０５）、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。ケモカインアンタゴニストの例としては、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳ、ＡＯＰ−ＲＡＮＴＥＳ、ＲＡＮＴＥＳ（３−６８）、エオタキシン（３−７４）、Ｍｅｔ−Ｃｋβ７、Ｉ−Ｔａｃ／Ｅ０Ｈ１、ＣＰＷＹＦＷＰＣペプチド、化合物Ｊ１１３８６３から誘導される小分子、化合物Ｊ１１３８６３の小分子トランス異性体、ＳＢ−３２８４３７（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＲＯ１１６−９１３２−２３８（Ｒｏｃｈｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、化合物２５（Ｍｅｒｃｋ）、Ａ−１２２０５８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＤＰＣＡ３７８１８、ＤＰＣ１６８、化合物１１５（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ピペリジンアンタゴニスト、ＣＰ−４８１，７１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＭＬＮ３８９７（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ／Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＸ４７１（Ｂｅｒｌｅｘ／Ｓｃｈｅｒｒｉｎｇ ＡＧ）、ＡＺＤ−４８１８（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｅｃａ）、ＢＭＳ−８１７３９９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＡＭ−３００１（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＣＣＸ３５４−Ｃ（Ｃｈｅｍｏ−Ｃｅｎｔｒｙｘ）、ＣＣｘ９１５／ＭＫ−０８１２、ＩＮＣＢ８６９６（ＩｎＣｙｔｅ）、ＲＯ５２３４４４４、ＧＷ７６６９９４、ＪＣ１、ＢＫＴ１４０、プロパゲルマニウム、シコニン、ＢＸ４７１、及び／またはＹＭ−３４４０３１が挙げられるが、これらに限定されない。

【0129】

用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、患者において１つ以上の意図した生物学的効果、例えば、被検者における線維症及び／または線維性疾患もしくは病態の状態、症状、及び／または作用の寛解、軽減、改善、または回復などをもたらすことのできる量を表す。この量は、（ａ）追加の治療薬ならびに（ｂ）ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの併せて与えられる量のことをいう。用語「治療有効量」は、（ａ）追加の治療薬、ならびに（ｂ）ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの併せて与えられる量のことをいう場合もある。治療有効量は、個々の患者の状態に応じて患者ごとに異なり得ることが当業者には理解されている。

【0130】

一実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは、約３０ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の投与量で投与される。一実施形態において、追加の治療薬は、約５ｍｇ／ｍ２〜約３ｇ／ｍ２の投与量で投与される。

【0131】

投与される投与量は、ｍｇ／ｍ２／日の単位で表され得るが、ここで、患者の身長及び体重を用いた様々な利用可能な公式を用いて、患者の体表面積（ＢＳＡ）がｍ２で計算され得る。投与される投与量は、代替としてｍｇ／日の単位で表され得るが、これは患者のＢＳＡを考慮に入れない。患者の身長及び体重が与えられれば、一方の単位からもう一方への変換は容易である。

【0132】

用語「ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（共投与）」または「ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（共投与）」は、（ａ）追加の治療薬ならびに（ｂ）ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを併せた協調する形での投与のことをいう。例えば、共投与は、同時投与、逐次的投与、重複投与、インターバル投与、連続投与、またはこれらの組合せとすることができる。

【0133】

一実施形態において、共投与は１治療サイクル以上の間行われる。「治療サイクル」とは、追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを共投与する所定の期間を意味する。典型的には、本併用療法の効果を評価するために、患者は各治療サイクルの最後に検査される。一実施形態において、共投与は１〜４８治療サイクルの間行われる。別の実施形態において、共投与は１〜３６治療サイクルの間行われる。別の実施形態において、共投与は１〜２４治療サイクルの間行われる。

【0134】

一実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約３日以上を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約３日〜約６０日を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約５日〜約５０日を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約７日〜約２８日を有する。別の実施形態において、治療サイクルのそれぞれは約２８日を有する。一実施形態において、治療サイクルは約２９日を有する。別の実施形態において、治療サイクルは約３０日を有する。別の実施形態において、治療サイクルは約３１日を有する。別の実施形態において、治療サイクルは約１か月の治療サイクルを有する。別の実施形態において、治療サイクルは３週間〜６週間の任意の長さの期間である。別の実施形態において、治療サイクルは４週間〜６週間の任意の長さの期間である。さらに別の実施形態において、治療サイクルは４週間である。別の実施形態において、治療サイクルは１か月である。別の実施形態において、治療サイクルは５週間である。別の実施形態において、治療サイクルは６週間である。

【0135】

患者の状態及び意図する治療効果に応じて、追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグのそれぞれの投与頻度は、１日１回〜１日６回で変化し得る。すなわち、投与頻度は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回であり得る。

【0136】

治療サイクルに１日以上の休薬日がある場合もある。「休薬日」とは、追加の治療薬もＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグも投与しない日を意味する。言い換えれば、休薬日には追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグのいずれも投与されない。どの治療サイクルも少なくとも１日の非休薬日を有していなければならない。「非休薬日」とは、追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの少なくとも１つが投与される日を意味する。

【0137】

「同時投与」とは、追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグが同じ日に投与されることを意味する。同時投与では、追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを同時にまたは１つずつ投与することができる。

【0138】

同時投与の一実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１〜４回で７〜２８日間投与され、追加の治療薬は１日１〜４回で７〜２８日間投与される。同時投与の別の実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１回で２８日間投与され、追加の治療薬は１日１回で２８日間投与される。

【0139】

「逐次的投与」とは、休薬日がない２日以上の連続的な共投与の期間中、任意の所与の日に追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの１つのみが投与されることを意味する。

【0140】

逐次的投与の一実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１〜４回で７〜２１日間投与され、追加の治療薬は１日１〜４回で７〜２１日間投与される。逐次的投与の別の実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１〜４回で１４日間投与され、追加の治療薬は１日１〜４回で１４日間投与される。

【0141】

逐次的投与の１つの具体的な実施形態において、本方法は１つ以上の治療サイクルを含み、治療サイクルのそれぞれは２８日を有し、追加の治療薬は１日１回で７日間投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１回で２１日間投与される。追加の治療薬を投与する７日間、ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを投与する２１日間は、独立して連続的であるか、または非連続的である。例えば、連続的な投与において、追加の治療薬を投与する７日間は治療サイクル中の１日目〜７日目とすることができ、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを投与する２１日間は治療サイクル中の８日目〜２８日目とすることができる。

【0142】

「重複投与」とは、休薬日がない２日以上の連続的な共投与の期間中、同時投与の日が少なくとも１日あり、追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの一方のみが投与される日が少なくとも１日あることを意味する。

【0143】

重複投与の一実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１〜４回で２８日間投与され、追加の治療薬は１日１〜４回で７〜１４日間投与される。

【0144】

重複投与の１つの具体的な実施形態において、本方法は１つ以上の治療サイクルを含み、治療サイクルのそれぞれは２８日を有し、追加の治療薬は１日１回で７日間投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１回で２８日間投与される。追加の治療薬を投与する７日間は連続的または非連続的とすることができる。例えば、連続的な投与において、追加の治療薬を投与する７日間は治療サイクル中の１日目〜７日目とすることができる。

【0145】

「インターバル投与」とは、休薬日が少なくとも１日ある共投与の期間を意味する。「連続投与」とは、休薬日がない共投与の期間を意味する。連続投与は、上記のような同時、逐次的、または重複であり得る。

【0146】

インターバル投与の一実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１〜４回で７〜２１日間投与され、追加の治療薬は１日１〜４回で７〜２１日間投与され、治療サイクル中に１〜１４日間の休薬日がある。

【0147】

インターバル投与の１つの具体的な実施形態において、本方法は１つ以上の治療サイクルを含み、治療サイクルのそれぞれは２８日を有し、追加の治療薬は１日１回で７日間投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１回で７〜１４日間投与され、治療サイクル中に７〜１４日間の休薬日がある。例えば、追加の治療薬は１日１回で１日目から７日目まで投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日１回で１５日目から２８日目まで投与され、治療サイクル中の７日目から１４日目は休薬日である。

【0148】

本方法において、共投与は、経口投与、腸管外投与、またはこれらの組合せを含む。腸管外投与の例としては、限定はしないが、静脈内（ＩＶ）投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、骨内投与、髄腔内投与、またはこれらの組合せが挙げられる。追加の治療薬ならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは、独立して経口または腸管外投与することができる。一実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは経口投与され、追加の治療薬は腸管外投与される。腸管外投与は注入または点滴を介して行われ得る。

【0149】

本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬は高投与量ビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）を含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α（ＰＰＡＲ−α）アゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はＰＰＡＲ−γアゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はＰＰＡＲ−δアゴニストを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬は３−［２−［２−クロロ−４−［［３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−メチルエチル）−４−イソオキサゾリル］メトキシ］フェニル］エテニル］安息香酸（ＧＷ４０６４）を含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬は２−メチル−２−［［４−［２−［［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］（４−シクロヘキシルブチル）アミノ］エチル］フェニル］チオ］−プロパン酸（ＧＷ７６４７）を含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はピオグリタゾンを含む。本方法の一実施形態において、併用療法はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、追加の治療薬はケモカインアンタゴニストを含む。

【0150】

一実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は連続する７日間に投与され、その後、連続する１４日間でＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグが投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは連続する１４日間に投与され、その後、連続する７日間で追加の治療薬が投与される。さらに別の実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は最初の連続する７日間に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは最初の連続する１４日間に投与される。さらに別の実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は最初の連続する７日間に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは最初の連続する２８日間に投与される。さらに別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは連続する２８日間に投与され、追加の治療薬は、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの投与と重複する連続する７日間に投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は、治療サイクルの１日目〜７日目に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日目〜１４日目に投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は、治療サイクルの１日目〜７日目に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日目〜２８日目に投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は、治療サイクルの１日目〜７日目に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは８日目〜２１日目に投与される。さらに別の実施形態において、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは、治療サイクルの１日目〜１４日目に投与され、追加の治療薬は１５日目〜２１日目に投与される。別の実施形態において、治療サイクルは２８日間、２９日間、３０日間または３１日間である。別の実施形態において、治療サイクルは４週間〜６週間の任意の長さの期間である。

【0151】

一実施形態において、追加の治療薬は２４時間連続点滴によって毎日投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は１〜２時間にわたる静脈内点滴によって１２時間ごとに投与される。別の実施形態において、追加の治療薬は１日２回皮下投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は合計３日間の投与の間で１日おきに投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は合計４日間の投与の間で１日おきに投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は１、３及び５日目に投与される。さらに別の実施形態において、１治療サイクル中、追加の治療薬は１、３、５及び７日目に投与される。

【0152】

別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは最初の連続する１４日間に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの投与の完了後の連続する７日間に、第１の追加の治療薬が投与され、第１の追加の治療用化合物の投与と重複する３日間に、第２の追加の治療薬が投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは最初の連続する２８日間に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグの投与が１４日間完了した後の連続する７日間に、第１の追加の治療薬が投与され、第１の追加の治療薬の投与と重複する３日間に、第２の追加の治療薬が投与される。

【0153】

別の実施形態において、１治療サイクル中、第１の追加の治療薬が最初の連続する７日間に投与され、第１の追加の治療薬の投与と重複する連続した３日間に、第２の追加の治療薬が投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは最初の連続する２８日間に投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、第１の追加の治療薬が最初の連続する７日間に投与され、第１の追加の治療薬の投与と重複する連続した３日間に、第２の追加の治療薬が投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは最初の連続する１４日間に投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、第１の追加の治療薬が１日目〜７日目に投与され、第２の追加の治療薬が１日目〜３日目に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日目〜１４日目に投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、第１の追加の治療薬が１日目〜７日目に投与され、第２の追加の治療薬が１日目〜３日目に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日目〜２８日目に投与される。別の実施形態において、第１の追加の治療薬が１日目〜７日目に投与され、第２の追加の治療薬が１日目〜３日目に投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは１日目〜７日目及び１５日目〜２１日目に投与される。

【0154】

別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは２００ｍｇ／日で１日目〜１４日目に経口投与され、第１の追加の治療薬が１００ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜７日目に静脈内投与され、第２の追加の治療薬が６０ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜３日目に静脈内投与される。さらに別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは２００ｍｇ／日で１日目〜７日目及び１５日目〜２１日目に経口投与され、第１の追加の治療薬が１００ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜７日目に静脈内投与され、第２の追加の治療薬が６０ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜３日目に静脈内投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは６０ｍｇ／日で１日目〜１４日目に経口投与され、第１の追加の治療薬が１００ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜７日目に静脈内投与され、第２の追加の治療薬が６０ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜３日目に静脈内投与される。別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは６０ｍｇ／日で１日目〜２８日目に経口投与され、第１の追加の治療薬が１００ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜７日目に静脈内投与され、第２の追加の治療薬が６０ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜３日目に静脈内投与される。さらに別の実施形態において、１治療サイクル中、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは６０ｍｇ／日で１日目〜７日目及び１５日目〜２１日目に経口投与され、第１の追加の治療薬が１００ｍｇ／ｍ２／日で１日目〜７日目に静脈内投与され、第２の追加の治療薬が６０ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜３日目に静脈内投与される。

【0155】

１つの具体的な実施形態において、１治療サイクル中、第１の追加の治療薬が１００ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜７日目に静脈内投与され、第２の追加の治療薬が６０ｍｇ／ｍ^２／日で１日目〜３日目に静脈内投与され、ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグは２００ｍｇ／日で８日目〜２１日目に経口投与される。

【0156】

さらに別の実施形態において、併用レジメンはファーストライン療法として施される（例えば、肝または腎線維症の標準治療に適合しない患者に対する）。別の実施形態において、併用レジメンはセカンドライン療法として施される（例えば、既往療法を受けた後の肝または腎線維症を有する患者に対する）。

【0157】

医薬組成物、投与量及び投与：
一態様において、本発明は、線維症及び／または線維性疾患もしくは病態を治療するのに有用である医薬組成物及び併用パッケージを提供する。

【0158】

組成物は、限定はしないが経口、腸管外、経直腸、外用及び局所をはじめとする好適な経路で投与されることが意図されている。経口投与のために、カプセル及び錠剤を製剤化することができる。組成物は、液体、半液体または固体形態であり、各投与経路に適するように製剤化される。

【0159】

一実施形態において、医薬組成物は、治療有効量の（ａ）追加の治療薬；ならびに（ｂ）ＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。成分（ａ）及び（ｂ）は薬学的活性成分である。医薬組成物は（ａ）及び（ｂ）の他に追加の活性成分を含み得る。例えば、医薬組成物は上記のような追加の活性剤を含み得る。一実施形態において、追加の活性剤はＦＸＲまたはＰＰＡＲ−αアゴニストである。一実施形態において、追加の活性剤はケモカインアンタゴニストである。

【0160】

１つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、ＦＸＲアゴニストならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。別の具体的な実施形態において、医薬組成物は、ＰＰＡＲ−αアゴニストならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。１つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、ケモカインアンタゴニストならびにＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。

【0161】

特定の被検者の投与量は、被検者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度ならびにこれらの及び他の要因を考慮に入れて治療される特定の病状の程度に応じて決定することができる。

【0162】

本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が経口組成物として製剤化される治療方法を提供する。

【0163】

本発明は、セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物が、例えば、１日１回または１日２回投与される治療方法を提供する。剤形は、線維性疾患または病態を治療するのに十分な時間の間投与することができる。

【0164】

経口投与の場合、１日投与量は、体重５０ｋｇの成人当たり活性成分として（すなわち、本発明の化合物として）約５〜１０００ｍｇ、好ましくは約１０〜６００ｍｇ、より好ましくは約１０〜３００ｍｇ、最も好ましくは約１５〜２００ｍｇの範囲であり、医薬品は、例えば１日１回、または２〜３回に分けて投与され得る。

【0165】

セニクリビロックまたはその塩もしくは溶媒和物は経口または注入投与に適した任意の剤形に製剤化され得る。化合物が経口投与される場合、経口投与用の固体剤形、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、顆粒などに製剤化することができる。経口投与用の液体剤形、例えば、経口液剤、経口懸濁液、シロップなどに製剤化することもできる。用語「錠剤」は、本明細書で用いる場合、経口投与用の一般的な錠剤では主に、円形または不規則形のトローチへと、化合物及び好適な補助材料を均一に混合して加圧することによって調製される固体調製物のことをいい、バッカル錠、舌下錠、バッカルウエハ、咀嚼錠、分散錠、可溶錠、発泡錠、徐放錠、制御放出錠、腸溶性コーティング錠なども含まれる。用語「カプセル」は、本明細書で用いる場合、化合物を、または化合物を好適な補助材料と一緒に、中空カプセル内に充填するか、または軟カプセル材内に密封することによって調製される固体調製物のことをいう。溶解性及び放出特性に応じて、カプセルは、硬カプセル（通常のカプセル）、軟カプセル（ソフトシェルカプセル）、徐放カプセル、制御放出カプセル、腸溶性コーティングカプセルなどに分類することができる。用語「丸薬」は、本明細書で用いる場合、好適な方法で化合物及び好適な補助材料を混合することによって調製される球状またはほぼ球状の固体調製物のことをいい、滴下丸薬、ドラジェ、小丸薬などが含まれる。用語「顆粒」は、本明細書で用いる場合、化合物及び好適な補助材料を混合することによって調製され、特定の粒径を有する乾燥顆粒状調製物のことをいう。顆粒は、可溶性顆粒（一般に顆粒と呼ばれる）、懸濁顆粒、発泡顆粒、腸溶性コーティング顆粒、徐放顆粒、制御放出顆粒などに分類することができる。用語「経口液剤」は、本明細書で用いる場合、化合物を経口投与用の好適な溶媒に溶解することによって調製される安定した液体調製物のことをいう。用語「経口懸濁液」は、本明細書で用いる場合、不溶性化合物を液体賦形剤中に分散させることによって調製される経口投与用の懸濁液のことをいい、乾燥懸濁液または濃縮懸濁液も含まれる。用語「シロップ」は、本明細書で用いる場合、化合物を含有する濃縮スクロース水溶液のことをいう。注入用剤形は、製剤分野の従来の方法によって製造することができ、水性溶媒または非水性溶媒が選択され得る。最も一般的に用いられる水性溶媒は、注射用水、及び０．９％塩化ナトリウム溶液または他の好適な水溶液である。一般的に用いられる非水性溶媒は、注入用の植物油、主に大豆油、及びアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどの他の水溶液である。

