特表2020-502062(P2020-502062A)IP Force 特許公報掲載プロジェクト 2022.1.31 β版

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特表2020-502062アルキルピロロピリミジン類似体、及びその製造方法と使用方法
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】特表2020-502062(P2020-502062A)
(43)【公表日】2020年1月23日
(54)【発明の名称】アルキルピロロピリミジン類似体、及びその製造方法と使用方法
(51)【国際特許分類】
   C07D 487/04 20060101AFI20191220BHJP
   A61K 31/519 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 1/16 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 7/02 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 31/00 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 31/04 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 31/12 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 35/00 20060101ALI20191220BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20191220BHJP
   C07D 519/00 20060101ALI20191220BHJP
【ＦＩ】
   C07D487/04 140
   C07D487/04CSP
   A61K31/519
   A61P1/16
   A61P7/02
   A61P31/00
   A61P31/04
   A61P31/12
   A61P35/00
   A61P43/00 111
   C07D519/00 311
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
【全頁数】513
(21)【出願番号】特願2019-526553(P2019-526553)
(86)(22)【出願日】2017年11月17日
(85)【翻訳文提出日】2019年7月17日
(86)【国際出願番号】US2017062329
(87)【国際公開番号】WO2018094227
(87)【国際公開日】20180524
(31)【優先権主張番号】62/423,731
(32)【優先日】2016年11月17日
(33)【優先権主張国】US
(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT
(71)【出願人】
【識別番号】514299550
【氏名又は名称】ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル
(74)【代理人】
【識別番号】100099759
【弁理士】
【氏名又は名称】青木 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100123582
【弁理士】
【氏名又は名称】三橋 真二
(74)【代理人】
【識別番号】100117019
【弁理士】
【氏名又は名称】渡辺 陽一
(74)【代理人】
【識別番号】100141977
【弁理士】
【氏名又は名称】中島 勝
(74)【代理人】
【識別番号】100150810
【弁理士】
【氏名又は名称】武居 良太郎
(74)【代理人】
【識別番号】100138210
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 達則
(72)【発明者】
【氏名】シアオトン ワン
(72)【発明者】
【氏名】ホンチャオ チョン
(72)【発明者】
【氏名】チャオ チーチェン
(72)【発明者】
【氏名】ウェイホー チャン
(72)【発明者】
【氏名】スティーブン ブイ．フライ
【テーマコード（参考）】
4C050
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB04
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF10
4C050GG04
4C050HH04
4C072MM02
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB05
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA54
4C086ZA75
4C086ZB07
4C086ZB26
4C086ZB31
4C086ZB33
4C086ZB35
4C086ZC20
(57)【要約】
抽象
本開示は、メル・チロシン・キナーゼおよび／またはチロシン・キナーゼおよび／またはチロシン・キナーゼおよび細菌感染症、ウイルス感染、および／または制御されていない細胞の障害を治療する方法を阻害することができるベンゾ・アヌレン化合物に関する。例えば、癌などの増殖は、これらの化合物を用いる。この要約は、特定の技術分野における探索を目的とする走査ツールとして意図されるものであり、本発明の限定を意図するものではない。
２４００６２０から
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式：
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；
Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ１ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、及び−（ＣＨ２）ｎＣｙ３から選択され；
ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ２０及びＲ２１の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３０、及びＣｙ４から選択され；
ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；
Ｒ３０は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｃｙ４は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ４０ａ及びＲ４０ｂの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
Ｒ２２は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｃｙ３は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）ｐＯＨ及び−（ＣＨ２）ｐＮＨＲ２３から選択され；
ｐは、０、１、及び２から選択され；
Ｒ２３は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され，
Ｒ２が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ１は構造：
[この文献は図面を表示できません]
であることを条件とするか、または
Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、そのときはＲ１ｂはＣｙ２及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ２から選択されることを条件とする）
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項2】
「ａ」及び「ｂ」と記された前記炭素上の前記置換基はトランス配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｃｙ１は：
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から選択される構造である、請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１ａは水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ１ｂはＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ１ｂは構造：
[この文献は図面を表示できません]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換されたＣｙ２及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ１ｂは、
[この文献は図面を表示できません]
から選択される構造である、請求項１に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ３は−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項11】
前記化合物は、構造：
[この文献は図面を表示できません]
（式中、ｒは１及び２から選択される）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項12】
前記化合物は、
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から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項13】
前記化合物は、
[この文献は図面を表示できません]
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項14】
治療的有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項15】
対象におけるＭｅｒチロシンキナーゼ及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに関連する障害の治療のための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を前記対象に投与し、それによって前記障害を治療するステップを含む、前記方法。
【請求項16】
前記障害は、がん、感染症、線維症、血栓性障害、凝固障害、または疾患組織を取り囲む免疫抑制された微小環境に関連する障害である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記がんは、乳癌、子宮頸癌、消化管癌、結腸直腸癌、脳腫瘍、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、精巣癌、膵癌、子宮内膜癌、黒色腫、グリオーマ、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性疾患、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、及び形質細胞新生物（ミエローマ）から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記感染症は、ウイルス感染症または細菌感染症である、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
前記ウイルス感染症は、ホスファチジルセリンを含有するビリオンエンベロープを有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記線維症は、肝線維症である、請求項１６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
アルキルピロロピリミジンの類似体と同じものを作り、使用する方法
関連するアプリケーションへの相互参照
【0001】
本出願は、２０１６年１１月１７日に提出された米国暫定出願第６２／４２３，７３１号の利益を主張する。
背景
【0002】
ＭｅｒＴＫはＴＡＭとして知られている受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、これにはＡＸＬおよびＴＹＲＯ３も含まれる。ＴＡＭファミリーの各メンバーは、細胞外ドメイン、膜ドメイン、および保存された細胞内キナーゼドメインを含む。ＴＡＭファミリーメンバーは、リガンド誘発ホモディメライゼーションを受け、続いて触媒チロシンキナーゼ活性化および細胞内シグナル伝達を受ける。クロスリン酸化もこのＲＴＫファミリー内で実証されており、ヘテロダイメライゼーションも起こりうることを示唆している。これらのＲＴＫは、多くの上皮組織および免疫、神経、および生殖系の細胞で広く発現される。ＭｅｒＴＫは、単球および上皮および生殖組織の組織で発現することが判明したので、Ｅａｒｐ研究所によってその名前を与えられた。
【0003】
以下でより詳細に説明するように、リガンド結合ＭｅｒＴＫはホスファチジルセリンと複合体化することができ、摂取を引き起こし、炎症性サイトカインを抑制するアポトーシス細胞を結合する。特定の癌（例えば、急性白血病（ＡＬＬおよびＡＭＬ））およびいくつかの固形腫瘍（例えば、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫、および他）において異常に発現される。
【0004】
ＭｅｒＴＫリガンドには、成長停止特異的６タンパク質（ＧＡＳ６；チェンら；腫瘍遺伝子（１９９７）１４、２０３３−２０３９、タンパク質Ｓ、タビーおよびタビー様タンパク質−１（ＴＵＬＰ１）、およびガレクチン−３。これらのリガンドのいくつかは血清中に存在し、多くの組織で局所的に発現する。これらのリガンドはＭｅｒＴＫの細胞外ドメインに結合し、チロシンキナーゼ活性化をもたらす。
【0005】
１９９４年にＭｅｒＴＫが発見されて以来、多くの適応症に対する薬剤標的としてのＭｅｒＴＫの可能性を示唆する文献が増えてきた（例えば、ＷＯ ２０１３／０５２４１７参照）。フライ、Ｓ．「学術創薬と化学生物学」ノースウェスタン１８で発表番目年次創薬シンポジウム，２０１３年１１月；ＷＯ ２０１１／１４６３１３／ＷＯ ２０１４／０６２７７４；劉ら（２０１２）ＡＣＳメッド・ケムレット３（２）：１２９−１３４；シュレゲルら（２０１３）Ｊ．クリン投資。１２３の（５）：２２５７−６７；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．メッド ケム５６歳：９６８３−９６９２；劉ら（２０１３）ユー・Ｊ・メッド・ケム６５歳：８３−９３；クリストフら（２０１３）モル 癌のサー１２歳（１１）：２３６７−７７；リンガーら（２０１３）血液１２２の：１５９９−１６０９；リー・シェリックら（２０１５）オコターゲット、高度な出版物２０１５）。例えば、ＭｅｒＴＫは、多くの血液学的および上皮性悪性細胞において、外皮的に発現または過剰発現される。ＭｅｒＴＫおよびＧＡＳ６の発現は、これらの腫瘍タイプにおける予後および／または化学耐性の低下と相関する。
【0006】
２０１３年には、ＭｅｒＴＫ−／−ノックアウトマウスが正常マウスよりも腫瘍増殖の影響を受けにくいと判断された（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．クリン投資。１２３の：３２３１−３２４２）。ＭｅｒＴＫは通常、アポトーシス材料の摂取後に炎症性サイトカインを抑制するために作用する骨髄系統細胞で発現される。ＭｅｒＴＫ−／−白血病は、創傷治癒サイトカイン（ＩＬ−１０およびＧＡＳ６）の低い腫瘍細胞誘導発現および急性炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２およびＩＬ−６）の発現を増強することを見出した。また、腫瘍内ＣＤ８＋リンパ球が増加する。Ｍｅｒ−／−マウスにおける腫瘍微小環境におけるＭｅｒＴＫの喪失は、免疫有能な同系マウスにおける乳腺腫瘍および黒色腫の確立、増殖、転移を遅らせる。
【0007】
パオリノらは、新たに開発された低分子ＴＡＭキナーゼ阻害剤ＬＤＣ１２６７を用いた野生型ＮＫ細胞の治療について報告しており、治療の可能性を与え、抗転移性ＮＫ細胞活性を効率的に増強した。インビボ（パオリーノら（２０１４）自然５０７の：５０８−５１２）。このＴＡＭ阻害剤を用いた経口または経皮内投与は、ＮＫ細胞に依存するマウス乳癌および黒色腫転移を著しく減少させた。
【0008】
ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼは、特定の感染症への関与について調査されています。．例えば、下島らは、チロウイルスのエボラウイルスおよびマーブルグウイルスの細胞侵入におけるＴｙｒｏ３受容体チロシンキナーゼファミリー、アクセル、ＤｋｔおよびＭｅｒＴＫのメンバーの関与を報告し、各Ｔｙｒｏ３ファミリーメンバーが細胞侵入因子である可能性が高いと結論付けた。感染症で（シモキマら）（２００６）ウイルス学のジャーナルｐ．１０１０９−１０１１６）。ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼが研究されている追加疾患には、微生物感染症（米国８，４１５，３６１）、ザイールエボラウイルス（Ｂｒｉｎｄｌｅｙ ｅｔ ａｌ．（２０１１）ウイルス４１５名：８３−８４）ワクシナウイルス（森園ら（２０１１）細胞宿主及び微生物９：２８６−２９８；森園とチェン（２０１４）Ｊ．ウイルス学８８歳（８）：４２７５−４２９０；マーサーとヘレニウス（２００８）科学３２０の：５３１−５３５）デング熱ウイルス（ＷＯ ２０１３／１２４３２４；バタガラヤら（２０１３）細胞宿主及び微生物１４歳：１３６−１４７；ミーアテンスら（２０１２）細胞宿主微生物１２歳：５４４−５５７）黄熱病（ＷＯ ２０１３／１２４３２４），西ナイル（ＷＯ ２０１３／１２４３２４），エボラ（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒａｙｙａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）細胞宿主及び微生物１４歳：１３６−１４７）、ＨＴＶ（バタガラヤら）（２０１３）細胞宿主及び微生物１４歳：１３６−１４７）。
【0009】
さらに、ベルンスマイヤーらは、急性慢性肝不全（ＡＣＬＦ）患者の循環、肝臓、リンパ節においてＭｅｒＴＫを発現した単球およびマクロファージの数が大幅に増加したことを発見した（Ｂｅｒｎｓｍｅｉｅｒ ｅｔ ａｌ．（２０１５）消化器１−１３）Ｐｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．ＭｅｒＴＫｒｓ４３７４３８３多型は非アルコール性脂肪性肝疾患における線維症の重症度に影響を与えた（Ｐｅｔｔａ ｅｔ ａｌ．（２０１６）肝臓学のジャーナル６４、６８２−６９０）。野村らは、活性ミクログリアがガレクチン−３と神経細胞様ＰＣ１２細胞表面を脱酸し、ＭｅｒＴＫを介してＰＣ１２細胞とその食細胞減少に対するガレクチン−３結合を可能にするニューラミニダーゼを放出し、脳を過剰から保護することを発見した。炎症。（野村ら（２０１７）免疫学のジャーナル、１９８、４７９２−４８０１）。置換されたピラゾロピリミジンの添加は、ＭｅｒＴＫ阻害剤（ＷＯ ２０１１／１４６３１３、ページ２５参照）炎症性サイトカインの産生を回復した。
【0010】
ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３−Ａｘｌ−Ｍｅｒ）受容体チロシンキナーゼはまた、血小板凝集への関与について調査されている。２００４年、Ｃｈｅｎらは、おそらくそのリガンドＧａｓ６による活性化を通じて、ＭｅｒＴＫが血小板機能の調節に関与していることを観察した。インビトロ血小板依存性血栓症インビボ（チェンら（２００４）アルテリオスクラー血栓症花瓶ビオール１１１８−１１２３）Ｃｈｅｎは、凝集血小板上のＰｔｄＳｅｒがＭｅｒＴＫを活性化し、血栓形成を安定化させるのに役立つ、と報告した。ＭｅｒＴＫノックアウトマウスは、正常な出血時間および凝固パラメータを維持しながら血小板凝集を減少させた。その結果、これらのマウスは、自発的出血を増加させる併伴することなく血栓症から保護されているように見える。アンジェリーロ・シェラーら（２００５）も参照してください。
Ｊ．クリン投資。１１５名（２）：２３７−２４６）。
【0011】
がん、感染症、線維症、血栓症を含む様々な疾患および疾患におけるＭｅｒＴＫおよびＴｙｒｏ３ＴＫの関与にもかかわらず、ＭｅｒＴＫおよび／またはＴｙｒｏ３ＴＫを選択的に標的とする強力な化合物は、依然として解明されていない。したがって、これらのタンパク質および同じものを製造および使用する方法を標的とすることができる化合物および組成物の必要性が残っている。
概要
【0012】
本発明の目的に従って、本明細書に具体化され、広く記載されているように、本発明は、一態様において、様々な疾患および疾患の治療に有用なアルキルピロロピリミジン化合物に関するが、これらに限定されない、例えば、癌、感染症、血栓性疾患などの制御されていない細胞増殖の障害。
【0013】
本開示は、式で表される構造を有する化合物に関する。
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式中、Ｃｙ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ２、および（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４から独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されている。Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎから選択される。（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、−（ＣＨ２）ｎＣｙ３。式中、ｎは０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３０、およびＣｙ４から選択される。ここで、ｑは、０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ３０は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ４は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａ−Ｒ４０ｂ。式中、Ｒ４０ａおよびＲ４０ｂのそれぞれは、もし存在すれば、独立して水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｒ２２は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ３は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、そしてハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＮＨ３Ｒ２３から選択される。式中、ｐは０、１、および２から選択される。式中、Ｒ２３は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、但し、Ｒ２が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ１は構造：
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Ｒの場合に提供される２はＣ１−Ｃ４アルキル、次にＲ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、または薬学的に許容される塩。
【0014】
また、式で表される構造を有する化合物も開示されている。
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【0015】
式中、Ｃｙ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ｂはＣ１〜Ｃ８アルキルおよびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１から独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されている。−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１から選択される。−（ＣＨ２）ｎＣｙ３。式中、ｎは０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３０、およびＣｙ４から選択される。ここで、ｑは、０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ３０は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ４は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２２は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ３は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、そしてハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＮＨ３Ｒ２３から選択される。式中、ｐは０、１、または２から選択される。式中、Ｒ２３は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはそれらの製薬上許容される塩から選択される。また、以下から選択された構造を有する化合物も開示されている。
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またはその薬学的に許容される塩。
【0016】
また開示されているのは、少なくとも１つの開示された化合物の治療有効量を含む医薬組成物であり、かつ薬学的に許容される担体である。
【0017】
対象におけるＭｅｒチロシンキナーゼ機能障害および／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能障害に関連する障害を治療する方法であって、有効量の少なくとも１つの開示された化合物を対象に投与するステップを含む方法も開示される。それによって障害を治療する。
【0018】
また、被験者における感染の治療のための方法が開示され、被験体に少なくとも１つの開示された化合物の有効量を投与する工程を含む方法は、それによって感染を治療する。
【0019】
また、少なくとも１つの細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法も開示されており、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を有する少なくとも１つの細胞に接触する工程を含む方法は、感染を治療する。
【0020】
少なくとも１つの細胞中のＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞を有効量の少なくとも１つの開示された化合物と接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む方法も開示される。
【0021】
また、免疫刺激療法における開示化合物の使用も開示されている。
【0022】
また、免疫調節療法における開示化合物の使用も開示されている。
【0023】
少なくとも１つの開示された化合物および１つまたは複数の以下のものを含むキットも開示される。（ａ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ活性を増大させることが知られている少なくとも１つの薬剤。（ｂ）Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ活性を増大させることが知られている少なくとも１つの薬剤。（ｃ）制御されない細胞増殖の障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤。（ｄ）細菌感染症として知られている少なくとも１つの薬剤。（ｅ）少なくとも１つの抗ウイルス剤。（ｆ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療するための説明書。（ｇ）Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療するための説明書。（ｈ）制御されない細胞増殖の障害を治療するための説明書。または（ｉ）感染症を治療するための説明書。
【0024】
本開示の他の目的および利点は、以下の詳細な説明から、以下の詳細な説明から、本業者によって容易に明らかにされ、ここで、単に最良のモードの図を用いて、好ましい側面のみを示し、説明する。．実現されるのと同様に、開示は他の異なる側面を可能にし、そのいくつかの詳細は、開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修正することができる。したがって、記述は、本質的に例示的であり、制限的なものと見なされるべきである。
詳細な説明
【0025】
本発明は、以下の詳細な説明及びそれに含まれる実施例を参照して、より容易に理解することができる。
【0026】
本化合物、組成物、物品、システム、装置、および／または方法が開示および記載される前に、特に指定されていない限り、または特定の試薬に限定されない特定の合成方法に限定されないことが理解されるべきである。それ以外の場合は、もちろん異なる場合があります。また、本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記述する目的であり、限定するものではないことも理解されるべきである。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法および材料は、本発明の実践または試験に使用することができるが、例えば方法および材料が記載される。
【0027】
本発明の態様は、システム法定クラスなどの特定の法定クラスで説明および請求することができるが、これは便宜上のものであり、当技術分野における技能の一つは、本発明の各側面が記載されうることを理解するであろう。法定クラスで申し立て。特に明記されていない限り、本明細書に記載されているいかなる方法または態様も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求するものと解釈されることを意図するものではありません。したがって、メソッドクレームが、ステップが特定の順序に限定されることを主張または説明に具体的に記載していない場合、いかなる点においても、注文が推測されることを意図するものではありません。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理の問題、文法的な組織または句読点から派生した明白な意味、または記述された側面の数またはタイプを含む、解釈のための可能な非明示的な基礎に当てはまる仕様に含まれる。
【0028】
このアプリケーション全体を通じて、さまざまな出版物が参照されます。これらの出版物の全体の開示は、これに関連する技術の状態をより完全に記述するために、このアプリケーションを参照してここに組み込まれる。開示された参照はまた、参照が信頼される文に議論されるそれらに含まれる材料について、本明細書の参照によって個別かつ具体的に組み込まれる。本明細書において、本発明が前発明のおかげでそのような出版物を先行する権利を有しないことを認めるものはない。また、ここに記載される公表日は、実際の公表日とは異なる場合があり、独立した確認が必要となる場合があります。
Ａ．定義
【0029】
以下に、本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義を以下に示す。これらの定義は、特定のインスタンス（個別に、またはより大きなグループの一部として）で特に制限されない限り、この仕様全体で使用される用語に適用されます。
【0030】
仕様および付加されたクレームで使用される場合、単数形の形″ａ″、″ａｎ″および″ｔｈｅ″は、文脈が明確に指示しない限り、複数の参照元を含む。したがって、例えば、「官能基」、「アルキル」、「残基」への参照は、２つ以上の機能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【0031】
範囲は、本明細書で、ある特定の値を「約」、または別の特定の値を「約」として表すことができます。このような範囲が表現される場合、別の態様は、１つの特定の値または他の特定の値に含まれます。同様に、値が近似値として表される場合、先行者「約」を用いることによって、特定の値が別の態様を形成することがわかります。各範囲のエンドポイントは、他のエンドポイントとの関係と、他のエンドポイントとは独立して重要であることがさらに理解されます。また、本明細書に開示される値の数が多く、かつ各値が値そのものに加えてその特定の値を「約」として本明細書に開示することも理解される。例えば、「１０」という値が開示された場合、「約１０」も開示される。また、２つの特定の単位間の各ユニットも開示されることがわかった。例えば、１０および１５が開示された場合、１１、１２、１３、および１４も開示される。
【0032】
本明細書および特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、その要素または成分と、組成物または物品中の他の要素または成分との間の重量関係を表す。表現した。従って、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含有する化合物において、ＸとＹは２：５の重量比で存在し、そして他の成分が含有されるかどうかにかかわらずそのような割合で存在する。化合物。
【0033】
重量パーセント（ｗｔ％）成分の、反対に特に述べられている場合を除き、成分が含まれる製剤または組成物の総重量に基づく。
【0034】
本明細書で使用される場合、「オプション」または「任意」という用語は、後で説明されたイベントまたは状況が発生する可能性があるか、または発生できないことを意味し、説明には、前述のイベントまたは状況が発生するインスタンスとそうでないインスタンスが含まれることを意味します。
【0035】
本明細書で使用される場合、「被験体」という用語は、哺乳動物、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などの脊椎動物でありることができる。従って、本明細物開示法の対象は、ヒト、非ヒト霊長類、馬、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、牛、猫、モルモット、またはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではありません。したがって、成人および新生児の被験者、ならびに胎児は、男性か女性かにかかわらず、被覆されることを意図する。一態様において、被験者は哺乳動物である。患者は、ウイルス感染に罹患者を苦しめる被験者を指す。「患者」という用語は、ヒトおよび獣医の被験者を含む。開示された方法のいくつかの態様において、被験者は、投与工程の前に１つ以上のウイルス感染の治療の必要性と診断されている。様々な面で、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、ジカから１つ以上の疾患が選択されます。
【0036】
ここで使用される場合、「治療」という用語は、疾患、病理学的状態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する意図を有する患者の医療管理を指す。この用語は、活性治療、または疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた治療、および因果治療、または関連する原因の除去に向けた治療を含む。病気、病理学的状態、または障害。さらに、この用語は緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒ではなく、症状の緩和のために設計された治療を含む。予防治療、つまり、関連疾患、病理学的状態、または障害の発症を最小化または部分的または完全に阻害する治療。および支持的治療、すなわち、関連疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補完するために用いられる治療。様々な側面において、用語は、哺乳動物を含む被験者の任意の治療をカバーする例えば．，人間）を含む：（ｉ）病気の素因が、まだそれを持っていると診断されていない対象で病気が発生するのを防ぐ；（ｉｉ）疾患を阻害し、すなわち．，その開発を逮捕；または（ｉｉｉ）病気を緩和し、すなわち病気の退行を引き起こす。一態様において、被験者は霊長類などの哺乳動物であり、さらに、その対象はヒトである。「主体」という用語には、家畜（以下「主体」）も含まれます。例えば．，猫，犬など），家畜（例えば．，牛，馬，豚，ヒツジ，ヤギなど），実験動物（例えば．、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、フルーツフライなど）。
【0037】
ここで使用される場合、「防止」または「防止」という用語は、排除、回避、回避、森林伐採、特に事前の行動によって、何かが起こるのを止めるか、または妨げる。本明細書において、減らす、阻害する、または防止する場合には、特に特に指示されない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示される。
【0038】
本明細書で使用される場合、「診断」という用語は、技能者、例えば医師によって身体検査を受けたことを意味し、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療することができる状態を有することが見出される。開示された方法のいくつかの態様において、被験者は投与工程の前にウイルス感染の治療の必要性と診断されている。本明細書で使用される場合、「障害の治療を必要とすることが同定された」等のフレーズは、障害の治療の必要性に基づいて被験者の選択を指す。識別は、一つの側面で、診断を行う人とは異なる人によって行うことができることが考えられる。また、さらなる局面において、その後投与を行った者によって投与を行うことができることも考えられる。
【0039】
本明細書で使用される場合、「投与」および「投与」という用語は、被験体に医薬製剤を提供する任意の方法を指す。このような方法は、当業者に対して十分に知られているが、これらに限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、経口投与、脳内投与、直腸投与、および非経口投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与などの注射を含む管理、および皮下投与。管理は連続的または断続的に行うことができます。様々な面で、製剤は治療的に投与することができる。すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。さらに様々な側面において、製剤は予防的に投与することができる。すなわち、疾患または状態の予防のために投与される。
【0040】
「治療」という用語は、疾患、障害、または状態を緩和することを指し、すなわち病気、障害、および／または状態の退行を引き起こす。「予防」という用語は、病気、障害、または病気、障害および／または状態に素因がある可能性があるが、まだそれを持っていると診断されていないヒトまたは動物で起こるのを防ぐことを指します。および／または疾患、障害、または状態を阻害するすなわち．，その開発を逮捕．
【0041】
本明細書で使用される「接触」という用語は、開示された化合物と細胞、標的受容体、または他の生物学的実体を、化合物が標的の活性に影響を与えることができるように一緒に持ち込むことを指す（例えば．，受容体，細胞など）；直接；すなわち．，ターゲット自体と対話することによって、または間接的に；すなわち．は、標的の活性が依存する別の分子、共因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによって、
【0042】
本明細書で使用される場合、「有効量」および「有効量」という用語は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するか、望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分な量を指すが、一般に有害な副作用を引き起こすには不十分である。特定の患者に対する特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害および障害の重症度を含む様々な要因に依存する。採用された特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別と食事；管理の時間；管理のルート；採用された特定の化合物の排泄率；治療の期間；併用または偶然の一致で使用される薬物は、医療芸術でよく知られている要因を採用し、好きな要因と一致します。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なものよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させるのは、技術のスキルの範囲内である。必要に応じて、有効な毎日の用量は、投与の目的のために複数の用量に分割することができる。したがって、単回用量組成物は、毎日の用量を構成するために、そのような量またはそのサブマルチを含むことができる。投与量は、任意の禁忌の場合には、個々の医師によって調整することができます．投与量は変化し、１日または数日間、毎日１つ以上の用量投与で投与することができる。ガイダンスは、医薬品の所定のクラスのための適切な用量のための文献で見つけることができます。さらに様々な態様において、製剤は「予防的に有効な量」で投与することができる。すなわち、病気や状態の予防に有効な量です。
【0043】
ここで使用する場合、「ＥＣ」９０歳」は、物質の濃度（以下を指す）例えば．、生物学的プロセスの９０％阻害に必要な化合物または薬物、またはタンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含むプロセスの成分。１つの側面では、ＥＣ９０歳９０％の阻害に必要な物質の濃度を指し、その他のことが可能である。インビボ、ここで他の場所でさらに定義されているように。
【0044】
本明細書で使用される「含む」（およびその文法的変動）という用語は、「持っている」または「含む」という包括的な意味で使用され、「から成る」という排他的な意味で使用されない。
【0045】
この開示に係る化合物は、アルコキシー、アミノ酸等を用いてヒドロキシルまたはアミノ機能性でプロドラッグを形成し、プロドラッグ形成モイエチスとして基を形成してもよい。例えば、ヒドロキシメチル位置は、モノ、ジリン酸塩、または三リン酸塩を形成し、再びこれらのリン酸塩はプロドラッグを形成しうる。このようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献源で議論されている（例：アレクサンダーら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，３１８；アリガス・マーティンら，ＰＣＴ ＷＯ ２０００／０４１５３１，ｐ．３０）これらの誘導体を調製する中で変換された窒素機能は、開示の化合物の窒素原子の１つ（またはそれ以上）である。
【0046】
本明細書に開示される化合物の「誘導体」は、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、過熱形態、無線積極的に標識された形態、異性体、溶媒および組み合わせである。この文脈で言及される「組み合わせ」は、少なくとも２つのグループに含まれる誘導体を指します：薬学的に許容される塩、プロドラッグ、過熱形態、無線積極的に標識された形態、異性体、および溶媒。ラジオ積極的に標識された形態の例としては、トリチウム、リン−３２、ヨウ素−１２９、炭素−１１、フッ素−１８等で標識された化合物が挙げられる。
【0047】
「医薬的に許容される塩」とは、親化合物が酸または塩基塩を作ることによって修飾される開示化合物の誘導体をいう。この開示の化合物は、多種多様な有機および無機酸を有する酸添加塩を形成し、医薬化学でしばしば使用される生理学的に許容される塩を含む。このような塩もこの開示の一部である。このような塩を形成するために使用される典型的な無機酸としては、塩酸塩、ヒドロブロミック、ハイドリオド、硝酸、硫酸、リン、低リン酸等が挙げられる。有機酸、例えば、脂肪単一酸及びジカルボキシリン酸、フェニル置換アルカノイン酸、ヒドロキシルカノイ酸及びヒドロキシルカンジオイン酸、芳香酸、アリファリ産及び芳香族スルホン酸などの塩も使用することができる。このような薬学的に許容される塩は、このように酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリレート、アスコルビン酸、安息香酸塩、クロロベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、ｏ−アセトキシベンゾエート、オアセトキシベンゾエート、および、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソブチレート、フェニルブチレート、β−ヒドロキシブチル酸塩、ブキシン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプレート、カプリレート、塩化物、シナメート、ク硝酸塩、フマレート、グリモル酸、ヘプテマレレート，ヒドロキシマレート，マロネート，マンデル酸塩，メシレート，ニコチン酸塩，イソノチン，硝酸塩，シュウ酸塩，フタル酸，テラフタレート，リン酸塩，モノ水素リン酸，二水素リン酸，メタリン酸，ピロリン酸塩，プロピオレート，プロピオン酸，フェニルプロピオン酸、サリチル酸塩、セバケート、コハク酸塩、スビ酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、パイロスルフェート、硫酸塩、二硫酸塩、硫酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、Ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、クロロベンゼンスルホン酸、エタネスルホン酸、２−ヒドロキセエサンスルホン酸、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、Ｐ−トレウネスルホン酸塩、キシレンスルホネート、タルタル酸塩等が挙が大きい。
【0048】
本開示の化合物は、特に断りのない限り、分子の様々な可能な原子における全ての光学性同一体およびステレオ性素に関連することが理解される。化合物は、結晶化、クロマトグラフィーまたは合成によって、その純粋なエナンチオマーまたはジアステリオマーとして分離または調製されてもよい。
【0049】
「残る群」という用語は、安定種として置き換えることができる電子引き出し能を有する原子（または原子群）を指し、それを結合する電子を取る。適切な残基の例としては、スルホン酸エステル、トリフレート、メシレート、トサイレート、ブロシレート、およびハロゲン化物を含む。
【0050】
化学種の残渣は、仕様および結論付け請求で使用される場合、特定の反応スキームまたはその後の製剤または化学製品における化学種の生成産物である部分を指し、のいずれであっても、モイティは実際に化学種から得られる。したがって、ポリエステル中のエチレングリコール残渣は、１つ以上の−ＯＣＨを指す２Ｃｈ２Ｏ−単位はポリエステル中で、ポリエステルを調製するためにエチレングリコールを用いられたか否かにかかわらず。同様に、ポリエステル中のセバク酸残渣は、１つ以上の−ＣＯ（ＣＨ）を指す２）８ポリエステル中のＣＯ−部分は、残渣がセバク酸またはそのエステルを反応して得られるかどうかにかかわらず、ポリエステルを得る。
【0051】
ここで使用される場合、「置換」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換を含むものと考えられる。広い面では、許容される置換基は、環状および環状、分岐および非分岐、炭水化物環状およびヘテロ環、および有機化合物の芳香族および非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば、以下に説明するものが挙まれる。許容置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上、同一または異なることができる。この開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載されている有機化合物の水素置換および／または許容される置換基を有することができる。この開示は、有機化合物の許容代替剤によっていかなる方法においても制限されることを意図するものではない。また、「置換」または「置換」という用語には、このような置換が置換された原子および置換の許容値に従い、置換が安定した化合物をもたらすという暗黙的な条件が含まれる。例えば。、再配置、循環、除去などによって自発的に変換を受け取らない化合物。また、特定の局面において、反対に明示的に示されない限り、個々の置換体をさらに任意に置換することができる（すなわち、さらに置換または置換されない）ことが考えられる。
【0052】
さまざまな用語を定義する際に、Ａ１″Ａ２″Ａ３」、″Ａ４″は、本明細書において、様々な特定の置換子を表す汎用シンボルとして使用される。これらのシンボルは、本明細に開示されるものに限定されず、任意の置換であり、あるインスタンスにおいて特定の置換子であると定義されている場合、別のインスタンスでは、他の置換基として定義することができます。
【0053】
ここで使用される用語「アルキル」は、メチル、エチル、等の１〜２４炭素原子の分岐または分岐しない飽和炭化水素基である。Ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｎ−ブチル、イソブチル、Ｓ−ブチル，Ｔ−ブチル，Ｎ−ペンチル、イゼンチル、Ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラクセル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシル等が大きかった。アルキル群は、置換または置換されないこともできる。アルキル基は、１つ以上の基を置換することができるが、これらに限定されないが、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオール、本明細書に記載されている。「下アルキル」群は、１〜６個の炭素原子（例えば、１〜４個）の炭素原子を含むアルキル群である。
【0054】
仕様全体を通して「アルキル」は、一般に、置換されていないアルキル基と置換アルキル基の両方を指すために使用されます。しかしながら、置換されたアルキル基は、アルキル基上の特定の置換体（ｓ）を同定することによって本明細において特に言及される。例えば、「ハロゲン化アルキル」という用語は、特に１つ以上のハロゲン化物で置換されるアルキル群を指し、例えば。、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素。用語「アルコキサルキル」は、具体的には、以下に説明するように、１つ以上のアルコキシー基で置換されるアルキル基を指す。「アルキルミノ」という用語は、具体的には、１つ以上のアミノ基で置換されるアルキル基を指し、以下に説明するように、等が含まれる。「アルキル」が１つのインスタンスで使用され、別の例で「アルキルアルコール」などの特定の用語が使用される場合、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」等の特定の用語を指さないことを意味するものではありません。
【0055】
この慣行は、本明細書に記載されている他のグループにも使用される。すなわち、「サイクロアルキル」などの用語は、置換されていないシクロアルキルモイエチの両方を指すが、置換されたモアエチは、さらに、ここで特異的に同定することができる。例えば、特定の置換されたシクロアルキルは、例えば。″アルキルシクロアルキル″だ同様に、置換アルコキシは、具体的には、例えば。、「ハロゲン化アルコキシ」は、特定の置換アルケニルであり、、例えば。、「アルケニルアルコール」等が含む。繰り返しますが、「サイクロアルキル」などの一般的な用語を使用する習慣と、「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語は、一般的な用語も特定の用語を含まないことを意味するものではありません。
【0056】
本明細書で使用される用語「サイクロアルキル」は、少なくとも３つの炭素原子からなる非芳香族炭素系リングである。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙まれる。「ヘテロサイクロアルキル」という用語は、上記で定義したサイクロアルキル群の一種であり、リングの炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素などのヘテロ原子に置き換えられる「シクロアルキル」という用語の意味の中に含まれる。、硫黄、またはリン。シクロアルキル群およびヘテロサイクロアルキル群は、置換または置換されることができない。シクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基は、以下を含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができ、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシー、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオールを含む。
【0057】
本明細書で使用される用語「ポリアルキレン群」は、２つ以上のＣＨを有する群である２互いにリンクされたグループ。ポリアルキレン群は、式で表すことができます。（ＣＨ２）Ａ−″ａ″は２〜５００の整数です。
【0058】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」および「アルコキシル」は、エーテルリンケージを介して結合されたアルキルまたはサイクロアルキル基を指す。つまり、「アルコキシ」グループは―ＯＡとして定義できる１ここで、Ａ１上記で定義されたアルキルまたはサイクロアルキルです。「アルコキシ」はまた、ちょうど説明したようにアルコキシ基のポリマーを含む；つまり、アルコキシは、ＯＡのようなポリエッチャーになることができる１−ＯＡ２または−ＯＡ１−（ＯＡ２）Ａ−ＯＡ３″ａ″は１から２００までの整数であり、Ａ１Ａ２、およびＡ３アルキルおよび／またはサイクロアルキル基です。
【0059】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素二重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素基である。（Ａのような非対称構造１Ａ２）Ｃ＝Ｃ（Ａ３Ａ４）は、両方を含むものＥそしてＺ異性体。これは、非対称アルケンが存在する構造式で推測することができ、またはボンドシンボルＣ＝Ｃによって明示的に示すことができる。アルケニル基は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキル、シクロアルキル、アルリル、アルテロムリル、ヘテロリル、アルデヒド、アミノ、カルボキシリン酸、エステルを含むが、これらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオール、本明細書に記載されている。
【0060】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３つの炭素原子からなる非芳香族炭素系リングであり、少なくとも１つの炭素二重結合を含有し、すなわち。、Ｃ＝Ｃ。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定されないが、シクロプロペニル、シクロブトニル、シクロペンタジニル、シクロフェキセニル、シクロヘキサジニル、ノルボルネニル等が挙される。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、リングの炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素などのヘテロ原子に置き換えられる「シクロアルケニル」という用語の意味の中に含まれる。、硫黄、またはリン。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、置換または置換されることができない。シクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキル、シクロアルキル、アルケルキル、アルヒド、アルデヒドを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。カルボキシリン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオールが本明細書に記載されている。
【0061】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む構造式を有する２〜２４個の炭素原子の炭化水素群である。アルキニル基は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキル、シクロアルキル、シリルキル、アルケル、アルテロアイル、アルテロアイル、アミノ、カルボキシ酸を含むが、これらに限定されない１つまたは複数の基で置換することができる。エステルは、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオール、本明細書に記載されている。
【0062】
本明細書で使用される用語「サイクロアルキル」は、少なくとも７つの炭素原子からなる非芳香族炭素系リングであり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む。シクロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙がる。「ヘテロサイクロアルキルニル」という用語は、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、リングの炭素原子の少なくとも１つが、窒素、酸素などのヘテロ原子に置き換えられる「シクロアルキル」という用語の意味の中に含まれる。、硫黄、またはリン。シクロアルキルニル群およびヘテロサイクロアルキルニル群は、置換または置換されることができない。シクロアルキル基およびヘテロサイクロアルキル基は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロリル、アルデヒドを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。カルボキシリン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオールが本明細書に記載されている。
【0063】
「アリル」という用語は、以下を含む任意の炭素系芳香族群を含むが、これらに限定されない、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含む群である。「アリル」という用語はまた、芳香族群のリング内に少なくとも１つのヘテロ原子が組み込まれた芳香族群を含むグループとして定義される「ヘテロアリル」を含む。ヘテロ原子の例としては、これらに限定されないが、窒素、酸素、硫黄、リンなどが挙まれる。同様に、「非ヘテロアリル」という用語は、「アリル」という用語にも含まれるが、ヘテロ原子を含まない芳香族群を含む群を定義する。アリールグループは置換または置換されないことができます。このアリール群は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルニル、シクロアルキル、アルリル、ヘテロリル、アルデヒド、アミノ、カルボキシリン酸、エステル、エステルを含むがこれらに限定されない１つ以上の基で置換することができる。ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルフォオキソ、またはチオールを本明細書に記載する。用語「ビアリル」は、アリル群の特定のタイプであり、「アリル」の定義に含まれる。ビアリルは、一緒に結合されている２つのアリルグループを指しますを介して融合リング構造体、ナフタレンのように、または取り付けられるを介してビフェニルのように、１つ以上の炭素結合。
【0064】
ここで使用される用語「アルデヒド」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書を通じて「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基の短手表記であり、すなわち。、Ｃ＝Ｏ。
【0065】
本明細書で使用される用語「アミン」または「アミノ」は、式で表されます−ＮＡ１Ａ２、Ａ１そしてＡ２独立して、水素またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を、以下に記載することができる。
【0066】
ここで使用される用語「アルキルミノ」は、アルキルがここに記載されている式−ＮＨ（−アルキル）によって表される。代表的な例としては、限定されないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピラミノ基、イソプロピラミノ基、ブチラミノ基、イソブチラミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基（テルブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、ペンチルアミノ基、を挙挙挙ける。イオペンティラミノ基、（テルトペンチル）アミノ基、ヘキシラミノ基等が並ぶ。
【0067】
ここで使用される用語「ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ」は、式で表されます−Ｎ（−ａｌｋｙｌ）２ここでアルキルは、ここに記載されている。代表的な例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジエピルアミノ基、ジイソプロピラミノ群、ジブチラミノ基、ジイソブチラミノ群、ジイソブチルアミノ基、ｄｉ（ｓｅｃ−ｂｕｔｙｌ）アミノ基、ｄｉ（テルトブチル）アミノ基、ジメチルブチノ基、および、ジメチルブチノ基が挙される。ジペンチラミノ基、ジイスペンティラミノ基、ｄｉ（テルトペンチル）アミノ基、ジヘキシラミノ群、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピラミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が含まれる。
【0068】
ここで使用される用語「カルボキシリン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【0069】
ここで使用される用語「エステル」は、式で表される−ＯＣ（Ｏ）Ａ１または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ１、Ａ１必要に応じて、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を任意に置換することができる。ここで使用される用語「ポリエステル」は、式で表されます。（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ）Ａ−または−（Ａ１Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ２−ＯＣ（Ｏ）Ａ−Ａ１そしてＡ２独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルリル、アルテルリル、またはヘテロアリル基および「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物を有する化合物との反応によって産生される群を記述するために用いられる用語である。
【0070】
ここで使用される用語「エーテル」は、式Ａによって表される１Ｏａ２、Ａ１そしてＡ２独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基でありることができる。ここで使用される用語「ポリエッチャー」は、式で表されます。（Ａ１Ｏ−Ａ２Ｏ）Ａ−Ａ１そしてＡ２独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルリル、アルテルリル、またはヘテロアリル基および「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレン酸化物、およびポリブチレン酸化物が挙げられる。
【0071】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、ハロゲンフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【0072】
本明細書で使用される用語「ヘテロサイクル」は、リング部メンバーの少なくとも１つが炭素以外である単一および多環的芳香族または非芳香族リングシステムを指す。ヘテロサイクルには以下が含まれます。ピリジンド、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピルロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾール、１，３，４オキサジアゾール、チアジアゾール、１，３，４オキサジアゾール、１，２，４オキサジアゾール、１，２，４，２，５オキサジアゾール、１，３，４，４，チアジアゾール、１，２，４チアジアゾール、および１，３，４−チアジアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３，４−テトラゾールおよび１，２，４−テトラゾールおよび１，２，４−テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリミジン、トリアジン、１，２，４−トリジンを含むトリアジン、テトラジン、テトラジン、１，２，４，５−テトラジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ダイオキシン、等が好きです。
【0073】
ここで使用される用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨによって表される。
【0074】
本明細書で使用される用語「ケトン」は、式Ａによって表される１Ｃ（Ｏ）Ａ２、Ａ１そしてＡ２独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を、以下に記載することができる。
【0075】
本明細書で使用される用語「アジド」は、式で表されます−Ｎ３．
【0076】
ここで使用される用語「ニトロ」は、式で表されます−ＮＯ２．
【0077】
ここで使用される用語「ニトリル」は、式−ＣＮで表される。
【0078】
ここで使用される用語「シリル」は、式で表されます−ＳｉＡ１Ａ２Ａ３、Ａ１Ａ２、およびＡ３独立して、水素、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルキル、アルクロアルキル、アルリル、またはヘテロアリル基を、以下に記載することができる。
【0079】
ここで使用される用語「スルフォオキソ」は、式で表される−Ｓ（Ｏ）Ａ１、−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、−ＯＳ（Ｏ）２Ａ１、または−ＯＳ（Ｏ）２Ｏａ１、Ａ１水素または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を、ここに記載することができます。この仕様全体を通して″Ｓ（Ｏ）″はＳ＝Ｏの短い手の表記です。用語「スルホニル」は、式で表されるスルホオキソ基を指すためにここに使用される−Ｓ（Ｏ）２Ａ１、Ａ１水素または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を、ここに記載することができます。本明細書で使用される用語「スルホン」は、式Ａによって表される１Ｓ（Ｏ）２Ａ２、Ａ１そしてＡ２独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を、以下に記載することができる。ここで使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａによって表される１Ｓ（Ｏ）Ａ２、Ａ１そしてＡ２独立して、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリル、またはヘテロアリル基を、以下に記載することができる。
【0080】
ここで使用される用語「チオール」は、式−ＳＨで表される。
【0081】
″Ｒ１″Ｒ２″Ｒ３″ＲＮ″ｎは整数であり、本明細行で使用される場合、独立して、上記の１つ以上のグループを所有することができます。たとえば、Ｒ１は、直鎖アルキル基であり、アルキル基の水素原子の１つを、必要に応じてヒドロキシル基、アルコキシー基、アルキル基、ハロゲン化物等で置換することができる。選択されたグループに応じて、最初のグループを２番目のグループに組み込むか、または最初のグループをペンダント（すなわち。をアタッチして２番目のグループに接続します。例えば、「アミノ群を含むアルキル群」というフレーズを用いて、アミノ群をアルキル群のバックボーン内に組み込むことができる。あるいは、アミノ群をアルキル群のバックボーンに取り付けることができる。選択されているグループの性質によって、最初のグループが埋め込まれているか、２番目のグループにアタッチされているかが決まります。
