特表 2018-537170 ＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤を含んだプレフィルド薬剤パッケージ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2018-537170(P2018-537170A)

(43)【公表日】2018年12月20日

(54)【発明の名称】ＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤を含んだプレフィルド薬剤パッケージ

(51)【国際特許分類】

   A61M 5/31 20060101AFI20181122BHJP

   A61F 9/007 20060101ALI20181122BHJP

   C01B 33/18 20060101ALI20181122BHJP

   C01B 33/113 20060101ALI20181122BHJP

   A61M 5/00 20060101ALI20181122BHJP

   A61M 5/28 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20181122BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20181122BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20181122BHJP

【ＦＩ】

   A61M5/31 530

   A61F9/007 130D

   C01B33/18

   C01B33/113 A

   C01B33/113 Z

   A61M5/00 518

   A61M5/28

   A61K9/08

   A61K39/395 N

   A61K38/16

   A61K47/26

   A61K47/22

   A61K47/14

   A61K47/02

   A61P27/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】80

(21)【出願番号】特願2018-525414(P2018-525414)

(86)(22)【出願日】2016年11月18日

(85)【翻訳文提出日】2018年7月6日

(86)【国際出願番号】US2016062767

(87)【国際公開番号】WO2017087798

(87)【国際公開日】20170526

(31)【優先権主張番号】62/257,210

(32)【優先日】2015年11月18日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA

(71)【出願人】

【識別番号】516338305

【氏名又は名称】フォーマイコン アーゲー

【氏名又は名称原語表記】ＦＯＲＭＹＣＯＮ ＡＧ

(71)【出願人】

【識別番号】512082716

【氏名又は名称】エスアイオーツー・メディカル・プロダクツ・インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】518164777

【氏名又は名称】クリンケ・バイオファーマ・ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＫＬＩＮＧＥ ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ ＧＭＢＨ

(74)【代理人】

【識別番号】110000523

【氏名又は名称】アクシス国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】カールステン・ブロックメイヤー

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー・ヴァイカルト

(72)【発明者】

【氏名】マリー・スティーブン・ベネット

(72)【発明者】

【氏名】ジャン−ピエール・ジロー

(72)【発明者】

【氏名】トーマス・ストリュングマン

【テーマコード（参考）】

4C066

4C076

4C084

4C085

4G072

【Ｆターム（参考）】

4C066AA10

4C066BB01

4C066CC01

4C066EE06

4C066EE14

4C066FF05

4C066GG01

4C076AA12

4C076BB24

4C076CC10

4C076DD23

4C076DD26Z

4C076DD46

4C076DD51

4C076DD67

4C076EE23

4C076FF11

4C076FF36

4C076FF61

4C076FF67

4C076FF68

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA22

4C084BA26

4C084MA17

4C084MA58

4C084NA03

4C084NA06

4C084NA10

4C084ZA33

4C085AA14

4C085EE01

4C085GG01

4G072AA25

4G072BB09

4G072FF07

4G072GG02

4G072QQ09

4G072UU30

(57)【要約】

一部又は全部が熱可塑性ポリマーで製造され、タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層、ｐＨ保護皮膜又は層、及び任意選択的に滑性皮膜又は層で内部が被覆された、プレフィルド薬剤パッケージ、例えばシリンジ、カートリッジ、又はバイアル、に入ったＶＥＧＦ阻害薬、例えば、ラニビズマブ、を含むプレフィルド薬剤パッケージ。ガラスと同等の又はガラスよりも良好な、被覆ＣＯＰ容器にパッケージされたＶＥＧＦ阻害薬の安定性能が得られた。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤を含むプレフィルド薬剤パッケージであって、前記プレフィルド薬剤パッケージが、
●内腔の少なくとも一部を囲む内部表面を有する、熱可塑性材料を含む壁と；
●ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を含む壁の内部表面上のタイコート皮膜又は層と；
●タイコート皮膜又は層と内腔との間に配置される、ＳｉＯ_x（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）のバリア皮膜又は層と；
●前記バリア皮膜又は層と前記内腔との間に配置される、ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）のｐＨ保護皮膜又は層と；
●内腔に入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤と；
●内腔を封止するクロージャと
を含む、プレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項2】

前記ＶＥＧＦ阻害薬が、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブである、請求項１に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項3】

前記熱可塑性材料が、ポリオレフィン、ポリプロピレン若しくはポリエステル、又はそれらの任意の組合せ若しくはコポリマーである、請求項１又は２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項4】

前記ポリオレフィンが、環状オレフィンポリマー又は環状オレフィンコポリマーである、請求項３に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項5】

前記ｐＨ保護皮膜又は層と前記内腔との間に配置された滑性皮膜又は層を更に含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項6】

前記滑性皮膜又は層がＳｉＯ_xＣ_yＨ_zの原子割合を有し、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である、請求項５に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項7】

前記滑性皮膜又は層が、前記有機ケイ素前駆体からプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によって調製される、請求項５又は６に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項8】

前記滑性皮膜又は層が、前記有機ケイ素前駆体としてオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）から、ＰＥＣＶＤによって調製される、請求項７に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項9】

前記クロージャがストッパであり、前記ストッパの前記前面が、フルオロポリマー皮膜又は層で被覆され、前記前面が前記液体製剤に面している、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項10】

前記内腔に入ったラニビズマブの液体製剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項11】

前記内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌの濃度でラニビズマブを含む、請求項１０に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項12】

請求項１０又は１１に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、前記内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、
●約５〜約７の範囲の前記液体製剤のｐＨを提供するのに有効な量の緩衝液；
●０．００５〜０．０２ｍｇ／ｍＬの範囲の完全製剤の非イオン性界面活性剤、及び
●注射用水
を更に含む、液体製剤。

【請求項13】

請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、前記内腔に入ったラニビズマブの前記液体製剤が、製剤１ｍＬあたり：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●１．９８ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●０．１ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水
を含む、液体製剤。

【請求項14】

ラニビズマブの前記液体製剤が、ＨＣｌでｐＨ５．５に調整された、請求項１０に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤。

【請求項15】

請求項１０〜１２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、前記内腔に入ったラニビズマブの前記液体製剤が、製剤１ｍＬあたり：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●０．３２ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●１．６６ｍｇのＬ−ヒスチジン塩酸塩一水和物；
●０．１ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水
を含む、液体製剤。

【請求項16】

前記内腔に入ったアフリベルセプトの液体製剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項17】

前記内腔に入ったアフリベルセプトの前記液体製剤が、４０ｍｇ／ｍｌの濃度でアフリベルセプトを含む、請求項１６に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項18】

請求項１６又は１７に記載のプレフィルド薬剤パッケージであって、前記内腔に入ったアフリベルセプトの前記液体製剤が、
４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト；
１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液；
４０ｍＭのＮａＣｌ；
０．０３％のポリソルベート２０；
５％のスクロース；及び
注射用水
を含む、プレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項19】

アフリベルセプトの前記液体製剤のｐＨが６．２に調整された、請求項１８に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項20】

請求項１６又は１７に記載のプレフィルド薬剤パッケージであって、前記内腔に入ったアフリベルセプトの前記液体製剤が、
４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト；
１０ｍＭのヒスチジン緩衝液、
４０ｍＭのＮａＣｌ；
０．０３％のポリソルベート２０；
５％のスクロース；及び
注射用水
を含む、プレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項21】

アフリベルセプトの前記液体製剤のｐＨが６．２に調整された、請求項２０に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項22】

前記内腔に入ったベバシズマブの液体製剤を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項23】

前記内腔に入ったベバシズマブの前記液体製剤が、２５ｍｇ／ｍｌの濃度でベバシズマブを含む、請求項２２に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項24】

請求項２２又は２３に記載のプレフィルド薬剤パッケージであって、前記内腔に入ったベバシズマブの前記液体製剤が、
２５ｍｇ／ｍｌのベバシズマブ；
２４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、
２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基性、一水和物）、
４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基性、無水物）、
１．６ｍｇのポリソルベート２０、及び
注射用水（ＵＳＰ）
を含む、プレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項25】

追加の薬理学的に活性な薬剤を更に含む、請求項１〜２４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項26】

前記追加の薬理学的に活性な薬剤が、ＰＤＧＦ阻害薬である、請求項２５に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項27】

０．５ｍＬ又は１ｍＬの公称最大充填容量を有する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項28】

バイアル又はカートリッジである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項29】

シリンジである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項30】

プランジャを含む、請求項２９に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項31】

前記プランジャが前記壁に沿って摺動可能な側面を含む、請求項３０に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項32】

前記側面の少なくとも一部が、前記壁に接したフルオロポリマー滑性皮膜又は層を含む、請求項３１に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項33】

前記内腔で前記ストッパの移動を開始するために１５Ｎ以下のブレークアウト力を有する、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項34】

前記内腔で前記ストッパを前進させるために１５Ｎ以下のプランジャ摺動力を有する、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項35】

固定針又はルアーコネクタを更に含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項36】

前記ＶＥＧＦ阻害薬がラニビズマブであって、ラニビズマブの前記液体製剤が、保管寿命の間、顕微鏡検査で測定して、１ｍＬあたり５０個以下の直径１０μｍ以上の粒子、１ｍＬあたり５個以下の直径２５μｍ以上の粒子、及び／又は１ｍＬあたり２個以下の直径５０μｍ以上の粒子を含む、請求項１〜１５又は２５〜３５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項37】

前記プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面全ての上にシリコーンオイルを有しない、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項38】

焼付シリコーンを有しない、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項39】

眼疾患を有する患者へのＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤の投与における使用のための請求項１〜３８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項40】

前記眼疾患が、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害からなる群から選択される、請求項３９に記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項41】

前記ＶＥＧＦ阻害薬が、０．０５ｍＬの容量で投与されるラニビズマブである、請求項３９又は４０に記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項42】

前記ＶＥＧＦ阻害薬が、０．０５ｍＬの容量で投与されるアフリベルセプトである、請求項３９又は４０に記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項43】

前記ＶＥＧＦ阻害薬が、０．０５ｍＬの容量で投与されるベバシズマブである、請求項３９又は４０に記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項44】

最終的に滅菌された、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ。

【請求項45】

１つ以上の請求項１〜４４のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージを含む、キット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０１５年１１月１８日出願の米国仮特許出願第６２／２５７，２１０号明細書の優先権を主張する。

【0002】

開示の連続性を提供するために、以下の特許出願それぞれの明細書全体及び全図面が参照により本明細書に援用される：２０１３年３月１１日出願の米国仮特許出願第６１／７７６，７３３号明細書；２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／８００，７４６号明細書；米国特許第７，９８５，１８８号明細書；２０１４年３月１１日出願のＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／２３８１３号パンフレット；及びＰＣＴ国際公開第２０１４０８５３４８（Ａ２）号パンフレット、第２０１４１６４９２８（Ａ１）号パンフレット、第２０１４／００５７２８Ａ１号パンフレット、及び第２０１５／０７１，３４８号パンフレット。開示の連続性を提供するために、これらの特許出願のそれぞれの明細書全体及び全図面が参照により本明細書に援用される。

【0003】

本発明は、一般に、硝子体内注射（眼の硝子体への薬剤の注射）のための、プレフィルド薬剤パッケージ、例えばプレフィルドシリンジにおけるＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤に関する。そのような薬剤パッケージは、薬物の液体製剤、例えば、ＶＥＧＦ阻害薬、例えばラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの保管及び硝子体内投与に適している。

【背景技術】

【0004】

加齢性黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫などの眼疾患は、眼の血管の成長が制御されないことによって引き起こされる。したがって、これら及び類似の疾患を処置するための１つの選択肢は、眼の血管新生を阻害することである。ＶＥＧＦは、血管新生の刺激における重要な因子であるため、血管新生を減少させるための魅力的な標的である。これら及び他の眼疾患の多くの処置は、液体医薬製剤の硝子体内注射を必要とする。

【0005】

「硝子体内注射」という用語は、物質が眼に直接注射される医薬組成物の投与を指す。より具体的には、物質は、ヒト及び他の脊椎動物の眼球のレンズと網膜との間の空間を満たす透明なゲルである硝子体液（硝子体（ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｂｏｄｙ）又は単に硝子体（ｖｉｔｒｅｏｕｓ）とも呼ばれる）に注入される。

【0006】

国際公開第２０１４／００５７２８Ａ１号パンフレットは、ＶＥＧＦ阻害薬を含有するプレフィルドシリンジを開示する。シリンジは低いシリコーンオイル含量を有する。本文書の開示全体は、ガラスシリンジの使用に焦点を当てており、したがって、少量のシリコーンオイルがシリンジ内に存在しなければならないことを教示する。

【0007】

現在、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標）（ラニビズマブ注射）は、米国及び欧州で承認された、例えば、糖尿病性黄斑浮腫の処置のための、硝子体内注射のための薬剤である。これは、ガラス製のバイアルにパッケージされた状態で入手可能である。最近では、プレフィルドラニビズマブシリンジが欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認された。シリンジバレルは、シリコン水中油エマルジョンでスプレーコートされ、続いて熱固定された（いわゆる「焼付シリコーン」）ホウケイ酸ガラスからなる（Ｃｌｕｎａｓらによる第５回Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙでのポスター発表、２０１４年３月２０〜２３日；ＡＲＶＯ年次総会２０１４でのＭｉｃｈａｕｄらのポスター発表）。

【0008】

プレフィルドシリンジは、利便性、手頃な価格、精度、無菌性、及び安全性の向上など、バイアル及び別個に提供されるシリンジと比較して多くの利点を有する。プレフィルドシリンジの使用は、より高い用量精度、バイアルから薬剤を引き出す間に起こりうる針刺し事故の可能性の低減、薬剤をシリンジ内へ再構成及び／又は引き出す必要があることで生じる投与エラーを減少させる予め測定された用量、及び薬剤の浪費を最小限に抑えることでコスト削減に役立つ、より少ないシリンジの過充填をもたらす。

【0009】

従来のガラス薬剤パッケージ（プレフィルドシリンジを含む）は、製造、充填作業、発送及び使用中に破損又は劣化しやすく、これはガラス微粒子が薬物に入る可能性があることを意味する。

【0010】

更に、ガラスプレフィルドシリンジは、シリコーン化として一般に知られるプロセスによりシリコーンで処理されて、ガラスバレル内のストッパの正確な移動を可能にし、それによって効果的かつ正確な薬物送達を可能にする。従来のガラス薬剤パッケージのシリコーン化は、ストッパをパッケージ内に挿入すること、又は薬物を分注するためにシリンジを通してプランジャを前進させることを容易にするために使用されてきた。しかしながら、シリコーン化は、シリコーン粒子の薬物への導入をもたらし得る。この問題は、従来のシリコーンオイルの皮膜を用いるか焼付シリコーン皮膜を用いるかにかかわらず観察されてきた。また、認可されたラニビズマブ・プレフィルド・シリンジのようなガラスシリンジは、プラスチックシリンジに比べて比較的大きな重量を有する。

【0011】

硝子体内に薬物を投与する場合、飛蚊症として見えるか、そうでなければ患者の視力を妨げる、眼の硝子体内への粒子の導入を最小限に抑えることが非常に重要である。硝子体内注射のための製剤中の粒子の量及びサイズを制限する基準（例えば、ＵＳＰ７８９又はＰｈ．Ｅｕｒ ５．７．１）は、厳格である。それにもかかわらず、ＶＥＧＦ阻害薬の硝子体内投与後に硝子体腔にシリコーン液滴が生じることが示され、シリコーンは注射に使用される針及びシリンジに由来すると仮定された（Ｂａｋｒｉ ａｎｄ Ｅｋｄａｗｉ（２００８）Ｒｅｔｉｎａ ２８：９９６−１００１）。

【0012】

更に、ガラスシリンジにステッチイン針を取り付けるために必要な接着剤は、不純物やタンパク質酸化の増加につながり得る（２０１１ ＰＤＡ Ｅｕｒｏｐｅ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｅ ｏｆ Ｐｒｅ−Ｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅｓ ａｎｄ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＤｅｖｉｃｅｓでのＡｄｌｅｒの発表、バーゼル、２０１１年１１月７日〜１１日；ＰＤＡ Ｓｉｎｇｌｅ Ｕｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＷｏｒｋｓｈｏｐでのＭａｒｋｏｖｉｃの発表、ベセスダ、２０１１年６月２２日〜２３日）。

【0013】

更に、ガラスプレフィラブルシリンジの製造中、通常はタングステンピンが使用される。プレフィルドガラスシリンジ中に見られる可溶性タングステンは、タンパク質凝集及びタンパク質酸化につながることが示されてきた（Ｌｉｕら（２０１０）ＰＤＡ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．６４（１）：１１−１９；Ｓｅｉｄｌら（２０１２）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２９：１４５４−１４６７）。

【0014】

幾つかの非ガラスプレフィルドシリンジが記載されてきた。国際公開第２０１１／１１７８７８Ａ１号パンフレットは、ポリカーボネートシリンジを開示している。国際公開第２００９／０９９６４１Ａ２号パンフレットは、環状オレフィンポリマーシリンジを開示している。

【0015】

硝子体内注射のためのプレフィルドシリンジは、通常、目の微生物感染の危険性を低減するために、エチレンオキシドなどの酸化性ガスを使用して最終的に滅菌される。プラスチックは滅菌のために使用されるガスの透過性があるため、プラスチック製のシリンジバレルは、典型的には最終滅菌に適さない。プレフィルドシリンジに入るガスは、シリンジに収容される薬物と化学的に反応して、薬物の安定性を著しく低下させる可能性がある。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0016】

本発明の態様は、プレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦアンタゴニストの液体製剤、例えば、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブである。プレフィルド薬剤パッケージは、壁、内腔を画定する内部表面上の皮膜セット、内腔に入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤、及び液体製剤に面するフルオロポリマー滑性皮膜又は層を有する前面を有する内腔を封止するクロージャを含む。

【0017】

本発明の別の態様は、ＶＥＧＦアンタゴニストの液体製剤、例えば、ラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブを含有するプレフィルド薬剤パッケージである。プレフィルド薬剤パッケージは、壁、内腔を画定する内部表面上の皮膜セット、及び内腔に入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤を含む。

【0018】

壁は、その一部又は全体が、内腔の少なくとも一部を囲む内部表面を有する環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）で作られていてもよい。

【0019】

皮膜セットは、タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層、ｐＨ保護皮膜又は層、及び任意選択的に滑性皮膜又は層を含む。

【0020】

タイコート皮膜又は層は、壁内部表面上に堆積される。タイコート皮膜又は層は、実験式ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を有し得る。

【0021】

バリア皮膜又は層は、実験式ＳｉＯ_x（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）を有し得る。バリア保護皮膜又は層は、タイコート皮膜又は層と内腔との間に配置され得る。

【0022】

ｐＨ保護皮膜又は層は、実験式ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を有し得る。ｐＨ保護皮膜又は層は、バリア皮膜又は層と内腔との間に配置され得る。

【0023】

本発明の幾つかの実施形態は、以下の項目のいずれか一項に関し、アラビア数字を用いて表される数は、ここにローマ数字で表される対応する数と任意選択的に置換することができ、同じ意味を有する。

【0024】

項目Ｉは、プレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって：内腔の少なくとも一部を囲む内部表面を有する環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）を含む壁と；ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を含む壁の内部表面上のタイコート皮膜又は層と；タイコート皮膜又は層と内腔との間に配置される、ＳｉＯ_x（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）のバリア皮膜又は層と；前記バリア皮膜又は層と前記内腔との間に配置される、ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）のｐＨ保護皮膜又は層と；内腔に入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤と；液体製剤に面したフルオロポリマー滑性皮膜又は層を有する前面を有する、内腔を封止するクロージャとを含む。

【0025】

項目ＩＩは、内腔にラニビズマブの液体製剤を含む、項目Ｉに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0026】

項目ＩＩＩは、項目ＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔のラニビズマブの液体製剤は、６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌの濃度でラニビズマブを含み、任意選択的に０．０５ｍＬの容量で投与される。

【0027】

項目ＩＶは、項目ＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、以下を更に含む：約５〜約７の範囲の液体製剤のｐＨを提供するのに有効な量の緩衝液；０．００５〜０．０２ｍｇ／ｍｌの範囲の完全製剤の非イオン性界面活性剤、及び注射用水。

【0028】

項目Ｖは、項目ＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、製剤１ｍＬあたり、以下を含む：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●１．９８ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●０．１ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水。

【0029】

項目ＶＩは、項目ＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、製剤１ｍＬあたり、以下を含む：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●１．９８ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●０．１ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水；
●ＨＣｌでｐＨ５．５に調整。

【0030】

項目ＶＩＩは、項目ＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、製剤１ｍＬあたり、以下を含む：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●０．３２ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●１．６６ｍｇのＬ−ヒスチジン塩酸塩一水和物；
●ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水

【0031】

項目ＶＩＩＩは、内腔にアフリベルセプトの液体製剤を含む、項目Ｉに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0032】

項目ＩＸは、項目ＶＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔のアフリベルセプトの液体製剤は、４０ｍｇ／ｍｌの濃度でアフリベルセプトを含み、任意選択的に０．０５ｍＬの容量で投与される。

【0033】

項目Ｘは、内腔にベバシズマブの液体製剤を含む、項目１に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0034】

項目ＸＩは、項目Ｘに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔のベバシズマブの液体製剤は、２５ｍｇ／ｍｌの濃度でベバシズマブを含み、任意選択的に０．０５ｍＬの容量で投与される。

【0035】

項目ＸＩＩは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、液体製剤は、０．５ｍＬ又は１ｍＬの公称最大充填容量を有するプレフィルド薬剤パッケージに含有される。

【0036】

項目ＸＩＩＩは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、パッケージは、バイアル又はカートリッジである。

【0037】

項目ＸＩＶは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、パッケージはシリンジであり、ストッパは内容物を送達するため壁に沿って摺動可能なプランジャである。

【0038】

項目ＸＶは、項目ＸＩＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、プランジャは、壁に沿って摺動可能な側面を含む。

【0039】

項目ＸＶＩは、項目ＸＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、側面の少なくとも一部は、壁に接したフルオロポリマー滑性皮膜又は層を含む。

【0040】

項目ＸＶＩＩは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔でストッパの移動を開始するために１０Ｎ以下のブレークアウト力を有する。

【0041】

項目ＸＶＩＩＩは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔でストッパを前進させるために１０Ｎ以下のプランジャ摺動力を有する。

【0042】

項目ＸＩＸは、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤は、５℃で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、塩基性分解種の面積％を形成する。

【0043】

項目ＸＸは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＩＸのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、５℃で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、酸性分解種の面積％を形成する。

【0044】

項目ＸＸＩは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、塩基性分解種の面積％を形成する。

【0045】

項目ＸＸＩＩは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、酸性分解種の面積％を形成する。

【0046】

項目ＸＸＩＩＩは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、塩基性分解種の面積％を形成する。

【0047】

項目ＸＸＩＶは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、酸性分解種の面積％を形成する。

【0048】

項目ＸＸＶは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＩＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、凝集物の面積％を形成する。

【0049】

項目ＸＸＶＩは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＶのプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、凝集物の面積％を形成する。

