特表 2019-515872 尿路の新生物の治療における使用のための多重特異性抗体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2019-515872(P2019-515872A)

(43)【公表日】2019年6月13日

(54)【発明の名称】尿路の新生物の治療における使用のための多重特異性抗体

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/46 20060101AFI20190524BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190524BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20190524BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20190524BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20190524BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20190524BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20190524BHJP

   C07K 16/30 20060101ALI20190524BHJP

   C12P 21/08 20060101ALN20190524BHJP

【ＦＩ】

   C07K16/46

   A61P35/00

   A61P35/04

   A61P43/00 121

   A61K39/395 E

   A61K39/395 G

   A61K39/395 N

   A61K39/395 T

   A61K39/395 U

   A61K45/00

   A61K35/17 Z

   A61K31/337

   A61K31/407

   A61K31/704

   A61K31/675

   A61K33/24

   A61K31/7068

   A61K9/19

   A61K9/08

   A61K47/12

   C07K16/28

   C07K16/30

   C12P21/08

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】61

(21)【出願番号】特願2018-541261(P2018-541261)

(86)(22)【出願日】2017年3月30日

(85)【翻訳文提出日】2018年10月2日

(86)【国際出願番号】EP2017057608

(87)【国際公開番号】WO2017167919

(87)【国際公開日】20171005

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2016/000531

(32)【優先日】2016年3月30日

(33)【優先権主張国】EP

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】507355401

【氏名又は名称】リンドホーファー，ホルスト

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】リンドホファー， ホルスト

(72)【発明者】

【氏名】バウアー， ハルトヴィヒ−ヴィルヘルム

【テーマコード（参考）】

4B064

4C076

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA10

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

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4C086MA17

4C086MA44

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4C087ZC75

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA41

4H045DA76

4H045EA28

4H045FA74

(57)【要約】

本発明は、尿路の新生物の治療における使用のための、特に膀胱がんの治療のための、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を提供する。さらに、本発明は、このような抗体を含む薬学的組成物およびキットを提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

尿路の新生物の治療における使用のための、
（ｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、ならびに
（ｉｉ）がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性
を含む単離された多重特異性抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項2】

好ましくは点滴を介して、尿路に全身または局所投与される、請求項１に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項3】

膀胱内投与される、請求項１または２に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項4】

新生物が上皮内新生物または悪性新生物であり、好ましくは新生物が悪性新生物である、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項5】

尿路の新生物が、尿路上皮の新生物、好ましくは尿路上皮細胞がん腫である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項6】

尿路の新生物が、（ｉ）上皮内がん腫、好ましくは、尿道の上皮内がん腫、膀胱の上皮内がん腫、尿管の上皮内がん腫、および／または腎盂の上皮内がん腫；（ｉｉ）好ましくは、腎盂、尿管、尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層非浸潤性尿路上皮がん；ならびに（ｉｉｉ）好ましくは、腎盂、尿管、尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項7】

尿路の新生物が、尿路に局在したリンパ腫および／または肉腫である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項8】

尿路の新生物が、下部尿路の新生物である、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項9】

下部尿路の新生物が、（ｉ）尿道の上皮内がん腫、および／または膀胱の上皮内がん腫；（ｉｉ）尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層非浸潤性尿路上皮がん；ならびに（ｉｉｉ）尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択される、請求項８に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項10】

下部尿路の新生物が、膀胱の新生物、好ましくは、膀胱の上皮内がん腫、または膀胱の悪性新生物である、請求項８または９に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項11】

膀胱の新生物が、（ｉ）膀胱の上皮内がん腫；（ｉｉ）膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層非浸潤性尿路上皮がん；ならびに（ｉｉｉ）膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項12】

膀胱の新生物が、移行上皮がん腫、扁平上皮がん腫、腺がん腫、肉腫、小細胞がん腫、および体内の別の場所のがんに由来する二次病巣から選択され、好ましくは、膀胱の新生物が、移行上皮がん腫である、請求項１０または１１に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項13】

モノクローナル抗体である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項14】

Ｔ細胞表面抗原が、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ４４からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項15】

Ｔ細胞表面抗原がＣＤ２またはＣＤ３であり、好ましくは、Ｔ細胞表面抗原がＣＤ３である、請求項１４に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項16】

がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、および細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項17】

がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、および細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２からなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項18】

がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択され、好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択され、より好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、およびＣＤ２０からなる群から選択され、なおより好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭである、請求項１６または１７に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項19】

ＣＤ３に対する第１の特異性と、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する第２の特異性とを含む、請求項１８に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項20】

抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ×抗ＣＤ３、抗ＧＤ２×抗ＣＤ３、および抗ＣＤ１９×抗ＣＤ３から選択される２つの特異性を含む、請求項１９に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項21】

二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合性断片である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項22】

三機能性抗体またはその三機能性抗原結合性断片である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項23】

Ｆｃ受容体に対する結合性部位を含まず、特に、Ｆｃ部分を含まない、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項24】

Ｆｃ受容体に対する結合性部位を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項25】

Ｆｃ部分を含む、請求項２４に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項26】

抗体が、ＩｇＧ様フォーマットを有する、請求項１から２２および２４から２５のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項27】

カツマキソマブ、リンフォムン、エルツマキソマブ、エクトマブ、ブリナツモマブ、およびソリトマブからなる群から選択され、好ましくはカツマキソマブである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項28】

１または複数の治療サイクルで投与される、請求項１から２７のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項29】

１つの治療サイクルが、（ｉ）１つの単回用量、または（ｉｉ）１つの初回用量および１もしくは複数の後続用量を含む、請求項２８に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項30】

１つの治療サイクルが、１つの初回用量および１または複数の後続用量を含み、１つの初回用量および１または複数の後続用量が同じであるか、または１または複数の後続用量が初回用量より高用量である、請求項２９に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項31】

０．１−５０００μｇ、好ましくは１−１０００μｇまたは５−５００μｇ、より好ましくは１０−３００μｇ、最も好ましくは２０−１００μｇの範囲の用量で投与される、請求項１から３０のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項32】

抗体またはその抗原結合性断片の初回用量が、０．５−５００μｇ、好ましくは１−２００μｇ、より好ましくは５−１００μｇ、最も好ましくは１０−７０μｇの範囲である、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項33】

第１の後続用量が、初回用量として投与された量の好ましくは１．１−１０．０倍であり、より好ましくは１．２−５．０倍であり、任意選択的に、第２の後続用量および各後続用量が、初回用量として投与された量の１．１−１０．０倍であり、好ましくは１．５−５．０倍である、請求項２９から３２のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項34】

１つの治療サイクル内で、各後続用量を、前回の用量の１−３１日後、好ましくは前回の用量の１−２１日後、より好ましくは前回の用量の５−１０日後に投与し、なお好ましくは前回の用量の７日後に投与する、請求項２９から３３のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項35】

単独療法として投与される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項36】

自己免疫エフェクター細胞と組み合わせて、好ましくはＰＢＭＣと組み合わせて、投与される、請求項１から３４のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項37】

抗がん薬と組み合わせて投与される、請求項１から３４および３６のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項38】

前記抗がん薬が、細胞傷害剤または抗がん抗体である、請求項３７に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項39】

細胞傷害剤が、マイトマイシン、バルルビシン、ドセタキセル、チオテパ、シスプラチン、およびゲムシタビンからなる群から選択される、請求項３８に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項40】

抗がん抗体が、好ましくは、トラスツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、チウキセタン、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群から選択されるモノクローナル単一特異性抗がん抗体である、請求項３８または３９に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項41】

抗がん抗体が、好ましくは、トラスツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、チウキセタン、イピリムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群から選択されるモノクローナル単一特異性抗がん抗体である、請求項３８または３９に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項42】

抗がん薬と組み合わせるが、免疫エフェクター細胞と組み合わせずに投与する、請求項３７から４１のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項43】

抗がん薬の投与前、または抗がん薬の投与後に投与される、請求項３７から４２のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項44】

抗体またはその抗原結合性断片および抗がん薬が、（ｉ）同じ組成物に含まれる、または（ｉｉ）個別に投与される、請求項３７から４３のいずれか一項に記載の使用のための抗体またはその抗原結合性断片。

【請求項45】

請求項１から４４のいずれか一項に記載の、尿路の新生物の治療における使用のための抗体またはその抗原結合性断片を含む薬学的組成物。

【請求項46】

抗体またはその抗原結合性断片が、請求項１から２７のいずれか一項に記載の通りである、請求項４５に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項47】

薬学的に許容される担体または媒体を含む、請求項４５または４６に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項48】

緩衝液、好ましくは、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、および酒石酸緩衝液などの有機酸緩衝液を含む、請求項４７に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項49】

請求項３８から４１のいずれか一項に記載の抗がん薬を含む、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項50】

凍結乾燥粉末の形態、または液体組成物、好ましくは水溶液の形態である、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項51】

薬学的組成物のｐＨ値が、６．５−８．２、好ましくは７．０−７．８、より好ましくは７．２−７．６、最も好ましくは７．４である、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。

【請求項52】

（ｉ）請求項１から２７のいずれか一項に記載の抗体もしくはその抗原結合性断片または請求項４５から５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物、および（ｉｉ）好ましくは尿路への局所投与により、尿路の新生物を治療するための指示書を伴う添付文書またはラベルを含むキット。

【請求項53】

尿路の新生物の防止および／または治療における使用のための、請求項５２に記載のキット。

【請求項54】

（ｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、ならびに
（ｉｉ）腫瘍関連細胞表面抗原に対する特異性
を含む多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を投与することにより、尿路の新生物を患う対象を治療するための方法。

【請求項55】

抗体またはその抗原結合性断片が、請求項１から２７のいずれか一項に記載の通りである、請求項５４に記載の治療方法。

【請求項56】

請求項４５から５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与する、請求項５４または５５に記載の治療方法。

【請求項57】

抗体またはその抗原結合性断片を、請求項２８から４４のいずれか一項に記載の通りに投与する、請求項５４から５６のいずれか一項に記載の治療方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、尿路の新生物の治療、特に膀胱がんの免疫療法に関する。

【背景技術】

【0002】

尿路に発生する新生物は、特に大半の国々の人口の急速な老齢化のために、全世界において、罹患率が最も急速に上昇しつつある新生物の１つである。膀胱がんは、最も一般的な、尿路の新生物である。米国だけでも、毎年、７０，０００人を超える人々が、膀胱がんを伴うと診断されており、これらの８０％が、非浸潤性膀胱がんを有する。例えば、２０１６年については、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ（http://www.cancer.org/acs/ groups/ content/@research/ documents/ document/acspc-047079.pdf）により、７６，９６０例の症例および関連する１６，３９０人の死亡が推定されている。全世界で、膀胱がんは、４３０，０００例の新たな症例を伴う、がんの９番目の原因であり（World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. pp. Chapter 1.1. ISBN 9283204298）、毎年約１６５，０００人の死亡が生じている。さらに、膀胱がんは、再発する可能性が高く、したがって、膀胱がんを伴う患者は、長期にわたる監察を受けなければならない。膀胱がんの５年全生存率は、７７％であり、この生存率は、過去１０年間にわたりさほど変化しておらず、この間、膀胱がんのための新たな薬物は、ＦＤＡにより承認されていない。病期ごとに考えると、膀胱の内層に局在した腫瘍を伴う患者、または膀胱に局在した疾患を伴う患者の５年相対生存率は、それぞれ、９６％および６９％である。生存率は、膀胱を越えて局所的に拡散する疾患を伴う患者について３４％に低下し、遠隔転移を伴う患者について６％に低下する。診断されたばかりの膀胱がんは、筋層に浸潤していないが、高悪性度腫瘍を伴う患者は、なおも、それらのがんにより死亡する、著明な危険性を有する。腫瘍の再発もまた、低悪性度疾患を伴う患者についてもなお、主要な懸念であり、長期にわたるフォローアップを必要とする。

【0003】

大半の膀胱がんは、膀胱の内層（尿路上皮（ｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍとしても公知のｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ））を構成する移行上皮細胞内で始まる。これらの腫瘍は増殖するので、周囲の結合組織および筋肉に浸潤しうる。進行性疾患では、腫瘍は、膀胱を越えて、近傍のリンパ節もしくは骨盤臓器に拡散するか、または肺、肝臓、または骨など、より遠隔の臓器に転移する。「移行上皮」である尿路上皮は、腎盂、尿管、膀胱、および尿道の一部を含む、尿路の大半の内層をなす。一般に、尿路がんであり、特に、膀胱がんの最も一般的な種類は、尿路上皮（ｕｒｏｔｈｅｌｉｕｍ（ｕｒｏｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ））に罹患するがんであり、これは、「移行上皮がん腫」（「尿路上皮細胞がん腫」ともまた称するＴＣＣ）として公知である。膀胱がん症例のうちの約９０％が、ＴＣＣとして分類されるのに対し、残りの１０％は主に、扁平上皮細胞または腺がん腫である（Fair WR, Fuks ZY, Scher HI. Cancer: Principles & Practice of Oncology, 4th ed. (DeVita VT, Hellman S Rosenberg SA編). J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA. 1993:1052-1072）。初回の診断の時点で、７５％の腫瘍が「表在性」である、すなわち、それらは、（まだ）筋層に侵入しておらず、典型的に、「ＴＮＭ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｔｕｍｏｒｓ」に従い、ｐＴａ、ｐＴ１、またはｐＴＩＳとして分類される。このうちで、５０−８０％は、１回または数回の再発を招き、１５−２５％は、浸潤性腫瘍に進行する（Messing EM. Urothelial tumors of the bladder. In: Wein AJら、Campbell-Walsh Urology. Philadelphia, Pa.: Saunders Elsevier; 2007;1445）。

【0004】

尿路の新生物、特に膀胱がんの治療は、新生物が、どれほど深く尿路壁に浸潤するのかに依存する。

【0005】

筋層浸潤性膀胱がんを伴う患者のための標準治療は、シスプラチンベースの化学療法に続く、手術による膀胱の除去、または放射線療法、および共時的な化学療法を含む。再発性膀胱がんは、シスプラチンを加えたゲムシタビン（ＧＣ）、またはメトトレキサート、ビンブラスチン、ドキソルビシン、およびシスプラチン（ＭＶＡＣ）を含む組合せ化学療法レジメンで治療する。

【0006】

筋層非浸潤性膀胱がんを伴う患者のための標準治療は、手術による膀胱の除去に続く、１用量の化学療法、通例、膀胱内投与されるマイトマイシンＣ（膀胱内化学療法）を含む。がんの切除は、一部の早期患者では、治癒をもたらしうる。しかし、切除は、全ての患者に適用可能ではないか、またはがんを、十分早期に検出することはできない。代替的に、または加えて、化学療法の局所投与を、実施する場合もある。表在性腫瘍（約７５％のＴＣＣ）は、その場合は、切除用内視鏡と呼ばれる、膀胱鏡に取り付けられた電気焼灼デバイスを使用して、「削ぎ落とす」ことができる。手順は、経尿道的切除術（ＴＵＲ）と呼ばれ、主に、病理学的病期分類に用いられる。筋層非浸潤性膀胱がんの症例では、経尿道的切除術は、それ自体が治療である場合もあるが、筋層浸潤性がんなど、多くの症例では、手順は、最終的な治療には不十分である（"European Association of Urology (EAU)-Guidelines-Online Guidelines". Uroweb.org. Retrieved 2015-05-07）。

【0007】

手術からの回復の後、疾患進行の危険性が低い患者は、監察またはさらなる膀胱内化学療法を受ける場合がある。しかし、早期においてもまた、上皮内がん腫（ＣＩＳ）などの膀胱がんは、浸潤性でありうる。ＣＩＳは、筋層非浸潤性膀胱がんのうちの、最も浸潤性の大きな段階であり、現在利用可能な治療に対して、しばしば、不応性であることが観察される。中悪性度から高悪性度の疾患を患う患者は、弱毒化された生存細菌である、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による膀胱内免疫療法を施されることが多い。

【0008】

ＢＣＧは、最初のＦＤＡ承認免疫療法であり、細菌ならびに任意の膀胱がん細胞を標的とする免疫応答を刺激することにより、膀胱がん再発の危険性を低減する一助となる。よって、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）点滴の形態にある免疫療法が、ＴＣＣのための代替的治療および表在性腫瘍の再発の防止として登場した（Boehle. Recent knowledge on BCG’s mechanism of action in the treatment of superficial bladder cancer. Braz J Urol 26:488 (2000)；Burgerら、The application of adjuvant autologous intravesical macrophage cell therapy vs. BCG in non-muscle invasive bladder cancer: a multicenter randomized trial. J Transl Med 8:54 (2010)）。ＴＣＣなどの表在性膀胱がんのために、ＢＣＧは、さらに、局所療法、例えば、膀胱内療法のために最も一般に使用される薬剤となり、現在、このような表在性膀胱がんのための、最も効果的な薬剤であることが実証されている。ＢＣＧ療法は、いっそうの進行期への腫瘍の進行を遅延させ（必ずしも防止するわけではないが）、後続の膀胱切除術に対する必要を減少させ、全生存を改善することを示した。現在のところ、ＢＣＧは、膀胱の上皮内がん腫の一次療法として、ＦＤＡにより承認されている、唯一の薬剤である。ＢＣＧによる、６３％の１５年疾患特異的生存率は、それらの疾患の経過の早期において、膀胱切除術で治療された患者と比肩する。ＢＣＧワクチンが有効であるためには、宿主は、免疫コンピテントでなければならず、腫瘍負荷は小さくなければならず、腫瘍との直接的な接触が生じなければならず、用量は、抗腫瘍応答を誘導するのに十分でなければならない。研究は、一貫して、ＢＣＧ療法が、上皮内がん腫を伴う患者であって、これらの基準を満たす患者のうちの７０％において、このがんを根絶しうることを示した。がんの再発を防止するためには、誘導期に続く、長期にわたる維持療法が必要である。

【0009】

典型的に、ＢＣＧは、毎週６週間にわたり投与される。膀胱鏡検査の反復が、腫瘍の遷延または再発を明らかにする場合は、さらに６週間にわたるコースを投与することができる。近年の証拠は、３週間にわたる毎週の治療を、６カ月ごとに、１−３年間にわたって行う維持療法が、より持続的な結果をもたらしうることを指し示す。応答を評価するには通例、定期的な膀胱生検が必要である。ＢＣＧの効能は、一般に、十分であると考えられているが、危険性が低度である患者および中等度である患者におけるその制限因子は毒性であるので、その使用には、熟慮がなされている（Babjuk Mら、EAU Guidelines on Non-Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma of the Bladder. Eur Urol 54(2):303 (2008)；Denzinger Sら、Versus deferred cystectomy for initial high-risk pT1G3 urothelial carcinoma of the bladder: do risk factors define feasibility of bladdersparing approach? Eur Urol 53(1):146 (2008)；Witjes. Management of BCG failures in superficial bladder cancer: a review. Eur Urol 49(5):790 (2006)）。

【0010】

ＢＣＧの有害事象は、その作用方式と関連する。ＢＣＧが免疫反応を刺激すると、局所炎症反応および全身炎症反応が生じる。免疫療法と連関する、最も高頻度の有害事象は、多様なインフルエンザ様症状および膀胱炎様症状を含む。全身毒性、すなわち、発熱は、最大で２０％の患者において生じる。有害事象のために、患者のうちのかなりの部分が、ＢＣＧを中断することが報告されており、多くの泌尿器科医は、適用を低減する（Herr. Is maintenance Bacillus Calmette-Guerin really necessary? Eur Urol 54(5):971-3 (2008)）。ＢＣＧは、多様なサイトカインを通して、Ｔ細胞媒介性局所免疫応答を刺激することにより、複雑かつ多様な機構を介して作用する（Zlotta ARら、What are the immunologically active components of bacille Calmette-Guerin in therapy of superficial bladder cancer? Int J Cancer 87(6):844 (2000)；Luo Yら、Role of Th1-stimulating cytokines in bacillus Calmette-Guerin (BCG)-induced macrophage cytotoxicity against mouse bladder cancer MBT-2 cells. Clin Exp Immunol 146(1):181 (2006)）。したがって、ＢＣＧは、顆粒球に関連する抗腫瘍作用と、マクロファージによる細胞傷害作用とを誘発する（Ayari Cら、Bladder tumour infiltrating mature dendritic cells and macrophages as predictors of response to bacillus Calmette- Guerin immunotherapy. Eur Urol 55(6):1386 (2009)；de Reijke. Editorial comment on: Bladder tumour infiltrating mature dendritic cells and macrophages as predictors of response to bacillus Calmette-Guerin immunotherapy. Eur Urol 55(6):1395 (2009)；Takayama Hら、Increased infiltration of tumor associated macrophages is associated with poor prognosis of bladder carcinoma in situ after intravesical bacillus Calmette-Guerin instillation. J Urol 181(4):1894 (2009)；Brandau. Tumour-associated macrophages: predicting bacillus Calmette-Guerin immunotherapy outcomes. J Urol 181(4):1532 (2009)；Siracusano Sら、The role of granulocytes following intravesical BCG prophylaxis. Eur Urol 51(6):1589 (2007)；Brandau Sら、The role of granulocytes following intravesical BCG prophylaxis. Eur Urol 51:1589-99 (2007)）。

【0011】

要約すると、ＢＣＧ液は、結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）の弱毒化形態から構成された、特徴付けのなされていない生成物であり、したがって、良好な安全性プロファイルを呈示しない。加えて、ＢＣＧベースの免疫療法は、この非浸潤性腫瘍段階にある、最大で３０％の症例に限り有効である。その腫瘍が、ＢＣＧによる治療の後で再発した患者は、治療がより困難となる。多くの医師は、これらの患者に、膀胱切除術を推奨する。この推奨は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｉｓｔｓ、およびＡｍｅｒｉｃａｎ Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎの公式ガイドラインと合致する。しかし、多くの患者は、この人生を変える手術を受けることを拒否し、この最後の根治的手段を選択する前に、新規の控えめな治療選択肢を試みることを好む。

