特表 2019-511568 免疫調節剤としての三環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2019-511568(P2019-511568A)

(43)【公表日】2019年4月25日

(54)【発明の名称】免疫調節剤としての三環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 495/14 20060101AFI20190329BHJP

   A61K 31/4188 20060101ALI20190329BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20190329BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20190329BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190329BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/22 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 31/18 20060101ALI20190329BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20190329BHJP

【ＦＩ】

   C07D495/14 CCSP

   A61K31/4188

   C07D519/00 301

   A61K31/437

   A61K31/5377

   A61K31/4709

   A61P43/00 111

   A61P37/04

   A61P35/00

   A61P31/00

   A61P31/16

   A61P31/12

   A61P31/14

   A61P31/22

   A61P31/20

   A61P31/18

   A61P35/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】211

(21)【出願番号】特願2018-562402(P2018-562402)

(86)(22)【出願日】2017年2月20日

(85)【翻訳文提出日】2018年10月16日

(86)【国際出願番号】CN2017074141

(87)【国際公開番号】WO2017140274

(87)【国際公開日】20170824

(31)【優先権主張番号】201610094757.0

(32)【優先日】2016年2月19日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610247693.3

(32)【優先日】2016年4月20日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610324408.3

(32)【優先日】2016年5月16日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201610821994.2

(32)【優先日】2016年9月13日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】516089784

【氏名又は名称】チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＡ ＴＡＩ ＴＩＡＮＱＩＮＧ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＧＲＯＵＰ ＣＯ．， ＬＴＤ．

(71)【出願人】

【識別番号】518295266

【氏名又は名称】メドシャイン ディスカバリー インコーポレイティッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リウ，シラン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ダハイ

(72)【発明者】

【氏名】リアン，グイバイ

(72)【発明者】

【氏名】フ，グオピン

(72)【発明者】

【氏名】リ，ジアン

(72)【発明者】

【氏名】チェン，シュフイ

【テーマコード（参考）】

4C071

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C071AA01

4C071BB02

4C071CC02

4C071CC21

4C071EE13

4C071FF04

4C071GG01

4C071GG02

4C071GG03

4C071GG05

4C071JJ01

4C071JJ05

4C071JJ06

4C071JJ08

4C071LL01

4C072MM08

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB27

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB09

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB32

4C086ZB33

4C086ZC20

(57)【要約】

本出願は、一般式Iと一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩及その薬用組成物を提供し、前記一般式Iと一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩及その薬用組成物は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 阻害作用を有し、感染性疾患又は癌等のインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 媒介免疫抑制疾患を治療することができる。
【化１】

[この文献は図面を表示できません]

【選択図】なし

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【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Iの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
環Aはヘテロアリール環であり、X、Y、Zはそれぞれ独立してC、O、N、S原子から選択され、且つ、X、Y、Zは同時にC原子ではなく、環Aは任意に1つ又は2つのR¹で置換されてもよく；
D¹は(CR^A1R^B1)_Pであり；
D²は(CR^A2R^B2)_q、NR³、O、S、SO、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR³C(O)、C(O)NR³、NR³SO₂、SO₂NR³、NR³C(O)NR⁴又はNR³SO₂NR⁴であり；
R²はH、OH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、ヒドロキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_1〜6ヘテロアルキル又は3〜12員環の飽和、部分飽和又は芳香族の単環、二環又は三環式官能基から選択され、ここで、前記環基は任意に1、2又は3個のO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含めてもよく、前記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよく；
各R¹はそれぞれ独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、CN、COOH、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択されてもよく；
各Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、COOH、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールから選択され；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂、CN又はCOOHで置換されてもよく；
R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲノC_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、ハロゲノC_2〜6アルキニル、C_1〜6ヘテロアルキル、ハロゲノC_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択され；
R^A1、R^B1、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂、ハロゲン、ハロゲノC_1〜3アルキル又はC_1〜4アルキルから選択され；
pは0、1又は2であり；
qは0又は1である。

【請求項2】

環Aはヘテロアリール環であり、任意に1つ又は2つR¹で置換されてもよく；
式中、
YとZはCであり、XはSであり；又は
XとYはCであり、ZはSであり；又は
XとZはCであり、YはSであり；又は
XとYはCであり、ZはOであり；又は
XとZはCであり、YはOであり；又は
YとZはCであり、XはOであり；又は
XとYはCであり、ZはNであり；又は
XとZはCであり、YはNであり；又は
YとZはCであり、XはNであり；又は
XとYはNであり、ZはCであり；又は
XとZはNであり、YはCであり；又は
YとZはNであり、XはCであり；又は
X、YとZは同時にNであり；又は
XはCであり、YはNであり、ZはOであり；又は
XはCであり、YはOであり、ZはNであり；又は
XはNであり、YはCであり、ZはOであり；又は
XはNであり、YはOであり、ZはCであり；又は
XはOであり、YはNであり、ZはCであり；又は
XはOであり、YはCであり、ZはNであり；又は
XはCであり、YはNであり、ZはSであり；又は
XはCであり、YはSであり、ZはNであり；又は
XはNであり、YはCであり、ZはSであり；又は
XはNであり、YはSであり、ZはCであり；又は
XはSであり、YはNであり、ZはCであり；又は
XはSであり、YはCであり、ZはNであり；
好ましくは
YとZはCであり、XはSであり；又は
XとYはCであり、ZはSであり；又は
XとZはCであり、YはSであり；又は
XとYはNであり、ZはCであり；
さらに好ましくは、
環Aはチオフェン環である、
請求項１に記載した化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項3】

前記化合物は式II、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

を有する、請求項１に記載した化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項4】

各Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、COOH、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールから選択され；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂、CN又はCOOHで置換されてもよい、請求項１〜3のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項5】

D¹は単結合又は (CR^A1R^B1) であり；好ましくは、D¹は単結合、C(CH₃)₂又は-(CHR^A1) であり；さらに好ましくは、D¹は単結合、C(CH₃)₂又はCH₂である、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項6】

D¹は単結合又は (CR^A1R^B1) であり；好ましくは、D¹は単結合又は-(CHR^A1) であり；さらに好ましくは、D¹は単結合又はCH₂である、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項7】

D²は単結合、-(CR^A2R^B2)-、NR³、O、S、SO、SO₂又はC(O) であり；好ましくは、D²は単結合、O又は-(CHR^A2)- であり；さらに好ましくは、D²は単結合、O、CH₂、CH(OH)又はCH(CH₃) である、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項8】

-D¹-D²-は単結合、-(CHR^A1)-、-(CR^A1R^B1)-(CHR^A2)-、-(CHR^A1)-(CHR^A2)又は-(CHR^A1)-O-であり；好ましくは、-D¹-D²-は単結合、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-C(CH₃)₂-CH(OH)-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂O-である、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項9】

-D¹-D²-は単結合、-(CHR^A1)-、-(CHR^A1)-(CHR^A2)又は-(CHR^A1)-O-であり；好ましくは、-D¹-D²-は単結合、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂O-である、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項10】

R²はH、OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及び任意位置に一つ水素原子を失う以下の基

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

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から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよく；好ましくは、R²はOH、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項11】

R²はH、OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及び任意位置に一つ水素原子を失う以下の基

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

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から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよく；好ましくは、R²は、OH、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項12】

R¹は独立してハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル又はハロゲノフェニルから選択されてもよく；好ましくは、R¹は独立してハロゲン、C_1〜3アルキル又はハロゲノC_1〜3アルキルから選択されてもよく；さらに好ましくは、R¹は独立してF、メチル又はフルオロC_1〜3アルキルから選択されてもよく；またさらに好ましくは、R¹は独立してF、メチル又はトリフルオロメチルから選択されてもよい、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項13】

R¹は独立してハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル又はハロゲノフェニルから選択されてもよく；好ましくは、R¹は独立してハロゲン又はハロゲノC_1〜3アルキルから選択されてもよく；さらに好ましくは、R¹は独立してF又はフルオロC_1〜3アルキルから選択されてもよく；またさらに好ましくは、R¹は独立してF又はトリフルオロメチルから選択されてもよい、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項14】

Rは独立してOH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、COOH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はキノリニルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はキノリニルは任意にOHで置換されてもよく；好ましくは、RはOH、フルオロ、COOH、メチル、フェニル又は

【化7】

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から選択され、ここで、メチル、フェニル又は

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

は任意にOHで置換されてもよい、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項15】

Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルから選択され；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂又はCNで置換されてもよく；好ましくは、RはOH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチルは任意にOHで置換されてもよく；さらに好ましくは、RはOH、フルオロ、メチルから選択され、ここで、メチルは任意にOHで置換されてもよい、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項16】

R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲノC_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、ハロゲノC_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択され；好ましくは、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、フェニル又は5〜6員環のヘテロアリールから選択され；さらに好ましくは、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル又はフェニルから選択される、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項17】

R^A1、R^B1、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂、ハロゲン又はC_1〜4アルキルから選択され；好ましくは、R^A1、R^B1はそれぞれ独立してH、OH又はC_1〜4アルキルから選択され；さらに好ましくは、R^A1、R^B1はそれぞれ独立してH又はC_1〜4アルキルから選択される、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項18】

R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂又はC_1〜4アルキルから選択され、好ましくは、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH又はC_1〜4アルキルから選択される、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩。

【請求項19】

以下の化合物

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

又は薬学上受け入れ可能なその塩から選択される、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物。

【請求項20】

以下の化合物

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

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[この文献は図面を表示できません]

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又は薬学上受け入れ可能なその塩から選択される、請求項１〜4のいずれか1項に記載の化合物。

【請求項21】

請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩及び一種以上の薬学上受け入れ可能な担体又は賦形剤を含む、薬用組成物。

【請求項22】

必要がある個体に請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩もしくは請求項21に記載の薬用組成物を投与することを含む、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制疾患の治療方法。

【請求項23】

前記免疫抑制疾患は感染性疾患又は癌に相関する、請求項22に記載の方法。

【請求項24】

前記感染性疾患はインフルエンザ、C型肝炎ウイルス (HCV)、ヒトパピローマウイルス (HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、ポリオウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、エプスタイン・バー・ウイルス (EBV) もしくはコクサッキーウイルスのウイルス感染から選択される、請求項22又は23に記載の方法。

【請求項25】

前記癌は結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頚癌、睾丸癌、腎癌、頭部もしくは頸部癌、リンパ腫、白血病もしくは黒色腫から選択される、請求項22又は23に記載の方法。

【請求項26】

インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)媒介免疫抑制疾患を治療するための薬物の調製における、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩もしくは請求項21に記載の薬用組成物の使用。

【請求項27】

前記免疫抑制疾患は感染性疾患又は癌に相関する、請求項26に記載の使用。

【請求項28】

前記感染性疾患はインフルエンザ、C型肝炎ウイルス(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、ポリオウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、エプスタイン・バー・ウイルス(EBV)又はコクサッキーウイルスのウイルス感染から選択される、請求項26又は27に記載の使用。

【請求項29】

前記癌は結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頚癌、睾丸癌、腎癌、頭部もしくは頸部癌、リンパ腫、白血病もしくは黒色腫から選択される、請求項26又は27に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、2016年02月19日に中華人民共和国国家知識産権局へ提出された第201610094757.0号の中国特許出願、2016年04月20日に中華人民共和国国家知識産権局へ提出された第201610247693.3号の中国特許出願、2016年05月16日に中華人民共和国国家知識産権局へ提出された第201610324408.3号の中国特許出願、2016年09月13日に中華人民共和国国家知識産権局へ提出された第2014610821994.2号の中国特許出願の関連出願であり、これらの出願に基づく優先権を主張し、それぞれの全内容は全体として参照により本明細書に組み入れられる。

【0002】

発明の技術分野
本出願は医薬分野に属し、具体的に免疫調節剤としての三環式化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩に関する。

【背景技術】

【0003】

トリプトファン (Trp) は、タンパク質、ニコチン酸、及び神経伝達物質の5-ヒドロキシトリプタミンの生合成に必要とされる必須アミノ酸であり、酵素インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (INDO又はIDOとも称される) が、L-トリプトファンのN-ホルミルキヌレニンへの分解における第一律速段階を触媒する。ヒト細胞において、IFN-y 刺激はIDOの活性化を誘導し、トリプトファンの枯渇を導き、それによってトキソプラズマやクラミジア・トラコマチス等のトリプトファン依存性細胞内病原体の増殖を抑止する。IDOの活性は多くの腫瘍細胞に対する抗増殖効果も有し、IDO誘導が異体腫瘍の拒絶反応過程に体内で観察され、これによって、この酵素が腫瘍拒絶工程において何らかの役割を果たしている可能性が示唆されている。

【0004】

IDOの小分子阻害剤は、IDO-関連疾患の治療又は予防のために開発されている。例えば、PCT公開WO 99/29310号では、1-メチル-DL-トリプトファン、p-(3-ベンゾフラニル)-DL-アラニン、p-[3-ベンゾ(b)チエニル]-DL-アラニン、及び6-ニトロ-L-トリプトファン等のIDO阻害剤を用いてトリプトファン及びトリプトファン代謝生成物の局所細胞外濃度を変化させる工程を含むT細胞媒介免疫を変化させる方法を報告している (Munn，1999)。WO 03/087347では、T細胞寛容の上昇又は低下のための抗原提示細胞の作成方法を報告している (Munn，2003)。インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 阻害作用を有する化合物に関してはまた、WO 2004/094409、WO 2009/073620、WO 2009/132238、WO2011/056652とWO 2012/142237においても報告されている。特に、WO 2012/142237の化合物には、強烈なIDO阻害作用を有する一列の三環式 (trycyclic) イミダゾイソインドル (imidazoisoindole) を含み、中には、NLG-919を含む。NLG-919の構造式は以下のように示される：

【0005】

【化1】

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【発明の概要】

【0006】

一局面において、本出願は一般式Iの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供する、

【0007】

【化2】

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式中、
環Aはヘテロアリール環であり、X、Y、Zはそれぞれ独立してC、O、N、S原子から選択され、ここで、X、Y、Zが同時にC原子ではなく、環Aは任意に1つ又は2つのR¹で置換されてもよく；
D¹は (CR^A1R^B1)_Pであり；
D²は (CR^A2R^B2)_q、NR³、O、S、SO、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR³C(O)、C(O)NR³、NR³SO₂、SO₂NR³、NR³C(O)NR⁴又はNR³SO₂NR⁴であり；
R²はH、OH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、ヒドロキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_1〜6ヘテロアルキル又は3〜12員環の飽和、部分飽和又は芳香族の単環、二環又は三環式官能基から選択され、ここで、前記環基は任意に1、2又は3個のO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含めてもよく、前記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよく；
各R¹はそれぞれ独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、CN、COOH、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択されてもよく；
各Rはそれぞれ独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、COOH、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールから選択され；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂、CN又はCOOHで置換されてもよく；
R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲノC_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、ハロゲノC_2〜6アルキニル、C_1〜6ヘテロアルキル、ハロゲノC_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択され；
R^A1、R^B1、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂、ハロゲン、ハロゲノC_1〜3アルキル又はC_1〜4アルキルから選択され；
pは0、1又は2であり；
qは0又は1である。

【0008】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、環Aはチオフェン環であり、ここで、前記チオフェン環は任意に1つ又は2つR¹で置換されてもよい。

【0009】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、環Aはヘテロアリール環であり、任意に1つ又は2つR¹で置換されてもよく；中には、
XとYはCであり、ZはSであり；又は
XとZはCであり、YはSであり；又は
YとZはCであり、XはSであり；又は
XとYはCであり、ZはOであり；又は
XとZはCであり、YはOであり；又は
YとZはCであり、XはOであり；又は
XとYはCであり、ZはNであり；又は
XとZはCであり、YはNであり；又は
YとZはCであり、XはNであり；又は
XとYはNであり、ZはCであり；又は
XとZはNであり、YはCであり；又は
YとZはNであり、XはCであり；又は
X、YとZは同時にNであり；又は
XはCであり、YはNであり、ZはOであり；又は
XはCであり、YはOであり、ZはNであり；又は
XはNであり、YはCであり、ZはOであり；又は
XはNであり、YはOであり、ZはCであり；又は
XはOであり、YはNであり、ZはCであり；又は
XはOであり、YはCであり、ZはNであり；又は
XはCであり、YはNであり、ZはSであり；又は
XはCであり、YはSであり、ZはNであり；又は
XはNであり、YはCであり、ZはSであり；又は
XはNであり、YはSであり、ZはCであり；又は
XはSであり、YはNであり、ZはCであり；又は
XはSであり、YはCであり、ZはNである。

【0010】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、環Aはヘテロアリール環であり、任意に1つ又は2つR¹で置換されてもよく；中には、
XとYはCであり、ZはSであり；又は
XとZはCであり、YはSであり；又は
YとZはCであり、XはSであり；又は
XとYはNであり、ZはCである。

【0011】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D¹は (CR^A1R^B1)_Pであり、ここで、Pは0又は1である。

【0012】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D¹は (CR^A1R^B1) である。

【0013】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D¹はC(CH₃)₂である。

【0014】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D¹は単結合である。

【0015】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D¹は (CHR^A1) である。

【0016】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D¹はCH₂である。

【0017】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D²は単結合、(CR^A2R^B2)、NR³、O、S、SO、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR³C(O)、C(O)NR³、NR³SO₂、SO₂NR³、NR³C(O)NR⁴又はNR³SO₂NR⁴である。

【0018】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D²は単結合、(CR^A2R^B2)、NR³、O、S、SO、SO₂又はC(O) である。

【0019】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D²は単結合である。

【0020】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D²はOである。

【0021】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D²は-(CHR^A2)-である。

【0022】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、D²はCH₂、CH(OH)又はCH(CH₃) である。

【0023】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-(CR^A1R^B1)-、-(CR^A1R^B1)-(CR^A2R^B2)-又は-(CR^A1R^B1)-O-である。

【0024】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-(CHR^A1)-、-(CR^A1R^B1)-(CHR^A2)-、-(CHR^A1)-(CHR^A2)-又は-(CHR^A1)-O-である。

【0025】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-C(CH₃)₂-CH(OH)-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂O-である。

【0026】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂O-である。

【0027】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R²はH、OH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、ヒドロキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル又は3〜12員環の飽和、部分飽和又は芳香族の単環、二環又は三環式官能基から選択され、ここで、前記環基は任意に1、2又は3個のO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含めてもよく、前記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0028】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R²はH、OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及び任意位置に一つ水素原子を失う以下の基

【0029】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0030】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R²はOH、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、

【0031】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0032】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R²はOH、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、

【0033】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0034】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択されてもよい。

【0035】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル又はハロゲノフェニルから選択されてもよい。

【0036】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してハロゲン、C_1〜3アルキル又はハロゲノC_1〜3アルキルから選択されてもよい。

【0037】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してF、メチル又はフルオロC_1〜3アルキルから選択されてもよい。

【0038】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してF、メチル又はトリフルオロメチルから選択されてもよい。

【0039】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してF又はトリフルオロメチルから選択されてもよい。

【0040】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、COOH、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルから選択されてもよく；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂、CN又はCOOHで置換されてもよい。

【0041】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルから選択されてもよく；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂又はCNで置換されてもよい。

【0042】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、COOH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はキノリニルから選択されてもよく、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はキノリニルは任意にOHで置換されてもよい。

【0043】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、フルオロ、COOH、メチル、フェニル又は

【0044】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

から選択されてもよく、ここで、メチル、フェニル又は

【0045】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

は任意にOHで置換されてもよい。

【0046】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、フルオロ、メチルから選択されてもよく、ここで、メチルは任意にOHで置換されてもよい。

【0047】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、ハロゲノC1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲノC_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、ハロゲノC_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択される。

【0048】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、フェニル又は5〜6員環のヘテロアリールから選択される。

【0049】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル又はフェニルから選択される。

【0050】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R^A1、R^B1、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂、ハロゲン又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0051】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R^A1、R^B1はそれぞれ独立してH、OH又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0052】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R^A1、R^B1はそれぞれ独立してH又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0053】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0054】

本出願の式Iの化合物の一の実施様態において、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0055】

別の局面において、本出願は一般式I-1の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供し、

【0056】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中、置換基は式Iのように定義される。

【0057】

別の局面において、本出願は一般式I-2の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供し、

【0058】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、置換基は式Iのように定義される。

【0059】

別の局面において、本出願は一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供し、

【0060】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
チオフェン環は任意に1つ又は2つR¹で置換されてもよく；
D¹は (CR^A1R^B1)_Pであり；
D²は (CR^A2R^B2)_q、NR³、O、S、SO、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR³C(O)、C(O)NR³、NR³SO₂、SO₂NR³、NR³C(O)NR⁴又はNR³SO₂NR⁴であり；
R²はH、OH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、ヒドロキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_1〜6ヘテロアルキル又は3〜12員環の飽和、部分飽和又は芳香族の単環、二環又は三環式官能基から選択され、ここで、前記環基は任意に1、2又は3個のO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含めてもよく、前記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよく；
各R¹はそれぞれ独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、CN、COOH、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択されてもよく；
各Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、COOH、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールから選択され；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル、C_2〜4アルキニル又は6〜12員環のアリールは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂、CN又はCOOHで置換されてもよく；
R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲノC_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、ハロゲノC_2〜6アルキニル、C_1〜6ヘテロアルキル、ハロゲノC_1〜6ヘテロアルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択され；
R^A1、R^B1、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂、ハロゲン、ハロゲノC_1〜3アルキル又はC_1〜4アルキルから選択され；
pは0、1又は2であり；
qは0又は1である。

【0061】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D¹は (CR^A1R^B1)_Pであり、ここで、Pは0又は1である。

【0062】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D¹は (CR^A1R^B1) である。

【0063】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D¹はC(CH₃)₂である。

【0064】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D¹は単結合である。

【0065】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D¹は (CHR^A1) である。

【0066】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D¹はCH₂である。

【0067】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D²は単結合、(CR^A2R^B2)、NR³、O、S、SO、SO₂、C(O)、OC(O)、C(O)O、NR³C(O)、C(O)NR³、NR³SO₂、SO₂NR³、NR³C(O)NR⁴又はNR³SO₂NR⁴である。

【0068】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D²は単結合、(CR^A2R^B2)、NR³、O、S、SO、SO₂又はC(O) である。

【0069】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D²は単結合である。

【0070】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D²はOである。

【0071】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D²は-(CHR^A2)-である。

【0072】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、D²はCH₂、CH(OH)又はCH(CH₃) である。

【0073】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-(CR^A1R^B1)-、-(CR^A1R^B1)-(CR^A2R^B2)又は-(CR^A1R^B1)-O-である。

【0074】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-(CHR^A1)-、-(CR^A1R^B1)-(CHR^A2)、-(CHR^A1)-(CHR^A2)又は-(CHR^A1)-O-である。

【0075】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-C(CH₃)₂-CH(OH)-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂O-である。

【0076】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、-D¹-D²-は単結合、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH(OH)-、-CH₂CH(CH₃)-又は-CH₂O-である。

【0077】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R²はH、OH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、ヒドロキシC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル又は3〜12員環の飽和、部分飽和又は芳香族の単環、二環又は三環式官能基から選択され、ここで、前記環基は任意に1、2又は3個のO、N、Sから選択されるヘテロ原子を含めてもよく、前記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0078】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R²はH、OH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及び任意位置に一つ水素原子を失う以下の基

【0079】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0080】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R²はOH、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、

【0081】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0082】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R²はOH、メチル、イソプロピル、tert-ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、

【0083】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、上記環は任意に1つ、2つ又は3つのRで置換されてもよい。

【0084】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択されてもよい。

【0085】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してハロゲン、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル又はハロゲノフェニルから選択されてもよい。

【0086】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してハロゲン、C_1〜3アルキル又はハロゲノC_1〜3アルキルから選択されてもよい。

【0087】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してF、メチル又はフルオロC_1〜3アルキルから選択されてもよい。

【0088】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してF、メチル又はトリフルオロメチルから選択されてもよい。

【0089】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R¹は独立してF又はトリフルオロメチルから選択されてもよい。

【0090】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、COOH、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルから選択されてもよく；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂、CN又はCOOHで置換されてもよい。

【0091】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、NR³R⁴、ハロゲン、オキソ、CN、C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルから選択されてもよく；上記C_1〜4アルキル、C_2〜4アルケニル又はC_2〜4アルキニルは任意に1つ又は2つのOH、ハロゲン、NH₂又はCNで置換されてもよい。

【0092】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、オキソ、COOH、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はキノリニルから選択されてもよく、ここで、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、フェニル又はキノリニルは任意にOHで置換されてもよい。

【0093】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、フルオロ、COOH、メチル、フェニル又は

【0094】

【化14】

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から選択されてもよく、ここで、メチル、フェニル又は

【0095】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

は任意にOHで置換されてもよい。

【0096】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、Rは独立してOH、フルオロ、メチルから選択されてもよく、ここで、メチルは任意にOHで置換されてもよい。

【0097】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、ハロゲノC_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、ハロゲノC_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、ハロゲノC_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、ハロゲノC_3〜6シクロアルキル、フェニル、ハロゲノフェニル、5〜6員環のヘテロアリール又はハロゲノ5〜6員環のヘテロアリールから選択される。

【0098】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、C_2〜6アルケニル、C_2〜6アルキニル、C_3〜6シクロアルキル、フェニル又は5〜6員環のヘテロアリールから選択される。

【0099】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R³とR⁴はそれぞれ独立してH、C_1〜6アルキル、C_3〜6シクロアルキル又はフェニルから選択される。

【0100】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R^A1、R^B1、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂、ハロゲン又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0101】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R^A1、R^B1はそれぞれ独立してH、OH又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0102】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R^A1、R^B1はそれぞれ独立してH又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0103】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH、NH₂又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0104】

本出願の式IIの化合物の一の実施様態において、R^A2とR^B2はそれぞれ独立してH、OH又はC_1〜4アルキルから選択される。

【0105】

別の局面において、本出願は一般式II-1の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供し、

【0106】

【化16】

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式中、置換基は式IIのように定義される。

【0107】

別の局面において、本出願は一般式II-2の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供する、

【0108】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

式中、置換基は式IIのように定義される。

【0109】

本出願の一の様態は以下のような構造の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供することを目的とする：

【0110】

【表1】

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【0111】

本出願の別の様態は以下のような構造の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供することを目的とする：

【0112】

【化18】

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【0113】

本出願の一の様態は以下のような構造の化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩を提供することを目的とする：

【0114】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0115】

別の局面において、本出願は治療上有効な量の一般式I又は一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩及び一種以上の薬学上受け入れ可能な担体又は賦形剤を含む薬用組成物を提供する。

【0116】

別の局面において、本出願は、必要がある患者に一般式Iの化合物又は一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩又はその薬用組成物を投与することを含む、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 媒介免疫抑制疾患を治療する方法を提供する。

【0117】

別の局面において、本出願は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 媒介免疫抑制疾患を治療するための薬物の製造における、一般式I又は一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩又はその薬用組成物の使用を提供する。

【0118】

別の局面において、本出願は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ (IDO) 媒介免疫抑制疾患を治療するための、一般式Iの化合物又は一般式IIの化合物又は薬学上受け入れ可能なその塩又はその薬用組成物を提供する。
本出願の一部実施形態では、前記免疫抑制疾患は感染性疾患又は癌と関連する。

【0119】

本出願の一部実施形態では、前記感染性疾患は、インフルエンザ、C型肝炎ウイルス (HCV)、ヒトパピローマウイルス (HPV)、サイトメガロウイルス (CMV)、ポリオウイルス、帯状疱疹ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス (HIV)、エプスタイン・バー・ウイルス (EBV) もしくはコクサッキーウイルスによるウイルス感染症から選択される。前記癌は、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頚癌、睾丸癌、腎癌、頭部もしくは頸部癌、リンパ腫、白血病、もしくは黒色腫から選択される。

【0120】

定義と説明
以下の説明では、開示された様々な実施形態を全面的理解するために、いくつかの具体の詳細が含まれる。しかしながら、これらの具体の詳細のうちの1つ以上を使用することなく、他の方法、部品、材料等を使用する場合、実施形態を実施する可能であることが、関連分野の技術者が認識すべきであろう。

【0121】

本出願に他に要求されない限り、明細書全体及びその後の特許請求の範囲には、用語「含む (comprise)」及びその英語変体例えば「含む (comprises)」及び「含めている (comprising)」は、開放形式、包括的意味、即ち「含むが、これに限定されない」として理解すべきであろう。

【0122】

本明細書全体に言及した「一の実施形態」又は「実施形態」又は「別の実施形態には」又は「一部実施形態において」は、少なくとも一の実施形態に、当該実施形態に記載されたことと相関する特定の参照要素、構造又は特徴を含むことを意味する。従って、明細書全体に異なる場所に現された用語「一の実施形態では」又は「実施形態では」又は「別の実施形態には」又は「一部実施形態において」は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及しているわけではない。また、特定の要素、構造又は特徴は、1つ以上の実施形態において任意の適切な方法で組み合わせることができる。

【0123】

本出願に他に明確に規定されない限り、本出願の明細書及び添付する特許請求の範囲に用いられる単数形式の冠詞「一」 (英語「a」、「an」及び「the」に対応する) は複数の対象を含むことを理解すべきであろう。従って、例えば言及された「触媒」を含む反応は、一種の触媒、又は二種もしくは多種の触媒を含む。本出願に他に明確に規定されない限り、「又は」という用語は、一般に、「及び/又は」を含む意味として使用されることを理解すべきであろう。

【0124】

別途説明がない限り、本書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することが意図される。一つの特定の用語又は語句は、特定の定義がない限り、定義されていないか又は不明瞭であると見なされるべきではなく、一般の意味で理解されるべきである。本書に商品名が記載されている場合、その商品又はその活性成分を意味することを意図される。

【0125】

用語「任意の」又は「任意に」とは、また、記載される事象又は状況が発生してもしなくてもよいことを意味し、当該表現が、前記事象又は状況が発生する及び前記事象又は状況が発生しないの両面を含む。例えば、エチルが「任意に」ハロゲンより置換されることとは、置換されていないエチル (CH₂CH₃)、単一置換されたエチル (例えば、CH₂CH₂F)、多置換されたエチル (例えば、CHFCH₂F、CH₂CHF₂等)、又は完全に置換されたエチル (CF₂CF₃) であってもよいことを意味する。1つ以上の置換基を含む任意の官能基に対して、空間的に存在できない及び/又は合成できない置換又は置換モードを導入できないことを、当業者が理解すべきであろう。

【0126】

本書で使用されたC_m-nとは、当該部分にm-n個炭素原子を有することを意味する。例えば、「C_3〜10シクロアルキル」は、シクロアルキル基が3〜10個の炭素原子を有することを意味する。「C_0〜6アルキレン」とは、当該アルキレン基が0〜6個の炭素原子を有することを意味し、アルキレン基が0個の炭素原子を有する場合、その基は結合である。ヘテロ原子を含む場合、m-nは炭素原子数とヘテロ原子数の合計を表すことは容易に理解できる。

【0127】

本書の数値範囲は、指定の範囲内の各整数を意味する。例えば、「C_1〜10」とは、当該官能基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子、7個の炭素原子、8個の炭素原子、9個の炭素原子、又は10個の炭素原子を有することを意味する。

【0128】

用語「置換される」とは、特定の原子位置に、任意の1つ以上の水素原子が置換基より置換されることを意味し、ここで、特定の原子の原子価状態が正常であり且つ置換後の化合物が安定であることに限られる。置換基がケト基 (即ち=O) (オキソとも称される) である場合、2個の水素原子が置換されていることを意味し、芳香基にケト置換が発生できない。

【0129】

任意の変量 (例えば、R) が化合物の組成や構造の中に一度以上現す場合、各場合の定義は独立している。従って、例えば、一つの官能基が0〜2個のRより置換される場合、前記官能基は任意的に2個までのRより置換されており、且つ、それぞれの場合のRが独立した選択肢がある。また、置換基及び/又はその変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ許容される。

【0130】

一つのリンカー基の数は0である場合、例えば-(CRR)₀-、当該リンカー基は単結合であることを意味する。

【0131】

その中の一つの変量は単結合である場合、それが繋がる二つ官能基が直接に連結し、例えばA-L-ZにおいてLが単結合と表す場合、当該構造は実際にA-Zであることを意味する。

【0132】

一つの置換基が空である場合、当該置換基が存在しないことを意味し、例えばA-XにおいてXが空である場合、当該構造は実際にAであることを意味する。一つの置換基の結合は一つの環の2個の原子と交互に繋がれる際に、このような置換基は、この環の任意の原子と結合することができる。挙げられた置換基において、化学構造の一般式の中に含まれる但し具体的に記載されない化合物と繋がる際に、どの原子を介して繋がることが表明されない場合、このような置換基は、その任意の原子と結合することができる。置換基及び/又はその変体の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生成する場合のみ許容される。例えば、構造単位

【0133】

【化20】

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又は

【0134】

【化21】

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は、シクロヘキシル基又はシクロヘキサジエンの任意の一つの位置で置換されえることを意味する。

【0135】

用語「薬学上受け入れ可能な」とは、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形に対し、信頼される医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題及び合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適であり、かつ、合理的な利益/リスク比に釣り合うことを意味する。

【0136】

用語「薬学上受け入れ可能な塩」は本出願の化合物の塩を意味し、一般式I又は一般式IIの化合物の薬学上受け入れ可能な塩として、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機アルカリと形成する塩、無機酸と形成する塩、有機酸と形成する塩、アルカリ性又は酸性のアミノ酸と形成する塩等が挙げられる。金属塩の制限ではない例としては、以下のように挙げられるが、これらに限られない：アルカリ金属の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等；アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等；アルミニウム塩等。有機アルカリと形成する塩の制限ではない例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、メチルピリジン、2,6-ジメチルピリジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン等と形成する塩が挙げられるが、これらに限られない。無機酸と形成する塩の制限ではない例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限られない。有機酸と形成する塩の制限ではない例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、蓚酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸メチル等と形成する塩が挙げられるが、これらに限られない。アルカリ性アミノ酸と形成する塩の制限ではない例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等形成する塩が挙げられるが、これらに限られない。酸性アミノ酸と形成する塩の制限ではない例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等と形成する塩が挙げられるが、これらに限られない。

【0137】

本出願の薬学上受け入れ可能な塩は、従来の化学的方法によって、酸基又は塩基を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩の調製方法は、水又は有機溶媒又はこれらの混合物の中に、遊離酸又は塩基形態の化合物と化学量論量の適切な塩基又は酸との反応により調製される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリル等の非水性媒体が好ましい。

【0138】

本出願の一般式I又は一般式IIの化合物は、非溶媒和形態又は溶媒和形態で存在してもよく、水和形態も含まれる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、いずれも本出願の範囲内に含まれる。本出願の一般式I又は一般式IIの化合物は、多結晶体又は非晶質形態で存在し得る。

【0139】

本出願の一般式I又は一般式IIの化合物は、不斉炭素原子 (光学センター) 又は二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体及び単一の異性体は、いずれも本出願の範囲内に含まれている。

【0140】

本明細書において、ラセミ体、アンビスカルミック (ambiscalemic) 及びスカルミック (scalemic) 又は対掌体の純化合物の描画方法は、Maehr, J. Chem. Ed. 1985年、62：114-120に従う。別途説明がない限り、楔形表記と破線表記は、一つのステレオ中心の絶対的な立体配置を示す。本明細書に記載された一般式I又は一般式IIの化合物がエチレン性二重結合又は他の幾何学的な不斉中心を含む場合、他に規定がない限り、それらは、EとZ幾何異性体が含まれている。同様に、すべての互変異性形態は、いずれも本出願の範囲内に含まれている。

【0141】

本出願の一般式I又は一般式IIの化合物は、特定の幾何異性体形態又は立体異性体形態として存在し得る。本出願において、このような化合物、シス型異性体とトランス型異性体、(-)-と(+)-対掌体、(R)-と(S)-対掌体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、並びに、それらのラセミ混合物及び他の混合物いずれもを含み、例えば、エナンチオマー又はジアステレオマー富化の混合物、これらの混合物は、いずれも本出願の範囲内に属すると想定している。アルキル等置換基には、他の不斉炭素原子が存在することができる。これらの異性体及びそれらの混合物は、いずれも本出願の範囲内に含まれている。

【0142】

キラル合成又はキラル試薬、もしくは、他の一般な技術より、光学活性な (R)-と (S)-異性体及びDとL異性体を製造することができる。本出願のある化合物の一つの対掌体を得られたい場合、不斉合成又は不斉補助剤の誘導作用より製造でき、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、且つ、補助基が分裂し、所望の純エナンチオマーを提供できる。もしくは、分子内にアルカリ性官能基 (例えば、アミノ基) 又は酸性官能基 (例えば、カルボキシル基) を含む場合、適切の光学活性の酸又はアルカリと、ジアステレオマーの塩を形成した後、本分野に周知される分別結晶法又はクロマトグラフィー法より、ジアステレオマーを分割させた後回収し、純対掌体が得られる。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、一般的に、クロマトグラフィー法を用いて完成させ、前記クロマトグラフィー法は、キラル固定相を用い、また、任意的に化学誘導法 (例えば、ラミンからカルバミン酸塩を生成する) と組み合わせる。

