特表2019-527703(P2019-527703A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2015.5.11 β版

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2019-527703(P2019-527703A)
(43)【公表日】2019年10月3日
(54)【発明の名称】鼻腔内薬学的粉末組成物
(51)【国際特許分類】
   A61K 9/14 20060101AFI20190906BHJP
   A61K 45/00 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 47/26 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 9/19 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 47/36 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 47/38 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 47/40 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 47/04 20060101ALI20190906BHJP
   A61P 25/02 20060101ALI20190906BHJP
   A61P 21/00 20060101ALI20190906BHJP
   A61P 25/22 20060101ALI20190906BHJP
   A61P 25/20 20060101ALI20190906BHJP
   A61P 25/14 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 47/32 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 31/4985 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 31/405 20060101ALI20190906BHJP
   A61K 31/568 20060101ALI20190906BHJP
【FI】
   A61K9/14
   A61K45/00
   A61K47/26
   A61K9/19
   A61K47/36
   A61K47/38
   A61K47/40
   A61K47/04
   A61P25/02 101
   A61P21/00
   A61P25/22
   A61P25/20
   A61P25/14
   A61K47/32
   A61K31/4985
   A61K31/405
   A61K31/568
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】72
(21)【出願番号】特願2019-506145(P2019-506145)
(86)(22)【出願日】2017年8月4日
(85)【翻訳文提出日】2019年3月4日
(86)【国際出願番号】IB2017001121
(87)【国際公開番号】WO2018025089
(87)【国際公開日】20180208
(31)【優先権主張番号】62/371,298
(32)【優先日】2016年8月5日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】393030626
【氏名又は名称】株式会社新日本科学
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100102118
【弁理士】
【氏名又は名称】春名 雅夫
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100114889
【弁理士】
【氏名又は名称】五十嵐 義弘
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(72)【発明者】
【氏名】治田 俊志
【テーマコード(参考)】
4C076
4C084
4C086
【Fターム(参考)】
4C076AA30
4C076BB25
4C076CC01
4C076CC09
4C076DD26
4C076DD38
4C076EE16
4C076EE30
4C076EE31
4C076EE38
4C076EE39
4C084AA17
4C084MA43
4C084MA44
4C084NA10
4C084ZA02
4C084ZA05
4C084ZA12
4C084ZA18
4C084ZA20
4C084ZA94
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC15
4C086CB05
4C086CB11
4C086CB22
4C086DA09
4C086GA14
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA43
4C086MA44
4C086MA59
4C086NA10
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA18
4C086ZA20
4C086ZA94
(57)【要約】
薬学的粉末組成物、そのような組成物を作製する方法、およびその使用が、本明細書中に開示される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを含む粒子を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有し;かつ
同一の方法によって測定された場合、鼻腔内投与された時の、結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、該鼻腔内薬学的粉末組成物が投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータが少なくとも約15%改善される、
鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項2】
活性物質、担体、および糖アルコールを含む、請求項1記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項3】
活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む、請求項1記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項4】
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を実質的に含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される少なくとも2種類の成分を含有している;または
鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む;または
粒子のうちの少なくとも一部が強凝集体(aggregate)である;または
粒子のうちの少なくとも一部が弱凝集体(agglomerate)である;または
それらの組み合わせである、
請求項1〜3のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項5】
活性物質が非ペプチド/非タンパク質薬物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項6】
活性物質が、麦角アルカロイド、5-ヒドロキシトリプタミン1(5-HT1)受容体アゴニスト、CGRPアンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、制吐剤、うっ血除去薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、サルファ薬、抗結核薬、抗微生物剤、抗ウイルス剤、催眠鎮静薬、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、鎮静薬、精神治療剤、筋弛緩薬、抗アレルギー剤、抗リウマチ薬、強心薬、抗不整脈剤、降圧剤、利尿剤、冠拡張薬、抗認知症薬、脳活性化薬、脳循環寛解剤、抗パーキンソン病剤、抗高脂血症薬、抗潰瘍薬、肥満薬、糖尿病薬、止血薬、抗血栓剤、片頭痛薬、鎮咳薬、去痰薬、呼吸刺激薬、喘息薬、抗下痢薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗痛風薬、尿路疾患治療剤、性機能改善薬、子宮用剤、ステロイド、プロスタグランジン、ビタミン、解毒薬、重金属中毒治療剤、禁煙剤、抗アナフィラキシー剤、抗腫瘍剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項7】
活性物質が、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル(acyatazanavir)、ネルフェナビル(nelfenavir)、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール(amopentobarbital)、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHCl、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン(DHE)、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミディタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項8】
活性物質が低分子薬物である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項9】
活性物質が抗片頭痛薬である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項10】
活性物質が麦角アルカロイドである、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項11】
活性物質がDHEまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項12】
活性物質がDHEメシル酸塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項13】
活性物質がインドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項14】
活性物質がテストステロンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜4のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項15】
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項16】
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項17】
粒子が、噴霧乾燥、凍結乾燥、または溶融押出されたものである、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項18】
活性物質が、担体、増粘剤、またはそれらの組み合わせへ噴霧乾燥されたものである、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項19】
溶解度が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項20】
活性物質が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約1〜30重量%の量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項21】
活性物質が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約20重量%の量で存在する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項22】
粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約0.05〜10重量%の量で存在する増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項23】
粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約5重量%の量で存在する増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項24】
粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約10〜75重量%の量で存在する糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項25】
粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約20重量%、約25重量%、約40重量%、または約60重量%の量で存在する糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項26】
粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約1〜40重量%の量で存在するpH調整剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項27】
粒子が、粒子または鼻腔内薬学的粉末組成物の重量に基づき約2.5重量%または約5重量%の量で存在するpH調整剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項28】
粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項29】
非水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項30】
粒子が増粘剤をさらに含み、担体が増粘剤より低い水溶性を有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項31】
粒子が、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項32】
粒子が、多糖、オリゴ糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項33】
担体が、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項34】
担体が、約20μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロースを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項35】
担体が、レーザー回折によって測定された場合に約20μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロースと、レーザー回折によって測定された場合に約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロースとを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項36】
粒子が、レーザー回折によって測定された場合に約5〜約100μmの平均粒子サイズを有する担体を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項37】
担体が、レーザー回折によって測定された場合、約23μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項38】
粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項39】
水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項40】
粒子が担体をさらに含み、増粘剤が担体より高い水溶性を有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項41】
粒子が、活性物質に結合する増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項42】
粒子が担体をさらに含み、増粘剤が活性物質および担体に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項43】
粒子が、多糖を含む増粘剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項44】
増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項45】
粒子が、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項46】
粒子が、増粘剤、糖アルコール、および担体を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項47】
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約50〜約150μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項48】
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約30μmの平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項49】
流動化剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項50】
流動化剤がリン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項51】
リン酸カルシウムが第三リン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項52】
鼻腔内投与された時の、結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、前記鼻腔内薬学的粉末組成物が対象へ投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータが少なくとも約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約150%、約200%、約250%、約300%、約400%、または約500%改善される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項53】
薬物動態パラメータが、鼻腔内投与の2分後、5分後、10分後、15分後、20分後、30分後、45分後、60分後、120分後、または180分後である一つまたは複数の時点で収集された血液試料または血漿試料の分析によって決定される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項54】
分析が、血液試料中または血漿試料中のDHE、8'-ヒドロキシ-DHE、またはそれらの組み合わせの血漿中濃度を測定する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項55】
分析が、液体クロマトグラフィ(LC)、質量分析(MS)、またはそれらの組み合わせによって実施される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項56】
分析が、LC/MS/MS法によって実施される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項57】
改善された薬物動態パラメータが、より大きい0分〜15分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-15min)、より大きい0分〜30分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-30min)、より大きい0分〜60分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-60min)、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項58】
改善された薬物動態パラメータが平均rBA0-15minを含み、改善が少なくとも約100%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項59】
平均rBA0-15minが、対象の血清において約120%〜1500%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項60】
改善された薬物動態パラメータが平均rBA0-30minを含み、改善が少なくとも約80%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項61】
改善された薬物動態パラメータが平均rBA0-60minを含み、改善が少なくとも60%である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項62】
改善された薬物動態パラメータが、より高い最高血中濃度(Cmax)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項63】
改善された薬物動態パラメータが、より短い最高血中濃度到達時間(Tmax)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項64】
改善された薬物動態パラメータが、増加した血中濃度時間プロファイル曲線下面積(AUC)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項65】
付加的な活性物質をさらに含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項66】
付加的な活性物質が、非晶質カフェイン、結晶カフェイン、少なくとも20重量%が非晶質であるカフェイン、またはそれらの組み合わせを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項67】
活性物質の少なくとも約25重量%、約30重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、または約98重量%が非晶質である、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項68】
少なくとも約30日、約60日、約120日、約180日、約360日、約720日、または約1080日の期間の後、密閉容器において、活性物質の少なくとも約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%を保持している、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項69】
容器が、約20℃〜約40℃、標準大気圧、約50%〜約75%の相対湿度で維持される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項70】
容器が、約25℃、標準大気圧、約50%の相対湿度で維持される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項71】
活性物質が約5μm以上の平均粒子サイズを有する、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項72】
粒子がpH調整剤を含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項73】
粒子が糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項74】
糖アルコールが、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリイトール、マルトエテトライトール(maltoetetraitol)、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項75】
活性物質、結晶セルロースである担体、およびマンニトールである糖アルコールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項76】
ジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩、マンニトール、および結晶セルロースを含む、請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項77】
HPMCである増粘剤をさらに含む、請求項75または76記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項78】
(1)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約20%で存在するジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約25%で存在するマンニトール;および
(3)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約55%で存在する結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項79】
(1)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約20%で存在するジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約5%で存在するHPMC;
(3)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約25%で存在するマンニトール;および
(4)鼻腔内薬学的粉末組成物の全重量の約50%で存在する結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項80】
(1)約1〜約8mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)約5〜約15mgのマンニトール;および
(3)約5〜約15mgの結晶セルロース
を含む、請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項81】
(1)約4mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)約5mgのマンニトール;および
(3)約11mgの結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項82】
(1)約4mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;
(2)約1mgのHPMC;
(3)約5mgのマンニトール;および
(4)約10mgの結晶セルロース
を含み、かつ
約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する、
請求項75記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項83】
インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、およびマンニトールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項84】
インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項85】
テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、およびマンニトールを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項86】
テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物。
【請求項87】
前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物を対象へ鼻腔内投与する工程を含む、方法。
【請求項88】
ヒト対象における疾患または状態の処置または防止において使用される、請求項87記載の方法。
【請求項89】
疾患または状態が頭痛、疼痛、ホルモン障害、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ストレス、不安、悪心、嘔吐症、攻撃性、疼痛、神経障害性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群、うつ、またはそれらの組み合わせである、請求項88記載の方法。
【請求項90】
処置が少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、1ヶ月、または1年の間継続される、請求項88または89記載の方法。
【請求項91】
投与が1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、または8回行われる、請求項87〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項92】
鼻腔内薬学的粉末組成物が単一単位用量である、請求項87〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項93】
鼻腔内薬学的粉末組成物が約5mg〜約50mgの単位用量である、請求項87〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項94】
単位用量が約20mg〜約30mgである、請求項93記載の方法。
【請求項95】
鼻腔内薬学的粉末組成物の単位投薬量が約0.1mg〜約10mgの活性物質を含有している、請求項93記載の方法。
【請求項96】
活性物質が約4mgの量で存在する、請求項95記載の方法。
【請求項97】
対象が霊長類である、請求項87〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項98】
対象がヒトである、請求項97記載の方法。
【請求項99】
対象がサルである、請求項97記載の方法。
【請求項100】
粒子を作製するために、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を噴霧乾燥する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する、
方法。
【請求項101】
粒子を作製するために、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を凍結乾燥する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する、
方法。
【請求項102】
粒子を作製するために、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を溶融押出する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法であって、
粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントが、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;
活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度が、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する、
方法。
【請求項103】
粒子が活性物質および増粘剤を含む、請求項100のいずれか一項記載の方法。
【請求項104】
粒子が活性物質および担体を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項105】
粒子が活性物質、担体、および糖アルコールを含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項106】
粒子が活性物質、担体、および増粘剤を含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項107】
粒子を付加的な量の担体と混和する工程をさらに含む、請求項100〜105のいずれか一項記載の方法。
【請求項108】
粒子を付加的な担体、付加的な増粘剤、またはそれらの組み合わせと混和する工程をさらに含む、請求項100〜107のいずれか一項記載の方法。
【請求項109】
粒子が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない、請求項100〜108のいずれか一項記載の方法。
【請求項110】
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する、請求項100〜109のいずれか一項記載の方法。
【請求項111】
粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む、請求項100〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項112】
非水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、請求項111記載の方法。
【請求項113】
粒子が増粘剤をさらに含み、担体が増粘剤より低い水溶性を有する、請求項111または112記載の方法。
【請求項114】
粒子が、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む、請求項100〜113のいずれか一項記載の方法。
【請求項115】
粒子が、オリゴ糖、多糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む、請求項100〜114のいずれか一項記載の方法。
【請求項116】
担体が、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項115記載の方法。
【請求項117】
粒子が、レーザー回折によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、請求項100〜116のいずれか一項記載の方法。
【請求項118】
担体が、レーザー回折によって測定された場合、約50〜約150μmの平均粒子サイズを有する、請求項117記載の方法。
【請求項119】
粒子が、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む、請求項100〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項120】
水溶性が、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される、請求項119記載の方法。
【請求項121】
粒子が担体をさらに含み、増粘剤が担体より高い水溶性を有する、請求項119または120記載の方法。
【請求項122】
粒子が、活性物質に結合する増粘剤を含む、請求項100〜121のいずれか一項記載の方法。
【請求項123】
粒子が担体をさらに含み、増粘剤が活性物質および担体に結合する、請求項122記載の方法。
【請求項124】
粒子が、多糖を含む増粘剤を含む、請求項100〜123のいずれか一項記載の方法。
【請求項125】
増粘剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項124記載の方法。
【請求項126】
粒子が、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約15〜約200μmの平均粒子サイズを有する、請求項100〜125のいずれか一項記載の方法。
【請求項127】
粒子が、レーザー回析によって測定された場合、約50〜約150μmの平均粒子サイズを有する、請求項126記載の方法。
【請求項128】
活性物質が、噴霧乾燥または凍結乾燥の前にメタノールに懸濁される、請求項100〜127のいずれか一項記載の方法。
【請求項129】
活性物質が、約5μm以上の平均粒子サイズを有する、請求項100〜128のいずれか一項記載の方法。
【請求項130】
粒子がpH調整剤を含む、請求項100〜129のいずれか一項記載の方法。
【請求項131】
粒子が糖アルコールを含む、請求項100〜130のいずれか一項記載の方法。
【請求項132】
糖アルコールが、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリイトール、マルトエテトライトール、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項131記載の方法。
【請求項133】
鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む、請求項100〜102のいずれか一項記載の方法。
【請求項134】
前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物を含有している、装置。
【請求項135】
単回使用のための請求項134記載の装置。
【請求項136】
活性物質、担体、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含む、粒子。
【請求項137】
増粘剤をさらに含む、請求項136記載の粒子。
【請求項138】
実質的に均一である、請求項136または137記載の粒子。
【請求項139】
粒子の少なくとも約10重量%、約15重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%、または約95重量%が、弱凝集しているか、強凝集しているか、またはそれらの組み合わせである、請求項136または137記載の粒子。
【請求項140】
実質的に弱凝集しているか、強凝集しているか、またはそれらの組み合わせである、請求項139記載の粒子。
【請求項141】
活性物質が担体、糖アルコール、またはそれらの組み合わせと共に強凝集しているかまたは弱凝集している、請求項139記載の粒子。
【請求項142】
糖アルコールが担体と共に強凝集しているかまたは弱凝集している、請求項139記載の粒子。
【請求項143】
活性物質がDHEまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項136〜142のいずれか一項記載の粒子。
【請求項144】
増粘剤がHPMCである、請求項136〜137のいずれか一項記載の粒子。
【請求項145】
担体が結晶セルロースである、請求項136〜144のいずれか一項記載の粒子。
【請求項146】
糖アルコールがマンニトールである、請求項136〜145のいずれか一項記載の粒子。
【請求項147】
平均直径が約15ミクロン〜約200ミクロンである、請求項136〜146のいずれか一項記載の粒子。
【請求項148】
平均直径が約50ミクロン〜約150ミクロンである、請求項147記載の粒子。
【請求項149】
平均直径が約20ミクロン〜約50ミクロンである、請求項147記載の粒子。
【請求項150】
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を実質的に含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を含有している;または
粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールからなる群より選択される少なくとも2種類の成分を含有している;または
鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、もしくはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む;または
粒子のうちの少なくとも一部が強凝集体である;または
粒子のうちの少なくとも一部が弱凝集体である;または
それらの組み合わせである、
請求項136〜149のいずれか一項記載の粒子。
【請求項151】
活性物質が遊離塩基型、塩型、またはそれらの組み合わせである、前記請求項のいずれか一項記載の鼻腔内薬学的粉末組成物または粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
相互参照
本願は、参照によってその全体が本明細書中に組み入れられる、2016年8月5日に出願された米国仮出願第62/371,298号に基づく恩典を主張する。
【0002】
参照による組み入れ
本明細書中に開示された全ての刊行物、特許、および特許出願は、個々の刊行物、特許、または特許出願が各々参照によって組み入れられると具体的に個々に示されたのと同一の程度に、参照によって組み入れられる。本明細書中に開示された用語と、組み入れられた参照における用語とが矛盾する場合には、本明細書中の用語が優先される。
【発明の概要】
【0003】
概要
この概要において提供される本発明の態様は、例示的なものに過ぎず、本明細書中に開示される選択的な態様の概要を提供するものである。例示的かつ選択的である概要は、特許請求の範囲を限定するものではなく、本明細書中に開示されたまたは企図された本発明の態様の範囲全体を提供するものではなく、本開示の範囲または特許請求の範囲に記載された本発明の態様を限定するかまたは制約するものと解釈されるべきではない。
【0004】
いくつかのケースにおいて、本開示は、活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを含む粒子を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を提供し、ここで、粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントは、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度は、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有し;鼻腔内投与された時の結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、鼻腔内薬学的粉末組成物が投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータは、同一の方法によって測定された場合、少なくとも約15%改善される。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む。いくつかの事例において、活性物質は、非ペプチド/非タンパク質薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイド、5-ヒドロキシトリプタミン1(5-HT1)受容体アゴニスト、CGRPアンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、制吐剤、うっ血除去薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、サルファ薬、抗結核薬、抗微生物剤、抗ウイルス剤、催眠鎮静薬、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、鎮静薬、精神治療剤、筋弛緩薬、抗アレルギー剤、抗リウマチ薬、強心薬、抗不整脈剤、降圧剤、利尿剤、冠拡張薬、抗認知症薬、脳活性化薬、脳循環寛解剤、抗パーキンソン病剤、抗高脂血症薬、抗潰瘍薬、肥満薬、糖尿病薬、止血薬、抗血栓剤、片頭痛薬、鎮咳薬、去痰薬、呼吸刺激薬、喘息薬、抗下痢薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗痛風薬、尿路疾患治療剤、性機能改善薬、子宮用剤、ステロイド、プロスタグランジン、ビタミン、解毒薬、重金属中毒治療剤、禁煙剤、抗アナフィラキシー剤、抗腫瘍剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル(acyatazanavir)、ネルフェナビル(nelfenavir)、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール(amopentobarbital)、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHC1、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン(DHE)、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミディタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、50,000ダルトン以下の分子量を有するペプチドまたはペプチド関連化合物である。いくつかの事例において、活性物質は、インスリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン(1-34)、グルカゴン様ペプチド1、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、オキシトシン、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジオテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、Cペプチド、シクロスポリン、FK-506、オクトレオチド、カルペリチド、プラムリンチド、ランレオチド、エプチフィバチド、アルビグルチド、パシレオチド、テリパラチド、エキセナチド、リラグルチド、エンフビルチド、ジコノチド、エカランチド、ミファムルチド、ネシリチド、ペギネサチド、アファメラノチド(afamelanotide)、リナクロチド、リキシセナチド、テデュグルチド、ベンチロミド、セルレチドジエチルアミン、デガレリクス、グレリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、それらのペプチド類似体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、低分子薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、抗片頭痛薬である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイドである。いくつかの事例において、活性物質は、DHEまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの事例において、活性物質は、DHEメシル酸塩である。いくつかの事例において、活性物質は、インドメタシン、ミダゾラム、フェノバルビタール、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの事例において、活性物質は、約5ミクロン以上の平均粒子サイズを有する。
【0005】
いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15〜約100μmまたは約15〜200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmまたは約50〜約150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、噴霧乾燥、凍結乾燥、または溶融押出されたものである。いくつかの事例において、活性物質は、担体、増粘剤、またはそれらの組み合わせへ噴霧乾燥されたものである。いくつかの事例において、溶解度は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む。いくつかの事例において、非水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤をさらに含み、担体は、増粘剤より低い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、多糖、オリゴ糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回折によって測定された場合、約5〜約100μmの平均粒子サイズを有する担体を含む。いくつかの事例において、担体は、レーザー回折によって測定された場合、約20または約23μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む。いくつかの事例において、水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、担体より高い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質に結合する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、活性物質および担体に結合する。いくつかの事例において、粒子は、多糖を含む増粘剤を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmまたは約15〜約200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15μmまたは約50〜約150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤、糖アルコール、および担体を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmまたは約15〜200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20μmまたは約50〜約150ミクロンの平均粒子サイズを有する。
【0006】
いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、流動化剤をさらに含む。いくつかの事例において、流動化剤は、リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、リン酸カルシウムは、第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、鼻腔内投与された時の結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、鼻腔内薬学的粉末組成物が対象へ投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータは、少なくとも約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約150%、約200%、約250%、約300%、約400%、または約500%改善される。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より大きい0分〜15分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-15min)、より大きい0分〜30分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-30min)、より大きい0分〜60分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-60min)、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-15minを含み、改善は、少なくとも約100%、例えば、少なくとも約115%または150%である。いくつかの事例において、平均rBA0-15minは、対象の血清において約150%〜1500%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-30minを含み、改善は、少なくとも約80%、例えば、少なくとも約115%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-60minを含み、改善は、少なくとも100%、例えば、少なくとも約115%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より高い最高血中濃度(Cmax)を含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より短い最高血中濃度到達時間(Tmax)を含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、増加した血中濃度時間プロファイル曲線下面積(AUC)を含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、付加的な活性物質をさらに含む。いくつかの事例において、付加的な活性物質は、非晶質カフェイン、結晶カフェイン、少なくとも20重量%が非晶質であるカフェイン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、活性物質の少なくとも約25重量%、約30重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、または約98重量%が非晶質である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、少なくとも約30日、約60日、約120日、約180日、約360日、約720日、または約1080日の期間の後、密閉容器において、活性物質の少なくとも約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%を保持している。いくつかの事例において、容器は、約20℃〜約40℃、標準大気圧、約50%〜約75%の相対湿度で維持される。いくつかの事例において、容器は、約25℃、標準大気圧、約50%の相対湿度で維持される。いくつかの事例において、結晶型は、多形を含む。
【0007】
いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物は、インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、およびマンニトールを含む。いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物は、インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩は、凍結乾燥型、非晶質、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、結晶セルロースは、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロースと、約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロースとを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、薬学的粉末組成物の全重量の約1〜15%で存在する、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるインドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩;薬学的粉末組成物の全重量の約70〜95%で存在する、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロース;薬学的粉末組成物の全重量の約1〜20%で存在する、約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロース;および薬学的粉末組成物の全重量の約0.5〜5%で存在する第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、薬学的粉末組成物の全重量の約5%で存在する、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるインドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩;薬学的粉末組成物の全重量の約84%で存在する、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロース;薬学的粉末組成物の全重量の約10%で存在する、約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロース;および薬学的粉末組成物の全重量の約1%で存在する第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約0.5〜5mgの、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるインドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩;約10〜18mgの、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;約1〜10mgの、約50μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;および約0.1〜2mgの第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約1mgの、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるインドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩;約16.8mgの、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;約2mgの、約50μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;および約0.2mgの第三リン酸カルシウムを含む。
【0008】
いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物は、テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、およびマンニトールを含む。いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物は、テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩は、凍結乾燥型、非晶質、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、結晶セルロースは、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロースと、約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロースとを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、薬学的粉末組成物の全重量の約1〜20%で存在する、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるテストステロンまたは薬学的に許容されるその塩;薬学的粉末組成物の全重量の約70〜95%で存在する、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロース;薬学的粉末組成物の全重量の約1〜20%で存在する、約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロース;および薬学的粉末組成物の全重量の約0.5〜5%で存在する第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、薬学的粉末組成物の全重量の約10%で存在する、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるテストステロンまたは薬学的に許容されるその塩;薬学的粉末組成物の全重量の約79%で存在する、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロース;薬学的粉末組成物の全重量の約10%で存在する、約50μmの平均粒子サイズを有する第2の結晶セルロース;および薬学的粉末組成物の全重量の約1%で存在する第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約1〜10mgの、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるテストステロンまたは薬学的に許容されるその塩;約10〜18mgの、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;約1〜10mgの、約50μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;および約0.1〜2mgの第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約2mgの、例えば、凍結乾燥されておりかつ/または非晶質であるテストステロンまたは薬学的に許容されるその塩;約15.8mgの、約20〜23μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;約2mgの、約50μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース;および約0.2mgの第三リン酸カルシウムを含む。
【0009】
