特表 2019-515903 ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての複素環化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2019-515903(P2019-515903A)

(43)【公表日】2019年6月13日

(54)【発明の名称】ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての複素環化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20190524BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20190524BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20190524BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20190524BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20190524BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20190524BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20190524BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 106H

   C07D487/04 143

   C07D487/04CSP

   A61P35/00

   C07D487/04 140

   C07D495/04 105Z

   C07D487/04 144

   C07D519/00 311

   A61K31/519

   A61K31/4985

   A61K31/5377

   A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】158

(21)【出願番号】特願2018-554114(P2018-554114)

(86)(22)【出願日】2017年4月18日

(85)【翻訳文提出日】2018年12月12日

(86)【国際出願番号】GB2017051076

(87)【国際公開番号】WO2017178844

(87)【国際公開日】20171019

(31)【優先権主張番号】1606631.8

(32)【優先日】2016年4月15日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1619277.5

(32)【優先日】2016年11月14日

(33)【優先権主張国】GB

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ

(71)【出願人】

【識別番号】598176569

【氏名又は名称】キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＣＡＮＣＥＲ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】アラン・ジョーダン

(72)【発明者】

【氏名】レベッカ・ニュートン

(72)【発明者】

【氏名】ボーダン・ワズコウィッツ

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・マーク・サットン

(72)【発明者】

【氏名】ジョージ・ハインド

(72)【発明者】

【氏名】シルヴィア・パオレッタ

(72)【発明者】

【氏名】ユアン・アレクサンダー・フレイザー・フォーダイス

【テーマコード（参考）】

4C050

4C065

4C071

4C072

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB04

4C050BB05

4C050CC07

4C050CC08

4C050EE03

4C050EE04

4C050FF10

4C050GG02

4C050GG04

4C050HH02

4C050HH04

4C065AA05

4C065BB05

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ07

4C065KK05

4C065LL01

4C071AA01

4C071BB01

4C071CC02

4C071CC21

4C071DD14

4C071EE22

4C071FF05

4C071GG10

4C071HH17

4C071JJ05

4C071LL01

4C072MM02

4C072UU01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086CB06

4C086CB26

4C086MA02

4C086MA05

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、ＲＥＴ（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）キナーゼ酵素活性の阻害剤として機能する式Ｉの化合物に関し、

式中、ＨＥＴ、結合ａ、ｂ、ｃおよびｄ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２およびＲ_３は各々、本明細書において定義されているとおりである。本発明はまた、これらの化合物の調製プロセス、これらを含む医薬組成物、および、これらの、癌などの増殖性疾患、ならびに、ＲＥＴキナーゼ活性が関係する他の疾患または状態の処置における使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下に示す構造式（Ｉｄ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物：

【化1】

（式中：
ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化2】

式中、

【化3】

は結合点を示し；
Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）もしくはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合可能であり；または
Ｑは、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
式中：
Ｌ_１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ１は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）もしくはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_１は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｙａＲ_ｈ（ここで、ｙ^ａは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈまたは（ＣＨ_２）_ｚａＮＲ_ｉＲ_ｈ（ここで、ｚ^ａは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはメルカプトから選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｊから選択され、ここで、Ｒ_ｊはＨまたは（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は各々、ＮまたはＣＲ_ｋから独立して選択され；
ここで、
Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｂＲ_ｋ１（ここで、ｙ^ｂは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）ＳＯ_２Ｒ_ｋ１または（ＣＨ_２）_ｚｂＮＲ_ｋ１Ｒ_ｋ２（ここで、ｚ^ｂは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ならびに
Ｒ_ｋ１およびＲ_ｋ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ_３はＮまたはＣＲ_ｍから選択され；
ここで、
Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｃＲ_ｍ１（ここで、ｙ^ｃは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）ＳＯ_２Ｒ_ｍ１または（ＣＨ_２）_ｚｃＮＲ_ｍ１Ｒ_ｍ２（ここで、ｚ^ｃは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ならびに
Ｒ_ｍ１およびＲ_ｍ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ_ｏは、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｄＲ_ｏ１（ここで、ｙ^ｄは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）ＳＯ_２Ｒ_ｏ１または（ＣＨ_２）_ｚｄＮＲ_ｏ１Ｒ_ｏ２（ここで、ｚ^ｄは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ならびに
Ｒ_ｏ１およびＲ_ｏ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ_２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ_２−Ｙ_２−Ｑ_２
式中：
Ｌ_２は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ_２は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、ここで、Ｒ_ｐは水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ_２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ１）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルであり、ここで、Ｒ_ｙおよびＲ_ｙ１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）またはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合されており；
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２またはＸ_３の１つまたは２つのみがＮであることが可能である）。

【請求項2】

ＨＥＴが、以下の一つから選択され、

【化4】

式中、Ｒ_１、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々請求項１に定義されているとおりであり、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項3】

ＨＥＴが、以下の一つから選択され、

【化5】

式中、Ｒ_１、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々請求項１に定義されているとおりであり、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項4】

前記化合物が、以下に示す構造式Ｉｆを有し、

【化6】

式中、ＨＥＴ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_ｏ、Ｒ_２、Ｑ_３およびＲ_ｙは各々、請求項１に定義されているとおりである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項5】

Ｘ_１およびＸ_２が各々、ＮまたはＣＲ_ｋから独立して選択され、および、結合ａが二重結合であり、ここで、Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項6】

Ｘ_３がＮまたはＣＲ_ｍから選択され、および、結合ｂが二重結合であり、ここで、Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項7】

Ｒ_ｏが、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項8】

Ｒ_３が、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合されている、
請求項１〜３に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項9】

前記化合物が以下に示す構造式Ｉｇを有し：

【化7】

式中、Ｒ_１、Ｒ_ｏ、Ｒ_２、Ｒ_ｙおよびＱ_３は各々、請求項１〜８のいずれか一項に定義されているとおりである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項10】

Ｒ_ｏが、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項11】

Ｒ_ｏがハロゲンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項12】

Ｒ_１が、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）またはＮ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項13】

Ｒ_１が、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項14】

Ｒ_１が、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜１０Ｃ）シクロアルキルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃまたはＳｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項15】

Ｒ_２が、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは下記式の基から選択され：
−Ｙ_２−Ｑ_２
式中：
Ｙ_２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、ここで、Ｒ_ｐは水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_２は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項16】

Ｒ_２が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項17】

Ｑ_３が、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ａＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、
請求項９〜１６に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項18】

Ｑ_３が、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される、
請求項９〜１７に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項19】

以下のいずれか１つ：
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
［２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（２−モルホリノエトキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（２−アミノエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（８−アミノ−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（８−アミノ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−１−オン；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−［３−クロロ−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（３−クロロ−６−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−イソプロピル−３−［６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；または
１−イソプロピル−３−（６−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
から選択される、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物。

【請求項20】

治療に用いられる、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。

【請求項21】

請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは水和物、および、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項22】

癌の処置に用いられる請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、請求項２１に記載の医薬組成物。

【請求項23】

前記癌が甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、請求項２２に記載の化合物または医薬組成物。

【請求項24】

癌の前記処置を行う方法であって、このような処置を必要としている患者に行われる方法であり、治療的有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは水和物、または、請求項２１に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。

【請求項25】

前記癌が甲状腺髄様癌または非小細胞肺癌である、請求項２４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＲＥＴ（トランスフェクション中の再構成（ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ））キナーゼ酵素活性の阻害剤として機能する一定の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製プロセス、これらを含む医薬組成物、ならびに、癌などの増殖性疾患、および、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する他の疾病または状態の処置におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

癌は、非制御的で無秩序な細胞増殖により引き起こされる。細胞を悪性化し、制御および調節されていない状態で増殖させる原因が正確に何であるのかが、直近数十年にわたる熱心なリサーチの焦点であった。このリサーチによって、悪性腫瘍に関連していることが知られている重要な代謝経路に関連する分子標的が多数同定されてきている。

【0003】

ＲＥＴ（ＲＥａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）は、二量体化されたＲＥＴ受容体、２つの共受容体および結合リガンドを含有する巨大分子受容体複合体の一部を形成する受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。リガンドのグリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）ファミリーは、４つのグリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー型ＧＤＮＦファミリーα−受容体（ＧＦＲα）の１つに関連してＲＥＴに結合する。対応するＧＦＲα共受容体に結合するリガンドは、ＲＥＴ二量体化とトリガーし、これに細胞内シグナル伝達カスケードのトランスリン酸化が続く。これらの下流のシグナル伝達ネットワークは、細胞の生存、分化、増殖、移動および化学走性の調節において重要な役割を果たす。

【0004】

ＲＥＴにおける活性化突然変異が家族性および散発性の甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）において同定されており（Ｓａｎｔｏｒｏ ＆ Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ ２００６； Ｓｃｈｕｌｍｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ． ２００８； Ｗｅｌｌｓ ＆ Ｓａｎｔｏｒｏ ２００９）、これらは、進行性の疾患の悪化と相関している（Ｅｌｉｓｅｉ ｅｔ ａｌ． ２００８）。ＦＤＡおよびＥＭＥＡによって近年認可された小分子ＶＥＧＦＲ２／ＥＧＦＲ阻害剤バンデタニブ（Ｗｅｌｌｓ ｅｔ ａｌ． ２０１１）を使用するＭＴＣ患者において、臨床的有益性が認められている。ＲＥＴ阻害は、ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ−キナーゼ挿入ドメイン受容体としても知られている血管内皮増殖因子受容体）およびＥＧＦＲ（上皮増殖因受容体）をも標的とするこの薬剤の副次的薬理である。ＭＴＣにおける臨床的有益性はＲＥＴ阻害によるものと考えられるが、残念ながら、ＥＧＦＲおよび／またはＶＥＧＦＲの阻害に起因して、顕著な副作用（発疹、高血圧、下痢）が伴ってしまう。さらに、バンデタニブは、ｈＥＲＧに対してオフターゲット活性をも示す。総じて、これらの望ましくない薬理学的活性のすべてによって、進行ＭＴＣにおけるその使用、および、これまでの臨床的背景への外挿（例えばアジュバント）が損なわれ得る。

【0005】

さらに、数々の近年の刊行物（Ｊｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｌｉｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｋｏｈｎｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２； Ｃｈａｏ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）には、ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）患者サンプルのおよそ１％に存在する種々のＲＥＴ融合転座（例えばＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴおよびＣＣＤＣ６−ＲＥＴ）が記載されており、これは、特定のＲＥＴ阻害剤によって臨床的有益性がもたらされるであろう重要な代替的な疾患セグメントを提供し得る。

【0006】

ＲＥＴゲートキーパー残基（Ｖ８０４）における突然変異は、バンデタニブおよびカボザンチニブなどの第一選択治療に対する耐性を付与すると予測されている。この患者群では未だ確認されてはいないが、家族性ＭＴＣ患者の約５％が、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}突然変異を有しており、現在の治療に対して内因的に耐性を示す。
従って、ＲＥＴおよびその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）のより選択的な阻害剤、特に、少ないＫＤＲの阻害を示す阻害剤の開発が必要とされている。これらのより選択的な阻害剤は、顕著なＫＤＲ阻害に関連する副作用を伴うことなく、ＲＥＴ阻害に関連する所望の治療的有益性をもたらすであろうことが予期される。このような阻害剤は、ＭＴＣおよびＮＳＣＬＣなどの癌のためのより良好な治療の可能性を提供すると共に、早期の疾患状況におけるＲＥＴ阻害剤の臨床使用に係る範囲を拡大するであろう。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

従って、本発明は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性およびその変異体（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）のさらなる阻害剤を提供することを目的とする。

【0008】

本発明はまた、ＫＤＲの阻害に対するＲＥＴキナーゼの阻害に係るより優れた選択性を示す、ＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害剤を提供することを他の目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の第１の態様によれば、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0010】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物（混和物で）と薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物が提供されている。

【0011】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）をインビトロまたはインビボで阻害する方法が提供されており、前記方法は、細胞と有効量の本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。

【0012】

本発明のさらなる態様によれば、ＫＤＲ酵素活性よりも、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）をインビトロまたはインビボで選択的に阻害する方法が提供されており、前記方法は細胞と、有効量の本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。

【0013】

本発明のさらなる態様によれば、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法が提供されており、前記方法は、細胞と有効量の本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物とを接触させるステップを含む。

【0014】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する疾患または障害を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法が提供されており、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。

【0015】

本発明のさらなる態様によれば、増殖性疾患を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法が提供されており、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。

【0016】

本発明のさらなる態様によれば、癌を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法が提供されており、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。

【0017】

本発明のさらなる態様によれば、治療において用いられる、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物が提供されている。

【0018】

本発明のさらなる態様によれば、増殖性状態の処置に用いられる、本明細書において定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物が提供されている。

【0019】

本発明のさらなる態様によれば、癌の処置に用いられる、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物が提供されている。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。

【0020】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の阻害に用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0021】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性の変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}キナーゼ酵素活性）の阻害に用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0022】

本発明のさらなる態様によれば、ＫＤＲ酵素活性に対する、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の選択的な阻害に用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0023】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置に用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0024】

本発明のさらなる態様によれば、増殖性状態の処置のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供されている。

【0025】

好適には、増殖性疾患は癌、好適には、ヒト癌（例えば甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）または非小細胞肺癌）である。

【0026】

本発明のさらなる態様によれば、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供されている。

【0027】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の阻害のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供されている。

【0028】

本発明のさらなる態様によれば、ＫＤＲ酵素活性を基準としたＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の選択的な阻害のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供されている。

【0029】

本発明のさらなる態様によれば、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置のための医薬品の製造における、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用が提供されている。

【0030】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスが提供されている。

【0031】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書において定義されている化合物の調製プロセスによって得ることが可能である、これによって得られる、または、これによって直接得られる化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0032】

本発明のさらなる態様によれば、本明細書に記載されている合成方法のいずれか一つにおける使用に好適である、本明細書において定義されている新規中間体が提供されている。

【0033】

本発明の一態様に関連する任意選択の、好適な、および、好ましい特徴を含む特徴はまた、本発明いずれかの他の態様に関連する任意選択の、好適な、および、好ましい特徴を含む特徴であり得る。

【発明を実施するための形態】

【0034】

定義
別段の定めがある場合を除き、明細書および特許請求の範囲において用いられる以下の用語は、下記における以下の意味を有する。

【0035】

「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」に対する言及は、状態の確立した症状に係る予防ならびに緩和を含むことが認識されるべきである。従って、容態、障害もしくは状態の「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は：（１）ある容態、障害もしくは状態に苦しんでいるかまたは罹患しやすいが、容態、障害もしくは状態の臨床症状もしくは準臨床症状をいまだ経験していないか、または、示していない可能性があるヒトにおいて、発症している容態、障害もしくは状態の臨床症状の出現の予防または遅延、（２）容態、障害もしくは状態の阻害、すなわち、疾病の発症またはその再発（維持療法の場合）またはその少なくとも１種の臨床症状もしくは準臨床症状の阻止、低減もしくは遅延、または、（３）疾病の軽減もしくは減弱、すなわち、容態、障害もしくは状態またはその臨床症状もしくは準臨床症状の少なくとも１種の退縮を含む。