【0143】

本出願の一般式I又は一般式IIの化合物は、一つの又は複数の当該化合物を構成する原子に、天然存在比でない原子同位体が含められる。例えば、放射性同位体より化合物を標記することができ、例えば、トリ重水素 (³H)、沃素-125 (¹²⁵I)、又はC-14 (¹⁴C) を用いられる。本出願の一般式I又は一般式IIの化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性があるかどうかを係らず、いずれも本出願の範囲内に含まれている。

【0144】

用語「薬学上受け入れ可能な担体」とは、本出願の有効量の活性物質を運送でき、活性物質の生物活性に妨害せず、且つ、ホスト又は患者に対して毒性又は副作用がない任意の製剤又は担体媒介を意味し、代表的な担体は、水、油、野菜と鉱物、クリームベース、洗剤基剤、軟膏基剤等を含む。これらの基剤は、懸濁剤、粘着付与剤、皮膚透過促進剤等を含む。それらの製剤は、化粧品分野又は局部薬物分野の技術者にとって周知されている。担体についての追加情報は、Remington: The ScienceとPractice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins(2005) を参照することができ、その文献の全内容は参照により本明細書に組み入れられる。

【0145】

用語「賦形剤」は、一般に、有効な薬学的組成物を製剤化するのために必要とされる担体、希釈剤及び/又は媒介を意味する。

【0146】

薬物又は薬理学的活性剤に対して、用語「有効量」又は「治療有効量」とは、薬物又は薬剤の所望の効果を達成するのに非毒性である十分な量を意味する。本出願の経口剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」は、当該組成物の別の活性物質と協同使用する際に、所望の効果を達成するための必要な量を意味する。有効量は、個体により異なり、被験体の年齢及び全般的な状態に依存して変化するや、具体の活性物質の使用にも依存するため、個体に適する有効量は、当業者が一般的な実験から決定され得る。

【0147】

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、一種の化学実体を意味し、それは、目標異常、疾患又は症状を有効的に治療することができる。

【0148】

他に規定がない限り、用語「ハロゲノ」又は「ハロゲン」自身又は他の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又は沃素原子を示す。また、用語「ハロゲノアルキル」は、モノハロゲノアルキル基やポリハロゲノアルキル基を含むことを意味し；例えば、用語「ハロゲノ(C₁-C₄)アルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-塩化ブチル及び3-ブロモプロピル等を含むが、これらに限られないことを意味する。ハロゲノアルキル基の例として、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、及びペンタクロロエチルが挙げられるが、これらに限られない。

【0149】

用語「ヒドロキシ」とは、-OHを意味する。

【0150】

用語「シアノ」とは、-CNを意味する。

【0151】

用語「アミノ」とは、-NH₂、-NH(アルキル) 及び-N(アルキル)₂を意味し、アミノ基の特定の例としては、-NH₂、-NHCH₃、-NHCH(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-NHC₂H₅、-N(CH₃)C₂H₅等が含まれるが、これらに限られない。

【0152】

用語「アルキル」とは、炭素原子と水素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。前記特定のアルキル基は、その全ての構造異性体形態を含み、例えばプロピル基は-CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂を含み、例えばブチル基は-CH₂CH₂CH₂CH₃、-CH(CH₃)(CH₂CH₃)、-C(CH₃)₃、-CH₂CH(CH₃)₂を含む。用語「C_1〜8アルキル」とは、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「C_1〜6アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「C_1〜4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。用語「C_1〜3アルキル」とは、1〜3個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。前記「アルキル」、「C_1〜8アルキル」、「C_1〜6アルキル」、「C_1〜4アルキル」又は「C_1〜3アルキル」は、置換されなくてもよく、一つ以上のヒドロキシ、ハロゲン又はアミノから選択された置換基で置換されてもよい。

【0153】

用語「アルケニル」とは、2〜12個の炭素原子を含む且つ一つ以上の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、プロペニル、2-ブテニル及び3-ヘキセニルが含まれるが、これらに限られない。二重結合の炭素の一つは、任意にアルケニル置換基の連結点であってもよい。

【0154】

用語「アルキニル」とは、2〜12個の炭素原子を含む且つ一つ以上の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基の例としては、エチニル、プロパルギル及び3-ヘキシニルが含まれるが、これらに限られない。三重結合の炭素の一つは、任意にアルキニル置換基の連結点であってもよい。

【0155】

用語「シクロアルキル」とは、僅かに炭素原子と水素原子からなる単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばC_3〜20シクロアルキル基であり、C_3〜6シクロアルキル基が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等である。前記シクロアルキルは置換されなくてもよく、置換されてもよい。前記置換基は、アルキル、アルキルオキシ、シアノ、カルボキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、スルフォニル、スルフィニル、ホスホリル及びヒドロキシ等が含まれるが、これらに限られない。

【0156】

「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表す。C_1〜6アルコキシには、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅及びC₆的アルコキシ基が含まれる。アルコキシの例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ及びS-ペンチルオキシが含まれるが、これらに限られない。

【0157】

「オキソ」とは、C原子の置換基はケト基 (即ち=O) であることを意味する。

【0158】

別途に規定がない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子又はヘテロ原子団 (即ち、ヘテロ原子を含む原子団) を意味し、炭素 (C) と水素 (H) 以外の原子及びこれらのヘテロ原子を含む原子団を含み、例えば、酸素 (O)、窒素 (N)、硫黄 (S)、珪素 (Si)、ゲルマニウム (Ge)、アルミニウム (Al)、ホウ素 (B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)₂-、及び任意に置換される-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)₂N(H)-又は-S(=O)N(H)-を含む。

【0159】

別途に規定がない限り、「環」又は「シクロ」は、置換される又は置換されないシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。環とは、単環、二環、スピロ環、縮環又は架橋環を含む。環における原子の数は、一般に、環の員数として定義され、例えば、「5〜7員環」とは、5〜7個の原子が囲み並べることを意味する。別途に規定がない限り、当該環は任意に1〜3個のヘテロ原子を含む。従って、「5〜7員環」は、例えばフェニル基、ピリジル基及びピペリジル基を含み；一方、用語「5〜7員環のヘテロシクロアルキル環」は、ピリジル基とピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」は、また、少なくとも一つの環を含み環系が含まれ、ここで、各「環」はいずれも独立して上記のように定義される。

【0160】

別途に規定がない限り、用語「ヘテロシクロ」又は「ヘテロシクロ基」は、ヘテロ原子又はヘテロ原子団を含む安定な単環、二環又は三環を意味し、飽和、部分不飽和又は不飽和 (芳香族的) であってもよく、炭素原子及びN、OとSから独立して選択される1、2、3又は4個のシクロヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロシクロは一つのベンゼン環に縮合して形成二環を形成することができる。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい (即ちNOとS(O)_p、pは1又は2である)。窒素原子は置換されてもよく、置換されなくてもよい (即ち、N又はNR、ここで、RはH又は本書に定義された他の置換基である)。当該ヘテロシクロは任意のヘテロ原子又は炭素原子の側基に付着して安定な構造を形成することができる。生成した化合物が安定的である場合、本書に記載されたヘテロシクロは、炭素位又は窒素位での置換を発生することができる。ヘテロシクロの窒素原子は任意に四級化される。一つの好ましい方案は、ヘテロシクロの中のSとO原子数の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。別の好ましい方案は、ヘテロシクロの中のSとO原子数の合計が1を超えない。本書に用いられるように、用語「芳香族ヘテロシクロ基」又は「ヘテロアリール基」とは、安定な5、6、7員の単環又は二環もしくは7、8、9又は10員の二環ヘテロシクロ基の芳香環を意味し、炭素原子及びN、OとSから独立して選択される1、2、3又は4個のシクロヘテロ原子を含む。窒素原子は置換されてもよく、置換されなくてもよい (即ち、N又はNR、ここで、RはH又は本書に定義された他の置換基である)。窒素と硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてもよい (即ち、NOとS(O)_p、pは1又は2である)。芳香ヘテロシクロのSとO原子数の合計が1を超えないことに注意されたい。架橋環もヘテロシクロの定義に含まれる。一つ以上の原子 (即ち、C、O、N又はS) が二つの隣接しない炭素原子又は窒素原子と連結する場合に架橋環を形成する。好ましい架橋環としては、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子及び一つの炭素-窒素基が含まれるが、これらに限られない。一つの橋はいつでも単環から三環に転換することに注意されたい。架橋環の中に、環の置換基も橋に現す可能性がある。

【0161】

ヘテロシクロ化合物の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、ベンゾジヒドロピラニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾール、インドリルアルケニル、ジヒドロインドリル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソジヒドロインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ヒドロキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジン、フェノチアジニル、ベンゾキサンチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロイミダゾリル、オキサゾロチアゾリル、ピリジル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、チエノオキサゾリル、チエノチアゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル及びキサンテニルが含まれるが、これらに限られない。また、縮合環とスピロ環化合物も含まれている。

【0162】

別途に規定がない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」又はその下位の概念 (例えばヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール等) 自身又は別の用語と繋げって、安定な直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素原子団又はその組み合わせを表し、且つ、特定数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子構成を有する。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル」自身又は与別の用語と繋げって、安定な直鎖、分岐鎖の炭化水素原子団又はその組成物を表し、且つ、特定数の炭素原子及び少なくとも一つのヘテロ原子構成を有する。一つの典型の実施例において、ヘテロ原子はB、O、NとSから選択され、ここで、窒素と硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に四級化される。ヘテロ原子又はヘテロ原子団は、ヘテロ炭化水素基の任意の内部位置 (当該炭化水素基が分子の他の部分の位置に付着することが含む) に位置することができる。実例としては、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH=CH-O-CH₃、-CH₂-CH=N-OCH₃と-CH=CH-N(CH₃)-CH₃が含まれるが、これらに限られない。2つまでのヘテロ原子は連続であってもよく、例えば-CH₂-NH-OCH₃である。

【0163】

用語「ヘテロ脂肪環」とは、3〜12個の環原子の単環又は縮合環を意味し、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の環原子を有し、ここで、1又は2個の環原子はN、O、S(O)_n (ここで、nは0、1又は2であり) から選択されるヘテロ原子であり、他の環原子はCである。このような環は飽和環又は不飽和環 (例えば、一つ以上の二重結合を有する) であってもよいが、完全に共役のπ-電子系を有しない。3員環の飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0164】

【化22】

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が含まれるが、これらに限られない。4員環の飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0165】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれるが、これらに限られない。5員環の飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0166】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれるが、これらに限られない。6員環の飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0167】

【化25】

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が含まれるが、これらに限られない。7員環の飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0168】

【化26】

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が含まれるが、これらに限られない。5員環の不飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0169】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

が含まれるが、これらに限られない。6員環の不飽和ヘテロ脂肪環の例としては、

【0170】

【化28】

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が含まれるが、これらに限られない。

【0171】

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、「ヘテロ脂肪環」分子から1個の水素原子を除去した後残した官能基を意味し、ヘテロシクロアルキルは置換されなくてもよく、もしくはその中の水素原子が任意に置換基で置換されてもよい。前記置換基はアルキル、アルコキシ、

【0172】

【化29】

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アリール、アラルキル、-COOH、-CN、アミノ、ハロゲン又はヒドロキシが含まれるが、これらに限られない。

【0173】

別途に規定がない限り、用語「アリール」は多不飽和の芳香族炭化水素置換基と意味し、単置換、二重置換又は多置換であってもよく、一価、二価又は多価であってもよく、単環又は多環 (例えば1つ〜3つの環；ここで、少なくとも一つの環は芳香族である) であってもよく、ここで、それらは縮合より繋がっている又は共有結合より繋がっている。用語「ヘテロアリール」とは、1〜4個のヘテロ原子を有するアリール基 (又はアリール環) を意味する。一つの模範的な例において、ヘテロ原子はB、N、OとSから選択され、ここで、窒素と硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子は任意に四級化される。ヘテロアリール基はヘテロ原子より分子の他の部分と繋がれる。アリール基又はヘテロアリール基の制限ではない実施例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、4-ビフェニレニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル、3-ピラゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、2-フェニル-4-オキサゾリル、5-オキサゾリル、3-イソオキサゾリル、4-イソオキサゾリル、5-イソオキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンゾイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノリニル、5-イソキノリニル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリニル及び6-キノリニルを含められる。上記任意の一つのアリール基及びヘテロアリールの環系の置換基は、以下に記載された受け入れ可能な置換基から選択される。

【0174】

別途に規定がない限り、アリールは、他の用語 (例えばアリールオキシ、アリールチオ、アラルキル) と繋がって使用される時、前記のように定義されたアリール及びヘテロアリール環が含まれている。従って、用語「アラルキル」は、アリール基をアルキル基に付着するそれらの原子団(例えばベンジル、ベンゼンエチル、ピリジルメチル等) を含むことを意味し、その中の炭素原子 (例えば、メチレニル) がすでに例えば酸素原子より置換されたそれらのアルキルを含み、例えばベンゼンオキシメチル、2-ピリジニルオキシメチル、3-(1-ナフトキシ)プロピル等である。

【図面の簡単な説明】

【0175】

【図1】図1は実験例3Aの実験結果であり、LPSで誘導された後、PBS処置した対照群に比べ、C57BL/6マウスの肺及び血漿の中のKynレベルが高くなっている。

【図2】図2は実験例3Bの実験結果であり、実施例7に比べ、NLG919は、LPSで誘導したC57BL/6マウスの肺及び血漿の中のKynレベルがさらに著しく低下させた。

【発明を実施するための形態】

【0176】

本出願の化合物は当業者に周知された多種の合成方法より製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、それが他の化学合成方法と組み合わせて形成した実施形態、及び当業者に周知された同等の代替形式を含まれ、好ましい実施形態としては、本出願の実施例が含まれるが、これらに限られない。

【0177】

本出願に使用される溶媒は市販より入手可能である。本出願は、下記の略写を採用している：DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを意味し；DIBAL-Hは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し；THFはテトラヒドロフランを意味し；DCMはジクロロメタンを意味し；n-BuLiはn-ブチルリチウムを意味し；TBSOTfはトリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリルを意味し；TLCは薄層クロマトグラフィープレートを意味し；DMAPは4-ジメチルアミノピリジンを意味し；LiHMDSはリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを意味し；CDIはカルボニルジイミダゾールを意味し；NMPはN-メチルピロリドンを意味し；EAは酢酸エチルを意味し；SFCは不斉超臨界クロマトグラフィーカラムを意味し；P(Cy)₃はトリシクロヘキシルホスフィンを意味し；HBTUはO-(ベンゾトリアゾール)-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し；DASTフルオロホウ酸塩はN,N-ジエチルアミノ-S,S-ジフルオロスルファニウムテトラフルオロホウ酸塩を意味し；HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを意味し；DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンを意味し；Ts-はp-トルエンスルホニルを意味し；PEは石油エーテルを意味し；DMSOはジメチルスルホキシドを意味し；EtOAcは酢酸エチルを意味し；Boc-はtert-ブチルカルボニルを意味する。

【0178】

Dess-Martin試薬又はデス・マーチン試薬は1,1,1-トリアセトキシ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オンを意味する。

【0179】

化合物は人工で又はChemDraw(登録商標)ソフトウェアで命名し、市販の化合物は供給者の一覧表の名称を採用する。

【0180】

本出願において、実施例の化合物は複数の不斉中心を有する時、異なる立体異性体は不斉超臨界クロマトグラフィーカラムで分離することができ、異なる滞留時間が異なる立体配置の異性体に対応する。

【0181】

以下に、具体的な例を挙げて本出願をより詳細に説明するが、本出願の範囲はこれに限定されるものではない。

【実施例】

【0182】

実施例1〜3：1-シクロヘキシル-2-(2-(トリフルオロメチル)-2,8-ジヒドロイミダゾ[1',5':1,5]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-8-イル)エタノール
実施例1A：4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル

【0183】

【化30】

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【0184】

1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル (30g、214.07mmol) のアセトニトリル溶液に、ヨード (54.33g、214.07mmol) を加えた直後に、硝酸アンモニウムセリウム (117.36g、214.07mmol) を加えた。当該混合物を20℃下で16時間攪拌し、冷した5%のNaHSO₃ (400 mL) 水溶液を加え、硅藻土でろ過し、水 (200 mL) と酢酸エチル (500 mL) で洗浄し、ろ液を回転蒸発器で有機溶媒を回転除去し、酢酸エチル (200 mL×5) で抽出し、得られた有機相を水 (50 mL×2) と飽和食塩水 (500 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、褐色液体 (40g、69.32%) である。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.99 (br. s., 1H), 4.29 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H)。

【0185】

実施例1B
1-(一ブロモジフルオロメチル)-4-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル

【0186】

【化31】

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【0187】

0℃下で、実施例1A (5 g、18.79mmol) のDMF (30 mL) 溶液に、NaH (902.12 mg、22.55mmol、60%) を数回分けて加え、30分間攪拌した。ジブロモジフルオロメタン (9.00 g、42.89mmol) のDMF (30 mL) 溶液を加え、20℃下で16時間攪拌した。反応液を水 (100 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機相を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、褐色液体 (2g、26.95%) である。 ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.00 (s, 1H), 4.48 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

【0188】

実施例1C：4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸エチル

【0189】

【化32】

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【0190】

フッ化水素ピリジンコンプレックス (33g、332.99mmol) を実施例1B (6.5g、16.46mmol) のイソプロピルアルコール (15 mL) 溶液に加え、赤色酸化水銀 (3.57g、16.46mmol) を数回分けて加えた。当該混合物をポリテトラフルオロエチレンのクローズドポットに、50℃下で48時間攪拌した。終了後、反応液を25%のKF水溶液 (300 mL) に移し、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (3×100 mL) で抽出した。合併した有機相を塩水 (300 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、褐色液体 (4.7 g、86.39%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.01 (s, 1H), 4.49 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

【0191】

実施例1D：4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-ピラゾール-3-イル)メタノール

【0192】

【化33】

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【0193】

-78℃下で、実施例1C (1 g、2.99mmol) のTHF (10 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M、8.97 mL) のジエチルエーテル溶液を滴下加入し、2時間攪拌した後、25℃に升温し、14時間攪拌した。0℃に反応液を水 (20 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (0.6g、68.72%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.88 (s, 1H), 4.71 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.11 (t, J=6.3 Hz, 1H)。

【0194】

実施例1E：4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-カルボアルデヒド

【0195】

【化34】

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【0196】

実施例1D (0.5g、1.71mmol) のDCM (10 mL) 溶液に、Dess-Martin試薬 (870.34mg、2.05mmol) を加え。混合物を室温下で2時間攪拌し、ろ過し、水 (20 mL) を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (0.35g、70.58%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 10.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)。

【0197】

実施例1F
1-(4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-イル)エタノール

【0198】

【化35】

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【0199】

-70℃下で、実施例1E (5 g、17.24mmol) のTHF (22 mL) 溶液に、メチルマグネシウムヨージド (3 M、6.32 mL) のジエチルエーテル溶液を加え、2時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (2.8g、53.07%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.86 (s, 1H), 4.96 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.37 (br. s., 1H), 1.61 (s, 3H).

【0200】

実施例1G：1-(4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-イル)エタノン

【0201】

【化36】

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【0202】

実施例1F (2.8 g、9.15mmol) のDCM (12 mL) 溶液に、Dess-Martin試薬 (4.66g、10.98mmol) を加えた。当該混合物を室温下で3時間攪拌した後、DCM (50 mL) を加え、ろ過した後、ろ液に水 (50 mL) を加え、DCM (50 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2.5g、89.87%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d)δ = 7.96 (s, 1H), 2.65 (s, 3H)。

【0203】

実施例1H
3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オン

【0204】

【化37】

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【0205】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (958.61 mg、9.47mmol、1.33mL) のTHF (2.5 mL) 溶液に、n-BuLi (2.5 M、3.47 mL) を滴下加入した。0℃下で30分間攪拌し、-30℃に冷却し、実施例1G (2.4 g、7.89mmol) のTHF(0.5 mL) 溶液を滴下加入した。1時間攪拌した後、-78℃に冷却し、シクロヘキサンカルボアルデヒド (1.33 g、11.84mmol) を加え、温度を-40℃に升温し、2時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (1.8g、54.88%) である。 ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.98 (s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.75 (d, J=4.0 Hz, 1H), 1.91 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 4H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.23 - 1.06 (m, 5H)。

【0206】

実施例1I
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オン

【0207】

【化38】

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【0208】

0℃下で、実施例1H (1.8 g、4.33mmol) のDCM (1 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (1.39g、12.98mmol) とTBSOTf (2.29 g、8.65mmol) を加え、1時間攪拌した。反応液を水 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (1.8g、78.37%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.97 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.29 (dd, J=7.3, 15.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=5.1, 15.4 Hz, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 4H), 1.48 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.06 (m, 6H), 0.84 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)。

【0209】

実施例1J
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-1-(4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-イル)プロパン-1-オール

【0210】

【化39】

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【0211】

実施例1I (1 g、1.89mmol) のTHF (10 mL) 溶液に、(3aS)-1-メチル-3,3-ジフェニル-3a,4,5,6-テトラヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロリジン (1 M、378 μL) とBH₃-Me₂S (10 M、189 μL) を加えた。当該混合物を室温下で攪拌した後、水 (50 mL) に移し、酢酸エチル (20 mL×4) で抽出した。合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2つの異性体) を得られ、いずれも無色油状物 (異性体1：120mg、11.92%；異性体2：250 mg、24.84%) である。

【0212】

異性体1：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.84 (s, 1H), 5.05 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.83 (dt, J=3.5, 6.1 Hz, 1H), 3.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 2H), 1.78 (d, J=8.0 Hz, 4H), 1.68 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 4H), 0.97 - 0.91 (m, 11H), 0.18 (s, 3H), 0.12 - 0.08 (m, 3H)。

【0213】

異性体2：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.85 (s, 1H), 4.93 (dd, J=3.4, 9.2 Hz, 1H), 3.88 (td, J=4.0, 8.5 Hz, 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.68 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.21 - 1.02 (m, 5H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (s, 3H), 0.12 - 0.10 (m, 3H)。
実施例1K

【0214】

3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-1-(4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1-H-ピラゾール-3-イル)プロピル-1-メタンスルホナート

【0215】

【化40】

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【0216】

0℃下で、実施例1J (200 mg、375.62μmol) のDCM (2 mL) 溶液に、トリエチルアミン (114.03 mg、1.13mmol) とメタンスルホニルクロリド (51.63mg、450.75μmol) を加えた後、1時間攪拌した。水 (10 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、標題の化合物を得られ、無色油状物 (150mg、65.41%) であり、直ちに次のステップに用いられる。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.90 (s, 1H), 5.81 (dd, J=3.8, 9.5 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.23 (ddd, J=3.1, 9.6, 14.4 Hz, 1H), 1.92 (ddd, J=3.9, 8.6, 14.4 Hz, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 3H), 1.64 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.29 - 1.03 (m, 5H), 0.94 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.09 (s, 3H)。

【0217】

実施例1L
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-1-(1-H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-4-ヨード-1-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール

【0218】

【化41】

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【0219】

0℃下で、イミダゾール (66.90mg、982.72μmol) のDMF (1 mL) 溶液に、NaH (39.31 mg、982.72μmol、60%純度) を数回分けて加え、2時間攪拌した後、実施例1K (150 mg、245.68μmol) のDMF (1 mL) 溶液を加えた。反応系を60℃下で2時間攪拌した。水 (20 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×4) で抽出した。合併した有機層を水 (5 mL×3)、塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (120mg、83.85%) である。¹H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.45 (dd, J=5.1, 9.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=3.9, 8.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.65 (m, 5H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 5H), 0.92 (s, 9H), -0.01 (s, 3H), -0.08 (s, 3H)。

【0220】

実施例1M
8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-シクロヘキシルエチル)-2-(トリフルオロメチル)-2,8-ジヒドロイミダゾ[1',5':1,5]ピロロ[3,4-c]ピラゾール

【0221】

【化42】

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【0222】

実施例1L (100 mg、171.67μmol)、酢酸パラジウム (3.85 mg、17.17μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (9.63 mg、34.33μmol)、ピバル酸 (8.77 mg、85.84μmol) と炭酸カリウム (71.18mg、515.01μmol) のNMP (2 mL) 溶液を窒素ガスで3回置換し、マイクロ波反応装置に180℃下で10分間反応した。反応終了後、水 (20 mL) に移し、酢酸エチル (10 mL×4) で抽出した。合併した有機層を塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、標題の化合物の粗製物 (100mg) を得られ、直ちに次のステップに用いられる。LCMS(ESI)m/z:455 (M+1)。

【0223】

標題の化合物の製造 (実施例1〜3)
1-シクロヘキシル-2-(2-トリフルオロメチル)-2,8-ジヒドロイミダゾ[1',5':1,5]ピロロ[3,4-c]ピラゾール-8-イル)エタノール

【0224】

【化43】

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【0225】

実施例1M (100 mg、219.97mmol) を1%塩酸エタノール溶液 (2 mL) に加え、50℃下で2時間攪拌した。反応液を回転蒸発器で回転乾燥し、粗製物化合物を得られ、高速液体クロマトグラフィー法で分離し、標題の化合物 (40mg、44.88%) を得られ、SFC不斉分割より異性体1と異性体2の混合物 (実施例1)、異性体3 (実施例2) と異性体4 (実施例3) を得られた。LCMS(ESI)m/z:341 (M+1)。

【0226】

SFC不斉分割条件：カラム:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA) 勾配： 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した。

【0227】

実施例1：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.25 (s, 0.45H), 9.16 (s, 0.55H), 8.54 (s, 1H), 7.69 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.91 (dd, J=3.6, 7.9 Hz, 0.55H), 5.84 (dd, J=5.8, 8.3 Hz, 0.45H), 3.96 (ddd, J=2.4, 5.7, 11.0 Hz, 0.45H), 3.45 (ddd, J=3.3, 6.2, 9.9 Hz, 0.55H), 2.49 - 2.40 (m, 0.6H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 0.5H), 1.89 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.80 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=11.5 Hz, 2H), 1.47 - 1.36 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 3H), 1.12 - 0.98 (m, 2H)。SFC RT= 3.620, 3.981分間。

【0228】

実施例2：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.07 (br. s., 1H), 8.52 (s, 1H), 7.64 (br. s., 1H), 5.88 (dd, J=3.5, 8.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.40 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 (ddd, J=3.1, 8.0, 14.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.79 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 1.33 - 1.17 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 2H)。SFC RT= 3.124分間。

【0229】

実施例3：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.14 (br. s., 1H), 8.51 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 5.81 (dd, J=5.5, 8.3 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J=2.3, 5.7, 10.9 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=5.5, 10.9, 13.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.68 (m, 4H), 1.41 (ddd, J=3.0, 5.6, 11.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.18 (m, 3H), 1.15 - 1.05 (m, 2H)。 SFC RT= 3.655分間。

【0230】

実施例4：1-シクロヘキシル-2-(4H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-4-イル)エタノール
実施例4A：2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸

【0231】

【化44】

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【0232】

低温 (-78℃) 下で、ジイソプロピルアミン (39.48 g、390.16 mmol) のテトラヒドロフラン (250 mL) 溶液に、n-BuLi (24.99 g、390.16 mmol) をゆっくり滴下加入し、滴下加入終了後、反応液をゆっくりと0℃に升温し、半時間攪拌した後、温度を-78℃に下げ、チオフェン-3-カルボン酸 (25 g、195.08 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (100 mL) を滴下加入した。滴下加入終了後、反応液を20℃にゆっくり升温し、半時間攪拌し、CBr₄ (64.69 g、195.08 mmol) を加えた後、1時間攪拌した。TLC表示より原料反応終了した後、反応液を飽和NH₄Cl (20 mL) で反応を停止させ、1N HCl (300 mL) を加えて酸化させ、DCM (300 mL×3) で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、50%エタノール (500 mL) で再結晶し、標題の化合物 (40 g、粗製物) を得られ、粗製物が直ちに次のステップに用いられる。¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.8 Hz, 1H)。

【0233】

実施例4B：2-ブロモチオフェン-3-カルボン酸-2-ピリジン

【0234】

【化45】

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【0235】

室温下で、実施例4A (16.7 g、80.66 mmol) のジクロロメタン溶液 (200 mL) に、炭酸ジ(2-ピリジル) (17.44 g、80.66 mmol) とDMAP (985.38 mg、8.07 mmol) を加えた。室温で反応液を1時間攪拌した後、TLC表示より反応物が反応終了した。反応液を回転乾燥した後、直ちにカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル10:1〜5:1) に供し、標題の化合物 (12 g、42.23 mmol、収率52.36%、褐色液体) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 8.47 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H)。

【0236】

実施例4C：メチル(2-ブロモ-3-チエニル)ケトン

【0237】

【化46】

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【0238】

低温(-78℃)下で、実施例4B (12 g、42.23 mmol) のテトラヒドロフラン溶液に、メチルマグネシウムクロリド (3.16 g、42.23 mmol、3.13 mL) を加えた。反応液を1時間攪拌し、温度を20℃にゆっくり升温した。TLC表示より反応物が反応終了した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (100 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (100 mL×2) で抽出し、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル10:1〜5:1) より標題の化合物 (6 g、29.26 mmol、収率69.28%、無色液体) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 7.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.6Hz, 1H), 2.63 (s, 3H)。

【0239】

実施例4D
1-(2-ブロモ-3-チオフェン)-3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-プロパン-１-オン

【0240】

【化47】

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【0241】

-15℃下で、LiHMDS (1 M、19.50 mL) のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL) に、実施例4C (2 g、9.75 mmol) を加え、反応液を半時間攪拌した後、シクロヘキサンカルボアルデヒド (1.20 g、10.73 mmol、1.29 mL) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) を加え、反応液を引き続き半時間攪拌した。飽和アンモニウムクロリド溶液 (20 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×2) で抽出し、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル10:1〜5:1) に供し、標題の化合物 (500 mg、1.58 mmol、収率16.21%、無色液体) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 7.38 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.25 - 2.95 (m, 3H), 1.86 - 1.62 (m, 7H), 1.37 - 1.02 (m, 7H)。

【0242】

実施例4E
1-(2-ブロモ-3-チオフェン)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オン

【0243】

【化48】

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【0244】

0℃下で、実施例4D (2.50 g、7.88 mmol) のジクロロメタン溶液に、TBSOTf (4.17 g、15.76 mmol、3.62 mL) と1,6-ジメチルピリジン (2.53 g、23.64 mmol) を加えた。反応液を20℃に5分間攪拌した後、酢酸エチル (10 mL) と水 (5 mL) を加えた。有機相を飽和食塩水 (10 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥した。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル10:1〜5:1) に供し、標題の化合物 (2.80 g、6.49 mmol、収率82.35%、無色液体) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 7.34 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.22 (td, J=4.0, 7.7 Hz, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.91 (dd, J=4.5, 16.1 Hz, 1H), 1.76 (br. s., 4H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.26 - 1.04 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.28 - 0.25 (m, 1H), 0.05 - 0.00 (m, 6H)。

【0245】

実施例4F
1-(2-ブロモ-3-チオフェン)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オール

【0246】

【化49】

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【0247】

0℃下で、実施例4E (2.8 g、6.49 mmol) のメタノール (20 mL) 溶液に、NaBH₄ (1.23 g、32.45 mmol) を加えた。反応液を20℃下で20分間攪拌した。反応液に飽和アンモニウムクロリド溶液 (30 mL) を加え、酢酸エチル (20 mL×2) で抽出した。有機相を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥した。カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル20:1〜10:1) より標題の化合物 (2 g、粗製物、無色液体、直ちに次のステップに用いられる) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 7.24 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1.2, 5.6 Hz, 1H), 5.18 - 4.87 (m, 1H), 4.16 - 3.88 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 5H), 1.33 - 1.09 (m, 4H), 0.95 (d, J=2.4 Hz, 9H), 0.19 - 0.08 (m, 6H)。

【0248】

実施例4G
[3-(2-ブロモ-3-チオフェン)-1-シクロヘキシル-3-イミダゾール-1-イル-プロポキシ]-tert-ブチル(ジメチル)シラン

【0249】

【化50】

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【0250】

20℃下で、実施例4F (700 mg、1.61 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 溶液に、CDI (1.31 g、8.05 mmol) を加えた。反応液を70℃に40分間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル10:1〜5:1) より標題の化合物 (750 mg、1.27 mmol、収率78.99%、純度82%、無色液体) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.42 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 6.96 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.25 - 6.07 (m, 1H), 3.73 - 3.47 (m, 1H), 2.31 - 2.12 (m, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 6H), 1.57 - 1.37 (m, 1H), 1.31 - 0.97 (m, 6H), 0.92 (s, 9H), 0.05 - 0.00 (m, 6H)。

【0251】

実施例4H
tert-ブチル-[1-シクロヘキシル-2-(4H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-4-イル)エトキシ]-ジメチルシラン

【0252】

【化51】

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【0253】

実施例4G (350 mg、723.77 μmol) のNMP (2 mL) 溶液に、Pd(OAc)₂ (32.50 mg、144.75 μmol)、P(Cy)₃ (40.59 mg、144.75 μmol、46.66 μL)、ピバル酸 (14.78 mg、144.75 μmol、16.61 μL)及びK₂CO₃ (200.06 mg、1.45 mmol) を加えた。反応液を180℃にマイクロ波下で10分間反応した。反応液にEA (10 mL) とH₂O (20 mL) を加えた。水相を酢酸エチル (10 mL×2) で抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、回転乾燥し、調製的分離より標題の化合物 (20 mg粗製物) を得られた。LCMS (ESI) m/z: 403 (M+1)。

【0254】

標題の化合物の製造 (実施例4)
1-シクロヘキシル-2-(4H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-4-イル)エタノール

【0255】

【化52】

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【0256】

実施例4H (20 mg、49.67 μmol) のエタノール (5 mL) 溶液に、HCl (2.14 mL、1207.97 eq) を加えた。60℃下で反応液を攪拌して1時間反応させた。反応液を濃縮した後、調製的分離より標題の化合物 (3.00 mg、8.97 μmol、収率18.06%) を得られた。¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.97 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 1H), 6.96 (br. s., 1H), 5.38 (ddd, J=4.5, 9.2, 19.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 1H), 2.30 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.43 - 1.12 (m, 5H), 1.11 - 0.97 (m, 2H). LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).

【0257】

実施例5〜8：シクロヘキシル-2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例5A
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロパン-1-オール

【0258】

【化53】

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【0259】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (2.65g、26.18mmol) のジエチルエーテル溶液に、n-BuLi (2.5M、10.47mL) を滴下加入した後、0℃に升温し、30分間攪拌した。その後、-78℃下で、3-チオフェンを反応液に加えて1時間攪拌した後、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒドを上記反応液に滴下加入し、引続き1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (6.2g、54.21%) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 5.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 1H), 2.59 - 2.43 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 7H), 1.29 - 1.25 (m, 6H), 0.96 - 0.94 (m, 9H), 0.05 (d, J=2.5 Hz, 6H).

【0260】

実施例5B
1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)1-1H-イミダゾール

【0261】

【化54】

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【0262】

実施例5A (8g、16.65mmol) のアセトニトリル (180 mL) 溶液に、CDI (8.1g、390.75mmol) を加えた後、3時間加熱還流して攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、濃縮して溶媒を除去し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色液体 (2.7g、30.56%) である。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ= 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.25 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 3H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 3.54 - 3.30 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.22 - 0.98 (m, 5H), 0.97 - 0.93 (m, 9H), 0.04 - -0.01 (m, 6H).

【0263】

実施例5C
8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)2-シクロヘキシルエチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0264】

【化55】

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【0265】

実施例5B (1g、1.88mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (105.44mg、376.00μmol)、ピバル酸 (57.6mg、564μmol)、酢酸パラジウム (42.21mg、188μmol) のアセトニトリル (180 mL) 溶液に炭酸カリウム (779.50mg、5.64mmol) を加えた混合物に、N-メチルピロリドン (10 mL) を加えた後、窒素ガスで3回置換し、180℃に加熱して10分間攪拌した。冷却後、反応液を水 (100 mL) に移した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (50 mL×6) で抽出し、合併した有機層を水 (10 mL×4)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黒色液体 (467mg、61.83%) である。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ= 7.68 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 2.28 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.30 - 0.97 (m, 6H), 0.94 - 0.92 (m, 9H), 0.19 - 0.10 (m, 6H).

【0266】

標題の化合物の製造 (実施例5〜8)
シクロヘキシル-2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0267】

【化56】

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【0268】

実施例5C (2.2g、5.46mmol) のジクロロメタン (220 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸 (2.82g、16.38mmol) を加え、20℃に一晩攪拌した。反応液を水 (10 mL×6)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.2g、68.58%) を得られ、不斉分割より実施例5、実施例6、実施例7、実施例8を得られた。LCMS (ESI) m/z: 289 (M+1).