いくつかのケースにおいて、本開示は、活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを含む粒子を含む薬学的粉末組成物を対象へ鼻腔内投与する工程を含む方法を提供し、ここで、粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントは、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の溶解度は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有し;かつ薬学的粉末組成物の鼻腔内投与は、結晶型活性物質を含む対応する組成物の鼻腔内投与と比較して、同一の方法によって測定された場合、少なくとも約15%、活性物質の薬物動態パラメータを改善する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む。いくつかの事例において、活性物質は、非ペプチド/非タンパク質薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイド、5-ヒドロキシトリプタミン1(5-HT1)受容体アゴニスト、CGRPアンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、制吐剤、うっ血除去薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、サルファ薬、抗結核薬、抗微生物剤、抗ウイルス剤、催眠鎮静薬、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、鎮静薬、精神治療剤、筋弛緩薬、抗アレルギー剤、抗リウマチ薬、強心薬、抗不整脈剤、降圧剤、利尿剤、冠拡張薬、抗認知症薬、脳活性化薬、脳循環寛解剤、抗パーキンソン病剤、抗高脂血症薬、抗潰瘍薬、肥満薬、糖尿病薬、止血薬、抗血栓剤、片頭痛薬、鎮咳薬、去痰薬、呼吸刺激薬、喘息薬、抗下痢薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗痛風薬、尿路疾患治療剤、性機能改善薬、子宮用剤、ステロイド、プロスタグランジン、ビタミン、解毒薬、重金属中毒治療剤、禁煙剤、抗アナフィラキシー剤、抗腫瘍剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル、ネルフェナビル、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHCl、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミジタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、50,000ダルトン以下の分子量を有するペプチドまたはペプチド関連化合物である。いくつかの事例において、活性物質は、インスリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン(1-34)、グルカゴン様ペプチド1、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、オキシトシン、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジオテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、Cペプチド、シクロスポリン、FK-506、オクトレオチド、カルペリチド、プラムリンチド、ランレオチド、エプチフィバチド、アルビグルチド、パシレオチド、テリパラチド、エキセナチド、リラグルチド、エンフビルチド、ジコノチド、エカランチド、ミファムルチド、ネシリチド、ペギネサチド、アファメラノチド、リナクロチド、リキシセナチド、テデュグルチド、ベンチロミド、セルレチドジエチルアミン、デガレリクス、グレリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、それらのペプチド類似体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、低分子薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、抗片頭痛薬である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイドである。いくつかの事例において、活性物質は、ジヒドロエルゴタミン(DHE)または薬学的に許容されるその塩である。いくつかの事例において、活性物質は、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩である。いくつかの事例において、活性物質は、インドメタシン、ミダゾラム、フェノバルビタール、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩である。いくつかの事例において、活性物質は、約5ミクロン以上の平均粒子サイズを有する。
【0010】
いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15〜約100μmまたは約15〜200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmまたは約50〜150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、噴霧乾燥されたものである。いくつかの事例において、活性物質は、粒子が形成されるよう、担体、増粘剤、またはそれらの組み合わせへ噴霧乾燥される。いくつかの事例において、溶解度は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む。いくつかの事例において、非水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤をさらに含み、担体は、増粘剤より低い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、オリゴ糖、多糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回折によって測定された場合、約10〜約100μmの平均粒子サイズを有する担体を含む。いくつかの事例において、担体は、レーザー回折によって測定された場合、約20または約23μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む。いくつかの事例において、水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、担体より高い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質に結合する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、活性物質および担体に結合する。いくつかの事例において、粒子は、多糖を含む増粘剤を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15μmまたは約50〜150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤、糖アルコール、および担体を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmまたは約15〜200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20μmまたは約50〜150ミクロンの平均粒子サイズを有する。
【0011】
いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、流動化剤をさらに含む。いくつかの事例において、流動化剤は、第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物の投与は、結晶型活性物質を含む対応する組成物の投与と比較した時、少なくとも約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%、約100%、約150%、約200%、約250%、約300%、約400%、または約500%、活性物質の薬物動態パラメータを改善する。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より大きい0分〜15分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-15min)、より大きい0分〜30分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-30min)、より大きい0分〜60分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-60min)、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-15minを含み、改善は、少なくとも約100%、例えば、少なくとも約115%または約150%である。いくつかの事例において、平均rBA0-15minは、対象の血清において約150%〜1500%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-30minを含み、改善は、少なくとも約80%、例えば、少なくとも約115%である。いくつかの事例において、改善は、約400%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-60minを含み、改善は、少なくとも100%、例えば、少なくとも約115%である。いくつかの事例において、改善は、約200%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より高い最高血中濃度(Cmax)を含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より短い最高血中濃度到達時間(Tmax)を含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、増加した血中濃度時間プロファイル曲線下面積(AUC)を含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、付加的な活性物質をさらに含む。いくつかの事例において、付加的な活性物質は、非晶質カフェイン、結晶カフェイン、少なくとも20重量%が非晶質であるカフェイン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、活性物質の少なくとも約25重量%、約30重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、または約98重量%が非晶質である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、少なくとも約30日、約60日、約120日、約180日、約360日、約720日、または約1080日の期間の後、密閉容器において、活性物質の少なくとも約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%を保持している。いくつかの事例において、容器は、約20℃〜約40℃、標準大気圧、約50%〜約75%の相対湿度で維持される。いくつかの事例において、容器は、約25℃、標準大気圧、約50%の相対湿度で維持される。いくつかの事例において、結晶型は、多形を含む。いくつかの事例において、方法は、ヒト対象における疾患または状態の処置において使用される。いくつかの事例において、疾患または状態は、頭痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ストレス、不安、悪心、嘔吐症、攻撃性、疼痛、神経障害性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群、うつ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、疾患または状態は、頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、片頭痛、群発頭痛、持続性片側頭痛、慢性頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、頭痛は、片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、前兆を伴う片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、前兆を伴わない片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、中程度または重度である。いくつかの事例において、頭痛は、急性である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、1ヶ月、または1年の間投与される。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物の投与は、1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、または8回である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、単一単位用量である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約5mg〜約50mg、例えば、約20mgの単位用量である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物の単位投薬量は、約0.1mg〜約10mgの活性物質、例えば、約4mgを含有している。いくつかの事例において、対象は、霊長類である。いくつかの事例において、対象は、ヒトである。いくつかの事例において、対象は、サルである。
【0012】
いくつかのケースにおいて、本開示は、粒子を作製するため、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーと共に活性物質を噴霧乾燥するか、凍結乾燥するか、または溶融押出する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法を提供し、ここで、粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントは、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度は、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質および増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、活性物質および担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、活性物質、担体、および増粘剤を含む。いくつかの事例において、方法は、粒子を付加的な量の担体と混和する工程をさらに含む。いくつかの事例において、方法は、粒子を付加的な担体、付加的な増粘剤、またはそれらの組み合わせと混和する工程をさらに含む。いくつかの事例において、粒子は、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない。いくつかの事例において、溶解度は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む。いくつかの事例において、非水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤をさらに含み、担体は、増粘剤より低い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、オリゴ糖、多糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回折によって測定された場合、約15〜約100μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、担体は、レーザー回折によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む。いくつかの事例において、水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、担体より高い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質に結合する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、活性物質および担体に結合する。いくつかの事例において、粒子は、多糖を含む増粘剤を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmまたは約15〜200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15μmまたは約50〜150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤、糖アルコール、および担体を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20μm〜100μm、20〜50μm、または約50〜150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、活性物質は、増粘剤と共に噴霧乾燥されるか、凍結乾燥されるか、または溶融押出される。いくつかの事例において、方法は、例えば、全ての成分を混合した後、流動床造粒を使用する工程をさらに含む。
【0013】
いくつかのケースにおいて、本開示は、疾患または状態の処置における、本明細書中に開示された鼻腔内薬学的粉末組成物の使用を提供する。いくつかの事例において、疾患または状態は、頭痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、パーキンソン病、ストレス/不安、悪心、嘔吐症、攻撃性、疼痛、神経障害性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群、またはうつである。いくつかの事例において、疾患または状態は、頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、片頭痛、群発頭痛、持続性片側頭痛、慢性頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、頭痛は、片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、前兆を伴う片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、前兆を伴わない片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、中程度または重度である。いくつかの事例において、頭痛は、急性である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、1ヶ月、または1年の間投与される。いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物は、1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、または8回投与される。いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物は、例えば、約5〜50mgまたは約20mgの量の単一単位用量である。いくつかの事例において、鼻腔内薬学的粉末組成物の単位投薬量は、約0.1mg〜約10mgの活性物質、例えば、約4mgを含有している。いくつかの事例において、対象は、霊長類である。いくつかの事例において、対象は、ヒトである。いくつかの事例において、対象は、サルである。
【0014】
いくつかのケースにおいて、本開示は、本明細書中に開示された薬学的粉末組成物を含有している装置を提供する。いくつかの事例において、装置は、単回使用のためのものである。
【0015】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、5μmより大きい平均粒子サイズを有する。
【0016】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、噴霧乾燥または凍結乾燥の前にメタノールに懸濁される。
【0017】
いくつかのケースにおいて、活性物質は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約1〜30重量%(例えば、1〜10重量%)、例えば、約20重量%または約3重量%の量で存在する。
【0018】
いくつかのケースにおいて、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約0.05〜2重量%または約0.05〜10重量%、例えば、約0.3重量%または約5重量%の量で存在する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約20〜95重量%、例えば、約20重量%、約25重量%、約40重量%、約60重量%、約25重量%、約50重量%、約75重量%、または約90重量%の量で存在する糖アルコールを含む。いくつかの事例において、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約1〜40重量%、例えば、約2.5重量%、約5重量%、約15重量%、または約25重量%の量で存在するpH調整剤を含む。
【0019】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された粒子または組成物は、pH調整剤を含む。いくつかの事例において、pH調整剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、酒石酸リチウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リチウム、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸、硫酸、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マレイン酸、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、コハク酸、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、カコハク酸ルシウム、フマル酸、グルタミン酸、ギ酸、リンゴ酸、塩酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、アンモニア溶液、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0020】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された粒子または組成物は、糖アルコールを含む。いくつかの事例において、糖アルコールは、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリイトール、マルトエテトライトール(maltoetetraitol)、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0021】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された薬物動態パラメータは、鼻腔内投与の約2分後、約5分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約45分後、約60分後、約120分後、または約180分後である一つまたは複数の時点で収集された血液試料または血漿試料の分析によって決定される。いくつかの事例において、分析は、血液試料中または血漿試料中のDHE、8'-ヒドロキシ-DHE、またはそれらの組み合わせの血漿中濃度の測定を含む。いくつかの事例において、分析は、液体クロマトグラフィ(LC)、質量分析(MS)、またはそれらの組み合わせによって実施される。いくつかの事例において、分析は、LC/MS/MS法によって実施される。
【0022】
いくつかの事例において、本明細書中に開示された薬学的粉末組成物は、ジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩、マンニトール、および結晶セルロースを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、HPMCをさらに含む。いくつかのケースにおいて、本開示は、(1)約1〜約8mg、例えば、4mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;(2)約5〜約15mg、例えば、5mgのマンニトール;および(3)約5〜約15mg、例えば、11mgの結晶セルロース、を含む薬学的粉末組成物を提供する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約20〜約100ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、鼻腔内投与用である。いくつかのケースにおいて、本開示は、(1)薬学的粉末組成物の全重量の約20%で存在するジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;任意で(2)薬学的粉末組成物の全重量の約5%で存在するHPMC;(3)薬学的粉末組成物の全重量の約25%で存在するマンニトール;および(4)薬学的粉末組成物の全重量の約50%または55%で存在する結晶セルロースを含み、かつ約50〜約150ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する薬学的粉末組成物を提供する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、鼻腔内投与用である。いくつかのケースにおいて、本開示は、(1)約4mgのジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;(2)約1mgのHPMC;(3)約5mgのマンニトール;および(4)約10mgの結晶セルロースを含み、かつ約50〜約150ミクロンの平均粒子サイズ直径を有する薬学的粉末組成物を提供する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、鼻腔内投与用である。
【0023】
いくつかのケースにおいて、本開示は、活性物質、担体、糖アルコール、またはそれらの組み合わせを含む粒子を提供する。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤をさらに含む。いくつかの事例において、粒子は、実質的に均一である。いくつかの事例において、粒子の少なくとも約10重量%、約15重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約80重量%、約90重量%、または約95重量%が、弱凝集(agglomerate)しているか、強凝集(aggregate)しているか、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、粒子の約10重量%〜15重量%、約20重量%〜30重量%、約40重量%〜50重量%、約60重量%〜70重量%、約80重量%〜90重量%、約95重量%〜99重量%、約10重量%〜25重量%、約20重量%〜40重量%、約40重量%〜60重量%、約60重量%〜80重量%、約80重量%〜95重量%、約10重量%〜30重量%、約10重量%〜40重量%、約10重量%〜50重量%、約30重量%〜70重量%、約50重量%〜90重量%、または約70重量%〜99重量%が、弱凝集しているか、強凝集しているか、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、粒子は、実質的に弱凝集しているか、強凝集しているか、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、活性物質は、担体、糖アルコール、またはそれらの組み合わせと共に強凝集しているかまたは弱凝集している。いくつかの事例において、糖アルコールは、担体と共に強凝集しているかまたは弱凝集している。いくつかの事例において、活性物質は、DHEまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの事例において、増粘剤は、HPMCである。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロースである。いくつかの事例において、糖アルコールは、マンニトールである。いくつかの事例において、粒子の平均直径は、約15ミクロン〜約200ミクロン、例えば、約50ミクロン〜約150ミクロンまたは約20ミクロン〜約50ミクロンである。
【0024】
いくつかの事例において、本明細書中に開示された鼻腔内薬学的粉末組成物は、一つまたは複数の以下の特色を有する粒子を含む:本明細書中に開示された粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を実質的に含有している;または粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される1種類の成分を含有している;または粒子のうちの少なくとも一部が、活性物質、増粘剤、担体、pH調整剤、および糖アルコールからなる群より選択される少なくとも2種類の成分を含有している;または鼻腔内薬学的粉末組成物が、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、もしくはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む;または粒子のうちの少なくとも一部が、強凝集体である;または粒子のうちの少なくとも一部が、弱凝集体である;またはそれらの組み合わせである。いくつかのケースにおいて、本開示は、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む弱凝集した粒子を提供する。いくつかの事例において、活性物質は、DHEまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの事例において、増粘剤は、HPMCである。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロースである。いくつかの事例において、糖アルコールは、マンニトールである。いくつかの事例において、弱凝集した粒子の平均直径は、約15ミクロン〜約200ミクロンである。いくつかの事例において、弱凝集した粒子の平均直径は、約50ミクロン〜約150ミクロンである。
【0025】
本開示の付加的な局面および利点は、本開示の例示的な態様のみが示され記載される以下の詳細な説明から、当業者に容易に明らかになるであろう。理解されるように、全て本開示から逸脱することなく、本開示は、他の異なる事例を有することができ、そのいくつかの詳細は、様々な明白な点で修飾され得る。従って、図面および説明は、例示的なものと見なされるべきであって、制限的なものと見なされるべきではない。
【0026】
本発明の新規の特色は、添付の特許請求の範囲において詳細に示される。本発明の原理が利用される例示的な事例を示す以下の詳細な説明、ならびに(本明細書中、「図(figure)」および「図(FIG)」とも呼ばれる)添付の図面を参照することによって、本発明の特色および利点のよりよい理解が得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【0027】
図1図1A〜1Fは、0〜180分間の様々なDHE製剤の試験からのサルにおけるDHE薬物動態プロファイルを比較する一連の線グラフである。
図2図2Aおよび2Bは、サルにおいて試験された様々なDHE製剤のAUCプロファイルを比較する一連の棒グラフである。
図3図3A、3B、および3Cは、様々なDHE製剤を比較する一連のX線回折スペクトルオーバーレイである。
図4図4は、様々なDHE製剤の一連の走査型電子顕微鏡(SEM)スキャンである。
図5図5は、サルにおける血漿中インドメタシン濃度時間プロファイルを示すグラフである。
図6図6は、凍結乾燥インドメタシンおよび未処理のインドメタシンのX線回折スペクトルを示すグラフである。
図7図7は、サルにおける血漿中テストステロン濃度時間プロファイルを示すグラフである。
図8図8は、凍結乾燥テストステロンおよび未処理のテストステロンのX線回折スペクトルを比較するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【0028】
詳細な説明
他に定義されない限り、本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、全て、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同一の意味を有する。本明細書中に記載されたものと類似しているかまたは等価である任意の方法および材料が、本明細書中の組成物または単位用量の実施または試験において使用され得るが、いくつかの方法および材料がここに記載される。他に言及されない限り、本明細書中で利用されるかまたは企図される技術は、標準的な方法論である。材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定的ではない。
