特表 2019-537549 アビバクタム中間体の調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2019-537549(P2019-537549A)

(43)【公表日】2019年12月26日

(54)【発明の名称】アビバクタム中間体の調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/08 20060101AFI20191129BHJP

   A61P 31/04 20060101ALN20191129BHJP

   A61K 31/439 20060101ALN20191129BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/08

   A61P31/04

   A61K31/439

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

【全頁数】24

(21)【出願番号】特願2019-503234(P2019-503234)

(86)(22)【出願日】2018年3月6日

(85)【翻訳文提出日】2019年1月21日

(86)【国際出願番号】CN2018078070

(87)【国際公開番号】WO2019075984

(87)【国際公開日】20190425

(31)【優先権主張番号】201710968060.6

(32)【優先日】2017年10月18日

(33)【優先権主張国】CN

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】519016251

【氏名又は名称】新発薬業有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】戚 聿新

(72)【発明者】

【氏名】李 新発

(72)【発明者】

【氏名】王 保林

(72)【発明者】

【氏名】屈 虎

(72)【発明者】

【氏名】徐 欣

(72)【発明者】

【氏名】鞠 立柱

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA09

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH08

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL03

4C065LL04

4C065PP01

4C065QQ02

4C065QQ05

4C086AA04

4C086CB05

4C086ZB35

(57)【要約】

アビバクタム中間体の調製方法、具体的には（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）の調製方法に関する。５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を原料とし、式ＩＶで示されるアミノ化物とアミド化反応させて式Ｖ化合物を調製し、得られた化合物Ｖをカルボニル化試薬により環状尿素化して式ＶＩ化合物を得、触媒水素化分解によりベンジル又は置換化ベンジルを脱し、三酸化硫黄錯化合物により硫酸エステル化し、テトラブチルアンモニウム塩化して最終生成物（ＩＩ）を得る。本発明に係る方法は反応条件が制御されやすく、操作性が高く、プロセスが簡潔であり、コストが低く、副産物が少なく、反応する原子は経済性が高く、得られる生成物（ＩＩ）は純度も収率も高い。【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

アルカリＡが存在する溶媒Ａの中で、下記の式ＩＩＩ化合物が式ＩＶで示されるアミノ化物とアミド化反応し、式Ｖ化合物を得る工程（１）と、

【化1】

（式ＩＩＩ化合物に示されるＲはＣ１−６脂肪族基又はアルキル化フェニルである；好ましくは、前記Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、オルト−メチルベンジル、パラ−メチルベンジルからなる群より選ばれた１種であり、 式ＩＶ化合物に示されるＲ’は水素、オルト−メトキシ、オルト−メチル、パラ−メトキシ又はパラ−メチルからなる群より選ばれた１種であり、 式Ｖ化合物に示されるＲ’は式ＩＶ化合物に示されるＲ’と同じである。） アルカリＢが存在する溶媒Ｂの中で、下記の式Ｖ化合物をカルボニル化試薬により環状尿素化させて式ＶＩ化合物を得るという工程（２）と、

【化2】

（式ＶＩ化合物に示されるＲ’は式ＩＶ化合物に示されるＲ’と同じである。） アルカリＣが存在する溶媒Ｃの中で、式ＶＩ化合物を触媒水素化分解によりベンジル又は置換化ベンジルを脱し、三酸化硫黄錯化合物により硫酸エステル化して生成物を得、次にテトラブチルアンモニウム塩化させて下記の式ＩＩ化合物を調製して得るという工程（３）と、

【化3】

を含む ことを特徴とするアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項2】

工程（１）において、前記溶媒Ａはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の混合物であり、 工程（１）において、前記溶媒Ａと式ＩＩＩ化合物との質量比が４〜２０：１であり、 好ましくは、工程（１）において、前記アルカリＡは無機アルカリ又は有機アルカリであり、前記無機アルカリは炭酸カリウムと炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた１種又は２種の混合物であり、前記有機アルカリはジベンジルアミンであり、工程（１）において、前記アルカリＡと式ＩＩＩ化合物とのモル比が２．０〜５．０：１である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項3】

工程（１）において、式ＩＶで示されるアミノ化物はジベンジルアミン、ジ（オルト−メトキシ）ベンジルアミン、ジ（パラ−メトキシ）ベンジルアミン、ジ（オルト−メチル）ベンジルアミン、ジ（パラ−メチル）ベンジルアミンからなる群より選ばれた１種であり、 好ましくは、工程（１）において、式ＩＶで示されるアミノ化物と式ＩＩＩ化合物とのモル比が１〜４：１である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項4】

工程（１）において、前記アミド化反応の温度が０〜１００℃であり、好ましくは、前記アミド化反応の温度が３０〜８０℃である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項5】

工程（２）において、前記溶媒Ｂはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール又はトルエンからなる群より選ばれる１種又は２種の混合物であり、工程（２）において、前記溶媒Ｂと式Ｖ化合物との質量比が４〜２７：１であり、 好ましくは、工程（２）において、前記アルカリＢは有機アルカリであり、工程（２）において、前記アルカリＢと式Ｖ化合物とのモル比が２〜６：１である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項6】