【0036】

「治療的有効量」とは、疾病の処置のために哺乳動物に投与された場合に、このような疾病の処置を有効とするのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾病およびその重症度、ならびに、処置されるべき哺乳動物の齢数、重量等に応じて様々であろう。

【0037】

この明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖アルキル基の両方を含む。「プロピル」などの個々のアルキル基に対する言及は、直鎖のもののみに対して特定的であり、また、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する言及は、分岐鎖のもののみに対して特定的である。例えば、「（１〜６Ｃ）アルキル」は、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルを含む。同様の規則が他のラジカルに適用され、例えば「フェニル（１〜６Ｃ）アルキル」は、フェニル（１〜４Ｃ）アルキル、ベンジル、１−フェニルエチルおよび２−フェニルエチルを含む。

【0038】

「（ｍ〜ｎＣ）」または「（ｍ〜ｎＣ）基」という用語は、単独で、または、接頭辞として用いられ、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。

【0039】

「アルキレン」、「アルケニレン」または「アルキニレン」基は、２個の他の化学基の間に位置して結合するアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である。それ故、「（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和二価炭化水素ラジカルであって、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン等を意味する。

【0040】

「（２〜６Ｃ）アルケニレン」とは、例えばエテニレン、２，４−ペンタジエニレン等のように、少なくとも１つの二重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐二価炭化水素ラジカルを意味する。

【0041】

「（２〜６Ｃ）アルキニレン」とは、例えばエチニレン、プロピニレンおよびブチニレン等のように、少なくとも１つの三重結合を含有する２〜６個の炭素原子を有する直鎖二価炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐二価炭化水素ラジカルを意味する。

【0042】

「（３〜８Ｃ）シクロアルキル」とは、３〜８個の炭素原子を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはビシクロ［２．２．１］ヘプチルを意味する。

【0043】

「（３〜８Ｃ）シクロアルケニル」とは、３〜８個の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含有する炭化水素環であって、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、３−シクロヘキセン−１−イルなどのシクロヘキセニルもしくはシクロヘプテニル、または、シクロオクテニルを意味する。

【0044】

「（３〜８Ｃ）シクロアルキル−（１〜６Ｃ）アルキレン」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合した（３〜８Ｃ）シクロアルキル基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。

【0045】

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。

【0046】

「ヘテロシクリル」、「複素環式」または「複素環」という用語は、非芳香族飽和または部分飽和単環式、縮合、架橋またはスピロ二環式複素環系を意味する。単環式複素環は環中に約３〜１２個（好適には、３〜７個）の環原子を含有し、１〜５個（好適には、１、２または３個）のヘテロ原子が窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式複素環は環中に７〜１７個の環員原子、好適には７〜１２個の環員原子を含有する。二環式複素環は、縮合、スピロまたは架橋環系であり得る。複素環基の例としては、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニルおよび置換環式エーテルなどの環式エーテルが挙げられる。窒素を含有する複素環としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリル等が挙げられる。典型的な硫黄含有複素環としては、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ−１，３−ジチオール、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピランおよびヘキサヒドロチエピンが挙げられる。他の複素環としては、ジヒドロ−オキサチオリル、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ−オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ−オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが挙げられる。硫黄を含有する複素環に関しては、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化された硫黄複素環もまた包含される。例としては、テトラヒドロチエン１，１−ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１−ジオキシドなどのテトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホン形態が挙げられる。１または２オキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基に係る好適な値は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３ヘテロ原子を含有する飽和単環式３〜７員ヘテロシクリルであって、例えばアゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１−ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者には認識されるであろうとおり、任意の複素環が、炭素または窒素原子などのいずれかの好適な原子を介して他の基に結合していてもよい。しかしながら、本明細書におけるピペリジノまたはモルホリノへの言及は、環窒素を介して結合しているピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イル環を指す。

【0047】

「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有する環系を意味する（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓ １３１−１３３，１９９２を参照のこと）。架橋ヘテロシクリル環系の例としては、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが挙げられる。

【0048】

「スピロ二環式環系」とは、本発明者らは１個の共通のスピロ炭素原子を共有する二環系を意味し、すなわち、複素環は、単一の共通のスピロ炭素原子を介してさらなる炭素環式または複素環に結合している。スピロ環系の例としては、６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナン、６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナンおよび２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナンが挙げられる。

【0049】

「ヘテロシクリル（１〜６Ｃ）アルキル」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロシクリル基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。

【0050】

「ヘテロアリール」または「芳香族複素環式」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個（例えば１〜４個、特に１、２または３個）のヘテロ原子が組み込まれた、単環式、二環式または多環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。ヘテロアリール基の例は、５〜１２個の環員、より一般的には、５〜１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５員もしくは６員単環式環または９員もしくは１０員二環式環であって、例えば、縮合した５員および６員環または２つの縮合した６員環から形成された二環式構造であることが可能である。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選択される約４個以下のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、３個以下のヘテロ原子、より一般的には２個以下、例えば単一のヘテロ原子を含有するであろう。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合と同様に塩基性であることが可能であり、または、インドールまたはピロール窒素の場合と同様に実質的に非塩基性であることが可能である。一般的に、環のいずれかのアミノ基置換基を含むヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は５個未満であろう。

【0051】

ヘテロアリールの例としては、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、プテリジニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３−ｂ］フラニル、２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」はまた、部分芳香族二環式または多環式環系を含み、ここで、少なくとも１つの環は芳香族環であり、および、他の環の１つまたは複数は非芳香族、飽和または部分飽和環であるが、ただし、少なくとも１つの環が、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個のヘテロ原子を含有する。部分芳香族ヘテロアリール基の例としては、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾチエニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピロリド［２，３−ｂ］ピラジニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルが挙げられる。

【0052】

５員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が挙げられる。

【0053】

６員ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが挙げられる。

【0054】

二環式ヘテロアリール基は、例えば：
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したチアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したイソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したチオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員環に縮合したフラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環に縮合したシクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５員または６員芳香族複素環に縮合したシクロペンチル環
から選択される基であり得る。

【0055】

５員環に縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル）、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が挙げられる。

【0056】

２つの縮合した６員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、これらに限定されないが、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、フタルアジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が挙げられる。

【0057】

「ヘテロアリール（１〜６Ｃ）アルキル」とは、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。ヘテロアラルキル基の例としては、ピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピル等が挙げられる。

【0058】

「アリール」という用語は、５〜１２個の炭素原子を有する環式または多環式芳香族環を意味する。アリールという用語は、一価の種および二価の種の両方を含む。アリール基の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル等が挙げられる。特定の実施形態において、アリールはフェニルである。

【0059】

「アリール（１〜６Ｃ）アルキル」という用語は、（１〜６Ｃ）アルキレン基に共有結合したアリール基を意味し、これらは共に本明細書において定義されている。アリール−（１〜６Ｃ）アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。

【0060】

この明細書はまた、２つ以上の官能基を含む基を記載するために数々の複合語を使用する。このような用語は当業者によって理解されるであろう。例えばヘテロシクリル（ｍ〜ｎＣ）アルキルは、ヘテロシクリルによって置換された（ｍ〜ｎＣ）アルキルを含む。

【0061】

「任意選択により置換されている」という用語は、置換されているか、および、置換されていない基、構造または分子のいずれかを指す。「式中、Ｒ１基中におけるＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわちＮＨ）の１つ／いずれか（ａ／ａｎｙ）が任意選択により置換されている」という用語は、好適には、Ｒ１基の水素ラジカルの（いずれか）１つが関連する規定の基によって置換されていることを意味する。

【0062】

任意選択の置換基が「１個または複数個の」基から選択される場合、この定義は、特定の基の１個から選択されるすべての置換基、または、特定の基の２個以上から選択される置換基を含むと理解されるべきである。

【0063】

「本発明の化合物」という句は、一般的および特定的に本明細書に開示されている化合物を意味する。

【0064】

本発明の化合物
一態様においては、本発明は、以下に示す構造式（Ｉ）を有する化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。

【化1】

式中：
ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化2】

式中、

【化3】

は結合点を示し；
Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｂ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）もしくはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｃＲ_ｄ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合可能であり；または
Ｑは、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
式中：
Ｌ_１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ１は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）もしくはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ｆおよびＲ_ｇは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_１は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉ、ＯＲ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｈ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｈ、Ｓ（Ｏ）_ｙａＲ_ｈ（ここで、ｙ^ａは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｉ）Ｒ_ｈ、Ｎ（Ｒ_ｉ）ＳＯ_２Ｒ_ｈまたは（ＣＨ_２）_ｚａＮＲ_ｉＲ_ｈ（ここで、ｚ^ａは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイルまたはメルカプトから独立して選択され；
Ｗは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_ｊから選択され、ここで、Ｒ_ｊは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；
結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、単結合または二重結合から独立して選択され；
Ｘ_１およびＸ_２は各々、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｋから独立して選択され、または、結合ａが単結合である場合はＮＲ_ｌもしくはＣＲ_ｋＲ_ｌであり；
ここで
Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｋ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｋ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｂＲ_ｋ１（ここで、ｙ^ｂは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｋ２）Ｒ_ｋ１、Ｎ（Ｒ_ｋ２）ＳＯ_２Ｒ_ｋ１または（ＣＨ_２）_ｚｂＮＲ_ｋ１Ｒ_ｋ２（ここで、ｚ^ｂは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ_ｌは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｒ_ｋ１およびＲ_ｋ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ_３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｍから選択され、または、結合ｂが単結合である場合はＮＲ_ｎもしくはＣＲ_ｍＲ_ｎから選択され；
ここで、
Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｍ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｍ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｃＲ_ｍ１（ここで、ｙ^ｃは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｍ２）Ｒ_ｍ１、Ｎ（Ｒ_ｍ２）ＳＯ_２Ｒ_ｍ１または（ＣＨ_２）_ｚｃＮＲ_ｍ１Ｒ_ｍ２（ここで、ｚ^ｃは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ_ｎは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｒ_ｍ１およびＲ_ｍ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｘ_４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｏから選択され、または、結合ｄが単結合である場合はＮＲ_ｘもしくはＣＲ_ｏＲ_ｘから選択され；
ここで、
Ｒ_ｏは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｄＲ_ｏ１（ここで、ｙ^ｄは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）ＳＯ_２Ｒ_ｏ１または（ＣＨ_２）_ｚｄＮＲ_ｏ１Ｒ_ｏ２（ここで、ｚ^ｄは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
Ｒ_ｘは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｒ_ｏ１およびＲ_ｏ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
Ｒ_２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ_２−Ｙ_２−Ｑ_２
式中：
Ｌ_２は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ_２は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、ここで、Ｒ_ｐは水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ_２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ１）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリルまたはテトラゾリルであり、ここで、Ｒ_ｙおよびＲ_ｙ１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）またはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合されており；
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４の１つまたは２つのみがＮであることが可能である。

【0065】

特定の本発明の化合物は、例えば、式Ｉの化合物、または、その薬学的に許容可能な塩および／もしくは溶媒和物を含み、ここで、別段の定めがある場合を除き、ＨＥＴ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｗ、結合ａ、ｂ、ｃおよびｄ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２およびＲ_３、ならびに、いずれかの関連する置換基の各々は、本明細書中上記に定義されている意味、または、本明細書以下の段落（１）〜（６８）のいずれかにおける意味を有する。
（１）ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化4】