【0050】

項目ＸＸＶＩＩは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＶＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであって、ラニビズマブの液体製剤は、保管寿命の間、顕微鏡検査で測定して、１ｍＬあたり５０個以下の直径１０μｍ以上の粒子、１ｍＬあたり５個以下の直径２５μｍ以上の粒子、及び１ｍＬあたり２個以下の直径５０μｍ以上の粒子を含む。

【0051】

項目ＸＸＶＩＩＩは、先の項目Ｉ〜ＶＩＩ又はＸＩＩ〜ＸＸＶＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、ラニビズマブの液体製剤は、プレフィルド薬剤パッケージを充填する時点で、任意選択的にプレフィルド薬剤パッケージを５℃で３ヶ月間保管後、任意選択的にプレフィルド薬剤パッケージを２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間保管後、任意選択的にプレフィルド薬剤パッケージを４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間保管後、ＵＳＰ７８９又はＰｈ．Ｅｕｒ．５．７．１又は両方の粒子数の要件を満たす。

【0052】

項目ＸＸＩＸは、プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面全ての上にシリコーンオイルを有しない、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0053】

項目ＸＸＸは、焼付シリコーンを有しない、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0054】

項目ＸＸＸＩは、壁が固定針又はルアーコネクタを含む、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0055】

項目ＸＸＸＩＩは、眼疾患を有する患者にラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤を投与する際に使用するための、先の項目のいずれかに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤であって、眼疾患は、任意選択的に、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害からなる群から選択される。

【0056】

項目ＸＸＸＩＩＩは、液体製剤の容量３０〜１００μｌが患者に投与される、項目ＸＸＸに記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0057】

項目ＸＸＸＩＶは、滅菌ガス、任意選択的にエチレンオキシドＥＯガスによる、任意選択的に、１６．６インチ（４２．２ｃｍ）Ｈｇの圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間での最終滅菌に適した、又は気化過酸化水素（ＶＨＰ）による最終滅菌に適した、内腔は最終滅菌後に滅菌ガスを含まない、又は実質的に含まない、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0058】

項目ＸＸＸＶは、最終的に滅菌された、先の項目のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤である。

【0059】

項目ＸＸＸＶＩは、以下を含むプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である：
●熱可塑性材料；任意選択的にポリオレフィン、例えば、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、若しくはポリプロピレン；ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート；ポリカーボネート；又はこれらのうちいずれか２つ以上の任意の組合せ若しくはコポリマー、好ましくは、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）を含み、内腔の少なくとも一部を囲む内部表面を有する壁と；
●ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、Ｘ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）の少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）を含む壁の内部表面上のタイコート皮膜又は層と；
●タイコート皮膜又は層と内腔との間に配置される、ＳｉＯ_x（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約１．５〜約２．９である）のバリア皮膜又は層と；
●前記バリア皮膜又は層と前記内腔との間に配置される、ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z（式中、ｘは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙは、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚは、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である）のｐＨ保護皮膜又は層と；
●内腔に入ったＶＥＧＦ阻害薬、任意選択的にラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤と；
●内腔を封止するクロージャ。

【0060】

項目ＸＸＸＶＩＩは、ｐＨ保護皮膜又は層と内腔との間に配置された滑性皮膜又は層を更に含む、項目ＸＸＸＶＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0061】

項目ＸＸＸＶＩＩＩは、液体製剤前記滑性皮膜又は層がＳｉＯ_xＣ_yＨ_zの原子割合を有し、ｘが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．５〜約２．４であり、ｙが、ＸＰＳにより測定した場合、約０．６〜約３であり、ｚが、ＲＢＳ又はＨＦＳの少なくとも一方により測定した場合、約２〜約９である、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＸＸＶＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0062】

項目ＸＸＸＩＸは、滑性皮膜又は層が、有機ケイ素前駆体から、ＰＥＣＶＤによって調製される、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＸＸＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0063】

項目ＸＬは、滑性皮膜又は層が、有機ケイ素前駆体としてオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）から、ＰＥＣＶＤによって調製される、項目ＸＸＸＩＸに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0064】

項目ＸＬＩは、内腔を封止する前記クロージャの前面が、フルオロポリマー皮膜又は層で被覆され、前面が液体製剤に面している、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入り眼科用薬剤である。

【0065】

項目ＸＬＩＩは、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤を含む、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0066】

項目ＸＬＩＩＩは、項目ＸＬＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔のラニビズマブの液体製剤は、６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌの濃度でラニビズマブを含み、任意選択的に０．０５ｍＬの容量で投与される。

【0067】

項目ＸＬＩＶは、項目ＸＬＩＩ又はＸＬＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、以下を更に含む：
●約５〜約７の範囲の液体製剤のｐＨを提供するのに有効な量の緩衝液；
●０．００５〜０．０２ｍｇ／ｍｌの範囲の完全製剤の非イオン性界面活性剤、及び
●注射用水。

【0068】

項目ＸＬＶは、項目ＸＬＩＩ、ＸＬＩＩＩ、又はＸＬＩＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、製剤１ｍＬあたり、以下を含む：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●１．９８ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●０．１ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水。

【0069】

項目ＸＬＶＩは、ラニビズマブの液体製剤がＨＣｌでｐＨ５．５に調整された、項目ＸＬＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0070】

項目ＸＬＶＩＩは、先の項目ＸＬＩＩ、ＸＬＩＩＩ、又はＸＬＩＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤が、製剤１ｍＬあたり、以下を含む：
●６ｍｇ又は１０ｍｇのラニビズマブ；
●１００ｍｇのα，α−トレハロース二水和物；
●０．３２ｍｇのＬ−ヒスチジン；
●１．６６ｍｇのＬ−ヒスチジン塩酸塩一水和物；
●０．１ｍｇのポリソルベート２０；及び
●１ｍＬまでメスアップした注射用水

【0071】

項目ＸＬＶＩＩＩは、内腔に入ったアフリベルセプトの液体製剤を含む、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0072】

項目ＸＬＩＸは、項目ＸＬＶＩＩＩに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔のアフリベルセプトの液体製剤は、４０ｍｇ／ｍｌの濃度でアフリベルセプトを含み、任意選択的に０．０５ｍＬの容量で投与される。

【0073】

項目Ｌは、内腔に入ったベバシズマブの液体製剤を含む、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0074】

項目ＬＩは、項目Ｌに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔のベバシズマブの液体製剤は、２５ｍｇ／ｍｌの濃度でベバシズマブを含み、任意選択的に０．０５ｍＬの容量で投与される。

【0075】

項目ＬＩＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、液体製剤は、０．５ｍＬ又は１ｍＬの公称最大充填容量を有するプレフィルド薬剤パッケージに含有される。

【0076】

項目ＬＩＩＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、パッケージは、バイアル又はカートリッジである。

【0077】

項目ＬＩＶは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、パッケージはシリンジであり、ストッパは内容物を送達するため壁に沿って摺動可能なプランジャである。

【0078】

項目ＬＶは、項目ＬＩＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、プランジャは、壁に沿って摺動可能な側面を含む。

【0079】

項目ＬＶＩは、項目ＬＶに記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、側面の少なくとも一部は、壁に接したフルオロポリマー滑性皮膜又は層を含む。

【0080】

項目ＬＶＩＩは、先の項目ＬＩＶ〜ＬＶＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔でストッパの移動を開始するために１５Ｎ以下、任意選択的に１０Ｎ以下のブレークアウト力を有する。

【0081】

項目ＬＶＩＩＩは、先の項目ＬＩＶ〜ＬＶＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔でストッパを前進させるために１５Ｎ以下、任意選択的に１０Ｎ以下のプランジャ摺動力を有する。

【0082】

項目ＬＩＸは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、内腔に入ったＶＥＧＦ阻害薬、任意選択的にラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブ、の液体製剤は、５℃で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、塩基性分解種の面積％を形成する。

【0083】

項目ＬＸは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、５℃で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、酸性分解種の面積％を形成する。

【0084】

項目ＬＸＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、塩基性分解種の面積％を形成する。

【0085】

項目ＬＸＩＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、酸性分解種の面積％を形成する。

【0086】

項目ＬＸＩＩＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、塩基性分解種の面積％を形成する。

【0087】

項目ＬＸＩＶは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、酸性分解種の面積％を形成する。

【0088】

項目ＬＸＶは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＸＩＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、凝集物の面積％を形成する。

【0089】

項目ＬＸＶＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＸＩＶのプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、内腔に入ったラニビズマブの液体製剤は、４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間の薬剤パッケージの保存後、焼付シリコーンで内部被覆された同じ容積のガラス製の薬剤パッケージ以下の、凝集物の面積％を形成する。

【0090】

項目ＬＸＶＩＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＸＶＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであって、ラニビズマブの液体製剤は、保管寿命の間、顕微鏡検査で測定して、１ｍＬあたり５０個以下の直径１０μｍ以上の粒子、１ｍＬあたり５個以下の直径２５μｍ以上の粒子、及び１ｍＬあたり２個以下の直径５０μｍ以上の粒子を含む。

【0091】

項目ＬＸＶＩＩＩは、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＸＬＶＩＩ又はＬＩＩ〜ＬＸＶＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、ＶＥＧＦ阻害薬はラニビズマブであり、ラニビズマブの液体製剤は、プレフィルド薬剤パッケージを充填する時点で、任意選択的にプレフィルド薬剤パッケージを５℃で３ヶ月間保管後、任意選択的にプレフィルド薬剤パッケージを２５℃かつ相対湿度６０％で３ヶ月間保管後、任意選択的にプレフィルド薬剤パッケージを４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間保管後、ＵＳＰ７８９又はＰｈ．Ｅｕｒ．５．７．１又は両方の粒子数の要件を満たす。

【0092】

項目ＬＸＩＸは、プレフィルド薬剤パッケージの製品接触面全ての上にシリコーンオイルを有しない、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＶＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0093】

項目ＬＸＸは、焼付シリコーンを有しない、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＩＸのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0094】

項目ＬＸＸＩは、壁が固定針又はルアーコネクタを含む、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＸのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0095】

項目ＬＸＸＩＩは、眼疾患を有する患者にＶＥＧＦ阻害薬、任意選択的にラニビズマブ、アフリベルセプト、又はベバシズマブの液体製剤、を投与する際に使用するための、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＸＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤であって、眼疾患は、任意選択的に、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害からなる群から選択される。

【0096】

項目ＬＸＸＩＩＩは、液体製剤の容量３０〜１００μｌが患者に投与される、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＸＩＩのいずれか一項に記載の使用のためのプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0097】

項目ＬＸＸＩＶは、滅菌ガス、任意選択的にエチレンオキシドＥＯガスによる、任意選択的に、１６．６インチ（４２．２ｃｍ）Ｈｇの圧力、１２０°Ｆ（４９℃）で１０時間での最終滅菌に適した、又は気化過酸化水素（ＶＨＰ）による最終滅菌に適した、内腔は最終滅菌後に滅菌ガスを含まない、又は実質的に含まない、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＸＩＩＩのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0098】

項目ＬＸＸＶは、最終的に滅菌された、先の項目ＸＸＸＶＩ〜ＬＸＸＩＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージに入ったＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0099】

項目ＬＸＸＶＩは、ＩＳＯ７８８６−１：１９９３試験を用いてプランジャブレークアウト力が決定される、請求項３３、３５、３７〜４５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージである。

【0100】

項目ＬＸＸＶＩＩは、ＩＳＯ７８８６−１：１９９３試験を用いてプランジャブレークアウト力が決定される、本明細書の先の項目ＸＶＩＩ、ＸＩＸ〜ＸＸＸＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入りＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0101】

項目ＬＸＸＶＩＩＩは、ＩＳＯ７８８６−１：１９９３試験を用いてプランジャ摺動力が決定される、請求項３４、３５、３７〜４５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージである。

【0102】

項目ＬＸＸＩＸは、ＩＳＯ７８８６−１：１９９３試験を用いてプランジャ摺動力が決定される、本明細書の先の項目ＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入りＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0103】

項目ＬＸＸＸは、本明細書で定義される滑性試験のプロトコルを用いてプランジャのブレークアウト力が決定される、請求項３３、３５、３７〜４５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージである。

【0104】

項目ＬＸＸＸＩは、本明細書で定義される滑性試験のプロトコルを用いてプランジャブレークアウト力が決定される、本明細書の先の項目ＸＶＩＩ、ＸＩＸ〜ＸＸＸＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入りＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0105】

項目ＬＸＸＸＩＩは、本明細書で定義される滑性試験のプロトコルを用いてプランジャの摺動力が決定される、請求項３４、３５、３７〜４５のいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージである。

【0106】

項目ＬＸＸＸＩＩＩは、本明細書で定義される滑性試験のプロトコルを用いてプランジャ摺動力が決定される、本明細書の先の項目ＸＶＩＩＩ〜ＸＸＸＶのいずれか一項に記載のプレフィルド薬剤パッケージ入りＶＥＧＦ阻害薬の液体製剤である。

【0107】

本発明の多くの追加の及び代替の態様及び実施形態も考えられ、以下の明細書及び特許請求の範囲に記載されている。

【図面の簡単な説明】

【0108】

【図1】詳細を示すためにクロージャを取り除いた、薬剤パッケージの概略断面図である。

【図2】図１に示された部分の拡大詳細図である。

【図3】本開示の一実施形態によるキャップが嵌められた組立品としても知られる、医療用バレル、皮下注射針、及びキャップの、キャップが嵌められた組立品の正面図である。

【図4】図１のキャップが嵌められた組立品の縦断面図であり、三層ＰＥＣＶＤセットを拡大詳細図、図４Ａに示す。

【図5】図３のキャップが嵌められた組立品の拡大部分図である。

【図6】化学蒸着被覆台に配置された、図３及び図４のキャップが嵌められた組立品の概略縦断面図である。

【図7】回転可能な四極磁石アレイを示す、図６の断面線Ａ−Ａに沿った断面図である。

【図8】図６〜図８に示す化学蒸着被覆台の更なる詳細を示す概略図である。

【図9】製剤４０で満たされ、プランジャ先端部、ピストン、ストッパ、又はシールが取り付けられた、図１〜図５のキャップが嵌められた組立品の図４と同様の図であり、プレフィルドシリンジとして具現化されるプレフィルド薬剤パッケージ２１０を定義する。示されるオプションでは、プランジャ先端部、ピストン、ストッパ、又はシール及びプランジャロッドが取り付けられている。

【図10】クロージャ（セプタム及びクリンプ）が取り付けられ、同じバリア皮膜又は層、不動態化層又はｐＨ保護皮膜、及び他の共通の特徴を有するバイアルとして具現化された薬剤パッケージ２１０の縦断面図である。

【図11】皮膜の化学的性質を特徴付ける実施例Ａ及びＣで適用されたタイコート皮膜又は層を表すフーリエ変換赤外スペクトルである。

【図12】皮膜の化学的性質を特徴付ける実施例Ａ及びＣで適用されたバリア皮膜又は層を表すフーリエ変換赤外スペクトルである。

【図13】皮膜の化学的性質を特徴付ける実施例Ａ及びＣで適用されたｐＨ保護皮膜又は層を表すフーリエ変換赤外スペクトルである。

【図14】実施例Ａで適用された皮膜の断面のＴＥＭ画像であり、タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層、及びｐＨ保護皮膜又は層の相対的な厚さ及び明確な遷移を示す。

【図15】４０℃／相対湿度７５％で３ヶ月間インキュベートした実施例Ｄ及びＥの非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析である。

【発明を実施するための形態】

【0109】

図面では以下の参照符号を使用する。

【0110】

【表1】

【0111】

【表2】

【0112】

【表3】

【0113】

本発明の文脈においては、以下の定義及び略語を使用する。

【0114】

「プレフィルドシリンジ」は、製造者によって充填された状態で供給される従来のシリンジ又はカートリッジであり、すなわち、投与されるべき薬物の測定された用量は、購入時にすでにシリンジ内に存在し、投与の準備ができた状態である。特に、薬物を含有する医薬組成物は、空のシリンジを使用することによって組成物を含有するバイアルから引き出す必要がない。本発明の意味におけるプレフィルドシリンジという用語は、再パッケージプロセスにおいてその内容物がバイアルから引き出されたものであるシリンジを意味するものではない。「プレフィルド薬剤パッケージ」は、プレフィルドシリンジ又はカートリッジを含むが、より広義には、たとえ投与のために薬物をシリンジ又は他の中間デバイスに移さなければならない場合であっても、充填された状態で製造業者によって供給される、薬剤の１回又は複数回用量を含有するバイアル又は他のタイプの保管容器をも含むよう定義される。

【0115】

用語「少なくとも（ａｔ ｌｅａｓｔ）」は、本発明の文脈においては、同用語に続く数字と「等しいかそれを超える（ｅｑｕａｌ ｏｒ ｍｏｒｅ）」ことを意味する。「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は他の要素又はステップを排除するものではなく、また、不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は別段の定めがなければ複数形を排除するものではない。パラメータ範囲が示される場合、範囲の限界として提供するパラメータ値及び前記範囲内にあるパラメータの全ての値を開示することを意図する。

【0116】

例えば、皮膜又は層に対する「第１の」及び「第２の」又は類似の言及は、存在する最小数の、皮膜又は層などの物を意味するものであり、必ずしも皮膜又は層の順序又は総数を示すものとは限らず、又は記載された数を超える追加の皮膜又は層を要求するものではない。例えば、「第１の」皮膜又は層は、本明細書の文脈においては、限定されることなく、唯一の皮膜若しくは層であっても、又は複数の皮膜若しくは層のいずれか１つであってもよい。換言すれば、「第１の」皮膜又は層という記載は、第２の又は他の皮膜又は層も有する実施形態を可能にするが、必要とするわけではない。

【0117】

本発明の目的においては、「有機ケイ素化合物前駆体」は、酸素原子及び有機炭素原子（有機炭素原子は少なくとも１個の水素原子と結合した炭素原子である）に結合した四価ケイ素原子である、以下の結合の少なくとも１つを有する化合物である。

【化1】

揮発性の有機ケイ素化合物前駆体は、ＰＥＣＶＤ装置に蒸気として供給されうる前駆体と定義され、任意の有機ケイ素化合物前駆体である。任意選択的に、有機ケイ素化合物前駆体は、直鎖シロキサン、単環シロキサン、多環シロキサン、ポリシルセスキオキサン、アルキルトリメトキシシラン、及びこれら前駆体のいずれか２つ以上の複合体からなる群から選択される。

【0118】

明細書及び特許請求の範囲において、ＰＥＣＶＤ前駆体、気体反応物又はプロセスガス及びキャリアガスの供給量は「標準体積（ｓｔａｎｄａｒｄ ｖｏｌｕｍｅｓ）」で表される場合がある。チャージガス又は他の一定量のガスの標準体積は、（実際の送達温度及び圧力を考慮しない）標準温度及び圧力において占める一定量のガスの体積である。標準体積は異なる体積の単位を使用して測定することができるが、それでもなお本開示及び特許請求の範囲の範囲内とされうる。例えば、同じ一定量のガスを、標準立方センチメートルの数値、標準立方メートルの数値、又は標準立方フィートの数値として表すことができる。標準体積もまた異なる標準温度及び圧力を使用して定義することができるが、それでもなお本開示及び特許請求の範囲の範囲内とされうる。例えば、標準温度が０℃、標準圧力が７６０トル（従来のまま）である可能性も、標準温度が２０℃、標準圧力が１トルである可能性もある。しかし、特定の場合においてどのような標準を使用したとしても、２つ以上の異なるガスの相対体積を特定のパラメータを明示せずに比較する場合、特に明示しない限りは、各ガスに対して同じ体積、標準温度及び標準圧力の単位が使用される。

【0119】

本明細書においては、ＰＥＣＶＤ前駆体、気体反応物又はプロセスガス及びキャリアガスの対応する供給速度は単位時間あたりの標準体積で表される。例えば、流量は標準立方センチメートル／分として表され、ｓｃｃｍと略される。他のパラメータと同様、秒又は時間などの他の時間単位を使用できるが、２つ以上のガスの流量を比較する場合、特に明記されない限りは一貫したパラメータが使用される。

【0120】

「容器」は、本発明の文脈においては、薬剤パッケージ又は他の容器とすることができる。薬剤パッケージの幾つかの例としては、バイアル、カートリッジ、又はシリンジが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0121】

実験組成物Ｓｉ_wＯ_xＣ_yＨ_z又は均等な組成物ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z若しくはＳｉＯ_xＣ_yにおいて、この明細書全体を通じて使用されるｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は、分子中の原子の数又は種類を限定するものではなく（例えば、皮膜又は層の）比率又は実験式と理解すべきである。例えば、分子組成Ｓｉ₄Ｏ₄Ｃ₈Ｈ₂₄を有するオクタメチルシクロテトラシロキサンは、分子式のｗ、ｘ、ｙ及びｚそれぞれを最大公約数である４で割ることにより得た以下の実験式、Ｓｉ₁Ｏ₁Ｃ₂Ｈ_6、によって記載されうる。ｗ、ｘ、ｙ及びｚの値は、また、整数に限定されない。例えば、（非環式）オクタメチルトリシロキサンの分子組成Ｓｉ₃Ｏ₂Ｃ₈Ｈ₂₄はＳｉ₁Ｏ_0.67Ｃ_2.67Ｈ₈に可約である。

【0122】

また、ＳｉＯ_xＣ_yＨ_zはＳｉＯ_xＣ_yの均等として記載されるが、ＳｉＯ_xＣ_yの存在を示すために任意の割合の水素の存在を示す必要はない。特に明記しない限り、ｗの値は１に正規化され、その場合、下付き文字ｗは好都合には省略される。したがって、皮膜又は層は、一態様においては、式Ｓｉ_wＯ_xＣ_yＨ_zを有し得、例えば、式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｚは約２〜約９である。したがって、ｗ、ｘ及びｙの規定が同じである同皮膜又は層は、別の態様において、式ＳｉＯ_xＣ_yを有し得、例えば、式中、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｗ及びｚは省略される。

【0123】

ケイ素、酸素、及び炭素の原子比率は、ＸＰＳにより求めることができる。Ｈ原子の原子比率は、水素を検出しないＸＰＳにより測定することができない。任意選択的に、Ｈ原子の割合は、例えば、ラザフォード後方散乱法（ＲＢＳ）又は水素前方散乱法（ＨＦＳ）、好ましくは前者により、別々に求めることができる。

【0124】

「シリンジ」という用語は、カートリッジ、「ペン」型注射器、及び他の１つ又は複数の構成要素と共に組み立てられて機能的なシリンジを提供するようになっている他の種類のバレル又はリザーバを含むように広く定義される。「シリンジ」はまた、内容物を分注するための機構を提供する、オートインジェクタなどの関連物品を含むように広く定義される。

【0125】

皮膜若しくは層又は処理は、それが表面のぬれ張力を、対応する非被覆面又は非処理面と比較して低下させる場合、「疎水性」と定義される。したがって、疎水性は非処理基板と処理の両方の機能である。