工程（２）において、前記カルボニル化試薬と式Ｖ化合物とのモル比が０．３〜３：１である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項7】

工程（２）において、前記カルボニル化試薬はトリホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選ばれた１種であり、 好ましくは、前記トリホスゲンと式Ｖ化合物とのモル比が０．３〜１．５：１であり、前記ジホスゲンと式Ｖ化合物とのモル比が０．５〜２．０：１であり、前記カルボニルジイミダゾール又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと式Ｖ化合物とのモル比が１．０〜３．０：１である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項8】

工程（２）において、前記環状尿素化の反応温度が−２０〜１００℃であり、好ましくは、前記環状尿素化の反応温度が１０〜４０℃である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項9】

工程（３）において、前記溶媒Ｃはイソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水からなる群より選ばれる１種又は２種以上の混合物であり、 工程（３）において、前記溶媒Ｃと式ＶＩ化合物との質量比が４〜２０：１であり、 好ましくは、工程（３）において、前記アルカリＣは有機アルカリであり、工程（３）において、前記アルカリＣと式ＶＩ化合物とのモル比が０．１〜０．３：１であり、 好ましくは、工程（３）において、前記触媒水素化分解の触媒はパラジウムの質量含有量が５％であるパラジウム−カーボン又はパラジウムの質量含有量が１０％であるパラジウム−カーボンであり、前記パラジウム−カーボンにおける含水量が５〜５５ｗｔ％であり、工程（３）において、前記触媒水素分解の触媒の質量は式ＶＩ化合物の質量の１．０〜２０．０％であり、前記触媒水素化分解の際に用いされる水素ガスの圧力が０．０５〜０．３０Ｍｐaであり、 好ましくは、工程（３）において、前記三酸化硫黄錯化合物は三酸化硫黄トリメチルアミン、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄トリエチルアミンからなる群より選ばれる１種であり、工程（３）において、三酸化硫黄錯化合物と式ＶＩ化合物とのモル比が１．０〜２．０：１であり、 好ましくは、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化するためのテトラブチルアンモニウム源はテトラブチル水酸化アンモニウム又はテトラブチル酢酸アンモニウムであり、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化するためのテトラブチルアンモニウム源と式ＶＩ化合物とのモル比が０．８〜１．２：１である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【請求項10】

工程（３）において、前記触媒水素化分解の反応温度と硫酸エステル化の反応温度はいずれも−１０〜６０℃であり、好ましくは、前記触媒水素化分解の反応温度と硫酸エステル化の反応温度はいずれも１０〜４０℃であるり、 好ましくは、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化の反応温度は０〜５０℃であり、さらに好ましくは、前記テトラブチルアンモニウム塩化の反応温度は１０〜３０℃である 請求項１に記載のアビバクタム中間体の調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、アビバクタム中間体の調製方法、具体的に（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩の簡便な調製方法に関し、医薬生化学の分野に属する。

【背景技術】

【0002】

アビバクタムはジアザビシクロオクタノン化合物の非β−ラクタム系抑制剤に属する。アビバクタムはＡ型（ＥＳＢＬとＫＰＣを含む）とＣ型のβ−ラクタマーゼを抑制することができる。アビバクタムは各種のセファロスポリンとカルバペネム系抗生物質とともに用いる場合、広域スペクトル抗菌活性を有し、特に、基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを含む大腸菌とクレブス肺炎桿菌、過剰なＡｍｐＣ酵素を含む大腸菌及びＡｍｐＣと基質特異性拡張型β−ラクタマーゼを同時に含む大腸菌に対する活性が顕著である。アビバクタム（Ｉ）はＣＡＳ番号が１１９２４９１−６１−４であり、化学名が［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−（アミノカルボニル）−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタ−６−イル］硫酸ナトリウムであり、構造式が下記の式Ｉのように示される。

【0003】

【化1】

【0004】

特許文献１〜７には、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を原料とし、それぞれアミド化が先で環状尿素化が後とする反応経路又は環状尿素化が先でアミド化が後とする反応経路により（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミドを調製し、次にパラジウム−カーボンの触媒水素化分解によりベンジルを脱し、三酸化硫黄錯化合物により硫酸エステル化し、アンモニウム塩化し、イオン交換によりアビバクタム（Ｉ）を調製することが開示され、反応経路１に示される。

【0005】

【化2】

反応経路１

【0006】

１、アミド化が先で環状尿素化が後とする方法については、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）がアンモニアガスのメタノール溶液又はアンモニア水のアルコール溶液とアミド化し、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジルオキシアミノピペリジン−２−ホルムアミドを得、９−フルオレニルクロロギ酸メチル（ＦＭОＣ−Ｃｌ）又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルによりピペリジン環のアミノを保護し、カルボニルジイミダゾールがベンジルオキシアミンとカルボニル化反応し、ジエチルアミンでピペリジン環の保護剤を脱し、環状尿素化して総収率が６１．２〜８９．１％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミドを得る。