（２）ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化5】

（３）ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化6】

（４）ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化7】

（５）ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化8】

（６）ＨＥＴは、以下の一つから選択され：

【化9】

（７）ＨＥＴは以下であり：

【化10】

（８）Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜５Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）またはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、ここで、Ｒ_ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている４〜７員複素環を形成するよう結合されていることが可能であり；または
Ｑは、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
式中：
Ｌ_１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ１は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ｆ）もしくはＮ（Ｒ_ｆ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_１は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ｈＲ_ｉまたはＯＲ_ｈから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、ここで、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
（９）Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）またはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、ここで、Ｒ_ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている４〜７員複素環を形成するよう結合されていることが可能であり；または
Ｑは、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_１−Ｌ_Ｑ１−Ｚ_１
式中：
Ｌ_１は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ１は、不在であるか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｆ）、Ｎ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）またはＮ（Ｒ_ｆ）Ｃ（Ｏ）Ｏから選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ｆは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_１は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ_ｈＲ_ｉまたはＯＲ_ｈから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され、ここで、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたはシクロプロピルから独立して選択され；
（１０）Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）、Ｎ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａ）またはＮ（Ｒ_ａ）ＳＯ_２であり、ここで、Ｒ_ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルもしくは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されている４〜７員複素環を形成するよう結合されていることが可能であり；
（１１）Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ−Ｙ−Ｑ
式中：
Ｌは、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙは、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａ）もしくはＮ（Ｒ_ａ）Ｃ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ_ａは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑは、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑは、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
（１２）Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、（２〜６Ｃ）アルケニル、（２〜６Ｃ）アルキニル、アリール、（３〜１０Ｃ）シクロアルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_ｙＲ_ｃ（ここで、ｙは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｃ、Ｎ（Ｒ_ｄ）ＳＯ_２Ｒ_ｃ、Ｓｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅまたは（ＣＨ_２）_ｚＮＲ_ｄＲ_ｃ（ここで、ｚは、１、２または３である）から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
（１３）Ｒ_１は、水素、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキル、（３〜１０Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃまたはＳｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素または（１〜６Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（１４）Ｒ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、４〜７員ヘテロシクリルまたは（３〜１０Ｃ）シクロアルキルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃ、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｃまたはＳｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（１５）Ｒ_１は、水素、（４〜６Ｃ）アルキルまたは４〜７員ヘテロシクリルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃまたはＳ（Ｏ）_２Ｒ_ｃから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃおよびＲ_ｄは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（１６）Ｒ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜１０Ｃ）シクロアルキルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、アミノ、（１〜４Ｃ）アミノアルキル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ＮＲ_ｃＲ_ｄ、ＯＲ_ｃまたはＳｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（１５７）Ｒ_１は、水素、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから選択され；ここで、前記置換基の各々は、（１〜４Ｃ）アルキル、ＯＲ_ｃまたはＳｉ（Ｒ_ｄ）（Ｒ_ｃ）Ｒ_ｅから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；ここで、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（１８）Ｒ_１は、（１〜６Ｃ）アルキルまたは（４〜６Ｃ）シクロアルキルであり；
（１９）Ｒ_１は（４〜６Ｃ）アルキルであり；
（２０）Ｒ_１はｔｅｒｔ−ブチルであり；
（２１）Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択され；
（２２）Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択され；
（２３）Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（２４）Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは各々水素であり；
（２５）Ｗは、ＯまたはＳから選択され；
（２６）ＷはＯであり；
（２７）結合ａ、ｂ、ｃおよびｄはすべて二重結合であり；
（２８）結合ａ、ｂ、ｃおよびｄはすべて単結合であり；
（２９）Ｘ_１およびＸ_２は各々、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｋから独立して選択され、または、結合ａが単結合である場合はＮＲ_ｌもしくはＣＲ_ｋＲ_ｌであり；
式中、
Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され、ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；および
Ｒ_ｌは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（３０）Ｘ_１およびＸ_２は各々、結合ａが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｋから独立して選択され、または、結合ａが単結合である場合はＮＲ_ｌもしくはＣＲ_ｋＲ_ｌであり；
式中、
Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され；および
Ｒ_ｌは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（３１）Ｘ_１およびＸ_２は各々、ＮまたはＣＲ_ｋから独立して選択され、および、結合ａは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｋは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択され；
（３２）Ｘ_１およびＸ_２はＣＲ_ｋであり、および、結合ａは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｋは、水素、ハロまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（３３）Ｘ_１およびＸ_２は各々、ＮまたはＣＨから独立して選択され、ならびに、結合ａは二重結合であり；
（３４）Ｘ_１およびＸ_２はＣＨであり、ならびに、結合ａは二重結合であり；
（３５）Ｘ_３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｌから選択され、または、結合ｂが単結合である場合はＮＲ_ｎもしくはＣＲ_ｍＲ_ｎから選択され；
式中、
Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され、ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；および
Ｒ_ｎは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（３６）Ｘ_３は、結合ｂが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｍから選択され、または、結合ｂが単結合である場合はＮＲ_ｎもしくはＣＲ_ｍＲ_ｎから選択され；
式中、
Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され；および
Ｒ_ｎは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（３７）Ｘ_３はＮまたはＣＲ_ｍから選択され、および、結合ｂは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択され；
（３８）Ｘ_３はＣＲ_ｍであり、および、結合ｂは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｍは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択され；
（３９）Ｘ_３は、ＮまたはＣＨから選択され、および、結合ｂは二重結合であり；
（４０）Ｘ_３はＣＨであり、および、結合ｂは二重結合であり；
（４１）Ｘ_４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｏから選択され、または、結合ｄが単結合である場合はＮＲ_ｘもしくはＣＲ_ｏＲ_ｘから選択され；
式中、
Ｒ_ｏは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニルから選択され、ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；および
Ｒ_ｘは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（４２）Ｘ_４は、結合ｄが二重結合である場合はＮもしくはＣＲ_ｏから選択され、または、結合ｄが単結合である場合はＮＲ_ｘもしくはＣＲ_ｏＲ_ｘから選択され；
式中、
Ｒ_ｏは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；および
Ｒ_ｘは、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（４３）Ｘ_４は、ＮまたはＣＲ_ｏから選択され、および、結合ｄは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｏは、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノ、（２Ｃ）アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ｏ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｏ１、Ｓ（Ｏ）_ｙｄＲ_ｏ１（ここで、ｙ^ｄは、０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｏ２）Ｒ_ｏ１、Ｎ（Ｒ_ｏ２）ＳＯ_２Ｒ_ｏ１または（ＣＨ_２）_ｚｄＮＲ_ｏ１Ｒ_ｏ２（ここで、ｚ^ｄは、１、２または３である）から選択され；ここで、前記（１〜４Ｃ）アルキルは、アミノ、ヒドロキシ、（１〜２Ｃ）アルコキシまたはハロから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ならびに、ここで、Ｒ_ｏ１およびＲ_ｏ２は各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（４４）Ｘ_４は、ＮまたはＣＲ_ｏから選択され、および、結合ｄは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｏは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
（４５）Ｘ_４はＣＲ_ｏであり、および、結合ｄは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｏは、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、（１〜４Ｃ）ジアルキルアミノ、シアノまたは（２Ｃ）アルキニルから選択され；
（４６）Ｘ_４はＣＲ_ｏであり、および、結合ｄは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｏは、水素、ハロ、（１〜４Ｃ）アルキルまたはアミノから選択され；
（４７）Ｘ_４はＣＲ_ｏであり、および、結合ｄは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｏは、ハロまたは（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（４８）Ｘ_４はＣＲ_ｏであり、および、結合ｄは二重結合であり、ここで、Ｒ_ｏは、ハロゲン（例えばクロロ、ブロモまたはフルオロ、特にクロロ）であり；
（４９）Ｒ_２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは下記式の基から選択され：
−Ｌ_２−Ｙ_２−Ｑ_２
式中：
Ｌ_２は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｙ_２は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、ここで、Ｒ_ｐは水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ_２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（５０）Ｒ_２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは下記式の基から選択され：
−Ｙ_２−Ｑ_２
式中：
Ｙ_２は、不在であるか、または、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、ここで、Ｒ_ｐは水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；ならびに
Ｑ_２は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ_ｑＲ_ｒ、ＯＲ_ｑから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｑおよびＲ_ｒは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（５１）Ｒ_２は、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは下記式の基から選択され：
−Ｙ_２−Ｑ_２
式中：
Ｙ_２はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｐ）であり、ここで、Ｒ_ｐは水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_２は、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_２は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され；
（５２）Ｒ_２は、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから選択され；
（５３）Ｒ_２は水素であり；
（５４）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ１）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２、オキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、Ｒ_ｙおよびＲ_ｙ１は、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合されており；
（５５）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）またはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
（５６）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ１）、Ｎ（Ｒ_ｙ）ＳＯ_２、オキサゾイル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはテトラゾリルであり、ここで、Ｒ_ｙおよびＲ_ｙ１は水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合されており；
（５７）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するように結合されており；
（５８）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜７員複素環を形成するよう結合されており；
（５９）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）Ｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）であり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）もしくはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
（６０）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）であり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）またはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または
Ｑ_３およびＲ_ｙは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、これらが、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシルから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される４〜６員複素環を形成するよう結合しており；
（６１）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）であり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜２Ｃ）アルキルもしくはオキソから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換される（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ_ａｃ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｎ（Ｒ_ａｂ）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ_ａｂ）またはＮ（Ｒ_ａｂ）ＳＯ_２から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂおよびＲ_ａｃは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択され；ならびに
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、メルカプト、ウレイド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシシル、（３〜６Ｃ）シクロアルキル、ＮＲ_ａｄＲ_ａｅ、ＯＲ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ_ａｄ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ_ａｄ、Ｓ（Ｏ）_ｙｅＲ_ａｄ（ここで、ｙ^ｅは０、１または２である）、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ_ａｅ）Ｒ_ａｄ、Ｎ（Ｒ_ａｅ）ＳＯ_２Ｒ_ａｄまたは（ＣＨ_２）_ｚｅＮＲ_ａｄＲ_ａｅ（ここで、ｚ^ｅは、１、２または３である）から選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；ここで、Ｒ_ａｄおよびＲ_ａｅは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；
（６２）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）ＮＨであり；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
（６３）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３は、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｙ）、Ｎ（Ｒ_ｙ）（Ｏ）ＣまたはＣ（Ｏ）Ｏであり、ここで、Ｒ_ｙは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素、（１〜４Ｃ）アルキルまたは（３〜６Ｃ）シクロアルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_４−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_４は、不在であるか、または、（１〜３Ｃ）アルキレンであり；
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
（６４）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）ＮＨであり；および
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
（６５）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）ＮＨであり；および
Ｑ_３は、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；または、Ｑ_３は、下記式の基で任意選択により置換され：
−Ｌ_Ｑ４−Ｚ_４
式中：
Ｌ_Ｑ４は、不在であるか、または、Ｏ、Ｎ（Ｒ_ａｂ）、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯもしくはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ａｂ）から選択されるかこれらであり、ここで、Ｒ_ａｂは、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから選択され；および
Ｚ_４は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｚ_４は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、（１〜４Ｃ）アルコキシ、（１〜４Ｃ）アルキルアミノ、アミノ、シアノまたはヒドロキシから選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換され；
（６６）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＯまたはＣ（Ｏ）ＮＨであり；ならびに
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（６７）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）ＮＨであり；ならびに
Ｑ_３は、水素、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜６Ｃ）アルコキシ、アリール、アリール（１〜２Ｃ）アルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルキル、（３〜８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、ＮＲ_ｚＲ_ａａ、ＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素または（１〜４Ｃ）アルキルから独立して選択され；
（６８）Ｒ_３は、下記式の基から選択され：
−Ｙ_３−Ｑ_３
式中：
Ｙ_３はＣ（Ｏ）ＮＨであり；および
Ｑ_３は、（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル、（３〜６Ｃ）シクロアルキルまたは５員または６員ヘテロアリールであり；ここで、Ｑ_３は、（１〜４Ｃ）アルキル、ハロ、（１〜４Ｃ）ハロアルキル、（１〜４Ｃ）ハロアルコキシ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、ＮＲ_ｚＲ_ａａまたはＯＲ_ｚから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択によりさらに置換され、ここで、Ｒ_ｚおよびＲ_ａａは各々、水素または（１〜２Ｃ）アルキルから独立して選択される。

【0066】

好適には、本明細書に定義されているヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基である。

【0067】

好適には、ヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員または６員ヘテロアリール環である。

【0068】

好適には、ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む４員、５員または６員ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む５員、６員または７員環［例えば、モルホリニル（例えば４−モルホリニル）、ピリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルまたはピロリジノニル］であることが最も好適である。

【0069】

好適には、アリール基はフェニルである。

【0070】

好適には、ＨＥＴは、段落（１）〜（７）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、ＨＥＴは、段落（７）に定義されているとおりである。

【0071】

好適には、Ｒ_１は、段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ_１は、段落（１２）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ_１は、段落（２０）に定義されているとおりである。

【0072】

好適には、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、段落（２１）〜（２４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、段落（２４）に定義されているとおりである。

【0073】

好適には、Ｗは、段落（２５）〜（２６）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｗは、段落（２６）に定義されているとおりである。

【0074】

好適には、結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、段落（２７）〜（２８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。好適には、結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、段落（２８）に定義されているとおりである。

【0075】

好適には、Ｘ_１およびＸ_２は、段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｘ_１およびＸ_２は、段落（３４）に定義されているとおりである。

【0076】

好適には、Ｘ_３は、段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｘ_３は、段落（４０）に定義されているとおりである。

【0077】

好適には、Ｘ_４は、段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｘ_４は、段落（４８）に定義されているとおりである。

【0078】

好適には、Ｒ_２は、段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ_２は、段落（５１）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ_２は、段落（５３）に定義されているとおりである。

【0079】

好適には、Ｒ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。もっとも好適には、Ｒ_３は、段落（６８）に定義されているとおりである。

【0080】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉａ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化11】

式中、ＨＥＴ、結合ａ、ｂ、ｃおよびｄ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２、Ｑ_３およびＲ_ｙの各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0081】

式Ｉａの化合物の実施形態において：
ＨＥＴは、上記の段落（１）〜（７）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、上記の段落（２１）〜（２４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、上記の段落（２７）〜（２８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_４は、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは、上記の段落（５４）〜（６３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0082】

式Ｉａの化合物の他の実施形態において：
ＨＥＴは上記の段落（７）において定義されているとおりであり；
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、上記の段落（２４）において定義されているとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、上記の段落（２８）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_４は、上記の段落（４７）または（４８）に定義されているとおりであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは水素であり；および
Ｑ_３は、段落（６８）に定義されているとおりである。

【0083】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉｂ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化12】

式中、Ｒ_１、結合ａ、ｂ、ｃおよびｄ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２、Ｑ_３およびＲ_ｙの各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0084】

式Ｉｂの化合物の実施形態において：
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、上記の段落（２７）〜（２８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_４は、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｒ_ｙは、上記の段落（５４）〜（６３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｑ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0085】

式Ｉｂの化合物の他の実施形態において：
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
結合ａ、ｂ、ｃおよびｄは、上記の段落（２８）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_４は、上記の段落（４７）または（４８）に定義されているとおりであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは水素であり；および
Ｑ_３は上記の段落（６８）において定義されているとおりである。

【0086】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉｃ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化13】

式中、Ｒ_１、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２、Ｑ_３およびＲ_ｙの各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0087】

式Ｉｃの化合物の実施形態において：
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_４は、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは、上記の段落（５４）〜（６３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0088】

式Ｉｃの化合物の他の実施形態において：
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_４はＣＨであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは、上記の段落（５４）〜（６３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0089】

式Ｉｃの化合物のさらに他の実施形態において：
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_４は上記の段落（４８）において定義されているとおりであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは水素であり；および
Ｑ_３は上記の段落（６８）において定義されているとおりである。

【0090】

式Ｉｃの化合物の代替的な実施形態において：
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_４はＣＨであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは水素であり；および
Ｑ_３は、上記の段落（６８）において定義されているとおりである。

【0091】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉｄ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化14】

式中、Ｒ_１、Ｘ_４、Ｒ_２およびＱ_３の各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0092】

式Ｉｄの化合物の実施形態において：
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_４は、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は、上記の段落（５４）〜（６８）のいずれか一つに定義されているとおりである。

【0093】

式Ｉｄの化合物の他の実施形態において：
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_４は上記の段落（４８）において定義されているとおりであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は上記の段落（６８）において定義されているとおりである。

【0094】

式Ｉｄの化合物の代替的な実施形態において：
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_４はＣＨであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は上記の段落（６８）において定義されているとおりである。

【0095】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉｅ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化15】

式中、ＨＥＴ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_ｏの各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0096】

式Ｉｅの化合物の実施形態において：
ＨＥＴは、上記の段落（１）〜（７）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、上記の段落（２１）〜（２４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｏは、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｒ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0097】

式Ｉｅの化合物の他の実施形態において：
ＨＥＴは上記の段落（７）において定義されているとおりであり；
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、上記の段落（２４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｏはハロ、特にクロロであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；および
Ｒ_３は、段落（６８）に定義されているとおりである。

【0098】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉｆ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化16】

式中、ＨＥＴ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_２、Ｒ_ｏ、Ｑ_３およびＲ_ｙの各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0099】

式Ｉｆの化合物の実施形態において：
ＨＥＴは、上記の段落（１）〜（７）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、上記の段落（２１）〜（２４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｏは、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは、上記の段落（５４）〜（６３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0100】

式Ｉｆの化合物の他の実施形態において：
ＨＥＴは上記の段落（７）において定義されているとおりであり；
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂは、上記の段落（２４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｏはハロ、特にクロロであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは水素であり；および
Ｑ_３は、段落（６８）に定義されているとおりである。

【0101】

本発明の化合物の特定の群において、化合物は、以下に示す構造式Ｉｇ（式（Ｉ）の二次的定義）、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。

【化17】

式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_ｏ、Ｑ_３およびＲ_ｙの各々は、本明細書に定義されている意味のいずれか一つを有する。

【0102】

式Ｉｇの化合物の実施形態において：
Ｒ_１は、上記の段落（８）〜（２０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（２９）〜（３４）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｘ_３は、上記の段落（３５）〜（４０）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｏは、上記の段落（４１）〜（４８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_２は、上記の段落（４９）〜（５３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは、上記の段落（５４）〜（６３）のいずれか一つにおいて定義されているとおりであり；および
Ｑ_３は、段落（５４）〜（６８）のいずれか一つにおいて定義されているとおりである。