【0126】

本発明による「滑性層」は、被覆されていない表面よりも低い摩擦抵抗を有する皮膜である。換言すれば、これは、被覆されていない基準面と比較して、被覆された面の摩擦抵抗を低減する。本発明の滑性層は、被覆されていない表面より低い摩擦抵抗及び被覆されていない表面より低い摩擦抵抗を提供するプロセス条件によって主に定義される。

【0127】

「摩擦抵抗」は、静止摩擦抵抗及び／又は運動摩擦抵抗とすることができる。

【0128】

本発明の任意選択的な実施形態の１つは、滑性層で被覆されたシリンジ部、例えば、シリンジバレル又はプランジャである。この企図される実施形態では、本発明の文脈における関連する静止摩擦抵抗は、本明細書で定義されるブレークアウト力であり、本発明の文脈における関連する運動摩擦抵抗は、本明細書で定義されるプランジャ摺動力である。例えば、本明細書で定義及び決定されるプランジャ摺動力は、皮膜が任意のシリンジ又はシリンジ部品、例えば、シリンジバレルの内壁、に適用されるときはいつでも、本発明の文脈における滑性層又は皮膜の存在又は不在及び滑性特性を決定するのに適している。ブレークアウト力は、プレフィルドシリンジ、すなわち被覆後に充填され、プランジャが再び動かされるまで（「ブレークアウト」される必要がある）、しばらくの間、例えば、数ヶ月又は数年でも、保管することができるシリンジ、における被覆効果の評価に特に関連する。

【0129】

「プランジャ摺動力」（「滑動力」、「維持力」、Ｆ_mと同義語であり、これらも本明細書で使用される）は、本発明の文脈においては、シリンジバレル内で、例えば吸引又は分注の間に、プランジャの移動を維持するのに必要な力である。これは、当技術分野で知られているＩＳＯ ７８８６−１：１９９３試験を用いて有利に決定することができる。当該技術においてしばしば使用される「プランジャ摺動力」の同義語は、「プランジャ力」又は「押し込み力」である。

【0130】

「プランジャブレークアウト力」（「ブレークアウト力」、「解放（ｂｒｅａｋ ｌｏｏｓｅ）力」、「開始（ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ）力」、Ｆ_iと同義語であり、これらも本明細書で使用される）は、本発明の文脈においては、プランジャをシリンジ内、例えばプレフィルドシリンジ内、で移動させるために必要な初動力である。

【0131】

「プランジャ摺動力」及び「プランジャブレークアウト力」並びにそれらの測定方法は、本明細書でより詳細に記載される。これらの２つの力は、Ｎ、ｌｂｓ又はｋｇで表すことができ、３つ全ての単位が本明細書で使用される。３つの単位は、以下の通り相関する：１Ｎ＝０．１０２ｋｇ＝０．２２４８ｌｂｓ（ポンド）。

【0132】

摺動力及びブレークアウト力は、医療用サンプルチューブ又はバイアルなどの容器内に、ストッパ又は他のクロージャを進め、容器を閉鎖するクロージャを容器内に配置するために必要な力を説明するために、本明細書においてしばしば使用される。その使用は、シリンジ及びそのプランジャの文脈における使用に類似しており、容器及びそのクロージャに対するこれらの力の測定は、少なくともほとんどの場合においてクロージャを配置位置へ前進させるときに液体が容器から排出されないことを除いて、シリンジに対するこれらの力の測定に類似することが企図される。

【0133】

「摺動可能」とは、プランジャ、クロージャ、又は他の取り外し可能な部品がシリンジバレル又は他の容器内で摺動することを可能にすることを意味する。

【0134】

「クロージャ」という用語は、本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、内腔を閉鎖する、薬剤パッケージ若しくは容器の任意の部分若しくはサブ組立品、又は容器内腔を閉鎖するために使用することができ、除去し、移動し、破壊し、再形成し、穿孔することができ、他には、これを操作してパッケージ若しくは容器を開き、その内容物を分注し、若しくは内容物へのアクセスを提供することができる、薬剤パッケージ若しくは容器の任意の部分若しくはサブ組立品を意味する。クロージャは、クリンプ、セプタム、ストッパ、プランジャ、プランジャ先端部、キャップ、ピストン、シール、若しくは針シールドなどの分離可能な部品；又は、内容物を放出するために破壊されるか分断されるアンプル又はフィルムパケットの壁部分、若しくはノズルを通じて内容物を放出するために穿孔される前のチューブのノズルを閉塞するウェブなどの一体化された部分若しくは結合された部分、又は開くことのできる閉じられたバルブとすることができる。用語「クロージャ」は、プランジャ先端、プランジャピストン、プランジャピストンとプランジャ先端との組立品；プランジャロッドと更に組み立てられる、これらのいずれか；又はプランジャロッドが存在しない、これらのいずれかに等しく適用される。

【0135】

プレフィルドシリンジの文脈においては、クロージャは、典型的には、しばしばプランジャストッパ又は単にプランジャとも称される、ストッパである。したがって、プレフィルドシリンジの文脈においては、「ストッパ」、「プランジャストッパ」及び「プランジャ」という用語は本明細書中で交換可能に使用される。プランジャストッパは、プランジャロッドによってシリンジバレル内で移動することができ、プランジャストッパとプランジャロッドは機械的に接続されていてもよい。非格納式ストッパの場合、プランジャロッドはプランジャストッパに機械的に接続されていない。したがって、非格納式ストッパは、プランジャロッドをシリンジバレルに出口に向かって押し込むことによって、シリンジバレル内に押し込むことができるが、プランジャロッドをシリンジバレルの後方に向かって引っ張ることによって格納することができない。

【0136】

「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は他の要素又は工程を排除するものではない。

【0137】

ここで、いくつかの実施形態を示す添付の図面を参照して本発明をより詳細に説明する。しかしながら、本発明は多くの異なる形態で具現化することができ、ここで説明する実施形態に限定されるものと解釈すべきではない。むしろ、これら実施形態は本発明の例であり、特許請求の範囲の文言により示される全範囲を有する。全体にわたり同様の数は同様の要素又は対応する要素を意味する。以下の開示は、特定の実施形態に特に限定されない限りは全実施形態に関連する。

【0138】

硝子体内注射用ＶＥＧＦ阻害眼用薬
「眼内新生血管疾患」は、眼の血管新生を特徴とする疾患である。眼内血管新生疾患の例としては、例えば、増殖性網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病及び他の虚血関連網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、病的近視、フォン・ヒッペル・リンダウ病、眼のヒストプラスマ症、網膜中心静脈閉塞（ＣＲＶＯ）、網膜分岐静脈閉塞（ＢＲＶＯ）、角膜血管新生、及び網膜血管新生が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「加齢性黄斑変性症」は、通常、高齢者に影響を及ぼし、網膜の損傷のため、視野の中心の視力を失う（黄斑）病状を意味する。これらの病状の一部又は全ては、ＶＥＧＦ阻害薬の硝子体内注射によって処置することができる。

【0139】

用語「ＶＥＧＦ阻害薬」は、ＶＥＧＦと特異的に相互作用し、その生物学的活性の１つ以上、例えばその分裂促進性、血管新生性及び／又は血管透過性活性を阻害する分子を意味する。それは、抗ＶＥＧＦ抗体及びその抗原結合フラグメント、並びに非抗体ＶＥＧＦ阻害薬の両方を含むことが意図される。

【0140】

非抗体ＶＥＧＦ阻害薬としては、アフリベルセプト、ペガプタニブ、及び抗体模倣物が挙げられる。Ｅｙｌｅａ（登録商標）の名称で現在市販されているアフリベルセプト（Ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）は、ヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメインの一部がヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合した、組換えヒト可溶性ＶＥＧＦ受容体融合タンパク質である（Ｈｏｌａｓｈら（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９（１７）：１１３９３−１１３９８；国際公開第００／７５３１９Ａ１号パンフレット）。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）の名称で現在市販されているペガプタニブは、ペグ化抗血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アプタマーである（Ｂｅｌｌら（１９９９）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ Ｂｉｏｌ Ａｎｉｍ．３５（９）：５３３−４２）。ＶＥＧＦ阻害薬である抗体模倣物は、ＶＥＧＦに結合し、ＤＡＲＰｉｎ（登録商標）ＭＰ０１１２などの、ＶＥＧＦの受容体への結合を阻害するアンキリンリピートドメインを含む結合タンパク質を含む（国際公開第２０１０／０６０７４８号パンフレット及び国際公開第２０１１／１３５０６７号パンフレットも参照）。

【0141】

用語「抗ＶＥＧＦ抗体」は、ＶＥＧＦに特異的に結合し、その生物学的活性の１つ以上、例えばその分裂促進性、血管新生性及び／又は血管透過性活性を阻害する、Ｆａｂ又はｓｃＦＶフラグメントなどの抗体又は抗体フラグメントを意味する。抗ＶＥＧＦ抗体は、例えば、ＶＥＧＦの細胞受容体への結合を妨げること、ＶＥＧＦが細胞受容体に結合した後の血管内皮細胞の活性化を妨げること、又はＶＥＧＦによって活性化される細胞を死滅させることによって作用する。抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、抗体Ａ４．６．１、ベバシズマブ、ラニビズマブ、Ｇ６、Ｂ２０、２Ｃ３、並びに、例えば、国際公開第９８／４５３３１号パンフレット、米国特許出願公開第２００３／０１９０３１７号明細書、米国特許第６，５８２，９５９号明細書、米国特許第６，７０３，０２０号明細書、国際公開第９８／４５３３２号パンフレット、国際公開第９６／３００４６号パンフレット、国際公開第９４／１０２０２号パンフレット、国際公開第２００５／０４４８５３号パンフレット、欧州特許第０６６６８６８Ｂ１号明細書、国際公開第２００９／１５５７２４号パンフレット、及びＰｏｐｋｏｖら（２００４）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ２８８：１４９−６４に記載の他のＶＥＧＦ抗体が挙げられる。好ましくは、本発明の医薬組成物中に存在する抗ＶＥＧＦ抗体又はその抗原結合フラグメントは、ラニビズマブ又はベバシズマブである。最も好ましくは、これはラニビズマブ又はその抗原結合フラグメントである。

【0142】

「ラニビズマブ」は、国際公開第９８／４５３３１号パンフレットの配列番号１１５及び１１６及びＣｈｅｎら（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５−８１に記載のＹ０３１７の軽鎖及び重鎖可変ドメイン配列を有するＶＥＧＦ−Ａに対するヒト化モノクローナルＦａｂフラグメントである。ラニビズマブのＣＡＳ番号は３４７３９６−８２−１である。ラニビズマブは、内皮細胞の増殖及び血管新生を阻害し、血管新生（湿潤）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の処置、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）による視覚障害の処置、網膜静脈閉塞（分岐ＲＶＯ又は中枢ＲＶＯ）に続く黄斑浮腫による視覚障害の処置、又は病的近視に続く脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）による視覚障害の処置につき承認されてきた。ラニビズマブは、ベバシズマブに関連し、ベバシズマブと同じ親マウス抗体に由来するが、親分子よりもはるかに小さく、親和性が発達してＶＥＧＦ−Ａとのより強い結合を提供する。ラニビズマブは、例えば国際公開第９８／４５３３１Ａ２号パンフレットに記載されているように、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）において組換え生産される。本発明の市販のラニビズマブ製剤は、α，α−トレハロース二水和物、ヒスチジン塩酸塩一水和物、ヒスチジン、ポリソルベート２０及び注射用水を含有し、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される。特に、これはラニビズマブ６ｍｇ又は１０ｍｇ、α，α−トレハロース二水和物１００ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン０．３２ｍｇ、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩一水和物１．６６ｍｇ、０．１ｍｇのポリソルベート２０及び１ｍＬにメスアップした注射用水を含有する。現在市販されているラニビズマブ製剤のｐＨは、ｐＨ５．５に調整することができる。

【0143】

「ベバシズマブ」は、ＶＥＧＦの全てのアイソフォームを認識し、ラニビズマブの親抗体である、全長ヒト化マウスモノクローナル抗体である。ベバシズマブのＣＡＳ番号は２１６９７４−７５−３である。ベバシズマブは、血管新生を阻害し、現在では様々な種類の癌の処置のために承認されている。しかしながら、加齢性黄斑変性症などの眼科疾患では、適応外でも使用されている。本発明の市販のベバシズマブ製剤は、α，α−トレハロース二水和物、リン酸ナトリウム、ポリソルベート２０及び注射用水を含有し、濃度２５ｍｇ／ｍｌの濃縮物として供給される。特に、これは、２５ｍｇ／ｍｌのベバシズマブ、２４０ｍｇのα，α−トレハロース二水和物、２３．２ｍｇのリン酸ナトリウム（一塩基性、一水和物）、４．８ｍｇのリン酸ナトリウム（二塩基性、無水）、１．６ｍｇのポリソルベート２０、及び注射用水を含有する（ＵＳＰ）。

【0144】

本発明のプレフィルドシリンジ内の抗体濃度は、典型的には１〜１００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２〜７５ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは３〜５０ｍｇ／ｍｌ、更により好ましくは５〜３０ｍｇ／ｍｌ、最も好ましくは６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌである。ラニビズマブが本発明のプレフィルドシリンジ内に含まれる場合、ラニビズマブ濃度は１０ｍｇ／ｍｌである。

【0145】

アフリベルセプトは、Ｅｙｌｅａ（登録商標）の名称で市販されており、ヒトＩｇＧ１免疫グロブリンのＦｃ部分に融合されたヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメイン由来のＶＥＧＦ結合部分からなる組換え融合タンパク質である。これは、湿性黄斑変性症の処置薬として承認されている。アフリベルセプトのＣＡＳ番号は８６２１１１−３２−８である。これは、滲出性加齢性黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に起因する視覚障害、及び糖尿病性黄斑浮腫患者における糖尿病性網膜症の処置のための販売認可を受けている。本発明のアフリベルセプト製剤は、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート２０、スクロース及び注射用水を含有し、４０ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される。特に、これは、４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、４０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のポリソルベート２０、５％のスクロース；及び注射用水を含有する。別のアフリベルセプト製剤は、ヒスチジン緩衝液、塩化ナトリウム、ポリソルベート２０、スクロース及び注射用水を含有してもよく、４０ｍｇ／ｍｌの濃度で供給される。特に、これは、４０ｍｇ／ｍｌのアフリベルセプト、１０ｍＭヒスチジン緩衝液、４０ｍＭのＮａＣｌ、０．０３％のポリソルベート２０、５％のスクロース；及び注射用水を含有する。商業的及び代替的なアフリベルセプト製剤のｐＨは６．２に調整することができる。

【0146】

ラニビズマブは、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）の名称で市販されており、ＶＥＧＦに対するヒト化マウスモノクローナル抗体のＦａｂ断片であり、加齢性黄斑変性症及び糖尿病性黄斑浮腫などの眼疾患の処置薬として承認されている。

【0147】

更に、眼疾患の処置のためにＶＥＧＦに対しても指向されている、全長抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））の適応外使用は、一般的である。

【0148】

ラニビズマブ及びベバシズマブは、血管新生加齢性黄斑変性症の処置において類似の有効性プロファイルを有するようであるが、稀な有害事象はベバシズマブでより頻繁に生じるようである（Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｓｈａｒｍａ（２０１３）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．：２４（３）：２０５−１２）。

【0149】

本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプトに含まれる薬物は、２〜８℃の温度で、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも９ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間、特に好ましくは少なくとも１８ヶ月間、最も好ましくは約２年間、安定である。本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくはラニビズマブに含まれる薬物は、室温、すなわち２０℃〜２５℃の温度で、少なくとも３日間又は１週間、好ましくは少なくとも２週間又は３週間、より好ましくは約４週間及び最も好ましくは少なくとも３ヶ月間、安定である。本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はＶＥＧＦ受容体融合タンパク質、より好ましくはラニビズマブ又はアフリベルセプトに含まれる薬物は、約４０℃の温度で、少なくとも４時間又は６時間、好ましくは少なくとも１０時間又は１２時間、より好ましくは少なくとも１８時間又は２４時間、最も好ましくは１週間又は２週間、安定である。

【0150】

シリンジ内での薬物の安定性は、酸化及び脱アミド化された種などの薬物の修飾を検出することができる、イオン交換クロマトグラフィー、又は薬物の凝集体を検出することができる、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定することができる。そのような分析の説明は、実施例のセクションで提供される。

【0151】

凝集物及び化学的に修飾された種を含む全ての不純物の合計が、非修飾、非凝集の薬物の量と比較して、２％未満、好ましくは１．５％未満、より好ましくは１．２％未満、最も好ましくは１％未満である場合、薬物、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプトは、安定であるとみなされる。

【0152】

プレフィルドシリンジの構成要素は、当業者に知られており、基本的にシリンジバレル及びプランジャを含む。

【0153】

シリンジバレルは、プランジャがバレル内に押し込まれてバレルに沿って移動するときに、バレルの一端に位置する出口を通ってバレルから排出され得る所定量の液体組成物を含む。シリンジバレルは、典型的には、実質的に円筒状の形状を有する。出口は、出口端からの突起を備え、この突起を介して、シリンジバレルの残りの部分よりも小さな直径を有するチャネルが延びている。出口は、針、又は、バレルを封止することができ、針をシリンジに取り付けられるよう除去することができる、封止デバイスなどの他の付属品、との接続（固定針が使用されていない場合）のために、例えばルアーロック式接続によって適合されてもよい。この封止は、Ｖｅｔｔｅｒ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨのＯＶＳＴＭシステムなどの公知の封止デバイスの使用によって達成することができる。固定針もまた使用可能であり、シリンジバレルの射出成形時に恒久的に組み込まれる成形針、又はシリンジバレルの成形された供給通路に固定される接着針のいずれかである。

【0154】

任意選択的に、プレフィルドシリンジにおいて、シリンジ出口は、固定針と固く接続され、使用前に組み立てる必要はない。この場合、注射前にシリンジを組み立てている間に、針で負傷する危険性が低減される。固定針は、シリンジ内に成形することができるので、接着剤を用いることなく、本発明のプレフィルドプラスチックシリンジに取り付けることができる。対照的に、針をガラスシリンジに取り付けるためには接着剤が必要であり、不純物やタンパク質酸化の増加につながり得る（２０１１ ＰＤＡ Ｅｕｒｏｐｅ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｅ ｏｆ Ｐｒｅ−Ｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅｓ ａｎｄ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ＤｅｖｉｃｅｓでのＡｄｌｅｒの発表、バーゼル、２０１１年１１月７日〜１１日；ＰＤＡ Ｓｉｎｇｌｅ Ｕｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＷｏｒｋｓｈｏｐでのＭａｒｋｏｖｉｃの発表、ベセスダ、２０１１年６月２２日〜２３日）。

【0155】

硝子体内投与の場合、針のサイズは、典型的には２９、２９ １／２又は３０ゲージであるが、３１、３２、３３、及び３４ゲージの針も使用することができる。プレフィルドシリンジは、注射後に針が刺さる危険性を更に避けるために、パッシブ型の針安全ガードを備えていてもよい。

【0156】

シリンジ製造プロセスにおいてタングステンを使用する必要がないため、シリンジバレルは、好ましくはタングステンを含まない、すなわち、いかなる微量のタングステンも含まない。したがって、タングステン誘導タンパク質凝集の危険性はない。

【0157】

一実施形態では、シリンジバレルは、シリンジバレルに印刷されたラインのようなマークを含み、そのラインは、液体組成物を注入する人が、ストッパの所定の部分（前面の先端など）又はプランジャを、マークによって調節することを可能にする。これにより、余分な液体組成物及び潜在的な気泡がシリンジバレルから除去され、正確な所定の投与量を患者に安全に投与することが可能になる。

【0158】

プランジャはシリンジバレルの内側に押し込まれ、シリンジは液体製剤を出口から排出することができる。

【0159】

プレフィルドシリンジにおいて、ストッパは液体製剤と接触している。ストッパは、典型的には、圧力がプランジャに加えられたときにシリンジから液体製剤を放出するのを容易にする封止を形成するために、シリンジバレルの内面と係合する、天然又は合成ゴムなどのエラストマ材料で作製される。

【0160】

好ましい実施形態では、プランジャストッパは、非格納式ストッパ、すなわち、プランジャロッドに機械的に接続されていないストッパである。用語「非格納式ストッパ」は、ストッパがシリンジ出口の方向にのみ移動することができ、反対方向、すなわち、シリンジの後方には移動することができないことを意味することが意図される。したがって、シリンジ内の液体組成物の汚染の危険性は最小限に抑えられる。典型的には、非格納式ストッパは、プランジャロッドによってシリンジ出口の方向に押されて液体製剤を放出するが、プランジャロッドがシリンジの後端に向かって後退する場合、その位置にとどまる。

【0161】

シリンジは、０．３ｍｌ〜１．５ｍｌ、好ましくは０．５ｍｌ〜１．０ｍｌ、最も好ましくは０．５ｍｌ又は１．０ｍｌの公称最大充填容量、すなわちシリンジが最大取り込み得る容量を有する。約０．０５ｍｌの注入量の場合、公称充填容量が０．５ｍｌのシリンジが好ましい。

【0162】

シリンジに充填される液体組成物の容量は、約０．０５ｍｌ〜約１ｍｌ、好ましくは約０．１ｍｌ〜約０．５ｍｌ、より好ましくは０．１４ｍｌ〜０．３ｍｌ、最も好ましくは０．１５ｍｌ〜０．２ｍｌである。

【0163】

シリンジが、通常、シリンジ及び針内の全てのデッドスペース及び注射用シリンジの準備による損失を考慮に入れて、患者に実際に投与される容量よりも大きな容量で充填されることは、当業者に知られている。したがって、実際に患者に投与される容量は、０．０１ｍｌ〜１ｍｌ、好ましくは０．０２〜０．５ｍｌ、より好ましくは０．０２５〜０．５ｍｌ、最も好ましくは０．０３ｍｌ〜０．０５ｍｌである。

【0164】

ラニビズマブは、典型的には、ラニビズマブ濃度が６ｍｇ／ｍｌ又は１０ｍｇ／ｍｌで０．０５ｍｌの容量、又はラニビズマブ濃度が１０ｍｇ／ｍｌで０．０３ｍｌ又は０．０５ｍｌの容量で、送達量は０．３又は０．５ｍｇとなる。アフリベルセプトについて、投与量はアフリベルセプト濃度４０ｍｇ／ｍｌで典型的に０．０５ｍｌであり、送達量は２ｍｇとなる。上記で議論したように、ベバシズマブは、眼疾患の処置のために適応外使用されている。この場合、ベバシズマブの投与量は、ベバシズマブ濃度２５ｍｇ／ｍｌで０．０５ｍｌであり、送達量は１．２５ｍｇとなる。