【0029】
一つまたは複数の本発明の事例の詳細は、添付の図面、特許請求の範囲、および本明細書中の説明において示される。明示的に排除されない限り、本明細書中に開示され企図された本発明の事例の他の特色、目的、および利点が、他の事例と組み合わせられてもよい。
【0030】
他に示されない限り、非限定的な用語、例えば、「含有している(contain)」、「含有している(containing)」、「含む(include)」、「含む(including)」等は、含む(comprising)を意味する。
【0031】
単数形「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、前後関係がそうでないことを明白に指示しない限り、複数の指示を含んで、本明細書中で使用される。従って、逆のことが示されない限り、本願において示された数的パラメータは、本発明によって得ることが求められる所望の特性に依って変動し得る近似値である。
【0032】
他に示されない限り、本明細書中のいくつかの事例は、数的範囲を企図する。数的範囲が提供される時、他に示されない限り、範囲には、範囲の端点が含まれる。他に示されない限り、数的範囲には、明示的に記述されたかのごとく、その中の全ての値および部分範囲が含まれる。他に示されない限り、本明細書中の数的範囲および/または数値は、その数的範囲および/または数値の80〜125%であり得る。
【0033】
標準大気(記号:大気)は、760mmHg(トル)、29.92inHg、または14.696psiと等しい、101325Pa(1.01325バール)として定義された圧力の単位である。
【0034】
いくつかの事例において、改善は、以下のように計算される。
改善=(|I-C|/C)×DI/DC×100%
I=本発明の組成物からの改善された値
C=比較組成物または従来の組成物からの対照値
DI=本発明の組成物の用量
DC=比較組成物または従来の組成物の用量
【0035】
他に示されない限り、相対的バイオアベイラビリティ(rBA)は、[(非晶質APIを含む調製物のAUC/非晶質を含む調製物の用量)/(100%結晶を含む調製物のAUC/100%結晶の調製物の用量)×100%]に等しい。
【0036】
いくつかの事例において、緩衝剤は、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、結晶リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸、無水クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、およびリン酸緩衝生理食塩水からなる群より選択される。
【0037】
他に示されない限り、「増粘剤」という用語は、活性物質の粒子サイズおよび/または組成物の粘度を増加させる賦形剤をさす。いくつかの事例において、本明細書中に開示された増粘剤は、非共有結合性の相互作用、例えば、水素結合またはファンデルワールス力を介して、活性物質および/または担体に結合する。
【0038】
他に示されない限り、「平均粒子サイズ」とは、強凝集していない状態の粉末の粒子サイズ分布をさすことができる。いくつかの事例において、平均粒子サイズとは、例えば、全ての測定可能な粒子のサイズ測定値の合計を、測定された粒子の総数で割ったものとして計算される平均粒子サイズをさす。いくつかの事例において、平均粒子サイズとは、中央粒子サイズをさし、例えば、測定された全ての測定可能な粒子の約50%が、定義された中央粒子サイズ値より小さい粒子サイズを有し、測定された全ての測定可能な粒子の約50%が、定義された中央粒子サイズ値より大きい粒子サイズを有することを示す。いくつかの事例において、平均粒子サイズとは、最頻粒子サイズをさし、例えば、最も高頻度に存在する粒子サイズ値を示す。いくつかの事例において、球状粒子の場合、平均粒子サイズは、粒子の直径の測定値である。いくつかの事例において、非球状粒子の場合、平均粒子サイズは、最長もしくは最短の直径、周囲長、投影面積の測定値であるか、または等価な球径による。一次粒子直径は、レーザー回析粒子サイズ分析装置を使用して決定され得る。いくつかの事例において、粒子サイズ分析装置は、Malvern Instruments Limited製のMastersizer 2000であり得る。
【0039】
本明細書中に開示された薬物動態データ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180min、AUC0-inf、T1/2)は、本明細書中に開示された粉末組成物が投与された後、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。あるいは、本明細書中に開示された薬物動態データ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180min、AUC0-inf、T1/2)は、本明細書中に開示された粉末組成物が投与された後、ヒト対象から測定され得る。いくつかの事例において、ジヒドロエルゴタミン、またはその複合体、キレート、塩、水和物、多形、もしくはイオン対のような活性物質は、8-ヒドロキシジヒドロエルゴタミンの平均ピーク血漿中濃度(Cmax)が10,000pg/mlより高くなり、8-ヒドロキシジヒドロエルゴタミンの平均Cmax到達時間(Tmax)が45分より長くなるような速度で投与される。
【0040】
活性物質を含む組成物が、本明細書中に提示される。いくつかの事例において、活性物質は、遊離塩基型である。いくつかの事例において、活性物質は、薬学的に許容される塩型である。いくつかの事例において、「実質的に」という用語は、言及された主題の80〜100%を意味し得る。いくつかの事例において、弱凝集体とは、弱い物理的な力によって結合した別々の粒子の緩い集積を意味し得る。いくつかの事例において、強凝集体とは、強い化学的な力または焼結力によって結合した別々の粒子の密なクラスタを意味し得る。
【0041】
鼻腔内投与とは、本明細書中に提示された粉末組成物に関して、本明細書中で使用されるように、他に特記されない限り、ヒト気道粒子ドシメトリーを推定するために使用される計算モデル、マルチプルパスパーティクルドシメトリー(multiple path particle dosimetry)(MPPD)モデル分析(例えば、Anjilvel,S.and Asgharian,B.(1995)Fundam.Appl.Toxicol.28,41-50;およびNational Institute for Public Health and the Environment(RIVM)(2002)Multiple Path Particle Dosimetry Model(MPPD v 1.0):A Model for Human and Rat Airway Particle Dosimetry.Bilthoven,The Netherlands.RIVA Report 650010030を参照すること)によって、またはAndersen Cascade Impactorを介して測定された場合、粉末組成物の少なくとも95±5%が鼻腔へ投与される投与をさす。
【0042】
いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の中の粒子の90%以上が、150μm未満の直径を有し、粉末組成物の中の粒子の5%以下が、10μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の中の粒子の全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmである。
【0043】
いくつかの事例において、活性物質または薬学的に許容されるその塩、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む組成物をヒトへ鼻腔内投与する工程を含む、疾患または状態、例えば、疼痛、頭痛(例えば、片頭痛)、ホルモン障害を処置する方法が、本明細書中に提示され、ここで、組成物は、液体溶液または液体スプレー組成物ではない。特記されない限り、そのような組成物は、本明細書中で、粉末組成物と呼ばれる。いくつかの事例において、本明細書中に開示された方法は、活性物質、約100μm以下の平均粒子直径サイズを有する結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む粉末組成物を鼻腔内投与する工程を含む。全体において、他に特記されない限り、「約」とは、値の±10%以内を意味する。例えば、成分が混合物の「約70%」を占めると述べられた場合、その成分は混合物の63%および77%の範囲内を占めることが暗示される。さらに、「約」が使用される事例においては、「約」に関連した正確な値を含む事例も、企図されることが理解されるべきである。例えば、事例が「約0.5ミリグラム(mg)の活性物質」を記載する時、「0.5mgの活性物質」を記載する事例も、本明細書中で企図され記載されている。
【0044】
いくつかのケースにおいて、活性物質、粉末組成物の全重量の約10%を構成する、約50〜55μm、例えば、50μmの平均粒子サイズ直径を有する結晶セルロース部分、粉末組成物の全重量の約3〜約90%、例えば、8〜約90%を構成する、約20μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース部分を含み、任意で、流動化剤を含む粉末組成物を、鼻腔内投与する工程を含む、疾患または状態、例えば、疼痛、頭痛(例えば、片頭痛)、ホルモン障害を処置する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、方法の一部として利用される粉末組成物は、本明細書中に開示された活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。全体において、他に特記されない限り、本明細書中に提示された粉末組成物に関して、重量パーセント(%)とは、重量重量パーセント(%)(W/W%)をさす。
【0045】
いくつかのケースにおいて、疾患または状態、例えば、疼痛、頭痛(例えば、片頭痛)、ホルモン障害を処置する方法と共に使用され得る粉末組成物が、本明細書中に提供され、ここで、粉末組成物は、活性物質または薬学的に許容されるその塩を含む。いくつかの事例において、(a)活性物質、(b)結晶セルロース、例えば、約100μm以下の平均粒子直径サイズを有する結晶セルロース;および(c)第三リン酸カルシウムを含む粉末組成物が、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、活性物質、粉末組成物の全重量の約10%を構成する、約50〜55μm、例えば、50μmの平均粒子サイズ直径を有する結晶セルロース部分、粉末組成物の全重量の約3%〜約90%、例えば、約8〜約90%を構成する、約20μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース部分を含み、任意で、流動化剤を含む粉末組成物が、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、粉末組成物は、本明細書中に開示された活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。いくつかの事例において、粉末組成物の中の粒子の約90%以上が、150μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、組成物の全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmである。いくつかの事例において、粉末組成物の中の粒子の約5%以下が、10μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、粉末組成物の中の粒子の約90%以上が、150μm未満の直径を有し;組成物の全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmであり;かつ粉末組成物の中の粒子の約5%以下が、10μm未満の直径を有する。
【0046】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された粉末組成物は、活性物質、結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、結晶セルロースは、第1の結晶セルロース(例えば、約20μmの平均粒子サイズ)と、第2の結晶セルロース(例えば、約50μmの平均粒子サイズ)とを含む。
【0047】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された粉末組成物は、約53°以下、例えば、約53°、52°、51°、50°、48°、46°、44°、42°、40°、38°、36°、34°、32°、30°、28°、26°、24°、22°、20°、またはそれ以下の安息角を有する。
【0048】
いくつかのケースにおいて、疾患または状態、例えば、頭痛、疼痛、またはホルモン障害を処置するために使用される方法および組成物が、本明細書中に提示される。例えば、方法および組成物は、片頭痛を処置するために使用される。いくつかの事例において、片頭痛を処置する方法は、前兆を伴う片頭痛または前兆を伴わない片頭痛の急性処置の方法である。いくつかの事例において、粉末組成物の少なくとも一部分が、ヒトの片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の少なくとも一部分が、ヒトの各鼻孔へ投与される。例えば、方法のいくつかの事例において、組成物の約半分が一方の鼻孔へ投与され、組成物の約半分がヒトの他方の鼻孔へ投与される。
【0049】
いくつかのケースにおいて、本開示は、本明細書中に開示された薬学的粉末組成物を含有している装置を提供する。いくつかの事例において、装置は、単回使用のためのものである。
【0050】
活性物質および組成物
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、非ペプチド/非タンパク質薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイド、5-ヒドロキシトリプタミン1(5-HT1)受容体アゴニスト、CGRPアンタゴニスト、NK-1受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、制吐剤、うっ血除去薬、オピオイド受容体アゴニスト、抗生物質、抗真菌剤、サルファ薬、抗結核薬、抗微生物剤、抗ウイルス剤、催眠鎮静薬、抗てんかん剤、麻薬性鎮痛薬、非麻薬性鎮痛薬、鎮静薬、精神治療剤、筋弛緩薬、抗アレルギー剤、抗リウマチ薬、強心薬、抗不整脈剤、降圧剤、利尿剤、冠拡張薬、抗認知症薬、脳活性化薬、脳循環寛解剤、抗パーキンソン病剤、抗高脂血症薬、抗潰瘍薬、肥満薬、糖尿病薬、止血薬、抗血栓剤、片頭痛薬、鎮咳薬、去痰薬、呼吸刺激薬、喘息薬、抗下痢薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗痛風薬、尿路疾患治療剤、性機能改善薬、子宮用剤、ステロイド、プロスタグランジン、ビタミン、解毒薬、重金属中毒治療剤、禁煙剤、抗アナフィラキシー剤、抗腫瘍剤、免疫刺激薬、免疫抑制薬、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、活性物質は、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル、ネルフェナビル、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHCl、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミジタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0051】
いくつかの事例において、活性物質は、例えば、約1000グラム/モル(g/mol)、約750g/mol、または約500g/molより小さい分子量を有する低分子薬物である。いくつかの事例において、活性物質は、抗片頭痛薬である。いくつかの事例において、活性物質は、麦角アルカロイドである。いくつかの事例において、活性物質は、ジヒドロエルゴタミン(DHE)または薬学的に許容されるその塩、例えば、DHEメシル酸塩である。いくつかの事例において、活性物質は、インドメタシン、ミダゾラム、またはフェノバルビタールである。いくつかの事例において、活性物質は、インドメタシンまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの事例において、活性物質は、テストステロンまたは薬学的に許容されるその塩である。
【0052】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、約10,000ダルトン(Da)以下、約20,000(Da)以下、約30,000(Da)以下、約40,000(Da)以下、または約50,000ダルトン以下の分子量を有するペプチドまたはペプチド関連化合物である。いくつかの事例において、活性物質は、インスリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン(1-34)、グルカゴン様ペプチド1、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、オキシトシン、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジオテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、Cペプチド、シクロスポリン、FK-506、オクトレオチド、カルペリチド、プラムリンチド、ランレオチド、エプチフィバチド、アルビグルチド、パシレオチド、テリパラチド、エキセナチド、リラグルチド、エンフビルチド、ジコノチド、エカランチド、ミファムルチド、ネシリチド、ペギネサチド、アファメラノチド、リナクロチド、リキシセナチド、テデュグルチド、ベンチロミド、セルレチドジエチルアミン、デガレリクス、グレリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、それらのペプチド類似体、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【0053】
本明細書中に提示された方法および組成物は、遊離塩基、塩、水和物、多形、異性体、ジアステレオマー、プロドラッグ、代謝物質、イオン対複合体、またはキレートの型の活性物質を利用することができる。活性物質は、無機の酸もしくは塩基または有機の酸もしくは塩基を含む、薬学的に許容される無毒の酸または塩基を使用して形成され得る。いくつかの事例において、本明細書中に提示された方法および組成物に関して利用され得る活性物質は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ(furoic)酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ(pamoic)酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、またはp-トルエンスルホン酸を含むが、これらに限定されるわけではない酸に由来する薬学的に許容される塩である。いくつかの事例において、活性物質は、メタンスルホン酸の塩である。DHEのメタンスルホン酸塩の別名は、DHEメシル酸塩である。本明細書中に記載された方法において使用され得る薬学的に許容される塩のさらなる説明については、例えば、参照によってその全体が本明細書中に組み入れられるS.M.Barge et al.,"Pharmaceutical Salts,"1977,J.Pharm.Sci.66:1-19を参照すること。
【0054】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質または組成物の平均粒子サイズは、約100マイクロメートル(μm)未満、例えば、約95μm、約90μm、約85μm、約80μm、約75μm、約70μm、約65μm、約60μm、約55μm、約50μm、約45μm、約40μm、約35μm、約30μm、約25μm、約20μm、約15μm、約10μm、約5μm、またはそれ以下である。いくつかの事例において、本明細書中に開示された活性物質または組成物の平均粒子サイズは、10μmより大きく、例えば、約250μm、約200μm、約190μm、約180μm、約170μm、約160μm、約150μm、約140μm、約130μm、約120μm、約110μm、約100μm、約95μm、約90μm、約85μm、約80μm、約75μm、約70μm、約65μm、約60μm、約55μm、約50μm、約45μm、約40μm、約35μm、約30μm、約25μm、約20μm、または約15μmより大きい。活性物質または粉末組成物の粒子サイズは、約20〜100ミクロン、約25〜150ミクロン、約25〜175ミクロン、約25〜200ミクロン、約25〜250ミクロン、約25〜300ミクロン、約50〜150ミクロン、約50〜175ミクロン、約50〜200ミクロン、約50〜250ミクロン、約50〜300ミクロン、約10〜100μm、例えば、約約15〜90μm、約15〜80μm、約15〜70μm、約15〜60μm、約15〜50μm、約15〜40μm、約15〜30μm、約15〜20μm、約15〜20μm、約10〜90μm、約10〜80μm、約10〜70μm、約10〜60μm、約10〜50μm、約10〜40μm、約10〜30μm、約10〜20μm、約20〜90μm、約20〜80μm、約20〜70μm、約20〜60μm、約20〜50μm、約20〜40μm、約20〜30μm、約30〜90μm、約30〜80μm、約30〜70μm、約30〜60μm、約30〜50μm、約30〜40μm、約40〜90μm、約40〜80μm、約40〜70μm、約40〜60μm、約40〜50μm、約50〜90μm、約50〜80μm、約50〜70μm、約50〜60μm、約60〜90μm、約60〜80μm、約60〜70μm、約70〜90μm、約70〜80μm、または約80〜90μmであり得る。活性物質または組成物の平均粒子サイズは、約5.0μm、約5.5μm、約6.0μm、約6.5μm、約7.0μm、約7.5μm、約8.0μm、約8.5μm、約9.0μm、約9.5μm、約10μm、約11μm、約12μm、約13μm、約14μm、約15μm、約16μm、約17μm、約18μm、約19μm、約20μm、約25μm、約30μm、約35μm、約40μm、約45μm、約50μm、約55μm、約60μm、約65μm、約70μm、約75μm、約80μm、約85μm、約90μm、約95μm、または約100μmであり得る。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の90%以上が、150μm未満の粒子直径を有し、粒子の5%以下が、5μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の全体平均粒子サイズは、約15μm〜約30μm、約18μm〜約25μm、約18μm〜約20μm、または約20μmである。
【0055】
いくつかのケースにおいて、粉末組成物の全重量は、約0.4%〜約46%または約0.4%〜約23%または約0.4%〜約9%または約2%〜約9%または約4%〜約9%の活性物質を含む。いくつかの事例において、粉末組成物の全重量は、約0.3%〜約37%または約0.3%〜約18%または約0.3%〜約7%または約2%〜約7%または約3%〜約9%の活性物質または薬学的に許容されるその塩を含む。
【0056】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された組成物は、付加的な活性物質、例えば、アデノシン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、血管拡張薬、キサンチン、カフェイン、パラキサンチン、テオブロミン、およびテオフィリンをさらに含む。例えば、方法および組成物は、カフェインをさらに含む。付加的な活性物質(例えば、カフェイン)は、粉末組成物の全重量の少なくとも約1%、例えば、粉末組成物の全重量の約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、またはそれ以上であり得る。付加的な活性物質(例えば、カフェイン)は、粉末組成物の全重量の約1%〜60%、例えば、粉末組成物の全重量の約1%〜60%、約1%〜50%、約1%〜40%、約1%〜30%、約1%〜20%、約1%〜10%、約1%〜5%、約10%〜60%、約10%〜50%、約10%〜40%、約10%〜30%、約10%〜20%、約20%〜60%、約20%〜50%、約20%〜40%、約20%〜30%、約30%〜60%、約30%〜50%、約30%〜40%、約40%〜60%、約40%〜50%、または約50%〜60%であり得る。いくつかの事例において、粉末組成物は、約5%〜10%の付加的な活性物質(例えば、カフェイン)を含む。いくつかの事例において、カフェインは、無水カフェインである。いくつかの事例において、粉末組成物は、約10%〜15%の付加的な活性物質(例えば、カフェイン)を含む。
【0057】
いくつかのケースにおいて、本開示は、活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを含む粒子を含む鼻腔内薬学的粉末組成物を提供し、ここで、粒子中の活性物質の少なくとも約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、または約50重量%は、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度は、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1ミリグラム/ミリリットル(mg/mL)の範囲であり;粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有し;かつ投与された時の結晶型活性物質を含む対応する組成物と比較して、鼻腔内薬学的粉末組成物が投与された時に、活性物質の薬物動態パラメータは、少なくとも約15%、改善される。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、pH調整物質、またはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む。いくつかの事例において、活性物質は、非ペプチド/非タンパク質薬物である。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15〜約100μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、噴霧乾燥されたものである。いくつかの事例において、活性物質は、粒子が形成されるよう、担体、増粘剤、pH調整物質、糖アルコール、またはそれらの組み合わせへ噴霧乾燥される。いくつかの事例において、溶解度は、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.8、約7.9、約7.10、例えば、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む。いくつかの事例において、非水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤をさらに含み、担体は、増粘剤より低い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、オリゴ糖、多糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回折によって測定された場合、約10〜約100μmの平均粒子サイズを有する担体を含む。いくつかの事例において、担体は、レーザー回折によって測定された場合、約20μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む。いくつかの事例において、水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、担体より高い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質に結合する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、活性物質および担体に結合する。いくつかの事例において、粒子は、多糖を含む増粘剤を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmまたは約15〜200ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15μmまたは約50〜150ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤および担体を含み、かつレーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20または約23μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、流動化剤をさらに含む。いくつかの事例において、流動化剤は、第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物の投与は、結晶型活性物質を含む対応する組成物の投与と比較した時、少なくとも約20%、25%、30%、40%、45%、50%、60%、70%、80%、90%、100%、150%、200%、250%、300%、400%、または500%、活性物質の薬物動態パラメータを改善する。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より大きい0分〜15分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-15min)、より大きい0分〜30分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-30min)、より大きい0分〜60分の相対的バイオアベイラビリティ(rBA0-60min)、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-15minを含み、改善は、少なくとも約100%、例えば、少なくとも約115%または150%である。いくつかの事例において、平均rBA0-15minは、対象の血清において約150%〜1500%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-30minを含み、改善は、少なくとも約80%、例えば、少なくとも約115%である。いくつかの事例において、改善は、約400%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、平均rBA0-60minを含み、改善は、少なくとも100%、例えば、少なくとも約115%である。いくつかの事例において、改善は、約200%である。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より高い最高血中濃度(Cmax)を含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、より短い最高血中濃度到達時間(Tmax)を含む。いくつかの事例において、改善された薬物動態パラメータは、増加した血中濃度時間プロファイル曲線下面積(AUC)を含む。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、付加的な活性物質をさらに含む。いくつかの事例において、付加的な活性物質は、非晶質カフェイン、結晶カフェイン、少なくとも20重量%が非晶質であるカフェイン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの場合において、活性物質の少なくとも約25重量%、約30重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%、約55重量%、約60重量%、約65重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、約95重量%、または約98重量%は、非晶質である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、少なくとも約30日、約60日、約120日、約180日、約360日、約720日、または約1080日の期間の後、密閉容器において、活性物質の少なくとも約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%を保持している。いくつかの事例において、容器は、約15℃、約20℃、約30℃、約40℃、約50℃、約60℃、または約70℃、例えば、約20℃〜約40℃、標準大気圧、約50%〜約75%の相対湿度で維持される。例えば、相対湿度は、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、または約85%であり得る。いくつかの事例において、容器は、約25℃、標準大気圧、約50%の相対湿度で維持される。いくつかの事例において、結晶型は、多形を含む。