【0082】
ここに記載されているように、本発明の化合物は、「任意に置換された」部分を含んでいてもよい。一般に、「置換」という用語は、「任意」という用語の前に、「任意」のか、指定された部分の１つ以上の水素が適切な置換剤に置き換えられることを意味する。特に指示がない限り、「任意に置換された」グループは、グループの各置換可能な位置に適切な置換を持ち、任意の構造内の複数の位置が、次から選択された複数の置換子で置換されてもよい。指定されたグループは、置換子がすべての位置で同じか異なる場合があります。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。また、ある局面において、反対に明示的に示されない限り、個々の置換体をさらに任意に置換することができる（すなわち、さらに置換または置換されない）ことが考えられる。
【0083】
本明細書で使用される「安定」という用語は、その製造、検出、および特定の局面において、その回復、精製、および開示される目的の１つ以上の使用を可能にする条件を受けた場合に実質的に変化しない化合物を指す。ここ。
【0084】
「任意に置換された」グループの置換可能な炭素原子上の適切な単価置換
[この文献は図面を表示できません]
て水素である、Ｃ１−６脂肪，−ＣＨ２Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ，−ＣＨ２−（５−６メンバーヘテロリルリング）、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する５〜６メンバーの飽和、部分的に不飽和、または、または上記の定義にかかわら
[この文献は図面を表示できません]
硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する３〜１２メンバーの飽和、部分的に不飽和、または二環リングを形成し、以下に定義するように置換されてもよい。
【0085】
[この文献は図面を表示できません]
１つ以上のハロゲンのみで置き換えられ、Ｃから独立して選択される１−４脂肪，−ＣＨ２Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する５〜６部構成の飽和、部分的に不飽和、またはサリ環。Ｒの飽和炭素
[この文献は図面を表示できません]
【0086】
「任意に置換された」グループの飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、次のものが含まれます：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）または＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊，−Ｏ（Ｒ＊２））２〜３日Ｏ−、または−Ｓ（Ｒ＊２））２〜３日Ｓ−、前述のＲの各独立した発生＊水素から選択され、Ｃ１−６以下に定義して置換されてもよい脂肪、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する、不飽和、部分的に不飽和、またはアリルリングを置換しない。「任意に置換された」グループのビシナル置換可能炭素に結合する適切な二価置換剤には、次のものが含まれます：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３日Ｏ−、前述のＲの各独立した発生＊水素から選択され、Ｃ１−６以下に定義して置換されてもよい脂肪、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する、不飽和、部分的に不飽和、またはアリルリングを置換しない。
【0087】
[この文献は図面を表示できません]
[この文献は図面を表示できません]
置換されていないか、または「ｈａｌｏ」が前に置き換えられ、１つ以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣである１−４脂肪，−ＣＨ２Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する５〜６部構成の飽和、部分的に不飽和、またはサリ環。
【0088】
「任意に置換された」グループの置換可能な窒素上の適切な置換物は、−Ｒ
[この文献は図面を表示できません]
独立して水素、Ｃである１−６以下に定義される、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する５〜６部構成の飽和、部分的に不飽和、またはアリルリングを置換することができる脂肪酸塩、ま
[この文献は図面を表示できません]
の介在する原子と一緒に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する、置換されていない３〜１２メンバーの飽和、部分的に不飽和、またはシリルモノ−または二環リングを形成する。
【0089】
[この文献は図面を表示できません]
ンのみで置換され、独立してＣである１−４脂肪，−ＣＨ２Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された０〜４ヘテロ原子を有する５〜６部構成の飽和、部分的に不飽和、またはサリ環。
【0090】
「有機残基」という用語は、残留物を含む炭素、すなわち、少なくとも１つの炭素原子を含む残基を定義し、かつ、上記で定義される炭素含有基、残基、またはラジカルに限定されない。有機残渣は、種々のヘテロ原子を含むことができ、酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例としては、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシー、モノまたはジ置換アミノ、アミド基などが挙がる。有機残基は、好ましくは１〜１８個の炭素原子、１〜１５個、炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる側面では、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個、炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【0091】
用語「残基」の非常に近い同義語は、「ラジカル」という用語であり、これは、本明細書に記載される分子の断片、グループ、またはサブ構造を指し、分子の調製方法にかかわらず、用語「ラジカル」を指します。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
チアゾリジンジロンが化合物を調作するために使用されるかどうかにかかわらず。いくつかの態様において、ラジカル（例えばアルキル）は、１つ以上の「置換ラジカル」に接着することによってさらに修飾され得る（すなわち、置換アルキル）。所定のラジカル中の原子の数は、本明細通り他の場所に逆に示されない限り、本発明にとって重要ではない。
【0092】
「有機ラジカル」は、本明細書で定義および使用される用語として、１つ以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１−８個の炭素原子、１−６個の炭素原子、または１−４個の炭素原子を持つことができる。さらなる態様では、有機ラジカルは、２−２６炭素原子、２−１８炭素原子、２−１２炭素原子、２−８炭素原子、２−６炭素原子、または２−４炭素原子を持つことができます。有機ラジカルは、多くの場合、有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に水素が結合しています。一例として、無機原子を含む有機ラジカルのうち、５、６、７、８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルが挙がる。いくつかの態様において、有機ラジカルは、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む１〜１０の無機ヘテロ原子を含むことができる。有機ラジカルの例としては、アルキルに限定されないが、置換アルキル、シクロアルキル、代用シクロアルキル、単置換アミノ、二置換アミノ、アシロキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキキシ、アルキルカルボキサミド、代用アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、代用ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロキル、アルコキシー、代替アルコキシ、ハロアルキル、ハロルコキキシ、アルアルコキキシ、アルアルコキ、アルアルコキキシ、アルアルコキ、アルアルコキシ、アルアルコキキシ、アルアルコキシ、アルアルコキキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシ、アルアルコキキシ、アルアルコキシ、アルケル、アルケル、アルケル、アルケル、アルケルキシ、アルケルキキシ、アルリル、アルキルキシ、アルケルキシ、アルケルキキシ、アルケルキキシ、アルケルキキシ、アルアルコキシ、アルケルキキシ、アルアルコキキシ、アルアルコキキシ、アルケルキシ、アルケルキシ、アルケルキキシ、アルケルキシル、アルアルコキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシ、アルアルキシル、アルアルコキシキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシ、アルアルコキキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシ、アルアルコキシル、アルアルコキシキシ、アルヘテロ環状ラジカルは、本明細の他の場所で用語が定義される。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙まれる。
【0093】
「無機ラジカル」は、この用語が定義され、使用される通り、炭素原子を含まないため、炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、シリコン、リン、硫黄、セレン、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンから選択された原子の結合組み合わせを含み、個別に存在または結合することができます。彼らの化学的に安定した組み合わせ。無機ラジカルは１０以下、または好ましくは１〜６個または１〜４個の無機原子を一緒に結合して結合する。無機ラジカルの例としては、これらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、および一般的に知られている無機ラジカルなどが挙げられる。無機ラジカルは、周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属など）の中に結合していないが、そのような金属イオンは、硫酸塩、リン酸塩、またはアニオン無機ラジカルのようなアニオン無機ラジカルに対して薬学的に許容される陽イオン性カチオン。無機ラジカルは、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、テルリウム、または高貴なガス元素などのメタロイド元素を含まない。
【0094】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の二重結合を含むことができ、したがって、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）逆数体、ならびに他の立体構造性体を引き起こす可能性がある。反対に述べでない限り、本発明は、そのような可能な異体体、ならびにそのような異体体の混合物を含む。
【0095】
反対に述べられていない限り、化学結合を持つ式は、ウェッジや破線としてではなく、実線としてのみ示され、各可能な異性体を考慮し、例えば。、各エナンチオマーおよびジアステロマー、およびラセミックまたはスケールミック混合物などの異性体の混合物。本明細書に記載される化合物は、１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、潜在的にジアステレオマーおよび光性体を生じる可能性がある。逆に述べられなければ、本発明は、そのような可能なダイアステレオマーならびにそのラセミック混合物、その実質的に純粋な解決されたエナンチオマー、すべての可能な幾何異性体、および薬学的に許容される塩を含む。ステレオイソマーの混合物、ならびに分離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または、製法分野で熟練者に知られているラセミゼーションまたはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の産物は、立体異性体の混合物でありることができる。
【0096】
多くの有機化合物は、平面偏光の平面を回転させる能力を有する光学活性形態に存在する。光学的に活性な化合物を記述する際に、プレフィックスＤおよびＬまたはＲおよびＳは、そのキラル中心に関する分子の絶対構成を示すために使用される。接頭辞ｄおよび１または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）または化合物がレボロタトリーであることを意味する。（＋）またはｄで接頭辞付きの化合物は、デキストロタントリーである。特定の化学構造の場合、立体体と呼ばれるこれらの化合物は、互いの非重合可能なミラーイメージであることを除いて同一である。特定の立体異性体は、エナンチオマーとも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしばエナンチオメリック混合物と呼ばれる。５０：５０のエナンティオマーの混合物は、ラセミック混合物。本明細書に記載される化合物の多くは、１つ以上のキラル中心を持つことができるので、異なるエナンチオメリック形態で存在することができる。必要に応じて、キラルカーボンをアスタリスク（＊）で指定できます。キラルカーボンへの結合が開示された式に直線として描かれると、キラルカーボンの（Ｒ）および（Ｓ）構成の両方、したがって、エナンチオマーおよび混合物の両方が式内に包含されることがわかります。本技術では、キラルカーボンに関する絶対構成を指定する場合、キラルカーボンへの結合の１つをウェッジ（平面上の原子への結合）として描写することができ、もう一方は短い平行線のシリーズまたはウェッジとして描くことができる。（平面の下の原子に対する結合）。カーン−インゴールド−プレローグシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）構成をキラルカーボンに割り当てることができます。
【0097】
開示された化合物が１つのキラル中心を含む場合、化合物は２つのエナンチオメリック形態で存在する。反対に特に記載されていない限り、開示された化合物は、エナンチオマーとエナンチオマーの混合物の両方を含み、例えば、特定の５０：５０混合物と呼ばれる。ラセミック混合物。エナンチオマーは、例えば結晶化によって分離されうるジアステレオイソメリック塩の形成など、本技術を有する者に知られている方法によって解決することができる（Ｄａｖｉｄによるジアステレオメラル塩形成による光学分解能のＣＲＣハンドブック参照）コズマ（ＣＲＣプレス、２００１））；ジアステレオイソメリック誘導体または複合体の形成は、例えば、結晶化、気液または液体クロマトグラフィーによって分離されうる。エナンチオマー特異的試薬を用いた１つのエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素エステル化；キラル環境における気液または液体クロマトグラフィーは、例えば結合キラルリガンドを持つシリカまたはキラル溶媒の存在下でのキラル支持体上である。上述した分離手順のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学体体に変換される場合、さらなるステップが所望のエナンチオマー形態を解放できることが理解されるであろう。あるいは、特異的エナンチオマーは、光学活性試薬、基板、触媒または溶媒を用いた非対称合成によって合成することができ、または非対称変換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することができる。
【0098】
開示された化合物中のキラルカーボンにおける特定の絶対構成の指定は、化合物の指定されたエナンチオメリック形態が提供されうることを意味することが理解されるエナンティオメリック過剰（例：すなわち。）．エナンチオメリック過剰，本明細中で使用される場合、特定のエナンチンオマーが５０％を超える場合、例えば、６０％を超える、７０％を超える、７５％を超える、８０％より大きい、８５％より大きい、９０％より大きい、９５％より大きい、９８％より大きい、または９９％より大きい。一方の態様では、指定されたエナンティオマーは、他方のエナンティオマーから実質的に自由である。例えば、化合物の「Ｒ」形態は、化合物の「Ｓ」形態から実質的に自由であり、したがって、エナンティオメリック過剰″Ｓ″フォームの。逆に、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含むことができ、したがって、エナンティオメリック過剰″Ｒ″フォームの。
【0099】
開示された化合物が２つ以上のキラル炭素を有する場合、それは２つ以上の光学性同一体を有することができ、ジアステレオイソーム形態で存在することができる。例えば、２つのキラルカーボンがある場合、化合物は最大４つの光学性同一体子と２組のエナンチオマー（（（Ｓ、Ｓ、Ｒ、Ｒ）および（Ｒ、Ｓ）／（Ｓ、Ｒ））を持つことができます。エナンチオマーのペア（例えば、（Ｓ、Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）））は、互いのミラーイメージ立体体である。ミラー画像ではない立体体（例えば、（Ｓ、Ｓ）および（Ｒ、Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオイソメル対は、本技術を有する者に公知の方法によって分離することができ、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化および各対内の個々のエナンチオマーは、上述のように分離されてもよい。特に特に除外しない限り、開示された化合物は、そのような化合物および混合物の各ジアステレオイソーマーを含む。
【00100】
ここに記載される化合物は、その自然同位体の豊富さと非自然な存在量の両方の原子を含む。開示された化合物は、同位体標識または同位体置換化合物と同位体に置き換えることができるが、１つ以上の原子が原子質量または質量数と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるという事実のために通常、自然界に見られる。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素等の同位体が挙まれる。２Ｈ、３Ｈ、１３歳Ｃ、１４歳Ｃ、１５歳Ｎ、１８歳Ｏ、１７歳Ｏ、３５歳Ｓ、１８歳Ｆおよび３６歳Ｃ１は、それぞれ。化合物はさらに、そのプロドラッグを含み、前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む前述の化合物または前述のプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の等位板標識化合物、例えば放射性同位元素等のもの３Ｈおよび１４歳Ｃが組み込まれ、薬物および／または基板組織分布アッセイに有用である。トリティテッド、すなわち、３Ｈ、およびカーボン−１４、すなわち、１４歳Ｃ、同位体は、調製および検出性の容易さのために特に好ましい。また、重水素などの重等水素との置換、すなわち、２Ｈは、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点を有することができ、例えば生体内半減期または減らされた投与量要件の増加、したがって、いくつかの状況において好ましい場合がある。本発明およびそのプロドラッグの同位位板標識化合物は、一般に以下の手順を実施することによって調製することができ、非同位位板標識試薬に容易に利用可能な同位位板標識試薬を置換することによって調製することができる。
【00101】
本発明に記載の化合物は、ソルベートとして存在することができる。「ソルビン酸物」とは、溶媒と溶質との相互作用によって形成される化合物をいい、水和物を含む。ソルビン酸は、通常、結晶構造内の溶媒分子を含む結晶性固体付加体であり、修弁的または非ストイチオメトリックの割合である。場合によっては、溶媒を調圧するために使用される溶媒は水溶液であり、ソルベートは水和物と呼ばれることが多い。化合物は、水和物として存在することができ、これは、例えば、溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つまたは任意の数のソルベートまたは水分子は、溶媒和物および水和物を形成する本発明に係る化合物と組み合わせることができる。反対に述べでない限り、本発明は、そのような可能なソルベートをすべて含む。
【00102】
「共結晶」という用語は、非共存在性相互作用を通じてその安定性を有する２つ以上の分子の物理的な関連を意味する。この分子複合体の１つ以上の成分は、結晶格子中に安定なフレームワークを提供する。特定の例では、ゲスト分子は、水和物または溶媒として結晶格子に組み込まれ、例えば「医薬相の組成の結晶工学」を参照してください。医薬品の共同結晶は、医薬品の改良への新しい道を表しているのか？アルマラソン、Ｏ．ら１８８９−１８９６年，２００４年王立化学会．共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【00103】
化学物質は、多形または修飾と呼ばれる順序の異なる状態で存在する固体を形成することが知られています。多形性物質の異なる修飾は、その物理的特性が大きく異なる場合があります。本発明に係る化合物は、異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾が転移可能である。反対に述べでない限り、本発明は、そのような可能な多形形態を含む。
【00104】
いくつかの側面では、化合物の構造は数式で表すことができます。
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これは、数式と同等であると理解されます。
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前記Ｎ通常は整数です。つまり、ＲＮ５つの独立した置換基、Ｒを表すと理解されるＮ（ａ）ＲＮ（ｂ）ＲＮ（ｃ）ＲＮ（ｄ）ＲＮ（ｅ）．いずれの場合も、５つのＲのそれぞれＮ水素または暗唱置換することができます。「独立置換子」とは、各Ｒ置換子を独立して定義できることを意味する。たとえば、１つのインスタンスでＲＮ（ａ）ハロゲン、次にＲＮ（ｂ）その場合は必ずしもハロゲンではありません。
【00105】
さらにいくつかの側面では、化合物の構造を式で表すことができます。
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ここで、ＲＹＡから選択された０〜２の独立した置換を表します。１Ａ２、およびＡ３式のグループと同等であると理解されます。
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【00106】
ここでも、「独立置換子」とは、各Ｒ置換子を独立して定義できることを意味する。たとえば、１つのインスタンスでＲｙ１はＡです。１、次にＲｙ２必ずしもＡではない１その場合。
【00107】
いくつかのさらなる態様において、化合物の構造は、式によって表すことができる。
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例えば、Ｑは水素とＡから独立して選択された３つの置換基を含み、これは式と同等であると理解される。
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【00108】
繰り返しますが、「独立置換子」とは、各Ｑ置換子が独立して水素またはＡとして定義されることを意味し、これは式の群と同等であると理解される。
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【00109】
本明細に開示される特定の材料、化合物、組成物、および成分は、一般に当業者に知られている技術を用いて商業的または容易に合成することができる。例えば、開示された化合物および組成物の調製に使用される出発材料および試薬は、アルドリッヒケミカル社（ミルウォーキー、ウィスコンシン州）、アクロスオーガニックス（モリス・プレインズ、Ｎ．Ｊ．）、フィッシャー・サイエンティフィックなどの商業サプライヤーから入手可能です。（ピッツバーグ、Ｐａ．）、またはシグマ（セント）ルイス、モー）または、フィザーおよびフィーザーの有機合成試薬、第１−１７巻（ジョン・ワイリーとサンズ、１９９１年）などの参照に記載されている以下の手順に従って、本技術を熟練した者に知られている方法によって調製される。ロッドの炭素化合物の化学，ボリューム１−５と補足（エルゼビア科学出版社，１９８９）；有機反応，第１−４０巻（ジョン・ワイリーと息子たち，１９９１）；３月の先端有機化学（ジョン・ワイリーと息子たち、第４版）。ラロックの包括的な有機的変革（ＶＣＨ出版社、１９８９年）。
【00110】
特に明記されていない限り、本明細書に記載されているいかなる方法も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求するものと解釈されることを意図したものではありません。したがって、メソッドクレームが実際にそのステップの後に続く注文を暗唱しない場合、またはステップが特定の順序に限定されることを主張または説明に特に記載されていない場合、注文が推測されることを意図したものではありません。、あらゆる点で。これは、ステップや操作フローの配置に関する論理の問題を含む、解釈のための可能な非明示的な基礎のために保持します。文法的な組織または句読点から派生したプレーンな意味；仕様に記載されている側面の数または種類を指定します。
【00111】
開示されているのは、本発明の組成物ならびに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体を調作成するために使用される成分である。これら及びその他の材料は、本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、グループ等の組み合わせが開示される場合には、各種々の個体及び集合的組合わせの特定の参照が開示され、かつ理解される。これらの化合物の順列は明示的に開示することができず、それぞれが具体的に考えられ、本明細書に記載される。例えば、特定の化合物が開示され、議論され、化合物を含む多数の分子に対して行うことができる多数の改変が議論される場合、具体的には、化合物の各組み合わせおよび順列が考えられる。そして、特に反対に示されない限り可能な変更。従って、分子Ａ、Ｂ、Ｃのクラスが、分子Ｄ、Ｅ、およびＦのクラスと組み合わせ分子の一例として開示された場合、Ａ−Ｄが開示され、それぞれが個別に暗唱されなくても、それぞれが個別に、集合的に考えられる意味である。組み合わせは、Ａ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、およびＣ−Ｆが開示されていると考えられる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示される。したがって、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、およびＣ−Ｅのサブグループが開示されると考えられる。この概念は、本発明の組成物を製造および使用する方法のステップを含むが、これらに限定されない、このアプリケーションのすべての側面に適用される。したがって、実行できる様々な追加ステップがある場合、これらの追加ステップのそれぞれは、本発明の方法の任意の特定の態様または組み合わせで行うことができることが理解される。
【00112】
本明細に開示される組成物は、一定の機能を持つことが理解される。本明細に開示されるのは、開示された機能を実行するための一定の構造要件であり、開示された構造に関連する同じ機能を実行できる様々な構造があり、これらの構造が通常、同じ結果が得られます。
Ｂ．化合物
【00113】
一態様において、本発明は、癌、感染症、および血栓症などの制御されていない細胞増殖障害を含むが、これらに限定されない種々の障害および疾患の治療に有用な化合物に関する。
【00114】
さらなる態様において、開示された化合物は抗ウイルス活性を示す。
【00115】
さらなる態様において、開示された化合物は抗菌活性を示す。
【00116】
さらなる態様において、本発明の化合物は、哺乳動物におけるウイルスおよび／または細菌活性を阻害するのに有用である。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、少なくとも１つの細胞におけるウイルスおよび／または細菌活性を阻害するのに有用である。
【00117】
さらなる態様において、本発明の化合物は、少なくとも１つの細胞におけるメルチロシンキナーゼの阻害に有用である。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、少なくとも１つの細胞におけるチロシンキナーゼの阻害に有用である。
【00118】
さらなる態様において、本発明の化合物は、対象におけるメルチロシンキナーゼ機能障害および／またはチロシンキナーゼ機能障害に関連する障害の治療に有用である。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、対象におけるメル・チロシン・キナーゼ機能障害に関連する障害の治療に有用である。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、対象におけるチロシンキナーゼ機能障害に関連する障害の治療に有用である。
【00119】
さらなる態様において、本発明の化合物は、免疫刺激療法に有用である。
【00120】
さらなる態様において、本発明の化合物は、免疫調節療法に有用である。
【00121】
さらなる態様において、本発明の化合物は、ウイルスおよび／または細菌障害の治療に有用であり、さらにここに記載される。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、癌の治療に有用であり、さらにここに記載される。さらにさらなる態様において、本発明の化合物は、血栓症の治療に有用であり、さらにここに記載される。
【00122】
開示された各誘導体は、必要に応じてさらに置換されることができると考えられる。また、任意の１つまたは複数の誘導体が任意に本発明から省略されうることも企図される。開示された化合物は、開示された方法によって提供されうる。また、開示された化合物を使用する開示方法に用いることができることも理解される。
１．構造
【00123】
一態様において、開示されているのは、式で表される構造を有する化合物である。
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される２０歳、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０歳、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０歳、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアロールから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ；ここで、Ｒのそれぞれ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される；ここで、Ｒ２２歳、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３歳；ｐは０、１、および２から選択されます。そして、前述のＲ２３歳、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒの場合に提供される２水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、次にＣｙ１は構造です。
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Ｒの場合に提供される２はＣ１−Ｃ４アルキル、次にＲ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、または薬学的に許容される塩。
【00124】
一態様において、開示されているのは、式で表される構造を有する化合物である。
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０歳、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０歳、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ２２歳、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３歳；ｐは０、１、または２から選択されます。そして、前述のＲ２３歳、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【00125】
一態様において、開示されているのは、以下から選択された構造を有する化合物である。
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またはその薬学的に許容される塩。
【00126】
さらなる側面では、化合物は構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00127】
さらなる側面では、化合物は構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00128】
さらなる側面では、化合物はから選択された構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00129】
さらなる側面では、化合物はから選択された構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00130】
さらなる側面では、化合物は構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00131】
さらなる側面では、化合物はから選択された構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00132】
さらなる側面では、化合物はから選択された構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
【00133】
さらなる側面では、化合物は構造を有する：
[この文献は図面を表示できません]
前述のｒは０および１から選択される。
【00134】
さらなる側面では、化合物は次から選択されます。
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【00135】
さらなる側面では、化合物はから選択された構造を有する：
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【00136】
さらなる側面では、″ａ″と″ｂ″とマークされた炭素の置換子は、Ｃｉｓ構成。さらに詳しい面では、″ａ″と″ｂ″とマークされた炭素の置換は、トランス構成。
【00137】
１つの側面では、ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。さらに、ｎは０、１、２、および３から選択されます。さらにさらに、ｎは０、１、および２から選択されます。さらにさらに、ｎは０および１から選択されます。さらに、さらに態様では、ｎは０である。さらにさらに、ｎは１である。さらにさらなる態様では、ｎは２である。さらに、さらに態様では、ｎは３である。さらにさらに、ｎは４である。
【00138】
１つの側面では、ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。さらに、ｑは０、１、２、および３から選択されます。さらに、さらに重要な点では、ｑは０、１、および２から選択されます。さらに、さらに一定の面では、ｑは０と１から選択されます。さらに、ｑは０です。さらに詳しい面では、ｑは１です。さらに、ｑは２です。さらに、ｑは３です。さらに詳しい面では、ｑは４です。
【00139】
１つの側面では、ｐは０、１、および２から選択されます。さらなる態様では、ｐは０および１から選択される。さらにさらに、ｐは１および２から選択される。さらにさらなる態様では、ｐは０である。さらにさらなる態様において、ｐは１である。さらにさらに、ｐは２である。
【00140】
１つの側面では、ｒは０と１から選択されます。さらなる態様では、ｒは０である。さらにさらに、ｒは１である。
ａ．Ｒ１Ａグループ
【00141】
一つの側面では、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらなる側面では、Ｒ１ａは水素です。
【00142】
さらなる側面では、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノから選択した。さらに、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された群で単置換，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ，および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノ．さらに、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、置換なし。
【00143】
様々なさらなる側面において、Ｒ１ａＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらなる側面では、Ｒ１ａＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ａＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノから選択した。さらに、Ｒ１ａＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された群で単置換，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ，および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノ．さらに、Ｒ１ａＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、置換なし。
【00144】
様々なさらなる側面において、Ｒ１ａＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらなる側面では、Ｒ１ａＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ａＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノから選択した。さらに、Ｒ１ａＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された群で単置換，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ，および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノ．さらに、Ｒ１ａＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙから選択される２、置換なし。
【00145】
様々なさらなる側面において、Ｒ１ａは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ａは、０、１、または２群で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒはさらに１ａハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたＣ１−Ｃ８アルキルを置換する。さらに、Ｒ１ａハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたＣ１−Ｃ８アルキルです。さらに、Ｒ１ａは置換されていないＣ１−Ｃ８アルキルです。
【00146】
様々なさらなる側面において、Ｒ１ａは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ａは、０、１、または２群で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒはさらに１ａハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたＣ１−Ｃ４アルキルを置換する。さらに、Ｒ１ａハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたＣ１−Ｃ４アルキルです。さらに、Ｒ１ａは置換されていないＣ１−Ｃ４アルキルです。
【00147】
様々な面で、Ｒ１ａは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ａは、０、１、または２群で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒはさらに１ａハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたＣ１−Ｃ８アルキルを置換する。さらに、Ｒ１ａハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたＣ１−Ｃ８アルキルです。さらに、Ｒ１ａは置換されていないＣ１−Ｃ８アルキルです。
【00148】
様々な面で、Ｒ１ａＣ１−Ｃ８アルキル単置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ａＣ１−Ｃ４アルキルを単置換したＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに、Ｒはさらに１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、および単置換Ｃ１−Ｃ４アルキル。さらに、Ｒ１ａはＮ−ブチル単置換Ｃ１−Ｃ４アルキル。
【00149】
様々な面で、Ｒ１ａメチル基で単置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ａメチル基で単置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに、Ｒはさらに１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、メチル基で単置換。さらに、Ｒ１ａはＮ−ブチル単置物メチル基を用い換える。
【00150】
様々なさらなる側面において、Ｒ１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、およびハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルムから独立して選択される。さらなる側面では、Ｒ１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、およびハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒはさらに１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択した。さらに、Ｒ１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択された群で単置換。さらに、Ｒ１ａメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、および置換なし。
【00151】
様々な面で、Ｒ１ａはサイです２ハロゲン０、１、２、または３群をハロゲンから独立して選択し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらなる側面では、Ｒ１ａはサイです２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換される。さらに、Ｒはさらに１ａはサイです２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１のグループで置換される。さらに、Ｒ１ａはサイです２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから選択されたグループで単置換。さらに、Ｒ１ａ未置換Ｃｙ２．
【00152】
様々な面で、Ｒ１ａは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択して置換するシクロプロピルである。さらなる側面では、Ｒ１ａは、０、１、または２群で置換されたシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒはさらに１ａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択された０または１群で置換されるシクロプロピルである。さらに、Ｒ１ａハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択されたグループで単置換されたシクロプロピル単置物である。さらに、Ｒ１ａ未置換シクロプロピルです。
【00153】
様々な面で、Ｒ１ａはサイです２Ｃ１−Ｃ４アルキルで単置換。さらなる側面では、Ｒ１ａＣ１−Ｃ４アルキルで単置されたシクロプロピルです。
【00154】
様々な面で、Ｒ１ａはサイです２エチル基で単置換。さらなる側面では、Ｒ１ａシクロプロピル単置換であるエチル基で置換される。
ｂ．Ｒ１Ｂグループ
【00155】
一つの側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらなる側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノから選択した。さらに、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、ハロゲンから選択された群で単置換，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ，および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノ．さらに、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、置換なし。
【00156】
一つの側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらなる側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノから選択した。さらに、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、ハロゲンから選択された群で単置換，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ，および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノ．さらに、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、置換なし。
【00157】
さらなる側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、Ｒはさらに１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル，私−プロピル、サイ２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、Ｒ１ｂメチル、エチル、およびＣｙが選択されている２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、Ｒ１ｂエチルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、Ｒはさらに１ｂメチルおよびＣｙから選択される２は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。
【00158】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換されるＣ１−Ｃ８アルキルである。さらに、Ｒはさらに１ｂは、０、１、または２群で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒ１ｂハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたＣ１−Ｃ８アルキルを置換する。さらに、Ｒ１ｂハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたＣ１−Ｃ８アルキルです。さらに、Ｒはさらに１ｂは置換されていないＣ１−Ｃ８アルキルです。
【00159】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換されるＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに、Ｒはさらに１ｂは、０、１、または２群で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒ１ｂハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたＣ１−Ｃ４アルキルを置換する。さらに、Ｒ１ｂハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたＣ１−Ｃ４アルキルです。さらに、Ｒはさらに１ｂは置換されていないＣ１−Ｃ４アルキルです。
【00160】
さらなる側面では、Ｒ１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、およびハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルムから独立して選択される。さらに、Ｒはさらに１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、およびハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒ１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択した。さらに、Ｒ１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択された群で単置換。さらに、Ｒはさらに１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、および置換なし。
【00161】
様々な面で、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキル単置換Ｃ１−Ｃ４アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ４アルキルを単置換したＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに、Ｒはさらに１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、および単置換Ｃ１−Ｃ４アルキル。さらに、Ｒ１ｂはＮ−ブチル単置換Ｃ１−Ｃ４アルキル。
【00162】
様々な面で、１ｂメチル基で単置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである。さらなる側面では、Ｒ１ｂメチル基で単置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。さらに、Ｒはさらに１ｂメチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピル、メチル基で単置換。さらに、Ｒ１ｂはＮ−ブチル単置物メチル基を用い換える。
【00163】
さらなる側面では、Ｒ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、１、２、または３群をハロゲンから独立して選択し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。さらに、Ｒはさらに１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換する。さらに、Ｒ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１群で置換する。さらに、Ｒ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択されたグループで単置換。さらに、Ｒはさらに１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２および置換されない。
【00164】
さらなる側面では、Ｒ１ｂはサイです２ハロゲン、１、２、または３群をハロゲンから独立して選択し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ｂはサイです２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換される。さらに、Ｒ１ｂはサイです２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１のグループで置換される。さらに、Ｒ１ｂはサイです２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから選択されたグループで単置換。さらに、Ｒはさらに１ｂ未置換Ｃｙ２．
【00165】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択して置換するシクロプロピルである。さらに、Ｒはさらに１ｂは、０、１、または２群で置換されたシクロプロピル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、Ｒ１ｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択された０または１群で置換されるシクロプロピルである。さらに、Ｒ１ｂハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択されたグループで単置換されたシクロプロピル単置物である。さらに、Ｒはさらに１ｂ未置換シクロプロピルです。
【00166】
様々な面で、Ｒ１ｂはサイです２Ｃ１−Ｃ４アルキルで単置換。さらなる側面では、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ４アルキルで単置されたシクロプロピルです。
【00167】
様々な面で、Ｒ１ｂはサイです２エチル基で単置換。さらなる側面では、Ｒ１ｂシクロプロピル単置換であるエチル基で置換される。
【00168】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン０、１、２、または３群をハロゲンから独立して選択し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択した。さらに、Ｒはさらに１ｂは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換される。さらに、Ｒ１ｂは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１のグループで置換される。さらに、Ｒ１ｂは（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから選択されたグループで単置換。さらに、Ｒはさらに１ｂ未置換（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃｙ２．
【00169】
さらなる側面では、Ｒ１ｂはＣ１−Ｃ８アルキルです。
【00170】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは構造です。
[この文献は図面を表示できません]
【00171】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは、次の方法から選択された構造体です。
[この文献は図面を表示できません]
【00172】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは構造です。
[この文献は図面を表示できません]
【00173】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは構造です。
[この文献は図面を表示できません]
【00174】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは、次の方法から選択された構造体です。
[この文献は図面を表示できません]
【00175】
さらなる側面では、Ｒ１ｂは、次の方法から選択された構造体です。
[この文献は図面を表示できません]
ｃ．Ｒ２グループ
【00176】
一つの側面では、Ｒ２水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される２０歳、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらなる側面では、Ｒ２は水素です。
【00177】
一つの側面では、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．
【00178】
さらなる側面では、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらに、Ｒはさらに２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらに、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらに、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらに、Ｒはさらに２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２０歳．さらに、Ｒ２は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２歳）Ｒ２１歳．さらに、Ｒ２は−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．
【00179】
さらなる側面では、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳、−ＳＯ２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらに、Ｒはさらに２から選択されます−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳、−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３．さらに、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２２歳）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳．さらに、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２２歳）だから２Ｒ２１歳．
【00180】
さらなる側面では、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳と−ＳＯ２Ｒ２１歳．さらに、Ｒはさらに２は−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０歳．さらに、Ｒ２は−ＳＯ２Ｒ２１歳．
【00181】
さらなる側面では、Ｒ２水素およびＣ１−Ｃ４アルキルの形態を選択される。さらに、Ｒはさらに２水素、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒ２水素、メチル、エチルから選択されます。さらに、Ｒ２水素およびエチルから選ばれる。さらに、Ｒはさらに２水素およびメチルから選ばれる。
【00182】
さらなる側面では、Ｒ２メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル，私−プロピル，Ｎ−ブチル，私−ブチル，Ｓ−ブチル、およびＴ−ブチルさらに、Ｒはさらに２メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒ２メチルおよびエチルから選択される。さらに、Ｒ２エチルです。さらにさらなる側面では、Ｒ２メチルです。
ｄ．Ｒ３グループ
【00183】
一つの側面では、Ｒ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３歳．さらなる側面では、Ｒ３は−（ＣＨ２）Ｐああ。さらに、Ｒはさらに３は−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３歳．
【00184】
さらなる側面では、Ｒ３から選択されます。ＣＨ２ああと−ＣＨ２ＮＨＲ２３歳．さらに、Ｒはさらに３は−ＣＨ２ああ。さらに、Ｒ３は−ＣＨ２ＮＨＲ２３歳．
【00185】
さらなる側面では、Ｒ３−ＯＨおよび−ＮＨＲから選択されます。２３歳．さらに、Ｒはさらに３は−ＯＨです。さらに、Ｒ３は−ＮＨＲ２３歳．
ｅ．Ｒ２０歳とＲ２１歳グループ
【00186】
１つの側面では、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑ．または３０歳、およびサイ４．さらなる側面では、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は、Ｃｙです４．
【00187】
さらなる側面では、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル，私−プロピル，Ｎ−ブチル，Ｓ−ブチル，私−ブチル、およびＴ−ブチルさらにさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳が存在する場合は、メチルおよびエチルから選択される。さらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は、エチルです。さらにさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は、メチルです。
【00188】
さらなる側面では、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−（ＣＨ２）Ｑまたは３０歳．さらにさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−（ＣＨ２）３または３０歳．さらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−（ＣＨ２）２または３０歳．さらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−ＣＨ２または３０歳．さらにさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、−ＯＲ３０歳．
【00189】
さらなる側面では、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−（ＣＨ２）Ｑああ。さらにさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−（ＣＨ２）３ああ。さらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−（ＣＨ２）２ああ。さらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳、存在する場合は−ＣＨ２ああ。さらにさらに、各Ｒ２０歳とＲ２１歳は、存在する場合は−ＯＨです。
ｆ．Ｒ２２歳グループ
【00190】
一つの側面では、Ｒ２２歳が存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらなる側面では、Ｒ２２歳が存在する場合は、水素です。
【00191】
さらなる側面では、Ｒ２２歳、存在する場合、水素、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒはさらに２２歳が存在する場合は、水素、メチル、エチルから選択されます。さらに、Ｒ２２歳が存在する場合は、水素およびエチルから選択される。さらに、Ｒ２２歳が存在する場合は、水素およびメチルから選択される。
【00192】
さらなる側面では、Ｒ２２歳、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルです。さらに、Ｒはさらに２２歳、存在する場合、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒ２２歳が存在する場合は、メチルおよびエチルから選択される。さらに、Ｒ２２歳、存在する場合は、エチルです。さらに、Ｒはさらに２２歳、存在する場合は、メチルです。
ｇ．Ｒ２３歳グループ
【00193】
一つの側面では、Ｒ２３歳が存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらなる側面では、Ｒ２３歳が存在する場合は、水素です。
【00194】
さらなる側面では、Ｒ２３歳、存在する場合、水素、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒはさらに２３歳が存在する場合は、水素、メチル、エチルから選択されます。さらに、Ｒ２３歳が存在する場合は、水素およびエチルから選択される。さらに、Ｒ２３歳が存在する場合は、水素およびメチルから選択される。
【00195】
さらなる側面では、Ｒ２３歳、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルです。さらに、Ｒはさらに２３歳、存在する場合、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒ２３歳が存在する場合は、メチルおよびエチルから選択される。さらに、Ｒ２３歳、存在する場合は、エチルです。さらに、Ｒはさらに２３歳、存在する場合は、メチルです。
ｈ．Ｒ３０歳グループ
【00196】
一つの側面では、Ｒ３０歳が存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。さらなる側面では、Ｒ３０歳が存在する場合は、水素です。
【00197】
さらなる側面では、Ｒ３０歳、存在する場合、水素、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒはさらに３０歳が存在する場合は、水素、メチル、エチルから選択されます。さらに、Ｒ３０歳が存在する場合は、水素およびエチルから選択される。さらに、Ｒ３０歳が存在する場合は、水素およびメチルから選択される。
【00198】
さらなる側面では、Ｒ３０歳、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルです。さらに、Ｒはさらに３０歳、存在する場合、メチル、エチル、から選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、Ｒ３０歳が存在する場合は、メチルおよびエチルから選択される。さらに、Ｒ３０歳、存在する場合は、エチルです。さらに、Ｒはさらに３０歳、存在する場合は、メチルです。
ｉ．Ｒ４０ＡとＲ４０Ｂグループ
【00199】
１つの側面では、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂが存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる側面では、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂが存在する場合は、水素です。
【00200】
さらなる側面では、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合、水素、メチル、エチル、から独立して選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらにさらに、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂが存在する場合、水素、メチル、エチルから独立して選択される。さらに、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂが存在する場合、水素およびエチルから独立して選択される。さらに、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂが存在する場合、水素およびメチルから独立して選択される。