【0165】

したがって、一実施形態では、シリンジは、０．１５ｍｌ〜０．２ｍｌの容量の液体組成物で充填され、０．０３ｍｌ〜０．０５ｍｌの液体組成物の容量が患者に投与される。

【0166】

本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくはラニビズマブに含まれる薬物は、２〜８℃の温度で、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも９ヶ月間、より好ましくは少なくとも１年間、特に好ましくは少なくとも１８ヶ月間、最も好ましくは約２年間保管したとき、その生物学的活性を保持している。本発明のプレフィルドシリンジ、すなわちＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくはラニビズマブに含まれる薬物は、室温、すなわち２０℃〜２５℃の温度で、少なくとも１時間、好ましくは少なくとも６時間、より好ましくは少なくとも１２時間、最も好ましくは約２４時間、保管したとき、その生物学的活性を保持している。

【0167】

ＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくはラニビズマブの生物学的活性は、上記の条件下で保管された阻害薬をヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）及びＶＥＧＦと共にインキュベートし、阻害薬の存在下でのＶＥＧＦ誘発性増殖を測定することによって、すなわち、Ｐｒｏｍｅｇａから入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）細胞生存度アッセイによって、阻害薬とインキュベートされていない細胞と比較して、決定される。ＶＥＧＦ阻害薬はＶＥＧＦ誘発シグナル伝達を阻害するので、生物学的に活性なＶＥＧＦ阻害薬がサンプル中に存在する場合、ＶＥＧＦ誘性増殖は減少する。

【0168】

ＶＥＧＦ誘導性増殖が少なくとも５０％、好ましくは少なくとも５５％又は６０％、より好ましくは少なくとも６５％、７０％、７５％又は８０％、更により好ましくは少なくとも８５％、８７％又は９０％、最も好ましくは少なくとも９２％、９４％、９６％、９８％又は９９％阻害される場合、ＶＥＧＦ阻害薬、好ましくは抗ＶＥＧＦ抗体又はアフリベルセプト、より好ましくは、ラニビズマブは、プレフィルドシリンジ中での保管後にその生物学的活性を保持する。

【0169】

プレフィルドシリンジは、ＶＥＧＦ阻害薬に加えて、１つ以上の薬理学的に活性な薬剤を含み得る。薬理学的に活性な薬剤は、対象に投与された場合に薬理学的効果を発揮することができる。好ましくは、更なる薬理学的に活性な薬剤は、ＰＤＧＦ阻害薬又はＡｎｇ２阻害薬である。より好ましくは、ＰＤＧＦ阻害薬は、リヌクマブ（ｒｉｎｕｃｕｍａｂ）などの抗ＰＤＧＦ抗体、又はＦｏｖｉｓｔａ（登録商標）として市販されているＥ１００３０などのアプタマーである。最も好ましくは、ＰＤＧＦアンタゴニストは、Ｇｒｅｅｎら（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５：１４４１３；米国特許第６，２０７，８１６号明細書；米国特許第５，７３１，１４４号明細書；米国特許第５，７３１，４２４号明細書；及び米国特許第６，１２４，４４９号明細書に記載されているＥ１００３０である。また、より好ましくは、Ａｎｇ２抗体は抗Ａｎｇ２抗体であり、最も好ましくはネズバクマブである。

【0170】

本発明のプレフィルドシリンジ内の液体組成物は、低い粒子含有量を有する。特に、シリンジを４０℃で５分間回転させた後、１分あたり１℃での＋５℃〜−２０℃の３回の凍結−解凍サイクルから２週間若しくは４週間後、又は５℃、２５℃かつ相対湿度６０％、若しくは４０℃かつ相対湿度７５％で３ヶ月間保管した後、１０μｍ以上のサイズを有する粒子を５０個未満含んでいた。代替的に又は追加的に、液体組成物は、シリンジを４０℃で５分間回転させた後、又は１分あたり１℃での＋５℃〜−２０℃の３回の凍結−解凍サイクルから２週間若しくは４週間後、又は５℃、２５℃／相対湿度６０％、若しくは４０℃／相対湿度７５％で３ヶ月間保管した後、２５μｍ以上のサイズを有する粒子を５個未満含んでいた。したがって、プレフィルドシリンジは、これらの粒径に関し、眼科用溶液の米国薬局方＜７８９＞の要件を満たす。

【0171】

本発明のプレフィルドシリンジは、優れた滑り挙動（ブレークアウト力及びプランジャ摺動力）を更に有する。特に、ブレークアウト力、すなわちプランジャの移動を開始するのに必要な力は、１５Ｎ未満、１０Ｎ未満又は９Ｎ未満、好ましくは８Ｎ未満又は７Ｎ未満、より好ましくは６Ｎ未満、最も好ましくは５Ｎ未満である。シリンジが８週間などの長期間保管された場合、ブレークアウト力は有意に、すなわち１０％以上、変化しない。対照的に、シリコーンを含有するシリンジでは、ブレークアウト力は、保管時に少なくとも２倍増加する。

【0172】

更に、プランジャ摺動力、すなわち液体組成物を排出するためにプランジャのシリンジバレルに沿った動きを維持するのに必要な力は、１０Ｎ未満、好ましくは９Ｎ未満、より好ましくは８Ｎ未満、最も好ましくは７Ｎ未満である。特に好ましい実施形態では、ブレークアウト力とプランジャ摺動力との間に有意差は存在しない。

【0173】

本発明はまた、本発明のプレフィルドシリンジの１つ以上を含むキットを提供する。好ましくは、キットは、ブリスターパックを含む。「ブリスターパック」は、熱成形プラスチック及び板紙の裏張り又はアルミニウム箔若しくはプラスチックの蓋シールから通常作製される、キャビティ又はポケットを有する。プレフィルドシリンジが固定針を含まない場合、キットは更に針を含んでもよい。キットは、使用説明書を更に含み得る。好ましくは、キットは、ブリスターパックなどのパッケージ内の酸素レベルを低下させるために典型的に使用される酸素吸収剤を含まない。酸素吸収剤は、通常、炭酸銅又はアスコルビン酸塩などの物質を含み、この物質は、パッケージ内の酸素と高親和性で反応し、それによってパッケージの酸素含有量を減少させる。

【0174】

図１及び図２を参照すると、ここでは分解された薬剤パッケージ２１０の形態の容器２１４が示されている。このような薬剤パッケージ２１０又はその部品の幾つかの非限定的な例は、シリンジバレル、バイアル、カートリッジ、ボトル、ストッパ、針、プランジャ、又はキャップである。

【0175】

図１及び図２の薬剤パッケージ２１０は、壁１５によって少なくとも部分的に画定される内腔１８を有する。壁１５の少なくとも一部は、任意選択的に環状オレフィンポリマーである、熱可塑性材料を任意選択的に含む。より一般的には、容器１４の壁１５に適した材料としては、ポリオレフィン（例えば、環状オレフィン重合体、環状オレフィン共重合体、又はポリプロピレン）、ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、又はこれらのいずれかの任意の組合せ若しくは共重合体が挙げられる。この段落中の材料のいずれか２種以上の組合せを使用することもできる。

【0176】

壁１５は、内腔に面する内部表面１６と、外面２１６と、内腔１８に面する壁１５の少なくとも一部上の容器皮膜セット２８５とを有する。内部表面１６は、タイコート皮膜又は層８３８、バリア皮膜又は層３０、ｐＨ保護皮膜又は層３４、及び任意選択的に滑性皮膜又は層２８７を含む。容器皮膜セット２８５のこの実施形態において、タイコート皮膜又は層８３８、バリア皮膜又は層３０、及びｐＨ保護皮膜又は層３４の組合せは、「三層皮膜」として知られることもあり、ＳｉＯ_xのバリア皮膜又は層３０は任意選択的に、それぞれ本明細書に定義されるＳｉＯ_xＣ_yの有機層であるｐＨ保護皮膜又は層３４とタイコート皮膜又は層８３８との間に挟設されることにより、さもなければそれを除去するほど十分高いｐＨを有する内容物から保護される。

【0177】

図１及び図２は、少なくとも１つの開口部を有する容器１４を示すが、シリンジバレルなどの２つ以上の開口部を有する容器１４も含むものと理解されたい。

【0178】

タイコート皮膜又は層
図１及び図２を参照すると、接着皮膜又は層と称されることもある、タイコート皮膜又は層８３８が設けられている。タイコート皮膜又は層８３８は、任意選択的に、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）又は他の化学蒸着プロセスによって、薬剤パッケージ２１０、例えば熱可塑性薬剤パッケージ、の容器上に堆積させることができる。

【0179】

タイコート皮膜又は層８３８は任意選択的に、内部表面１６などの基板、特に熱可塑性基板へのバリア皮膜又は層３０の接着を改善する機能を果たすが、タイコート皮膜又は層８３８はガラス基板又は別の皮膜若しくは層への接着を改善するのに使用することもできる。

【0180】

任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、基板又は壁１５へのバリア皮膜又は層３０への接着を改善する。例えば、タイコート皮膜又は層８３８を基板に塗布することができ、基板へのバリア皮膜又は層３０の接着を改善するタイコート皮膜又は層８３８にバリア皮膜又は層３０を塗布することができる。任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８はまた、バリア皮膜又は層３０にかかる応力を除去し、バリア皮膜又は層３０が熱膨張若しくは熱収縮又は機械的衝撃による損傷を受け難くすると考えられる。

【0181】

任意選択的に、バリア皮膜又は層３０の下に塗布されるタイコート皮膜又は層８３８は、バリア皮膜又は層３０の上に塗布されるｐＨ保護皮膜又は層３４の機能を改善することができる。

【0182】

任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８はまた、バリア皮膜又は層３０と熱可塑性基板、ここでは壁１５との間の欠陥を分断すると考えられる。これは、タイコート皮膜又は層８３８が塗布されるときに形成され得るピンホール又は他の欠陥があっても、バリア皮膜又は層３０が塗布されると連続しなくなり、このように１つの皮膜中のピンホール又は他の欠陥は他の皮膜中の欠陥と一列に並ばないため、起こると考えられる。任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８はバリア皮膜又は層３０としての効果が幾らかあり、このように、バリア皮膜又は層３０を通って延びる漏れ経路となる欠陥があってもタイコート皮膜又は層８３８で塞ぐことができる。

【0183】

任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、ＳｉＯ_xＣ_yを含み、好ましくはＳｉＯ_xＣ_yで構成されても、それを含んでも、又はそれから本質的になってもよく、式中、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３である。タイコート皮膜又は層８３８中のＳｉ、Ｏ、及びＣの原子比率は任意選択的に：
Ｓｉ １００：Ｏ ５０〜１５０：Ｃ ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）；
Ｓｉ １００：Ｏ ７０〜１３０：Ｃ ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０〜１２０：Ｃ ９０〜１５０（即ち、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０〜１２０：Ｃ ９０〜１４０（即ち、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ９２〜１０７：Ｃ １１６〜１３３（即ち、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）、
であってもよい。

【0184】

原子比率は、ＸＰＳにより求めることができる。ＸＰＳにより測定されないＨ原子を考慮して、タイコート皮膜又は層８３８は、従って一態様においては、式Ｓｉ_wＯ_xＣ_yＨ_z（又はその均等のＳｉＯ_xＣ_y）を有してもよく、例えば、式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｚは約２〜約９である。通常、タイコート皮膜又は層８３８は、１００％の炭素＋酸素＋ケイ素に対して正規化された場合に３６％〜４１％の炭素を含有する。

【0185】

任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、本明細書の他の箇所に記載されているｐＨ保護皮膜又は層３４と組成が類似していても又は同一であってもよいが、これは必要条件ではない。

【0186】

任意選択的に、タイコート皮膜又は層８３８は、平均して厚さ５〜２００ｎｍ（ナノメートル）、任意選択的に５〜１００ｎｍ、任意選択的に５〜２０ｎｍである。これらの厚さは重要ではない。タイコート皮膜又は層８３８は、その機能が基板の表面特性を変化させることであるため、一般的に比較的薄いが、必ずしもそうとは限らない。

【0187】

タイコート皮膜又は層８３８は、内腔１８に面する内部表面と、壁１５の内部表面１６に面する外面とを有する。任意選択的に、タイコート皮膜又は層２８６は、少なくともバリア皮膜又は層と同一の広がりを有する。任意選択的に、タイコート皮膜又は層は、例えば、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）、又はヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）を含む前駆体供給物のＰＥＣＶＤにより塗布される。

【0188】

タイコート皮膜又は層８３８の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定することができ、その組成はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定することができる。

【0189】

バリア皮膜又は層
図１及び図２を参照すると、バリア皮膜又は層３０を任意選択的に、薬剤パッケージ２１０、例えば、熱可塑性薬剤パッケージの容器上にプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）又は他の化学蒸着プロセスにより堆積させて、酸素、二酸化炭素、又は他のガスが容器に入ることを防止することができ、バリア皮膜２８８は任意選択的に、非被覆薬剤パッケージ２１０と比較して内腔２１０内への大気ガスの侵入を低減する、及び／又はパッケージ壁内への若しくはパッケージ壁を通した製剤４０の浸出を防止する、及び過酸化水素及びエチレンオキシドなどの滅菌流体が熱可塑性の壁に浸透し、そして容器の内腔へ入ることを防止するのに有効である。

【0190】

充填された薬剤パッケージ又は他の容器２１０内で、バリア皮膜又は層３０が壁１５の内面又は内部表面１６と、保管される製剤４０を収容するようになっている内腔１８との間に配置されるように、バリア皮膜又は層３０は任意選択的に、熱可塑性の壁１５に直接又は間接的に塗布することができる（例えば、タイコート皮膜又は層８３８をそれらの間に介在させることができる）。ＳｉＯ_xのバリア皮膜又は層３０は、熱可塑性の壁１５により支持される。本明細書の他の箇所に又は米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されているバリア皮膜又は層３０を任意の実施形態で使用することができる。

【0191】

バリア皮膜又は層３０は任意選択的に、「ＳｉＯ_x」皮膜と特徴付けられ、ケイ素、酸素、及び任意選択的に他の元素を含有し、式中、酸素原子対ケイ素原子の比率であるｘは、約１．５〜約２．９、又は１．５〜約２．６、又は約２である。１つの好適なバリア組成物は、例えば、ｘが２．３のものである。

【0192】

任意選択的に、バリア皮膜又は層３０は厚さ２〜１０００ｎｍであり、任意選択的に厚さ４ｎｍ〜５００ｎｍであり、任意選択的に厚さ１０〜２００ｎｍであり、任意選択的に厚さ２０〜２００ｎｍであり、任意選択的に厚さ２０〜３０ｎｍであり、ＳｉＯ_x（式中、ｘは１．５〜２．９である）を含む。ＳｉＯ_xのバリア皮膜又は層３０は、内腔１８に面する内部表面２２０と、タイコート皮膜又は層８３８の内部表面に面する外面２２２とを有する。例えば、任意の実施形態のバリア皮膜又は層３０は、少なくとも２ｎｍ、又は少なくとも４ｎｍ、又は少なくとも７ｎｍ、又は少なくとも１０ｎｍ、又は少なくとも２０ｎｍ、又は少なくとも３０ｎｍ、又は少なくとも４０ｎｍ、又は少なくとも５０ｎｍ、又は少なくとも１００ｎｍ、又は少なくとも１５０ｎｍ、又は少なくとも２００ｎｍ、又は少なくとも３００ｎｍ、又は少なくとも４００ｎｍ、又は少なくとも５００ｎｍ、又は少なくとも６００ｎｍ、又は少なくとも７００ｎｍ、又は少なくとも８００ｎｍ、又は少なくとも９００ｎｍの厚さで塗布されうる。バリア皮膜又は層３０は、１０００ｎｍ以下、又は最大で９００ｎｍ、又は最大で８００ｎｍ、又は最大で７００ｎｍ、又は最大で６００ｎｍ、又は最大で５００ｎｍ、又は最大で４００ｎｍ、又は最大で３００ｎｍ、又は最大で２００ｎｍ、又は最大で１００ｎｍ、又は最大で９０ｎｍ、又は最大で８０ｎｍ、又は最大で７０ｎｍ、又は最大で６０ｎｍ、又は最大で５０ｎｍ、又は最大で４０ｎｍ、又は最大で３０ｎｍ、又は最大で２０ｎｍ、又は最大で１０ｎｍ、又は最大で５ｎｍの厚さとされうる。

【0193】

厚さ４ｎｍ〜５００ｎｍ、任意選択的に厚さ７ｎｍ〜４００ｎｍ、任意選択的に厚さ１０ｎｍ〜３００ｎｍ、任意選択的に厚さ２０ｎｍ〜２００ｎｍ、任意選択的に厚さ２０〜３０ｎｍ、任意選択的に厚さ３０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲が考えられる。前述の最小厚さのいずれか１つと、前述の最大厚さのいずれかの等しい又はより大きいものとで構成される特定の厚さ範囲が特に考えられる。

【0194】

ＳｉＯ_x又は他のバリア皮膜又は層３０の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定することができ、その組成はＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により測定することができる。

【0195】

ｐＨ保護皮膜又は層
本明細書で定義されるＳｉＯ_xなどの特定のバリア皮膜又は層３０は、本明細書の他の箇所に記載されている被覆容器、特にバリア皮膜又は層３０が製剤４０又は他の内容物に直接接触する被覆容器の特定の比較的高いｐＨの内容物により攻撃されると、６ヶ月未満でバリア改善率が測定可能な程度低下するという特徴を有することが判明した。本発明者らは、ＳｉＯ_xのバリア皮膜又は層３０が一部の流体、例えば、５より高いｐＨを有する水性組成物により浸食又は溶解されることを見い出した。化学気相成長法により塗布される皮膜は非常に薄く−厚さ数十〜数百ナノメートルになり得るため、浸食速度が比較的遅くても薬剤パッケージ２１４の所望の保管寿命よりも短い時間でバリア皮膜又は層３０の有効性が失われる又は低下するおそれがある。これは、水性製剤４０の多くが血液及びヒト又は動物の他の体液のｐＨと類似のおよそ７のｐＨ、又はより広く４〜８、あるいは５〜９の範囲のｐＨを有するため、水性流体医薬組成物では特に問題となる。製剤４０のｐＨが高いほどＳｉＯ_x皮膜の侵食又は溶解が速くなる。任意選択的に、バリア皮膜若しくは層３０、又は他のｐＨ感受性材料をｐＨ保護皮膜又は層３４で保護することにより、この問題に対処することができる。

【0196】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、下地バリア皮膜又は層３０を、界面活性剤が存在するものを含む４〜８のｐＨを有する薬剤パッケージ２１０の内容物から保護する。その製造時から使用時まで内腔２１２の内容物と接触しているプレフィルド薬剤パッケージ２１０では、ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、プレフィルド薬剤パッケージ２１０の所期の保管寿命にわたり有効な酸素バリアを維持するのに十分、バリア皮膜又は層３０の攻撃を防止又は抑制する。流体が直接接触した場合のｐＨ保護皮膜又は層３４の浸食速度、溶解速度又は浸出速度（関連する概念の異なる名称）は、５〜９のｐＨを有する流体が直接接触した場合のバリア皮膜又は層３０の浸食速度より小さい。ｐＨ保護皮膜又は層３４は、プレフィルド薬剤パッケージ２１０の保管寿命中、バリア皮膜又は層３０がバリアとして機能するのに少なくとも十分な時間、５〜９のｐＨを有する製剤４０をバリア皮膜又は層３０から隔離するのに有効である。

【0197】

本発明者らは、ｐＨ保護皮膜又は層がかなりの有機成分を有する、ポリシロキサン前駆体から形成されるＳｉＯ_xＣ_yの特定のｐＨ保護皮膜又は層は、流体に曝露されても急速に浸食せず、実際、流体が４〜８又は５〜９の範囲内のｐＨを有するとき、浸食又は溶解が比較的遅いことを更に見い出した。例えば、ｐＨ８では、ｐＨ保護皮膜又は層３４の溶解速度は非常に遅い。したがって、ＳｉＯ_xＣ_yのこれらのｐＨ保護皮膜又は層３４を、ＳｉＯ_xのバリア皮膜又は層３０を被覆するのに使用することができ、それを薬剤パッケージ２１０内の製剤４０から保護することによりバリア皮膜又は層３０の利点を保持する。ｐＨ保護皮膜又は層３４はＳｉＯ_xバリア皮膜又は層３０の少なくとも一部に塗布され、さもなければ内容物がＳｉＯ_xのバリア皮膜又は層と接触することになる、薬剤パッケージ２１０内に保管される内容物からバリア皮膜又は層３０を保護する。

【0198】

本開示に記載されるように、浸食を回避するための有効なｐＨ保護皮膜又は層３４をシロキサンから作製することができる。ＳｉＯ_xＣ_y皮膜は、環状シロキサン前駆体、例えばオクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、又は線状シロキサン前駆体、例えばヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）又はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）から堆積させることができる。

【0199】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、少なくとも６ヶ月間、製剤４０により攻撃されても、バリア皮膜又は層３０を少なくとも実質的に非溶解状態に保つのに効果的である。

【0200】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、非被覆面及び／又は前駆体としてＨＭＤＳＯを用いたバリア被覆面と比較して、ｐＨ保護皮膜又は層と接触する化合物又は製剤４０（例えば、タンパク質などのポリペプチド、天然又は合成ＤＮＡなど）の成分の沈殿を防止又は低減することができる。

【0201】

図１及び図２を参照すると、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、それぞれ前記に定義される、Ｓｉ_wＯ_xＣ_yＨ_z（若しくはその均等のＳｉＯ_xＣ_y）（式中、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３である）で構成されてもよい、それを含んでもよい、又はそれから本質的になってもよい。ｐＨ保護皮膜又は層３４中のＳｉ、Ｏ及びＣの原子比率は任意選択的に：
Ｓｉ １００：Ｏ ５０〜１５０：Ｃ ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．５〜１．５、ｙ＝０．９〜２）；
Ｓｉ １００：Ｏ ７０〜１３０：Ｃ ９０〜２００（即ち、ｘ＝０．７〜１．３、ｙ＝０．９〜２）
Ｓｉ １００：Ｏ ８０〜１２０：Ｃ ９０〜１５０（即ち、ｘ＝０．８〜１．２、ｙ＝０．９〜１．５）
Ｓｉ １００：Ｏ ９０〜１２０：Ｃ ９０〜１４０（即ち、ｘ＝０．９〜１．２、ｙ＝０．９〜１．４）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ９２〜１０７：Ｃ １１６〜１３３（即ち、ｘ＝０．９２〜１．０７、ｙ＝１．１６〜１．３３）、又は
Ｓｉ １００：Ｏ ８０〜１３０：Ｃ ９０〜１５０、
であってもよい。

【0202】

あるいは、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、５０％未満の炭素及び２５％超のケイ素のＸ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化した原子濃度を有しうる。あるいは、原子濃度は、２５〜４５％炭素、２５〜６５％ケイ素、及び１０〜３５％酸素である。あるいは、原子濃度は、３０〜４０％炭素、３２〜５２％ケイ素、及び２０〜２７％酸素である。あるいは、原子濃度は、３３〜３７％炭素、３７〜４７％ケイ素、及び２２〜２６％酸素である。

【0203】

任意選択的に、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化したｐＨ保護被膜又は層３４における炭素の原子濃度は、有機ケイ素化合物前駆体の原子式における炭素の原子濃度を超えることができる。例えば、炭素の原子濃度が、１〜８０原子百分率、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５０原子百分率、あるいは３５〜４５原子百分率、あるいは３７〜４１原子百分率だけ増加する実施形態が企図される。