【0269】

SFC不斉分割条件：カラム:Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持し、5%のBで2.5分間保持し、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 35℃

【0270】

実施例5：¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 9.12 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.87 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.38 - 2.21 (m, 2H), 1.88 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.78 (br. s., 2H), 1.70 (d, J=8.0 Hz, 2H), 1.40 - 1.16 (m, 4H), 1.11 - 0.97 (m, 2H). SFC RT= 4.590 分間.

【0271】

実施例6：¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ= 9.17 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=5.5, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=2.8, 5.8, 11.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=5.5, 11.0, 13.6 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J=2.8, 8.9, 13.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (br. s., 2H), 1.42 (ddt, J=3.1, 5.8, 11.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.16 (m, 3H), 1.07 (tq, J=3.5, 12.2 Hz, 2H). SFC RT=3.923 分間.

【0272】

実施例7：¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.49 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.48 (dd, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.12 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (ddd, J=3.0, 8.2, 14.1 Hz, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.67 (d, J=12.3 Hz, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 1.29 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 2H). SFC RT=3.664 分間.

【0273】

実施例8：¹H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.49 (dd, J=4.5, 10.0 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J=2.3, 5.8, 10.8 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J=4.5, 10.8, 13.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 3H), 1.69 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 2H). SFC RT=4.056 分間.

【0274】

実施例9〜10：8-(2-シクロヘキシル)-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例9A：3-シクロヘキシルプロピオン酸メチル

【0275】

【化57】

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【0276】

3-シクロヘキシルプロピオン酸 (50.00g、320.06mmol、54.95mL) のメタノール (100 mL) 溶液に濃硫酸 (1.84g、18.76mmol、1.00 mL) をゆっくり滴下加入し、70℃に加熱し、16時間反応した後、減圧してメタノールを留去した後、酢酸エチル (200 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム (100 mL×3) と飽和食塩水 (300 mL) を順次で洗浄した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、標題の化合物 (52.00g、305.4mmol、95.43%収率) を得られ、直ちに次のステップの操作に用いられる。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ = 3.66 (s, 3H), 2.34 - 2.28 (m, 2H), 1.69 (d, J=12.3 Hz, 5H), 1.56 - 1.47 (m, 2H), 1.25 - 1.06 (m, 4H), 0.94 - 0.83 (m, 2H).

【0277】

実施例9B：3-シクロヘキシルプロピルアルコール

【0278】

【化58】

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【0279】

0℃条件下で、実施例9A (10 g、58.74mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に、テトラヒドロリチウムアルミニウムをゆっくり加えた後、25℃に升温し、2時間反応し、原料を反応終了後、反応液に水 (2 mL)、10% NaOH溶液 (4 mL)、水 (6 mL) をゆっくりと順次加え、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の標題の化合物 (8 g, 56.24 mmol、95.75%) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ= 3.63 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.60 - 1.53 (m, 2H), 1.26 - 1.07 (m, 6H), 0.97 - 0.81 (m, 2H).

【0280】

実施例9C：3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒド

【0281】

【化59】

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【0282】

0℃条件下で、実施例9B (8 g、56.24mmol) のジクロロメタン (80 mL) 溶液に、Dess-Martin試薬 (35.78g、84.36mmol) をゆっくり加え、0℃下で2時間反応した。反応終了後、反応液を吸引ろ過してジクロロメタン (50 mL) で洗浄し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム (50 mL×3) で洗浄し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の標題の化合物 (6g, 42.79mmol、76.08%) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl3) δ=9.73 - 9.67 (m, J=1.8, 1.8 Hz, 1H), 2.36 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 2H), 1.65 (br. s., 2H), 1.57 (br. s., 1H), 1.50 - 1.42 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 4H), 0.91 - 0.72 (m, 3H).

【0283】

実施例9D：3-シクロヘキシル-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロパン-1-オール

【0284】

【化60】

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【0285】

窒素ガスの保護下で、-78℃に無水ジイソプロピルアミン (1.98g、19.61mmol、2.76mL) のジエチルエーテル (30 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、7.84mL) をゆっくり滴下加入した後、0℃に升温し、30分間攪拌し、-78℃に温度を下げ、3-ヨードチオフェン (3.74g、17.83mmol) をゆっくり滴下加入し、-78℃下で30分間反応し、3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒド (3.00g、21.39mmol) をゆっくり滴下加入し、-78℃で2時間反応した。反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド (50 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の標題の化合物 (3 g、8.57mmol、48.08%) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ=7.31 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.98 -4.91 (m, 2H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.89 - 4.82 (m, 1H), 2.10 (d, J=3.5 Hz, 2H), 1.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 7H), 1.76 - 1.58 (m, 21H), 1.44 - 1.08 (m, 33H), 0.88 (dd, J=7.3, 10.5 Hz, 12H).

【0286】

実施例9E：1-[3-シクロヘキシル-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロピル]イミダゾール

【0287】

【化61】

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【0288】

3-シクロヘキシル-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロパン-1-オール (3.00g、8.57mmol) のアセトニトリル (35 mL) 溶液に、1,1-カルボニル-2-イミダゾール (6.95g、42.85mmol) を加え、70℃下で2時間反応した後、反応液に100 mL水を加え、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の標題の化合物 (1.40 g、3.50 mmol、40.81%) を得られた。¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ=7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 5.41 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.25 (q, J=7.8 Hz, 2H), 1.71 (d, J=12.0 Hz, 6H), 1.24 - 1.07 (m, 5H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).

【0289】

標題の化合物の製造 (実施例9〜10)
8-(2-シクロヘキシル)-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0290】

【化62】

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【0291】

窒素ガスの保護下で、反応びんに実施例9E (0.5g、1.25mmol)、酢酸パラジウム (28.04mg、125.00μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (70.05mg、250 μmol、80.52 μL)、炭酸カリウム (517.87mg、3.75mmol)、ピバル酸 (38.27mg、375.00μmol、43 μL)、1-メチル-2-ピロリドン (5mL) を順次加え、180℃下10分間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (5mL) で洗浄し、有機相に5 mL水を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機相を30 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、黒褐色油状物の200mgラセミ体を得られた。ラセミ体を不斉SFC(「Acq. Method Set: OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 2: D, 8Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0 分間」) で分割し、最終に異性体1 (実施例9) (160 mg、587.35 μmol、39.96%)、SFC RT=3.816 分間, ee=100%；異性体2 (実施例10) (140 mg、513.93μmol、34.96%)、SFC RT=4.548 分間, ee=99%を得られた。LCMS (ESI) m/z: 273 (M+1).

【0292】

実施例9：¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ= 8.82 (br. s., 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (br. s., 1H), 5.44 (br. s., 1H), 2.21 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.72 (d, J=9.3 Hz, 5H), 1.38 - 1.12 (m, 7H), 0.99 - 0.87 (m, 2H).

【0293】

実施例10：¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ= 8.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.47 - 5.41 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.73 (d, J=10.0 Hz, 5H), 1.40 - 1.06 (m, 7H), 0.92 (br. s., 2H).

【0294】

実施例11：2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例11A：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール

【0295】

【化63】

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【0296】

0℃下で、1,3-プロピレングリコール (10 g、131.42mmol) のDCM (200 mL) 溶液に、トリエチルアミン (13.3 g、131.42mmol) とTBSCl (19.81g、131.42mmol) を加えた。室温下で一晩攪拌した後、水 (100 mL) で希釈し、DCM (100 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (300 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、褐色液体 (20g、79.95%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.90 - 3.78 (m, 4H), 2.60 (br. s., 1H), 1.78 (quin, J=5.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.08 (s, 6H).

【0297】

実施例11B：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド

【0298】

【化64】

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【0299】

実施例11A (5 g、26.27mmol) のDCM (50 mL) 溶液に、Dess-Martin試薬 (12.25g、28.90mmol) を加えた。室温下で1時間攪拌した後、NaHCO₃ (50 mL) 飽和水溶液で反応を停止させ、DCM (20 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して回転乾燥した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色液体 (2g、40.42%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.81 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (dt, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。

【0300】

実施例11C
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロパン-1-オール

【0301】

【化65】

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【0302】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (5.3g、52.37mmol) のジエチルエーテル溶液 (100 mL) にn-BuLi (2.5 M、20.95 mL) を滴下加入し、0℃に升温し、30分間攪拌した。その後、-78℃下で、3-チオフェン (10g、47.61mmol) を反応液に加え、1時間攪拌し、実施例11Bを上記反応液に滴下加入し、1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (100 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×4) で抽出し、合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (15 g、79.08%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.19 (td, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.6, 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (d, J=1.3 Hz, 6H).

【0303】

実施例11D
1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-1H-イミダゾール

【0304】

【化66】

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【0305】

実施例11C (15g、37.65mmol) のアセトニトリル (200 mL) 溶液に、CDI (30.53g、188.25mmol) を加えた後、80℃に加熱して2時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加えた後、濃縮して有機溶媒を除去し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (7g、41.46%) を得られた。 ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 -7.00 (m, 3H), 5.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J=5.0, 10.4 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J=5.3, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.02 (d, J=4.5 Hz, 6H)。

【0306】

実施例11E
8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0307】

【化67】

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【0308】

実施例11D (1.5g、3.34mmol)、酢酸パラジウム (75.10mg、334.49μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (187.60 mg、668.99μmol)、ピバル酸 (102.49mg、1mmol) と炭酸カリウム (1.39mg、10.03mmol) のNMP (15 mL) 溶液を窒素ガスで3回置換し、マイクロ波反応装置に180℃下で10分間反応した。反応終了後、反応液を水 (100 mL) と酢酸エチル (30 mL) に移し、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (30 mL×6) で抽出した。合併した有機層を水 (5 mL×4) と塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させて標題の化合物の粗製物 (2g) を得られ、直ちに次のステップに用いられる。LCMS(ESI )m/z:321 (M+1).

【0309】

標題の化合物の製造 (実施例11)
2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0310】

【化68】

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【0311】

実施例11E (2g、6.24mmol) を1%塩酸エタノール溶液 (30 mL) に加え、50℃下で2時間攪拌した後、飽和NaHCO₃溶液 (20 mL) で反応を停止させ、濃縮して有機溶媒を除去した後、酢酸エチル (20 mL×8) で抽出した。合併した有機層を水 (5 mL×3) と塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例11 (300mg、23.31%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.43 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.93 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.25 - 2.14 (m, 2H), 1.93 (br. s., 1H).

【0312】

実施例12：1-シクロヘキシル-2-(5H-チエノ[3',4':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-5-イル)エタノール
実施例12A：2,3,4,5-テトラヨードチオフェン

【0313】

【化69】

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【0314】

チオフェン (2 g、23.77mmol)、ヨード (10.56g、41.60mmol)、ヨード酸 (14.84g、84.38mmol) の混合物に無水酢酸 (30 mL)、水 (12 mL)、濃硫酸 (600 μL) と四塩化炭素 (6 mL) の混合溶媒を加えた。当該混合物を84時間還流した後、四塩化炭素 (12 mL) と水 (6 mL) を追加し、3時間還流した。反応液を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケークを水 (20 mL×3)、5%のNa₂S₂O₃ (20 mL×5) 溶液と水 (20 mL×2) で洗浄し、乾燥させ、標題の化合物 (12 g、85.04%) を得られた。

【0315】

実施例12B：3,4-ジヨードチオフェン

【0316】

【化70】

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【0317】

0℃下で、実施例12A (500 mg、850.75μmol) のジエチルエーテル (5 mL) 溶液にn-ブチルリチウム (2.5 M、680.60 μL) を滴下加入し、30分間攪拌した後、反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液 (10 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (10 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、標題の化合物の粗製物を得られ、褐色液体 (150mg) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.42 (s, 2H).

【0318】

実施例12C
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-1-(4-ヨードチオフェン-3-イル)プロパン-1-オール

【0319】

【化71】

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【0320】

-78℃下で、実施例12B (5 g、14.88μmol) のジエチルエーテル (5 mL) にn-ブチルリチウム (2.5 M、6.55 mL) を滴下加入し、1時間攪拌した。3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒド (4.43 g、16.37mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌した後、反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液 (100 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (5g、69.93%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.93 - 4.61 (m, 1H), 3.15 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.71 - 1.45 (m, 7H), 1.18 - 0.93 (m, 6H), 0.82 - 0.76 (m, 9H), 0.05 - -0.09 (m, 6H).

【0321】

実施例12D
1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシル-1-(4-ヨードチオフェン-3-イル)プロピル-1H-イミダゾール

【0322】

【化72】

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【0323】

実施例12C (5g、10.41mmol) のアセトニトリル (100 mL) 溶液に、CDI (8.44g、52.05mmol) を加えた後、加熱還流して2時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液 (50 mL) で反応を停止させ、濃縮した後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (3.5g、63.37%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 8.15 (s, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.22 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.16 - 6.03 (m, 1H), 3.74 - 3.49 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 1.75 (d, J=8.3 Hz, 3H), 1.66 (d, J=11.8 Hz, 2H), 1.47 (br. s., 1H), 1.21 - 1.00 (m, 5H), 0.90 (s, 10H), 0.03 - -0.05 (m, 6H).

【0324】

実施例12E
5-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-シクロヘキシルエチル)-5H-チエノ[3',4':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0325】

【化73】

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【0326】

実施例12D (0.5g、942.36mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (52.85mg、188.47μmol)、酢酸パラジウム (42.21mg、188μmol) とN,N-ジシクロヘキシルメチルアミン (294.53mg、1.51mmol) のDMF (10 mL) 溶液を窒素ガスで3回置換し、100℃に加熱し、16時間攪拌した。冷却後、反応液を水 (30 mL) に移した後、ろ過し、酢酸エチル (10 mL) で洗浄し、ろ液を酢酸エチル (30 mL×6) で抽出し、合併した有機層を水 (5mL×6)、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (100mg、21.96%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.99 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.97 -6.94 (m, 1H), 6.90 (br. s., 1H), 6.83 (s, 1H), 5.04 (dd, J=9.4, 18.7 Hz, 1H), 3.78 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 2.36 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 5H), 0.95 (d, J=3.3 Hz, 5H), 0.79 - 0.77 (m, 9H), 0.01 - -0.05 (m, 6H).

【0327】

標題の化合物の製造 (実施例12)
1-シクロヘキシル-2-(5H-チエノ[3',4':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-5-イル)エタノール

【0328】

【化74】

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【0329】

実施例12E (70mg、173.84μmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸 (59.87mg、347.68μmol) を加え、20℃下で一晩攪拌した。反応液をジクロロメタン (20 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL×3) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を高速液体クロマトグラフィー法で分離し、標題の化合物 (20mg、37.9%) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (br. s., 1H), 5.46 - 5.31 (m, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.87 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 (d, J=11.3 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 3H), 1.07 (q, J=12.1 Hz, 2H).

【0330】

実施例13〜14：8-シクロヘキシル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例13A：シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール

【0331】

【化75】

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【0332】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (5.30g、52.37mmol、7.36mL) のジエチルエーテル (50.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、20.95mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間かかる。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (10g、47.61mmol) を滴下加入し、30分間攪拌した後、シクロヘキサンカルボアルデヒド (6.41g、57.13mmol、6.89mL) を滴下加入し、-78℃で1時間攪拌した後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物のシクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (8 g、54.83mmol、52.15%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.73 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.45 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 2H), 1.43 (br d, J=13.6 Hz, 1H), 1.29 - 1.21 (m, 4H), 0.96 - 0.88 (m, 1H).

【0333】

実施例13B：1-[シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]イミダゾール

【0334】

【化76】

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【0335】

シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (4g、12.41mmol) のアセトニトリル (50 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (9.23g、56.93mmol) を加えた。反応液を70℃下で2時間反応した。反応終了後、反応液に100 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物の1-[シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]イミダゾール (1.00g、2.69mmol、23.59%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.78 (s, 1H), 1.77 - 1.65 (m, 3H), 1.39 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.23 - 1.07 (m, 3H), 1.08 - 0.90 (m, 2H).

【0336】

標題の化合物の製造 (実施例13〜14)
8-シクロヘキシル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0337】

【化77】

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【0338】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]イミダゾール (500mg、1.34mmol)、酢酸パラジウム (30.15mg、4.03mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (75.33mg、268.62μmol、86.59 μL))、炭酸カリウム (556.89mg、4.03mmol)、ピバル酸 (41.15mg、402.93μmol、46.24 μL)、1-メチル-2-ピロリドン (5mL) を順次加え、180℃下で10分間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (5mL) で洗浄し、有機相に30 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、8-シクロヘキシル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール (200 mg、818.50 μmol、58.74%) を得られた。このラセミ体を不斉SFCで分割し(分割方法: AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:B,7Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0 分間」)、最終に実施例13の化合物 (異性体1)(50.00 mg、202.78 μmol、82.58% 収率、99.1%純度、滞留時間：4.100 分間, ee=99.74%)；実施例14の化合物 (異性体2) (50mg、202.78 μmol、82.58% 収率、99%純度、滞留時間：4.742 分間, ee=99.50%) を得られた。

【0339】

実施例13: ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.06 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.04 (m, 5H), 0.88 (dq, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 0.08 - 0.08 (m, 1H).

【0340】

実施例14: ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.06 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.73 (br s, 2H), 1.43 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.38 - 1.05 (m, 5H), 0.88 (dq, J=3.5, 12.5 Hz, 1H).

【0341】

実施例15〜16：8-(シクロヘキシルメチル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール
実施例15A：2-(シクロヘキシル)アセトアルデヒド

【0342】

【化78】

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【0343】

0℃下で、2-(シクロヘキシル)エタノール (5g、39mmol) のジクロロメタン (40 mL) 溶液に、Dess-Martin酸化剤 (24.81 g、58.50mmol) をゆっくり加え、この混合物を0℃下で2時間攪拌した。反応系をろ過した後、ろ液をNaHCO₃ (50 mL×3)、食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、標題の化合物の無色液体 (3.10 g、24.56mmol、62.99%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.76 (t, J=2.1 Hz, 1H), 2.30 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 1.90 (dddd, J=3.5, 7.4, 10.9, 14.5 Hz, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 4H), 1.22 - 1.12 (m, 2H), 1.07 - 0.93 (m, 3H).

【0344】

実施例15B：2-(シクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エタノール

【0345】

【化79】

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【0346】

N₂雰囲気下で、ジイソプロピルアミン (2.12 g、20.94 mmol) のジエチルエーテル (30 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、8.38 mL) をゆっくり加えた。反応系を0℃下で30分間攪拌し、-78℃に冷却した。3-ヨードチオフェン (4g、19.04 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き30分間攪拌した。2-(シクロヘキシル)アセトアルデヒド (2.88 g、22.85 mmol) を加え、-78℃下で2時間攪拌して反応した。飽和アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×2) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状物、2.30g、6.84 mmol、35.93%収率) を得られた。1H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (s, 1H), 7.01 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.89 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.65 (m, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 0.87 (m, 3H).

【0347】

実施例15C：1-[2-(シクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エチル]イミダゾール

【0348】

【化80】

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【0349】

2-(シクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エタノール (2.30 g、6.84 mmol) のアセトニトリル (25 mL) 溶液に、CDI (3.33 g、20.52 mmol) を加え、70℃下で2時間攪拌して反応した。反応液を水 (30 mL) に分散させ、酢酸エチル (30 mL×2) で抽出し、有機相を分離し、水 (30 mL)、食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、1.17 g、2.99mmol、43.71%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.02 (m, 3H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 2H), 1.85 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.63 (m, 5H), 1.17 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 1.10 - 0.95 (m, 2H).

【0350】

標題の化合物の製造 (実施例15〜16)
8-(シクロヘキシルメチル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0351】

【化81】

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【0352】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[2-(シクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エチル]イミダゾール (0.7 g、1.81mmol)、酢酸パラジウム (40.64 mg、181 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (101.52 mg、362 μmol)、炭酸カリウム (500.32 mg、3.62mmol) と2,2-ジメチルプロピオン酸 (55.46 mg、543 μmol) のNMP (3.50 mL) 溶液を、180℃下で10分間攪拌した。反応液を水 (30 mL) と酢酸エチル (30 mL) に分散させ、ろ過した後、酢酸エチル (20 mL×4) で抽出し、有機相を水 (5 mL×4)、食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体の標題の化合物 (270mg、42.25%収率) を得られた。ラセミ体を不斉分割 (不斉分割条件："カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持し、5%のBで2.5分間保持し、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 35℃" ) を行い、また、高速液体クロマトグラフィー法で精製し、実施例15(異性体1、100mg、SFC Rt = 4.223分間) と実施例16 (異性体2、100mg、SFC Rt = 4.959分間) を得られた。

【0353】

実施例15：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1H), 5.02 (br s, 3H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 2.20 (ddd, J=5.8, 8.0, 13.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.86 - 1.61 (m, 6H), 1.44 - 1.09 (m, 5H).

【0354】

実施例16：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.71 (br t, J=4.9 Hz, 1H), 7.44 -7.28 (m, 1H), 5.83 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J=5.9, 8.0, 13.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.62 (m, 7H), 1.48 - 1.02 (m, 5H).

【0355】

実施例17〜18：8-((シクロヘキシルオキシ)メチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例17A：2-(シクロヘキシルオキシ)アセトアルデヒド

【0356】

【化82】

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【0357】

-60℃下で、ジメチルスルホキシド (4.88 g、62.40 mmol) を塩化オキサリル (4.75 g、37.44 mmol) のジクロロメタン (40.00 mL) 溶液にゆっくり滴下加入し、この混合物を20分間攪拌し、その中に、2-(シクロヘキシルオキシ)エタノール (4.50 g、31.20 mmol) のジクロロメタン (10.00 mL) 溶液をゆっくり滴下加入した。10分間反応した後、トリエチルアミン (15.79 g、156.00 mmol) をゆっくり加えた。30分後、ゆっくりと室温に升温して反応した。水 (100 mL) を加えて反応を停止させ、水層を酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、標題の化合物の粗製物 (黄色液体、4.3 g) を得られ、直ちに次のステップに用いられ、さらに精製する必要がない。

【0358】

実施例17B：2-(シクロヘキシルオキシ)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エタノール

【0359】

【化83】

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【0360】

n-ブチルリチウム (2.5 M、13.20 mL) のジエチルエーテル (60 mL) 溶液を-78℃に冷却し、ジイソプロピルアミン (3.64 g、35.99 mmol) をゆっくり加え、1時間後に3-ヨードチオフェン (6.30 g、29.99 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。2-(シクロヘキシルオキシ)アセトアルデヒド (4.26 g、29.99 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (100 mL) を加えて反応を停止させ、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、3.20g、30.29%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.12 (td, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 3.77 (dd, J=3.1, 9.7 Hz, 1H), 3.46 -3.36 (m, 2H), 3.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.93 (br d, J=9.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.57 - 1.51 (m, 1H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 3H).

【0361】

実施例17C
1-[2-(シクロヘキシルオキシ)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エチル]イミダゾール

【0362】

【化84】

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【0363】

2-(シクロヘキシルオキシ)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エタノール (3.20 g、9.08 mmol) のアセトニトリル (35.00 mL) 溶液に、CDI (7.36 g、45.40 mmol) を加え、70℃下で4時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (200 mL) と水 (100 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、2.50g、68.44%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 403 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.66 (dd, J=4.0, 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 1.83 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 1.69 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 3H).

【0364】

標題の化合物の製造 (実施例17〜18)
8-(シクロヘキシルオキシメチル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0365】

【化85】

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【0366】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[2-(シクロヘキシルオキシ)-1-(3-ヨード-2-チエニル)エチル]イミダゾール (1.00 g、2.49 mmol)、酢酸パラジウム (55.81 mg、248.58 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (139.42 mg、497.15 μmol)、炭酸カリウム (687.12 mg、4.97 mmol) のキシレン (10.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) と水 (100 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体の標題の化合物 (290mg、37.35%) を得られた。ラセミ体を不斉分離 (分離条件:ChiralCel OD-H 150×4.6mm I.D., 5um, 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例17 (異性体1、89 mg、42.46%収率) (滞留時間：3.758分間) と実施例18 (異性体2、93 mg、45.04%収率) (滞留時間：4.462分間) を得られた。

【0367】

実施例17：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.03 (s, 1H), 7.71 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.37 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 5.90 - 5.79 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.71 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 3.44 (br s, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.54 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 1.42 - 1.25 (m, 5H).

【0368】

実施例18：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.03 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.89 - 5.81 (m, 1H), 4.12 (dd, J=4.8, 9.8 Hz, 1H), 3.70 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.72 (br s, 2H), 1.54 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 1.46 - 1.22 (m, 5H).

【0369】

実施例19〜20：8-(2-シクロヘキシルエチル)-2-フルオロ-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例19A：3-シクロヘキシル-1-(3,5-ジブロモ-2-チエニル)プロパン-1-オン

【0370】

【化86】

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【0371】

窒素ガスの保護下で、2,4-ジブロモチオフェン (1 g、4.13 mmol) のCS₂ (10.00 mL) 溶液に、AlCl₃ (826.04 mg、6.20 mmol) を一度に加え、0℃に冷却し、シクロヘキサンプロパン酸クロリド (1.12 g、6.40 mmol) をゆっくり滴下加入し、室温下で16時間攪拌して反応した。反応混合物を50 mLの氷水に移し、ジクロロメタン (2×50 mL) で抽出した。合併した有機相を水 (50 mL) と5%重炭酸ナトリウム (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.40 g、89.17%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.09 (s, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 5H), 1.64 - 1.59 (m, 2H), 1.32 - 1.13 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).

【0372】

実施例19B
2-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(3,5-ジブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン

【0373】

【化87】

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【0374】

窒素ガスの保護下で、ディーン・スターク装置に接続した混合物3-シクロヘキシル-1-(3,5-ジブロモ-2-チエニル)プロパン-1-オン (1.40 g、3.68 mmol)、エチレングリコール (913.67 mg、14.72 mmol) とp-トルエンスルホン酸 (35mg、184μmol) のトルエン (30 mL) 溶液を120℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、1.5 g、96.09%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.08 - 4.02 (m, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 6H), 1.27 - 1.17 (m, 5H), 0.93 - 0.82 (m, 2H).

【0375】

実施例19C
2-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1,3-ジオキソラン

【0376】

【化88】

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【0377】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、2-(2-シクロヘキシルエチル)-2-(3,5-ジブロモ-2-チエニル)-1,3-ジオキソラン (1.3 g、3.06 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 mol、1.59 mL) を一滴づつ滴下加入し、温度を保持して1時間攪拌し、NFSI (1.25 g、3.98 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液を一滴づつ滴下加入し、-78℃下で2時間攪拌して反応した。飽和アンモニウムクロリド (50 mL) を加えて反応を停止させ、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、有機相を食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、400mg、35.98%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.40 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.05 -4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 6H), 1.25 - 1.16 (m, 5H), 0.87 (br d, J=10.8 Hz, 2H).

【0378】

実施例19D
1-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オン

【0379】

【化89】

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【0380】

2-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-2-(2-シクロヘキシルエチル)-1,3-ジオキソラン (450mg、1.24 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に、塩化水素 (3 mol、1.24 mL) 溶液を加え、反応混合物を70℃下で4時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム (30 mL) を加えて反応を停止させ、水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出し、有機相を食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、300mg、75.79%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.58 (s, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 1.74 (br t, J=13.1 Hz, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.32 - 1.14 (m, 4H), 0.99 - 0.89 (m, 2H).

【0381】

実施例19E
1-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オール

【0382】

【化90】

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【0383】

0℃下で、1-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オン (200 mg、626.51 μmol) のメタノール (5 mL) 溶液に、水素化ほう素ナトリウム (35.55 mg、939.76 μmol) を加え、反応混合物を 0℃下で2時間攪拌した。1mol塩酸 (20 mL) を加えて反応を停止させ、水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、有機相を食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、280mg、92.75%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.35 (s, 1H), 4.95 (br s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 7H), 1.35 (dt, J=6.0, 11.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 5H), 0.94 - 0.84 (m, 2H).

【0384】

実施例19F
1-[1-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-3-シクロヘキシル-プロピル]イミダゾール

【0385】

【化91】

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【0386】

1-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-3-シクロヘキシル-プロパン-1-オール (280 mg、871.60 μmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、CDI (706.65 mg、4.36 mmol) を加え、70℃下で4時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、200mg、61.80%) を得られた。MS-ESI (m/z): 372 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.62 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.40 (dt, J=3.0, 7.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 5H), 1.28 - 1.10 (m, 6H), 0.94 - 0.79 (m, 2H).

【0387】

標題の化合物の製造 (実施例19〜20)
8-(2-シクロヘキシルエチル)-2-フルオロ-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0388】

【化92】

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【0389】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[1-(3-ブロモ-5-フルオロ-2-チエニル)-3-シクロヘキシル-プロピル]イミダゾール (120 mg、323.18 μmol)、酢酸パラジウム (7.26 mg、32.32 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (18.13 mg、64.64 μmol)、炭酸カリウム (89.33 mg、646.36 μmol) のキシレン (5 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、32mg、34.10%収率) を得られた。ラセミ体 (300mg) を不斉分離 (カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:メタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例19 (滞留時間：3.938分間、135 mg、63.85%収率) と実施例20 (滞留時間：4.312分間、129.00 mg、61.38%収率) を得られた。

【0390】

実施例19：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J=5.9 Hz, 1H), 2.28 (tdd, J=4.7, 11.8, 14.0 Hz, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.32 - 1.16 (m, 5H), 1.15 - 1.08 (m, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 2H).

【0391】

実施例20：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J=5.9 Hz, 1H), 2.28 (tdd, J=4.8, 11.8, 14.0 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.75 - 1.62 (m, 5H), 1.31 - 1.16 (m, 5H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 2H).

【0392】

実施例21〜22：8-(2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例21A：4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチル

【0393】

【化93】

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【0394】

0℃下で、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 (7 g、42.64 mmol) のメタノール (70 mL) 溶液に、濃硫酸 (2.09 g、21.32 mmol) をゆっくり滴下加入した後、反応液を70℃下で16時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液でpH=7に調整し、酢酸エチル (100 mL×2) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、6.90g、90.82%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.70 (s, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.69 (m, 4H)。

【0395】

実施例21B：(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール

【0396】

【化94】

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【0397】

0℃及び窒素ガスの保護下で、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸メチル (3.40 g、19.08mmol) のテトラヒドロフラン (40 mL) 溶液に、LiAlH₄ (2.9 g、76.32 mmol) をゆっくり加えた後、反応液を20℃下で2時間攪拌した。反応液を水 (50 mL) と1mol/L水酸化ナトリウム (20 mL) で反応を停止させた後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (50 mL×2) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、2.05g、71.55%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.53 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.86 (br d, J=13.6 Hz, 2H), 1.81 - 1.64 (m, 2H), 1.58 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 1.43 - 1.27 (m, 3H).

【0398】

実施例21C：(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)カルボアルデヒド

【0399】

【化95】

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【0400】

0℃下で、(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール (2.00 g、13.32mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に、デス・マーチン試薬 (8.47 g、19.98 mmol) をゆっくり加えた後、反応液を0℃下で2時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を飽和重炭酸ナトリウム (20 mL×3) と食塩水20 mLで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、1.80g、91.22%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.68 (s, 1H), 2.35 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 2.01 (br s, 2H), 1.94 -1.71 (m, 5H)。

【0401】

実施例21D：(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル

【0402】

【化96】

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【0403】

0℃下で、2-ジエトキシリン酸エチル (4.09 g、18.23mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、水素化ナトリウム (728.99 mg、18.23 mmol) をゆっくり加えた後、反応液を0℃下で30分間攪拌した。その後、0℃下で4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド (1.8 g、12.15 mmol) を加え、反応液を20℃下で2時間攪拌した。反応混合物を水 (50 mL) にゆっくり移し、酢酸エチル (50 mL×2) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、1g、37.71%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.90 (dd, J=6.8, 15.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J=1.0, 15.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.25 (br d, J=6.3 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 4H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H)。

【0404】

実施例21E：3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル

【0405】

【化97】

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【0406】

窒素ガスの保護下で、(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル (1 g、4.58 mmol) のエタノール (20 mL) 溶液に、パラジウム炭素ウェット品(350 mg) を加えた後、反応液を水素ガスで3回置換し、20℃及び水素ガス圧力(45 psi)下で19時間反応した。反応液を硅藻土でろ過し、ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、980 mg、97.15%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 - 4.11 (m, 2H), 4.07 - 4.07 (m, 1H), 2.33 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 6H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 5H)。

【0407】

実施例21F：3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オール

【0408】

【化98】

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【0409】

0℃及び窒素ガスの保護下で、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル (980 mg、4.45mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に、LiAlH₄ (337.7 mg、8.90mmol) をゆっくり加えた後、反応液を20℃下で2時間攪拌した。反応液を水 (20 mL) と2mol/L水酸化ナトリウム (4 mL) で反応を停止させた後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (20 mL×2) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、680mg、85.74%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.65 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.84 - 1.55 (m, 6H), 1.37 - 1.23 (m, 5H)。

【0410】

実施例21G：3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオンアルデヒド

【0411】

【化99】

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【0412】

-60℃下で、ジメチルスルホキシド (964.46 mg、12.34 mmol) を塩化オキサリル (939.79 mg、7.40 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液にゆっくり滴下加入した後、40分間攪拌し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オール (1.10 g、6.17 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液を加え、20分間攪拌し、トリエチルアミン (3.12 g、30.85 mmol) をゆっくり加えた。1時間後、12℃に升温して反応した。反応液をジクロロメタン (50 mL) と水 (50 mL) に分散させた。分離した有機相を水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、500mg、45.99%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.78 (t, J=1.5 Hz, 1H), 2.48 (dt, J=1.5, 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 2.03 (m, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 3H), 1.33 - 1.22 (m, 3H)。

【0413】

実施例21H
3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロパン-1-オール

【0414】

【化100】

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【0415】

n-ブチルリチウム (2.5 M、1.26 mL) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を-78℃に冷却し、ジイソプロピルアミン (347.28 mg、3.43 mmol) をゆっくり加え、1時間後、3-ヨードチオフェン (600 mg、2.86 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオンアルデヒド (500 mg、2.86 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (30 mL) を加えて反応を停止させ、水 (30 mL) で希釈し、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、500 mg、45.10%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 2.21 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.28 (m, 3H)。

【0416】

実施例21I
1-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロピル]イミダゾール

【0417】

【化101】

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【0418】

3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロパン-1-オール (500 mg、1.29 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、CDI (1.05 g、6.45 mmol) を加え、70℃下で4時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、300mg、53.30%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 437 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 5.41 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.24 (q, J=7.9 Hz, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.26 (br t, J=7.2 Hz, 4H)。

【0419】

標題の化合物の製造 (実施例21〜22)
8-[2-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)エチル]-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0420】

【化102】

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【0421】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1-(3-ヨード-2-チエニル)プロピル]イミダゾール (250 mg、0.573 mmol)、酢酸パラジウム (12.86 mg、57.3 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (32.14 mg、114.60 μmol)、炭酸カリウム (158.39 mg、1.15 mmol) のキシレン (5.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、110mg、45.65%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 309 (M+H)⁺(Acq Method:5-95 AB_1.5 分間;Rt: 0.728 分間)。ラセミ体を不斉分離 (カラム:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例21 (滞留時間：4.181分間、29.00 mg、38.49%収率) と実施例22 (滞留時間：4.791分間、26.00 mg、34.51%収率) を得られた。

【0422】

実施例21：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.81 - 5.76 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).

【0423】

実施例22：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.77 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.02 (br dd, J=4.0, 7.0 Hz, 2H), 1.82 (br d, J=11.0 Hz, 3H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.45 (br s, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.25 (m, 2H).

【0424】

実施例23：8-(tert-ブチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例23A：1-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール

【0425】

【化103】

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【0426】

n-ブチルリチウム (2.5 M、4.19 mL) のジエチルエーテル (20 mL) 溶液を-78℃に冷却し、ジイソプロピルアミン (1.16g、11.43 mmol) をゆっくり加え、1時間後に3-ヨードチオフェン (2 g、9.52 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。また、2,2-ジメチルプロピルアルコール (863.11 mg、9.52 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、1.1 g、39.01%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 4.93 - 4.50 (m, 1H), 2.20 - 1.58 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 9H).

【0427】

実施例23B：1-[1-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロピル]イミダゾール

【0428】

【化104】

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【0429】

1-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール (1.10 g、3.71 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、CDI (3.01 g、18.55 mmol) を加え、70℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (400mg、31.14%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 347 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.37 (dd, J=0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 - 6.94 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 1.11 (s, 9H).

【0430】

標題の化合物の製造 (実施例23)
8-tert-ブチル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0431】

【化105】

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【0432】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[1-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロピル]イミダゾール (400 mg、1.16 mmol)、酢酸パラジウム (25.94 mg、115.53 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (64.80 mg、231.06 μmol)、炭酸カリウム (319.35 mg、2.31 mmol) のキシレン (5 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (40 mL) と水 (40 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (40 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、190mg、74.80%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 219 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 1.11 (s, 9H).