【00201】
さらなる側面では、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、独立してＣ１−Ｃ４アルキルである。さらにさらに、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合、メチル、エチル、から独立して選択され、Ｎ−プロピル、および私−プロピルさらに、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂが存在する場合、メチルおよびエチルから独立して選択される。さらに、各Ｒ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、メチルです。
ｊ．ＣＹ１グループ
【00202】
一つの側面では、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３群をハロゲンから独立して選択し、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。さらなる側面では、Ｃｙ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換する。さらに、さらに、Ｃｙ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１群で置換する。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択されたグループで単置換。さらに、Ｃｙはさらに１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、置換されない。
【00203】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択して置換するＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらに、さらに、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２群で置換されるＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ１ハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノである。さらに、Ｃｙはさらに１ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル単置物である。さらに、さらに、Ｃｙ１置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【00204】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択して置換するＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。さらに、さらに、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキアルキル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換されるＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ１ハロゲンから選択された０または１群で置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された。さらに、Ｃｙはさらに１ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置化されたＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルです。さらに、さらに、Ｃｙ１置換されていないＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルです。
【00205】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルムから独立して選択して置換するピプリジニルである。さらに、さらに、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換されるピプリジニルである。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択された０または１群で置換されるピプリジニルである。さらに、Ｃｙはさらに１ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノから選択されたグループで単置化されたピメリジニル単置物である。さらに、さらに、Ｃｙ１代用されていないピメリジニルです。
【00206】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換されるテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。さらに、さらに、Ｃｙ１ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つの群で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ１ハロゲンから選択された０または１群で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミノ。さらに、Ｃｙはさらに１ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル単置である。さらに、さらに、Ｃｙ１代用されていないテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【00207】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、次の方法から選択された構造体です。
[この文献は図面を表示できません]
【00208】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、次の方法から選択された構造体です。
[この文献は図面を表示できません]
【00209】
さらなる側面では、Ｃｙ１は、次の方法から選択された構造体です。
[この文献は図面を表示できません]
ｋ．ＣＹ２グループ
【00210】
一つの側面では、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、または２つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアリル、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４−Ａｌｋｙｌ）から選択された０または１群で置換Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロロール、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４アルキシル）から選択したグループで単置化Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、Ｃｙはさらに２が存在する場合、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00211】
一つの側面では、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、または２つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアリル、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４−Ａｌｋｙｌ）から選択された０または１群で置換Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロロール、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４アルキシル）から選択したグループで単置化Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ２が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00212】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換するダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１群で置換する。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択されたグループで単置換。さらに、さらに、Ｃｙ２が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、置換されない。
【00213】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、置換されていないＣ３−Ｃ９シクロアルキルである。
【00214】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【00215】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、シクロプロピルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および。．さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、シクロプロピルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、シクロプロピルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、シロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群でシクロプロピル単置換である。さらに、さらに、Ｃｙ２は、存在する場合、代用されていないシクロプロピルである。
【00216】
様々な面で、２Ｃ１−Ｃ４アルキルで単置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルです。さらなる側面では、Ｃｙ２Ｃ１−Ｃ４アルキルで単置されたシクロプロピルです。
【00217】
様々な面で、２は、エチル基を単置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる側面では、Ｃｙ２シクロプロピル単置換であるエチル基で置換される。
【00218】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、は、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択して置換するＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ）から独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ−ｃ）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択されたグループで単置される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、置換されていないＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。
【00219】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、または０、１、または３、または３のグループから選択される。ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択されます。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、または０、１、または１、または１を置換する。ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択されます。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、および０または１群から置換される。ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノ。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、および単置物から選択されたグループから選択されるハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノ。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、および非置換物から選択される。
【00220】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、０で置換され、１、２、または３群は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから独立して選択される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、０で置換され、１、または２群は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６及びＣ４−Ｃ５ヘテロアロリルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から選択された０または１群で置換される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ４ヘテロアロリルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキアルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ）ダイヤルから選択されたグループで単置換される。さらに、さらに、Ｃｙ２が存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリールおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00221】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）およびＣ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ−Ｃ４から独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルムから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミから選択された群で単置されるＣ５−Ｃ６を単置換である。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、置換されていないＣ５−Ｃ６リルである。
【00222】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ１−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および。．さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、フェニル単置物は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ２は、存在する場合、置換されていないフェニルである。
【00223】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアロリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテアロアリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテアロアリルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアロリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置される。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、置換されていないＣ４−Ｃ５ヘテロアリルである。
【00224】
さらなる側面では、Ｃｙ２、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、およびハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシャルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシアルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１）Ｃ１−Ｃ１−Ｃ４から独立して選択ダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ２、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、またはハロゲンから独立して選択された０、１、または２つの群で置換、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシアルキル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ２、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択した。さらに、Ｃｙはさらに２、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択されたグループで単置換。さらに、さらに、Ｃｙ２が存在する場合は、１Ｈピロル、フラン、ピリジン、チオフェインから選択され、置換されない。
ｌ．ＣＹ３グループ
【00225】
一つの側面では、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、または２つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアリル、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４−Ａｌｋｙｌ）から選択された０または１群で置換Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロロール、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４アルキシル）から選択したグループで単置化Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ３が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00226】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換するダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１群で置換する。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択されたグループで単置換。さらに、さらに、Ｃｙ３が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、置換されない。
【00227】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【00228】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、は、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択して置換するＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ）から独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ−ｃ）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択されたグループで単置される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、置換されていないＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。
【00229】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、ピリジニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および。．さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、ピリジニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、ピリジニルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキアルキアルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、ピリジニル単置物は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ３は、存在する場合、置換されていないピリジニルである。
【00230】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、０で置換され、１、２、または３群は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから独立して選択される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、０で置換され、１、または２群は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６及びＣ４−Ｃ５ヘテロアロリルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から選択された０または１群で置換される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ４ヘテロアロリルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキアルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ）ダイヤルから選択されたグループで単置換される。さらに、さらに、Ｃｙ３が存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリールおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00231】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）およびＣ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ−Ｃ４から独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルムから選択される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミから選択された群で単置されるＣ５−Ｃ６を単置換である。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、置換されていないＣ５−Ｃ６リルである。
【00232】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ１−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および。．さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、フェニル単置物は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ３は、存在する場合、置換されていないフェニルである。
【00233】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアロリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテアロアリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテアロアリルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアロリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置される。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、置換されていないＣ４−Ｃ５ヘテロアリルである。
【00234】
さらなる側面では、Ｃｙ３、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、およびハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシャルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシアルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１）Ｃ１−Ｃ１−Ｃ４から独立して選択ダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ３、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、またはハロゲンから独立して選択された０、１、または２つの群で置換、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシアルキル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ３、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択した。さらに、Ｃｙはさらに３、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択されたグループで単置換。さらに、さらに、Ｃｙ３が存在する場合は、１Ｈピロル、フラン、ピリジン、チオフェインから選択され、置換されない。
ｍ．ＣＹ４グループ
【00235】
一つの側面では、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアロールから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ．さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ．さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、ハロゲンから選択された０または１群で置換される、−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ．さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、ハロゲンから選択された群で単置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ．さらに、Ｃｙはさらに４が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00236】
一つの側面では、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、または２つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアリル、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４−Ａｌｋｙｌ）から選択された０または１群で置換Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、Ｃ４−Ｃ５ヘテロロール、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル（Ｃ１−Ｃ４アルキシル）から選択したグループで単置化Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ４が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00237】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキラルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択して置換するダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から独立して選択された０、１、または２つのグループで置換ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された０または１群で置換する。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択されたグループで単置換。さらに、さらに、Ｃｙ４が存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、置換されない。
【00238】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、置換されていないＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。
【00239】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、シクロプロピルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および。．さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、シクロプロピルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、シクロプロピルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、シロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択された群でシクロプロピル単置換である。さらに、さらに、Ｃｙ４は、存在する場合、代用されていないシクロプロピルである。
【00240】
様々な面で、Ｃｙ４Ｃ１−Ｃ４アルキルで単置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルです。さらなる側面では、Ｃｙ４Ｃ１−Ｃ４アルキルで単置されたシクロプロピルです。
【00241】
様々な面で、Ｃｙ４は、エチル基を単置換したＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらなる側面では、Ｃｙ４シクロプロピル単置換であるエチル基で置換される。
【00242】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、は、０、１、２、または３群をハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択して置換するＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ）から独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ−ｃ）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択されたグループで単置される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、置換されていないＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルである。
【00243】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、または０、１、または３、または３のグループから選択される。ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択されます。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、または０、１、または１、または１を置換する。ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択されます。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、および０または１群から置換される。ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノ。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、および単置物から選択されたグループから選択されるハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルミノ。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイラン、および非置換物から選択される。
【00244】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、０で置換され、１、２、または３群は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから独立して選択される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルから選択され、０で置換され、１、または２群は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６及びＣ４−Ｃ５ヘテロアロリルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）から選択された０または１群で置換される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリルおよびＣ４−Ｃ４ヘテロアロリルから選択され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキアルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１−Ｃ）ダイヤルから選択されたグループで単置換される。さらに、さらに、Ｃｙ４が存在する場合は、Ｃ５−Ｃ６アリールおよびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルおよび非置換から選択される。
【00245】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）およびＣ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ−Ｃ４から独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルムから選択される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、Ｃ５−Ｃ６は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイアルキラミから選択された群で単置されるＣ５−Ｃ６を単置換である。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、置換されていないＣ５−Ｃ６リルである。
【00246】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ１−Ｃ）および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ）および。．さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから独立して選択された０、１、または２群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、フェニルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、フェニル単置物は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキラミノから選択された群で単置される。さらに、さらに、Ｃｙ４は、存在する場合、置換されていないフェニルである。
【00247】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアロリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択された０、１、２、または３群で置換される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテアロアリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４−Ｃ）ダイヤルから独立して選択された０、１、または２群で置換される。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテアロアリルは、ハロゲンから選択された０または１群で置換され、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択される。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合、Ｃ４−Ｃ５ヘテロアロリルは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから選択されたグループで単置される。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、置換されていないＣ４−Ｃ５ヘテロアリルである。
【00248】
さらなる側面では、Ｃｙ４、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、およびハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換され、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシャルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシアルキル、および（Ｃ１−Ｃ−Ｃ１−Ｃ１）Ｃ１−Ｃ１−Ｃ４から独立して選択ダイヤルキラミノ。さらに、さらに、Ｃｙ４、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、またはハロゲンから独立して選択された０、１、または２つの群で置換、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキシアルキル、および（Ｃ１−Ｃ４−Ｃ４）から独立して選択ダイヤルキラミノ。さらに、さらに一層の側面では、Ｃｙ４、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、ハロゲンから選択された０または１群で置換し、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロキシー、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルキノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択した。さらに、Ｃｙはさらに４、存在する場合は、１Ｈ−ピロールから選択され、フラン、ピリジン、チオフェイン、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシール、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）から選択されたグループで単置換。さらに、さらに、Ｃｙ４が存在する場合は、１Ｈピロル、フラン、ピリジン、チオフェインから選択され、置換されない。
２．化合物の例
【00249】
１つの側面では、化合物は、次の構造の１つ以上として存在することができます。
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またはその薬学的に許容される塩。
【00250】
１つの側面では、化合物は、次の構造の１つ以上として存在することができます。
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またはその薬学的に許容される塩。
【00251】
１つの側面では、化合物は、次の構造の１つ以上として存在することができます。
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩。
【00252】
１つの側面では、化合物は、次の構造の１つ以上として存在することができます。
[この文献は図面を表示できません]
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またはその薬学的に許容される塩。
【00253】
１つの側面では、化合物は、次の構造の１つ以上として存在することができます。
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩。
【00254】
１つの側面では、化合物は、次の構造として存在することができます。
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩。
３．予言化合物の例
【00255】
以下の複合例は予言であり、本明細書に記載の合成方法および他の一般的な方法を必要に応じて、本業者に知られているように調製することができる。予言化合物は、例えば、癌、感染症、血栓症などの制御されていない細胞増殖障害を含むが、これらに限定されない様々な障害および疾患の治療に有用であることが期待される。このような活性は、ここに記載されるアッセイ法を用いて決定することができる。
【00256】
１つの側面では、次の観点から化合物を選択できます。
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またはその薬学的に許容される塩。
Ｃ．医薬組成物
【00257】
一態様において、本発明は、少なくとも１つの開示された化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの開示された化合物の治療有効量を含む提供されうる。さらにさらなる態様において、医薬組成物は、少なくとも１つの開示された化合物の予防的に有効な量を含む提供されうる。さらにさらなる態様において、本発明は、医薬的に許容される担体および化合物を含む医薬組成物に関し、ここで化合物が有効量で存在する。
【00258】
したがって、一態様において、開示されているのは、製剤によって表される構造を有するリース１化合物の治療有効量を含む医薬組成物である。
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアロールから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ；ここで、Ｒのそれぞれ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、および２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒの場合に提供される２水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、次にＣｙ１は構造です。
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Ｒの場合に提供される２はＣ１−Ｃ４アルキル、次にＲ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、または、その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体である。
【00259】
したがって、一態様において、開示されているのは、製剤によって表される構造を有するリース１化合物の治療有効量を含む医薬組成物である。
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、または２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、または薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体から選択される。
【00260】
化合物は、メルチロシンキナーゼに対して活性であり、一般的にＩＣを有する５００．０１ｎＭから３０μＭまでのメルチロシンキナーゼに対する値。Ｉｃ５０メルチロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な化合物の濃度を指す。Ｉｃ５０また、メルチロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な物質の濃度を指すインビボ．ＩＣを含む化合物の活性５０は、［例］セクションで説明する手順に従って決定されます。
【00261】
化合物はチロ３チロシンキナーゼに対して活性であり、一般的にＩＣを有する５００．０１ｎＭから３０μＭまでのチロシンキナーゼに対する値。Ｉｃ５０チロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な化合物の濃度を指す。Ｉｃ５０また、チロ３チロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な物質の濃度を指すインビボ．ＩＣを含む化合物の活性５０は、［例］セクションで説明する手順に従って決定されます。
【00262】
化合物の薬学的に許容される塩は、化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適切な非毒性有機または無機酸から形成される従来の酸塩添加塩または塩基添加塩または塩である。有機または無機ベース。例示的な酸添加塩は、塩酸、ヒドロブロミ酸、ヒドロイオシド、硫酸、硫酸、リン酸及び硝酸、及び有機酸等に由来するものを含む。ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等が等が大きい。塩基添加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、水酸化四次アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルムモニウムなどに由来するものが挙げられる。医薬化合物を塩に改変することは、化合物の物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性および溶解性の向上を得るための公知の技術である。例えば、Ｈ．アンセルら１９６および１４５６−１４５７の薬剤剤形および薬物送達システム（第６版１９９５）。
【00263】
医薬組成物は、薬学的に許容される担体中の化合物を含む。薬学的に許容されるキャリアは、無菌水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、ならびに使用直前に無菌注射溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を指します。好適な水性および非水性担体の例としては、希釈剤、溶媒または車両が含まれる水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース及びその好適な混合物、野菜油（オリーブオイルなど）やオレインエチルなどの注射用有機エステル。化合物は、レミントンで開示されたもののような従来の技術に従って、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤だけでなく、他の既知のアジュバントおよび賦形剤で製剤化することができる：薬局の科学と実践、１９日版、ジェンナロ、エド、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、１９９５年。
【00264】
さらなる態様において、医薬組成物は哺乳動物に投与される。さらにさらなる態様では、哺乳動物はヒトである。さらに、人間は患者である。
【00265】
さらなる態様において、医薬組成物は、感染症の治療を必要とする哺乳動物の同定に続いて投与される。さらにさらなる態様において、哺乳動物は投与工程の前に感染症の治療の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、感染はウイルス感染または細菌感染である。さらに、感染は細菌感染である。さらにさらなる局面では、感染はウイルス感染である。さらにさらなる態様において、ウイルス感染は、ビリオンエンベロープホスファチジルセリンを有する。
【00266】
さらなる態様において、医薬組成物は、血栓性障害または凝固障害の治療を必要とする哺乳動物の同定に続いて投与される。さらにさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程の前に血栓性障害または凝固障害の治療の必要性と診断されている。
【00267】
さらなる態様において、医薬組成物は、制御されていない細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物の同定に続いて投与される。さらにさらなる態様において、哺乳動物は投与工程の前に制御されていない細胞増殖障害の治療の必要性と診断されている。
【00268】
種々の態様において、開示された医薬組成物は、開示された化合物（薬学的に許容される塩を含む）を有効成分として、薬学的に許容される担体、および、任意に、他の治療的である。成分またはアジュバント。インスタント組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および静脈内を含む）投与に適したものを含むが、任意の場合に最も適した経路は、特定の宿主に依存し、有効成分が投与されている条件の性質と重症度。医薬組成物は、単位剤形で便利に提示され、薬局の技術でよく知られている任意の方法によって調製することができる。
【00269】
担体の選択は、組成物を管理するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。従って、本発明の医薬組成物の多種多様な適切な製剤がある。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内、直腸、膣投与のための以下の製剤は、単に例示的であり、かつ限定的ではありません。
【00270】
経口投与に適した製剤は、（ａ）水、生理生理、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した化合物の有効量などの液体溶液からなる。（ｂ）カプセル、小袋、錠剤、トローチ、およびトローチは、それぞれ、所定量の有効成分を含有し、固形物または顆粒として、（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁液；と（ｅ）適切なエマルション。液体製剤は、例ヌヤヌ等含有分、シクロ価、シクロミンソール、ジメチルスルホ酸化ジ酸ジジジ酸ジ経ジジ酸ジ経ジ経、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、挙、その他、挙い、用中内から、用化のいごい、その他、その他、挙い、その他、その他、その他、その他をいい、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他を含有＜このヌコーツ、その他を含有＜この経硝この経硝この挙硝この挙硝締さ、、用硝この挙することも、挙の無硝この挙することも、挙することもこの挙、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他、その他薬学的に許容される界面活性剤、中断剤、または乳化剤の添加。カプセル形態は、通常のハードまたは軟殻ゼラチン型、例えば、界面活性剤、潤滑剤、および乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、およびトウモロコシデンプンなどの不活性充填剤を含有することができる。錠剤形態は、以下の１つ以上を含むことができる：ラクトース、ショ糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、および他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香料剤、および薬理学的に適合する担体。ロゼンゲ形態は、風味の有効成分を含むことができ、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカンス、ならびにゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカディア、エマルション、および含有するゲルを含む不活性塩基中の活性成分を含むパスティーユ、ゼラチンやグリセリンなどの不活性基中の有効成分に加えて、スクロースやアカディア、エマルション、及びゲルを含有する、そのような担体等の有効成分に加えて、基材は、技術において知られている。
【00271】
本開示の化合物は、単独で、または他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジロフロロメタン、プロパン、窒素などの加圧許容推進剤に入れることができます。それらはまた、ネブライザーまたはアトマイザーのような非圧力製剤のための医薬品として製剤化されてもよい。
【00272】
非経代投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、バクテリオスタット、および製剤を血液と同位体を含むことができる水性および非水性無菌注射溶液が含まれる。意図されたレシピエント、および懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および防腐剤を含むことができる水性および非水性無菌懸濁液。この化合物は、無菌液体または液体の混合物、水、生理液、水性デキストロースおよび関連糖溶液、エタノール、イソプロパノールなどのアルコールを含む医薬キャリア内で生理学的に許容される希釈剤で投与することができる。またはヘキサデシルアルコール、プロピレングリコールなどのグリコール、ポリ（エチレネグリコール）４００、グリセロールケタール、２、２−ジメチル−１、３−ジオキソラン−４−メタノール、エサー、油、脂肪、脂肪酸、または脂肪酸、またはアエステル酸脂肪酸グリセリドは、石鹸や洗剤などの薬学的に許容される界面活性剤の添加の有無にかかわらず、ペクチン、炭水化物剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロース、またはまたはなどの中断剤乳化剤および他の医薬アジュバント。
【00273】
非経代製剤に使用することができる油は、石油、動物、植物、または合成油を含む。油の具体例としては、ピーナッツ、大豆、ゴマ、綿実、トウモロコシ、オリーブ、ガソリン、ミネラルなどがあります。非経代製剤に使用するための好適な脂肪酸は、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸を含む。エチルオレイン酸およびイソプロピルミリステートは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用するための好適な石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩、および（ａ）カチオン性洗剤等が挙げられる。ジメチルジアルキルムモニウムハロゲン化物、及びアルキルフィリジニウムハロゲン化物、（ｂ）例えば、アルキル、アリル、オレフィンスルホン酸塩、アルキルオレフィン、エーテル、およびモノグリセリド硫酸塩、およびスルホスチネート、（ｃ）ニシコンなどのアニオン化洗剤例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノラミド、ポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体、（ｄ）例えば、アルキルβ−アミノプロピオン酸塩、及び２−アルキリミダゾリン四値アンモニウム塩、及び（ｅ）混合物等のアンホテ状洗剤が挙げられる。
【00274】
非経代製剤は、典型的には、溶液中の有効成分の重量で約０．５％から約２５％を含有する。好適な防腐剤および緩衝剤は、このような製剤に使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑えるか、または排除するために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水性脂質バランス（ＨＬＢ）を有する１つ以上の非イオン界面活性剤を含みてもよい。このような製剤中の界面活性剤の量は、重量で約５％から約１５％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレ酸などのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルと疎水性ベースを有するエチレンオキシドの高分子量付加体剤が挙され、プロピレングリコールを用いて酸化プロピレン酸化プロピレンの凝縮によって形成される。
【00275】
薬学的に許容される賦形剤はまた、本技術分野に熟練した者によく知られている。賦形剤の選択は、特定の化合物、ならびに組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。従って、本開示の医薬組成物の多種多様な適切な製剤がある。以下の方法と賦形剤は単なる例示に過ぎず、制限する方法はありません。薬学的に許容される賦形剤は、好ましくは有効成分の作用を妨げないし、有害な副作用を引き起こさない。好適な担体および賦形剤は、水、アルコール、およびプロピレングリコールなどの溶媒、固体吸収剤および希釈剤、表面活性剤、懸濁剤、打錠結合剤、潤滑剤、風味、および着色剤などの溶媒を含む。
【00276】
製剤は、アンプルやバイアルなどの単回用量または多用量密封容器に提示することができ、無菌液体賦形剤の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができ、例えば、水、注射用、使用直前に。外用注射液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。注射用組成物に対する有効な医薬キャリアの要件は、当技術分野における通常の技能のものに十分に知られている。見る薬学と薬学の実践，Ｊ．Ｂ．リッピンコット社，フィラデルフィア，ペンシルバニア，バンカーとチャルマース，版，２３８−２５０（１９８２）注射薬に関するＡＳＨＰハンドブック、トイッセル、４版，６２２−６３０（１９８６）
【00277】
局所投与に適した製剤は、風味の有効成分を含むトローチ、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカンスを含む。ゼラチンやグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性塩基中の有効成分を含むパスティーユ；適切な液体キャリア中の有効成分を含むマウスウォッシュ；クリーム、エマルション、およびゲルを含有するだけでなく、有効成分に加えて、そのような担体は、技術において知られている。
【00278】
さらに、直腸投与に適した製剤は、乳化基または水溶性塩基などの種々の塩基と混合することによって坐剤として提示されてもよい。膣投与に適した製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤を含有する、有効成分に加えて、当業者が適切であることが知られているように提示されてもよい。
【00279】
当業者の一人は、本開示の化合物を動物に外因的に投与する適切な方法が利用可能であることを理解し、また、複数の経路を用いて特定の化合物を投与することができるが、特定の経路は、他のルートよりも迅速かつ効果的な反応を提供します。
【00280】
これらの用途に関して、本方法は、動物、特に哺乳動物、特にヒトへの投与を含む、メルチロシンキナーゼおよび／またはタイヤ３の阻害に有効な化合物の治療有効量のチロシンキナーゼ。この方法はまた、メルチロシンキナーゼ機能不全またはチロシンキナーゼに関連する障害に罹患する素因を有する患者の治療のための化合物の治療効果量の投与も含む機能不全、または感染症。動物、特にヒトに投与される用量は、本発明の文脈において、合理的な時間枠にわたって動物における治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。本技術を有する者は、投与量が動物の状態、動物の体重、ならびに障害または感染症の重症度および段階を含む様々な要因に依存することを認識する。
【00281】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の総量は、好ましくはマウスの約１０ｍｇ／ｋｇと約１０００ｍｇ／ｋｇの体重の間、および約１００ｍｇ／ｋｇと約５００ｍｇ／ｋｇの体重の間である。、より好ましくは、１日用量あたりのヒトのための体重の約４００ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇの間。この総量は、典型的には、必ずしも、約２４ヶ月間１日約１回〜約３回の期間にわたって一連の小用量として投与され、好ましくは約１２ヶ月間１日２回の期間にわたって投与される。
【00282】
用量の大きさはまた、経路、投与のタイミングおよび頻度、ならびに化合物の投与および所望の生理的効果に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。様々な状態または疾患状態、特に慢性的な状態または疾患状態が、複数の投与を伴う長期治療を必要とする可能性があることが、技術の一つによって理解されるであろう。
【00283】
さらなる態様において、組成物はさらに、ウイルス感染を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。ウイルス感染の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、水痘、感染性単核球症、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性ウイルスが挙される。肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパリンフルエンザウイルス１型、パリンフルエンザウイルス２型、パリンフルエンザウイルス３型、呼吸器同期ウイルス、ウイルス性肺炎、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、そしてジカ。さらにさらなる態様において、組成物はさらに、ウイルス感染のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。
【00284】
さらなる態様において、組成物はさらに、細菌感染を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。細菌感染の例としては、これらに限定されないが、これらに限定されない。結核，Ｍ．ボビス，Ｍ．ボビスひずみ ＢＣＧ、ＢＣＧサブストレイン，Ｍ．アビウム，Ｍ．細胞内，Ｍ．アフリカン、Ｍ．カンサジ、Ｍ．マリナム、Ｍ．潰瘍、Ｍ．アビウム亜種パラ結核，ノカルディア小惑星他ノカルディア種レジオネラ 気球他レジオネラ種サルモネラチフチ他サルモネラ種、シゲラ種、エルシニア害虫、パステウレラ血化症、パステウレラ・ムルトシダ、他パステウレラ種、アクチノバチルス・プロペラ肺炎、リステリア単球遺伝子、リステリア・イヴァノヴィイ、ブルセラ・アスタメウス、他ブルセラ種カウドリア・ルミナンティウム，クラミジア肺炎，クラミジア・トラコマティス，クラミジア・プシタチ，コクシエラ・バーネッティ他リケッチア種エールリチア種黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、表皮、連鎖球菌肺炎、連鎖球菌のピョーゼ、ストレプトコッカス・アガラクシア、バチルス・アンスラシス、エシェリヒア・コリ、ビブリオ・コレラ、カンピロバクター種、ネイセリア髄膜炎、ネイゼリア淋病、シュードモナス・エルギノーサ、他シュードモナス種血友病インフルエンザ，ヘモフィラス・デュクレイイ他血友病種、クロストリジウム・テタニ、他クロストリジウム種、エルシニア・エンテロリティカそして他エルシニア種．さらにさらなる態様において、組成物はさらに、細菌感染のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。
【00285】
さらなる態様において、組成物はさらに、血栓性障害または凝固障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。さらにさらなる態様では、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および脳卒中から血栓性障害または凝固障害が選択される。さらにさらなる態様において、組成物はさらに、血栓性障害または凝固障害のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。
【00286】
さらなる態様において、組成物はさらに、制御されていない細胞増殖の障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。さらにさらなる態様では、制御されていない細胞増殖の障害は癌である。癌の例としては、これらに限定されないが、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍が挙まれる。一態様では、癌は、消化管の癌から選択される癌であり、血液学的、結腸、直腸、肝臓、腫瘍、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、肝臓および皮膚から選択することができる。さらなる態様では、癌は白血病および消化管間質腫瘍から選択される。さらなる態様において、組成物はさらに、制御されていない細胞増殖の障害のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。
【00287】
開示された組成物は、開示された化合物から調製することができることが理解される。また、開示された組成物を使用する開示方法に用いることができることも理解される。
Ｄ．化合物を作る方法
【00288】
一つの態様において、開示されているのは、式で表される構造を有する化合物を作る方法である。
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアロールから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ；ここで、Ｒのそれぞれ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、および２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒの場合に提供される２水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、次にＣｙ１は構造です。
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Ｒの場合に提供される２はＣ１−Ｃ４アルキル、次にＲ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、または薬学的に許容される塩。
【00289】
一つの態様において、開示されているのは、式で表される構造を有する化合物を作る方法である。
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、または２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択される。
【00290】
一態様では、開示されているのは、以下から選択された構造を有する化合物を作る方法である。
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またはその薬学的に許容される塩。
