特表 2019-510071 安定性及び溶出率が改善されたタダラフィル含有及びタムスロシン含有のカプセル複合製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2019-510071(P2019-510071A)

(43)【公表日】2019年4月11日

(54)【発明の名称】安定性及び溶出率が改善されたタダラフィル含有及びタムスロシン含有のカプセル複合製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4985 20060101AFI20190315BHJP

   A61K 31/18 20060101ALI20190315BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20190315BHJP

   A61K 9/32 20060101ALI20190315BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20190315BHJP

   A61K 9/50 20060101ALI20190315BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20190315BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190315BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20190315BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20190315BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20190315BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4985

   A61K31/18

   A61K9/48

   A61K9/32

   A61K9/16

   A61K9/50

   A61K47/32

   A61P43/00 121

   A61P9/00

   A61P9/12

   A61P13/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2018-551805(P2018-551805)

(86)(22)【出願日】2017年3月31日

(85)【翻訳文提出日】2018年10月1日

(86)【国際出願番号】KR2017003603

(87)【国際公開番号】WO2017171508

(87)【国際公開日】20171005

(31)【優先権主張番号】10-2016-0039687

(32)【優先日】2016年3月31日

(33)【優先権主張国】KR

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA

(71)【出願人】

【識別番号】516132149

【氏名又は名称】ハンミ ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】タク、ジン ウォク

(72)【発明者】

【氏名】チョ、 ジョン ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】キム、 ジン チョル

(72)【発明者】

【氏名】キム、ヨン イル

(72)【発明者】

【氏名】パク、 ジェ ヒョン

(72)【発明者】

【氏名】ウ、 ジョン ス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA31

4C076AA45

4C076AA54

4C076AA64

4C076AA67

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4C206NA12

4C206ZA36

4C206ZA42

4C206ZA81

4C206ZC41

4C206ZC75

(57)【要約】

タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩、及びタムスロシン、またはその薬学的に許容可能な塩を含むカプセル複合製剤であり、前記カプセル複合製剤は、表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むカプセル複合製剤、及びその製造方法を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

タダラフィルまたは薬学的に許容可能なその塩を含むタダラフィル独立部と、タムスロシンまたは薬学的に許容可能なその塩を含むタムスロシン独立部と、を分離された状態で含み、
前記タダラフィル独立部は、その表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含む、カプセル複合製剤。

【請求項2】

前記ＰＶＡは、分子量が１３，０００〜５０，０００のＰＶＡであることを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項3】

前記ＰＶＡは、加水分解度が８６．５％〜８９．０％であり、２０℃の４ｗ／ｗ％水溶液としたときの粘度が４．８ｍｐａ．ｓ〜５．８ｍｐａ．ｓであり、ｐＨが５．０〜６．５であるＰＶＡであることを特徴とする請求項２に記載のカプセル複合製剤。

【請求項4】

前記ＰＶＡまたは前記ＰＶＡ含有共重合体を、前記フィルムコーティング層を除いたタダラフィル独立部全体に対して、１重量％〜６重量％含むことを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項5】

前記タダラフィル独立部及び前記タムスロシン独立部は、顆粒、ペレット、錠剤、またはそれらの任意の組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項6】

前記タダラフィル独立部は、その表面に、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含む前記フィルムコーティング層を含み、
前記タムスロシン独立部は、その表面に、腸溶性コーティング基剤を含む腸溶性コーティング層を含むことを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項7】

前記タダラフィル独立部は、その表面に、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含む前記フィルムコーティング層を含む錠剤であり、
前記タムスロシン独立部は、その表面に、腸溶性コーティング基剤を含む腸溶性コーティング層を含むペレットであることを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項8】

前記タダラフィル独立部は、顆粒圧縮錠剤であり、顆粒は、顆粒粒度が２５０μｍ〜５００μｍである粒子を１０〜６０重量％、顆粒粒度が１５０μｍ以下である粒子を３０重量％以上の比率で含むことを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項9】

前記タダラフィル独立部は、顆粒圧縮錠剤であり、顆粒は、顆粒粒度が２５０μｍ〜５００μｍである粒子を１０〜６０重量％、顆粒粒度が１５０μｍ以下である粒子を３０重量％以上の比率で含むことを特徴とする請求項３に記載のカプセル複合製剤。

【請求項10】

前記カプセル複合製剤は、米国薬典（ＵＳＰ）のtamsulosin hydrochloride capsulesのimpurity項目に基づいて試験される、ＩＣＨ guidelineを参照して設定した基準である総類縁物質が１．０％以下であり、
米国薬典（ＵＳＰ）溶出試験項目のパドル法による溶出試験に基づくタダラフィル溶出率は、１０分で４０（Ｑ）％以上、３０分で８０（Ｑ）％以上を示すことを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項11】

前記腸溶性コーティング層に含有された腸溶性コーティング基剤は、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、トリアセチン、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、ワックス、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項６に記載のカプセル複合製剤。

【請求項12】

前記腸溶性コーティング基剤が、タムスロシン独立部全体に対して、０．１重量％〜２０重量％含まれることを特徴とする請求項７に記載のカプセル複合製剤。

【請求項13】

前記カプセル複合製剤が硬質カプセルに充填されていることを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項14】

前記硬質カプセルの基剤が、ヒプロメロース、プルラン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１３に記載のカプセル複合製剤。

【請求項15】

前記タムスロシンの薬学的に許容可能な塩がタムスロシン塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項16】

前記カプセル複合製剤は、勃起不全、陽性前立腺肥大症、またはそれらの組み合わせの予防用または治療用であることを特徴とする請求項１に記載のカプセル複合製剤。

【請求項17】

タダラフィルまたは薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を混合して、タダラフィルの顆粒、または前記顆粒からなるペレット若しくは錠剤を製造するタダラフィル独立部製造工程と、
製造されたタダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤を、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むコーティング基剤でコーティングするコーティング工程と、
タムスロシンまたは薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を混合して、顆粒、又は顆粒からなるペレット若しくは錠剤を製造するタムスロシン独立部製造工程と、
製造されたコーティングされたタダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤、及び製造されたタムスロシン顆粒、ペレットまたは錠剤を、分離された状態で、硬質カプセル内に充填する工程と、
を含む請求項１〜請求項１６のいずれか１項に記載のカプセル複合製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、タダラフィル含有及びタムスロシン含有のカプセル複合製剤に係り、さらに詳細には、タダラフィル及びタムスロシンの安定性が改善されながら、十分な溶出率を示すことができるタダラフィル含有及びタムスロシン含有のカプセル複合製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