【0058】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、5μmまたは5μmより大きい平均粒子サイズ(例えば、直径)を有する。
【0059】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された活性物質は、噴霧乾燥の前にメタノールに懸濁される。
【0060】
いくつかのケースにおいて、活性物質は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約2〜4重量%、約1〜5重量%、約1〜10重量%、約1〜15重量%、約1〜20重量%、約1〜25重量%、約1〜30重量%、約1〜40重量%、約10〜50重量%、約10〜40重量%、約10〜30重量%、または約15〜25重量%、例えば、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、約20重量%、約21重量%、約22重量%、約23重量%、約24重量%、約25重量%、約26重量%、約27重量%、約28重量%、約29重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、または約50重量%の量で存在する。
【0061】
いくつかのケースにおいて、各々の活性物質、賦形剤、および粉末調製物の粒子サイズは、レーザー回析系(Mastersizer 2000,Malvern Instruments Ltd.)によって乾燥粉末分散条件下で決定される。
【0062】
薬物動態
本明細書中に開示された薬物動態データ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180min、AUC0-inf、T1/2)は、本明細書中に開示された粉末組成物が投与された後、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。あるいは、本明細書中に開示された薬物動態データ(例えば、Cmax、Tmax、AUC0-t、AUC0-180min、AUC0-inf、T1/2)は、本明細書中に開示された粉末組成物が投与された後、ヒト対象から測定され得る。
【0063】
活性物質を含む粉末組成物が、本明細書中に提示される。そのような組成物に加えて、ジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩を含有している粉末組成物を鼻腔内投与する工程を含む方法も、本明細書中に提示される。いくつかのケースにおいて、組成物は、液体溶液または液体スプレー組成物ではないものであり得る。
【0064】
本明細書中に開示された方法は、疾患または状態を処置するため、例えば、疼痛のため、ホルモン障害のため、または片頭痛を含む頭痛の即効性の処置、例えば、前兆を伴う片頭痛もしくは前兆を伴わない片頭痛の急性処置のため、使用され得る。
【0065】
本明細書中に開示された組成物は、(a)活性物質;(b)組成物の全重量の少なくとも15%を構成する結晶セルロースを含むことができ、ここで、投与される活性物質の全用量は、0.1〜10.0mgである。いくつかのケースにおいて、粉末組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxは、約1〜120分であり得る。提示された方法は、(a)活性物質;(b)組成物の全重量の少なくとも15%を構成する結晶セルロースを含む粉末組成物をヒトへ鼻腔内投与する工程を含むことができ、ここで、投与される活性物質の全用量は、0.1〜10.0mgである。
【0066】
本明細書中に開示された組成物および方法は、以下のうちの少なくとも一つをさらに含み得る:(a)粉末組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxが約1〜約120分である;(b)粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%が2.5%より大きい;(c)粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%が2.5%〜25%である;(d)粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%が10%より大きい;(e)粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%が10%〜45%である;(f)粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%が25%より大きい;(g)粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%が25%〜75%である;(h)粉末組成物が霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルへ投与された時、(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%が10%より大きい;(i)粉末組成物が霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルへ投与された時、(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%が20%より大きい;(j)粉末組成物が霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルへ投与された時、(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%が40%より大きい。粉末組成物の投与後の平均Tmaxは、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。
【0067】
いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%は、2.5%より大きく、例えば、2.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、または30%より大きい。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%は、2.5%〜75%、例えば、2.5%〜50%、2.5%〜25%、2.5%〜15%、または2.5%〜5%である。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%は、5%より大きく、例えば、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、または60%より大きい。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%は、5%〜75%、例えば、5%〜50%、5%〜25%、5%〜15%、5%〜10%、10%〜50%、10%〜45%、10%〜25%、10%〜15%、15%〜50%、15%〜25%、または25%〜50%である。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%は、5%より大きく、例えば、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、または75%より大きい。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%は、15%〜75%、例えば、15%〜75%、15%〜50%、15%〜25%、25%〜75%、25%〜50%、または50%〜75%である。
【0068】
いくつかの事例において、粉末組成物が、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルへ投与された時、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%は、2.5%より大きく、例えば、2.5%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、または30%より大きい。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%は、2.5%〜75%、例えば、2.5%〜50%、2.5%〜25%、2.5%〜15%、または2.5%〜5%である。例えば、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-30min/AUC0-inf)×100%は、約10%であり得る。いくつかの事例において、粉末組成物が霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルへ投与された時、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%は、5%より大きく、例えば、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、または60%より大きい。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%は、5%〜75%、例えば、5%〜50%、5%〜25%、5%〜15%、5%〜10%、10%〜50%、10%〜45%、10%〜25%、10%〜15%、15%〜50%、15%〜25%、または25%〜50%である。例えば、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-60min/AUC0-inf)×100%は、約20%であり得る。いくつかの事例において、粉末組成物が霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルへ投与された時、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%は、5%より大きく、例えば、5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、または75%より大きい。いくつかの事例において、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%は、15%〜75%、例えば、15%〜75%、15%〜50%、15%〜25%、25%〜75%、25%〜50%、または50%〜75%である。例えば、粉末組成物の投与後の活性物質の(AUC0-120min/AUC0-inf)×100%は、約40%であり得る。
【0069】
本明細書中に開示された組成物は、(a)活性物質;および(b)組成物の全重量の少なくとも15%を構成する結晶セルロースを含むことができ、ここで、投与されるDHEの全用量は、0.1〜10.0mgである。いくつかのケースにおいて、粉末組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxは、約1〜120分である。提示された方法は、(a)活性物質;(b)組成物の全重量の少なくとも15%を構成する結晶セルロースを含む粉末組成物をヒトへ鼻腔内投与する工程を含むことができ、ここで、投与される活性物質の全用量は、0.1〜10.0mgであり;かつ粉末組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxは、約1〜120分である。粉末組成物の投与後の平均Tmaxは、ヒト対象から測定され得る。
【0070】
いくつかの事例において、方法および組成物は、少なくとも約1分、例えば、少なくとも約1分、2分、3分、4分、5分、6分、7分、8分、9分、10分、11分、12分、13分、14分、15分、16分、17分、18分、19分、20分、25分、30分、35分、40分、45分、50分、60分、90分、または120分の、組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxを含む。組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxは、約1〜約120分、例えば、約1〜120分、約1〜90分、約1〜60分、約1〜50分、1〜40分、1〜30分、1〜20分、1〜10分、1〜5分、約1〜2分、約5〜120分、約5〜90分、約5〜60分、約5〜50分、5〜40分、5〜30分、5〜25分、5〜20分、5〜10分、約10〜120分、約10〜90分、約10〜60分、約10〜50分、10〜40分、10〜30分、10〜20分、約20〜120分、約20〜90分、約20〜60分、約20〜50分、20〜40分、20〜30分、約30〜120分、約30〜90分、約30〜60分、約30〜50分、30〜40分、約40〜120分、約40〜90分、約40〜60分、40〜50分、約50〜120分、約50〜90分、約50〜60分、約60〜120分、約60〜90分、または約90〜120分である。粉末組成物の投与後の平均Tmaxは、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の平均Tmaxは、ヒト対象から測定され得る。
【0071】
いくつかの事例において、方法および組成物は、少なくとも約0.01ナノグラム/ミリリットル(ng/mL)、例えば、少なくとも約0.01ng/mL、0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mL、1ng/mL、1.5ng/mL、2ng/mL、2.5ng/mL、3ng/mL、3.5ng/mL、4ng/mL、4.5ng/mL、5ng/mL、5.5ng/mL、6ng/mL、6.5ng/mL、7ng/mL、7.5ng/mL、8ng/mL、8.5ng/mL、9ng/mL、9.5ng/mL、10ng/mL、11ng/mL、12ng/mL、13ng/mL、14ng/mL、15ng/mL、16ng/mL、17ng/mL、18ng/mL、19ng/mL、20ng/mL、25ng/mL、30ng/mL、35ng/mL、40ng/mL、45ng/mL、50ng/mL、55ng/mL、60ng/mL、65ng/mL、70ng/mL、75ng/mL、80ng/mL、85ng/mL、90ng/mL、95ng/mL、100ng/mL、110ng/mL、120ng/mL、130ng/mL、140ng/mL、または150ng/mLの、組成物の投与後の活性物質の平均Cmaxを含む。組成物の投与後の活性物質の平均Cmaxは、約0.1〜約150ng/mL、例えば、約0.1〜150ng/mL、0.1〜130ng/mL、0.1〜110ng/mL、0.1〜90ng/mL、0.1〜70ng/mL、0.1〜50ng/mL、0.1〜30ng/mL、0.1〜10ng/mL、0.1〜5ng/mL、0.1〜1.0ng/mL、0.1〜0.5ng/mL、1〜150ng/mL、1〜130ng/mL、1〜110ng/mL、1〜90ng/mL、1〜70ng/mL、1〜50ng/mL、1〜30ng/mL、1〜10ng/mL、1〜5ng/mL、5〜150ng/mL、5〜130ng/mL、5〜110ng/mL、5〜90ng/mL、5〜70ng/mL、5〜50ng/mL、5〜30ng/mL、5〜10ng/mL、10〜150ng/mL、10〜130ng/mL、10〜110ng/mL、10〜90ng/mL、10〜70ng/mL、10〜50ng/mL、10〜30ng/mL、30〜150ng/mL、30〜130ng/mL、30〜110ng/mL、30〜90ng/mL、30〜70ng/mL、30〜50ng/mL、50〜150ng/mL、50〜130ng/mL、50〜110ng/mL、50〜90ng/mL、50〜70ng/mL、70〜150ng/mL、70〜130ng/mL、70〜110ng/mL、70〜90ng/mL、90〜150ng/mL、90〜130ng/mL、90〜110ng/mL、110〜150ng/mL、110〜130ng/mL、または130〜150ng/mLであり得る。粉末組成物の投与後の平均Cmaxは、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の平均Cmaxは、ヒト対象から測定され得る。
【0072】
いくつかの事例において、方法および組成物は、少なくとも約0.5ナノグラム・時間/ミリリットル(ng・h/mL)、例えば、少なくとも約0.5ng・h/mL、1ng・h/mL、2ng・h/mL、3ng・h/mL、4ng・h/mL、5ng・h/mL、6ng・h/mL、7ng・h/mL、8ng・h/mL、9ng・h/mL、10ng・h/mL、20ng・h/mL、30ng・h/mL、40ng・h/mL、50ng・h/mL、60ng・h/mL、70ng・h/mL、80ng・h/mL、90ng・h/mL、100ng・h/mL、200ng・h/mL、300ng・h/mL、400ng・h/mL、500ng・h/mL、600ng・h/mL、または700ng・h/mLの、組成物の投与後の活性物質の平均AUC0-infを含む。組成物の投与後の活性物質の平均AUC0-infは、約0.5〜約700ng・h/mL、例えば、約0.5〜700ng・h/mL、0.5〜500ng・h/mL、0.5〜300ng・h/mL、0.5〜100ng・h/mL、0.5〜80ng・h/mL、0.5〜60ng・h/mL、0.5〜40ng・h/mL、0.5〜20ng・h/mL、0.5〜10ng・h/mL、0.5〜5ng・h/mL、0.5〜2ng・h/mL、0.5〜1ng・h/mL、1〜700ng・h/mL、1〜500ng・h/mL、1〜300ng・h/mL、1〜100ng・h/mL、1〜80ng・h/mL、1〜60ng・h/mL、1〜40ng・h/mL、1〜20ng・h/mL、1〜10ng・h/mL、1〜5ng・h/mL、10〜700ng・h/mL、10〜500ng・h/mL、10〜300ng・h/mL、10〜100ng・h/mL、10〜80ng・h/mL、10〜60ng・h/mL、10〜40ng・h/mL、10〜20ng・h/mL、20〜700ng・h/mL、20〜500ng・h/mL、20〜300ng・h/mL、20〜100ng・h/mL、20〜80ng・h/mL、20〜60ng・h/mL、20〜40ng・h/mL、40〜700ng・h/mL、40〜500ng・h/mL、40〜300ng・h/mL、40〜100ng・h/mL、40〜80ng・h/mL、40〜60ng・h/mL、60〜700ng・h/mL、60〜500ng・h/mL、60〜300ng・h/mL、60〜100ng・h/mL、60〜80ng・h/mL、80〜700ng・h/mL、80〜500ng・h/mL、80〜300ng・h/mL、80〜100ng・h/mL、100〜700ng・h/mL、100〜500ng・h/mL、100〜300ng・h/mL、300〜700ng・h/mL、300〜500ng・h/mL、または500〜700ng・h/mLであり得る。粉末組成物の投与後の平均AUC0-infは、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の平均AUC0-infは、ヒト対象から測定され得る。
【0073】
いくつかの事例において、方法および組成物は、少なくとも約0.5ng・h/mL、例えば、少なくとも約0.5ng・h/mL、1ng・h/mL、2ng・h/mL、3ng・h/mL、4ng・h/mL、5ng・h/mL、6ng・h/mL、7ng・h/mL、8ng・h/mL、9ng・h/mL、10ng・h/mL、20ng・h/mL、30ng・h/mL、40ng・h/mL、50ng・h/mL、60ng・h/mL、70ng・h/mL、80ng・h/mL、90ng・h/mL、100ng・h/mL、200ng・h/mL、300ng・h/mL、400ng・h/mL、500ng・h/mL、600ng・h/mL、または700ng・h/mLの、組成物の投与後の活性物質の平均AUC0-tを含む。組成物の投与後の活性物質の平均AUC0-infは、約0.5〜約700ng・h/mL、例えば、約0.5〜700ng・h/mL、0.5〜500ng・h/mL、0.5〜300ng・h/mL、0.5〜100ng・h/mL、0.5〜80ng・h/mL、0.5〜60ng・h/mL、0.5〜40ng・h/mL、0.5〜20ng・h/mL、0.5〜10ng・h/mL、0.5〜5ng・h/mL、0.5〜2ng・h/mL、0.5〜1ng・h/mL、1〜700ng・h/mL、1〜500ng・h/mL、1〜300ng・h/mL、1〜100ng・h/mL、1〜80ng・h/mL、1〜60ng・h/mL、1〜40ng・h/mL、1〜20ng・h/mL、1〜10ng・h/mL、1〜5ng・h/mL、10〜700ng・h/mL、10〜500ng・h/mL、10〜300ng・h/mL、10〜100ng・h/mL、10〜80ng・h/mL、10〜60ng・h/mL、10〜40ng・h/mL、10〜20ng・h/mL、20〜700ng・h/mL、20〜500ng・h/mL、20〜300ng・h/mL、20〜100ng・h/mL、20〜80ng・h/mL、20〜60ng・h/mL、20〜40ng・h/mL、40〜700ng・h/mL、40〜500ng・h/mL、40〜300ng・h/mL、40〜100ng・h/mL、40〜80ng・h/mL、40〜60ng・h/mL、60〜700ng・h/mL、60〜500ng・h/mL、60〜300ng・h/mL、60〜100ng・h/mL、60〜80ng・h/mL、80〜700ng・h/mL、80〜500ng・h/mL、80〜300ng・h/mL、80〜100ng・h/mL、100〜700ng・h/mL、100〜500ng・h/mL、100〜300ng・h/mL、300〜700ng・h/mL、300〜500ng・h/mL、または500〜700ng・h/mLであり得る。粉末組成物の投与後の平均AUC0-infは、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の平均AUC0-infは、ヒト対象から測定され得る。測定は、5分、10分、20分、30分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、360分、420分、または480分、行われ得る。
【0074】
いくつかの事例において、方法および組成物は、少なくとも約10分、例えば、少なくとも約10分、20分、30分、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、120分、150分、200分、250分、または300分の、組成物の投与後の活性物質の平均T1/2を含む。組成物の投与後の活性物質の平均T1/2は、約10〜約300分、例えば、約10〜300分、10〜250分、10〜200分、10〜150分、10〜120分、10〜100分、10〜80分、10〜60分、10〜40分、10〜20分、20〜300分、20〜250分、20〜200分、20〜150分、20〜120分、20〜100分、20〜80分、20〜60分、20〜40分、40〜300分、40〜250分、40〜200分、40〜150分、40〜120分、40〜100分、40〜80分、40〜60分、60〜300分、60〜250分、60〜200分、60〜150分、60〜120分、60〜100分、60〜80分、80〜300分、80〜250分、80〜200分、80〜150分、80〜120分、80〜100分、100〜300分、100〜250分、100〜200分、100〜150分、100〜120分、120〜300分、120〜250分、120〜200分、120〜150分、150〜300分、150〜250分、150〜200分、200〜300分、200〜250分、または250〜300分である。例えば、組成物の投与後の活性物質の平均T1/2は、約100〜約300分である。粉末組成物の投与後の平均T1/2は、サル(例えば、カニクイザル)から測定され得る。粉末組成物の投与後の平均T1/2は、ヒト対象から測定され得る。
【0075】
いくつかの事例において、活性物質を含む粉末組成物をヒトへ鼻腔内投与する工程を含む、本明細書中に提示された方法は、以下のうちの少なくとも一つをさらに含む:組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxが約2〜約50分である;(b)組成物の投与後の活性物質の平均Cmaxが約0.1〜約150ng/mLである;(c)組成物の投与後の活性物質の平均AUC0-infが約1〜約700ng・h/mLである;(d)組成物の投与後の活性物質の平均T1/2が約100〜約300分である。いくつかの事例において、組成物の投与後の活性物質の平均Tmaxは、約2〜約50分である。いくつかの事例において、組成物の投与後の活性物質の平均Cmaxは、約0.1〜約150ng/mLである。いくつかの事例において、組成物の投与後の活性物質の平均AUC0-infは、約1〜約700ng・h/mLである。いくつかの事例において、組成物の投与後の活性物質の平均T1/2は、約100〜約300分である。粉末組成物の投与後の平均Tmax、平均Cmax、平均AUC0-inf、および/または平均T1/2は、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の平均Tmax、平均Cmax、平均AUC0-inf、および/または平均T1/2は、ヒト対象から測定され得る。
【0076】
活性物質の一つのケースにおいて、平均Tmaxは、約10〜約30分であり得、平均Cmaxは、約0.5〜約6ng/mLであり得、平均AUC0-infは、約1〜約15ng・h/mLであり得、平均T1/2は、約100〜約300分であり得る。もう一つのケースにおいて、平均Tmaxは、約10〜約50分であり得、平均Cmaxは、約1〜約15ng/mLであり得、平均AUC0-infは、約10〜約50ng・h/mLであり得、平均T1/2は、約100〜約300分であり得る。活性物質のもう一つのケースにおいて、平均Tmaxは、約10〜約50分であり得、平均Cmaxは、約2〜約20ng/mLであり得、平均AUC0-infは、約15〜約110ng・h/mLであり得、平均T1/2は、約100〜約300分であり得る。活性物質のもう一つのケースにおいて、平均Tmaxは、約10〜約50分であり得、平均Cmaxは、約2〜約50ng/mLであり得、平均AUC0-infは、約15〜約200ng・h/mLであり得、平均T1/2は、約100〜約300分であり得る。粉末組成物の投与後の平均Tmax、平均Cmax、平均AUC0-inf、および/または平均T1/2は、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の平均Tmax、平均Cmax、平均AUC0-inf、および/または平均T1/2は、ヒト対象から測定され得る。
【0077】
いくつかのケースにおいて、粉末組成物は、活性物質Cmaxの対象間変動が50%未満となり得るよう投与される。例えば、活性物質Cmaxの対象間変動は、50%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満であり得る。いくつかのケースにおいて、粉末組成物は、活性物質Tmaxの対象間変動が30%未満であるよう投与され得る。例えば、活性物質Tmaxの対象間変動は、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満である。いくつかのケースにおいて、粉末組成物は、DHE AUC0-infの対象間変動が30%未満となり得るよう投与される。例えば、活性物質AUC0-infの対象間変動は、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満である。いくつかのケースにおいて、粉末組成物は、活性物質T1/2の対象間変動が30%未満となり得るよう投与される。例えば、活性物質T1/2の対象間変動は、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満、または5%未満であり得る。粉末組成物の投与後の活性物質のTmax、Cmax、AUC0-inf、および/またはT1/2の対象間変動は、霊長類、好ましくは、サル、好ましくは、カニクイザルから測定され得る。粉末組成物の投与後の活性物質のTmax、Cmax、AUC0-inf、および/またはT1/2の対象間変動は、ヒト対象から測定され得る。
【0078】
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された薬物動態パラメータは、鼻腔内投与の約2分後、約5分後、約10分後、約15分後、約20分後、約30分後、約45分後、約60分後、約120分後、または約180分後である一つまたは複数の時点で収集された血液試料または血漿試料の分析によって決定される。いくつかの事例において、分析は、血液試料または血漿試料のDHE、8'-ヒドロキシ-DHE、またはそれらの組み合わせの血漿中濃度の測定を含む。いくつかの事例において、分析は、液体クロマトグラフィ(LC)、質量分析(MS)、またはそれらの組み合わせによって実施される。いくつかの事例において、分析は、LC/MS/MS法によって実施される。
【0079】
いくつかの事例において、本明細書中の粉末組成物は、本明細書中に開示された付加的な活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。いくつかの事例において、片頭痛を含む頭痛を処置する方法の一部として利用される粉末組成物は、約1〜60%、約1〜25%、約10〜60%、または約10〜25%の活性物質を含む。いくつかの事例において、片頭痛を含む頭痛を処置する方法の一部として利用される粉末組成物は、約1%、約5%、約6%、約10%、約12%、約20%、約23%、約39%、約48%、約50%、または約58%の活性物質を含む。
【0080】
いくつかの事例において、活性物質の平均粒子サイズは、約10〜100μm、例えば、約10〜75μm、約10〜50μm、約10〜30μm、約10〜20μm、約15〜20μm、約10μm、約15μm、約16μm、約17μm、約18μm、約19μm、または約20μmである。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の中の活性物質の粒子の90%以上が、150μm未満の直径を有し、粉末組成物の中のカフェイン粒子の5%以下が、10μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の中の活性物質の粒子の全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmである。
【0081】
いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質(例えば、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2mg)を含み、活性物質の平均Tmaxが約10〜30分であるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Tmaxが約2〜50分であるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Tmaxが約2〜30分であるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Cmaxが約0.5〜10ng/mLであるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均AUC0-infが約1〜15ng・h/mLであるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Tmaxが約2〜30分であり、活性物質の平均Cmaxが約0.5〜6ng/mLであり、活性物質の平均AUC0-infが約1〜15ng・h/mLであり、かつ活性物質の平均T1/2が約100〜300分であるよう投与される。いくつかの事例において、活性物質Cmaxの対象間変動は、30%未満である。
【0082】
いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質(例えば、DHEまたはその塩、DHEメシル酸塩)を含む。いくつかの事例において、粉末組成物は、片頭痛を含む頭痛を有するヒトの片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の一部分は、頭痛、例えば、片頭痛を有するヒトの各鼻孔へ投与される。例えば、いくつかの事例において、粉末組成物の約半分が、それを必要とするヒトの一方の鼻孔へ投与され、粉末組成物の約半分が他方の鼻孔へ投与される。
【0083】
いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約0.1〜6.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約0.5〜6.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約1.0〜4.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約1.0〜5.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約0.1mg、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約3.0mg、約4.0mg、約5.0mg、約7.5mg、または約10.0mgである。いくつかの事例において、全用量が片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、全用量の一部分が各鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、全用量の約半分が一方の鼻孔へ投与され、残りの半分が他方の鼻孔へ投与される。
【0084】
賦形剤
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された組成物は、1種類または複数種類の賦形剤、例えば、異なる物質、または異なるサイズの同一の物質を含む。いくつかの事例において、賦形剤は、担体、例えば、非水溶性の多糖またはオリゴ糖を含む。いくつかの事例において、担体は、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、キトサン、βシクロデキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、結晶セルロース、デンプン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、賦形剤は、増粘剤、例えば、水溶性多糖を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、アラビアゴム、アルギン酸、コロイド状二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース(ヒプロメロース)、メチルセルロース、ショ糖、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、賦形剤は、第1の賦形剤(本明細書中に開示された任意の賦形剤)および第2の賦形剤(本明細書中に開示された任意の賦形剤)を含む。いくつかの事例において、賦形剤は、担体(例えば、結晶セルロース)および増粘剤(例えば、HPMC)を含む。
【0085】
いくつかの事例において、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約0.1〜0.5重量%、約0.05〜1重量%、約0.05〜2重量%、約0.05〜3重量%、約0.05〜4重量%、約0.05〜5重量%、約4〜6重量%、約3〜7重量%、約2〜8重量%、約1〜10重量%、または約1〜20重量%、例えば、約0.1重量%、約0.2重量%、約0.3重量%、約0.4重量%、約0.5重量%、約0.6重量%、約0.7重量%、約0.8重量%、約0.9重量%、約1重量%、約1.5重量%、約2重量%、約2.5重量%、約3重量%、約3.5重量%、約4重量%、約4.5重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約11重量%、約12重量%、約13重量%、約14重量%、約15重量%、約16重量%、約17重量%、約18重量%、約19重量%、または約20重量%の量で存在する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約10〜95重量%、約10〜75重量%、約15〜55重量%、約20〜75重量%、約35〜75重量%、または約40〜75重量%、例えば、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%の量で存在する結晶セルロースを含む。いくつかの事例において、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約10〜95重量%、約10〜75重量%、約15〜55重量%、約20〜75重量%、約35〜75重量%、または約40〜75重量%、例えば、約10重量%、約20重量%、約30重量%、約40重量%、約50重量%、約60重量%、約70重量%、約75重量%、約80重量%、約85重量%、約90重量%、または約95重量%の量で存在する糖アルコールを含む。いくつかの事例において、粒子は、粒子または薬学的粉末組成物の重量に基づき、約10〜20重量%、約20〜30重量%、約5〜25重量%、約15〜35重量%、または約5〜40重量%、例えば、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、約10重量%、約15重量%、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、または約40重量%の量で存在するpH調整剤を含む。
【0086】
いくつかの事例において、本明細書中に開示された粒子または組成物は、pH調整剤を含む。いくつかの事例において、pH調整剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、酒石酸リチウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸リチウム、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、酢酸、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、プロピオン酸、硫酸、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、マレイン酸、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、コハク酸、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、フマル酸、グルタミン酸、ギ酸、リンゴ酸、塩酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、アンモニア溶液、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、本明細書中に開示されたpH調整剤は、酢酸;アジピン酸;硫酸アルミニウムアンモニウム;重炭酸アンモニウム;炭酸アンモニウム;二塩基性クエン酸アンモニウム;一塩基性クエン酸アンモニウム;水酸化アンモニウム;二塩基性リン酸アンモニウム;一塩基性リン酸アンモニウム;酢酸カルシウム;ピロリン酸カルシウム;炭酸カルシウム;塩化カルシウム;クエン酸カルシウム;フマル酸カルシウム;グルコン酸カルシウム;水酸化カルシウム;乳酸カルシウム;酸化カルシウム;二塩基性リン酸カルシウム;一塩基性リン酸カルシウム;三塩基性リン酸カルシウム;硫酸カルシウム;二酸化炭素;クエン酸;酒石酸水素カリウム;フマル酸;グルコン酸;グルコノ-δ-ラクトン;塩酸;乳酸;炭酸マグネシウム;クエン酸マグネシウム;フマル酸マグネシウム;水酸化マグネシウム;酸化マグネシウム;リン酸マグネシウム;硫酸マグネシウム;リンゴ酸;硫酸マンガン;メタ酒石酸;リン酸;酒石酸カリウム;硫酸カリウムアルミニウム;重炭酸カリウム;炭酸カリウム;塩化カリウム;クエン酸カリウム;フマル酸カリウム;水酸化カリウム;乳酸カリウム;二塩基性リン酸カリウム;三塩基性リン酸カリウム;硫酸カリウム;酒石酸カリウム;トリポリリン酸カリウム;酢酸ナトリウム;ピロリン酸ナトリウム;酒石酸ナトリウム;リン酸ナトリウムアルミニウム;硫酸ナトリウムアルミニウム;重炭酸ナトリウム;重硫酸ナトリウム;炭酸ナトリウム;クエン酸ナトリウム;フマル酸ナトリウム;グルコン酸ナトリウム;ヘキサメタリン酸ナトリウム;水酸化ナトリウム;乳酸ナトリウム;二塩基性リン酸ナトリウム;一塩基性リン酸ナトリウム;三塩基性リン酸ナトリウム;ヘキサメタリン酸ナトリウムカリウム;酒石酸ナトリウムカリウム;トリポリリン酸ナトリウムカリウム;四塩基性ピロリン酸ナトリウム;トリポリリン酸ナトリウム;硫酸;亜硫酸;酒石酸;またはそれらの組み合わせである。
【0087】
いくつかの事例において、本明細書中に開示された粒子または組成物は、糖アルコールを含む。いくつかの事例において、糖アルコールは、マンニトール、グリセロール、ガラクチトール、フシトール、イノシトール、ボレミトール、マルトトリイトール、マルトエテトライトール、ポリグリシトール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビトール、キシリトール、アリトール、ズルシトール、グルシトール、ソルビトール、アルトリトール、イジトール、マルチトール、ラクチトール、イソマルト、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。いくつかの事例において、糖アルコールは、3個、4個、5個、6個、7個、12個、18個、または24個の炭素を有する。
【0088】
いくつかの事例において、組成物は、流動化剤をさらに含み得る。例えば、流動化剤は、金属塩(例えば、カルシウム塩)またはリン酸塩である。いくつかの事例において、流動化剤は、リン酸カルシウム塩、例えば、第三リン酸カルシウムである。第三リン酸カルシウムは、粉末組成物の全重量の約0.1%〜約5.0%、例えば、粉末組成物の全重量の約0.1%〜5%、約0.1%〜4%、約0.1%〜3%、約0.1%〜2%、約0.1%〜1%、約0.1%〜0.5%、約0.5%〜5%、約0.5%〜4%、約0.5%〜3%、約0.5%〜2%、約0.5%〜1%、約1%〜5%、約1%〜4%、約1%〜3%、約1%〜2%、約2%〜5%、約2%〜4%、約2%〜3%、約3%〜5%、約3%〜4%、または約4%〜5%である。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウムは、粉末組成物の全重量の約0.5%〜約1.0%である。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウムは、粉末組成物の全重量の約0.5%〜約1.5%である。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウムは、粉末組成物の全重量の約0.8%である。
【0089】
いくつかのケースにおいて、賦形剤は、約100μm以下、例えば、約95μm、約90μm、約85μm、約80μm、約75μm、約70μm、約65μm、約60μm、約55μm、約50μm、約45μm、約40μm、約35μm、約30μm、約25μm、約20μm、約15μm、約10μm、約5μm、またはそれ以下の平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、本明細書中の組成物は、約30μm以下の平均粒子直径サイズを有する第1の賦形剤と、約30〜約100μmの平均粒子サイズ直径を有する第2の賦形剤とを含み得る。第1の賦形剤は、約30μm以下、例えば、約30〜25μm、約30〜20μm、約30〜15μm、約30〜10μm、約30〜5μm、約25〜20μm、約25〜15μm、約25〜10μm、約25〜5μm、約20〜15μm、約20〜10μm、約20〜5μm、約15〜10μm、約15〜5μm、または約10〜5μmの平均粒子直径サイズを有し得る。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、約15〜30μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、約18〜20μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、約20μmの平均粒子直径サイズを有する。第2の賦形剤は、約30〜約100μm、例えば、約30〜90μm、約30〜80μm、約30〜70μm、約30〜60μm、約30〜50μm、約30〜40μm、約40〜90μm、約40〜80μm、約40〜70μm、約40〜60μm、約40〜50μm、約50〜90μm、約50〜80μm、約50〜70μm、約50〜60μm、約60〜90μm、約60〜80μm、約60〜70μm、約70〜90μm、約70〜80μm、または約80〜90μmの平均粒子直径サイズを有し得る。いくつかの事例において、第2の賦形剤は、約45〜65μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の賦形剤は、約45〜55μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の賦形剤は、約50〜55μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の賦形剤は、約50μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、約15〜約30μmの平均粒子直径サイズを有し、第2の賦形剤は、約45〜約65μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、約20μmの平均粒子サイズを有し、かつ第2の賦形剤は、約50〜約55μmの平均粒子サイズ直径を有する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、約20μmの平均粒子直径サイズを有し、かつ第2の賦形剤は、約50μmの平均粒子サイズ直径を有する。いくつかのケースにおいて、賦形剤は、約31〜約44μmの平均粒子直径サイズを有する粒子を実質的に含まない。いくつかの事例において、賦形剤は、約31〜約49μmの平均粒子直径サイズを有する粒子を実質的に含まない。いくつかのケースにおいて、ある平均粒子直径サイズを有する粒子を実質的に含まない、とは、全粒子の15%未満、10%未満、5%未満、または2%未満が、その所定の範囲に入ることを意味する。
【0090】
いくつかのケースにおいて、1種類または複数種類の賦形剤(例えば、結晶セルロース、HPMC、マンニトール、TCP)は、粉末組成物の全重量の少なくとも約5%、例えば、粉末組成物の全重量の少なくとも約5%、6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または98%を構成していてよい。賦形剤は、粉末組成物の全重量の約15%〜約99%、例えば、粉末組成物の全重量の約15%〜99%、約20%〜99%、約30%〜99%、約40〜99%、約50〜99%、約60〜99%、約70〜99%、約80〜99%、約90〜99%、約15%〜90%、約20%〜90%、約30%〜90%、約40〜90%、約50〜90%、約60〜90%、約70〜90%、約80〜90%、約15%〜80%、約20%〜80%、約30%〜80%、約40〜80%、約50〜80%、約60〜80%、約70〜80%、約15%〜70%、約20%〜70%、約30%〜70%、約40〜70%、約50〜70%、約60〜70%、約15%〜60%、約20%〜60%、約30%〜60%、約40〜60%、約50〜60%、約15%〜50%、約20%〜50%、約30%〜50%、約40〜50%、約15%〜40%、約20%〜40%、約30%〜40%、約15%〜30%、約20%〜30%、または約15〜20%を構成していてよい。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約10〜約90%、例えば、粉末組成物の全重量の約10%〜90%、約15%〜90%、約20%〜90%、約30%〜90%、約40〜90%、約50〜90%、約60〜90%、約70〜90%、約80〜90%、約10%〜80%、約15%〜80%、約20%〜80%、約30%〜80%、約40〜80%、約50〜80%、約60〜80%、約70〜80%、約10%〜70%、約15%〜70%、約20%〜70%、約30%〜70%、約40〜70%、約50〜70%、約60〜70%、約10%〜60%、約15%〜60%、約20%〜60%、約30%〜60%、約40〜60%、約50〜60%、約10%〜50%、約15%〜50%、約20%〜50%、約30%〜50%、約40〜50%、約10%〜40%、約15%〜40%、約20%〜40%、約30%〜40%、約10%〜30%、約15%〜30%、約20%〜30%、約10%〜20%、約15〜20%、または約10%〜15%を構成していてよい。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約70%〜約90%を構成する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約70%〜約90%を構成する。いくつかの事例において、第2の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約5%〜約15%、例えば、粉末組成物の全重量の約5%〜15%、約5%〜10%、または約10%〜15%を構成する。いくつかの事例において、第2の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約10%を構成する。例えば、第1の賦形剤は、組成物の全重量の約8%〜約90%を構成し、かつ第2の賦形剤は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、第1の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約5%〜約90%であり、かつ第2の賦形剤は、粉末組成物の全重量の約10%である。
【0091】
本明細書中に提示された粉末組成物の結晶セルロース成分に関して、一般に、許容される結晶セルロースには、酸加水分解およびアルカリ加水分解のいずれかまたは両方によってパルプのようなセルロース材料を分解し、次いで、加水分解産物を精製し、乾燥の前、間、または後にそれを破砕または粉砕することによって入手された結晶セルロースが含まれ得る。選択された平均粒子直径サイズの結晶セルロースは、例えば、適切な処理を介して、例えば、必要に応じて高速回転式インパクトミルまたはエアーアトリションミルを使用した微粉砕、およびサイズ選別を介して入手され得る。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物のミクロセルロースの一部として利用される結晶セルロース成分には、Ceolus(登録商標)PH-F20JP(例えば、平均粒子サイズ、約20〜23ミクロン、バルク密度、約0.23g/cm3、安息角、60度以上)、Ceolus(登録商標)PH-301(例えば、平均粒子サイズ、約50ミクロン、バルク密度、約0.41g/cm3、および安息角、約41度)、Ceolus(登録商標)PH-101(例えば、平均粒子サイズ、約50ミクロン、バルク密度、約0.29g/cm3、安息角、約45度)、Ceolus(登録商標)PH-102(例えば、平均粒子サイズ、約90ミクロン、バルク密度、約0.3g/cm3、安息角、約42度)、Ceolus(登録商標)PH-302(Asahi Kasei Corporationから入手可能、例えば、平均粒子サイズ、約90ミクロン、バルク密度、約0.43g/cm3、安息角、約38度)、Avicel(登録商標)PH-105(例えば、平均粒子サイズ、約20ミクロン、バルク密度、約0.20〜0.30g/cm3)、Avicel(登録商標)PH-101(例えば、平均粒子サイズ、約50ミクロン、バルク密度、約0.26〜0.31g/cm3)、Avicel(登録商標)PH-102(例えば、平均粒子サイズ、約100ミクロン、バルク密度、約0.28〜0.33g/cm3)、Avicel(登録商標)PH-301(例えば、平均粒子サイズ、約50ミクロン、バルク密度、約0.34〜0.45g/cm3)、およびAvicel(登録商標)PH-302(FMC Biopolymer Corporationから入手可能、例えば、平均粒子サイズ、約100ミクロン、バルク密度、約0.35〜0.46g/cm3)の商標で入手可能な生成物が含まれ得る。いくつかの事例において、本明細書中に提示された方法および組成物と共に使用され得る粉末組成物には、Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301が含まれ得る。
【0092】
平均粒子サイズ直径、例えば、本明細書中に記載された粉末組成物の微晶質部分の平均粒子サイズ直径は、標準的な技術を使用して、例えば、レーザー回析粒子サイズ分布分析装置を介してまたは選別法を介して決定され得る。平均粒子直径サイズとは、等しい数の2個の群(すなわち、より大きい直径を有する群、およびより小さい直径を有する群)に粒子を分割する直径をさす。レーザー回析粒子サイズ分布分析装置を使用して決定された平均直径サイズは、決定された積算粒子サイズ分布曲線における50%量に相当する。選別法によって、例えば、標準ふるいを使用して、電磁式ふるい振とう機で、適切な時間、例えば、10分間、査定されている適切な量の粒子を選別し、各ふるい上に残存している試料を計量することによって入手され得る積算粒子サイズ分布曲線において、50%(W/W)に相当する平均粒子直径サイズを決定することもできる。
【0093】
いくつかの事例において、組成物の結晶セルロース成分は、約30μm以下の平均粒子直径サイズを有する第1の結晶セルロース部分と、約30〜100μmの平均粒子サイズ直径を有する第2の結晶セルロース部分とを含む。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、約15〜30μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、約18〜20μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、約20μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の結晶セルロース部分は、約45〜65μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の結晶セルロース部分は、約45〜55μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の結晶セルロース部分は、約50〜55μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第2の結晶セルロース部分は、約50μmの平均粒子直径サイズを有する。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、約20μmの平均粒子直径サイズを有し、かつ第2の結晶セルロース部分は、約50μmの平均粒子サイズ直径を有する。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、約30μm以下、例えば、約15〜30μm、約18〜20μm、または約20μmの平均粒子直径サイズを有し、かつ第2の結晶セルロース部分は、約45〜65μm、約45〜55μm、約50〜55μm、または約50μmの平均粒子直径サイズを有する。
【0094】
いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、組成物の全重量の約10〜約99%、例えば、約15〜約99%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、組成物の全重量の約53〜約99%、約76〜約99%、約76〜約97%、約90〜約97%、または約90〜約95%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、約10〜約98%、約18〜約98%、約18〜約91%、約67〜約91%、または約67〜約83%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、組成物の全重量の約53%、約76%、約90%、約95%、約97%、または約99%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、組成物の全重量の約10%、約18%、約66%、約83%、約91%、または約98%を構成する。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約3.0〜約90%、例えば、約8.0〜約90%を構成し、かつ第2の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、第1の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約43〜約89%、約66〜約89%、約66〜約87%、約80〜約87%、または約80〜約85%を構成し、かつ第2の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、約1〜約88%、約8〜約88%、約8〜約81%、約57〜約81%、または約57〜約83%を構成し、かつ第2の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、組成物の全重量の約43%、約66%、約80%、約85%、約87%、または約89%を構成し、かつ第2の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物の結晶セルロース成分は、組成物の全重量の約1%、約8%、約57%、約73%、約81%、または約88%を構成し、かつ第2の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。
【0095】
(ハイドロキシアパタイトとしても公知の)第三リン酸カルシウムに関して、薬学的に許容される第三リン酸カルシウムが、本明細書中に提示された方法および組成物と共に使用され得る。いくつかの事例において、利用される第三リン酸カルシウムは、約10〜100μm、例えば、約10〜75μm、約10〜50μm、約10〜30μm、または約10μmの平均粒子直径を有する。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の中の第三リン酸カルシウム粒子の90%以上が、150μm未満の直径を有し、粉末組成物の中の粒子の5%以下が、10μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物の中の第三リン酸カルシウム粒子の全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmである。
【0096】
いくつかの事例において、第三リン酸カルシウム粒子の約90%以上が、150μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウム粒子の全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmである。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウム粒子の約5%以下が、10μm未満の直径を有する。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウム粒子について、粒子の約90%以上が、150μm未満の直径を有し;全体平均粒子サイズは、約15〜約30μm、約18〜約25μm、約18〜約20μm、または約20μmであり;かつ粒子の約5%以下が、10μm未満の直径を有する。
【0097】
いくつかの事例において、第三リン酸カルシウムは、組成物の全重量の少なくとも約0.1%、約0.2%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、2.0%、例えば、0.5〜1.0%を構成する。片頭痛を含む頭痛を処置する方法の具体例において、第三リン酸カルシウムは、組成物の全重量の約0.8%を構成する。
【0098】
用量
いくつかのケースにおいて、投与される粉末組成物の全用量は、少なくとも約0.1mg、例えば、少なくとも約0.1mg、約0.2mg、約0.3mg、約0.4mg、約0.5mg、約0.6mg、約0.7mg、約0.8mg、約0.9mg、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、約5mg、約5.5mg、約6mg、約6.5mg、約7mg、約7.5mg、約8mg、約8.5mg、約9mg、約9.5mg、約10mg、約11mg、約12mg、約13mg、約14mg、約15mg、約16mg、約17mg、約18mg、約19mg、約20mg、約25mg、または約50mgであり得る。投与される粉末組成物の全用量は、約0.1〜約50mg、例えば、約0.1〜50.0mg、約0.1〜25.0mg、約0.1〜20.0mg、約0.1〜15.0mg、約0.1〜10.0mg、約0.1〜5.0mg、約0.1〜2.0mg、約0.1〜1.0mg、約0.1〜0.5mg、約0.2〜50.0mg、約0.2〜25.0mg、約0.2〜20.0mg、約0.2〜15.0mg、約0.2〜10.0mg、約0.2〜5.0mg、約0.2〜2.0mg、約0.2〜1.0mg、約0.2〜0.5mg、約0.5〜55.0mg、0.5〜25.0mg、約0.5〜20.0mg、約0.5〜15.0mg、約0.5〜10.0mg、約0.5〜5.0mg、約0.5〜2.0mg、約0.5〜1.0mg、約1.0〜25.0mg、約1.0〜50.0mg、約1.0〜20.0mg、約1.0〜15.0mg、約1.0〜10.0mg、約1.0〜5.0mg、約1.0〜2.0mg、約2.0〜50.0mg、約2.0〜25.0mg、約2.0〜20.0mg、約2.0〜15.0mg、約2.0〜10.0mg、約2.0〜5.0mg、約5.0〜25.0mg、約5.0〜20.0mg、約5.0〜15.0mg、約5.0〜10.0mg、約10.0〜50.0mg、約0.5〜25.0mg、約10.0〜20.0mg、約10.0〜15.0mg、約15.0〜25.0mg、または約15.0〜20.0mgであり得る。例えば、投与される粉末組成物の全用量は、約25mgである。
【0099】