【00291】
種々の態様において、開示されている化合物を、制御不能な細胞増殖障害、特に癌の治療に有用にする方法である。さらなる態様において、開示されているのは、感染症、特にウイルスまたは細菌感染を治療するのに有用な化合物を作る方法である。さらにさらなる態様において、開示されているのは、血栓性障害または凝固障害を治療するのに有用な化合物を作る方法である。したがって、一態様において、開示された化合物を作製する方法が開示されている。
【00292】
本開示に係る化合物は、例えば、以下に概説するいくつかの方法によって調製することができる。当業者は、保護グループの適切な使用を理解するだろう［参照：グリーンとウッツ，有機合成における保護群］と有機合成の標準的な方法を使用して文献に見られる公知の化合物の調製。推奨される合成ステップの順序を再配置する必要がある場合がありますが、これは有機合成の分野で熟練した化学者の判断に明らかになります。以下の実施例は、発明がより完全に理解され、例示的であり、制限として解釈されるべきではないように提供される。
【00293】
一態様において、開示された化合物は、本明細書に記載の合成方法の産物を含む。さらなる態様において、開示された化合物は、本明細書に記載の合成方法によって製造される化合物を含む。さらにさらなる態様において、本発明は、開示された方法および薬学的に許容される担体の製品の治療的有効量を含む医薬組成物を含む。さらにさらなる態様において、本発明は、開示された化合物の少なくとも１つの化合物または開示された方法の少なくとも１つの化合物を薬学的に許容される担体またはまたは薬物的に許容される担体と組み合わせることを含む医薬を製造する方法を含む。希釈剤。
１．ルートＩ
【00294】
一態様では、アルキルピロピリミジンアナログ以下に示すように準備することができます。
スキーム１Ａ．
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【00295】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、ここで他の場所の化合物記述に記載されているように、ここでＰＧは保護基であり、Ｂはホウ素結合剤である。より具体的な例を以下に示します。
スキーム１Ｂ．
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【00296】
１つの側面では、タイプの化合物１．４、および同様の化合物は、反応に応じて調製することができるスキーム１Ｂ上記。したがって、タイプの化合物１．７適切なアルケニルハロゲン化物の結合反応によって調製することができる、１．５上に示したように、適切なホウ素化合物、例えば、１．６上に示すように。適切なアルケニルハロゲン剤および適切なホウ素化合物は、当業者に公知の方法により市販または調製される。カップリング反応は、適切な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下で行われ、適切な塩基、例えば、炭酸カリウム、適切な溶媒系、例えば、ダイオキシサンおよび水、適切な状態で行われる。温度、例えば、９０℃、適切な期間、例えば、２時間。タイプの化合物１．８適切なアミンの保護を解除することによって調製することができる、例えば、１．７上に示すように。脱保護は、適切な酸の存在下で行われ、例えば、塩酸、適切な溶媒、例えば、メタノール、適切な期間、例えば、１時間。当業者が理解できるように、上記の反応は、上記の特定の反応物に構造内に類似した化合物（タイプの化合物に類似した化合物）を用いた一般化アプローチの一例を提供する。１．１，１．２そして１．３）、代用アルキルピロピリミジン類似体を提供する反応で置換することができる数式に似ています１．４．
２．ルートＩＩ
【00297】
一態様では、アルキルピロピリミジンアナログ以下に示すように準備することができます。
スキーム２Ａ．
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【00298】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、以下の通り、以下の通り、以下の通り、以下の通りである。より具体的な例を以下に示します。
スキーム２Ｂ．
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【00299】
１つの側面では、タイプの化合物２．３、および同様の化合物は、反応に応じて調製することができるスキーム２Ｂ上記。したがって、タイプの化合物２．５適切なアミンの結合反応によって調製することができる、例えば、１．８上に示したように、適切なアシルハロゲン化物またはスルホニルハロゲン化物、例えば、２．４上に示すように。適切なアシルハロゲン化物および適切なスルホニルハロゲン化物は、当業者に公知の方法によって市販または調製される。カップリング反応は、適切な触媒の存在下で行われ、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３−テトラメチルロンヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、および適切な塩基、例えば、ジソプロピレチルラミン（ＤＩＰＥＡ）において、適切な塩基である。溶媒は、例えば、ジメチルホルミド（ＤＭＦ）、適切な期間、例えば、１時間である。タイプの化合物２．６適切なアルケンの水素化によって調製することができる、例えば、２．５上に示すように。水素化は、適切な水素源の存在下で行われ、例えば、水素ガス、および適切な触媒、例えば、炭素上のパラジウム、適切な溶媒、例えばメタノールである。当業者が理解できるように、上記の反応は、上記の特定の反応物に構造内に類似した化合物（タイプの化合物に類似した化合物）を用いた一般化アプローチの一例を提供する。１．４，２．１そして２．２）、代用アルキルピロピリミジン類似体を提供する反応で置換することができる数式に似ています２．３．
３．ルートＩＩＩ
【00300】
一態様では、アルキルピロピリミジンアナログ以下に示すように準備することができます。
スキーム３Ａ．
[この文献は図面を表示できません]
【00301】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、以下の通り、以下の通り、以下の通り、以下の通りである。より具体的な例を以下に示します。
スキーム３Ｂ．
[この文献は図面を表示できません]
【00302】
１つの側面では、タイプの化合物３．３、および同様の化合物は、反応に応じて調製することができるスキーム３Ｂ上記。したがって、タイプの化合物３．４適切なアルケンの水素化によって調製することができる、例えば、１．８上に示すように。水素化は、適切な水素源の存在下で行われ、例えば、水素ガス、および適切な触媒、例えば、炭素上のパラジウム、適切な溶媒、例えばメタノールである。タイプの化合物３．６適切なアミンの結合反応によって調製することができる、例えば、３．４上に示したように、適切なカルボキシ酸、例えば、３．５上に示すように。適切なカルボキシリン酸は、当業者に公知の方法により市販または調製される。カップリング反応は、適切な触媒の存在下で行われ、例えば、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３−テトラメチルロンヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、および適切な塩基、例えば、ジソプロピレチルラミン（ＤＩＰＥＡ）において、適切な塩基である。溶媒は、例えば、ジメチルホルミド（ＤＭＦ）、適切な期間、例えば、１時間である。当業者が理解できるように、上記の反応は、上記の特定の反応物に構造内に類似した化合物（タイプの化合物に類似した化合物）を用いた一般化アプローチの一例を提供する。１．４，３．１そして３．２）、代用アルキルピロピリミジン類似体を提供する反応で置換することができる数式に似ています３．３．
４．ルートＩＶ
【00303】
一態様では、アルキルピロピリミジンアナログ以下に示すように準備することができます。
スキーム４Ａ．
[この文献は図面を表示できません]
【00304】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、以下の通り、以下の通り、以下の通り、以下の通りである。より具体的な例を以下に示します。
スキーム４Ｂ．
[この文献は図面を表示できません]
【00305】
１つの側面では、タイプの化合物４．１、および同様の化合物は、反応に応じて調製することができるスキーム４Ｂ上記。したがって、タイプの化合物４．２適切なアミンの還元的アミノ化によって調製することができる、例えば、３．４上に示すように、適切なアルデヒドを用いて、例えば、上に示すようにホルムアルデヒドが含む。適切なアルデヒドは、当業者に公知の方法により市販または調製される。還元的アミノ化は、適切な触媒の存在下で行われ、例えば、トリアセトキシボロヒドリドナトリウムは、適切な溶媒中、例えば、ジクロロメタン、適切な期間、例えば、例えば、３０分間行われる。当業者が理解できるように、上記の反応は、上記の特定の反応物に構造内に類似した化合物（タイプの化合物に類似した化合物）を用いた一般化アプローチの一例を提供する。３．１）、代用アルキルピロピリミジン類似体を提供する反応で置換することができる数式に似ています４．２．
Ｅ．化合物の使用方法
【00306】
本発明の化合物および医薬組成物は、例えば、制御されていない細胞増殖障害、例えば、癌、感染症等を含む、またはこれらに限定されない様々な障害の治療または制御に有用である。例えば、ウイルス感染および細菌感染、および血栓性疾患。
【00307】
制御されていない細胞増殖の障害の例としては、癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【00308】
化合物および組成物が治療に有用でありることができるウイルス感染の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、水痘、感染性単核球症、流行性麻疹、および、これらに限定されない。風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパリンフルエンザウイルス１型、パリンフルエンザウイルス２型、パリンフルエンザウイルス３型、呼吸器同期ウイルス、ウイルス性肺炎、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、ジカ。
【00309】
細菌感染症の例としては、これらに限定されないが、グラム陰性菌（ＧＮＢ）（例えば、大腸菌、グラム陽性コッチー（ＧＰＣ）、黄色ブドウ球菌、腸球菌、フェントコッカス・フェカリス、連鎖球菌肺炎）およびグラム陽性バチル（ｅ．ｇ．ｇ）が挙される。バチルス属リステリア菌、ブドウ球菌、腸球菌、乳酸菌、乳酸菌、ラクトコッカス、アセトバクテリウム、クロストリジウム、ユーバクテリウム、ヘリオバクテリウム、ヘリオスピリル、メガスパ、ペクセタスジモフィラス、スポロムサ、マイコプラズマ、スピロプラズマ、ウレアプラズマ、またはエリシペロトリックス）。
【00310】
血栓性障害の例としては、限定されないが、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および脳卒中が挙げられる。
【00311】
障害を治療または制御するために、化合物を含む化合物および医薬組成物は、脊椎動物、例えば、哺乳動物、魚類、魚類、爬虫類、または両生類などの必要がある対象に投与される。対象は、ヒト、非ヒト霊長類、馬、ブタ、ウサギ、イガ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモットまたはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではありません。したがって、成人および新生児の被験者、ならびに胎児は、男性か女性かにかかわらず、被覆されることを意図する。被験体は、ヒト等の哺乳動物であることが好ましい。化合物または組成物を投与する前に、被験者は、障害または感染症の治療の必要性と診断することができる。
【00312】
化合物または組成物は、任意の方法に従って被験体に投与することができる。このような方法は、当業者に対して十分に知られているが、これらに限定されないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、脳内投与、脳内投与、直腸投与、言語下投与、口腔投与および非経口投与、静脈内投与などの注射を含む、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与。管理は連続的または断続的に行うことができます。製剤は治療的に投与することができる；すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。製剤はまた、予防的に投与することができます；すなわち、障害または感染の予防のために投与される。
【00313】
化合物の治療的に有効な量または投与量は、広い限界内で変化しうる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療中の状態、ならびに治療される患者を含む各特定のケースにおける個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Ｋｇ以上の成人に対する経口または非経口投与の場合、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇ、適切であるべきであるが、上限は可能であるが、超過。毎日の投与量は、単回用量または分割用量で、または非経代投与のために、連続的な注入として投与することができる。単回用量組成物は、毎日の用量を構成する化合物または組成物のそのような量またはそのサブマルチを含むことができる。投与量は、任意の禁忌の場合には、個々の医師によって調整することができます．投与量は変化し、１日または数日間、毎日１つ以上の用量投与で投与することができる。
５．治療方法
【00314】
本明細書に開示される化合物は、制御されていない細胞増殖、感染症、および／または血栓性または凝固障害の障害を治療または制御するのに有用である。従って、提供されるのは、開示された化合物または被験体に開示された化合物を含む組成物の治療的有効量を投与することを含む方法である。
【00315】
本明細書に開示される化合物は、免疫調節剤または免疫刺激剤としても有用である。
ａ．抗腫瘍剤としての使用
【00316】
一態様において、開示された化合物または組成物は、腫瘍細胞内のＭｅｒチロシンキナーゼを阻害することによって直接的な抗癌効果を有する。ある面では、治療された癌はなぜならを過剰発現させる。一態様では、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、肺癌、神経膠腫、黒色腫、前立腺癌、シュワンノマ、マントル細胞からなる群からなぜならを過剰発現する癌が選択される。リンパ腫、および横紋筋肉腫。別の側面では、癌は外来的になぜならを表す。
【00317】
一態様では、治療された癌は、Ｐ４０Ｓ（黒色腫）、Ｓ１５９Ｆ（肺）、Ｅ２０４Ｋ（尿路）Ｓ４２８Ｇ（胃）、１４３ＩＦ（肺）、Ａ４４６Ｇ（腎臓）、Ｎ４５４Ｓ（肝臓）から選択されたなぜなら細胞外または膜ドメインのアミノ酸配列に変異を有する。（リンパ腫）、およびＶ４８６Ｉ（黒色腫）。治療された癌は、Ｌ５８６Ｆ（尿路）、Ｇ５９４Ｒ（乳房）、Ｓ６２６Ｃ（尿路）、Ｐ６７２Ｓ（肺）、Ｌ６８８Ｍ（結腸）、Ａ７０８Ｓ（頭部および頸部）、Ｎ７１８Ｓ（肺）から選択されたなぜならサイトソリックドメイン変異のアミノ酸配列に変異を有する。結腸）、Ｍ７９０Ｖ（肺）、Ｐ８０２Ｓ（黒色腫）、Ｖ８７３Ｉギバー、Ｓ９０５Ｆ（肺）、Ｋ９２３Ｒ（黒色腫）、Ｐ９５８Ｌ（腎臓）、Ｄ９８３Ｎ（肝臓）、およびＤ９９０Ｎ（結腸）。一態様では、投与される化合物はＵＮＣ３８１０ＡおよびＵ Ｃ４２０２Ａから選択される。
【00318】
一態様では、開示された化合物または組成物は、１つ以上の追加の化学療法剤と組み合わせて癌を有する宿主に投与され、治療と比較して相乗的な抗癌効果および宿主の長期生存をもたらすここに記載の化合物または化学療法剤単独のいずれかで。一態様において、本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩ化合物を化学療法剤と組み合わせて使用することは、化学療法剤の治療量の標準の増加なしに抗腫瘍効果の増加を提供する。一態様において、本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩ化合物を化学療法と組み合わせて使用すると、化学療法剤の低い投与量を利用して同等または増加した抗腫瘍効果を提供する。
【00319】
一態様において、開示された化合物または組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用するために提供される。一態様において、１つ以上の追加の化学療法剤と組合わせて開示された化合物または組成物の有効量を宿主に投与することを含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する宿主を治療する方法が提供される。本発明の一態様において、別のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を宿主に投与することを含む癌を有する宿主を治療する方法が提供される。一態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤である。一態様において、ＦＧＦＲ阻害剤はＡＺＤ−４５４７である。一態様では、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。本発明のいくつかの態様において、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する宿主を治療する方法が提供される（とはを、追加のチロシンキナーゼ阻害剤は、前記追加のチロシンキナーゼ阻害剤がゲフィチニブおよびクリゾチニブからなる群から選択される。
【00320】
一態様において、開示された化合物または組成物は、黒色腫の治療に使用するために提供される。一態様において、本明細書に記載のＭｅｒ ＴＫＩ化合物の投与は、化学療法剤と組み合わされる。一態様において、化学療法剤は、抗プログラムされた細胞死−１（ＰＤ−１）剤である。一態様において、化学療法剤はＢ−ＲＡＦ阻害剤である。一態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。ある態様では、宿主はＢ−ＲＡＦ変異を有する黒色腫を有しない。ある態様では、宿主はＢ−ＲＡＦ変異を有する黒色腫を有する。ある態様では、宿主はＲＡＳ変異を有する黒色腫を有する。一態様では、黒色腫はＭｅｒＴを過剰に発現する。一つの側面では、黒色腫が転移している。
【00321】
一態様において、開示された化合物または組成物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療に使用するために提供される。一態様において、方法が提供され、メトトレキサートと組合わせて開示された化合物または組成物の有効量を宿主に投与することを含むＡＬＬを有する宿主を治療する。
【00322】
一態様において、開示された化合物または組成物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するために提供される。一態様では、ＡＭＬは野生型ＦＬＴ３タンパク質を含んでいる。ある側面では、ＡＭＬ細胞の複製はＦＬＴ３式に依存します。ある側面では、ＡＭＬにはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異が含まれています。ある側面では、ＡＭＬにはＦＬＴ３−ＴＫＤ変異が含まれています。１つの側面では、ＡＭＬにはＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方が含まれます。一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに苦しむ宿主に投与され、ここでＡＭＬはアミノ酸Ｆ６９１またはＤ８３５におけるＦＬＴ３−ＴＫＤ内の変異を含む。
【00323】
一態様において、本発明の化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの腫瘍生存シグナル阻害量（例えば０．５〜１５０ｍｇ用量）は、化学療法剤および／または抗癌標的剤と組み合わせて宿主に投与される。別の態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの腫瘍生存シグナル阻害量（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／用量、およびいくつかの局面において、少なくとも２００、２５０、３００、３５０、４００、４００、または５００ｍｇ／投与量）が投与される。単独で、または化学療法剤および／または抗癌標的剤との組み合わせで宿主に。一態様では、Ｍｅｒ ＴＫＩと化学療法剤は相乗的に作用する。一態様では、化学療法剤と組み合わせたＭｅｒ ＴＫＩの使用は、化学療法剤のケア投与量の標準の増加なしに抗腫瘍効果の増加を提供する。
【00324】
一態様において、化学療法と組み合わせて本発明の化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの使用は、ケア剤の標準よりも化学療法剤の低い投与量を利用して同等または増加した抗腫瘍効果を提供する。
【00325】
本発明の一態様において、本発明の化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩは、化学療法剤または電分放射線への曝露前、投与前、中、または投与後に癌を有する宿主に投与することができる。ある態様において、宿主は、化学療法剤または電分化放射線の有効量を投与し、その後Ｍｅｒ ＴＫＩを投与する。
【00326】
一態様において、免疫調節剤と組合わせて開示された化合物または組成物の有効量を宿主に投与することを含む癌を有する宿主を治療する方法が提供される。
一態様において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１または抗ＰＤ−１リガンド、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、およびワクチン、例えば癌ワクチンからなる群から選択される。
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合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を宿主に投与することを含む癌を有する宿主を治療する方法が提供される。一態様において、オプディボ（ニボルマブ）と組み合わせて本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を宿主に投与することを含む癌を有する宿主を治療する方法が提供される。一態様において、イェルボイ（イピリムマブ）と組み合わせて本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を宿主に投与することを
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に投与を含む癌を有する宿主を、群から選択した免疫調節剤と組み合わせて本発明の活性化合物を含む有効量のＭｅｒ ＴＫＩを治療する方法が提供される。ペンブロリズマブとイピリムマブからなる、癌は黒色腫である。一態様において、Ｍｅｒ Ｔは、本発明の活性化合物を含む本発明において有用であり、二重ＭＥＲ／タイヤ３ ＴＫＩである。一つの側面では、Ｍｅｒ ＴＫＩはデュアルＭＥＲアクスルＴＫＩです。１つの側面では、Ｍｅｒ ＴＫＩはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ−３ ＴＫＩです。１つの側面では、Ｍｅｒ ＴＫＩはＭＥＲ固有のＴＫＩです。１つの側面では、Ｍｅｒ ＴＫＩはタイヤ３固有のＴＫＩです。
（ｉ）腫瘍
【00327】
ここに記載される活性化合物および方法は、腫瘍の治療に有用である。ここで考えられるように、治療された癌は原発腫瘍または転移性腫瘍でありることができる。一態様において、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍、例えば、黒色腫、肺癌（肺癌癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、気管支法学、気管支原性を含む）癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫）；乳癌（管癌、小葉癌、炎症性乳癌、透明細胞癌、ムシナ心癌、血清腔炎乳房癌を含む）；大腸癌（大腸癌、直腸癌、大腸腺癌）；肛膜癌；膵臓癌（膵腺癌、膵細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺癌；前立腺腺癌；卵巣癌（漿液性腫瘍、子宮内膜腫瘍およびムシナ性嚢胞性腫瘍、性別−ｃｐｒｄ−間質腫瘍を含む卵巣上皮癌または表面上皮間質腫瘍）；肝臓および胆管癌（肝細胞癌、胆管癌、血管腫を含む）；脳癌（例：脳腺癌および扁平上皮癌を含む）；経口および口腔咽頭扁平上皮癌；唾液腺アデノイド嚢胞癌；膀胱癌；胃癌；膀胱癌；子宮の癌（子宮内膜腺癌、眼、子宮乳頭漿液性細胞癌、子宮クリア細胞癌、子宮肉腫およびレイオミオ肉腫、混合ミュラー腫瘍を含む）；神経膠腫、神経膠芽腫、髄芽腫、および脳の他の腫瘍；腎臓癌（腎細胞癌、クリア細胞癌、ウィルム腫瘍を含む）；頭頸部癌（扁平上皮癌を含む）；胃癌（胃癌、胃腺癌、胃腸間質腫瘍）；精巣癌；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；消化管、乳房、および他の器官のカルチノイド；シグネチャーリング細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫、血管腫症、血管腫腫、偽血管腫性過形成、筋腫芽腫、線維腫症、炎症性筋腫芽細胞性ｒｕｍｏｒｏｒ、脂肪腫、腫瘍腫を含む間葉性腫瘍腫瘍、神経線維腫、シュワンノマ、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、レイオミオ腫、レイオマイサルコマ、皮膚、黒色腫、子宮頸部、網膜芽細胞腫、頭頸部癌、膵臓、脳、甲状腺、精巣、精巣軟部組織、腺腺、尿道、陰茎の癌、ミキソ肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、コルドマ、悪性線維性血管性難菌腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮癌；表皮癌、悪性皮膚副腎腫瘍、腺癌、肝癌、肝細胞癌、腎細胞癌、高腎腫、胆管癌、転移性細胞癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性細胞癌神経膠腫は同化不良；多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性シュワンノーマ、神経線維腫、副甲状腺癌、甲状腺癌、気管支癌、フェオクロモ細胞腫、島細胞癌、悪性腫瘍カルチノイド、悪性パラガングリオーマ、黒色腫、メルケル細胞新生物、嚢胞肉腫フィロイド、唾液癌、胸腺癌、および膣癌など。
【00328】
いくつかの態様において、テモゾロミドと組み合わせて本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を宿主に投与することを含む神経膠芽腫を有する宿主を治療する方法が提供される。いくつかの態様において、トラスツズマブと組み合わせて本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの有効量を宿主に投与することを含む乳癌を有する宿主を治療する方法が提供される。
【00329】
一つの側面では、癌はＮＳＣＬＣです。一つの側面では、癌は黒色腫である。一つの側面では、癌は乳癌である。ある面では、癌は神経膠芽腫である。ある面では、癌は骨癌である。ある面では、癌は脳癌である。ある面では、癌は大腸癌である。ある面では、癌は直腸癌である。ある面では、癌は子宮内膜癌である。ある面では、癌は脳癌である。一つの側面では、癌は消化管の癌である。ある面では、癌は腎臓癌である。ある面では、癌は肝臓癌である。ある面では、癌は肺癌である。一態様では、癌はマントル細胞リンパ腫である。ある面では、癌は卵巣癌である。ある面では、癌は膵臓癌である。一つの側面では、癌は下垂体癌である。ある面では、癌は前立腺癌である。一つの側面では、癌は骨格筋癌である。一つの側面では、癌は皮膚癌である。ある面では、癌は胃癌である。ある面では、癌は甲状腺癌である。一態様では、癌は神経内分泌癌である。一つの側面では、癌は胃食道癌である。ある面では、癌は腎細胞癌である。ある面では、癌は頭頸部癌である。いくつかの局面において、癌を有する宿主を治療するために使用されるＭｅｒ ＴＫＩは、ＵＮＣ３８１ ０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択される。
【00330】
一つの側面では、本明細書に記載されている方法は、に苦しむ宿主を治療するのに有用である。○リンパ腫またはリンパ球または骨髄性増殖障害または異常。例えば、本明細書に記載されるＭｅｒ ＴＫＩは、非ホジキンリンパ腫のホジキンリンパ腫に苦しむ被験体に投与することができる。例えば、被験者は、例えば非ホジキンリンパ腫に苦しむことができるが、これらに限定されない：エイズ関連リンパ腫；異形成大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；ブラストリックＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小さな非クリーブ細胞リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮状Ｔ細胞リンパ腫；拡散大Ｂ細胞リンパ腫；腸障害−Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾臓ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；限界ゾーンリンパ腫；鼻Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはウォルデンストロームのマクログロブリンミア。
【00331】
あるいは、被験者は、例えばホジキンリンパ腫に苦しんでいるかもしれないが、これらに限定されない：結節性硬化性古典的なホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；。混合細胞性ＣＨＬ；リンパ球枯渇ＣＨＬ；リンパ球が豊富なＣＨＬ；リンパ球優勢ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優勢ＨＬ．
【00332】
一態様において、本明細書に記載される方法は、特定のＴ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞ベースのリンパ腫、増殖性障害、または異常に苦しむ宿主を治療するのに有用でありうって有用でありうる。例えば、被験体は、特定のＴ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫に苦しむことができるが、これらに限定されない：末梢Ｔ細胞リンパ腫、例えば、末梢Ｔ細胞リンパ腫および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）。新生大細胞リンパ腫、例えば無死化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性無死化大細胞リンパ腫、または原発性皮下異形成大細胞リンパ腫。血管免疫芽細胞性リンパ腫；皮下Ｔ細胞リンパ腫、例えば真菌症ファンゴイド、Ｓザリー症候群、原発性皮下異形成大細胞リンパ腫、原発性皮下ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖障害；原発性皮膚積極的な表皮性表皮症ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮下ガンマデルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮下小／中ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫。とリンパ腫性パプローシス；成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬＬ）；ブラストリックＮＫ細胞リンパ腫；腸障害型Ｔ細胞リンパ腫；ヘマツ脾臓ガンマデルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻ＮＫ Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ−細胞リンパ腫；例えば、固体臓器や骨髄移植後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞プロリンパ球白血病；Ｔ細胞大粒状リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖障害；積極的なＮＫ細胞白血病；小児期の全身ＥＢＶ＋Ｔ細胞増殖性疾患（慢性活性ＥＢＶ感染に関連）；ヒドロワクシニフォルム様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸障害関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾臓Ｔ細胞リンパ腫；または皮下膵炎様Ｔ細胞リンパ腫。
【00333】
あるいは、被験体は、特定のＢ細胞リンパ腫または増殖性疾患等に苦しんでいてもよいが、これらに限定されない：多発性骨髄腫；拡散大Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；経皮大型Ｂ細胞リンパ腫；ウォルデンストロームマクログロブリンミア；節分ゾーンＢ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾臓限界帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出リンパ腫；またはリンパ腫性肉芽腫症；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞プロリンパ球白血病；毛深い細胞白血病脾臓リンパ腫／白血病，分類できない；脾臓拡散赤パルプ小Ｂ細胞リンパ腫；毛深い細胞白血病変異体；リンパ血球性リンパ腫；重鎖病、例えば、アルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ムー重鎖病；血漿細胞骨髄腫；骨の孤独な血漿細胞腫；外皮血漿細胞腫；原発性皮下卵胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／ヒスチオシテ豊富な大きなＢ細胞リンパ腫；慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬの−高齢者；原発性経経（胸腺）大型Ｂ細胞リンパ腫；一次皮状ＤＬＢＣＬ、脚のタイプ；ＡＬＫ＋大型Ｂ細胞リンパ腫；血漿芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多セントリックで生じる大きなＢ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；Ｂ細胞リンパ腫は、分類不能であり、拡散大型Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間体を備える。Ｂ細胞リンパ腫は、分類不能であり、拡散大型Ｂ細胞リンパ腫と古典的なホジキンリンパ腫との間の中間体を備えた。結節性硬化症古典的なホジキンリンパ腫；リンパ球−豊富な古典的なホジキンリンパ腫；混合細胞性古典的なホジキンリンパ腫；またはリンパ球枯渇古典的なホジキンリンパ腫。一態様において、本明細書に記載される方法は、白血病に苦しむ被験体に用いることができる。例えば、被験者は、リンパ球性または骨髄起源の急性または慢性白血病に苦しんでいる可能性がありますが、これらに限定されません：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；。急性骨髄性白血病（ＡＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；毛深い細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；Ｔ−細胞プロリンパ球白血病（ＴＰＬＬ）；大きな粒状リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病；大きな粒状リンパ球性白血病（ＬＧＬ）。ある態様では、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）に罹患している。骨髄芽細胞性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟の有無にかかわらず）；骨髄芽細胞性白血病（Ｍ２；細胞成熟）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異体［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（好酸球性好酸球性［Ｍ４Ｅ］を有するＭ４またはＭ４変異体）；単球性白血病（Ｍ５）；エルフスロール血症（Ｍ６）；または巨核芽細胞性白血病（Ｍ７）。
（ｉｉ）急性骨髄性白血病
【00334】
一態様において、本明細書に記載の方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に苦しむ宿主を治療するために使用することができる。一態様では、ＡＭＬは野生型ＦＬＴ３タンパク質を含んでいる。ある側面では、ＡＭＬ細胞の複製はＦＬＴ３式に依存します。ある側面では、ＡＭＬにはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異が含まれています。ある側面では、ＡＭＬにはＦＬＴ３−ＴＤ変異が含まれています。１つの側面では、ＡＭＬにはＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方が含まれます。
【00335】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、技術においてよく知られている。ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異はまた、本技術においてよく知られている。ある態様では、ＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに苦しむ宿主に投与され、ここでＡＭＬはアミノ酸Ｆ６９１またはＤ８３５におけるＦＬＴ３−ＴＫＤ内の変異を含む。一態様では、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異は、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｎ、Ｄ８３５Ａ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｅ、Ｉ８３６Ｆ、Ｉ８３６Ｌ、Ｉ８３６Ｖ、Ｉ８３６Ｄ、Ｉ８３６Ｈ、Ｉ８３６Ｈ、およびＦ８３６から選択されます。ある態様において、宿主はＦＬＴ３−ＴＫＤ変異Ｄ８３５Ｙに苦しんでいる。ある態様において、宿主はＦＬＴ３−ＴＫＤ変異Ｆ６９１Ｌに苦しんでいる。
【00336】
一つの側面では、宿主は急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）に苦しんでいる。最小限に区別されたＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽細胞性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟の有無にかかわらず）；骨髄芽細胞性白血病（Ｍ２；細胞成熟）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変異体［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（好酸球性好酸球性［Ｍ４Ｅ］を有するＭ４またはＭ４変異体）；単球性白血病（Ｍ５）；赤血球血症（Ｍ６）；または巨核球白血病（Ｍ７）。ある面では、宿主は再発したＡＭＬに苦しんでいるか、以前の治療に対して難治性になる。ある態様では、宿主は以前にＦＬＴ３阻害剤または他の化学療法剤で治療された。
【00337】
一態様において、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＩＴＤおよびＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を有するＡＭＬに対して有効であり、他のＦＬＴ３阻害剤に対する耐性、例えばＡＣ２２０が確立されている。
【00338】
ある態様において、宿主はＦＬＴ３変異を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有し、ここで変異は本明細書に記載のＦＬＴ３阻害剤以外のＦＬＴ３阻害剤に対する耐性を付与する。ある態様において、宿主はＦＬＴ３突然変異を含むＡＭＬを有し、ここで変異は、レスタルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンドゥチニブ、ミドスタウリン、アヌバチニブクレノラニブ、クジルチニブ（ＡＣ２２０）または他のＦＬＴ３阻害剤に対する耐性を付与した。ドビチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６（エントレメド）、またはＫＷ−２４４９（協和発酵キリン）、またはその組み合わせ。
（ｉｉｉ）化学療法剤
【00339】
一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、化学療法剤との組み合わせまたは代替で使用される。このような薬剤は、これらに限定されないが、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、デュアルｍＴＯＲ−ＰＢＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰｏｒ（阻害剤例えば、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０阻害剤、またはその組み合わせ）。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシンおよびその類似体、エベロリムス（アフィニター）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、およびデフォロリムスが挙される。Ｐ１３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマンニンに限定されないが、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５０３、ＴＧＲ１２０２（ＲＰ５２６４）、ＭＬＮ１１１７（Γ１１１７）、ピチリシブ、ブパリシブ、ＳＡＲ２４５４０８（サル２４５４４０８）、ＳＡＲ２４５４０８（サル２４５４０８）、ＳＡＲ２４５４４０８（サル２４５４４０８）、ＳＡＲ２４５４０８（サル２４５４４０８）、ＳＡＲ２４５４４０８（サル２４５４４０８）、ＳＡＲ２４５４０８（サーチリシブ）、ＳＡＲ２４５４０８（サル２４５４０８）、ＳＡＲ２４５４０８（サル２４５４４）、ＳＧＲ１２０２（ＲＰ５２６４）、ＭＬＮ１１１７（Γ１１１７）、ＳＡＲ２４５４４０８（サル２４５４４）、ＳＡＲ２４５４０８（サル２４５４４０８）、ＳＡＲ２４５４４０８（サル２４５４４０８）、ＳＡＲ２４５４４（ＸＬ７６５）、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＲＰ６５３０、ＣＵＤＣ−９０７、およびＡＥＺＳ−１３６。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＧＤＣ−０９７３（ＸＬ５１８）、およびＰＤ０３２５９０１に限定されないが、これらに限定されない。ＲＡＳ阻害剤の例としては、レオリシンおよびｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲに限定されるがこれらに限定されない。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、ＡＰ２６１ １３、およびＬＤＫ３７８に限定されないが、これらに限定されない。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシンまたは１７−Ｎ−アラミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、およびラディシコールに限定されない。一態様において、化学療法剤は、抗プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）剤であり、例えば、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ランブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２４４、およびＭＥＤ１４７３６である。一態様において、化学療法剤はＢ−ＲＡＦ阻害剤、例えばベムラフェニブまたはソラフェニブである。一態様において、化学療法剤は、ＦＧＦＲ阻害剤であり、例えば、これらに限定されないが、ＡＺＤ４５４７、ドビチニブ、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、およびポナチニブである。一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、クリゾチニブと組み合わせて使用される。
【00340】
特定の態様において、追加の治療薬は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法剤、追加の治療薬、または免疫抑制剤である。
【00341】
好適な化学療法剤は、これらに限定されないが、放射性分子、毒素、細胞毒性剤または細胞傷害性薬剤とも呼ばれ、細胞、薬剤、およびリポソームまたは他の小胞の生存率に有害な任意の薬剤を含む。化学療法化合物を含む。一般的な抗癌
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クノメゾン（シトキサン）、クノメゾン（シトキサン）、クノミド（シトキサン）、クノ
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（シトキサン）、デコニ（シトキサン）、デクロン（シトキサン）、ペガスパー症（ペガス
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剤の例としては、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスルイン、アルキラチン剤、アロプリンナトリウム、これらに限定されない。アルトレタミン、アミフォチン、アナストロゾール、アンスラマイシン（ＡＭＣ）、抗電化剤、シス−ジクロロジアミン白金（Γ）シスプラチン、ジアミノジクロロ−白金、アントラシクリン、抗生物質、アンタイムタボリテス、アスパラギナーゼベタメタゾンリン酸ナトリウムおよびベタメタゾン酢酸、ビカルタミド、ブレオマイシン硫酸塩、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリシェアミシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロブスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリチン、共役エストロゲン、シクロホスファミド、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、シトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、ダウノルビシンクチン、ドニルキ酸、ドニルキ酸ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアンスラシンジオン、ドセタキセル、ドラセトロンメシル酸、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エフェトイン、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステルエストロゲン、エストラー酸ナトリウム臭化物、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロウム因子、エトポシドリン酸塩、フィルグラスチミチジン、フロキシリン、フルコナゾール、フルダラビンリン酸塩、フルオロウラシル、フィウタミド、フォリｉｃ酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチオイド、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンａ−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸レウプロリド、レバミソールＨＣｌ、リドカイン、ロムシン、マケジン、メウジン酢酸，メゲストロール酢酸，メルファランＨＣｌ，メルカプトプリン，メスナ，メトトレキサート，メチルエストステロン，ミトラマイシン，ミトマイシンＣ，ミトタン，ミトキサントロン，ニルタミド，オクレオチド酢酸，オリゴマイシンＡ，オンダンセトロンペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリマイシン、ポフライフプロサン２０およびカルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タモキソール、テニポシド、テノポシド、テノポシドチオエパクロラムブシル、トモグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、トレミフェンクエンクエン酸塩、トラスツズマブ、トレチノイン、バルビシン、ビンブラスチン硫酸ビンステル酸、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンタル酸。一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、オリゴマイシンＡと組み合わせて使用される。
【00342】
本明細に開示される化合物と組み合わせて投与することができる追加の治療薬は、ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールまたは２ＭＥ２、フィナスネート、バタラニブ、ヴァンデタニブ、アフリベルセプト、ボロキシキシマブ、エタラシズマブ（エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムバブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィジツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アルデスレツキネ、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリム、エブレムズムＨＬＬ１，ｈｕＮ９０１−ＤＭ１，アティプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピミシン、サキナビルメシル酸、リトナビル、ネルフィナビルメシル酸、インディナビル硫酸、ベリノスタットタット、パノビノスタット、マパツマブ、レマツムムオブリマーセン、プリチデプシン、タルマピモド、Ｐ２７６−００，エンザスタウリン，ティピファルニブ，ペリフォシン，イマチニブ，ダサチニブ，レナリドミド，サリドマイド，シンバスタチン，ＡＢＴ−８８８，テモゾロミド，エルロチニブ，ラパチニブ，スニチニブ，ＦＴＳ，ＡＺＤ６２４４，一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、ゲフィチニブと組み合わせて使用される。
【00343】
一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬの治療のための化学療法剤と組み合わせて使用される。このような薬剤は、これらに限定されないが、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、アントラサイクリン薬物、ダウノルビシン、イダルビシンを含むがこれらに限定されない。クラドリビン、フルダラビ
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ヒ素三酸化チキ、セルビジン、クラフェン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびトウチクチン。ＡＭＬの治療に使用される可能性のある他の化学薬の中には、エトポシド（ＶＰ−１６）、６−チオグア
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態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、シタラビンと組み合わせて使用される。．一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに苦しむ宿主と治療するために追加のＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用される。本明細書に記載されるＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用するための追加ＦＬＴ３阻害剤には、レスタウトニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンドゥチニブ、ミドスタウリン、クレノラニブ、ドビチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６（エントレメド）、アミュビンジブ、またはＫＷ−２４４９ハッコキリン）。
【00344】
一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤と組み合わせて使用される。ＲＡＳ阻害剤の例としては、レオリシン、フソン−Ｈ２、およびｓｉＧ １２Ｄ ＬＯＤＥＲに限定されないが、これらに限定されない。
【00345】
一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）と組み合わせて使用される。本発明で用いられよいＰＩ３Ｋ阻害剤は、よく知られている。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ワートマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、これらに限定されないが、イデラリシブ、ピチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＥＺＳ−１３６、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＲＰ６５０３、ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬ１４７）、デュベリシブ、ＧＳ−９８２０４−［２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ドミドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾキサゼ ピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパナミド）、ＭＬＮ−Ｉ１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；またはメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル［オキシ｝ホスホニウム］）、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−］［２，２，２−トリフルオロ−１、１−ジメチルチル）−４−ピリジニル］。−２−チアゾリル］−１，２−ピロウジンジカルボサミド），ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダ５ドニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モフホルム−４−イル）−９−（１−ヘニランモエチル−ピド［１，２−ａ］−イリミジン−４−１））ＧＳＫ２６３６７７１（２−メミル−１−（２−メミル−３−（トリフルオロメミル）ベンジカルボン酸二塩酸塩）、ＫＴＮ−１９３（Ｒ）−２−（（１−（（１−（（７−メチル−２−モルフォリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチイ）アミノ酸、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン−１−１）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ］）−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］プロピル−３Ｈ−キナゾリン−４−１、Ａ−３−キナゾリン−４−１、１ＧＳＫ−２２６９５５７，ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサＵｎ−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンゼミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メモキシ−８−（３−モホリノプロオキシ）−２，３−ジヒドロイダゾ［１，２−ｃ］キナズ）、ＡＳ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−イル］−メセ−（Ｚ）−イリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオーネ）、ＣＺ２４８３２（２−アルニノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−テルト−ブチルピリドメ−３−スルフォナ・ブパリシブ（５−）［２，６−Ｄｉ（４−モルフォリニル）−４−ピリミジニル］−４−（ツキシフルオロメミル）−２−ピリドマヌン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［４−］メチルスルホニル−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルモルミル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４（２−（２−これ）ノピルリニジン−５−イル−７−メス１−４−モルモルトノー［３，２−ｄ］ピリイニジン−６イル）メチル（ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−１（別名）ＲＧ７４２２））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ、１４Ｓ、１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グナルディノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３、６，９，１２，１２−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロム−２−イル）モルフォリノ−４−イウム−２−オキサ−７、１０、１３、１６−テトラアザオクタデカン−１８−オーエート、ＰＦ−０５２１２３３８（Ｎ−４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピプリジニル］フェニル］−Ｎ′−Ｎ′−［４，６−はじめに−４−モルフォリニル−１，３，５−トリアジン−２−イレニル］尿素、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ドミドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］クモルム−１−イル］フェニル｝プロパネＸＬ−７６５（Ｎ−（Ｎ−（３−（３，５−ジモキシフェニルラムモ）キキサリン−２−イル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンザミド、およびＧＳＫ１０５９ ６１５（［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ＡＲ，１０Ｒ，１１ａＳ］−６−［ビスロー−２−エニル］弾薬］メミリデン］−５−ヒドキキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ、１−ラ・ディトリオキチョ−２，３，３ａ，９ １０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロム−１０−イル］アセテート（ソノリシブとも呼ばれる）、および式を有するＷＯ２０１４／０７１１０９に記載されている構造：
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【00346】
一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴ５経路のモジュレーターと組み合わせて使用される。ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）を調節する化合物−転写５（ＳＴＡＴ５）経路のシグナルトランスデューサおよび活性化剤は、レスタルチニブに限定されないが、これらに限定されない。ルキソリニブ、ＳＢ１５１８、ＣＹＴ３８７、ＬＹ３０９１０４、ＩＮＣ４２４、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ−９１ １５４３、ＮＳ−０１８、およびＴＧ１０１３４８。
【00347】
一態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３またはデュアルＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤と組み合わせて使用され、を含むがこれらに限定されない、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリフォシン、（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリクリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、およびミルテフォシン。
（ｉｖ）免疫調節結合剤
【00348】
本明細書で記載されている活性化合物は、疾患細胞に対する直接効果のための投与量に使用され、固形腫瘍に対する添加剤または相乗効果のための１つ以上の免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。一態様において、Ｍｅｒ ＴＪの腫瘍関連マクロファージＭｅｒＴ阻害量は、免疫調節剤との組み合わせまたは交互化に使用される。別の態様では、宿主腫瘍生存シグナル阻害、Ｍｅｒ ＴＩの抗ウイルスまたは抗菌量は、免疫調節剤との組み合わせまたは代替に使用される。
【00349】
免疫調節剤は、宿主の免疫系を誘導、増強または抑制することによって疾患を治療する小分子または生物学的薬剤である。本出願では、宿主の免疫系を誘導または増強する１つ以上の免疫調節剤が選択される。一部の免疫調節剤は宿主の免疫系を高め、他の免疫システムは腫瘍細胞をより良く攻撃するために宿主の免疫系を訓練するのに役立つ。他の免疫調節剤は、癌の成長を助けるタンパク質を標的とします。
【00350】
免疫療法の３つの一般的なカテゴリーは、抗体、癌ワクチン、および非特異的免疫療法です。抗体は通常モノクローナルとして投与されるが、それは必須ではない。腫瘍細胞上の抗原に付着することにより「裸モノクローナル抗体」が働く。一部の抗体は、腫瘍細胞を破壊する体の免疫系のマーカーとして機能することができます。他の人は腫瘍細胞のシグナル伝達剤をブロックします。抗体は、一般に、腫瘍の増殖を直接的または間接的に促進する任意のシグナル伝達または代謝剤に結合するために使用することができる。例えば、ＣＤ５２抗原に結合するアレムツズマブ（キャンパス）と、ＨＥＲ２タンパク質に結合するトラスツズマブ（ハーセプチン）があります。
【00351】
別の態様では、抗体は、それを送達または有効性を増加させる別の部分に結合される抗体を使用することができる。例えば、抗体は、細胞傷害性薬物または放射性標識に接続することができる。共役抗体は、「タグ付け、標識、またはロード」と呼ばれることがあります。放射性標識抗体は、それらに付着した小さな放射性粒子を持っています。例えば、リンパ腫の治療に用いられるＣＤ２０に対する抗体であるゼバリンが挙がっています。化学標識抗体は、細胞傷害性物質が付着した抗体である。例としては、ＣＤ３０をターゲットとするアドセトリスと、ＨＥＲ２をターゲットとするＫａｄｃｙｌａがあります。Ｏｎｔａｋは、抗体ではないが、ジフテリアから毒素に付着したインターロイキン−２であるという点で類似している。
【00352】
本発明で使用できる免疫療法の別のカテゴリは、癌ワクチンである。ほとんどの癌ワクチンは、腫瘍細胞、腫瘍細胞の一部または純粋な抗原から調製される。ワクチンは、免疫応答を高めるためにアジュバントと一緒に使用することができます。例えば、米国ＦＤＡによって承認された最初の癌ワクチンであるプロヴァンジです。ワクチンは、例えば樹状細胞ワクチンまたはベクターベースのワクチンであり、ある
【00353】
非特異的腫瘍免疫療法およびアジュバントは、腫瘍細胞を攻撃する上でより良い仕事をするために免疫系を刺激する化合物を含む。このような免疫療法は、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン（主にβまたはγでもできる）を含む。具体的な薬剤には、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＣＴＬＡ−４を標的とする薬物（イピリムマブであるイェルボイなど）、ＰＤ−１またはＰＤＬ−１を標的とする薬物（例えば、ニボルマブ（ＢＭＳ）、ペムブロマブ（メルク）、ピジリズマブ（キュアテック／テバ）、ＡＭＰ−２４４（アンプリン／ＧＳＫ）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＢＭＳ）、およびＭＥＤＩ４７３６（ロシュ／ジェネンテック）。
【00354】
免疫系を高める他の薬物は、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドマイド、バチルカルメット−グリン細菌およびイルニキモドである。なぜなら阻害剤と組み合わせて使用することができる追加の治療薬には、二重特異性抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法および腫瘍浸潤リンパ球が含まれる。
【00355】
本発明の一態様において、本明細書に記載の化合物は、少なくとも１つの免疫抑制剤と組み合わせることができる。免疫抑制剤は、好ましくは、カルシニューリン阻害剤からなる群、例えばシクロスポリンまたはアスコマイシン、例えばシ
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例えばラパマイシンまたはラパマイシンから選択される。その中で、例えばシロリ
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ムス、バイオリムス−７、バイオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、カンパス１Ｈ、ＳＩＰ受容体モジュレーター、例えばアンチモジュラ抗体は、マイコフェノール酸またはその塩、例えばナトリウム塩、またはそのプロド
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ＯＫＴ４、ＴＴ４、Ｔ１０Ｂ９である。Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペ
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ファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、コデインリン酸塩、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラックおよびインドメタシン、アスピリンおよびイブプロフェン。
ｂ．免疫調節剤または免疫刺激剤としての使用
【00356】
様々な態様において、本明細書に記載の化合物は、創傷治癒サイトカイン（ＩＬ−１０およびＧＡＳ６）などの前燃性サイトカインのなぜなら誘発抑制を逆転させ、急性炎症の発現を増強する免疫調節剤として使用することができる。サイトカイン（ＩＬ−１２およびＩＬ−６）。このようにして、ピロロピリミジン化合物は、罹患した組織領域における宿主微小環境を「再正規化」または「再プログラム」し、罹患細胞を攻撃することができる。この免疫刺激活性は、腫瘍、癌または他の新生物を有する宿主を治療するために治療的に使用することができ、あるいは、あるいは、例えば、ウイルスまたは細菌感染を有する宿主を治療するために使用することができる。