タダラフィル（tadalafil）は、シルデナフィル（sildenafil）及びバルデナフィル（vardenafil）のようなＰＤＥ５抑制剤に属する物質であり、シルデナフィルやバルデナフィルより半減期が３倍以上長いという特徴がある。タダラフィルは、ＩＣＯＳ社によって初めて開発され、現在イーライリリー・アンド・カンパニー（Eli Lilly and Company）社において、タダラフィルを含む勃起不全治療用のシアリス（Cialis^ＴＭ）と、肺動脈高血圧治療用のアドシルカ（Adcirca^ＴＭ）とを市販している。前記シアリスの場合、２０１１年、ＦＤＡから陽性前立腺肥大症治療用としても承認を受けている。また、シルデナフィルは、必要な場合にだけ投与可能であり、前立腺肥大症治療のために毎日服用する患者が、毎日共に服用するには安全性が立証されていない一方、タダラフィル（シアリス）の場合、５ｍｇ用量で１日１回療法が可能であり、従って、前立腺肥大症治療のために毎日服用したり、他の毎日服用する前立腺肥大症治療剤と共に服用するのに適する。

【0003】

タムスロシン（tamsulosin）は、α１ａ遮断剤であり、陽性前立腺肥大症症状治療だけではなく、慢性前立腺炎と慢性腹痛症侯群症状との治療にも効果を有する。また、α１ａ遮断を介した筋弛緩メカニズムを介して、尿路結石治療にも効果を有する。タムスロシンは、１９９６年に山之内製薬（Yamanouchi pharmaceuticals）社によって開発され、現在タムスロシン塩酸塩を使用した多様な製品が公知されている。

【0004】

勃起不全及び陽性前立腺肥大症は、それぞれ単独で発病したりはするが、国内の勃起不全患者１０人のうち８．５人が前立腺疾患を伴うという研究結果があるほど、２つの疾患は、同一患者群割合が高い。従って、前記２つの疾患を同時に治療することができ、安定性及び有効性にすぐれる治療法の開発が必要である。特に、タダラフィルは、タムスロシンと異なる作用メカニズムを有するにもかかわらず、勃起不全及び陽性前立腺肥大症治療にいずれも効果を示すので、タダラフィルとタムスロシンとを同時に、または時間間隔をあけて併用投与することにより、さらに優秀な勃起不全及び陽性前立腺肥大症の予防効果及び治療効果を図り、単一薬物の使用量を減らすことにより、長期間の薬物服用によって発生しうる副作用の低下を期待することができる。

【0005】

特許文献１は、タダラフィル及びタムスロシンを１つの製剤に含め、患者の順応度が改善された経口用複合製剤を開示している。前記複合製剤は、タダラフィル及びタムスロシンをそれぞれ別途に、顆粒、錠剤、またはそれらの組み合わせのような形態の独立部として製剤化し、１つのカプセルに含有させたカプセル複合製剤である。前記カプセル複合製剤は、カプセル内の２種活性成分が互いに分離されることにより、活性成分間の溶出率に影響を及ぼさず、反応性を最小化させ、安定性及び溶出率にすぐれると記載されている。

【0006】

ところで、前記カプセル複合製剤において、カプセル内に、タダラフィル及びタムスロシンがそれぞれ別途に固体状の独立部として製剤化されて含有されるとしても、タダラフィルとタムスロシンとの相互作用が完全に遮断されるものではなく、活性成分の安定性及び溶出率にすぐれる複合製剤の開発が依然として必要である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】ＷＯ２０１４／２０９０８７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0008】

本発明の一様相は、活性成分の優秀な安定性及び溶出率を有するタダラフィル及びタムスロシンをいずれも含むカプセル複合製剤を提供することである。

【0009】

本発明の他の一様相は、前記カプセル複合製剤の製造方法を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明の一様相は、
タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタダラフィル独立部と、タムスロシン、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタムスロシン独立部とを、分離された状態で含み、
前記タダラフィル独立部は、表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むカプセル複合製剤を提供する。

【0011】

本発明の他の一様相は、
タダラフィル、または薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を混合してタダラフィル顆粒を製造するか、あるいは前記顆粒でペレットまたは錠剤を製造するタダラフィル独立部製造段階と、
前記製造されたタダラフィル顆粒は、適する粒度サイズを有することを提供するために、シーブまたは整粒器を使用する段階と、
前記製造されたタダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤を、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むコーティング基剤でコーティングするコーティング段階と、
タムスロシン、または薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を混合して顆粒を製造するか、あるいは顆粒でペレットまたは錠剤を製造するタムスロシン独立部の製造段階と、
前記製造されたコーティングされたタダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤、及び前記製造されたタムスロシン顆粒、ペレットまたは錠剤を、分離された状態で硬質カプセル内に充填する段階と、を含む、前記本発明の一様相によるカプセル複合製剤の製造方法を提供する。

【発明の効果】

【0012】

本発明の一様相によるカプセル複合製剤は、タダラフィル及びタムスロシンを１つの単位剤形にいずれも含みながらも、タダラフィル独立部の表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むことにより、タダラフィルとタムスロシンとの相互作用を効果的に遮断し、タダラフィル及びタムスロシンそれぞれの安定性を顕著に改善させることができ、同時に、タダラフィルの初期溶出率を基準溶出率以下に阻害せず、薬効に有意の影響を及ぼさないということが分かった。従って、本発明の一様相によれば、いずれの活性成分の優秀な安定性及び溶出率をも有するタダラフィル及びタムスロシンをいずれも含むカプセル複合製剤を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】実施例１〜８のカプセル複合製剤を苛酷条件（６０℃）で保管した後、初期（initial）、１週後、２週後及び４週後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図2】比較例１〜１０、及び実施例９，１０のカプセル複合製剤を苛酷条件（６０℃）で保管した後、初期（initial）、１週後、２週後及び４週後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図3】実施例１〜８のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１週後、２週後及び４週後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図4】比較例１〜１０、及び実施例９，１０のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１週後、２週後及び４週後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図5】実施例４，８及び比較例４，７，１０のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヵ月後のタダラフィルの１０分溶出率を測定した結果を示したグラフである。

【図6】実施例４，８及び比較例４，７，１０のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヵ月後のタダラフィルの３０分溶出率を測定した結果を示したグラフである。