【0103】

式Ｉｇの化合物の他の実施形態において：
Ｒ_１は上記の段落（２０）において定義されているとおりであり；
Ｘ_１およびＸ_２は、上記の段落（３４）において定義されているとおりであり；
Ｘ_３は上記の段落（４０）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｏはハロ、特にクロロであり；
Ｒ_２は上記の段落（５３）において定義されているとおりであり；
Ｒ_ｙは水素であり；および
Ｑ_３は、段落（６８）に定義されているとおりである。

【0104】

特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および、特に、以下のいずれかを含む：
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；または
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。

【0105】

さらなる特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および、特に、以下のいずれかを含む：
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；または
２−（８−アミノ−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。

【0106】

さらなる特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および、特に、以下のいずれかを含む：
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
［２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（２−モルホリノエトキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（２−アミノエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（８−アミノ−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（８−アミノ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
１−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−１−オン；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−［３−クロロ−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−（３−クロロ−６−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
１−イソプロピル−３−［６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；または
１−イソプロピル−３−（６−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。

【0107】

さらなる特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および、特に、以下のいずれかを含む：
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
［２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（２−モルホリノエトキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［２−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［３−（１−ピペリジル）プロピル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−（３−イソプロポキシプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（３−メトキシプロピル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−メチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（２−アミノエチル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（８−アミノ−３−イソプロピルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（オキサン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−エチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）イミダゾ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
１−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−１−オン；
２−（４−アミノ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
３−［３−クロロ−６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；または
３−（３−クロロ−６−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。

【0108】

さらなる特定の本発明の化合物は、本出願において例示されている化合物のいずれか、または、その薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、および、特に、以下のいずれかを含む：
２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−（１−メチルピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−７−イソプロピル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（８−アミノ−３−イソプロピル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−（プロパン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−［４−アミノ−７−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸；
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
１−イソプロピル−３−［６−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；または
１−イソプロピル−３−（６−オキサゾール−２−イル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン。

【0109】

式（Ｉ）および部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物を形成する種々の官能基および置換基は、典型的には、式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より一般的には、化合物の分子量は、９００未満、例えば８００未満または７５０未満または７００未満または６５０未満であろう。より好ましくは、分子量は、６００未満であり、例えば、５５０またはそれ未満である。

【0110】

本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物との酸付加塩であって、例えば、無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。加えて、十分に酸性である本発明の化合物の好適な薬学的に許容可能な塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容可能なカチオンが得られる有機塩基との塩であって、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。

【0111】

同一分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、または、空間中におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。空間中におけるその原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基が結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが可能であり、カーンおよびプレログのＲ−およびＳ−配列則によって記載され、または、分子が偏光面を回転させる右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）または（−）−異性体）として記載される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、または、これらの混合物として存在することが可能である。鏡像異性体を等しい割合で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。

【0112】

本発明の化合物は１つまたは複数の不斉中心を有し得；このような化合物は、従って、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、または、その混合物として生成されることが可能である。他に記載されていない限りにおいては、明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の記載または命名は、個々の鏡像異性体、および、そのラセミ混合物またはその他の混合物の両方を含むことが意図されている。立体化学の判定方法、および、立体異性体の分離方法は技術分野において周知であり（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１における考察を参照のこと）、例えば光学的に活性な出発材料からの合成またはラセミ形態の分割による。本発明の化合物の数種は、幾何学的異性体中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有し得る。本発明は、抗増殖活性を有する光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体、ならびに、これらの混合物のすべてを含むと理解されるべきである。

【0113】

本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む本明細書に定義されている本発明の化合物を含む。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位体形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃを含むいずれかの同位体形態であり得；ならびに、Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含むいずれかの同位体形態であり得、他も同様である。

【0114】

式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの一定の化合物は、例えば、水和物形態などの、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明は、抗増殖活性を有するこのような溶媒和形態のすべてを含むと理解されるべきである。

【0115】

式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの一定の化合物は多形性を示し得、また、本発明は、抗増殖活性を有するこのような形態のすべてを含むこともまた理解されるべきである。

【0116】

式Ｉおよび部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物は多数の異なる互変異性形態で存在し得、式Ｉおよび部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物への言及は、このような形態のすべてを含む。疑義を避けるために明記すると、化合物が数々の互変異性形態の１種で存在することが可能である場合であって、１種のみが特定的に記載または示されている場合であっても、それにもかかわらず、すべての他の形態が式Ｉおよび部分式Ｉａ〜Ｉｇによって包含される。互変異性形態の例としては、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（以下に記載）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオールおよびニトロ／アシ−ニトロに見られる、ケト−、エノール−およびエノレート−形態が挙げられる。

【化18】

【0117】

アミン官能基を含有する式Ｉおよび部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物は、Ｎ−オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物に対する本明細書における言及はまた、Ｎ−オキシドをも含む。化合物が数々のアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの特定の例は、第三級アミンのＮ−オキシドまたは窒素含有複素環の窒素原子である。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えばペルオキシカルボン酸）などの酸化剤による対応するアミンの処理によって形成可能であり、例えばＡｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ｐａｇｅｓを参照のこと。より具体的には、Ｎ−オキシドはＬ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７，７，５０９−５１４）の手法によって形成可能であり、ここでは、アミン化合物がｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶剤と反応される。

【0118】

式（Ｉ）および部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物は、ヒトまたは動物の身体中で分解して本発明の化合物を放出するプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性および／または薬物動態学的特性を変更するために用いられ得る。プロドラッグは、本発明の化合物が、特性変性基が結合可能である好適な基または置換基を含有する場合に形成可能である。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成され得るインビボで開裂可能なエステル誘導体、および、式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成され得るインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。

【0119】

従って、本発明は、有機合成によって利用可能とされた場合、および、そのプロドラッグの開裂によりヒトまたは動物の身体の中において利用可能とされた場合に、本明細書中上記において定義されている式（Ｉ）および部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって生成される式Ｉおよび部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物を含み、また、前駆体化合物の新陳代謝によってヒトまたは動物の身体の中において生成される化合物を含み、すなわち、式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物は、合成的に生成された化合物または代謝的に生成された化合物であり得る。

【0120】

式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、望ましくない薬理学的活性および過度の毒性を伴うことなくヒトまたは動物の身体への投与に好適であると合理的な医学的な判断に基づくものである。

【0121】

プロドラッグの種々の形態が例えば以下の書面において記載されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １４；ａｎｄ
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７。

【0122】

カルボキシ基を有する式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに係る好適な薬学的に許容可能なエステルとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルなどのＣ１〜６アルキルエステル；メトキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシメチルエステル；ピバロイルオキシメチルエステルなどのＣ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエステル；シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ３〜８シクロアルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステル；５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル；ならびに、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどのＣ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキルエステルが挙げられる。

【0123】

ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物のインビボで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の身体中で開裂して親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエステル形成基としては、リン酸塩エステルなどの無機エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）が挙げられる。ヒドロキシ基に係るさらなる好適な薬学的に許容可能なエステル形成供給としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基；フェニルアセチル基；エトキシカルボニルなどのＣ１〜１０アルコキシカルボニル基；Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６）２カルバモイル；２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に係る好適な薬学的に許容可能なエーテル形成基としては、アセトキシメチルなどのα−アシルオキシアルキル基およびピバロイルオキシメチル基が挙げられる。

【0124】

カルボキシ基を有する式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミドであって、例えばアンモニアなどのアミン；メチルアミンなどのＣ１〜４アルキルアミン；ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミンなどの（Ｃ１〜４アルキル）２アミン；２−メトキシエチルアミンなどのＣ１〜４アルコキシ−Ｃ２〜４アルキルアミン；ベンジルアミンなどのフェニル−Ｃ１〜４アルキルアミン；および、グリシンなどのアミノ酸、または、そのエステルと共に形成されるアミドである。

【0125】

アミノ基を有する式Ｉまたは部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物の好適な薬学的に許容可能なプロドラッグは、例えば、そのインビボで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの好適な薬学的に許容可能なアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルなどのＣ１〜１０アルカノイル基、ならびに、フェニルアセチル基と共に形成されるアミドが挙げられる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（Ｃ１〜４アルキル）ピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。

【0126】

式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物のインビボ効果は、式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物を投与した後にヒトまたは動物の身体中において形成される１種または複数種の代謝産物によって部分的に発揮され得る。本明細書中上記に記載されているとおり、式（Ｉ）または部分式Ｉａ〜Ｉｇの化合物のインビボ効果はまた、前駆体化合物（プロドラッグ）の新陳代謝によって発揮され得る。

【0127】

本発明は、任意選択の、好ましいもしくは好適な特性によって、または、そうでなければ特定の実施形態によって本明細書において定義されているいずれかの化合物または特定の群の化合物に関連し得るが、本発明はまた、前記任意選択の、好ましいもしくは好適な特性または特定の実施形態を特定的に排除するいずれかの化合物または特定の群の化合物にも関連し得る。

【0128】

好適には、本発明からは本明細書において定義されている生物活性を有さないいずれかの個々の化合物が排除される。

【0129】

合成
本発明の化合物は、技術分野において公知であるいずれかの好適な技術によって調製されることが可能である。特定のこれらの化合物の調製プロセスは、添付の実施例においてさらに記載されている。

【0130】

本明細書に記載の合成方法の記載において、および、出発材料の調製に用いられるいずれかの言及されている合成方法においては、溶剤の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ手法を含む提示されている反応条件はすべて、当業者によって選択可能であることが理解されるべきである。

【0131】

分子の種々の部分に存在する官能基は、利用される試薬および反応条件に適合するものでなければならないことは有機合成の当業者に理解されている。

【0132】

本明細書に定義されているプロセスにおける本発明の化合物の合成の最中、または、一定の出発材料の合成の最中に、望ましくない反応を防ぐために一定の置換基を保護することが望ましい場合があることが認識されるであろう。熟練の化学者は、いつこのような保護が必要とされ、ならびに、どのようにこのような保護基を設け、その後除去するのかについて理解しているであろう。

【0133】

保護基の例については、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）といった、本主題に関連する多数の一般的なテキストの１つを参照のこと。保護基は、当該保護基の除去に適切であると文献に記載されているか、または、熟練の化学者に公知であるいずれかの簡便な方法により除去され得、このような方法は、保護基の除去に際して、分子中における他の基に対する影響が最低限となるように選択される。

【0134】

それ故、反応体が、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基を含む場合、本明細書に記載の反応のいくつかにおいて、基を保護することが望ましい場合がある。

【0135】

一例として、アミノまたはアルキルアミノ基に対する好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、または、アロイル基、例えばベンゾイルである。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々である。それ故、例えば、アルカノイルもしくはアルコキシカルボニル基などのアシル基、または、アロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの好適な塩基、例えばリチウムまたは水酸化ナトリウムを伴う加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸もしくはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの好適な酸による処理によって除去され得、および、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化によって、または、例えばホウ素トリス（トリフルオロ酢酸塩）といったルイス酸による処理によって除去され得る。第１級アミノ基に係る好適な代替的な保護基は、例えば、例えばジメチルアミノプロピルアミンといったアルキルアミンまたはヒドラジンによる処理によって除去され得るフタロイル基である。

【0136】

ヒドロキシ基に係る好適な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルなどのアルカノイル基、例えばベンゾイルといったアロイル基、または、例えばベンジルといったアリールメチル基である。上記の保護基に係る脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に様々であろう。それ故、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアなどの好適な塩基による加水分解によって除去され得る。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、パラジウム炭素などの触媒による水素化により除去され得る。

【0137】

カルボキシ基に係る好適な保護基は例えば、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基による加水分解によって除去され得るエステル化基、例えばメチルもしくはエチル基であり、または、例えばトリフルオロ酢酸などの有機酸といった酸による処理によって例えば除去され得る例えばｔ−ブチル基、または、例えばパラジウム炭素などの触媒による水素化によって除去され得る例えばベンジル基である。

【0138】

樹脂もまた保護基として用いられ得る。

【0139】

式（Ｉ）の化合物の合成に採用される方法論は、ＨＥＴ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２およびＲ_３、ならびに、これらに関連するいずれかの置換基の性質に応じて様々であろう。これらの調製に係る好適なプロセスは添付の実施例にさらに記載されている。

【0140】

一度式（Ｉ）の化合物が本明細書に定義されているプロセスのいずれか１種によって合成されたら、次いで、これらのプロセスはさらに、以下の追加の：
（ｉ）存在するいずれかの保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を他の式（Ｉ）の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含み得る。

【0141】

上記（ｉｉ）の一例は、式Ｉの化合物が合成され、次いで、ＨＥＴ、Ｒ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、Ｗ、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｒ_２およびＲ_３、の基の１つまたは複数がさらに反応してこの基の性質を変化させて、代わりの式（Ｉ）の化合物をもたらし得る場合である。例えば、化合物が反応して、いずれかのＲ基が水素以外の置換基に変換されることが可能である。

【0142】

得られる式（Ｉ）の化合物は、技術分野において周知である技術を用いて単離および精製が可能である。

【0143】

生物活性
本明細書における実施例の章に記載の生物学的アッセイは、本発明の化合物の薬理学的効果の計測に用いられ得る。

【0144】

式Ｉの化合物の薬理学的特性は構造変化によって様々であるが、想定されるとおり、本発明の化合物は、実施例の章に記載のＲＥＴアッセイにおいて活性であることが見出された。

【0145】

通常、本発明の化合物は、実施例の章に記載のＲＥＴアッセイにおいて１μＭ以下のＩＣ_５０を示し、好ましい本発明の化合物は２００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示し、もっとも好ましい本発明の化合物は５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0146】

好適には、本明細書における実施例の章に記載のＲＥＴおよびＫＤＲアッセイにおいて計測されるＲＥＴ活性対ＫＤＲ活性の比は、５超であり、より好適には１０超、さらにより好適には２５超、もっとも好適には１００超である。

【0147】

実施例の章において本明細書に記載のＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}酵素アッセイにおいて、式Ｉの化合物は、好適には１μＭ未満の活性を有し、好ましい化合物は１００ｎＭ以下の活性を示し、もっとも好ましい本発明の化合物は５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0148】

実施例の章において本明細書に記載のＲＥＴ細胞アッセイにおいて、式Ｉの化合物は好適には１μＭ未満の活性を有し、好ましい化合物は２５０ｎＭ以下の活性を示し、もっとも好ましい本発明の化合物は１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0149】

実施例の章において本明細書に記載のＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}細胞アッセイにおいて、式Ｉの化合物は好適には１μＭ未満の活性を有し、好ましい化合物は５００ｎＭ以下の活性を示し、より好ましい化合物は１００ｎＭ以下の活性を示し、もっとも好ましい本発明の化合物は５０ｎＭ以下のＩＣ_５０を示す。

【0150】

以下の化合物をテストしたが、本明細書中以下の実施例の章に記載のアッセイにおいて所望の活性を示さなかった：
２−（４−アミノ−１−ｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド。