【00357】
ここに記載される化合物の免疫調節活性を利用して、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、またはそのプロドラッグは、なぜなら陰性（−／−）腫瘍または癌の治療に使用され得る。ある面では、癌はなぜなら陰性（−／−）乳癌である。
【00358】
したがって、本発明の一部として、本明細書に開示される化合物の１つ以上は、化学療法などの抗腫瘍学標準の治療療法の有効性を高める手段として、その免疫刺激効果のための補助療法として使用することができる。化合物または放射線。
【00359】
本発明の別の態様において、本明細書に開示される化合物の１つ以上は、治療療法の抗ウイルスまたは抗菌基準の有効性を高める手段として、その免疫刺激効果のための補助療法として使用することができる。
【00360】
例えば、開示された化合物または組成物は、腫瘍免疫を抑制するために宿主の腫瘍関連マクロファージにおけるＭｅｒチロシンキナーゼ活性を阻害する免疫調節有効量で宿主に投与される。一態様では、自然な抗腫瘍免疫を刺激する免疫調節剤として投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量は、直接抗癌剤として宿主に投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量よりも低い。一態様では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、免疫調節を示すが、直接的な細胞傷害作用を示さない投与量で投与される。
【00361】
ある面では、癌はなぜなら陰性（−／−）癌である。
【00362】
特定の理論に拘束されることを望まないと、化学療法剤の投与は腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こし、抗原腫瘍タンパク質を暴露すると考えられている。したがって、宿主の自然免疫系は、化学療法または電離放射線後に腫瘍細胞から抗原性アポトーシス成分を認識し、免疫応答をマウントするように刺激される。一態様では、化学療法剤または電分化放射線の投与は、前に、その後、Ｍｅｒ ＴＫＩの投与に続いて、通常のケア化学療法プロトコルを使用して行われる。別の態様では、化学療法のケアプロトコルの標準は、Ｍｅｒ ＴＫＩの補助的または相乗的活性に起因する宿主への毒性を低下させる方法で変更される。
【00363】
一態様において、腫瘍の治療のための方法は、腫瘍関連マクロファージにおけるＴＫシグナル伝達を阻害するＭｅｒ ＴＫＩの有効量を投与することを含む、腫瘍自体における生存シグナルを阻害することなく提供される。このようにして、Ｍｅｒ ＴＫＩは、正常な腫瘍化学療法剤中のマクロファージ腫瘍原性耐性を阻害することによって腫瘍に対する免疫応答を増強するために使用することができる。Ｍｅｒ ＴＫＩの免疫調節剤は、化学療法療法の前、または後に与えられ、化学療法療法と同時または断続的に使用することができる。ある態様では、周囲の腫瘍微小環境における免疫応答の有効性の増加に起因して、その化学療法剤に対して定義された通常の治療基準よりも少ない化学療法療法が必要である。一態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒ ＴＫＩの用量（例えば０．５〜１５０ｍｇ／用量）は、化学療法剤を用いて補助療法の一種として与えられる。
【00364】
本発明の一態様において、Ｍｅｒ ＴＫＩは、腫瘍関連マクロファージにおけるＭｅｒチロシンキナーゼ活性を阻害する免疫調節剤として癌を有する宿主に投与され、腫瘍免疫を抑制する。一態様では、自然な抗腫瘍免疫を刺激する免疫調節剤として投与されるＭｅｒ ＴＫＩの投与量は、直接抗癌剤として宿主に投与されたＭｅｒ ＴＫＩの投与量よりも低い。一態様では、Ｍｅｒ ＴＫＩは、免疫調節を示すが、癌に対する直接的な細胞傷害作用を示さない投与量で投与される。
【00365】
一態様では、本発明の活性化合物の免疫調節効果に関連する用量は、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍以上以下である。抗腫瘍または細胞傷害作用を阻害する直接生存シグナル、または直接的な抗ウイルスまたは抗菌効果に関連する用量。ある態様において、宿主における免疫調節効果を誘導するために用いられる用量は、約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇの間である。一態様では、用量は約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ，約５０ｍｇ，約５５ｍｇ，約６０ｍｇ，約６５ｍｇ，約７０ｍｇ，約７５ｍｇ，約８０ｍｇ，約８５ｍｇ，約９０ｍｇ，約９５ｍｇ，約１００ｍｇ，約１１０ｍｇ，約１２５ｍｇ，約１４０ｍｇ，または約１５０ｍｇ．
ｃ．抗感染剤としての使用
【00366】
種々の態様において、開示された化合物または組成物の有効量は、自然免疫系を刺激する免疫調節剤として投与することができる。この免疫刺激活性は、感染を有する宿主を治療するために治療的に使用することができる。一つの側面では、感染はウイルス感染である。一つの側面では、感染は細菌感染である。別の側面では、開示された化合物または組成物の有効量は、ウイルスがウイルスに感染するウイルス関連感染症を有する宿主を治療するために使用することができる。それ以外の場合は、感染プロセスまたはメンテナンスでなぜならによって促進されます。
（ｉ）ウイルス感染
【00367】
ウイルスは、エンベロープウイルスまたは非エンベロープウイルスである可能性があります。ある側面では、ホストは、例えば、フラビウイルス（黄熱病、西ナイル川、デング熱など）、ヘパチウイルス（Ｃ型肝炎ウイルス、″ＨＣＶ″）、ペジウイルスおよびペスティウイルスを含むフラビリダエウイルスから選択されたウイルスに感染するか、または感染すると脅かされる。（牛ウイルス下痢ウイルス）；エボラウイルスを含むフィロビリダウイルス；チクングニアウイルスを含むトガビリダウイルス；ＳＡＲＳ（重症急性呼吸器症候群）およびＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群）などのコロナウイルス。オルソミキソビリダウイルス、例えばインフルエンザ；パラミキソビリダウイルス、例えば呼吸器同期ウイルス（ＲＳＶ）、麻疹および流行；ラゴウイルス、ベシウイルス、サポウイルスおよびノロウイルス（ノーウォーク様ウイルス）、およびレンチウイルス、例えばＨＩＶを含むカリシビリダウイルス。一態様において、本明細に開示される活性化合物は、併用療法のための別の抗ウイルス剤との組み合わせまたは代替で投与される。一態様では、投与される化合物はＵＮＣ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
【00368】
より広い意味では、治療される宿主は、ボルナビリダエ、ブンヤビリダ、コロナビリダ、フィロビリダ、フラビリダ、ヘパドナビリダエ、ヘルペスビリダ、ニャミビリダを含むがこれらに限定されないエンベロープウイルスに感染する可能性がある。オルソミキソビリダエ、パラミキソビリダエ、ポキシリダエ、レトロビリダエ、ラブドビリダエ、およびトガビリダエ。ブニャビリダ科を形成するウイルスの例としては、これらに限定されないが、ラクロスウイルスおよびハンタンなどのブンヤウイルスが挙まれる。コロナビリダ科由来のウイルスの例としては、ＳＡＲＳウイルスまたはトロウイルスなどのコロナウイルスが挙が、これらに限定されない。フィロビラデ科由来のウイルスの例としては、エボラおよびマルブルクに限定されないが、これらに限定されない。フラビウイルス科ファミリー由来のウイルスの例としては、これらに限定されないが、デング熱、西ナイルウイルスを含む脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルスおよび黄熱病ウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスを含む。ヘパドナビリダ科由来のウイルスの例としては、これらに限定されないが、Ｂ型肝炎、ヘルペスビリダ科由来のウイルスの例、サイトメガロウイルス、単純化ウイルス１および２、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、擬似的なウイルス、および水痘帯状疱疹ウイルス。オルソミキソビリダ科由来のウイルスの例としては、インフルエンザウイルスが挙がったが、これらに限定されない。パラミソビリダ科由来のウイルスの例としては、限定されないが、麻疹、メタニューモウイルス、ムンプス、パリンフルエンザ、呼吸器同期ウイルス、およびセンダイが挙まれる。ポクスビリダー科からのウイルスの例は、含まれます，天然痘、サルポックス、およびムースカム感染症ウイルス、バリオラウイルス、ワクシニアウイルス、タナポックスやヤバポックスなどのヤタポックスウイルスなどのポックスウイルスに限定されない。レトロビジ科由来のウイルスの例としては、これらに限定されないが、ＣＴＦＶやバナウイルスなどのコルチウイルス、ＨＩＶ−１やＨＴＶ−２などのヒト免疫不全ウイルス、マウス白血病ウイルス、シミアン免疫不全ウイルス、ネコ免疫不全症が挙げられる。ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１および２、およびＸＭＲＶ。ラブドビリダ科由来のウイルスの例としては、小胞性内炎および狂犬病に限定されないが、これらに限定されない。トガビリダ科からのウイルスの例としては、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキフォレストウイルス、シンドビス、ベネズエラなどの風疹ウイルスまたはアルファウイルスが挙がりますが、これらに限定されません。馬脳炎または西洋馬脳炎ウイルス。
【00369】
ある面では、宿主はチクングニアウイルスに感染している。ある面では、宿主はエボラウイルスに感染している。一態様において、本明細書に記載される活性化合物またはＭｅｒ ＴＫＩは、ブリンシドフォビル（ＣＭＸ００１）と組み合わせて使用される。
【00370】
別の特定の側面では、宿主は非エンベロープウイルスに感染し、以下の家族のウイルス：アデノビリダエ、アリーナビリダ、ビルナビリダエ、カルシビリダエ、イリドビリダ、オフィオビリダエパルボビラデ、パピローマビラデ、ポポポビリダ、ピコルナビリダエ、レオビリダエ。アデノビリダ科由来のウイルスの例としては、アデノウイルスに限定されるものではないが、これらに限定されるものではない。アリーナビラダ科由来のウイルスの例としては、限定されないが、グアナリト、ＬＣＭＶ、ラッサ、ジュニン、マチュポなどの出血熱ウイルスが挙まれる。イリドビリダ科由来のウイルスの例としては、アフリカの豚熱ウイルスが挙がっているが、これらに限定されない。パピローマウイルスファミリー由来のウイルスの例としては、パピローマウイルスが挙が、これらに限定されない。ポポバビリダ科由来のウイルスの例としては、これらに限定されないが、ＢＫウイルスおよびＪＣウイルスなどの多発性ウイルスが挙まれる。パルボビリダ科由来のウイルスの例としては、ヒトボカウイルスおよびアデノ随伴ウイルスなどのパルボウイルスが挙が、これらに限定されない。ピコルナビリダ科由来のウイルスの例としては、これらに限定されないが、アプトウイルス、カーディオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、腸内ウイルス、エンテロウイルス、足および口内疾患ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ヘパトウイルス、ポリオウイルス、および、ライノウイルス。レオビラダイファミリー由来のウイルスの例としては、これらに限定されないが、オルビウイルス、レオウイルスおよびロタウイルスが挙まれる。
【00371】
別の態様では、宿主は、アストロウイルス、カリシウイルス、ノロウイルスおよびノーウォーク、およびヘペウイルスなどのウイルスに感染するが、これらに限定されない。
【00372】
上述したように、ここに記載の化合物は、別の抗ウイルスまたは抗感染化合物と組み合わせてウイルス感染に苦しむ宿主に投与することができる。ここに記載されている化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス化合物は、これらに限定されないが、アバクビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アービトール、アタザナビル、バラビル、ボセプレビル、ボセプレビテルト、シドフォビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビル、デラビル、ドラビジン、ドコサノール、エドキシュジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エピビル、エンフビル、エンテカビル、ファムシクロビル、フォミビルセン、フォスカルナビル、フォスホネ、フォスホネット、ガンシクロビル、ガンシクロビルイミキモド、インジナビル、ラミブジン、イオピナビル、ロビライド、マラビロック、モルキシジン、ネジナビル、ネビラピン、ネキラピン、ネクサビル、ネクサビル、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバリンサキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブリン、テラプレビル、テノフォビル、ティプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トラパーヴェド、トルバダ、バラシクロビル、ヴァルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラブイン、ビジャビデビル、ビアミド
【00373】
ある態様において、宿主はヒト免疫不全ウイルスに感染し、アトリプラな
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記載の化合物を投与される。別の態様では、ヒト免疫不全ウイルスを有する患者は、
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ダで治療することができる。別の態様では、ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者
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療することができる。別の態様では、ヒト免疫不全ウイルスは、ドルテグラビル、
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別の態様では、ヒト免疫不全ウイルスに感染した宿主は、ラルテグラビル、トルバ
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の化合物の組み合わせで治療することができる。ＨＩＶに感染した宿主がウイルスの変異パターンに応じて多数の薬剤の組み合わせで治療することができるというのは、当業者の一人によって理解されるであろう。患者は、ここに記載の化合物と組み合わせて薬物の適切な組み合わせで治療することができる。
【00374】
一態様では、宿主はＣ型肝炎ウイルスに感染し、本明細書に記載の活性化合物に加えて抗Ｃ型肝炎薬で治療される。例えば、患者は、ソバルディＴＭ、ハーボニ、
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の化合物の組み合わせで治療することができる。一つの側面では、ペグリントロン
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です。一態様では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。一態様では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染
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ある態様において、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、オリシオＴＭリバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物の組み合わせで治療される。
[この文献は図面を表示できません]
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し、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ＡＢＴ−２６７、ＡＢＴ−３３３およびＡＢＴ−４５０／リトナビルの組み合わせで治療される。ある態様では、宿主はＣ型肝炎ウイルスに感染し、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ＭＫ−５１７２およびＭＫ−８７４２の組み合わせで治療される。
【00375】
ある態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に記載の化合物の組み合わせで１２週間治療される。別の態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主はソバルディで治療されＴＭ本明細書に記載された化合物を１２週間、リバビリン、ペグ化インターフェロンおよび本明細書に２４週間記載の化合物が続く。ある態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型２に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型３に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、および本明細書に記載の化合物を２４週間治療する。別の態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型３に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。ある態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型４に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。別の態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型４に感染した宿主は、オリシオＴＭの組み合わせで処理され、リバビリン、ペグレートインターフェロンおよび本明細書に記載の化合物を２４〜２８週間続けて本明細書に記載の化合物を１２週間処理する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型５に感染した宿主は、ソバルディＴＭ、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型５に感染した宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物を４８週間治療する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型６に感染した宿主は、ソバルディＴＭ、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型６に感染した宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、および本明細書に記載の化合物を４８週間治療する。
【00376】
ある態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、ソバルディ、オリシオ、リバビリン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。別の態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、および本明細書に記載の化合物を２４週間治療する。ある態様では、Ｃ型肝炎遺伝子型２に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、および本明細書に記載の化合物を１２週間治療する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型３に感染した宿主は、ソバルディＴＭリバビリン、および本明細書に記載の化合物を２４週間治療する。ある態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型４に感染した患者は、ソバルディＴＭリバビリン、および本明細書に記載の化合物を２４週間治療する。
【00377】
ある態様において、パピローマウイルスに感染した宿主は、イミキモドおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、パピローマウイルスに感染した宿主は、凍結療法およびここに記載される化合物で治療される。別の態様では、パピローマウイルスは、宿主から外科的に除去され、宿主は、ここに記載の化合物で処理される。Ｊｎ１つの態様は、宿主が手術前、手術中、および手術後に本明細書に記載の化合物を受け取る。一態様において、患者は、手術後に本明細書に記載の化合物を受け取る。
【00378】
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の化合物で治療される。単純ヘルペス１型に感染した宿主は、アシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、単純ヘルペス２型に感染した宿主は、アシクロビルおよびここに記載の化合物で処理される。ある態様では、
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化合物で治療される。別の態様では、単純ヘルペス２型に感染した宿主は、バルト
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ス１型ウイルスに感染した宿主は、アシクロビルによる治療の７日前に本明細書に記載の化合物を受け取る。ある態様では、単純ヘルペス２型ウイルスに感染した宿主は、アシクロビルによる治療の７日前に本明細書に記載の化合物を受け取る。あ
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る前に本明細書に記載の化合物を受け取る。ある態様では、単純ヘルペス２型ウイ
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け取る。
【00379】
水痘帯状疱疹ウイルスに感染した宿主、ＶＺＶは、本明細書に記載のアシクロビルおよび化合物で治療される。別の態様では、水痘帯状疱疹ウイルスに感染し
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状疱疹ウイルスに感染した１つの態様において、ＶＺＶは、ファムシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で処理される。別の態様では、水痘帯状疱疹ウイルスに感染した宿主、ＶＺＶは、ホスカーネットおよびここに記載の化合物で処理される。あ
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チン接種する前に本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、水痘帯状
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に、ここに記載の化合物で治療される。
【00380】
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よび本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、インフルエンザウイル
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態様では、宿主はインフルエンザウイルスに感染し、アマンタジンおよびここに記載の化合物で治療される。別の態様では、インフルエンザウイルスに感染した宿主は、リマンタジンおよびここに記載される化合物で治療される。
【00381】
一態様において、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、バルガンシクロビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、ガンシクロビルおよびここに記載の化合物で治療される。一態様では、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、ホスカーネットおよび本明細書に記載の化合物で処理される。別の態様では、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、シドフォビルおよびここに記載の化合物で処理される。
【00382】
ある態様では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、ラミブジンおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、アデフォビルおよびここに記載の化合物で治療される。
【00383】
ある態様では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、テノフォビルおよび本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様では、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主はテルビブジンおよびここに記載の化合物で治療される。
（ｖ）細菌感染症
【00384】
一態様において、開示された化合物または組成物は、細菌感染に感染した宿主を治療するために有効な量で使用される。一態様において、治療された細菌は、例えば、グラム陰性菌（ＧＮＢ）、特に大腸菌、グラム陽性コッシ（ＧＰＣ）、黄色ブドウ球菌、腸球菌フェカリス、または連鎖球菌肺炎である。一態様では、細菌感染は、例えば、大腸菌、サルモネラ属、および他の腸内細菌科、シュードモナス、モラキセラ、ヘリコバクター、ステノトロフォモナス、ブデロビブリオを含むがこれらに限定されないグラム陰性細菌によって引き起こされる可能性がある。酢酸菌、レジオネラ菌、黄色ブドウ球菌、血球インフルエンザ、クレブシエラ肺炎、レジオネラ肺炎、シュードモナス・エルギノサ、ビブリオ・コレラ、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカエ、セラチア・マルセセン、ヘリコバクター・ピロリ、サルモネラ・エンテリジス、サルモネラ・チフチ、シゲラ・フレックスネリ、またはアシネトバクター・バウマニ。一態様では、細菌感染は、例えば、次の属からのグラム陽性種によって引き起こされる可能性があります：バチルス、リステリア、ブドウ球菌、腸球菌、乳酸菌、乳酸菌、ロイコノストック、ペディコッカス、ストレプトコッカス、アセトバクテリウム，クロストリジウム，ユーバクテリウム，ヘリオバクテリウム，ヘリオスピリルム，メガスパエラ，ペクチナタス，セレノモナス，ジモフィラス，スポロムサ，マイコプラズマ，スピロプラズマ，ウレアプラズマ，またはエリシペロトリックス．
【00385】
一つの側面では、細菌感染は肝不全に関連している。ある態様において、本明細に開示される活性化合物は、抗生物質または別の抗菌剤と組み合わせて投与される。
【00386】
一つの側面では、細菌感染は肝不全に関連している。ある態様において、本明細に開示される活性化合物は、抗生物質または別の抗菌剤と組み合わせて投与される。
【00387】
ある面では、患者は急性慢性肝不全（ＡＣＬＦ）に苦しんでいる。ある面では、患者は急性肝不全に苦しんでいる。ある面では、患者は慢性肝不全に苦しんでいる。一態様では、肝不全は、アルコール性肝疾患、慢性ウイルス性肝炎Ｃ型、慢性ウイルス性肝炎Ｂ型、慢性胆管閉塞、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、薬物および毒素への暴露、および薬物および毒素への曝露によって引き起こされる。自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、α抗トリプシン欠乏症、肥満または住人吸虫症。
【00388】
一態様において、本明細書に開示される活性化合物は、細菌感染の予防または治療のための抗生物質と組み合わせて投与される。抗生物質の例としては、セフォタキシム（クラフォラン）、オロキサシン（フロキシン）、ノルフロキサシン（ノロキシン）またはトリメトプリルンスルファメトキサゾール（バクトリム、セプトラ）が挙がる。
ｄ．抗血小板剤としての使用
【00389】
別の態様では、ここに記載の化合物は、その必要がある宿主におけるブロット血栓（血栓）形成の治療に使用される。一態様では、宿主は冠状動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患に罹患している。一態様において、本明細書に記載の化合物は、凝固電位の低下が望ましい任意の医学的または外科的処置の前に宿主に投与される。１つの態様において、本明細に開示される活性化合物は、別の抗血栓性または抗凝固剤と組み合わせて投与される。
【00390】
一態様において、本明細書に記載されている開示された化合物または組成物は、その必要がある被験体におけるブロット血栓（血栓）形成を治療する上で使用するために提供され、本明細書に記載される活性化合物を投与することを含む、または薬学的に許容される組成物、塩、同位体アナログ、またはそのプロドラッグ。
【00391】
ある態様において、血栓形成の治療は、例えば、冠状動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患を有する被験者、または減少した任意の医学的または外科的処置の前に治療が行われる。凝固電位が望ましい。冠動脈疾患は、例えば、冠動脈硬化症に起因する任意の冠状動脈機能障害（病理学的状態）、すなわち冠状動脈血管の部分的または全閉塞を含む。この用語はまた、安定で不安定な狭心症（ＳＡＰおよびＵＡＰ）、左心室機能障害ＬＶＤ、（うっ血性）心不全ＣＨＦ、心筋死を含む様々な急性および慢性病理学的状態の範囲を含む。末梢血管疾患は、例えば、閉塞性または機能的末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む。閉塞性ＰＡＤの例としては、急性である可能性のある末梢動脈閉塞、およびバーガー病（トンボアンジ炎閉塞症）が挙まれる。機能性ＰＡＤの例としては、レイノー病、レイノー現象、およびアクロシアノー症が挙まれる。脳血管疾患は、例えば、血管の病理学的過程に起因する脳の任意の異常を含む。一態様では、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、虚血性虚血後の血流の再導入に起因する虚血性再灌流損傷から脳虚血疾患が選択される。ストローク。１つの非限定的な態様において、医学的または外科的処置は肺静脈切除である。
【00392】
ある態様において、血栓形成の治療は、例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、腎損傷、経皮的な病理または治療から血管に血栓を有する宿主である。経経門冠血管形成術、無脳性硬化症、血管内凝固、敗血症、エンドトキセミア（すなわち、血液中のエンドトキシンの存在）；：肺塞栓症および深部静脈血栓症。一態様において、本明細書に記載の化合物は、人工臓器、シャントおよび補綴物（例えば、患者に移植される人工心臓弁）の表面に血栓を有する宿主に投与され、かつ受けた患者において、冠動脈内ステント。ある態様では、宿主は、何らかの病理学的状態（例えば、ＶＷＦククラビ変異の遺伝的変異、ＡＤＡＭＴ１３）に起因する血栓の形成に起因して本明細書に記載の化合物の有効量を投与され、これは自発的に引き起こす可能性がある。血小板へのＶＷＦの結合は、血栓性血小板減少性紫斑病および他の微小血管障害につながる血管におけるマイクロトロンビの形成をもたらす。微小血管症は、非常に小さな血管（毛細血管）の壁が非常に厚く弱くなり、出血し、タンパク質を漏れ、血液の流れを遅くする血管の疾患です。一態様では、治療は、解血性尿毒症症候群の患者である。
【00393】
一態様において、本明細に開示される活性化合物は、追加の抗血小板剤と組み合わせて投与される。抗血小板剤の例としては、これらに限定されないが、アスピリン、チロフィバン（アグロフィバン（アグロフィスタン）、アグレノックス、アグリリン、トリフルサル（ディスグレン）、フロラン、エプチバチド（インテグリリン）、ジピリダモレ（プレサンチン）、シロスタゾール（プレタル）、アキシキシマブ（レレイブ）が挙がる。テルトロバン一態様では、ＵＮＣ３８１０ＡおよびＵ Ｃ４２０２Ａから選択された化合物を、追加の抗血小板剤と組み合わせて投与する。一態様では、Ｍｅｒ ＴＫＩおよび追加の抗血小板剤は相乗的に作用する。一つの側面では、追加の抗血小板剤と組み合わせてＭｅｒ ＴＫＩを使用することは、ケア投与量の標準の増加なしに増加した抗血栓性または抗凝固効果を提供する。
【00394】
一態様において、追加の抗血小板剤は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤である。ＡＤＰ受容体阻害剤の例としては、限定されないが、クロピドグレル（プラビクス）、プラスグレル（エフィエント）、チカグレラー（ブリリンタ）、チクロピジン（チクリド）、Ｎ６−メチル−２′−デオキシアデノシン−３′、５′−ビスホスフェート（ＭＲＳ２）が挙げられる。Ｐ２Ｙ１阻害剤）、および２−メチルチオアデノシン５′−一リン酸トリエチルアモニウム塩（２−Ｍｅ−ＳＡＭＰ；Ｐ２Ｙ１２阻害剤）。
【00395】
一態様において、本明細に開示される活性化合物は、複数の抗血小板剤と組み合わせて投与される。１つの非限定的な態様において、本明細に開示される活性化合物は、Ｎ６−メチル−２′−デオキシアデノシン−３′、５′−ビスホスフェートおよび２−メチルチオアデノシン５′−一リン酸トリエチランモニウム塩と組み合わせて投与される。
【00396】
一態様において、本明細に開示される活性化合物は、抗凝固剤と組み合わせて投与される。一態様において、抗凝固剤はヘパリン組成物である。一態様において、ヘパリン組成物は、低分子量ヘパリン組成物である。低分子量ヘパリン組成物は、当技術者に周知であり、これらに限定されないが、これらに限定されないが、ティンザパリン、セルトパリン、パマパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、リビパリン、ダルテパリン、およびフラキシパリンが挙まれる。抗凝固剤の他の例としては、ワルファリン（クマジン）、フラグミン、ヘップロック、ラブノックス、およびミラドンが挙がっているが、これらに限定されない。一態様では、Ｕ Ｃ３８１０ＡおよびＵＮＣ４２０２Ａから選択された化合物を抗凝固剤と組み合わせて投与される。
ｅ．ナノ粒子組成物またはキャリアとして使用
【00397】
一態様では、本明細書に記載される活性化合物の有効量は、例えば送達および／または延長放出送達の便宜のために、ナノ粒子に組み込まれる。ナノスケールでの材料の使用は、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特性、免疫原性などの基本的な物理的特性を変更する能力を提供します。過去２０年間で、がん、糖尿病、痛み、喘息、アレルギー、感染症の治療のために、ナノ粒子ベースの治療薬および診断薬の数が開発されてきました。これらのナノスケールの薬剤は、より効果的で、より便利な投与経路を提供し、治療毒性を低減し、製品ライフサイクルを延長し、最終的に医療費を削減することができます。治療的送達システムとして、ナノ粒子は標的送達および制御された放出を可能にする。
【00398】
さらに、ナノ粒子ベースの薬物送達は、持続的な速度で薬物を放出し、投与頻度を下げ、全身的な副作用を最小限に抑えるために標的的な方法で薬物を送達したり、または２つ以上の薬物を同時に送達するために使用することができる。相乗効果を生み出し、薬剤耐性を抑制する併用療法。現在までに、多くのナノテクノロジーベースの治療製品が臨床使用のために承認されています。これらの製品の中で、リポソーム薬およびポリマーベースのコンジュゲートは、製品の８０％以上を占めています。参照，Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，ら，医学におけるナノ粒子：治療用途と開発，クリン．２００８年８３日（５）：７６１−７６９）
【00399】
最適な固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）は、結晶性α形態の脂質の一部を作成および保存することができる場合に制御された方法で製造することができる。これにより、ＳＬＮキャリアは、脂質がαからβ形態に変換し、結果的に薬物放出を制御するようにトリガ機構を内蔵しています。薬物放出プロファイルは、脂質マトリックスの組成、界面活性剤濃度および産生パラメータに従って改変することができる。参照してください，ミュラー，Ｒ．Ｈ．，ら，制御された薬物送達のための固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）−最先端の状態のレビュー，ユーロ。Ｈ．Ｐｈａｒｍ。バイオ医薬品、５０：１６１−１７７，２０００．構成するらは最近、脂質ナノ粒子を形成する新規アミノ脂質を有する脂質ナノ粒子を開示し、その使用を生物学的に活性な化合物、例えば核酸の細胞内送達に使用する。を参照してください，ＵＳ ８，６９１，７５０コンシアンら．
【00400】
制御放出に関しては、カンワルは最近、アルギン酸吸着キトサン吸着ラクトフェリン吸着リンリン酸カルシウムリン酸カルシウムナノ粒子およびナノ粒子からのラクトフェリンの制御放出を開示した。ＷＯ ２０１２／１４５８０１を参照してください。さらに、武器らは最近、システムのｐＨの制御された変化に応答して、少なくとも１つの活性剤をシステムに制御放出することを容易にするために適合したポリマーテンプレート化されたコアシェルナノ粒子を開示した。参照により組み込まれたアームズ、Ｓ．ら８，５８０，３１１を参照してください。
【00401】
ペトロスとデシモーネは最近、ナノ粒子の設計戦略を見直しました。さらに、著者らは、微粒子およびナノ粒子を生成するためのＰＲＩＮＴ（非湿式テンプレートにおける粒子複製）技術を検討した。を参照してください，ペトロス，Ｒ．Ａ．とデシモネ、Ｉ。，治療用途のためのナノ粒子の設計における戦略，自然レビュー／創薬，ボリューム９：６１５−６２７，２０１０．重要なことに、著者らは、単一のパラメータ（形状またはサイズ）を他のすべての粒子属性とは独立して変更することができるナノ粒子の産生を開示した。著者らは、設計されたナノ粒子の機能の中心として出現したいくつかの粒子特性を概説することによって論文を結論付けた。これらのパラメータには、粒子サイズ、粒子形状、表面特性および治療薬を放出する能力が含まれる。追加のナノ粒子製造方法は、米国８，４６５，７７５、ＵＳ ８，４４４，８９９、ＵＳ ８，４２０，１２４、ＵＳ ８，２６３，１２９、ＵＳ ８，１５８，７２８および８，２６８，４４６で、すべて参考文献によって組み込まれています。
【00402】
ナノ粒子は、公知の技術で知られている多種多様な方法を用いて調製されてもよい。例えば、ナノ粒子は、ナノ沈殿、流集流体チャネル、噴霧乾燥、単二エマルジョン溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、フライス加工、マイクロエマルション手順などの方法で形成することができる。微細加工、ナノファブリケーション、犠牲層、単純で複雑なコーセレーション、および当技術の通常のスキルのものによく知られている他の方法。あるいは、単分散半導体、導電性、磁気、有機、および他のナノ材料のための水性および有機溶媒合成物が記載されている（ペッレグリーノら、２００５，小さい、１：４８；マレーら，２０００，アン・レヴ・マット．Ｓ．，３０：５４５；そして、トリンダーデら，２００１，ケム・マット，１３：３８４３）その他の方法は、文献に記載されている（例えば、ドゥーブロウ、エド、「医学と薬局におけるマイクロカプセルおよびナノ粒子」、ＣＲＣプレス、ボカラトン、１９９２；マチウィッツら，１９８７，Ｊ．コントロール．リリース，５：１３；マシオウェッツら、１９８７，反応性ポリマー，６：２７５；そしてマチウィッツら，１９８８，Ｊ．アプリケーションポリマー社，３５：７５５；米国パット５，５７８，３２５と６，００７，８４５号。Ｐ．パオチェリ他、「ウイルス様粒子を効率的に関連付け、提供できる表面改変ＰＬＧＡベースのナノ粒子」ナノメディシン５（６）：８４３−８５３（２０１０））
【00403】
いくつかの態様において、ここに記載される化合物は、ポリマーナノ粒子などのナノ粒子に関連している。ナノ粒子は、キトサン、アルギン酸、デキトラン、ゼラチン、アルブチン、アルブチンなどの天然ポリマー、およびポリ（ラクチド−コグリコリド）（ＰＬＧＡ）、（３−ヒドロキシブチレート−３−ヒドロキシベールレート）を含むがこれらに限定されない天然ポリマーを含み、含まれる。（ＰＨＢＶ）、ポリ（セバクチック無水物）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリスチレン、発熱性（すなわち、ＮＩＰＡＡｍおよびＣＭＣＴＳ−ｇ−ＰＤＥＡ）およびｐＨ応答性（すなわち、ユードラギットＬＩ ００、ユードラギットＳおよびＡＱＯＡＴ ＡＳ−ＭＧ）ポリマー。
【00404】
一態様において、ポリマー粒子は、約０．１ｎｍ〜約１００００ｎｍの間、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの間、約１０ｎｍ〜１０００ｎｍの間、約１００ｎｍと８００ｎｍの間、約４００ｎｍと６００ｎｍの間、または約５００ｎｍである。一態様では、微粒子は約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、または２０００ｎｍ。一態様において、本明細書に記載の化合物は、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子、または他のナノ粒子に芳人的に結合される。
【00405】
いくつかの態様において、ナノ粒子は固体または中空であり、１つ以上の層を含むことができる。いくつかの側面では、各レイヤーは、他のレイヤーに対して一意の構成と一意のプロパティを持っています。一例を挙げると、ナノ粒子はコア／シェル構造を有し、ここでコアは１層（例えばポリマーコア）であり、シェルは第２層（例えば脂質二重層または単層）である。いくつかの態様において、ナノ粒子は、複数の異なる層を含みてもよい。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の層に組み込まれたり、囲まれたりすることができる。
【00406】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子は、オプションで１つ以上の脂質を含みてもよい。いくつかの態様において、ナノ粒子はリポソームを含みてもよい。いくつかの態様において、ナノ粒子は脂質二重層を含みてもよい。いくつかの態様において、ナノ粒子は脂質単層を含みてもよい。いくつかの態様において、ナノ粒子はミセルを含みてもよい。いくつかの態様において、ナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質二重層、脂質単層など）で囲まれたポリマーマトリックスを含むコアを含みてもよい。いくつかの局面において、ナノ粒子は、非ポリマーコア（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物など）を脂質層で囲む（例えば、脂質二重層、脂質）を含みてもよい。モノレイヤーなど）。
【00407】
他の態様において、ナノ粒子は、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子等を含みてもよい。いくつかの局面において、非ポリマーナノ粒子は、金属原子（例えば、金原子）の集合体のような非ポリマー成分の集合体である。
【00408】
いくつかの態様において、ナノ粒子は、必要に応じて１つ以上の親媒性エンティティを含むことができる。いくつかの局面では、増幅性エンティティは、安定性の向上、均一性の向上、または粘度の増加を伴うナノ粒子の産生を促進することができる。いくつかの態様において、親水性実体は、脂質膜の内部表面（例えば、脂質二重層、脂質単層など）と関連しむことができる。当技術分野で公知の多くの日比球体は、本発明において有用なナノ粒子を作製する際の使用に適している。このような日同性エンティティは、これらに限定されないが、ホスホグリセリドを含む。ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイロキシプロピルトリエチランモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロール酸酸酸；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサネデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール。ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミ酸やオレイン酸などの表面活性脂肪酸。脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミ
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ー；ソルビタン三重奏などのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リソレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジリノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルタノールアミン（セファリン）；カージアリピン；ホスファチド酸；セレブロイド；ジシルリン酸塩；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアラミン；ドデシラミン；ヘキサデシルアミン；アセチルパルミテート；グリセロールリシノール酸；ヘキサデシルステラテアテ；イソプロピルミリステート；チロキサポル；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−単ステアリン酸塩；リン脂質；高い界面活性剤特性を有する合成および／または天然洗剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオンペアリング剤；およびその組み合わせ。増幅性エンティティ成分は、異なる好合性エンティティの混合物であってもよい。当業者は、これが例示的な、包括的ではなく、界面活性を有する物質のリストであることを認識するだろう。任意の両友愛エンティティは、本発明に従って使用されるナノ粒子の製造に使用されてもよい。
【00409】
いくつかの態様において、ナノ粒子は、任意に１つ以上の炭水化物を含みてもよい。炭水化物は、天然または合成であってもよいです。炭水化物は、天然炭水化物を誘導することができる。特定の局面において、炭水化物は、グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セルビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルコロン酸、ガロニックを含むがこれらに限定されない単糖または二糖類を含む。酸、マンヌロン酸、グルコサミン、ガラトサミン、およびノイラミン酸。特定の局面において、炭水化物は多糖類であり、プルラン、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（Ｃ）、デキストラン、シクロドキセン、グリコーゲン、を含むがこれらに限定されない。ヒドロキセチルスターチ、カラゲナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギンおよびアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、こんにゃく、グルコムマンナン、プストゥラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、クルダン、およびキサンタン。いくつかの局面において、ナノ粒子は、多糖類などの炭水化物を含まない（または特に除外する）。特定の態様において、炭水化物は、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、および−ラクチトールを含むがこれらに限定されない糖アルコールなどの炭水化物誘導体を含みてもよい。
【00410】
いくつかの態様において、関連するナノ粒子は、１つ以上のポリマーを含むことができる。いくつかの態様において、ナノ粒子は、非メトキシ終端、プルロンポリマーである１つ以上のポリマーを含む。いくつかの側面では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９７％、または９９％（重量／重量）、または９９％（重量／重量）のナノ粒子を構成するポリマーは、非プロキシカルを構成するポリマーを終端する。いくつかの局面において、ナノ粒子を構成するすべてのポリマーは、非メトキシ終端、プルロンポリマーである。いくつかの態様において、ナノ粒子は、非メタキシ終端ポリマーである１つ以上のポリマーを含む。いくつかの側面では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）のナノキサンを構成するポリマーを構成するポリマーのポリマーを構成するポリマーの１０％、１５％、３５％、３５％、４０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％（重量／重量）を構成するポリマーを構成するポリマーの１０％、１５％、３５％、４０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９７％、または９９％（重量／重量）を構成するポリマーを構成するポリマーのポリマーを構成する。いくつかの局面において、ナノ粒子を構成するすべてのポリマーは、非メトキシ終端ポリマーである。いくつかの態様において、ナノ粒子は、プルロンポリマーを含まない１つ以上のポリマーを含む。いくつかの側面では、少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）のポリマーを構成しないポリマーを構成するポリマーを構成する。いくつかの局面において、ナノ粒子を構成するすべてのポリマーは、プルロンポリマーを含まない。いくつかの態様において、このようなポリマーは、コーティング層（例えば、リポソーム、脂質単層、ミセルなど）によって囲むことができる。いくつかの態様において、ナノ粒子の様々な元素をポリマーと結合させることができる。
【00411】
ポリマーの他の例としては、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））、ポリアンヒドライド（例えばポリ（無水セバシン酸））、ポリプロピルフメレート、ポリアミド（ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリアセタール、ポリアセタール、ポリアセタールが挙が挙される。ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コグリコリド、ポリカプロラクゾン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（Ｐ−ヒドロキシルカノエート））、ポリシアノアクリレート、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリタンス、ポリタンスポリアクリル酸、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、ポリアミン、ポリリシン、ポリリシン−ＰＥＧ共重合体、ポリ（エチレンアイミン）−ＰＥＧ共重合体。
【00412】
いくつかの側面において、ナノ粒子は、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００の下で米国食品および薬物アドニニストレーション（ＦＤＡ）によってヒトでの使用が承認されたポリマーを含むが、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（乳酸）、ポリ（乳酸）を含むがこれらに限定されない。ポリカプロラクノン，ポリバレロラクテン，ポリ（１，３−ダイオキシン−２１）；ポリアンヒドリド（例えば、ポリ（セバクティック無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；およびポリシアノクリレート。
【00413】
いくつかの局面では、ポリマーは親水性であることができる。例えば、ポリマーは、アニオン基（例えば、リン酸基、硫酸塩基、カルボキシレート基）を含みてもよい。カチオン性基（例えば、四分の一アミン群）；または極性基（例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基）。いくつかの局面において、親水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に親水性環境を生成する。いくつかの局面では、ポリマーは疎水性であることができる。いくつかの局面において、疎水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に疎水性環境を生成する。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、ナノ粒子内に組み込まれる（例えば、結合された）材料の性質に影響を与えうね。
【00414】
いくつかの局面において、ポリマーは、１つまたは複数の部分および／または官能基で修飾されてもよい。種々の部分または官能基は、本発明に従って使用することができる。いくつかの局面において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、炭水化物、および／または多糖類に由来するア環系ポリアセタールで修飾され得る（パピソフ，２００１，ＡＣＳシンポジウムシリーズ，７８６：３０１）。米国パットの一般的な教えを使用して、特定の側面が作られる場合があります。Ｎｏ．５，５４３，１５８Ｇｒｅｆらへの、またはＷＯ出版ＷＯ２００９／０５１８３７ｂｙフォン アンドリアンら．
【00415】
いくつかの態様において、ポリマーは脂質または脂肪酸群で修飾されてもよい。いくつかの態様において、脂肪酸群は、ブチリック、カプロイック、カプリリック、カプリリック、ラウリック、ミリズム、パルミティック、ステアリック、アラキディック、ベヘン、またはリグノセリック酸の１つ以上でありよい。いくつかの態様において、脂肪酸群は、パルミトレー、オレイン、ワクセニック、リノール、α−リノール、γ−リノール、アラキドニック、ガドレイン、アラキドニック、エイコサペンタエノイ、ドコサヘキサエノイ酸、またはエルシア酸の１つ以上でありよい。
【00416】
いくつかの態様において、ポリマーは、１つ以上のアクリルポリマーであってもよい。特定の態様において、アクリルポリマーは、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（アクリル酸）を含む。メタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸無水）、メタクリレートメチルクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメチル共重合、グリジジルメタクリレート共重合体、ポリシアノアクリレート、および前述のポリマーの１つ以上を含む組み合わせ。アクリルポリマーは、四次アンモニウム基の含有量が低いアクリルおよびメタクリル酸エステルの完全重合共重合体を含みてもよい。
【00417】
いくつかの局面では、ポリマーはカチオン性ポリマーであることができる。一般に、カチオン性ポリマーは、核酸（例えばＤＮＡ、またはその誘導体）の負に帯電した鎖を凝縮および／または保護することができる。ポリ（リジン）などのアミン含有ポリマー（Ｚａｕｎｅｒら、１９９８，前編もう一人のデル。牧師、３０：９７；およびカバノフら，１９９５，バイオコンジュゲートケム．，６：７），ポリエチレンイミン（Ｂｕｓｉｆ等。１９９５，手順Ｎａｔｌ。アカド。科学、１９９５，９２：７２９７，ポリ（アミドアミン）デンドリマー（クコフスカ・ラタロら，１９９６，手順Ｎａｔｌ。アカド。サイ。アメリカ合衆国，９３：４８９７；Ｔａｎｇら、１９９６，バイオコンジュゲートケム．，７：７０３；およびＨａｅｎｓｌｅｒら、１９９３，バイオコンジュゲートケミカル、４：３７２）は、生理的ｐＨで正に帯電し、核酸とイオン対を形成し、様々な細胞株でトランスフェクションを媒知します。側面において、ナノ粒子はカチオン性ポリマーを含まない（または除外してもよい）。
【00418】
いくつかの側面では、ポリマーは、カチオン側鎖を有する分解性ポリエステルでありうまくることができる（Ｐｕｔｎａｍら、１９９９，アクロ分子，３２：３６５８；バレラら，１９９３，Ｊ．Ａｍ．ケムソック，１１５：１１０１０；クォンら，１９８９，高分子，２２：３２５０；Ｌｉｍら、１９９９，Ｊ．Ａｍ．化学Ｓｏｃ，１２１：５６３３；１９９０年、高分子、２３：３３９９）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−リジン）（バレラら、１９９３年，Ｊ．Ａｍ。化学ＳＯＣ、１１５：１１０１０），ポリ（セリンエステル）（周ら，１９９０，高分子，２３：３３９９），ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Ｐｕｔｎａｍら、１９９９，高分子，３２：３６５８；Ｌｉｍら、１９９９，Ｊ．Ａｍ．化学Ｓｏｃ，１２１：５６３３），およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロイインエステル）（Ｐｕｔｎａｍら、１９９９，高分子，３２：３６５８；Ｌｉｍら、１９９９，Ｊ．Ａｍ．化学Ｓｏｃ，１２３）
【00419】
これらおよび他のポリマーの特性およびそれらを調製するための方法は、本技術においてよく知られている（例えば、米国パットを参照）。６，１２３，７２７番；５，８０４，１７８；５，７７０，４１７；５，７３６，３７２；５，７１６，４０４；６，０９５，１４８；５，８３７，７５２；５，９０２，５９９；５，６９６，１７５；５，５１４，３７８；５，５１２，６００；５，３９９，６６５；５，０１９，３７９；５，０１０，１６７；４，８０６，６２１；４，６３８，０４５；４，９４６，９２９；Ｗａｎｇら、２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２３：９４８０；Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２３：２４６０；ランガー，２０００年，ケミカル研究、３３：９４；ランガー、１９９９年、Ｊ．コントロール。リリース，６２：７；そして、ウーリッヒら，１９９９年，ケム・レヴ，９９：３１８１）。より一般的には、特定の適切なポリマーを合成するための様々な方法は、ポリマー科学とポリマーアミンとアンモニウム塩の簡潔な百科事典に記載されています，ゲータール人によって編ペルガモンプレス，１９８０；オディアン、ジョン・ワイリー＆サンズによる重合の原理、第４版、２００４年；アルコックらによる現代ポリマー化学、プレンティス・ホール、１９８１年；デミングら，１９９７，自然，３９０：３８６；そして米国のパットで。６，５０６，５７７、６，６３２，９２２、６，６８６，４４６、６，８１８，７３２。
【00420】
ポリマーは、線形または分岐ポリマーとすることができる。いくつかの側面では、ポリマーはデンドリマーであることができます。いくつかの局面では、ポリマーは実質的に相互に連結されうる。いくつかの局面では、ポリマーは、実質的に架けそののないものとすることができる。いくつかの局面では、ポリマーは架橋ステップを受けずに使用することができる。ナノ粒子は、前述および他のポリマーのいずれかのブロック共重合体、グラフト共重合体、ブレンド、混合物、および／または付着を含みでありうって理解されるべきである。当業者は、本明細書に記載されているポリマーが、本発明に従って使用されうるポリマーの例示的な、包括的ではなく、記載されたポリマーのリストを表していることを認識するであろう。
【00421】
本発明の化合物は、任意の数の方法によってナノ粒子に結合することができる。一般に、結合は、化合物とナノ粒子との結合の結果であり得る。この接合は、化合物がナノ粒子の表面に付着し、ナノ粒子内に含まれる（カプセル化）可能性がある。しかし、いくつかの局面では、化合物はナノ粒子に接着するのではなく、ナノ粒子の構造の結果としてナノ粒子によってカプセル化される。いくつかの態様において、ナノ粒子は、ここに提供されるポリマーを含み、そして、ここに記載される化合物は、ナノ粒子に結合される。ここに記載される化合物は、Ｃ．アステテら「ＰＬＧＡナノ粒子の合成および特性化」Ｊ．バイオマーターを含むがこれらに限定されない種々の方法を用いて望ましいとしてナノ粒子に封入されてもよい。Ｓ．ポリマーエドン，ボリューム１７，いいえ３，生産フェーズ２４７−２８９（２００６）；Ｋ．アヴスタキス″ペグイラテドポリ（ラクチド）とポリ（ラクチド−コグリコリド）ナノ粒子：薬物送達における調製、特性および可能な適用」現在の薬物送達１：３２１−３３３（２００４）；Ｃ．旅ら、″ナノカプセル化Ｉ．薬物負荷高分子ナノ粒子の調製方法″ナノメディシン２：８−２１（２００６）；Ｐ．Ｐａｏｌｉｃｅｌｌｉら、「ウイルス様粒子を効率的に関連付け、提供できる表面改変ＰＬＧＡベースのナノ粒子」ナノメディシン５（６）：８４３−８５３（２０１０）本明細書に記載の化合物を封入するのに適した他の方法は、米国パットに開示される限定法を含むがこれらに限定されない使用されてもよい。２００３年１０月１４日６，６３２，６７１号
【00422】
特定の局面において、ナノ粒子は、ナノ沈殿プロセスまたは噴霧乾燥によって調製される。ナノ粒子の調製に用いられる条件は、所望の大きさまたは性質の粒子（例えば、疎水性、親水性、親水性、外部形態、「粘着性」、形状など）の粒子を得るために変更され得る。使用されるナノ粒子および条件（例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量など）を作製する方法は、ナノ粒子および／またはポリマーマトリックスの組成物に結合される材料に依存してもよい。上記のいずれかの方法によって調製された粒子が所望の範囲外のサイズ範囲を持つ場合、粒子は、例えばふるいを用いてサイズを変更することができる。
【00423】
本発明の一態様において、ＰＲＩＮＴ技術は、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子を製造するために使用される。
【00424】
別の態様において、ここに提供されるリポソームベースのナノ粒子は、ここに記載の化合物を含む。別の態様において、リポソームベースのナノ粒子は、制御放出のために製剤化されたここに記載される化合物を含む。
【00425】
一態様において、本明細書に提供される、本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が挙げられる。別の態様において、ここに提供されるのは、制御放出のために製剤化されたここに記載された化合物を含むポリマーベースのナノ粒子である。
【00426】
一態様において、ナノ粒子は、アルブミンおよび本明細書に記載される化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、多糖類およびここに記載される化合物からなる。一態様において、ナノ粒子は、本明細書に記載される金属及び化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、金及びここに記載される化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、酸化鉄及びここに記載される化合物からなる。一態様において、ナノ粒子は、本明細書に記載のシリコン及び化合物からなる。
【00427】
ナノ粒子の製造に使用されるポリマーに関しては、いくつかのレビューが利用可能です。たとえば、ソッピマスを参照してください。Ｓ．ら，，薬物送達装置としての生分解性ポリマーナノ粒子，Ｊ．コントロールリリース，７０：１−２０，２００１，アニホトリ，Ｓ．Ａ．，ら，キトサンベースのマイクロおよびナノ粒子送達に関する最近の進歩，Ｊ．制御リリース，１００（１）：５−２８，２００４，他、薬物および遺伝子送達のための刺激応答性ナノキャリアのレビュー，Ｊ．コントロールリリース，１２６（３）：１８７−２０４，２００８，Ｄａｎｈｉｅｒ，Ｆ．ら，ＰＬＧＡベースのナノ粒子：生物医学的応用の概要，Ｊ．制御リリース，１６１（２）：５０５−５２２，２０１２，
【00428】
一態様において、ナノ粒子は、Ｌ−グルタミン酸共重合体および本明細書に記載の化合物から構成される。別の態様において、ナノ粒子は、Ｌ−アラニン共重合体およびここに記載される化合物からなる。一態様において、ナノ粒子は、Ｌ−リジン共重合体および本明細書に記載の化合物から構成される。別の態様において、ナノ粒子は、Ｌ−チロシン共重合体およびここに記載される化合物からなる。他の態様において、ナノ粒子は、ポリ（乳酸共糖酸）およびここに記載される化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、メトキシ−ＰＥＧ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）およびここに記載される化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、ＨＰＭＡ共重合体および本明細書に記載の化合物からなる。一態様において、ナノ粒子は、ポリシクロドキレンおよび本明細書に記載される化合物からなる。一態様において、ナノ粒子は、ポリグルタミン酸および本明細書に記載される化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、ポリ（イソヘキシル−シアノアクリレート）およびここに記載される化合物からなる。一態様において、ナノ粒子は、ポリＬ−リジンおよび本明細書に記載の化合物からなる。別の態様において、ナノ粒子は、ＰＥＧおよびここに記載される化合物とからなる。一態様において、ナノ粒子は、本明細書に記載のポリマーと化合物の組み合わせからなされる。
【00429】
一態様において、本明細書に記載の化合物は、約１〜約９０日間にわたってナノ粒子から放出される。ある態様において、化合物は約３〜２８日間にわたって放出される。ある態様において、化合物は約５〜２１日間にわたって放出される。
６．障害の治療方法
【00430】
一態様において、開示されているのは、被験者におけるメルチロシンキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼに関連する障害の治療のための方法であり、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む方法、それによって障害を治療する。さらなる態様において、この障害はメル・チロシン・キナーゼと関連している。さらにさらなる態様において、この障害はチロシンキナーゼに関連している。さらにさらなる態様において、この障害はメル・チロシン・キナーゼ機能障害およびタイヤ３キナーゼと関連している。
【00431】
したがって、一態様において、開示されているのは、被験者におけるＭｅｒチロシンキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼに関連する障害の治療のための方法であり、被験者に投与する工程を含む少なくとも１つの化合物の有効量を含む方法である。数式で表される構造体：
[この文献は図面を表示できません]
ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアロールから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ；ここで、Ｒのそれぞれ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、および２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒの場合に提供される２水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、次にＣｙ１は構造です。
[この文献は図面を表示できません]
Ｒの場合に提供される２はＣ１−Ｃ４アルキル、次にＲ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、または薬学的に許容される塩は、それによって障害を治療する。
【00432】
したがって、一態様は、被験者におけるメルチロシンキナーゼ機能障害および／またはチロシンキナーゼ機能不全に関連する障害の治療のための方法を開示し、被験者に有効量を投与する工程を含む方法である。数式で表される構造を持つ少なくとも１つの化合物：
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルおよびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２から選択されます−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、または２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択され、それによって障害を治療する。
【00433】