【図7】実施例１〜４、及び実施例９，１０に対して初期のタダラフィルの溶出に係わるプロファイルを示したグラフである。

【図8】実施例４，１１及び１２に係わるタダラフィル顆粒の粒度分布図を示したグラフである。

【図9】実施例４，１１及び１２に係わるタダラフィル錠剤の打錠後性状に係わる写真である。

【図10】実施例４，１１及び１２に係わるタダラフィル顆粒の粒度サイズによる溶出率測定した結果を示したグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0014】

以下、本発明についてさらに詳細に説明する。

【0015】

本発明者らは、タダラフィル及びタムスロシンの２薬剤を１つの単位剤形に含む複合製剤に製剤化し、タダラフィル及びタムスロシンの２薬剤投与が必要な患者の服薬順応度を高めると共に、個別活性成分の安定性及び溶出率を確保することができる複合製剤の開発を研究した。その結果、タダラフィル独立部及びタムスロシン独立部を含む複合カプセル剤を製造するとき、タダラフィル独立部に対して、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を導入する場合、タダラフィル及びタムスロシンの保存安定性を確保することができながらも、タダラフィルの溶出に否定的な影響を及ぼさず、安定性及び有効性をいずれも有するタダラフィル含有及びタムスロシン含有のカプセル複合製剤を開発した。

【0016】

従って、本発明の一様相は、
タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタダラフィル独立部と、タムスロシン、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタムスロシン独立部とを、分離された状態で含み、
前記タダラフィル独立部は、表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むカプセル複合製剤を提供する。

【0017】

前記ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体は、顆粒、ペレットまたは錠剤のような固形製剤のフィルムコーティングのために、コーティング剤としても使用されるものであり、公知された任意のＰＶＡ、またはＰＶＡ含有共重合体を含む。

【0018】

前記ＰＶＡ含有共重合体は、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール共重合体（ＰＶＡ・ＰＥＧコポリマー）があるが、それに限定されるものではない。

【0019】

前記ＰＶＡは、分子量が約１３，０００〜５０，０００でもある。一具体例において、ＰＶＡの分子量は、約２６，０００〜３０，０００でもある。

【0020】

一具体例において、前記ＰＶＡは、加水分解度（degree of hydrolysis）が約８６．５〜８９．０％であり、約２０℃の４ｗ／ｗ％水溶液で製造するとき、粘度（viscosity）が約４．８〜５．８ｍｐａ．ｓであり、ｐＨが約５．０〜６．５であるＰＶＡである。前記ＰＶＡ条件を外れる場合、コーティング時、コーティング付着率低下、コーティング均一性低下、コーティング器故障などの問題点が出てくる恐れがある。

【0021】

一具体例において、タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタダラフィル独立部と、タムスロシン、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタムスロシン独立部とを、分離された状態で含み、
前記タダラフィル独立部は、表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むカプセル複合製剤として、前記ＰＶＡは、分子量が１３，０００〜５０，０００のＰＶＡであり、加水分解度が８６．５〜８９．０％であり、２０℃の４ｗ／ｗ％水溶液で製造するとき、粘度が４．８〜５．８ｍｐａ．ｓであり、ｐＨが５．０〜６．５であるＰＶＡであるカプセル複合製剤でもある。

【0022】

一具体例において、前記カプセル複合製剤は、タダラフィル独立部に、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を導入することにより、フィルムコーティング層が導入しないまま、あるいは他種のコーティング基剤によってフィルムコーティングされたタダラフィル独立部がカプセル複合剤に充填される場合に比べ、タダラフィル及びタムスロシンの保管安定性が顕著に優秀であると分かった（試験例１参照）。また、前記カプセル複合製剤は、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層の導入により、他種のコーティング剤で、タダラフィル独立部にフィルムコーティング層が形成されたカプセル複合製剤に比べ、活性成分の溶出率が顕著に優秀であると分かった（試験例２参照）。本発明の一様相によるカプセル複合製剤が、従来の単一製剤と同一の効能及び効果を示すためには、従来の単一製剤の溶出率（１０分４０（Ｑ）％、３０分８０（Ｑ）％以上の溶出率）と同等以上であるタダラフィル溶出率を示さなければならないが、前記カプセル複合製剤は、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層の導入により、前記タダラフィルの溶出率基準を満足させると確認された。

【0023】

従って、前記カプセル複合製剤は、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層の導入により、タダラフィル及びタムスロシンの保管安定性、及び優秀な溶出率を同時に確保することができると確認された。

【0024】

前記コーティング基剤であるＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体は、一般的なフィルムコーティング方法及びフィルムコーティング容量により、前記タダラフィル独立部の表面にコーティング層を形成することができる。一具体例において、前記ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体は、コーティング層を除いたタダラフィル独立部（例：裸錠）総重量に対して、約１〜６重量％の量で存在することができる。前記の比率を超える場合には、活性成分の溶出率が低下する傾向を示し、薬効に影響を及ぼしうると分かった（試験例２参照）。

【0025】

前記フィルムコーティング層は、前記コーティング基剤以外に、フィルムコーティングを形成するのに必要であると公知された任意のフィルムコーティング用添加剤を含んでもよい。前記フィルムコーティング用添加剤は、着色剤、剤皮補助剤（可塑剤）着香剤（イチゴ香、ブルーベリー香、オレンジ香、ハッカ香など）、安定化剤（ＮＨ_３、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、またはそれらの任意の組み合わせなどを含んでもよい。前記着色剤は、タルク（talc）、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、黒色酸化鉄、褐色酸化鉄または青色酸化鉄などがあるが、それらに限定されるものではない。前記剤皮補助剤は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール（propylene glycol）、トリアセチン（triacetin）、エチルシトレートエステル（ethylcitrate ester）、ひまし油またはポリソルベート類（polysorbates）などがあるが、それらに限定されるものではない。

【0026】

一具体例において、前記フィルムコーティング層は、ＰＶＡ、二酸化チタン、ＰＥＧ３３５０、タルク及び黄色酸化鉄を含む。他の一具体例において、前記フィルムコーティング層は、ＰＶＡ・ＰＥＧコポリマー、二酸化チタン、ＰＥＧ３３５０、タルク及び黄色酸化鉄を含む。

【0027】

前記タムスロシン独立部は、薬学的に許容されるコーティング基剤によってもコーティングされる。前記コーティング基剤は、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニル酢酸、ポリビニルアルコール、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン、ポビドン、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、トリアセチン、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用されるが、それらに限定されるものではない。一具体例において、前記タムスロシン独立部は、表面が腸溶性コーティング基剤を含む腸溶性コーティング層を含む。

【0028】

一具体例において、前記タダラフィル独立部は、表面に、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含み、前記タムスロシン独立部は、表面が腸溶性コーティング基剤を含む腸溶性コーティング層を含むカプセル複合製剤である。