【0151】

医薬組成物
本発明のさらなる態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと共に含む医薬組成物が提供されている。

【0152】

本発明の組成物は、経口用途（例えば錠剤、舐剤、硬質または軟質カプセル、水性または油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末または顆粒、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局部的用途（例えばクリーム、軟膏剤、ゲル、水性もしくは油性溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細な粉末または液体エアロゾルとして）、吹送による投与（例えば微細な粉末として）、または、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌水性または油性溶液として、または、肛門直腸投薬用の座薬として）に好適な形態であり得る。

【0153】

本発明の組成物は、技術分野において周知である従来の薬学賦形物を用いる従来の手法によって入手され得る。それ故、経口用途が意図される組成物は、例えば、１種または複数種の着色剤、甘味剤、香料および／または防腐剤を含有していてもよい。

【0154】

治療における使用に係る本発明の化合物の有効量は、本明細書において言及されている増殖症の処置もしくは予防、進行の遅延化、および／または、この状態に関連する症状の軽減に十分である量である。

【0155】

１種または複数種の賦形物と組み合わされて単一の剤形をもたらす活性処方成分の量は、処置される個体および特定の投与経路に応じて必然的に様々であろう。例えば、ヒトに対する経口投与が意図されている配合物は一般に、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントで様々であり得る適切で簡便な量の賦形物と一緒に組成された、例えば、０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬剤（より好適には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有するであろう。

【0156】

式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための１回の投与量は、製剤に係る周知の原則に従って、動物または患者の状態の性質および重症度、齢数ならびに性別、ならびに、投与経路に応じて様々であることは自然であろう。

【0157】

治療目的または予防目的での本発明の化合物の使用において、本発明の化合物は一般的に、１日の投与量が、例えば、体重を基準として０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇの範囲内（必要に応じて複数回の投与量で投与される）とされるよう投与されることとなる。一般的に、非経口経路が採用される場合には、低投与量で投与されることとなる。それ故、例えば、静脈内または腹腔内投与については、例えば、体重基準で０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が一般に用いられることとなる。同様に、吸入による投与については、例えば、体重基準で０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの範囲内の投与量が用いられることとなる。経口投与もまた特に錠剤形態で好適であり得る。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。

【0158】

治療的使用および用途
本発明は、ＲＥＴまたはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の阻害剤として機能する化合物を提供する。さらに、本発明の化合物は、ＫＤＲに基づいてＲＥＴまたはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）に対する向上した選択性を示す（すなわち、これらは、ＲＥＴの効力の高い阻害剤であると共にＫＤＲの効力の低い阻害剤である）。

【0159】

従って、本発明はＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）をインビトロまたはインビボで阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞に、有効量の本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を接触させるステップを含む。

【0160】

本発明はまた、インビトロまたはインビボでＫＤＲ酵素活性と比してＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）を選択的に阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞と、有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物とを接触させるステップを含む。

【0161】

本発明はまた、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する疾病または障害の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。

【0162】

本発明は、細胞増殖をインビトロまたはインビボで阻害する方法を提供し、前記方法は、細胞に、有効量の本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を接触させるステップを含む。

【0163】

本発明は、増殖性疾患の処置を必要とする患者においてこのような処置をする方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を投与するステップを含む。

【0164】

本発明は、癌を処置する方法であって、このような処置を必要としている患者において行う方法を提供し、前記方法は、前記患者に、治療的有効量の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物を投与するステップを含む。

【0165】

本発明は、治療において用いられる、化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、本明細書において定義されている医薬組成物を提供する。

【0166】

本発明は、増殖症の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。

【0167】

本発明は、癌の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、または、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、癌はヒト癌である。

【0168】

本発明は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の阻害において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0169】

本発明は、ＫＤＲ酵素活性よりもＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）に係る選択的な阻害において用いられる、本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0170】

本発明は、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する疾病または障害の処置において使用される、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。

【0171】

本発明は、増殖症の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0172】

本発明は、癌の処置のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。好適には、医薬品は、ヒトの癌の処置に使用されるためのものである。

【0173】

本発明は、ＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）の阻害のための医薬品の製造における、本明細書に定義されている化合物またはその薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0174】

本発明は、ＫＤＲ酵素活性よりもＲＥＴキナーゼ酵素活性またはその変異体形態（例えばＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}）を選択的に阻害するための医薬品の製造における本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0175】

本発明は、ＲＥＴキナーゼ活性が関連する疾患または障害の処置のための医薬品の製造における本明細書において上記に定義されている化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。

【0176】

「増殖性疾患」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、インビトロまたはインビボでの新生物形成性または過形成性の増殖などの、望まれていない過剰または異常な細胞の望ましくないまたは非制御の細胞増殖に関する。これらに限定されないが、増殖症の例としては、悪性の新生物および腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性疾患（例えば、結合組織のもの）およびアテローム動脈硬化を、特にこれらに限定されないが含む前悪性および悪性細胞増殖が挙げられる。特にこれらに限定されないが、肺、大腸、乳房、卵巣、前立腺、肝臓、膵臓、脳および皮膚を含む、任意のタイプの細胞が処置され得る。

【0177】

本発明の化合物の抗増殖効果は、ヒト癌の処置において特異的な用途を有する（ＲＥＴキナーゼ酵素活性の阻害、および／または、ＫＤＲ酵素活性を超えるＲＥＴキナーゼ酵素活性に対する選択的な阻害の観点から）。

【0178】

抗癌効果は、特にこれらに限定されないが、細胞増殖の調整、血管形成（新生血管の形成）の阻害、転移（起点からの腫瘍の拡散）の阻害、浸潤（近接する正常な構造への腫瘍細胞の拡散）の阻害、または、アポトーシス（プログラム細胞死）の促進を含む１つまたは複数のメカニズムを介して生じ得る。

【0179】

本発明の特定の実施形態において、処置されるべき増殖性状態は、癌、例えば甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）または非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0180】

投与経路
本発明の化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち、所望の作用部位で）のいずれかの簡便な投与経路によって対象に投与され得る。

【0181】

投与経路としては、これらに限定されないが、経口（例えば、摂取による）；頬腔内；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスター等によるものを含む）；鼻腔内（例えば、経鼻スプレー）；経眼（例えば、点眼薬によるもの）；経肺（例えば、例えば口または鼻を介した例えばエアロゾルを用いる吸入または吹送治療によるもの）；直腸（例えば、座薬または浣腸によるもの）；経膣（例えば、腟坐薬によるもの）；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、関節内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および腸内を含む注射による非経口経路；例えば皮下または筋肉内といった持効性製剤またはレザバーの移植による非経口経路が挙げられる。

【0182】

併用治療
本明細書中上記において定義されている抗増殖性処置は、単独の治療として適用されても、または、本発明の化合物に追加して、従来の手術もしくは放射線療法もしくは化学療法を含んでいてもよい。このような化学療法は、抗腫瘍剤の以下のカテゴリーの１つまたは複数を含んでいてもよい。
（ｉ）アルキル化剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどのゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害薬（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびに、タキソールおよびタキソテールのようなタキソイド、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤）；ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）などの内科腫瘍学において用いられる他の抗増殖性／抗悪性腫瘍薬およびこれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンとして）、および、フィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害薬；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシのようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際公開第０１／９４３４１号パンフレット）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダスチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）およびボスニチブ（ＳＫＩ−６０６）、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば抗−ｅｒｂＢ２抗体トラツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗−ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗−ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］、および、Ｓｔｅｒｎ ｅｔ ａｌ．（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，２００５，Ｖｏｌ．５４，ｐｐ１１−２９）により開示されているいずれかの増殖因子または増殖因子受容体抗体が挙げられ；このような阻害剤はまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびに、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生抑制剤［例えば抗血管性内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシニチブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；国際公開第００／４７２１２号パンフレット中の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願第９７／２２５９６号パンフレット、国際公開第９７／３００３５号パンフレット、国際公開第９７／３２８５６号パンフレットおよび国際公開第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物、ならびに、他のメカニズムによって作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤およびアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレスタチンＡ４などの血管損傷剤、および、国際公開第９９／０２１６６号パンフレット、国際公開第００／４０５２９号パンフレット、国際公開第００／４１６６９号パンフレットに開示されている化合物、国際公開第０１／９２２２４号パンフレット、国際公開第０２／０４４３４号パンフレットおよび国際公開第０２／０８２１３号パンフレット；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの例えば上記に列挙されている標的に指向されるものといったアンチセンス治療；
（ｉｘ）例えば異常遺伝子を置き換えるアプローチを含む遺伝子治療アプローチ（異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ治療）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロ還元酵素を用いるものなど）など）、および、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチ（多薬剤耐性遺伝子治療など）；ならびに
（ｘ）例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるエキソビボおよびインビボアプローチ（インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインを伴う形質移入など）、Ｔ細胞アネルジーを低減させるアプローチ、サイトカイン−形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン−形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。

【0183】

特定の実施形態において、本明細書中において上記に定義されている抗増殖性処置は、本発明の化合物に追加して、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでいてもよく、ここで、化学療法は、プロカルバジン、カルムスチン、ロムスチン、イリノテカン、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、メトトレキセート、エトポシド、シクロホスファミド、イホスファミドおよびビンクリスチンから選択される１種以上の抗腫瘍薬剤を含み得る。

【0184】

このような複合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置に係る個々のコンポーネントの同時投薬、逐次投与または分割投薬により達成され得る。このような併用生成物は、本明細書に既述の投与量範囲内の本発明の化合物と他の承認された投与量範囲内の薬学的に活性な薬剤とを採用する。

【0185】

本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、他の抗腫瘍剤を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）の処置における使用のための併用が提供されている。

【0186】

本発明の本態様によれば、本明細書において上記に定義されている本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物、および、本明細書において上記に列挙されている抗腫瘍剤のいずれか１種を含む、癌（例えば固体腫瘍が関連する癌）などの増殖症の処置における使用のための併用が提供されている。

【0187】

本発明のさらなる態様においては、本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される他の抗腫瘍剤との併用による、癌の処置における使用のための本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物が提供されている。

【0188】

本明細書において、「併用」という用語が用いられる場合、これは同時、分割または逐次投与を指すと理解されるべきである。本発明の一態様において、「併用」とは、同時投与を指す。本発明の他の態様において、「併用」とは、分割投与を指す。本発明のさらなる態様において、「併用」とは、逐次投与を指す。投与が逐次または分割で行われる場合、第２のコンポーネントの投与における遅延は、併用の有益な効果を損ねるようなものであってはならない。

【0189】

本発明のさらなる態様によれば、本発明の化合物、または、その薬学的に許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物を、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを伴って、抗腫瘍剤（本明細書において上記に列挙されているものから任意選択により選択される）との組み合わせで含む医薬組成物が提供されている。

【実施例】

【0190】

略語
Ｂ_２（ＯＨ）_４ テトラヒドロキシボレート
ｂｒ ｓ 幅広の一重項
ｄ 二重項
ｄｄ 二重項の二重項
ＣＤＣｌ_３ クロロホルム
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＣＭ ジクロロメタン（塩化メチレン）
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥｔＢｒ エチルブロミド（臭化エチル）
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール（エチルアルコール）
Ｆｃｃ フラッシュカラムクロマトグラフィ
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸）
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
Ｈｚ ヘルツ
Ｊ 結合定数
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＯＡｃ 酢酸カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分光測定
ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ 水酸化リチウム一水和物
ｍ 多重項
ＭｅＯＨ メタノール（メチルアルコール）
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｎ_２ 窒素
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共嗚
ＰＯＣｌ_３ オキシ塩化リン
ｑ 四重項
ｓ 一重項
ｔ 三重項
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２ クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）

【0191】

方法
一般的な実験法
フラッシュカラムクロマトグラフィとは、予め充填されたシリカカートリッジを用いる自動化クロマトグラフィを指す。

【0192】

一般に、本明細書において以下に記載の実験手法において、フラッシュクロマトグラフィは予め充填されたシリカゲルカートリッジを用いて行い、また、薄層クロマトグラフィは、０．２５ｍｍの厚さにＭｅｒｃｋ製Ｔｙｐｅ６０ Ｆ_２５４シリカゲルをコートした５×１０ｃｍプレートで実施した。典型的には、商業的な供給元から入手した試薬は、他に定めがある場合を除き、さらに精製することなく用いた。無水溶剤は通例、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｔｄ．またはＦｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．から入手し、さらに乾燥させることなく用いた。ＨＰＬＣグレード溶剤は主に、Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．から入手した。

【0193】

^１Ｈ ＮＭＲ分光法を、他に定めがある場合を除き、記載の溶剤中において、室温で種々の分光計を用いて行った。すべての事例において、ＮＭＲデータは予期していた構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、例えばｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｂｒ、幅広といった、主なピークを表記するための従来の略語を用いて百万分率で示されている。ＬＣＭＳは種々の分光計を用いて行い、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）条件下で低解像度の質量分析スペクトルを生成した。

【0194】

一般に、本明細書において以下に記載の実験手法において、プロトン（^１Ｈ）ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ分光計で記録した。溶液は、典型的には、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）または重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）中に調製し、化学シフトは、内標準として、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または重溶媒を基準とした。さらに、重溶媒は、典型的には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、ＧｏｓｓまたはＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍから入手した。

【0195】

ＬＣＭＳ法
分析的ＬＣ−ＭＳ
本発明の化合物の分析においては種々のＬＣ−ＭＳ条件を使用し得ることが認識されるであろう。いくつかの非限定的なＬＣ−ＭＳ条件の例を以下に示す。

【0196】

例示的なＬＣ−ＭＳ条件
ＬＣ−ＭＳ分析は、例えば、ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μＭカラム（２．１×５０ｍｍまたは２．１×１００ｍｍ）を備えるＷａｔｅｒｓ製のＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムにおいて、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）と共に行い得る。正および負の質量イオン検出も、例えばＷａｔｅｒｓ製のＳＱＤ検出器を用いて行い得る。次いで、分析は、酸性または塩基性の緩衝溶剤で、以下に詳述したものなどの勾配を用いて行い得る。

【0197】

好適な溶剤勾配の例
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋炭酸水素アンモニウム１０ｍＭ＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋アンモニア溶液０．１％

【0198】

【表1】

【0199】

分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣとは、種々の水：ＭｅＣＮ溶離液勾配を用いる質量分析逆相クロマトグラフィを指す。種々の分取ＨＰＬＣ機器および／または条件を用いて本発明の化合物を精製し得ることが認識されるであろう。また、当業者は、それぞれの化合物に係る適切な条件の選択に十分に精通しているであろう。それにもかかわらず、好適なＨＰＬＣ条件のいくつかの非限定的な例の詳細が以下に提供されている。

【0200】

分取ＨＰＬＣ条件の例示
化合物は、Ｗａｔｅｒｓ製のＸＢｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１００ｍｍ×１９ｍｍ（内径）カラムなどのカラムを使用し、２０ｍＬ／分の典型的な流量で操作し、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００ｎｍ）と、正および負の質量イオン検出の両方を用いる質量に従う回収とを伴う、例えばＷａｔｅｒｓ製のＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ ＭＳ自動精製システムにおける分取ＨＰＬＣによって精製し得る。