【0166】

一実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、セニクリビロックまたはその塩はセニクリビロックメシル酸塩である。

【0167】

さらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩対フマル酸の重量比は約７：１０〜約１０：７、例えば、約８：１０〜約１０：８、約９：１０〜約１０：９、または約９５：１００〜約１００：９５などである。他のさらなる実施形態において、フマル酸は、組成物の重量基準で約１５％〜約４０％、例えば、約２０％〜約３０％、または約２５％などの量で存在する。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩は、組成物の重量基準で約１５％〜約４０％、例えば、約２０％〜約３０％、または約２５％などの量で存在する。

【0168】

他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物は１つ以上の増量剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、１つ以上の増量剤は、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、セルロース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、及び炭酸カルシウムから選択される。例えば、ある実施形態において、１つ以上の増量剤は微結晶セルロースである。特定の実施形態において、１つ以上の増量剤対セニクリビロックまたはその塩の重量比は、約２５：１０〜約１０：８、例えば、約２０：１０〜約１０：１０、または約１５：１０などである。他の特定の実施形態において、１つ以上の増量剤は、組成物の重量基準で約２５％〜約５５％、例えば、約３０％〜約５０％または約４０％などの量で存在する。他のさらなる実施形態において、組成物は１つ以上の崩壊剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、１つ以上の崩壊剤は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びデンプングリコール酸ナトリウムから選択される。例えば、ある実施形態において、１つ以上の崩壊剤は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。特定の実施形態において、１つ以上の崩壊剤対セニクリビロックまたはその塩の重量比は約１０：１０〜約３０：１００、例えば約２５：１００などである。他の特定の実施形態において、１つ以上の崩壊剤は、組成物の重量基準で約２％〜約１０％、例えば、約４％〜約８％、または約６％などの量で存在する。他のさらなる実施形態において、組成物は１つ以上の滑沢剤をさらに含む。より具体的な実施形態において、１つ以上の滑沢剤は、タルク、シリカ、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸から選択される。例えば、ある実施形態において、１つ以上の滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。特定の実施形態において、１つ以上の滑沢剤は、組成物の重量基準で約０．２５％〜約５％、例えば、約０．７５％〜約３％、または約１．２５％などの量で存在する。

【0169】

他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物は表２のものと実質的に類似する。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物は表３及び４のものと実質的に類似する。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物のいずれかが、乾式造粒を伴うプロセスによって製造される。他のさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物のいずれかは、乾燥剤と共に包装した場合で、約４０℃、約７５％の相対湿度への６週間の曝露後に、約４重量％以下、例えば２重量％以下などの含水率を有する。他のさらなる実施形態において、上述の組成物のいずれかは、乾燥剤と共に包装した場合で、約４０℃、７５％の相対湿度への１２週間の曝露後に、約２．５重量％以下、例えば１．５重量％以下などの全不純物レベルを有する。他のさらなる実施形態において、上述の組成物のいずれかのセニクリビロックまたはその塩は、経口投与後の溶液中のセニクリビロックまたはその塩の生物学的利用能と実質的に類似する経口投与後の平均絶対生物学的利用能を有する。またさらなる実施形態において、セニクリビロックまたはその塩は、ビーグル犬において、約１０％〜約５０％、例えば約２７％などの絶対生物学的利用能を有する。

【0170】

別の実施形態において、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸の組成物を含む医薬製剤を提供する。さらなる実施形態において、製剤中の組成物は顆粒の形態とすることができる。他のさらなる実施形態において、製剤中の組成物はカプセルシェル内に入れられる。他のさらなる実施形態において、製剤の組成物はサッシェ内に入れられる。他のさらなる実施形態において、製剤の組成物は錠剤または錠剤の成分である。また他のさらなる実施形態において、製剤の組成物は多層錠剤の１層以上である。他のさらなる実施形態において、製剤は１つ以上の追加の薬学的不活性成分を含む。他のさらなる実施形態において、製剤は表９のものと実質的に類似する。他のさらなる実施形態において、表９のものと実質的に類似する組成物を有する錠剤を提供する。他のさらなる実施形態において、上記の実施形態のいずれかはコーティング基材である。別の実施形態において、上述の実施形態のいずれかの調製方法を提供する。さらなる実施形態において、この方法は、セニクリビロックまたはその塩及びフマル酸を混合して混合物を形成すること、ならびにその混合物を乾式造粒することを含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、１つ以上の増量剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、１つ以上の崩壊剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、１つ以上の滑沢剤をセニクリビロックまたはその塩及びフマル酸と混合して混合物を形成することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、乾式造粒した混合物を錠剤に圧縮することをさらに含む。他のさらなる実施形態において、この方法は、乾式造粒した混合物をカプセルに充填することを含む。

【0171】

さらに、本発明の化合物は、輸血用の血液または血液誘導体に含めるか、または併せて用いることができる。一実施形態において、本発明の化合物は、潜伏ＨＩＶリザーバーを一掃する１つ以上の薬剤に含めるか、または併せて用いることができ、輸血用の血液または血液誘導体に添加することができる。通常、輸血用の血液または血液誘導体は、複数人から得られた血液を混合することによって製造され、場合によっては、ＨＩＶウイルスに感染した細胞が非感染細胞に混入する。そのような場合、非感染細胞はＨＩＶウイルスに感染する可能性が高い。潜伏ＨＩＶリザーバーを一掃する１つ以上の薬剤と共に本発明の化合物が輸血用の血液または血液誘導体に添加される場合、ウイルスの感染及び増殖を防止または制御することができる。特に、血液誘導体が保存される場合、ウイルスの感染及び増殖は、本発明の化合物の添加によって効果的に防止または制御される。さらに、ＨＩＶウイルスが混入した輸血用の血液または血液誘導体が人間に投与される場合、潜伏ＨＩＶリザーバーを一掃する１つ以上の薬剤と併せて本発明の化合物を血液または血液誘導体に添加することによって、その人間の体内でのウイルスの感染及び増殖を防止することができる。例えば、通常、経口投与による血液または血液誘導体使用時のＨＩＶ感染症の予防のために、投与量は、体重約６０ｋｇの成人当たりＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストとして約０．０２〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、医薬品は１日１回または２〜３回投与され得る。当然のことながら、上記のように、１日投与量を分割するのに必要な単位投与量に基づいて、投与量範囲を制御することができるが、特定の被検者の投与量は、被検者の年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度ならびにこれらの及び他の要因を考慮に入れて治療される特定の病状の程度に応じて決定することができる。この場合、投与経路も適切に選択され、本発明のＨＩＶ感染症を予防する医薬品は、輸血または血液誘導体の使用の前に輸血用の血液または血液誘導体に直接添加され得る。そのような場合、望ましくは、本発明の医薬品は、輸血または血液誘導体の使用の直前〜２４時間前、好ましくは直前〜１２時間前、より好ましくは直前〜６時間前に血液または血液誘導体と混合される。

【0172】

輸血用の血液または血液誘導体の他に、本発明の組成物が輸血用の血液もしくは血液誘導体及び／または他の活性剤と一緒に投与される場合、医薬品は輸血または血液誘導体の使用と同時〜その１時間前に投与されることが好ましい。より好ましくは、例えば、医薬品は１日１回〜３回投与され、投与は４週間継続される。

【0173】

別の実施形態において、医薬組成物は医薬品として許容可能な添加物をさらに含む。医薬品として許容可能な添加物は、活性成分の投与の賦形剤、担体、または媒体として医薬組成物の調製に用いられる任意の不活性またはわずかに活性な物質とすることができる。一実施形態において、医薬品として許容可能な添加物は放出速度制御成分である。「放出速度制御成分」とは、活性成分の放出速度を制御することのできる成分を意味する。医薬品として許容可能な添加物を活性成分と共に用いて、好適な医薬調製物、例えば、経口投与用の、または腸管外投与用の滅菌溶液もしくは懸濁液、さらには経皮パッチ調製物及び乾燥粉末吸入器における、溶液、懸濁液、錠剤、分散錠、丸薬、カプセル、粉末、持続放出製剤またはエリキシルなどを製剤化することができる。典型的に、上記の活性成分は、当該技術分野において公知の技術及び手順を用いて医薬組成物に製剤化される。

【0174】

一実施形態において、併用パッケージは、（ａ）少なくとも１つの個別の投与量の追加の治療薬、ならびに（ｂ）少なくとも１つの個別の投与量のＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。別の実施形態において、併用パッケージは、（ａ）及び（ｂ）を共投与するためのプロトコールを提供する指示書をさらに含む。

【0175】

典型的に、組成物は単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するために、（ａ）及び（ｂ）の重量分画は、治療される病態が軽減または寛解するような有効濃度で、選択された賦形剤中に溶解、懸濁、分散または別様に混合される。本明細書で提供する（ａ）及び（ｂ）の投与に適した医薬担体、賦形剤、または他の媒体としては、特定の投与様式に適していると当業者にとって公知の任意の担体が挙げられる。

【0176】

さらに、（ａ）及び（ｂ）は、組成物中の唯一の薬学的活性成分として製剤化され得るか、または他の活性成分と組み合わされ得る。組織標的リポソーム、例えば腫瘍標的リポソームなどをはじめとするリポソーム懸濁液も医薬品として許容可能な担体として好適であり得る。これらは当業者に公知の方法に従って調製され得る。例えば、リポソーム製剤が当該技術分野において公知のように調製され得る。簡潔に述べると、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させることによって、多重膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームが形成され得る。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供する化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄して未カプセル化化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。

【0177】

活性成分は、治療される患者に対する望ましくない副作用が最小限または全くなく、治療的に有用な効果を発揮するのに十分な量で、医薬品として許容可能な添加物中に含まれる。医薬組成物中の活性成分の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化及び排泄速度、化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、ならびに投与量、加えて当業者にとって公知の他の要因に依存することになる。

【0178】

典型的に、治療有効投与量は、活性成分の血清濃度が約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜約１００μｇ／ｍｌまでとなるものにすべきである。医薬組成物は、典型的に、１日に体重１キログラム当たり化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの投与量となるべきである。医薬品投与単位形態は、必須活性成分または必須活性成分の組合せが投与単位形態当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、ある実施形態において、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約１００ｍｇとなるように調製される。ある実施形態において、医薬品投与単位形態は、必須活性成分が約１ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇまたは２０００ｍｇとなるように調製される。ある実施形態において、医薬品投与単位形態は、必須活性成分が約５０ｍｇとなるように調製される。

【0179】

活性成分は一度に投与され得るか、または時間の間隔をあけて投与されるように複数のより少ない投与量に分割され得る。正確な投与量及び治療の期間は治療されている疾患に応じて変化し、公知の試験プロトコールを用いて実験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって決定され得ることが理解される。濃度及び投与量の値は、軽減しようとする病態の重症度、及び／または患者の年齢、体重、及び他の健康問題でも変化し得ることに留意すべきである。さらに、いかなる特定の患者に対しても、具体的な投与レジメンは、個々の要求及び組成物の投与を行っているか、または監督している者による専門家としての判断に従って、経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことが理解されるべきである。

【0180】

したがって、有効濃度または有効量の本明細書に記載の活性成分または医薬品として許容可能なその誘導体は、全身、外用または局所投与に適した医薬品担体、賦形剤、または他の媒体と混合されて医薬組成物が形成される。化合物は、線維症及び／または線維性疾患もしくは病態の１つ以上の症状を寛解させるのに、または線維症及び／または線維性疾患もしくは病態を治療もしくは予防するのに有効な量で含まれる。組成物中の活性化合物の濃度は、活性化合物の吸収、不活性化、排泄速度、投与スケジュール、投与量、特定の製剤、及び当業者にとって公知の他の要因に依存することになる。

【0181】

腸管外、皮内、皮下、または外用適用に用いられる溶液または懸濁液は、以下の成分のいずれかを含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ジメチルアセトアミドまたは他の合成溶媒など；抗菌剤、例えばベンジルアルコール及びメチルパラベンなど；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウムなど；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）など；バッファー、例えば酢酸塩、クエン酸塩及びリン酸塩など；ならびに張度の調節のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。腸管外用調製物は、ガラス、プラスチックまたは他の好適な材料でできたアンプル、使い捨てシリンジまたは単回もしくは複数回投与バイアル中に封入することができる。

【0182】

活性成分が不十分な溶解性を示す場合、化合物を可溶化させる方法が用いられ得る。そのような方法は当業者にとって公知であり、共溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの使用、界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）などの使用、または炭酸水素ナトリウム水溶液中への溶解が挙げられるが、これらに限定されない。

【0183】

活性成分を混合または添加して得られる混合物は溶液、懸濁液、乳濁液などであり得る。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択された担体または賦形剤中の化合物の溶解性をはじめとする複数の要因に依存する。一実施形態において、有効濃度は、治療される疾患、障害または病態の症状を寛解させるのに十分であり、実験的に決定され得る。

【0184】

医薬組成物は、単位剤形、例えば、好適な量の化合物または医薬品として許容可能なその誘導体を含有する錠剤、カプセル、丸薬、粉末、滅菌腸管外用溶液または懸濁液、及び経口液剤または懸濁液、ならびに油−水乳濁液などで、ヒト及び動物への投与のために提供される。医薬品として治療上活性な化合物及びその誘導体は、典型的に単位剤形または複数回剤形で製剤化されて投与される。単位剤形は、本明細書で用いる場合、ヒト及び動物被検者に適しており、当該技術分野において公知のように個別に包装された物理的に別個の単位のことをいう。各単位投与量は、必要とされる医薬品担体、賦形剤、分散媒または希釈剤と併せて、所望の治療効果をもたらすのに十分な所定の量の治療活性化合物を含む。単位剤形の例としては、アンプル及びシリンジならびに個々に包装された錠剤またはカプセルが挙げられる。単位剤形は分割して、またはその複数が投与され得る。複数回剤形は単一の容器内に入った複数の同一の単位剤形であり、単位剤形に分けて投与される。複数回剤形の例としては、錠剤もしくはカプセルのバイアル、ボトルまたはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。したがって、複数回剤形は、包装されている状態で分けられていない複数の単位投与量である。

【0185】

制御放出調製物も調製することができる。制御放出調製物の好適な例としては、本明細書で提供する活性成分を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは成形された物品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形態である。制御放出マトリックスとしては、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）、またはポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド、Ｌ−グルタミン酸及びＬ−グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン−ビニルアセテート、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及びロイプロリドアセテートで構成される注入用マイクロスフィア）など、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−ビニルアセテート及び乳酸−グリコール酸などのポリマーは１００日を超えて分子の放出を可能とするが、特定のヒドロゲルはより短い期間でタンパク質を放出する。カプセル化活性成分が体内に長時間残留する場合、３７℃の水分への曝露の結果として変性または凝集し、その結果、生物活性の喪失及び構造の変化が起こり得る。関与している作用の機序に応じて、安定化のために合理的な戦略を考案することができる。例えば、凝集機序がチオ−ジスルフィド交換を介した分子間Ｓ−Ｓ結合形成であると分かれば、スルフヒドリル残基の修飾、酸性溶液からの凍結乾燥、含水率の制御、適切な添加剤の使用、及び特定のポリマーマトリックス組成物の開発によって安定化が達成され得る。制御放出調製物の他の例としてはコーティングされた組成物が挙げられる。例えば、コーティングは、活性成分の放出速度を減少させるバリアとして機能し得るか、またはコーティングは、腸溶性、すなわち、酸性環境中では事実上不溶性であり、そのため、ｐＨ環境が中性または塩基性である下部胃腸管に組成物が到達するまで活性成分の放出を遅らせる。

【0186】

０．００５％〜１００％の範囲で活性成分を含有し、残りは非毒性添加物が占める剤形または組成物が調製され得る。経口投与では、医薬品として許容可能な非毒性組成物は、通常用いられる添加物、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムまたはサッカリンナトリウムなどのいずれかの導入によって形成される。そのような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉末及び持続放出製剤、例えば、限定はしないが、インプラント及びマイクロカプセル化送達システム、ならびに生分解性生体適合性ポリマー、例えば、コラーゲン、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及び他のものなどが挙げられる。これらの組成物の調製方法は当業者にとって公知である。企図する組成物は、活性成分を約０．００１％〜１００％、ある実施形態において、約０．１〜８５％、典型的には約７５〜９５％含有し得る。

【0187】

活性成分または医薬品として許容可能な誘導体は、徐放製剤またはコーティングなどのように、活性成分を体内からの急速な排泄から保護する担体で調製され得る。組成物は、特性の所望の組合せを得るために他の活性化合物を含み得る。本明細書で提供する活性成分、または本明細書に記載の医薬品として許容可能なその誘導体はまた、上述した疾患または医学的状態、例えば線維症及び／または線維性疾患もしくは病態などの１つ以上の治療に有益であると全般的な技術分野において知られている別の薬剤と一緒に、治療または予防目的で有利に投与され得る。そのような併用療法は、本明細書で提供する組成物及び治療方法のさらなる態様となることを理解すべきである。

【0188】

経口投与用の組成物
経口医薬品剤形は、固体、ゲルまたは液体のいずれかである。固体剤形は、錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク粉末である。経口錠剤の種類としては、圧縮咀嚼ロゼンジ、及び腸溶性コーティング、糖コーティングまたはフィルムコーティングされ得る錠剤が挙げられる。カプセルは硬または軟ゼラチンカプセルであり得る一方で、顆粒及び粉末は、当業者にとって公知の他の成分と組み合わせて非発泡性または発泡性形態で提供され得る。

【0189】

ある実施形態において、製剤は固体剤形、例えばカプセルまたは錠剤などである。錠剤、丸薬、カプセル、トローチなどは、以下の成分、または類似した性質の化合物のいずれかを含有することができる：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動化剤；甘味剤；及び着香剤。