【0029】

前記タダラフィル独立部とタムスロシン独立部は、それぞれ独立して、顆粒、ペレットまたは錠剤の形態でもある。それぞれの独立部が、顆粒、ペレットまたは錠剤として存在することにより、それぞれの独立層が互いに混入される現象が発生せず、カプセル内で互いに分離された状態で存在することができる。一具体例において、前記タダラフィル独立部及びタムスロシン独立部のうち１以上は、錠剤である。錠剤として存在する場合、タダラフィル独立層及びタムスロシン独立層が互いに混入されないで分離された状態で存在する程度がさらに完全にもなる。他の一具体例において、前記タダラフィル独立部は、錠剤であり、タムスロシン独立部は、ペレットである。

【0030】

一具体例において、前記タダラフィル独立部は、表面に、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含む錠剤であり、前記タムスロシン独立部は、表面が腸溶性コーティング基剤を含む腸溶性コーティング層を含むペレットであるカプセルである。前記腸溶性コーティング基剤は、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、トリアセチン、シェラック、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシメチルセルロース、ワックス、及びそれらの任意の組み合わせからなる群のうちから選択されてもよいが、それらに限定されるものではない。

【0031】

前記腸溶性コーティング基剤は、最適の製剤サイズを提供し、効果的な製造のために、最小限に維持されることが望ましい。一具体例において、前記腸溶性コーティング基剤は、タムスロシン独立部全体を基準に、０．１〜２０重量％、望ましくは、２〜１０重量％範囲の量でも使用される。

【0032】

一具体例において、前記タダラフィル独立部は、顆粒圧縮錠剤であり、前記顆粒は、顆粒粒度が２５０μｍ〜５００μｍ（３５〜６０mesh）である粒子を１０〜６０重量％、１５０μｍ（１００mesh）以下である粒子を３０重量％以上の比率で含むカプセル複合製剤である。さらに具体的には、前記顆粒は、顆粒粒度が２５０μｍ〜５００μｍ（３５〜６０mesh）である粒子を３０〜５０重量％、１５０μｍ（１００mesh）以下である粒子を４０重量％以上の比率で含むカプセル複合製剤である。ここで、タダラフィルの顆粒部の平均粒径の測定は、シーブを利用して測定することができる。測定方法は、８５０μｍ、５００μｍ、２５０μｍ、１５０μｍ、７５μｍのシーブを順に垂直に重ねた後、１０ｇほどに該当する顆粒を、一番上ののシーブに入れ、５分間均一な速度及び振動で揺らした後、各層の残量の質量を測定して比率を計算する。タダラフィルの顆粒部製造時、シーブまたは整粒器（oscillator）を使用し、顆粒の粒度を前記範囲に調節することができる。

【0033】

試験結果、平均粒度が前記範囲より低い場合、タダラフィル初期溶出率は、溶出基準に適すると分かったが、打錠時、キャッピング現象が示され、前記範囲より高い場合、キャッピング現象のような打錠障害はないが、タダラフィル初期溶出率が溶出基準に符合しない可能性が高いと分かった（試験例３参照）。従って、タダラフィル錠剤製造のための顆粒の製造時、顆粒の粒度を前記範囲で適切に調節することにより、生産性及び初期溶出率をいずれも確保することができる。前記カプセル複合製剤が、従来のタダラフィル単一製剤と同一の効能及び効果を示すためには、従来の単一製剤の溶出率（１０分４０（Ｑ）％、３０分８０（Ｑ）％以上の溶出率）と同等以上であるタダラフィル溶出率を示さなければならない。一具体例において、前記カプセル複合製剤は、米国薬典（ＵＳＰ）溶出試験項目のパドル法（paddle method）による溶出試験時、タダラフィルの１０分溶出率が、４０（Ｑ）％以上、３０分溶出率が８０（Ｑ）％以上を示すカプセル複合製剤である。

【0034】

本明細書において、用語「顆粒圧縮錠剤」とは、任意の方法により、乾式顆粒または湿式顆粒を製造した後、その顆粒を打錠して製造された錠剤を意味する。

【0035】

一具体例において、前記カプセル複合製剤は、米国薬典（ＵＳＰ）のtamsulosin hydrochloride capsules項目の含量（impurity）項目を基に試験した結果、ＩＣＨ guidelineを参照して設定した基準である総類縁物質１．０％以下であり、

【0036】

米国薬典（ＵＳＰ）溶出試験項目のパドル法による溶出試験時、タダラフィルは、１０分溶出率が４０（Ｑ）％以上、３０分溶出率が８０（Ｑ）％以上を示すカプセル複合製剤である。

【0037】

一具体例において、タダラフィル、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタダラフィル独立部と、タムスロシン、またはその薬学的に許容可能な塩を含むタムスロシン独立部とを、分離された状態で含み、
前記タダラフィル独立部は、表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡ（ポリビニルアルコール）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むカプセル複合製剤であり、前記ＰＶＡは、分子量が１３，０００〜５０，０００のＰＶＡであり、
前記タダラフィル独立部は、顆粒圧縮錠剤であり、前記顆粒は、顆粒粒度が２５０μｍ〜５００μｍ（３５〜６０mesh）である粒子を１０〜６０重量％、１５０μｍ（１００mesh）以下である粒子を３０重量％以上の比率で含むカプセル複合製剤でもある。

【0038】

前記カプセル複合製剤で、タダラフィル独立部及びタムスロシン独立部は、それぞれ希釈剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤、及びそれらの任意の混合物からなる群から選択される１種以上の薬剤学的に許容可能な添加剤を含んでもよい。前記希釈剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤及び着色剤は、当該技術分野で一般的に使用されるものであり、公知されている任意の添加剤が使用されもする。前記希釈剤は、各独立部総重量を基準に、約１〜９５重量％、さらに具体的には、約５〜９５重量％の量でも使用される。前記結合剤は、各独立部の総重量を基準に、０．１〜３０重量％、さらに具体的には、２〜２０重量％範囲の量でも使用される。前記崩壊剤は、各独立部の総重量を基準に、０．１〜３０重量％、さらに具体的には、２〜１５重量％範囲の量でも使用される。前記滑沢剤は、各独立部の総重量を基準に、０．３〜５重量％、さらに具体的には、０．５〜３重量％範囲の量でも使用される。