【0204】

任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４における炭素対酸素の原子比率は有機ケイ素化合物前駆体と比べて増加させることができる、及び／又は、酸素対ケイ素の原子比率は有機ケイ素化合物前駆体と比べて減少させることができる。

【0205】

任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化したケイ素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式におけるケイ素の原子濃度よりも小さい。例えば、ケイ素の原子濃度が１〜８０原子百分率、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５５原子百分率、あるいは４０〜５０原子百分率、あるいは４２〜４６原子百分率だけ減少する実施形態が企図される。

【0206】

別のオプションとして、有機ケイ素化合物前駆体の合計式と比べて、原子比率Ｃ：Ｏを増加することができる、及び／又は原子比率Ｓｉ：Ｏを減少することができる合計式を特徴としうるｐＨ保護皮膜又は層３４がいずれの実施形態においても企図される。

【0207】

Ｓｉ：Ｏ：Ｃの原子比率は、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）により求めることができる。Ｈ原子を考慮して、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、したがって一態様においては、式Ｓｉ_wＯ_xＣ_yＨ_z、又はその均等のＳｉＯ_xＣ_yを有してもよく、例えば、式中、ｗは１であり、ｘは約０．５〜約２．４であり、ｙは約０．６〜約３であり、ｚは約２〜約９である。

【0208】

塗布時のｐＨ保護皮膜又は層３４の厚さは任意選択的に、１０〜１０００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜９００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜８００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜７００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜６００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜５００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜４００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜３００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜２００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜１００ｎｍ；あるいは１０ｎｍ〜５０ｎｍ；あるいは２０ｎｍ〜１０００ｎｍ；あるいは５０ｎｍ〜１０００ｎｍ；あるいは５０ｎｍ〜８００ｎｍ；任意選択的に５０〜５００ｎｍ；任意選択的に１００〜２００ｎｍ；あるいは１００ｎｍ〜７００ｎｍ；あるいは１００ｎｍ〜２００ｎｍ；あるいは３００〜６００ｎｍである。厚さは容器全体にわたり均一である必要はなく、通常、容器の部分により好ましい値と異なる。

【0209】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）によって決定されるように、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ³の密度を有しうる。

【0210】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は、任意選択的に、約５〜約９、任意選択的に約６〜約８、任意選択的に約６．４〜約７．８の（ＡＦＭによって測定された）ＲＭＳ表面粗さ値を有しうる。ＡＦＭによって測定されたｐＨ保護皮膜又は層３４のＲ_a表面粗さ値は、約４〜約６、任意選択的に、約４．６〜約５．８とされうる。ＡＦＭによって測定されたｐＨ保護皮膜又は層３４のＲ_max表面粗さ値は、約７０〜約１６０、任意選択的に、約８４〜約１４２、任意選択的に、約９０〜約１３０とされうる。

【0211】

ｐＨ保護の内部表面は任意選択的に、ＡＳＴＭ Ｄ７３３４−０８「前進接触角測定による皮膜、基板及び顔料の表面濡れ性に関する標準的技法（Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｆｏｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｗｅｔｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｃｏａｔｉｎｇｓ， Ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｉｇｍｅｎｔｓ ｂｙ Ａｄｖａｎｃｉｎｇ Ｃｏｎｔａｃｔ Ａｎｇｌｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）」に準拠して、ｐＨ保護面上の水滴のゴニオメーター角度測定により測定した場合、９０°〜１１０°、任意選択的に８０°〜１２０°、任意選択的に７０°〜１３０°の（蒸留水との）接触角を有し得る。

【0212】

任意選択的に、任意の実施形態のｐＨ保護皮膜又は層３４のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、通常、約１０００〜１０４０ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、通常、約１０６０〜約１１００ｃｍ−１に位置するＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との間において０．７５を超える比率を有する。あるいは、任意の実施形態においては、この比率は、少なくとも０．８、又は少なくとも０．９、又は少なくとも１．０、又は少なくとも１．１、又は少なくとも１．２とされうる。あるいは、任意の実施形態においては、この比率は、最大で１．７、又は最大で１．６、又は最大で１．５、又は最大で１．４、又は最大で１．３とされうる。図１〜５の本発明の別の実施形態として、ここで記載した任意の最小比率はここで記載した任意の最大比率と組合せることができる。

【0213】

任意選択的に、任意の実施形態においては、薬剤のない状態のｐＨ保護皮膜又は層３４は非油性の外観を有する。この外観により、場合によっては、効果的なｐＨ保護皮膜又は層３４を、場合によっては油性（すなわち、光沢のある）外観を有することが認められている滑性層と区別されることが認められている。

【0214】

任意選択的に、任意の実施形態におけるｐＨ保護被覆又は層３４について、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有し（溶解試薬の変化を回避するために薬剤のない状態で測定した）、４０℃である５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液によるケイ素溶解速度は１７０ｐｐｂ／日未満である。（ポリソルベート８０は、一般的な製剤の原料であり、例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）−８０としてＵｎｉｑｅｍａ Ａｍｅｒｉｃａｓ ＬＬＣ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ Ｄｅｌａｗａｒｅから入手可能である。）

【0215】

任意選択的に、任意の実施形態におけるｐＨ保護被覆又は層３４について、る容器からｐＨ８の試験組成物への溶解時のケイ素溶解速度は、１６０ｐｐｂ／日未満、又は１４０ｐｐｂ／日未満、又は１２０ｐｐｂ／日未満、又は１００ｐｐｂ／日未満、又は９０ｐｐｂ／日未満、又は８０ｐｐｂ／日未満である。任意選択的に、任意の実施形態においては、ケイ素溶解速度は、１０ｐｐｂ／日超、又は２０ｐｐｂ／日超、又は３０ｐｐｂ／日超、又は４０ｐｐｂ／日超、又は５０ｐｐｂ／日超、又は６０ｐｐｂ／日超である。任意の実施形態におけるｐＨ保護被覆又は層２８６について、ここで記載した任意の最低速度はここで記載した任意の最大速度と組合せることができる。

【0216】

任意選択的に、任意の実施形態における容器からｐＨ８の試験組成物への溶解時のｐＨ保護皮膜又は層３４及びバリア皮膜の総ケイ素含有量は、６６ｐｐｍ未満、又は６０ｐｐｍ未満、又は５０ｐｐｍ未満、又は４０ｐｐｍ未満、又は３０ｐｐｍ未満、又は２０ｐｐｍ未満である。

【0217】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は、内腔１８に面する内部表面２２４と、バリア皮膜又は層３０の内部表面に面する外面２２６とを有する。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、少なくともバリア皮膜又は層３０と同一の広がりを有する。あるいは、製剤４０が、バリア皮膜又は層３０の特定の部分と接触しない、又は稀にしか接触しない場合、ｐＨ保護皮膜又は層３４はバリア皮膜より範囲が狭くてもよい。あるいは、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、バリア皮膜を設けていない領域を被覆することができる場合、バリア皮膜より広範囲にわたってもよい。

【0218】

ｐＨ保護皮膜又は層３４は任意選択的に、非環状シロキサン、単環式シロキサン、多環式シロキサン、ポリシルセスキオキサン、シラトラン、シルクアシラトラン、シルプロアトラン、又はこれらの前駆体のいずれか２種以上の組合せを含む前駆体供給物のプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）により塗布することができる。このような用途に考えられる幾つかの特定の非限定的な前駆体としては、オクタメチルシクロテトラシロキサン（ＯＭＣＴＳ）、ＨＭＤＳＯ、又はＴＭＤＳＯが挙げられる。

【0219】

任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４のＦＴＩＲ吸光度スペクトルは、約１０００〜１０４０ｃｍ^-1におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ対称伸縮ピークの最大振幅と、約１０６０〜約１１００ｃｍ^-1におけるＳｉ−Ｏ−Ｓｉ非対称伸縮ピークの最大振幅との比率が０．７５より大きい。

【0220】

内腔１８に収容された、容器中の５〜９のｐＨ、任意選択的に８のｐＨを有する流体組成物の存在下で、薬剤パッケージ２１０の計算保管寿命は、４℃の保管温度で６カ月超である。任意選択的に、８のｐＨを有する流体組成物が直接接触した場合のｐＨ保護皮膜又は層３４の浸食速度は、同じ条件下で同じ流体組成物が直接接触した場合のバリア皮膜又は層３０の浸食速度の２０％未満、任意選択的に１５％未満、任意選択的に１０％未満、任意選択的に７％未満、任意選択的に５％〜２０％、任意選択的に５％〜１５％、任意選択的に５％〜１０％、任意選択的に５％〜７％である。任意選択的に、流体組成物は、４４時間毎の流体組成物との接触でｐＨ保護皮膜又は層３４の厚さ１ｎｍ以下の割合でｐＨ保護皮膜又は層３４を除去する。

【0221】

任意選択的に、注射用水で希釈され、濃縮硝酸でｐＨ８に調整され、０．２ｗｔ．％ポリソルベート８０界面活性剤を含有する５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液による容器からのｐＨ保護皮膜又は層３４及びバリア皮膜又は層３０のケイ素溶解速度は、１７０ｐｐｂ（１０億分率）／日未満である。

【0222】

任意選択的に、容器から４０℃の０．１Ｎ水酸化カリウム水溶液に溶解する場合の、ｐＨ保護皮膜又は層３４及びバリア皮膜又は層３０の総ケイ素含有量は、６６ｐｐｍ未満である。

【0223】

任意選択的に、薬剤パッケージ２１０の計算保管寿命（総Ｓｉ／Ｓｉ溶解速度）は２年超である。

【0224】

任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は：

【数1】

として測定される、減衰全反射（ＡＴＲ）ＦＴＩＲで測定したＯパラメータが０．４未満である。

【0225】

Ｏパラメータは、最も広くは０．４〜０．９のＯパラメータ値を請求する米国特許第８，０６７，０７０号明細書において定義される。１２５３ｃｍ−１において０．０４２４の吸光度及び１０００〜１１００ｃｍ−１において０．０８の最大吸光度を得るための波数及び吸光度スケールの補間の結果として計算されたＯパラメータの０．５３を示すために注釈されること以外は、例えば米国特許第８，０６７，０７０号明細書の図５に示すプロットにおいて、Ｏパラメータは、上記式の分子及び分母を見い出すための、ＦＴＩＲ振幅対波数プロットの物理的分析から測定されうる。Ｏパラメータは、また、デジタル波数対吸光度データから測定されうる。

【0226】

米国特許第８，０６７，０７０号明細書では、請求されるＯパラメータ範囲が優れた不活性化皮膜を提供すると主張する。驚くべきことに、本発明者は、米国特許第８，０６７，０７０号明細書において請求された範囲外のＯパラメータが、米国特許第８，０６７，０７０号明細書において得られるものよりも更に良好な結果を提供することができることを発見した。あるいは、図１〜５の実施形態においては、Ｏパラメータは、０．１〜０．３９、又は０．１５〜０．３７、又は０．１７〜０．３５の値を有する。

【0227】

任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は減衰全反射（ＡＴＲ）によって測定される０．７未満のＮパラメータを示し、以下のように測定される。

【数2】

【0228】

Ｎパラメータもまた米国特許第８，０６７，０７０号明細書に記載されており、２つの特定波数（これら波数のどちらも範囲ではない）における強度が使用されること以外はＯパラメータと同様に測定される。米国特許第８，０６７，０７０号明細書は、０．７〜１．６のＮパラメータを有する不活性化層を請求する。同じく、本発明者は、上述のように、０．７を下回るＮパラメータを有するｐＨ保護皮膜又は層３４を用いてより良好な皮膜を作製した。あるいは、Ｎパラメータは、少なくとも０．３、又は０．４〜０．６、又は少なくとも０．５３の値を有する。

【0229】

Ｓｉ_wＯ_xＣ_y又はその均等のＳｉＯ_xＣ_yの保護皮膜又は層は、それがｐＨ保護皮膜又は層３４としても機能するかどうかに関わらず、疎水性層としての有用性も有し得る。適した疎水性皮膜又は層及びそれらの用途、特性、及び使用については米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されている。本発明の任意の実施形態では、どちらの種類の皮膜又は層の特性も有する二重機能の保護／疎水性皮膜又は層を設けることができる。

【0230】

滑性皮膜又は層
図面を参照すると、薬剤パッケージ２１０の内部表面１６のなどのプラスチック基板上、例えばその壁１５上に、滑性皮膜又は層２８７を作製する方法が示されている。容器１４を、ＰＥＣＶＤを用いた上記被覆方法で被覆する場合、被覆方法は幾つかの工程を含む。開端、閉端、及び内部表面を有する容器１４が提供される。少なくとも１つのガス状反応物が容器１４内に導入される。プラズマは、容器１４の内部表面上に反応物の反応生成物、すなわち皮膜を形成するのに有効な条件下で容器１４内に形成される。

【0231】

この方法を実施するのに適した装置及び一般的な条件は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載され、これは参照により完全に本明細書に援用される。

【0232】

本方法は、有機ケイ素化合物前駆体、任意選択的に酸化ガス（例えばＯ２）、及び不活性ガスを含むガスを、基板表面の近傍に供給することを含む。不活性ガスは、任意選択的に、希ガス、例えばアルゴン、ヘリウム、クリプトン、キセノン、ネオン、又はこれらの不活性ガスの２つ以上の組合せである。プラズマは、プラスチック基板に隣接してプラズマ形成エネルギーを提供することによって、ガス中に生成される。その結果、滑性皮膜又は層２８７が、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によって基板表面１６等上に形成される。任意選択的に、プラズマ形成エネルギーは、第１の段階において第１のエネルギーレベルで第１のパルスとして印加され、その後、第２の段階において第１のエネルギーレベルより低い第２のエネルギーレベルで更に処理される。任意選択的に、第２の段階は第２のパルスとして適用される。

【0233】

例えば、滑性皮膜が調製される場合：任意選択的に１〜６の標準体積、任意選択的に２〜４の標準体積、任意選択的に６以下の標準体積、任意選択的に２．５以下の標準体積、任意選択的に１．５以下の標準体積、任意選択的に１．２５以下の標準体積の前駆体；１〜１００の標準体積、任意選択的に５〜１００の標準体積、任意選択的に１０〜７０の標準体積のキャリアガス；０．１〜２の標準体積、任意選択的に０．２〜１．５の標準体積、任意選択的に０．２〜１の標準体積、任意選択的に０．５〜１．５の標準体積、任意選択的に０．８〜１．２の標準体積の酸化剤の標準体積比を有する、ガス反応物又はプロセスガスを用いることができる。

【0234】

プラズマ形成エネルギーの第１の段階
任意の実施形態において、プラズマは、マイクロ波エネルギー又はＲＦエネルギーで任意選択的に生成され得る。プラズマは、任意選択的に、好ましくは１０ｋＨｚ〜３００ＭＨｚ未満の周波数、より好ましくは１〜５０ＭＨｚ、更により好ましくは１０〜１５ＭＨｚ、最も好ましくは１３．５６ＭＨｚの無線周波数で電力供給される電極を用いて、生成することができる。

【0235】

任意の実施形態において、第１のパルスエネルギーは、例えば、２１〜１００ワット、あるいは２５〜７５ワット、あるいは４０〜６０ワットである。

【0236】

任意の実施形態において、第１のパルスにつき、プラズマ容積に対する電極電力の比は、任意選択的に５Ｗ／ｍｌ以上、好ましくは６Ｗ／ｍｌ〜１５０Ｗ／ｍｌ、より好ましくは７Ｗ／ｍｌ〜１００Ｗ／ｍｌ、最も好ましくは７Ｗ／ｍｌ〜２０Ｗ／ｍｌである。

【0237】

任意の実施形態において、第１のパルスは、任意選択的に、０．１〜５秒、あるいは０．５〜３秒、あるいは０．７５〜１．５秒の間、印加することができる。第１の位相エネルギーレベルは、任意選択的に、少なくとも２つのパルスで印加することができる。第２のパルスは、第１のパルスよりも低いエネルギーレベルにある。更なる選択肢として、第１の位相エネルギーレベルは、任意選択的に、少なくとも３つのパルスで印加することができる。第３のパルスは、第２のパルスよりも低いエネルギーレベルであってもよい。

【0238】

プラズマ形成エネルギーの第２の段階
任意の実施形態において、第２の段階のエネルギーレベルは、任意選択的に０．１〜２５ワット、あるいは１〜１０ワット、あるいは２〜５ワットとすることができる。

【0239】

第１の段階と第２の段階の関係
任意の実施形態において、プラズマ形成エネルギーは、任意選択的に、第１の段階において第１のエネルギーレベルで第１のパルスとして印加され、その後、第２の段階において第２のエネルギーレベルで更に処理される。

【0240】

滑性プロファイル
滑性皮膜は、解放力（Ｆｉ）と滑動力（Ｆｍ）との間の差を減少させる一貫したプランジャ力を任意選択的に提供する。これら２つの力は、滑性皮膜の有効性のための重要な性能指標である。ＦｉとＦｍに関し、低いが低すぎない値を持つことが望ましい。低すぎるＦｉでは、これは低すぎるレベルの抵抗（極端にはゼロである）を意味するが、早期の／意図しない流れが発生する可能性があり、これは、プレフィルドシリンジの内容物の、意図しない早期の、又は制御されない排出につながる。

【0241】

更に有利なＦｉ及びＦｍ値は、実施例の表に見い出すことができる。上記の範囲よりも低いＦｉ値及びＦｍ値を達成することができる。そのような低い値を有する皮膜も、本発明に包含されると考えられる。

【0242】

解放力及び滑動力は、特に自動インジェクタなどの自動化デバイスでは、デバイスの保管寿命全体にわたって重要である。解放力及び／又は滑動力の変化は、自動インジェクタの失火につながる。

【0243】

本発明による滑性皮膜で被覆された容器（例えば、シリンジバレル及び／又はプランジャ）は、非被覆の容器よりも低いＦｉ及び／又はＦｍ（例えば、Ｆｉ及び／又はＦｍの測定によって決定される）を意味する、より高い滑性を有する。それらはまた、外部表面において、本明細書に記載のＳｉＯ_x皮膜で被覆された容器よりも高い滑性を有する。

【0244】

本発明の別の態様は、単環式シロキサン、単環式シラザン、多環式シロキサン、多環式シラザン、又はこれらの２つ以上の任意の組合せを含む供給ガスから、ＰＥＣＶＤによって堆積された滑性層又は皮膜である。皮膜は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化した炭素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式における炭素の原子濃度よりも大きい。

【0245】

任意選択的に、炭素の原子濃度が、滑性皮膜が作製されたときの有機ケイ素化合物前駆体における炭素の原子濃度に対して、１〜８０原子百分率（欧州特許第２２５１４５５号明細書の実施例１５のＸＰＳ条件を計算し、これに基づいた場合）、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５０原子百分率、あるいは３５〜４５原子百分率、あるいは３７〜４１原子百分率だけ増加する。

【0246】

本発明の更なる態様は、単環式シロキサン、単環式シラザン、多環式シロキサン、多環式シラザン、又はこれらの２つ以上の任意の組合せを含む供給ガスから、ＰＥＣＶＤによって堆積された滑性層又は皮膜である。皮膜は、Ｘ線光電子分光（ＸＰＳ）によって決定される、炭素、酸素及びケイ素の１００％に正規化したケイ素の原子濃度を有することができ、これは、供給ガスの原子式におけるケイ素の原子濃度よりも小さい。欧州特許第２２５１４５５号明細書の実施例１５を参照。

【0247】

任意選択的に、ケイ素の原子濃度が、１〜８０原子百分率（欧州特許第２２５１４５５号明細書の実施例１５のＸＰＳ条件を計算し、これに基づいた場合）、あるいは１０〜７０原子百分率、あるいは２０〜６０原子百分率、あるいは３０〜５５原子百分率、あるいは４０〜５０原子百分率、あるいは４２〜４６原子百分率だけ減少する。

【0248】

滑性皮膜は、Ｘ線反射率（ＸＲＲ）により決定した場合、１．２５〜１．６５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．３５〜１．５５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．４〜１．５ｇ／ｃｍ³、あるいは１．４４〜１．４８ｇ／ｃｍ³の密度を有しうる。

【0249】

他のタイプの滑性皮膜又は層２８７もまた、例示された実施形態で説明したプラズマ印加ＳｉＯ_xＣ_yＨ_z皮膜又は層の代替物として企図される。１つの例はフッ素化ポリマー、例えばポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）皮膜であり、もう１つは架橋フッ素化ポリマー、例えばパーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）、又はポリシロキサン皮膜、例えば、架橋シリコーンオイルである。

【0250】

フッ素化ポリマー皮膜は、例えばフッ素化前駆体を使用して、流体受容内部表面の上又はその近傍で前駆体を化学的に修飾することによって、適用することができる。

【0251】

任意選択的に、前駆体は、二量体テトラフルオロパラキシリレン；ジフルオロカルベン；モノマーテトラフルオロエチレン；式Ｆ₂Ｃ＝ＣＦ（ＣＦ₂）_xＦ（式中、ｘは１〜１００、任意選択的に２〜５０、任意選択的に２〜２０、任意選択的に２〜１０である）を有するオリゴマーテトラフルオロエチレン；クロロジフルオロ酢酸ナトリウム；クロロジフルオロメタン；ブロモジフルオロメタン；ヘキサフルオロプロピレンオキシド；１Ｈ、１Ｈ、２Ｈ、２Ｈ−パーフルオロデシルアクリレート（ＦＤＡ）；アルカン部分が１〜６個の炭素原子を有するブロモフルオロアルカン；アルカン部分が１〜６個の炭素原子を有するヨードフルオロアルカン；又はこれらのうちの任意の２つ以上の組合せを含む。

【0252】

フッ素化ポリマーは、任意選択的に少なくとも０．０１マイクロメートル〜最大１００マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．０５マイクロメートル〜最大９０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大８０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大７０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大６０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大５０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大４０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大３０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大２０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１５マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１２マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大８マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大６マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大４マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大２マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大１マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．９マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．８マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．７マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．６マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．１マイクロメートル〜最大０．５マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大５マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大４マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大３マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大２マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に少なくとも０．５マイクロメートル〜最大１マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に約１０マイクロメートルの厚さであり；任意選択的に約２マイクロメートルの厚さである。

【0253】

フッ素化ポリマーは、任意選択的に、蒸着、例えば化学蒸着によって適用することができる。任意選択的に、フッ素化ポリマーは、二量体テトラフルオロパラキシリレンの化学蒸着によって適用することができる。好適なフッ素化ポリマーの例は、ポリテトラフルオロパラキシリレンである。任意選択的に、フッ素化ポリマーは、実質的にポリテトラフルオロパラキシリレンからなる。

【0254】

任意選択的に、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、ポリテトラフルオロエチレンを含む。任意選択的に、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、実質的にポリテトラフルオロエチレンからなる。