【0201】

精製はまた、酸性または塩基性緩衝溶剤系を適切に用いて行い得る。次いで、このような系における化合物の滞留時間を３０〜５０μＬテスト注入および標準勾配を用いて評価し、次いで、観察された滞留時間に基づいて、以下に詳述した適切に選択されたフォーカス勾配を用いて精製し得る。

【0202】

好適な溶剤勾配のいくつかの典型的な例としては以下を含む。
低ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋ギ酸０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋ギ酸０．１％
高ｐＨ：
溶剤Ａ−水＋ギ酸アンモニウム１０ｍＭ＋アンモニア溶液０．１％
溶剤Ｂ−アセトニトリル＋水５％＋アンモニア溶液０．１％

【0203】

【表2】

【0204】

【表3】

【0205】

合成方法
本発明の化合物の数々の化学的合成方法が本明細書に記載されている。これら、および／または、他の周知の方法は、本発明の範囲内における追加の化合物の合成を促進するために、公知の方法において変更および／または適応され得る。

【0206】

出発材料の調製が記載されていない場合には、これらは市販されているか、文献中において公知であるか、または、標準的な手法を用いた当業者による入手が容易である。化合物を一般的な方法を用いて既出の例または中間体と同様に調製したと記載されている場合には、反応時間、試薬の当量数および温度は各特定の反応について変更可能であり、および、異なる試薬、触媒、後処置または精製技術を採用することが望ましいかまたは必要であり得ることを当業者は理解するであろう。

【0207】

一般的合成スキーム
スキーム１−インドリルピラゾロピリミジンＤの調製

【化19】

置換ピラゾロピリミジンＣを、適切に置換されたヒドラジンＡ（一般的な方法１）から公知の３−ステップ法を介して、または、未置換ピラゾロピリミジンＢ（一般的な方法２）の生成を介して調製した。Ｘは通常ＢｒまたはＩである。２−ハロインドール誘導体（一般的な方法３）またはインドリルボロン酸誘導体（一般的な方法４）と伴う中間体Ｃのスズキカップリングで生成物Ｄが得られる。必要な場合には、さらなる生成を行った。

【0208】

スキーム２−インドリルピラゾロピリミジンの生成

【化20】

エステルＥからのアミドＦ（ここで、Ｘ＝Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ等）の生成は、多数の経路で達成した。これらは、加水分解（一般的な方法５）、アミド形成（一般的な方法６）、直接アミド化（一般的な方法７）、および、Ｘ＝Ｃｌである場合には、ＮＣＳを伴うハロゲン化（一般的な方法８）を含む。これらの形質転換の順番は様々である。あるいは、エステルＧは、アルキル化、脱保護化およびアミドへの転換（一般的な方法９）が可能であった。

【0209】

中間体に係る一般的な方法および例
すべての一般的な方法に対する代表的な手法が提供されているが、手法、後処置および単離に対する変更が個々の調製において採用されるであろうことが認識されるであろう。特に、Ｂｏｃ保護中間体がスズキカップリングにおいて採用される場合、反応条件下において熱的に脱保護が生じなかった場合には、ＨＣｌまたはＴＦＡを伴う追加の処理を含めた。

【0210】

一般的な方法１−代表的な手法
３−ブロモ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化21】

ステップ１
Ｅｔ_３Ｎ（１．３９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルヒドラジンヒドロクロリド（１．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の混合物に、エトキシメチレンマロノニトリル（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。反応混合物を還流で５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中にとり、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、５−アミノ−１−シクロヘキシル−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．９５ｇ、１０３％）をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｔｔ，Ｊ＝１１．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．４，１１．４，５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．１５（ｍ，２Ｈ）．

【0211】

ステップ２
５−アミノ−１−シクロヘキシル−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）中の懸濁液を、１８０℃で１時間、ＭＷ中において加熱した。この反応を室温に冷却し、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、１−シクロヘキシルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０１ｇ、９０％）を明るい茶色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５７（ｔｔ，Ｊ＝９．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４８−１．１３（ｍ，３Ｈ）．

【0212】

ステップ３
１−シクロヘキシルピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．０１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の懸濁液に、臭素（０．９５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を還流で４時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を、５％水性亜硫酸水素ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で順次に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、表題の化合物（１．５８ｇ、５８％）をオレンジ色の固体として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２９６および２９８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９２〜１．７２（ｍ，５Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５２〜１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３１〜１．１２（ｍ，１Ｈ）．

【0213】

この方法によって調製される他の中間体は以下を含む。
３−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン

【化22】

ステップ１
白色の固体として１．８ｇ（１６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0214】

ステップ２
黄色の固体として８５０ｍｇ（３９％）。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻１６２．０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0215】

ステップ３
固体として８７０ｍｇ（６２％）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２４２．０および２４４．０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0216】

一般的な方法２−代表的な手法
２−（４−アミノ−３−ブロモ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エタノール（中間体１）
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３２３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、２−ブロモエタノール（９１μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下で、１７時間かけて１００℃に加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物を０．２５時間撹拌し、ろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中に５０℃で乾燥させて、表題の化合物（２０９ｍｇ、６９％）をベージュ色の粉末として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５８．０および２６１．０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【0217】

典型的には、採用したアルキル化剤は、商業的な入手可能性または合成の実施容易性に応じて、対応するハロゲン化物またはメシレートであった。

【0218】

一般的な方法３−代表的な手法
メチル２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体２３）
メチル２−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｂ_２（ＯＨ）_４（２６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２９４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を超音波処理に供し、アルゴンで５分間脱気し、次いで、８０°で２時間加熱した。これに、Ｋ_２ＣＯ_３の脱気した水溶液（１．８Ｍ、１．７ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の脱気した溶液を添加し、加熱を１８時間継続した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮した。残渣をｆｃｃ（０〜１００％のペンタン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（２２８ｍｇ、３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６５．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．４０，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８５，２．０８Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，９Ｈ）．

【0219】

一般的な方法４−代表的な手法
メチル２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体２７）
３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびメチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．４７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、１．８ＭのＫ_２ＣＯ_３（１．７４ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流で２時間加熱し、次いで、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。組み合わせた有機物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、減圧中で濃縮し、ｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（４３８ｍｇ、８０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0220】

状況によって、対応する３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを、例えば、中間体８１の合成において、カップリングパートナーの１種として用いた。加えて、ピラゾールピリミジンではなく他のヘテロアリールを、例えば実施例６、１２、３７、４５、４７および４９の合成にけるスズキカップリングにおいて利用することが可能であった。

【0221】

一般的な方法５−代表的な手法
２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（中間体２６）
メチル２−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２２８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１０６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を室温で１時間撹拌し、次いで、還流で２．５時間撹拌した。この反応を室温に冷却し、減圧中で濃縮した。残渣を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、表題の化合物（２００ｍｇ、９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５１．１．

【0222】

一般的な方法６−代表的な手法
２−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（中間体３４）
２−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．６８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その後、メチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、０．８ｍｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。組み合わせた抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで倍散して、表題の化合物（２０４ｍｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２５３．０および２５５．０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４９〜７．５３（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0223】

一般的な方法７−代表的な手法
実施例５−２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
メチル２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の懸濁液に、メチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、３．９５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＡｌＭｅ_３（ヘプタン中の１．０Ｍ溶液、３．９５ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られる懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、６０℃で１時間加熱したところ、溶液が形成された。この反応を０℃に冷却し、ロッシェル塩の水（３０ｍＬ）中の２０％（ｗ／ｖ）溶液を滴下することにより失活させた。混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で順次に洗浄し、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（１７０ｍｇ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．３５，８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，６Ｈ）．ＮＨ_２は観察されない。

【0224】

一般的な方法８−代表的な手法
メチル２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体２８）
メチル２−（４−アミノ−１−イソプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（０．４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＣＳ（０．１５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。このオレンジ色の溶液を室温で１時間撹拌したところ、懸濁液が形成された。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。固体をろ過により単離し、水で洗浄し、減圧中に５０℃で乾燥させて、表題の化合物（３．８ｇ、８６％）を黄土色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．７９，８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７３Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，６Ｈ）．

【0225】

典型的には、基質を１当量のＮＣＳで処理することで、様々な割合で未反応出発材料、所望の生成物および二塩素化不純物がもたらされた。生成物の比率に応じて多様な精製技術を採用した。析出および／またはｆｃｃおよび／または分取ＨＰＬＣのそれぞれを用いた。状況に応じて、ＤＩＰＥＡを反応混合物に添加し、加熱し、または、粗生成物をＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_４で処理した（時に、二塩素化不純物の除去に有益であったため）。

【0226】

一般的な方法９−代表的な手法
実施例１００−２−［４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド

【化23】

ステップ１
メチル２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３０８ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（７０．６μＬ、０．７１６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで、粗混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮してメチル２−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３８９ｍｇ、ＨＰＬＣで７８％の純度）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５５５．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0227】

ステップ２
メチル２−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３８９ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４３ｍＬ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、５０℃で２０時間加熱した。溶剤を減圧中で濃縮し、残渣を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中にとり、さらに濃ＨＣｌ（０．４３ｍＬ）で処理した。この混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで、減圧中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物を、対応するメチルエステル（２：１混合物）（１６５ｍｇ、ＨＰＬＣで７７％の純度、５６％）と一緒に得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４３９（Ｅｔ）および４２４（Ｍｅ）．存在する主な不純物は、加水分解エステル、２−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１０．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0228】

ステップ３
エチル２−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートおよびメチル２−（４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ［エチルエステルベース］）およびメチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．５２ｍＬ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物を、０℃で、ＡｌＭｅ_３溶液（ヘプタン中に２．０Ｍ、０．２６ｍＬ）に５分間かけて滴下した。得られる混合物をこの温度で３０分間維持し、次いで、６０℃で３時間加熱した。０℃に冷却し戻した後、ロッシェル塩（２０％ｗ／ｖ、５ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で蒸発させた。粗生成物をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜１５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（２２ｍｇ、４０％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４２４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｂｒ ｑ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ａｐｐ ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｂｒ ｄ，１Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨ_２シグナルは観察されない。

【0229】

【表4】

【0230】

【表5】

【0231】

【表6】

【0232】

【表7】

【0233】

【表8】

【0234】

【表9】

【0235】

【表10】

【0236】

【表11】

【0237】

【表12】

【0238】

【表13】

【0239】

【表14】

【0240】

【表15】

【0241】

【表16】

【0242】

【表17】

【0243】

【表18】

【0244】

【表19】

【0245】

他の中間体の合成
３−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体１８）
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．７５ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．２９ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、ＤＩＡＤ（３．２２ｍＬ、１６．３５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。この反応を５日間（便宜上）撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。残渣を水性ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍＬ）中に溶解し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水性相を水性ＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍＬ）で塩基性化し、次いで、２０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットを通してろ過し、次いで、減圧中で濃縮して、表題の化合物（１．１６ｇ、６２％）を黄色の粉末として得、これをさらに精製せずに用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２２８．０および２３０．０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２２（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．

【0246】

メチル２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体２４）
メチル２−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（３９９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この反応を５時間撹拌した。混合物を４日間（便宜上）静置し、次いで、塩水（３０ｍＬ）で希釈し、３０分間撹拌し、ろ過し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧中に５０℃で乾燥させた。粗生成物をｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、濃い赤色の油を得た。油をＥｔ_２Ｏで倍散し、ろ過し、最低限の量のＥｔ_２Ｏで洗浄し、減圧中に５０℃で乾燥させて、表題の化合物（１８９ｍｇ、３９％）をベージュ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻４４１．２および４４３．２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，８．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，９Ｈ）．

【0247】

メチル２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−フルオロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体２５）
メチル２−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間加熱還流した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）との間に分割し、相を分離した。有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、溶剤を減圧中で除去した。粗生成物をｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（１１６ｍｇ、４４％、ＨＰＬＣで４３％の純度）をオレンジ色の粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻３８１．２．次のステップにおいてそのまま用いた。

【0248】

ｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（中間体２９）
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．０８ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液を室温で２４時間撹拌した。溶剤を減圧中で濃縮し、次いで、粗混合物をメタノール（２０ｍＬ）中に溶解した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を疎水性フリットに通し、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（１．５５ｇ、８０％）を薄い黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻４１４．１および４１２．２．

【0249】

ｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−１−シクロプロピル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（中間体３０）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−カルバメート（１．０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（４１５ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．６７ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（８７７ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を大気中に室温で、２４時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜３０％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（２８５ｍｇ、２６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．０６（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｔｔ，Ｊ＝７．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ），１．３０−１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１０（ｍ，２Ｈ）．

【0250】

メチル２−（４−アミノ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体３５）
ステップ１
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル２−［４−アミノ−１−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中に４Ｍ、１．１９ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、減圧中に５０℃で乾燥させて、メチル２−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートヒドロクロリド（１８８ｍｇ、８６％）をオフホワイトの粉末として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻４２４．７．

【0251】

ステップ２
メチル２−［４−アミノ−１−（４−ピペリジル）ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレートヒドロクロリド（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の懸濁液に、ホルムアルデヒド（Ｈ_２Ｏ中に３７％ｗｔ．％、５．０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）、水性ＨＣｌ（２Ｍ、ｐＨ１〜２まで）およびＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％、１５ｍｇ）を添加した。混合物を、Ｈ_２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７０℃に５時間加熱した。冷却した混合物を、ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄したセライトパッドを通してろ過した。組み合わせたろ液を減圧中で濃縮し、次いで、得られる残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、減圧中で濃縮して、表題の化合物（１１５ｍｇ、ＨＰＬＣによる測定で純粋ではない）をオフホワイトの粉末として得た。さらに精製することなく次のステップにそのまま用いた。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻４３８．７．

【0252】

３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロペンタン−１−オール（中間体４０）
ステップ１
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテン−１−オン（１．５３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＨｆＣｌ_４（１１１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を還流で１５時間加熱し、次いで、室温に冷却し、減圧中で濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｆｃｃにより精製して３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロペンタン−１−オン（７５０ｍｇ、２７％）を得、これをさらに精製せずに用いた。

【0253】

ステップ２
３−（４−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）シクロペンタン−１−オン（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（１０５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧中で濃縮して、表題の化合物（７５０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻２９８．６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｐ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１９−１．６３（ｍ，５Ｈ）．約９：１の異性体比であったが、主な異性体がシスまたはトランスであるかは判定しなかった。

【0254】

メチル２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（中間体４３）
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびメチル３，４−ジアミノベンゾエート（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の溶液をＯＸＯＮＥ（登録商標）（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で９０分間撹拌し、その後、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらに添加した。この反応を１７時間室温で撹拌し、その後、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をさらに添加し、さらに１６時間撹拌した。この反応混合物を水性Ｋ_２ＣＯ_３（０．５Ｍ、１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機物を水で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、減圧中で濃縮して粗生成物を得、これをｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシレート（３９ｍｇ、３１％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ−Ｈ］⁻３６４．２．材料は純粋ではなかった（ＨＰＬＣで８０％）が、さらに精製することなく用いた。