【0433】

実施例24：8-イソブチル-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例24A：1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール

【0434】

【化106】

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【0435】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (1.06g、10.47mmol) のジエチルエーテル溶液に、n-BuLi (2.5M、4.19mL) を滴下加入した後、0℃に升温して30分間攪拌した。反応液を-78℃に冷却し、3-ヨードチオフェン (2g、9.25mmol) を滴下加入し、1時間攪拌した後、-78℃下で反応液にイソバレルアルデヒド (983.95mg、11.42mmol) を滴下加入した後、反応混合物を-78℃下で2時間攪拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド水溶液 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.2g、42.56%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.02 -4.96 (m, 1H), 2.02 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.75 - 1.68 (m, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 0.93 (dd, J=6.4, 9.7 Hz, 6H).

【0436】

実施例24B：1-(1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール

【0437】

【化107】

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【0438】

1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-メチルブタン-1-オール (1.2g、4.05mmol) のアセトニトリル (20 mL) 溶液に、CDI (1.97g、12.15mmol) を加えた後、80℃に加熱し、3時間攪拌した。反応液に飽和アンモニウムクロリド水溶液 (30 mL) を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色液体、700 mg、49.92%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 3H), 5.62 - 5.54 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 2H), 1.49 (quind, J=6.7, 13.6 Hz, 1H), 1.01 (dd, J=6.8, 18.3 Hz, 6H)。

【0439】

標題の化合物の製造 (実施例24)
8-イソブチル-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0440】

【化108】

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【0441】

1-(1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-メチルブチル)-1H-イミダゾール (500mg、1.44mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (80.76mg、288.00μmol)、ピバル酸 (44.12mg、432μmol)、酢酸パラジウム (3233mg、144μmol) と炭酸カリウム (398.04mg、2.88mmol) の混合物に、N-メチルピロリドン (3 mL) を加えた後、窒素ガスで3回置換し、180℃に加熱し、10分間攪拌した。冷却後、反応液を水 (20 mL) と酢酸エチル (10 mL) に移した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (10 mL×4) で抽出し、合併した有機層を水 (5 mL×4)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2.2g、61.83%) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H). MS-ESI (m/z):219 (M+H)⁺ .

【0442】

実施例25：8-イソプロピル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例25A：1-(3-ヨード-2-チエニル)-2-メチル-プロパン-2-オール

【0443】

【化109】

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【0444】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (3.22 g、31.78mmol、4.47mL) のジエチルエーテル (20 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 mol/L、12.71 mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (6.07 g、28.89 mmol) を滴下加入し、30分間攪拌した後、イソプロピルカルボアルデヒド (2.50g、34.67 mmol、3.16 mL) を滴下加入した。反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液30 mLを加えた後、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して40 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状の化合物、4g、14.18mmol、49.07%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H).

【0445】

実施例25B：1-[1-(3-ヨード-2-チエニル)-2-メチル-プロピル]イミダゾール

【0446】

【化110】

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【0447】

1-(3-ヨード-2-チエニル)-2-メチル-プロパン-2-オール (2 g、7.09mmol) のアセトニトリル (20 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (5.75g、35.45mmol) を加えた。反応液を70℃下で2時間反応した。反応液に100 mL水を加え、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状の化合物、2g、6.02mmol、42.45%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 2.51 (quind, J=6.5, 10.8 Hz, 1H), 0.98 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.3 Hz, 3H).

【0448】

標題の化合物の製造 (実施例25)
8-イソプロピル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0449】

【化111】

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【0450】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[1-(3-ヨード-2-チエニル)-2-メチル-プロピル]イミダゾール (200mg、602.05μmol)、酢酸パラジウム (13.52mg、60.20μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (33.77mg、120.47μmol)、炭酸カリウム (249.63mg、1.81mmol)、ピバル酸 (18.45mg、180.61μmol)、1-メチル-2-ピロリドン (1mL) を順次加え、180℃下で10分間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (5mL) で洗浄し、有機相に5 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (100.00 mg、489.50 μmol、81.31%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.90 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.3 Hz, 2H), 5.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H)..

【0451】

実施例26〜27：(7S,8aS)-7-(1-ヒドロキシ-2-(8H-チエニル[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン
実施例26A：1-(ブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2,5-ジオン

【0452】

【化112】

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【0453】

窒素ガスの保護下で、ピロリジン-2,5-ジオン (100 g、1.01 mol) をDMF (1L) に溶解し、0℃下で水素化ナトリウム (48.48 g、1.21mol、60%純度) を加えた後、20℃下で1時間攪拌した。20℃下で4-ブロモ-1-ブテン (163.49 g、1.21mol) を滴下加入した後、50℃に升温し、引続き16時間反応した。反応液に食塩水 (6 L) を移して反応を停止させ、酢酸エチル (1 L×5) で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (130 g、848.67 mmol、84%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.72 (tdd, J=7.0, 10.1, 17.0 Hz, 1H), 5.14 - 4.92 (m, 2H), 3.58 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.43 - 2.26 (m, 2H).

【0454】

実施例26B：1-(ブト-3-エン-1-イル)-5-ヒドロキシピロリジン-2-オン

【0455】

【化113】

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【0456】

窒素ガスの保護下で、1-(ブト-3-エン-1-イル)ピロリジン-2,5-ジオン (20 g、130.57mmol) をメタノール (150 mL) に溶解し、15℃下で水素化ほう素ナトリウム (7.41 g、195.86 mmol) を数回分けて加えた。20℃下で1時間攪拌し、水 (200 mL) で反応を停止させ、ジクロロメタン (200 mL×3) で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (54 g、収率38%、並行の7バッチで収集され) を得られ、黄色液体である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.77 (tdd, J=6.9, 10.2, 17.1 Hz, 1H), 5.27 - 5.17 (m, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.25 (td, J=7.0, 13.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.19 (m, 4H), 1.94 - 1.84 (m, 1H).

【0457】

実施例26C：(7S,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-イル-ホルメート

【0458】

【化114】

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【0459】

1-(ブト-3-エン-1-イル)-5-ヒドロキシピロリジン-2-オン (36 g、231.97mmol) のギ酸 (360 mL) 溶液を20℃で16時間攪拌した。反応液を濃縮した後、標題の化合物 (35 g、粗製物、黄色油状物) を得られ、精製する必要がなく、直ちに次のステップの反応に用いられる。

【0460】

実施例26D：(7S,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0461】

【化115】

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【0462】

(7S,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-イル-ホルメート(35 g、191 mmol) をメタノール (150 mL)、水 (50 mL) 溶液に溶解し、水酸化リチウム一水和物 (16.03 g、382.1mmol) を加えた。反応液を20℃下で2時間攪拌した。1Nの塩酸で反応をpH=8〜9に調整して反応を停止させた。反応液を濃縮し、残留物とその前のバッチを一緒に、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (45.8 g、295.12mmol) を得られ、無色液体である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.81 - 3.66 (m, 1H), 3.49 (dtd, J=3.3, 7.3, 11.2 Hz, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 2.63 (dt, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.09 (m, 5H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.15 (q, J=11.5 Hz, 1H).

【0463】

実施例26E
(7S,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-イル-4-トルエンスルホン酸

【0464】

【化116】

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【0465】

トリエチルアミン (59.73g、590.24mmol) とDMAP(3.61 g、29.51mmol) を (7S,8aS)-7-ヒドロキシヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (45.80 g、295.12mmol) のジクロロメタン (700 mL) 溶液に加え、0℃に冷却した。p-トルエンスルホニルクロリド (67.52 g、354.14mmol) を反応液に加え、20℃下で16時間攪拌した。1N HClで反応を停止させ、pH=6、酢酸エチル (200 mL×4) で抽出した。合併した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した後、標題の化合物の粗製物 (85 g) を得られ、精製する必要がなく、直ちに次のステップの反応に用いられる。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.57 (tt, J=4.3, 11.4 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.48 (dtd, J=3.1, 7.3, 11.0 Hz, 1H), 2.61 (dt, J=3.4, 13.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 2H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.53 (dd, J=5.4, 11.7 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 1H).

【0466】

実施例26F：(7R,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-カルボニトリル

【0467】

【化117】

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【0468】

在(7S,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-イル-4-トルエンスルホン酸 (65 g、210.1mmol) のジメチルスルホキサイド (700 mL) 溶液に、シアン化ナトリウム (15.45 g、315.15mmol) を加え、反応液を80℃に升温して16時間攪拌した。反応液を水 (4L) で反応を停止させ、酢酸エチル (500 mL×10) で抽出した。有機相を合併して乾燥させ、ろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (32 g、92.76%収率) を得られ、黄色油状物である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) = 4.18 (dd, J=4.6, 13.9 Hz, 1H), 3.81 (dtd, J=3.3, 7.4, 11.1 Hz, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.48 - 2.25 (m, 3H), 2.17 (dd, J=1.8, 13.3 Hz, 1H), 1.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 1H).

【0469】

実施例26G：(7S,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-カルボアルデヒド

【0470】

【化118】

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【0471】

窒素ガスの保護下で、-70℃に(7R,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-カルボニトリル (5g、30.45mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に、1M水素化ジイソブチルアルミニウム溶液 (60.69mL、60.69mmol) を滴下加入した。反応液を-70℃下で2時間攪拌した。反応液を水 (5 mL) で反応を停止させ、1当量の希塩酸でpHを5に調整した。ジクロロメタン (50 mL×3) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物の粗製物 (2 g)、黄色油状物を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.82 (s, 1H), 4.18 (dd, J=4.8, 13.8 Hz, 1H), 4.06 (dd, J=5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.88 -3.73 (m, 1H), 3.51 (dtd, J=3.5, 7.3, 11.2 Hz, 1H), 3.15 (br s, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.75 (br t, J=5.4 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=3.0, 13.4 Hz, 1H), 2.49 - 2.11 (m, 9H), 2.11 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.51 (m, 5H), 1.50 - 1.36 (m, 3H).

【0472】

実施例26H
(7S,8aS)-7-((S)-1-ヒドロキシブト-3-エン-1-イル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0473】

【化119】

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【0474】

窒素ガスの保護下で、15℃にブロモプロペン (723.46 mg、5.98mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に、インジウム (686.62 mg、5.98mmol)、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エタノール (637.69mg、2.99mmol)、ピリジン (473.02 mg、5.98mmol) を加えた。当該反応液が澄になるまで反応液を3時間攪拌した。-70℃に冷やし、(7S,8aS)-3-オキソデカヒドロインドリジン-7-カルボアルデヒド (500.00 mg、2.99mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を上記反応液に加え、3時間攪拌した。16℃に升温し、引続き10時間攪拌した。反応液を1当量の希塩酸でpHを4に調整した。酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (300mg、48%収率)、黄色油状物を得られた。

【0475】

実施例26I
(7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0476】

【化120】

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【0477】

窒素ガスの保護下で、0℃に (7S,8aS)-7-((S)-1-ヒドロキシブト-3-エン-1-イル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (3 g、14.33mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (4.61 g、42.99mmol)、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル (5.68g、21.5mmol) を加えた。15℃下で当該反応液を2時間攪拌した。反応液を1mol/Lの希塩酸でpHを6に調整した。酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (150 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.5g、32.3%収率) を得られ、黄色油状物である。

【0478】

実施例26J
(7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0479】

【化121】

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【0480】

-78℃下で、(7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (1.5 g、4.64mmol) のジクロロメタン (20 mL) とメタノール (5 mL) の混合溶液に、反応液が青くなるまでオゾンを曝気した。また、窒素ガスで5分間曝気し、-70℃下でジメチルスルフィド ( 2.88 g、46.4mmol) を加えた。当該反応液を15℃下で10時間攪拌した。反応液を濃縮し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (0.85g、56.28%収率) を得られ、褐色油状物である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.87 (dd, J=2.1, 4.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 1H), 4.25 - 4.02 (m, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.35 (m, 1H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 2.43 - 2.31 (m, 2H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 0.98 - 0.79 (m, 10H), 0.16 - 0.04 (m, 6H).

【0481】

実施例26K：
(7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシ-3-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0482】

【化122】

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【0483】

窒素ガスの保護下で、-70℃に2.5Mのn-ブチルリチウム溶液 (294.91 μL) をジイソプロピルアミン ( 74.61 mg、737.28μmol) のジエチルエーテル ( 5mL) 溶液に滴下加入した。零度下で30分間攪拌した後、-70℃に冷却し、3-ヨードチオフェン ( 154.86 mg、737.28 μmol) を加え、反応液を1時間攪拌した。(7S,8aS)-7-((S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブト-3-エン-1-イル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (200.00 mg、614.40μmol) のジエチルエーテル (5 mL) 溶液を反応液に滴下加入し、当該反応液を-70℃下で2時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド水溶液 ( 50 mL) で反応を停止させた。酢酸エチル ( 30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (0.15g、38.3%収率) を得られ、黄色油状物である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.08 - 6.89 (m, 1H), 5.10 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 4.54 - 3.42 (m, 7H), 3.17 - 2.49 (m, 3H), 2.45 - 1.75 (m, 17H), 1.43 (s, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.27 - 0.03 (m, 12H).

【0484】

実施例26L
(7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0485】

【化123】

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【0486】

窒素ガスの保護下で、(7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-ヒドロキシ-3-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (3.24 g、6.05 mmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、カルボニルジイミダゾール (4.9g、30.25mmol) を加えた。反応液を80℃下で2時間攪拌した後、飽和アンモニウムクロリド水溶液 (50 mL) で反応を停止させた。酢酸エチル (30 mL) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2g、56.5%収率) を得られ、褐色油状物である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.87 - 7.64 (m, 1H), 7.32 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 3H), 5.97 - 5.58 (m, 1H), 4.01 - 3.29 (m, 4H), 3.09 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.07 (m, 7H), 1.95 - 1.49 (m, 10H), 1.01 - 0.72 (m, 14H), 0.19 - -0.08 (m, 7H)。

【0487】

実施例26M
(7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8H-チオフェノン[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0488】

【化124】

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【0489】

窒素ガスの保護下で、(7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(1H-イミダゾール-1-イル)-3-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (0.5 g、0.854 mmol) のN-メチルピロリドン (2 mL) 溶液に、炭酸カリウム (354mg、2.56mmol)、酢酸パラジウム (19.17 mg、85.38 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (47.89 mg、170.76μmol) とピバル酸 (26.16mg、256.14μmol) を加えた。反応液を180℃下で10分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を水 (50 mL) に移し、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (400mg、51.2%収率) を得られ、褐色油状物である。

【0490】

実施例26N
(7S,8aS)-7-((1S)-1-ヒドロキシ-2-(8H-チオフェノン[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0491】

【化125】

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【0492】

窒素ガスの保護下で、(7S,8aS)-7-((1S)-1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(8H-チオフェノン[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (350 mg、0.765 mmol) のジクロロメタン (3 mL) 溶液に、p-トルエンスルホン酸 (263.4mg、1.53mmol) を加えた。反応液を10℃下で16時間攪拌した。反応液を濃縮し、濃縮物を精製用クロマトグラフィーカラムで精製し、標題の化合物 (200mg、69.3%収率) を得られ、褐色油状物である。

【0493】

標題の化合物の製造 (実施例26〜27)
(7S,8aS)-7-((1S)-1-ヒドロキシ-2-(8H-チオフェノン[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン

【0494】

【化126】

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【0495】

(7S,8aS)-7-((1S)-1-ヒドロキシ-2-(8H-チオフェノン[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)ヘキサヒドロインドリジン-3(2H)-オン (200 mg、0.582 mmol) を不斉分割 (カラム: AD (250mm*30mm,5um);移動相: [アルカリ性-エタノール];B%: 35%-%,分間) で、実施例26 (RT = 3.837分間、3.931分間、4.024分間、20 mg、10%収率) と実施例27 (RT = 4.406分間、4.54分間、4.630分間、20mg、10%収率) を得られた。

【0496】

実施例26:¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.02 - 7.57 (m, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 1H), 6.82 (br s, 1H), 5.62 - 5.39 (m, 1H), 4.32 - 4.09 (m, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 3.44 - 3.30 (m, 1H), 2.95 (br t, J=12.3 Hz, 1H), 2.87 - 2.62 (m, 1H), 2.45 - 1.96 (m, 5H), 1.61 - 1.14 (m, 6H).

【0497】

実施例27: ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.06 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (br dd, J=4.9, 11.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.60 - 5.36 (m, 1H), 4.17 (br t, J=10.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.51 (m, 3H), 3.42 - 2.52 (m, 2H), 2.43 - 1.67 (m, 7H), 1.47 (br dd, J=4.6, 6.7 Hz, 9H).

【0498】

実施例28：(1S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((R)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例29：(1S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((S)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例28A：(S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブト-3-エン-1-オール

【0499】

【化127】

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【0500】

ピリジン (1.39g、17.52mmol)、3-ブロモ-1-プロペン (2.12g、17.52mmol)、(1S、2R)-2アミノ-1,2-ジフェニル-エタノール (1.87g8.76mmol) とテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物を窒素ガスで3回置換し、10℃下でインジウム (2.01g、17.52mmol) を数回分けて加えた。-78℃下で、当該混合物にテトラヒドロピラン-4-カルボアルデヒド (1g、8.76mmol) を滴下加入して1時間攪拌した後、0℃に冷却し、2時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (20 mL) で反応を停止させ、ろ過した後、石油エーテル (100 mL) で洗浄した。ろ液を塩水 (50 mL) で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (1.2g、収率87.69%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.94 - 5.77 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 4.01 (td, J=5.8, 11.2 Hz, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 3H), 2.37 (dddd, J=1.8, 3.3, 4.5, 14.0 Hz, 1H), 2.12 (td, J=8.4, 14.1 Hz, 1H), 1.77 (br dd, J=1.4, 13.2 Hz, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.37 (m, 2H).

【0501】

実施例28B
(S)-tert-ブチルジメチル((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン

【0502】

【化128】

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【0503】

0℃下で、(S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブト-3-エン-1-オール (2g、12.8mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (2.74g、25.6mmol) とTBSOTf (5.08g、19.2mmol) を加え、当該温度下で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) で希釈し、水 (30 mL) と飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (2.5g、収率72.21%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 5.88 - 5.67 (m, 1H), 5.08 - 4.95 (m, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.44 (q, J=5.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.26 - 2.14 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 3H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (d, J=5.3 Hz, 6H).

【0504】

実施例28C
(S)-3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピオンアルデヒド

【0505】

【化129】

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【0506】

-78℃下で、(S)-tert-ブチルジメチル((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)シラン (2.5g、9.24mmol) のジクロロメタン (15mL) とメタノール (15mL) 溶液に、反応液を青くなるまでオゾンを曝気し、過剰のオゾンを窒素ガスで吹き出し、反応液にジメチルスルフィド (5.74g、92.4mmol) を加えて2時間攪拌した。また、室温までゆっくり升温して一晩攪拌した。反応液を回転蒸発器で溶媒を除去した後、酢酸エチル (50 mL) で希釈し、(15mL) と食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (1.5g、59.58%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.84 (t, J=2.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 2.56 (dt, J=1.5, 3.4 Hz, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 3H), 1.47 - 1.32 (m, 2H), 0.88 (s, 8H), 0.07 (d, J=8.0 Hz, 6H).

【0507】

実施例28D
(3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-1-オール

【0508】

【化130】

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【0509】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (289mg、2.86mmol) のジエチルエーテル (5mL) 溶液に、n-BuLi (2.5M、1.05mL) を滴下加入した後、0℃に升温し、30分間攪拌した。その後、-78℃下で、3-チオフェン (500mg、3.38mmol) を反応液に加えて1時間攪拌した後、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-シクロヘキシルプロピオンアルデヒドを上記反応液に滴下加入し、1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (6.2g、収率54.21%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.09 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=5.1, 9.2 Hz, 1H), 5.20 - 4.88 (m, 1H), 5.06 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=5.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 3H), 1.56 (br s, 1H), 1.27 - 1.19 (m, 2H), 0.80 (d, J=4.8 Hz, 9H), 0.06 - -0.03 (m, 6H).

【0510】

実施例28E
1-((3S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)-1H-イミダゾール

【0511】

【化131】

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【0512】

(3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-1-オール (200mg、414.52μmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、CDI (201.64mg、1.24mmol) を加えた後、80℃に加熱し、3時間攪拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色液体 (500mg、収率56.62%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 3H), 5.72 - 5.59 (m, 1H), 3.99 (br dd, J=3.1, 10.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.21 (m, 3H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 2H), 1.44 - 1.33 (m, 3H), 0.96 - 0.90 (m, 9H), 0.05 - -0.01 (m, 6H).

【0513】

実施例28F
8-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0514】

【化132】

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【0515】

1-((3S)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロピル)-1H-イミダゾール (0.4g、751.1μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (42.13mg、150.22μmol)、酢酸パラジウム (16.86mg、75.11μmol)、ピバル酸 (23.01 mg、225.33μmol) と炭酸カリウム (207.62mg、1.5mmol) の混合物に、N-メチルピロリドン (4 mL) を加えた後、窒素ガスで3回置換し、180℃に加熱して10分間攪拌した。冷却後、反応液を水 (20 mL) に移した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (20 mL×4) で抽出し、合併した有機層を水 (5 mL×4)、飽和食塩水 (30 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黒色液体 (200 mg) の粗製物である。

【0516】

標題の化合物の製造 (実施例28)
(1S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((R)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0517】

【化133】

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【0518】

標題の化合物の製造 (実施例29)
(1S)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-((S)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0519】

【化134】

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【0520】

8-((S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール (200mg)粗製物のジクロロメタン (4mL) 溶液に、p-トルエンスルホン酸 (255.34mg、1.48mmol) を加え、15℃で32時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (100 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL×4)、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を高速液体クロマトグラフィー法で精製し、標題の化合物 (110mg、収率53.38%) を得られた。また、不斉分割 (SFC 分割条件：AD_MEOH(DEA)_5_40_2,8ML_8分間.Mカラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um移動相: A:CO2 B:メタノール (0.05% DEA) 勾配:4.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで1分間保持し、流速: 2.8mL/分、カラム温度:40℃) を行い、二つの異性体を得られた。MS-ESI (m/z):291 (M+H)⁺。

【0521】

実施例28：(異性体1、SFC RT=3.575分間)¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.82 (ddd, J=2.8, 6.2, 10.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=5.6, 11.0, 13.7 Hz, 1H), 2.03 (ddd, J=2.8, 8.7, 13.7 Hz, 1H), 1.80 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).

【0522】

実施例29：(異性体2、SFC RT=3.842分間)¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.13 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.89 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.98 (dt, J=3.6, 12.0 Hz, 2H), 3.57 (ddd, J=3.3, 6.4, 9.9 Hz, 1H), 3.40 (dt, J=2.3, 11.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.39 (dq, J=4.4, 12.5 Hz, 2H).

【0523】

実施例30：4-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)モルホリン
実施例30A：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール

【0524】

【化135】

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【0525】

0℃下で、1,3-プロピレングリコール (10g、131.42mmol) のジクロロメタン (200 mL) 溶液に、トリエチルアミン (13.3g、131.42mmol) とtert-ブチルジメチルクロロシラン (19.81g、131.42mmol) を加えた後、25℃下で16時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加えて希釈し、ジクロロメタン (100 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (300 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色液体 (20g、収率79.95%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.90 - 3.78 (m, 4H), 2.60 (br. s., 1H), 1.78 (quin, J=5.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.88 (m, 9H), 0.08 (s, 6H).

【0526】

実施例30B：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド

【0527】

【化136】

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【0528】

3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン-1-オール (5g、26.27mmol) のジクロロメタン溶液に、Dess-Martin試薬 (12.25g、28.09mmol) を滴下加入した後、20℃下で1時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO₃溶液 (50 mL) で反応を停止させ、ジクロロメタン (20 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色油状物 (2g、収率40.42%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.81 (t, J=2.1 Hz, 1H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.60 (dt, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

【0529】

実施例30C：3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)1-オール

【0530】

【化137】

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【0531】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (5.3g、52.37mmol) のジエチルエーテル (100 mL) 溶液に、n-BuLi (2.5M、10.47mL) を滴下加入した後、0℃に升温し、30分間攪拌した。その後、-78℃下で、3-チオフェン (10.00g、47.61mmol) を反応液に加えて1時間攪拌した後、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピオンアルデヒド (10.76g、57.13mmol) を上記反応液に滴下加入し、1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (100 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×4) で抽出し、合併した有機層を塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (15 g、収率79.08%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.19 (td, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 4.32 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.6, 6.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (d, J=1.3 Hz, 6H).

【0532】

実施例30D
1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)-1-H-イミダゾール

【0533】

【化138】

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【0534】

3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)1-オール (15g、37.65mmol) のアセトニトリル (200 mL) 溶液に、CDI (30.53g、188.25mmol) を加えた後、加熱還流して2時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色液体 (7g、収率41.46%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 3H), 5.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 3.62 (td, J=5.0, 10.4 Hz, 1H), 3.42 (ddd, J=5.3, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.02 (d, J=4.5 Hz, 6H).

【0535】

実施例30E
8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0536】

【化139】

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【0537】

1-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(3-ヨードチオフェン-2-イル)プロピル)-1-H-イミダゾール (1.5g、3.34mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (187.6mg、668.99μmol)、ピバル酸 (102.49mg、1mmol)、酢酸パラジウム (75.10mg、334.49μmol) と炭酸カリウム (1.39mg、10.03mmol) の混合物に、N-メチルピロリドン (15 mL) を加えた後、窒素ガスで3回置換し、180℃に加熱し、10分間攪拌した。冷却後、反応液を水 (100 mL) と酢酸エチル (30 mL) に移した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (30 mL×6) で抽出し、合併した有機層を水 (5 mL×4)、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物 (2 g)の粗製物が直ちに次のステップに用いられる。MS-ESI (m/z):321 (M+H)⁺。

【0538】

実施例30F：2(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0539】

【化140】

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【0540】

8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール (800 mg、2.5 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、p-トルエンスルホン酸 (1.29 g、7.5mmol) を加え、15℃で32時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (40 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (5 mL×4) と飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (400 mg、収率77.57%) を得られた。MS-ESI (m/z):289 (M+H)⁺ ; ¹H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.43 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.95 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H).

【0541】

実施例30G
2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチルメタンスルホナート

【0542】

【化141】

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【0543】

0℃下で、2(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール (100 mg、484.82μmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液に、トリエチルアミン (98.12 mg、969.64μmol) とメタンスルホニルクロリド (83.30 mg、727.23μmol) を加えた。混合物を0℃下で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (20 mL) で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和溶液 (20 mL) と塩水 (20 mL) で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、粗製物 (130 mg) を得られた。

【0544】

標題の化合物の製造 (実施例30)
4-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチル)モルホリン

【0545】

【化142】

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【0546】

2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチルメタンスルホナート (50 mg、175.84μmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に、モルホリン (76.6mg、879.2μmol) を加えた。混合物を80℃下で4時間攪拌した。反応液を濃縮して乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィー法で分離し、標題の化合物 (20 mg、収率41.18%) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.90 (s, 1H), 7.54 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (dd, J=4.6, 7.2 Hz, 1H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.57 - 2.44 (m, 5H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 1H)。

【0547】

実施例31：8-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0548】

【化143】

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【0549】

2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エチルメタンスルホナート (50mg、175.84μmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に、ピペリジン (149.73mg、1.76mmol) を加えた。混合物を80℃下で3時間攪拌した。反応液を濃縮して乾燥した残留物を高速液体クロマトグラフィー法で分離し、標題の化合物 (20 mg、収率41.18%) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.52 - 5.37 (m, 1H), 2.52 - 2.24 (m, 7H), 2.19 - 2.02 (m, 1H), 1.60 (quin, J=5.6 Hz, 4H), 1.47 (br d, J=5.3 Hz, 2H)。

【0550】

実施例32：8-シクロブチル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例32A：シクロブチル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール

【0551】

【化144】

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【0552】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (2.65g、26.16mmol、3.68mL) のジエチルエーテル (40 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、10.46mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (5.49g、26.16mmol) を滴下加入し、30分間攪拌した後、シクロブタンカルボアルデヒド (2 g、23.78mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物シクロブチル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (3 g、10.20mmol、収率42.89 %) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 3H), 1.91 - 1.87 (m, 3H)。

【0553】

実施例32B：1-[シクロブチル-(3-ヨード-2チエニル)メチル]イミダゾール

【0554】

【化145】

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【0555】

シクロブチル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (3 g、10.20mmol) のアセトニトリル (30 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (8.27g、51 mmol) を加えた。反応液を70℃下で4時間反応し、反応液に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物の1-[シクロブチル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]イミダゾール (2.80g, 8.13mmol、79.75%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J=5.3 Hz, 2H), 6.88 (t, J=1.1 Hz, 1H), 5.32 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.12 (quind, J=7.8, 10.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H)。

【0556】

標題の化合物の製造 (実施例32)
8-シクロブチル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0557】

【化146】

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【0558】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[シクロブチル-(3-ヨード-2チエニル)メチル]イミダゾール (1g、2.91mmol)、酢酸パラジウム (65.33mg、291μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (163.21mg、582.00μmol)、炭酸カリウム (804.38mg、5.82mmol)、o-キシレン (10 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応液を吸引ろ過し、酢酸エチルで洗浄し (5mL)、有機相に30 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、8-シクロブチル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール (220 mg、1.02mmol、35.05%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.84 (s, 1H), 7.52 (dd, J=0.8, 5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.36 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H)。

【0559】

実施例33〜36：8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例33A：N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-ホルムアミド

【0560】

【化147】

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【0561】

テトラヒドロピラン-3-カルボン酸 (2.3g、17.67mmol) のDMF (25mL) 溶液に、トリエチルアミン (5.36g、53.01mmol)、N-メトキシメチルアミン塩酸塩 (1.8g、19.44mmol) とHBTU (7.37g、19.44mmol) を加えた。当該混合物を室温下で一晩攪拌した。反応液を水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (50 mL×5) で抽出し、合併した有機層を水 (10 mL×4)、飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色液体 (2.6g、収率84.95%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.55 - 3.37 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.02 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.86 - 1.67 (m, 3H)。

【0562】

実施例33B：テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボアルデヒド

【0563】

【化148】

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【0564】

-78℃下で、N-メトキシ-N-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-ホルムアミド (3g、17.32mmol) のTHF (30 mL) 溶液に、DIBAL-H (1M、19.05mL) のトルエン溶液を滴下加入した。-78℃下で当該混合物を3時間攪拌した。反応液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液 (30 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×4) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、無色液体 (1.2 g、収率51.86%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.79 - 9.63 (m, 1H), 3.98 (dd, J=3.6, 11.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J=6.9, 11.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 1H).

【0565】

実施例33C
(3-ヨードチオフェン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタノール

【0566】

【化149】

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【0567】

-78℃下で、ジイソプロピルアミン (529.94mg、5.24mmol) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液に、n-BuLi (2.5M、2mL) を滴下加入した後、0℃に升温して30分間攪拌した。その後、-78℃下で、3-ヨードチオフェン (1g、4.76mmol) を反応液に加えて1時間攪拌した後、テトラヒドロ-2H-ピラン-3-カルボアルデヒド (188.98mg、4.28mmol) を上記反応液に滴下加入し、1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (20 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×4) で抽出し、合併した有機層を塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (0.3 g、19.44%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 4.88 (dd, J=3.4, 8.9 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.40 - 1.32 (m, 1H)。

【0568】

実施例33D
1-((3-ヨードチオフェン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール

【0569】

【化150】

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【0570】

(3-ヨードチオフェン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタノール (300mg、925.41μmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、CDI (450.17mg、2.78mmol) を加えた後、80℃に加熱し、4時間攪拌した。反応液に水 (10 mL) を加え、酢酸エチル (5mL×4) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (200mg、収率57.75%) である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.69 (s, 1H), 7.35 (dd, J=0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.06 (m, 2H), 7.02 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.52 - 5.30 (m, 1H), 3.86 - 3.70 (m, 2H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.47 (dq, J=3.5, 7.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 1H), 1.53 - 1.33 (m, 3H)。

【0571】

標題の化合物の製造 (実施例33〜36)
8-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0572】

【化151】

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【0573】

1-((3-ヨードチオフェン-2-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール (0.18g、481μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (26.9mg、96.2μmol)、酢酸パラジウム (11mg、48μmol) と炭酸カリウム (133mg、962μmol) の混合物にo-キシレン (2mL) を加えた後、窒素ガスで3回置換し、140℃に加熱して16時間攪拌した。冷却後、反応液を水 (20 mL) に移した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (10 mL×4) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を得られ、黄色油状物 (60 mg、39.33%) である。不斉分割で四つ異性体を得られ、分割方法：OD_ETOH(DEA)_5_40_2,8ML_8分間.Mカラム:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA) 勾配:4.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで1分間保持し、流速: 2.8mL/分、カラム温度:40℃。

【0574】

実施例33： (異性体1、SFC RT = 3.240分間)¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.93 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.35 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.87 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.10 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.43 (qt, J=3.9, 11.2 Hz, 1H), 1.93 (td, J=1.7, 12.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 1H)。

【0575】

実施例34： (異性体2、SFC RT = 3.508分間)¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.81 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.23 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.75 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.31 (qt, J=3.9, 11.2 Hz, 1H), 1.81 (td, J=1.6, 12.8 Hz, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 1H)。

【0576】

実施例35： (異性体3、SFC RT = 4.564分間)¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.03 (td, J=1.9, 9.3 Hz, 1H), 3.88 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.26 - 1.12 (m, 1H)。

【0577】

実施例36： (異性体4、SFC RT = 7.277分間)¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.93 (br s, 1H), 7.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 5.34 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.88 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.27 - 1.16 (m, 1H)。

【0578】

実施例37〜38：8-テトラヒドロピラン-4-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例37A：(3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロピラン-4-メタノール

【0579】

【化152】

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【0580】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (975.07mg、9.64mmol、1.35mL) のジエチルエーテル (20 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、3.85mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (2.21g、10.51mmol) を滴下加入し、30分間攪拌した後、テトラヒドロピラン-4-カルボアルデヒド (1.00g、8.76mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色油状の化合物の (3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロピラン-4-メタノール (1.10g、3.39mmol、収率38.73 %) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.94 (br dd, J=3.4, 11.4 Hz, 1H), 3.36 (dtd, J=2.1, 11.8, 20.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 2H).

【0581】

実施例37B：1-[(3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロピラン-4-メチル]イミダゾール

【0582】

【化153】

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【0583】

(3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロピラン-4-メタノール (1.10g、3.39mmol) のアセトニトリル (20.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (2.75g、16.97mmol) を加えた。反応液を70℃下で4時間反応し、反応液に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1-[(3-ヨード-2チエニル)-テトラヒドロピラン-4-メチル]イミダゾール (500mg、1.34mmol、39.41%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 (s, 1H), 7.37 -7.33 (m, 1H), 7.35 (dd, J=0.8, 5.3 Hz, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J=11.0 Hz, 1H), 3.96 (td, J=2.0, 11.7 Hz, 2H), 3.36 (ddt, J=2.4, 9.1, 11.7 Hz, 2H), 2.37 (tq, J=3.8, 11.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.46 (m, 1H), 1.45 - 1.32 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 1H).

【0584】

標題の化合物の製造 (実施例37〜38)：
8-テトラヒドロピラン-4-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0585】

【化154】

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【0586】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[(3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロピラン-4-メチル]イミダゾール (200mg、534.42mmol)、酢酸パラジウム (12 mg、53.44μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (29.97mg、106.88μmol)、炭酸カリウム (147.72mg、1.07mmol)、o-キシレン (4 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応液を吸引ろ過し、酢酸エチル (5 mL) で洗浄し、有機相に30 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、8-テトラヒドロピラン-4-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール (110.00 mg、ラセミ体) を得られた。ラセミ体を不斉SFC分割 (SFC分割条件：Acq. Method Set: OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F,2Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間) で精製し、さらに精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例37 (異性体1、トリフルオロ酢酸塩) (30.00 mg、83.25 μmol、39.96%収率、R T=4.298分間, ee=100%)；実施例38 (異性体2、トリフルオロ酢酸塩 (30 mg、83.25μmol、17.09%収率、RT=4.996分間、ee=99.4%) を得られた。

【0587】

実施例37：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.92 (s, 1H), 7.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=4.4, 11.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.87 (m, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 2.44 (qt, J=4.1, 11.9 Hz, 1H), 1.77 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.63 - 1.53 (m, 1H), 1.26 - 1.14 (m, 2H)。

【0588】

実施例38：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.13 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J=4.3, 11.5 Hz, 1H), 3.80 (dd, J=3.9, 11.4 Hz, 1H), 3.44 - 3.26 (m, 2H), 2.52 (qt, J=3.9, 12.1 Hz, 1H), 1.70 (br dd, J=1.5, 12.8 Hz, 1H), 1.50 (dq, J=4.6, 12.3 Hz, 1H), 1.18 - 1.11 (m, 1H), 1.10 - 0.99 (m, 1H)
実施例39： 8-(2-(1-フルオロシクロヘキシル)エチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール

【0589】

【化155】

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【0590】

DASTフルオロホウ酸塩 (595.5mg、2.6mmol) のジクロロメタン (2mL) 溶液に、実施例8 (150mg、520μmol) のジクロロメタン (2mL) 溶液を加え、トリエチルアンモニウムフルオリド複合体 (167.7mg、1.04μmol) を加えた。当該混合物を室温下で32時間攪拌した。その後、水 (20 mL) で反応を停止させ、ジクロロメタン (10 mL×3) で抽出し、合併した有機層を飽和食塩水 (20 mL) で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を高速液体クロマトグラフィー法で精製し、標題の化合物 (50mg、23.77%) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.24 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.88 - 5.78 (m, 1H), 2.48 (tdd, J=5.4, 11.1, 13.8 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.72 - 1.24 (m, 10H)。

【0591】

実施例40〜41：8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール
実施例40A：4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチル-シクロヘキサンホルムアミド

【0592】

【化156】

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【0593】

16℃下で、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 (1 g、6.09 mmol) のDMF (10 mL) 溶液に、N-メトキシメチルアミン (653.42 mg、6.70 mmol)、HATU (2.55 g、6.70 mmol) とDIEA (1.57 g、12.18 mmol、2.13 mL) を加え、混合物を16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、1.2g、95.09%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (br d, J=5.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 5H), 1.76 - 1.65 (m, 1H).