【0007】

この方法はアミド化した後でアミド基が残り、環状尿素化反応への要求が高く、安価で且つ入手しやすいトリホスゲン又はジホスゲンの使用が不可能であり、トリホスゲン又はジホスゲンの作用にてアミド基が脱水してシアノ基が生じやすく、副産物の含有量が高く、精製するのが難しいからである。反応経路２に示される。

【0008】

【化3】

反応経路２

【0009】

高選択性のカルボニルジイミダゾールを環状尿素化試薬として用いるとしても、９−フルオレニルクロロギ酸メチル又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いてピペリジン環のアミノ基を保護する必要がある。そうしないと、カルボニルイミダゾールは二つのアミノ（ピペリジン環におけるアミノ及びベンジルオキシアミノにおけるアミノ）の反応活性に似ているため、二つの窒素原子にイミダゾールカルボニルが導入され且つモル比が約１：１である二つの誘導体が生じるが、ピペリジン環におけるイミダゾールカルボニルは優先してそのオルト位に存在するホルムアミド基と反応するため、目標生成物が得られず、製品収率が５０％未満である。反応経路３に示される。

【0010】

【化4】

反応経路３

【0011】

用いられる保護剤である９−フルオレニルクロロギ酸メチル又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルは価格が高いだけでなく、９−フルオレニルクロロギ酸メチルと二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルはカルボニル基を一つのみ供給するため、反応する原子は経済性が劣り、操作手順が煩雑である。

【0012】

２、環状尿素化が先でアミド化が後とする方法については、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を環状尿素化試薬（トリホスゲン−有機アルカリ、カルボニルジイミダゾール又は他のカルボニル化試薬）により環状尿素化し、水酸化リチウム水溶液などの塩基性条件下にてエステル基への加水分解により（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ギ酸を得、トリメチル塩化アセチル又は他の試薬によりカルボキシル基を酸無水物に活性化させ、アンモニア水によりアミド化して総収率が３４．５〜６５．５％である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミドを得る。環状尿素化されて得られる（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ギ酸ベンジルは活性が低く、アンモニアガスのメタノール溶液を直接に用いてアミド化することが不可能であるため、カルボキシル基になるようにエステル基を加水分解してからカルボキシル基を酸無水物に活性化させない限り、その後有効にアミド化することができず、操作手順も多い。

【0013】

したがって、上述した方法はいずれもアビバクタム中間体、即ち（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）の簡便な工業的な製造に有利ではない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】ＣＮ１０３６４９０５１Ａ

【特許文献2】ＣＮ１０５２９４６９０Ａ

【特許文献3】ＣＮ１０６８６６６６８Ａ

【特許文献4】ＷО２０１２０８６２４１

【特許文献5】ＵＳ８１４８５４０

【特許文献6】ＵＳ９２８４２７３

【特許文献7】ＵＳ９５６７３３５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

先行技術における上記問題点に鑑み、本発明はアビバクタム中間体、即ち（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）に関する簡便な調製方法を提供するものである。当該方法は反応条件が制御されやすく、操作性が高く、プロセスが簡潔であり、コストが低く、副産物が少なく、反応する原子は経済性が高く、得られる生成物（ＩＩ）は純度も収率も高い。得られる生成物（ＩＩ）を利用してイオン交換によりアビバクタム（Ｉ）を調製することができる。

【0016】

本明細書で用いられる用語「式ＩＩ化合物」は、アビバクタム中間体、即ち（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩を指し、その構造式に示される「−Ｂｕ４」はテトラブチルを指す。

【0017】

本明細書で用いられる用語「式ＩＩＩ化合物」は、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩を指し、そのうち式中に示される「−Ｂｎ」はベンジルを指す。

【0018】

本明細書で用いられる用語「式Ｖ化合物」は、Ｎ，Ｎ−ジ（置換化）ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミドを指し、そのうち式中に示される「−Ｂｎ」はベンジルを指す。

【0019】

本明細書で用いられる用語「式ＶＩ化合物」は、Ｎ，Ｎ−ジ（置換化）ベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミドを指し、そのうち式中に示される「−Ｂｎ」はベンジルを指す。

【0020】

本明細書で用いられる化合物の番号は構造式の番号と完全に一致しており、いずれも同じ化合物を指す。

【課題を解決するための手段】

【0021】

本願に係る発明は以下のとおりである。 アルカリＡが存在する溶媒Ａの中で、式ＩＩＩ化合物が式ＩＶで示されるアミノ化物とアミド化反応し、式Ｖ化合物を得るという工程（１）と、