また、被験者における腫瘍を治療する方法も開示され、被験体に有効量の開示化合物または組成物を投与することを含む方法である。さらなる態様において、被験者は投与工程の前に腫瘍の治療の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、この方法は、腫瘍の治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む。
【00434】
さらなる態様では、腫瘍はなぜなら＋／＋である。さらにさらなる態様では、腫瘍はなぜなら−／−である。
【00435】
また、被験体における癌を治療する方法も開示され、被験体に有効量の開示化合物または組成物を投与することを含む方法である。さらなる態様において、被験者は投与工程の前に癌の治療の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、この方法は、癌の治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む。
【00436】
さらなる態様では、癌はなぜなら＋／＋である。さらに詳しい面では、癌はなぜなら−／−である。
【00437】
また、被験者における疾患組織を取り巻く免疫抑制微小環境を治療する方法も開示されており、被験体に有効量の開示化合物または組成物を投与することを含む方法である。さらなる態様において、被験者は投与工程の前に免疫抑制された微小環境の治療の必要性と診断された。さらにさらなる態様において、この方法は、免疫抑制された微小環境の治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む。
【00438】
また、被験者における血栓性障害を治療する方法も開示され、被験体に対して有効量の開示化合物または組成物を投与することを含む方法である。さらなる態様において、被験者は投与工程の前に抗血栓療法の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、この方法は、抗血栓療法を必要とする被験者を同定する工程をさらに含む。
【00439】
さらなる態様において、被験者は哺乳動物である。さらにさらなる態様では、哺乳動物はヒトである。
【00440】
さらなる態様において、被験者は投与工程の前に障害の治療の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、この方法は、疾患の治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む。
【00441】
さらなる態様において、被験者は、疾患組織を取り巻く免疫抑制された微小環境の治療の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、この方法は、疾患組織を取り巻く免疫抑制微小環境の治療を必要とする被験体を同定する工程をさらに含む。
【00442】
さらなる態様において、有効量は治療有効量である。さらにさらなる態様において、有効量は予防的に有効な量である。
【00443】
さらなる態様において、障害は癌、感染症、線維症、血栓性障害、または凝固障害である。
【00444】
さらなる態様では、障害は感染症である。さらにさらなる局面では、感染は細菌感染である。さらにさらなる態様では、感染はウイルス感染である。さらに、ウイルス感染は、ビリオンエンベロープホスファチジルセリンを有する。
【00445】
さらなる態様において、この障害は、疾患組織を取り巻く免疫抑制された微小環境と関連している。
【00446】
さらなる態様において、この障害は、制御不能な細胞増殖の障害である。さらにさらに、制御されていない細胞増殖の障害は癌である。さらに、乳癌、子宮頸癌、消化管癌、大腸癌、脳癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜から癌が選択される。癌、黒色腫、神経膠腫、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、および血漿細胞新生物（骨髄腫）。さらに、さらなる側面では、がんはなぜなら＋／＋です。さらに詳しい面では、癌はなぜなら−／−である。
【00447】
さらなる態様において、障害は血栓性障害または凝固障害である。血栓性障害の例としては、限定されないが、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および脳卒中が挙げられる。
【00448】
さらなる態様において、障害は肝障害である。肝障害の例としては、これらに限定されないが、アルコール関連肝疾患、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝炎、血色素症、および原発性胆汁性肝硬変が挙げられる。
【00449】
さらなる態様において、障害はメルチロシンキナーゼ機能障害に関連している。さらにさらなる態様において、この障害はチロシンキナーゼ機能障害に関連している。
７．感染症の治療方法
【00450】
一態様において、開示されるのは、被験者における感染症の治療のための方法であり、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を被験体に投与する工程を含む方法、または薬学的に許容される塩、それによって感染症を治療する。
【00451】
したがって、一態様において、開示されているのは、被験者におけるメルチロシンキナーゼおよび／またはチロシンキナーゼに関連する感染症の治療のための方法であり、被験者に少なくとも１つの化合物の有効量を投与する工程を含む方法である。数式で表される構造を持つ：
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ここで、サイ１Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキルから選択され、ハロゲン、１、２、または３つのグループを独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択した。ここで、Ｒ１ａ水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、およびＣｙから選択される２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、サイ２、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；ここで、Ｒ１ｂＣ１−Ｃ８アルキルから選択され、サイ２、および（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、およびハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキラミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される。ここで、Ｒ２水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒから選択される２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）だから２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１、および−（ＣＨ２）ＮＣｙ３；ｎは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒのそれぞれ２０とＲ２１、存在する場合は、Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択されます。２）Ｑまたは３０、およびサイ４；ｑは０、１、２、３、および４から選択されます。ここで、Ｒ３０、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ４、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ３−Ｃ５ヘテロアロールから選択され、ハロゲンから独立して選択された０、１、２、または３つのグループで置換される−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシ，Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル，Ｃ１−Ｃ４アルキル，（Ｃ１−Ｃ４）ディアルキルミノ，（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＮＲ４０ａＲ４０ｂ；ここで、Ｒのそれぞれ４０ａとＲ４０ｂ、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される；ここで、Ｒ２２、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される；ここで、サイ３、存在する場合は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、Ｃ２−Ｃ７ヘテロサイクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリル、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリルを、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシルから独立して選択した０、１、２、または３つのグループで置換アルキルミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ダイヤルキルミノ；そして、前述のＲ３から選択されている−（ＣＨ２）ＰＯＨと−（ＣＨ２）ＰＮＨＲ２３；ｐは０、１、および２から選択されます。そして、前述のＲ２３、存在する場合は、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒの場合に提供される２水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、次にＣｙ１は構造です。
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Ｒの場合に提供される２はＣ１−Ｃ４アルキル、次にＲ１ｂＣｙから選択されています２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）サイ２、または薬学的に許容される塩は、それによって感染を治療する。
【00452】
したがって、一態様において、開示されているのは、被験者における感染の治療のための方法であり、その対象に投与する工程を含む方法は、式で表される構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を被験体に投与する方法である。
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式中、Ｃｙ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ｂはＣ１〜Ｃ８アルキルおよびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１から独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されている。−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１から選択される。−（ＣＨ２）ｎＣｙ３。式中、ｎは０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３０、およびＣｙ４から選択される。ここで、ｑは、０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ３０は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ４は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２２は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ３は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、そしてハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＮＨ３Ｒ２３から選択される。式中、ｐは０、１、または２から選択される。式中、Ｒ２３は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはそれらの製薬上許容される塩から選択される。
【00453】
したがって、一態様において、開示されているのは、被験者における感染の治療のための方法であり、被験者に投与する工程を含む方法は、から選択される構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を含む。
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩。
【00454】
さらなる態様において、感染はウイルス感染または細菌感染である。さらにさらなる局面では、感染は細菌感染である。さらにさらなる態様では、感染はウイルス感染である。さらに、ウイルス感染は、ビリオンエンベロープホスファチジルセリンを有する。
【00455】
さらなる態様において、被験者は哺乳動物である。さらにさらなる態様では、哺乳動物はヒトである。
【00456】
さらなる態様において、被験者は投与工程の前に感染の治療の必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、この方法は、感染の治療を必要とする被験者を同定する工程をさらに含む。
【00457】
さらなる態様において、この方法は、さらに、対象に対する有効量の抗ウイルス剤を投与することを含む。
【00458】
さらなる態様において、有効量は治療有効量である。さらにさらなる態様において、有効量は予防的に有効な量である。
【00459】
さらなる態様において、感染はメルチロシンキナーゼ機能障害および／またはチロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらにさらなる態様では、感染はメルチロシンキナーゼ機能障害に関連している。さらにさらなる態様では、感染はチロシンキナーゼ機能障害に関連している。さらに、感染はメルチロシンキナーゼ機能障害およびチロシンキナーゼ機能不全に関連している。
８．少なくとも１つの細胞におけるメル・チロシン・キナーゼの阻害方法
【00460】
一態様において、開示されているのは、少なくとも１つの細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法であり、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を有する少なくとも１つの細胞に接触する工程を含む方法であり、それによって感染を治療する。
【00461】
したがって、一態様において、開示されているのは、少なくとも１つの細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法であり、少なくとも１つの細胞に有効量の有効量を有する少なくとも１つの細胞に接触する工程を含む方法は、式によって表される構造を有する。：
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式中、Ｃｙ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ｂはＣ１〜Ｃ８アルキルおよびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１から独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されている。−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１から選択される。−（ＣＨ２）ｎＣｙ３。式中、ｎは０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３０、およびＣｙ４から選択される。ここで、ｑは、０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ３０は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ４は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２２は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ３は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、そしてハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＮＨ３Ｒ２３から選択される。式中、ｐは０、１、または２から選択される。Ｒ２３が存在する場合、それは水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択され、それによって感染症を治療する。
【00462】
したがって、一態様において、開示されているのは、少なくとも１つの細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法であり、から選択される構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を有する少なくとも１つの細胞と接触する工程を含む方法である。
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またはその薬学的に許容される塩。
【00463】
さらなる態様において、細胞は哺乳動物である。さらにさらなる態様では、細胞はヒトである。さらにさらなる態様において、細胞は接触工程の前に哺乳動物から単離された。
【00464】
さらなる態様では、接触は哺乳動物への投与を介して行う。さらにさらなる態様において、哺乳動物は投与工程の前にメルチロシンキナーゼを阻害する必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程の前にメルチロシンキナーゼの機能不全に関連する疾患の治療の必要性と診断されている。
【00465】
さらなる態様において、メルチロシンキナーゼの阻害は癌の治療に関連する。
【00466】
さらなる態様において、化合物はＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約３０μＭ未満の。さらにさらなる態様では、化合物はＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約２５μＭ未満の。さらにさらなる態様において、化合物はＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約２０μＭ未満の。さらに、化合物は、ＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約１５μＭ未満の。さらにさらなる態様では、化合物はＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約１０μＭ未満の。さらにさらなる態様において、化合物はＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約５μＭ未満の。さらに、化合物は、ＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約１μＭ未満の。さらにさらなる態様では、化合物はＩＣを伴うＭｅｒＴＫの阻害を示す５０歳約０．５μＭ未満の。
９．少なくとも１つの細胞におけるチロシンキナーゼの阻害方法
【00467】
一態様において、開示されているのは、少なくとも１つの細胞におけるチロシンキナーゼを阻害する方法であり、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を有する少なくとも１つの細胞に接触する工程を含む方法であり、それによって感染を治療する。
【00468】
したがって、一態様において、開示されているのは、少なくとも１つの細胞におけるチロシンキナーゼを阻害する方法であり、式で表される構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を有する少なくとも１つの細胞と接触する工程を含む方法である。：
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式中、Ｃｙ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルおよびＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４から独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｃｙ２は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ１ｂはＣ１〜Ｃ８アルキルおよびＣｙ２から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１から独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されている。−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２２）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｒ２１から選択される。−（ＣＨ２）ｎＣｙ３。式中、ｎは０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−（ＣＨ２）ｑＯＲ３０、およびＣｙ４から選択される。ここで、ｑは、０、１、２、３、および４から選択される。式中、Ｒ３０は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ４は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、およびＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２、または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ２２は、存在する場合、水素およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。式中、Ｃｙ３は、存在する場合、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５−Ｃ６アリール、およびＣ４−Ｃ５ヘテロアリールから選択され、そしてハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、および（Ｃ１−Ｃ４）（Ｃ１−Ｃ４）ジアルキルアミノ。式中、Ｒ３は−（ＣＨ２）ｐＯＨおよび−（ＣＨ２）ｐＮＨ３Ｒ２３から選択される。式中、ｐは０、１、または２から選択される。Ｒ２３が存在する場合、それは水素およびＣ１−Ｃ４アルキル、またはその薬学的に許容される塩から選択され、それによって感染症を治療する。
【00469】
したがって、一態様では、少なくとも１つの細胞中のチロシンチロシンキナーゼを阻害する方法であって、少なくとも１つの細胞を有効量の以下から選択される構造を有する少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含む方法が開示される：
[この文献は図面を表示できません]
またはその薬学的に許容される塩。
【00470】
さらなる態様において、細胞は哺乳動物である。さらにさらなる態様では、細胞はヒトである。さらにさらなる態様において、細胞は接触工程の前に哺乳動物から単離された。
【00471】
さらなる態様では、接触は哺乳動物への投与を介して行う。さらにさらなる態様において、哺乳動物は投与工程の前にチロ３チロシンキナーゼを阻害する必要性と診断されている。さらにさらなる態様において、哺乳動物は、投与工程の前にチロ３チロシンキナーゼの機能不全に関連する疾患の治療の必要性と診断されている。
【00472】
さらなる態様において、化合物はＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約３０μＭ未満の。さらにさらなる態様では、化合物はＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約２５μＭ未満の。さらにさらなる態様において、化合物はＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約２０μＭ未満の。さらに、化合物は、ＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約１５μＭ未満の。さらにさらなる態様では、化合物はＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約１０μＭ未満の。さらにさらなる態様において、化合物はＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約５μＭ未満の。さらに、化合物は、ＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約１μＭ未満の。さらにさらなる態様では、化合物はＩＣを伴うＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す５０歳約０．５μＭ未満の。
【00473】
さらなる態様において、チロシンキナーゼの阻害は癌の治療に関連する。
１０．化合物の使用
【00474】
一態様において、本発明は、開示された化合物または開示された方法の製品の使用に関する。
【00475】
さらなる態様において、使用は、哺乳動物における障害の治療のための医薬の製造に関する。さらにさらなる態様において、この障害はメル・チロシン・キナーゼ機能障害に関連している。さらにさらなる態様において、この障害はチロシンキナーゼ機能障害に関連している。
【00476】
さらなる態様において、本発明は、免疫刺激療法における開示された化合物または開示された方法の産物の使用に関する。
【00477】
さらなる態様において、本発明は、免疫調節療法における開示された化合物または開示された方法の産物の使用に関する。
【00478】
さらなる態様において、使用は、哺乳動物における感染症の治療のための医薬の製造に関する。さらにさらなる態様では、感染はメルチロシンキナーゼ機能障害に関連している。さらにさらなる態様では、感染はチロシンキナーゼ機能障害に関連している。
【00479】
また、開示された化合物および製品の使用も提供される。一態様において、本発明は、少なくとも１つの開示された化合物の使用に関する。または薬学的に許容される塩、水和物、ソルベート、または多形。さらなる態様において、使用される化合物は、開示された製造方法の産物である。
【00480】
さらなる態様において、使用は、開示された化合物または開示された方法の製品の治療的に有効な量を含む医薬組成物を調製するためのプロセスに関して、または薬学的に許容可能な塩、ソルベート、またはまたはその多形は、医薬として使用する。
【00481】
さらなる態様において、使用は、開示された化合物または開示された方法の製品の治療的に有効な量を含む医薬組成物を調製するためのプロセスに関して、または薬学的に許容可能な塩、ソルベート、またはまたはその多形は、薬学的に許容される担体が、開示された製造方法の化合物または製品の治療的有効量と密接に混合される。
【00482】
開示された用途は、開示された化合物、開示された製造方法の製品、方法、組成物、およびキットに関連して使用することができることが理解される。
１１．医薬品の製造
【00483】
一態様において、本発明は、対象における障害を治療するための医薬の製造方法に関する、開示された化合物または開示された方法の有効量を薬学的に許容可能な方法と組み合わせることを含む方法キャリアまたは希釈剤。
【00484】
一態様において、本発明は、対象における感染症を治療するための医薬の製造方法に関する、開示された化合物または開示された方法の有効量を薬学的に含む方法許容されるキャリアまたは希釈剤。
【00485】
これらの用途に関して、本方法は、動物、特に哺乳動物、特にヒトへの投与を含み、ＭｅｒＴＫおよび／またはＴｙｒｏ３ＴＫの阻害に有効な化合物の治療有効量を含む。動物、特にヒトに投与される用量は、本発明の文脈において、合理的な時間枠にわたって動物における治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。本技術を第一に考える者は、投与量が動物の状態および動物の体重を含む様々な要因に依存することを認識する。
【00486】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の総量は、好ましくはマウスの約１０ｍｇ／ｋｇと約１０００ｍｇ／ｋｇの体重の間、および約１００ｍｇ／ｋｇと約５００ｍｇ／ｋｇの体重の間である。、より好ましくは、１日用量あたりのヒトのための体重の約４００ｍｇ／ｋｇと２００ｍｇ／ｋｇの間。この総量は、典型的には、必ずしも、約２４ヶ月間１日約１回〜約３回の期間にわたって一連の小用量として投与され、好ましくは約１２ヶ月間１日２回の期間にわたって投与される。
【00487】
用量の大きさはまた、経路、投与のタイミングおよび頻度、ならびに化合物の投与および所望の生理的効果に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質および程度によって決定される。様々な状態または疾患状態、特に慢性的な状態または疾患状態が、複数の投与を伴う長期治療を必要とする可能性があることが、技術の一つによって理解されるであろう。
【00488】
したがって、一態様において、本発明は、開示された化合物または開示された製造方法の産物、または薬学的に許容される塩、ソルベート、または多形を組み合わせた医薬の製造に関する。許容されるキャリアまたは希釈剤。
１２．キット
【00489】
一態様において、開示されているのは、クレーム１の少なくとも１つの化合物および１つ以上の化合物を含むキットである：（ａ）メルチロシンキナーゼ活性を増加することが知られている少なくとも１つの薬剤。（ｂ）チロ３チロシンキナーゼ活性を増加することが知られている少なくとも１つの薬剤；（ｃ）制御不能な細胞増殖の障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤；（ｄ）少なくとも１つの抗菌剤；（ｅ）少なくとも１つの抗ウイルス剤；（ｆ）メルチロシンキナーゼ機能障害に関連する障害を治療するための指示；（ｇ）チロシンキナーゼ機能障害に関連する障害を治療するための指示；（ｈ）制御されていない細胞増殖の障害を治療するための指示；または（ｉ）感染症を治療するための指示。
【00490】
さらなる態様では、障害は感染症である。さらにさらなる態様では、この疾患はウイルス感染である。ウイルス感染の例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、水痘、感染性単核球症、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性ウイルスが挙される。肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパリンフルエンザウイルス１型、パリンフルエンザウイルス２型、パリンフルエンザウイルス３型、呼吸器同期ウイルス、ウイルス性肺炎、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、そしてジカ。さらにさらなる態様では、感染は細菌感染である。細菌感染の例としては、これらに限定されないが、これらに限定されない。結核，Ｍ．ボビス，Ｍ．ボビスひずみＢＣＧ、ＢＣＧサブストレイン，Ｍ．アビウム，Ｍ．細胞内，Ｍ．アフリカン、Ｍ．カンサジ、Ｍ．マリナム、Ｍ．潰瘍、Ｍ．アビウム亜種パラ結核，ノカルディア小惑星他ノカルディア種レジオネラ 気球他レジオネラ種サルモネラチフチ他サルモネラ種、シゲラ種、エルシニア害虫、パステウレラ血化症、パステウレラ・ムルトシダ、他パステウレラ種、アクチノバチルス・プロペラ肺炎、リステリア単球遺伝子、リステリア・イヴァノヴィイ、ブルセラ・アスタメウス、他ブルセラ種カウドリア・ルミナンティウム，クラミジア肺炎，クラミジア・トラコマティス，クラミジア・プシタチ，コクシエラ・バーネッティ他リケッチア種エールリチア種黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、表皮、連鎖球菌肺炎、連鎖球菌のピョーゼ、ストレプトコッカス・アガラクシア、バチルス・アンスラシス、エシェリヒア・コリ、ビブリオ・コレラ、カンピロバクター種、ネイセリア髄膜炎、ネイゼリア淋病、シュードモナス・エルギノーサ、他シュードモナス種血友病インフルエンザ，ヘモフィラス・デュクレイイ他血友病種、クロストリジウム・テタニ、他クロストリジウム種、エルシニア・エンテロリティカそして他エルシニア種．さらにさらなる態様において、組成物はさらに、細菌感染のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１つの薬剤を含む。
【00491】
さらなる態様において、障害は血栓性障害または凝固障害である。血栓性障害の例としては、限定されないが、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、および脳卒中が挙げられる。
【00492】
さらなる態様において、この障害は、制御不能な細胞増殖の障害である。さらにさらなる態様では、制御されていない細胞増殖の障害は癌である。癌の例としては、これらに限定されないが、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍が挙まれる。一態様では、癌は、消化管の癌から選択される癌であり、血液学的、結腸、直腸、肝臓、腫瘍、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、肝臓および皮膚から選択することができる。さらなる態様では、癌は白血病および消化管間質腫瘍から選択される。
【00493】
さらなる態様において、制御されていない細胞増殖の障害を治療することが知られている薬剤は、化学療法剤である。化学療法剤の例としては、これらに限定されないが、これらに限定されない。ブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、カルボプラチンなどのアルキル化剤；コルチシン、ビンブラスチン、パクリ
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ーゼＩカントテシンやトポテカンなどの阻害剤；トポイソムラーゼＩＩ阻害剤、ドキソルビシンおよびエトポシド；５−アザシチジン、５−フルオロウラシルおよびメトトレキサートなどのＲＮＡ／ＤＮＡアンタイムタボライト；５−フルオロ−２′−デオキシウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、カペシタビン、チオグアニンなどのＤＮＡア
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ファラン、クロラムブシル、シクロホサミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エキルビシン、アクルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロンなどの他の既知の化学療法薬フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、アラノシン。
【00494】
さらなる態様では、抗菌剤は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキシン、ジクロキシンカルベニシリン、チカルシリン、メジオシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セパロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファロキシン、セフロキシン、セフロキジル、セフロキジル、セフロム、セフロリジン、セフロキシリン、セフロシリン、セフロキシン、セフロキシリン、セフロシリン、セフロシリン、セフロシリン、セフロシリンセフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフタジゾン、セフタジジム、セフィクシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフフィロメ、セフェピム、アストレナム、ゲンタマイシン、クロロキイン、セチルピリジニ、ウシジニペフロキサシン，エノキサシン，ロロキサシン、レブロフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメロキサシン、フラロキサシン、グレパロキサシン、スパルフロキサシン、トロファロキサシン、クリナフロキサシン、ガロワキシン、サトロキサシンパズフロキサシン，パラアミノベンゾイン酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファトキサゾール、スルファタリジン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチノマイシン、スペクチノマイシン、シメミンテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、リファンピシン（リファンパンチンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファシニマリシン、リンコミンテイコプラニン、キヌクリスチン、ダフロプリシン、リネゾリド、ポリミキシン、コリストンシン、コリマイシン、トリメトプリム、バシトラシン、トリクロサン、アスコルビリンステアリン、オレオイルサルコシン、ジオチルスルホスシン、ビダラビン、ホスホノマイシン。
【00495】
さらなる態様において、抗ウイルス剤は、アセマンナン、アシクロビル、アシクロビルナトリウムから選択され、アダマンダナミン，アデフォビル，アデニン・アラビノシド，アロブジン，アルビセプトスドトックス，アマンタジン塩酸塩，アラノチン，アリルドン，アテビルジンメシル酸，アヴリジン，シドフォビル，シパミンリン，シタラピン塩酸塩，ＢＭＳ８０６，Ｃ３１Ｇ，カルゲイン，セルロース硫酸，シウロジネメシレート、デシクロビル、デキストリン２−硫酸塩、ジダノシン、ディソキサリル、ドルテグラビル，エドキシュジン、エンビラデン、エンビロジメ、エトラビリン、ファムシクロビル、ファモチン塩酸塩、フィアシタビン、フィアルリジン、フォサリレート、フォスカルネットナトリウム、ホスホネットナトリウム、ＦＴＣ、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ＧＳＫ１２６５７４４，９−２−ヒドロキシエトキシメチルグアニン、イバリズマブ、イドキシリジン，インターフェロン，５−ヨウド−２′−デオキシウリジン，ＩＱＰ−０５２８，ケトキサル、ラミブジン、ロベカル、マラビロック、メモピロダビル、ペンシクロビル、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン塩酸塩、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、サキナビルメシル酸、ＳＣＨ−Ｃ、ＳＣＨ−Ｄ、ソマンタジン塩酸塩、ソリブジン、スタトロン、スタトロン、スタムジン、Ｔ２０、チロネ塩酸塩、１２０、チロネ塩酸塩１２５，トリフルオロチミジン、テノフォビル、テノフォビルアレフェナミド、テノフォビルジソプロキシルフマレート、テノフォビルジソプロキシルフマレート、テノフォビル、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７、ＵＫ−８５７、バラシクロビル、バラシクロビル塩酸塩、ビダバビン、ビダバビン、ビダバシンリンザルシタベネ、ジドブジン、ジンビロキシム。
【00496】
さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの薬剤が共製剤化される。さらなる態様では、少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの薬剤が共パッケージされる。
【00497】
キットは、化合物および／または製品を共同パッケージ化、共同製剤化、および／または他のコンポーネントと共に提供することもできます。例えば、製薬メーカー、医薬品再販業者、医師、配合店、または薬剤師は、開示された化合物および／または製品および患者に送達するための別の成分を含むキットを提供することができる。
【00498】
開示されたキットは、開示された化合物、製品、および医薬組成物から調製することができることが理解される。また、開示されたキットは、開示された使用方法に関連して採用することができることも理解される。
【00499】
前述の説明は、開示を示し、説明する。さらに、開示は好ましい側面のみを示し、説明しますが、前述のように、他の様々な組み合わせ、変更、および環境で使用することができ、内で変更または変更が可能であることを理解する必要があります。ここに現表される発明概念の範囲は、上記の教示および／または関連する技術の技術または知識に見合う。上記に記載されている側面は、申請者によって知られている最良のモードをさらに説明し、そのような、または他の側面で開示を利用することを可能にすることを意図している。その使用。従って、説明は、本明細書に開示される形態に本発明を限定するものではない。また、付加された請求が代替的な側面を含むように解釈されることを意図する。
【00500】
本明細書に引用されているすべての出版物および特許出願は、本明細書に参照によって組み込まれ、また、すべての目的において、個々の出版物または特許出願が具体的かつ個別に組み込まれることが示されたかのように、参照。本開示と本明細書に組み込まれた出版物または特許出願との間に矛盾が生じた場合には、本開示管理を行う。
Ｆ．例
【00501】
以下の製剤および実施例は、本発明をより明確に理解し、実践するために、本技術分野の熟練者を可能にする。それらは、発明の範囲を制限するものとしてではなく、単に例示的かつ代表的なものであると考えるべきである。
１３．一般的な実験方法
【00502】
すべての溶媒は、シグマ・アルドリッヒ（無水グレード）、ＶＷＲインターナショナル、またはフィッシャーサイエンティフィックから購入しました。すべての非水性反応は、窒素またはアルゴンの雰囲気下で、火炎乾燥またはオーブン乾燥丸底フラスコで行った。反応温度は、温度電対温度計とアナログホットプレート攪拌機を用いて制御した。反応は、特に断りのない限り、室温（ｒ．ｔ．、約２３℃）で行った。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＥ．メルクシリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行い、ＵＶ、セリックアンモニウムモリブデート、過マンガン酸カリウム、アニサルデヒド染色を用いて可視化した。収率は、単離された、分光的に純粋な化合物として報告された。
【00503】
１Ｈ ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚ分光計に記録され、過量化された溶媒信号に対して報告される。データの対象１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重性（ｓ＝シングルト、ｄ＝ダブルト、ｔ＝トリプレット、ｄｄ＝ダブルトの二重、ｄｔ＝トリプレットの二重、ｑ＝カルテット、ｍ＝多重、ｂｒ＝広い、アプリ＝明らかな）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分）と積分性が報告されます。ＬＣ／ＭＳを行い、アジレント・テクノロジーズ６１１０四重極計器に記録しました。
１４．化学実験
ｆ．アミンの一般的な合成
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（ｉ）一般的なパラジウム結合手順
【00504】
の混合物（１Ｒ、４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（３．３０グラム、１０．０ミリモル）（Ｓ）−ペンタン−２−アミン（３．４８グラム、４０．０ミリモル）、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０．０ミリモル）、およびＮ，Ｎ−ジソプロプチラミン（６．９７ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）私ＰｒＯＨ（８０ｍＬ）を１２０で加熱した℃は３日間。反応混合物を室温まで冷却し、還元圧力下で溶媒を除去した。残渣は、目的の製品を余裕を持たせたＩＳＣＯシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製した（１Ｓ、４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作りますを淡黄色の固体として（２．８２ｇ、７４％）。ハライド（３８１ｍｇ，１．０ミリモル，１．０等気，Ｐｄ（ＰｈＰｈ３）４（５８ｍｇ，０．０５ミリモル，０．０５等許し），３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ボロニック酸、ピナコールエステル（６１８ｍｇ、２．０ミリモル、２．０エクイエフ）および炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ミリモル、３．０エクイエフ）をダイオキシンとの混合物中にＨ２Ｏ（４：１，１０ｍＬ）を９０で加熱しました。℃は２時間のマイクロ波放射の下で。反応混合物を室温まで冷却し、還元圧力下で溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯシステムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の製品を得た。
ａ．デルト−ブチル４−（７−（１Ｒ、４Ｓ）−４−ヒドロキシシ クロヘキシル）−２−（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ） −７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）−３， ６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）カルボキシレート
[この文献は図面を表示できません]
【00505】
淡黄色固体（３５０ｍｇ，７２％収率）．
（ｉｉ）一般的な保護解除手順
【00506】
メタノール（２．０ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミン（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０等）の溶液に、室温で塩化水素溶液（ダイオキサンで４Ｍ、２．０ｍＬ、１１．１等）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、これ以上精製することなく次の工程で使用した粗製品を提供した。
ｇ．一般的な手順Ａ
[この文献は図面を表示できません]
（ｉｉ）一般的なカップリング手順
【00507】
アミンの溶液に（７１ｍｇ，０．１８５ｍｏｌ，１．０等衡）とＮ，Ｎ−ジクロロメタン（１０ｍＬ）でジソプロプチラミン（０．２ｍＬ）−７８℃をテトラヒドロ−２を添加したＨ−ｐｙｒａｎ−４−塩化スルホニル（３４ｍｇ，０．１８５ミリモル，１．０等価）。反応液を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。溶媒の蒸発時に、残渣をＨＰＬＣにより精製し、所望の製品を得た。
ａ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミ ノ）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ＰＹＲＡＮ−４−イル） スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘ キサン−１−作ります
[この文献は図面を表示できません]
【00508】
淡黄色固体（７８ｍｇ，７８％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５２（クイント，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２３〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１〜４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０４−３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ、８Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４６−３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ）、８．４０（ｍ）、１．１．４０（ｍ）、１．３ＨＪ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５３２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｉｉｉ）一般的な水素化手順
【00509】
ＭｅＯＨにおける炭素上のアルケン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びパラジウムの懸濁液（１０％Ｐｄベース、５０ｍｇ）を室温で水素雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物を余裕を持たせた。
ａ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル） スルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（（（（（Ｓ）ペンタン− ２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７− イル）シクロアン（１）
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【00510】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１８−３．０２（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（３０）、１．３０（３Ｈ）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５４７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（１− （テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）スルホニル）ピペリジン− ４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シク ロ
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【00511】
白い固体（４３ｍｇ，７８％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５７（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，３Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ、１０．００）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、３Ｈ）、３．１４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、１．８５−１．４０（１０Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、３Ｈ）、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５３４．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．（１Ｓ，４Ｒ−４−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（１− （ピペリジン−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ −ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１ −作ります（３）
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【00512】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９４−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．２０−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、１０Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、８）、１．８０−１．４０（ｍ）、１．８０−１．４０（ｍ）、８．００（１Ｈ）、３．８０−１．４０（ｍ）、３．４０Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５３３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−（２−メトキシエチル）スルホニ ル）ピペリジン−４−イル）−２−（（（（（Ｓ）ペンタン−２−イ ル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル） シクロヘキサン−１−作ります
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【00513】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０５−２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５０８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン− ４−イル）−２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（２ ，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作りま す（５）
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【00514】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８７−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．１５−１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ、８．４０）、１．８５−１．４０（ｍ）、８．４０（１Ｈ）、３．８５−１．４０（ｍ）、１．８０−１．４０（ｍ）、１．８５−１．４０（ｍ）、１．８０（８Ｈ）、３．８５−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．８４（ｍ、５Ｈ）、２．１５−１．９３（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ）、８．４０（ｍ）、１．８０（８Ｈ）、３．８５−１．４０（ｍ）、１．８０（１ＨＪ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４６４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｈ．一般的な手順Ｂ
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（ｉ）一般的な水素化手順
【00515】
ＭｅＯＨのアルケン（３８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びパラジウムの懸濁液（１０％Ｐｄベース、５０ｍｇ）を室温で水素バルーン下で一晩撹拌した。得られた混合物は、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒は、原油を提供するために減圧下で除去された（１Ｓ、４Ｒ）−４−（２−（（Ｓ−ペンタン−２−イル）アミノ）−５−（ピメリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作りますは、さらなる精製なしで次の工程で使用した。
（ｉｉ）一般的なカップリング手順
【00516】
粗アミンの溶液（３０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、１．０エクイエフ）、１−メチルピペリジン−４−カルボキシリン酸（１２ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、１．０エクイエフ）、ＨＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ミリモル、２．０同値）およびＮ，Ｎ−ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のジソプロプチラミン（０．１ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。溶媒の蒸発時に、残渣をＨＰＬＣにより精製し、所望の製品を得た。
ａ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピメ リジン−４−イル）メタネ（８）
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【00517】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ、１２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、８）、１．７０−１．４０（ｍ）、８．４０（１Ｈ）、３．７０−１．４０（ｍ）、３．４０（１Ｈ）、３．７０−１．４０（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．４０（ｍ）、３．３ＨＪ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂ．１−（７−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３ −Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メト キシプロパン−１−１−１
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【00518】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．７３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４７２．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（テト ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノン（１０）
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【00519】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ、１２）、１２．４０（１２）、１２．ｄＪ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４９８．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（１− メチルピプリジン−４−イル）メタネ（１１）
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【00520】
白い固体（３０ｍｇ，９０％収率）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０２（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．７３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（３０）、１．３０（３Ｈ）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５１１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅ．（１Ｒ，４Ｒ）−４−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（ブチルアミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン −１−作ります（１２）
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【00521】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．５５（ｍ，１Ｈ）、４．５９〜４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．１１〜４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７２〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，２５）、２．１５〜２．０６（ｍ，２．０５）、２．１５〜２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３４〜２．２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，２５．０５）、２．１５〜２．４４（１Ｈ）、２．３４〜２．２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．０６（ｍ，２５）、２．２５，４Ｈ），１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ３９８．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆ．アゼチジン−３−イル（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシク ロヘキシル−２−（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（２， ３−Ｄ］ピリジン−５−イル）ピリジン−１−イルメタン（１３ ）
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【00522】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．６７−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２３（ｍ，４Ｈ）４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，８．７．ｈ），、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４７０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｇ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（１− メチルアゼチジン−３−イル）メタネ（１４）
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【00523】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．４．４１（ｍ，４Ｈ），４．２６−４．０１（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９７−２．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１５−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．７２−１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．７２−１．３９（ｍ、８Ｈ）、３．３０Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４８４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｈ．７−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−５−（１−プ ロリルピプリジン−４−イル）−７Ｈ−ピリミジン［２， ３−Ｄ］ピリミジン（１５）
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【00524】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．５７（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８７（ｍ，１−２７）、２．９７〜２．８７（２７．ｍ）、２．９７〜２．８７（２Ｈ）、３．４０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８７（２７．ｍ）、２．４．４７〜２．６５（２Ｈ）、３．５０〜３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９７〜２．８７（２７）、２．４７〜２．４５、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．７０〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４８３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｉ．７−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシクロヘキシル−５−（１− （メチルプロリル）ピメリジン−４−イル）−２−（（（（（Ｓ ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロロ［２，３−Ｄ ］ピリミジン（１６）
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【00525】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．００−２．８７（ｍ、４Ｈ）、２．７５−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．３０〜１．９０（ｍ、１２．７０）、１２．７０、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｊ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピロ リジン−３−イル）メタネ（１７）
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【00526】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ）３．７７〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９８〜２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、９．９０）、１．７５（１Ｈ）、２．２０〜１．９０（１Ｈ）、２．２０〜１．９０（１Ｈ）、３．４０〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．００（ｍ、１Ｈ）、２．４５〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２０〜１．９０（１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９０（１Ｈ）、２．２０〜１．９０（１Ｈ）、２．２０〜１、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４８３．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｋ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（１− メチルロリジン−３−イル）メタネ（１８）