【0012】

治療しないと、表在性がんは、徐々に、膀胱または尿路の他の部分の筋層壁に浸潤し始める。結果として、例えば、膀胱に浸潤するがんは、より根治的な手術を要する。この場合、例えば、膀胱の一部または全部を、膀胱切除術で除去し、尿流を、別個の腸ループに迂回させる。放射線療法と化学療法との過酷な組合せもまた、例えば、治療が不十分な非浸潤性形態から生じる浸潤性疾患形態を治療するのに必要とされうる。このような化学療法は、重度の副作用と関連し、可能な場合は、回避すべきである。さらに、膀胱がんに由来する微小転移性疾患であって、長期にわたる生存に影響を及ぼす微小転移性疾患も生じうる。よって、また、後者のさらなる問題に取り組むためにも、表在性膀胱がんの早期治療を伴う、新たな治療選択肢が必要とされている。早期における、このような新規の治療選択肢は、手術および化学療法を回避するのに有益であろう。したがって、膀胱の新生物性疾患、とりわけ、現行の限定的な選択肢が、主に、ＢＣＧおよび手術である、尿路上皮膀胱がんの非浸潤性形態など、尿路の新生物の治療に適する活性薬剤を提供することが、火急に必要とされている。

【0013】

このように、ＢＣＧ療法以外の膀胱がん免疫療法に対する必要は満たされていない。このことに関する有望な手法は、膀胱がんの治療のための、免疫チェックポイント阻害剤の使用である。阻害性分子を遮断するか、代替的に、刺激性分子を活性化させることにより、既存の抗がん免疫応答を、解放または増強するように、これらの治療は、デザインされる。例えば、ＰＤ−１リガンドであるＰＤ−Ｌ１は、上皮内がん腫内において、膀胱腫瘍細胞の１２％、腫瘍浸潤免疫細胞の２７％によって、かつ悪性尿路上皮細胞の最大５０％で発現される。加えて、膀胱腫瘍に浸潤するリンパ球のうちの９５％も、ＰＤ−１受容体を発現する。尿路上皮におけるＰＤ−Ｌ１の発現はまた、臓器限定的疾患を伴う患者における、膀胱切除術後の死亡率の予兆ともなった。それゆえに、ＰＤＬ１／ＰＤ−１経路は、腎細胞がん、肺がん、および黒色腫など、他の上皮腫瘍における所見と同様、膀胱がんの治療のための、魅力的な治療標的として同定された。進行中のフェーズＩＩ試験は、ＭＰＤＬ３２８０Ａを、シスプラチン含有レジメンの候補者ではない患者における、進行性膀胱がんのための第１選択治療または第２選択肢として調査中である（ＮＣＴ０２１０８６５２）。ＣＴＬＡ−４の遮断もまた、尿路上皮がんにおける別の免疫療法戦略として、活発な探索下にある。ＣＴＬＡ−４は、腫瘍細胞媒介性免疫抑制において重要な役割を果たし、抗ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体であるイピリムマブによるその遮断は、Ｔリンパ球機能を増強する結果として、黒色腫、腎細胞がん腫、および非小細胞肺がんにおいて、有意義な腫瘍応答をもたらす。膀胱切除術の前における、限局性膀胱がんを伴う患者の、イピリムマブによる治療は、この手法の実現可能性および安全性を裏付けた（Carthon BC, Wolchok JD, Yuan J, Kamat A, Ng Tang DS, Sun J, et al.: Preoperative CTLA-4 blockade: tolerability and immune monitoring in the setting of a presurgical clinical trial. Clin Cancer Res 2010;16(10):2861-71）。これらの結果に裏打ちされて、進行中のフェーズＩＩ試験は、ゲムシタビン、シスプラチン、およびイピリムマブの組合せを、転移性尿路上皮がん腫の第１選択治療として評価しつつある（ＮＣＴ０１５２４９９１）。さらに、抗腫瘍活性免疫療法の組合せ（例えば、抗ＰＤ−１、抗ＣＴＬＡ−４、およびワクチン）を増強する潜在的可能性を示す前臨床的証拠に基づき、進行中の臨床試験は、膀胱がんを含む、進行性充実性腫瘍における、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ−４、およびＯＸ−４０アゴニストを含む組合せの安全性および効能について探索し始めている（ＮＣＴ０２２０５３３３）。

【0014】

しかし、重要な臨床的利益にも関わらず、免疫応答「を解放する」チェックポイント阻害は、免疫関連有害事象（ｉｒＡＥｓ）と称する、特有の範囲における重度の副作用、または、場合によって、特別に注意すべき有害事象と関連する（Naidoo J, Page DB, Li BT, Connell LC, Schindler K, Lacouture ME, Postow MA, Wolchok JD: Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies. Ann Oncol. 2015;26(12):2375；Champiat S, Lambotte O, Barreau E, Belkhir R, Berdelou A, Carbonnel F, Cauquil C, Chanson P, Collins M, Durrbach A, Ederhy S, Feuillet S, Francois H, Lazarovici J, Le Pavec J, De Martin E, Mateus C, Michot JM, Samuel D, Soria JC, Robert C, Eggermont A, Marabelle A: Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann Oncol. 2015 Dec 28. pii: mdv623. [Epub ahead of print]）。

【0015】

別の選択肢は、標的治療法において、腫瘍関連抗原に対する単一特異性抗体を使用することである。このような一例は、ＨＬＡ−Ａ^＊０２０１と関連してがん細胞上に提示されたヒトｐ５３抗原（ｐ５３＋／ＨＬＡ−Ａ^＊０２０１）のペプチドエピトープ（アミノ酸２６４−２７２）を認識する、可溶性の一本鎖Ｔ細胞受容体ドメインに連結されたインターロイキン２（ＩＬ−２）を含む、二機能性融合タンパク質である、ＡＬＴ−８０１（Ａｌｔｏｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）である。これにより、ＩＬ−２を、がん細胞に標的化し、免疫系の活性を増強する。ＢＣＧ療法が奏効しなかった筋層非浸潤性膀胱がんを伴う患者における、ゲムシタビンと組み合わせたＡＬＴ−８０１について（ＮＣＴ０１６２５２６０）、および筋層浸潤性膀胱がんを伴う患者における、ゲムシタビンおよびシスプラチンと組み合わせたＡＬＴ−８０１について、２つのフェーズＩ／ＩＩ試験が進行中である（ＮＣＴ０１３２６８７１）。しかし、この標的化免疫療法は、特異的ＨＬＡ型を伴う患者に限定されることが示唆されている。

【0016】

別の標的療法では、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属外毒素Ａに連結された、腫瘍関連抗原であるＥｐＣＡＭに対する抗体（ＶＢ４−８４５としてもまた公知の「オポルツズマブ・モナトクス」）（Kowalskiら、2012: A phase II study of oportuzumab monatox: an immunotoxin therapy for patients with noninvasive urothelial carcinoma in situ previously treated with bacillus Calmette-Guerin. J Urol 188: 1712）を使用する。有効な治療を達成するためには、患者１人当たり、およそ１００ｍｇという高用量の抗体薬物が必要とされる。このような高用量の抗体は一般に、免疫学的副作用の危険性を有し、実際、９３．５％の患者において、副作用を惹起し、これらのうちの少なくとも６５％は、高用量で投薬されたオポルツズマブ・モナトクスと直接関連した。よって、以下で、オポルツズマブ・モナトクスをさらに追求することはなかった。

【発明の概要】

【0017】

以上の見地から、尿路の新生物の治療における使用のための、改善された免疫療法が必要である。したがって、上記で概括した、膀胱がんのための現行の免疫療法の欠点を克服し、尿路の新生物の治療における使用のための新規の化合物であって、尿路の新生物、特に膀胱がんを患う患者の生存を改善し、副作用の危険性が低い化合物を提供することが、本発明の目的である。

【0018】

以下では、付属の図についての簡潔な記載を行う。図は、本発明を、より詳細に例示することを意図する。しかし、図は、いかなる形であれ、本発明の対象物を限定することを意図するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】実施例１について、（Ａ）１００％尿中のＣＤ３発現Ｊｕｒｋａｔ細胞への、カツマキソマブの結合（５×１０^５個の標的細胞を、２−８℃、表示のカツマキソマブ濃度で、６０分間にわたりインキュベートした）、および（Ｂ）１００％尿中のＥｐＣＡＭ陽性ＨＣＴ−８細胞への、カツマキソマブの結合（５×１０^５個の標的細胞を、２−８℃、表示のカツマキソマブ濃度で、６０分間にわたりインキュベートした）を示す図である。

【図2】実施例２について、同種細胞傷害作用アッセイを適用することによる、１０％尿環境内のカツマキソマブの生物学的活性を示す図である。１×１０^５個の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、表示量の抗体の存在下で、１×１０^４個のＥｐＣＡＭ＋ ＨＣＴ−８腫瘍細胞と混合した。腫瘍細胞殺滅を計算し、［％］単位でプロットした。

【図3】実施例３について、カツマキソマブの膀胱内適用の約２週間前における、患者１の膀胱の内視鏡イメージングを示す図である。パネルＦの矢印は、表在性膀胱がんに典型的な、増殖性乳頭構造を指し示す。

【図4】実施例３について、カツマキソマブの最終回適用の約２週間後における、患者１の膀胱の内視鏡イメージングを示す図である。粘膜は、治療前に解析された領域内で、再度完全に正常であった。

【発明を実施するための形態】

【0020】

この目的は、下記および付属の特許請求の範囲に明示される対象物により達成される。

【0021】

本発明について、下記で詳細に記載するが、本発明は、それらは、変動しうるので、本明細書で記載される特定の方法、プロトコール、および試薬に限定されるものでないことを理解されたい。また、本明細書で使用される用語法は、付属の請求項によってのみ限定されるであろう本発明の範囲を限定することを意図するものではないことも理解されたい。そうでないことが規定されない限りにおいて、本明細書で使用される、全ての技術用語および科学用語は、当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。

【0022】

以下では、本発明の要素について記載する。これらの要素を、具体的な実施態様と共に列挙するが、それらを、任意の形および任意の数で組み合わせて、さらなる実施態様を創出しうることを理解されたい。様々に記載される例および好ましい実施態様は、本発明を、明示的に記載された実施態様だけに限定するようには解釈されないものとする。この記載は、明示的に記載された実施態様を、任意の数の、開示された要素および／または好ましい要素と組み合わせる実施態様を裏書きし、包摂するように理解されるものとする。さらに、本出願で記載される全ての要素の、任意の順列および組合せは、文脈によりそうでないことが指し示されない限りにおいて、本出願の記載により開示されると考えられるものとする。

【0023】

以下の本明細書および特許請求の範囲を通して、文脈によりそうでないことが要請されない限りにおいて、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「〜を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変化形は、言明されたメンバー、整数、またはステップの含有を含意するが、他の任意の、言明されていないメンバー、整数、またはステップの除外を含意するわけではないように理解される。「〜からなる」という用語は、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語の特定の実施態様であり、この場合、他の任意の言明されていないメンバー、整数、またはステップは除外される。本発明の文脈では、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語は、「〜からなる」という用語を包摂する。したがって、「〜を含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「〜を含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」のほか、「〜からなること」も包摂し、例えば、Ｘ「を含む」組成物は、もっぱら、Ｘからなる場合もあり、さらなる何ものか、例えば、Ｘ＋Ｙを含む場合もある。

【0024】

「ある（ａ）」および「ある（ａｎ）」および「その」、ならびに本発明について記載する文脈で（とりわけ、特許請求の範囲の文脈で）使用される類似の言及は、本明細書でそうでないことが指し示されないか、または文脈により明確に否定されない限りにおいて単数および複数の療法を対象とするように解釈されるものとする。本明細書における値の範囲の列挙は、範囲内に収まる各個別の値に、個々に言及することの縮約法として用いられることだけを意図するものである。本明細書でそうでないことが指し示されない限りにおいて、各個別の値は、本明細書で個別に列挙された場合と同様に、本明細書で援用される。本明細書におけるいかなる表現も、本発明の実施に不可欠な、任意の、特許請求されていない要素を指し示すとは解釈されないものとする。

【0025】

「実質的に」という語は、「完全に」という語を除外せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合もある。必要な場合、「実質的に」という語を、本発明の定義から省くことができる。

【0026】

数値ｘとの関連における「約」という用語は、ｘ±１０％を意味する。

【0027】

尿路の新生物の治療のための多重特異性抗体
第１の態様では、本発明は、
尿路の新生物の治療における使用のための、
（ｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、ならびに
（ｉｉ）がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性
を含む単離された多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を提供する。

【0028】

Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、ならびにがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性の両方を提供することにより、本発明に従う多重特異性抗体、またはその抗原結合性断片は、Ｔ細胞を、がん細胞にリダイレクトすることが可能である。これにより、「Ｔ細胞表面抗原に対する特異性」とは、特に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、Ｔ細胞表面抗原のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。言い換えると、「Ｔ細胞表面抗原に対する特異性」という語句は、特に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、Ｔ細胞表面抗原に対する結合性部位を含むことを意味する。したがって、「がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性」とは、特に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。言い換えると、「がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性」という語句は、特に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する結合性部位を含むことを意味する。

【0029】

重要なことに、単一の特異性だけを呈示する従来の（「通常の」）抗体とは異なり、多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なるエピトープ、すなわち、がん／腫瘍細胞上の１つのエピトープと、Ｔ細胞上の１つのエピトープに結合し、これにより、Ｔ細胞を、がん／腫瘍細胞に「リダイレクトする」結果として、Ｔ細胞媒介性細胞殺滅をもたらすことが可能である。したがって、本発明に従う多重特異性抗体は、Ｔ細胞リダイレクト特性を呈示する、すなわち、抗体は、典型的に、アネルギー状態にある腫瘍特異的Ｔ細胞を再活性化させ、かつ／またはＴ細胞を、所望の抗原に方向付けることが可能である（抗体のがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性によりもたらされる）。

【0030】

さらに、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、腫瘍反応性の補体結合性抗体を誘導し、したがって、体液性免疫応答を誘導することが可能である。これにより、Ｔ細胞媒介性細胞傷害性活性およびさらなる免疫が促進され、標的のがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原を保有する細胞に対して特異的な治療効果がもたらされる。結果として、尿路の新生物の効果的な治療における使用のための強力な手段がもたらされる。

【0031】

本発明に従う、このような抗体またはその抗原結合性断片は、従来の単一特異性抗体と比較して、極めて低量で投薬しても、十分に強力である。実際、例で示される通り、極めて低量の、本発明に従う抗体でも、膀胱がんを伴う患者において、すなわち、例えば、血液中と全く異なる悪環境内で、治療効果を達成するのに十分である。これが驚きべきことであるのは、多重特異性抗体、例えば、二重特異性抗体、またはこれらの抗原結合性断片が、従来の単一特異性抗体と比較して、例えば、悪ｐＨ条件または悪電解質条件のために、機能性を喪失する傾向にあると一般に考えられているからである。その理由は、従来の単一特異性抗体とは対照的に、多重特異性抗体は、好ましくは、各特異性に関して、単一のパラトープ（すなわち、各特異性に対して、厳密に１つのパラトープ）を有するということであろう。例えば、二価抗体（すなわち、２つのパラトープを有する抗体）を考えると、従来の単一特異性抗体は、同じ特異性を伴う、２つのパラトープを有し、これにより、冗長性をもたらすのに対し、二重特異性の二価抗体は、各特異性に対して、１つのパラトープだけを有する。したがって、１つのパラトープの機能性が失われた場合（例えば、尿環境内の、悪ｐＨ条件または悪電解質条件のために）、単一特異性抗体は、なおも、別のパラトープを有するのに対し、二重特異性抗体は、その全機能性（Ｔ細胞をがん細胞にリダイレクトする機能性など）を失う。また、単一特異性抗体、およびそれらの抗原結合性断片の一般的な投薬量と比較した、多重特異性抗体、またはその抗原結合性断片の、はるかに低量の投薬量を考慮すると、尿中の希釈効果が、尿路内の十分な治療濃度を損なわないことは、さらに驚くべきことである。

【0032】

他方、低量の投薬は、副作用に対する危険性を大幅に軽減する。したがって、本発明に従う、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片は、炎症促進性サイトカインの放出の低減に寄与する。炎症促進性サイトカインの放出が、がんおよび／または腫瘍の環境内で、しばしば観察されることは、注目に値する。したがって、がんおよび／または腫瘍の環境内で観察されることが多い慢性炎症は、本発明の抗体の投与経過中に軽減されうるであろう。特に、本発明に従う多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を使用することによる治療は、例で示される通り、尿中で検出可能な白血球の低減をもたらす。これは、この治療によらなければ、尿路の新生物、特に、膀胱がんに典型的である、炎症性徴候が、低減または根絶されることを実証する（これは、本発明に従う抗体の治癒効力を裏付ける）。

【0033】

さらに、本発明に従う抗体の治療効果は、少なくとも数カ月間にわたり持続し、所望されない再発症の例でも、本多重特異性抗体またはその抗原結合性断片による、後続の治療サイクルは、ＢＣＧ治療下の再発について、一般にそうであるような、手術を、または化学療法さえ必要とすることなく、前記再発生を回復することが可能である。

【0034】

本明細書で使用される「抗体」という用語は、本発明に従う特徴的な特性が保持されている限りにおいて、全抗体、抗体断片、ヒト抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、および遺伝子操作抗体（バリアント抗体または突然変異体抗体）を含むがこれらに限定されない、多様な形態の抗体、好ましくは、モノクローナル抗体を包含する。ヒト抗体またはヒト化モノクローナル抗体および組換え抗体、特に、組換えモノクローナル抗体が好ましい。したがって、本発明に従う抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、モノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である。さらに、また、抗体は、多鎖抗体、すなわち、１つを超える鎖を含む抗体であり、したがって、単鎖抗体と異なる抗体であってもよい。

【0035】

本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含むことを意図する。ヒト抗体は、当技術分野の最先端において周知である（van Dijk, M. A.およびvan de Winkel, J. G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374）。ヒト抗体はまた、免疫化されると、内因性免疫グロブリン産生の非存在下で、ヒト抗体の完全なレパートリーまたは選択をもたらすことが可能な、トランスジェニック動物（例えば、マウス）においても作製することができる。このような生殖細胞系列突然変異体マウスへの、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリンの遺伝子アレイの移入は、抗原投与時におけるヒト抗体の産生を結果としてもたらすであろう（例えば、Jakobovits, A.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555；Jakobovits, A.ら、Nature 362 (1993) 255-258；Bruggemann, M.ら、Year Immunol. 7 (1993) 3340を参照）。ヒト抗体はまた、ファージディスプレイライブラリーにおいても作製することができる（Hoogenboom, H. R.およびWinter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388；Marks, J. D.ら、J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597）。ＣｏｌｅらおよびＢｏｅｒｎｅｒらの技法もまた、ヒトモノクローナル抗体の調製に利用可能である（Coleら、Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985)；およびBoerner, P.ら、J. Immunol. 147 (1991) 86-95）。本明細書で使用される「ヒト抗体」という用語はまた、例えば、本発明に従う特性を生じるように、可変領域内で修飾された抗体も含む。

【0036】

本明細書で使用される「組換え抗体」という用語は、天然では生じない全ての抗体、特に、例えば、ＣＨＯ細胞などの宿主細胞、もしくは動物（例えば、マウス）から単離された抗体、または宿主細胞にトランスフェクトした組換え発現ベクターを使用して発現させた抗体など、組換え手段により調製するか、発現させるか、創出されるか、または単離された抗体を含むことを意図する。このような組換え抗体は、自然発生の抗体と比較して再配列された形態にある、可変領域および定常領域を有する。

【0037】

本明細書で使用される「抗原結合性断片」、「断片」、および「抗体断片」という用語は、本発明に従う使用のための抗体の特異的結合活性、特に、Ｔ細胞表面抗原に対する特異性と、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する特異性とを保持する、本発明の抗体の任意の断片を指すように、互換的に使用される。抗体断片の例は、単鎖抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）_２、Ｆｖ、またはｓｃＦｖを含むが、これらに限定されない。本発明の抗体の断片は、ペプシンもしくはパパインなどの酵素による消化、および／または化学的還元によるジスルフィド結合の切断を含む方法により、抗体から得ることができる。代替的に、抗体の断片は、重鎖および／または軽鎖の配列の一部のクローニングおよび発現により得ることもできる。「断片」は、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、およびＦｖ断片を含むが、これらに限定されない。本発明はまた、本発明の抗体の重鎖および軽鎖に由来する一本鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）も包摂する。例えば、本発明は、本発明の抗体に由来するＣＤＲを含むｓｃＦｖを含む。また、重鎖または軽鎖の単量体および二量体、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体のほか、単鎖抗体、例えば、重鎖可変ドメインと、軽鎖可変ドメインとを、ペプチドリンカーにより結合した単鎖Ｆｖも含まれる。本発明の抗体断片は、一価または多価の相互作用を付与し、上記で記載した様々な構造内に含有されうる。例えば、ｓｃＦｖ分子は、三価「トリアボディー」または四価「テトラボディー」を創出するように合成することができる。ｓｃＦｖ分子は、二価ミニボディーを結果としてもたらす、Ｆｃ領域のドメインを含みうる。加えて、本発明の配列は、本発明の配列が、本発明のエピトープを標的とし、分子の他の領域が、他の標的に結合する、多重特異性分子の構成要素でありうる。例示的な分子は、二重特異性Ｆａｂ２、三重特異性Ｆａｂ３、二重特異性ｓｃＦｖ、およびダイアボディー（HolligerおよびHudson, 2005, Nature Biotechnology 9: 1126-1136）を含むが、これらに限定されない。特許請求の範囲を含む明細書は、一部の箇所で、抗体の、抗原結合性断片（１または複数）、抗体断片（１または複数）、バリアント（１または複数）、および／または誘導体（１または複数）に明示的に言及する場合があるが、「抗体」または「本発明の抗体」という用語は、抗体の全ての類型、すなわち、抗体の、抗原結合性断片、抗体断片、バリアント、および誘導体を含むことが理解される。