【0022】

【化5】

【0023】

（そのうち、式ＩＩＩ化合物に示されるＲはＣ１−６脂肪族基又はアルキル化フェニルである；好ましくは、前記Ｒはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、ベンジル、オルト−メチルベンジル、パラ−メチルベンジルからなる群より選ばれた１種であり、 式ＩＶ化合物に示されるＲ’は水素、オルト−メトキシ、オルト−メチル、パラ−メトキシ又はパラ−メチルからなる群より選ばれた１種であり、 式Ｖ化合物に示されるＲ’は式ＩＶ化合物に示されるＲ’と同じである。）

【0024】

アルカリＢが存在する溶媒Ｂの中で、式Ｖ化合物をカルボニル化試薬により環状尿素化させて式ＶＩ化合物を得るという工程（２）と、

【0025】

【化6】

【0026】

（そのうち、式ＶＩ化合物に示されるＲ’は式ＩＶ化合物に示されるＲ’と同じである。）

【0027】

アルカリＣが存在する溶媒Ｃの中で、式ＶＩ化合物を触媒水素化分解によりベンジル又は置換化ベンジルを脱し、三酸化硫黄錯化合物により硫酸エステル化して生成物を得、次にテトラブチルアンモニウム塩化させて式ＩＩ化合物を調製して得るという工程（３）と、

【0028】

【化7】

【0029】

を含む、アビバクタム中間体の調製方法。

【0030】

好ましくは、工程（１）において、前記溶媒Ａはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種以上の混合物である。

【0031】

好ましくは、工程（１）において、前記溶媒Ａと式ＩＩＩ化合物との質量比が４〜２０：１である。

【0032】

好ましくは、工程（１）において、前記アルカリＡは無機アルカリ又は有機アルカリであり、好ましくは、前記無機アルカリは炭酸カリウムと炭酸ナトリウムからなる群より選ばれた１種又は２種の混合物であり、前記有機アルカリはジベンジルアミンである。

【0033】

好ましくは、工程（１）において、前記アルカリＡと式ＩＩＩ化合物とのモル比が２．０〜５．０：１である。

【0034】

好ましくは、工程（１）において、式ＩＶで示されるアミノ化物はジベンジルアミン、ジ（オルト−メトキシ）ベンジルアミン、ジ（パラ−メトキシ）ベンジルアミン、ジ（オルト−メチル）ベンジルアミン、ジ（パラ−メチル）ベンジルアミンからなる群より選ばれた１種である。

【0035】

好ましくは、工程（１）において、式ＩＶで示されるアミノ化物と式ＩＩＩ化合物とのモル比が１〜４：１である。

【0036】

好ましくは、工程（１）において、前記アミド化反応の温度が０〜１００℃であり、好ましくは、前記アミド化反応の温度が３０〜８０℃である。反応時間が１〜８時間である。

【0037】

好ましくは、工程（２）において、前記溶媒Ｂはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メトキシシクロペンタン、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール又はトルエンからなる群より選ばれた１種又は２種の混合物である。

【0038】

好ましくは、工程（２）において、前記溶媒Ｂと式Ｖ化合物との質量比が４〜２７：１である。

【0039】

好ましくは、工程（２）において、前記アルカリＢは有機アルカリであり、好ましくは、前記有機アルカリはトリエチルアミン又はトリｎ−ブチルアミンである。

【0040】

好ましくは、工程（２）において、前記アルカリＢと式Ｖ化合物とのモル比が２〜６：１である。

【0041】

好ましくは、工程（２）において、前記カルボニル化試薬と式Ｖ化合物とのモル比が０．３〜３：１である。

【0042】

好ましくは、工程（２）において、前記カルボニル化試薬はトリホスゲン、ジホスゲン、カルボニルジイミダゾール、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルからなる群より選ばれた１種である。

【0043】

好ましくは、前記トリホスゲンと式Ｖ化合物とのモル比が０．３〜１．５：１であり、前記ジホスゲンと式Ｖ化合物とのモル比が０．５〜２．０：１であり、前記カルボニルジイミダゾール又は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと式Ｖ化合物とのモル比が１．０〜３．０：１である。

【0044】

好ましくは、工程（２）において、前記環状尿素化の反応温度が−２０〜１００℃であり、好ましくは、前記環状尿素化の反応温度が１０〜４０℃である。反応時間が４〜１０時間である。

【0045】

好ましくは、工程（３）において、前記溶媒Ｃはイソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水からなる群より選ばれる１種又は２種以上の混合物である。

【0046】

好ましくは、工程（３）において、前記溶媒Ｃと式ＶＩ化合物との質量比が４〜２０：１である。

【0047】

好ましくは、工程（３）において、前記アルカリＣは有機アルカリであり、好ましくは、前記有機アルカリはトリエチルアミンである。

【0048】

好ましくは、工程（３）において、前記アルカリＣと式ＶＩ化合物とのモル比が０．１〜０．３：１である。

【0049】

好ましくは、工程（３）において、前記触媒水素化分解の触媒はパラジウムの質量含有量が５％であるパラジウム−カーボン又はパラジウムの質量含有量が１０％であるパラジウム−カーボンであり、前記パラジウム−カーボンにおける含水量が５〜５５ｗｔ％である。