【0594】

実施例40B：4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド

【0595】

【化157】

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【0596】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチル-シクロヘキサンホルムアミド (1.20 g、5.79 mmol) のテトラヒドロフラン (12.00 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M、12.74 mL) をゆっくり加えた後、-78℃下で反応液を4時間攪拌した。反応液を1 N 塩酸 (5 mL) で反応を停止させ、水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、標題の化合物 (黄色油状、780mg、粗製物) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.66 (s, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.84 - 1.73 (m, 4H).

【0597】

実施例40C：(3-ブロモ-2-チエニル)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール

【0598】

【化158】

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【0599】

n-ブチルリチウム (2.5 M、2.29 mL) のジエチルエーテル (10.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、ジイソプロピルアミン (663.06 mg、6.26 mmol) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (850 mg、5.21 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド (772.37 mg、5.21 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (30 mL) を加えて反応を停止させ、水 (30 mL) で希釈し、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、700 mg、43.18%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=2.4, 7.9 Hz, 1H), 2.29 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 1.82 - 1.63 (m, 4H), 1.52 - 1.46 (m, 2H).

【0600】

実施例40D
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾール

【0601】

【化159】

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【0602】

(3-ブロモ-2-チエニル)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メタノール (700 mg、2.25 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、CDI (1.82 g、11.25 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (20 mL) と水 (20 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、460mg、56.59%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 361/363 (M+H)⁺(Acq Method:10-80 AB_2分間;Rt: 0.830分間). ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J=5.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.21 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.42 - 1.30 (m, 2H).

【0603】

標題の化合物の製造 (実施例40)
(R)-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0604】

【化160】

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【0605】

標題の化合物の製造 (実施例41)
(S)-8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0606】

【化161】

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【0607】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾール (460 mg、1.27 mmol)、酢酸パラジウム (28.51 mg、127.00 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (71.23 mg、254.00 μmol)、炭酸カリウム (351.05 mg、2.54 mmol) のo-キシレン (5.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (20 mL) と水 (20 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、190mg、53.37%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 281 (M+H)⁺。ラセミ体8-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (190.00 mg、677.75 μmol) を不斉分離 (不斉分離条件:ChiralPak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例40 (異性体1、40.00 mg、29.93%収率、RT = 3.996分間) と実施例41 (異性体2、53.00 mg、39.66%収率、RT = 4.619分間) を得られた。

【0608】

実施例40：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J=3.0, 12.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H), 1.06 (dq, J=3.4, 13.0 Hz, 1H).

【0609】

実施例41：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.21 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J=3.0, 12.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.95 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.36 - 1.26 (m, 1H), 1.05 (dq, J=3.4, 13.1 Hz, 1H).

【0610】

実施例42〜43：[1-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシル]メタノール
実施例42A：1,1-シクロヘキサンジカルボン酸ジエチル

【0611】

【化162】

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【0612】

マロン酸ジエチル (8.36 g、52.19 mmol、7.89 mL) と1,5-ジブロモペンタン (8.00 g、34.79 mmol) をエタノール (80.00 mL) に溶解し、ナトリウムエトキシド (9.47 g、139.16 mmol) のエタノール (60.00 mL) 溶液をゆっくり加えた後、反応液を14℃下で16時間攪拌した。反応液を水 (100 mL) で反応を停止させた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、3.7g、46.59%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.18 (q, J=7.0 Hz, 4H), 2.00 - 1.93 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 6H).

【0613】

実施例42B：[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタノール

【0614】

【化163】

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【0615】

0℃及び窒素ガスの保護下で、1,1-シクロヘキサンジカルボン酸ジエチル (3.7g, 16.21mmol) のテトラヒドロフラン (15.00 mL) 溶液に、LiAlH₄ (1.35g, 35.66mmol) をゆっくり加えた後、反応液を15℃下で1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド (30 mL) と5mol塩酸 (30 mL) で反応を停止させた後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、標題の化合物 (2.00g、85.56%) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.62 (s, 4H), 2.68 (br s, 2H), 1.45 (br s, 6H), 1.38 - 1.33 (m, 4H).

【0616】

実施例42C
[1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]メタノール

【0617】

【化164】

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【0618】

[1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]メタノール (2 g、13.87 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に、イミダゾール (1.13 g、16.64 mmol) とTBSCl (2.30 g、15.26 mmol) を加え、混合物を15℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) と水 (50 mL) に分散させた。分離した有機相を水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、2.7g、75.31%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.58 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.09 (br s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 8H), 1.29 - 1.20 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).

【0619】

実施例42D
[1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]カルボアルデヒド

【0620】

【化165】

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【0621】

-78℃下で、ジメチルスルホキシド (1.21g、15.48 mmol) を塩化オキサリル (1.18g、9.29 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液にゆっくり滴下加入した後、30分間攪拌し、[1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]メタノール (2 g、7.74 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液を加え、30分間攪拌し、トリエチルアミン (3.92 g、38.70 mmol) をゆっくり加えた。30分後、12℃に升温して反応した。反応液をジクロロメタン (50 mL) と水 (50 mL) に分散させた。分離した有機相を水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、1.30g、65.49%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.55 (s, 1H), 9.58 - 9.52 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.53 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 1.35 - 1.21 (m, 5H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

【0622】

実施例42E
(3-ブロモ-2-チエニル)-[1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]メタノール

【0623】

【化166】

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【0624】

n-ブチルリチウム (2.5 M、2.16 mL) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を-78℃に冷却し、ジイソプロピルアミン (595.82 mg、5.89 mmol) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (800 mg、4.91 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。[1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]カルボアルデヒド (1.26g、4.91 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、2.00g、64.77%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.88 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.45 (br dd, J=4.8, 8.5 Hz, 3H), 1.29 - 1.23 (m, 2H), 1.23 - 1.17 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=7.3 Hz, 6H).

【0625】

実施例42F
[1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキシル]メトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン

【0626】

【化167】

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【0627】

(3-ブロモ-2-チエニル)-[1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]シクロヘキシル]メタノール (2 g, 4.76 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、CDI (1.93 g, 11.90 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.50g、67.02%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 469/471 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.75 (d, J=10.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (br s, 2H), 1.52 (br t, J=14.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.08 (d, J=2.0 Hz, 6H).

【0628】

実施例42G
tert-ブチル-ジメチル-[[1-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシル]メトキシ]シラン

【0629】

【化168】

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【0630】

窒素ガスの保護下で、混合物[1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキシル]メトキシ-tert-ブチル-ジメチル-シラン (1.40g、2.98 mmol)、酢酸パラジウム (66.94 mg、298 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (167.22 mg、596.00μmol)、炭酸カリウム (824.17 mg、5.86 mmol) のo-キシレン (14 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (900.00mg、77.71%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 389 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.81 - 3.75 (m, 1H), 1.67 - 1.57 (m, 3H), 1.51 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 2H), 0.93 (s, 9H), 0.14 (d, J=2.0 Hz, 6H).

【0631】

標題の化合物の製造 (実施例42〜43)
[1-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシル]メタノール

【0632】

【化169】

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【0633】

tert-ブチル-ジメチル-[[1-(8H-チアゾロ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシル]メトキシ]シラン (900 mg、2.32 mmol) のジクロロメタン (10 mL) 溶液に、TsOH・H₂O (1.32 g、6.96 mmol) を加え、混合物を18℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、600.00mg、75.41%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 275 (M+H)⁺.

【0634】

[1-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシル]メタノール (600 mg、2.19 μmol) を不斉分離 (不斉分離条件:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:イソプロピルアルコール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例42 (異性体1、215 mg、50.20%収率、滞留時間：4.312分間) と実施例43 (異性体3、235 mg、55.26%収率、滞留時間：4.893分間) を得られた。

【0635】

実施例42：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.91 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.49 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.88 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.15 (m, 2H).

【0636】

実施例43：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.92 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.89 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.65 - 1.50 (m, 3H), 1.43 - 1.32 (m, 2H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).

【0637】

実施例44〜45：8-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール
実施例44A：スピロ[2.5]オクタン-6-カルボアルデヒド

【0638】

【化170】

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【0639】

-78℃下で、ジメチルスルホキシド (668.64 mg、8.56 mmol) を塩化オキサリル (651.76 mg、5.13 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液にゆっくり滴下加入した後、30分間攪拌し、スピロ[2.5]オクタン-6-メタノール (600 mg、4.28 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液を加え、30分間攪拌し、トリエチルアミン (2.16 g、21.39 mmol) をゆっくり加えた。30分後、16℃に升温して反応した。反応液をジクロロメタン (20 mL) と水 (20 mL) に分散させた。分離した有機相を水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ標題の化合物 (黄色油状、600mg、粗製物) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.67 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.11 - 1.03 (m, 2H), 0.32 - 0.27 (m, 2H), 0.23 - 0.18 (m, 2H).

【0640】

実施例44B：(3-ブロモ-2-チエニル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-メタノール

【0641】

【化171】

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【0642】

n-ブチルリチウム (2.5 M、1.89 mL) のジエチルエーテル (7 mL) 溶液を-78℃に冷却し、ジイソプロピルアミン (520.93 mg、5.15 mmol) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (700 mg、4.29 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。また、スピロ[2.5]オクタン-6-カルボアルデヒド (593.39 mg、4.29 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (10 mL) を加えて反応を停止させ、水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、600 mg、46.43%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J=7.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 2H), 0.13 - -0.06 (m, 4H).

【0643】

実施例44C
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-メチル]イミダゾール

【0644】

【化172】

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【0645】

(3-ブロモ-2-チエニル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-メタノール (600 mg、1.99 mmol) のアセトニトリル (6 mL) 溶液に、CDI (1.61 g、9.55 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (20 mL) と水 (20 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (480mg、68.66%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 351/353 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.91 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.13 (tq, J=3.4, 11.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.57 (m, 3H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 2H), 0.31 - 0.25 (m, 2H), 0.21 - 0.14 (m, 2H).

【0646】

標題の化合物の製造 (実施例44〜45)
8-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0647】

【化173】

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【0648】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-メチル]イミダゾール (500 mg、1.42 mmol)、酢酸パラジウム (31.88 mg、142.00 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (79.64 mg、284.00 μmol)、炭酸カリウム (392.52 mg、2.84 mmol) のo-キシレン (5 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (20 mL) と水 (20 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、40 mg、10.42%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 271 (M+H)⁺。

【0649】

ラセミ体8-スピロ[2.5]オクタン-6-イル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (40 mg、147.93 μmol) を不斉分離 (不斉分離条件:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例44 (異性体1、9 mg、30.17%収率、滞留時間：2.632分間) と実施例45 (異性体2、9 mg、31.65%収率、滞留時間：2.947分間) を得られた。

【0650】

実施例44：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.98 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.30 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.16 (tdd, J=3.4, 12.3, 15.7 Hz, 1H), 1.75 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 1.07 - 0.98 (m, 1H), 0.81 - 0.71 (m, 2H), 0.65 - 0.58 (m, 1H), 0.11 - 0.05 (m, 2H), 0.02 - -0.04 (m, 1H), 0.05 - -0.11 (m, 1H).

【0651】

実施例45：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.98 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.52 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.51 (m, 1H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.83 - 0.68 (m, 2H), 0.66 - 0.57 (m, 1H), 0.13 - 0.04 (m, 2H), 0.01 - -0.04 (m, 1H), 0.05 - -0.11 (m, 1H).

【0652】

実施例46：(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((S)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例47：(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((R)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例46A：4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチル-シクロヘキサンホルムアミド

【0653】

【化174】

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【0654】

16℃下で、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸 (9 g、54.83 mmol) のDMF (90 mL) 溶液に、N-メトキシメチルアミン (5.88g、60.31 mmol)、HATU (22.93 g、60.31 mmol) とDIEA (14.17 g、109.66mmol、19.15 mL) を加え、混合物を16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) と水 (100 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、11.00g、96.82%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.70 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.72 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 5H), 1.75 - 1.66 (m, 1H).

【0655】

実施例46B：4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド

【0656】

【化175】

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【0657】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、4,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチル-シクロヘキサンホルムアミド (11.00 g、53.08 mmol) のテトラヒドロフラン (110.00 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M、106.16 mL) をゆっくり加えた後、-78℃下で反応液を4時間攪拌した。反応液を1 N 塩酸 (50 mL) で反応を停止させ、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、5.50g、69.93%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.67 (s, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 4H), 1.85 - 1.75 (m, 4H).

【0658】

実施例46C：(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ブト-3-エン-1-オール

【0659】

【化176】

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【0660】

窒素ガスの保護下で、混合物アリルブロモ (5.72 g、47.25 mmol)、インジウム (5.43 g、47.25 mmol)、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニル-エタノール (5.04 g、23.62 mmol) とピリジン (3.74 g、47.25 mmol) のテトラヒドロフラン (50.00 mL) 溶液を、18℃下で3時間攪拌した。反応液を-78℃に冷却し、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド (3.50 g、23.62 mmol) をゆっくり加え、温度を保持して2時間攪拌した。飽和アンモニウムクロリド (100 mL) を加えて反応を停止させ、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (100 mL×3) で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、3.55g、60.78%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.89 - 5.75 (m, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (td, J=8.5, 13.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 1H), 1.74 (br dd, J=4.1, 7.2 Hz, 2H), 1.68 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.35 (m, 3H).

【0661】

実施例46D
tert-ブチル-[(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ブト-3-エノキシ]-ジメチル-シラン

【0662】

【化177】

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【0663】

(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ブト-3-エン-1-オール (3.50 g、18.40 mmol) のジクロロメタン (35.00 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (2.96 g、27.60 mmol、3.22 mL) とTBSOTf (5.84 g、22.08 mmol) を加え、混合物を22℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、4.7 g、83.89%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.88 - 5.74 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 2H), 3.53 (q, J=5.5 Hz, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 3H), 1.47 - 1.29 (m, 3H), 0.90 - 0.86 (m, 9H), 0.05 - 0.01 (m, 6H).

【0664】

実施例46E
(3S)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオンアルデヒド

【0665】

【化178】

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【0666】

-78℃下で、tert-ブチル-[(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)ブト-3-エノキシ]-ジメチル-シラン (4.70 g、15.44 mmol) のジクロロメタン (20.00 mL) とメタノール (20.00 mL) 溶液に、オゾンを (5分間) 曝気した。過剰のオゾンを窒素ガスで吹き出し、ジメチルスルフィド (9.16 g、147.43 mmol) を加え、混合物を22℃下で16時間攪拌した。反応液を蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、4.20 g、88.76%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.83 - 9.80 (m, 1H), 4.07 (q, J=5.3 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.81 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 2H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).

【0667】

実施例46F

【0668】

(3S)-1-(3-ブロモ-2-チエニル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オール

【0669】

【化179】

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【0670】

ジイソプロピルアミン (1.66 g、16.44 mmol) のジエチルエーテル (10.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、6.03 mL) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (2.23 g、13.70mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。 (3S)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオンアルデヒド (4.20g、13.70 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、4.00g、62.19%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 - 7.21 (m, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 5.36 - 5.08 (m, 1H), 4.03 - 3.81 (m, 1H), 3.58 - 3.26 (m, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.46 - 1.25 (m, 3H), 0.95 - 0.93 (m, 9H), 0.19 - 0.16 (m, 3H), 0.14 - 0.12 (m, 2H), 0.10 (d, J=2.0 Hz, 1H).

【0671】

実施例46G
[(1S)-3-(3-ブロモ-2-チエニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-イミダゾール-1-イル-プロポキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン

【0672】

【化180】

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【0673】

(3S)-1-(3-ブロモ-2-チエニル)-3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オール (4.00g、8.52 mmol) のアセトニトリル (40.00 mL) 溶液に、CDI (6.91 g、42.60 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (100 mL) と水 (100 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、3.20g、72.29%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 519/521 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.31 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.82 - 5.66 (m, 1H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.44 (td, J=2.9, 9.3 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 1.91 - 1.68 (m, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 3H), 1.38 - 1.25 (m, 3H), 0.94 - 0.91 (m, 9H), 0.04 - -0.02 (m, 6H).

【0674】

実施例46H
tert-ブチル-[(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)エトキシ]-ジメチル-シラン

【0675】

【化181】

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【0676】

窒素ガスの保護下で、混合物[(1S)-3-(3-ブロモ-2-チエニル)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-イミダゾール-1-イル-プロポキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (3.10g、5.97 mmol)、酢酸パラジウム (133.96 mg、596.66 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (33.64 mg、1.19 mmol)、炭酸カリウム (1.65g、11.93 mmol) のo-キシレン (40.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (60 mL) と水 (60 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (60 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.60g、61.10%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 439 (M+H)⁺。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.93 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.0, 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 2.40 - 2.25 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.89 (ddd, J=4.5, 9.0, 13.6 Hz, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 5H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 0.94 (s, 5H), 0.90 (s, 4H), 0.17 (d, J=1.3 Hz, 4H), 0.10 (s, 1H), 0.02 (s, 1H).

【0677】

標題の化合物の製造 (実施例46)
(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((S)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0678】

【化182】

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【0679】

標題の化合物の製造 (実施例47)
(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-((R)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)エタノール

【0680】

【化183】

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【0681】

tert-ブチル-[(1S)-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)エトキシ]-ジメチル-シラン (1.60 g、3.65 mmol) のジクロロメタン (20.00 mL) 溶液にTsOH・H₂O (2.08 g、10.95 mmol) を加え、混合物を24℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、0.98g、81.03%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 325 (M+H)⁺。

【0682】

ラセミ体 (980 mg、3.02 μmol) を不斉分離 (カラム:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:イソプロピルアルコール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例46 (210mg、20.94%収率) (滞留時間：2.946分間) と実施例47 (380 mg、28.30%収率) (滞留時間：3.824分間) を得られた。

【0683】

実施例46：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.51 (dd, J=5.5, 7.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 2.21 - 1.91 (m, 5H), 1.88 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.32 (m, 3H).

【0684】

実施例47：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.18 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.87 (dd, J=5.8, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J=2.8, 5.5, 10.9 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=5.8, 11.0, 13.6 Hz, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 4H), 1.86 - 1.67 (m, 3H), 1.58 - 1.37 (m, 3H).

【0685】

実施例48〜49：8-(4-ジシクロ[2.2.2]オクタン)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール
実施例48A：N-メトキシ-N-メチル-ジシクロ[2.2.2]オクタン-4-ホルムアミド

【0686】

【化184】

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【0687】

20℃下で、ジシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボン酸 (1.00 g、6.48 mmol) のDMF (10.00 mL) 溶液に、N-メトキシメチルアミン (632.51mg、6.48 mmol)、HATU (2.71 g、7.13 mmol) とDIEA (1.67 g、12.96mmol、2.26 mL) を加え、混合物を16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、800.00mg、62.58%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.64 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 7H).

【0688】

実施例48B：ジシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボアルデヒド

【0689】

【化185】

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【0690】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、N-メトキシ-N-メチル-ジシクロ[2.2.2]オクタン-4-ホルムアミド (800mg、4.06 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M、8.12 mL) をゆっくり加えた後、-78℃下で反応液を3時間攪拌した。反応液を飽和の酒石酸ナトリウムカリウム (10 mL) で反応を停止させ、水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (10 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、300.00mg、53.46%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.39 (s, 1H), 1.59 (s, 13H).

【0691】

実施例48C
4-ジシクロ[2.2.2]オクタン-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール

【0692】

【化186】

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【0693】

ジイソプロピルアミン (152.50 mg、2.58 mmol) のジエチルエーテル (5 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、0.946 mL) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (350 mg、2.15mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。ジシクロ[2.2.2]オクタン-4-カルボアルデヒド (297.15 mg、2.15 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (5 mL) を加えて反応を停止させ、水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (10 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、240 mg、37.06%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 1.72 - 1.62 (m, 3H), 1.59 - 1.50 (m, 7H), 1.46 - 1.37 (m, 3H).

【0694】

実施例48D
1-[4-ジシクロ[2.2.2]オクタン-(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]イミダゾール

【0695】

【化187】

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【0696】

4-ジシクロ[2.2.2]オクタン-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール (240mg、796.71 μmol) のアセトニトリル (5 mL) 溶液に、CDI (645.93 mg、3.98 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (210mg、75.03%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (t, J=1.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.62 - 1.59 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 8H), 1.51 - 1.42 (m, 3H).

【0697】

標題の化合物の製造 (実施例48〜49)
8-(4-ジシクロ[2.2.2]オクタン)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0698】

【化188】

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【0699】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[4-ジシクロ[2.2.2]オクタン-(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]イミダゾール (210mg、597.78 μmol)、酢酸パラジウム (13.42 mg、59.78 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (33.53 mg、119.56μmol)、炭酸カリウム (165.24mg、1.20mmol) のo-キシレン (5.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (ラセミ体、褐色油状、120 mg、67.71%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 271 (M+H)⁺。

【0700】

ラセミ体8-(4-ジシクロ[2.2.2]オクタン)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (120 mg、443.80 μmol) を不斉分離 (不斉分離条件:カラム:LuxCellulose-2 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例48 (48mg、56.27%収率) (滞留時間：6.805分間) と実施例49 (48 mg、56.27%収率) (滞留時間：8.477分間) を得られた。

【0701】

実施例48：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.16 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.66 (br d, J=3.5 Hz, 7H), 1.60 - 1.54 (m, 6H).

【0702】

実施例49：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.16 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.66 (br d, J=3.0 Hz, 7H), 1.60 - 1.53 (m, 6H).

【0703】

実施例50〜53：2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール
実施例50A：2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

【0704】

【化189】

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【0705】

0℃条件下、2-シクロヘキサノンカルボン酸エチル (10.00g、58.75mmol、8.43mL) のエタノール (100.00 mL) 溶液に、水素化ほう素ナトリウム (889.00mg、23.50mmol) をゆっくり加え、反応液を0℃の条件下で4時間攪拌した。室温の条件下で反応系に50 mL水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体のシス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (4.80g、27.87mmol、47.44%収率) とトランス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (2.60g、15.10mmol、25.70%収率) を得られた。

【0706】

シス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル: ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.19 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 4H).

【0707】

トランス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル:¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.76 (dt, J=4.5, 10.2 Hz, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.24 (ddd, J=3.8, 9.8, 12.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).

【0708】

実施例50B
2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

【0709】

【化190】

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【0710】

シス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (4.80g、27.87mmol) のジクロロメタン (40.00 mL) 溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホナート (8.84g、33.44mmol、7.69mL) と2,6-ジメチルピリジン (4.48g、41.81mmol、4.87mL) をゆっくり滴下加入した。反応液を0℃の条件下で2時間攪拌した。終了後、室温の条件下で反応系に200 mL水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (6.80g、23.74mmol、85.17%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.39 (br s, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 4.03 (qd, J=7.1, 10.8 Hz, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 1H), 1.88 (dq, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 1.76 (dt, J=3.1, 8.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.02 (s, 3H).

【0711】

実施例50C
{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}メタノール

【0712】

【化191】

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【0713】

2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (5.20g、18.15mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mトルエン溶液 (1 mol/L、54.45mL) をゆっくり滴下加入した。反応液を-78℃の条件下で2時間攪拌した。反応終了後、室温の条件下で反応系に50 mL飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン (50 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}メタノール (1.10g、4.50mmol、24.79%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.04 (td, J=2.9, 5.6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=7.8, 10.5 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=4.6, 10.7 Hz, 1H), 2.40 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 0.90 (s, 8H), 0.07 (d, J=1.0 Hz, 6H).同時に無色液体の{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド (3.30g、13.61mmol、75.00%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.71 (s, 1H), 4.46 -4.35 (m, 1H), 2.23 (td, J=3.2, 10.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.66 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 1H), 1.46 - 1.40 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.06 - 0.06 (m, 1H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

【0714】

実施例50D
{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド

【0715】

【化192】

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【0716】

{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}メタノール (1.70g、6.95 mmol) の酢酸エチル (20.00 mL) 溶液に、IBX (3.89g、13.90mmol) をゆっくり滴下加入した。反応液を78℃の条件下で10時間攪拌した。反応終了後、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド (1.10g、4.50mmol、65.29%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.71 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 1H), 2.24 (td, J=3.3, 10.3 Hz, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 1.64 - 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.51 (m, 1H), 1.42 (br dd, J=3.9, 8.4 Hz, 1H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).

【0717】

実施例50E
{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール

【0718】

【化193】

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【0719】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (1.79g、17.70mmol、2.49mL) のジエチルエーテル (40.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、7.08mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (4.06g、19.31mmol) を滴下加入し、30分間攪拌した後、{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド (3.90g、16.09mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (3.20g、7.07mmol、43.96 %収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H), 4.09 (s, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 2H), 1.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.40 (br s, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 1H), 1.16 - 1.09 (m, 1H), 0.96 (s, 8H), 0.18 (d, J=10.5 Hz, 6H).

【0720】

実施例50F
tert-ブチル-{[2-イミダゾリル(3-ヨードチエニル)メチル]シクロヘキシル}-ジメチルシラン

【0721】

【化194】

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【0722】

{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (500mg、1.11mmol) のアセトニトリル (5.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (899.93mg、5.55mmol) を加えた。反応液を70℃下で4時間反応し、反応終了後、反応液に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物tert-ブチル-{[2-イミダゾリル(3-ヨードチエニル)メチル]シクロヘキシル}-ジメチルシラン (500mg、994.97μmol、89.64%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 - 7.59 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 6.84 (m, 2H), 5.66 - 5.27 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.83 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 1.67 (br s, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 3H), 1.24 - 1.06 (m, 2H), 1.02 - 0.95 (m, 9H), 0.00 - -0.17 (m, 6H)。

【0723】

実施例50G
tert-ブチル-メチル-[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルシラン

【0724】

【化195】

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【0725】

窒素ガスの保護下で、反応びんにtert-ブチル-{[2-イミダゾリル(3-ヨードチエニル)メチル]シクロヘキシル}-ジメチルシラン (2.70g、5.37mmol)、酢酸パラジウム (120.63 mg、537.00μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (30.34mg、1.07mmol)、炭酸カリウム (1.48g,10.74mmol)、o-キシレン (50.00 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (30 mL) で洗浄し、有機相に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色油状液体のtert-ブチル-メチル-[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルシラン (600mg、1.60mmol、29.83%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.84 (d, J=18.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J=5.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 4.51 (br d, J=19.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 3H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.55 (br d, J=14.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J=15.1 Hz, 8H), 0.19 (dd, J=10.9, 16.4 Hz, 6H).

【0726】

標題の化合物の製造 (実施例50〜53)
2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール

【0727】

【化196】

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【0728】

tert-ブチル-メチル-[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルシラン (550mg、1.47mmol) の1,2-ジクロロエタン (6mL) 溶液に、p−トルエンスルホン酸メチル一水和物 (838.87mg、4.41mmol) を加えた。反応液を85℃下で16時間反応し、反応液に25 mL飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール (ラセミ体380mg、1.46mmol、99.29%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.02 - 7.86 (m, 1H), 7.48 (dd, J=5.0, 16.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=2.8, 5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 1H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.95 - 3.69 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.73 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 1.62 - 1.35 (m, 5H), 1.33 - 1.23 (m, 1H)。

【0729】

ラセミ体を不斉SFCで分離し (分離条件：「Acq. Method Set: OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F,2Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間」)、実施例50 (異性体1、50mg、192.05μmol、RT=4.651分間)；実施例51 (異性体2、50mg、192.05μmol、RT=5.265分間, ee=97%)；実施例52 (異性体3、80mg、307.28μmol、RT=5.766分間); 実施例53 (異性体4、80mg、307.28μmol,RT=6.155分間) を得られた。

【0730】

実施例50：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.24 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.32 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.82 (m, 2H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.33 - 1.22 (m, 1H).

【0731】

実施例51：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.35 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 1.89 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.26 - 1.13 (m, 1H), 1.26 - 1.13 (m, 1H).

【0732】

実施例52：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.30 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.35 (br d, J=2.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.84 - 1.67 (m, 3H), 1.60 - 1.45 (m, 4H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 1.27 - 1.18 (m, 1H).

【0733】

実施例53：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.90 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.32 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 1H)。

【0734】

実施例54〜57：8-テトラヒドロナフチル-2-イル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例54A：N-メトキシ-N-メチル-テトラヒドロナフチル-2-アミド

【0735】

【化197】

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【0736】

テトラヒドロナフチル-2-カルボン酸 (1.00g、5.68mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液に、N-メトキシメチルアミンの塩酸塩 (664.83mg、6.82mmol)、HATU (2.37g、6.24mmol) とジイソプロピルエチルアミン (1.47g、11.35mmol、1.98mL) を加えた。反応液を20℃の条件下で16時間攪拌した。室温の条件下で反応系に100 mL水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×5) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状のN-メトキシ-N-メチル-テトラヒドロナフチル-2-アミド (1.00g、4.56mmol、80.29%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.11 (d, J=1.0 Hz, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.17 - 2.98 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 3H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 1H)。

【0737】

実施例54B：テトラヒドロナフチル-2-カルボアルデヒド

【0738】

【化198】

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【0739】

N-メトキシ-N-メチル-テトラヒドロナフチル-2-アミド (1.00g、4.56mmol) のジクロロメタン (10.00 mL) 溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mトルエン溶液 (1 mol/L、9.12mL) をゆっくり滴下加入した。反応液を-78℃の条件下で4時間攪拌した。室温の条件下で反応系に30 mL飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン (30 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体のテトラヒドロナフチル-2-カルボアルデヒド (600.00mg、3.75mmol、82.13%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.80 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 4H), 3.01 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (dtdd, J=1.1, 3.4, 6.9, 15.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.80 (dddd, J=6.5, 9.6, 10.4, 13.2 Hz, 1H)。

【0740】

実施例54C：(3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロナフチル-2-メタノール

【0741】

【化199】

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【0742】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (417.41mg、4.13mmol、579.73 μL) のジエチルエーテル (10.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、1.65mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (945.18mg、4.50mmol) を滴下加入し、30分間攪拌した後、テトラヒドロナフチル-2-カルボアルデヒド (600.00mg、3.75mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液20 mLを加えた後、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物 (3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロナフチル-2-メタノール (500.00mg、1.35mmol、36.01%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.32 (t, J=4.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 4.90 (br dd, J=8.0, 13.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.75 (m, 3H), 2.66 - 2.51 (m, 1H), 2.34 - 2.16 (m, 2H), 0.93 - 0.81 (m, 1H)。

【0743】

実施例54D
1-[(3-ヨード-2-チエニル)テトラヒドロナフチル-2-イル-メチル]イミダゾール

【0744】

【化200】

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【0745】

(3-ヨード-2-チエニル)-テトラヒドロナフチル-2-メタノール (500.00mg、1.35mmol) のアセトニトリル (5.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (1.09g、6.75mmol) を加えた。反応液を70℃下で4時間反応した後、反応液に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[(3-ヨード-2-チエニル)テトラヒドロナフチル-2-イル-メチル]イミダゾール (450.00mg、1.07mmol、79.31%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 7.07 (m, 5H), 7.05 (dd, J=3.3, 5.3 Hz, 1H), 6.96 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=2.6, 11.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.47 (m, 5H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.46 (m, 1H)。

【0746】

標題の化合物の製造 (実施例54〜57)
8-テトラヒドロナフチル-2-イル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0747】

【化201】

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【0748】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[(3-ヨード-2-チエニル)テトラヒドロナフチル-2-イル-メチル]イミダゾール (400.00mg、951.68μmol)、酢酸パラジウム (21.37mg、95.17μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (53.38mg、190.34μmol)、炭酸カリウム (263.06mg、1.90mmol)、o-キシレン (8.00 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (10 mL) で洗浄し、有機相に20 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色油状の8-テトラヒドロナフチル-2-イル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール (ラセミ体、220.00 mg、753.39μmol、79.06%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.78 (br s, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.09 (br d, J=8.3 Hz, 4H), 7.00 (d, J=6.3 Hz, 1H), 5.60 (dd, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.95 (m, 3H), 2.40 (br s, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 1H)。

【0749】

粗製品のラセミ体を不斉SFC分割 (カラム:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA) 勾配: 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持し、5%のBで2.5分間保持し、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 35℃) と酸性HPLC (TFA) で精製し、最終に以下のものを得られた：

【0750】

実施例54 (単一異性体、7.00mg、17.22μmol、収率2.29%、トリフルオロ酢酸塩、RT=4.287分間, ee=90%)。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.96 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 2H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.73 (tt, J=8.8, 12.1 Hz, 1H)。

【0751】

実施例55 (単一異性体、8.00mg、19.68μmol、2.62%収率、トリフルオロ酢酸塩、RT=4.514分間, ee=85%)。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 4H), 5.92 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.85 - 2.67 (m, 4H), 1.62 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.38 - 1.23 (m, 1H)。

【0752】

実施例56 (単一異性体、30.00mg、73.82μmol、9.81%収率、トリフルオロ酢酸塩、RT=5.297分間, ee=90%)。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 4H), 5.92 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.07 - 2.94 (m, 1H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 1H)。

【0753】

実施例57 (単一異性体、8.00mg、19.68μmol、2.62%収率、トリフルオロ酢酸塩, RT=5.478分間, ee=90%)。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 3H), 6.90 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.93 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.96 (br dd, J=3.6, 8.4 Hz, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.15 (m, 2H), 1.81 - 1.66 (m, 1H)。

【0754】

実施例58〜61：3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブタノール
実施例58A：3-カルボニルシクロブタンカルボン酸エチル

【0755】

【化202】

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【0756】

3-カルボニルシクロブタンカルボン酸 (20.00g、175.28mmol) のトルエン (150.00 mL) 溶液に、オルトギ酸トリメチル (77.93g、525.84mmol、87.56 mL) を加えた。反応液を110℃に5時間攪拌し、TLC表示より原料反応終了して新しい生成物が生成された。反応終了後、反応系に1 mol/Lの希塩酸50 mLを加えた後、過剰の飽和重炭酸ナトリウムでアルカリ性に洗浄し、酢酸エチル (40 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物3-カルボニルシクロブタンカルボン酸エチル (11.30g、79.49mmol、45.35%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.24 - 4.17 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.16 (m, 3H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

【0757】

実施例58B：3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル

【0758】

【化203】

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【0759】

3-カルボニルシクロブタンカルボン酸エチル (3.00g、21.10mmol) のエタノール (20.00 mL) 溶液に、水素化ほう素ナトリウム (319.35mg、8.44mmol) を加えた。反応液を0℃に2時間攪拌し、TLC表示より原料反応終了して新しい生成物が生成された。反応終了後、反応系に20 mL水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル (1.80g、12.49mmol、59.17%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.21 - 4.10 (m, 3H), 2.65 - 2.53 (m, 3H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).

【0760】

実施例58C
3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンカルボン酸エチル

【0761】

【化204】

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【0762】

3-ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル (1.80g、12.49mmol) のジクロロメタン (20.00 mL) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸tert-ブチルジメチルシリル (3.96g、14.98mmol、3.44 mL) と2,6-ジメチルピリジン (2.01g、18.71mmol、2.18mL) を加えた。反応液を25℃に2時間攪拌した後、反応系に50 mL水を加えて反応を停止させた後、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンカルボン酸エチル (2.70g、10.45mmol、83.65%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.79 (dt, J=4.5, 9.8 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J=3.6, 9.5, 12.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.45 (dq, J=3.6, 12.7 Hz, 1H), 1.36 - 1.23 (m, 5H), 1.22 - 1.07 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H).

【0763】

実施例58D：3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンメタノール

【0764】

【化205】

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【0765】

3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンカルボン酸エチル (2.50g、9.67mmol) のテトラヒドロフラン (20.00 mL) 溶液に、テトラヒドロリチウムアルミニウム (366.98mg、9.67mmol) を加えた。反応液を0℃に2時間攪拌した後、反応系に6mL水を加えて反応を停止させ、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンメタノール (1.30g、6.01mmol、62.13%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.15 (quin, J=7.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J=6.3 Hz, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.27 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.05 - 0.02 (m, 6H).