【0190】

結合剤の例としては、微結晶セルロース、トラガカントゴム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられる。滑沢剤としては、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、ラクトース、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動化剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色剤としては、例えば、承認された認定水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、その混合物；及びアルミナ水和物上で懸濁させた非水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれかが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール及び人工甘味剤、例えばサッカリンなど、ならびに任意の数の噴霧乾燥香料が挙げられる。着香剤としては、植物、例えば果実などから抽出された天然香料、ならびに快感をもたらす化合物、例えば、限定はしないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの合成ブレンドが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウラル（ｌａｕｒａｌ）エーテルが挙げられる。腸陽性コーティングとしては、脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルムコーティングとしては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

【0191】

経口投与が所望される場合、活性成分は、胃の酸性環境から活性成分を保護する組成物中で提供され得る。例えば、組成物は、胃の中で完全性を維持し、腸の中で活性化合物を放出する腸溶性コーティング中に製剤化することができる。この組成物は、制酸剤または他の類似の成分と組み合わせて調合してもよい。

【0192】

投与単位形態がカプセルである場合、上記の種類の材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油などを含有することができる。さらに、投与単位形態は、投与単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖及び他の腸溶性剤のコーティングを含有することができる。活性成分は、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウエハ、スプリンクル、チューインガムなどの成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースならびに特定の保存剤、色素及び着色剤ならびに香料を含有し得る。活性成分は、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または所望の作用を補う材料、例えば、制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤などと混合することもできる。

【0193】

錠剤に含まれる医薬品として許容可能な添加物は、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、及び湿潤剤である。腸溶性コーティング錠は、腸溶性コーティングのため、胃酸の作用に耐え、中性またはアルカリ性の腸内で溶解または崩壊する。糖コーティング錠は、医薬品として許容可能な物質の異なる層が施される圧縮錠剤である。フィルムコーティング錠は、ポリマーまたは他の好適なコーティングで被覆された圧縮錠剤である。多重圧縮錠剤は、前述した医薬品として許容可能な物質を利用した２回以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮錠剤である。着色剤も上記の剤形に用いられ得る。着香剤及び甘味剤が、圧縮錠剤、糖コーティング錠、多重圧縮錠剤及び咀嚼錠に用いられる。着香剤及び甘味剤は、咀嚼錠及びロゼンジの形成に特に有用である。液体経口剤形としては、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／または懸濁液ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル及びシロップが挙げられる。乳濁液は水中油型または油中水型のいずれかである。

【0194】

エリキシルは透明な、甘味を付けたヒドロアルコール性調製物である。エリキシルに用いられる医薬品として許容可能な添加物としては、溶媒が挙げられる。シロップは糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤を含有し得る。乳濁液は、一方の液体がもう一方の液体の全体にわたって小滴の形態で分散している二相系である。乳濁液に用いられる医薬品として許容可能な添加物は、非水性液体、乳化剤及び保存剤である。懸濁液は医薬品として許容可能な懸濁化剤及び保存剤を用いる。液体経口剤形へと再構成される非発泡性顆粒に用いられる医薬品として許容可能な物質としては、希釈剤、甘味剤及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形へと再構成される発泡性顆粒に用いられる医薬品として許容可能な物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。上記の剤形のすべてにおいて着色剤及び着香剤が用いられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。

【0195】

保存剤の例としては、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムならびにアルコールが挙げられる。乳濁液に用いられる非水性液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としては、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及び界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアラビアゴムが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味剤としては、スクロース、シロップ、グリセリン及び人工甘味剤、例えばサッカリンなどが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、承認された認定水溶性ＦＤ＆Ｃ色素、及びその混合物のいずれかが挙げられる。着香剤としては、植物、例えば果実などから抽出された天然香料、及び快適な味覚をもたらす化合物の合成ブレンドが挙げられる。

【0196】

固体剤形では、例えば、プロピレンカーボネート、植物油、トリグリセリド中の溶液または懸濁液がゼラチンカプセル中にカプセル化される。液体剤形では、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液が、投与のために容易に測定されるように、十分な量の医薬品として許容可能な液体担体、例えば水で希釈され得る。

【0197】

あるいは、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）及び他のそのような担体中に活性化合物または塩を溶解または分散させ、これらの溶液または懸濁液を硬または軟ゼラチンカプセルシェル中にカプセル化することによって、液体または半固体経口製剤が調製され得る。他の有用な製剤としては、本明細書で提供する化合物、限定はしないが、１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで、３５０、５５０及び７５０はポリエチレングリコールのおよその平均分子量を表す）をはじめとするジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコール、ならびに１つ以上の抗酸化剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、ならびにジチオカルバメートなどを含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0198】

他の製剤としては、医薬品として許容可能なアセタールを含めた水性アルコール溶液が挙げられるが、これに限定されない。こうした製剤に用いられるアルコールは、１つ以上のヒドロキシル基を有する任意の医薬品として許容可能な水混和性溶媒であり、プロピレングリコール及びエタノールが挙げられるがこれらに限定されない。アセタールとしては、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどが挙げられるが、これに限定されない。

【0199】

すべての実施形態において、錠剤及びカプセル製剤は、活性成分の溶出を調整または維持するために、当業者に公知のようにコーティングされ得る。したがって、例えば、従来の腸内で消化可能なコーティング、例えば、サリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースなどでコーティングされ得る。

【0200】

注入液、溶液及び乳濁液
一般に皮下、筋肉内または静脈内のいずれかでの注入によって特徴づけられる腸管外投与も本明細書で企図する。注入液は、溶液もしくは懸濁液、注入前に液体に入れて溶液もしくは懸濁液とするのに適した固体形態、または乳濁液のいずれかとして、従来の形態で調製することができる。好適な添加物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールまたはエタノールである。さらに、所望であれば、投与される医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解促進剤、及び他のこうした薬剤などの少量の非毒性補助物質、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなども含有し得る。一実施形態において、組成物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を添加物として有する水溶液として投与される。一実施形態において、水溶液は約１％〜約５０％のＨＰＢＣＤを含有する。一実施形態において、水溶液は約１％、３％、５％、１０％または約２０％のＨＰＢＣＤを含有する。

【0201】

一定レベルの投与量が維持されるような徐放または持続放出システムの埋め込みも本明細書で企図する。簡潔に述べると、本明細書で提供する化合物は、体液に不溶性である外側高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに包まれている固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどに分散される。化合物は放出律速段階で外側高分子膜を通って拡散する。そのような腸管外用組成物に含有される活性化合物の割合は、その具体的な性質、ならびに化合物の活性及び被検者の要求に大きく依存する。

【0202】

組成物の腸管外投与としては、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。腸管外投与用の調製物としては、即注入可能な滅菌溶液、皮下用錠剤をはじめとする使用直前に溶媒と即混合可能な滅菌乾燥可溶性製品、例えば、凍結乾燥粉末など、即注入可能な滅菌懸濁液、使用直前に賦形剤と即混合可能な滅菌乾燥不溶性製品及び滅菌乳濁液が挙げられる。溶液は水性または非水性のいずれかであり得る。

【0203】

静脈内投与される場合、好適な担体としては、生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、ならびに粘稠化剤及び可溶化剤、例えば、グルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール及びこれらの混合物などを含有する溶液が挙げられる。

【0204】

腸管外用調製物に用いられる医薬品として許容可能な添加物としては、水性賦形剤、非水性賦形剤、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化剤及び分散化剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤ならびに他の医薬品として許容可能な物質が挙げられる。

【0205】

水性賦形剤の例としては、塩化ナトリウム注入液、リンガー注入液、等張デキストロース注入液、滅菌水注入液、デキストロース及び乳酸加リンガー注入液が挙げられる。非水性腸管外用賦形剤としては、植物起源の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。複数回投与容器に入れられる腸管外用調製物には、静細菌性または静真菌性濃度の抗菌剤が添加されなければならず、フェノールまたはクレゾフ（ｃｒｅｓｏｆ）、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウムならびに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。抗酸化剤としては、硫酸水素ナトリウムが挙げられる。局所麻酔剤としては、プロカイン塩酸塩が挙げられる。懸濁化剤及び分散化剤としては、カルボキシメチルセルオース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としては、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤またはキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられる。医薬品担体としては、水混和性賦形剤用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールならびにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸または乳酸も挙げられる。薬学的活性化合物の濃度は、注入で所望の薬理学的効果をもたらす有効量となるように調節される。正確な投与量は、当該技術分野において公知のように、患者または動物の年齢、体重及び病態に依存する。単位投与量の腸管外用調製物は、アンプル、バイアルまたは針付シリンジに入れられる。すべての腸管外投与用の調製物は、当該技術分野において公知かつ実施されているように、滅菌されていなければならない。

【0206】

例示として、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内または動脈内点滴が有効な投与様式である。別の実施形態は、所望の薬理学的効果をもたらすために必要に応じて注入される、活性物質を含有する滅菌された水性または油性の溶液または懸濁液である。

【0207】

注入液は局所及び全身投与のために設計される。典型的には、治療有効投与量が、治療される組織（複数可）に対して少なくとも約０．１％ｗ／ｗから最大約９０％ｗ／ｗまたはこれより高い、例えば１％ｗ／ｗ超などの活性化合物の濃度を含有するように製剤化される。活性成分は一度に投与され得るか、または時間の間隔をあけて投与されるように複数のより少ない投与量に分割され得る。正確な投与量及び治療の期間は治療されている組織に応じて変化し、公知の試験プロトコールを用いて実験的に、またはインビボもしくはインビトロ試験データからの外挿によって決定され得ることが理解される。濃度及び投与量の値は治療される個体の年齢でも変化し得ることに留意すべきである。さらに、いかなる特定の患者に対しても、具体的な投与レジメンは、個々の要求及び製剤の投与を行っているか、または監督している者による専門家としての判断に従って、経時的に調節されるべきであり、本明細書に記載の濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する製剤の範囲または実施を限定することを意図していないことが理解されるべきである。

【0208】

化合物は微紛化または他の好適な形態で懸濁され得るか、またはより可溶性の高い活性生成物を生成するか、もしくはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択された担体または賦形剤中の化合物の溶解性をはじめとする複数の要因に依存する。有効濃度は、病態の症状を寛解させるのに十分であり、実験的に決定され得る。

【0209】

徐放組成物
本明細書で提供する活性成分は、当業者にとって公知の制御放出手段または送達デバイスによって投与することができる。例としては、限定はしないが、米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；ならびに４，００８，７１９号、５，６７４，５３３号、５，０５９，５９５号、５，５９１，７６７号、５，１２０，５４８号、５，０７３，５４３号、５，６３９，４７６号、５，３５４，５５６号、５，６３９，４８０号、５，７３３，５６６号、５，７３９，１０８号、５，８９１，４７４号、５，９２２，３５６号、５，９７２，８９１号、５，９８０，９４５号、５，９９３，８５５号、６，０４５，８３０号、６，０８７，３２４号、６，１１３，９４３号、６，１９７，３５０号、６，２４８，３６３号、６，２６４，９７０号、６，２６７，９８１号、６，３７６，４６１号、６，４１９，９６１号、６，５８９，５４８号、６，６１３，３５８号、６，６９９，５００号及び６，７４０，６３４号に記載されているものが挙げられ、それぞれ参照により本明細書に援用する。１つ以上の活性成分の徐放または制御放出をもたらすためにそのような剤形を用いることができ、所望の放出プロファイルを様々な比率で得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透システム、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフィア、またはこれらの組合せが用いられる。本明細書で提供する活性成分での使用のために、本明細書に記載のものを含め、当業者にとって公知の好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。

【0210】

すべての制御放出医薬製品は、その非制御対応物によって達成されるものよりも薬物療法を改善するという共通の目的を有する。理想的には、医療における最適に設計された制御放出調製物の使用は、病態を最小限の時間で治療または制御するために用いられている最小限の原薬によって特徴づけられる。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性の延長、投与頻度の減少、及び患者コンプライアンスの増加が挙げられる。さらに、制御放出製剤は、作用が発現する時間または他の特徴、例えば薬物の血中レベルなどに影響を及ぼすために用いることができ、ひいては、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を及ぼすことができる。

【0211】

ほとんどの制御放出製剤は、最初に直ちに所望の治療効果をもたらす量の薬物（活性成分）を放出し、長時間にわたってこの治療または予防効果のレベルを維持するために、徐々にかつ継続的に他の量の薬物を放出するように設計される。体内で薬物のこの一定レベルを維持するために、代謝されて体から排泄されている薬物の量に取って代わる速度で薬物が剤形から放出されなければならない。活性成分の制御放出は、限定はしないが、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件もしくは化合物をはじめとする様々な条件によって刺激することができる。

【0212】

ある実施形態において、薬剤は、静脈内点滴、埋め込み可能浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を用いて投与され得る。一実施形態において、ポンプが用いられ得る。別の実施形態において、高分子材料を用いることができる。さらに別の実施形態において、制御放出システムは治療標的の近くに配置することができる、すなわち、そのため全身投与量の一部のみしか必要としない。いくつかの実施形態において、被検者の不適切な免疫活性化の部位または腫瘍の近くに制御放出デバイスが導入される。活性成分は、体液に不溶性である外側高分子膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／エチルアクリレートコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーに包まれている固体内部マトリックス、例えば、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、親水性ポリマー、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどに分散させることができる。そして、活性成分は放出律速段階で外側高分子膜を通って拡散する。そのような腸管外用組成物に含有される活性成分の割合は、その具体的な性質、及び被検者の要求に大きく依存する。

【0213】

標的製剤
本明細書で提供する活性成分、または医薬品として許容可能なその誘導体は、特定の組織、受容体、または治療される被検者の体の他の領域に標的化するようにも製剤化され得る。多くのそのような標的化方法が当業者にとって公知である。すべてのそのような標的化方法を本組成物の使用について企図する。標的化方法の非限定例については、例えば、米国特許第６，３１６，６５２号、６，２７４，５５２号、６，２７１，３５９号、６，２５３，８７２号、６，１３９，８６５号、６，１３１，５７０号、６，１２０，７５１号、６，０７１，４９５号、６，０６０，０８２号、６，０４８，７３６号、６，０３９，９７５号、６，００４，５３４号、５，９８５，３０７号、５，９７２，３６６号、５，９００，２５２号、５，８４０，６７４号、５，７５９，５４２号及び５，７０９，８７４号を参照。

【0214】

一実施形態において、組織標的リポソーム、例えば腫瘍標的リポソームなどをはじめとするリポソーム懸濁液も医薬品として許容可能な担体として好適であり得る。これらは当業者に公知の方法に従って調製され得る。簡潔に述べると、フラスコの内側で卵ホスファチジルコリン及び脳ホスファチジルセリン（７：３モル比）を乾燥させることによって、多重膜ベシクル（ＭＬＶ）などのリポソームが形成され得る。二価カチオンを欠くリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の本明細書で提供する化合物の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振とうする。得られたベシクルを洗浄して未カプセル化化合物を除去し、遠心分離によってペレットにし、その後、ＰＢＳ中に再懸濁する。

【0215】

送達方法
一態様において、本発明は抗線維化剤の送達方法を提供する。用語「抗線維化剤」は、疾患、特に線維症及び／または線維性疾患もしくは病態を治療または制御するための化学薬剤を意味する。

【0216】

一実施形態において、この方法は、所定量の第２医薬組成物と併せて所定量の第１医薬組成物を被検者に送達することを含む。第１医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物は追加の治療薬を含む。１つの具体的な実施形態において、第１医薬組成物はＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物はＦＸＲアゴニストを含む。別の具体的な実施形態において、第１医薬組成物はＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物はＰＰＡＲ−αアゴニストを含む。１つの具体的な実施形態において、第１医薬組成物はＣＶＣまたはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物はケモカインアンタゴニストを含む。用語「抗線維化剤」は、疾患、特に線維症及び／または線維性疾患もしくは病態を治療または制御するための化学薬剤を意味する。別の実施形態において、この方法は、第１及び第２医薬組成物と併せて所定量の第３医薬組成物を送達することを含む。第３医薬組成物は前述したような追加の治療薬を含む。

【0217】

別の実施形態において、この方法は、所定量の第１医薬組成物を、所定量の第２医薬組成物と共に第１医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む。別の実施形態において、この方法は、所定量の第１医薬組成物を、所定量の第２医薬組成物及び所定量の第３医薬組成物と共に第１医薬組成物を投与する指示と併せて被検者に送達することを含む。例えば、第１医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物はＦＸＲアゴニストを含むか、または代替として、第１医薬組成物はＦＸＲアゴニストを含み、第２医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。第３医薬組成物は前述したような第２の追加の治療薬を含む。一実施形態において、第２の追加の治療薬は別のＦＸＲアゴニストである。一実施形態において、第２の追加の治療薬はＰＰＡＲ−αアゴニストである。別の例では、第１医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物はＰＰＡＲ−αアゴニストを含むか、または代替として、第１医薬組成物はＰＰＡＲ−αアゴニストを含み、第２医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。第３医薬組成物は前述したような第２の追加の治療薬を含む。一実施形態において、第２の追加の治療薬は別のＰＰＡＲ−αアゴニストである。一実施形態において、第２の追加の治療薬はＦＸＲアゴニストである。別の例では、第１医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含み、第２医薬組成物はケモカインアンタゴニストを含むか、または代替として、第１医薬組成物はケモカインアンタゴニストを含み、第２医薬組成物はＣＶＣ、またはその塩、溶媒和物、エステル及び／またはプロドラッグを含む。第３医薬組成物は前述したような第２の追加の治療薬を含む。

【0218】

以下の実施例は、本発明をさらに詳細に例示するが、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【実施例】

【0219】

実施例１−セニクリビロックメシル酸塩組成物
酸性可溶化剤の素性以外は同一の一連のセニクリビロックメシル酸塩組成物をＫｅｙ １Ｌボウル造粒機内での湿式造粒によって調製し、その後、トレイ乾燥、ふるい分け、混合を行い、Ｃａｒｖｅｒプレスで錠剤へと圧縮した。製剤の組成を表２に示す。
表２