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【00527】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６８−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０５（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．６５（ｍ、５Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．４０（ｍ、８．４０）、１．７５−１．４０（ｍ、８．４０）、３．２５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．４０（ｍ、８．４０）、３．７５−１．４０（ｍ）、８．４０（１Ｈ）、３．２５−２．９５（ｍ、６Ｈ）、２．７０−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．３０−１．９０（ｍ、９Ｈ）、１．７５−１．４０（ｍ、８．４０）、１．７５−１．４０（ｍ）、８．ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｌ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（Ｓ） −ピメリジン−２−イル）メタネ（１９）
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【00528】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．８５（ｍ、１１Ｈ）、１．８０〜１．４０（１１Ｈ）、１．８０〜１．４０（１．１Ｈ）、１．８０〜１．４０（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（ｍ）、１．１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｍ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（Ｒ） −ピメリジン−２−イル）メタネ（２０）
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【00529】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．６５−４．３０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９５〜２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．８５（ｍ、１１Ｈ）、１．８０〜１．４０（１１Ｈ）、１．８０〜１．４０（１．１Ｈ）、１．８０〜１．４０（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（１Ｈ）、１．８０〜１．４５（ｍ）、１．１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｎ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（１− メチルピプリジン−２−イル）メタネ（２１）
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【00530】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜１．９０（ｍ、１．１１）、１．８５、１１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５１１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｏ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（Ｓ） −１−メチルピプリジン−２−イル）メタネ（２２）
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【00531】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、４．０７〜３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９７〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜１．９０（ｍ、１．１１）、１．８５、１１Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５１１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｐ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（Ｒ） −ピメリジン−３−イル）メタネ（２３）
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【00532】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．４０（ｍ、２０）、１．２０〜１．４０（ｍ、２０．４０）、１．２０〜１．４０（ｍ、２０．４０）、３．２０〜１．４０（ｍ、２０）、３．２０〜１．４０（ｍ）、１．２０（１Ｈ）、３．２０〜１．４０（ｍ）、１．２０（１Ｈ）、３．２０〜１．４０（ｍ、２０）、３．３０Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｑ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（（Ｓ ）−ピメリジン−３−イル）メタネ（２４）
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【00533】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ、４Ｈ）、３．１０〜３．００（ｍ、２Ｈ）、２．９０〜２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．４０（ｍ、２０）、１．２０〜１．４０（ｍ、２０．４０）、１．２０〜１．４０（ｍ、２０．４０）、３．２０〜１．４０（ｍ、２０）、３．２０〜１．４０（ｍ）、１．２０（１Ｈ）、３．２０〜１．４０（ｍ）、１．２０（１Ｈ）、３．２０〜１．４０（ｍ、２０）、３．３０Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｒ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２−（ （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（１− メチルピプリジン−３−イル）メタネ（２５）
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【00534】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．７５（ｍ、７Ｈ）、２．２０〜１．４０（ｍ、２０）、１．２０〜１．４５（ｍ、２０．４０）、３．２０〜１．４５（ｍ）、１．２０（１Ｈ）、３．２０〜１．４５（ｍ、２０）、３．２０〜１．４５（ｍ、２０）、３．２０〜１．４５（ｍ、２０．４５）、３．２０〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜１．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５１１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｓ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（Ｓ） −１−メチルピプリジン−３−イル）メタネ（２６）
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【00535】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．２０〜３．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５〜３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜２．７５（ｍ、７Ｈ）、２．２０〜１．４０（ｍ、２０）、１．２０〜１．４５（ｍ、２０．４０）、３．２０〜１．４５（ｍ）、１．２０（１Ｈ）、３．２０〜１．４５（ｍ、２０）、３．２０〜１．４５（ｍ、２０）、３．２０〜１．４５（ｍ、２０．４５）、３．２０〜１．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２０〜１．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２０．４５（ｍ）、２Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５１１．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリ ジン−４−イル）メタネ（２７）
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【00536】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．８０〜４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５５〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．８０（１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｕ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリ ジン−３−イル）メタネ（２８）
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【00537】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７７−８．６３（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）、４．８０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２２〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ、２．２）、２．２０〜２．２、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｖ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（ピリ ジン−２−イル）メタネ（２９）
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【00538】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４２−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ）、４．８０〜４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ、２．２）、２．２０〜２．２、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９１．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｗ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（フェ ニル）メタノン（３０）
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【00539】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８．８）、８．５、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｘ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（４− メトキシフェニル）メタノン（３１）
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【00540】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１４〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１２（ｍ）、２．２０〜１２（ｍ）、２．２０〜１０（ｍ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．１４〜３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１２（ｍ）、２．２０〜１０（ｍ）、２．２０〜１０．１０（ｍ，１Ｈ）、、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５２０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｙ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（３− メトキシフェニル）メタノン（３２）
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【00541】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３５〜３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１０、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５２０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｚ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル−２− （（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（２− メトキシフェニル）メタノン（３３）
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【00542】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．００（ｍ，２Ｈ）、４．８５〜４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．５５〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．３０〜２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜１２（１Ｈ）。、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５２０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ａａ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５− イル）ピペリジン−１−イルメタネ（３４）
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【00543】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５−８０、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５１９．３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂｂ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシ ル−２−（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（２−メチルピリジン−４−イル） メタネ（３５）
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【00544】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ５０５．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｃｃ．（１−（２−フルオロエチル）ピメリジン−４−イ ル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロ ヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル） アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン− ５−イル）ピペリジン−１−イルメタネ（３６）
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【00545】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．９３−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ、２Ｈ）、３．７４−３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ、１２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、８）、１．７０−１．４０（ｍ）、８．４０（１．４Ｈ）、３．７０−１．４０（ｍ）、１．７０−１．４０（ｍ）、８．４０（ｍ）、３．７４−３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８５−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．８５（ｍ、１２Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、８）、１．３０Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５４３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄｄ．（４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロピル）ア ミノ（（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル） −７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピ ペリジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタネ（４ ２）
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【00546】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｄ３Ｏｄ）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝２７．１、１５．４、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｔ、Ｊ＝２３．６、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．７５（ｄｔ、Ｊ＝２３．３、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４〜１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ、０．８５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。さんｍ／ｚ４８９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｅｅ．（４−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル）− ７−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）− ７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピリジン−４−イル）メタネ（４３ ）
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【00547】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｔ、Ｊ＝１１．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝２７．１、１５．４、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｔ、Ｊ＝２３．６、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｄｄ、Ｊ＝６．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１〜１．８５（ｍ，８Ｈ）、１．７５（ｄｔ、Ｊ＝２３．３、１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４〜１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７、６．６Ｈｚ、１Ｈ、０．８５−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。さんｍ／ｚ４８９．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｆｆ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロピル） アミノ（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシクロヘキ シル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン− ５−イル）ピペリジン−１−イルメタン
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【00548】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１０．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３８−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）２．５０（ｄｔ、Ｊ＝６．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ、２．２３−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ、０．８４−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。さんｍ／ｚ５１７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｇｇ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル） アミノ（１Ｒ，４Ｒ−４−ヒドロキシクロヘキシ ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５ −イル）ピペリジン−１−イルメタン（５６）
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【00549】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃｄ３Ｏｄ）δ８．６４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．１、１０．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）３．３８−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，６Ｈ）２．５０（ｄｔ、Ｊ＝６．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ、２．２３−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ、０．８４−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４、６．１Ｈｚ、１Ｈ）。さんｍ／ｚ５１７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｈｈ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（チアゾール−２−イル）メタネ（ ５７）
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【00550】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４．４０（ｍ）、１．１．４０（１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｉｉ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（チアゾール−４−イル）メタネ（ ５８）
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【00551】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．３５〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｊｊ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（チアゾール−５−イル）メタネ（ ５９）
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【00552】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．９０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｋｋ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（１Ｈ−ピロル−２−イル）メタノ ン（６０）
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【00553】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．２０−６．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７０〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８．８）、１．８、８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４７９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｌｌ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（１Ｈ−ピロル−３−イル）メタノ ン（６１）
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【00554】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６６〜４．４０（ｍ、３Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８．４０）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．８５〜１．４０（１Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４．４０（ｍ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、１．８５〜１．４５（ｍ）、１．４５（１Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４７９．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｍｍ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（１Ｈ−イミダゾール−２−イル） メタノン（６２）
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【00555】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ）、４．７５〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．８０（１Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．２０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２０〜１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、１．８５〜１．４０（ｍ）、１．４０（１Ｈ）、４．２０〜４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７５〜３．６Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４８０．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｎｎ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピリダジン−３−イル）メタネ（ ６３）
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【00556】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．８３−４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，４．１８−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ、８）、１．８８−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（１Ｈ）、１．２９−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ）、１．２９（１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．４０（ｍ）、８．４０（ｍ）、１．２９（１Ｈ）、１．２９Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｏｏ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピリダジン−４−イル）メタネ（ ６４）
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【00557】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．４５−９．３５（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．７７−４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．１８−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８２−１．４０（ｍ、８）、１．８２−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（２Ｈ）、１．８２−１．４０（ｍ）、２．２．ｄＪ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｐｐ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピリミジン−２−イル）メタネ（ ６５）
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【00558】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８０〜４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．８２−１．４０（ｍ、８）、１．８２−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（２Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．１７−１．８７（ｍ、８Ｈ）、１．８２−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（２Ｈ）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｑｑ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピリミジン−４−イル）メタネ（ ６６）
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【00559】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．９４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．４Ｈｚ、１Ｈ、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ、８）、１．８３−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（１Ｈ）、１．２３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ）、１．２９（１Ｈ）、１．２３−１．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ）、８．２（１Ｈ）、１．２９Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｒｒ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピリミジン−５−イル）メタネ（ ６７）
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【00560】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，２Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１５−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、８）、１．８０−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（２Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ）、１．２９（２Ｈ）、３．４３−３．３１（ｍ、１Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２９（２Ｈ）、１．８０−１．４０（ｍ）、１．２９（２Ｈ）、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｓｓ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（ピラジン−２−イル）メタネ（６ ８）
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【00561】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４−８．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５２〜４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．２０〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ、８）、１．８３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ、８．４０）、１．２３−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．８３−１．４０（ｍ）、８．２９（１Ｈ）、１．２９Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；さんｍ／ｚ４９２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｔ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（２− （２−エチルブチル）アミノ）−７−（１Ｒ，４Ｒ）− ４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル ）メタノン（６９）
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【00562】
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４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）３．３９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．２０〜２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．０４〜１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．８１〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６５〜１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．５４〜１．３９（ｍ、６Ｈ）、０．９９（ｔ）Ｊ＝７．４Ｈｚ、６Ｈ）。さんｍ／ｚ５３３．４０の［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｕｕ．（４−（２−（ブチルアミノ）−７−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒド ロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジ ン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（２，６−ジメチルピリ ジン−４−イル）メタネ（７０）
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【00563】
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４．７７−４．６９（ｍ，１Ｈ）４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．１８−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．５５〜１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ５０５．４０年［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｖｖ．（３，５−ジメチルフェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒ ドロキシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イ ル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５−イ ル）ピペリジン−１−イルメタノン（７１）
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【00564】
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７．０２（ｓ，２Ｈ），４．７７−４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ），２．１９−１．９０（８Ｈ），、１．７７−１．３８（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．さんｍ／ｚ５１８．４０円［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｗｗ．（４−（２−（２−シクロプロピレチル）アミノ−７− （１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシクロヘキシル）−７Ｈ −ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリ ジン−１−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イ ル）メタネ（７２）
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【00565】
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４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ，４．５７−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０６−１．９２（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．３９（ｍ，４Ｈ），０．８６−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４３（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）。さんｍ／ｚ５１７．４０の［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｘｘ．（４−（２−（ベンシラミノ）−７−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒド ロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジ ン−５−イル）ピペリジン−１−イル）（２，６−ジメチルピリ ジン−４−イル）メタネ（７３）
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【00566】
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７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１２．６、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）４．７６−４．６３（ｍ，３Ｈ）４．４７−４．３７（ｍ，１Ｈ）３．６９−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．１７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．０１〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ，２Ｈ）。さんｍ／ｚ５３９．３０の［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｙｙ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５ −イル）ピペリジン−１−イルメタノン（７４）
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【00567】
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Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）７．２７（ｓ，２Ｈ），５．１５−５．０５（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．６７（ｍ，１Ｈ）４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．００（ｍ， ２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．１６−１．６６（ｍ，１０Ｈ）、１．６３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ、２Ｈ）。さんｍ／ｚ５５３．３５の［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｚｚ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチ ル）アミノ（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシクロ ヘキシル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン −５−イル）ピペリジン−１−イルメタン（７５ ）
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【00568】
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５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）５．１２−５．０７（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ，４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．１４−１．７０ｍ，１．１２Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２〜１．４０（ｍ、２Ｈ）。さんｍ／ｚ５７１．３５の［Ｍ＋Ｈ］＋．
ａａａ．（４−（（シクロヘキシルメチル）アミノ （１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシクロヘキ シル−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミ ジン−５−イル）ピペリジン−１−イル） （２，６−ジメチルピリジン−４−イル） メタネ（７６）
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【00569】
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４．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ、３．１６−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．９０−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．５７−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１３（さんｍ／ｚ５４歳５．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｂｂｂ．（４−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イ ル）−７−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシクロヘキシル）− ７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル−１−イル ）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタネ（７７）
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【00570】
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３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）４．４９−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ）３．０６−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．７７（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１２．４Ｈｚ，１．４Ｈ）、Ｊ＝１５．７、７．９Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６５．３０．
ｃｃｃ．（４−（（（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１− イル）−７−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル−１− イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタネ（７８ ）
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【00571】
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３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４Ｈ、３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ）３．０５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．１９−１．８７（ｍ，１０歳Ｈ）、１．８２〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．５３〜１．４１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５６５．３５
ｄｄｄ．（４−（ジメチルミノ）フェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）− ４−ヒドロキシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン −２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジ ン−５−イル）ピペリジン−１−イルメタノン（７９）
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【00572】
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７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．５３−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３．９Ｈ）、３．１６〜３．０４（ｍ，２Ｈ）２．１６−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３３．４０
ｅｅｅ．（３，５−ジメトキシフェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４− ヒドロキシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２− イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５− イル）ピペリジン−１−イルメタノン（８０）
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【00573】
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Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ，４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．７４（ｍ，７Ｈ），３．７３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）３．１１−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．１７−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．４１（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５４９．３５
ｆｆｆ．（３，５−ジフルオロフェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４− ヒドロキシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２− イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５− イル）ピペリジン−１−イルメタノン（８１）
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【00574】
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３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，４．５３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．２０−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．７７−１．３８（１．３８）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２６．３０
ｇｇｇ．（４−アミノフェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロ キシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル ）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５−イ ル）ピペリジン−１−イルメタノン（８２）
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【00575】
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１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，４．５４−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．００（ｍ，５Ｈ），２．１７−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．７６−１．３８（１．３８）Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０４．３５
ｈｈｈ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（４−（メチルミノ）フェニル）メ タノン（８３）
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【00576】
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１Ｈ），７．０８（ｓ，２Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ）４．２１−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．０１（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．１６−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．７８−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）用［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ３０歳Ｈ４２歳Ｎ６Ｏ２＋）：カルド。ｍ／ｚ５１９．３４；発見ｍ／ｚ５１９．３５；ＬＣ−ＭＳ：９５％の純度。
ｉｉｉ．（４クロロフェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロ キシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イ ル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５ −イル）ピペリジン−１−イルメタネ（８４）
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【00577】
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（ｄｔ，Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ、７．３２（ｓ，１Ｈ），４．７８−４．６８（ｍ，１Ｈ）４．５３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９６（ｍ，３Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，８，１９，１９．８Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２４．３０年．
ｊｊｊ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル −２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７ Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イル）（４−（メチル）メチル）フェニル （８５）
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【00578】
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７．３２（ｓ、１Ｈ）、４．８０−４．６９（ｍ、１Ｈ）４．５３−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２５（１Ｈ），Ｊ＝２５．８、１３．８Ｈｚ、２Ｈ、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．１９−１．８７（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３２．４０の．
ｋｋｋ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （１Ｒ，４Ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シク ロヘキシル）−２−（（（Ｓ）ペンタン−２−イ ル）アミノ（２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル ）ピペリジン−１−イルメタン（８６）
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【00579】
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（ｓ，１Ｈ），４．７７−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４４（３．４４）Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．１９−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，５Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．８１−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２７−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３２．４０
ｌｌｌ．（４−（ジメチルミノ）メチル）フェニル）（４− （１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル− ２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）− ７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５−イル） ピペリジン−１−イルメタネ（８７）
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【00580】
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７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ、４．８１−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．６３（１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ），３．１７−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．１８−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．７９−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝３Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５４７．４０の．
ｍｍｍ．（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−（ジフルオロメチル）シクロ ヘキシル）−２−（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル） ピペリジン−１−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４ −イル）メタネ（８８）
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【00581】
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５．７３（ｔｄ，Ｊ＝５６．７、４．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．７３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ，３．１６−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，５Ｈ），２．１９−１．８６（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５歳３．３５．
ｎｎｎ．（４−フルオロフェニル）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒド ロキシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イ ル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリジン−５− イル）ピペリジン−１−イルメタノン（８９）
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【00582】
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１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４４（ｍ，１Ｈ）４．２２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．７３−１．４０（ｍ，８Ｈ），１．２９（１．２９），Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０８．３０円．
ｏｏｏ．（４−（（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノサイクロヘキシル） メチル（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ −ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジ ン−１−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル） メタネ（１０２）
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【00583】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２３−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．４３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．１７（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３２．３０
ｐｐｐ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４− （（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシ ル）メチル（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）ア ミノ（２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペ リジン−１−イルメタネ（１０３）
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【00584】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ）４．０３−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｄＨ），２．１８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄＨ），２．１８（ｈ），Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．２４−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３３．３０
ｉ．一般的な手順Ｃ
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【00585】