【0038】

本明細書で使用される「多重特異性」という用語は、例えば、Ｔ細胞表面抗原、およびがん／腫瘍抗原など、異なる抗原上の、少なくとも２つの異なるエピトープに結合する能力を指す。したがって、「二重特異性」、「三重特異性」、「四重特異性」などの用語は、抗体が結合しうる、異なるエピトープの数を指す。例えば、従来の単一特異性ＩｇＧ型抗体は、２つの同一なエピトープ結合性部位（パラトープ）を有し、したがって、同一なエピトープだけに結合しうる（異なるエピトープには結合しない）。これに対し、多重特異性抗体は、少なくとも２つの異なる種類のパラトープを有し、したがって、少なくとも２つの異なるエピトープに結合しうる。本明細書で使用される「パラトープ」とは、抗体のエピトープ結合性部位を指す。さらに、単一「特異性」は、単一の抗体内の、１つ、２つの、３つ、またはこれを超える同一なパラトープ（「価数」と称する、単一の抗体分子内のパラトープの実際の数）を指す場合がある。例えば、単一の天然のＩｇＧ抗体は、２つの同一なパラトープを有するので、単一特異性であり、二価である。したがって、多重特異性抗体は、少なくとも２つの（異なる）パラトープを含む。したがって、「多重特異性抗体」という用語は、１つを超えるパラトープと、２つまたはこれを超える異なるエピトープに結合する能力とを有する抗体を指す。「多重特異性抗体」という用語は、特に、上記で規定した二重特異性抗体を含むが、典型的にまた、タンパク質、例えば、特に、３つまたはこれを超える異なるエピトープに結合する抗体、足場、すなわち、３つまたはこれを超えるパラトープを伴う抗体も含む。

【0039】

特に、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片は、２つまたはこれを超えるパラトープを含むことが可能であり、この場合、抗体の全てのパラトープが、少なくとも２つの異なる種類のパラトープに属するように、一部のパラトープは、同一であることが可能であり、よって、抗体は、少なくとも２つの特異性を有する。例えば、本発明に従う多重特異性抗体またはその抗原結合性断片は、４つのパラトープを含むことが可能であり、この場合、２つずつのパラトープは、同一であり（すなわち、同じ特異性を有し）、したがって、抗体またはその断片は、二重特異性であり、四価（２つの特異性の各々について、２つずつの同一なパラトープ）である。したがって、「１つの特異性」とは、特に、同じ特異性（典型的に、このような１または複数のパラトープが同一であることを意味する）を呈示する、１または複数のパラトープを指し、したがって、「２つの特異性」とは、それらが、２つだけの特異性を指す限りにおいて、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、またはこれを超えるパラトープでありうる。最も好ましくは、多重特異性抗体は、各特異性（少なくとも２つの特異性の各々）について、単一のパラトープを含む、すなわち、多重特異性抗体は、合計で、少なくとも２つのパラトープを含む。例えば、二重特異性抗体は、２つの特異性の各々について、単一のパラトープを含む、すなわち、抗体は、合計で、２つのパラトープを含む。また、抗体が、２つの特異性の各々について、２つの（同一な）パラトープを含む、すなわち、抗体が、合計で、４つのパラトープを含むことも好ましい。好ましくは、抗体は、２つの特異性の各々について、３つの（同一な）パラトープを含む、すなわち、抗体が、合計で、６つのパラトープを含む。

【0040】

本明細書で使用される「抗原」という用語は、適応免疫応答の受容体の標的、特に、抗体、Ｔ細胞受容体、および／またはＢ細胞受容体の標的として用いられる、任意の構造物質を指す。「抗原決定基」としてもまた公知の「エピトープ」とは、免疫系、特に、抗体、Ｔ細胞受容体、および／またはＢ細胞受容体により認識される抗原の一部（または断片）である。したがって、１つの抗原は、少なくとも１つのエピトープを有する、すなわち、単一の抗原は、１または複数のエピトープを有する。抗原は、（ｉ）ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、（ｉｉ）多糖、（ｉｉｉ）脂質、（ｉｖ）リポタンパク質もしくはリポペプチド、（ｖ）糖脂質、（ｖｉ）核酸、または（ｖｉｉ）低分子薬物もしくは毒素でありうる。したがって、抗原は、リポタンパク質および糖脂質、核酸（例えば、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、デコイＤＮＡ、プラスミド）、もしくは低分子薬物（例えば、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ドキソルビシン、メトトレキサート、５−アミノレブリン酸）、またはこれらの任意の組合せを含む、ペプチド、タンパク質、多糖、脂質、これらの組合せでありうる。好ましくは、抗原は、（ｉ）ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質、（ｉｉ）多糖、（ｉｉｉ）脂質、（ｉｖ）リポタンパク質またはリポペプチド、および（ｖ）糖脂質から選択され、より好ましくは、抗原は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質である。

【0041】

本明細書で使用される「がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（のエピトープ）」とは、がん関連抗原、がん特異的抗原、腫瘍関連抗原、および／または腫瘍特異的抗原（のエピトープ）を指す。このようなエピトープ／抗原は、典型的に、ある特定の種類のがん／腫瘍に特異的であるか、またはこれらと関連する。適切ながん／腫瘍エピトープおよび抗原は、例えば、がん／腫瘍エピトープデータベース、例えば、ヒト腫瘍抗原を、それらの発現パターンに基づき、４つの主要な群に分類した、ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｒｕｇｇｅｎ Ｐ，Ｓｔｒｏｏｂａｎｔ Ｖ，Ｖｉｇｎｅｒｏｎ Ｎ，Ｖａｎ ｄｅｎ Ｅｙｎｄｅ Ｂ．Ｐｅｐｔｉｄｅ ｄａｔａｂａｓｅ−Ｔ ｃｅｌｌ−ｄｅｆｉｎｅｄ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎ ２０１３；ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｉｔｙ．ｏｒｇ／ｐｅｐｔｉｄｅ／から検索することもでき、「Ｔａｎｔｉｇｅｎ」データベース（Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ Ｃｏｒｅ ａｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｄａｎａ−Ｆａｒｂｅｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ＵＲＬ：http://cvc.dfci.harvard.edu/tadb/により開発された、ＴＡＮＴＩＧＥＮ ｖｅｒｓｉｏｎ １．０、２００９年１２月１日）から検索することもできる。本発明の文脈で有用な、がん関連抗原、特に、腫瘍関連抗原、または組織特異的抗原の具体例は、以下の抗原：Ｅｐｈａ２、Ｅｐｈａ４、ＰＣＤＧＦ、ＨＡＡＨ、メソテリン；ＥＰＣＡＭ；ＮＹ−ＥＳＯ−１、糖タンパク質ＭＵＣ１、およびＮＩＵＣ１０ ムチンｐ５（とりわけ、突然変異形）、ＥＧＦＲ；がん抗原１２５（ＣＡ１２５）、上皮糖タンパク質４０（ＥＧＰ４０）（Kievitら、1997, Int. J. Cancer 71: 237-245）、扁平上皮がん腫抗原（ＳＣＣ）（Lozzaら、1997 Anticancer Res. 17: 525-529）、カテプシンＥ（Motaら、1997, Am. J Pathol. 150: 1223-1229）、ＣＤＣ２７（タンパク質の突然変異形態を含む）、トリオースリン酸イソメラーゼ抗原、７０７−ＡＰ、Ａ６０マイコバクテリア抗原（Macsら、1996, J. Cancer Res. Clin. Oncol. 122: 296-300）、ＡＦＰ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＡＲＴ−４、ＡＳＣ、ＢＡＧＥ、β−カテニン／ｍ、ＢＣＬ−２、ｂｃｒ−ａｂｌ、ｂｃｒ−ａｂｌ ｐ１９０、ｂｃｒ−ａｂｌ ｐ２１０、ＢＲＣＡ−１、ＢＲＣＡ−２、ＣＡ１９−９（TolliverおよびO’Brien, 1997, South Med. J. 90: 89-90；Tsurutaら、1997 Urol. Int. 58: 20-24）、ＣＡ１２５、ＣＡＬＬＡ、ＣＡＭＥＬ、炭酸脱水酵素、ＣＡＰ−１、ＣＡＳＰ−８、ＣＤＣ２７／ｍ、ＣＤＫ−４／ｍ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＥＡ（Huangら、Exper Rev. Vaccines (2002)1:49-63）、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＴ９、ＣＴ１０、Ｃｙｐ−Ｂ、Ｄｅｋ−ｃａｉｎ、ＤＡＭ−６（ＭＡＧＥ−Ｂ２）、ＤＡＭ−１０（ＭＡＧＥ−Ｂ１）、ＥｐｈＡ２（Zantekら、Cell Growth Differ. (1999) 10:629-38；Carles-Kinchら、Cancer Res. (2002) 62:2840-7）、ＥｐｈＡ４（Chengら、2002, Cytokine Growth Factor Rev. 13:75-85）、腫瘍関連トムセン−フリーデンライヒ抗原（Dahlenborgら、1997, Int. J Cancer 70: 63-71）、ＥＬＦ２Ｍ、ＥＴＶ６−ＡＭＬ１、Ｇ２５０、ＧＡＧＥ−１、ＧＡＧＥ−２、ＧＡＧＥ−３、ＧＡＧＥ−４、ＧＡＧＥ−５、ＧＡＧＥ−６、ＧＡＧＥ−７Ｂ、ＧＡＧＥ−８、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧｎＴ−Ｖ、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ｇｐ１００（Zajacら、1997, Int. J Cancer 71: 491-496）、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＨＡＧＥ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−Ａ^＊０２０１−Ｒ１７０Ｉ、ＨＰＶ−Ｅ７、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ７０−２Ｍ、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、ＨＳＴ−２、ｈＴＥＲＴ、ｈＴＲＴ、ｉＣＥ、サバイビンなどのアポトーシス阻害剤、ＫＨ−１腺がん腫抗原（DeshpandeおよびDanishefsky, 1997, Nature 387: 164-166）、ＫＩＡＡ０２０５、Ｋ−ｒａｓ、ＬＡＧＥ、ＬＡＧＥ−１、ＬＤＬＲ／ＦＵＴ、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＭＡＧＥ−１、ＭＡＧＥ−２、ＭＡＧＥ−３、ＭＡＧＥ−６、ＭＡＧＥ−Ａ１、ＭＡＧＥ−Ａ２、ＭＡＧＥ−Ａ３、ＭＡＧＥ−Ａ４、ＭＡＧＥ−Ａ６、ＭＡＧＥ−Ａ１０、ＭＡＧＥ−Ａ１２、ＭＡＧＥ−Ｂ５、ＭＡＧＥ−Ｂ６、ＭＡＧＥ−Ｃ２、ＭＡＧＥ−Ｃ３、ＭＡＧＥＤ、ＭＡＲＴ−１、ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ−Ａ（KawakamiおよびRosenberg, 1997, Int. Rev. Immunol. 14: 173-192）、ＭＣ１Ｒ、ＭＣＳＰ、ＭＤＭ−２、ＭＨＣＩＩ、ｍＴＯＲ、Ｍｙｏｓｉｎ／ｍ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ−１、ＭＵＭ−２、ＭＵＭ−３、ネオポリＡポリメラーゼ、ＮＡ８８−Ａ、ＮＦＸ２、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＹ−ＥＳＯ−１ａ（ＣＡＧ−３）、ＰＡＧＥ−４、ＰＡＰ、プロテイナーゼ３（Molldremら、Blood (1996) 88:2450-7; Molldremら、Blood (1997) 90:2529-34）、Ｐ１５、ｐ５３、ｐ９７、ｐ１９０、ＰＤ−Ｌ１、Ｐｇｐ、ＰＩＫ３ＣＡ、Ｐｍ１／ＲＡＲα、ＰＲＡＭＥ、プロテオグリカン、ＰＳＡ、ＰＳＭ、ＰＳＭＡ、ＲＡＧＥ、ＲＡＳ、ＲＣＡＳ１、ＲＵ１、ＲＵ２、ＳＡＧＥ、ＳＡＲＴ−１、ＳＡＲＴ−２、ＳＡＲＴ−３、ＳＰ１７、ＳＰＡＳ−１、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４ＴＥＬ／ＡＭＬ１、ＴＰＩ／ｍ、チロシナーゼ、ＴＡＲＰ、テロメラーゼ、ＴＲＰ−１（ｇｐ７５）、ＴＲＰ−２、ＴＲＰ−２／ＩＮＴ２、ＶＥＧＦ、ＷＴ−１、Ｗｕｅ抗原、細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２、ならびに代替的に、ＮＹ−ＥＳＯ−１遺伝子およびＬＡＧＥ−１遺伝子に由来する、翻訳されたＮＹ−ＥＳＯ−ＯＲＦ２タンパク質およびＣＡＭＥＬタンパク質を含むがこれらに限定されない。本発明の文脈で有用な、がん関連、特に、腫瘍関連、または組織特異的抗原のさらなる具体例は、ＣＤ１３３である。

【0042】

ＴＣＣなどの膀胱がんの関連では、Ｊｏｎｅｓら、１９９７，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１７：６８５−６８７において記載されている抗原が、特に、好ましい。当技術分野では、他の多数のがん抗原が周知である。特に、尿路上皮細胞は、新生物内で過剰発現する、いくつかの（表面）構造を含むことが可能であり、がん特異的抗原および／または腫瘍特異的抗原として用いられうる。したがって、尿路上皮の新生物細胞と関連する、このような抗原が好ましい。

【0043】

本明細書で使用される「Ｔ細胞表面抗原（のエピトープ）」とは、Ｔ細胞表面関連抗原またはＴ細胞表面特異的抗原（「Ｔ細胞表面マーカー」としてもまた公知である）（に由来するエピトープ）を指す。これらは特に、Ｔ細胞に特異的な「ＣＤ」（分化抗原）分子である。ＣＤ分子は、白血球の同定および特徴付けに有用な細胞表面マーカーである。ＣＤ命名法は、１９８２年に始まったＨＬＤＡ（ヒト白血球分化抗原）ワークショップにより開発され、維持されている。ある特定のＣＤ分子が、Ｔ細胞上で見出される（したがって、本発明の文脈における、Ｔ細胞表面抗原を表す）のかどうかは、例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ．ｃｏｍ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｈｕｍａｎ−ｃｄ−ｃｈａｒｔ．ｈｔｍ、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ “Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｍｏｕｓｅ ＣＤ Ｍａｒｋｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（https://www.bdbiosciences.com/documents/cd_marker_handbook.pdfにおいて検索可能である）またはｗｗｗ．ｈｃｄｍ．ｏｒｇなど、当業者に公知の様々な出典から検索することができる。したがって、Ｔ細胞表面抗原の例は、例えば、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ’ｓ “Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｍｏｕｓｅ ＣＤ Ｍａｒｋｅｒ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”（https://www.bdbiosciences.com/documents/cd_marker_handbook.pdfにおいて検索可能である）または「ＣＤマーカーチャート」の他の出典において、Ｔ細胞について陽性で指し示された（ヒト）ＣＤマーカーを含む。

【0044】

本発明に従う、抗体またはその抗原結合性断片は、尿路の新生物の治療において使用される。

【0045】

本明細書で使用される「新生物」という用語は、組織の任意の異常な増殖を指す。このような異常な増殖（新生物）は通例、常に塊を形成するわけではない。新生物が塊を形成する場合、これを「腫瘍」と称する。特に、腫瘍は、新生物性細胞の異常な増殖により形成される場合もあり、形成されない場合もあり、サイズが肥大して見える、固形病変または体液が充溢する嚢胞性病変である。本発明の文脈における新生物は、腫瘍を形成する場合もあり、形成しない場合もある。特に、白血病および上皮内がん腫（ＣＩＳ）の大半の形態は、腫瘍を形成しない。腫瘍はまた、がんと同義でもない。がんは、定義上、悪性であるが、腫瘍は、良性の場合もあり、前がん性の場合もあり、悪性の場合もある。

【0046】

一般に、新生物は、４つの主要な群：良性新生物、上皮内新生物、悪性新生物、および挙動が不確定または未知である新生物に分類される。悪性新生物はまた、「がん」として公知でもある。特に、新生物は、良性の場合もあり、潜在的に悪性（前がん）の場合もあり、悪性（がん）の場合もある。良性腫瘍は、子宮筋腫および色素細胞性母斑（皮膚のほくろ）を含む。これらは、限局性および局在性であり、がんに形質転換しない。潜在的に悪性の新生物は、上皮内がん腫を含む。これらは、局在性であり、浸潤および破壊しないが、場合によって、がんに形質転換しうる。悪性新生物は、一般にがんと呼ばれる。これらは、周囲の組織を浸潤および破壊し、転移を形成する場合があり、治療されないか、または治療に応答しない場合、致死性となるであろう。続発新生物とは、化学療法または放射線療法など、ある特定のがん治療に従い、頻度が増大する、原発腫瘍の転移性派生物、または見かけ上非類縁である腫瘍である、がん性腫瘍のクラスのうちのいずれかを指す。まれに、原発がんの既知の部位を伴わない転移性新生物が存在し、原発由来が未知のがんとして分類される。

【0047】

本発明の文脈では、新生物は、好ましくは、上皮内がん腫など、潜在的に悪性（前がん）または悪性（がん）である。

【0048】

本明細書で使用される「尿路」という用語（また、「泌尿器系」としても公知である）は、腎臓、尿管、膀胱、および尿道を含むように理解される。尿路は典型的に、尿を産生し、排出点に導く構造を指す。

【0049】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは点滴を介して、尿路に全身または局所投与される。

【0050】

本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、多様な投与経路、例えば、全身経路または局所経路により投与することができる。全身投与のための経路は一般に、例えば、経皮経路、経口経路、ならびに皮下経路、静脈内経路、筋内経路、動脈内経路、皮内経路、および腹腔内経路、ならびに／または鼻腔内投与経路を含む非経口経路を含む。局所投与のための経路は一般に、例えば、局所投与経路を含むが、また、腫瘍内投与など、罹患部位における直接的な投与も含む。本発明の文脈では、「局所投与」が好ましく、特に、膀胱内投与など、尿路への直接的な局所投与を指す。

【0051】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、非経口投与経路により投与される。より好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、静脈内経路、腫瘍内経路、皮内経路、筋内経路、鼻腔内経路、またはリンパ節内経路を介して投与される。例えば、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、静脈内投与される。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、皮下投与されない。

【0052】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、点滴を介して投与される、例えば、膀胱内点滴などの点滴により、尿路に局所投与される。点滴は、当業者に公知の任意の投与手段により、例えば、尿道または膀胱の各内腔へのカテーテル挿入により、容易とすることができる。

【0053】

最も好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、膀胱内投与される。

【0054】

膀胱内投与とは、特に、好ましくは、尿道カテーテルなどのカテーテルを使用することによる、膀胱への直接の投与を意味する。Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ Ｊｅｌｌｙ（２％）Ｕｒｏｊｅｔを使用する場合もあり、使用しない場合もある。膀胱内投与は、好ましくは、点滴による投与である。好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片が空の膀胱に投与されるように、膀胱内治療の直前に、膀胱は空にする。膀胱内投与の後で、患者には、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間にわたり治療を保持するように指示する。言い換えると、患者には、好ましくは、投与後、膀胱を空にする前に、少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間にわたり待機するように指示する。

【0055】

膀胱内投与の標的領域は、例えば、膀胱の空隙または尿路上皮への送達を含む、膀胱の任意の内部でありうる。通例、本明細書で使用される「膀胱内投与」という用語は、膀胱の空隙への送達を指す。その中で、点滴された液体は、存在する場合、尿中に分散する場合もあり、膀胱の内壁を直接被覆する場合もある。本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、典型的に、少なくとも、膀胱内の薬理学的作用の所望の部位に作用するのに要請される時間にわたり、尿環境内で機能的である。

【0056】

驚くべきことに、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、尿環境という悪環境内でもなお機能的であり、したがって、膀胱内投与されると、好ましい標的組織内、例えば、尿路上皮内の特異的抗原に結合することが可能である。さらに、ＥｐＣＡＭなど、尿路のがんおよび／または腫瘍と関連するある特定の抗原は、例えば、尿路上皮の基底膜上、またはこの近傍に局在するとも考えられる。生理学的条件下で、これらの抗原は、一般に、過剰発現せず、狭小な尿路上皮細胞は、これらへの接近を困難とする。しかし、ＴＣＣなど、特に、悪性新生物内または上皮内新生物内の新生物性条件下では、罹患細胞は典型的に、透過性を増大させ、これは、基底膜への接近可能性を増大させる。これにより、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片の効力および効果は、好ましくは、増強される。

【0057】

さらに、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片の膀胱内投与は、好ましくは、局所に限り作用し、したがって、全身への影響は回避される。特に、全身投与時に生じる可能性が高い、有害な副作用が回避される。特に、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αなどの炎症促進性サイトカインの全身放出は、大幅に軽減され、これにより、発熱、悪心、頭痛、および発赤、掻痒、および、さらに、アナフィラキシーショックなど、所望されない全般的免疫反応の症状など、所望されない副作用を回避する。さらに、所望されないＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）またはＡＤＡ（抗薬物抗体）反応も、回避することが好ましい。さらに、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片、例えば、カツマキソマブは、腹腔内投与されると、免疫原性となることが公知である（Heissら、The trifunctional antibody catumaxomab for the treatment of malignant ascites due to epithelial cancer: results of a prospective randomized phase II/III trial. Int. J Cancer 127: 2209-2221 (2010)；Ottら、Humoral response to catumaxomab correlates with clinical outcome: results of the pivotal phase II/III study in patients with malignant ascites. Int. J Cancer 130:2195-2203 (2012)）。しかし、本明細書で記載される、それらの抗原結合性断片、例えば、カツマキソマブの膀胱内投与は、典型的に、免疫原性ではない（薬物が全身性とならなかったことのためである可能性が最も高い）。