【0039】

例えば、前記希釈剤は、微結晶セルロース、ラクトース、Ludipress、マンニトール、リン酸二水素カルシウム、澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの混合物からなる群から選択されてもよいが、それらに限定されるのではなく、前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴ−ル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬質無水ケイ酸・合成ケイ酸アルミニウム・ケイ酸カルシウムまたはマグネシウムメタシリケートアルミネートのようなケイ酸塩誘導体、リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、前糊化澱粉、アカシアゴムのようなゴム類、ゼラチン、エチルセルロースのようなセルロース誘導体、及びそれらの混合物からなる群から選択されてもよいが、それらに限定されるのではなく、前記崩壊剤は、クロスポビドン、澱粉グリコン酸ナトリウム、クロスカメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、アルギン酸またはそのナトリウム塩、及びそれらの混合物からなる群から選択されてもよいが、それらに限定されるのではなく、前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩類、タルク、コロイドシリカ、ショ糖脂肪酸エステル、水素化植物性オイル、ワックス、グリセリル脂肪酸エステル類、及びその組み合わせからなる群から選択されてもよいが、それらに限定されるものではない。

【0040】

前記カプセル複合製剤のカプセルは、当該技術分野で一般的に使用される任意の硬質カプセルが使用されもする。例えば、カプセル基剤として、ヒプロメロース、プルラン、ゼラチン、ポリビニルアルコール、またはそれらの任意の組み合わせを含む硬質カプセルが使用されもする。

【0041】

前記硬質カプセルの大きさは、医薬品の製造に使用される一般的なカプセルサイズであるならば、制限なしに可能である。硬質カプセルの大きさは、カプセルの号数により、多様な内部容量を有するが、例えば、０号カプセルは、約０．６８ｍＬ、１号カプセルは、約０．４７ｍＬ、２号カプセルは、約０．３７ｍＬ、３号カプセルは、約０．２７ｍＬ、４号カプセルは、約０．２０ｍＬの内部容量を有すると知られている。前記硬質カプセルの大きさは、前記カプセル複合製剤を服用する患者の服薬便宜性を考慮すれば、小さいものがさらに望ましいが、カプセル中に充填される内容物の質量限界のために、０号、１号、２号、３号または４号カプセルを使用することができ、望ましくは、１号、２号または３号カプセルを使用することができる。

【0042】

前記タダラフィルの薬学的に許容可能な塩の例としては、ブロム化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、マレート、フマレート、ラクテート、タルトレート、シトレート、ベシレート、カムシレート、グルコネートなどを挙げることができ、望ましくは、タダラフィル遊離型を有することができるが、それに制限されるものではない。

【0043】

前記カプセル複合製剤は、タダラフィル、または薬学的に許容可能な塩をタダラフィル独立部総重量を基準に、約３〜７重量％で含んでもよい。前記カプセル複合製剤は、タダラフィル、または薬学的に許容可能なその塩を、公知された１日投与量を考慮するとき、単位剤形を基準に、タダラフィル遊離型として約５ｍｇ〜約２０ｍｇ、望ましくは、約５ｍｇ〜約１０ｍｇの量で含んでもよい。

【0044】

前記タムスロシンの薬学的に許容可能な塩の例としては、ブロム化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩酸塩、マレート、フマレート、ラクテート、タルトレート、シトレート、ベシレート、カムシレート、グルコネートなどを挙げることができ、望ましくは、タムスロシン塩酸塩を挙げることができるが、それに制限されるものではない。

【0045】

前記カプセル複合製剤は、タムスロシン、または薬学的に許容可能な塩をタムスロシン独立部総重量を基準に、約０．１〜０．４重量％で含まれてもよい。前記カプセル複合製剤は、タムスロシン、または薬学的に許容可能なその塩を、公知された１日投与量を考慮するとき、単位剤形を基準に、タムスロシン遊離塩基を基準に、約０．２〜０．４ｍｇの量で含んでもよい。

【0046】

前記カプセル複合製剤は、１日１回投与することができ、毎日服用可能である。

【0047】

前記カプセル複合製剤は、経口、舌下などを含んだ投与方法によっても投与され、望ましくは、経口によって投与される。

【0048】

前記カプセル複合製剤は、タダラフィル、または薬剤学的に許容可能なその塩、及びタムスロシン、または薬剤学的に許容可能なその塩を活性成分として含むので、前記カプセル複合製剤は、勃起不全及び陽性前立腺肥大症の予防または治療のためにも使用される。

【0049】

特に、前記カプセル複合製剤は、１つの単位剤形に、タダラフィル及びタムスロシンの１日投与量をいずれも含み、１日１回の投与で、勃起不全及び陽性前立腺肥大症のいずれもの予防及び治療が可能であるので、２疾患いずれもの危険性があったり、治療が必要であったりする患者の服薬順応度を顕著に向上させることができる。

【0050】

また、前記カプセル複合製剤は、タダラフィル及びタムスロシンを１つのカプセルにいずれも含みながらも、タダラフィル独立部が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を含むことにより、タダラフィル及びタムスロシンの相互作用を遮断することができるので、活性成分の安定性を確保することができると共に、タダラフィル単一制の溶出基準に符合したものであると分かる。従って、前記カプセル複合製剤は、活性成分の安定性及び薬効をいずれも確保することができながら、１つの単一製剤に、タダラフィル及びタムスロシンをいずれも含むので、勃起不全及び陽性前立腺肥大症のいずれの予防及び治療が必要な患者の服薬順応度を顕著に向上させることができる。

【0051】

本発明の他の一様相は、
タダラフィル、または薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を混合してタダラフィル顆粒を製造するか、あるいは前記顆粒でペレットまたは錠剤を製造するタダラフィル独立部製造段階と、
前記製造されたタダラフィル独立部は、適する粒度サイズを有するものを提供し、
前記製造されたタダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤を、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むコーティング基剤でコーティングするコーティング段階と、
タムスロシン、または薬剤学的に許容可能なその塩、及び薬剤学的に許容可能な添加剤を混合して顆粒を製造するか、あるいは顆粒でペレットまたは錠剤を製造するタムスロシン独立部の製造段階と、
前記製造されたコーティングされたタダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤、及び前記製造されたタムスロシン顆粒、ペレットまたは錠剤を、分離された状態で硬質カプセル内に充填する段階と、を含む、
前記本発明の一様相によるカプセル複合製剤の製造方法を提供する。