【表2】

【0220】

錠剤をビーグル犬に投与した。対照として経口液剤も投与した。製剤及び経口液剤の絶対生物学的利用能を求めており、図２に示してある。結果は、フマル酸を伴うセニクリビロックメシル酸塩が他の試験した可溶化剤のどれよりも有意に高い生物学的利用能を有することを示す。

【0221】

実施例２：セニクリビロックメシル酸塩組成物
セニクリビロックメシル酸塩、フマル酸、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒、粉砕して、顆粒外在性の微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、１０ｋＰを超える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の摩損度を有する錠剤へと圧縮した。得られた錠剤は表３に示す組成を有していた。
表３．

【表3】

【0222】

例示として、実施例２ｂ（すなわち、Ｅｘ．２ｂ）中の成分の濃度パーセンテージ及び錠剤当たりの質量を表４に示す。
表４

【表4】

【0223】

実施例３：セニクリビロックメシル酸塩組成物
セニクリビロックメシル酸塩、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、乾式造粒、乾燥、粉砕して、顆粒外在性の微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、フマル酸、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドし、１０ｋＰを超える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の摩損度を有する錠剤へと圧縮した。得られた錠剤は表５に示す組成を有していた。
表５

【表5】

【0224】

特に、表５の製剤は表３ｂのものと同じ成分比を有し、それぞれの錠剤に用いられる成分の総量のみ異なる。したがって、表４は１５０ｍｇのセニクリビロック（遊離塩基ベース）を有する錠剤を示し、一方で、表ＣＣ−１は、表４に示す実施例２ｂの１５０ｍｇ錠剤と同じ成分比で２５ｍｇのセニクリビロック（遊離塩基ベース）を有する錠剤を示す。

【0225】

実施例４−参照
表６のクエン酸ベースの製剤を以下のように調製した。セニクリビロック、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを混合し、湿式造粒、乾燥、粉砕して、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られたブレンドを圧縮して、１０ｋＰを超える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の摩損度を有する錠剤とした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール８０００、二酸化チタン、及び黄色酸化鉄で錠剤をコーティングした。このように製造したコーティング錠は、米国特許出願公開第２００８／０３１９４２号に開示のもの（例えば、表３を参照）と実質的に同一であった。
表６

【表6】

【0226】

実施例５−参照
セニクリビロック及びヒプロメロースアセテートスクシネートをメタノール中に溶解させ、重量基準で２５％のセニクリビロック（セニクリビロック遊離塩基の重量基準）を含有する微細粉末へと噴霧乾燥した。コロイド状二酸化ケイ素、微結晶セルロース、マンニトール、ラウリル硫酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムと粉末を混合した。混合物を圧縮して、１０ｋＰを超える硬度及び０．８％ｗ／ｗ未満の摩損度を有する錠剤とした。錠剤の最終組成を表７に示す。
表７

【表7】

【0227】

実施例６：ＣＶＣ製剤の生物学的利用能
ビーグル犬における実施例３の錠剤の絶対生物学的利用能を、実施例４及び５の錠剤のものと、さらにはセニクリビロックメシル酸塩の経口液剤及びセニクリビロックメシル酸塩粉末を含有するゼラチンカプセルの両方と比較した。結果を表８に示す。
表８

【表8】

【0228】

この実施例は、フマル酸を有する乾式造粒錠剤におけるセニクリビロック（Ｅｘ．３）の生物学的利用能が、経口液剤のものと実質的に類似しており、フマル酸（Ｅｘ．１ｂ）またはクエン酸（Ｅｘ．４）を有する湿式造粒錠剤におけるセニクリビロックの生物学的利用能よりも有意に高く、ＨＰＭＣ−ＡＳを有する噴霧乾燥分散体中の非晶質セニクリビロックを有する錠剤（Ｅｘ．５）におけるセニクリビロックのものの２倍を超えることを実証する。これらの結果は驚くべきものであるが、なぜなら、結晶性ＡＰＩの乾式造粒では、湿式造粒及び非晶質噴霧乾燥分散体よりも生物学的利用能が優位に増加すると推測する理由がなかったためである。これは、非晶質噴霧乾燥分散体は水溶性が乏しい薬物の生物学的利用能を増加させるために用いられることが多いので特にそうである。これらの結果は、フマル酸はクエン酸よりも遅い溶出時間を有し、より低い酸対ＣＶＣ ＡＰＩの質量比（クエン酸：ＡＰＩでは３：１、対して、フマル酸：ＡＰＩでは１．０６：１）で用いたことからも驚くべきものである。したがって、フマル酸がクエン酸よりもＣＶＣにとって有効な可溶化剤であると判明したことはそれゆえに驚くべきことであった。

【0229】

実施例７：ＣＶＣ製剤の加速安定性
７５％相対湿度、４０℃の環境への曝露によって、実施例２ｂの錠剤の加速安定性を実施例１ｂ、４、及び５の錠剤のものと比較した。研究の間、すべての錠剤は乾燥剤と共に包装した。図３に示すように、実施例２ｂの錠剤は、他の湿式造粒錠剤よりも驚くほどはるかに安定であり、噴霧乾燥分散体錠剤と同等の安定性であった。この実施例２ｂ及び実施例４の錠剤の間の安定性の差は、これらの２つの間の唯一の有意な差が製剤の製造方法である（乾式造粒対湿式造粒）ので特に驚くべきものである。これらの結果は、造粒方法がセニクリビロックの生物学的利用能及び安定性の両方に影響を及ぼし得るとはこれまで知られていなかったことからも驚くべきものである。

【0230】

実施例８：ＣＶＣ製剤の安定性
錠剤を７５％相対湿度、４０℃の環境に６週間曝露することによって、実施例２及び３の錠剤の安定性を試験した。研究の間、すべての錠剤は乾燥剤と共に包装した。結果を表９に示すが、これは、こうした条件下で錠剤が非常に安定であることを示している。
表９

【表9】

【0231】

実施例９：ＣＶＣ製剤の安定性
２５℃での動的水蒸気吸着等温線は、実施例３及び４の錠剤の安定性とセニクリビロックメシル酸塩のものとの相関関係を示す。収着は０％相対湿度から９０％相対湿度まで５％間隔で実施した。各間隔で、１０分間以上３０分間以下で各サンプルを平衡化した。平衡化は、質量増加速度が１分当たり０．０３％ｗ／ｗ以下となったとき、または３０分後のどちらか短い方で中止した。結果は、図４に示してあるが、実施例２ｂの錠剤が実施例４のものよりも有意に安定であることを示す。この結果は、実施例３が実施例４よりも吸湿性が有意に低いことと一致している。実施例２ｂと比較した実施例４の吸湿性の増加は、可動性の水の含有量がより高いことと関連する可能性があり、これがひいては、実施例４の部分的なゲル化及びその後の安定性の低下の原因であり得る。

【0232】

実施例１０：ＮＡＳＨのマウスモデルにおける二重ＣＣＲ２及びＣＣＲ５アンタゴニストセニクリビロックの抗線維症及び抗炎症活性
背景：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、脂肪蓄積、慢性炎症（炎症誘発性単球及びマクロファージを含む）によって特徴づけられ、線維症が存在する場合、肝硬変または肝細胞癌につながり得る。現在のところ、ＮＡＳＨに対する承認療法はない。Ｃ−Ｃケモカイン受容体（ＣＣＲ）２型及びその主なリガンドである単球走化性タンパク質−１が肝臓における炎症誘発性単球リクルートメントに寄与すると証拠で示されている。セニクリビロック（ＣＶＣ）は、１４３人のＨＩＶ−１感染成人における４８週間の第２ｂ相研究において好ましい安全性及び忍容性を示した、経口の強力な二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストである（ＮＣＴ０１３３８８８３）。肝細胞癌につながる食餌誘発性ＮＡＳＨのマウスモデルにおいてＣＶＣを評価したが、モデルの最初の線維症段階からのデータを提示する。

【0233】

方法：雄マウスにおいて、出生２日後の２００μｇストレプトゾトシンの単回注入（グルコース制御障害を引き起こす）、その後、４週齢からの高脂肪食によってＮＡＳＨを誘発した。６〜９週齢の３群の動物（ｎ＝６／群）に、０（溶媒）、２０（低投与量）または１００（高投与量）ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で１日２回の強制経口投与によってＣＶＣを投与した。９週齢で動物を屠殺し、肝臓の生化学的、遺伝子発現、及び組織学的評価を行った。

【0234】

結果：ＣＶＣ治療は、体重もしくは肝臓重量、全血グルコース、または肝臓トリグリセリドに影響を及ぼさなかった。平均（±ＳＤ）アラニンアミノトランスフェラーゼレベルは対照と比較して両方のＣＶＣ治療群で有意に減少し（低投与量、高投与量及び溶媒でそれぞれ、５８±１２、５１±１３及び１３３±８０Ｕ／Ｌ；ｐ＜０．０５）、肝臓ヒドロキシプロリンは治療群で減少する傾向にあった。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲによると、ＣＶＣ治療で全肝臓ライセート中のコラーゲン１型ｍＲＮＡは２７〜３７％減少した。線維症面積（シリウスレッド染色による）のパーセンテージは、対照と比較してＣＶＣ治療によって有意に減少した（ｐ＜０．０１）：血管周囲腔を含めた場合、２０ｍｇ／ｋｇ／日、１００ｍｇ／ｋｇ／日及び対照のそれぞれで、０．６６％±０．１６、０．６４％±０．１９及び１．１０％±０．３１；血管周囲腔を引いた場合、それぞれ、０．２９％±０．１４、０．２０％±０．０６、及び０．６１％±０．２３。重要なことに、組織学的非アルコール性脂肪性肝疾患活性スコア（このモデルにおける未治療マウスでスコアが０）は、主に炎症及び風船化スコアの減少に起因して、ＣＶＣ治療で有意に減少した（低投与量、高投与量及び溶媒でそれぞれ、４．０±０．６、３．７±０．８及び５．３±０．５；ｐ＜０．０５）。以前にヒトで示されたように、血漿単球走化性タンパク質−１レベルのＣＶＣ投与量に関連した代償性増加がマウスにおいて観察され（低及び高投与量でそれぞれ、１．１及び１．５倍増加）、これはＣＣＲ２の拮抗作用と整合性がある。

【0235】

結論：これらのデータは、現在ＨＩＶ−１に対するヒト治験における治験薬であるＣＶＣが、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて抗線維症及び抗炎症活性を有することを示しており、臨床調査を保証する。これらの知見は、ＣＣＲ２／単球走化性タンパク質−１軸の破壊がＮＡＳＨに対する新規治療アプローチとなり得るというさらなる証拠をもたらす。

【0236】

実施例１１：チオアセトアミド誘発性肝線維症及び肝硬変のラットモデルにおける、二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストであるセニクリビロックの有意な抗線維症活性
背景：Ｃ−Ｃケモカイン受容体（ＣＣＲ）２及び５型は、炎症誘発性単球及びマクロファージ、クッパー細胞及び肝星細胞（ＨＳＣ）上に発現し、これらは肝臓における炎症及び線維形成の一因となる。セニクリビロック（ＣＶＣ；新規の強力な経口二重ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト）は、１４３人のＨＩＶ−１感染成人における４８週間の第２ｂ相研究において好ましい安全性／忍容性を有していた（ＮＣＴ０１３３８８８３）。この研究では、チオアセトアミド（ＴＡＡ）誘発性損傷による新規発生肝線維症を有するラットにおいて、ＣＶＣのインビボ抗線維症効果、及び疾患発症に対する治療介入のタイミングを評価する。

【0237】

方法：８週間にわたる３回／週でのＴＡＡ １５０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与によって、雄スプラーグ−ドーリーラットにおいて線維症を誘発した。ラット（ｎ＝４〜８／群）は、最初の８週間にＴＡＡと同時に（１群；早期介入）、４〜８週目の間に（２群；新規発生肝線維症）、またはＴＡＡ投与の完了後の８〜１２週目の間に（３群；肝硬変回復）、ＣＶＣ ３０ｍｇ／ｋｇ／日（ａ）、ＣＶＣ １００ｍｇ／ｋｇ／日（ｂ）または溶媒対照（ｃ）を受けた。肝臓の生化学的、遺伝子発現、及び組織学的評価を行った。

【0238】

結果：ＴＡＡと同時に開始した場合（１群）、コラーゲン形態計測によって評価したところ、３０ｍｇ（１ａ群）及び１００ｍｇ（１ｂ群）のＣＶＣは線維症を有意に軽減した（それぞれ４９％及び３８％；ｐ＜０．００１）。コラーゲン１型のタンパク質レベルは１ａ群及び１ｂ群でそれぞれ３０％及び１２％減少し、一方で、α−ＳＭＡはそれぞれ１７％及び２２％減少した。ＴＡＡ誘発性損傷の４週間後に治療を開始した場合（２群）、ＣＶＣ ３０ｍｇでは統計的に有意な抗線維症効果が観察されたが（２ａ群、コラーゲンの３６％の減少；ｐ＜０．００１）、ＣＶＣ １００ｍｇ（２ｂ群）では観察されなかった。治療を８週目（肝硬変あり）に開始して４週間継続した場合（３群）、線維形成遺伝子発現または線維症に対するＣＶＣの有意な効果はなかった。

【0239】

結論：ＣＶＣは、ＴＡＡに起因する非肝硬変性肝線維症における強力な抗線維化剤である。この薬物は、早期介入（１群）及び新規発生線維症（２ａ群）においては有効であったが、肝硬変がすでに確立された場合には有効でなかった（３群）。

【0240】

実施例１２：腎線維症のマウスモデルにおける二重ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストセニクリビロックの抗線維症活性
背景：セニクリビロック（ＣＶＣ）は、第２ｂ相ＨＩＶ開発を完了した新規な経口１日１回用の二重ＣＣＲ５／ＣＣＲ２アンタゴニストである（研究２０２；ＮＣＴ０１３３８８８３）。ＣＶＣは、４８週間にわたってＣＶＣで治療された１１５人のＨＩＶ−１感染成人を含めた、少なくとも１回の投与で治療された５５５人の被検者で好ましい安全性プロファイルを有する。最近、ＣＶＣは、食餌誘発性非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）のマウスモデル及びチオアセトアミド誘発性線維症のラットモデルにおいて有意な抗線維症活性を実証した。ここでは、本発明者らは、片側尿管閉塞（ＵＵＯ）によって誘発された腎線維症の十分に確立されたマウスモデルにおいてＣＶＣを評価した。

【0241】

方法：外科手術の前日（−１日目）に、試験動物を体重一致治療群に割り当てた。無菌開腹によって、雄ＣＤ−１マウス（Ｎ＝５１；７〜８週齢）に偽手術または右尿管の完全結紮、すなわち、ＵＵＯのいずれかを施した（図５）。０〜５日目：偽手術を受けたマウスに、１日２回の強制経口投与によって溶媒対照（０．５％メチルセルロース＋１％Ｔｗｅｅｎ−８０）を与え、永久ＵＵＯを有するマウスに、１日２回の強制経口投与によって溶媒対照、ＣＶＣ ７ｍｇ／ｋｇ／日またはＣＶＣ ２０ｍｇ／ｋｇ／日のいずれかを与えた。別の群に、−１〜４日目に３ｍｇ／ｋｇ／日で１日１回腹腔内注入によって抗トランスフォーミング増殖因子ＴＧＦ−β１抗体、化合物１Ｄ１１（陽性対照）を、及び０〜５日目に溶媒対照を与えた。当初はＣＶＣ １００ｍｇ／ｋｇ／日の群（Ｎ＝９）が研究に含まれていたが、瀕死のため早期に終了した（５日目に達した動物がいなかったので、分析は行わなかった）。外科手術を伴わないマウス毒性研究において、最大２０００ｍｇ／ｋｇ／日までのＣＶＣ投与量で忍容性が良好であった。５日目に、動物に麻酔をかけ、屠殺前に血液及び組織を収集した。

【0242】

研究エンドポイント：研究エンドポイントには以下が含まれていた：ａ）体重及び腎臓重量；ｂ）ピクロシリウスレッド染色の組織学的定量画像解析によって評価され（腎臓皮質面積の６０〜７０％のサンプリングを可能にするために、１０画像／深さ／腎臓を得て、光学顕微鏡［２００倍］を用いて盲検で評価した）、かつ、閉塞腎臓からの３つの解剖学的に異なる（２００〜２５０μＭ離れた）組織切片、または深さにわたる平均陽性染色として表される複合コラーゲン体積分率（ＣＶＦ［％全画像化面積］）スコアによって定量化される閉塞腎臓における線維症；ｃ）生化学分析によって評価した凍結腎臓皮質組織生検のヒドロキシプロリン含有率；ｄ）ＨＰＲＴ（ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ）に対して正規化した相対発現でのＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（商標）， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）アッセイによって評価した、線維化促進性及び炎症性バイオマーカー（ＭＣＰ−１、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、フィブロネクチン−１、α−平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）及び結合組織成長因子−１（ＣＴＧＦ−１）を含む）のｍＲＮＡ発現。

【0243】

統計解析：データは平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。統計解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用いて実施した。偽手術＋溶媒対照群とＵＵＯ＋溶媒対照群との間、及びＵＵＯ＋溶媒対照群とＵＵＯ＋化合物１Ｄ１１（陽性対照）群との間の治療の差を独立ｔ検定によって解析した。ＵＵＯ＋溶媒対照群とＣＶＣ投与群との間の治療の差をダネット検定（事後）での一元配置ＡＮＯＶＡ（分散分析）によって解析した。