【0058】

全身投与時に生じる可能性が高い副作用を回避するために、必要に応じて、なおより高量の、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、膀胱内投与することができる。他方、膀胱内投与は、所望の作用部位上における、活性の薬剤の直接の存在のために、必要とされる投与量の低減も可能としうる。したがって、低量から極めて低量の、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片でも、治療効果を確保するのに十分である（尿に起因する、膀胱内の高希釈率の可能性にもかかわらず）。

【0059】

加えて、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、膀胱内投与に適用可能な錯体製剤を必要としない。言い換えると、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、特に局所投与、例えば、膀胱内投与時に、尿環境という悪環境において安定的である。

【0060】

好ましくは、本明細書で記載されるその抗原結合性断片で治療される新生物は上皮内新生物または悪性新生物であり、より好ましくは、新生物は悪性新生物である。

【0061】

本発明の文脈では、「悪性新生物」という用語（また、悪性腫瘍とも称する）は一般に、がんを指す。良性新生物とは異なり、悪性新生物は典型的に、その成長が自己限定的ではなく、典型的に、隣接組織に浸潤することが可能であり、遠隔組織に拡散することが可能でありうる。

【0062】

上皮内新生物はまた、「上皮内がん腫」（ＣＩＳ）とも称する。上皮内新生物は、潜在的に悪性である。悪性新生物とは異なり、上皮内新生物は、局在し、浸潤および破壊しないが、最終的にがんに形質転換しうる。典型的に、上皮内がん腫は、好ましくは、それらの正常な場所において増殖する（したがって、「ｉｎ ｓｉｔｕ」である）、異常細胞の群である。したがって、悪性腫瘍は典型的に、退生、浸潤性、および転移のうちの一または複数を特徴とする。

【0063】

尿路の関連では、特に、尿路上皮ＣＩＳが好ましい。尿路上皮ＣＩＳは、高悪性度の新生物であり、特異的治療を要請する再発および進行の指標である。特に、尿路上皮ＣＩＳは、平面状で、非浸潤性で、高悪性度の、尿路上皮新生物である。上皮内がん腫には、高悪性度の異形成および重度の異形成のほか、一部の中等度の異形成も含まれる。技術的には、非浸潤性乳頭状尿路上皮新生物もまた、上皮内であるが、上皮内がん腫とは称さない。ＣＩＳが、典型的に、膀胱内化学療法または膀胱切除術を正当化することは、重要なことである。

【0064】

「悪性腫瘍の分類（Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｔｕｍｏｒｓ）」（ＴＮＭ）では、ＣＩＳは、典型的に、ＴｉｓＮ０Ｍ０（病期０）として報告される。ＴＮＭとは、その由来が充実性腫瘍を伴う場合の、病者のがんの病期について記載する、がん病期分類の表記システムである。「Ｔ」は、元の（原発）腫瘍のサイズと、それが、近傍の組織により浸潤されているのかどうかとについて記載し、「Ｎ」は、関与する、近傍の（領域内の）リンパ節について記載し、「Ｍ」は、遠隔転移（がんの、体内の１つの部分から、別の部分への拡散）について記載する。さらに病期は、原発腫瘍のサイズおよび／または拡大に応じて、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４である。

【0065】

例えば、膀胱がんでは、ＴＮＭ病期分類システムは、原発腫瘍についての以下の病期（「Ｔ」病期）：ＴＸ：原発腫瘍を評価することができない、Ｔ０：原発腫瘍の証拠が見られない、Ｔａ：非浸潤性乳頭状がん腫、Ｔｉｓ：上皮内がん腫（「平面状腫瘍」）、Ｔ１：腫瘍が、上皮下結合組織に浸潤する、Ｔ２ａ：腫瘍が、浅層筋（内側の半層）に浸潤する、Ｔ２ｂ：腫瘍が、深層筋（外側の半層）に浸潤する、Ｔ３：腫瘍が、膀胱周囲組織：Ｔ３ａ：顕微鏡的であるに浸潤する、Ｔ３ｂ：目視的（膀胱外塊）である、Ｔ４ａ：腫瘍が、前立腺、子宮、または膣に浸潤する、およびＴ４ｂ：腫瘍が、骨盤壁または腹壁に浸潤する；リンパ節についての病期（「Ｎ」病期）によれば：ＮＸ：所属リンパ節を評価することができない、Ｎ０：所属リンパ節転移が見られない、Ｎ１：最大径が２ｃｍまたはこれ未満の、単一のリンパ節内の転移、Ｎ２：最大径が２ｃｍを超えるが、５ｃｍを超えない、単一のリンパ節内、または複数のリンパ節内の転移、最大径が５ｃｍを超える転移が見られない、およびＮ３：最大径が５ｃｍを超える、リンパ節内の転移；ならびに遠隔転移についての以下の病期（「Ｍ」病期）：ＭＸ：遠隔転移を評価することができない、Ｍ０：遠隔転移が見られない、およびＭ１：遠隔転移（Longe, Jacqueline L. (2005). Gale Encyclopedia Of Cancer: A Guide To Cancer And Its Treatments. Detroit: Thomson Gale. p. 137）を含む。この病期は、膀胱がんについての、以下の数値病期分類：病期０ａ：Ｔａ、Ｎ０、Ｍ０；病期０ｉｓ：Ｔｉｓ、Ｎ０、Ｍ０；病期Ｉ：Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０；病期ＩＩ：Ｔ２ａまたはＴ２ｂ、Ｎ０、Ｍ０；病期ＩＩＩ：Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４ａ、Ｎ０、Ｍ０；および病期ＩＶ：以下：Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０；任意のＴ、Ｎ１−Ｎ３、Ｍ０；または任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１のうちのいずれかに組み込むことができる。

【0066】

好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片を、尿路上皮の新生物の治療において使用する。

【0067】

尿路上皮とは、「移行上皮」であり、腎盂、尿管、膀胱、および尿道の一部を含む、尿路の大半の内層をなす。尿路上皮組織は、尿路に対して、高度に特異的であり、高度な弾力性をおよび経上皮電気抵抗を有する。尿路上皮は、典型的に、その管腔側（頂端側）表面における、防御性糖タンパク質プラークの厚い層を伴う、約３つ−５つの細胞層からなる。

【0068】

尿路上皮は、新生物、特に、がん腫に対して感受性であることが一般に理解される。「がん腫」とは、尿路上皮細胞など、上皮細胞から発生するがんの種類を指す。一般に、がん腫とは、典型的に、体内の内部表面または外部表面の内層をなし、一般に、胚発生時の内胚葉または外胚葉に由来する細胞から生じる組織内に始まるがんである。

【0069】

特に好ましい尿路上皮の新生物は、移行上皮がん腫（ＴＣＣ；尿路上皮細胞がん腫：ＵＣＣとしてもまた公知である）である。したがって、抗体またはその抗原結合性断片を、好ましくは、尿路上皮細胞がん腫（移行上皮がん腫）の治療において使用する。「移行」とは、顕微鏡下で見られる、がん性細胞の組織学的亜型を指す。ＴＣＣは、典型的に、泌尿器系：腎臓、膀胱、および副器官において生じる。ＴＣＣは、膀胱がんの最も一般的な種類であり、尿管、尿道、および尿膜管のがんである。ＴＣＣは、腎臓がんの、２番目に一般的な種類である。ＴＣＣは、尿路の内部表面の内層をなす組織である尿路上皮から生じ、腎臓集合系から、膀胱に拡張しうる（「クリーピング腫瘍」）。ＴＣＣは、３０−４０％の患者が、診断時に、１つを超える腫瘍を有する、多巣性であることが多い。ＴＣＣの増殖パターンは、乳頭状がん腫の場合もあり、無茎性（平面状）がん腫の場合もあり、上皮内がん腫の場合もある。ＴＣＣのための、１９７３年版ＷＨＯ評定システム（乳頭腫、Ｇ１、Ｇ２、またはＧ３）は、２００４年版ＷＨＯ評定法（ＰＮＬＭＰ［ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｏｆ ｌｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ］、低悪性度、および高悪性度乳頭がん腫）で代替されているが、最も一般に使用されている。

【0070】

好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）上皮内がん腫、好ましくは、尿道の上皮内がん腫、膀胱の上皮内がん腫、尿管の上皮内がん腫、および／または腎盂の上皮内がん腫；（ｉｉ）好ましくは、腎盂、尿管、尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層非浸潤性尿路上皮がん；ならびに（ｉｉｉ）好ましくは、腎盂、尿管、尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択される、尿路の新生物の治療のために使用される。

【0071】

また、抗体またはその抗原結合性断片は、尿路に局在したリンパ腫および／または肉腫の治療のために使用されることも好ましい。

【0072】

特に、抗体またはその抗原結合性断片は、尿路内の、移行上皮がん腫、扁平上皮がん腫、腺がん腫、肉腫、小細胞がん腫、および体内の別の場所のがんに由来する二次病巣の治療のために使用されることが好ましい。ＴＣＣが特に好ましい。

【0073】

好ましくは、尿路の新生物は、下部尿路の新生物である。下部尿路は、特に、その構造機能的な副部分および尿道の全てを伴う膀胱を含む（が、上部尿路を形成する、腎臓および尿管は含まない）。下部尿路は、特に、膀胱内投与により接近可能である。

【0074】

したがって、下部尿路の新生物の治療のために使用される、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）尿道の上皮内がん腫、および／または膀胱の上皮内がん腫；（ｉｉ）尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層非浸潤性尿路上皮がん；ならびに（ｉｉｉ）尿道、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択されることが好ましい。

【0075】

最も好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、膀胱の新生物、好ましくは、膀胱の上皮内がん腫、または膀胱の悪性新生物の治療のために使用される。特に、抗体またはその抗原結合性断片を、膀胱がんの治療のために使用する。「がん」という用語にもかかわらず、膀胱がんは、上記で記載した、全ての数値病期を含み、したがって、膀胱がんの好ましい病期は、（ｉ）病期０ａ：Ｔａ、Ｎ０、Ｍ０（がんは、非浸潤性乳頭がん腫（Ｔａ）であり、膀胱の中空中心部に増殖しているが、膀胱壁の結合組織または筋肉へは増殖していない；近傍のリンパ節（Ｎ０）または遠隔部位（Ｍ０）へは拡散していない）；（ｉｉ）病期０ｉｓ：Ｔｉｓ、Ｎ０、Ｍ０（がんは、平面状上皮内がん腫（ＣＩＳ）としてもまた公知の、平面状非浸潤性がん腫（Ｔｉｓ）であり、膀胱の内層だけにおいて増殖し；膀胱の中空部に増殖することも、膀胱壁の結合組織または筋肉に浸潤することもなく；近傍のリンパ節（Ｎ０）または遠隔部位（Ｍ０）へは拡散していない）；（ｉｉｉ）病期Ｉ：Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０（がんは、膀胱の内層下で、結合組織の層に増殖しているが、膀胱壁（Ｔ１）内の筋肉層には達していない；がんは、近傍のリンパ節（Ｎ０）または遠隔部位（Ｍ０）へは拡散していない）；（ｉｖ）病期ＩＩ：Ｔ２ａまたはＴ２ｂ、Ｎ０、Ｍ０（がんは、膀胱壁の厚い筋肉層に増殖しているが、筋肉を完全に貫通して、膀胱を取り囲む脂肪組織の層に達してはいない（Ｔ２）；がんは、近傍のリンパ節（Ｎ０）または遠隔部位（Ｍ０）へは拡散していない）；（ｖ）病期ＩＩＩ：Ｔ３ａ、Ｔ３ｂ、またはＴ４ａ、Ｎ０、Ｍ０（がんは、膀胱を取り囲む脂肪組織の層に増殖している（Ｔ３ａまたはＴ３ｂ）；がんは、前立腺、子宮、または膣に拡散している場合もあるが、骨盤壁または腹壁へは増殖していない（Ｔ４ａ）；がんは、近傍のリンパ節（Ｎ０）または遠隔部位（Ｍ０）へは拡散していない）；および（ｖｉ）病期ＩＶ：以下：Ｔ４ｂ、Ｎ０、Ｍ０のうちのいずれか（がんは、膀胱壁を経て、骨盤壁または腹壁に増殖している（Ｔ４ｂ）；がんは、近傍のリンパ節（Ｎ０）または遠隔部位（Ｍ０）には拡散していない）；任意のＴ、Ｎ１−Ｎ３、Ｍ０（がんは、近傍のリンパ節（Ｎ１−Ｎ３）には拡散しているが、遠隔部位（Ｍ０）へは拡散していない）、または任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１（がんは、遠隔リンパ節または骨、肝臓、または肺などの部位に拡散している（Ｍ１））からなる群から選択することができる。より好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、病期０ａ、病期０ｉｓ、病期Ｉ、または病期ＩＩのうちのいずれかの治療、特に、病期０ａ、病期０ｉｓ、病期Ｉ、または病期ＩＩのうちのいずれかの膀胱がんの治療において使用される。特に、好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、病期０ａの治療、特に、病期０ａの膀胱がんの治療において使用される。特に、好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、病期０ｉｓの治療、特に、病期０ｉｓの膀胱がんの治療において使用される。特に、好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、病期Ｉの治療、特に、病期Ｉの膀胱がんの治療において使用する。特に、好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片を、病期ＩＩの治療、特に、病期ＩＩの膀胱がんの治療において使用される。

【0076】

膀胱がんの好ましい例は、膀胱の上皮内がん腫、膀胱の非浸潤性移行上皮がん腫、浸潤性移行上皮がん腫、および転移性移行上皮がん腫、ならびに非移行上皮がん腫を含む。したがって、膀胱の新生物は、移行上皮がん腫、扁平上皮がん腫、腺がん腫、肉腫、小細胞がん腫、および体内の別の場所のがんに由来する二次病巣から選択され、好ましくは、膀胱の新生物は、移行上皮がん腫である。膀胱ＣＩＳは、悪性がはるかに大きな過程であり、膀胱壁を通して浸潤し始めた、一部の大型低悪性度腫瘍より大きな転移能を伴う。

【0077】

移行上皮腫瘍の浸潤性を決定するために、固有層は、有用なランドマークである。固有層とは、移行細胞層（尿路上皮）と筋線維との間の膀胱壁内の、結合組織および細胞の層である。異常な細胞は、繁殖し続けるので、それらの遺伝子機構では、より多くの突然変異が生じる傾向にある。通常、これらの突然変異は、修復されうるが、これらの細胞内では、この能力は、限定されている。最終的に、遺伝子は、変化し、さらなる増殖は、基底をなす固有層を破壊し、透過する細胞の能力を結果としてもたらす。これは、浸潤性移行上皮腫瘍の開始である。したがって、「表在性」（非浸潤性）ＴＣＣと、「（筋層）浸潤性」ＴＣＣとの差違は、重要な区別である。本質的に、筋層に浸潤しなかった任意の腫瘍は、表在性（非浸潤性）と考えられる。しかし、筋層が突破されたら、診断は、筋層浸潤性ＴＣＣとなる。これらの腫瘍の自然史を予知させるため、この区別は、極めて重要である。表在性ＴＣＣは、再発する傾向にあるが、再発は、ほとんど常に、局所切除に良好に応答する、表在性腫瘍である。表在性腫瘍のうちの１５％だけが、高悪性度の浸潤性病変として、形質転換または再発する。他方、再発性ＣＩＳ病変または高悪性度／浸潤性腫瘍は、コントロールがより困難であり、転移性拡散を結果としてもたらす可能性が大きい。

【0078】

ＴＣＣ以外のいくつかの腫瘍もまた、膀胱内で発生し、したがって、本発明の文脈では、これらもまた好ましい。これらは、扁平上皮がん腫（ＳＣＣ）を含む。感染作用物質または外来体による、長期にわたる膀胱の刺激は、移行上皮を、扁平上皮細胞または「平面状」細胞として公知の、異なる細胞型に変化させうる。さらに、膀胱内の、多様な異なる細胞型のうちのいずれも、理論的には、がん：筋細胞（横紋筋肉腫）、腺細胞（腺がん腫）、神経細胞（神経細胞腫瘍）、および、さらに、免疫型細胞（リンパ腫）に発生しうる。隣接する臓器から生じる腫瘍もまた、膀胱に浸潤し、「膀胱腫瘍」（例えば、子宮頸がん腫または結腸がん）として出現しうる。したがって、上記膀胱がんのいずれも、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片で治療することができる。

【0079】

好ましくは、膀胱の新生物内で使用される、抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）膀胱の上皮内がん腫；（ｉｉ）膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層非浸潤性尿路上皮がん；ならびに（ｉｉｉ）膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、膀胱頸部、尿管口、および／または尿膜管に局在した、筋層浸潤性尿路上皮がんからなる群から選択される。

【0080】

したがって、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、膀胱の上皮内がん腫、特に、尿路上皮の上皮内がん腫の治療のために用いられうる。さらに、好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、膀胱、特に、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、尿管口、尿膜管、および／または内部尿道口を含む膀胱頸部に局在した筋層非浸潤性尿路上皮がんの、任意の悪性新生物の治療のためにも用いられうる。加えて、抗体またはその抗原結合性断片は、膀胱、特に、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、尿管口、尿膜管、および／または内部尿道口を含む膀胱頸部に局在した筋層浸潤性尿路上皮がんの、任意の悪性新生物の治療のためにも用いられうる。

【0081】

本発明の文脈では、特に、膀胱三角、膀胱頂部、膀胱側壁、膀胱前壁、膀胱後壁、尿管口、および尿膜管、または内部尿道口を含む膀胱頸部に局在した、膀胱の上皮内がん腫および筋層非浸潤性尿路上皮がんが好ましい。

【0082】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、モノクローナル抗体である。

【0083】

本明細書では、モノクローナル抗体（ｍＡｂまたはｍｏＡｂ）とは、いくつかの異なる免疫細胞から作り出されるポリクローナル抗体と異なり、固有の親細胞の全てのクローンである、同一な免疫細胞により作り出される抗体と理解される。一般に、特異的物質に特異的に結合するモノクローナル抗体を作製することが可能である。

【0084】

好ましくは、Ｔ細胞表面抗原は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ４４からなる群から選択される。これは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、好ましくは、ＣＤ３、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、および／またはＣＤ４４からなる群から選択される、Ｔ細胞表面抗原のエピトープを認識する（これらに結合することが可能な）パラトープを含むことを意味する。前記特異性は、好ましくは、Ｔ細胞の動員を容易とする。ここで、ＣＤとは、上記で記載した通り、「分化抗原（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」（ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ ｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎまたはｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔ）の略号である。一般に、これは、細胞の免疫表現型解析のための標的をもたらす細胞表面分子の同定および探索のために使用されるプロトコールとして公知である。生理学との関係では、ＣＤ分子は、多数の様式で作用することが可能であり、細胞に重要な受容体またはリガンド（受容体を活性化させる分子）として作用することが多い。シグナルカスケードは、通例、誘発されると、細胞の挙動を変更する（細胞シグナル伝達を参照）。一部のＣＤタンパク質は、細胞シグナル伝達において役割を果たさないが、細胞接着など、他の機能を有する。現在のところ、ヒトのＣＤは、３６４まで番号付けされている。本発明は、Ｔ細胞と関連するＣＤ分子を指す。

【0085】

より好ましくは、Ｔ細胞表面抗原は、ＣＤ２またはＣＤ３であり、最も好ましくは、Ｔ細胞表面抗原は、ＣＤ３である。これは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、より好ましくは、ＣＤ２またはＣＤ３のエピトープを認識するパラトープを含み、最も好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、ＣＤ３のエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。

【0086】

本発明の文脈ではまた、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、および細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２からなる群から選択されることも好ましい。これは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、好ましくは、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、および細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２からなる群から選択される、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原のエピトープを認識する（これらに結合することが可能である）パラトープを含むことを意味する。

【0087】

好ましくは、本発明の文脈では、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、および細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２からなる群から選択される。これは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、プロテオグリカン、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、アルファ（ｖ）ベータ（３）−インテグリン、ＨＬＡ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＡＳＣ、炭酸脱水酵素、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ４、ＣＤ６、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ１１、ＣＤ１３、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４１、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＣＤ１３３、ｃ−ｅｒｂ−２、ＣＡＬＬＡ、ＭＨＣＩＩ、ＣＤ４４ｖ３、ＣＤ４４ｖ６、ｐ９７、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、ＧＱ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＮＦＸ２、ＳＳＸ２、ＳＳＸ４、Ｔｒｐ２、ｇｐ１００、チロシナーゼ、ＭＵＣ−１、テロメラーゼ、サバイビン、ｐ５３、ＰＤ−Ｌ１、ＣＡ１２５、Ｗｕｅ抗原、Ｌｅｗｉｓ Ｙ抗原、ＨＳＰ−２７、ＨＳＰ−７０、ＨＳＰ−７２、ＨＳＰ−９０、Ｐｇｐ、ＭＣＳＰ、ＥｐｈＡ２、および細胞表面標的ＧＣ１８２、ＧＴ４６８またはＧＴ５１２からなる群から選択される、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原のエピトープを認識する（これらに結合することが可能である）パラトープを含むことを意味する。