【0052】

前記製造方法の詳細は、前記本発明の一様相によるカプセル複合製剤に係わる説明がそのまま適用される。

【0053】

前記顆粒、ペレット、及び錠剤の製造は、当該技術分野に公知された任意の顆粒、ペレット及び錠剤の製造方法によっても製造される。

【0054】

一具体例において、前記ペレットの製造は、顆粒を圧縮球形化することによっても製造される。

【0055】

前記タダラフィルの顆粒、ペレットまたは錠剤の表面に、コーティング基剤として、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むフィルムコーティング層を形成させる段階は、一般的なフィルムコーティング層形成方法によって遂行することができる。例えば、フィルムコーティング基剤を含んだフィルムコーティング用添加剤をいずれも組み合わせ、コーティング溶液を製造した後、そのコーティング溶液で、前記打錠された複合錠剤の表面をコーティングすることができる。前記コーティング溶液の製造のための溶媒は、コーティング基剤の種類、濃度などによって異なり、例えば、蒸溜水、エタノールなどが使用される。前記フィルムコーティング層の形成は、例えば、ファンコーティング器に打錠された錠剤を入れ、コーティング溶液を噴霧しながらコーティングを行うことができる。

【実施例】

【0056】

以下、本発明について、下記実施例に基づいて詳細に説明する。ただし、下記実施例は、本発明を例示するためのものであるのみ、本発明の範囲は、それらに限定されるものではない。

【0057】

＜実施例１〜１０＞
下記表１のタダラフィル独立部に該当する成分を粉末状に混合し、湿式顆粒法で顆粒を製造した後、直径が５．５ｍｍである円形パンチを使用して混合物を打錠した。その後、表２の実施例１〜１０に記載されたそれぞれのコーティング部の原料を精製水に溶かした液をコーティング液にし、タダラフィル錠剤をコーティングした。このとき、表２のコーティング液の値は、タダラフィル裸錠に対する比率で計算した。

【0058】

一方、表１のタムスロシン独立部に記載された、タムスロシン塩酸塩０．４ｍｇ、ポリビニル酢酸分散体２１ｍｇ、微結晶セルロース１２３．５ｍｇ、ヒプロメロース５．５ｍｇを粉末状に混合し、顆粒を製造した。次に、ポビドン０．３６ｍｇ、プロピレングリコール０．２７ｍｇ及びポリビニル酢酸１．８４ｍｇを精製水に溶かした液を内皮コーティング液にし、タムスロシン顆粒をコーティングした後、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体２．０５ｍｇとトリアセチン０．３６ｍｇとを水に溶かした液を外皮コーティング液にし、追加コーティングした。前記コーティングされた剤形に、ショ糖ステアリン酸塩０．２ｍｇ該当量を最終混合して製造した。

【0059】

前記コーティングされたタダラフィル錠剤及びタムスロシン顆粒を、ヒプロメロースをカプセル基剤にする硬質カプセル１号に充填し、タダラフィル５ｍｇとタムスロシン塩酸塩０．４ｍｇとを含むカプセル複合製剤を製造した。

【0060】

【表1】

【0061】

【表2】

【0062】

＜比較例１〜１０、及び実施例１１，１２＞
前記表１のタダラフィル独立部に該当する成分を粉末状で混合し、湿式顆粒法で顆粒を製造した後、直径が５．５ｍｍである円形パンチを使用して混合物を打錠した。このとき、比較例１〜１０は、同一条件の整粒方法を使用してシーブし、実施例１１，１２の場合、他条件の整粒方法を使用し、粒度を異なるように調節した。比較例１〜１２は、４００μｍサイズのシーブを使用し、実施例１１及び１２は、それぞれ８５０μｍ、２５０μｍのシーブを使用した。実施例１１は、粒度が５００μｍ〜８５０μｍである顆粒が４０％以上であり、実施例１２は、粒度が２５０μｍ以下の顆粒が６０％以上含まれた。その後、表３の比較例１〜１０、及び実施例１１，１２に記載されたそれぞれのコーティング部の原料を精製水に溶かした液をコーティング液にし、タダラフィル錠剤をコーティングした。このとき、表３のコーティング液の値は、タダラフィル裸錠に対する比率で計算した。

【0063】

一方、表１のタムスロシン独立部に記載された、タムスロシン塩酸塩０．４ｍｇ、ポリビニル酢酸分散体２１ｍｇ、微結晶セルロース１２３．５ｍｇ、ヒプロメロース５．５ｍｇを粉末状で混合し、顆粒を製造した。次に、ポビドン０．３６ｍｇ、プロピレングリコール０．２７ｍｇ及びポリビニル酢酸１．８４ｍｇを精製水に溶かした液を内皮コーティング液にし、タムスロシン顆粒をコーティングした後、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体２．０５ｍｇとトリアセチン０．３６ｍｇとを水に溶かした液を外皮コーティング液にし、追加コーティングした。前記コーティングされた剤形に、ショ糖ステアリン酸塩０．２ｍｇ該当量を最終混合して製造した。

【0064】

前記コーティングされたタダラフィル錠剤及びタムスロシン顆粒を、ヒプロメロースをカプセル基剤にする硬質カプセル１号に充填し、タダラフィル５ｍｇとタムスロシン塩酸塩０．４ｍｇとを含むカプセル複合製剤を製造した。

【0065】

【表3】

【0066】

試験例１：タムスロシンの安定性試験
実施例１〜１０、及び比較例１〜１０のカプセルを、それぞれ苛酷条件（６０℃）、加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、開始（initial）、苛酷１週後，２週後，４週後、加速１ヵ月後，３ヵ月後，６ヵ月後の類縁物質を測定した。

【0067】

タムスロシン塩酸塩４ｍｇ該当量を５０ｍｌフラスコに入れ、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、５０℃で１５分間の振盪混化後、アセトニトリル１０ｍｌを加えて１０分間振盪混化した後、１Ｎ塩酸１０ｍｌを加えて１０分間振盪混化した。そして、放冷してアセトニトリルで標線を合わせた後、３，５００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、上澄み液を０．４５μｍメンブレンフィルタで濾過して製造されたサンプルを、以下のような条件で液体クロマトグラフィを実施し、タムスロシン類縁物質を測定した。

【0068】

標準液製造は、次の通りである。タムスロシン塩酸塩標準品約４ｍｇを精密に取り、５０ｍＬ容量フラスコに入れ、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液２０ｍＬを加え、５０℃でら１５分間振盪混化し、アセトニトリル１０ｍＬを加え、１０分間振盪混化した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸１０ｍＬを加え、１０分間振盪混化する。そして、放冷し、アセトニトリルで標線を合わせる。この液１ｍＬを正確に取り、１００ｍＬ容量フラスコに入れ、希釈液で標線を合わせた後、０．４５μｍのメンブレンフィルタで濾過した液を標準液にする。このとき、該希釈液は、１００ｍＬ容量フラスコに０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液４０ｍＬを加え、アセトニトリル２０ｍＬを加え、１０分間振盪混化した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬを加え、１０分間振盪混化して放冷し、アセトニトリルで標線を合わせて使用する。