【0766】

実施例58E：3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンカルボアルデヒド

【0767】

【化206】

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【0768】

ジメチルスルホキサイド (938.76mg、12.02mmol、938.76 μL) のジクロロメタン (30.00 mL) 溶液に、塩化オキサリル (915.06mg、7.21mmol、631.08 μL) を加えた。反応液を-78℃に0.5時間攪拌した後、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンメタノール (1.30g、6.01mmol) を加え、0.5時間後、トリエチルアミン (3.04g、30.05mmol、4.17mL) を加え、反応液を-78℃に0.5時間攪拌した。反応終了後、反応系に20 mL水を加えて反応を停止させ、吸引ろ過し、ろ液を酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。有機相を合併して30 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンカルボアルデヒド (750mg、3.50mmol、58.21%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.84 - 9.59 (m, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 1H), 3.06 - 2.36 (m, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 0.89 - 0.86 (m, 9H), 0.07 - 0.01 (m, 6H).

【0769】

実施例58F
[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール

【0770】

【化207】

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【0771】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (397.07mg、3.92mmol、551.49 μL) のジエチルエーテル (10.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、1.57mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (824.20mg、3.92mmol) を滴下加入し、1時間攪拌した後、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブタンカルボアルデヒド (700.00mg、3.27mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、TLCで反応をモニタリングし、反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液30 mLを加えた、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色油状の化合物[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (600.00mg、1.41mmol、43.23%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.06 - 6.92 (m, 1H), 4.74 - 4.27 (m, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 1H), 2.61 - 2.36 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 2H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 0.89 (s, 10H), 0.05 (d, J=1.0 Hz, 6H).

【0772】

実施例58G
tert-ブチル-[3-[イミダゾール-1-イル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]シクロブチル]-ジメチル-シラン

【0773】

【化208】

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【0774】

[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロブチル]-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (600.00mg、1.41mmol) のアセトニトリル (10.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (1.14g、7.05mmol) を加えた。反応液を70℃下で4時間反応し、LCMSで反応をモニタリングした。反応終了後、反応液に30 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物のtert-ブチル-[3-[イミダゾール-1-イル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]シクロブチル]-ジメチル-シラン (450.00mg、1.07mmol、79.31%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.90 - 7.81 (m, 1H), 7.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.43 - 2.16 (m, 1H), 1.90 - 1.63 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).

【0775】

実施例58H
tert-ブチル-ジメチル-[3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブチルオキシ]シラン

【0776】

【化209】

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【0777】

窒素ガスの保護下で、反応びんにtert-ブチル-[3-[イミダゾール-1-イル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]シクロブチル]-ジメチル-シラン (150.00mg、316.14μmol)、酢酸パラジウム (7.10mg、31.61μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (17.73mg、63.23μmol)、炭酸カリウム (87.39mg、632.28μmol)、イソプロピルベンゼン (2.00 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。LC-MS表示より原料反応終了し、メインピークは所望の生成物MSである。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (10 mL) で洗浄し、有機相に20 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル-ジメチル-[3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブチルオキシ]シラン (120.00 mg、346.26 μmol、54.76%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 5.60 (dd, J=1.9, 5.9 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 2.63 - 2.41 (m, 2H), 2.40 - 2.22 (m, 1H), 1.97 (br s, 1H), 0.89 - 0.86 (m, 9H), 0.05 - 0.01 (m, 6H).

【0778】

実施例58I
3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブタノール

【0779】

【化210】

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【0780】

tert-ブチル-ジメチル-[3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブチルオキシ]シラン (100mg、288.55μmol) のジクロロメタン (2.00 mL) 溶液に、p−トルエンスルホン酸メチル一水和物 (164.66mg、865.65μmol) を加えた。反応液を20℃下で16時間反応し、TLC及びLCMSで反応をモニタリングした。反応終了後、反応液に15 mL飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル (10 mL * 3) で抽出した。合併した有機相を15 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色油状の化合物3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブタノール (60.00mg、258.29μmol、89.51%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.33 - 4.18 (m, 1H), 2.62 - 2.45 (m, 2H), 2.30 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 2.07 (m, 1H)。

【0781】

標題の化合物の製造 (実施例58〜61)
3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロブタノール

【0782】

【化211】

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【0783】

粗製品のラセミ体を不斉SFC (「カラム: LuxCellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm、移動相: 40% of IPA (0.05% DEA) inCO₂、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 40℃.」) で精製し、最終に実施例58 (3mg、12.91μmol、RT=3.195 min, ee=100%)；実施例59 (3.00mg、12.91μmol、RT=3.598 min, ee=92%)；実施例60 (3.00mg、12.91μmol、RT=4.428min, ee=88%)；実施例61 (3.00mg、12.91μmol、RT=5.424min, ee=95%) を得られた。

【0784】

実施例58：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.12 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.53 - 2.44 (m, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 1.93 - 1.75 (m, 2H)。

【0785】

実施例59：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.12 (quin, J=7.5 Hz, 1H), 2.54 - 2.34 (m, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.73 (m, 2H)。

【0786】

実施例60：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).

【0787】

実施例61：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.29 (quin, J=6.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.48 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H).

【0788】

実施例62〜63：8-[6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル]-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (トランス型)
実施例62A：6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル-3-カルボン酸メチル

【0789】

【化212】

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【0790】

250 mLの3つ口フラスコに、還流冷却器、ゴム栓及び回転子を取り付けた後、窒素ガス雰囲気下で気体を3回置換した。KI (5.92 g、35.67 mmol) を加えて乾かした。室温に冷した後、3-シクロペンタン-1-カルボン酸メチル (10.0 g、79.27 mmol) とジエチレングリコールジメチルエーテル (1.10 mL) を加えた。油浴温度を115〜120℃に加熱し、この温度下でTMSCl (17.22 g、158.54 mmol) を加えた後、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル (30.46 g、158.54 mmol) を加えた。反応液を115℃に48時間反応した後、水 (100 mL) で反応を停止させた後、酢酸エチル (50 mL×4) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、トランス型生成物：6.80g、48.70%収率；シス型生成物2.00g、14.32%収率) を得られた。トランス型生成物：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.69 (s, 3H), 2.90 -2.76 (m, 1H), 2.40 - 2.16 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)；シス型生成物：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.68 (s, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 1H), 2.43 - 2.24 (m, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 2H)。

【0791】

実施例62B
6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル-3-カルボアルデヒド (トランス型)

【0792】

【化213】

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【0793】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル-3-カルボン酸メチル (トランス型) (5.50g, 31.22mmol) のジクロロメタン (55.00 mL) 溶液に、DIBAlH (1 M, 46.83mL) をゆっくり加え、-78℃下で反応液を2時間攪拌した。反応液を-78℃に飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液 (50 mL) で反応を停止させ、ジクロロメタン (20 mL×4) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状物、2.50g、54.80%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.67 (s, 1H), 2.93 - 2.77 (m, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 4H), 2.11 - 2.08 (m, 1H), 2.06 (br s, 1H).

【0794】

実施例62C
(3-ブロモ-2-チエニル)-6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル-3-メタノール (トランス型)

【0795】

【化214】

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【0796】

ジイソプロピルアミン (1.02g、10.12mmol) のジエチルエーテル (10.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、4.05 mL) をゆっくり加え、0℃で0.5時間攪拌した後、3-ブロモチオフェン (1.50g、9.20 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1.5時間攪拌した。6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル-3-カルボアルデヒド (トランス型) (1.48g、10.12 mmol) を加え、-78℃下で1.5時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (10 mL) を加えて反応を停止させ、水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (10 mL×4) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、800.00mg、28.13%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H).

【0797】

実施例62D
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル]メチル]イミダゾール (トランス型)

【0798】

【化215】

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【0799】

(3-ブロモ-2-チエニル)-6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル-3-メタノール (トランス型) (1.00g、3.23 mmol) のアセトニトリル (20.00 mL) 溶液に、CDI (2.62g、16.15 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液に飽和アンモニウムクロリド溶液 (10 mL) を加え、20 mL水で希釈した後、酢酸エチル (15 mL×3) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状物、550.00mg、47.40%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.67 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.81 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 3H), 1.83 - 1.71 (m, 2H).

【0800】

実施例62E
8-[6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル]-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (トランス型) (ラセミ体)

【0801】

【化216】

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【0802】

1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-6,6-ジフルオロ-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル]メチル]イミダゾール (100.00mg、278.37umol)、酢酸パラジウム (6.25 mg、27.84 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (15.61 mg、55.67umol)、炭酸カリウム (76.95 mg、556.74 umol) のo-キシレン (2.00 mL) 溶液をN₂で3回置換した後、115℃下で16時間攪拌した。反応液を水 (20 mL) で希釈した後、酢酸エチル (10 mL×4) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (30.00mg、38.72%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 (s, 1H), 7.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.06 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.25 (br dd, J=7.9, 12.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 3H), 1.36 (br dd, J=4.4, 7.2 Hz, 2H).

【0803】

標題の化合物の製造 (実施例62〜63)
8-[6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル]-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (トランス型)

【0804】

【化217】

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【0805】

ラセミ体を不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um；移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA)；勾配： 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで2.5分間保持し、流速: 2.5mL/分；カラム温度: 35℃) を行い、二つの成分を得られた。成分一は精製用HPLC (水 (10mM NH₄HCO₃)-ACN) で精製し、実施例62 (30.00 mg、42.26%収率；SFC滞留時間：3.781分間) を得られた。成分二は実施例63 (25.00 mg、35.57%収率；SFC滞留時間：4.762分間) である。

【0806】

実施例62：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.92 (br s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.72 (m, 1H), 5.37 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 1H), 2.26 (br dd, J=7.9, 13.4 Hz, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 4H), 1.85 - 1.68 (m, 1H)

【0807】

実施例63：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.96 (br s, 1H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.95 (br s, 1H), 5.39 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 1H), 2.28 (br dd, J=7.9, 13.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 4H), 1.86 - 1.72 (m, 1H)

【0808】

実施例64〜71：3-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール
実施例64A：3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

【0809】

【化218】

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【0810】

0℃下で、3-シクロヘキサノンカルボン酸エチル (9.00 g、52.88 mmol) のメタノール (100.00 mL) 溶液に、水素化ほう素ナトリウム (1.00 g、26.44 mmol) を数回分けて加えた。混合物を0℃下で2時間攪拌した。反応液を1 Mの塩酸溶液 (30 mL) で反応を停止させ、水 (100 mL) で希釈し、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、6.8 g、74.67%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.59 (tt, J=4.3, 10.4 Hz, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 3H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H).

【0811】

実施例64B
3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキサシクロヘキサンカルボン酸エチル

【0812】

【化219】

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【0813】

3-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (7.40 g、42.97 mmol) のジクロロメタン (80.00 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (6.91 g、64.46 mmol、7.51 mL) とTBSOTf (13.63 g、51.56 mmol、11.85 mL) を加え、混合物を24℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (150 mL) と水 (150 mL) に分散させ、有機相を分離し、水 (150 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を精製用クロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、11.00 g、89.36%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.11 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 1H), 1.31 - 1.21 (m, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).

【0814】

実施例64C
3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキサシクロヘキサンカルボアルデヒド

【0815】

【化220】

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【0816】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキサシクロヘキサンカルボン酸エチル (10.00 g、34.91 mmol) のテトラヒドロフラン (100.00 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M、52.36 mL) をゆっくり加えた後、-78℃下で反応液を2時間攪拌した。反応液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム (100 mL) で反応を停止させ、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、7.45 g、80.02%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.65 - 9.59 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (td, J=3.8, 12.9 Hz, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 2H), 1.38 - 1.30 (m, 2H), 0.88 - 0.87 (m, 9H), 0.05 (d, J=2.3 Hz, 6H).

【0817】

実施例64D
(3-ブロモ-2-チエニル)-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキサシクロヘキシル]メタノール

【0818】

【化221】

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【0819】

ジイソプロピルアミン (3.72 g、36.80 mmol) のジエチルエーテル (50.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、13.49 mL) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (5.00 g、30.67 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキサシクロヘキサンカルボアルデヒド (7.43 g、30.67 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、水 (50 mL) で希釈し、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、7.10 g、57.09%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 1H), 1.34 - 1.23 (m, 1H), 1.22 - 1.05 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 1H), 0.83 (s, 4H), 0.81 - 0.77 (m, 5H), 0.02 - -0.02 (m, 3H), 0.05 - -0.13 (m, 3H).

【0820】

実施例64E
[3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキシルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン

【0821】

【化222】

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【0822】

(3-ブロモ-2-チエニル)-[3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキサシクロヘキシル]メタノール (7.10 g、17.51 mmol) のアセトニトリル (70.00 mL) 溶液に、CDI (14.20 g、87.55 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (100 mL) と水 (100 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、6.40g、80.24%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.35 (dd, J=5.3, 10.0 Hz, 1H), 7.08 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 5.35 - 5.16 (m, 1H), 4.10 - 3.52 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.92 (br s, 1H), 1.83 - 1.34 (m, 4H), 1.15 - 0.90 (m, 4H), 0.87 (d, J=1.5 Hz, 7H), 0.04 - -0.02 (m, 6H).

【0823】

実施例64F
tert-ブチル-ジメチル-[3-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルオキシ]シラン

【0824】

【化223】

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【0825】

窒素ガスの保護下で、混合物[3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキシルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (6.40g、14.05 mmol)、酢酸パラジウム (315.44 mg、1.41 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (788.01 mg、2.81 mmol)、炭酸カリウム (3.88 g、28.10 mmol) のo-キシレン (65.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) と水 (100 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (100 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (褐色油状、3.80g、72.20%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.87 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.01 (br d, J=3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.43 (m, 1H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.15 - 0.87 (m, 3H), 0.83 (t, J=3.9 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.01 - -0.07 (m, 6H).

【0826】

標題の化合物の製造 (実施例64〜71)
3-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール

【0827】

【化224】

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【0828】

tert-ブチル-ジメチル-[3-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルオキシ]シラン (3.80 g、10.14 mmol) のジクロロメタン (40.00 mL) にTsOH・H₂O (5.79 g、30.42 mmol) を加え、混合物を22℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) と水 (50 mL) に分散させ、有機相を分離し、水 (50 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.80g、68.18%収率) を得られた。ここで、800 mg化合物を精製用クロマトグラフィーで精製し、Peak1 (170 mg)、Peak2 (180 mg)、Peak3 (70 mg) とPeak4 (60 mg) を得られた。Peak1 (170.00 mg、652.97 μmol)は不斉分離 (カラム: OJ-3、移動相: A: 二酸化炭素B: エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例64(68.00 mg、80.00 %収率) (滞留時間：3.267分間) と実施例65 (72.00 mg、84.71 %収率) (滞留時間：3.657分間) を得られた。

【0829】

実施例64：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.49 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.52 (m, 1H), 2.19 (dt, J=3.0, 12.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.32 - 1.17 (m, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 2H), 0.70 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 1H).

【0830】

実施例65：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.72 (s, 1H), 7.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.12 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H), 1.04 - 0.88 (m, 2H), 0.59 (dq, J=3.5, 12.7 Hz, 1H).

【0831】

Peak2 (180.00 mg、691.38 μmol) は不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例66 (64.00 mg、70.47 %収率) (滞留時間：5.251分間) と実施例67 (62.00 mg、68.82 %収率) (滞留時間：6.512分間) を得られた。

【0832】

実施例66：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.39 (tt, J=4.1, 11.0 Hz, 1H), 2.24 - 2.06 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.70 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 1.12 - 0.90 (m, 2H), 0.58 (q, J=12.0 Hz, 1H).

【0833】

実施例67：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.24 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.39 (tt, J=4.1, 10.9 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 2H), 1.12 - 0.90 (m, 2H), 0.58 (q, J=12.0 Hz, 1H).

【0834】

Peak 3 (70.00 mg、268.87 μmol) は不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:イソプロピルアルコール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例68 (31.00 mg、84.28 %収率) (滞留時間：5.162分間) と実施例69 (28.00 mg、77.36 %収率) (滞留時間：6.033分間) を得られた。

【0835】

実施例68：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.15 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.85 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.30 (m, 4H), 0.88 (dq, J=3.9, 12.7 Hz, 1H).

【0836】

実施例69：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.76 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.15 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 2.47 (ddd, J=3.6, 8.9, 16.1 Hz, 1H), 1.79 - 1.49 (m, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 4H), 0.76 (dq, J=3.5, 12.6 Hz, 1H).

【0837】

Peak 4 (60.00 mg、230.46 μmol) は不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:イソプロピルアルコール (0.05% ジエチルアミン)) を行い、実施例70 (26.00 mg、84.87 %収率) (滞留時間：4.555分間) と実施例71 (24.00 mg、78.96 %収率) (滞留時間：5.865分間) を得られた。

【0838】

実施例70：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.31 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.01 (br s, 1H), 2.63 (ddd, J=3.4, 9.1, 15.9 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.41 - 1.22 (m, 3H), 1.00 (dt, J=2.5, 13.1 Hz, 1H).

【0839】

実施例71：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.75 (s, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.89 (br d, J=2.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.29 - 1.12 (m, 3H), 0.88 (dt, J=2.5, 13.1 Hz, 1H).

【0840】

実施例72〜73：8-シクロヘプチル-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例72A：N-メトキシ-N-メチル-シクロヘプタンホルムアミド

【0841】

【化225】

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【0842】

25℃下で、シクロヘプチルホルメート (5.00 g、35.16 mmol) のDMF (50.00 mL) 溶液に、トリエチルアミン (10.67 g、105.48 mmol、14.62 mL)、N-メトキシメチルアミン (3.60g、36.92mmol) とHBTU (14.67 g、38.68 mmol) を加え、混合物を16時間攪拌した。反応液に水 (200 mL) を加えて希釈した後、酢酸エチル (50 mL×6) で抽出した。有機相を合併した後、食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、5.50g、84.44%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.71 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.19 (s, 3H), 2.85 (br s, 1H), 1.88 - 1.61 (m, 9H), 1.49 (br s, 3H).

【0843】

実施例72B：(3-ブロモ-2-チエニル)-シクロヘプチル-ケトン

【0844】

【化226】

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【0845】

ジイソプロピルアミン (928.92mg、9.18mmol) のジエチルエーテル (20.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、3.67 mL) をゆっくり加えた後、0℃で30分間攪拌した。再び-78℃に冷却し、3-ブロモチオフェン (1.32g、8.10 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。N-メトキシ-N-メチル-シクロヘプタンホルムアミド (1.00g、5.40 mmol) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (20 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。有機相を合併した後、食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、300 mg、19.34%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.49 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.53 (tt, J=3.9, 9.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.60 (m, 6H), 1.58 - 1.50 (m, 2H).

【0846】

実施例72C：(3-ブロモ-2-チエニル)-シクロヘプチル-メタノール

【0847】

【化227】

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【0848】

(3-ブロモ-2-チエニル)-シクロヘプチル-ケトン (300mg、1.04mmol) のメタノール (5.00 mL) 溶液を0℃に冷却し、水素化ほう素ナトリウム (39.35mg、1.04 mmol) を加え、0℃に保持して引続き1時間攪拌した。アンモニウムクロリド溶液 (20 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、粗製物標題の化合物 (無色油状、300 mg) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.18 (s, 1H), 6.85 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J=3.5, 7.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 7H), 1.26 - 1.20 (m, 1H).

【0849】

実施例72D：1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-シクロヘプチル-メチル]イミダゾール

【0850】

【化228】

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【0851】

(3-ブロモ-2-チエニル)-シクロヘプチルメタノール (250 mg、864.36 μmol) のアセトニトリル (5.00 mL) 溶液に、CDI (700.78mg、4.32mmol) を加えた。80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液に水 (20 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出し、有機相を合併した後、食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、250mg、85.25%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.31 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 2H), 6.94 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H), 1.62 - 1.36 (m, 8H), 1.35 - 1.28 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H).

【0852】

実施例72E：8-シクロヘプチル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0853】

【化229】

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【0854】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-シクロヘプチル-メチル]イミダゾール (200 mg、589.47μmol)、酢酸パラジウム (13.23 mg、58.95μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (33.06 mg、117.89 μmol)、炭酸カリウム (162.94mg、1.18 mmol) のo-キシレン (3.00 mL) 溶液を、140℃下で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (10 mL) と水 (10 mL) に分散させ、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出し、有機相を合併した後、食塩水 (20 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムで精製し、標題の化合物 (80mg、49.37%収率) を得られた。

【0855】

標題の化合物の製造 (実施例72〜73)
8-シクロヘプチル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール

【0856】

【化230】

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【0857】

8-シクロヘプチル-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾールを不斉分離 (カラム：LuxCellulose-2 150×4.6mm I.D., 3um；移動相: A:CO2 B:メタノール (0.05% DEA) 勾配： 5.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に3分間保持した後、5%のBで1.5分間保持し、流速：2.5mL/分；カラム温度: 40℃)を行い、実施例72 (35.00 mg、43.53%収率) (滞留時間：6.739分間) と実施例73 (30.00 mg、36.49%収率) (滞留時間：8.223分間) を得られた。

【0858】

実施例72：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.38 (qt, J=3.5, 10.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.42 (m, 7H), 1.40 - 1.29 (m, 1H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.97 (dtd, J=3.3, 10.4, 13.8 Hz, 1H).

【0859】

実施例73：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.34 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.44 (m, 7H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.25 - 1.16 (m, 1H), 1.02 - 0.91 (m, 1H).

【0860】

実施例74〜75：8-シクロペンチル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例74A：シクロペンチル-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール

【0861】

【化231】

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【0862】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (5.67g、56.05mmol、7.88mL) のジエチルエーテル (30.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、22.42mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ブロモチオフェン (9.97g、61.14mmol、5.73mL) を滴下加入し、1時間攪拌した後、シクロペンチルカルボアルデヒド (5.00g、50.95mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の化合物シクロペンチル-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール (8.00g粗製物) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.27 (s, 1H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 2.14 (br s, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 4H).

【0863】

実施例74B：1-[シクロペンチル-(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]イミダゾール

【0864】

【化232】

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【0865】

シクロペンチル-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール (2.00g、7.66mmol) のアセトニトリル (40.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (6.21g、38.30mmol) を加えた。反応液を70℃下で16時間反応した後、反応液に20 mL水を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機相を30 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物1-[シクロペンチル-(3-ブロモ-2チエニル)メチル]イミダゾール (1.6g、5.14mmol、67.10%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.66 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.78 (quind, J=7.6, 11.3 Hz, 1H), 1.80 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 3H), 1.33 - 1.20 (m, 2H)

【0866】

標題の化合物の製造 (実施例74〜75)：8-シクロペンチル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0867】

【化233】

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【0868】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[シクロペンチル-(3-ブロモ-2-チエニル)メチル]イミダゾール (800.00mg、2.57mmol)、酢酸パラジウム (57.71mg、257.00μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (144.16mg、518.00μmol)、炭酸カリウム (1.07mg、7.71 mmol)、o-キシレン (15.00 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (5mL) で洗浄し、有機相に30 mL水を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を20 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、8-シクロペンチル-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール (300.00 mg、1.30mmol、50.68%収率) を得られた。ラセミ体を不斉分離 (カラム:LuxCellulose-2 150×4.6mm I.D., 3um、移動相: A:CO₂ B:メタノール (0.05% DEA)、勾配： 5.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に3分間保持した後、5%のBで1.5分間保持し、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 40℃.」)を行い、最終に実施例74 (140.00mg、46.67%収率、RT=6.638 min, ee=98.8%) と実施例75 (140.00mg、46.67%収率、RT=7.982 min, ee=98.3%)を得られた。

【0869】

実施例74：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.44 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.78 - 1.47 (m, 6H), 1.27 - 1.16 (m, 1H).

【0870】

実施例75：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 1H).

【0871】

実施例76〜77：8-(6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (シス型)
実施例76A：(3-ブロモチオフェン-2-イル)(6,6-ジフルオロジシクロ[3.1.0]シクロヘキサン-3-イル)メタノール (シス型)

【0872】

【化234】

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【0873】

ジイソプロピルアミン (163.85 mg、1.62 mmol) のジエチルエーテル (5.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、0.594 mL) をゆっくり加え、1時間後に3-ブロモチオフェン (220.10 mg、1.35 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1時間攪拌した。6,6-ジフルオロジシクロ[3.1.0]シクロヘキサン-3-カルボアルデヒド (197.28 mg、1.35 mmol) (シス型6,6-ジフルオロジシクロ[3.1.0]シクロヘキサン-3-カルボン酸メチルより還元されて得られ) を加え、-78℃下で1時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (5 mL) を加えて反応を停止させ、水 (10 mL) で希釈し、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。有機相を食塩水 (10 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、180.00 mg、43.13%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.19 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 6.84 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 4.79 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.13 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.55 - 1.38 (m, 1H).

【0874】

実施例76B
1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-(6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル)メチル]イミダゾール (シス型)

【0875】

【化235】

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【0876】

(3-ブロモチオフェン-2-イル)(6,6-ジフルオロジシクロ[3.1.0]シクロヘキサン-3-イル)メタノール (シス型) (180 mg、582.20 umol) のアセトニトリル (5.00 mL) 溶液に、CDI (472.02 mg、2.91 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、160.00mg、76.50 %収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 359/361 (M+H)⁺(Acq Method:5-95 AB_1.5 min;Rt: 0.690min). ¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.59 (s, 1H), 7.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.26 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.11 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 2H), 1.70 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 1.54 - 1.44 (m, 2H).

【0877】

標題の化合物の製造 (実施例76〜77)
8-(6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル)-8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール (シス型)

【0878】

【化236】

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【0879】

窒素ガスの保護下で、混合物1-[(3-ブロモ-2-チエニル)-(6,6-ジフルオロ-3-ジシクロ[3.1.0]シクロヘキシル)メチル]イミダゾール (140.00mg、389.72 μmol)、酢酸パラジウム (8.75 mg、38.97 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (21.86 mg、77.94 μmol)、炭酸カリウム (107.73mg、779.44 μmol) のo-キシレン (5.00 mL) 溶液を120℃下で48時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (30 mL) と水 (30 mL) に分散させ、有機相を分離し、食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、80.00 mg、59.78%収率) を得られた。MS-ESI (m/z): 279 (M+H)⁺(Acq Method:5-95 AB_1.5 min;Rt: 0.851 min)。ラセミ体 (80.00 mg、287.44 μmol) を不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン))を行い、実施例76 （21.00 mg、35.79 %収率、滞留時間：3.429分間) と実施例77 (18.00 mg、31.92%収率、滞留時間：4.489分間) を得られた。

【0880】

実施例76：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 3H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (br t, J=11.2 Hz, 1H).

【0881】

実施例77：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 7.74 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.27 - 3.10 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.59 (br t, J=11.2 Hz, 1H).

【0882】

実施例78〜81：8-(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール
実施例78A：(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール

【0883】

【化237】

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【0884】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (782.76mg、7.74mmol、1.09mL) のジエチルエーテル (10.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、3.09mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ヨードチオフェン (1.77g、8.44mmol) を滴下加入し、1時間攪拌した後、2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-カルボアルデヒド (1.00g、7.03mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、TLC表示より原料反応終了して新しい生成物が生成された。反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色油状の化合物 (2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (1.35g、3.83mmol、54.52%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.70 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 2.29 - 2.22 (m, 1H), 2.14 (tdt, J=3.8, 8.2, 12.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H)

【0885】

実施例78B
1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-(3-ヨード-2チエニル)メチル]イミダゾール

【0886】

【化238】

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【0887】

(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (1.35g、3.83mmol) のアセトニトリル (20.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (3.11g、19.16mmol) を加えた。反応液を70℃下で4時間反応し、LC-MS表示より原料が反応終了し、メインピークは所望の生成物MSである。反応終了後、反応液に100 mL水を加え、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]イミダゾール (1.50g, 3.73mmol、97.35%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (d, J=3.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.63 - 2.43 (m, 1H), 1.44 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 1H), 1.20 - 1.17 (m, 6H), 1.16 - 1.10 (m, 1H).

【0888】

標題の化合物の製造 (実施例78〜81)
8-(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【0889】

【化239】

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【0890】

窒素ガスの保護下で、反応びんに1-[(2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-イル)-(3-ヨード-2チエニル)メチル]イミダゾール (400.00g、994.31mmol)、酢酸パラジウム (22.32mg、99.43μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (55.77mg、198.86μmol))、炭酸カリウム (417.27mg、2.98mmol) とピバル酸 (30.46 mg、298.29μmol)、N-メチルピロリドン (4.00 mL) を順次加え、180℃下で10分間反応した。TLC表示より原料反応終了して新しい生成物が生成された。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (5mL) で洗浄し、有機相に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、ラセミ体 (400.00 mg) を得られた。ラセミ体を不斉分離 (カラム:Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA)、勾配： 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで2.5分間保持し、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 35℃" ) と精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例78 (15.00 mg、83.25 μmolRT=2.527 min, ee=94.88%)、実施例79 (10.00 mg、36.45μmol、RT=2.775 min, ee=75.82%)、実施例80 (5.00mg、17.87μmol、RT=2.880 min、ee=97.02%)、実施例81 (15.00mg、38.62μmol、RT = 2.918 min、ee=90.00%)を得られた。

【0891】

実施例78：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.25 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 0.97 (t, J=12.8 Hz, 1H)。

【0892】

実施例79：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.94 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.30 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 33.73 - 3.58 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 1.66 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.17 (br s, 1H), 1.10 - 0.97 (m, 1H)。

【0893】

実施例80：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.89 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.32 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=1.8, 8.8 Hz, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.44 (tt, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.17 - 1.11 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 0.94 (t, J=12.8 Hz, 1H)。

【0894】

実施例81：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 1H), 1.65 (br d, J=12.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.18 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.10 - 1.00 (m, 1H)。

【0895】

実施例82〜85：[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール
実施例82A：2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

【0896】

【化240】

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【0897】

0℃条件下、2-シクロヘキサノンカルボン酸エチル (10.00g、58.75mmol、8.43mL) のエタノール (100.00 mL) 溶液に水素化ほう素ナトリウム (889.00mg、23.50mmol) をゆっくり加え、反応液を0℃の条件下で4時間攪拌した。TLCで反応をモニタリングし、終了後、室温の条件下で反応系に50 mL水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体のシス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (4.80g、27.87mmol、47.44%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.19 - 4.08 (m, 3H), 3.20 (br s, 1H), 2.50 - 2.42 (m, 1H), 1.94 - 1.81 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 3H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 4H).トランス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (2.60g、15.10mmol、25.70%収率)。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.17 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.76 (dt, J=4.5, 10.2 Hz, 1H), 2.85 (br s, 1H), 2.24 (ddd, J=3.8, 9.8, 12.3 Hz, 1H), 2.08 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.99 (m, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.22 (m, 6H).

【0898】

実施例82B
トランス-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル

【0899】

【化241】

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【0900】

トランス-2-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (8.20g、47.61mmol) のジクロロメタン (80.00 mL) 溶液に、tert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメチルスルホナート (15.10g、57.13mmol、13.13mL) と2,6-ジメチルピリジン (7.65g、71.42mmol、8.32mL) をゆっくり滴下加入した。反応液を25℃の条件下で2時間攪拌した。室温の条件下で反応系に200 mL水を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体のトランス-2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (12.00g、41.89mmol、87.98収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.79 (dt, J=4.5, 9.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.63 (m, 3H), 1.51 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.12 (m, 1H), 0.84 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)

【0901】

実施例82C
{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド

【0902】

【化242】

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【0903】

2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (12.00g、41.89mmol) のジクロロメタン (80.00 mL) 溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの1Mトルエン溶液 (1 mol/L、62.84mL) をゆっくり滴下加入した。反応液を-78℃の条件下で2時間攪拌した。室温の条件下で反応系に50 mL飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を加えて反応を停止させ、ジクロロメタン (30 mL×3) で抽出し、有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド (6.00g、24.75mmol、59.08%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.75 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 1.92 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 5H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

【0904】

実施例82D
{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}-(3-ブロモ-2チエニル)メタノール

【0905】

【化243】

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【0906】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (2.75g、27.23mmol、3.83mL) のジエチルエーテル (40.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、10.89mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ブロモチオフェン (4.84g、29.70mmol、2.78mL) を滴下加入し、1時間攪拌した後、{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}カルボアルデヒド (6.00g、24.75mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液50 mLを加えた後、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。有機相を合併して50 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール (1.5g、3.70mmol、14.95%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.49 (dd, J=2.8, 5.3 Hz, 1H), 3.78 (dt, J=4.5, 10.0 Hz, 1H), 2.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.38 - 1.33 (m, 1H), 1.13 - 1.04 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.13 (s, 3H).

【0907】

実施例82E
tert-ブチル-{[2-イミダゾリル(3-ブロモチエニル)メチル]シクロヘキシル}-ジメチルシラン

【0908】

【化244】

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【0909】

{2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシシクロヘキシル}-(3-ブロモ-2-チエニル)メタノール (1.50g、3.70mmol) のアセトニトリル (30.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (3.00g、18.50mmol) を加えた。反応液を70℃下で3時間反応した。反応終了後、反応液に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物tert-ブチル-{[2-イミダゾリル(3-ブロモチエニル)メチル]シクロヘキシル}-ジメチルシラン (1.20g、2.63mmol、71.20%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.58 (s, 1H), 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.47 (dt, J=3.8, 7.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.45 - 1.28 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.92 - 0.83 (m, 2H), 0.10 (s, 3H), 0.05 (s, 3H).

【0910】

実施例82F
tert-ブチル-メチル-[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルシラン

【0911】

【化245】

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【0912】

窒素ガスの保護下で、反応びんにtert-ブチル-{[2-イミダゾリル(3-ブロモチエニル)メチル]シクロヘキシル}-ジメチルシラン (1.20g、2.63mmol)、酢酸パラジウム (59.05 mg、263.00μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (147.51mg、526.00mmol)、炭酸カリウム (1726.98mg、5.26mmol)、o-キシレン (30.00 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (30 mL) で洗浄し、有機相に50 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、異性体一 (浅黄色油状物、500.00 mg、1.33mmol、50.75%収率) と異性体二 (浅黄色油状物、160.00 mg、427.00mmol、16.24%収率) を得られた。

【0913】

異性体一：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.81 (dt, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.52 - 1.32 (m, 3H), 1.19 - 1.00 (m, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.42 (dq, J=3.6, 12.8 Hz, 1H), 0.19 (d, J=2.5 Hz, 6H).

【0914】

異性体二：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.76 (dt, J=4.5, 10.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.51 - 1.33 (m, 5H), 0.93 (s, 8H), 0.93 - 0.92 (m, 1H), 0.44 (dq, J=3.4, 12.9 Hz, 1H), 0.21 (s, 3H), 0.19 (s, 3H).

【0915】

標題の化合物の製造 (実施例82〜83)：[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール

【0916】

【化246】

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【0917】

tert-ブチル-メチル-[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルシラン (実施例82F 的異性体一、500mg、1.33mmol) の1,2-ジクロロエタン (5.00 mL) 溶液に、p−トルエンスルホン酸メチル一水和物 (758.98mg、3.99mmol) を加えた。反応液を85℃下で16時間反応し、LCMSで反応をモニタリングした。反応終了後、反応液に15 mL飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機相を15 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、浅黄色液体の[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール (300mg) を得られた。ラセミ体を不斉分離 (「OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F,2Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間」)で分割し、酸性精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例82 (トリフルオロ酢酸塩、80mg、213.69μmol、RT=3.24 min, ee=99%)、実施例83 (トリフルオロ酢酸塩、80mg、213.69μmol、RT=3.745 min, ee=99.3%)を得られた。

【0918】

実施例82：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.06 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.40 (dt, J=4.1, 10.4 Hz, 1H), 2.25 (tdd, J=3.0, 10.1, 12.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.41 - 1.21 (m, 3H), 0.99 - 0.86 (m, 1H)。

【0919】

実施例83：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.05 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.97 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.97 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.54 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.40 - 1.23 (m, 3H), 1.00 - 0.85 (m, 1H).

【0920】

標題の化合物の製造 (実施例84〜85)
[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール

【0921】

【化247】

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【0922】

tert-ブチル-メチル-[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルシラン (実施例82F的異性体二、180mg、480.50μmol) の1,2-ジクロロエタン (2.00 mL) 溶液に、p−トルエンスルホン酸メチル一水和物 (274.20mg、1.44mmol) を加えた。反応液を85℃下で16時間反応した。反応終了後、反応液に15 mL飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル (10 mL×3) で抽出した。合併した有機相を15 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、[2-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサノール (100mg) を得られた。ラセミ体を不斉分離 (「OD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:F,2Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 3.00 μL Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間」)を行い、酸性精製用クロマトグラフィーで精製し、実施例84 (トリフルオロ酢酸塩、15mg、40.07μmol、RT=2.667min, ee=97%)、実施例85 (トリフルオロ酢酸塩、15mg、40.07μmol、RT=3.184 min, ee=94%)を得られた。

【0923】

実施例84：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J=4.4, 10.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 1H), 1.29 - 1.09 (m, 2H), 0.97 - 0.88 (m, 1H), 0.51 (dq, J=3.6, 12.7 Hz, 1H)。

【0924】

実施例85：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72 (dt, J=4.3, 10.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.30 - 1.09 (m, 2H), 0.93 (br dd, J=2.8, 13.3 Hz, 1H), 0.58 - 0.44 (m, 1H).