【0050】

好ましくは、工程（３）において、前記触媒水素化分解の触媒の質量は式ＶＩ化合物の質量の１．０〜２０．０％であり、前記触媒水素化分解の際に用いされる水素ガスの圧力が０．０５〜０．３０Ｍｐaである。

【0051】

好ましくは、工程（３）において、前記三酸化硫黄錯化合物は三酸化硫黄トリメチルアミン、三酸化硫黄ピリジン、三酸化硫黄トリエチルアミンからなる群より選ばれた１種である。

【0052】

好ましくは、工程（３）において、三酸化硫黄錯化合物と式ＶＩ化合物とのモル比が１．０〜２．０：１である。

【0053】

好ましくは、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化するためのテトラブチルアンモニウム源はテトラブチル水酸化アンモニウム又はテトラブチル酢酸アンモニウムである。

【0054】

好ましくは、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化するためのテトラブチルアンモニウム源と式ＶＩ化合物とのモル比が０．８〜１．２：１である。

【0055】

好ましくは、工程（３）において、前記触媒水素化分解の反応温度と硫酸エステル化の反応温度はいずれも−１０〜６０℃であり、好ましくは、前記触媒水素化分解の反応温度と硫酸エステル化の反応温度はいずれも１０〜４０℃である。前記触媒水素化分解、硫酸エステル化は「ワンポット方法」と称される反応である。

【0056】

好ましくは、工程（３）において、前記触媒水素化分解の反応時間と硫酸エステル化の反応時間はいずれも１〜６時間である。

【0057】

好ましくは、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化の反応温度は０〜５０℃であり、好ましくは、前記テトラブチルアンモニウム塩化の反応温度は１０〜３０℃である。

【0058】

好ましくは、工程（３）において、前記テトラブチルアンモニウム塩化の反応時間は１〜１５時間であり、好ましくは、前記テトラブチルアンモニウム塩化の反応時間は２〜４時間である。

【0059】

本発明において、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）を原料として式ＩＶで示されるアミノ化物とアミド化によりＮ，Ｎ−ジ（置換化）ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ）を調製し、得られる化合物Ｖをカルボニル化試薬により環状尿素化させてＮ，Ｎ−ジ（置換化）ベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ）を得、触媒水素化分解によりベンジル又は置換化ベンジルを脱し、三酸化硫黄錯化合物により硫酸エステル化し、テトラブチルアンモニウム塩化して（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）を調製し（反応経路４を参照）、得られるＩＩを利用してイオン交換によりアビバクタム（Ｉ）を調製することができる。

【0060】

【化8】

反応経路４

【発明の効果】

【0061】

１、本発明において、得られるＮ，Ｎ−ジ（置換化）ベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ）の安定性が高く、反応設計からみれば、その２−位に接続するホルムアミドの副反応を回避し、ピペリジン環への保護が不要であり、安価で且つ入手しやすいカルボニル化試薬を直接に用いて環状尿素化することができ、反応条件が制御されやすく、操作性が高く、プロセスが簡潔であり、反応する原子は経済性が高く、コストが低い。

【0062】

２、また、驚くことには、Ｎ，Ｎ−ジ（置換化）ベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ）への水素化分解反応活性が好適であるため、系の中で水素化分解による生成物である（２Ｓ，５Ｒ）−６−ヒドロキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミドの積み重ねを少なくする。水素化分解による生成物が生じると、すぐに硫酸エステル化が進むことが可能なだけでなく、得られる生成物（ＩＩ）は純度も収率も高い。

【発明を実施するための最良の形態】

【0063】

以下、実施例に基づいて本発明を説明するが、これらの実施例に限定されていない。 特に断らない限り、実施例で記載される「％」はいずれも質量百分率を意味するものとする。

【0064】

市場から購入できる（済南勤思薬業公司から購入できる）、原料である５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エステルシュウ酸塩（ＩＩＩ）は白い粉末の固体であり、光学純度が９９．６％である。

【0065】

液体クロマトグラフにより反応工程と製品の純度をモニターし、キラルカラム（ＥＳ−ＯＶＳ、１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、アジレント・テクノロジー（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））が配置される液体クロマトグラフにより光学純度（面積比％）を検測し、収率とe．e％値を算出する。

【0066】

＜実施例１：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ１）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２５０ｇ、炭酸カリウム２８．０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩＩ）４３．０ｇ（０．１モル）、ジベンジルアミン３０ｇ（０．１５モル）を加え、４０〜４５℃にて５時間攪拌しながら反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、ろ過し、それぞれ３０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄する。有機相を合わせて、蒸留によりテトラヒドロフランを回収し、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル４０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．９２％で且つ収率が９５．８％であるＮ，Ｎ−ジベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド４１．１ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（１Ｈ，ｑ），１．２９（１Ｈ，ｑ），１．８６（２Ｈ，ｄ），２．２９（１Ｈ，ｔ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄ），４．６２（４Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．４７（１５Ｈ，ｍ）である。