【0069】

＜主ピーク以前＞
−カラム：内径約４．６ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管に、粒径が約５μｍである液体クロマトグラフィ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム、またはそれと同等なカラム（例：Inertsil ＯＤＳ−２）
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２２５ｎｍ）
−流速：１．０ｍｌ／分
−注入量：５０μｌ
−カラム温度：４０℃
−移動相：アセトニトリル／緩衝液＝３：７（緩衝液は、過塩素酸（７０％）８．７ｍＬとＮａＯＨ約３．０ｇとを精製水１，９００ｍＬに入れて溶かした後、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ２．０に合わせた後、精製水２，０００ｍＬで希釈して製造した）

【0070】

＜主ピーク後＞
−カラム：内径約４．６ｍｍ、長さ約１５ｃｍのステンレス管に、粒径が約５μｍである液体クロマトグラフィ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラム、またはそれと同等なカラム（例：Inertsil ＯＤＳ−２）
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２２５ｎｍ）
−流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
−注入量：５０μｌ
−カラム温度：４０℃
−移動相：アセトニトリル／緩衝液＝１：１（緩衝液は、過塩素酸（７０％）８．７ｍＬとＮａＯＨ約３．０ｇをと精製水１，９００ｍＬに入れて溶かした後、１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ２．０に合わせた後、精製水２，０００ｍＬに希釈して製造した）

【0071】

類縁物質の許容範囲は、タムスロシン塩酸塩ピーク以前、ピーク以後の総類縁物質の量が１．０％以下であるとした。

【0072】

タムスロシン塩酸塩の類縁物質測定結果を、下記表４〜表１０、及び図１〜図４に示した。

【0073】

【表4】

【0074】

【表5】

【0075】

【表6】

【0076】

【表7】

【0077】

【表8】

【0078】

【表9】

【0079】

【表10】

【0080】

前記表４〜１０の結果によれば、実施例１〜１０は、総類縁物質が許容範囲内で良好な結果を示した。一方、コーティングしていない比較例１は、不適であるということを示し、ＨＰＭＣコーティング基剤を使用した比較例２〜４では、苛酷条件４週において、総類縁物質基準にほぼ達する数値を示し、加速条件６ヵ月において、許容範囲を少量超える結果を示した。また、ＨＰＣコーティング基剤を使用した比較例５〜７、及びエチルセルロースを使用した比較例８〜１０においては、苛酷条件４週において、６％濃度である比較例７及び１０を除いた残りにおいて、許容範囲を超える結果を示し、加速条件６ヵ月において、いずれも不適であるということを示した。結果として、ＰＶＡコーティング基剤を使用した実施例１〜１０と異なるコーティング基剤を使用した比較例は、安定性において非常に大きい違いを示した。従って、ＰＶＡまたはＰＶＡ含有共重合体を含むコーティング層が他種のコーティング基剤を含むコーティング層に比べ、活性成分の安定性を顕著に改善させるということを示した。

【0081】

試験例２：コーティング基剤及び量によるタダラフィルの溶出評価
同濃度（６％）でのコーティング基剤種類による比較のために、実施例４，８、及び比較例４，７，１０のカプセルを苛酷条件（６０℃）で保管した後、初期（initial）、苛酷１週後、２週後及び４週後の溶出試験を行った。別途に、ＰＶＡコーティング基剤量による比較のために、初期時点での実施例９，１０のカプセルに対して、タダラフィルの溶出試験を行って実施例１〜４と比較した。

【0082】

大韓民国薬典溶出試験法第２法パドル法により、シンカを使用し、５０ｒｐｍで０．５％ＳＬＳ溶液１，０００ｍＬを使用して溶出試験を行った。初期及び試験開始後５分，１０分，１５分，３０分，４５分，６０分のサンプルを取り、液体クロマトグラフィで分析を進めた。

【0083】

−カラム：内径約４．６ｍｍ、長さ約５ｃｍのステンレス管に、粒径が約３．５μｍである液体クロマトグラフィ用オクチルシリル化したシリカゲルを充填したカラム、またはそれと同等なカラム（例：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｃ８ column）
−検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２２５ｎｍ）
−流速：２ｍＬ／分
−注入量：５０μｌ
−カラム温度：４０℃
−移動相：５０：５０の比率のメタノールと精製水との混合液
−QC条件：０．５％ＳＬＳ溶液１，０００ｍＬ

【0084】

実施例４，８、及び比較例４，７，１０のカプセルを苛酷条件（６０℃）の初期（initial）、１週後、２週後、４週後の溶出試験時、タダラフィル１０分、３０分の溶出結果を下記表１１、及び図５，６に示した。また、実施例１〜４、及び実施例９，１０の初期時点の溶出結果を下記表１２及び図７に示した。タダラフィル１０分溶出４０（Ｑ）％以上、３０分溶出８０％（Ｑ）以上を基準にした。ここで、Ｑの意味は、次の通りである。Stage １において、６個のサンプルを溶出したとき、それぞれがＱ値＋５％を超えてこそ適すると判断する。もしそれを超えられない場合、Stage ２に移り、追加して６個のサンプルをさらに実験し、総１２個のサンプルとして判断するとき、１２個の平均がＱ値を超えなければならず、いずれか１つのサンプルもＱ値−１５％より低くてはならない。Stage ２でも不適になるならば、追加して１２個のサンプルをさらに溶出し、２４個のサンプルに対する判断を行うが、平均がＱ値を超えなければならず、Ｑ値−１５％より低いサンプルが２個以下、Ｑ値−２５％より低いサンプルがあってはならない。

【0085】

【表11】

【0086】

【表12】

【0087】

コーティング基剤の種類による結果である前記表１１、並びに図５及び図６によれば、実施例４，８のＰＶＡコーティングと、比較例４，７，１０の他のコーティング基剤とを比較すれば、加速条件において、１ヵ月後、３ヵ月後、６ヵ月後の溶出実験を進めた結果、同濃度でも、３０分溶出率で溶出が減少する傾向を示した。ＰＶＡコーティングカプセルは、１〜２％前後溶出が減少する一方、ＨＰＭＣコーティングカプセルは、３〜４％前後、エチルセルロースコーティングカプセルは、５〜７％前後溶出が減少すると分かった。従って、タムスロシンの類縁物質及びタダラフィル溶出試験のいずれの結果を総合したとき、他のコーティング基剤に比べ、ＰＶＡコーティングが活性成分の安定性を顕著に上昇させながらも、初期溶出率の低下を誘発せず、安定性上昇のためのコーティング剤としても使用されると明かかにされた。