【0088】

特に、好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択され、より好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択され、なおより好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、およびＣＤ２０からなる群から選択され、最も好ましくは、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原は、ＥｐＣＡＭである。これは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、好ましくは、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、またはＣＤ３３のエピトープを認識するパラトープを含み、より好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、またはＣＤ３３のエピトープを認識するパラトープを含み、なおより好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＧＤ２、またはＣＤ２０のエピトープを認識するパラトープを含み、最も好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、ＥｐＣＡＭのエピトープを認識するパラトープを含むことを意味する。ＥｐＣＡＭは、膀胱の高グレードおよび進行期の尿路上皮がん腫内で主に発現する（Brunnerら、EpCAM is predominantly expressed in high grade and advanced stage urothelial carcinoma of the bladder. J Clin Pathol 61(3):307 (2008)）。したがって、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＥｐＣＡＭであることが好ましい。

【0089】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、Ｈｅｒ２／ｎｅｕである。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＧＤ２である。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＧＤ３である。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＣＤ２０である。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＣＤ１９である。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＣＤ３０である。代替的に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片により認識されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原（またはこれらの、それぞれの上のエピトープ）は、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、またはＲＡＳである。

【0090】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）その第１の特異性、例えば、その第１のパラトープにより、Ｔ細胞表面抗原からなる群から選択された、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ４４、好ましくは、ＣＤ２またはＣＤ３、より好ましくは、ＣＤ３のエピトープに結合し、（ｉｉ）その第２の特異性、例えば、その第２のパラトープにより、好ましくは、腫瘍抗原である、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択される、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に結合する。

【0091】

より好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、（ｉ）その第１の特異性、例えば、その第１のパラトープにより、Ｔ細胞表面抗原からなる群から選択された、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４０Ｌ、およびＣＤ４４、好ましくは、ＣＤ２またはＣＤ３、より好ましくは、ＣＤ３のエピトープに結合し、（ｉｉ）その第２の特異性、例えば、その第２のパラトープにより、好ましくは、腫瘍抗原である、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、およびＣＤ２０からなる群から選択される、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に結合する。

【0092】

本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、その第１の特異性、例えば、その第１のパラトープにより、Ｔ細胞表面抗原のエピトープ、好ましくは、ＣＤ３に結合し、その第２の特異性、例えば、その第２のパラトープにより、好ましくは、腫瘍抗原である、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＭＡＧＥ、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ｍＴＯＲ、ＰＤ−Ｌ１、ＰＩＫ３ＣＡ、ＲＡＳ、ＧＤ２、ＣＤ１９、およびＣＤ２０、またはガングリオシドである、ＧＭ１、ＧＭ２、ＧＭ３、ＧＤ１ａ、ＧＤ１ｂ、ＧＤ３、ＧＴ１ｂ、ＧＴ３、またはＧＱ１からなる群から選択される、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に結合する。

【0093】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する第１の特異性と、ＥｐＣＡＭ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＥＡ、ＧＤ２、ＣＤ１９、ＣＤ２０、およびＣＤ３３からなる群から選択されるがん関連抗原および／または腫瘍関連抗原に対する第２の特異性とを含む。

【0094】

したがって、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する、１つの特異性、好ましくは、１つのパラトープ、およびＥｐＣＡＭに対する、１つの特異性、好ましくは、１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＥｐＣＡＭ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＨｅｒ２／ｎｅｕに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＧＤ２に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＧＤ２）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＧＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＧＤ３）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＣＤ２０に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＣＤ１９に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＣＤ１９）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＣＥＡに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＣＥＡ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＭＡＧＥに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＭＡＧＥ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＶＥＧＦに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＶＥＧＦ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＥＧＦＲに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＥＧＦＲ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびｍＴＯＲに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ｍＴＯＲ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＰＤ−Ｌ１に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＰＤ−Ｌ１）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＰＩＫ３ＣＡに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＰＩＫ３ＣＡ）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＲＡＳに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＲＡＳ）を含みうる。

【0095】

代替的に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＣＤ３０に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＣＤ３０）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびＣＤ３３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗ＣＤ３３）を含みうる。好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤ３に対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ、およびアルボウイルスＥタンパク質のエピトープに対する１つの特異性、好ましくは１つのパラトープ（抗ＣＤ３×抗アルボウイルスＥタンパク質）を含みうる。

【0096】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３、抗ＣＤ２０×抗ＣＤ３、抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ×抗ＣＤ３、抗ＧＤ２×抗ＣＤ３、および抗ＣＤ１９×抗ＣＤ３から選択される２つの特異性を含む。

【0097】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合性断片である。

【0098】

本発明の文脈では、二重特異性抗体（ＢｉＡｂ）は、（正確に）２つの特異性を含む。ＢｉＡｂは、最も好ましい種類の、多重特異性抗体、およびそれらの抗原結合性断片である。本発明の文脈における二重特異性抗体は、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６において記載されている、任意の二重特異性抗体フォーマットの二重特異性抗体でありうる。例えば、ＢｉＡｂは、全ＩｇＧ様分子などの全抗体、または全抗体ではないが、抗体特性を保持するその断片でありうる。これらは、小型の組換えフォーマット、例えば、タンデム単鎖可変断片分子（ｔａＦｖ）、ダイアボディー（Ｄｂ）、単鎖ダイアボディー（ｓｃＤｂ）、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴｅ）、およびこれらの多様な他の誘導体（例えば、多様な二重特異性抗体フォーマットを示す図２を伴うByrne H.ら(2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632を参照）でありうる。いくつかのＢｉＡｂフォーマットは、疾患過程において、鍵となる役割を果たす、標的細胞に対するエフェクター細胞をリダイレクトしうる。例えば、いくつかのＢｉＡｂフォーマットは、エフェクター細胞を、腫瘍細胞に再標的化することが可能であり、例えば、エフェクター細胞の表面上のＦｃ受容体に結合し、これを誘発することにより、またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）複合体に結合することにより、免疫系の細胞を再標的化するように、様々なＢｉＡｂ構築物をデザインした。

【0099】

好ましくは、多重特異性、特に、二重特異性の抗体またはその抗原結合性断片は、少なくとも二価である、すなわち、少なくとも２つのパラトープを有する。より好ましくは、多重特異性、特に、二重特異性の抗体またはその抗原結合性断片は、二価、三価、四価、または六価である。なおより好ましくは、多重特異性、特に、二重特異性の抗体またはその抗原結合性断片は、二価または四価である。最も好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、二重特異性、二価抗体、すなわち、２つのパラトープ：Ｔ細胞表面抗原を認識する一方のパラトープと、がん関連抗原および／または腫瘍関連抗原を認識する他方のパラトープとを有する抗体である。

【0100】

また、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、二機能性抗体もしくは三機能性抗体またはこれらの抗原結合性断片である、すなわち、好ましくは異なる、２つまたは３つの結合性部位と同時に相互作用することが可能であることも好ましい。より好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、三機能性抗体またはその三機能性抗原結合性断片、特に、二重特異性三機能性抗体またはその二重特異性三機能性抗原結合性断片である。

【0101】

本発明の文脈では、「二機能性」抗体またはその抗原結合性断片とは、典型的にまた、二重特異性でもあるような化合物を指す。通常、このような化合物は、２つの「特異性」（パラトープ）に加えて、さらなる結合性部位を有さず、非特異的結合性部位でさえ有さない。これに対し、本発明の文脈では、「三機能性」抗体（ｔｒＡｂ）とは、例えば、それらのＦｃ受容体結合性部位により、標的がん／腫瘍において、同時に、Ｔ細胞と、特に、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および他のＦｃ受容体発現細胞などのアクセサリー免疫細胞とを動員し、活性化させる、二重特異性抗体の特異的クラスと理解される。したがって、三機能性二重特異性抗体は、２つの抗原結合性部位（すなわち、２つのパラトープ）を有する。典型的に、これらの２つの抗原結合性部位（パラトープ）は、抗体が、がん／腫瘍細胞（がん／腫瘍細胞表面抗原）およびＴ細胞（Ｔ細胞表面抗原）に結合することを可能とする。例えば、それらのＦｃ部分、特に、それらのＦｃγ受容体結合性部位を介して、同時に、陽性アクセサリー細胞、例えば、単球／マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、または他のＦｃγ受容体発現細胞を動員する。これらの異なるクラスのエフェクター細胞の同時的な活性化は、食作用およびパーフォリンに媒介される細胞傷害作用など、多様な機構により、腫瘍細胞の効果的な殺滅を結果としてもたらす。典型的に、三機能性抗体の正味の効果は、Ｔ細胞およびＦｃ受容体陽性アクセサリー細胞を、腫瘍細胞に連結し、腫瘍細胞の破壊をもたらすことである。

【0102】

三機能性抗体は、特に、（ｉ）抗体依存性細胞に媒介される細胞傷害作用、（ｉｉ）Ｔ細胞媒介性細胞殺滅、および（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫の誘導による腫瘍細胞の除去を惹起する。これに対し、従来の抗体（モノクローナル抗体および単一特異性抗体）により実際に実行されるのは、第１の作用方式だけである。さらに、従来の抗体と異なり、二重特異性抗体と、特に、三機能性抗体とは、高度な細胞傷害可能性を有し、比較的弱く発現する抗原であってもなお、結合する。したがって、二重特異性抗体と、特に、三機能性抗体とは、同等の用量で、腫瘍細胞を消失させるのに、従来の抗体と比較して、より強力である（１０００倍を超える）。

【0103】

本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、任意の抗体フォーマットのものでありうる。特に、多重特異性抗体は、好ましくは、全ＩｇＧ様分子またはＩｇＧ様分子などの「全」抗体を包摂するが、本発明の文脈では、抗原結合性断片は、好ましくは、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴｅ）、タンデム単鎖可変断片分子（ｔａＦｖ）、ダイアボディー（Ｄｂ）、単鎖ダイアボディー（ｓｃＤｂ）、およびこれらの多様な他の誘導体など、小型の組換えフォーマット（多様な二重特異性抗体フォーマットを示す図２を伴う、Byrne H.ら(2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632；Weidle U.H.ら(2013) Cancer Genomics and Proteomics 10: 1-18、特に、多様な二重特異性抗体フォーマットを示す図１；ならびに多様な二重特異性抗体フォーマットを示す図３を伴う、Chan, A.C.およびCarter, P.J. (2010) Nat Rev Immu 10: 301-316により記載されている、二重特異性抗体フォーマットを参照）を指す。二重特異性抗体フォーマットの例は、クァドローマ、化学カップリングＦａｂ（断片抗原結合）、およびＢｉＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）を含むがこれらに限定されない。一実施態様では、使用される本発明の抗体は、好ましくは、ＢｉＴＥ（登録商標）（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）である。

【0104】

したがって、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、Ｔｒｉｏｍａｂ、ハイブリッドハイブリドーマ（ｑｕａｄｒｏｍａ）；多重特異的アンチカリンプラットフォーム（Ｐｉｅｒｉｓ）；ダイアボディー；単鎖ダイアボディー；タンデム単鎖Ｆｖ断片；ＴａｎｄＡｂ、三重特異性Ａｂ（Ａｆｆｉｍｅｄ）（１０５−１１０ｋＤａ）；Ｄａｒｔ（ｄｕａｌ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｒｅｔａｒｇｅｔｉｎｇ；Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）；二重特異性Ｘｍａｂ（Ｘｅｎｃｏｒ）；二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（Ｂｉｔｅｓ；Ａｍｇｅｎ；５５ｋＤａ）；トリプルボディー；トリボディー＝Ｆａｂ−ｓｃＦｖ融合タンパク質（ＣｒｅａｔｉｖｅＢｉｏｌａｂｓ）多機能性組換え抗体誘導体（１１０ｋＤａ）；デュオボディープラットフォーム（Ｇｅｎｍａｂ）；ＤＮＬ（ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ）プラットフォーム；ＫＩＨ（Ｋｎｏｂ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅ）プラットフォーム；ヒト化二重特異性ＩｇＧ抗体（ＲＥＧＮ１９７９）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；Ｍａｂ２二重特異性抗体（Ｆ−Ｓｔａｒ）；ＤＶＤ−Ｉｇ＝二重可変ドメイン免疫グロブリン（Ａｂｂｖｉｅ）；カッパ−ラムダボディー；ＴＢＴＩ＝四価二重特異性タンデムＩｇ；およびＣｒｏｓｓＭａｂを含む群から選択することができる。

【0105】

本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＣｒｏｓｓＭａｂ；ＤＡＦ（ツーインワン）；ＤＡＦ（フォーインワン）；ＤｕｔａＭａｂ；ＤＴ−ＩｇＧ；ＫＩＨ（Ｋｎｏｂ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅ）用の共通ＬＣ；ＫＩＨ（Ｋｎｏｂ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅ）アセンブリー；Ｃｈａｒｇｅ ｐａｉｒ；Ｆａｂアーム交換；ＳＥＥＤボディー；Ｔｒｉｏｍａｂ；ＬＵＺ−Ｙ；Ｆｃａｂ；ｋｌボディー；および直交性Ｆａｂを含む二重特異性ＩｇＧ様抗体（ＢｓＩｇＧ）から選択することができる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６、特に、図１および対応する記載、例えば、ｐ．９５−１０１において示され、記載されている。

【0106】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、さらなる抗原結合性部分を伴うＩｇＧ付加抗体であって、ＤＶＤ−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦＶ−（Ｌ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）−Ｆｖ；ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ；Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ；Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ；ＫＩＨ ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ；２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ；ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；Ｚｙｂｏｄｙ；およびＤＶＩ−ＩｇＧ（フォーインワン）を含むＩｇＧ付加抗体から選択することができる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６、特に、図１および対応する記載、例えば、ｐ．９５−１０１において示され、記載されている。

【0107】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ナノボディー；ナノボディー−ＨＡＳ；ＢｉＴＥ；ダイアボディー；ＤＡＲＴ；ＴａｎｄＡｂ；ｓｃダイアボディー；ｓｃ−ダイアボディー−ＣＨ３；ダイアボディー−ＣＨ３；トリプルボディー；ミニ抗体；ミニボディー；ＴｒｉＢｉミニボディー；ｓｃＦｖ−ＣＨ３ＫＩＨ；Ｆａｂ−ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ−ＣＨ−ＣＬ−ｓｃＦｖ；Ｆ（ａｂ’）２；Ｆ（ａｂ’）２−ｓｃＦｖ２；ｓｃＦｖ−ＫＩＨ；Ｆａｂ−ｓｃＦｖ−Ｆｃ；四価ＨＣＡｂ；ｓｃダイアボディー−Ｆｃ；ダイアボディー−Ｆｃ；タンデムｓｃＦｖ−Ｆｃ；およびイントラボディーを含む二重特異性抗体断片から選択することができる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６、特に、図１および対応する記載、例えば、ｐ．９５−１０１において示され、記載されている。

【0108】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ受容体に対する結合性部位を含まず、特に、抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ領域などのＦｃ部分を含まない。

【0109】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＤＮＬ（ｄｏｃｋ ａｎｄ ｌｏｃｋ）；ＩｍｍＴＡＣ；ＨＳＡボディー；ｓｃダイアボディー−ＨＡＳ；およびタンデムｓｃＦｖ−トキシンを含む二重特異性融合タンパク質から選択することができる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６、特に、図１および対応する記載、例えば、ｐ．９５−１０１において示され、記載されている。

【0110】

特に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＩｇＧ−ＩｇＧ；Ｃｏｖ−Ｘ−Ｂｏｄｙ；およびｓｃＦｖ１−ＰＥＧ−ｓｃＦｖ２を含む二重特異性抗体コンジュゲートから選択することができる。これらの二重特異性抗体フォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６、特に、図１および対応する記載、例えば、ｐ．９５−１０１において示され、記載されている。

【0111】

また、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（商標））および二重特異性三機能性抗体からなる群から選択されることも好ましい。

【0112】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ受容体に対する結合性部位を含む。より好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ部分、特にＦｃ領域を含む。

【0113】

本明細書で使用される「Ｆｃ部分」という用語は、パパイン切断部位のすぐ上流のヒンジ領域で始まり、免疫グロブリン重鎖のＣ末端で終わる、免疫グロブリン重鎖の部分に由来する配列を指す。好ましくは、「Ｆｃ部分」は、Ｆｃ受容体に対する結合性部位を含む。しかし、また、Ｆｃ部分が、Ｆｃ受容体への結合と異なる機能性、例えば、補体系のタンパク質への結合を媒介しうることも好ましい。したがって、「Ｆｃ部分」は、完全Ｆｃ領域またはその一部（例えば、ドメイン）でありうる。好ましくは、「Ｆｃ部分」は、例えば、Ｆｃ受容体への結合と、任意選択的に、補体系に由来するタンパク質への結合とを含む、完全Ｆｃ領域の完全な機能性を媒介する。したがって、本発明に従い使用される抗体は、好ましくは、少なくともヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメインを含む、完全Ｆｃ領域を含む。Ｆｃ部分はまた、自然発生のＦｃ領域と比べた、１または複数のアミノ酸の挿入、欠失、または置換も含みうる。例えば、ヒンジドメイン、ＣＨ２ドメイン、またはＣＨ３ドメイン（またはこれらの部分）のうちの少なくとも１つを欠失させる。例えば、Ｆｃ部分は、（ｉ）ＣＨ２ドメイン（またはこれらの部分）に融合させた、ヒンジドメイン（またはこれらの部分）、（ｉｉ）ＣＨ３ドメイン（またはこれらの部分）に融合させた、ヒンジドメイン（またはこれらの部分）、（ｉｉｉ）ＣＨ３ドメイン（またはこれらの部分）に融合させた、ＣＨ２ドメイン（またはこれらの部分）、（ｉｖ）ヒンジドメイン（またはこれらの部分）、（ｖ）ＣＨ２ドメイン（またはこれらの部分）、または（ｖｉ）ＣＨ３ドメインもしくはその部分を含みうるか、またはこれらからなりうる。

【0114】

多重特異性抗体またはそれらの抗原結合性断片として、とりわけ、三機能性二重特異性抗体は、本発明に従い援用することが可能であり、特に、上記で記載した２つの特異性により、Ｔ細胞に結合し（Ｔ細胞をリダイレクトし）、かつ、（標的）腫瘍細胞に結合し、（第３の機能として）三機能性抗体は、特に、それらのＦｃ受容体により、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞、「ナチュラルキラー」細胞（ＮＫ細胞）、および／または活性化好中球に、特に、結合することが可能であるそれらの能力を含む、３つの機能を呈示するので好ましい。好ましくは、それらのＦｃ部分は、好ましくは、少なくとも１つの種類のＦｃγ受容体、好ましくは、Ｆｃγ受容体型Ｉ、ＩＩａ、および／またはＩＩＩを発現させる、Ｆｃ受容体陽性細胞に結合する。しかしながら、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーなど、前記第３の機能を欠く、二機能性および二重特異性の抗原結合性薬剤もまた、膀胱環境内でもまた、Ｔ細胞をリダイレクトするそれらの能力のために好ましい。

【0115】

例えば、本発明に従う使用のための、二重特異性三機能性抗体における「第３の機能性」とは、Ｆｃ受容体に対する結合性部位であり、したがって、特に、本発明に従い使用される二重特異性三機能性抗体は、好ましくは、Ｆｃ受容体に対する結合性部位を含む。より好ましくは、本発明に従い使用される二重特異性三機能性抗体は、Ｆｃ領域（ｆｒａｇｍｅｎｔ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎ、「Ｆｃ部分」とも称する）などのＦｃ部分を含む。本発明に従う使用のための、このような好ましい三機能性二重特異性抗体は、特に、そのＦｃ受容体に対する結合性部位を介して、その細胞表面上に、Ｆｃ受容体、特に、Ｆｃγ受容体型Ｉ、ＩＩａ、および／またはＩＩＩを発現させる免疫細胞を動員する。したがって、三機能性二重特異性抗体は、特に、３つの顕著に異なる細胞型、すなわち、２つの種類の免疫細胞（Ｔ細胞およびＦｃ受容体を発現させる免疫細胞）と、標的がん／腫瘍細胞とを凝集させる。これにより、免疫系の多様な作用方式が移動して、動員された標的がん／腫瘍細胞を攻撃する。

【0116】

Ｆｃ受容体に対する結合性部位、例えば、Ｆｃ領域は、（三機能性）抗体が、加えて、Ｆｃγ受容体陽性アクセサリー細胞、例えば、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、および他のＦｃ受容体発現細胞など、Ｆｃ受容体を発現させる細胞を動員することを可能とする。三機能性抗体は、二重特異性（または多重特異性）抗体であるので、それらは、好ましくは、（ｉ）Ｔ細胞と、（ｉｉ）アクセサリー免疫細胞、例えば、単球／マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、または他のＦｃ受容体発現細胞などのＦｃ受容体発現細胞とを、同時に、（ｉｉｉ）標的がん／腫瘍細胞において動員し、活性化させることが可能である。これらの異なるクラスのエフェクター細胞の同時的な活性化は、例えば、食作用およびパーフォリンに媒介される細胞傷害作用など、多様な機構により、腫瘍細胞の効果的な殺滅を結果としてもたらす。典型的に、Ｆｃ受容体を含む、好ましい三機能性抗体の正味の効果は、Ｔ細胞およびＦｃ受容体陽性細胞を、標的細胞、例えば、腫瘍細胞に連結し、腫瘍細胞の破壊をもたらすことである。三機能性抗体は、（ｉ）抗体依存性細胞に媒介される細胞傷害作用、（ｉｉ）Ｔ細胞媒介性細胞殺滅、および（ｉｉｉ）抗腫瘍免疫の誘導による腫瘍細胞の除去を惹起する。

【0117】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、ＩｇＧ様フォーマットを有する抗体が通例、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む、ＩｇＧ様フォーマット（「ＩｇＧ型」ともまた称する、ＩｇＧに基づく）を有する。一般に、Ｇ型免疫グロブリン（ＩｇＧ）は、抗体の種類として公知である。本明細書では、ＩｇＧとは、４つのペプチド鎖（抗体の単量体に典型的なＹ字型に配置された、２つの同一な重鎖、および２つの同一な軽鎖）から構成されるタンパク質複合体として理解される。各ＩｇＧは典型的に、異なる場合もあり、同一な場合もある、２つの抗原結合性部位を有する。ヒト血清中抗体のうちの約７５％を表すＩｇＧは、循環中で見出される抗体の、最も一般的な種類である。生理学的に、ＩｇＧ分子は、血漿中Ｂ細胞により、創出および放出される。