【0244】

方法：ＣＶＣは、腎線維症の十分に確立されたマウスＵＵＯモデルにおいて、コラーゲン体積分率またはＣＶＦ（組織学的閉塞腎臓切片におけるコラーゲンの陽性染色面積％）の減少によって定義される、有意な抗線維症効果を実証した。閉塞腎臓において、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、及びフィブロネクチン−１のｍＲＮＡ発現が減少する傾向が観察されたが、これらは統計的有意性に達しなかった。まとめると、ＣＶＣの作用機序、動物モデルにおける抗線維症活性（腎臓及び肝臓）、ならびに広範な安全性データベースが、線維性疾患におけるさらなる評価を裏付けている。ＮＡＳＨ及び肝線維症を有する非ＨＩＶ感染患者における概念実証研究が計画されている。ガイドライン推奨の第３の薬剤と共投与される場合の、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン（ＴＤＦ／ＦＴＣ）に対する新規の「バックボーン」としてのＣＶＣ／ラミブジン（３ＴＣ）の多剤混合薬を評価するために、ＨＩＶ−１感染患者における第ＩＩＩ相治験も計画されている。

【0245】

結果：体重及び閉塞腎臓重量：ＣＶＣ ７ｍｇ／ｋｇ／日及び化合物１Ｄ１１（陽性対照）は体重に影響を及ぼさなかったが、ＣＶＣ ２０ｍｇ／ｋｇ／日は、５日目でＵＵＯ＋溶媒対照群のものと比較して、僅かであるが有意な体重の減少（５％）をもたらした（ｐ＜０．０５）（図６；体重の変化をグラム［ｇ］で示す）。ＵＵＯ＋溶媒対照群と比較して、閉塞側または反対側の腎臓重量または腎臓重量指数に、有意な治療効果（ＣＶＣまたは化合物１Ｄ１１［陽性対照］）は観察されなかった（データは図示せず）。組織学的検査：ＣＶＦの複合尺度（３つの深さで平均した面積％［±ＳＥＭ］）は、偽手術群のものと比較して、ＵＵＯ＋溶媒対照群で有意に高かった（１１．４±１．０倍；ｐ＜０．０５）（図７）。ＣＶＣ ７及び２０ｍｇ／ｋｇ／日ならびに化合物１Ｄ１１（陽性対照）は、ＵＵＯ＋溶媒対照群のものと比較して、ＣＶＦの複合尺度（３つの深さでの平均［±ＳＥＭ］）のＵＵＯ誘発性増加を有意に減衰させた（それぞれ、２８．６±８．８％、３１．８±６．８％及び５０．３±７．３％減少；ｐ＜０．０５）。

【0246】

ヒドロキシプロリン含有率：ＵＵＯ＋溶媒対照群からの閉塞腎臓におけるヒドロキシプロリン含有率（タンパク質に対する％）は、偽手術群と比較して有意に増加した（０．７２％対０．２７％；ｐ＜０．０５）（データは図示せず）。試験したＣＶＣのいずれの投与量も、ＵＵＯ＋溶媒対照群と比較して、閉塞腎臓ヒドロキシプロリン含有率のＵＵＯ誘発性増加に影響を及ぼさなかったが、化合物１Ｄ１１（陽性対照）群は、有意に低いレベルを有していた（０．５５％対０．７２％；ｐ＜０．０５）（データは図示せず）。

【0247】

線維化促進性及び炎症性バイオマーカーｍＲＮＡ発現：評価したバイオマーカー（ＭＣＰ−１、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、フィブロネクチン−１、α−ＳＭＡ、及びＣＴＧＦ−１）のそれぞれで、ＵＵＯ＋溶媒対照群におけるｍＲＮＡの発現は、偽手術群のものと比較して有意に増加した（ｐ＜０．０５）（図８）。ＣＶＣ ７及び２０ｍｇ／ｋｇ／日は、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１及びフィブロネクチン−１のｍＲＮＡ発現のＵＵＯ誘発性増加を減衰した。しかし、これらの減少は、ＵＵＯ＋溶媒対照群と比較して統計的有意性に達しなかった。化合物１Ｄ１１（陽性対照）は、ＵＵＯ＋溶媒対照群と比較して、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１及びフィブロネクチン−１のｍＲＮＡ発現のＵＵＯ誘発性増加を有意に減少させた（ｐ＜０．０５）。ＣＶＣ ７及び２０ｍｇ／ｋｇ／日ならびに化合物１Ｄ１１（陽性対照）は、ＵＵＯ＋溶媒対照群と比較して、閉塞腎臓皮質ＭＣＰ−１、α−ＳＭＡ及びＣＴＧＦ−１のｍＲＮＡ発現のＵＵＯ誘発性増加に有意な影響を及ぼさなかった（α−ＳＭＡ及びＣＴＧＦ−１のｍＲＮＡについてのデータは図示せず）。

【0248】

結論：ＣＶＣは、腎線維症の十分に確立されたマウスＵＵＯモデルにおいて、コラーゲン体積分率またはＣＶＦ（組織学的閉塞腎臓切片におけるコラーゲンの陽性染色面積％）の減少によって定義される、有意な抗線維症効果を実証した。閉塞腎臓において、コラーゲン１ａ１、コラーゲン３ａ１、ＴＧＦ−β１、及びフィブロネクチン−１のｍＲＮＡ発現が減少する傾向が観察されたが、これらは統計的有意性に達しなかった。まとめると、ＣＶＣの作用機序、動物モデルにおける抗線維症活性（腎臓及び肝臓）、ならびに広範な安全性データベースが、線維性疾患におけるさらなる評価を裏付けている。ＮＡＳＨ及び肝線維症を有する非ＨＩＶ感染患者における概念実証研究が計画されている。ガイドライン推奨の第３の薬剤と共投与される場合の、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩／エムトリシタビン（ＴＤＦ／ＦＴＣ）に対する新規の「バックボーン」としてのＣＶＣ／ラミブジン（３ＴＣ）の多剤混合薬を評価するために、ＨＩＶ−１感染患者における第ＩＩＩ相治験も計画されている。

【0249】

実施例１３：４８週間にわたってセニクリビロックを受けたＨＩＶ−１感染成人において、ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４線維症スコアの改善はｓＣＤ１４の減少と相関がある
背景及び目的：新規な経口１日１回用のＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストであるセニクリビロック（ＣＶＣ）は、臨床試験において好ましい安全性及び抗ＨＩＶ活性を実証している。ＣＶＣは肝疾患の２つの動物モデルにおいて抗線維症活性を実証した。研究２０２（ＮＣＴ０１３３８８８３）におけるＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアで事後分析を行った。

【0250】

方法：ＣＣＲ５指向性ＨＩＶ−１を有し、ＢＭＩ≦３５ｋｇ／ｍ２であり、顕性肝疾患を有しない（すなわち、ＡＬＴ／ＡＳＴグレード≦２、総ビリルビン≦ＵＬＮであり、ＨＢＶ、ＨＣＶ、活動性もしくは慢性肝疾患、または肝硬変がない）１４３人の成人をＣＶＣまたはエファビレンツ（ＥＦＶ）に４：１でランダム化した。ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアを計算した。データの不足がない患者において、ベースライン（ＢＬ）から２４及び４８週目までのスコアカテゴリーの変化を評価した。ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアのＢＬからの変化とＭＣＰ−１（ＣＣＲ２リガンド）及びｓＣＤ１４（炎症性バイオマーカー）レベルとの間の相関関係を評価した。

【0251】

結果：ＢＬでは、ＥＦＶよりもＣＶＣでより多くの患者がＡＰＲＩ≧０．５及びＦＩＢ−４≧１．４５を有しており、これらの閾値を超えるＣＶＣ患者の割合は、２４及び４８週目で減少した（表１０）。２４週目に、ＡＰＲＩスコアの変化とＭＣＰ−１レベルとの間（ｐ＝０．０１４）、及びＦＩＢ−４スコアとｓＣＤ１４レベルとの間（ｐ＝０．０１１）で、ならびに４８週目に、ＡＰＲＩ（ｐ＝０．０２８）及びＦＩＢ−４スコア（ｐ＝０．００７）の変化とｓＣＤ１４レベルとの間で、有意な相関関係が観察された。（表１０）。
表１０

【表10】

【0252】

結論：顕性肝疾患を有しないこの集団において、ＣＶＣ治療は、ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアの改善と関連があり、４８週目にＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアの変化とｓＣＤ１４レベルとの間に相関関係が観察された。実証されたＣＣＲ２／ＣＣＲ５拮抗作用、動物モデルにおける抗線維症効果、及び広範な臨床安全性データはすべて、肝線維症におけるＣＶＣの臨床研究を裏付けている。

【0253】

実施例１４：非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおけるセニクリビロックのインビボ有効性研究
このインビボ有効性研究は、非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭ（商標）マウスモデルにおけるセニクリビロックの効果を調べるために実施した。

【0254】

材料及び方法
実験設計及び治療
研究群
１群−溶媒：１８匹のＮＡＳＨマウスに、６週齢から１日２回（９：００及び１９：００）、１０ｍＬ／ｋｇの量で溶媒を経口投与した。

【0255】

２群−セニクリビロック２０ｍｇ／ｋｇ（ＣＶＣ−低）：１８匹のＮＡＳＨマウスに、６週齢から１日２回（９：００及び１９：００）、１０ｍｇ／ｋｇの投与量（２０ｍｇ／ｋｇ／日）でセニクリビロックを補添した溶媒を経口投与した。

【0256】

３群−セニクリビロック１００ｍｇ／ｋｇ（ＣＶＣ−高）：１８匹のＮＡＳＨマウスに、６週齢から１日２回（９：００及び１９：００）、５０ｍｇ／ｋｇの投与量（１００ｍｇ／ｋｇ／日）でセニクリビロックを補添した溶媒を経口投与した。

【0257】

表１１に治療スケジュールをまとめる。
表１１

【表11】

【0258】

結果
第１部：ＣＶＣの抗ＮＡＳＨ／線維症効果を評価するための研究
９週目までの体重変化及び全身状態（図９）

【0259】

体重は治療期間中に徐々に増加した。治療期間中、溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均体重に有意差はなかった。本研究において、治療期間全体を通して全身状態の悪化を示した動物はいなかった。

【0260】

９週目の屠殺日における体重（図１０Ａ及び表１２）

【0261】

溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均体重に有意差はなかった（溶媒：１８．９±３．３ｇ、ＣＶＣ−低：１９．５±２．０ｇ、ＣＶＣ−高：１８．７±０．９ｇ）。
表１２：９週目の体重及び肝臓重量

【表12】

【0262】

９週目の肝臓重量及び肝臓重量対体重比（図１０Ｂ及びＣならびに表１２）

【0263】

溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均肝臓重量に有意差はなかった（溶媒：１２７０±３２６ｍｇ、ＣＶＣ−低：１３３４±９９ｍｇ、ＣＶＣ−高：１３０７±１１９ｍｇ）。

【0264】

溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均肝臓重量対体重比に有意差はなかった（溶媒：６．６±０．８％、ＣＶＣ−低：６．９±１．０％、ＣＶＣ−高：７．０±０．８％）。

【0265】

９週目の全血及び生化学
全血グルコースデータを図１１Ａ〜Ｄ及び表１３に示す。

【0266】

溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で血中グルコースレベルに有意差はなかった（溶媒：５９０±１０８ｍｇ／ｄＬ、ＣＶＣ−低：５８５±９１ｍｇ／ｄＬ、ＣＶＣ−高：５８５±９１ｍｇ／ｄＬ）。４．４．２．血漿ＡＬＴ（図１１Ｂ、表１４）。ＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群は、溶媒群と比較して血漿ＡＬＴレベルの有意な減少を示した（溶媒：１３３±８０Ｕ／Ｌ、ＣＶＣ−低：５８±１２Ｕ／Ｌ、ＣＶＣ−高：５２±１３Ｕ／Ｌ）。
表１３：９週目の血液及び肝臓生化学

【表13】

【0267】

血漿ＭＣＰ−１データを図１１Ｃ及び表１３に示す。ＣＶＣ−高群は、溶媒群と比較して血漿ＭＣＰ−１レベルの有意な増加を示した。溶媒群とＣＶＣ−低群との間で血漿ＭＣＰ−１レベルに有意差はなかった（溶媒：６０±４ｐｇ／ｍＬ、ＣＶＣ−低：６８±１６ｐｇ／ｍＬ、ＣＶＣ−高：９１±１４ｐｇ／ｍＬ）。

【0268】

血漿ＭＩＰ−１βデータを図１１Ｄ、表１３に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で血漿ＭＩＰ−１βレベルに有意差はなかった（溶媒：１８±５ｐｇ／ｍＬ、ＣＶＣ−低：１８±２ｐｇ／ｍＬ、ＣＶＣ−高：２０±４ｐｇ／ｍＬ）。

【0269】

９週目の肝臓生化学
肝臓トリグリセリド含有量データを図１１Ｄ及び表１３に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で肝臓トリグリセリド含有量に有意差はなかった（溶媒：４０．８±２０．４ｍｇ／ｇ肝臓、ＣＶＣ−低：４８．５±１６．１ｍｇ／ｇ肝臓、ＣＶＣ−高：５１．７±１４．１ｍｇ／ｇ肝臓）。

【0270】

肝臓ヒドロキシプロリン含有量データを図１１Ｅ及び表１３に示す。肝臓ヒドロキシプロリン含有量は、溶媒群と比較してＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群において減少する傾向にあった（溶媒：０．７５±０．１８μｇ／ｍｇ、ＣＶＣ−低：０．６３±０．０５μｇ／ｍｇ、ＣＶＣ−高：０．６２±０．０９μｇ／ｍｇ）。

【0271】

９週目の組織学的解析
ＨＥ染色及びＮＡＦＬＤ活性スコアデータを図１２及び１３、ならびに表１５に示す。溶媒群からの肝臓切片は、重度の小滴性及び大滴性脂肪沈着、肝細胞風船化ならびに炎症性細胞浸潤を示していた。ＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群は、炎症性細胞浸潤及び肝細胞風船化の中程度の改善を示し、溶媒群と比較してＮＡＳが有意に減少した（溶媒：５．３±０．５、ＣＶＣ−低：４．０±０．６、ＣＶＣ−高：３．７±０．８）。ＨＥ染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１２に示す。
表１４：９週目のＮＡＦＬＤ活性スコア

【表14】

【0272】

シリウスレッド染色データを図１４、１５、及び１６、ならびに表１５に示す。溶媒群からの肝臓切片は、肝小葉の中心周囲領域におけるコラーゲン沈着を示した。溶媒群と比較して、中心周囲領域におけるコラーゲン沈着は、ＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群において顕著に減少した。線維症面積（シリウスレッド陽性面積）は、溶媒群と比較してＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群において有意に減少した（溶媒：１．１０±０．３１％、ＣＶＣ−低：０．６６±０．１６％、ＣＶＣ−高：０．６４±０．１９％）。修正線維症面積も、溶媒群と比較してＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群において有意に減少した（溶媒：０．６１±０．２３％、ＣＶＣ−低：０．２９±０．１４％、ＣＶＣ−高：０．２０±０．０６％）。
表１５：９週目の組織学的解析

【表15-1】

【表15-2】

【0273】

肝臓のシリウスレッド染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１４に示す。

【0274】

Ｆ４／８０免疫組織化学データを図１５及び１６、ならびに表１５に示す。溶媒群からの肝臓切片のＦ４／８０免疫染色は、肝小葉におけるＦ４／８０＋細胞の蓄積を実証した。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で、Ｆ４／８０＋細胞の数及びサイズ、ならびに炎症面積（Ｆ４／８０陽性陽性）のパーセンテージにおいて有意差はなかった（溶媒：４．９９±１．１０％、ＣＶＣ−低：４．７７±１．０２％、ＣＶＣ−高：４．９６±０．６０％）。

【0275】

Ｆ４／８０免疫染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１５に示す。

【0276】

Ｆ４／８０＋ＣＤ２０６＋及びＦ４／８０＋ＣＤ１６／３２＋免疫組織化学データを図１７〜２１、及び表１５に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で、マクロファージ中のＦ４／８０＋ＣＤ２０６＋細胞のパーセンテージに有意差はなかった（溶媒：３４．３±４．２％、ＣＶＣ−低：３４．７±６．３％、ＣＶＣ−高：３３．１±３．０％）。溶媒群とＣＶＣ−低群との間で、マクロファージ中のＦ４／８０＋ＣＤ１６／３２＋細胞のパーセンテージに有意差はなかった。Ｆ４／８０＋ＣＤ１６／３２＋細胞のパーセンテージは、溶媒と比較してＣＶＣ−高群において増加する傾向にあった（溶媒：３３．５±３．７％、ＣＶＣ−低：３８．７±７．６％、ＣＶＣ−高：４１．５±８．２％）。溶媒群とＣＶＣ−低群との間でＭ１／Ｍ２比に有意差はなかった。ＣＶＣ−高群において、Ｍ１／Ｍ２比は溶媒と比較して増加する傾向にあった（溶媒：９９．６±２０．２％、ＣＶＣ−低：１１２．３±１７．０％、ＣＶＣ−高：１２５．１±２１．９％）。

【0277】

Ｆ４／８０及びＣＤ２０６、Ｆ４／８０及びＣＤ１６／３２二重免疫染色切片の代表的な顕微鏡写真を図１７及び１９に示す。

【0278】

オイルレッド染色データを図２２、２３、及び表１５に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で、脂肪沈着、及び脂肪沈着面積（オイル陽性面積）のパーセンテージに有意差はなかった（溶媒：９．６６±５．０２％、ＣＶＣ−低：６．５１±３．８８％、ＣＶＣ−高：７．２３±３．５９％）。

【0279】

オイルレッド染色切片の代表的な顕微鏡写真を図２２に示す。

【0280】

ＴＵＮＥＬ染色データを図２３、２５及び表１５に示す。ＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージは、溶媒群と比較してＣＶＣ−低群において有意に増加した。溶媒群とＣＶＣ−高群との間でＴＵＮＥＬ陽性細胞のパーセンテージに有意差はなかった（溶媒：３６．０±３．７％、ＣＶＣ−低：４３．３±２．９％、ＣＶＣ−高：３９．０±５．３％）。