【0088】

また、ＰＶＡコーティング基剤の量による初期タダラフィルの溶出率を確認した結果である表１２及び図７によれば、コーティング基剤が相対的に多い場合、溶出率が低下する傾向を示し、実施例９，１０の場合、８〜１０％の高いコーティング剤の比率により、３０分溶出率基準に適さない結果を示した。従って、約１〜６％のＰＶＡコーティングを使用する場合、溶出基準に符合するタダラフィル初期溶出パターンを得ることができると分かった。

【0089】

試験例３：顆粒サイズによるタダラフィルの溶出評価
実施例４，１１及び１２のタダラフィル精製過程で製造された湿式顆粒に係わる粒度を測定し、打錠時のキャッピング（capping）現象の発生頻度を測定し、最終カプセル剤に対してタダラフィル初期溶出率を測定した。

【0090】

実施例４，１１及び１２のタダラフィル精製過程で製造された湿式顆粒に係わる粒度を測定した結果を図８に示し、タダラフィル錠剤の打錠時、キャッピング現象の発生頻度、すなわち、１００個の錠剤打錠時、キャッピング現象の発生頻度数を肉眼で確認し、個数を測定した結果を表１３に示し、実施例４，１１及び１２のタダラフィル打錠時、キャッピング現象の発生有無と係わり、実際打錠された錠剤の写真を図９に示した。

【0091】

また、最終カプセル剤に対して、タダラフィル溶出率を測定した結果を図１０に示した。

【0092】

【表13】

【0093】

図８〜図１０、及び表１３の結果によれば、平均粒度が低い実施例１１の場合、タダラフィル初期溶出率は、適するが、打錠時、キャッピング現象が起こるということが分かり、平均粒度が高い実施例１２の場合、打錠時には、問題がないが、タダラフィル初期溶出率基準不適の可能性が高いということが確認された。この２つの実施例１１，１２に比べ、実施例４は、適切な粒度範囲を有することにより、打錠時、キャッピング現象が低減しながらも、初期溶出率が基準に適するろいうことを示した。それは、望ましい粒度範囲を有することにより、含量均一性が高くなり、製剤の生産性及び品質が向上したということが分かる。

【0094】

以上、本発明について、その望ましい実施例を中心に説明した。本発明が属する技術分野で当業者であるならば、本発明が、本発明の本質的な特性から外れない範囲で変形された形態に具現されるということを理解することができるでしょう。従って、前記開示された実施例は、限定的な観点ではなく、説明的な観点から考慮されなければならない。本発明の範囲は、前述の説明ではなく、特許請求の範囲に示されており、それと同等な範囲内にある全ての差異は、本発明に含まれたものであると解釈されなければならないのである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2018年10月2日

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0013】

【図1】実施例１〜８のカプセル複合製剤を苛酷条件（６０℃）で保管した後、初期（initial）、１週後、２週後及び４週後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図2】比較例１〜１０、及び実施例９，１０のカプセル複合製剤を苛酷条件（６０℃）で保管した後、初期（initial）、１週後、２週後及び４週後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図3】実施例１〜８のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヶ月後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図4】比較例１〜１０、及び実施例９，１０のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヶ月後のタムスロシン塩酸塩の総類縁物質を測定した結果を示したグラフである。

【図5】実施例４，８及び比較例４，７，１０のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヵ月後のタダラフィルの１０分溶出率を測定した結果を示したグラフである。

【図6】実施例４，８及び比較例４，７，１０のカプセル複合製剤を加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヵ月後のタダラフィルの３０分溶出率を測定した結果を示したグラフである。

【図7】実施例１〜４、及び実施例９，１０に対して初期のタダラフィルの溶出に係わるプロファイルを示したグラフである。

【図8】実施例４，１１及び１２に係わるタダラフィル顆粒の粒度分布図を示したグラフである。

【図9】実施例４，１１及び１２に係わるタダラフィル錠剤の打錠後性状に係わる写真である。

【図10】実施例４，１１及び１２に係わるタダラフィル顆粒の粒度サイズによる溶出率測定した結果を示したグラフである。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0027】

前記タムスロシン独立部は、薬学的に許容されるコーティング基剤によってもコーティングされる。前記コーティング基剤は、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニル酢酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、トリアセチン、プロピレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが使用されるが、それらに限定されるものではない。一具体例において、前記タムスロシン独立部は、表面が腸溶性コーティング基剤を含む腸溶性コーティング層を含む。

【手続補正3】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0081】

試験例２：コーティング基剤及び量によるタダラフィルの溶出評価
同濃度（６％）でのコーティング基剤種類による比較のために、実施例４，８、及び比較例４，７，１０のカプセルを加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）で保管した後、初期（initial）、加速１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヶ月後の溶出試験を行った。別途に、ＰＶＡコーティング基剤量による比較のために、初期時点での実施例９，１０のカプセルに対して、タダラフィルの溶出試験を行って実施例１〜４と比較した。

【手続補正4】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0084】

実施例４，８、及び比較例４，７，１０のカプセルを加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）の初期（initial）、１ヵ月後、３ヵ月後及び６ヶ月後の溶出試験時、タダラフィル１０分、３０分の溶出結果を下記表１１、及び図５，６に示した。また、実施例１〜４、及び実施例９，１０の初期時点の溶出結果を下記表１２及び図７に示した。タダラフィル１０分溶出４０（Ｑ）％以上、３０分溶出８０％（Ｑ）以上を基準にした。ここで、Ｑの意味は、次の通りである。Stage １において、６個のサンプルを溶出したとき、それぞれがＱ値＋５％を超えてこそ適すると判断する。もしそれを超えられない場合、Stage ２に移り、追加して６個のサンプルをさらに実験し、総１２個のサンプルとして判断するとき、１２個の平均がＱ値を超えなければならず、いずれか１つのサンプルもＱ値−１５％より低くてはならない。Stage ２でも不適になるならば、追加して１２個のサンプルをさらに溶出し、２４個のサンプルに対する判断を行うが、平均がＱ値を超えなければならず、Ｑ値−１５％より低いサンプルが２個以下、Ｑ値−２５％より低いサンプルがあってはならない。

【手続補正5】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００８５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0085】

【手続補正6】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図3】

【手続補正7】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【図4】

【国際調査報告】