【0255】

４−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（中間体４４）
４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（８５９ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４５ｍＬ）中の懸濁液に、２−ヨードプロパン（０．２９２ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を６０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られた残渣をｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（４７８ｍｇ、５１％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．

【0256】

３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（中間体４５）
４−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（４．５６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ_４ＯＨ（２８％ＮＨ_３、２０５ｍＬ）を添加し、得られる懸濁液を密閉した５００ｍＬの圧力容器中において１４０℃で１９時間加熱した。ＮＨ_４ＯＨ（２８％ＮＨ_３、１００ｍＬ）をさらに添加し、混合物を１２０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を減圧中で濃縮し、得られる固体をＥｔＯＡｃでスラリー化し、ろ過し、さらにＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題の化合物（４．１０ｇ、９８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｂｒ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．

【0257】

Ｎ−（（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソブチルアミド（中間体５０）
３−アミノ−６−（アミノメチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアジン−５−オン二塩化水素化物（１．２０ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、水性ＮａＨＣＯ_３（１．０Ｍ、１２．５ｍＬ）を添加し、得られる混合物を室温に温め、次いで、（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−メチルプロパノエート（１．４７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：アセトニトリル（１：１、２０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を室温で６７時間撹拌し、次いで、さらに、ＴＨＦ：アセトニトリル（１：１、２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（１．０Ｍ、６．０ｍＬ）および（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）２−メチルプロパノエート（１．８０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２３時間後、形成された沈殿物をろ過し、ＴＢＭＥ（２×２０ｍＬ）で洗浄して、表題の化合物（０．５３ｇ、ＨＰＬＣで９２％の純度、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１２．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0258】

２−アミノ−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５１）
Ｎ−（（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル）イソブチルアミド（５３０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の懸濁液に、還流で、オキシ塩化リン（１．５０ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を還流で２．５時間維持し、次いで、室温に冷却し、減圧中で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ：水（２：１、１５ｍＬ）中にとり、ＳＣＸ（約５ｇ）に仕込み、ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂をＭｅＯＨ中の１％ＮＨ_３（３×５０ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を減圧中で濃縮して、表題の化合物（４３０ｍｇ、ＨＰＬＣで８９％の純度、９９％）を黄褐色−茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １９４．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0259】

２−アミノ−５−ヨード−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５２）
２−アミノ−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７１０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中の溶液にＮＩＳ（１．１０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（１．０Ｍ、２×２０ｍＬ）および塩水（３×２０ｍＬ）で順次に洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（７００ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７９（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．

【0260】

５−ヨード−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（中間体５３）
２−アミノ−５−ヨード−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＤＭＦ（６：１、７０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−亜硝酸ブチル（１．２０ｍＬ、１０．１ｍｍｏＬ）を滴下した。得られる混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（６００ｍｇ、ＨＰＬＣで８５％の純度、９３％）を濃い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０５．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0261】

５−ヨード−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（中間体５４）
オキシ塩化リン（０．５００ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）を１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．０４ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、次いで、室温で１５分間撹拌した。次いで、５−ヨード−７−イソプロピルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られる混合物を室温で３．５時間維持し、次いで、０℃に冷却し、ＩＰＡ（２Ｍ、４２ｍＬ）中のＮＨ_３を１０分間かけて滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、混合物を室温に温め、この温度で７５分間維持し、次いで、減圧中で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３（７５ｍＬ）との間で分割し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。得られる濃い赤色の油をｆｃｃ（０〜２％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（３９０ｍｇ、７７％）を濃い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３０４；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４３（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．

【0262】

１−（ｔ−ブチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５７）
３−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．５０ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）、エチニル（トリメチル）シラン（０．７７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアミン（２．６０ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の混合物を窒素で１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（６５０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（３５３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を５０℃で５時間加熱した。エチニル（トリメチル）シラン（０．７７ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１９５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０６ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を７０℃で２０時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加し、得られる二相混合物をセライトパッド（商標）（約２０ｇ）に通した。次いで、層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。有機抽出物を組み合わせ、水（３×６０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ_３））により精製して、表題の化合物（１．３２ｇ、ＨＰＬＣで８７％の純度、５０％）を明るい茶色のフォームとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２８８．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0263】

１−（ｔ−ブチル）−３−エチニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体５８）
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８５７ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤を減圧中で濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜２％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ_３））により精製した。次いで、粗生成物をＴＢＭＥ：イソヘキサン（１：４、１０ｍＬ）でスラリー化、ろ過し、イソヘキサン（１０ｍＬ）でさらに洗浄して、表題の化合物（０．７８ｇ、８８％）を薄い黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２１６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２−７．４０（ｂｒ，１Ｈ），６．９４−６．０１（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）．

【0264】

６−アミノ−５−（（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（中間体５９）
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−エチニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボキサミド（２１４ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）のＥｔ_３Ｎ：ＴＨＦ（１７：３、１０ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０７ｍｇ、０．０９３０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２６．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物をマイクロ波中において８０℃で１時間加熱した。溶剤を減圧中で濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（３×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ_３））により精製して、表題の化合物（１３８ｍｇ、４１％）を薄い黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋３６５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ−（重畳するｍ、２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７３（ｓ，９Ｈ）．ＮＨ_２シグナルは存在しない。

【0265】

１−ｔ−ブチル６−メチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（中間体６０）
メチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（７８１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５８．３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（２４ｇ、０〜５０％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（７３７ｍｇ、定量的）を無色の油として得たが、これは静置で固化した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）．

【0266】

（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（中間体６１）
１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（０．６４１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、０℃で、ＬＤＡ（１．０Ｍ、２．４ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。得られる溶液を０℃で２時間維持し、次いで、ＡｃＯＨ：水（１：５、１２ｍＬ）を添加することにより失活させ、３０分間かけて室温に温めた。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加することで混合物を中和し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（５５６ｍｇ、ＨＰＬＣで９０％の純度、９８％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５４．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0267】

ｔ−ブチル６−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インドール−１−カルボキシレート（中間体６３）
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１Ｈ−インドール−６−イル）カルバメート（７６０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（１．７０ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．２０ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３５．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で７１時間撹拌した。さらに、Ｂｏｃ_２Ｏ（８５０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６００μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２４時間撹拌した。溶剤を減圧中で濃縮し、粗生成物をｆｃｃ（０〜２０％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（１．３５ｇ、９８％）無色のガムとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］^＋ ４５５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，１８Ｈ）．

【0268】

［６−［ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ｔ−ブトキシカルボニル−インドール−２−イル］ボロン酸（中間体６４）
ｔｅｒｔ−ブチル６−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］インドール−１−カルボキシレート（９１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．００ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬＤＡ（１．０Ｍ、４．０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。得られる混合物を０℃で２時間維持し、次いで、ＡｃＯＨ：水（１：５、１２ｍＬ）を添加することにより失活させ、３０分間かけて室温に温めた。水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（５４５ｍｇ）を濃いオレンジ色の固体として得た。分光分析は困難であり、従って、この材料を次のステップに用いた。

【0269】

（２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（中間体６６）
メチル２−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、２．１９ｍＬ）を添加した。得られる混合物を室温に温め、この温度で４５分間維持し、次いで、０℃に再冷却した。ＮａＯＨ（２．０Ｍ、２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加し、混合物を室温に温め、１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（３４６ｍｇ、７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．７９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．６１（ｂｒ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，９Ｈ）．

【0270】

２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（中間体６７）
（２−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（２７４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液を滴下した。得られる混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、さらに１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分離した。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（１４６ｍｇ、ＨＰＬＣで８０％の純度、７４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３６９．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0271】

１−（２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−１−オール（中間体６８）
２−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（８７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ブロモ（エチル）マグネシウム（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、０．７１ｍＬ）をゆっくりと添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）との間に分割した。層を分離し、有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（３２ｍｇ、３４％）を薄い茶色の油として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９９．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0272】

７−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（中間体７０）
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の３−ヨード−１−イソプロピル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−４−アミン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）にＮＣＳ（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を７０℃で３時間撹拌した。溶剤を減圧中で濃縮し、得られた残渣をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜２０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（８０ｍｇ、３６％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３３６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．７２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ，２Ｈ），５．４６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．

【0273】

１−ｔ−ブチル６−メチル４−クロロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（中間体７２）
１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレートについて用いたものと同様の手法に従って、メチル４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）から、３時間の反応時間で調製し、ｆｃｃ（１０〜２０％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（３２７ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６９（ａｐｐ ｔ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，９Ｈ）．

【0274】

（１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（中間体７３）
（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−クロロ−６−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸について用いたものと同様の手法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル６−メチル４−クロロ−１Ｈ−インドール−１，６−ジカルボキシレート（３２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から、１時間の反応時間で調製して、表題の化合物（３１５ｍｇ、ＨＰＬＣで５８％の純度、８６％）をオレンジ色の固体として得た。この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0275】

メチル２−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体７５）
メチル３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中の溶液にＮＢＳ（２０７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ）を滴下することで得られる混合物を中和した。形成された沈殿物をろ過し、乾燥させて、表題の化合物（２１４ｍｇ、ＨＰＬＣで７０％の純度、６９％）を濃い赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋２６７および２６９．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0276】

メチル３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（中間体７６）
メチル２−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１６３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（４３１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４．０ｍｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を９０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、ビス（ピナコラート）ジボロン（７２．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）Ｃｌ_２（１２．０ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物を９０℃でさらに１時間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、セライトパッド（商標）（約２ｇ）に通し、さらにＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。揮発性の溶剤を減圧中で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（２８１ｍｇ、ＨＰＬＣで５０％の純度）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３１６．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0277】

（６−（メトキシカルボニル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（中間体７８）
メチル１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）インドール−６−カルボキシレート（２．３０ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．６１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＬＤＡ（１．０Ｍ、１０．３ｍＬ）を添加した。得られる混合物を０℃で２時間維持し、次いで、水（５ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３（ｘｍＬ）を添加することにより失活させた。５分間攪拌した後、揮発性の溶剤を減圧中で濃縮し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（２．６１ｇ、ＨＰＬＣで６０％の純度）を茶色の固体として得た。この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0278】

フェニル（２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）カルバメート（中間体８２）
３−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸フェニル（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を室温で３．５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分割し、分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩水（４×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮して、表題の化合物（５７ｍｇ、ＨＰＬＣで８５％の純度）を黄色のガムとして得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４２．この材料を、追加で精製することなくその後のステップにおいて用いた。

【0279】

【表20】

【0280】

【表21】

【0281】

【表22】

【0282】

【表23】

【0283】

【表24】

【0284】

【表25】

【0285】

【表26】

【0286】

【表27】

【0287】

【表28】

【0288】

【表29】

【0289】

【表30】

【0290】

【表31】

【0291】

【表32】

【0292】

【表33】

【0293】

【表34】

【0294】

【表35】

【0295】

【表36】

【0296】

【表37】

【0297】

【表38】

【0298】

【表39】

【0299】

【表40】

【0300】

【表41】

【0301】

【表42】

【0302】

【表43】

【0303】

【表44】

【0304】

【表45】

【0305】

【表46】

【0306】

【表47】

【0307】

【表48】

【0308】

【表49】

【0309】

【表50】

【0310】

【表51】

【0311】

【表52】

【0312】

他の実施例の合成
実施例３９−２−［４−アミノ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル］−３−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
一般的な方法８について用いたものと同様の手法に従って、２−（４−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、１時間の反応時間で調製し（ＨＰＬＣにより一臭素化および二臭素化生成物の７：３混合物と観察された）、ｆｃｃ（０〜５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、表題の化合物（３１ｍｇ、２５％）を茶色の固体として得た。

【0313】

実施例５１−２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−カルボキサミド
６−アミノ−５−（（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）エチニル）−Ｎ−メチルピコリンアミド（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、１．８９ｍＬ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中の混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、９０℃で１６時間撹拌した。溶剤を減圧中で濃縮し、得られる残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）にとり、ヘプタン（２０ｍＬ）と共沸した。形成された固体をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂による捕捉／放出、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）による洗浄、ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１％、３０ｍＬ）による溶離によって精製した。粗生成物をｆｃｃ（０〜５％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ_３））により精製して、表題の化合物（２２ｍｇ、ＨＰＬＣで９１％の純度、１６％）を黄色の固体として得た。

【0314】

実施例５４−Ｎ−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）アセトアミド
３−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いで、無水酢酸（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で７０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分離した。有機層を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（２９ｍｇ、５３％）をオフホワイトの固体として得た。

【0315】

実施例５５−１−（２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−１−オン
１−（２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）プロパン−１−オル（３２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＰ（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁液を滴下した。得られる混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、水性ＮａＯＨ（１．０Ｍ、３０ｍＬ）で希釈し、さらに１５分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加し、二相混合物を分離した。有機層を水（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（９ｍｇ、ＨＰＬＣで９１％の純度、２９％）を茶色の固体として得た。

【0316】

実施例７０−Ｎ−（２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メタンスルホンアミド
３−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−２−イル）−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物に、０℃で、メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を０℃で１時間維持し、次いで、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１：９、１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間に分割した。ＨＣｌ（１．０Ｍ）および飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加することによりｐＨを７〜８に調節し、層を分離した。水性層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、フェーズセパレータに通し、減圧中で濃縮した。これにより得られた結果物をｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ、次いで、０〜１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製した。オレンジ色の固体を単離し、分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、表題の化合物（９ｍｇ、２０％収率）を薄い黄色の液体として得た。

【0317】

実施例７１−１−（２−（４−アミノ−１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−メチルウレア
フェニル（２−（４−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）カルバメート（５７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液にメチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加し、得られる混合物を室温で２３時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）をさらに添加した。得られる混合物を２４時間撹拌し、次いで、追加のメチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。さらに７．５時間後、メチルアミン（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、０．１０ｍＬ）を添加し、混合物を６０時間撹拌した。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）との間に分割し、二相混合物を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出し、組み合わせた有機抽出物を塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（ＤＣＭ中に０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物（４ｍｇ、１０％収率）を薄い黄色の液体として得た。

【0318】

実施例９３−２−［４−アミノ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−３−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミドヒドロクロリド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−３−［３−クロロ−６−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ、０．１４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を室温で２０時間撹拌した。溶剤を減圧中で濃縮して、表題の化合物（２４ｍｇ、９０％）を黄色の固体として得た。

【0319】

実施例９７−２−｛４−アミノ−１−ｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル｝−３−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
２−（４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−３−クロロ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド（３２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ：水（１５：１、３．２ｍＬ）中の混合物に、−５℃で、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（４３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温に温め、この温度でさらに２時間維持した。未反応出発材料および生成物の２：１混合物がＨＰＬＣにより観察された。溶剤を減圧中で濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間に分割した。有機層を分離して保持し、水性相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧中で濃縮した。粗生成物をｆｃｃ（０〜１００％のイソヘキサン中のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物（３．７ｍｇ、１０％）を白色の固体として得た。