【0255】

例えば、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、流体受容内部表面上又はその近傍で前駆体を化学的に修飾することによって適用し、流体受容内部表面上にフッ素化ポリマー皮膜又は層を生成することができる。任意選択的に、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、化学蒸着によって適用される。一例として、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、加熱ワイヤ化学蒸着（ＨＷＣＶＤ）によって適用することができる。別の例では、任意の実施形態において、フッ素化ポリマー皮膜又は層は、プラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）によって適用することができる。任意の実施形態において、適切な皮膜を施すための混合プロセス又は他のプロセスも企図される。

【0256】

フッ素化ポリマー皮膜を適用するのに適したＨＷＣＶＤプロセスの別の例は、Ｈｉｌｔｏｎ Ｇ．Ｐｒｙｃｅ Ｌｅｗｉｓ、Ｎｅｅｔａ Ｐ．Ｂａｎｓａｌ、Ａｌｅｋｓａｎｄｒ Ｊ．Ｗｈｉｔｅ、Ｅｒｉｋ Ｓ．Ｈａｎｄｙ、ＨＷＣＶＤ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：Ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｃａｌｅ−ｕｐ、ＴＨＩＮ ＳＯＬＩＤ ＦＩＬＭＳ ５１７（２００９）３５５１〜３５５４；及び２０１２年１月５日公開の米国特許出願公開第２０１２／０００３４９７Ａ１号明細書に記載されており、フッ素化ポリマー皮膜及びそれらの用途の説明のためにその全体が参照により本明細書に援用される。

【0257】

任意選択的に、任意の実施形態において、前駆体は、パリレンＮ又はポリ（パラキシリレン）；パリレンＣ又はポリ（２−クロロパラキシリレン）；パリレンＤ又はポリ（２，５−ジクロロパラキシリレン）；パリレンＨＴ（登録商標）又はポリ（テトラフルオロパラキシリレン）、又はこれらの二量体、又はこれらの２つ以上の組合せを含む。パリレンは、Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｏａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．によって説明され、例えば、Ｌｏｎｎｙ Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ、Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ Ｗｉｔｈ Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ Ｓｙｒｉｎｇｅｓ：Ｔｈｅ Ｐａｒｙｌｅｎｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ｗｗｗ．ｏｎｇｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ｃｏｍ、ｐｐ．４４−４５（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｆｕｒｎｅｓｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２）で議論されるように、基板に適用することができる。この段落で言及された文書は、ここに参照として援用される。

【0258】

架橋ペルフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）又はポリシロキサン皮膜２８７は、例えば、液体パーフルオロポリエーテル（ＰＦＰＥ）又はポリシロキサンを表面に塗布し、その後それをエネルギー源に曝露することにより処理することによって適用することができる。任意の追加の工程は、潤滑剤の適用前に、表面をエネルギー源、具体的には大気圧でイオン化ガスプラズマに曝すことを含む。これらの方法の結果として、潤滑剤は、表面からの移動に抵抗し、それによりブレークアウト力及び摺動摩擦力を減少させ、このように潤滑されたプレフィルドシリンジの内容物への潤滑剤の導入を減少させる。

【0259】

潤滑剤は、当該技術分野において知られている多数の方法のいずれかによって対象の表面に適用することができる。例として、適切な適用方法には、スプレー、噴霧、スピンキャスティング、塗布、浸漬、ワイピング、タンブリング、及び超音波が含まれる。潤滑剤を適用する方法は限定されない。潤滑剤は、フルオロケミカル化合物又はポリシロキサン系化合物であってもよい。

【0260】

エネルギー源は、イオン化ガスプラズマとすることができる。ガスは、例えば、ヘリウム、ネオン、アルゴン、及びクリプトンを含む希ガスであってもよい。あるいは、ガスは、例えば空気、酸素、二酸化炭素、一酸化炭素及び水蒸気を含む酸化性ガスであってもよい。更に別の代替では、ガスは、例えば、窒素及び水素を含む非酸化性ガスであってもよい。これらのガスの任意の混合物も使用することができる。

【0261】

イオン化ガスプラズマが生成される正確なパラメータは重要でない。これらのパラメータは、例えば、その中でプラズマが生成されるガス、電極の幾何学的形状、電源の周波数、処理される表面の寸法を含む要因に基づいて選択される。処理時間は、約０．００１秒〜約１０分の範囲であり、加えて約０．００１秒〜約５分の範囲であり、更に約０．０１秒〜約１分の範囲である。周波数は、約６０ヘルツ〜約２．６ギガヘルツの範囲であり、加えて約１キロヘルツ〜約１００キロヘルツの範囲であり、更に約３キロヘルツ〜約１０キロヘルツの範囲である。電力設定は、例えば、約１０キロワット以下であってもよい。

【0262】

潤滑剤で被覆された表面はまた、又は代わりに、潤滑剤を処理するのに必要なエネルギーを提供する電離放射線に曝露され得る。電離放射線源は、ガンマ線又は電子線放射線であり得る。典型的には、市販のガンマ線照射処理システムは、コバルト６０をガンマ線源として使用するが、セシウム１３７又は他のガンマ線源も使用することができる。市販の電子ビーム放射システムは、電子銃組立品を使用して電源から電子を生成し、電子を加速し、電子をビームに集束させる。この電子ビームは、次に、処理される材料に向けられる。潤滑剤で被覆された表面は、約０．１メガラド〜約２０メガラドの範囲、加えて約０．５メガラド〜約１５メガラドの範囲、更に約１メガラド〜約１０メガラドの範囲の電離放射線量に曝露されてもよい。

【0263】

上記プロセス及び得られる滑性皮膜又は層２８７に関する上記の及び更なる詳細は、米国特許出願公開第２００４／０２３１９２６Ａ１号明細書（Ｓａｋｈｒａｎｉら）に開示され、これは、参照により本明細書に援用される。

【0264】

段階的複合層（Ｇｒａｄｅｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｌａｙｅｒ）
バリア皮膜又は層３０及び隣接するｐＨ保護皮膜又は層３４に関してここで考えられる別の方法は、任意の２つ以上の隣接ＰＥＣＶＤ層の段階的複合体、例えば、図１に示すように、バリア皮膜又は層３０及びｐＨ保護皮膜又は層３４及び／又は滑性皮膜又は層２８７の段階的複合体である。段階的複合物は、それらの間に中間組成物の遷移又は界面を有する別個のｐＨ保護皮膜又は層３４及び／又はバリア皮膜又は層３０、又は、それらの間に中間組成物の中間にある明確な（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ）ｐＨ保護皮膜又は層３４を有する別個の保護及び／又は疎水性層及びＳｉＯ_x、又は、バリア皮膜又は層３０及び／又は疎水性皮膜又は層から、ｐＨ保護皮膜又は層３４又は滑性皮膜又は層２８７に、皮膜セット２８５への法線方向に連続的に又は段階的に変化させる１つの皮膜又は層とされうる。

【0265】

段階的複合物の段階はどの方向にも進むことができる。例えば、バリア皮膜又は層３０は、内部表面１６、又はタイコート皮膜若しくは層８３８などの基板に直接塗布することができ、内部表面１６から離れたｐＨ保護皮膜又は層３４まで累進することができる。任意選択的に、更に、疎水性皮膜又は層、又は滑性皮膜又は層２８７などの別の種類の皮膜又は層まで累進することができる。累進的タイコート皮膜又は層８３８は、ある組成物の層が別の組成物の層に比べて基板に接着するのにより好適である場合に特に企図される。この場合、より良好に接着する組成物は、例えば、基板に直接塗布することができる。段階的タイコート皮膜又は層のより遠い部分は、隣接する段階的タイコート皮膜又は層の部分に比べて基板とあまり融和しないものとなりうることが考えられる。これは、いずれの箇所においてもタイコート皮膜又は層は特性が徐々に変化しうるため、タイコート皮膜又は層のほぼ同じ深さの隣接する部分はほぼ同一の組成物を有し、実質的に異なる深さの物理的により広く分離した部分はより多種多様な特性を有しうることが理由である。また、より劣るバリアを形成する、より離れたタイコート皮膜又は層部分が、バリアによって妨げられるか遮断されることを意図した物質で汚染されることを防止するため、基板への又は基板からの物質の移動に対するより良好なバリアを形成するタイコート皮膜又は層部分を基板に直接設けることができると考えられる。

【0266】

塗布された皮膜又は層は、段階的とされる代わりに、任意選択的に、１つの層と次の層との間における組成物の大きな勾配なしで明確な遷移を有することができる。そのような皮膜又は層は、例えば、層を形成するためのガスを非プラズマ状態における定常状態流として提供し、その後、皮膜又は層を基板上に形成するために短時間のプラズマ放電によりシステムを励起することによって作製することができる。次の皮膜又は層が塗布される場合、前の皮膜又は層用のガスは除去され、次の皮膜又は層用のガスがプラズマを励起する前に定常状態で適用され、再度、基板又はその最も離れた前の皮膜又は層の表面に、存在する場合、界面におけるわずかな徐々の遷移を有して別の層を形成する。

【0267】

一実施形態は、基板上に疎水性ｐＨ保護皮膜又は層３４を形成するのに有効な条件下で実施することができる。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４の疎水性は、気体反応物中のＯ２対有機ケイ素化合物前駆体の比を設定することにより、及び／又はプラズマを発生させるために使用される電力を設定することにより調整することができる。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、非被覆面より低いぬれ張力、任意選択的に２０〜７２ダイン／ｃｍ、任意選択的に３０〜６０ダイン／ｃｍ、任意選択的に３０〜４０ダイン／ｃｍ、任意選択的に３４ダイン／ｃｍのぬれ張力を有し得る。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は非被覆面より疎水性が高くてもよい。

【0268】

ＰＥＣＶＤ皮膜又は層を形成するためのＰＥＣＶＤ装置
特にタイコート皮膜若しくは層８３８、バリア皮膜若しくは層３０、又はｐＨ保護皮膜若しくは層３４を含む、本明細書に記載のＰＥＣＶＤ皮膜又は層のいずれかを塗布するのに適したＰＥＣＶＤ装置、システム、及び前駆体物質は、ＰＣＴ出願国際公開第２０１４０８５３４８Ａ２号パンフレット、又は米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されており、この特許は参照により援用される。

【0269】

これらの条件の概要を、このような容器の製造に適合された容器処理システムを示す図６〜図８に記載する。本発明の目的に適したＰＥＣＶＤ装置又は被覆台６０は、容器支持体５０と、プローブ１０８によって画定された内側電極と、任意選択的に略円筒状の外側電極１６０と、電源１６２とを含む。内側電極１０８は、ＰＥＣＶＤ処理中に容器１４の内腔内に少なくとも部分的に配置され、外側電極１６０は、ＰＥＣＶＤ処理中に容器１４の内腔の外側に配置される。容器支持体５０上に配置された予めキャップが嵌められた組立品１２は、任意選択的に真空チャンバとすることができるプラズマ反応チャンバを画定する容器１４を有する。任意選択的に、真空源９８、反応ガス源１４４、ガス供給（プローブ１０８）、又はこれらの２つ以上の組合せを供給することができる。

【0270】

本発明の任意の実施形態では、ＰＥＣＶＤ装置は、容器１４上、特に内腔を画定する略円筒状の内面（例えば、４〜１５ｍｍの範囲の直径を有するが、これらの限界は重要ではない）を有するその壁上に、１つ以上の皮膜のＰＥＣＶＤセットを適用することが企図される。

【0271】

ＰＥＣＶＤ装置は、大気圧ＰＥＣＶＤのために使用することができ、この場合、予めキャップが嵌められた組立品１２によって画定されるプラズマ反応チャンバは真空チャンバとして機能する必要はない。

【0272】

図６〜図８を参照すると、容器支持体５０は、ガスを、開口部８２上に配置された予めキャップが嵌められた組立品１２内にガスを運ぶためのガス入口ポート１０４を含む。ガス入口ポート１０４は、例えば、少なくとも１つのＯリング１０６、又は直列の２つのＯリング、又は直列の３つのＯリングによって提供される摺動封止を有することができ、これは、プローブ１０８がガス入口ポート１０４を通して挿入される場合、円筒状のプローブ１０８に対して配置され得る。プローブ１０８は、その遠位端１１０でガス送達口まで延びるガス入口導管とすることができる。図示された実施形態の遠位端１１０は、１つ以上のＰＥＣＶＤ反応物及び他の前駆体供給物又はプロセスガスを提供するために、予めキャップが嵌められた組立品１２内に適切な深さで挿入され得る。プローブ１０８によって画定された内側電極は、内腔内に延在し、略円筒状の内面と同軸かつ（任意選択的に）半径方向に１０．２〜６．９ｍｍ離間した端部又は遠位部１１０を含む外面を有する。内側電極１０８は、ガス状ＰＥＣＶＤ前駆体を内腔に導入するための少なくとも１つの出口、例えば、任意選択的に１つ以上の穿孔又は送達口１１０を有する、供給材料を供給するための内部通路又はガス送達口１１０を有する。電磁エネルギーは、略円筒状の内面上に所望の平均厚さを有するプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）ガスバリア皮膜を形成するのに有効な条件下で、外側電極１６０に印加することができる。

【0273】

図８は、例えば、図示された全ての実施形態で使用可能な被覆台６０の付加的な任意選択的な詳細を示す。被覆台６０はまた、その真空ライン５７６内に、圧力センサ１５２につながるメイン真空バルブ５７４を有することもできる。手動バイパスバルブ５７８をバイパスライン５８０に設けることができる。ベントバルブ５８２は、ベント４０４における流れを制御する。

【0274】

ＰＥＣＶＤガス又は前駆体源１４４からの流れは、主反応物供給ライン５８６を通る流れを調節する主反応物ガスバルブ５８４によって制御することができる。ガス源１４４の１つの成分は、前駆体を含む有機ケイ素液体リザーバ５８８であってもよい。リザーバ５８８の内容物は、任意選択的に所望の流量を提供するための適切な長さで提供され得る、有機ケイ素毛細管ライン５９０を通して引き出すことができる。有機ケイ素蒸気の流れは、有機ケイ素遮断バルブ５９２によって制御することができる。液体リザーバ５８８のヘッドスペース６１４には、大気圧（及びその中の変動）に依存しない反復可能な有機ケイ素液体供給を確立するため、圧力ライン６１８によって、ヘッドスペース６１４に接続された加圧空気などの圧力源６１６から、例えば、０〜１５ｐｓｉ（０〜７８ｃｍＨｇ）の範囲の圧力を加えることができる。リザーバ５８８は封止することができ、（ヘッドスペース６１４からの加圧ガスではない）純粋な有機ケイ素液体のみが毛細管５９０を通って流れることを確実にするため、毛細管接続部６２０はリザーバ５８８の底部にあってもよい。有機ケイ素液体を蒸発させて有機ケイ素蒸気を発生させることが必要又は望ましい場合、有機ケイ素液体は、任意選択的に周囲温度より高い温度で加熱することができる。この加熱を達成するために、装置は、有利には、前駆体リザーバの出口からシリンジへのガス入口に可能な限り近くへの加熱送達ラインを含むことができる。予熱は、例えばＯＭＣＴＳを供給する場合に、有用であり得る。

【0275】

酸化剤ガスは、マスフローコントローラ５９８によって制御され、酸化剤遮断バルブ６００を備えた酸化剤ガス供給ライン５９６を介して、酸化剤ガスタンク５９４から供給され得る。

【0276】

任意選択的に、任意の実施形態において、他の前駆体、酸化剤及び／又は６０２などの希釈ガスリザーバを設けて、必要に応じて特定の堆積プロセスのために追加の材料を供給することができる。６０２などの各リザーバは、適切な供給ライン６０４及び遮断バルブ６０６を有し得る。

【0277】

特に図６を参照すると、処理台６０は、処理中に予めキャップが嵌められた組立品１２内にプラズマを生成するための電界を提供するために高周波電源１６２によって供給される外側電極１６０を含み得る。この実施形態では、プローブ１０８は電気的に導電性であり、接地することができ、したがって、予めキャップが嵌められた組立品１２内に対向電極を提供することができる。あるいは、任意の実施形態において、外側電極１６０を接地することができ、プローブ１０８を電源１６２に直接接続することができる。

【0278】

図６〜図８の実施形態では、外側電極１６０は、図６及び図７に示すように略円筒状であってもよく、略Ｕ字形の細長いチャネルであってもよい。図示された各実施形態は、予めキャップが嵌められた組立品１２の周りに近接して配置された１６４及び１６６などの１つ以上の側壁と、任意選択的に上端１６８とを有することができる。

【0279】

任意選択的に、任意の実施形態において、外側電極（１６０）は、有孔材料、例えば金属ワイヤメッシュ材料で作ることができる。あるいは、外側電極（１６０）は、金属円筒などの連続的な材料（例えば、穿孔されたもの、織られたもの、編まれたもの、又はフェルト化されたものでないことを意味する）で作ることができる。

【0280】

任意選択的に、任意の実施形態において、内側電極（１０８）は内腔（１８）内に軸方向に延びる。

【0281】

任意選択的に、任意の実施形態において、ワークピース（１２）の表面（１６）のプラズマ改質は、化学蒸着、任意選択的にプラズマ化学気相成長法（ＰＥＣＶＤ）を含む。

【0282】

前述したように、内側電極（１０８）は、任意選択的に、ガス状材料を内腔（１８）に供給するための材料供給チューブ（１０４）として二重の役割を果たすことができる。任意選択的に、任意の実施形態において、材料供給チューブ（１０４）は、内腔（１８）内に配置された壁を有する。

【0283】

任意選択的に、任意の実施形態において、壁は、ガス材料を内腔（１８）に通すための穿孔を有する。

【0284】

任意選択的に、このシステムにより更なる工程を行うことができる。例えば、被覆容器を、製剤４０を流体供給装置から被覆容器の内腔に入れる流体充填装置に搬送することができる。

【0285】

別の例では、充填された容器を、ストッパ、例えば、プランジャ又はクロージャをクロージャ供給装置から取り、それらを被覆容器の内腔に配置するクロージャ取り付け装置に搬送することができる。

【0286】

ＳｉＯ_xバリア皮膜又は層３０を形成するための反応条件は、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載されており、この特許は参照により援用される。

【0287】

タイコート又は層（接着皮膜又は層とも呼ぶ）は、例えば、前駆体としてテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳＯ）又はヘキサメチルジシロキサン（ＨＭＤＳＯ）を流量０．５〜１０ｓｃｃｍ、好ましくは１〜５ｓｃｃｍ；酸素流量０．２５〜５ｓｃｃｍ、好ましくは０．５〜２．５ｓｃｃｍ；及びアルゴン流量１〜１２０ｓｃｃｍ、好ましくは１ｍＬシリンジではこの範囲の上部、５ｍｌバイアルではこの範囲の下部で用いて、作製することができる。ＰＥＣＶＤ中の容器内の全圧は、０．０１〜１０トル、好ましくは０．１〜１．５トルとすることができる。印加される電力レベルは、５〜１００ワット、好ましくは１ｍＬシリンジではこの範囲の上部、５ｍｌバイアルではこの範囲の下部とすることができる。堆積時間（即ち、ＲＦ電源の「投入」時間）は０．１〜１０秒、好ましくは１〜３秒である。電源サイクルを任意選択的に、電源投入時に、２秒などの短時間で０ワットから全出力に直線的に上昇させる又は漸次増加させることができ、それによりプラズマの均一性を改善することができる。しかし、一定時間での出力の直線的上昇は任意選択的である。

【0288】

本明細書に記載のｐＨ保護皮膜又は層３４皮膜又は層は、多くの異なる方法で塗布することができる。一例では、米国特許第７，９８５，１８８号明細書に記載の低圧ＰＥＣＶＤ法を使用することができる。別の例では、低圧ＰＥＣＶＤを使用する代わりに、大気圧ＰＥＣＶＤを用いてｐＨ保護皮膜又は層３４を堆積させることができる。別の例では、皮膜を単に蒸発させ、保護されるＳｉＯ_x層上に堆積させることができる。別の例では、皮膜を、保護されるＳｉＯ_x層上にスパッタリングすることができる。更に別の例では、ｐＨ保護皮膜又は層３４を、ＳｉＯ_x層のリンス又は洗浄に使用される液体媒体から塗布することができる。

【0289】

薬剤パッケージ
図１及び図２により最も広く示される薬剤パッケージ２１０は、任意の実施形態において企図される。

【0290】

図１〜図５、及び図１０は、内腔１８を囲む壁１５、内腔１８内の製剤４０、及び容器皮膜セット２８５を含む、幾つかの例示的な薬剤パッケージ又は他の容器２１０を示す。製剤４０は内腔１８に収容されている。任意選択的に、図１〜図５の実施形態のいずれかに関して、製剤４０は、５〜６、任意選択的に６〜７、任意選択的に７〜８、任意選択的に８〜９、任意選択的に６．５〜７．５、任意選択的に７．５〜８．５、任意選択的に８．５〜９のｐＨを有する水性流体である。任意選択的に、ｐＨ保護皮膜又は層３４は、製剤４０をバリア皮膜２８８から隔離するのに有効である。任意選択的に、５〜９のｐＨを有する水性製剤４０が直接接触した場合のｐＨ保護皮膜又は層３４の浸食速度は、５〜９のｐＨを有する水性製剤４０が直接接触した場合のバリア皮膜２８８の浸食速度より低い。任意選択的に、図１〜図５の実施形態のいずれかに関して、薬剤パッケージ２１０の保管寿命は、薬剤パッケージ２１０が組み立てられた後、少なくとも１年、あるいは少なくとも２年であってもよい。

【0291】

任意選択的に、図１〜図５の実施形態のいずれかに関して、保管寿命は、３℃で、あるいは４℃以上で、あるいは２０℃以上で、あるいは２３℃で、あるいは４０℃で測定される。

【0292】

図９を参照すると、シリンジとして具現化される薬剤パッケージ２１０は任意選択的に、バレル１４に挿入されるプランジャとして具現化されるストッパ３６と、プランジャロッド３８とを含む。プランジャ３６は任意選択的に、少なくともバレル内部表面１６と接触する表面に滑性皮膜又は層２８７を備える。プランジャ上の滑性皮膜又は層２８７は、保管中の「付着摩擦（ｓｔｉｃｋｔｉｏｎ）」を防止し、プランジャを前進させるときのプランジャ先端部とバレルとの摩擦を低下させ続けるのに適切な位置にあり、ＣＶＤにより塗布されると、従来のシリコンオイル（ｓｉｌｉｃｏｎ ｏｉｌ）皮膜又は層と比較して、プランジャ先端部がバレルに及ぼす力による変位を受け難いと考えられ、独立した液滴の場合よりも均一に均一な皮膜として塗布される。

【0293】

プロトコル及び試験方法
原子組成
タイコート皮膜又は層、バリア皮膜又は層３０、及びｐＨ保護皮膜又は層３４の原子組成は、ケイ素、酸素、及び炭素の測定にはＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）、並びに水素の測定にはラザフォード後方散乱（ＲＢＳ）又は水素前方散乱（ＨＦＳ）分光法のいずれかを用いてキャラクタリゼーションを行う。ＸＰＳは水素を検出しないため、水素含有量を求めるには別の分析方法を使用する。特記しない限り、以下の方法を使用する。