いくつかのケースにおいて、粉末組成物は、少なくとも約0.1mg、例えば、少なくとも約0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、1.5mg、2mg、2.5mg、3mg、3.5mg、4mg、4.5mg、5mg、5.5mg、6mg、6.5mg、7mg、7.5mg、8mg、8.5mg、9mg、9.5mg、または10mgの投与される活性物質の全用量を含む。粉末組成物は、約0.1〜約10.0mg、例えば、約0.1〜10.0mg、約0.1〜9.0mg、約0.1〜8.0mg、約0.1〜7.0mg、約0.1〜6.0mg、約0.1〜5.0mg、約0.1〜4.0mg、約0.1〜3.0mg、約0.1〜2.0mg、約0.1〜1.0mg、約0.1〜0.5mg、約0.2〜10.0mg、約0.2〜9.0mg、約0.2〜8.0mg、約0.2〜7.0mg、約0.2〜6.0mg、約0.2〜5.0mg、約0.2〜4.0mg、約0.2〜3.0mg、約0.2〜2.0mg、約0.2〜1.0mg、約0.2〜0.5mg、約0.5〜10.0mg、約0.5〜9.0mg、約0.5〜8.0mg、約0.5〜7.0mg、約0.5〜6.0mg、約0.5〜5.0mg、約0.5〜4.0mg、約0.5〜3.0mg、約0.5〜2.0mg、約0.5〜1.0mg、約1.0〜10.0mg、約1.0〜5.0mg、約1.0〜4.0mg、約1.0〜3.0mg、約1.0〜2.0mg、約2.0〜10.0mg、約2.0〜9.0mg、約2.0〜8.0mg、約2.0〜7.0mg、約2.0〜6.0mg、約2.0〜5.0mg、約2.0〜4.0mg、約2.0〜3.0mg、約5.0〜10.0mg、約5.0〜9.0mg、約5.0〜8.0mg、約5.0〜7.0mg、約5.0〜6.0mg、約6.0〜10.0mg、約6.0〜9.0mg、約6.0〜8.0mg、約6.0〜7.0mg、約7.0〜10.0mg、約7.0〜9.0mg、約7.0〜8.0mg、約8.0〜10.0mg、約8.0〜9.0mg、または約9.0〜10.0mgで投与される活性物質の全用量を含み得る。例えば、投与される全用量は、約0.5mgである。いくつかの事例において、投与される全用量は、約0.1〜5mgである。いくつかの事例において、投与される全量は、約0.5〜5mgである。いくつかの事例において、投与される全量は、約0.5〜3mgである。いくつかの事例において、投与される全量は、約1〜2mgである。
【0100】
組成物を作製する方法
本開示は、噴霧乾燥、凍結乾燥、および溶融押出を含む、本明細書中に開示された組成物を作製する方法も提供する。
【0101】
いくつかのケースにおいて、本開示は、粒子を作製するため、活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを噴霧乾燥/凍結乾燥/溶融押出する工程を含む、鼻腔内薬学的粉末組成物を作製する方法を提供し、ここで、粒子は、活性物質を含み;粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントは、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の水性液体への溶解度は、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;かつ粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質および増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、活性物質および担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、活性物質、担体、および増粘剤を含む。いくつかの事例において、方法は、粒子を付加的な量の担体と混和する工程をさらに含む。いくつかの事例において、方法は、粒子を付加的な担体、付加的な増粘剤、またはそれらの組み合わせと混和する工程をさらに含む。いくつかの事例において、粒子は、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない。いくつかの事例において、溶解度は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に非水溶性である担体を含む。いくつかの事例において、非水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤をさらに含み、担体は、増粘剤より低い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、少なくとも部分的に粘膜付着性である担体を含む。いくつかの事例において、粒子は、オリゴ糖、多糖、またはそれらの組み合わせを含む担体を含む。いくつかの事例において、担体は、結晶セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、デンプン、キトサン、βシクロデキストリン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15〜約100μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、担体は、レーザー回析によって測定された場合、約20〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、37±0.5℃で少なくとも部分的に水溶性である増粘剤を含む。いくつかの事例において、水溶性は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで測定される。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、担体より高い水溶性を有する。いくつかの事例において、粒子は、活性物質に結合する増粘剤を含む。いくつかの事例において、粒子は、担体をさらに含み、増粘剤は、活性物質および担体に結合する。いくつかの事例において、粒子は、多糖を含む増粘剤を含む。いくつかの事例において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、HPMC酢酸エステルコハク酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ロカストビーンガム、トラガカントゴム、デンプン、カーボポール、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤を含み、レーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約15μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、増粘剤および担体を含み、レーザー回析によって測定された場合、約10〜約50μmの平均粒子サイズを有する。いくつかの事例において、粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約20μmの平均粒子サイズを有する。
【0102】
いくつかのケースにおいて、任意で、非水溶性多糖粘液粘着性担体(例えば、MCC)、マンニトールのような糖アルコール、および/または水溶性多糖粘度増加剤(例えば、HPMC)と共に、活性物質を噴霧乾燥/凍結乾燥/溶融押出する工程を含む、組成物を生成する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、活性物質は、粉砕、蒸発、スプレーコーティング、または凍結乾燥によって作製される。いくつかの事例において、作製方法は、活性物質を付加的な粘膜付着性担体(例えば、MCC)および/または流動化剤(例えば、第三リン酸カルシウム)と物理的に混和する工程をさらに含む。いくつかの事例において、活性物質および粘膜付着性担体(例えば、MCC)を含み、粘度増加剤(例えば、HPMC)を含まない、噴霧乾燥粒子(SDRP)を製造する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、活性物質および粘度増加剤(例えば、HPMC)を含み、粘膜付着性担体(例えば、MCC)を含まない、噴霧乾燥粒子(SDRP)を製造する方法が、本明細書中に提供される。いくつかの事例において、活性物質のみを含み、粘膜付着性担体(例えば、MCC)も粘度増加剤(例えば、HPMC)も含まない噴霧乾燥粒子(SDRP)を製造する方法が、本明細書中に提供される。
【0103】
本明細書中に記載された粉末組成物は、標準的な技術を使用して作製され得る。例えば、粉末組成物の成分を、例えば、高剪断混合装置/撹拌装置を介して、剪断力を適用しながら混合することができる。あるいは、例えば、粉末組成物の成分を、例えば、乳鉢またはVブレンダーを使用して、均質的に混合することができる。
【0104】
本明細書中に記載された粉末組成物は、当技術分野において公知の技術を利用して、鼻腔内投与され得る。例えば、組成物は、ディスペンサー、例えば、単回使用ディスペンサーまたは複数回使用ディスペンサーを利用して投与され得る。いくつかの事例において、例えば、霊長類、例えば、ヒトへ粉末組成物を鼻腔内投与するために利用され得る装置の開示のため、各々、参照によって本明細書中に組み入れられるUS 2011/0045088またはWO 2012/105236に記載される装置のような装置を使用して、粉末組成物が投与される。いくつ 0かの事例において、粉末組成物を投与するために使用される装置は、Fit-lizer(商標)(SNBL,LTD)鼻腔内ディスペンサー装置である。
【0105】
いくつかの事例において、本明細書中に提示された粉末組成物は、投与前にカプセルに封入される。例えば、本明細書中に提示された粉末組成物は、単位用量形態でカプセルに封入され得る。いくつかの事例において、カプセルに封入された粉末組成物は、投与前にカプセルから放出される。いくつかの事例において、粉末組成物は、投与時にカプセルから放出される。粉末組成物は、例えば、カプセルに封入された粉末組成物を受容し送達するよう設計された装置を利用して鼻腔内投与され得る。いくつかの事例において、カプセルのフィルウェイト(fill weight)は、利用されている選択された投与装置を考慮に入れて、所望の用量が投与されるよう適切な過剰量の粉末組成物を含む。
【0106】
使用方法
いくつかのケースにおいて、本明細書中に開示された薬学的組成物の投与経路には、鼻腔投与、肺投与、頬側投与、または舌下投与が含まれる。
【0107】
いくつかの事例において、本開示は、活性物質と、増粘剤、担体、pH調整剤、糖アルコール、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも1種類のメンバーとを含む粒子を含む薬学的粉末組成物を対象へ鼻腔内投与する工程を含む方法を提供し、ここで、粒子中の活性物質の少なくとも約20重量パーセントは、X線回折によって決定された場合、非晶質であり;活性物質が結晶型を有する時、結晶型活性物質の溶解度は、約6.8〜約7.4の範囲のpHで、37±0.5℃の温度の水において約0.1μg/mL〜約1mg/mLの範囲であり;粒子は、レーザー回析によって測定された場合、約10ミクロン〜約300ミクロンの平均粒子サイズを有し;かつ薬学的粉末組成物の投与は、結晶型活性物質を含む対応する組成物の投与と比較した時、少なくとも約15%、活性物質の薬物動態パラメータを改善する。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質を含みかつ増粘剤、担体、またはそれらの組み合わせを含まない粒子をさらに含む。
【0108】
いくつかの事例において、本明細書中に開示された組成物(例えば、鼻腔内薬学的粉末組成物)または方法は、ヒト対象における疾患または状態の処置または防止において使用される。いくつかの事例において、疾患または状態は、疼痛、ホルモン障害、頭痛、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、ストレス、不安、悪心、嘔吐症、攻撃性、疼痛、神経障害性疼痛、不眠、不眠症、下肢静止不能症候群、うつ、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、疾患または状態は、頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、片頭痛、群発頭痛、持続性片側頭痛、慢性頭痛、緊張型頭痛、慢性緊張型頭痛、またはそれらの組み合わせである。いくつかの事例において、頭痛は、片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、前兆を伴う片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、前兆を伴わない片頭痛である。いくつかの事例において、頭痛は、中程度〜重度である。いくつかの事例において、頭痛は、急性である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、少なくとも1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、1ヶ月、または1年の間投与される。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物の投与は、1日1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、または8回である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、単一単位用量である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、約5mg〜約50mgの単位用量である。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物の単位投薬量の単位投薬量は、約0.1mg〜約25mgの活性物質を含有している。いくつかの事例において、対象は、霊長類である。いくつかの事例において、対象は、ヒトである。いくつかの事例において、対象は、サルである。
【0109】
いくつかの事例において、活性物質を含む粉末組成物を(例えば、鼻腔を通して)鼻腔内投与する工程を含む、疼痛、頭痛、またはホルモン障害を含む疾患または状態を処置する方法が、本明細書中に提供される。その他の可能な粘膜投与経路には、結膜投与、頬側投与、および舌下投与が含まれる。頬側および舌下は、ユーザーフレンドリーであり、非侵襲的であるという利点を有し、自己投与が可能である。経口に代わるもう一つの経路は、経皮、患者の皮膚を通した活性物質の送達である。最後の投与型は、皮内注射(真皮への投与)および皮下注射(皮下の脂肪層への投与)である。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質、約100μm以下の平均粒子直径サイズを有する結晶セルロース、および第三リン酸カルシウムを含む。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質、粉末組成物の全重量の約10%を構成する、約50〜55μm、例えば、約50μmの平均粒子サイズ直径を有する結晶セルロース部分、粉末組成物の全重量の約3〜約90%、例えば、約8〜約90%を構成する、約20μmの平均粒子サイズを有する結晶セルロース部分を含み、任意で、流動化剤を含む。いくつかの事例において、方法の一部として利用される粉末組成物は、本明細書中に開示された活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。
【0110】
いくつかの事例において、本明細書中に提供される方法によって処置される頭痛は、群発頭痛、慢性連日性頭痛、または成人片頭痛もしくは小児片頭痛を含む片頭痛である。片頭痛は、前兆を伴う片頭痛または前兆を伴わない片頭痛であり得る。いくつかの事例において、本明細書中に提示された方法は、前兆を伴う片頭痛または前兆を伴わない片頭痛を有するヒトの急性処置の方法である。いくつかの事例において、本明細書中に提示された方法は、前兆を伴う片頭痛または前兆を伴わない片頭痛の慢性処置の方法である。
【0111】
「処置すること」または「処置」とは、本明細書中に開示された方法と共に使用されるように、処置されている障害の少なくとも一つの症状の改善、低下、または排除をさす。いくつかの事例において、頭痛または疼痛を処置する方法は、少なくとも一つまたは複数の症状を寛解させるか、低下させるか、または排除する。頭痛、例えば、群発頭痛、慢性連日性頭痛、または片頭痛の症状には、疼痛が含まれ得る。症状には、例えば、悪心、嘔吐、羞明、音声恐怖症、臭気恐怖症(匂いに対する嫌悪もしくは過敏)、めまい、および/またはアロディニアも含まれ得る。症状は、例えば、以下のような4点重症度スケールを介して評価され得る:0=なし、1=通常の日常活動に干渉しない軽度の症状、2=通常の活動に対するある程度の制限を引き起こす中程度の症状、3=通常の日常活動の遂行不能に至る重度。あるいは、またはさらに、上にリストされた4つを含む症状は、以下のような、通常の日常活動を遂行する患者の能力に対して症状が及ぼす障害のレベルを査定する4点機能障害スケールを介して評価され得る:0=全く障害なし、1=わずかな障害、2=中程度の障害、3=重度のまたは完全な障害。Cephalalgia 1991;11:1-12を参照すること。いくつかの事例において、頭痛または疼痛は、0〜10のスケールで、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10のいずれかより大きい重症度を有する。いくつかの事例において、頭痛または疼痛、例えば、片頭痛に関連した疼痛の強度は、4点重症度スケール(0=疼痛なし、1=軽度、2=中程度、3=重度)によって測定され得る。いくつかの事例において、本明細書中に提示された頭痛、例えば、片頭痛を処置する方法は、そのような4点重症度スケールで、少なくとも1点、頭痛疼痛、例えば、片頭痛に関連した疼痛の重症度を低下させる。
【0112】
いくつかの事例において、疾患または状態を処置する方法は、本明細書中に提示された粉末組成物の鼻腔内投与の10分以内、15分以内、20分以内、25分以内、30分以内、45分以内、1時間以内、1.5時間以内、2時間以内、2.5時間以内、3時間以内、または4時間以内に、少なくとも一つの症状を寛解させるか、低下させるか、または排除することができる。いくつかの事例において、少なくとも一つの症状の改善、低下、または排除は、約3時間、約4時間、約5時間、約6時間、約8時間、約12時間、約18時間、約36時間、または約48時間持続する。
【0113】
いくつかの事例において、(a)活性物質;(b)約100μm以下の平均粒子サイズ直径を有する結晶セルロース成分;および(c)第三リン酸カルシウムを含む粉末組成物を対象へ鼻腔内投与する工程を含む方法が、本明細書中に提示され、ここで、投与される活性物質の全用量は約0.1〜10.0mgである。本明細書中で、他に特記されない限り、「投与されるDHEの全用量」等の語句は、投与されるDHE型の親DHEの全量、例えば、薬学的に許容されるDHE塩のDHE遊離塩基の量を意味する。いくつかの事例において、粉末組成物は、DHEメシル酸塩を含み、投与されるDHEメシル酸塩のDHE遊離塩基の全量は、約0.1〜10.0mgである。いくつかの事例において、粉末組成物は、対象の片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の一部分が、ヒトの各鼻孔へ投与される。例えば、方法のいくつかの事例において、組成物の約半分が対象の一方の鼻孔へ投与され、組成物の約半分が他方の鼻孔へ投与される。
【0114】
いくつかの事例において、疾患または状態を処置するため、片方または両方の鼻孔へ投与される粉末組成物の全量は、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、または約50mgである。いくつかの事例において、粉末組成物の全量が、片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の全量の一部分が、各鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の全量の約半分が一方の鼻孔へ投与され、残りの半分が他方の鼻孔へ投与される。
【0115】
いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約0.1〜6.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約0.5〜6.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約1.0〜6.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約2.0〜4.0mgである。いくつかの事例において、投与される活性物質の全用量は、約0.1mg、約0.5mg、約1.0mg、約1.5mg、約2.0mg、約3.0mg、約4.0mg、約5.0mg、約7.5mg、または約10.0mgである。いくつかの事例において、全用量が、片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、全用量の一部分が、各鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、全用量の約半分が一方の鼻孔へ投与され、残りの半分が他方の鼻孔へ投与される。
【0116】
いくつかの事例において、片頭痛を含む頭痛を処置する方法は、活性物質の平均Tmaxが約10〜50分であるよう、粉末組成物を投与する工程を含む。いくつかの事例において、活性物質の平均Tmaxは、約10〜30分である。いくつかの事例において、活性物質の平均Tmaxは、約5〜50分である。いくつかの事例において、活性物質の平均Tmaxは、約5〜30分である。いくつかの事例において、活性物質の平均Tmaxは、約2〜50分である。いくつかの事例において、活性物質の平均Tmaxは、約2〜30分である。いくつかの事例において、片頭痛を含む頭痛を処置する方法は、活性物質の平均Cmaxが約0.5〜100ng/mLであるよう、粉末組成物を投与する工程を含む。いくつかの事例において、約0.1〜6.0mgの活性物質を利用して、片頭痛を含む頭痛を処置するそのような方法は、活性物質の平均AUC0-infが約1〜500ng・h/mLであるよう、粉末組成物を投与する工程を含む。いくつかの事例において、活性物質の平均AUC0-30minは、約1〜500ng・h/mLである。いくつかの事例において、片頭痛を含む頭痛を処置する方法は、活性物質Cmaxの対象間変動が30%未満であるよう、粉末組成物を投与する工程を含む。
【0117】
いくつかの事例において、(a)活性物質または薬学的に許容されるその塩;(b)約30μm以下、例えば、約15〜30μm、約18〜20μm、または約20μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロース部分と、約45〜65μm、約45〜55μm、約50〜55μm、または約50μmの平均粒子サイズ直径を有する第2の結晶セルロース部分とを含む結晶セルロース成分;および(c)組成物の全重量の約0.5〜1.0%、例えば、約0.8%を構成する第三リン酸カルシウムを含む粉末組成物を、頭痛、例えば、片頭痛を有するヒトへ鼻腔内投与する工程を含む、片頭痛を含む頭痛を処置する方法が、本明細書中に提示され、ここで、投与される活性物質の全用量は、約0.1〜6.0mgであり、第1の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約45〜約90%、例えば、約50〜約90%を構成し、かつ第2の結晶部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物は、頭痛、例えば、片頭痛を有するヒトの片方の鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の一部分は、頭痛を有するヒトの各鼻孔へ投与される。いくつかの事例において、粉末組成物の約半分が頭痛を有するヒトの一方の鼻孔へ投与され、粉末組成物の約半分が他方の鼻孔へ投与される。
【0118】
いくつかの事例において、状態または疾患、例えば、疼痛、片頭痛、またはホルモン障害を処置するため、粉末組成物は、本明細書中に開示された活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェイン、例えば、約1〜25%の活性物質をさらに含む。
【0119】
いくつかの事例において、状態または疾患を処置するため、粉末組成物は、約0.1〜6.0mgの活性物質を含み、活性物質の平均Tmaxが約10〜50分であるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Tmaxが約2〜50分であるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Tmaxが約2〜30分であるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均Cmaxが約0.5〜40ng/mLであるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均AUC0-infが約1〜200ng・h/mLであるよう投与される。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質の平均T1/2が約100〜300分であるよう投与される。いくつかの事例において、活性物質Cmaxの対象間変動は30%未満である。
【0120】
いくつかの事例において、(a)活性物質;(b)約30μm以下、例えば、約15〜30μm、約18〜20μm、または約20μmの平均粒子サイズを有する第1の賦形剤部分と、約45〜65μm、例えば、約45〜55μmまたは約50〜55μm、例えば、約50μmの平均粒子サイズ直径を有する第2の賦形剤部分とを含む賦形剤成分;および(c)組成物の全重量の約0.5〜1.0%、例えば、約0.8%を構成する流動化剤(例えば、第三リン酸カルシウム)を含む粉末組成物を、それを必要とするヒトへ鼻腔内投与する工程を含む方法が、本明細書中に提示され、ここで、第1の賦形剤部分は、組成物の全重量の約80〜約90%、例えば、約85〜約90%を構成し、かつ第2の賦形剤部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物は、カフェイン、例えば、約1〜2%の本明細書中に開示された活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。
【0121】
いくつかの事例において、(a)活性物質(例えば、DHEまたはその塩、DHEメシル酸塩);(b)約30μm以下、例えば、約15〜30μm、約18〜20μm、または約20μmの平均粒子サイズを有する第1の結晶セルロース部分と、約45〜65μm、例えば、約45〜55μmまたは約50〜55μm、例えば、約50μmの平均粒子サイズ直径を有する第2の結晶セルロース部分とを含む結晶セルロース成分;および(c)組成物の全重量の約0.5〜1.0%、例えば、約0.8%を構成する第三リン酸カルシウムを含む粉末組成物を、それを必要とするヒトへ鼻腔内投与する工程を含む、片頭痛を含む頭痛を処置する方法が、本明細書中に提示され、ここで、投与される活性物質の全用量は約2.0mgであり、第1の結晶セルロース部分は、組成物の全重量の約75〜約90%、例えば、約80〜約90%を構成し、かつ第2の結晶部分は、組成物の全重量の約10%を構成する。いくつかの事例において、粉末組成物は、全重量の約0.1〜5%で存在し得る増粘剤、例えば、HPMCをさらに含む。いくつかの事例において、粉末組成物は、全重量の約0.5〜5%で存在し得るpH調整物質、例えば、アスコルビン酸をさらに含む。いくつかの事例において、粉末組成物は、全重量の約10〜95.0%で存在し得る糖アルコール、例えば、マンニトールをさらに含む。いくつかの事例において、粉末組成物は、活性物質、例えば、約5〜10%のカフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。
【0122】
片頭痛を含む頭痛を処置するそのような方法のいくつかの事例において、粉末組成物は、流動化剤をさらに含む。流動化剤には、第三リン酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、合成ヒドロタルサイト、およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムが含まれるが、これらに限定されるわけではない。いくつかの事例において、流動化剤は、第三リン酸カルシウムである。いくつかの事例において、第三リン酸カルシウムは、組成物の全重量の約0.5〜1.0%を構成する。片頭痛を処置する方法の具体例において、第三リン酸カルシウムは、組成物の全重量の約0.8%を構成する。
【0123】
いくつかの事例において、片頭痛を含む頭痛を処置するそのような方法の一部として利用される粉末組成物は、本明細書中に開示された活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインをさらに含む。いくつかの事例において、片頭痛を処置する方法の一部として利用される粉末組成物は、約1〜60%の活性物質を含む。
【0124】
いくつかのケースにおいて、活性物質(例えば、DHE、インドメタシン、テストステロン);結晶セルロース成分(例えば、CEOLUS PH-F20JP、約20〜23ミクロンの粒子サイズ、またはCEOLUS PH-F20JPおよびCEOLUS PH-301の混合物);増粘剤(例えば、HPMC);(d)糖アルコール(例えば、マンニトール、約53〜300ミクロンの粒子サイズ);pH調整物質(例えば、アスコルビン酸)、流動化剤(例えば、第三リン酸カルシウム)のうちの一つまたは複数を含み、任意で、本明細書中に開示された付加的な活性物質、例えば、カフェイン、例えば、無水カフェインを含む粉末組成物が、本明細書中に提示される。粉末組成物の例は、下記表1に提示される。
【0125】
いくつかの事例において、粉末組成物は、その全成分の流動床造粒によって調製される。いくつかの事例において、薬学的粉末組成物は、活性物質、増粘剤、担体、および糖アルコールを含む。いくつかの事例において、活性物質は、非晶質、例えば、少なくとも20%非晶質である。いくつかの事例において、活性物質は、例えば、増粘剤と共に、噴霧乾燥される。いくつかの事例において、増粘剤は、低粘度の結合剤、例えば、HPMCである。いくつかの事例において、糖アルコールは、マンニトールである。いくつかの事例において、糖アルコールは、約53〜約300ミクロンの粒子サイズ直径を有する。いくつかの事例において、全成分が、装置からの送達に耐え、同一の位置への沈着を確実にするため十分に、共に弱凝集している。いくつかの事例において、弱凝集は、粘膜への沈着時に個々の成分へ迅速に崩壊するため十分に緩い。いくつかの事例において、粉末組成物の粒子サイズ直径は、約50ミクロン〜約150ミクロン、例えば、約150ミクロンである。いくつかの事例において、粉末組成物は、55°未満、例えば、50°未満、45°未満、40°未満、35°未満、30°未満、または25°未満の安息角を有する。いくつかの事例において、粉末組成物は、流動化剤を含まない。
【0126】
(表1)
【実施例】
【0127】
実施例1:DHE粉末組成物の調製
DHE組成物の成分の含量および量は、表2に示される。
【0128】
(表2)鼻腔内DHE組成物
DHE、ジヒドロエルゴタミンメシル酸塩;MCC-1、第1の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP);MCC-2、第2の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-301);HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;SD、噴霧乾燥;TCP、第三リン酸カルシウム。
* Migranal Nasal Spray(Valeant Pharmaceuticals International,Inc.)