【0067】

＜実施例２：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ１）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに１，２−ジクロロエタン３００ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ベンジルシュウ酸塩（ＩＩＩ）４３．０ｇ（０．１モル）、ジベンジルアミン６０ｇ（０．３０モル）を加え、５０〜５５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、ろ過し、それぞれ３０ｇの濾過ケークを１，２−ジクロロエタンで２回洗浄する。有機相を合わせて、蒸留により１，２−ジクロロエタンを回収し、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル５０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．８６％で且つ収率が９４．４％であるＮ，Ｎ−ジベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド４０．５ｇを得る。

【0068】

＜実施例３：Ｎ，Ｎ−ジ（パラ−メトキシベンジル）−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ２）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２５０ｇ、炭酸カリウム２８．０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸エチルシュウ酸塩（ＩＩＩ）３７．０ｇ（０．１モル）、ジ（パラ−メトキシ）ベンジルアミン４０ｇ（０．１６モル）を加え、５０〜５５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、ろ過し、それぞれ３０ｇの濾過ケークをテトラヒドロフランで２回洗浄する。有機相を合わせて、蒸留によりテトラヒドロフランを回収し、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル４０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．９３％で且つ収率が９３．５％であるＮ，Ｎ−ジ（パラ−メトキシベンジル）−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド４５．７ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（１Ｈ，ｑ），１．３４（１Ｈ，ｑ），１．８８（２Ｈ，ｄ），２．３０（１Ｈ，ｔ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄ），３．２１（１Ｈ，ｄ），３．８０（６Ｈ，ｓ），４．４６（４Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ），６．９０（４Ｈ，ｄ），７．２５（４Ｈ，ｄ），７．５５（５Ｈ，ｍ）である。

【0069】

＜実施例４：Ｎ，Ｎ−ジ（パラ−メチルベンジル）−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ３）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコに２−メチルテトラヒドロフラン２５０ｇ、炭酸カリウム３０．０ｇ、５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ギ酸ｔ−ブチルシュウ酸塩（ＩＩＩ）３９．５ｇ（０．１モル）、ジ（パラ−メチル）ベンジルアミン４０ｇ（０．１８モル）を加え、６０〜６５℃にて４時間攪拌しながら反応させる。２０〜２５℃まで冷却し、ろ過し、それぞれ３０ｇの濾過ケークを２−メチルテトラヒドロフランで２回洗浄する。有機相を合わせて、蒸留により２−メチルテトラヒドロフランを回収し、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル４０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．８９％で且つ収率が９５．５％であるＮ，Ｎ−ジ（パラ−メチルベンジル）−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド４３．６ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３（１Ｈ，ｑ），１．３１（１Ｈ，ｑ），１．８５（２Ｈ，ｄ），２．０６（６Ｈ，ｓ），２．２７（１Ｈ，ｔ），２．８５（１Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄ），３．１７（１Ｈ，ｄ），４．６０（４Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ），７．０８（４Ｈ，ｄ），７．１９（４Ｈ，ｄ），７．４８（５Ｈ，ｍ）である。 化合物Ｖ１、Ｖ２及びＶ３の構造式は以下のように示される。

【0070】

【化9】

【0071】

＜実施例５：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ１）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される１０００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン２５０ｇ、実施例１の方法により調製されるＮ，Ｎ−ジベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ１）４３ｇ（０．１モル）、トリエチルアミン５０ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてトリホスゲン３０ｇ（０．１モル）とテトラヒドロフランの溶液１００ｇを加え、１０〜２０℃にて８時間攪拌しながら反応させる。反応液を４００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ１００ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、それぞれ５０ｇの該混合有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、有機相から溶媒を回収した後、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル６０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．９６％で且つ収率が９２．５％であるＮ，Ｎ−ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド４２．１ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｂｒ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ），４．５８（４Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｄｄ），７．２８−７．４７（１５Ｈ，ｍ）である。

【0072】

＜実施例６：Ｎ，Ｎ−ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ１）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにテトラヒドロフラン６０ｇ、実施例１の方法により調製されるＮ，Ｎ−ジベンジル−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ１）４．３ｇ（０．０１モル）、トリｎ−ブチルアミン５．０ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてジホスゲン３．０ｇ（０．０１５モル）とテトラヒドロフランの溶液２０ｇを加え、１０〜２０℃にて８時間攪拌しながら反応させる。反応液を２００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル２０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．９％で且つ収率が９１．２％であるＮ，Ｎ−ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド４．１５ｇを得る。