【0118】

ＩｇＧ様フォーマットを有する抗体の例は、好ましくは、２つの異なるハイブリドーマの融合により作出される、クァドローマが好ましい、クァドローマおよび多様なＩｇＧ−ｓｃＦｖフォーマット（Byrne H.ら(2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632；図２Ａ−Ｅを参照）を含む。ＩｇＧクラス内で、抗体は、好ましくは、ＩｇＧ１（「ＩｇＧ１型」ともまた称する）に基づく抗体が好ましい、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のサブクラスに基づきうる。本発明に従う使用のための二重特異性抗体などの、多重特異性抗体または抗原結合性断片は、代替的に、任意の免疫グロブリンクラス（例えば、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＭなど）、およびサブクラス（例えば、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４など）にも基づきうる。

【0119】

一般に、本発明に従う使用のための二重特異性抗体、またはその抗原結合性断片などの多重特異性抗体は、３つの主要な方法：（ｉ）化学的架橋を伴う化学的コンジュゲーション；（ｉｉ）２つの異なるハイブリドーマの融合細胞系；または（ｉｉｉ）組換えＤＮＡ技術を伴う遺伝子法により作製される。２つの異なるハイブリドーマの融合は、二重特異性分子を含む、不均一な抗体集団を分泌するハイブリッド−ハイブリドーマ（または「クァドローマ」）をもたらす。

【0120】

代替法は、２つの異なるｍＡｂおよび／または小型の抗体断片の化学コンジュゲーションを含んだ。２つの異なる抗体または抗体断片を連結する、酸化的再会合戦略は、複数の天然のジスルフィド結合の再酸化時における副反応の存在のために、効果的でないことが見出された。化学的コンジュゲーションのための現行の方法は、ホモ二機能性架橋試薬またはヘテロ二機能性架橋試薬の使用に焦点を絞っている。組換えＤＮＡ技術は、広範にわたるｂｓＡｂは、遺伝子の人為的操作をもたらしており、ｂｓＡｂを作出するための、最も多様な手法を表す（過去２０年間で、４５のフォーマット；Byrne H.ら(2013) Trends Biotech, 31 (11): 621-632を参照）。

【0121】

特に、このような組換えＤＮＡ技術の使用により、近年ではまた、様々な、さらなる多重特異性抗体も出現している。特に、３つまたはこれを超えるパラトープを伴う多重特異的抗体は、特に、組換えＤＮＡ法により達成される。本発明の文脈では、本発明に従い、例えば、一方が、標的細胞に対するパラトープであり、他方が、Ｔ細胞に対するパラトープである、少なくとも２つのパラトープが要請されるので、抗体は、特に、２つを超える特異性もまた有し、したがって、２つを超えるパラトープもまた有する。したがって、本発明に従う使用のための抗体は、２つのパラトープに加えて、特に、さらなる特異性に関する、さらなるパラトープも有しうる。

【0122】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、Ｆｃ受容体、特に、Ｆｃ領域に対する結合性部位を含むＩｇＧ型抗体である。より好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、異種完全ラット／マウス抗体を含むＦｃ受容体、特に、Ｆｃ領域に対する結合性部位である、三機能性二重特異性抗体である。これにより、マウスＩｇＧ２ａおよびラットＩｇＧ２ｂのサブクラスの組合せを伴う抗体が好ましい。各々がマウスＩｇＧ２ａおよびラットＩｇＧ２ｂのサブクラスから構成される重鎖が、それらのそれぞれの軽鎖を伴う、異種完全ラット／マウス抗体を含むＦｃ受容体、特に、Ｆｃ領域に対する結合性部位は、特に、好ましいである。

【0123】

一般に、本発明に従う使用のための、三機能性二重特異性抗体は、好ましくは、そのＦｃ領域内の、以下：ラットＩｇＧ２ｂ／マウスＩｇＧ２ａ、ラットＩｇＧ２ｂ／マウスＩｇＧ２ｂ、ラットＩｇＧ２ｂ／ヒトＩｇＧ１、またはマウス［ＶＨ−ＣＨ１、ＶＬ−ＣＬ］−ヒトＩｇＧ１／ラット［ＶＨ−ＣＨ１、ＶＬ−ＣＬ］−ヒトＩｇＧ１−［ヒンジ］−ヒトＩｇＧ３^＊−［ＣＨ２−ＣＨ３］［^＊＝白人アロタイプＧ３ｍ（ｂ＋ｇ）＝プロテインＡへの結合なし］のアイソタイプの組合せを呈示する。

【0124】

また、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、少なくとも２つの異なる一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含むことも好ましい。本明細書では、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を、短いリンカーペプチドで接続された、免疫グロブリンの重鎖（ＶＨ）軽鎖（ＶＬ）の可変領域の融合タンパク質として理解する。前記ペプチドは典型的に、少なくとも５、好ましくは、少なくとも１０、より好ましくは約２５アミノ酸を含む。リンカーは通例、可撓性のためにグリシンに富むほか、可溶性のために、セリンまたはトレオニンにも富み、ＶＨのＮ末端を、ＶＬのＣ末端と接続する場合もあり、この逆の場合もある。ｓｃＦｖは、定常領域の除去およびリンカーの導入にもかかわらず、元の免疫グロブリンの特異性を保持しうる。典型的に、ｓｃＦｖは、ハイブリドーマに由来する、サブクローニングされた重鎖および軽鎖から、直接創出することができる。ｓｃＦｖは一般に、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学において使用され、人工Ｔ細胞受容体の抗原結合性ドメインとして使用される。本発明の文脈では、ｓｃＦｖは、好ましくは、人工Ｔ細胞受容体の抗原結合性ドメインとして使用される。

【0125】

好ましい二重特異性ＩｇＧ様抗体フォーマットは、例えば、Ｃｈａｎ，Ａ．Ｃ．およびＣａｒｔｅｒ，Ｐ．Ｊ（２０１０）Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕ １０：３０１−３１６の図３ｃに示され、前記文献内に記載されている、例えば、ハイブリッドハイブリドーマ（クァドローマ）、共通軽鎖を伴うＫＩＨ（Ｋｎｏｂ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅ）、多様なＩｇＧ−ｓｃＦｖフォーマット、多様なｓｃＦｖ−ＩｇＧフォーマット、ツーインワンＩｇＧ、二重ＶドメインＩｇＧ、ＩｇＧ−Ｖ、およびＶ−ＩｇＧを含む。さらに好ましい二重特異性ＩｇＧ様抗体フォーマットは、Ｗｅｉｄｌｅ Ｕ．Ｈ．ら（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ １０：１−１８の図１Ａに示され、前記文献内に記載されている、例えば、ＤＡＦ、ＣｒｏｓｓＭａｂ、ＩｇＧ−ｄｓｓｃＦｖ、ＤＶＤ、ＩｇＧ−ｄｓＦＶ、ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ、ｓｃＦａｂ−ｄｓｓｃＦｖ、およびＦｖ２−Ｆｃを含む。さらに好ましい二重特異性ＩｇＧ様抗体フォーマットは、例えば、Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ．，Ｚｈａｉ Ｑ．，およびＣａｒｔｅｒ Ｐ．Ｊ．（２０１５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ６７：９５−１０６、特に、図１および対応する記載、例えば、ｐ．９５−１０１に示され、記載されている、ＤＡＦ（ツーインワン）；ＤＡＦ（フォーインワン）；ＤｕｔａＭａｂ；ＤＴ−ＩｇＧ；ＫＩＨ（Ｋｎｏｂ ｉｎｔｏ ｈｏｌｅ）アセンブリー；Ｃｈａｒｇｅ ｐａｉｒ；Ｆａｂ−アーム交換；ＳＥＥＤボディー；Ｔｒｉｏｍａｂ；ＬＵＺ−Ｙ；Ｆｃａｂ；ｋｌボディー；直交性Ｆａｂ；ＤＶＤ−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｈ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ−（Ｈ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−ｓｃＦｖ；ｓｃＦＶ−（Ｌ）ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ，Ｈ）−Ｆｖ；ＩｇＧ（Ｈ）−Ｖ；Ｖ（Ｈ）−ＩｇＧ；ＩｇＧ（Ｌ）−Ｖ；Ｖ（Ｌ）−ＩｇＧ；ＫＩＨ ＩｇＧ−ｓｃＦａｂ；２ｓｃＦｖ−ＩｇＧ；ＩｇＧ−２ｓｃＦｖ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；ｓｃＦｖ４−Ｉｇ；Ｚｙｂｏｄｙ；およびＤＶＩ−ＩｇＧ（フォーインワン）を含む。

【0126】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、カツマキソマブ（抗ＣＤ３×抗ＥｐＣＡＭ）、ＦＢＴＡ０５／リンフォムン（抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０）、エルツマキソマブ（抗ＣＤ３×抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、エクトムン（抗ＣＤ３×抗ＧＤ２）、ブリナツモマブ、およびソリトマブからなる群から選択され、好ましくは、抗体はカツマキソマブである。

【0127】

三機能性二重特異性抗体の最も好ましい例は、カツマキソマブ（Ｒｅｍｏｖａｂ（登録商標））（抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３）である。三機能性二重特異性抗体のさらに好ましい例は、（ｉ）三機能性抗ＣＤ３×抗ＣＤ２０抗体である、ＦＢＴＡ０５（また、「リンフォムン」とも呼ばれる）、（ｉｉ）三機能性抗ＣＤ３×抗ＨＥＲ２抗体である、エルツマキソマブ、および（ｉｉｉ）ヒト黒色腫に特異的な、２つの三機能性抗体である、ＴＲＢ０２／ＴＲＢ０７（Rufら(2004) Int J Cancer, 108: 725-732）を含む。

【0128】

代替的に、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、抗ＣＤ１９×抗ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー、および抗ＥｐＣＡＭ×抗ＣＤ３二重特異性Ｔ細胞エンゲージャーからなる群から選択される。

【0129】

治療プロトコールおよび投与量
作用方式の差違に応じて、二重特異性三機能性抗体など、多重特異性抗体、特に、二重特異性抗体のために確立された治療プロトコールは、通例、従来の抗体（モノクローナル抗体および単一特異性抗体）のための治療プロトコールとは大幅に異なる。例えば、カツマキソマブは、０、３、７、および１０日目に、用量を、それぞれ、１０、２０、５０、および１５０μｇとする、４回にわたる腹腔内注入のレジメンに従い投与した（Heissら(2010) Int J Cancer, 127: 2209-2221および"Assessment Report for Removab", European Medicines Agency, Doc.Ref.: EMEA/CHMP/100434/2009を参照）。ＦＢＴＡ０５／リンフォムンは、例えば、１日目に、１０μｇで出発して、後続日における用量を増大、例えば、２０００μｇの最終回用量まで倍増させる、漸増用量によるｉ．ｖ．注入として投与した（Buhmannら(2009) Bone Marrow Transplant, 43: 383-397：表２）。エルツマキソマブもまた、１日目に、１０μｇで出発するのに続き、７±１日目および１３±１日目の各々において、それぞれ、２０、５０、１００、１５０、または２００μｇを施す漸増用量によるｉ．ｖ．注入として投与した（Kieweら(2006) Clin Cancer Res, 12: 3085-3091）。したがって、臨床的試験における、二重特異性三機能性抗体など、多重特異性抗体、特に、二重特異性抗体のための治療プロトコールは、典型的に、漸増投薬スキームに従った。二重特異性三機能性抗体など、多重特異性抗体、特に、二重特異性抗体の初回用量は、Ｔ細胞を活性化させ、炎症促進性サイトカインの放出を誘発し、共刺激因子、例えば、ＣＤ２８を上方調節する、極めて重要なパラメータであることに注目されたい。

【0130】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、１または複数の治療サイクルで投与する。本発明の文脈では、治療サイクルとは、その間に休薬期間を伴う、規則的スケジュールで反復されうる、１または複数の治療（１または複数）のコースである。例えば、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、１つの治療サイクル（例えば、１つの単回用量または反復用量）で投与することができ、その後、がんまたは腫瘍が再発するのかどうかを観察することができる。特に、がん／腫瘍が再発する場合は、さらなる治療サイクルを実施することができる。しかし、さらなる治療サイクルはまた、予防措置としても実施することができる。特に、１つの治療サイクル内の、２つの治療（例えば、２つの用量）の間の間隔は、好ましくは、１カ月（３１日間）を超えず、より好ましくは３週間を超えないのに対し、１つの治療サイクルの終了と、次の治療サイクルの開始との間の間隔は、好ましくは少なくとも１カ月、好ましくは少なくとも２カ月、より好ましくは少なくとも３カ月、なおより好ましくは少なくとも４カ月であり、最も好ましくは少なくとも６カ月である。

【0131】

好ましくは、１つの治療サイクルは、（ｉ）１つの単回用量、または（ｉｉ）１つの初回用量および１もしくは複数の後続用量を含む。本発明に従う治療プロトコールは、典型的に、治療サイクルを形成する、多数の単回投与から構成される。患者を、単一の治療サイクル下または多様な治療サイクル下に置くことができる。各治療サイクルは、典型的に、２−２８、好ましくは２−２０、より好ましくは３−１０、なおより好ましくは５−８、例えば、６または７つの個別の用量から構成される。

【0132】

好ましくは、１つの治療サイクルは、１つの初回用量および１または複数の後続用量を含み、（ｉ）１つの初回用量および１もしくは複数の後続用量は同じであるか、または（ｉｉ）１もしくは複数の後続用量は初回用量より高用量である。言い換えると、治療サイクル（初回用量で始め、最終回用量で終わる）内で、各単回投与の用量（初回用量を除く）は、投与された前回の用量より低用量ではない、すなわち、各後続用量は、前回の用量と同等であるか、または高用量であることが好ましい。本明細書では、漸増投薬として理解される、このような投薬の増大は、好ましくは、また、前回の用量と同等の用量も含む。例えば、初回用量だけが低用量であり、全ての後続用量が同じ（かつ、初回用量より高用量）場合もあり、初回用量が低用量であり、第２の用量が、初回用量より高用量であるが、全ての後続用量より低用量であることが可能であり、全ての後続用量が、好ましくは、同じ（かつ、初回用量および第２の用量より高用量）場合もある。したがって、後続用量のうちの１または複数は、漸増用量、すなわち、前回の用量より高用量である用量であることが好ましい。治療サイクルの最終回用量は、典型的に、１つの治療サイクル内で投与される抗体の最高量、すなわち、最大用量を反映する。特に、任意の治療サイクルの終了時に、最大投薬を反映する、１、２、３、４、５回、またはこれを超える投与を予見することができる。一般に、用量漸増の誘導原理は、安全性を保持し、急速な増加を維持しながら、患者を、治療用量未満の用量に曝露することを回避することである。

【0133】

好ましくは、したがって、１つの同じ治療サイクル内では、１つの単回用量は、前回の用量より低用量でない。後続用量が、第２の用量である場合のいずれにおいても、前回の用量は、初回用量（「第１の用量」または「出発用量」）である。後続用量が、第３の用量である場合、前回の用量は、第２の用量である。したがって、本出願の意味の範囲内の「前回の用量」という用語は、現行用量にすぐ先立つ用量であって、少なくとも１つの種類のがんを伴うと診断される患者に投与される用量を指す。

【0134】

典型的に、単一の治療サイクルは、少なくとも初回（第１の）用量および第２の用量を含む。好ましい実施態様では、単一の治療サイクルは、初回（第１の）用量、第２の用量、第３の用量、第４の用量、第５の用量と、好ましくは、加えて、第６の用量とを含みうる。単一の治療サイクル内では、後続用量を、好ましくは、前回の用量の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１日後に投与することができ、好ましくは後続用量を前回の用量の２−１５日後に投与し、より好ましくは後続用量を前回の用量の５−１０日後に投与し、なおより好ましくは後続用量を前回の用量の６−８日後に投与し、最も好ましくは後続用量を前回の用量の約７日後に投与する。言い換えると、抗体またはその抗原結合性断片を、例えば、膀胱内経路を介して、毎週、好ましくは、毎週１つの単回用量投与することが、特に、好ましい。前記抗体またはその抗原結合性断片の後続用量の投与は、炎症促進性サイトカインの（過剰な）放出を低減することが示された。炎症促進性サイトカインのレベルの間欠的上昇は、典型的に、治療経過にわたり、検出レベルを下回るように低減される。同時に、前記抗体またはその抗原結合性断片尿路内の新生物に対する細胞傷害性免疫応答を促進する。

【0135】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、０．１−５０００μｇ、好ましくは１−１０００μｇまたは５−５００μｇ、より好ましくは１０−３００μｇ、最も好ましくは２０−１００μｇの範囲の１つの単回用量で投与される。言い換えると、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片の各用量は、０．１−５０００μｇ、好ましくは１−１０００μｇまたは５−５００μｇ、より好ましくは１０−３００μｇ、最も好ましくは２０−１００μｇの範囲である。本発明の文脈では、「１つの単回用量」（または「各用量」）は、１人の患者に、１回の投与で投与される、個別の用量である。

【0136】

治療サイクル１つ当たりの、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片の総用量（治療サイクル内の各１つの単回用量の合計としての）は、好ましくは１００μｇ−１５００μｇ、より好ましくは２００μｇ−１０００μｇであり、なおより好ましくは３００μｇ−８００μｇである。

【0137】

好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片の初回用量は、０．５−５００μｇ、好ましくは１−２００μｇ、より好ましくは５−１００μｇ、最も好ましくは１０−７０μｇの範囲である。初回用量は、第１の用量であり、好ましくは１つの治療サイクルの最低用量である。

【0138】

また、投与される多重特異性抗体またはその抗原結合性断片の１つの単回用量は、０．５−１０００μｇ、より好ましくは１−５００μｇ、なおより好ましくは５−２００μｇの範囲であり、最も好ましくは１０−１５０μｇであることも好ましい。

【0139】

好ましくは、第１の後続用量は、初回用量として投与された量の、好ましくは１．１−１０．０倍であり、より好ましくは１．２−５．０倍であり、なおより好ましくは１．５−３．０倍であり、任意選択的に、第２の後続用量、およびこれに続く各後続用量は、初回用量として投与された量の１．１−１０．０倍であり、好ましくは１．５−５．０倍である。

【0140】

ここで、第３、第４、および第５の後続用量は、第２の後続用量と同じでありうる。好ましくは、第２の後続用量は、第１の後続用量より高用量である。任意選択的に、第３の後続用量およびその後の各用量は、第１の後続用量または第２の後続用量の反復用量でありうる、すなわち、用量は、一定に保持されうる。代替的に、第３の用量およびさらなる各後続用量は、同じ治療サイクル内で、第２の後続用量より高用量である。

【0141】

これに応じて、本明細書で記載される、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片はまた、がんと診断された個体を治療するための薬学的組成物の調製にも使用され、前記薬学的組成物は、好ましくは、膀胱内投与され、好ましくは、前記薬学的組成物は、１０μｇ−２００μｇ、好ましくは１５μｇ−１００μｇ、例えば、２０μｇ、または５０μｇ、および／または５０−２００μｇ、例えば、１００μｇの最大用量である、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片（溶液中に溶解させた）の初回用量に対応するような容量で投与される。

【0142】

最大用量（治療サイクル内の）は、好ましくは２５μｇ−１０００μｇ、好ましくは５０μｇ−５００μｇ、より好ましくは７５μｇ−１５０μｇ、例えば、１００μｇの範囲から選択される。

【0143】

好ましくは、１つの治療サイクル内で、各後続用量を、前回の用量の１−３１日後、好ましくは前回の用量の１−２１日後、より好ましくは前回の用量の５−１０日後に投与し、なお好ましくは前回の用量の７日後に投与する。この用量は、好ましくは、「後続用量」である。各１つの単回用量は、好ましくは、例えば、７日（毎週）ごとに膀胱内投与する。とりわけ、膀胱の新生物性疾患の最高発生率および有病率を示す老齢患者には、毎週投与またはこれ未満などの低頻度の投与が好ましい。

【0144】

本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、典型的に、尿路の新生物の治療における使用のためのものであり、この場合、前記治療は、好ましくは、単一の治療サイクルまたは反復治療サイクルを包摂する。各治療サイクルは、１回、２回、３回、またはこれを超える頻度で反復することができる。典型的には、例えば、６つ−１０の用量を、１−３０日ごと、例えば、１−１０日ごと、好ましくは、７日ごとに投与する治療サイクルが、３０−６０日間の間にわたり続くであろう。いくつかの治療サイクルは、典型的に、１−１２カ月間の間、好ましくは、少なくとも２カ月間、より好ましくは少なくとも３カ月間、なおより好ましくは少なくとも４カ月間であり、最も好ましくは少なくとも６カ月である無治療期間により中断される。その後、治療は、前回の治療サイクルと本質的に同一（同一な投薬プロトコールおよび投与プロトコール）でありうる、別の治療サイクルにより反復することができる。第２、第３、および任意のさらなる治療サイクルの投薬は、代替的にまた、前回の治療サイクル（前回のサイクルの経過中に観察された効果）と比較して、改変することもできる。典型的に、第２および第３の治療サイクルの各単回投与の投薬は、同じ場合もあり、初回投与を超えて、わずかに（例えば、最大で３．０倍）増大させる場合もある。治療プロトコールの終了時において、例えば、第４、第５、または第６の治療サイクルまでに、各単回投与の投薬を、例えば、第１のサイクルの投薬またはこれ未満を反映するように、再度低減することもできる。