【0294】

ＸＰＳプロトコル
ＸＰＳデータは、比感度係数及び均質な層を前提とするモデルを用いて定量化される。分析体積は、分析面積（スポットサイズ又は開口サイズ）と情報深さとの積である。光電子はＸ線侵入深さ（通常、何ミクロン（マイクロメートル）もの深さ）内で発生するが、上部の３つの光電子脱出深さ内の光電子だけが検出される。脱出深さは約１５〜３５Åであり、これにより分析深さは約５０〜１００Åとなる。通常、信号の９５％はこの深さから発生する。

【0295】

以下の分析パラメータを使用する。
・機器：ＰＨＩ Ｑｕａｎｔｕｍ ２０００
・Ｘ線源：Ｍｏｎｏｃｈｒｏｍａｔｅｄ Ａｌｋａ １４８６．６ｅＶ
・取り込み角 ±２３°
・取り出し角 ４５°
・分析面積 ６００μｍ
・電荷補正 Ｃ１ｓ ２８４．８ｅＶ
・イオン銃条件 Ａｒ＋、１ｋｅＶ、２×２ｍｍラスター
・スパッタ速度 １５．６Å／分（ＳｉＯ２当量）

【0296】

値は、検出される元素を用いて１００パーセントに正規化されている。検出限界は、約０．０５〜１．０原子パーセントである。

【0297】

ラザフォード後方散乱分光法（ＲＢＳ）
ＲＢＳスペクトルは、後方散乱角１６０°及び適切なグレージング角（ｇｒａｚｉｎｇ ａｎｇｌｅ）で（試料を入射イオンビームに垂直な向きに配置して）取得する。入射ビームに対してランダムな配置（ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を呈するように、試料を小さい角度で回転又は傾斜させる。これは、フィルムと基板の両方でのチャネリングを回避する。２つの検出角度を使用することにより、薄い表面層を分析する必要がある場合、組成の測定精度を著しく改善することができる。

【0298】

薄い（＜１００ｎｍ）非晶質又は多結晶性フィルムが単結晶基板上に存在するとき、「イオンチャネリング」を使用して基板からの後方散信号を低減することができる。この結果、基板信号と重なる元素、通常、酸素及び炭素などの軽元素を含有する層の組成の精度が改善される。
分析パラメータ：ＲＢＳ
・Ｈｅ＋＋イオンビームエネルギー ２．２７５ＭｅＶ
・法線（Ｎｏｒｍａｌ）検出角度 １６０°
・グレージング検出角度 約１００°
・分析モード ＣＣ ＲＲ

【0299】

理論層モデルを適用し、理論スペクトルと実験スペクトルとの十分な一致が認められるまで元素濃度と厚さを反復的に調節することにより、スペクトルをフィットさせる。

【0300】

水素前方散乱法分光法（ＨＦＳ）
ＨＦＳ実験では、検出器を入射Ｈｅ＋＋イオンビームの前方軌道から３０°で配置し、入射ビームが法線から７５°で表面に当たるように試料を回転させる。この配置では、プロービングＨｅ＋＋イオンビームとの衝突後に試料から前方に散乱された軽原子、即ち、水素を捕集することが可能である。同様に試料から前方に散乱されるＨｅ＋＋イオンを除去するために、検出器上に薄い吸収箔を配置する。

【0301】

水素濃度は、異なる物質の阻止能により正規化した後、標準試料から得られる水素カウント数を比較することにより求められる。水素注入ケイ素試料及び幾何学的試料、白雲母を標準物質として使用する。水素注入ケイ素試料中の水素濃度は、その表示注入量１．６×１０¹⁷±０．２×１０¹⁷ａｔｏｍｓ／ｃｍ²であると測定された。白雲母（ＭＵＳＣ）試料は約６．５±０．５原子パーセントの水素を有することが知られている。

【0302】

試料の分析領域中の水素損失を調べる。これは、異なる取得時間のスペクトルを取得することにより行われる（最初、Ｈｅ＋＋ビームに短時間曝露した後、比較的長時間曝露する）。５μＣ及び４０μＣでの電荷蓄積を使用する。４０μＣスペクトル中の比例信号が比較的低い場合、これは水素損失を示している。そのような場合、スペクトル中のノイズが高くなってしまうが、比較的短い曝露を分析に選択する。残留水分又は炭化水素の吸着による表面水素を明らかにするために、ケイ素対照試料を実際の試料と共に分析し、対照試料からの水素信号を実際の試料から得られる各スペクトルから引く。ＨＦＳ取得中、後方散スペクトルは１６０°の角度の検出器（試料は前方散乱の向きに配置する）を用いて取得する。ＲＢＳスペクトルを使用して、試料に送出される総電荷を正規化する。
分析パラメータ：ＨＦＳ
・Ｈｅ＋＋イオンビームエネルギー ２．２７５ＭｅＶ
・法線検出角度 １６０°
・グレージング検出角度 約３０°
・試料法線に対するイオンビーム ７５°

【0303】

総ケイ素測定のためのプロトコル
このプロトコルは、容器壁全体に存在するケイ素皮膜の総量を決定するために使用される。溶液又は成分とガラスとの間の接触を回避するよう留意し、ある供給量の０．１Ｎ水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液を用意する。使用される水は精製水で、１８ＭΩ品質である。特に定めのない限りは測定にＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｏｐｔｉｍａ Ｍｏｄｅｌ ７３００ＤＶ ＩＣＰ−ＯＥＳ機器が使用される。

【0304】

試験される各デバイス（バイアル、シリンジ、チューブ等）並びにそのキャップ及びクリンプ（バイアルの場合）又は他のクロージャを空〜０．００１ｇにおいて計量し、その後、ＫＯＨ溶液で完全に充填し（ヘッドスペースなしで）、キャップを嵌め、クリンプし、０．００１ｇ以下において再計量した。温浸ステップにおいては、１２１℃のオートクレーブオーブン（液体サイクル）中に各バイアルが１時間配置される。温浸ステップはケイ素皮膜を容器壁からＫＯＨ溶液中に定量的に除去するために実施される。この温浸ステップ後、バイアルはオートクレーブオーブンから取り出され、室温まで冷却される。バイアルの内容はＩＣＰチューブに移動される。各溶液の総Ｓｉ濃度がＩＣＰ／ＯＥＳによってＩＣＰ／ＯＥＳの実施手順に従い実行される。

【0305】

総Ｓｉ濃度はＫＯＨ溶液中のＳｉの１０億分率として報告される。この濃度は、温浸ステップが使用されそれが除去される前に容器壁上にあったケイ素皮膜の総量を示す。

【0306】

総Ｓｉ濃度は、また、ＳｉＯ_xバリア皮膜又は層３０が塗布され、ＳｉＯ_xＣ_y第２層（例えば、滑性層又はｐＨ保護皮膜若しくは層３４）がその後塗布され、ＳｉＯ_xＣ_y層だけの総ケイ素濃度を知りたい場合のように、容器上の全ケイ素層よりも少数の層について決定することができる。この決定は、２セットの容器を用意し、その１つのセットにはＳｉＯ_x層のみを塗布し、そのもう一方のセットには同じＳｉＯ_x層、続いてＳｉＯ_xＣ_y層又は関心のある他の層を塗布することによって実施される。各セットの容器の総Ｓｉ濃度は上に記載したのと同じ手法で決定される。２つのＳｉ濃度間の差がＳｉＯ_xＣ_y第２層の総Ｓｉ濃度である。

【0307】

容器中の溶解したケイ素を測定するためのプロトコル
実施例のいくつかにおいては、例えば、試験溶液の溶解速度を評価するために、試験溶液によって容器の壁から溶解したケイ素の量が１０億分率（ｐｐｂ）で決定される。この溶解したケイ素の決定は、試験条件下でＳｉＯ_x及び／又はＳｉＯ_xＣ_y皮膜又は層が提供された容器内に試験溶液を保管し、その後、溶液のサンプルを容器から除去し、サンプルのＳｉ濃度を試験することによって実施される。試験は、総ケイ素測定のためのプロトコルと同じ手法で実施されるが、そのプロトコルの温浸ステップの代わりにこのプロトコルに記載されるような容器内における試験溶液の保管が使用される。総Ｓｉ濃度は試験溶液中のＳｉの１０億分率として報告される。

【0308】

平均溶解速度を決定するためのプロトコル
実施例から分かるように、ケイ素溶解速度は、容器からその内容物中に浸出される総ケイ素を求めることにより測定され、ｐＨ保護皮膜若しくは層３４、滑性層２８１、バリア皮膜若しくは層３０、又は存在する他の物質に由来するケイ素を区別するものではない。

【0309】

実施例において報告される平均溶解速度は以下のように決定される。既知の総ケイ素測定値を有する一連の試験容器に、総ケイ素測定のためのプロトコルにおいてバイアルにＫＯＨ溶液を充填する手法と類似の手法で所望の試験溶液を充填する。（試験溶液は、本実施例で用いられるような生理的に不活性の試験溶液とすることも、薬剤パッケージ２１０を形成するために容器内に保管されることを意図した生理的に活性な製剤４０とすることもできる）。試験溶液は各々の容器内にいくつかの異なる時間量の間保管され、その後、各保管時間おける試験溶液中のＳｉ濃度を１０億分率で分析する。各々の保管時間及びＳｉ濃度は、その後、プロットされる。プロットを分析し、最急勾配を有する実質的に線形の点の列を求める。

【0310】

日数に対する溶解量（ｐｐｂ Ｓｉ）のプロットでは、Ｓｉ層が試験溶液によって完全に温浸されているとは思われないものの、時間とともに勾配が減少する。

【0311】

以下、表１０のＰＣ１９４試験データにおいては、最小二乗線形回帰プログラムを使用し、各実験プロットのうち最初の５つの標本値群に合致する線形プロットを求めることにより溶解対時間のデータの線形プロットを作成する。その後、各線形プロットの勾配が決定され、試験に適用可能な平均溶解速度を示すものとして、単位時間あたりの試験溶液中に溶解したＳｉの１０億分率で報告される。

【0312】

皮膜厚さの測定
ｐＨ保護皮膜又は層３４、バリア皮膜又は層３０、滑性皮膜又は層、及び／又はこれら層のいずれか２つ以上の複合体などのＰＥＣＶＤ皮膜又は層の厚さは、例えば、透過電子顕微鏡法（ＴＥＭ）により測定することができる。

【0313】

ＴＥＭは、例えば、以下のように実施することができる。２方向で断面を加工する集束イオンビーム（ＦＩＢ）用に試料を準備することができる。Ｋ５７５Ｘ Ｅｍｉｔｅｃｈタイコート皮膜又は層システムを使用して、試料にまず炭素の薄層（厚さ５０〜１００ｎｍ）を被覆した後、白金のスパッタ皮膜又は層（厚さ５０〜１００ｎｍ）を被覆することができる、又は、試料に保護スパッタＰｔ層を直接被覆することができる。被覆された試料をＦＥＩ ＦＩＢ２００ ＦＩＢシステム内に配置することができる。３０ｋＶガリウムイオンビームを対象領域上にラスター走査しながら、有機金属ガスを注入することにより追加の白金皮膜又は層をＦＩＢ堆積することができる。各試料の対象領域は、シリンジバレルの長さの半分まで下がった位置になるように選択することができる。長さ約１５μｍ（「マイクロメートル」）、幅２μｍ及び深さ１５μｍの薄い断面を、ｉｎ−ｓｉｔｕ ＦＩＢリフトアウト法を用いてダイ表面から抽出することができる。断面は、ＦＩＢ堆積白金を用いて２００メッシュ銅製ＴＥＭグリッドに取り付けることができる。幅約８μｍの寸法の、各断面内の１つ又は２つのウィンドウはＦＥＩ ＦＩＢを、ガリウムイオンビームを用いて電子透過性になるまで薄肉化することができる。

【0314】

準備した試料の断面画像解析は透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）又は走査透過電子顕微鏡（ＳＴＥＭ）のいずれか又は両方を利用して実施することができる。全画像化データはデジタル方式で記録することができる。ＳＴＥＭ画像化では、薄肉化した箔を有するグリッドをＳＴＥＭ専用のＨｉｔａｃｈｉ ＨＤ２３００に移すことができる。走査透過電子画像は原子番号コントラストモード（ＺＣ）及び透過電子モード（ＴＥ）で、適切な倍率で取得することができる。以下の機器設定を使用することができる。
機器 走査透過電子顕微鏡
製造業者／型式 Ｈｉｔａｃｈｉ ＨＤ２３００
加速電圧 ２００ｋＶ
対物絞り ２
コンデンサレンズ１設定 １．６７２
コンデンサレンズ２設定 １．７４７
おおよその対物レンズ設定 ５．８６
ＺＣモード投影レンズ １．１４９
ＴＥモード投影レンズ ０．７
画像取得
画素分解能 １２８０×９６０
取得時間 ２０秒（×４）

【0315】

ＴＥＭ分析では、試料グリッドをＨｉｔａｃｈｉ ＨＦ２０００透過電子顕微鏡に移すことができる。透過電子画像は適切な倍率で取得することができる。画像取得時に使用される関連機器設定は下記に記載するものとすることができる。
機器 透過電子顕微鏡
製造業者／型式 Ｈｉｔａｃｈｉ ＨＦ２０００
加速電圧 ２００ｋＶ
コンデンサレンズ１ ０．７８
コンデンサレンズ２ ０
対物レンズ ６．３４
コンデンサレンズ絞り １
撮影（ｉｍａｇｉｎｇ）用対物レンズ絞り ３
ＳＡＤ用選択領域絞り Ｎ／Ａ

【0316】

ＳＥＭの手順
ＳＥＭサンプルの調製：各シリンジサンプルをその長さに沿って半分に切断する（内側又は内部表面を露出させるため）。サンプルを小さくするためにシリンジ（ルアー端部）の上部を切り取ってもよい。

【0317】

サンプルを導電性黒鉛接着剤によってサンプルホルダ上に取り付け、その後、Ｄｅｎｔｏｎ Ｄｅｓｋ ＩＶ ＳＥＭサンプル調製システム内に配置し、薄い（約５０Å）金皮膜をシリンジの内側又は内部表面上にスパッタする。金皮膜は測定中における表面の帯電を除去するのに使用される。

【0318】

サンプルをスパッタシステムから取り出し、Ｊｅｏｌ ＪＳＭ ６３９０ ＳＥＭ（走査型電子願徴鏡）のサンプルステージ上に取り付ける。サンプルをサンプル隔室内において少なくとも１ｘ１０^-6トルまで排気する。サンプルが必要な真空レベルに達したら、スリットバルブを開き、サンプルを分析台に移動させる。

【0319】

サンプルをまずは粗い分解能で画像化し、その後、より高い倍率の画像を蓄積する。ＳＥＭ画像は、例えば端から端まで（水平及び垂直）が５μｍであってもよい。

【0320】

ＡＦＭ（原子間力顕微鏡法）手順
ＡＦＭ画像は、ＮａｎｏＳｃｏｐｅ ＩＩＩ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ ３０００マシン（Ｄｉｇｉｔａｌ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎｔａ Ｂａｒｂａｒａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）を使用して収集する。機器はＮＩＳＴにトレース可能な標準に照らして校正する。エッチングされたシリコン製の走査型プローブ顕微鏡（ＳＰＭ）チップを使用する。自動平坦化（ａｕｔｏ−ｆｌａｔｔｅｎｉｎｇ）、平面フィッティング又は畳み込みを含む画像処理手順を用いる。１つの１０μｍｘ１０μｍ面積を画像化する。粗さ分析を実施し、以下において表す。（１）二乗平均粗さ（Ｒｏｏｔ−Ｍｅａｎ−Ｓｑｕａｒｅ Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ）、ＲＭＳ、２ 平均粗さ、Ｒａ、及び（３）最大高さ（山対谷）、Ｒ_max。これらは全てナノメートル（ｎｍ）で測定する。粗さ分析のため、各サンプルを１０μｍｘ１０μｍ面積上において画像化し、続いて、１０μｍｘ１０μｍ画像においてフィーチャを切断する３つの断面を分析者が選択する。フィーチャの垂直深さは断面ツール（ｃｒｏｓｓ ｓｅｃｔｉｏｎ ｔｏｏｌ）を使用して測定する。各断面について、二乗平均粗さ（ＲＭＳ）をナノメートルで報告する。

【0321】

デジタル機器のＮａｎｏｓｃｏｐｅ ＩＩＩ ＡＦＭ／ＳＴＭは、表面の３次元表示をデジタル形式で取得及び保存する。これら表面は種々の手法で分析されうる。

【0322】

Ｎａｎｏｓｃｏｐｅ ＩＩＩソフトウェアは任意のＡＦＭ又はＳＴＭ画像の粗さ分析を実行することができる。この分析の産物（ｐｒｏｄｕｃｔ）は選択した画像を上面図で再生する単一ページである。画像は「画像統計」ボックスを含み得、阻止域（それを通過するＸを有するボックス）によって除外される任意の面積を差し引いた画像全体の計算した特性を列挙する。画像の選択した部分について類似の更なる統計を計算することができ、これらはページの右下部分の「ボックス統計（Ｂｏｘ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ）」内に列挙され得る。以下に続くのはこれら統計の記載及び説明である。

【0323】

画像統計：
Ｚ範囲（Ｒ_р）：画像の最高点と最低点との間の差。この値は画像の平面内の傾きに関して補正されない。したがって、平面フィッティング又はデータの平坦化により値は変化する。

【0324】

平均：画像化された面積内の全Ｚ値の平均。この値は画像の平面内の傾きに関して補正されない。したがって、平面フィッティング又はデータの平坦化によりこの値は変化する。

【0325】

ＲＭＳ（Ｒ_q）：これは画像におけるＺ値（又はＲＭＳ粗さ）の標準偏差である。それは以下の式により計算される。
Ｒ_q＝｛Σ（Ｚ₁−Ｚ_avg）２／Ｎ｝
式中、Ｚ_avgは画像内の平均Ｚ値であり、Ｚ₁はＺの現在値であり、Ｎは画像内における点の数である。この値は画像の平面内の傾きに関して補正されない。したがって、平面フィッティング又はデータの平坦化によりこの値は変化する。

【0326】

平均粗さ（Ｒ_a）：これは中心平面に対する表面の平均値であり、以下の式を使用して計算される。
Ｒ_a＝［１／（Ｌ_xＬ_y）］∫_oＬ_y∫_oＬ_x｛ｆ（ｘ，ｙ）｝ｄｘｄｙ
式中、ｆ（ｘ，ｙ）は中心平面に対する表面であり、Ｌ_x及びＬ_yは表面の寸法である。

【0327】

最大高さ（Ｒ_max）：これは平均平面に対する表面の最高点と最低点との間の高さの差である。

【0328】

表面積：（光学的計算）：これは画像化された面積の３次元表面の面積である。それは画像全体において３つの隣接する標本値群によって形成された三角形の面積の合計をとることにより計算される。

【0329】

表面積差：（任意の計算）これは表面積が画像化された面積を超過する量である。それは割合として表され、以下の式により計算される。
表面積差＝１００［（表面積／Ｓ₁^-1］
式中、Ｓ₁は走査された面積から阻止域によって除外された任意の面積を差し引いた長さ（及び幅）である。

【0330】

中心平面：平均平面に平行する平坦平面である。中心平面の上及び下の画像面によって囲まれた体積は等しい。

【0331】

平均平面：画像データはこの平坦平面に関して最小分散を有する。それはＺデータに適合する一次最小二乗による結果である。

【0332】

厚さマッピングのための分光反射プロトコル
Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓ Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２０５−０４３６ Ｆ４０分光反射率計を使用した。シリンジは、後端が上を向くホルダ内に配置され、後端のインデックスマークは、円周を８つの等しい４５度セグメントに分割する。計器カメラは皮膜又は層に焦点を合わせ、シリンジバレル、バイアル、サンプル収集チューブ、又は他の容器のマッピングされた領域の後端から、円周上で０度及び６ｍｍで厚さ測定値を取得する。次いでシリンジを４５度シフトさせ、軸方向に６ｍｍのままにし、別の測定値を得る。このプロセスは６ｍｍでシリンジの周囲に４５度の間隔で繰り返される。シリンジは、次に、マッピングされた領域の後端から軸方向に１１ｍｍまで前進し、その周りで８回の測定が行われる。シリンジは、マップを完成させるため、軸方向に５ｍｍ刻み、円周方向に４５゜ずつ順次進めた。データは、Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓソフトウェアを使用してマッピングされる。マップされたデータを統計的に分析して、被覆された容器の平均厚さ及び標準偏差値を決定することができる。

【0333】

滑性試験のプロトコル

【0334】

Ｌｕｅｒ−Ｌｏｋ（登録商標）先端部を有する市販の（ＢＤ Ｈｙｐａｋ

【0335】

ＣＯＣシリンジバレルを形成するためのプロトコルに従って製造されたＣ

【0336】

ベクトン・ディッキンソン社、製品番号３０６５０７（生理食塩水プレフィルドシリンジとして取得）から得た、エラストマ製先端部を有する市販のプラスチック

【0337】

生理食塩水（ベクトン・ディッキンソン社、製品番号３０６５０７のプレ

【0338】

アドバンスト・フォース・ゲージを有するＤｉｌｌｏｎテストスタンド（

【0339】

シリンジホルダ及び排水冶具（Ｄｉｌｌｏｎテストスタンドに適合するように製造）

【0340】

この試験では、次の手順が使用される。

【0341】

治具はＤｉｌｌｏｎ Ｔｅｓｔ Ｓｔａｎｄに取り付けられている。プラットフォームプローブの動きは６インチ／分（２．５ｍｍ／秒）に調整され、上下の停止位置が設定された。停止位置は、空のシリンジ及びバレルを用いて確認した。市販の生理食塩水で充填したシリンジを標識し、プランジャを取り出し、生理食塩水をシリンジバレルの開端から排出して再使用した。余分のプランジャは、ＣＯＣ及びガラスバレルで使用されるのと同じ方法で得られた。

【0342】

シリンジプランジャをＣＯＣシリンジバレルに挿入して、各プランジャの第２の水平成形点がシリンジバレルリップ（先端部から約１０ｍｍ）で均一になるようにした。別のシリンジ及び針組立品を使用して、試験シリンジを、毛細管末端を介して、毛細管末端を一番上にした状態で、２〜３ミリリットルの生理食塩水で満たした。シリンジの側面をタップして、プランジャ／流体界面において、及び壁に沿って、大きな気泡を除去し、プランジャをその垂直方向に維持したまま、全ての気泡を注意深くシリンジから押し出した。

【0343】

サンプルは、ＯＭＣＴＳ滑性層を有するＣＯＣシリンジバレルの内部を皮膜するためのプロトコルに従ってＣＯＣシリンジバレルを皮膜することによって作成された。本発明の技術の別の実施形態では、ＳｉＯ_xなどの別の薄膜皮膜上に滑性層又は皮膜を適用し、例えば、ＣＯＣシリンジバレルの内部をＳｉＯ_xで皮膜するためのプロトコルに従って適用される。