【0129】
DHE粉末製剤9:約1〜約8mg(例えば、4mg)のジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;約5〜約15mg(例えば、5mg)のマンニトール;および約5〜約15mg(例えば、11mg)の結晶セルロース。粉末粒子の平均粒子サイズ直径は、約20〜約100ミクロンであり得る。
【0130】
DHE粉末製剤10:約1〜約8mg(例えば、4mg)のジヒドロエルゴタミンまたは薬学的に許容されるその塩;約0.1〜5mg(例えば、1mg)のHPMC;約5〜約15mg(例えば、5mg)のマンニトール;および約5〜約15mg(例えば、10mg)の結晶セルロース。粉末粒子の平均粒子サイズ直径は、約20〜約100ミクロンであり得る。
【0131】
組成物を作製する方法
1.噴霧乾燥法
噴霧乾燥DHE/MCC混合物:DHE粉末製剤2および3について、噴霧乾燥DHE/MCC混合物は、Buchi B-290噴霧乾燥装置によって、DHEメシル酸塩(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)および結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP、Asahi Kasei Corporation)のメタノール懸濁混合物(10:90比)を使用して調製された。
【0132】
噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物:DHE粉末製剤4〜7について、噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物は、Buchi B-290噴霧乾燥装置によって、DHEメシル酸塩(Euticals S.p.a.)、結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP、Asahi Kasei Corporation)、およびHPMC(Methocel E3 Premium LV、Dow Chemical Company)のメタノール懸濁混合物(24:73.6:2.4比)を使用して調製された。
【0133】
噴霧乾燥DHE/HPMC混合物:噴霧乾燥DHE/HPMC混合物は、Buchi B-290噴霧乾燥装置によって、DHEメシル酸塩(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)およびHPMC(Methocel E3 Premium LV、Dow Chemical Company)のメタノール溶液混合物(90:10比)を使用して調製された。
【0134】
噴霧乾燥DHE/HPMC混合物:噴霧乾燥DHE/PVP混合物は、Buchi B-290噴霧乾燥装置によって、DHEメシル酸塩(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)およびPVP(Kollidon(登録商標)17PF、BASF SE)のメタノール溶液混合物(90:10比)を使用して調製された。
【0135】
2.DHE粉末製剤の製造方法
DHE粉末製剤1:表2の組成に従って、乳鉢において、DHEメシル酸塩(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を粉砕することによって、DHE粉末製剤1を調製した。
【0136】
DHE粉末製剤2:調製された噴霧乾燥DHE/MCC混合物を使用した。
【0137】
DHE粉末製剤3:表2の組成に従って、ボトルにおいて、噴霧乾燥DHE/MCC混合物および結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP、Asahi Kasei Corporation)を混和することによって、DHE粉末製剤3を調製した。
【0138】
DHE粉末製剤4:表2の組成に従って、ボトルにおいて、噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、D-(-)-マンニトール(Wako Pure Chemicals Industries,Ltd.)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を混和することによって、DHE粉末製剤4を調製した。
【0139】
DHE粉末製剤5:表2の組成に従って、ボトルにおいて、噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物およびD-(-)-マンニトール(Wako Pure Chemicals Industries,Ltd.)を混和することによって、DHE粉末製剤5を調製した。
【0140】
DHE粉末製剤6:表2の組成に従って、ボトルにおいて、噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP およびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、D-(-)-マンニトール(Wako Pure Chemicals Industries,Ltd.)、(L)-(+)-アスコルビン酸(Wako Pure Chemicals Industries,Ltd.)、および第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を混和することによって、DHE粉末製剤6を調製した。
【0141】
DHE粉末製剤7:表2の組成に従って、ボトルにおいて、噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物、D-(-)-マンニトール(Wako Pure Chemicals Indusries,Ltd.)、および(L)-(+)-酒石酸(Wako Pure Chemicals Indusries,Ltd.)を混和することによって、DHE粉末製剤7を調製した。
【0142】
DHE粉末製剤8:表2の組成に従って、噴霧乾燥DHE/HPMC混合物(約5ミクロン)、結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP、約20〜23ミクロン)、およびマンニトール(約53〜300ミクロン)の流動床造粒によって、DHE粉末製剤8を調製した。
【0143】
DHE粉末製剤A:表2の組成に従って、ボトルにおいて、結晶型DHE(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を混和することによって、DHE粉末製剤Aを調製した。
【0144】
DHE粉末製剤B:表2の組成に従って、ボトルにおいて、結晶型DHE(Tokyo Chemical Industry,Co.,Ltd.)、(L)-(+)-酒石酸(Wako Pure Chemicals Indusries,Ltd.)、およびD-(-)-マンニトール(Wako Pure Chemicals Indusries,Ltd.)を混和することによって、DHE粉末製剤Aを調製した。
【0145】
測定の方法
各々の活性物質、賦形剤、および粉末調製物の粒子サイズを、レーザー回析系(Mastersizer 2000,Malvern Instruments Ltd.)によって乾燥粉末分散条件下で決定した。
【0146】
実施例2:霊長類における鼻腔内ジヒドロエルゴタミン組成物の薬物動態研究
本明細書中に記載された研究は、本明細書中に記載されたDHE粉末組成物を使用した鼻腔内投与後の血漿中ジヒドロエルゴタミン(DHE)の薬物動態を査定し、そのような組成物の鼻腔内投与を介して達成された薬物動態プロファイルを、様々な投薬経路を介して投与された比較DHE組成物のものと比較するために設計されている。カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス(macaca fascicularis)、実験用(purpose bred))の鼻腔は、ヒトのものと形態学的に類似しており、実験動物として一般的に使用されているため、本研究はそのようなサルを利用する。
【0147】
方法
動物。6匹の4〜6歳の雄カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス、実験用)を、公認の動物福祉基準に従って使用する。
【0148】
試験粉末組成物は表2にリストされる。各DHE調製物をカニクイザル(3〜6kg)へ筋肉内投与または鼻腔内投与する。投薬後、ヘパリンナトリウムを含有しているチューブへ血液を経時的に収集した。血漿試料中のDHE濃度を、LC-MS/MS(Triple Quad 6500またはAPI 4000、AB SCIEX)を使用して決定した。
【0149】
DHE粉末組成物の用量レベルは、0.5または0.6mg/体重に設定された。比較として、比較組成物の用量は、IM注射については、0.1mg/体重、鼻腔内投与については、0.6mg/体重に設定されたものを含んでいた。
【0150】
粉末DHE組成物を、前述のようなFit-lizerディスペンサーを使用して鼻腔内投与し、呼吸モニタリング装置の使用によって投与を確認した。
【0151】
物質を送達するための手動の装置を使用して、鼻腔内溶液を投与し、他方の鼻孔を閉じながら、呼吸モニタリング装置の使用によって投与を確認した。
【0152】
筋肉内注射は、使い捨ての針および注射器を使用して、上腕筋に実施された。
【0153】
試料採取。薬物動態分析のための血液試料採取を各投薬日に実施した。試料採取点は、以下の通りであった:投薬前、投薬の2分後、5分後、10分後、15分後、20分後、30分後、60分後、180分後(計9点)。ヘパリンナトリウムを含有している注射器によって、大腿静脈から、血液を引き出した。血液を直ちに氷上で冷却し、遠心分離し(4℃、1710cg、3000rpm、15分)、血漿を超低温冷凍庫(-70℃以下)において保管した。
【0154】
薬物動態分析。血漿試料中のDHE濃度の決定のため、LC/MS/MS分析法を利用した。Cmaxパラメータ、Tmaxパラメータ、およびAUC0-tパラメータを測定した。結果の一部が、下記の表3および表4に要約され、図1A〜1Fおよび図2A〜2Bに示される。
【0155】
(表3)サルにおけるDHE投与後の血漿中DHE濃度
【0156】
(表4)サルにおけるDHE PKパラメータ
【0157】
実施例3:X線粉末回析(XYPD)分析
未処理のDHEメシル酸塩、噴霧乾燥DHE/MCC混合物、および噴霧乾燥DHE/MCC/HPMC混合物について、DHEの結晶化度を評価するため、Brucker D2 Phaser X線回折計を使用して、XRPDを実施した。図3A〜3Cは、単独でまたはMCCまたはMCC/HPMCと共にDHEを含む数種のDHE調製物を比較するX線回折スペクトルオーバーレイを含有している。
【0158】
実施例4:走査型電子顕微鏡(SEM)分析
Polaron Autocoater E5200を使用して、金/パラジウムの薄い伝導性の層をコーティングされた、付着性カーボンコーティング(carbon-coated)サンプルスタブ上に粉末を分散させることによって、SEM試料を調製した。高真空モードで作動するEverhart-Thornley(二次電子)検出装置が取り付けられたFEI Quanta 200 SEMを使用して、試料を分析した。図4は、単独で、またはMCC、MCC/HPMC、もしくはPVPと共にDHEを含む数種のDHE調製物の一連の走査型電子顕微鏡(SEM)スキャンである。
【0159】
実施例5-1および5-2:インドメタシン
インドメタシンの物理特性
種類:低分子
分子量:357.0
水溶性:0.937μg/mL(25℃で)
Log P:4.27
【0160】
実施例5-1
MCCおよびHPMCと共に噴霧乾燥されたインドメタシンと、付加的なMCCとを混和することによってインドメタシン粉末調製物を調製した。インドメタシン粉末製剤、インドメタシン液体懸濁物、および結晶型インドメタシン粉末製剤を、サルへ投薬する。各調製物の血漿中インドメタシン濃度および対応する薬物動態パラメータを決定する。
【0161】
実施例5-2
鼻腔内インドメタシン組成物の調製
【0162】
(表5)鼻腔内インドメタシン組成物
IMC、インドメタシン;MCC-1、第1の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP);
MCC-2、第2の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-301);HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;FD、凍結乾燥;TCP、第三リン酸カルシウム。
【0163】
組成物を作製する方法
凍結乾燥インドメタシン:IMC粉末製剤1のため、以下の条件の下で、凍結乾燥装置(Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System、Thermo Fisher Scientific Inc.)によって、50%エタノールに溶解した飽和インドメタシン(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)溶液を使用して、凍結乾燥インドメタシンを調製した。
【0164】
【0165】
IMC粉末製剤1:表5の組成に従って、乳鉢において、凍結乾燥インドメタシン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を粉砕することによって、IMC粉末製剤1を調製した。
【0166】
IMC粉末製剤A:表5の組成に従って、ボトルにおいて、結晶型インドメタシン(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を混和することによって、IMC粉末製剤Aを調製した。
【0167】
霊長類における鼻腔内インドメタシン組成物の薬物動態研究
【0168】
(表6)サルにおける鼻腔内インドメタシン組成物投与後の血漿中インドメタシン濃度
BLQ:定量化下限未満(<1ng/mL)
【0169】
(表7)サルにおけるインドメタシンPKパラメータ
【0170】
本明細書中に記載された研究は、本明細書中に記載されたインドメタシン粉末組成物を使用した鼻腔内投与後の血漿中インドメタシンの薬物動態を査定し、そのような組成物の鼻腔内投与を介して達成された薬物動態プロファイルを、鼻腔内投与された比較インドメタシン組成物と比較するために設計されている。カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス、実験用)の鼻腔は、ヒトのものと形態学的に類似しており、実験動物として一般的に使用されているため、本研究はそのようなサルを利用する。
【0171】
4匹の5〜8歳の雄カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス、実験用)を、公認の動物福祉基準に従って使用する。
【0172】
試験粉末組成物は表5にリストされる。各鼻腔内インドメタシン組成物を、カニクイザル(5〜6kg)へ鼻腔内投与した。投薬後、ヘパリンナトリウムを含有しているチューブへ血液を経時的に収集した。血漿試料中のインドメタシン濃度を、LC-MS/MS(LC system:Shimadzu 30A、Shimadzu Corporation;MS/MS system:API4000、AB SCIEX)を使用して決定した。インドメタシン粉末組成物の用量レベルは、1.0mg/体重に設定された。
【0173】
前述のようなFit-lizerディスペンサーを使用して、鼻腔内インドメタシン組成物を鼻腔内投与し、呼吸モニタリング装置の使用によって投与を確認した。
【0174】
試料採取。薬物動態分析のための血液試料採取を各投薬日に実施した。試料採取点は以下の通りであった:投薬前、投薬の10分後、30分後、60分後、120分後、および240分後(計6点)。ヘパリンナトリウムを含有している注射器によって、大腿静脈から血液を引き出した。血液を直ちに氷上で冷却し、遠心分離し(4℃、1710cg、3000rpm、15分)、血漿を超低温冷凍庫(-70℃以下)において保管した。
【0175】
薬物動態分析。血漿試料中のインドメタシン濃度の決定のため、LC/MS/MS分析法を利用した。Cmaxパラメータ、Tmaxパラメータ、およびAUC0-tパラメータを測定した。結果の一部が、下記の表6および表7に要約され、図5に示される。
【0176】
X線粉末回析(XRPD)分析
未処理のインドメタシンおよび凍結乾燥インドメタシンについて、インドメタシンの結晶化度を評価するため、Rigaku Ultima IV(Rigaku Corporation)を使用して、XRPDを実施した。図6は、単独でインドメタシンを含む数種のインドメタシン調製物を比較するX線回折スペクトルオーバーレイを含有している。
【0177】
粒子サイズ分析
凍結乾燥インドメタシン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を含有しているIMC粉末製剤1について、Mastersizer 2000(Malvern Instruments Limited)を使用したレーザー回析法によって、粒子サイズを分析した。結果の一部が、表8に要約される。IMC粉末製剤1の平均粒子サイズ(フルイ下量50%)は、22.1μmである。
【0178】
(表8)鼻腔内インドメタシン組成物の粒子サイズ分布
【0179】
実施例6:テストステロン
テストステロンの物理特性
種類:低分子
分子量:288.4
水溶性:23.4μg/mL(25℃で)
Log P:3.32
【0180】
鼻腔内テストステロン組成物の調製
【0181】
(表9)鼻腔内テストステロン組成物
TSS、テストステロン;MCC-1、第1の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP);MCC-2、第2の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-301);HPMC、ヒドロキシプロピルメチルセルロース;FD、凍結乾燥;TCP、第三リン酸カルシウム。
【0182】
組成物を作製する方法
凍結乾燥テストステロン:TSS粉末製剤1のため、以下の条件の下で、凍結乾燥装置(Labconco FreeZone Triad Freeze Dry System、Thermo Fisher Scientific Inc.)によって、50%エタノール溶液に溶解したテストステロン(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)の4mg/mL溶液を使用して、凍結乾燥テストステロンを調製した。
【0183】
【0184】
テストステロン粉末製剤の製造方法
TSS粉末製剤1:表9の組成に従って、乳鉢において、凍結乾燥テストステロン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を粉砕することによって、TSS粉末製剤1を調製した。
【0185】
TSS粉末製剤A:表9の組成に従って、ボトルにおいて、結晶型テストステロン(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JPおよびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を混和することによって、TSS粉末製剤Aを調製した。
【0186】
霊長類における鼻腔内テストステロン組成物の薬物動態研究
【0187】
(表10)サルにおける鼻腔内テストステロン組成物投与後の血漿中テストステロン濃度
BLQ:定量化下限未満(<4ng/mL)
【0188】
(表11)サルにおけるテストステロンPKパラメータ
【0189】
本明細書中に記載された研究は、本明細書中に記載されたテストステロン粉末組成物を使用した鼻腔内投与後の血漿中テストステロンの薬物動態を査定し、そのような組成物の鼻腔内投与を介して達成された薬物動態プロファイルを、鼻腔内投与された比較テストステロン組成物と比較するために設計されている。カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス、実験用)の鼻腔は、ヒトのものと形態学的に類似しており、実験動物として一般的に使用されているため、本研究はそのようなサルを利用する。
【0190】
2匹の5〜8歳の雄カニクイザル(マカカ・ファシキュラリス、実験用)を、公認の動物福祉基準に従って使用する。
【0191】
試験粉末組成物は表9にリストされる。各鼻腔内テストステロン組成物を、カニクイザル(5〜6kg)へ鼻腔内投与した。投薬後、ヘパリンナトリウムを含有しているチューブへ経時的に血液を収集した。Abbott Architect i2000(ARCHITECT(登録商標)Testosterone、Abott Japan Inc.)を使用したイムノアッセイによって、血漿試料中のテストステロン濃度を決定した。テストステロン粉末組成物の用量レベルは、2.0mg/体重に設定された。
【0192】
前述のようなFit-lizerディスペンサーを使用して、鼻腔内テストステロン組成物を鼻腔内投与し、呼吸モニタリング装置の使用によって投与を確認した。
【0193】
試料採取。薬物動態分析のための血液試料採取を各投薬日に実施した。試料採取点は以下の通りであった:投薬前、投薬の10分後、30分後、60分後、120分後、および240分後(計6点)。ヘパリンナトリウムを含有している注射器によって、大腿静脈から血液を引き出した。血液を直ちに氷上で冷却し、遠心分離し(4℃、1710cg、3000rpm、15分)、血漿を超低温冷凍庫(-70℃以下)において保管した。
【0194】
薬物動態分析。血漿試料中のテストステロン濃度の決定のため、EIA法を利用した。Cmaxパラメータ、Tmaxパラメータ、およびAUC0-tパラメータを測定した。結果の一部が、下記の表10および表11に要約され、図7に示される。
【0195】
X線粉末回析(XRPD)分析
未処理のインドメタシン、噴霧乾燥インドメタシン、および凍結乾燥インドメタシンについて、テストステロンの結晶化度を評価するため、Rigaku Ultima IV(Rigaku Corporation)を使用して、XRPDを実施した。図8は、単独でテストステロンを含む2種類のテストステロン調製物を比較するX線回折スペクトルオーバーレイを含有している。
【0196】
粒子サイズ分析
凍結乾燥テストステロン、2種類の結晶セルロース(Ceolus(登録商標)PH-F20JP およびCeolus(登録商標)PH-301、Asahi Kasei Corporation)、ならびに第三リン酸カルシウム(ICL Performance Products LP)を含有しているTSS粉末製剤1について、Mastersizer 2000(Malvern Instruments Limited)を使用したレーザー回析法によって、粒子サイズを分析した。結果の一部が表12に要約される。TSS粉末製剤1の平均粒子サイズ(フルイ下量50%)は、25.6μmである。
【0197】
(表12)鼻腔内テストステロン組成物の粒子サイズ分布
【0198】
実施例7:ミダゾラム
MCCおよびHPMCと共に噴霧乾燥されたミダゾラムと、付加的なMCCとを混和することによって、ミダゾラム粉末調製物を調製した。ミダゾラム粉末製剤、ミダゾラム液体懸濁物、および結晶型ミダゾラム粉末製剤を、サルへ投薬する。各調製物について、血漿中ミダゾラム濃度および対応する薬物動態パラメータを決定する。
【0199】
実施例8:フェノバルビタール
MCCおよびHPMCと共に噴霧乾燥されたフェノバルビタールと、付加的なMCCとを混和することによって、フェノバルビタール粉末調製物を調製した。フェノバルビタール粉末製剤、フェノバルビタール液体懸濁物、および結晶型フェノバルビタール粉末製剤を、サルへ投薬する。各調製物について、血漿中フェノバルビタール濃度および対応する薬物動態パラメータを決定する。
【0200】
実施例9:鼻腔内粉末組成物による片頭痛の処置
薬物動態、用量比例性、安全性、認容性、DHE注射に対する相対的バイオアベイラビリティを評価するため、3つの用量の本発明のDHE粉末製剤およびDHEのSC注射剤またはIM注射剤を、健常なヒトへ鼻腔内投与する。
【0201】
実施例10:粉末組成物の調製
粉末組成物は、本明細書中に開示された量で、本願において開示された活性物質、ならびに本明細書中に開示された1種類または複数種類の賦形剤、例えば、担体(例えば、結晶セルロース)、増粘剤(例えば、HPMC)、流動化剤(例えば、TCP)、糖アルコール(例えば、マンニトール)、およびpH調整物質/pH調整剤(例えば、アスコルビン酸、酒石酸)によって作製される。
【0202】
活性物質は、インドメタシン、テストステロン、ミダゾラム、フェノバルビタール、またはそれらの組み合わせであり得る。
【0203】
活性物質は、ジダノシン、ジドブジン、ラミブジン、アシアタザナビル、ネルフェナビル、サニルブジン、エムトリシタビン、ポリイノシン・ポリシチジン酸、オセルタミビル、ザナミビル、バルガンシクロビル、ペラミビル、ラニナミビル、ファビピラビル、アマンタジン、アンホテリシンB、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ケタミン、ペントバルビタールナトリウム、チオペンタール、アモペントバルビタール、ヘキソバルビタール、リドカイン、トリアゾラム、ゾピクロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、エチゾラム、クロチアゼパム、ブロチゾラム、ロルメタゼパム、エスタゾラム、ミダゾラム、ニトラゼパム、フルニトラゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシドHCl、アルプラゾラム、ロラゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ブロマゼパム、リルマザホン、抱水クロラール、カルバマゼピン、クロナゼパム、ゾニサミド、バルプロ酸ナトリウム、フェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、ガバペンチン、アヘン、モルヒネ、エチルモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、フェンタニル、レミフェンタニル、ドロペリドール、レボルファノール、メサドン、メペリジン、ペチジン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、トラマドール、タペンタドール、ナルフラフィン、ペンタゾシン、塩酸ナルブフィン、ナロルフィン、エプタゾシン、レバロルファン、スルピリン、アスピリン、アセトアミノフェン、エルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、エレトリプタン、ゾルミトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、アビトリプタン、ラスミジタン、オルセゲパント、テルカゲパント、ドネペジル、スキサメトニウム、パンクロニウム、シルデナフィル、バルデナフィル、アポモルヒネ、タダラフィル、アトロピン、スコポラミン、メチルホマトロピン臭化物、クロルプロマジン、ジギトキシン、レボメプロマジン、チオリダジン、アセプロマジン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、イソソルビド、ニトログリセリン、キニジン、ジソピラミド、ドパミン、ドブタミン、エピネフリン、エチレフリン、ノルエピネフリン、フェニレフリン、ジモルホラミン、ドキサプラム、ナロキソン、フルマゼニル、チペピジン、デキストロメトルファン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、サルブタモール、テルブタリン、プロカテロール、テオフィリン、エフェドリン、クロモグリク酸ナトリウム、ケトチフェン、オキサトミド、トラニラスト、グラニセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン、インジセトロン、パロノセトロン、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、ロペラミド、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、ロキソプロフェン、ジクロフェナク、チアプロフェン酸、チアラミド、カルバゾクロムスルホン酸、トラネキサム酸、プラリドキシムヨウ化メチル、プロゲステロン、テストステロン、デヒドロエピアンドロステロン、エストロゲン、エストラジオール、レボノルゲストレル、プロタミン、ロイコボリン、ジメルカプロール、デフェロキサミン、チオ硫酸ナトリウム、ミフェプリストン、リスペリドン、オランザピン、サリドマイド、シバミド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、ロピナビル、リトナビル、サキナビル、ビダラビン、イドクスウリジン、ニフェジピン、ニモジピン、アミオダロン、ロラタジン、トレチノイン、カルムスチン、ベラプロストナトリウム、およびそれらの組み合わせであってもよい。活性物質は、インスリン、ヒト成長ホルモン、カルシトニン、グルカゴン、副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン(1-34)、グルカゴン様ペプチド1、インターフェロン、インターロイキン、エリスロポエチン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、バソプレシン、オキシトシン、エンケファリン、副腎皮質刺激ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、顆粒球コロニー形成刺激因子、副甲状腺ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、アンジオテンシン、プロラクチン、黄体形成ホルモン、胃抑制ポリペプチド(GIP)、Cペプチド、シクロスポリン、FK-506、オクトレオチド、カルペリチド、プラムリンチド、ランレオチド、エプチフィバチド、アルビグルチド、パシレオチド、テリパラチド、エキセナチド、リラグルチド、エンフビルチド、ジコノチド、エカランチド、ミファムルチド、ネシリチド、ペギネサチド、アファメラノチド、リナクロチド、リキシセナチド、テデュグルチド、ベンチロミド、セルレチドジエチルアミン、デガレリクス、グレリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、それらのペプチド類似体、およびそれらの組み合わせであってもよい。
【0204】
本明細書中に記載された例および事例は、例示的な目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾または変化は、本願の本旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲に含まれる。
図1
図2
図3
図4
図5
図6
図7
図8
【国際調査報告】