【0145】

好ましい実施態様では、抗体またはその抗原結合性断片の（単一の）用量を、毎週１回、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４週間にわたり投与する。代替的に、抗体またはその抗原結合性断片の（単一の）用量を、例えば、毎週少なくとも２回、例えば、毎日投与する。毎日の投与は、好ましくは、連続２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０日にわたる。患者の生活の質への影響を低減し、服薬遵守を増大させるために、投与は、好ましくは、毎日より低頻度である、例えば、２日、３日、４日、５日、または６日ごとに限られる。最も好ましくは投与頻度は、最多で毎週であり、より好ましくは２週間ごとまたは３週間ごとに限られる。本発明のある特定の実施態様では、投与は、１カ月に限り実施することができる。しかし、本発明の文脈では、そのような時間間隔は、一方の服薬遵守と、他方における、医療従事者による連続的な医療監察とを、良好に均衡させるので、毎週１回の投与が好ましい。

【0146】

組合せ治療
本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、単独療法として投与することもでき、１または複数の他の成分と組み合わせて（本明細書ではまた、「組合せ薬剤」とも言及される）投与することもできる。

【0147】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、例えば、手術による腫瘍の除去の後で、単独療法として投与する。これにより、「単独療法」という用語は、特に本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片が、本明細書で記載される尿路の新生物を治療するのに投与される、唯一の薬剤であることを意味する。本明細書で記載される尿路の新生物を治療する他の薬剤または薬物（本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせた）を必要としないことが好ましい。

【0148】

本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、特に、全てのがん病期において、単独療法として好ましい。本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、特に、がん病期の早期、特に、病期０ａまたは病期０iｓにおける、好ましい単独療法として好ましい。

【0149】

例えば、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、活性化末梢血リンパ球（ＰＢＬ）と組み合わせて投与することができない。さらに、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、例えば、ＩＬ−２と組み合わせて投与することができない。

【0150】

また、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、組み合わせて、特に、抗がん薬と組み合わせて、または自己免疫エフェクター細胞と組み合わせて投与することも好ましい。このような組合せ治療は、全てのがん病期において使用することができる。しかし、本明細書で記載される組合せ治療は、特に、がん病期の後期、膀胱がんの病期Ｉまたは病期ＩＩにおいて、特に好ましい。

【0151】

本明細書で使用される「組合せ治療」または「組合せで投与された」という用語は、特に、組合せ治療の構成要素（薬物）が（少なくともある特定の時点では）、それらの効果を、（ヒト）体内に、同時に及ぼすことを確保する投与を指す。言い換えると、第１の構成要素の投与が、第２の構成要素を投与するときに、第１の構成要素が、（ヒト）体内で、もはや、利用可能および／または有効ではなくなる（例えば、分解過程のために）ほどの長い時間にわたり、第２の構成要素の投与に先行する場合、これは、本発明の意味で、典型的に、「組合せ治療」または「組合せで投与された」とは考えられない。組合せ治療を想定する場合、当業者は、典型的に、構成要素の半減期を考慮に入れる。

【0152】

好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、養子細胞移入と組み合わせて投与する。一般に、移入される細胞は、患者自身に由来し、次いで、移入し戻される前に、変更された場合もあり、別の個体に由来した場合もある。細胞は、最も一般に、免疫系に由来し、細胞と共に、免疫機能性および特徴の改善を、患者に移入し戻すことを目的とする。自己細胞または患者に由来する細胞の移入は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を最小化する。したがって、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、自己免疫エフェクター細胞、好ましくは、ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）と組み合わせて投与することが好ましい。特に本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、膀胱内投与など、局所投与する場合、自己免疫エフェクター細胞、好ましくは、ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）と併せて投与することが好ましい。これにより、局所的に利用可能な免疫エフェクター細胞集団を増大させる。自己ＰＢＭＣは、ｆｉｃｏｌｌ密度遠心分離など、標準的な方法に従い、患者の末梢血から得ることができる。ＰＢＭＣは、細胞１０^４−１０^８個の範囲で適用することができる。

【0153】

また、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、抗がん薬と組み合わせて投与することも好ましい。抗がん薬は、がん、特に、尿路のがんの治療において、治療的に活性である、任意の低分子もしくは小型化合物または高分子もしくは大型化合物でありうる。当業者には、このような抗がん薬、特に、尿路のがんを治療するための抗がん薬が周知である。さらに、また、異なる抗がん薬の組合せを、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与することもできる。

【0154】

好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される抗がん薬は、細胞傷害剤、抗がん抗体、またはＢＣＧ（カルメット−ゲラン桿菌）である。より好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される抗がん薬は、細胞傷害剤または抗がん抗体である。なおより好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片と組み合わせて投与される抗がん薬は、細胞傷害剤である。

【0155】

細胞傷害剤は、細胞機能を防止または阻害し、これにより、体内のがん細胞および他の細胞の急速な成長および分裂を防止する。好ましい細胞傷害剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管薬剤、トポイソメラーゼ阻害剤、および細胞傷害性抗生剤を含む。好ましくは、細胞傷害剤は、シスプラチン、マイトマイシン（特に、マイトマイシンＣ）、バルルビシン、ドセタキセル、チオテパ、およびゲムシタビンからなる群から選択される。

【0156】

抗がん抗体は、好ましくは、トラスツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、チウキセタン、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群から選択される、好ましくはモノクローナル単一特異性抗がん抗体である。また、抗がん抗体は、トラスツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、チウキセタン、イピリムマブ、ニモツズマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群から選択されるモノクローナル単一特異性抗がん抗体であることも好ましい。

【0157】

好ましくは、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、抗がん薬、特に、本明細書で記載される抗がん抗体と組み合わせるが、例えば、（活性化）末梢血リンパ球など、（自己）免疫エフェクター細胞とは組み合わせずに投与する。これは、好ましくは、本明細書で記載される組合せ治療では、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片および抗がん薬が、本明細書で記載される尿路の新生物を治療するのに投与される、唯一の薬剤であることを意味する。

【0158】

代替的に、また、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、本明細書で記載される養子細胞移入と組み合わせるが、本明細書で記載される抗がん薬とは組み合わせずに投与することも好ましい。これは、好ましくは、本明細書で記載される組合せ治療では、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片、および（自己）免疫エフェクター細胞は、本明細書で記載される尿路の新生物を治療するのに投与される、唯一の薬剤であることを意味する。

【0159】

さらに、また、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片を、（ｉ）本明細書で記載される抗がん薬、特に、本明細書で記載される抗がん抗体、および（ｉｉ）本明細書で記載される養子細胞移入、特に、本明細書で記載される（自己）免疫エフェクター細胞と組み合わせて投与することも好ましい。

【0160】

好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片、および抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤は、連続的に投与される。例えば、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤の前に投与される。また、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤の後で投与することも好ましい。

【0161】

連続投与では、第１の構成要素の投与と、第２の構成要素の投与との間の時間は、好ましくは１週間を超えず、より好ましくは３日間を超えず、なおより好ましくは２日間を超えず、最も好ましくは第１の構成要素の投与と第２の構成要素の投与との間で２４時間を超えない。いずれも、同じ日の、投与される。第１の構成要素の投与と、第２の構成要素の投与との間の時間が、好ましくは６時間を超えず、より好ましくは３時間を超えず、なおより好ましくは２時間を超えず、最も好ましくは１時間を超えないことが、特に、好ましい。

【0162】

代替的に、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片はまた、抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤と共時的に、すなわち、ほぼ同時に投与することもできる。本明細書で使用される「ほぼ同時に」とは、特に、同時的な投与、あるいは抗がん薬もしくは（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤を投与した直後に、本明細書で記載される抗体もしくはその抗原結合性断片を投与するか、または本明細書で記載される抗体もしくはその抗原結合性断片を投与した直後に、抗がん薬もしくは（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤を投与することを意味する。当業者は、ことを理解する。「〜の直後に」とは、第２の投与を準備するのに必要な時間（特に、第２の投与のための場所を露出させ、消毒するほか、「投与デバイス」（例えば、シリンジ、ポンプなど）の適切な準備に必要な時間）を含む。同時投与はまた、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片の投与時間と、抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤の投与時間とが重複する場合、または、例えば、１つの構成要素を、例えば、注入により、３０分間、１時間、２時間、なおまたはこれを超える時間など、長時間にわたり投与し、他の構成要素を、このような長時間中のある時点で投与する場合も含む。異なる投与経路および／または異なる投与部位を使用する場合、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片、および抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤の、ほぼ同時の投与が、特に、好ましい。

【0163】

好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片、および抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤は、（ｉ）同じ組成物に含まれる、または（ｉｉ）個別に投与される。

【0164】

それらが同じ組成物に含まれる場合、以下で記載される薬学的組成物を使用することができる。

【0165】

異なる投与経路を想定する場合、個別の投与が、特に好ましい。例えば、抗がん薬または（自己）免疫エフェクター細胞などの組合せ剤は、ｉ．ｖ．投与またはｐ．ｏ．投与など、全身投与することができる。本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、膀胱内投与することができる。

【0166】

尿路の新生物の治療における使用のための薬学的組成物
さらなる態様では、本発明は、本明細書で記載される尿路の新生物の治療における使用のための、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を含む薬学的組成物を提供する。

【0167】

より特定すると、本発明は、例えば、膀胱内投与による、上記で記載した尿路の新生物の治療ための薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、上記で記載した、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を含む。好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片のために、上記で記載した用量レジメン、治療スケジュール、および投与経路など、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を投与するのに適切な投薬（投薬レジメン）を適用する。

【0168】

したがって、さらなる態様では、本発明は、尿路の新生物の治療における使用のための薬学的組成物を提供し、この場合、前記薬学的組成物は、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片、特に、二重特異性抗体、例えば、二重特異性三機能性抗体を含む。薬学的組成物についての好ましい実施態様は、本明細書で記載される、本発明に従う使用のための抗体についての、好ましい実施態様を指す。薬学的組成物の好ましい使用は、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片の好ましい使用を指す。

【0169】

好ましくは、薬学的組成物は、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片を、「治療有効量」で含み、これは、個体に対する利益を示すのに十分である。投与される実際の量、ならびに投与の速度および時間経過は、尿路の新生物の性質および重症度に依存するであろう。

【0170】

薬学的組成物はまた、本明細書で記載される、少なくとも２つの異なる抗体、またはその抗原結合性断片の組合せも含みうる。これにより、同じ新生物と関連する異なる標的にも対処することができ、これは、好ましくは、効能を増大させる。こうして、単一の薬物の用量を低減することができる。

【0171】

好ましくは、薬学的組成物は、薬学的に許容される担体および／もしくは媒体、または任意の賦形剤、緩衝液、安定化剤、もしくは当業者に周知の他の材料をさらに含む。

【0172】

さらなる成分として、薬学的組成物は、特に、（適合性の）薬学的に許容される担体および／または媒体を含みうる。本発明の文脈では、薬学的に許容される担体は、典型的に、薬学的組成物の液体基剤または非液体基剤を含む。本明細書で使用される「適合性の」という用語は、上記で規定した通り、典型的な使用条件下で、薬学的組成物の、医薬としての有効性を、実質的に減殺する相互作用が生じないように、薬学的組成物のこれらの構成要素を、抗体またはその抗原結合性断片と混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容される担体および媒体は、当然ながら、それらを、治療される対象への投与に適するものとするのに十分な高純度および十分な低毒性を有さなければならない。

【0173】

好ましくは、薬学的組成物は、凍結乾燥粉末の形態、または液体組成物、好ましくは、水溶液の形態である。よって、本発明の薬学的組成物は、乾燥粉末、凍結乾燥粉末として用意することもでき、より好ましくは、溶液（媒体中に溶解させた）により用意することもできる。製造元が、凍結乾燥粉末として用意する場合は、薬学的組成物を、通例、投与の直前に、適切な溶液（水溶液；注射用水または、任意選択的に、ＰＢＳなどの緩衝生理食塩液など）中に溶解させる。液体医薬のバイアルは、単回の使用の場合もあり、多数回にわたる使用の場合もある。

【0174】

別の好ましい実施態様では、本発明に従う使用のための抗体および／または薬学的組成物を凍結乾燥させない。したがって、本発明に従う使用のための抗体またはその抗原結合性断片は、凍結乾燥させず、溶液中、好ましくは水溶液中、より好ましくは水性緩衝液中で用意することが好ましい。

【0175】

したがって、薬学的組成物は、液体形態で用意することが、特に好ましい。したがって、薬学的に許容される担体は、典型的に、１または複数の（適合性の）薬学的に許容される液体担体を含むであろう。（適合性の）薬学的に許容される液体担体の例は、発熱物質非含有水、等張性の生理食塩液または緩衝液（水溶液）、例えば、クエン酸緩衝液；例えば、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸、好ましくは、本活性薬剤に、持続放出効果をもたらす、ＰＬＧＡなどの、さらなる無機ポリマーまたは有機ポリマーを含む。好ましくは、液体の薬学的組成物中、担体は、発熱物質非含有水；等張性の生理食塩液または緩衝液（水溶液）、例えば、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液などでありうる。特に薬学的組成物の注射または点滴のために、水または、好ましくは、緩衝液、より好ましくは、クエン酸緩衝液などの水性緩衝液を使用することができる。

【0176】

したがって、薬学的組成物は、緩衝液、好ましくは、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、および酒石酸緩衝液などの有機酸緩衝液（すなわち、緩衝液に基づく有機酸）を含み、より好ましくは、薬学的組成物は、クエン酸緩衝液を含むことが好ましい。したがって、有機酸緩衝液は、好ましくは、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酒石酸緩衝液、およびリン酸クエン酸緩衝液からなる群から選択され、より好ましくは、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、および酒石酸緩衝液からなる群から選択される。緩衝液は、クエン酸緩衝液であることが、特に好ましい。一般に、緩衝液は、ナトリウム塩、好ましくは、少なくとも３０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、好ましくは、少なくとも０．０５ｍＭのカルシウム塩、および／または、任意選択的に、カリウム塩、好ましくは、少なくとも１ｍＭのカリウム塩を（もまた）含有する。ナトリウム塩、カルシウム塩、および／またはカリウム塩は、それらのハロゲン化物、例えば、塩化物、ヨウ化物、または臭化物の形態、それらの水酸化物、炭酸塩、水素炭酸塩、または硫酸塩形態などで生じうる。これらに限定せずに述べると、ナトリウム塩の例は、例えば、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＳＯ_４を含み、任意選択のカリウム塩の例は、例えば、ＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ_２ＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、Ｋ_２ＳＯ_４を含み、カルシウム塩の例は、例えば、ＣａＣｌ_２、ＣａＩ_２、ＣａＢｒ_２、ＣａＣＯ_３、ＣａＳＯ_４、Ｃａ（ＯＨ）_２を含む。さらに、前述のカチオンの有機アニオンは、緩衝液中に含有されうる。

【0177】

薬学的組成物はまた、生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）、乳酸加リンゲル液、またはＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩液）も含みうる。例えば、薬学的組成物は、上記で記載した有機酸緩衝液、好ましくは、クエン酸緩衝液など、適切な緩衝液中の、抗体またはその抗原結合性断片の原液として用意することができ、投与の直前に限り、原液を、生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）、乳酸加リンゲル液、またはＰＢＳで希釈して、投与される抗体濃度を達成することができる。

【0178】

さらに、１または複数の、適合性の、固体または液体の、充填剤または希釈剤または封入化合物もまた、治療される対象への投与に適する薬学的組成物に使用することができる。薬学的組成物に含まれうる化合物のさらなる例は、例えば、ラクトース、ブドウ糖、およびスクロースなどの糖；例えば、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンなどのデンプン；例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースなどの、セルロースおよびその誘導体；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；獣脂；例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウムなど、固体の流動促進剤；例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオ由来の油などの植物油；例えば、ポリプロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；アルギン酸を含む。加えて、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、および／または他の添加剤も、必要に応じて含まれうる。したがって、薬学的組成物はまた、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０またはＴｗｅｅｎ（登録商標）２０などの安定化剤も含みうる。任意選択的に、薬学的組成物にはまた、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片に、持続放出特性を付与する賦形剤も含まれうる。

【0179】

薬学的組成物は、上記で記載した抗がん薬をさらに含みうる。

【0180】

好ましくは、薬学的組成物のｐＨ値は、６．５−８．２、好ましくは７．０−７．８、より好ましくは７．２−７．６、最も好ましくは７．４である。このようなｐＨは、本活性薬剤の、尿路環境および安定性の両方の必要に適応している。したがって、このようなｐＨを有する薬学的組成物は、例えば、刺激を引き起こさず、かつ、本明細書で記載される抗体または抗原結合性断片の安定性を損なわずに、尿路内の局所投与に適する。

【0181】

好ましい実施態様では、薬学的組成物は、（ｉ）本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片と、（ｉｉ）本明細書で記載される緩衝液と、任意選択的に、（ｉｉｉ）注射用水、生理食塩液、および／またはＰＢＳに加えて、さらなる成分を含まない。

【0182】

治療される対象
治療される対象とは、好ましくは、ヒトまたは非ヒト動物、特に、哺乳動物またはヒトである。ヒトでは、上記で記載した抗体またはその抗原結合性断片を投与するための本発明の治療プロトコールは、特に有用でありうる。好ましくは、対象は、膀胱の新生物を有する患者である。例えば、本発明に従い、若齢（１５歳未満）の患者を治療することもでき、老齢（６０歳を超える）患者を治療することもできる。とりわけ、尿路の新生物の発生率および有病率が最大の人口群である、老齢患者が好ましい。老齢患者には、それにより服薬遵守が確保されるので、医師を要請する経路により薬物を投与することが、特に有利である。同時に、投与は、好ましくは、無痛であるものとする。

【0183】

一般に、尿路の新生物性疾患を有する患者であって、それらの年齢に関わらず、好ましくは、免疫抑制治療下にない患者は、特に、本発明に従う多重特異性抗体またはその抗原結合性断片の使用から利益を得ることができる。

【0184】

多重特異性抗体を含むキット
さらなる態様では、本発明は、本明細書で記載される抗体もしくはその抗原結合性断片または本明細書で記載される薬学的組成物、および好ましくは尿路内の局所投与により、尿路の新生物を治療するための指示書を伴う添付文書または表示を含むキットを提供する。

【0185】

キットは、１または複数の容器内、好ましくは１つの容器内に含まれうる。

【0186】

このようなキットは、好ましくは、本明細書で記載される尿路の新生物の防止および／または治療において使用される。

【0187】

加えて、キットはまた、（ｉ）導尿カテーテル、（ｉｉ）導尿カテーテルシリンジ、（ｉｉｉ）上記で記載したさらなる抗がん薬、および／または（ｖｉ）薬学的組成物の凍結乾燥粉末を再構成するのに適する溶液、もしくは薬学的組成物の原液を希釈するのに適する溶液も含みうる。

【0188】

尿路の新生物を患う対象を治療するための方法
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）Ｔ細胞表面抗原に対する特異性、ならびに
（ｉｉ）腫瘍関連細胞表面抗原に対する特異性
を含む多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を投与することにより、尿路の新生物を患う対象を治療するための方法を提供する。

【0189】

好ましくは、抗体またはその抗原結合性断片は、上記で記載した通りである。より好ましくは、上記で記載した薬学的組成物が投与される。したがって、前記治療方法のために、多重特異性抗体またはその抗原結合性断片を、典型的には薬学的組成物として用意する。薬学的組成物または抗体は、好ましくは尿路内局所投与、例えば、膀胱内投与される。

【0190】

さらに、本治療方法は、好ましくは、また、本明細書で記載される別の抗がん薬と組み合わされた、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片の投与を可能とする組合せ治療も指す。抗がん薬を、好ましくは、本明細書で記載される抗体の投与とは別個の投与により、任意の適する経路を介して、例えば、全身投与または膀胱内投与することができる。

【0191】

好ましくは、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、上記で記載した投与量レジメン、治療プロトコールで、かつ投与経路を介して、例えば、尿路内の局所投与により、例えば、膀胱内投与により投与される。したがって、本明細書で記載される治療方法では、本明細書で記載される抗体またはその抗原結合性断片は、好ましくは、上記で記載した通りに投与される。

【実施例】

【0192】

以下では、本発明の多様な実施態様および態様を例示する特定の例を提示する。しかし、本発明は、本明細書で記載される、具体的な実施態様による範囲内には限定されないものとする。以下の調製物および例は、当業者が、本発明を、より明確に理解し、実施することを可能とするために示す。しかし、本発明は、本発明の単一の態様の例示だけとして意図される、例示的な実施態様による範囲内に限定されるものではなく、機能的に同等である方法は、本発明の範囲内にある。実際、当業者には、下記の図および実施例を伴う前出の記載から、本明細書で記載される改変に加えて、本発明の多様な改変が、たやすく明らかとなろう。全てのこのような改変は、付属の特許請求の範囲内に収まる。

【0193】

実施例１：尿環境内のカツマキソマブの結合活性
この研究の目標は、尿環境内のカツマキソマブの結合活性について評価することであった。カツマキソマブの結合活性について評価するために、カツマキソマブの特異性に対応する標的抗原を発現させる細胞系を使用する。カツマキソマブの二重特異性結合活性は、ＣＤ３＋Ｔ細胞およびＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞への結合を特徴とするので（Cheliusら、Structural and functional characterization of the trifunctional antibody catumaxomab. mAbs 2(3):1-12 (2010)）、カツマキソマブの結合活性について、関与性の標的抗原を発現させる細胞系、すなわち、ＣＤ３＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞およびＥｐＣＡＭ＋ ＨＣＴ−８細胞を使用するＦＡＣＳ解析（フローサイトメトリー）により評価した。尿環境内のカツマキソマブの結合活性について評価するため、中性のリン酸緩衝生理食塩液であるＰＢＳ（緩衝液コントロール）中の、カツマキソマブの結合を、２例のヒト尿試料（１００％尿）中の結合と比較した。