【0073】

＜実施例７：Ｎ，Ｎ−ジ（パラ−メトキシ）ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ２）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１００ｇ、実施例３で調製されるＮ，Ｎ−ジ（パラ−メトキシベンジル）−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ２）４．９ｇ（０．０１モル）、トリｎ−ブチルアミン５．０ｇを加え、冷却し、−１０〜０℃にてトリホスゲン３．０ｇ（０．０１モル）とジクロロメタンの溶液２０ｇを加え、１０〜２０℃にて８時間攪拌しながら反応させる。反応液を２００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２０ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル２０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．９２％で且つ収率が９２．２％であるＮ，Ｎ−ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド４．７５ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８１（１Ｈ，ｂｒ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｓ），３．５９（１Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．５５（４Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｄｄ），６．８２（４Ｈ，ｄ），７．１６（４Ｈ，ｄ），７．４７（５Ｈ，ｍ）である。

【0074】

＜実施例８：Ｎ，Ｎ−ジ（パラ−メチル）ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ３）の調製＞ 攪拌機と温度計が配置される５００ｍＬの四つ口フラスコにジクロロメタン１００ｇ、実施例４で調製されるＮ，Ｎ−ジ（パラ−メチルベンジル）−５Ｒ−ベンジルオキシアミノピペリジン−２Ｓ−ホルムアミド（Ｖ３）４．６ｇ（０．０１モル）、トリエチルアミン４．０ｇを加え、冷却し、０〜１０℃にてトリホスゲン３．０ｇ（０．０１モル）とジクロロメタンの溶液２０ｇを加え、２０〜３０℃にて６時間攪拌する。反応液を２００ｇの氷水混合物に注ぎ、層化し、それぞれ５０ｇの水層をジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム溶液を用いて毎回に２ｇで２回洗浄し、得られた有機相から溶媒を回収した後、残り物にメチルｔ−ブチルエーテル２０ｇを加え、叩解して洗浄し、ろ過して液相純度が９９．９６％で且つ収率が９２．５％であるＮ，Ｎ−（パラ−メチル）ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド４．４７ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｂｒ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｄ），３．８３（６Ｈ，ｓ），４．６１（４Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｄｄ），６．８４（４Ｈ，ｄ），７．１９（４Ｈ，ｄ），７．５１（５Ｈ，ｍ）である。 化合物ＶＩ１、ＶＩ２及びＶＩ３の構造式は以下のように示される。

【0075】

【化10】

【0076】

＜実施例９：（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）の調製＞ ステンレス製反応釜の中にイソプロパノール１４ｇ、水１７ｇ、実施例５で調製して得られるＮ，Ｎ−ジベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ１）４．９ｇ（０．０１モル）、三酸化硫黄トリメチルアミン１．５６ｇ（０．０１１２モル）、トリエチルアミン０．２ｇ（０．００２モル）、パラジウムの質量含有量が１０％であるパラジウム−カーボン（水含有量が５５ｗｔ％である）０．１１ｇを加える。釜を閉じた後、窒素ガスで保護する。水素ガスの圧力が０．０７〜０．１３ＭＰaに維持されるように水素ガスを中断して通気させ、原料ＶＩ１が完全に反応するまで（この時圧力が高くなる）室温にて１時間保温する。窒素ガスで取り替えた後、室温にて継続して１．５時間保温する。酢酸０．１６ｇ（０．００２６モル）を加えて中和した後、ろ過によりパラジウム−カーボンを除去し、水８．６ｇを用いて濾過ケークを洗浄する。酢酸ｎ−ブチル２６ｍｌを用いて濾過液を洗浄し、分層して水相を取る。

【0077】

予めテトラブチル酢酸アンモニウム３．６８ｇ（０．０１２２モル）と酢酸０．０６ｇ（０．００１モル）を水６．５ｇに溶解させてテトラブチル酢酸アンモニウム溶液を調製する。前記テトラブチル酢酸アンモニウム溶液の７０ｗｔ％を前記洗浄されて分層した水相に加え、室温にて１〜２時間塩化する。ジクロロメタン２６ｍｌで有機相を抽出し、分層して有機相を取る。有機相に残った３０ｗｔ％のテトラブチル酢酸アンモニウム溶液を加え、室温にて１〜２時間塩化する。次にジクロロメタン９ｍｌで抽出する。有機相を合わせて２０ｍｌまで濃縮した後、メチルイソブチルケトン５０ｍｌを加える。４０ｍｌまで濃縮して０℃まで冷却する。吸引濾過して、メチルイソブチルケトン１０ｍｌで濾過ケークを洗浄する。真空乾燥して最終に液相純度が９９．３％で且つ収率が８８．７％である（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）４．５ｇを得る。 得られる製品の核磁気共鳴データは１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ：１．００ （１２Ｈ， ｔ）， １．４５（８Ｈ， ｍ）， １．６７ （９Ｈ， ｍ）， １．８７ （１Ｈ， ｍ）， ２．１６ （１Ｈ， ｍ）， ２．３７ （１Ｈ，ｄｄ）， ２．８７ （１Ｈ， ｄ）， ３．３１ （９Ｈ，ｍ）， ３．９１ （１Ｈ， ｄ）， ４．３３ （１Ｈ， ｓ）， ５．８７ （１Ｈ， ｓ）， ６．６９ （１Ｈ，ｓ）である。