【0281】

肝臓におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の代表的な顕微鏡写真を図２４に示す。

【0282】

９週目の遺伝子発現解析データを図２６及び表１６〜１７に示す。
表１６：９週目の遺伝子発現解析

【表16】

表１７：９週目のＰ値

【表17】

【0283】

ＴＮＦα
溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間でＴＮＦαのｍＲＮＡ発現レベルに有意差はなかった（溶媒：１．００±０．２４、ＣＶＣ−低：１．１６±０．３９、ＣＶＣ−高：１．０９±０．２３）。

【0284】

ＭＣＰ−１
溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間でＭＣＰ−１のｍＲＮＡに有意差はなかった（溶媒：１．００±０．３１、ＣＶＣ−低：１．０５±０．５０、ＣＶＣ−高：１．００±０．５３）。

【0285】

コラーゲン１型
コラーゲン１型のｍＲＮＡ発現レベルは、溶媒群と比較してＣＶＣ−低群において有意に下方調節された。コラーゲン１型のｍＲＮＡ発現レベルは、溶媒群と比較してＣＶＣ−高群において下方調節される傾向にあった。（溶媒：１．００±０．４２、ＣＶＣ−低：０．６３±０．１０、ＣＶＣ−高：０．７３±０．０４）。

【0286】

ＴＩＭＰ−１
溶媒群とＣＶＣ−低及びＣＶＣ−高群のいずれかとの間でＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡ発現レベルに有意差はなかった（溶媒：１．００±０．４６、ＣＶＣ−低：０．７５±０．３２、ＣＶＣ−高：０．８０±０．２０）。

【0287】

第２部：ＣＶＣの抗ＨＣＣ効果を評価するための研究
１８週までの体重変化（図２８）
体重は治療期間中に徐々に増加した。治療期間中、溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均体重に有意差はなかった。

【0288】

生存分析データを図２９に示す。溶媒群において、１２匹のマウスのうちの４匹が５９日目（ＩＤ１１２）、７５日目（ＩＤ１１３、１１５）、及び８４日目（ＩＤ１１６）に死亡した（最初の投与日を０日目と定めた）。ＣＶＣ−低群において、１２匹のマウスのうちの６匹が６２日目（ＩＤ２０９）、６４日目（ＩＤ２１７）、７５日目（ＩＤ２１２）、７６日目（ＩＤ２１３）、８４日目（ＩＤ２１５）及び８６日目（ＩＤ２０８）に死亡した。ＣＶＣ−高群において、１２匹のマウスのうちの５匹が６２日目（ＩＤ３１７）、６５日目（ＩＤ３１２）、７０日目（ＩＤ３１６）、７８日目（ＩＤ３１４）及び８５日目（ＩＤ３０９）に死亡した。死亡した動物には、ＮＡＳＨの典型的な肝病変以外に異常な剖検所見はなかった。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で生存率に有意差はなかった。委託者の指示により、残りの動物は、予定より早く１８週齢で屠殺した（２０週齢での屠殺を予定していた）。

【0289】

１８週目の屠殺日における体重のデータを図３０Ａ及び表１８に示す。体重は、溶媒群と比較してＣＶＣ−高群において減少する傾向にある。溶媒群とＣＶＣ−低群との間で平均体重に有意差はなかった（溶媒：２３．０±２．３ｇ、ＣＶＣ−低：２２．９±３．５ｇ、ＣＶＣ−高：２０．８±２．７ｇ）。
表１８：１８週目の体重及び肝臓重量

【表18】

【0290】

１８週目の肝臓重量及び肝臓重量対体重比のデータを図３０Ｂ及びＣならびに表１８に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均肝臓重量に有意差はなかった（溶媒：１７８２±５５８ｍｇ、ＣＶＣ−低：１８３７±４１０ｍｇ、ＣＶＣ−高：１８１７±４４６ｍｇ）。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で平均肝臓重量対体重比に有意差はなかった（溶媒：７．７±２．２％、ＣＶＣ−低：８．３±２．８％、ＣＶＣ−高：８．８±２．３％）。

【0291】

１８週目の肝臓の肉眼解析
肝臓の肉眼での外観を図３１Ａ〜Ｃに示す。

【0292】

肝臓表面上に形成された視認可能な腫瘍結節の数を図３２及び表２９に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で、個々のマウス当たりの肝腫瘍結節の数に有意差はなかった（溶媒：２．４±４．１、ＣＶＣ−低：１．５±１．９、ＣＶＣ−高：３．６±２．５）。
表１９：１８週目の肝臓の肉眼解析

【表19】

【0293】

肝臓表面上に形成された視認可能な腫瘍結節の最大直径を図３３及び表１９に示す。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で、腫瘍の最大直径に有意差はなかった（溶媒：４．０±４．７ｍｍ、ＣＶＣ−低：４．８±５．４ｍｍ、ＣＶＣ−高：５．３±５．１ｍｍ）。

【0294】

１８週目の組織学的解析
ＨＥ染色データを図３４に示す。ＨＥ染色によって、溶媒における炎症性細胞の浸潤、大滴性及び小滴性脂肪沈着、肝細胞風船化、変性病巣ならびに結節性病変が明らかとなった。溶媒群中の８匹のマウスのうち６匹がＨＣＣ病変を示した。ＣＶＣ−低群中の６匹のマウスのうち５匹及びＣＶＣ−高群中の７匹のマウスのうち６匹でＨＣＣ病変が検出された。溶媒群とＣＶＣ−低またはＣＶＣ−高群のいずれかとの間で明らかな差は見られなかった。

【0295】

ＨＥ染色切片の代表的な顕微鏡写真を図３４に示す。

【0296】

ＧＳ免疫組織化学データを図３５に示す。溶媒群中の８匹のマウスのうち６匹、ＣＶＣ−低群中の６匹のマウスのうち５匹、及びＣＶＣ−高群中の７匹のマウスのうち７匹でそれぞれ、切片中のＧＳ陽性結節が検出された。

【0297】

ＧＳ染色切片の代表的な顕微鏡写真を図３５に示す。

【0298】

ＣＤ３１免疫組織化学データを図３６及び３７ならびに表２０に示す。ＣＤ３１陽性面積は、溶媒群と比較してＣＶＣ−低群において減少する傾向にある。ＣＤ３１陽性面積は、溶媒群と比較してＣＶＣ−高群において増加する傾向にある（溶媒：２．７１±１．３６％、ＣＶＣ−低：１．４７±１．１０％、ＣＶＣ−高：３．６８±１．３７％）。

【0299】

ＣＤ３１染色切片の代表的な顕微鏡写真を図３６に示す。
表２０：１８週目の組織学的解析

【表20】

表２１：１８週目のＰ値

【表21】

【0300】

総括及び考察
９週目の解析において、低及び高投与量のＣＶＣでの治療は、線維症面積を投与量依存的に有意に減少させ、本研究におけるＣＶＣの抗線維症効果を実証した。低及び高投与量のＣＶＣでの治療は、コラーゲン１型のｍＲＮＡ発現レベル及び肝臓ヒドロキシプロリン含有量も減少させ、その抗線維症特性を裏付けた。ＣＶＣ治療群では、溶媒群と比較して血漿ＡＬＴレベル及びＮＡＳが投与量依存的に有意に減少した。ＮＡＳの改善は小葉炎症及び肝細胞風船化の低減に起因した。肝細胞風船化は、酸化ストレス誘発性肝細胞損傷に由来し、ＮＡＳＨの疾患進行に関連するので［２６；２７］、ＣＶＣは、肝細胞損傷及び風船化を阻害することによってＮＡＳＨの病状を改善したことが強く示唆される。総合して、ＣＶＣは、この研究において潜在的な抗ＮＡＳＨ及び肝保護効果を有する。

【0301】

ヒトで示されたように、本研究において、ＣＶＣでの治療によって血漿ＭＣＰ−１レベルが増加し、ＣＶＣによるＣＣＲ２の投与量依存的な拮抗作用を示したが、血漿ＭＩＰ−１βレベルは、治療によっていかなる有意な変化も示さなかった。ＣＶＣの作用機序を調査するために、本発明者らはマクロファージの集団に対するＣＶＣの影響を評価した。予備的結果は、ＣＶＣが溶媒群と比較して高いＭ１／Ｍ２比の傾向を示すことを実証しており、ＣＶＣが炎症を起こした肝臓中のマクロファージ部分集団のバランスを調節することによって線維形成を阻害した可能性があることを示唆していた。これは将来さらに調査される。

【0302】

１８週目の解析において、ＣＶＣ治療群でＮＡＳＨ由来ＨＣＣに対する影響は観察されなかった。結論として、ＣＶＣは本研究において抗ＮＡＳＨ、肝保護及び抗線維症効果を示した。

【0303】

実施例１５：ＨＩＶ−１感染成人被検者における長期有効性データ
研究２０２の有効性結果
研究デザイン及び目的
米国出願第６１／９６８，８２９号及び６２／０２４，７１３号（両方とも、あらゆる目的のためにその全体を参照により本明細書に援用する）に記載されているように、ＣＶＣ １００ｍｇ及びＣＶＣ ２００ｍｇの有効性及び安全性を、承認済みの抗レトロウイルス剤エファビレンツ（ＥＦＶ、Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））と比較して評価しているランダム化二重盲検ダブルダミー４８週間比較研究（研究２０２）の解析によって、ＣＶＣ投与が抗線維症効果を有すると示された。

【0304】

炎症のバイオマーカー
探索的解析として、炎症バイオマーカーＭＣＰ−１、ｓＣＤ１４、高感度Ｃ反応性タンパク質［ｈｓ−ＣＲＰ］、インターロイキン−６［ＩＬ−６］、Ｄダイマー、及びフィブリノーゲン）のレベルを測定した。ＭＣＰ−１、ｓＣＤ１４、ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−６、Ｄダイマー、及びフィブリノーゲンのベースライン値ならびに２４週目及び４８週目のベースラインからの変化を表２２にまとめる。
表２２

【表22-1】

【表22-2】

【0305】

ＣＶＣでは、ＣＣＲ２のリガンドであるＭＣＰ−１の経時的な増加において投与量反応が観察されたが、ＥＦＶアームでは、ＭＣＰ−１はベースライン値のままであった（図３８を参照）。２４週目及び４８週目において、ＥＦＶ治療アームとＣＶＣ １００ｍｇ及びＣＶＣ ２００ｍｇ治療アームとの間の血漿ＭＣＰ−１のベースラインからの変化の差は統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）（表２２を参照）。

【0306】

さらに、両方のＣＶＣ治療アームにおいて、ｓＣＤ１４（反復ｓＣＤ１４解析の線形混合モデル解析、下記参照）について、４８週間の治療にわたって減少が観察されたが、同じ観察期間中にＥＦＶアームではｓＣＤ１４について増加が観察された（図３９を参照）。可溶性ＣＤ１４は、単球活性化のバイオマーカーであり、ＨＩＶ感染患者における大規模長期コホート研究において、罹患率及び死亡率に、ならびに慢性ウイルス性肝炎を有する患者及び重度の肝線維症を有する患者における悪い臨床アウトカムに独立して関連している。

【0307】

ｓＣＤ１４サンプルは元々２つの別々のバッチで解析した：バッチ１は、２４週目の一次解析までのサンプルを含み、バッチ２は、３２週目及び４８週目（研究の終了）のサンプルを含んでいた。ベースラインからのｓＣＤ１４の変化についての２バッチ解析からの結果を表２２に示す。すべて１バッチで解析したアーカイブサンプルの反復解析を、一貫性のために全時点にわたる解析において行った。共変量の影響を調整するために、ｓＣＤ１４のベースラインからの変化に対して線形混合モデル反復測定解析を行った（２０１３年９月付の解析）。ＣＶＣ ２００ｍｇアームにおけるベースラインから３２週目までの変化を除いて、４８週間の治療にわたって両方の投与量（１００及び２００ｍｇ）のＣＶＣで観察されたｓＣＤ１４レベルの減少（ＬＳ平均）は、ＥＦＶで観察された増加と比較して統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）（表２３及び図３９を参照）。
表２３

【表23】

【0308】

炎症の他のバイオマーカー（ｈｓ−ＣＲＰ、ＩＬ−６、Ｄダイマー）の変化はＣＶＣ及びＥＦＶ治療群で類似していた。

【0309】

ＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコア
さらに、厳格な適格基準（ＨＩＶ−１感染あり、ＡＬＴ／ＡＳＴグレード≧２、総ビリルビン＞ＵＬＮ、ＨＢＶ及び／もしくはＨＣＶ、活動性もしくは慢性肝疾患、肝硬変またはＢＭＩ＞３５ｋｇ／ｍ２なし）に従って顕性肝疾患を有しない被検者を登録したこの研究からのデータの事後解析では、すべてのＣＶＣ治療被検者（ＣＶＣ １００ｍｇ及び２００ｍｇについてのプールデータ）の≧１０％において、ＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）ならびに標準的な生化学値、血小板、ＡＬＴ、ＡＳＴ、及び年齢を組み合わせた非侵襲的肝線維化指数スコア（ＦＩＢ−４）でスコアの改善が経時的に観察された（図４０）。ＥＦＶアームにおいて、２４週目に被検者の５％で、及び４８週目に被検者の６％で、ＡＰＲＩスコアがベースラインから１カテゴリー低下した；ＥＦＶで治療した被検者にＦＩＢ−４スコアが１カテゴリー低下した者はおらず、すべての被検者はベースラインで＜１．４５のスコアを有していた。

【0310】

上述のように、この研究において、ＣＶＣは単球活性化の重要なマーカーであるｓＣＤ１４に対しても有意な影響を及ぼした。上記と同じ事後解析において、２４週目のＣＶＣ治療被検者におけるＦＩＢ−４スコアの変化とｓＣＤ１４レベルとの間、ならびに４８週目のＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４スコアの変化とｓＣＤ１４レベルとの間に統計的に有意な相関関係が観察された。４８週目の結果を図４１及び図４２に示す。

【0311】

長期（３及び９か月）サル毒性研究における血漿ＭＣＰ−１レベルが対照よりも約５倍高い１０００ｍｇ／ｋｇ／日の高投与量での顕微鏡評価では、臨床病理パラメータ、または肝臓を含めたいかなる組織においても炎症の指標は見られなかった。

【0312】

実際に、ＮＡＳＨのマウスモデルにおいて観察された１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量でのＣＶＣの抗線維症効果が血漿ＭＣＰ−１レベルの有意な増加と共に見られた。さらに、有意かつ持続したＭＣＰ−１上昇にもかかわらず、４８週間にわたってＣＶＣ治療被検者で観察されたＡＰＲＩ及びＦＩＢ−４線維化指数スコアの改善が生じた。この研究においても、ＣＶＣは、最大４８週間ＣＶＣ １００ｍｇ及び２００ｍｇで治療された１１５人の被検者で概して忍容性が良好であった。

【0313】

１及び２年目のＮＡＳ及び肝線維症ステージ（ＮＡＳＨ ＣＲＮシステム及びＩｓｈａｋ）の変化が組織学的検査によって評価されることになる。肝臓生検でのコラーゲンの形態計測定量的評価の変化も評価されることになる。ＣＶＣ治療で観察される長期ＭＣＰ−１増加が、ＮＡＳＨに起因する肝線維症を有する被検者において潜在的なリスクをもたらすか否かを判定するために、有効性エンドポイントとＭＣＰ−１血漿レベルとの間の相関関係が評価されることになる。

【0314】

実施例１６：炎症及び免疫機能のバイオマーカー
単球上に見られるケモカイン受容体であるＣＣＲ２のリガンドＭＣＰ−１の経時的な増加において、ＣＶＣでは投与量反応が観察されたが、一方で、ＥＦＶアームではＭＣＰ−１はベースライン値のままであった。２４週目及び４８週目において、ＥＦＶ治療アームとＣＶＣ １００ｍｇ及びＣＶＣ ２００ｍｇ治療アームとの間の血漿ＭＣＰ−１のベースラインからの変化の差は統計的に有意であり（ｐ＜０．００１）、ＣＶＣによる強力かつ投与量依存的なＣＣＲ２遮断を示唆していた。さらに、両方のＣＶＣ治療アームにおいて、単球活性化のバイオマーカーであり、かつ、ＨＩＶ感染における死亡の独立予測因子であるｓＣＤ１４について、最初の２４週間にわたる減少が観察されたが、一方で、同じ観察期間中にＥＦＶアームではｓＣＤ１４について増加が観察された。ＣＶＣ治療被検者では、ｓＣＤ１４レベルは２４〜４８週目にベースライン値に戻ったが、ＥＦＶ治療被検者では上昇し続けた。ＣＶＣアームとＥＦＶアームとの間のベースラインからの変化の差は、２４週目及び４８週目において、ならびに反復解析での４８週目においても統計的に有意であった（ｐ＜０．００１）。これらの結果は単球活性化の減少に対するＣＶＣの潜在的な効果を示している。

【0315】

他の炎症バイオマーカー（ｈｓ−ＣＲＰ、フィブリノーゲン、ＩＬ−６、及びＤダイマー）ならびに免疫機能のバイオマーカー（ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞上の全ＣＤ３８＋発現及び全ＨＬＡ ＤＲ＋発現）において、ベースラインからの変化に治療アーム間の有意差は観察されなかった。

【0316】

実施例１７：ＮＡＳＨにおける肝臓組織学的改善を評価するためのＣＶＣの研究
ＣＶＣが抗炎症及び抗線維症活性を有し、かつ、一般に忍容性が良好であることを示す非臨床及び臨床データに基づいて、Ｔｏｂｉｒａは、ＮＡＳＨに起因する肝線維症を有する被検者における第２相研究においてＣＶＣを調査することを計画している。この第２相研究では、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、全米コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）によって定義される代謝症候群（ＭＳ）の少なくとも１つの基準を伴う高いボディマス指数（ＢＭＩ）（＞２５ｋｇ／ｍ２）、架橋線維症、及び／または確定ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧５）をはじめとする、少なくとも１つの寄与因子の存在による疾患進行のリスクにある肝線維症を有する成人被検者において、ＮＡＳＨの治療に対するＣＶＣの有効性を評価することになる。