【0194】

５×１０^５個の標的細胞（ＣＤ３＋ Ｊｕｒｋａｔ細胞またはＥｐＣＡＭ＋ ＨＣＴ−８細胞）を、２−８℃で、６０分間にわたり、カツマキソマブ濃度を０．０μｇ／ｍｌ、０．０１μｇ／ｍｌ、０．０２μｇ／ｍｌ、０．０４μｇ／ｍｌ、０．０８μｇ／ｍｌ、０．１５μｇ／ｍｌ、０．３０μｇ／ｍｌ、０．６０μｇ／ｍｌ、１．２０μｇ／ｍｌ、２．４０μｇ／ｍｌ、４．８０μｇ／ｍｌ、９．６０μｇ／ｍｌ、および１９．２０μｇ／ｍｌとしてインキュベートした。標的細胞を、ＰＢＳ緩衝液中、または尿試料（１００％の尿）中に再懸濁させた。次いで、細胞を、２回にわたり洗浄し、細胞に結合したカツマキソマブを、蛍光標識（ＦＩＴＣ）ラット抗マウスＩｇＧ（Ｊｕｒｋａｔ）二次検出抗体（Ｄｉａｎｏｖａ）または蛍光標識マウス抗ラットＩｇＧ（ＨＣＴ−８）二次検出抗体（Ｄｉａｎｏｖａ）で検出した。ＦＡＣＳ−Ｃａｌｉｂｕｒ血球計算器（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、陽性染色細胞を評価した。

【0195】

結果を、図１に示す。図１は、緩衝液コントロール中および１００％尿中の、カツマキソマブの、ＣＤ３発現Ｊｕｒｋａｔ細胞（図１Ａ）およびＥｐＣＡＭ陽性ＨＣＴ−８細胞（図１Ｂ）への結合の成功を示す。特に、尿試料２中の結合には、緩衝液コントロールと比較した差違が見られなかった。尿試料１中のカツマキソマブの結合もまた、高抗体濃度で、緩衝液コントロールに対する差違を示さなかった。尿試料１中では、低抗体濃度で、緩衝液コントロールと比較して、わずかな結合の不全が観察されたが、高抗体濃度では、結合の不全が観察されなかった。したがって、結果は、カツマキソマブが、１００％の尿環境内でもなお、不全を伴わずに、その標的抗原であるＥｐＣＡＭおよびＣＤ３に結合することが可能であることを指し示す。

【0196】

実施例２：尿環境内の、カツマキソマブの生物学的活性
次に、尿環境内の、カツマキソマブの生物学的活性について探索した。二重特異性抗体カツマキソマブは、Ｔ細胞およびＦｃγＲ＋免疫細胞のリダイレクションおよび活性化により、ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞の効果的な破壊を誘導する（Lindhofer H, Hess J, Ruf P: Trifunctional Triomab（登録商標） antibodies for cancer therapy. In: Bispecific Antibodies. Kontermann RE (ed.). Springer Heidelberg Dordrecht London New York, 289 (2011)）。したがって、カツマキソマブの生物学的活性は、標的化された腫瘍細胞の殺滅を解析する、同種細胞傷害作用アッセイを使用することにより、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて、理想的に評価される（Cheliusら、Structural and functional characterization of the trifunctional antibody catumaxomab. mAbs 2(3):1-12 (2010)）。

【0197】

したがって、ＥｐＣＡＭ＋ ＨＣＴ−８腫瘍細胞の、カツマキソマブに媒介される殺滅について、同種細胞傷害作用アッセイで評価した。これにより、ＰＢＳ緩衝液コントロール中の、カツマキソマブの「殺滅活性」を、１０％の尿を含有する試料中のその活性と比較した。３例の異なる尿試料について調べた。健常ドナーに由来する末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（細胞１×１０^５個）を、Ｆｉｃｏｌｌによる密度遠心分離により単離し、その後、９６ウェル平底プレート内の、表示量の抗体の存在下で、ＥｐＣＡＭ＋ ＨＣＴ−８腫瘍細胞１×１０^４個と混合した。１０容量％の尿を、「尿試料１」中、「尿試料２」中、および「尿試料３」中に添加した。３７℃および５％ＣＯ_２で、４日間にわたる共培養の後、可溶性ＰＢＭＣを、Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋を伴わずに、ＰＢＳで２回にわたり洗浄した。次いで、接着性腫瘍細胞を、水酸化テトラゾリウム（ＸＴＴ、細胞増殖キットＩＩ、Ｒｏｃｈｅ）で染色し、腫瘍細胞コントロール試料のＯＤ_{６５０ｎｍ}−_{４９０ｎｍ}が、２．５−３．０に達するまで、増殖を測定した。腫瘍細胞の殺滅（％）は、式：
（ＯＤ_{腫瘍細胞＋ＰＢＭＣ}−ＯＤ_{腫瘍細胞＋ＰＢＭＣ＋抗体}）／（ＯＤ_{腫瘍細胞＋ＰＢＭＣ}−ＯＤ_培地）×１００％
に従い計算した。
各試料は、二連で測定し、平均値を計算した。

【0198】

結果を、図２に示す。図２は、尿試料中のカツマキソマブの生物学的活性は、緩衝液コントロールと比較して、損なわれていなかったことを示す。全ての場合に、４ｎｇ／ｍｌの低カツマキソマブ濃度まで、腫瘍細胞の１００％の殺滅が観察された。技術的解析的な理由だけで、濃度を１０％に設定した（高濃度の尿は、尿自体の、腫瘍増殖および腫瘍細胞の殺滅に対する影響のために、このアッセイにおける解析を撹乱する）ことが注目される。しかし、高尿濃度が、カツマキソマブの細胞傷害特性に関して、異なる結果をもたらしたとは予測されず、これは、以下の実施例で示される、肯定的なｉｎ ｖｉｖｏ結果によりさらに裏付けられる。

【0199】

実施例３−７０歳の女性膀胱がん患者に対する、コンパッショネート使用による治療
２００４年にまず診断され、尿細胞診により、ＥｐＣＡＭ陽性腫瘍細胞が確認された尿路上皮細胞がん腫を伴う７０歳の女性患者（「患者１」）を、下記の表１に要約した治療スケジュールに従い膀胱内投与される、６用量のカツマキソマブ抗体で治療した。各抗体用量は、４０ｍｌのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中、カテーテルにより、空の膀胱に投与し、抗体の結合を可能とするように、排尿の前に、少なくとも２時間にわたり保持した。

【0200】

したがって、最大で１００μｇのカツマキソマブ用量を増大させて、患者１に、毎週６回の点滴を施した。適用した抗体の総量は、４７０μｇであった。

【0201】

血漿試料中のサイトカインレベルを、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｓｙｓｔｅｍ ２００（Ｌｕｍｉｎｅｘ、ＴＸ、ＵＳＡ）を、サイトカインである、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αを含む、プレミックス型８−ｐｌｅｘ ｆｌｕｏｒｏｋｉｎｅ Ｘ−Ｍａｐキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）と併せて使用することにより解析した。表２Ａおよび２Ｂに表示の時点で試料を回収し、−２０℃で保存し、バッチ中で測定した。治療日に回収された試料を、抗体の点滴の前に採取した。サイトカインの検出限界は、３．２ｐｇ／ｍｌである。全身カツマキソマブ濃度は、ＥＬＩＳＡにより、記載される通りに測定した（Rufら、Pharmacokinetics, immunogenicity and bioactivity of the therapeutic antibody catumaxomab intraperitoneally administered to cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 69(6): 617-625 (2010)）。ＥＬＩＳＡ法の定量限界は、１２５ｐｇ／ｍｌである。ＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）は、製造元の指示書に従い、ｍｅｄａｃ ＥＬＩＳＡキット（ｍｅｄａｃ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用することにより定量化した。陰性試料（ｎｅｇ．）は、４０ｎｇ／ｍｌを下回る値を有する。

【0202】

結果を、下記の表２Ａおよび２Ｂに示す。

【0203】

患者自身の言明および主治医による身体検査に従い、抗体治療は、忍容良好であり、負の副作用の明らかな徴候を伴わなかった。とりわけ、発熱またはインフルエンザ様症状についての報告はなされなかった。したがって、著明な全身サイトカイン放出は、観察されなかった（表２Ａおよび２Ｂ）。５０μｇのカツマキソマブの２回目の点滴の後で初めて、１３および１０ｐｇ／ｍｌという、中血漿レベル弱のＩＬ−６を測定した。さらなる治療経過に従い、ＩＬ−６値は、検出限界の下方に戻った（３．２ｐｇ／ｍｌ）。治療の開始前に、低量のＩＬ−８およびＴＮＦ−αは、既に検出可能であった（が、これらのサイトカインの、治療に関連する誘導は、観察されなかった）。これに対して、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αのサイトカイン値は、治療経過に従い、検出限界の下方に減少した。この結果は、腫瘍の環境内で観察されることが多い慢性炎症が、治療経過中に低減されうることを示唆する。

【0204】

表２Ｂに示される通り、カツマキソマブの濃度は、１２５ｐｇ／ｍｌの定量限界を下回り、したがって、患者の血中の全身カツマキソマブ抗体は、検出不可能であった。これは、膀胱の局所抗体治療（すなわち、膀胱内投与）が、薬物の全身放出を結果としてもたらさなかったことを指し示す。この所見によれば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）の誘導は生じなかった。毎週６回の薬物の適用を含む、抗体治療終了の１４日後、患者は、やはり、ＨＡＭＡについて陰性であった（表２Ｂ）。

【0205】

患者の尿試料を、治療の前および後で、ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞について解析した。ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞を、確立され、記載された免疫細胞化学プロトコール（Jaegerら、Immunomonitoring Results of a Phase II/III Study of Malignant Ascites Patients Treated with the Trifunctional Antibody Catumaxomab (Anti-EpCAM x anti-CD3). Cancer Res. 72(1):24-32 (2012)）であって、尿試料を解析するために改変された免疫細胞化学プロトコールにより検出した。略述すると、サイトスピン上で、３０ｍｌの尿中の細胞を遠心分離した。スライドを、ＥｐＣＡＭおよびサイトケラチンについて、二重染色した。ＥｐＣＡＭ染色は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４ Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄで直接標識した、ＥｐＣＡＭ−特異的抗体である、ＨＯ−３（Rufら、Characterisation of the new EpCAM-specific antibody HO-3: implications for trifunctional antibody immunotherapy of cancer. Br J Cancer 97 (3):315-321 (2007)）により実施した。サイトケラチンの染色には、抗サイトケラチン８、１８、１９抗体である、Ａ４５Ｂ−Ｂ３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）を、対応するＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識二次抗マウスＩｇＧ１検出抗体（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）と併せて使用した。コンピュータ式画像解析システム（ＭＤＳ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ）により、二重染色細胞をカウントして、全てのサイトスピンを解析した。ＣＤ４５＋白血球を定量化するために、さらなるサイトスピンを、抗ＣＤ４５抗体と、その対応する二次抗マウスＩｇＧ１抗体Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）とで染色した。

【0206】

結果を、下記の表３に示す。

【0207】

治療開始の直前（０日目）、３０ｍｌの尿中に、２３個の腫瘍細胞を検出することができたのに対し、治療完了の１日後（３６日目）、腫瘍細胞はもはや検出されなかった（表３）。最も重要なことは、１４８、２１１、３３９、および７０１日目の追跡試料も、腫瘍細胞について、やはり陰性であったことである。確認のために、７０３日目（２０１７年２月１７日）に採取した尿試料によるさらなる検査により、細胞学的解析を実施したが、これもまた、腫瘍細胞の証拠を示さなかった。

【0208】

この結果は、治療の効能を示す。腫瘍細胞はとりわけ、進行性膀胱がん患者の尿中に見出されることが多く、尿細胞診は、膀胱の筋層非浸潤性の尿路上皮のがん腫についての追跡ケアにおいて推奨される方法である（Babjukら、EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder, the 2011 Update. Eur Urol 59:997-1008 (2011)）。表３に指し示した日の治療の前および後に、ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞に加えて、白血球もまた解析した。治療開始の前（０日目）には、４９６個のＣＤ４５＋白血球を検出することができたのに対し、治療完了の１日後（３６日目）には、６個の白血球だけを検出することができた。この結果は、（ｉ）免疫エフェクター細胞が、治療開始時に、膀胱内に存在し、これを、三機能性抗体により、腫瘍部位にリダイレクトすることができ、（ｉｉ）治療の完了の１日後における白血球の低減は、白血球が、やはり、腫瘍部位に固定化されていることを指し示しうることを示唆する。

【0209】

カツマキソマブの１回目の膀胱内適用の約２週間前に、膀胱内の状況を、腫瘍病変についての内視鏡イメージングにより決定した。結果を、図３に示す。図３Ｆの矢印は、表在性膀胱がんに典型的な、増殖性乳頭構造を指し示す。

【0210】

最終回の膀胱内カツマキソマブ適用の２週間後に、患者１の膀胱内の状況を、内視鏡イメージングにより再評価した。結果を、図４に示す。最終回の膀胱内カツマキソマブ適用の２週間後における、患者１の膀胱についての、図４の内視鏡イメージングから、粘膜は、以前に解析された同じ領域内で、再び、完全に正常となった（図３を参照）。これは、新生物性状態が、多重特異性抗体により治癒したことを示す。

【0211】

実施例４：膀胱がんを伴う７２歳の男性患者に対する、コンパッショネート使用による治療
切除後の膀胱がんを伴う、７２歳の男性患者（「患者２」）を、下記の表４に要約した治療スケジュールに従い膀胱内投与される、６用量のカツマキソマブ抗体で治療した。各抗体用量は、４０ｍｌのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中、カテーテルにより、空の膀胱に投与し、抗体の結合を可能とするように、排尿の前に、少なくとも２時間にわたり保持した。

【0212】

約６カ月後、患者は、再発し（Ｕｒｏｖｙｓｉｏｎ ｔｅｓｔ、Ａｂｂｏｔｔによる、尿試料中の非定型細胞の検出）、したがって、表５に表示される、毎週７用量のカツマキソマブを含む、第２の治療サイクルを施した。各抗体用量は、４０ｍｌのＰＢＳ溶液（ｐＨ７．４）中、カテーテルにより、空の膀胱に投与し、抗体の結合を可能とするように、排尿の前に、少なくとも２時間にわたり保持した。

【0213】

血漿試料中のサイトカインレベルを、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｓｙｓｔｅｍ ２００（Ｌｕｍｉｎｅｘ、ＴＸ、ＵＳＡ）を、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、およびＴＮＦ−αを含むプレミックス型８−ｐｌｅｘ ｆｌｕｏｒｏｋｉｎｅ Ｘ−Ｍａｐキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）と併せて使用することにより解析した。表示の時点で試料を回収し、−２０℃で保存し、バッチ中で測定した。治療日に回収された試料を抗体の点滴の前に採取した。サイトカインの検出限界は３．２ｐｇ／ｍｌである。ｃａｔｕ＝カツマキソマブである。全身カツマキソマブ濃度は、ＥＬＩＳＡにより既に記載されている通りに測定した（Rufら、Pharmacokinetics, immunogenicity and bioactivity of the therapeutic antibody catumaxomab intraperitoneally administered to cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 69(6): 617-625 (2010)）。ＥＬＩＳＡ法の定量限界は１２５ｐｇ／ｍｌである。ＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）は、製造元の指示書に従いｍｅｄａｃ ＥＬＩＳＡキット（ｍｅｄａｃ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用することにより定量化した。陰性試料は、４０ｎｇ／ｍｌを下回る値を有する。

【0214】

結果を、表６Ａおよび６Ｂ（第１の治療サイクル）、ならびに表７Ａおよび７Ｂ（第２の治療サイクル）に示す。

【0215】

患者自身の言明および主治医による身体検査に従い、抗体治療は、忍容良好であり、負の副作用の明らかな徴候を伴わなかった。とりわけ、発熱またはインフルエンザ様症状についての報告はなされなかった。したがって、著明な全身サイトカイン放出は、治療サイクルのいずれについても観察されなかった（表６Ａ／６Ｂおよび７Ａ／７Ｂ）。１００μｇのカツマキソマブの３回目の点滴の後で初めて、１６−１３ｐｇ／ｍｌという、中血漿レベル弱のＩＬ−６を測定した（表６Ｂ）。さらなる治療経過に従い、ＩＬ−６値は、３．２ｐｇ／ｍｌの検出限界の下方に戻った。治療の開始前に、低量のＩＬ−８およびＴＮＦ−αは、既に検出可能であったが、これらのサイトカインの、治療に関連する誘導は、観察されなかった。逆に、サイトカイン値は、治療経過に従い、検出限界の下方に減少した。この結果は、腫瘍の環境内で観察されることが多い慢性炎症が、治療経過中に低減されうることを示唆する。興味深いことに、ＩＬ−８およびＴＮＦ−α値、および他の全ての測定されたサイトカインは、第２の治療サイクルにわたり、検出限界の下方にとどまった（表７Ａ／７Ｂ）。

【0216】

さらに、第１の治療サイクルの２回目の適用および５回目の適用の後で初めて、患者の血液１ｍｌ中、ｐｇ範囲の、極めて低濃度の全身カツマキソマブ抗体が検出可能であった。測定された、他の全ての濃度は、１２５ｐｇ／ｍｌの定量限界を下回った（表６Ａ／６Ｂおよび７Ａ／７Ｂ）。これは、膀胱の局所抗体治療が、薬物の著明な全身放出を結果としてもたらさなかったことを指し示す。この所見によれば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）の、顕著に異なる誘導は生じなかった。患者は、治療開始の前に、既に、４０ｎｇ／ｍｌというボーダーラインのＨＡＭＡ値を有した（４０ｎｇ／ｍｌを下回る値を、陰性と考える）。治療中に、ＨＡＭＡ値は、まず、わずかに増大したが、次いで、減少し、再び、ほぼ初期値（第１の治療サイクル、表６Ｂ）に戻った。重要なことは、第２の治療サイクル中もなお、ＨＡＭＡ値は、２８１ｎｇ／ｍｌまで、わずかに増大するに過ぎなかったことである。このような経過は、典型的なカツマキソマブ誘導性ＨＡＭＡ反応を表さない。腹腔内投与されたカツマキソマブによる、かつての研究では、最大１０４−１０５ｎｇ／ｍｌのＨＡＭＡ濃度に達した（Rufら、Pharmacokinetics, immunogenicity and bioactivity of the therapeutic antibody catumaxomab intraperitoneally administered to cancer patients. Br J Clin Pharmacol. 69(6): 617-625 (2010)）。したがって、記載した実施例においてでは、特に、膀胱内投与されたカツマキソマブは明らかに、弱く免疫原性であるに過ぎなかった。

【0217】

患者の尿試料を、治療前および後で、ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞について解析した。ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞を、確立され、Ｊａｅｇｅｒら、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ Ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ Ｐｈａｓｅ ＩＩ／ＩＩＩ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ａｓｃｉｔｅｓ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｔｒｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ（Ａｎｔｉ−ＥｐＣＡＭ ｘ ａｎｔｉ−ＣＤ３）．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．７２（１）：２４−３２（２０１２）において記載された免疫細胞化学プロトコールであって、尿試料を解析するために改変された免疫細胞化学プロトコールにより検出した。略述すると、サイトスピン上で、３０ｍｌの尿中の細胞を遠心分離した。スライドを、ＥｐＣＡＭおよびサイトケラチンについて、二重染色した。ＥｐＣＡＭ染色は、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ５９４ Ｔｅｘａｓ Ｒｅｄで直接標識した、ＥｐＣＡＭ特異的抗体である、ＨＯ−３（Rufら、Characterisation of the new EpCAM-specific antibody HO-3: implications for trifunctional antibody immunotherapy of cancer. Br J Cancer 97 (3):315-321 (2007)）により実施した。サイトケラチンの染色には、抗サイトケラチン８、１８、１９抗体である、Ａ４５Ｂ−Ｂ３（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ）を、対応するＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８標識二次抗マウスＩｇＧ１検出抗体（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｒｏｂｅｓ）と併せて使用した。コンピュータ式画像解析システム（ＭＤＳ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ）により、二重染色細胞をカウントして、全てのサイトスピンを解析した。

【0218】

第２の治療サイクル中に得られた結果を、下記の表８に示す。追跡の３１９日目（２０１６年１月２１日）および４６３日目（２０１６年６月１５日）得られた結果を、下記の表９に示す。

【0219】

これらの結果は、カツマキソマブの臨床的効能を示す。治療の前には、患者の尿細胞診は、陽性であった。多様な尿路上皮細胞は、肥大した多染色体性細胞核を示し、核／血漿比を、細胞核が多くなるように変化させた。バックグラウンドでは、単一のリンパ球および好中球である顆粒球が観察された。

【0220】

カツマキソマブによる治療の１０日後、尿細胞診では、リンパ球が少数しかないこと、および好中性顆粒球が極めて少数しかないことを含む異常な表現型がなく、多様な細胞が観察された。非定型細胞は、観察されなかった。

【0221】

しかし、約６カ月後、患者は、陽性のＵｒｏＶｙｓｉｏｎ ＦＩＳＨ−ｔｅｓｔで再発した。したがって、患者に、第２の治療サイクルを施した。表８に示される通り、ＥｐＣＡＭ＋腫瘍細胞の数は、第２の治療サイクル中に、１１１個から、４個のＥｐＣＡＭ陽性腫瘍細胞に、連続的に減少した。これらの結果は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、カツマキソマブに媒介される抗腫瘍応答を示す。２６１および２６８日目に由来する試料が、形態学的に異常な細胞および細胞の残骸だけを提示したことは、注目に値する。

【0222】

最も重要なことは、３１９および４６３日目に得られた追跡尿試料中では、ＥｐＣＡＭ陽性腫瘍細胞が、検出されなかったことである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】