【0078】

＜実施例１０：（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）の調製＞ 水素化反応釜の中にイソプロパノール１６ｇ、水２０ｇ、実施例７で調製して得られるＮ，Ｎ−ジ（パラ−メトキシ）ベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ２）４．９ｇ（０．０１モル）、三酸化硫黄トリメチルアミン１．５６ｇ（０．０１１２モル）、トリエチルアミン０．２ｇ（０．００２モル）、パラジウムの質量含有量が１０％であるパラジウム−カーボン（水含有量が５５ｗｔ％である）０．１２ｇを加える。釜を閉じた後、窒素ガスで保護する。水素ガスの圧力が０．０７〜０．１３ＭＰaに維持されるように水素ガスを中断して通気させ、原料ＶＩ２が完全に反応するまで（この時圧力が高くなる）室温にて１時間保温する。窒素ガスで取り替えた後、室温にて継続して１．５時間保温する。酢酸０．１６ｇ（０．００２６モル）を加えて中和した後、ろ過によりパラジウム−カーボンを除去し、水１０ｇを用いて濾過ケークを洗浄する。酢酸ｎ−ブチル３０ｍｌを用いて濾過液を洗浄し、分層して水相を取る。

【0079】

予めテトラブチル酢酸アンモニウム３．６８ｇ（０．０１２２モル）と酢酸０．０６ｇ（０．００１モル）を水７．５ｇに溶解させてテトラブチル酢酸アンモニウム溶液を調製する。前記テトラブチル酢酸アンモニウム溶液の７０ｗｔ％を前記洗浄されて分層した水相に加え、室温にて１〜２時間塩化する。ジクロロメタン３０ｍｌで有機相を抽出し、分層して有機相を取る。有機相に残った３０ｗｔ％のテトラブチル酢酸アンモニウム溶液を加え、室温にて１〜２時間塩化する。次にジクロロメタン９ｍｌで抽出する。有機相を合わせて２０ｍｌまで濃縮した後、メチルイソブチルケトン５０ｍｌを加える。４０ｍｌまで濃縮して０℃まで冷却する。吸引濾過し、メチルイソブチルケトン１０ｍｌで濾過ケークを洗浄する。真空乾燥して最終に液相純度が９９．１％で且つ収率が９２．７％である（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）４．７ｇを得る。

【0080】

＜実施例１１：（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）の調製＞ ステンレス製反応釜の中にイソプロパノール１５ｇ、水１８ｇ、実施例８で調製して得られるＮ，Ｎ−ジ（パラ−メチル）ベンジル−（２Ｓ，５Ｒ）−６−ベンジルオキシ−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−ホルムアミド（ＶＩ３）４．６ｇ（０．０１モル）、三酸化硫黄トリメチルアミン１．５６ｇ（０．０１１２モル）、トリエチルアミン０．２ｇ（０．００２モル）、パラジウムの質量含有量が１０％であるパラジウム−カーボン（水含有量が５５ｗｔ％である）０．１１ｇを加える。釜を閉じた後、窒素ガスで保護する。水素ガスの圧力が０．０７〜０．１３ＭＰaに維持されるように水素ガスを中断して通気させ、原料ＶＩ３が完全に反応するまで（この時圧力が高くなる）室温にて１時間保温する。窒素ガスで取り替えた後、室温にて継続して１．５時間保温する。酢酸０．１６ｇ（０．００２６モル）を加えて中和した後、ろ過によりパラジウム−カーボンを除去し、水８．６ｇを用いて濾過ケークを洗浄する。酢酸ｎ−ブチル２６ｍｌを用いて濾過液を洗浄し、分層して水相を取る。

【0081】

予めテトラブチル酢酸アンモニウム３．６８ｇ（０．０１２２モル）と酢酸０．０６ｇ（０．００１モル）を水６．５ｇに溶解させてテトラブチル酢酸アンモニウム溶液を調製する。前記テトラブチル酢酸アンモニウム溶液の７０ｗｔ％を前記洗浄されて分層した水相に加え、室温にて１〜２時間塩化する。ジクロロメタン２６ｍｌで有機相を抽出し、分層して有機相を取る。有機相に残った３０ｗｔ％のテトラブチル酢酸アンモニウム溶液を加え、室温にて１〜２時間塩化する。次にジクロロメタン９ｍｌで抽出する。有機相を合わせて２０ｍｌまで濃縮した後、メチルイソブチルケトン５０ｍｌを加える。４０ｍｌまで濃縮して０℃まで冷却する。吸引濾過して、メチルイソブチルケトン１０ｍｌで濾過ケークを洗浄する。真空乾燥して最終に液相純度が９９．４％で且つ収率が８６．８％である（｛［（２Ｓ，５Ｒ）−２−アルバモイル−７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−６−イル］オキシ｝スルホニル）テトラブチルアンモニウム塩（ＩＩ）４．４ｇを得る。

【国際調査報告】