【0925】

実施例86〜87：8-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-8H-チエニル[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例86A：1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸エチル

【0926】

【化248】

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【0927】

23℃下で、ピペリジン-4-カルボン酸エチル (1.00g、6.36mmol、980.39 μL) のDME (30.00 mL) 溶液に、ヨードベンゼン (1.95g、9.54mmol、1.06mL)、トリ-tert-ブチルホスフィンパラジウム (325.03 mg、636.00 μL) とリン酸カリウム (2.70 g、12.72 mmol) を加えた。反応液を100℃に加熱した後、16時間攪拌し、反応液をろ過し、ろ液を水 (30 mL) で希釈した後、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (30 mL×1) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、910.00 mg、61.33%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.65 (td, J=3.3, 12.7 Hz, 2H), 2.79 (dt, J=2.5, 11.9 Hz, 2H), 2.43 (tt, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 2.03 (br dd, J=3.1, 13.4 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).

【0928】

実施例86B：1-フェニルピペリジン-4-カルボアルデヒド

【0929】

【化249】

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【0930】

-78℃下で、1-フェニルピペリジン-4-カルボン酸エチル (5.10 g、21.86 mmol) のジクロロメタン (200.00 mL) 溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1 M、28.42mL) をゆっくり加えた後、-78℃下で反応液を1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド (100 mL) で-78℃に反応を停止させた後、ジクロロメタン (200.00 mL×2) で抽出した。合併した有機相を塩水 (200 mL×1) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黒色油状、3.10 g、16.38 mmol、74.93%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.71 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.87 (t, J=7.4 Hz, 1H), 3.63 (td, J=3.8, 12.7 Hz, 2H), 2.92 - 2.82 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.88 - 1.74 (m, 2H).

【0931】

実施例86C：(3-ブロモチオフェン-2-イル)(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノール

【0932】

【化250】

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【0933】

-65℃下で、ジイソプロピルアミン (1.99 g、19.66 mmol、2.76 mL) のジエチルエーテル (30.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 M、7.21 mL) をゆっくり加え、１時間後にトリブロモチオフェン (2.67 g、16.38 mmol、1.53 mL) をその中に注射し、引続き-65℃下で1時間攪拌した後、1-フェニルピペリジン-4-カルボアルデヒド (3.10 g、16.38mmol) を加え、引続き-65℃で1時間攪拌して反応した。反応液をアンモニウムクロリド (30 mL) で反応を停止させた後、水 (30 mL) で希釈し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、3.00g、7.00 mmol、42.74%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.98 - 6.91 (m, 3H), 6.84 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.75 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.66 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.81 (m, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 1H).

【0934】

実施例86D
4-((3-ブロモチオフェン-2-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1-フェニルピペリジン

【0935】

【化251】

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【0936】

(3-ブロモチオフェン-2-イル)(1-フェニルピペリジン-4-イル)メタノール (3.00 g, 7.02 mmol) のアセトニトリル (30.00 mL) 溶液に、カルボニルジイミダゾール (5.69 g, 35.10 mmol) を加え、反応液を80℃下で攪拌し、16時間還流した。室温に冷やした後、反応液を酢酸エチル (50.00 mL) と水 (50.00 mL) で層化させた。有機相を食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、1.35g, 3.26mmol、46.38%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.13 (s, 2H), 7.00 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.34 - 5.31 (m, 1H), 3.70 (td, J=3.6, 8.8 Hz, 2H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 1.75 (br dd, J=2.4, 12.9 Hz, 1H), 1.50 (dd, J=3.8, 8.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 1H).

【0937】

標題の化合物の製造 (実施例86〜87)
8-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【0938】

【化252】

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【0939】

4-((3-ブロモチオフェン-2-イル)(1H-イミダゾール-1-イル)メチル)-1-フェニルピペリジン (1.35 g、3.25 mmol) のo-キシレン (20.00 mL) 溶液に、酢酸パラジウム (72.97mg、325.00μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (182.16mg、650.00μmol) と炭酸カリウム (898.37mg、6.50mmol) を加えた後、反応液を窒素で3回置換した。混合液を140℃下で攪拌し、16時間還流した。室温に冷やした後、反応液をろ過し、ろ液を食塩水 (30 mL×3) で洗浄し、水相を酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (450.00mg、1.36mmol、41.85%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.85 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.16 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.82 -3.75 (m, 1H), 3.67 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.54 (td, J=2.8, 12.7 Hz, 1H), 1.48 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 1H).

【0940】

ラセミ体 (450.00mg、1.36 mmol) を不斉分離 (カラム:Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)、勾配：A中40%のB、流速：2.8mL/分、カラム温度：40℃) を行い、実施例86 (110.00mg、340.53μmol、25.04%収率、滞留時間：1.932分間) と実施例87 (110.00 mg、337.45μmol、24.81%収率、滞留時間：3.479分間) を得られた。

【0941】

実施例86：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.25 (s, 1H), 7.80 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 5H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 5.93 (d, J=3.8 Hz, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.69 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 3.48 (dt, J=2.9, 12.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.78 (tdd, J=4.0, 8.2, 12.1 Hz, 1H), 2.16 (br d, J=11.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 2H).

【0942】

実施例87：¹H NMR (WXFL10310289_001, 400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 3H), 6.95 (d, J=7.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.76 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 3.64 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 2.79 - 2.61 (m, 2H), 2.35 - 2.25 (m, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.65 (dq, J=4.3, 12.4 Hz, 1H), 1.40 (br d, J=12.8 Hz, 1H).

【0943】

実施例88〜89：8-(4-フェニルシクロヘキシル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール
実施例88A：(4-(メトキシメチレン)シクロヘキシル)ベンゼン

【0944】

【化253】

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【0945】

23℃下で、快速に攪拌しているメトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (7.97 g、23.25 mmol) のテトラヒドロフラン (80.00 mL) 溶液に、カリウムtert-ブトキシド (1M、23.25 mL) をゆっくり滴下加入し、反応液を23℃下で45分間攪拌した後、4-フェニルシクロヘキサノン (3.00 g、17.22 mmol) のテトラヒドロフラン (30.00 mL) 溶液をゆっくり加えた。反応液を引き続き12時間攪拌した。溶媒を減圧下を蒸発させた後、石油エーテル (20 mL) で希釈し、水 (100 mL) と飽和塩水 (100 mL) で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、2.05g、58.83%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.52 (tt, J=3.3, 12.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.87 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.60 (m, 1H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.31 (br d, J=4.0 Hz, 1H).

【0946】

実施例88B：4-フェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド

【0947】

【化254】

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【0948】

4-フェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド (2.00 g、9.89mmol) のテトラヒドロフラン (20.00 mL) 溶液に、塩酸 (3 M、15.00 mL) をゆっくり加えた後、反応液を80℃下で60時間攪拌した。反応液を25℃に冷却した後、水 (20.00 mL) で希釈し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を減圧下で蒸発させ、残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、550mg、29.52%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 2.13 - 2.06 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 4H).

【0949】

実施例88C：(3-ブロモチオフェン-2-イル)(4-フェニルシクロヘキシル)メタノール

【0950】

【化255】

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【0951】

-65℃下で、ジイソプロピルアミン (354.57 mg、3.50mmol、492.46 μL) のジエチルエーテル (7.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 M、1.28 mL) をゆっくり加え、1時間後にトリブロモチオフェン (476.29 mg、2.92 mmol、273.73 μL) をその中に注射し、引続き-65℃下で1時間攪拌した後、4-フェニルシクロヘキサンカルボアルデヒド (550.00 mg、2.92 mmol) を加え、-65℃に1時間攪拌して引続き反応した。反応液をアンモニウムクロリド (20 mL) で反応を停止させた後、水 (20 mL) で希釈し、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (20 mL×3) で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、350.00mg、34.12%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.23 - 7.18 (m, 4H), 7.14 - 7.10 (m, 3H), 6.88 - 6.84 (m, 1H), 5.24 - 4.76 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.74 (td, J=3.9, 7.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 2H).

【0952】

実施例88D
1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)(4-フェニルシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾール

【0953】

【化256】

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【0954】

(3-ブロモチオフェン-2-イル)(4-フェニルシクロヘキシル)メタノール (350mg、996.30 μmol) のアセトニトリル (10.00 mL) 溶液に、カルボニルジイミダゾール (807.75mg、4.98mmol) を加え、反応液を80℃下で攪拌して16時間還流した。室温に冷やした後、反応液を酢酸エチル (10.00 mL) と水 (10.00 mL) で層化させた。有機相を食塩水 (10 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、250.00 mg、62.52%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.23 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 5.27 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.52 (tt, J=3.3, 12.2 Hz, 1H), 2.21 (tq, J=3.3, 11.4 Hz, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 2H).

【0955】

標題の化合物の製造 (実施例88〜89)
8-(4-フェニルシクロヘキシル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【0956】

【化257】

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【0957】

1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)(4-フェニルシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾール (200mg、498.31μmol) のo-キシレン (4.00 mL) 溶液に、酢酸パラジウム (11.19mg、49.83μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (27.95 mg、99.66 μmol) と炭酸カリウム (137.74 mg、996.62 μmol) を加えた後、反応液を窒素で3回置換した。混合液を140℃下で16時間攪拌して還流した。室温に冷やした後、反応液をろ過し、ろ液を食塩水 (10 mL×3) で洗浄し、水相を酢酸エチル (10 mL×3) で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (120mg、61.04%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 4H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 5.21 - 5.14 (m, 1H), 2.46 (br t, J=12.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 2H).

【0958】

ラセミ体 (40.00mg、124.82μmol)を不斉分離 (カラム:ChiralCel OD-3 100×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)、勾配：4.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで1分間保持し、流速：2.8mL/分、カラム温度：40℃)を行い、実施例88 (13.00 mg、32.17%収率、滞留時間：3.862分間) と実施例89 (9.00 mg、22.23%収率、滞留時間：4.721分間) を得られた。

【0959】

実施例88：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.14 - 7.07 (m, 4H), 6.88 (s, 1H), 5.07 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.05 (ddd, J=3.6, 8.4, 15.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.54 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.30 (m, 2H), 1.02 (dq, J=3.6, 12.6 Hz, 1H).

【0960】

実施例89：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.71 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 7.22 - 7.15 (m, 4H), 6.96 (s, 1H), 5.16 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.46 (br t, J=12.3 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.55 - 1.35 (m, 4H), 1.16 - 1.04 (m, 1H).

【0961】

実施例90〜91：8-シクロヘキシル-2-ジメチル-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール
実施例90A：(3-ブロモ-5-メチルチオフェン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール

【0962】

【化258】

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【0963】

-65℃下で、ジイソプロピルアミン (1.08 g、10.70mmol、1.50 mL) のテトラヒドロフラン (10.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 M、3.92mL) を加え、1時間攪拌した後、4-ブロモ-2-メチル-チオフェン (1.58 g、8.92mmol) を注射器でゆっくり加え、反応液を-65℃で引続き1時間攪拌し、シクロヘキサンカルボアルデヒド (1.00 g、8.92 mmol、1.08mL)を注射器で加え、-65℃下で反応液を引続き1時間攪拌した。反応液を-65℃下で飽和アンモニウムクロリド溶液 (20.00 mL) で反応を停止させ、水 (20.00 mL) で希釈した後、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出し、合併した有機層を塩水 (20 mL×3) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、1.30 g、4.49 mmol、50.34%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.58 (d, J=1.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=1.8, 8.0 Hz, 1H), 2.45 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.61 (m, 3H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.31 - 0.96 (m, 6H).

【0964】

実施例90B
1-((3-ブロモ-5-メチルチオフェン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾール

【0965】

【化259】

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【0966】

(3-ブロモ-5-メチルチオフェン-2-イル)(シクロヘキシル)メタノール (1.30 g、4.49 mmol) とカルボニルジイミダゾール (3.64 g、22.45 mmol) のアセトニトリル (15mL)混合溶液に、窒素で3回置換した後、80℃に加熱し、16時間還流した。反応液を酢酸エチル (20 mL) と水 (20 mL) で層化させ、有機相を塩水 (10.00 mL×3) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮し、残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黒色油状、470.00mg、1.39mmol、30.85%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.61 (s, 1H), 7.05 (d, J=5.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.14 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.79 - 1.63 (m, 5H), 1.31 - 1.12 (m, 4H), 1.07 - 0.88 (m, 2H).

【0967】

標題の化合物の製造 (実施例90〜91)
8-シクロヘキシル-2-ジメチル-8H-チエニル[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【0968】

【化260】

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【0969】

1-((3-ブロモ-5-メチルチオフェン-2-イル)(シクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾール (470.00mg、1.39 mmol)、酢酸パラジウム (31.21mg、139.00 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (77.96 mg、278.00 μmol) と炭酸カリウム (384.22 mg、2.78mmol) のo-キシレン (5.00 mL) 混合溶液を窒素で3回置換した後、140℃に加熱して16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を食塩水 (10.00 mL×3) で洗浄し、水相を酢酸エチル (10.00 mL×3) で抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (120.00 mg、449.57μmol、32.34%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.63 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.99 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.97 (ddd, J=3.6, 8.3, 15.6 Hz, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 5H), 1.33 - 1.07 (m, 5H).

【0970】

ラセミ体 ((120.00mg、464.43 μmol) を不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um 移動相: A: 二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)、勾配：5分間内にBが5%から40%に上昇させた後、2.5分間保持した後、5%のBを2.5分間保持し、流速：2.5mL/分、カラム温度：35℃) を行い、実施例90 (30.00mg、115.96μmol、24.97%収率、滞留時間：4.469分間) と実施例91 (30.00 mg、115.60 μmol、24.89%収率、滞留時間：5.123分間) を得られた。

【0971】

実施例90：¹H NMR (WXFL10310290_001, 400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.83 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.20 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.83 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 1H)

【0972】

実施例91：¹H NMR (WXFL10310291_001,400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.84 (br s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 5.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.83 (br s, 2H), 1.71 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.38 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.29 - 1.11 (m, 4H), 0.89 - 0.77 (m, 1H).

【0973】

実施例92〜96：5-(4-(キノリン-4-イル)シクロヘキシル)-5H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-a]イミダゾール及び 5-(4-(キノリン-4-イル)シクロヘキシル)-5H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-a]イミダゾール
実施例92A
4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル

【0974】

【化261】

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【0975】

-65℃下で、4-オキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (30.00 g、176.25mmol、28.04mL) のテトラヒドロフラン (600.00 mL) 溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド (1M、176.25 mL) をゆっくり滴下加入し、1時間攪拌した後、1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メチルスルホニルアミン (69.26 g、193.88 mmol) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液を滴下加入した。滴下加入終了30分後、氷浴を取り去って、30℃下で引続き12時間攪拌して反応した。反応液を1Mアンモニウムクロリド水溶液で反応を停止させ (200 mL)、層化させ、有機層を0.5 M水酸化ナトリウム水溶液500 mL×2、200 mLの飽和アンモニウムクロリド溶液と200 mLの食塩水で順次洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を得られた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、36.00 g、119.10 mmol、67.57%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.70 - 5.64 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.54 - 2.45 (m, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.76 (m, 1H), 1.18 - 1.14 (m, 3H).

【0976】

実施例92B
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル

【0977】

【化262】

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【0978】

4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル (36.00g、119.10mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン (45.37g、178.65mmol)、フェロセンパラジウムジクロリド (8.71g、11.91mmol) と酢酸カリウム (46.75g、476.40 mmol) のジオキサン (400 mL) 溶液に、窒素保護下で110℃に加熱して15時間還流した。冷却後、酢酸エチル (200 mL) と重炭酸ナトリウム (200 mL) を加えた。水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を食塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮し、残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、(28.00g、89.84 mmol、75.43%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 6.54 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.25 (s, 15H).

【0979】

実施例92C：4-(4-キノリン)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル

【0980】

【化263】

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【0981】

4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル (28.00 g、89.84mmol)、4-ブロモキノリン (18.69g、89.84mmol)、フェロセンパラジウムジクロリド (6.57g、8.98mmol) と炭酸カリウム (24.83g、179.68mmol) のテトラヒドロフラン (300 mL) と水 (75mL) の溶液を窒素下で80℃に加熱し、16時間還流した。反応液を冷却した後、酢酸エチル (400 mL) と重炭酸ナトリウム (400 mL) を加えて層化させ、水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、15.50g、55.09mmol、61.32%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.83 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=0.8, 8.3 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J=1.5, 7.0, 8.3 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J=1.1, 6.9, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.84 (dd, J=1.8, 3.5 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.55 (td, J=2.4, 5.0 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H).

【0982】

実施例92D：4-(4-キノリン)シクロヘキシルメチルカルボン酸エチル

【0983】

【化264】

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【0984】

4-(4-キノリン)シクロヘキサ-3-エン-1-カルボン酸エチル (15.50g、55.09mmol) とPd/C (1.50g、10%純度) のメタノール (200 mL) 溶液をアルゴンガスで3回置換した後、25℃下で水素ガスフロー (50 psi) 下で15時間攪拌した。反応液をろ過して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、14.50g、51.17mmol、92.88%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.86 -8.81 (m, 1H), 8.10 (dd, J=8.4, 17.7 Hz, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 4.21 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.41 - 3.31 (m, 1H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.58 (m, 6H), 1.33 - 1.28 (m, 3H).

【0985】

実施例92E：[4-(4-キノリニル)シクロヘキシル]メタノール

【0986】

【化265】

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【0987】

0℃に、4-(4-キノリン)シクロヘキシルメチルカルボン酸エチル (13.00g、45.88mmol) のテトラヒドロフラン (200 mL) 溶液に、テトラヒドロアルミニウムリチウム (1.74g、45.88mmol) を加えた。混合液を0℃下で1時間攪拌した。0℃下で反応液を水 (1.5mL)、10%水酸化ナトリウム溶液 (3mL) と水 (4.5mL) で反応を停止させた。ろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物 (8.7g、36.05mmol、78.58%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.77 - 8.73 (m, 1H), 8.03 (dd, J=8.5, 18.6 Hz, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 3.70 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.51 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.38 - 3.26 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.79 - 1.59 (m, 3H), 1.67 - 1.59 (m, 2H).

【0988】

実施例92F：4-(4-キノリニル)シクロヘキサンカルボアルデヒド

【0989】

【化266】

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【0990】

0℃下で、デス・マーチンペルヨージナン (21.62g、50.97mmol) を [4-(4-キノリニル)シクロヘキシル]メタノール (8.20g、33.98 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に加え、反応液を0℃下で3時間攪拌した。反応液を0℃下でチオ硫酸ナトリウム (250 mL) で反応を停止させ、ろ過し、ろ液をジクロロメタンで抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、4.95 g、20.68 mmol、60.87%収率) を得られた。

【0991】

実施例92G： (3-ブロモ-2-チエニル)-[4-(4-キノリニル)シクロヘキシル]メタノール

【0992】

【化267】

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【0993】

-65℃下で、ジイソプロピルアミン (2.61g、25.82mmol、3.63mL) のジエチルエーテル (60 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 M、9.47mL) を滴下加入し、1時間後に3-ブロモチオフェン (3.51 g、21.52mmol、2.02mL) を加え、1時間後に4-(4-キノリニル)シクロヘキサンカルボアルデヒド (5.15 g、21.52mmol) を加えた。反応混合物を-65℃下で引続き1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (200 mL) で反応を停止させた。層化させ、水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色ガム状、2.15g、5.34mmol、24.83%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.76 - 8.71 (m, 1H), 8.22 (t, J=8.0 Hz, 2H), 8.02 (t, J=6.9 Hz, 2H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 1H), 7.43 (dd, J=3.5, 5.0 Hz, 2H), 6.95 (dd, J=2.5, 5.3 Hz, 2H), 5.34 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.46 - 3.35 (m, 1H), 2.43 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.68 - 1.42 (m, 6H), 1.26 - 1.18 (m, 2H).

【0994】

実施例92H
4-[4-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキシル]キノリン

【0995】

【化268】

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【0996】

(3-ブロモ-2-チエニル)-[4-(4-キノリニル)シクロヘキシル]メタノール (2.15g、5.34mmol) とN,N-カルボニルジイミダゾール (4.33 g、26.70mmol) のアセトニトリル (30.00 mL) 溶液を80℃下で16時間攪拌した。反応液を冷却した後、水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.50g、3.32mmol、62.09%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 2H), 8.05 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 2H), 7.76 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 4H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.10 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 6.97 (dd, J=4.0, 5.3 Hz, 2H), 5.95 (d, J=12.0 Hz, 1H), 5.35 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.36 (br t, J=11.8 Hz, 1H), 2.74 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.14 - 2.06 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 5H), 1.83 - 1.72 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 3H), 1.50 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46 - 1.31 (m, 2H).

【0997】

実施例92I
8-(4-(キノリン-4-イル)シクロヘキシル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【0998】

【化269】

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【0999】

標題の化合物の製造 (実施例92〜95)
5-(4-(キノリン-4-イル)シクロヘキシル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【1000】

【化270】

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【1001】

ラセミ体5-(4-(キノリン-4-イル)シクロヘキシル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール (200.00 mg、538.36 μmol) を不斉分離 (不斉カラム：OD-3 100×4.6 mm I.D.、 3 um、 移動相: A:二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエチルアミン)、 勾配： 4.5四分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40% を2.5分間保持した後、5%のB を1分間続いた。流速: 2.8mL/分。 カラム温度: 40℃)を行い、実施例92 (12.00mg、31.48μmol、5.85%収率、滞留時間= 1.674分間)、実施例93 (5.00 mg、13.31μmol、2.47%収率、滞留時間= 2.263 min)、実施例94 (2.00 mg、5.33 μmol、0.99%収率、滞留時間=3.164分間) と実施例95 (10.00mg、26.25μmol、4.88%収率、滞留時間= 5.596分間) を得られた。

【1002】

実施例92：¹H NMR (WXFL10310293_001, 400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.75 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dt, J=1.3, 7.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.40 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.52 (m, 4H), 1.32 - 1.19 (m, 1H).

【1003】

実施例93：¹H NMR (WXFL10310294_001, 400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.65 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.32 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.26 (dt, J=3.6, 12.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.73 - 1.42 (m, 4H), 1.22 - 1.16 (m, 1H).

【1004】

実施例94：¹H NMR (WXFL10310295_001, 400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.73 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.20 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (br t, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.21 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.53 - 5.47 (m, 1H), 3.79 (br s, 1H), 2.28 - 1.84 (m, 7H), 1.76 - 1.56 (m, 2H).

【1005】

実施例95：¹H NMR (WXFL10310296_001, 400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.54 (dt, J=1.1, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.71 (quin, J=5.7 Hz, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 1.48 (m, 2H)。

【1006】

標題の化合物の製造 (実施例96)
5-(4-(キノリン-4-イル)シクロヘキシル)-5H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-a]イミダゾール

【1007】

【化271】

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【1008】

4-[4-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキシル]キノリン (440.00mg、972.57 μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (54.55mg、194.51μmol)、酢酸パラジウム (21.84 mg、97.26μmol) と炭酸カリウム (268.84mg、1.95mmol) のo-キシレン (15mL) 溶液を窒素で3回置換した後、140℃下で16時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、実施例96 (70.00 mg、188.43μmol、19.37%収率) と実施例92I (200.00mg、538.36 μmol、55.35%収率) を得られた。

【1009】

実施例96：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 8.74 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.25 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.34 (dt, J=3.5, 12.2 Hz, 1H), 2.10 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.75 (dq, J=2.9, 12.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 1.16 (dq, J=3.3, 12.6 Hz, 1H).

【1010】

実施例97〜104：3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサンカルボン酸
実施例97A：3-(メトキシメチレン)シクロヘキサンカルボン酸エチル

【1011】

【化272】

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【1012】

0℃の温度下で、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド (30.21g、88.13 mmol) のテトラヒドロフラン (20.00 mL) 溶液に、カリウムtert-ブトキシド (1mol/L、88.13mL) のテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を0℃に制御し、30分間攪拌した。その後、反応系に3-カルボニルシクロヘキサンカルボン酸エチル (10.00g、58.75mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) を滴下加入し、滴下加入終了後、28℃に升温し、16時間攪拌し、TLC表示より原料反応終了して新しい生成物が生成された。反応終了後、反応系に30 mL水を加え、反応系を直ちに次のステップに用いられる。

【1013】

実施例97B：3-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル

【1014】

【化273】

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【1015】

0℃に、先のステップの粗製物に、水 (20 mL) と希塩酸 (6mol/L、10 mL) をゆっくり滴下加入し、反応液を28℃下で1時間反応し、TLCで反応をモニタリングした。反応終了後、PH =7なるまで反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチル (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色液体の3-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル (10.00g、54.28mmol、92.38%収率) を得られた。

【1016】

実施例97C
3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-ヒドロキシ-メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル

【1017】

【化274】

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【1018】

-78℃の温度下で、ジイソプロピルアミン (6.52g、64.48mmol、9.06mL) のジエチルエーテル (100.00 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5mol/L、25.79mL) のn-ヘキサン溶液をゆっくり滴下加入し、温度を-78℃に制御し、約10分間行った。滴下終了後、0℃に升温して30分間攪拌した。-78℃に温度を下げ、反応系に3-ブロモチオフェン (11.47g、70.34mmol、6.59mL) を滴下加入し、1時間攪拌した後、3-ホルミルシクロヘキサンカルボン酸エチル (10.80g、58.62mmol) を滴下加入し、-78℃で2時間攪拌し、反応終了後、反応系に飽和アンモニウムクロリド溶液100 mLを加えた後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出した。有機相を合併して100 mL飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、得られた粗製物化合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状の化合物3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-ヒドロキシ-メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル (9.00g、25.92mmol、44.22%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 (s, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 4.83 (ddd, J=3.3, 7.6, 10.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.42 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (br dd, J=3.4, 9.9 Hz, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.70 (m, 2H), 1.44 - 1.42 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 3H), 1.17 - 1.05 (m, 1H)。

【1019】

実施例97D
3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル

【1020】

【化275】

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【1021】

(3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-ヒドロキシ-メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル (9.00g、25.92mmol) のアセトニトリル (100.00 mL) 溶液に、1,1-カルボニルジイミダゾール (21.01g、129.60mmol) を加えた。反応液を80℃下で12時間反応し、TLC及びLCMSで反応をモニタリングした。反応終了後、25℃で反応液に100 mL水を加え、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を100 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル (5.40g、13.59mmol、52.43%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 5.32 - 5.19 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 2.76 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (br s, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.09 - 0.89 (m, 1H)。

【1022】

実施例97E
3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル

【1023】

【化276】

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【1024】

窒素ガスの保護下で、反応びんに3-[(3-ブロモ-2-チエニル)-イミダゾール-1-イル-メチル]シクロヘキサンカルボン酸エチル (5.20g、13.09mmol)、酢酸パラジウム (293.82mg、1.31mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (734.02mg、2.62mmol)、炭酸カリウム (3.62g、26.18mmol)、o-キシレン (100.00 mL) を順次加え、140℃下で16時間反応した。反応終了後、吸引ろ過し、酢酸エチル (30 mL) で洗浄し、有機相に100 mL水を加え、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を100 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル (2.20g、6.95mmol、53.12%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 - 7.64 (m, 1H), 7.34 (dd, J=1.8, 5.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.16 - 5.06 (m, 1H), 4.20 - 3.99 (m, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.44 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.13 - 0.82 (m, 1H).

【1025】

標題の化合物の製造 (実施例97〜104)
3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサンカルボン酸

【1026】

【化277】

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【1027】

3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル (200.00mg、1.33mmol) のテトラヒドロフラン (2.00 mL) と水 (2.00 mL) 溶液に、水酸化リチウム (60.55mg、2.53mmol) を加えた。反応液を65℃下で16時間反応した。反応終了後、pH=5になるまで反応液に希塩酸 (1mol/L) を加え、100 mL水を加え、50%ジクロロメタン/イソプロピルアルコール (50 mL×3) で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、3-(8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキサンカルボン酸 (100mg、339.85μmol、53.77収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.54 - 8.41 (m, 1H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (br s, 1H), 5.59 - 5.42 (m, 1H), 3.93 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 2.89 - 2.62 (m, 1H), 2.55 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.74 (m, 4H), 1.00 - 0.89 (m, 2H).

【1028】

精製用クロマトグラフィーでラセミ体を精製し、(酸性条件下で)四つの成分を得られた。成分一 (トリフルオロ酢酸塩、160mg、554.86μmol、24.66%収率、HPLC RT =1.71 min)；成分二 (トリフルオロ酢酸塩、160mg、554.86μmol、24.66%収率、HPLC RT =1.75 min)；成分三 (トリフルオロ酢酸塩、100mg、341.69μmol、15.19%収率、HPLC RT =1.79 min)；成分四 (トリフルオロ酢酸塩、100mg、341.69μmol、15.19%収率、HPLC RT =1.80 min)；

【1029】

成分一を不斉分離 (カラム:ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D., 5um, 移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA)、勾配： 5.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に3分間保持した後、5%のBで1.5分間保持し、流速: 2.5mL/分、カラム温度: 40℃」) で分割し、酸性精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例97 (トリフルオロ酢酸塩、20.00mg、49.55μmol、SFC RT=3.914 min、ee=80%)；実施例98 (トリフルオロ酢酸塩、30.00mg、73.98μmol、SFC RT=4.306 min、ee=85%)を得られた。

【1030】

実施例97: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.51 - 2.38 (m, 2H), 2.10 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.81 (br d, J=13.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 1H), 0.88 - 0.74 (m, 1H).

【1031】

実施例98: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.09 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 2.01 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.44 - 1.17 (m, 4H), 0.80 (dq, J=3.4, 12.6 Hz, 1H).

【1032】

成分二を不斉分離 (「AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:D,8,Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 1.00 μL, Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間」) で分割し、酸性精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例99 (トリフルオロ酢酸塩、25.00mg、61.23μmol、SFC RT=4.811 min、ee=80%)；実施例100(トリフルオロ酢酸塩、28.00mg、69.09μmol、SFC RT=5.635 min、ee=96%)を得られた。

【1033】

実施例99: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.18 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=3.3, 9.0, 15.6 Hz, 1H), 2.33 (tt, J=3.3, 12.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.57 - 1.42 (m, 2H), 1.34 - 1.17 (m, 2H), 0.87 (q, J=12.5 Hz, 1H).

【1034】

実施例100: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.19 (s, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 5.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 2.47 (dt, J=3.1, 12.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 3H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 0.87 (dq, J=2.9, 12.4 Hz, 1H)

【1035】

成分三を不斉分離 (「AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:D,8,Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 1.00 μL, Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間」) で分割し、酸性精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例101 (トリフルオロ酢酸塩、8.00mg、19.56μmol、SFC RT=4.674 min、ee=99.08%)；実施例102 (トリフルオロ酢酸塩、9.00mg、22.04μmol、SFC RT=5.193 min、ee=98.5%)を得られた。

【1036】

実施例101: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.59 (dt, J=3.1, 12.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.09 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 1H), 1.51 - 1.29 (m, 4H), 0.89 (dq, J=4.1, 12.2 Hz, 1H).

【1037】

実施例102: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.86 (br s, 1H), 2.59 (ddd, J=3.5, 8.8, 15.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.10 (m, 2H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 4H), 0.89 (dq, J=4.1, 12.1 Hz, 1H).

【1038】

成分四を不斉分離 (「AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML Vial: 1:D,8,Channel Name: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Injection Volume: 1.00 μL, Proc.Chnl. Descr.: PDACh1 220nm@4.8nm -Compens. Run Time: 10.0分間」) で分割し、酸性精製用クロマトグラフィーで精製し、最終に実施例103 (トリフルオロ酢酸塩、12.00mg、29.67μmol、SFC RT=5.037 min、ee=67.24%)；実施例104 (トリフルオロ酢酸塩、12.00mg、29.67μmol)RT=5.626 min、ee=96.00%)を得られた。

【1039】

実施例103: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.17 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 2.17 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.94 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.61 - 1.27 (m, 4H), 0.92 (dt, J=4.8, 12.7 Hz, 1H)。

【1040】

実施例104: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 9.16 (s, 1H), 7.72 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J=3.8 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H), 2.17 (br d, J=13.1 Hz, 1H), 1.94 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.57 - 1.31 (m, 4H), 0.92 (dt, J=4.8, 12.7 Hz, 1H)。

【1041】

実施例105〜106：8-[2-(4-フルオロテトラヒドロピラン-4-イル)エチル]-8H-チエニル[3,4]ピロリル[1,5-a]イミダゾール

【1042】

【化278】

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【1043】

(ジメチルアミノ)ジフルオロスルホニウムテトラフルオロボラート (473.18mg、2.07mmol) のジクロロメタン (1.00 mL) 溶液に、実施例28と実施例29のラセミ体混合物 (100.00mg、344.38μmol) のジクロロメタン (1mL) 溶液をゆっくり滴下加入した後、トリエチルアンモニウムフルオリド (166.55 mg、1.03mmol) を加えた。反応液を20℃に16時間攪拌した後、反応液に20 mL水を加え、ジクロロメタン (20 mL×3) で抽出した。合併した有機相を50 mL飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、減圧蒸留し、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (28.00mg、95.77μmol、27.81%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.14 (br s, 1H), 7.57 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.53 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 4H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.44 (m, 3H).

【1044】

ラセミ体を不斉分割 (移動相: A:CO₂ B:エタノール (0.05% DEA)、勾配： 4.5分間をかかってBを5%から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで1分間保持し、流速: 2.8mL/分、カラム温度: 40℃) を行い、最終に実施例105 (0.11g、369.29μmol、SFC RT=3.131min、ee=98.1%) と実施例106 (0.1g、337.51μmol、SFC RT=3.488min、ee=99.3 %)を得られた。

【1045】

実施例105：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.91 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.47 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.77 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.41 (m, 3H).

【1046】

実施例106: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 8.02 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.31 (tdd, J=4.9, 11.8, 13.7 Hz, 1H), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.42 (m, 3H).

【1047】

実施例107〜110：(trans)-2-(-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)シクロペンタノール
実施例107A
(trans)-2-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル、(cis)-2-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル

【1048】

【化279】

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【1049】

0℃下で、シクロペンタノン-2-カルボン酸エチル (50.00 g、320.14mmol) のエタノール (500 mL) 溶液に、水素化ほう素ナトリウム (6.06 g、160.07mmol) を数回分けて加え、0℃下で1時間攪拌した。反応液を水 (200 mL)で0℃下に反応を停止させた。層化させ、水層をジクロロメタンで抽出し、合併した有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ、残留物を減圧して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物シス型の実施例107A (無色油状、17.00 g、107.47mmol、33.57%収率) とトランス型の実施例107A (無色油状、17.00 g、107.47mmol、33.57%収率) を得られた。

【1050】

シス型の実施例107A：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.30 (s, 1H), 4.43 (quin, J=3.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.12 (d, J=2.8 Hz, 1H), 2.67 (dt, J=4.4, 9.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.69 - 1.56 (m, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H).

【1051】

トランス型の実施例107A：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.15 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.65 (dt, J=6.4, 8.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.56 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H).

【1052】

実施例107B
(trans)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンタンカルボン酸エチル

【1053】

【化280】

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【1054】

0℃下で、(trans)-2-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸エチル (9.00g、56.89mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (9.14g、85.34 mmol、9.93 mL) とtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸 (18.05g、68.27mmol、15.70 mL) を順次滴下加入し、反応液を室温下で2時間攪拌した。反応液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧濃縮して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、13.50g、49.55mmol、87.10%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.39 (q, J=5.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.66 (dt, J=5.5, 8.3 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.90 - 0.85 (m, 9H), 0.06 - 0.02 (m, 6H)

【1055】

実施例107C
(trans)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンタンカルボアルデヒド

【1056】

【化281】

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【1057】

-65℃下で (trans)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンタンカルボン酸エチル (18.50 g、67.90mmol) のジクロロメタン (200 mL) の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム (1 M、74.69mL) を滴下加入した。反応液を-65℃下で2時間攪拌した。反応液を0℃下で飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液 (100 mL) で反応を停止させ、層化させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、11.00 g、48.16 mmol、70.93%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 9.64 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.50 (q, J=5.4 Hz, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 1.99 - 1.88 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 0.91 - 0.87 (m, 9H), 0.08 (d, J=3.3 Hz, 6H)

【1058】

実施例107D
(trans)-(3-ブロモチオフェン-2-イル)(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)メタノール

【1059】

【化282】

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【1060】

0℃下で、ジイソプロピルアミン (5.85g、57.79mmol、8.13mL) のメチルtert-ブチルエーテル (100 mL) 溶液に、n-ブチルリチウム (2.5 M、21.19mL) を滴下加入し、1時間後に3-ブロモチオフェン (8.64g、52.98mmol、4.97 mL)、(trans)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンタンカルボアルデヒド (11.00g、48.16mmol) を加えた。反応混合物を0℃下で引続き1時間攪拌した。反応液を飽和アンモニウムクロリド溶液 (100 mL) で反応を停止させた。層化させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層を乾燥させ、ろ過して減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (褐色油状、8.50g、21.71mmol、45.09%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.10 (q, J=5.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 0.90 - 0.84 (m, 9H), -0.02 (d, J=8.0 Hz, 5H).