【0344】

Ｄｉｌｌｏｎ Ｔｅｓｔ Ｓｔａｎｄ及び排水治具の代わりに、Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｐａｃｋａｇｉｎｇ Ｐｌｕｎｇｅｒ Ｆｏｒｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ（Ｍｏｄｅｌ ＳＦＴ−０１ Ｓｙｒｉｎｇｅ Ｆｏｒｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ、Ｇｅｎｅｓｉｓ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ、Ｌｉｏｎｖｉｌｌｅ、Ｐａ．）も、Ｆｉ及びＦｍを測定するための製造業者の指示に従って使用することができる。Ｇｅｎｅｓｉｓテスターで使用されるパラメータは次の通りである：開始：１０ｍｍ；速度：１００ｍｍ／分；範囲：２０；単位：ニュートン。

【0345】

実施例Ａ〜Ｃ−ガラス対被覆されたＣＯＰ薬剤パッケージにおけるラニビズマブ安定性の判定
表１に示されているクロージャを備えたプレフィルドシリンジの形態の３種類の薬剤パッケージを作製し、１６７μＬのラニビズマブ製剤を充填し、以下に記載するように安定性特性について試験した。

【0346】

【表4】

【0347】

試験に使用されたＡ型及びＣ型の薬剤パッケージ（固定針を備えたＣＯＰシリンジ）は、以下のように作製された。図３〜図５に示される、１ｍＬの公称最大充填容積を有する、硝子体内注射に適したシリンジバレルは、ＣＯＰ樹脂から射出成形した。固定された皮下注射針は、接着剤を使用せずに固定された、成形インサートであった。針シールド２８はシリンジバレルに取り付けられ、製造プロセス全体を通して適所に保持された。シールドは、針をシールドの材料に埋め込むことによって針を保護し、かつ針を密封するように機能した。滅菌ガス、特にエチレンオキシドは、滅菌中に針シールドに穿孔して、針の外部及びシールド内に捕捉された空気を効果的に滅菌することができる。

【0348】

図６〜図８及び上記の付随するテキストによって示されるＰＥＣＶＤコーターを使用して、タイプＡ及びタイプＣシリンジバレルの内側に接着性、バリア、及びｐＨ保護皮膜又は層を塗布した。表２〜表４の被覆条件はタイプＡのバレルに用いられ、表２〜表６の皮膜条件はタイプＢのバレルに用いられた。

【0349】

【表5】

【0350】

【表6】

【0351】

【表7】

【0352】

【表8】

【0353】

【表9】

【0354】

代表的なシリンジのそれぞれの接着性、バリア、及びｐＨ保護皮膜又は層は、以下の特性を有していた。代表的なシリンジの接着性皮膜又は層及びｐＨ保護皮膜又は層はそれぞれ、ＸＰＳ及びラザフォード後方散乱によって測定された経験的組成がＳｉＯ_1.3Ｃ_0.8Ｈ_3.6であった。代表的なシリンジのバリア皮膜又は層は、ＸＰＳで測定した経験的組成ＳｉＯ_2.0を有していた。図１１〜図１３は、それぞれの接着性皮膜又は層（図１１）、バリア皮膜又は層（図１２）、及びｐＨ保護皮膜又は層（図１３）の代表的なＦＴＩＲプロットを示す。

【0355】

代表的な被覆タイプＡシリンジバレルの長さの半分の一点においてＴＥＭ測定を行い、図１４に示す画像を生成した。この測定により、その時点で、接着皮膜又は層が３８ｎｍの厚さであり、バリア皮膜又は層が５５ｎｍの厚さであり、ｐＨ保護皮膜又は層が２７３ｎｍの厚さであることが示された。皮膜の厚さは、典型的であるように、測定点に依存して変化した。シリンジバレルの全皮膜セットを、Ｆｉｌｍｅｔｒｉｃｓ Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ Ａｎａｌｙｚｅｒ Ｍｏｄｅｌ ２０５−０４３６Ｆ４０分光反射分析を用いて測定したところ、厚さ５７２±８９ｎｍであり、これは１ｍＬシリンジバレルで非常に一致している。

【0356】

タイプＣシリンジバレルについては、最初の３つの層が形成され、タイプＡシリンジバレルについて記載された特性を有し、その後、更なるＰＥＣＶＤ滑性皮膜又は層が、表６の特定の皮膜条件を用いて同じ装置に適用された。得られるＰＥＣＶＤ滑性皮膜は、滑性が必要とされないシリンジバレルの前面（分注端としても知られている）の近くでの１０ｎｍ未満から、滑性がプランジャの摺動力を低減するためだけに必要とされるバレルの軸方向長さの約半分の位置での約１２ｎｍまで、ブレークアウト力とプランジャ摺動力の両方を低減するために滑性が必要とされるシリンジの背部付近での約８０ｎｍまでの、厚さプロファイルを有する。

【0357】

タイプＢシリンジバレルは市販のホウケイ酸ガラスシリンジバレルであり、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって承認されたプレフィルドラニビズマブシリンジと同様又は同一の１ｍＬの公称最大充填容量を有する。シリンジバレルは、シリコン水中油エマルジョンでスプレーコートされ、続いて熱固定された（いわゆる「焼付シリコーン」）ホウケイ酸ガラスからなっていた（Ｃｌｕｎａｓらによる第５回Ｗｏｒｌｄ Ｃｏｎｇｒｅｓｓ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙでのポスター発表、２０１４年３月２０〜２３日；ＡＲＶＯ年次総会２０１４でのＭｉｃｈａｕｄらのポスター発表）。

【0358】

３種類のシリンジバレルを以下のように充填した。１０ｍｇ／ｍｌの抗体及びヒスチジン緩衝液、トレハロース二水和物、ポリソルベート２０を含有する、ｐＨ５．５の抗ＶＥＧＦ抗体ラニビズマブの溶液１６５μｌを、表１に挙げたようにシリンジに充填し、次いで、異なる温度で異なる期間インキュベートした。

【0359】

その後、試料は、親水性及び疎水性種の存在につきＲＰ−ＨＰＬＣによって、抗体の酸性及び塩基性変異体の存在につき陽イオン交換クロマトグラフィーによって、及び凝集物の存在につきサイズ排除クロマトグラフィーによって分析された。

【0360】

ａ）ＲＰ−ＨＰＬＣ分析
シリンジからのタンパク質試料をＺＯＲＢＡＸ ３００ＳＢ−Ｃ１８、４．６×１００ｍｍ、３．５μｍカラムに充填して、親水性及び疎水性不純物を検出した。

【0361】

表７に従い、溶離液Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）及び溶離液Ｂ（７０％アセトニトリル、２０％１−プロパノール及び１０％水中、０．１％トリフルオロ酢酸）の勾配でタンパク質を溶出した。

【0362】

【表10】

【0363】

溶出種を検出し、Ｔ₀（０日の保管期間）から示された週又は月の期間までにわたる期間における、溶出種の濃度対時間を示すグラフを表示した。溶出プロファイルは、未修飾タンパク質による主ピーク及び主ピークの前後に溶出する幾つかの更なるピークを示し、それぞれ、タンパク質の親水性及び疎水性変異体を表している。全てのピークの総面積及び単一のピークの面積を決定した。表８は、表８に示す条件下でインキュベートした表１のシリンジについて、溶出種の総ピーク面積に対する親水性種のピーク面積のパーセンテージを示す。

【0364】

【表11】

【0365】

ｂ）陽イオン交換分析
シリンジからのタンパク質試料をＤｉｏｎｅｘ、ＢｉｏＬＣＰｒｏＰａｃ（登録商標）ＷＣＸ−１０、４．０×２５０ｍｍ、１０μｍカラムに充填して、タンパク質の酸性及び塩基性変異体を検出した。

【0366】

表９に従って、移動相Ａ（２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．０）及び移動相Ｂ（２５０ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ６．０）の勾配でタンパク質を溶出した。

【0367】

【表12】

【0368】

溶出種を検出し、溶出種の濃度対時間を示すグラフ上に表示した。溶出プロファイルは、未修飾タンパク質による主ピーク及び主ピークの前後に溶出する幾つかの更なるピークを示し、それぞれ、タンパク質の酸性及び塩基性変異体を表している。全てのピークの総面積及び単一のピークの面積を決定した。表１０は、表１０に示す条件下でインキュベートした表１のシリンジについて、溶出種の総ピーク面積に対する酸性変異体及び塩基性変異体それぞれのピーク面積のパーセンテージを示す。

【0369】

【表13】

【0370】

ｃ）サイズ排除クロマトグラフィー
シリンジからのタンパク質試料をＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｄｉｏｌ−２００、５μｍ、２０ｎｍ（８．０×３００ｍｍ）カラムに充填して、タンパク質の凝集体を検出した。

【0371】

タンパク質を、０．１Ｍリン酸カリウム及び０．２Ｍ塩化ナトリウムを用いて定組成溶離によって溶出した。溶出種を検出し、溶出種の濃度対時間を示すグラフ上に表示した。溶出プロファイルは、非凝集タンパク質による主ピーク、及びタンパク質の凝集形態を表すタンパク質の幾つかの更なるピークを示した。全てのピークの面積を決定した。表１１は、表１１に示す条件下でインキュベートした表１のシリンジについて、溶出種の総ピーク面積に対する凝集物のピーク面積のパーセンテージを示す。

【0372】

【表14】

【0373】

表８、１０及び１１は以下のように解釈される。いずれの場合も、同一の保管条件（単純にランダムな誤差を表すＴ₀を除く）で値が大きいほどより好ましくなく、分解生成物の存在がより多いことを示し、同一の保管条件で値が小さいほど分解生成物がより少ないことを表し、したがって保管安定性がより良好であることを表す。分解生成物は、表８の親水性及び疎水性種、表１０の塩基性種又は酸性種、並びに表１１の凝集物である。

【0374】

親水性種の試験である表８は、本発明のシリンジタイプＡ及びＣが、３ヶ月間の保管期間の全てを含めて、ほとんど全ての場合にシリンジタイプＢより良好に機能することを示す。

【0375】

酸性種の試験である表１０は、本発明によるシリンジタイプＡが、３ヶ月間の保管期間の全てを含めて、ほとんど全ての場合にシリンジタイプＢより良好に機能することを示す。シリンジタイプＣは、試験の大部分及び３ヶ月間の保管試験の全てにおいて、シリンジタイプＢよりも良好に機能したが、一貫してより良好でなかった。塩基性種の試験である表１０は、シリンジタイプＡが、試験の大部分及び３ヶ月間の保管試験の全てにおいて、シリンジタイプＢよりも良好に機能したことを示す。

【0376】

凝集物の試験である表１１は、本発明によるシリンジタイプＡ及びＣがシリンジＢと同等又はそれより良好に機能したことを示し、より高温かつ高湿度でのより厳しい３ヶ月の試験において、シリンジタイプＢより有意に良好であった。

【0377】

全体的な結果を見ると、本発明によるシリンジタイプＡ及びＣは、商業的に承認されたシリンジタイプＢと同等又はそれより良好に機能し、これは非常に驚くべきことである。

【0378】

実施例Ｄ及びＥ−ガラス対被覆されたＣＯＰ薬剤パッケージにおけるラニビズマブ安定性の決定
試料の調製：
４０ｍｇ／ｍｌのＶＥＧＦ阻害薬アフリベルセプト及び１０ｍＭヒスチジン緩衝液、４０ｍＭ塩化ナトリウム、５％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０３％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０を含む溶液（ｐＨ６．２）１６５μｌを、表１２に列挙するシリンジに充填した。

【0379】

上記の表１２に列挙したシリンジを、５℃、２５℃／６０％相対湿度及び４０℃／７５％相対湿度で１ヶ月間及び３ヶ月間インキュベートした。

【0380】

その後、試料を、タンパク質濃度につきＵＶ−Ｖｉｓによって、高分子量種（ＨＭＷＳ）の存在につきサイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）及び非対称流フィールドフロー分画（ＡＦ４）によって、断片及びＨＭＷＳの存在につき非還元ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって、脱アミド化の存在につき還元ペプチドマッピングによって、分析した。等電点電気泳動（ＩＥＦ）を用いて、アフリベルセプトの電荷変異体を生じる化学修飾につき試料を分析した。また、全インキュベーション期間内にｐＨをモニターした。

【0381】

【表15】

【0382】

全ての試料における完全な安定性プログラムの間、タンパク質濃度（２８０ｎｍでの分光光度定量；ｎ＝３）及びｐＨ（ｎ＝２）において有意な変化は検出されなかった。

【0383】

ＡＦ４：
非対称流フィールドフロー分画（ＡＦ４）は、アフリベルセプトのより高分子量の種を、それらのサイズに基づいて同定及び定量する技術である。この分離は、チャネルを横切る液体流によって誘起される流動場における移動度（拡散係数）の差によって得られる。濃度依存検出器としてＭＡＬＳ（多角度光散乱）及びＵＶ（２８０ｎｍ）と組合せて、アフリベルセプト凝集物を特徴付け、定量することができる。

【0384】

２０μｇのアフリベルセプトを、Ｗ４９０分離スペーサと組合せた１５．５ｃｍ分離チャネル１５．５ｃｍ（短チャネル）（両方Ｗｙａｔｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）及びＰＬＧＣ １０ｋＤ ＳＣ−５メンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）上に充填した。分離中（チャネル流：０．８ｍＬ／分）のクロスフロー及びフォーカス流を表す表１３に示す溶出条件に従って、０．１Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）及び０．０２％アジ化ナトリウムを使用してタンパク質を溶出させた。

【0385】

溶出種を２８０ｎｍの波長で検出し、溶出種の濃度対時間を示すグラフ上に表示した。溶出プロファイルは、非凝集タンパク質による主ピーク、及びタンパク質のより高分子量の形態を表す、タンパク質の幾つかの更なるピークを示した。対応する分子量は、ＭＡＬＬＳ検出器を用いて計算した。

【0386】

【表16】

【0387】

表１４は、４０℃／相対湿度７５％で１ヶ月間及び３ヶ月間インキュベートした表１２のシリンジについて、溶出種の総ピーク面積に対する、より高分子量の種のピーク面積のパーセンテージを示す。別段の記載がない限り、各試料は２回の測定で試験した。

【0388】

他の全ての温度（５℃及び２５℃／相対湿度６０％）では、出発材料と比較して、保管中のより高分子量の種につき有意な増加を示さなかった。

【0389】

【表17】

【0390】

ＡＦ４−ＭＡＬＳによって決定されたＨＭＷＳの生成は、３ヶ月までの期間で、４０℃／相対湿度７５でのインキュベーション中において、２つのシリンジＥ（ガラスシリンジ）及びＤ（ＣＯＰ）間でかなり同等であった。より高分子量の種の同一性及び温度依存性の動態は、２つの一次包装システム間で同等であった。

【0391】

ＳＥＣ：
シリンジからのタンパク質試料をＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ（Ｔｏｓｏｈ、３００×７．８ｍｍ、５μｍ）カラムに充填して、サイズ排除クロマトグラフィーによってアフリベルセプトの高分子量種を検出した。

【0392】

タンパク質を、０．０２Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ６．０）及び０．８Ｍ塩化ナトリウムを用いて、２５℃で１．０ｍＬ／分の流速で定組成溶離によって溶出した。溶出種を２１４ｎｍの波長で検出し、溶出種の濃度対時間を示すグラフ上に表示した。溶出プロファイルは、非凝集タンパク質による主ピーク、及びタンパク質のより高分子量の形態を表す、タンパク質の幾つかの更なるピークを示した。全てのピークの面積を決定した。表１５は、表１２のシリンジについて、溶出種の総ピーク面積に対する凝集物のピーク面積のパーセンテージを示す。各試料は２回の測定で試験した。

【0393】

【表18】

【0394】

ＳＥＣによって決定されたＨＭＷＳの生成は、全てのインキュベーションパラメータ（温度、保管期間）において、２つのシリンジＥ（ガラスシリンジ）及びＤ（ＣＯＰ）間でかなり同等であった。より高分子量の種の同一性及び温度依存性の動態は、２つの一次包装システム間で同等であった。

【0395】

非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ：
非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより、表１２による異なるシリンジシステムにおけるアフリベルセプトの断片化及びオリゴマー化のような物理的修飾が決定された。

【0396】

ＳＤＳ−ＰＡＧＥは、非還元条件下、４〜１２％トリス−グリシンゲル中で行った。試料を水で０．４ｍｇ／ｍｌに予備希釈し、更にＳＤＳサンプル緩衝液で０．２ｍｇ／ｍｌに希釈した。サンプルを９５℃で５分間インキュベートした。
実行後、ゲルを１００ｍＬの脱イオン水で３回すすぎ、室温で一晩、クーマシーで染色した。変色後、ゲルをスキャンし、ＱｕａｎｔｉｔｙＯｎｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて分析した。

【0397】

実行条件は以下の通りであった：
電圧：１２５Ｖ
電流：３５ｍＡ
電力：５Ｗ
時間：１３０分

【0398】

３ヶ月間の全インキュベーション期間中、全ての温度で非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥを行った。試料を５℃で保存した場合、全ての一次包装システムにおいてバンドパターンの有意な変化を生じず、全インキュベーション期間にわたり、両方のシリンジ材料で新しい不純物バンドの生成又は既存の不純物バンドの有意な増大は検出されなかった。試料を２５℃／相対湿度６０％で保管すると、不純物のバンドはより強くなり、４０℃／相対湿度７５％で３ヶ月間インキュベートした試料の非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥ分析の結果は図１５に示す。

【0399】

４０℃／相対湿度７５で３ヶ月間インキュベートした全ての試料の非還元ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析において、アフリベルセプトの断片及びより高分子量の種を表すバンドが見られた。３ヶ月間のインキュベーション中のフラグメント及びＨＭＷＳの生成は、表１２に示す両方の一次包装システムにおける動態及び不純物の同一性においても、かなり同等であった。

【0400】

ＩＥＦ：
等電点電気泳動（ＩＥＦ）は、アフリベルセプトの異なるアイソフォームを、例えば脱アミド化による、等電点の相違により分離する。既製のＩＥＦゲル（ＳｅｒｖａのＦｏｃｕｓ Ｇｅｌ（ｐＨ６〜１１）、Ｎｏ．４３３２９．０１）は、ゲル内にｐＨ勾配を含む。適用後、タンパク質は、ｐＨ勾配中の正味の電荷により、等電点（ＩＥＰ、ＩＰ）に対応するｐＨに達するまで移動する。

【0401】

アフリベルセプト試料を超純水で０．５ｍｇ／ｍｌに希釈した。その１０μｌ（５μｇのアフリベルセプトに等しい）をフォーカスゲル上に適用した。各試料は２回分析した。

【0402】

実行の後、タンパク質を１２％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸及び３．５％５−スルホサリチル酸二水和物（ｗ／ｖ）を含有する溶液中で６０分間固定し、脱イオン水で３回すすぎ、室温で一晩、クーマシーで染色した。２０％エタノールで変色させた後、ゲルをＢｉｏＲａｄのＧＳ８００濃度計でスキャンし、分析した。

【0403】

表１６にフォーカス条件を示す。

【0404】

【表19】

【0405】

ＩＥＦでは、全ての温度で、１ヶ月間保管後の全ての一次包装システムにおいて、標準と比較したアフリベルセプトのバンドパターンの変化は検出されなかった。３ヶ月後、５℃及び２５℃／６０％でインキュベーションした試料のみが標準に適合し、出発物質に変化は見られなかった。４０℃／相対湿度７５％でインキュベートした試料は、試験した全ての一次包装材料において酸性種と同等のシフトを含んでおり、表１２に示される異なる一次包装材料に関して差異はなかった。

【0406】

還元ペプチドマッピング：
還元ペプチドマッピングにより、脱アミド化に関するアフリベルセプトの純度を、トリプシンでの消化及び質量分析に結合した液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ）の後に分析した。
還元及びアルキル化の後、タンパク質をトリプシンで酵素的切断に付した。得られたペプチドをＲＰ−ＵＰＬＣ−ＭＳにより分析した。クロマトグラフィーの間、移動相を高極性（水中トリフルオロ酢酸）からより低極性（アセトニトリル中のトリフルオロ酢酸）に変化させることによってペプチドを溶離させ、質量分析（Ｘｅｖｏ Ｇ２−ＸＳ ＱＴＯＦ）によって分析した。ペプチドデータを処理し、酸化及び脱アミド化を検出するため、理論的タンパク質配列及び標準試料と比較した。

【0407】

表１２に示すシリンジを、５℃、２５℃／相対湿度６０％及び４０℃／相対湿度７５での３ヶ月間のインキュベーション後、単回測定で分析し、Ｔ₀での充填シリンジにつき対応する値と比較した。

【0408】

試料を変性緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）でアフリベルセプト濃度１．２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。８０μｌの希釈試料を、１０μｌの０．５％ＲａｐｉＧｅｓｔ（Ｗａｔｅｒｓ社製、５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンに溶解）と混合し、９５℃で５分間インキュベートした。４．５μｌの０．０２Ｍ ＤＴＴ（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンに溶解）を還元のために添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。アフリベルセプト消化のため、５μｌの１ｍｇ／ｍＬトリプシン溶液（５０ｍＭ酢酸に溶解）を添加し、３７℃で更に３時間インキュベートした。２０μｌの２％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸で反応を停止させ、３７℃で３０分間インキュベートした。ペプチドの分析のために、上清を５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタンで０．１２５ｍｇ／ｍＬに希釈した。

【0409】

ＵＰＬＣパラメータ：
シリンジからの消化したタンパク質試料をＷａｔｅｒｓのＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ−ＣＳＨ Ｃ−１８カラム（１００ｍｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍ）に充填した。以下の表に従い、０．２５μｇの消化した試料を、溶離液Ａ（水）、溶離液Ｂ（アセトニトリル）、溶離剤Ｃ（０．２５％トリフルオロ酢酸）及びＤ（ｎ−プロパノール）の勾配を用いて６５℃で溶出した。

【0410】

【表20】

【0411】

【表21】

【0412】

ＬｏｃｋＳｐｒａｙプロファイル
基準化合物：ロイシンエンケファリン
ＭＳロック質量：５５６．２７６６ｍ／ｚ
スキャン時間：０．５秒
間隔：３０秒

【0413】

６つの脱アミド化をペプチド中に同定することができ（１：Ｔ１０＿ＡＳ１２；１：Ｔ１１；１：Ｔ１０＿ＡＳ１２；１：Ｔ１２＿ＡＳ３；１：Ｔ１２＿ＡＳ３；１：Ｔ３０＿ＡＳ１２；１：Ｔ３０＿ＡＳ？；１：Ｔ３３＿ＡＳ１４）、これらを総脱アミド化の評価のために合計した（表６参照）。

【0414】

【表22】

【0415】

脱アミド化の増加は温度依存性であった。シリンジシステムＤ及びＥは両方、安定性プログラムにおいて同等の脱アミド化の増加を含んでいた。

【0416】

示された結果から、本発明のプレフィルドプラスチックシリンジ（シリンジＤ）におけるアフリベルセプトの安定性は、試験した条件下でガラスシリンジ（シリンジＥ）における安定性と少なくとも同等であることが明らかである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【国際調査報告】