【0317】

第２相研究は、この重度の病態を治療するＣＶＣの可能性を評価するように、及びＮＡＳＨに起因する肝線維症を有する患者の重要なアンメットメディカルニーズに対処するように設計される。この研究は、ＮＡＳＨに起因する肝線維症を有する被検者において、プラセボと比較した場合のＣＶＣ １５０ｍｇの有効性及び安全性を評価するように設計されたランダム化二重盲検プラセボ対照研究である。研究母集団は、疾患進行のリスクにあるＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧４）に起因する肝線維症（ＮＡＳＨ臨床研究ネットワーク［ＣＲＮ］ステージ１〜３）を有する被検者からなる。

【0318】

以下の考慮すべき問題に基づいて、研究６５２−２−２０３において、ＣＶＣ １５０ｍｇ（ＤＰ７製剤）の投与量が、肝線維症を有する被検者におけるＮＡＳＨの治療について評価されることになる：

【0319】

ＣＶＣは、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５共受容体のその拮抗作用、ならびに結果として生じる、肝損傷の部位への炎症誘発性単球のリクルートメント、遊走及び浸潤に対する効果に主に起因して、抗炎症及び抗線維症活性の両方をもたらすと予測される。したがって、この研究において用いる投与量を選択するための主な考慮すべき問題は、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５のほぼ最大の拮抗作用をもたらすのに十分なＣＶＣ血漿曝露を確保することである。

【0320】

ＣＶＣによるＣＣＲ２及びＣＣＲ５拮抗作用は、インビトロ及びエクスビボ研究において、ならびにＨＩＶ−１感染症の治療におけるＣＶＣの２つの臨床研究（第２ａ相研究６５２−２−２０１及び第２ｂ相研究６５２−２−２０２）において評価されている。それぞれの場合において、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５の強力かつ濃度依存的な拮抗作用が観察された。これらの２つの第２相研究において、それぞれ、血漿ＭＣＰ−１（ＣＣＲ２のリガンド）濃度のベースラインからの変化、及び血漿ＨＩＶ−ＲＮＡ（ＨＩＶ侵入に必要とされるＣＣＲ５共受容体）の変化を測定することによって、ＣＣＲ２及びＣＣＲ５拮抗作用の臨床的証拠が確立された。

【0321】

研究６５２−２−２０２において、ＣＶＣ １００ｍｇ及びＣＶＣ ２００ｍｇ（ＤＰ６製剤）の投与量が、１１５人のＨＩＶ−１感染被検者で最大４８週間（ＣＶＣ摂取の平均［ＳＥ］期間：４１．１［１．３３］週間）評価され、ＨＩＶ感染症の治療において有効であり、かつ、忍容性が良好であると判明した。ＣＶＣ血漿濃度の増加がウイルス学的アウトカムの改善と相関することが示された曝露−反応分析に基づいて、ＣＶＣ ２００ｍｇが、第３相研究におけるＨＩＶ感染症の治療に向けた抗ウイルス剤としてのＣＶＣのさらなる評価に適した投与量と考えられた。

【0322】

しかし、ＣＶＣを同じ投与条件の下で投与した場合、ＣＶＣ血漿曝露は、ＨＩＶ感染被検者と比較してＨＩＶに感染していない健康なボランティア被検者の方が高いようである（研究６５２−１−１１１、６５２−１−１１０、６５２−２−２０２）。研究６５２ ２ ２０３では、肝線維症を有する被検者におけるＮＡＳＨの治療について、ＣＶＣ １５０ｍｇの投与量が評価されることになる。参照した利用可能なデータに基づくと、この投与量は、治療的に意味のある範囲内にあると考えられ、ＮＡＳＨ及び肝線維症を有する被検者において、研究６５２−２−２０２において評価されて強力なＣＣＲ２及びＣＣＲ５拮抗作用をもたらすことが判明したＣＶＣ ２００ｍｇのものに相当する曝露をもたらすと予測される。

【0323】

合計２５０人の被検者（治療アーム当たり１２５人の被検者）が計画されており、全研究治療期間は２年となる。研究母集団には、以下の１寄与因子（複数可）の１つ以上の存在による疾患進行の高いリスクにある、ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧４）及び肝線維症（ステージ１〜３［ＮＡＳＨ ＣＲＮシステム］）を有する被検者が含まれることになる：

【0324】

２型真性糖尿病の文書証拠

【0325】

ＮＣＥＰによって定義される以下の代謝症候群基準の少なくとも１つを伴う高ＢＭＩ（＞２５ｋｇ／ｍ２）：

【0326】

中心性肥満：ウエスト周囲径≧１０２ｃｍもしくは４０インチ（男性）、≧８８ｃｍもしくは３５インチ（女性）

【0327】

脂質異常症：ＴＧ≧１．７ｍｍｏｌ／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄＬ）

【0328】

脂質異常症：ＨＤＬ−コレステロール＜４０ｍｇ／ｄＬ（男性）、＜５０ｍｇ／ｄＬ（女性）

【0329】

血圧≧１３０／８５ｍｍＨｇ（もしくは高血圧を治療されている）

【0330】

空腹時血漿グルコース≧６．１ｍｍｏｌ／Ｌ（１１０ｍｇ／ｄＬ）；または

【0331】

架橋線維症（ＮＡＳＨ ＣＲＮステージ３）及び／または確定ＮＡＳＨ（ＮＡＳ≧５）。

【0332】

治療期間は２つある。治療期間１は、１年間の二重盲検ランダム化治療（ＣＶＣ １５０ｍｇまたは対応するプラセボ）からなる。期間１の間、被検者及び調査者は治療の割り付けに対して盲検化されたままとなる。治療期間２の間、最初にＣＶＣ １５０ｍｇにランダム化された被検者はもう１年間その治療を受け続けることになり、最初にプラセボにランダム化された被検者はプラセボからＣＶＣ １５０ｍｇにクロスオーバーすることになる。

【0333】

被検者は治験薬を１日１回（ＱＤ）２年間受けることになる。研究は２つの治療期間を含む：治療期間１（１年目）及び治療期間２（２年目）。治療の１年目（治療期間１）の間、ＣＶＣ（ｎ＝１２６）または対応するプラセボ（ｎ＝１２６）を受けるように適格な被検者が割り付けられることになる。治療期間２の間、プラセボ治療被検者の半数（ベースラインでランダム化）はＣＶＣにクロスオーバーし、もう半数は治療の２年目の間プラセボのままとなる。ベースライン（１日目）で、スクリーニング評価に従い、スクリーニングでＮＡＳ（４または≧５）及び線維症ステージ（≦２または＞２）によって層別された置換ブロックランダム化を用いて、適格な被検者が治療アームに割り付けられることになる。図２４に示すように、適格な被検者が２：１：１の比で次の３つの治療アームの１つにランダム化されることになる。
表２４

【表24】

【0334】

ＣＶＣ及び対応するプラセボが二重盲検治験薬として投与されることになる。治験薬（ＣＶＣ／対応するプラセボ）は毎朝食事と共に服用されるべきである。

【0335】

治療期間２を開始する前に、治療期間１の終了前１か月以内に主要エンドポイント（１年目）生検が実施されなければならない。治験薬での治療の終了前１か月以内に最終（２年目）生検が実施されなければならない。

【0336】

ランダム化及び治療された被検者が２０人になり、安全性データがデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）によって審査されるまでは、限られた数の場所で登録に着手することになる。最初のＤＭＣ審査は、最初の被検者が登録されてから３か月以内、またはランダム化された被検者が２０人になり、かつ、少なくとも１０人の被検者が１か月間治療を受けた時のいずれか早い方で行われる。ＤＭＣがこれらの最初の１０〜２０人の被検者の安全性データを評価して、研究が継続可能であると判定したら、研究被検者の残りの登録が引き続き行われる。

【0337】

治療期間１の間、すべての被検者は１か月目の２週目及び４週目に安全性評価を受ける。さらに、最初の２０人の被検者は１か月目の１週目及び３週目に安全性評価を受ける。すべての被検者は、２か月目の間には２週間ごとの研究来診評価、３〜６か月目の間、ならびに８、１０、及び１２か月目には月１回の来診を受ける。治療期間２の間、被検者は、１３〜１５か月目の間、ならびに１８、２１及び２４か月目に月１回の来診を受ける。

【0338】

主要な評価
研究中：

【0339】

主要エンドポイント（１年目：治療期間１の終了前１か月以内、かつ、治療期間２の開始前）、及び２年目（治療の終了前１か月以内）に、スクリーニングで肝臓生検を採取する。

【0340】

炎症誘発性サイトカイン、炎症のバイオマーカー、肝細胞アポトーシスのバイオマーカー、バクテリアルトランスロケーションのバイオマーカー、空腹時代謝パラメータ、腎臓パラメータ、及びｅＧＦＲが、ベースラインならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目に測定される。

【0341】

利用可能な場所では、非侵襲的肝臓イメージング（例えば、超音波トランジェントエラストグラフィー［ＴＥ］、二次元磁気共鳴エラストグラフィー［ＭＲＥ］、音響放射力インパルス［ＡＲＦＩ］）の評価がベースラインならびに６、１２、１８、及び２４か月目に実施される。

【0342】

ベースライン（治療開始直前の投与前サンプル）、０．５、３及び１５か月目（投与前及び投与後少なくとも１時間）、ならびに６、１２、１８及び２４か月目（投与前）に、ＣＶＣについての薬物動態サンプルを収集する。

【0343】

ベースラインならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目に、体重、ウエスト周囲径、ヒップ周囲径、腕周囲径、及び上腕三頭筋皮下脂肪厚測定を実施する。スクリーニング及び１２か月目に身長測定を実施する。

【0344】

各来診で身体検査及び実験室解析を実施する。ベースラインならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目にＥＣＧを実施する。

【0345】

各来診で有害事象及び併用薬を評価する。

【0346】

スクリーニング来診時に、インフォームドコンセント、ならびにＮＡＳＨ、肝線維症、及び肝臓生検手技についての患者教材を復習する。

【0347】

治験薬を調剤すると同時に、各被検者に治験薬日誌を提供する。日誌は治療中の来診すべて及び早期中止来診時に精査される。

【0348】

研究フォローアップ評価の終了のために、被検者は最後の治療を受けた１か月後に診療所を再訪する。

【0349】

研究の主要有効性目的は、スクリーニング生検に対する１年目の非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコア（ＮＡＳ）の肝臓組織学的改善を評価することであり、これは、２カテゴリー以上で少なくとも１ポイント改善され、同時に線維症ステージが悪化していないＮＡＳの最低２ポイントの改善によって定義される（悪化は架橋線維症または肝硬変への進行として定義される）。

【0350】

副次的有効性目的には、２年目における同時に線維症ステージが悪化していないＮＡＳＨの回復の評価（悪化は架橋線維症または肝硬変への進行として定義される）；１年目における同時に線維症ステージが悪化していないＮＡＳＨの回復（悪化は架橋線維症または肝硬変への進行として定義される）；肝線維症を有する成人被検者におけるＮＡＳＨの１年間及び２年間の治療にわたるＣＶＣの安全性及び忍容性；母集団ＰＫ解析におけるＣＶＣの血漿ＰＫの特徴；２カテゴリー以上で少なくとも１ポイント改善され、同時に線維症ステージが悪化していないＮＡＳの最低２ポイントの改善によって定義される（悪化は架橋線維症または肝硬変への進行として定義される）、２年目におけるＮＡＳの肝臓組織学的改善の評価；１年目及び２年目の、肝臓生検上の形態計測定量的コラーゲンの変化によって判定される、肝線維症を有する成人被検者におけるプラセボに対するＣＶＣの有効性の評価；１年目及び２年目の組織学的線維症ステージ（非アルコール性脂肪性肝炎臨床研究ネットワーク［ＮＡＳＨ ＣＲＮ］システム及びＩｓｈａｋ）の変化の評価；１年目及び２年目の肝組織線維形成タンパク質（α−平滑筋アクチン［α−ＳＭＡ］）の変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目における非侵襲的肝線維症マーカー（ＡＰＲＩ、ＦＩＢ−４、ヒアルロン酸、フィブロテスト（ＦｉｂｒｏＳｕｒｅ）、ＮＡＦＬＤ線維症スコア［ＮＦＳ］及び増強肝線維症検査［ＥＬＦ］）のベースラインからの変化の評価；１年目及び２年目における肝細胞アポトーシスのバイオマーカーのベースラインからの変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目における肝臓パラメータ及び空腹時代謝パラメータのベースラインからの変化の評価；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目における体重、ＢＭＩ、ウエスト周囲径、ウエスト−ヒップ比、腕周囲径、及び上腕三頭筋皮下脂肪厚のベースラインからの変化の評価が含まれる。

【0351】

三次目的には、６、１２、１８、及び２４か月目における非侵襲的肝臓イメージング法（例えば、超音波トランジェントエラストグラフィー［ＴＥ］、二次元磁気共鳴エラストグラフィー［ＭＲＥ］、音響放射力インパルス［ＡＲＦＩ］）のベースラインからの変化（利用可能な場所）；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目における炎症誘発性サイトカイン及び炎症のバイオマーカーのバイオマーカーからの変化；３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目における推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）及び腎臓パラメータのベースラインからの変化；ならびに３、６、１２、１５、１８、及び２４か月目におけるバクテリアルトランスロケーションに関連するバイオマーカーのベースラインからの変化の評価が含まれる。

【0352】

実施例１８：線維症の治療におけるＣＶＣ併用療法の評価
この非臨床研究は、線維症の治療における、ＣＶＣ単独での、またはＦＸＲアゴニストもしくはＰＰＡＲ−α及びδアゴニストと併用した治療を評価することを目的とする。簡潔に述べると、ＣＶＣを単独（２２週間、８週間、及び４週間）、またはＦＸＲアゴニストもしくはＰＰＡＲ−αアゴニストのいずれかと同時に４週間併用のいずれかで投与する。この研究はＮＡＳＨのＣＤＡＡマウスモデルで実施される。図４３はこの研究で用いられることになる異なる治療群を示す。

【0353】

主要目的は、溶媒対照またはＣＶＣでの野生型マウスの治療をＣＣＲ２−／−マウスと比較することである（標準的な固形飼料対ＣＤＡＡ食、２２週間にわたって投与）。

【0354】

副次的目的はＣＤＡＡ食のみを与えられたマウスにおいて研究される。本発明者らは、ＣＶＣの２２週間の治療を８週間の治療（１４〜２２週目）及び４週間の治療（１８〜２２週目）と比較することになる。さらに、本発明者らは、ＣＶＣのみ対ＦＸＲアゴニストのみ対ＰＰＡＲ−α及びδのみ対ＣＶＣ及びＦＸＲアゴニスト（ＧＷ４０６４）対ＣＶＣ及びＰＰＡＲ−αアゴニスト（ＧＷ７６４７）で４週間（１８〜２２週目）の治療を比較することになる。