【0320】

生物学的データ
ＲＥＴ、ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}およびＫＤＲ酵素アッセイ
キナーゼ活性を、時間分解蛍光移動（ＦＲＥＴ）に基づくＣｉｓＢｉｏ ＨＴＲＦ ｋｉｎＥＡＳＥキットを用いて検出した。ＲＥＴのために、アッセイは、３８４−ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３５７４）において、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｎＭのＳＥＢおよび０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００の最終濃度で補足した１×ＣｉｓＢｉｏ酵素緩衝剤を含有する１０μＬの反応体積で行った。ＫＤＲについては２ｍＭのＭｎＣｌ_２の追加を伴う同一の緩衝剤条件を用いた。用いたＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}緩衝剤は、２ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＤＴＴ、２０ｎＭのＳＥＢおよび０．０１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ１００の最終濃度で補足した１Ｘ ＣｉｓＢｉｏ酵素緩衝剤であった。

【0321】

阻害剤を、５μＬキナーゼおよび以下の濃度のアッセイ緩衝剤を用いて、上記のプレート中において１５分間プレインキュベーションに供した；１３ｐＭのＲＥＴ（Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；０８−１５９）、３０ｐＭのＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；１４−７６０）および１５０ｐＭのＫＤＲ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；１４−６３０）。この反応は、５μＬのＡＴＰおよび基質を最終反応濃度の２倍で添加することにより開始した。ＲＥＴについて、これはそれぞれ１８μＭおよび２μＭであり；ＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}について、これはそれぞれ４μＭおよび１．５μＭであり、ならびに、ＫＤＲについては、これはそれぞれ１６μＭおよび１μＭであった。反応は、各標的についてＡＴＰ Ｋ_ｍで実施した。アッセイを室温で３０分間進行させ、その後、ＥＤＴＡを含有する１０μＬのＨＴＲＦ検出緩衝剤（Ｅｕ^３＋−クリプテートで標識化したＴＫ−抗体（１：１００希釈）およびストレプトアビジン−ＸＬ６６５（１２８ｎＭ）で補足した）を添加して停止した。室温で１時間のインキュベーション後、ＦＲＥＴシグナルを、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ ＦＳ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを用いて計測した。

【0322】

ＲＥＴ、ＫＤＲおよびＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}酵素に対する本発明の化合物に係る活性データ（ＩＣ_５０）が、以下の表１に示されている。

【0323】

【表53】

【0324】

【表54】

【0325】

【表55】

【0326】

ＢａＦ３細胞アッセイ
ＤａｌｅｙおよびＢａｌｔｉｍｏｒｅ^１６によって最初に開発されたシステムを用いた。これにより、ＩＬ３−依存ＢａＦ３細胞が修飾されて、活性化組み換え型キナーゼが発現される。ＩＬ３を除去した後、修飾された細胞は、生存および増殖に関して組み換え型キナーゼの活性に依存している。ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴを発現するＢａＦ３株細胞（Ｐａｓｉ Ｊａｎｎｅ^７から提供）、ＫＤＲおよびＲＥＴ^{Ｖ８０４Ｍ}（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ）を、１０％ＦＢＳおよび適切な抗生物質を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地において維持した。非修飾ＢａＦ３細胞（ＷＴ）は、１０％ＦＢＳを含有すると共に、１０ｎｇ／ｍＬの組み換え型マウスＩＬ３（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を補足したＲＰＭＩ−１６４０培地において維持した。化合物ＩＣ_５０のアセスメントのために、細胞を、３８４−ウェルプレートに、ウェル当たり１５００または３０００個の細胞で、３０μＬの培地中に蒔き、アコースティック分注プラットフォーム（ＬＡＢＣＹＴＥ）を用いて化合物を分取した。細胞を４８時間、３７℃で、加湿した５％ＣＯ_２雰囲気中でインキュベーションした後、１０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加し、蛍光を計測することによりバイアビリティを測定した。

【0327】

細胞活性データが、以下の表２に提示されている。

【0328】

【表56】

【0329】

【表57】

【0330】

【表58】

【0331】

本発明の特定の実施形態を参照および例示を目的として本明細書に記載してきたが、種々の変更が、添付の特許請求の範囲によって定義されている本発明の範囲から逸脱することなく、当業者に明らかであろう。

【0332】

参照文献
［１］ Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ，Ｆ．，Ｇｕｉｄａ，Ｔ．，Ａｎａｇａｎｔｉｌ，Ｓ．，Ｖｅｃｃｈｉｏ，Ｇ．，Ｆｕｓｃｏ，Ａ．，Ｒｙａｎ，Ａ．，Ｂｉｌｌａｕｄ，Ｍ．，Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．（２００４）．Ｄｉｓｅａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｔ ｖａｌｉｎｅ ８０４ ｉｎ ｔｈｅ ＲＥＴ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｃｏｎｆｅｒ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２３，６０５６−６０６３
［２］ Ｃｈａｏ，Ｂ．，Ｂｒｉｅｓｅｗｉｔｚ，Ｒ．，Ｖｉｌｌａｌｏｎａ−Ｃａｌｅｒｏ，Ｍ．（２０１２）ＲＥＴ ｆｕｓｉｏｎ ｇｅｎｅｓ ｉｎ Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．ＪＣＯ ３０，４４３９−４４４１．
［３］ Ｄｉｎｅｒ，Ｐ．，Ａｌａｏ，Ｊ．，Ｓｏｅｄｅｒｌａｎｄ，Ｊ．，Ｓｕｎｎｅｒｈａｇｅｎ，Ｐ．Ｇｒｏｔｌｉ，Ｍ．（２０１２）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１２ ５５（１０）４８７２−６
［４］ Ｅｌｉｓｅｉ，Ｒ．，Ｃｏｓｃｉ，Ｂ．，Ｒｏｍｅｉ，Ｃ．，Ｂｏｔｔｉｃｉ，Ｖ．，Ｒｅｎｚｉｎｉ，Ｇ．，Ｍｏｌｉｎａｒｏ，Ｅ．，Ａｇａｔｅ，Ｌ．，Ｖｉｖａｌｄｉ，Ａ．，Ｆａｖｉａｎａ，Ｐ．，Ｂａｓｏｌｏ，Ｆ．，Ｍｉｃｃｏｌｉ，Ｐ．，Ｂｅｒｔｉ，Ｐ．，Ｐａｃｉｎｉ，Ｆ．，Ｐｉｎｃｈｅｒａ，Ａ．（２００８）ＲＥＴ ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｖｅｓ：ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｗｉｔｈ ８０７ ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ ａｔ ｏｎｅ ｃｅｎｔｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ９３，６８２−６８７．
［５］ Ｊｕ，Ｙ．，Ｌｅｅ，Ｗ．，Ｓｈｉｎ，Ｊ．，Ｌｅｅ，Ｓ．，Ｂｌｅａｚａｒｄ，Ｔ．，Ｗｏｎ，Ｊ．，Ｋｉｍ，Ｙ．，Ｋｉｍ，Ｊ．，Ｋａｎｇ，Ｊ．，Ｓｅｏ，Ｊ．（２０１１）．Ａ ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ＫＩＦ５Ｂ ａｎｄ ＲＥＴ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｆｒｏｍ ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．Ｇｅｎｏｍｅ Ｒｅｓ．３，４３６−４４５．
［６］ Ｋｏｈｎｏ，Ｔ．，Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｈ．，Ｔｏｔｏｋｉ，Ｙ．，Ｙａｓｕｄａ，Ｋ．，Ｈｉｒａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｎａｍｍｏ，Ｔ．，Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｔｓｕｔａ，Ｋ．，Ｆｕｒｕｔａ，Ｋ．，Ｓｈｉｍａｄａ，Ｙ．，Ｉｗａｋａｗａ，Ｒ．，Ｏｇｉｗａｒａ，Ｈ．，Ｏｉｋｅ，Ｔ．，Ｅｎａｒｉ，Ｍ．，Ｓｃｈｅｔｔｅｒ，Ａ．，Ｏｋａｙａｍａ，Ｈ．，Ｈａｕｇｅｎ，Ａ．，Ｓｋａｕｇ，Ｖ．Ｃｈｉｋｕ，Ｓ．，Ｙａｍａｎａｋａ，Ｉ．，Ａｒａｉ，Ｙ．，Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｓ．，Ｓｅｋｉｎｅ，Ｉ．，Ｏｇａｗａ，Ｓ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｃ．，Ｔｓｕｄａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，Ｙｏｋｏｔａ，Ｊ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｔ．（２０１２）ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ ｆｕｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．１２，３７５−３７７．
［７］ Ｌｉｐｓｏｎ，Ｄ．，Ｃａｐｅｌｌｅｔｔｉ，Ｍ．，Ｙｅｌｅｎｓｋｙ，Ｒ．，Ｏｔｔｏ，Ｇ．，Ｐａｒｋｅｒ，Ａ．，Ｊａｒｏｓｚｉ，Ｍ．，Ｃｕｒｒａｎ，Ｊ．，Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｓ．，Ｂｌｏｏｍ，Ｔ．，Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｋ．，Ｄｏｎａｈｕｅ，Ａ．，Ｄｏｗｎｉｎｇ，Ｓ．，Ｆｒａｍｐｔｏｎ，Ｇ．，Ｇａｒｃｉａ，Ｌ．，Ｊｕｈｎ，Ｆ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｋ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｅ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｊ．，Ｚｗｉｒｋｏ，Ｚ．，Ｐｅｒｅｔｚ，Ｔ．，Ｎｅｃｈｕｓｈｔａｎ，Ｈ．，Ｓｏｕｓｓａｎ−Ｇｕｔｍａｎ，Ｌ．，Ｋｉｍ，Ｊ．，Ｓａｓａｋｉ，Ｈ．，Ｋｉｍ，Ｈ．，Ｐａｒｋ，Ｓ．，Ｅｒｃａｎ，Ｄ．，Ｓｈｅｅｈａｎ，Ｃ．，Ｒｏｓｓ，Ｊ．Ｃｒｏｎｉｎ，Ｍ．，Ｊａｅｎｎｅ，Ｐ．，Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｐ．（２０１２）Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｗ ＡＬＫ ａｎｄ ＲＥＴ ｇｅｎｅ ｆｕｓｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｐｓｉｅｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．１２，３８２−３８４．
［８］ Ｍａｔｓｕｂａｒａ，Ｄ．，Ｋａｎａｉ，Ｙ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｓ．，Ｏｈａｒａ，Ｓ．，Ｙｏｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｓａｋａｔａｎｉ，Ｔ．，Ｏｇｕｎｉ，Ｓ．，Ｔａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋａｔａｏｋａ，Ｈ．，Ｅｎｄｏ，Ｓ．，Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｙ．，Ａｂｕｒａｔａｎｉ，Ｈ．，Ｆｕｋａｙａｍａ，Ｍ．，Ｎｉｋｉ，Ｔ．（２０１２）．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ ｆｕｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ，ＬＣ−２／ａｄ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｏｎｃｏｌ．１２，１８７２−６．
［９］ Ｎａｇｉｌｌａ，Ｍ．，Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．，Ｃｏｈｅｎ，Ｅ．（２０１２）．Ｃａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒ．Ａｄｖ Ｔｈｅｒ １１，９２５−９３４．
［１０］ Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．ａｎｄ Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ，Ｆ．（２００６）．Ｄｒｕｇ ｉｎｓｉｇｈｔ：Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ：Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ２，４２−５２．
［１１］ Ｖｅｒｂｅｅｋ．Ｈ．Ｈ．，Ａｌｖｅｓ，Ｍ．Ｍ．，ｄｅ Ｇｒｏｏｔ，Ｊ．Ｗ．，Ｏｓｉｎｇａ Ｊ，Ｐｌｕｋｋｅｒ，Ｊ．Ｔ．，Ｌｉｎｋｓ，Ｔ．Ｐ．，Ｈｏｆｓｔｒａ，Ｒ．Ｍ．（２０１１）．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆｏｕｒ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｎ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ａｎｄ ｐａｐｉｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ．９６，２０１０−２３８１．
［１２］ Ｖｉｔａｇｌｉａｎｏ，Ｄ．，Ｄｅ Ｆａｌｃｏ，Ｖ．，Ｔａｍｂｕｒｒｉｎｏ，Ａ．，Ｃｏｌｕｚｚｉ，Ｓ．，Ｔｒｏｎｃｏｎｅ，Ｇ．，Ｃｈｉａｐｐｅｔｔａ，Ｇ．，Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．，Ｔｏｒｔｏｒａ，Ｇ．，Ｆａｇｉｎ，Ｊ．，Ｒｙａｎ，Ａ．，Ｃａｒｌｏｍａｇｎｏ，Ｆ．，Ｓａｎｔｏｒｏ，（２０１１）．Ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＺＤ６４７４ ｂｌｏｃｋｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＲＥＴ ｍｕｔａｎｔ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ Ｃａｎｃｅｒ １８，１−１１．
［１３］ Ｗａｎｇ，Ｒ．，Ｈｕ，Ｈ．，Ｐａｎ，Ｙ．，Ｌｉ，Ｙ．，Ｙｅ，Ｔ．，Ｌｉ，Ｃ．，Ｌｕｏ，Ｘ．，Ｗａｎｇ，Ｌ．，Ｌｉ，Ｈ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｌｉ，Ｆ．，Ｌｕ，Ｙ．，Ｌｕ，Ｑ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｇａｒｆｉｅｌｄ，Ｄ．，Ｓｈｅｎ，Ｌ．，Ｊｉ，Ｈ．，Ｐａｏ，Ｗ．，Ｓｕｎ，Ｙ．，Ｃｈｅｎ，Ｈ．（２０１２）．ＲＥＴ ｆｕｓｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ａ ｕｎｉｑｕｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ ｓｕｂｔｙｐｅ ｏｆ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．ＪＣＯ ３０，４３５２−４３５９．
［１４］ Ｗｅｌｌｓ，Ｓ．ａｎｄ Ｓａｎｔｏｒｏ，Ｍ．（２００９）Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ＲＥＴ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ Ｃａｎ Ｒｅｓ．１５，７１１９−７１２３．
［１５］ Ｗｅｌｌｓ，Ｓ．，Ｇｏｓｎｅｌｌ，Ｊ．，Ｇａｇｅｌ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｙ，Ｊ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ，Ｄ．，Ｓｏｓａ，Ｊ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｍ．，Ｋｒｅｂｓ，Ａ．，Ｖａｓｓｅｌｌｉ，Ｊ．，Ｓｃｈｌｕｍｂｅｒｇｅｒ，Ｍ．（２０１２）．Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ ｏｒ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｔｈｙｒｏｉｄ ｃａｎｃｅｒ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｐｈａｓｅ ＩＩＩ ｔｒｉａｌ．ＪＣＯ １０，１３４−１４１．
［１６］ Ｄａｌｅｙ，Ｇ．Ｑ．；Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｄ．Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ３−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｂｙ ｔｈｅ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐ２１０ｂｃｒ／ａｂｌ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１９８８，８５，９３１２−１６．

【国際調査報告】