【1061】

実施例107E
(trans)-1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)メチル)-1H-イミダゾール

【1062】

【化283】

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【1063】

(trans)-(3-ブロモチオフェン-2-イル)(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)メタノール (9.20 g、23.50mmol)、N,N-カルボニルジイミダゾール (7.62g、47.01mmol) とイミダゾール (4.8 g、70.51mmol) をアセトニトリルに溶解し、反応混合物を85℃下で12時間攪拌した。反応混合物をろ過し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧濃縮して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (8.20g、18.57mmol、79.03%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.84 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 5.44 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.98 (td, J=3.0, 5.7 Hz, 1H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.15 (m, 1H), 0.82 (s, 8H), -0.05 - - 0.10 (m, 3H), - 0.21 (s, 3H).

【1064】

実施例107F
(trans)-8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【1065】

【化284】

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【1066】

(trans)-1-((3-ブロモチオフェン-2-イル)(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)メチル)-1H-イミダゾール (8.20g、18.57mmol)、酢酸パラジウム (416.98 mg、1.86mmol)、炭酸カリウム (5.13g、37.14mmol) とブチルビス（１‐アダマンチル）ホスフィン (1.33 g、3.71mmol) のトルエン (100.00 mL) 混合液を115℃に加熱して16時間攪拌した。反応混合液をろ過して減圧濃縮してトルエンを除去し、残留物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (5.50g、15.10mmol、81.31%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, METHANOL-d₄) δ = 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.72 (q, J=5.0 Hz, 1H), 2.74 (tt, J=4.5, 9.0 Hz, 1H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 3H), 0.84 - 0.79 (m, 9H), -0.08 - - 0.14 (m, 3H), -0.19 - - 0.26 (m, 3H).

【1067】

標題の化合物の製造 (実施例107〜110)
(trans)-2-(8H-チエニル[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール-8-イル)シクロペンタノール

【1068】

【化285】

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【1069】

(trans)-8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロペンチル)-8H-チエノ[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール (5.50g、15.25 mmol) とp−トルエンスルホン酸メチル一水和物 (8.70g、45.76mmol) を1,2-ジクロロエタン (100 mL) に溶解し、反応混合液を85℃下で12時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム (100 mL) で反応を停止させた。層化させ、水層を酢酸エチルで抽出し、合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧濃縮して残留物を得られ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2.10g、8.46mmol、55.48%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 5.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.78 (br d, J=4.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 1H)。

【1070】

ラセミ体 (900.00mg、3.65mmol) を不斉分離 (不斉カラム：LuxCellulose-2 150×4.6 mm I.D., 3 um, 移動相: A:二酸化炭素 B:メタノール (0.05% ジエチルアミン)、勾配：Bを5%から40%に上昇させて5.5分間洗い、40%を 3分間保持した後、5%のBを引き続き1.5分間保持した。流速: 2.5mL/分。カラム温度: 40℃)を行い、実施例107 (300.00mg、1.19mmol、32.51%収率、滞留時間=6.106分間)、実施例108 (300.00mg、1.21mmol、33.06%収率、滞留時間=6.470分間)、実施例109 (100.00mg、404.58μmol、11.08%収率、滞留時間=6.838分間) と実施例110 (100.00mg、398.69μmol、10.92%収率、滞留時間=8.760分間) を得られた。

【1071】

実施例107：¹H NMR (WXFL10310308_001,400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.83 (s, 1H), 7.62 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.88 (quin, J=5.3 Hz, 1H), 2.37 - 2.29 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 2H), 1.06 - 0.94 (m, 1H).

【1072】

実施例108：¹H NMR (WXFL10310309_001, 400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.51 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.88 (quin, J=5.3 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.06 - 0.96 (m, 1H).

【1073】

実施例109：¹H NMR (WXFL10310310_001, 400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 1H)。

【1074】

実施例110：¹H NMR (WXFL10310311_001, 400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 0.86 - 0.74 (m, 1H).

【1075】

実施例111〜114：1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-(8H-チエノ[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール
実施例111A：3,3-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロブチルホルムアミド

【1076】

【化286】

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【1077】

3,3-ジフルオロシクロブタンカルボン酸 (40.00 g、293.90mmol) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に、HOBt (59.57g、440.85mmol)、EDCI (14.09 g、73.48mmol) とトリエチルアミン (178.44 g、1.76mmol、244.44 mL) を数回分けて加えた。当該反応液を20℃下で半時間攪拌した。その後、N-メトキシメタンアミン (43.00 g、440.85mmol、塩酸塩) をゆっくり加えた。当該反応液を20℃下で12時間攪拌した。飽和食塩水 (600 mL) で反応を停止させ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (38.00g、72.17%収率) を得られ、黄色液体である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 3.70 (s, 3H), 3.28 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.63 (m, 2H)

【1078】

実施例111B：1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ブト-3-エン-1-オン

【1079】

【化287】

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【1080】

窒素ガスの保護下で、3,3-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロブチルホルムアミド (15 g、83.72mmol) をテトラヒドロフラン (150 mL) に溶解し、-70℃下でアリルマグネシウムブロミド (1 mol/L、167.44 mL) を加えた。-70℃下で1時間攪拌した。水 (150 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (13 g、収率97%)を得られ、黄色液体である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.90 (tdd, J=7.0, 10.2, 17.2 Hz, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m, 2H), 3.14 (dquin, J=2.4, 8.6 Hz, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 1H), 2.90 - 2.62 (m, 3H)

【1081】

実施例111C：1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ブト-3-エン-1-オール

【1082】

【化288】

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【1083】

1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ブト-3-エン-1-オン (1.7 g、10.61 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解し、水素化ほう素ナトリウム (401.4 mg、10.61 mmol) をゆっくり加えた。20℃下で15分間攪拌した。水 (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。濃縮した有機相の標題の化合物 (1.5 g、粗製物) を得られ、黄色油状物であり、直ちに次のステップに供し、精製する必要がない。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.73 (dddd, J=6.4, 8.0, 10.4, 16.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 2H), 3.56 (tt, J=3.6, 7.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.60 (d, J=4.0 Hz, 1H).

【1084】

実施例111D
tert-ブチル((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)ジメチルシラン

【1085】

【化289】

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【1086】

1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ブト-3-エン-1-オール (1.5g、9.25mmol) をジクロロメタン (30 mL) に溶解し、2,6-ジメチルピリジン (1.49g、13.87mmol) を加えた。0℃下でTBSOTf (2.93g、11.1mmol) を加えた。20℃下で2時間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2 g、7.23mmol) を得られ、黄色液体である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.97 - 5.51 (m, 1H), 5.11 - 4.84 (m, 2H), 3.81 - 3.48 (m, 1H), 2.59 - 2.00 (m, 8H), 0.84 (s, 9H), 0.01 (d, J=7.3 Hz, 6H).

【1087】

実施例111E
3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピオンアルデヒド

【1088】

【化290】

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【1089】

tert-ブチル((1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)ブト-3-エン-1-イル)オキシ)ジメチルシラン (2 g、7.23mmol) をジクロロメタン (10 mL) とメタノール (10 mL) に溶解し、-70℃に、15Psi下で、反応液の色が青くなるまでオゾンを曝気した。また、窒素ガスで5分間曝気した。-70℃にジメチルスルフィド (4.49g、72.3mmol) を加えた。20℃下で16時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.78g、88.43%収率) を得られ、黄色液体である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.72 (t, J=2.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.00 (m, 1H), 2.68 - 2.01 (m, 8H), 0.82 (s, 9H), 0.01 (d, J=7.5 Hz, 6H).

【1090】

実施例111F
1-(3-ブロモチオフェン-2-イル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロパン-1-オール

【1091】

【化291】

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【1092】

窒素ガスの保護下で、-70℃にn-ブチルリチウム (2.5mol/L、2.81mL) をジイソプロピルアミン (775.92mg、7.67mmol) のtert-ブチルメチルエーテル (10 mL) にゆっくり滴下加入した。0℃下で1時間攪拌した。トリブロモチオフェン (1.04g、6.39mmol) をtert-ブチルメチルエーテル (10 mL) に溶解し、反応液にをゆっくり加えた。0℃下で1時間攪拌した。最後に3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピオンアルデヒド (1.78g、6.39mmol) のtert-ブチルメチルエーテル (10 mL) 溶液を反応液に加えた。0℃下で1時間攪拌した。アンモニウムクロリド水溶液 (100 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (50 mL) で3回抽出した。飽和食塩水 (100 mL) で1回洗浄した。有機相を合併して乾燥させ、ろ過し、濃縮して標題の化合物 (2.8 g、粗製物) を得られ、黄色油状物であり、直ちに次のステップの反応に用いられ、精製する必要がない。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.25 (dd, J=3.8, 5.3 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 5.38 - 5.06 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 2.76 - 2.40 (m, 5H), 2.01 - 1.75 (m, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 9H), 0.22 - 0.09 (m, 6H).

【1093】

実施例111G
1-(1-(3-ブロモチオフェン-2-イル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピル)-1H-イミダゾール

【1094】

【化292】

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【1095】

1-(3-ブロモチオフェン-2-イル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロパン-1-オール (2.8g、6.34mmol) をアセトニトリル (30 mL) に溶解し、イミダゾール (1.29g、19.02mmol) とカルボニルジイミダゾール (2.06g、12.68mmol) を加えた。90℃下16時間攪拌した。水 (100 mL) で反応を停止させた。有機相を乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (2 g、64.18%収率) を得られ、黄色油状物である。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.65 (d, J=11.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 5.83 - 5.62 (m, 1H), 3.59 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.62 - 2.08 (m, 7H), 0.94 (d, J=3.8 Hz, 9H), 0.14 - -0.02 (m, 6H).

【1096】

実施例111H
8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エチル)-8H-チエニル[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール

【1097】

【化293】

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【1098】

1-(1-(3-ブロモチオフェン-2-イル)-3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-3-(3,3-ジフルオロシクロブチル)プロピル)-1H-イミダゾール (2 g、4.07mmol)、酢酸パラジウム (91.38 mg、407.00 μmol)、ブチルビス（１‐アダマンチル）ホスフィン (291.85 mg、814.00μmol) と炭酸カリウム (1.13 g、8.14 mmol) をキシレン (40 mL) に加えた。窒素ガスの保護下で、140℃に升温し、16時間攪拌した。反応液を濃縮した後、水 (100 mL) で反応を停止させた。酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (1.3g、77.89%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.16 (dd, J=5.0, 10.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 2.68 - 2.13 (m, 7H), 2.10 - 1.92 (m, 2H), 1.79 (ddd, J=3.5, 9.7, 13.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J=6.3 Hz, 9H), 0.22 - 0.09 (m, 6H).

【1099】

標題の化合物の製造 (実施例111〜114)
1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-(8H-チエニル[3',2':3,4]ピロロ[1,2-c]イミダゾール-8-イル)エタノール

【1100】

【化294】

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【1101】

8-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)エチル)-8H-チエニル[3',2':3,4]ピロリル[1,2-c]イミダゾール (1.3g、3.17mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、p−トルエンスルホン酸メチル一水和物 (1.81g、9.51mmol) を加えた。当該反応液を30℃下で16時間攪拌した。反応液を炭酸ナトリウム水溶液でpHを9に調整し、ジクロロメタン (30 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (0.8g、85.16%収率) を得られた。当該ラセミ体を不斉分離 (カラムOD-3 100×4.6mm I.D.、3um 移動相: A:二酸化炭素 B:エタノール (0.05% ジエタノールアミン) 勾配： 4.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持し、5%のBで1分間保持し、流速: 2.8mL/分、カラム温度: 40℃) を行い、実施例111 (85 mg、滞留時間が2.249分間であり)、実施例112 (90 mg、滞留時間が2.367分間であり)、実施例113 (100mg、滞留時間が2.529分間であり) と実施例114 (110 mg、滞留時間が2.775分間であり) を得られた。

【1102】

実施例111：¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.88 (s, 1H), 7.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 - 5.31 (m, 2H), 3.89 (br dd, J=4.1, 9.7 Hz, 1H), 2.56 (br s, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 2.16 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 2H).

【1103】

実施例112：¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 - 5.34 (m, 2H), 3.89 (br dd, J=4.0, 9.5 Hz, 1H), 2.55 (br s, 2H), 2.41 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 2.16 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.75 (m, 2H).

【1104】

実施例113：¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 2H), 3.79 (br s, 1H), 2.53 - 2.53 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (br s, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.61 (ddd, J=2.6, 10.0, 13.2 Hz, 1H).

【1105】

実施例114：¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ = 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.50 - 5.37 (m, 2H), 3.80 (br dd, J=3.0, 9.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.61 (ddd, J=2.8, 10.0, 13.1 Hz, 1H).

【1106】

実施例115〜118：4-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)シクロヘキシルメタノール
実施例115A
4-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル

【1107】

【化295】

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【1108】

0℃下で、4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル (5.60 g、32.52 mmol) のDCM (50.00 mL) 溶液に、2,6-ジメチルピリジン (6.97 g、65.03 mmol)、TBSOTf (12.89 g、48.77 mmol) を加えた。混合物を0℃下で2時間攪拌した。反応液をDCM (200 mL) で希釈し、水 (30 mL×3) と食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、9.00 g、96.60%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 4.06 (dq, J=5.1, 7.2 Hz, 2H), 3.84 (br s, 0.5H), 3.56 - 3.45 (m, 0.5H), 2.28 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 2H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.31 - 1.24 (m, 1H), 1.20 (dt, J=3.0, 7.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J=1.5 Hz, 9H), -0.01 (d, J=8.5 Hz, 6H).

【1109】

実施例115B
4-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-シクロヘキサンカルボアルデヒド

【1110】

【化296】

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【1111】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、4-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-シクロヘキサンカルボン酸エチル (8.00 g、27.93 mmol) のDCM (80.00 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M、83.79 mL) をゆっくり加えた後、-78℃下で反応液を3時間攪拌した。反応液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム (100 mL) で反応を停止させ、DCM (50.00 mL×4) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、3.00g、40.28%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 9.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.46 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.38 - 1.17 (m, 3H), 0.83 (d, J=3.0 Hz, 9H), 0.04 - -0.06 (m, 6H).

【1112】

実施例115C
4-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール

【1113】

【化297】

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【1114】

ジイソプロピルアミン (1.59g、15.71mmol) のジエチルエーテル (15.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、6.28mL) をゆっくり加え、0℃で30分間攪拌した後、-78℃下で3-ヨードチオフェン (3.00g、14.28 mmol) を加え、-78℃に保持し、引続き1.5時間攪拌した。4-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-シクロヘキサンカルボアルデヒド (3.00g、12.37 mmol) を加え、-78℃下で3時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (30 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×4) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、2.50g、38.69%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.24 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 3.93 - 3.45 (m, 1H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.58 (m, 6H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.17 - 1.06 (m, 2H), 0.85 - 0.81 (m, 9H), 0.01 - -0.02 (m, 6H).

【1115】

実施例115D
tert-ブチル-[4-[イミダゾール-1-イル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]シクロヘキシルオキシ]-2-メチルシラン

【1116】

【化298】

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【1117】

4-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-シクロヘキシル-(3-ヨード-2-チエニル)メタノール (2.50g、5.53mmol) のアセトニトリル (50.00 mL) 溶液に、CDI (4.48 g、27.65 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液にアンモニウムクロリド溶液 (30 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×4) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (黄色油状、2.00g、71.97%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.64 (d, J=13.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.98 (dd, J=2.1, 5.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.06 (m, 1H), 3.96 - 3.47 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 3H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.85 (d, J=13.6 Hz, 9H), 0.00 (d, J=1.5 Hz, 6H).

【1118】

実施例115E
tert-ブチル-ジメチル-[4-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)-シクロヘキシルオキシ]シラン

【1119】

【化299】

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【1120】

混合物tert-ブチル-[4-[イミダゾール-1-イル-(3-ヨード-2-チエニル)メチル]シクロヘキシルオキシ]-2-メチルシラン (1.80g、3.58 mmol)、酢酸パラジウム (80.42mg、358.19μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (200.89 mg、716.38μmol)、炭酸カリウム (990.10 mg、7.16mmol) のo-キシレン (5.00 mL) 溶液を窒素ガスで3回置換した後、140℃下で16時間攪拌した。反応液を水 (30 mL) で希釈した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (20 mL×4) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (700.00mg、52.21%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.64 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=1.5, 5.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=4.3, 16.3 Hz, 1H), 4.00 - 3.38 (m, 1H), 1.99 - 1.71 (m, 4H), 1.51 - 1.05 (m, 5H), 0.99 - 0.80 (m, 9H), 0.04 -0.07 (m, 6H)。

【1121】

標題の化合物の製造 (実施例115〜118)
4-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)-シクロヘキサノール

【1122】

【化300】

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【1123】

tert-ブチル-ジメチル-[4-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)-シクロヘキシルオキシ]シラン (700.00 mg、1.87 mmol) のジクロロメタン (5.00 mL) 溶液に、TsOH・H2O (966.04mg、5.61mmol) を加え、混合物を20℃下で16時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) で希釈した後、飽和NaHCO₃溶液 (5 mL×3) と食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (400.00mg、74.64%収率) を得られた。このラセミ体を不斉分離 (カラム: LuxCellulose-2 150×4.6mm I.D., 3μm；移動相: A:CO₂ B:メタノール (0.05% DEA) 勾配： 5.5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に3分間保持した後、5%のBで1.5分間保持し、流速: 2.5mL/分；カラム温度: 40℃) を行い、実施例115 (50.00 mg、12.41%収率) (滞留時間：6.309分間)、実施例116 (60.00 mg、14.96%収率) (滞留時間：6.632分間)、実施例117 (50.00 mg、12.45%収率) (滞留時間：7.509分間) と実施例118 (50.00 mg、12.45%収率) (滞留時間：7.935分間) を得られた。

【1124】

実施例115：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.45 (m, 5H), 1.33 (dq, J=3.9, 12.8 Hz, 1H), 1.07 (br d, J=13.3 Hz, 1H)。

【1125】

実施例116：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.87 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.30 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.45 (m, 5H), 1.33 (dq, J=3.9, 12.8 Hz, 1H), 1.07 (br d, J=13.3 Hz, 1H)。

【1126】

実施例117：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.77 (s, 1H), 7.41 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 1.90 - 2.09 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 4H), 0.86 - 0.74 (m, 1H)。

【1127】

実施例118：¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.33 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 4H), 0.97 - 0.84 (m, 1H)。

【1128】

実施例119〜120：1-シクロヘキシル-2-メチル-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)-プロパン-1-オール
実施例119A：3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチル

【1129】

【化301】

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【1130】

ジイソプロピルアミン (32.75g、323.63mmol) のテトラヒドロフラン (300.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、117.68mL) をゆっくり加え、0℃に30分間攪拌した後、-20℃下で2-メチルプロピオン酸メチル (30.05g、294.21mmol) を加え、2.5時間攪拌した。シクロヘキサンカルボアルデヒド (11.00g、98.07 mmol) を加え、5℃下で3時間攪拌した。アンモニウムクロリド溶液 (200 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (100 mL×3) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (300 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、20.00g、95.16%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 3.62 (s, 3H), 3.27 (dd, J=3.1, 8.7 Hz, 1H), 2.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.66 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 1.56 (br d, J=11.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 3H), 1.33 - 1.23 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 - 0.94 (m, 3H).

【1131】

実施例119B
3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチル

【1132】

【化302】

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【1133】

3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチル (20.00g, 93.33mmol) のDCM (200 mL) 溶液に2,6-ジメチルピリジン (20.00g, 186.66mmol) とTBSOTf (37.01g, 139.99mmol) を加え、0℃下で2時間攪拌して反応した。DCM (300 mL) を加えて希釈した。水 (100 mL×3) と食塩水 (200 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、27.00g, 88.05%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.66 (d, J=2.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.46 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 3H), 1.10 (d, J=15.3 Hz, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.08 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

【1134】

実施例119C
3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール

【1135】

【化303】

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【1136】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-3-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-プロピオン酸メチル (5.00 g, 27.93 mmol) のDCM (50.00 mL) 溶液に、DIBAL-H (1 M, 30.44 mL) をゆっくり加え、-78℃下で反応液を2時間攪拌した。-78℃下で反応液を飽和酒石酸ナトリウムカリウム (50 mL) で反応を停止させ、酢酸エチル (30.00 mL×4) で抽出した。合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、4.30g、94.00%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=3.67 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 3H), 1.59 - 1.42 (m, 3H), 1.38 - 1.09 (m, 5H), 0.97 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.68 (s, 3H), 0.02 (d, J=13.8 Hz, 6H).

【1137】

実施例119D
3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-2,2-ジメチル-プロピオンアルデヒド

【1138】

【化304】

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【1139】

-78℃及び窒素ガスの保護下で、DMSO (4.16g、53.24mmol) のDCM (50.00 mL) 溶液に、(COCl)₂ (3.38g、26.62mmol) のDCM (50.00 mL) を加え、30分間攪拌した後、3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール (4.00g、13.31mmol) のDCM (100.00 mL) 溶液を加え、60分間攪拌した後、トリエチルアミン (12.12g、119.79mmol) を加え、1時間攪拌した後、-78℃下で反応液を水 (200 mL) で反応を停止させ、DCM (50.00 mL×3) で抽出した。合併した有機相を水 (100 mL×3)、食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、3.50g, 88.09%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 9.60 (s, 1H), 3.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.57 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.28 - 1.05 (m, 5H), 1.04 - 0.95 (m, 7H), 0.85 (s, 9H), 0.10 -0.03 (m, 6H).

【1140】

実施例119E
3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-1-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール

【1141】

【化305】

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【1142】

ジイソプロピルアミン (1.59g、15.71mmol) のジエチルエーテル (15.00 mL) 溶液を-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 M、6.28mL) をゆっくり加え、0℃に30分間攪拌した後、-78℃下で3-ヨードチオフェン (3.00g、14.28 mmol) を加え、-78℃に保持して引続き1.5時間攪拌した。3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-2,2-ジメチル-プロピオンアルデヒド (3.41g、11.43 mmol) を加え、-78℃下で3時間攪拌して反応した。アンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、酢酸エチル (20 mL×4) で抽出した。有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (無色油状、3.30g、45.44%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.30 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 1H), 5.43 - 5.06 (m, 1H), 3.58 - 3.30 (m, 1H), 2.07 - 1.62 (m, 6H), 1.53 - 1.22 (m, 6H), 1.18 - 1.12 (m, 3H), 1.02 - 0.96 (m, 9H), 0.80 - 0.66 (m, 3H), 0.27 - 0.13 (m, 6H).

【1143】

実施例119F
tert-ブチル-[1-シクロヘキシル-3-イミダゾール-1-イル-3-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロポキシ]-ジメチル-シラン

【1144】

【化306】

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【1145】

3-[tert-ブチルジメチルシリル]オキシ-3-シクロヘキシル-1-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール (3.30g、6.49mmol) のアセトニトリル (50.00 mL) 溶液に、CDI (5.26 g、32.45 mmol) を加え、80℃下で16時間攪拌して反応した。反応液にアンモニウムクロリド溶液 (50 mL) を加えて反応を停止させ、濃縮した後、酢酸エチル (50 mL×3) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (異性体1、無色油状、1.20g、33.13%収率；異性体2、無色油状、1.15g、31.74%収率) を得られた。

【1146】

異性体1：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ= 7.56 (s, 1H), 7.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 1.68 (br s, 3H), 1.58 (br s, 1H), 1.39 - 1.33 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 5H), 1.16 - 1.03 (m, 4H), 0.89 - 0.86 (m, 12H), 0.00 (s, 3H), -0.14 (s, 3H).

【1147】

異性体2：¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ=7.57 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 1.66 (br d, J=8.5 Hz, 3H), 1.49 - 1.26 (m, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.07 - 0.99 (m, 5H), 0.93 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).

【1148】

実施例119G
tert-ブチル-[1-シクロヘキシル-2-メチル-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)]-ジメチル-シラン

【1149】

【化307】

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【1150】

混合物tert-ブチル-[1-シクロヘキシル-3-イミダゾール-1-イル-3-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロポキシ]-ジメチル-シラン (異性体1) (1.00g,1.79 mmol) のo-キシレン (15.00 mL) 溶液に酢酸パラジウム (40.19mg、179.00μmol)、トリシクロヘキシルホスフィン (100.40 mg、358.00μmol)、炭酸カリウム (990.10 mg、7.16mmol) を加え、窒素ガスで3回置換した後、140℃下で16時間攪拌した。反応液を水 (50 mL) で希釈した後、ろ過し、ろ液を酢酸エチル (20 mL×4) で抽出し、合併した有機相を食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (500.00mg、54.00%収率) を得られた。¹H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.57 (br s, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.86 (br s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 1.67 (br d, J=10.0 Hz, 4H), 1.42 - 1.28 (m, 3H), 1.14 - 1.00 (m, 4H), 0.97 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.69 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.00 (s, 3H), -0.05 - -0.07 (m, 1H)。

【1151】

標題の化合物の製造：実施例119〜120
1-シクロヘキシル-2-メチル-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)-プロパン-1-オール

【1152】

【化308】

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【1153】

tert-ブチル-[1-シクロヘキシル-2-メチル-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)]-ジメチル-シラン (500.00 mg、1.16 mmol) のジクロロメタン (5.00 mL) 溶液に、TsOH.H₂O (599.26mg、3.48mmol) を加え、混合物を20℃下で24時間攪拌した後、TsOH.H₂O (599.26mg、3.48mmol) と1,2-ジクロロエタン (5.00 mL) をさらに加え、混合物を60℃下で24時間攪拌した。反応液をジクロロメタン (50 mL) で希釈した後、飽和NaHCO₃溶液 (10 mL×4) と食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物 (150.00mg、30.65%収率) を得られた。

【1154】

このラセミ体を不斉分離 (カラム:Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D., 3um；移動相: 40% of iso-propanol (0.05% DEA) inCO₂；流速: 2.5mL/分；カラム温度: 35℃) を行い、二つの成分を得られた。成分1は精製用HPLC ([water (0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-55%,8min) で精製し、実施例119 (40.00 mg、19.60%収率、TFA 塩；SFC滞留時間：2.553分間) を得られ; 成分2は実施例120 (40.00 mg、26.67%収率、滞留時間：6.267分間)である。

【1155】

実施例119: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.19 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 1.90 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.70 (br d, J=12.3 Hz, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.18 (m, 8H), 0.54 (s, 3H).

【1156】

実施例120: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ = 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.60 (d, J=2.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.65 (m, 4H), 1.60 - 1.28 (m, 9H), 1.26 - 1.18 (m, 1H), 0.51 (s, 3H).

【1157】

実施例121〜122：1-シクロヘキシル-2-メチル-2-(8H-チエノ[3,4]ピロロ[1,5-a]イミダゾール-8-イル)-プロパン-1-オール

【1158】

【化309】

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【1159】

tert-ブチル-[1-シクロヘキシル-3-イミダゾール-1-イル-3-(3-ヨード-2-チエニル)-2,2-ジメチル-プロポキシ]-ジメチル-シラン (異性体2) (1.15 g, 2.06mmol)を実施例119の方法を従い、ラセミ体を製造した後、不斉分離 (カラム:Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D., 3um；移動相: A:CO₂ B:iso-propanol (0.05% DEA)；勾配： 5分間をかかってBを5% から40%に上昇させ、40%に2.5分間保持した後、5%のBで2.5分間保持し、流速: 2.5mL/分；カラム温度: 35℃) を行い、実施例121 (50.00 mg、24.88%収率、SFC滞留時間：3.415分間) を得られ；成分2は実施例122 (48.00 mg、23.21%収率、SFC滞留時間：4.561分間) である。

【1160】

実施例121: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 7.89 (s, 1H), 7.52 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.96 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 1.29 (m, 5H), 1.16 (s, 3H), 0.55 (s, 3H)。

【1161】

実施例122: ¹H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δ= 9.05 (s, 1H), 7.70 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 1.97 - 1.87 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.48 - 1.15 (m, 9H), 0.68 (s, 3H)。

【1162】

実験例1：hIDO1生体外酵素活性アッセイ
実験目的：
NFK green^TM蛍光分子でIDO1酵素代謝生成物NFK産生の変化を検出し、化合物のIC50値を指標として、組換えヒトIDO1酵素に対する化合物の阻害作用を評価する。
実験材料:
IDO1酵素活性アッセイキット、NTRC # NTRC-hIDO-10K；
384ウェル酵素反応プレート、PerkinElmer # 6007279；
384ウェル化合物プレート、Greiner # 781280；
シーリングフィルム、PerkinElmer # 6050185；
Envisionマルチモードプレートリーダー、PerkinElmer；
Bravo自動化リキッドハンドリングプラットフォーム、Agilent。
実験のステップ及び方法：
1.化合物ローディング:
DMSO中で化合物を1mMに希釈し、3倍ずつ希釈し、10つの勾配を作り、ダブルウェルを用いた。Bravo自動化リキッドハンドリングプラットフォームで48μL 50mMリン酸塩緩衝液pH6.5を移し、化合物プレート中に加えた。その後、2μL希釈した化合物のDMSO溶液を加え、均一に混合した後、10μLを酵素反応プレート中に移した。
2.IDO1酵素活性検出実験：
反応緩衝液 (50mMリン酸塩緩衝液pH6.5、0.1% Tween-20、2% グリセロール、20mM アスコルビン酸、20μg/mlカタラーゼと20μMメチレンブルー) にIDO1酵素を20nMになるまで希釈し、20μLを酵素反応プレートに移し、23℃に30分間インキュベートした。10μL 400μMのL型トリプトファン基質を加えて反応を開始させ、23℃に90分間インキュベートした。10μ LNFK greenTM蛍光色素を加え、シーリングフィルムで密封し、37℃に放置して4時間インキュベートした後、Envisionマルチモードプレートリーダー (Ex 400nm/Em 510nm) でデータを読み取った。
3.データ分析:
IDO1酵素を加えたが化合物を加えていない対照ウェルを0%抑制率として設定し、IDO1酵素を加えていない対照ウェルを100%抑制率として設定し、XLFit 5でデータを分析し、化合物のIC50値を算出した。
実験例2：hIDO1細胞学活性アッセイ
実験目的：
Hela細胞におけるキヌレニンの変化をLC-MS法で検出し、化合物のIC50値を指標として、IDO1酵素に対する化合物の阻害作用を評価した。
実験材料:
細胞系：Hela細胞；
培地：RPMI 1640 phenol red free、Invitrogen #11835030
10% ウシ胎児血清、Gibco #10099141
1Xペニシリン-ストレプトマイシン、Gibco #15140-122；
沈殿剤：4μMのL-キヌレニン-d4、100% アセトニトリルに溶解した、CacheSyn #CSTK008002；
トリプシン、Invitrogen #25200-072；
DPBS、Hyclone #SH30028.01B；
組換えヒトγ-インターフェロン、Invitrogen #PHC4033；
5% (w/v) トリクロロ酢酸、Alfa Aesar # A11156；
96ウェル細胞プレート、Corning #3357；
96ウェル化合物プレート、Greiner # 781280；
96 ウェルV底プレート、Axygen #WIPP02280；
CO₂ インキュベーター、Thermo#371；
遠心機、Eppendorf #5810R；
Vi-cell 細胞カウンタ、Beckman Coulter；
Labcyte FLIPR、Molecular Device。
実験ステップと方法：
1.Hela細胞接種：
37℃の水浴中で培地、トリプシン、DPBSを予熱した。細胞培養用培地を吸引して取り出し、10 mL DPBS で洗浄し；予熱したトリプシンを培養フラスコに加え、トリプシンを培養フラスコに均一に覆うように、培養フラスコを回転させ、37℃、5% CO₂ インキュベーター中に1〜2分間消化し；各T150において、10〜15mL培地で細胞を懸垂させ、800 rpmで5分間遠心し、再び10 mL培地で細胞を懸垂させ、1 mL細胞再懸垂液を吸い取り、Vi-cellでカウントし；培地でHela細胞を5×10⁵/mLになるまで希釈し、80μLを分取して96ウェル細胞プレートに加え、5% CO₂インキュベーターで37℃に5〜6時間培養した。
2.化合物ローディング：
DMSO中で化合物を1mMに希釈し、3倍ずつ希釈し、9つの勾配を作り、ダブルウェルを用いた。5μL希釈した化合物のDMSO溶液を、95μL培地を含む化合物プレート中に加えた。均一に混合した後、10μLを細胞プレート中に移した。
3.細胞学活性アッセイ：
終濃度100ng/mlになるように10μL組換えヒトγ-インターフェロンを加え、IDO1の発現を誘導した。5% CO₂インキュベーターに放置し、37℃に20時間培養した。4μL 5% (w/v) トリクロロ酢酸を加え、均一に混合した後、50℃に30分間インキュベートした。2400rpmで10分間遠心し、96 ウェルV底プレートに40μL上清を移し、沈殿剤を加えた。均一に混合した後、4000rpmに10分間遠心した。新たの96 ウェルV底プレート中に100μL上清を移した。LC-MSでキヌレニン含量を検出した。
4.データ分析:
γ-インターフェロンを加えたが化合物を加えていない対照ウェルを0%抑制率として設定し、Hela細胞を加えていない対照ウェルを100%抑制率として設定し、XLFit 5でデータを分析し、化合物のIC50値を算出した。
実験結果を表1に示す：

【1163】

【表2】

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【1164】

実験例3：hIDO1体内薬力アッセイ
実験例3A モデルの検証：LPS誘導は、C57BL/6マウスの肺及び血漿の中のKynレベルを増加させた
体内実験に、リポ多糖 (LPS) 及びインターフェロンγ (IFNg) のような炎症応答を誘発できる化学媒体が、IDO1の体内発現を誘導するために広く使用されている。LPSのこの効果を確認するために、この実験を行った。実験の前に、動物を麻酔するために60mg/kgペントバルビタールナトリウムを動物の腹腔に注射した。深麻酔下で、LPS (E.Coli O111:B4, Sigma-L2630) の鼻腔内投与 (i.n.) により6匹のC57BL/6マウス (6〜8週、体重18〜20g) の誘導処理を行った。LPSをPBSに溶解し、投与量は動物あたり25μg/20μLであった。対照として、別の6匹のマウスに、鼻腔により同じ容量のPBSを与えた。通常通りに飼育し、LPS/PBS誘導した後、それぞれ25、26及び30時間後に血漿を収集し、26及び30時間 (時点当たり3匹の動物) に肺試料を収集し、その中のキヌレニン (Kyn) レベルを測定した。Kynレベルの測定はLC/MS法により完成し、用いるシステムはShimadzu LCMS-8050システムである。

【1165】

実験例3Aの結果は図1に示すとおりである。この実験は、鼻腔内投与O111:B4大腸菌由来LPSが、投与後25〜30時間以内にC57BL/6マウスの肺及び血漿の中のKynレベルを増加させることができることを実証している。従って、LPSによる誘導されたC57BL/6マウスモデルは、IDO1の発現及び活性を研究するための有効な動物モデルであった。
LPSによる誘導され後、C57BL/6マウスの肺及び血漿におけるKynレベルは、PBSで処理した対照群と比較して増加した。

【1166】

実験例3B:
IDO1の体内薬力動態：LPSによる誘導されたC57BL/6マウスの肺及び血漿におけるKynレベルの低下作用

【1167】

実験例3Aは、LPSによる誘導されたC57BL/6マウスがIDO1の発現及び活性を研究するための有効なモデルであることを実証している。このモデルでは、実施例7及び対照化合物 (NLG919) の体内IDO1阻害作用を検証して比較した。3群のC57BL/6マウス (6〜8週、体重18〜20g) をそれぞれ6〜10匹のマウスに、O111：B4大腸菌LPSにより25μg/20μLの用量で誘導した。誘導後0、12及び24時間に各群に以下の薬物処理 (投与量はいずれも5mL/kgであり) を行った：
群1、溶媒対照として40%ポリエチレングリコール400 (PEG400)水溶液を経口投与した；
群2、40％PEG400水溶液中に処方された50mg/kg NLG919を経口投与した；
群3、40％PEG400水溶液中に処方された50mg/kg WXFL10310138を経口投与した。

【1168】

最後の投与終了後1、2、4及び6時間に血漿を収集し、2及び6時間 (時点あたり3〜5匹動物)に肺試料を収集し、LC/MS法より、その中のKynレベルを測定した。

【1169】

実験結果を図2に示し、LPSによる誘導されたマウスモデルを用いた体内薬力動態実験により、実施例7及びNLG919がいずれもIDO1の体内活性を効果的に阻害し、肺及び血漿におけるKynレベルの低下を引き起こすことが表明された。さらに、実施例7に起因するKynレベル低下の程度は、NLG919のものよりも有意であった。
NLG919と比較して、実施例7は、LPSによる誘導されたC57BL/6マウスの肺及び血漿におけるKynレベルを有意に低下させ、本出願の化合物はIDO1受容体に有意な阻害を有する。

【図1】

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【図2】

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【国際調査報告】

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