【0355】

本明細書の詳細な説明は、本発明の様々な態様及び実施形態について記載しているが、特に明記しない限り、それらのいずれも限定することを意図したものではない。実際に、本開示を読んだ当業者であれば、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく行うことのできる変形、変更、及び調整を想定し、特に明記しない限り、それらはすべて本発明の一部であるとみなされるべきである。したがって、本出願人は、添付の特許請求の範囲によってのみ本明細書に記載の発明が限定されることになると想定する。
参考文献：
１． Ｓａｉｍａｎ Ｙ， Ｆｒｉｅｄｍａｎ ＳＬ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． ２０１２；３：２１３．
２． Ｚｉｍｍｅｒｍａｎｎ ＨＷ， Ｔａｃｋｅ Ｆ． Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． Ｉｎｆｌａｍｍ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ． ２０１１；１０：５０９−５３６．
３． Ｓｅｋｉ Ｅ， Ｄｅ Ｍｉｎｉｃｉｓ Ｓ， Ｇｗａｋ ＧＹ， Ｋｌｕｗｅ Ｊ， Ｉｎｏｋｕｃｈｉ Ｓ， Ｂｕｒｓｉｌｌ ＣＡ， Ｌｌｏｖｅｔ ＪＭ， Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＲＦ． ＣＣＲ１ ａｎｄ ＣＣＲ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． ２００９；１１９：１８５８−１８７０．
４． Ｓｅｋｉ Ｅ， ｄｅ Ｍｉｎｉｃｉｓ Ｓ， Ｉｎｏｋｕｃｈｉ Ｓ， Ｔａｕｒａ Ｋ， Ｍｉｙａｉ Ｋ， ｖａｎ Ｒｏｏｉｊｅｎ Ｎ， Ｓｃｈｗａｂｅ ＲＦ， Ｂｒｅｎｎｅｒ ＤＡ． ＣＣＲ２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００９；５０：１８５−１９７．
５． Ｍｉｕｒａ Ｋ， Ｙａｎｇ Ｌ， ｖａｎ Ｒｏｏｉｊｅｎ Ｎ， Ｏｈｎｉｓｈｉ Ｈ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｈｅｐａｔｉｃ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＣＣＲ２． Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ． ２０１２；３０２：Ｇ１３１０−１３３１．
６． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ， Ｃｏｕｔｏｎ Ｄ， Ｃｏｕｔｙ ＪＰ， Ａｎｓｏｎ Ｍ， Ｃｒａｉｎ ＡＭ， Ｂｉｚｅｔ Ｖ， Ｒｅｎｉａ Ｌ， Ｐｏｌ Ｓ， Ｍａｌｌｅｔ Ｖ， Ｇｉｌｇｅｎｋｒａｎｔｚ Ｈ． Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
７． Ｘｉａ Ｙ， Ｅｎｔｍａｎ ＭＬ， Ｗａｎｇ Ｙ． ＣＣＲ２ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｕｐｔａｋｅ ｏｆ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ． ＰＬｏＳ ＯＮＥ ２０１３； ８（１０）： ｅ７７４９３． ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．００７７４９３
８． Ｋａｒｌｍａｒｋ ＫＲ， Ｗａｓｍｕｔｈ ＨＥ， Ｔｒａｕｔｗｅｉｎ Ｃ， Ｔａｃｋｅ Ｆ． Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ． ２００８； ２： ２３３−２４２
９． Ｖｉｅｌｈａｕｅｒ Ｖ， Ａｎｄｅｒｓ Ｈ−Ｊ， Ｍａｃｋ Ｍ， Ｃｉｈａｋ Ｊ， Ｓｔｒｕｔｚ Ｆ， Ｓｔａｎｇａｓｓｉｎｇｅｒ Ｍ， Ｌｕｃｋｏｗ Ｂ， Ｇｒｏｎｅ Ｈ−Ｊ， Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆ Ｄ． Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｕｓｅ： Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ２− ａｎｄ ５−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ． Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２００１；１２：１１７３−１１８７．
１０． Ｓｅｇｅｒｅｒ Ｓ， Ｍａｃｋ Ｍ， Ｒｅｇｅｌｅ Ｈ， Ｋｅｒｊａｓｃｈｋｉ Ｄ， Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆ Ｄ． Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ−Ｃ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ５ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ １９９９； ５６：５２−６４．
１１． Ｗａｉ Ｃ−Ｔ， Ｇｒｅｅｎｓｏｎ Ｊ， Ｆｏｎｔａｎａ Ｒ， Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ Ｊ， Ｍａｒｒｅｒｏ Ｊ， Ｃｏｎｊｅｅｖａｒａｍ Ｈ， Ｌｏｋ Ａ． Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ ｉｎｄｅｘ ｃａｎ ｐｒｅｄｉｃｔ ｂｏｔｈ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３；３８：５１８−５２６．
１２． Ｖａｌｌｅｔ−Ｐｉｃｈａｒｄ Ａ， Ｍａｌｌｅｔ Ｖ， Ｎａｌｐａｓ Ｂ， Ｖｅｒｋａｒｒｅ Ｖ， Ｎａｌｐａｓ Ａ， Ｄｈａｌｌｕｉｎ−Ｖｅｎｉｅｒ Ｖ， Ｆｏｎｔａｉｎｅ Ｈ， Ｐｏｌ Ｓ． ＦＩＢ−４： ａｎ ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ ａｎｄ ａｃｃｕｒａｔｅ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ＨＣＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ ａｎｄ ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００７；４６：３２−３６．
１３． Ｓａｎｄｌｅｒ ＮＧ， Ｗａｎｄ Ｈ， Ｒｏｑｕｅ Ａ， ｅｔ ａｌ． Ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｓｏｌｕｂｌｅ ＣＤ１４ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ ｐｒｅｄｉｃｔ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． ＪＩＤ ２０１１；２０３：７８０−７９０．
１４． Ｂｒｅｎｃｈｌｅｙ Ｊ， Ｐｒｉｃｅ ＤＡ， Ｓｃｈａｃｋｅｒ ＴＷ， Ａｓｈｅｒ ＴＥ， Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ Ｇ， Ｒａｏ Ｓ， Ｋａｚｚａｚ Ｚ， Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ Ｅ， Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ， Ａｌｔｍａｎｎ Ｄ， Ｂｌａｚａｒ ＢＲ， Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｂ， Ｔｅｉｘｅｉｒａ−Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｌ， Ｌａｎｄａｙ Ａ， Ｍａｒｔｉｎ ＪＮ， Ｈｅｃｈｔ ＦＭ， Ｐｉｃｋｅｒ ＬＪ， Ｌｅｄｅｒｍａｎ ＭＭ， Ｄｅｅｋｓ ＳＧ， Ｄｏｕｅｋ ＤＣ． Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｍｍｕｎｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２００６；１２：１３６５−１３７１．
１５． Ｖａｊｒｏ Ｐ， Ｐａｏｌｅｌｌａ Ｇ， Ｆａｓａｎｏ Ａ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ Ｇｕｔ−Ｌｉｖｅｒ Ａｘｉｓ： Ｔｈｅｉｒ Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ Ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ Ｏｂｅｓｉｔｙ−Ｒｅｌａｔｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ＪＰＧＮ ２０１３；５６： ４６１−４６８．
１６． Ｒｏｈ ＹＳ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１３； ２８： ３８−４２．
１７． Ｉｌａｎ Ｙ． Ｌｅａｋｙ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ： Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１２ Ｊｕｎｅ ７； １８： ２６０９−２６１８．
１８． Ｐｅｔｒａｓｅｋ Ｊ， Ｍａｎｄｒｅｋａｒ Ｐ， Ｓｚａｂｏ Ｇ． Ｔｏｌｌ−Ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１０， Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ７１０３８１， １２ ｐａｇｅｓ． ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１０／７１０３８１．
１９． Ｓａｎｄｌｅｒ Ｎ， Ｋｏｈ Ｃ， Ｒｏｑｕｅ Ａ， Ｅｃｃｌｅｓｔｏｎ Ｊ， Ｓｉｅｇｅｌ Ｒ， Ｄｅｍｉｎｏ Ｍ， Ｋｌｅｉｎｅｒ Ｄ， Ｄｅｅｋｓ Ｓ， Ｌｉａｎｇ Ｔ−Ｊ， Ｈｅｌｌｅｒ Ｔ， Ｄｏｕｅｋ Ｄ． Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐｒｅｄｉｃｔｓ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ ＨＢＶ ｏｒ ＨＣＶ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４１：１２２０−１２３０． ｄｏｉ：１０．１０５３／ｊ．ｇａｓｔｒｏ．２０１１．０６．０６３．
２０． Ｗｉｅｓｔ Ｒ， Ｌａｗｓｏｎ Ｍ， Ｇｅｕｋｉｎｇ Ｍ． Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ． Ｊ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１４； ６０（１）：１９７−２０９．
２１． Ｓｈａｎａｂ ＡＡ， Ｓｃｕｌｌｙ Ｐ， Ｃｒｏｓｂｉｅ Ｏ， Ｂｕｃｋｌｅｙ Ｍ， Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ Ｌ， Ｓｈａｎａｈａｎ Ｆ， Ｇａｚａｒｅｅｎ Ｓ， Ｍｕｒｐｈｙ Ｅ， Ｑｕｉｇｌｅｙ ＥＭ． Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｏｖｅｒｇｒｏｗｔｈ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ４ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ８． Ｄｉｇ Ｄｉｓ Ｓｃｉ ２０１１； ５６： １５２４−１５３４
２２． Ｈｅｎａｏ−Ｍｅｊｉａ Ｊ， Ｅｌｉｎａｖ Ｅ， Ｊｉｎ Ｃ， Ｈａｏ Ｌ， Ｍｅｈａｌ ＷＺ， Ｓｔｒｏｗｉｇ Ｔ， Ｔｈａｉｓｓ ＣＡ， Ｋａｕ ＡＬ， Ｅｉｓｅｎｂａｒｔｈ ＳＣ， Ｊｕｒｃｚａｋ ＭＪ， Ｃａｍｐｏｒｅｚ Ｊ−Ｐ， Ｓｈｕｌｍａｎ ＧＩ， Ｇｏｒｄｏｎ ＪＩ， Ｈｏｆｆｍａｎ ＨＭ； Ｆｌａｖｅｌｌ ＲＡ． Ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｙｓｂｉｏｓｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮＡＦＬＤ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１２； ４９２： １７９−１８５． ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ１０８０９．
２３． Ｋｌｉｂａｎｏｖ， Ｏｌｇａ Ｍ．； Ｗｉｌｌｉａｍｓ， Ｓｈａｎｎｏｎ Ｈ．； Ｉｌｅｒ， Ｃａｍｅｒｏｎ Ａ （２０１０）． ”Ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ， ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＣＣＲ５ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＩＶ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ”． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ １１ （８）： ９４０−９５０．
２４． Ｋｌｅｉｎｅｒ ＤＥ． ｅｔ ａｌ．， Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ， Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｃｏｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ； ２００５；４１：１３１３−１３２１．
２５． Ｆｕｊｉｉ Ｈ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ． Ｔｈｒｏｍｂ． ２００９；１６：８９３．
２６． Ｒａｎｇｗａｌａ Ｆ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｐａｔｈｏｌ． ２０１１； ２２４：４０１．
２７． Ｓｅｋｉ ｅｔ ａｌ．ＣＣＲ１ ａｎｄ ＣＣＲ５ ｐｒｏｍｏｔｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． ２００９； １１９（７）：１８５８−１８７０．
２８． Ｘｕ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ． Ｃｅｌｌｕｌａｒ ＆ Ｍｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．； ２０１２； ９：２９６−３０１．
２９． Ｋａｒｌｍａｒｋ ｅｔ ａｌ， Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． Ｈｅｐａｔｏｌ． ２（２）， ２３３−２４２ （２００８）．
３０． Ｍｉｔｃｈｅｌｌ Ｃ， ｅｔ ａｌ． Ｄｕａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ＣＣＲ２ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ． ２００９；１７４：１７６６−１７７５．
３１． Ｂｅｒｒｅｓ Ｍ−Ｌ， ｅｔ ａｌ． Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｃｃｌ５ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ． Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１０； １２０（１１）： ４１２９−４１４０
３２． Ｂｅｎｙｏｎ， ＲＣ ａｎｄ ＭＪ Ａｒｔｈｕｒ， Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅｌｌａｔｅ ｃｅｌｌｓ．Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ． ２００１ Ａｕｇ；２１（３）：３７３−８４．
３３． Ｓｈｅｔｈ ＳＧ， Ｃｈｏｐｒａ Ｓ． Ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ， ＵｐＴｏＤａｔｅ； ２０１４
３４． Ｃｈａｌａｓａｎｉ Ｎ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ Ｚ， Ｌａｖｉｎｅ ＪＥ， Ｄｉｅｈｌ ＡＭ， Ｂｒｕｎｔ ＥＭ， Ｃｕｓｉ Ｋ， ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｂｙ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ， ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０１２；５５：２００５−２３．
３５． ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ＡＪ． Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ ２００４；８（３）：５２１−３３．
３６． Ｌｏｏｍｂａ Ｒ， Ｓｉｒｌｉｎ ＣＢ， Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ ＪＢ， Ｌａｖｉｎｅ ＪＥ． Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００９；５０（４）：１２８２−９３．
３７． Ｔｏｒｒｅｓ ＤＭ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤ， Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＳＡ． Ｆｅａｔｕｒｅｓ， ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｃｌｉｎ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１２；１０（８）：８３７−５８．
３８． Ｓｃｈｗｅｎｇｅｒ ＫＪ， Ａｌｌａｒｄ ＪＰ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１４；２０（７）：１７１２−２３．
３９． Ｋｏｏ ＳＨ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｔｅａｔｏｓｉｓ． Ｃｌｉｎ Ｍｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１３；１９（３）：２１０−５．
４０． Ａｔｔａｒ ＢＭ， Ｖａｎ Ｔｈｉｅｌ ＤＨ． Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＷｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１３；２０１３：４８１８９３
４１． Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ Ｍ， Ｂａｓａｒａｎｏｇｌｕ Ｇ， Ｓｅｎｔｕｒｋ Ｈ． Ｆｒｏｍ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｔｏ ｆｉｂｒｏｓｉｓ： ａ ｔａｌｅ ｏｆ ”ｓｅｃｏｎｄ ｈｉｔ”． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１３；１９（８）：１１５８−６５．
４２． Ｃｏｈｅｎ ＪＣ， Ｈｏｒｔｏｎ ＪＤ， Ｈｏｂｂｓ ＨＨ． Ｈｕｍａｎ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｏｌｄ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１１；３３２（６０３７）：１５１９−２３．
４３． Ｍａｔｔｅｏｎｉ ＣＡ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＡ， Ｇｒａｍｌｉｃｈ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： Ａ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｖｅｒｉｔｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １９９９；１１６（６）：１４１３−１４１９
４４． Ｗｏｒｌｄ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｌｏｂａｌ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｊｕｎｅ ２０１２．
４５． Ａｈｍｅｄ ＭＨ， Ａｂｕ ＥＯ， Ｂｙｒｎｅ ＣＤ． Ｎｏｎ−Ａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｆａｔｔｙ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ （ＮＡＦＬＤ）： ｎｅｗ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｆｏｒ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｒａｃｔｉｔｉｏｎｅｒｓ ａｎｄ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｂｕｒｄｅｎ ｆｏｒ ｈｅａｌｔｈ ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ？ Ｐｒｉｍ Ｃａｒｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ． ２０１０；４：１２９−３７．
４６． Ｖｅｒｎｏｎ Ｇ， Ｂａｒａｎｏｖａ Ａ， Ｙｏｕｎｏｓｓｉ ＺＭ． Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ： ｔｈｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｈｉｓｔｏｒｙ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ． Ａｌｉｍｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１１；３４：２７４−８５．
４７． Ｔｈｅ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ａｕｓｔｒａｌｉａ／Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ Ｌｉｖｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１３． ｈｔｔｐ：／／ｓｔａｔｉｃ．ｓｑｕａｒｅｓｐａｃｅ．ｃｏｍ／ｓｔａｔｉｃ／５０ｆｆ０８０４ｅ４ｂ００７ｄ５ａ９ａｂｅ０ａ５／ｔ／５３３２１ａａｅｅ４ｂ０９ｆ９６７ｅｂ０ｃ７ｅ５／１３９５７９２５５８６８４／ｇｅｓａ２０１３＿ｒｅｖｉｓｅｄ％５Ｂ１％５Ｄ．ｐｄｆ
４８． Ｄｉｘｏｎ ＪＢ， Ｂｈａｔｈａｌ ＰＳ， Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ＰＥ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｏｂｅｓｅ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２００１；１２１：９１−１００．
４９． Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＣＤ， Ｓｔｅｎｇｅｒ Ｊ， Ａｓｉｋｅ ＭＩ， Ｔｏｒｒｅｓ ＤＭ， Ｓｈａｗ Ｊ， Ｃｏｎｔｒｅｒａｓ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ ｏｆ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｍｏｎｇ ａ ｌａｒｇｅｌｙ ｍｉｄｄｌｅ−ａｇｅｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｂｉｏｐｓｙ： ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１；１４０：１２４−１３１．
５０． Ｓｃｈａｔｔｅｎｂｅｒｇ ＪＭ， Ｓｃｈｕｐｐａｎ Ｄ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｈａｌｌｅｎｇｅ ｏｆ ａ ｇｌｏｂａｌ ｅｐｉｄｅｍｉｃ． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ ２０１１；２２：４７９−８８．
５１． Ｂａｈｒａｍｉ Ｈ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００５；１１：３８０８−３８０９．
５２． Ｔｉｎｉａｋｏｓ ＤＧ， Ｖｏｓ ＭＢ， Ｂｒｕｎｔ ＥＭ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ： ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０；５：１４５−７１．
５３． Ｖａｊｒｏ Ｐ， Ｐａｏｌｅｌｌａ Ｇ， Ｆａｓａｎｏ Ａ． Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ ａｎｄ ｇｕｔ−ｌｉｖｅｒ ａｘｉｓ： ｔｈｅｉｒ ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓ ｏｎ ｏｂｅｓｉｔｙ ａｎｄ ｏｂｅｓｉｔｙ−ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ ２０１３；５６：４６１−８．
５４． Ｒｏｈ ＹＳ， Ｓｅｋｉ Ｅ． Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ， ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ａｎｄ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ ２０１３；２８ Ｓｕｐｐｌ １：３８−４２．
５５． Ｉｌａｎ Ｙ． Ｌｅａｋｙ ｇｕｔ ａｎｄ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ： ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ ｉｎ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１２；１８：２６０９−１８．
５６． Ｍｏｓｃｈｅｎ ＡＲ， Ｋａｓｅｒ Ｓ， Ｔｉｌｇ Ｈ． Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａ ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ−ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１３；２４：５３７−４５．
５７． Ｓａｎｙａｌ ＡＪ， Ｃａｍｐｂｅｌｌ−Ｓａｒｇｅｎｔ Ｃ， Ｍｉｒｓｈａｈｉ Ｆ， Ｒｉｚｚｏ ＷＢ， Ｃｏｎｔｏｓ ＭＪ， Ｓｔｅｒｌｉｎｇ ＲＫ， ｅｔ ａｌ． Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００１；１２０：１１８３−９２．
５８． ＭｃＣｌａｉｎ ＣＪ， Ｍｏｋｓｈａｇｕｎｄａｍ ＳＰ， Ｂａｒｖｅ ＳＳ， Ｓｏｎｇ Ｚ， Ｈｉｌｌ ＤＢ， Ｃｈｅｎ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ａｌｃｏｈｏｌ ２００４；３４：６７−７９．
５９． Ｄａｙ ＣＰ， Ｓａｋｓｅｎａ Ｓ． Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ： ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ． Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ． ２００２；１７ Ｓｕｐｐｌ ３：Ｓ３７７−Ｓ８４．
６０． Ｍａｒｒａ Ｆ， Ｇａｓｔａｌｄｅｌｌｉ Ａ， Ｓｖｅｇｌｉａｔｉ Ｂａｒｏｎｉ Ｇ， Ｔｅｌｌ Ｇ， Ｔｉｒｉｂｅｌｌｉ Ｃ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ． ２００８；１４：７２−８１
６１． Ｃｈａｒｌｔｏｎ ＭＲ， Ｂｕｒｎｓ ＪＭ， Ｐｅｄｅｒｓｏｎ ＲＡ， Ｗａｔｔ ＫＤ， Ｈｅｉｍｂａｃｈ ＪＫ， Ｄｉｅｒｋｈｉｓｉｎｇ ＲＡ． Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ． Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ． ２０１１；１４１：１２４９−５３．
６２． Ｖａｔｃｈｅ Ｇ． Ａｇｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ． Ｌｉｖｅｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ Ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ． Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｓｕｒｇｅｒｙ ２０１２； ２５６（４）； ６２４−６３３．
６３． ＭｃＣｕｌｌｏｕｇｈ ＡＪ． Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｔｈｅ ＵＳＡ． Ｊ Ｄｉｇ Ｄｉｓ． ２０１１；１２：３３３−４０．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10A】

【図10B】

【図10C】

【図11-1】

【図11-2】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26-1】

【図26-2】

【図27A】

【図27B】

【図27C】

【図27D】

【図27E】

【図27F】

【図28】

【図29】

【図30-1】

【図30-2】

【図31A】

【図31B】

【図31C】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【国際調査報告】