室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中の粗アミン（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０等衡）の溶液にホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％）とトリアセトキシボロヒド水ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０エクイフ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒の蒸発時に、残渣をＨＰＬＣにより精製し、所望の化合物を余裕を持たせた。
（ｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１，４′−ビピペリジン）−４−イル）−２− （（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イ ル）シクロヘキサン−１−作ります（５１）
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【00586】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，７Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、５．０）、０．０Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４６９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１′−メチル−［１′−ビピペリジン］−４ −イル）−２−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（２，３−Ｄ］ピ リミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（５２）
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【00587】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，３．３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１５−１．９０（ｍ、１０Ｈ）、１．７０−１．４０（ｍ、６Ｈ）、１．３５−１．２５（ｍ、５Ｈ）、０．９（０．９）Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４８３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｉｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ（１−（ ピペリジン−４−イル−イル）ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［ ２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（５ ３）
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【00588】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．４０−１．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、４８）、４．４ＨＪ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４８３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｉｖ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル） ピペリジン−４−イル）−２−（（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ ）−７Ｈ−ピロロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロアン−１ （１）
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【00589】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．００（ｍ、６Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．４０−１．９２（ｍ、１２Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３５−１．２８（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｔ）Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ４９７．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｉｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イ ル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（（（（（Ｓ）ペンタン−２ −イル）アミノ（２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）サイクロ
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【00590】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１．５Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５３（ｍ，４．５Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０５．３０；ｄ．ｒ．＝１：１。
（ｉｖ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル ）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−（（（（Ｓ）−１−フェニルエチ ル）アミノ（７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）（１−１ ）
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【00591】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ，１．４Ｈ，Ｊ＝１１．７、７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）３．９４−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．４６（ｍ，４．５Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１．Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３９．３０．ｄ．ｒ．＝１：１．
（ｖ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４ −イル）−２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ（２，３−Ｄ］ピリ ミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（９２）
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【00592】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３９−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）２．２５−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６〜１．２３（ｍ，６Ｈ）、１．１７〜１．０５（ｍ，２Ｈ）さんｍ／ｚ５１６．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｖｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−（ （（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（９３）
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【00593】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ，３．１７−３．０１（ｍ，３Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６〜１．２８（ｍ，１Ｈ）さんｍ／ｚ４４８．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｖｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル） −２−（（（（Ｓ）−１−フェニレチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２， ３−Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（９４）
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【00594】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３７−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４９（ｍ，３Ｈ、３．２５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．１３Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。さんｍ／ｚ４６２．４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｖｉｉｉ）（４−（１Ｒ，４Ｓ）−４−アミノシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）ペ ンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン −５−イル）ピペリジン−１−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４ −イル）メタネ（９５）
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【00595】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ、３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，６Ｈ），２．２８−２．２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，５Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４（、１．５２−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５１８．３０
（ｉｘ）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（３−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒド ロキシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）− ７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イル ）メタノン（９６）
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【00596】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１１（ｍ，１．５Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．５３（ｍ，４．５Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），２．５５−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５０５．３０．ｄ．ｒ．＝１：１．
（ｘ）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（３−（１Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロ キシシクロヘキシル−２−（（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）−７Ｈ −ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−イルメタネ （９７）
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【00597】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２−８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．０３（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２３（ｍ，１Ｈ，１．４Ｈ，Ｊ＝１１．７、７．７Ｈｚ、０．５Ｈ）３．９４−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．７８−３．４６（ｍ，４．５Ｈ），２．８５−２．７３（ｍ，６Ｈ），２．５２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１．Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３〜１．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５３９．３０．ｄ．ｒ．＝１：１．
（ｘｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ−５−（ ピロリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−７−イ ル）シクロヘキサン−１−作ります（９８）
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【00598】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），４．５７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，３Ｈ），３．５７（ｄｄｄ，３Ｈ）Ｊ＝１１．９、８．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７〜３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．３２（ｍ、１Ｈ、２．５９−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，４，４Ｈ），１．５４−１．４０（ｍ，４Ｈ），Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ３７２．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（ｘｉｉ）（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−（１−メチルピロリジン−３−イル）−２− （（（（（Ｓ）ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３− Ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（９９）
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【00599】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）４．５６−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。さんｍ／ｚ３８６．３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｊ．一般的な手順Ｄ
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（ｉ）一般的なパラジウム結合手順
【00600】
の解決策にトランス−４−（５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−作ります（１ｇ、エタノール中３．０２４ｍｍｏｌ（２３．６７ｇ、３０ｍＬ、５１３．７９４ｍｍｏｌ）及び水（３０．０００ｇ、３０ｍＬ、１．６６５モル）を添加（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−４，４，５−５−テトラリル）（４−４，４，５−５−テトラニル）（４，４，５−５−テトラニル）を添加した。ダイオキシサボロラン−２−イル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（１．０３５ｇ、３．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６４１ｇ、６．０４９ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２７６ｇ，０．３０２ミリモル）システムは脱気され、Ｎによって補充された２３回、加熱９０℃を３時間用酢酸エチルで３回抽出した。有機相を組み合わせて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＩＳＣＯにより精製し、（４−（２−クロロ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタネ（１ｇ，７０．９５％）黄色の固体として。
（ｉｉ）一般的なアミノ化手順
【00601】
（４−（２−クロロ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタネ（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５５ｇ、０．０７４ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）プロパン２−作ります（１．５７１ｇ、２ｍＬ、２６．１５８ｍｍｏｌ）を加え、炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）（粉末）及び４，４−三反蛍−１−アミン（０．０５４ｇ、０．０４９ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物はＮによって吹かれた２その後、密封された管で密封され、１２０で加熱される℃は４日間。水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＩＳＣＯにより精製し、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（７−）トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメタネ（８８ｍｇ，７３．６７％）。
（ｉｉｉ）一般的な水素化手順
【00602】
（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）の溶液に対して（４−（７−）トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ（２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタネ（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）メタノール（７１ｇ、９０ｍＬ、２．２モル）を炭素にパラジウム（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。システムは脱気され、Ｈで満たされた２３回。混合物を１２時間一晩撹拌した。濾過と蒸発は、ＨＰＬＣ（水中０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製された残渣をＴＦＡ塩として精製し、１，４−ジオキサンで４Ｎ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥した（２，６−）ジメチルピリジン−４−イル（４−（７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ（２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピメリジン−１−イル）メタネを黄色固体として（７３ｍｇ，８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ）３．２１−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０５−１．９３（ｍ，７Ｈ），１．８７−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５９ＭＳ（ＥＳＩ）用［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃ２９歳Ｈ３８歳Ｆ３Ｎ６Ｏ２＋）：カルド。ｍ／ｚ５５９．３０；発見ｍ／ｚ５５９．３０；ＬＣ−ＭＳ：９５％の純度。
ａ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（（４−ヒドロ キシブチル）アミノ）−７−（１Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシク ロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イ ル）ピペリジン−１−イル）メタノン（１００）
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【00603】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝１２．０、６．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．４４（ｍ，２Ｈ）ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５２１．３０
ｂ．（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（１Ｒ，４Ｒ）−４− ヒドロキシシクロヘキシル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル） アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−Ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリ ジン−１−イルメタノン（１０１）
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【00604】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），４．７４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，１Ｈ、３．２１〜３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、６Ｈ）、２．４０〜２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．２１〜２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．０５〜１．９３（ｍ、７Ｈ）、１．８７〜１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９〜１．５９（１．５９）。ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚ５５９．３０
ｋ．キラル２−エチルシクロプロパナミンの合成
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（ｉ）の合成（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペント−２−エナミ ド
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【00605】
宛先の解決策（Ｅ）ペント−２−エノイン酸（２．００グラム、２０．０ミリモル、１等価）（Ｓ）−１−フェニルレダナミン（２．４２ｇ、２０．０ミリモル、１等価）５０ｍＬ ＤＣＭで０℃が追加されましたＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２４６ｍｇ，２．００ミリモル，０．１等価），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジミド塩酸塩（４．２０ｇ、２２．０ミリモル、１．１等水Ｎ，Ｎ−ジソプロピルチラミン（３．８０ｍＬ、２２．０ミリモル、１．１等）。反応混合物を０で撹拌した℃を１時間、その後室温に移動し、一晩撹拌した。Ｔ彼の反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨで洗浄した２Ｏ，塩水，Ｎａの上に乾燥２だから４と集中。粗残渣はＩＳＣＯシステムによって精製されたシリカゲル上（ＰＥのＥＡ：０％〜５０％）所望の製品を買う余裕がある（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペント−２−エナミド３（３．２２グラム、７９％）白い固体として。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２８．２、４．０Ｈｚ、５Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄｔ、Ｊ＝１５．３、１．６Ｈｚ、１Ｈ、５．６０（ｓ、１Ｈ）、５．２０〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。
（ｉｖ）の合成（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチ ル）シクロプロパンカルボキサミド／（１Ｓ、２Ｓ）−２−エチル−Ｎ −（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド
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【00606】
の解決策に（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペント−２−エナミド（５００ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１等価）とＰｄ（ＯＡｃ）２（２７．５ｍｇ，０．１２ミリモル，０．０５等）テトラヒドロフランとジエチルエーテル（１：２，１５ｍＬ）で０℃を追加しましたＣＨ２Ｎ２溶液（１０．６ミリモル、４等価、から作りたて１−メチル−１−ニトロスアそしてカリウム水酸化物）３０ｍＬジエチルエーテルで。Ｔ彼の混合物は０で撹拌された℃を０．５ｈにし、室温でさらに０．５時間撹拌した。混合物は、セライトのパッドを通して濾過され、ＩＳＣＯシステムによって精製されたシリカゲル上（ＰＥのＥＡ：０％〜１０％）所望の製品を買う余裕があるｓ：極性が低い（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（１８１ｍｇ，３４％，より多くの極性（１Ｓ、２Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２７０ｍｇ，５１％）白い泡のように。
【00607】
（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣｄＣｌ３）δ７．２６年−７．２２（Ｍ、５Ｈ）、５．７０（ｓ、１Ｈ）、５．０９〜４．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）１．３１−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．８、８．２、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．５０〜０．４３（ｍ、１Ｈ）さんｍ／ｚ２１８の［Ｍ＋Ｈ］＋．
【00608】
（１Ｓ、２Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄｃＬ３）δ７．３８−７．１０（ｍ，５Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），５．１７−４．９７（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．９ＨＺ，３Ｈ）１．３２−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｔ，Ｊ＝８．７、４．４Ｈｚ、１Ｈ、１．０５〜０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．５６〜０．５０（ｍ，１Ｈ）さんｍ／ｚ２１８の［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｌ．（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロパン−１−アミンの合成
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（ｉ）の合成（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシ リン酸
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【00609】
（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．０Ｇ９．２年ｍｍｏｌ，１等価）塩酸に溶解した（３５歳．０ｍＬ）。混合物を５時間逆流するように加熱し、０に冷却した℃．混合物をｐＨ１０〜１２に水酸化ナトリウムのゆっくりと添加して基化した。水相をジエチルエーテル（ｘ２）によって抽出し、有機相を廃棄した。水相を１Ｍ塩酸水性溶液によりｐＨ〜１に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（ｘ３）により抽出した。有機層を組み合わせて塩水で洗浄し、Ｎａの上に乾燥させた２だから４１０〜１５で集中℃は、所望の製品を買う余裕がある（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシリン酸（１．０２からＭｇ９７歳％）．［α］Ｄ２０歳−６１．７歳（Ｃ１．４０、ＣＨＣｌ３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｃｄｃｌ３）δ１．４５−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）１．２４−１．１８（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（ｉｉ）の合成Ｂエンジル（（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロピ ル）カルバメート
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【00610】
の解決策に（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシリン酸（５００ｍｇ，４．４０ミリモル，１等価），トリメチルアミン（７３７）μＬ，５．３０ｍｍｏｌ，１．２等価），ベンジルアルコール（１．３７ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ，３等分）トルエン（４０．０ｍＬ）を添加しましたｄイフェニルホスホリルアジド（１．０４ｍＬ、４．８４ミリモル、１．１等）。混合物を一晩還流するために加熱した。溶剤を除去した真空中そして得られた混合物はＩＳＣＯシステムによって精製されたシリカゲル上（ＰＥのＥＡ：０％〜１５％）所望の製品を買う余裕があるｓｂエンジル（（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（５００ｍｇ，５２％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄｃＬ３）δ７．４２−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．４０〜１．１５（Ｍ，３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｓ、１Ｈ）、０．７０〜０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．５７〜０．４８（Ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
（ｉｉｉ）の合成（１Ｒ、２Ｒ）−エチルシクロプロパナミン塩酸塩
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【00611】
の解決策にベンジル（（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（４８０ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）メタノール（２５ｍＬ）Ｐｄ／Ｃ（１０重量％，１００ｍｇ）を添加した。混合物は部屋で撹拌した温度水素の下で雰囲気（１気圧）２時間反応混合物は、のパッドを通して濾過されたセライトメタノール中に３Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。５分後′超音波処理、残留物が濃縮された真空中目的の製品を与えるために（１Ｒ、２Ｒ）−２−エチルシクロプロパナミン塩酸塩（２８２ｍｇ，＞９５％）．％）．［α］Ｄ２０歳−３８．１（Ｃ１．０５分Ｃｈ３ああ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．３，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）０．８８（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、６．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．６７（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）。
ｍ．（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパン−１−アミンの合成
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（ｉ）の合成（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシリ ン酸
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【00612】
（１Ｓ、２Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２１７ｍｇ，１．０ミリモル，１等価）コンク塩酸（７．０ｍＬ）に溶解した。混合物を５時間逆流するように加熱し、０に冷却した℃．混合物をｐＨ１０〜１２に水酸化ナトリウムのゆっくりと添加して基化した。水相をジエチルエーテル（ｘ２）によって抽出し、有機相を廃棄した。水相を１Ｍ塩酸水性溶液によりｐＨ〜１に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（ｘ３）により抽出した。有機層を組み合わせて塩水で洗浄し、Ｎａの上に乾燥させた２だから４１０〜１５で集中℃は、所望の製品を買う余裕がある（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシリン酸（８７ｍｇ、７６％）。［α］Ｄ２０歳＋５８．１年（Ｃ１．０８円、ＣＨＣ１３）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄｃＬ３）δ１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２７（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．７８（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、６．３、４．２Ｈｚ、１Ｈ）。
（ｉｉ）の合成Ｂエンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロピ ル）カルバメート
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【00613】
の解決策に（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシリン酸（２２８ｍｇ，２．００ミリモル，１等価），トリメチルアミン（３３４）μＬ，２．４０ｍｍｏｌ，１．２等価），ベンジルアルコール（１．０４ｍＬ，１０．０ｍｏｌ，５等価）トルエン（２０．０ｍＬ）を添加したｄイフェニルホスホリルアジド（４７３μＬ，２．２０ミリモル，１．１等価）混合物を一晩還流するために加熱した。溶剤を除去した真空中そして得られた混合物はＩＳＣＯシステムによって精製されたシリカゲル上（ＰＥのＥＡ：０％〜１５％）所望の製品を買う余裕があるｓｂエンジル（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（２２６ｍｇ，５２％）．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣｄｃＬ３）δ７．４１−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．４０歳−１．１５分（Ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝２５．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８８−０．８０（ｍ，１Ｈ），０．６８−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５６−０．４９（ｍ，１Ｈ）．
（ｉｉｉ）の合成（１Ｓ，２Ｓ）−エチルシクロプロパナミン塩酸塩
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【00614】
の解決策にベンジル（（１Ｓ、２Ｓ）−２−エチルシクロプロピル）カルバメート（１６０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１等価）メタノール（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０重量％，９０ｍｇ）を添加した。混合物は部屋で撹拌した温度水素の下で雰囲気（１気圧）２時間反応混合物は、のパッドを通して濾過されたセライトメタノール中に３Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。５分後′超音波処理、残留物が濃縮された真空中目的の製品を与えるために（１Ｓ、２Ｓ）−２−エチルシクロプロパナミン塩酸塩（６６ｍｇ、７４％）．［α］Ｄ２０歳＋３５．２歳（Ｃ１．０１からＣｈ３ああ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ２．３５（ｄｔ，Ｊ＝７．３、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．３３（ｔｑ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．７、６．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）０．８７（ｄｄｄ、Ｊ＝９．９、６．３、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．６８（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、６．４Ｈｚ、１Ｈ）。
ｎ．絶対化学の決定
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【00615】
の解決策に（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボキシリン酸（３７．６ｍｇ、０．３３ミリモル、１．１等味）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．６６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１等水）中のジクロロメタン（３．０ｍＬ）にエタネチオール（２１．６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１等価）Ｎ，Ｎ−ディシクロヘキシルカルボディミド（６８ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，１．１等価）．得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、精製したシリカゲルのＩＳＣＯ系（ＰＥのＥＡ：０％〜１０％）所望の製品を買う余裕がある（１Ｒ，２Ｒ）−Ｓ−エチル２−エチルシプロパンカルボサイト（３５ｍｇ、６６％）。［α］Ｄ２０歳−１０２．８（Ｃ１．４、ＣＨ２Ｃｌ２）、｛点灯。［１］：［α］Ｄ２０歳−１０９．１（Ｃ１．０、ＣＨ２Ｃｌ２）｝；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．８８（ｑｄ，Ｊ＝７．４、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５（ｄｔ、Ｊ＝８．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ、１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）０．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．９、６．５、４．０Ｈｚ、１Ｈ）。
１５．例示的化合物の特性
【00616】
表１の以下の化合物を、ここに記載されているものと同一または類似した方法で合成した。必要な出発物質は市販され、文献に記載され、または有機合成の当業者によって容易に合成された。
【表1】
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１６．メル・チロシン・キナーゼに対する活性の評価
【00617】
以下の表２は、メルチロシンキナーゼおよびチロシンキナーゼに対する開
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の間を意味します。−非アクティブを意味します。
【表2】
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【00618】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の改変およびバリエーションを行うことができるのは、本技術分野において熟練者に明らかであろう。本発明の他の態様は、本明細書に開示される発明の仕様および実践の考慮から、本技術分野の熟練者に明らかであろう。 この仕様及び実施例は、以下の主張によって示される発明の真の範囲及び精神を備えた、例示的なものとみなされることを意図する。
【誤訳訂正書】
【提出日】2019年9月20日
【誤訳訂正1】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１６年１１月１７日に提出された米国仮特許出願第６２／４２３，７３１号（これは参照により本明細書に取り込まれる）の利益を主張する。
【背景技術】
【0002】
ＭｅｒＴＫはＴＡＭとして知られている受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーのメンバーであり、これにはＡＸＬ及びＴＹＲＯ３も含まれる。ＴＡＭファミリーの各メンバーは、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び保存された細胞内キナーゼドメインを含む。ＴＡＭファミリーメンバーは、リガンド誘発性ホモダイマー化を受け、続いて触媒性チロシンキナーゼ活性化及び細胞内シグナル伝達を受ける。このＲＴＫファミリー内でクロスリン酸化も証明されており、ヘテロダイマー化も起こりうることを示唆している。これらのＲＴＫは、多くの上皮組織、並びに免疫細胞、神経細胞、及び生殖系細胞で広く発現されている。ＭｅｒＴＫは、単球、並びに上皮組織及び生殖組織で発現されることが見いだされたため、Earp laboratoryによってその名前を与えられた。
【0003】
以下でより詳細に説明するように、リガンド結合ＭｅｒＴＫはホスファチジルセリンと複合体を形成することができ、アポトーシス細胞に結合し、これは摂取を引き起こし、炎症性サイトカインを抑制する。これは、特定の癌（例えば、急性白血病（ＡＬＬ及びＡＭＬ））及びいくつかの固形腫瘍（例えば、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、神経膠芽腫など）において異常に発現される。
【0004】
ＭｅｒＴＫリガンドには、増殖停止特異的６タンパク質（ＧＡＳ６；Chen, et al; Oncogene (1997) 14, 2033-2039）、タンパク質−Ｓ、タビー（tubby）及びタビー様タンパク質−１（ＴＵＬＰ１）、及びガレクチン−３が含まれる。これらのリガンドのいくつかは血清中に存在し、多くの組織で局所的に発現される。これらのリガンドはＭｅｒＴＫの細胞外ドメインに結合し、チロシンキナーゼ活性化をもたらす。
【0005】
１９９４年にＭｅｒＴＫが発見されて以来、多くの適応症に対する薬剤標的としてのＭｅｒＴＫの可能性を示唆する文献が増えてきた（例えば、ＷＯ２０１３／０５２４１７；Frye, S. "Academic Drug Discovery and Chemical Biology," Presentation at Northwestern's 18th Annual Drug Discovery Symposium, November 2013；ＷＯ２０１１／１４６３１３／ＷＯ２０１４／０６２７７４； Liu et al. (2012) ACS Med Chem. Lett. 3(2): 129-134; Schlegel et al. (2013) J. Clin. Invest. 123(5): 2257-67; Zhang et al. (2013) J. Med. Chem. 56: 9683-9692; Liu et al. (2013) Eur. J. Med. Chem. 65: 83-93; Christoph et al. (2013) Mol. Cancer Ther. 12(11): 2367-77; Linger et al. (2013) Blood 122: 1599-1609; Lee-Sherick et al. (2015) Ocotarget, Advanced Publications 2015を参照）。例えば、ＭｅｒＴＫは、多くの血液細胞及び上皮性悪性細胞において、異所性に発現または過剰発現される。ＭｅｒＴＫ及びＧＡＳ６の発現は、これらの種類の腫瘍における予後不良及び／または化学耐性の低下と相関する。
【0006】
２０１３年には、ＭｅｒＴＫ−／−ノックアウトマウスが正常マウスよりも腫瘍増殖の影響を受けにくいと判定された（Cook et al. (2013) J. Clin. Invest. 123: 3231-3242）。ＭｅｒＴＫは通常、骨髄系細胞で発現され、そこで、アポトーシス材料の摂取後に炎症促進性サイトカインを抑制するように作用する。ＭｅｒＴＫ−／−白血球は、創傷治癒サイトカイン（ＩＬ−１０及びＧＡＳ６）のより低い腫瘍細胞誘導発現と、急性炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２及びＩＬ−６）の増強された発現とを示すことが見出された。さらに、腫瘍内ＣＤ８＋リンパ球が増加するＭｅｒ−／−マウス中の腫瘍微小環境におけるＭｅｒＴＫの喪失は、免疫適格性の同系マウスにおける乳腺腫瘍及び黒色腫の確立、増殖、及び転移を遅らせた。
【0007】
Paolino et al.は、新たに開発された低分子ＴＡＭキナーゼ阻害剤ＬＤＣ１２６７を用いた野生型ＮＫ細胞の処理について報告しており、この阻害剤は、治療の可能性を与え、抗転移性ＮＫ細胞活性をインビボで効率的に増強したと報告している（Paolino et al. (2014) Nature 507: 508-512）。このＴＡＭ阻害剤を用いた経口または腹腔内投与は、ＮＫ細胞に依存するマウス乳癌及び黒色腫転移を著しく減少させた。
【0008】
ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼは、特定の感染症へのこれらの関与について研究されている。例えば、Shimojima et al.は、フィロウイルスのエボラウイルス及びマーブルグウイルスの細胞侵入におけるＴｙｒｏ３受容体チロシンキナーゼファミリーである、Ａｘｌ、Ｄｋｔ、及びＭｅｒＴＫのメンバーの関与を報告し、各Ｔｙｒｏ３ファミリーメンバーが、感染における細胞侵入因子である可能性が高いと結論付けた（Shimokima et al. (2006) Journal of Virology p. 10109- 10116）。ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼが研究されている追加の疾患には、特に限定されるものではないが、微生物感染症（Ｕ．Ｓ．８，４１５，３６１）、ザイールエボラウイルス（Brindley et al. (2011) Virology 415: 83-84）、ワクシナウイルス（Morizono et al. (2011) Cell Host & Microbe 9: 286-298; Morizono and Chen (2014) J. Virology 88(8): 4275-4290; Mercer and Helenius (2008) Science 320: 531-535）、デング熱ウイルス（ＷＯ２０１３／１２４３２４；Bhattacharayya et al. (2013) Cell Host & Microbe 14: 136-147; Meertens et al. (2012) Cell Host Microbe 12: 544-557）、黄熱病（ＷＯ２０１３／１２４３２４），西ナイル（ＷＯ２０１３／１２４３２４），エボラ（Bhattacharayya et al. (2013) Cell Host & Microbe 14: 136-147）、及びＨＴＶ（Bhattacharayya et al. (2013) Cell Host & Microbe 14: 136-147）が挙げられる。
【0009】
さらに、Bernsmeier et al.は、ＭｅｒＴＫを発現した単球及びマクロファージの数が、急性慢性肝不全（ＡＣＬＦ）患者の循環流、肝臓、リンパ節において大幅に増加していることを発見した（Bernsmeier et al. (2015) Gastroenterology 1-13）、Petta et al.は、ＭｅｒＴＫ ｒｓ４３７４３８３多型が非アルコール性脂肪性肝疾患における線維症の重症度に影響を与えることを見いだした（Petta et al (2016) Journal of Hepatology 64, 682-690）。Nomura et al. は、活性ミクログリアがガレクチン−３とノイラミニダーゼを放出し、これらが、ミクログリア及び神経細胞様ＰＣ１２細胞表面を脱アシル化し、ＰＣ１２細胞へのガレクチン−３結合と、ＭｅｒＴＫを介するこれらの食作用を可能にし、こうして、脳を過度の感染から防御することを見いだした（Nomura et al. (2017) Journal of Immunology, 198, 4792-4801）。置換されたピラゾロピリミジンであるＭｅｒＴＫ阻害剤（ＷＯ２０１１／１４６３１３、第２５頁参照）の添加は、炎症性サイトカインの産生を回復させた。
【0010】
ＴＡＭ（Ｔｙｒｏ３−Ａｘｌ−Ｍｅｒ）受容体チロシンキナーゼはまた、血小板凝集への関与について研究されている。２００４年、Chen et al.は、ＭｅｒＴＫがおそらくそのリガンドＧａｓ６による活性化を介して、インビトロの血小板機能とインビボの血小板依存性血栓症の調節に関与していることを観察した（Chen et al. (2004) Arterioscler. Thrombosis Vase. Biol. 1118-1123）。Chenは、凝集血小板上のＰｔｄＳｅｒがＭｅｒＴＫを活性化し、血栓形成を安定化させるのに役立つと報告した。ＭｅｒＴＫノックアウトマウスは、正常な出血時間及び凝固パラメータを維持しながら血小板凝集を減少させた。その結果、これらのマウスは、自発的出血の上昇を随伴することなく、血栓症から防御されているように見える。Angelillo-Scherrer et al. (2005) J. Clin. Invest. 115(2): 237-246)も参照されたい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
特に限定されるものではないが、癌、感染症、線維症、及び血栓症を含む様々な障害及び疾患におけるＭｅｒＴＫ及びＴｙｒｏ３ＴＫの関与にもかかわらず、ＭｅｒＴＫ及び／またはＴｙｒｏ３ＴＫを選択的に標的とする強力な化合物は、依然として解明されていない。すなわち、これらのタンパク質を標的とすることができる化合物や組成物、及びこれらを製造及び使用する方法に対する必要性が存在している。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明の目的に従って、本明細書に具体化され広く記載されるように、本発明は１つの態様において、特に限定されるものではないが、癌、感染症、血栓性疾患などの制御不能な細胞増殖の障害を含む様々な障害及び疾患の治療に有用なアルキルピロロピリミジン化合物に関する。
【0013】
本開示は、式：
【化1】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ1は構造：
【化2】
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であることを条件とするか、または
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、そのときはＲ1bはＣｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択されることを条件とする）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【0014】
また、式：
【化3】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは０、１、または２から選択され；そして、式中、Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【0015】
また、式：
【化4】
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によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【0016】
また、少なくとも１つの開示された化合物の治療有効量と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物も開示される。
【0017】
また、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法も開示され、この方法は、有効量の少なくとも１つの開示された化合物を被験体に投与し、それによって障害を治療するステップを含む。
【0018】
また、被験体における感染症の治療のための方法も開示され、この方法は、有効量の少なくとも１つの開示された化合物を被験体に投与し、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0019】
また、少なくとも１種の細胞中のＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法も開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に有効量の少なくとも１つの開示された化合物を接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0020】
また、少なくとも１種の細胞中のＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害する方法も開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に有効量の少なくとも１つの開示された化合物を接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0021】
また、免疫刺激療法における開示化合物の使用も開示される。
【0022】
また、免疫調節療法における開示化合物の使用も開示される。
【0023】
また、少なくとも１つの開示された化合物と以下の１個以上を含むキットも開示される：（ａ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ活性を増大させることが知られている少なくとも１種の薬剤；（ｂ）Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ活性を増大させることが知られている少なくとも１種の薬剤；（ｃ）制御不能な細胞増殖の障害を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤；（ｄ）細菌感染症を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤；（ｅ）少なくとも１種の抗ウイルス剤；（ｆ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療するための説明書；（ｇ）Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療するための説明書；（ｈ）制御不能な細胞増殖の障害を治療するための説明書；または（ｉ）感染症を治療するための説明書。
【0024】
本開示の他の目的及び利点は、単に最良の形態のみ例示することにより、好適な態様のみが例示され説明される以下の詳細な説明から、当業者には容易に明らかであろう。当然理解されるように、本開示は他の及び異なる態様を可能にし、そのいくつかの詳細は、本開示から逸脱することなく、様々な明白な点で修正することができる。従って、説明は本質的に例示的であり、制限的なものではないと見なされるべきである。
【発明を実施するための形態】
【0025】
（詳細な説明）
本発明は、以下の詳細な説明及びそれに含まれる実施例を参照して、より容易に理解することができる。
【0026】
本化合物、組成物、物品、システム、装置、及び／または方法が開示及び記載される前に、特に別の指定がなければ、特定の合成方法に限定されないこと、または特に別の指定がなければ、具体的な試薬は変更し得ることを、理解されるべきである。また本明細書で使用される用語は、特定の態様のみを記述することが目的であり、限定するものではないことも理解されるべきである。本明細書に記載されているものと類似または同等の任意の方法及び材料を、本発明の実施または試験に使用することができるが、例の方法及び材料が説明されている。
【0027】
本発明の態様は、システム法定分類などの特定の法定分類で説明及び請求することができるが、これは単に便宜上のものであり、当業者は、本発明の各態様が任意の法定分類で記載され請求され得ることを理解するであろう。特に他に明記されない場合は、本明細書に記載されているいかなる方法または態様も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求するものと解釈されることを意図するものではない。従って、方法の特許請求が、ステップが特定の順序に限定されることを請求項または説明で具体的に記載していない場合、いかなる点においても、順序が推測されることを意図するものではない。これは、ステップまたは操作フローの配置に関する論理の問題、文法的な構成または句読点から派生した明白な意味、または明細書に記載された態様の数または種類を含む、解釈のための全ての可能な非明示的な基礎に当てはまる。
【0028】
本出願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の全体の開示は、本出願に関連する最新技術をより完全に説明するために、参照としてここに組み込まれる。開示された文献はまた、参照が依存する文章中で議論されるそれらに含まれる材料について、個別にかつ具体的に参照により本明細書に取り込まれる。本明細書において、本発明が、先行発明のためにそのような刊行物を先行する権利を有しないことを認めるものと解釈してはならない。また、ここに記載される公表日は、実際の公表日とは異なる場合があり、独立した確認が必要となる場合がある。
【0029】
Ａ．定義
本発明を説明するために用いられる種々の用語の定義を以下に示す。これらの定義は、具体例によって特に制限されない限り、個別にまたはより大きなグループの一部として本明細書を通して使用される用語に適用される。
【0030】
明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含む。従って例えば、「官能基」、「アルキル」、「残基」への参照は、２個以上の機能基、アルキル、または残基等の混合物を含む。
【0031】
本明細書において、範囲は、ある特定の値を「約」、または別の特定の値を「約」を付けて表すことができる。このように範囲が表現される場合、別の態様は、１つの特定の値から及び／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表される場合、先行詞「約」を用いることによって、特定の値が別の態様を形成することがわかる。各範囲の終点は、他の終点との関係で、かつ他の終点とは独立して重要であることがさらに理解される。また、本明細書には多数の値が開示されており、かつ各値が値そのものに加えて、その特定の値を「約」として本明細書に開示されることも理解される。例えば、「１０」という値が開示された場合、「約１０」も開示される。また、２つの特定の単位間の各単位も開示されているこも理解される。例えば、１０〜１５が開示された場合、１１、１２、１３、及び１４も開示されている。
【0032】
本明細書及び特許請求の範囲における組成物中の特定の要素または成分の重量部への言及は、重量部が表されている組成物または物品中の、その要素または成分と他の要素または成分との間の重量関係を表す。従って、２重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｘと５重量部の成分Ｙを含有する化合物では、ＸとＹは２：５の重量比で存在し、そして他の成分が含有されるかどうかにかかわらずそのような割合で存在する。
【0033】
特に別の指定がなければ、ある成分の重量パーセント（ｗｔ％）は、その成分が含まれる配合物または組成物の総重量に基づく。
【0034】
本明細書で使用される「任意選択的な」または「任意選択的に」という用語は、続いて説明された事象または状況が発生することも発生しないこともあることを意味し、その記載は、前述の事象または状況が発生する例と発生しない例が含まれることを意味する。
【0035】
本明細書で使用される「被験体」という用語は、脊椎動物、例えば哺乳類、魚類、鳥類、爬虫類、または両生類などであり得る。従って、本明細書に開示された方法の被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、馬、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。すなわち成人及び新生児の被験体並びに胎児も、男か女かにかかわらずカバーされることを意図する。１つの態様において、被験体は哺乳動物である。患者は、ウイルス感染症に罹患した被験体を指す。「患者」という用語は、ヒト及び家畜の被験体を含む。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は、投与ステップの前に１種以上のウイルス感染症を治療する必要性が診断されている。種々の態様において、１つまたはそれ以上の障害は、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、ジカ熱から選択される。
【0036】
本明細書で使用される「治療」という用語は、疾患、病理学的状態、または障害を治癒、改善、安定化、または予防する意図を有する患者の医学的管理を指す。この用語は、疾患、病理学的状態、または障害の改善に具体的に向けられた治療を含み、及び原因治療、すなわち関連する疾患、病理学的状態、または障害の原因除去に向けられた治療を含む。さらにこの用語は、緩和治療、すなわち、疾患、病理学的状態、または障害の治癒よりも、症状の緩和のために計画された治療；予防治療、すなわち関連する疾患、病理学的状態、または障害の発症を最小化または部分的若しくは完全に阻害する治療；及び支持的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態、または障害の改善に向けられた別の特定の治療を補足するために用いられる治療を含む。様々な態様においてこの用語は、哺乳動物（例えばヒト）を含む被験体の任意の治療をカバーし、（ｉ）疾患の素因を有するかも知れないが、まだ素因ありと診断されていない被験体において、疾患が発生するのを予防する；（ｉｉ）疾患を阻害する、すなわち，その発症を止める；または（ｉｉｉ）疾患を緩和する、すなわち疾患の退行を引き起こすことを含む。１つの態様において、被験体は霊長類などの哺乳動物であり、さらなる態様において被験体はヒトである。「被験体」という用語は、ペット（例えば，ネコ，イヌなど），家畜（例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，ヤギなど），実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ミバエなど）も含む。
【0037】
本明細書で使用される「予防する」または「予防すること」という用語は、何かが起こるのを、特に事前の行動によって、排除する、回避する、除去する、先を越す、または妨げることを指す。本明細書において、低減する、阻害する、または予防するが本明細書で使用される場合、特に別の指定がなければ、他の２つの単語の使用も明示的に開示されると理解される。
【0038】
本明細書で使用される「診断される」という用語は、技能者、例えば医師によって身体検査を受けて、本明細書に開示される化合物、組成物、または方法によって診断または治療することができる状態を有することが見出されたことを意味する。開示された方法のいくつかの態様において、被験体は投与ステップの前にウイルス感染症の治療の必要があると診断されている。本明細書で使用される「障害の治療の必要性が特定された」等の用語は、障害を治療する必要性に基づく被験体の選択を指す。１つの態様で、特定は診断を行う人とは異なる人によって行うことができることが考えられる。また、さらなる態様において、その後投与を行った者によって投与を行うことができることも考えられる。
【0039】
本明細書で使用される「投与する」及び「投与」という用語は、被験体に医薬製剤を提供する任意の方法を指す。そのような方法は当業者に公知であり、特に限定されるものではないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻内投与、局所投与、膣内投与、眼内投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、及び非経口投与（静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、及び皮下投与などの注射を含む）が挙げられる。投与は連続的または断続的に行うことができる。様々な態様において、製剤は治療的に投与することができる。すなわち既存の疾患または状態を治療するために投与される。さらに様々な態様において、製剤は予防的に投与することができる。すなわち疾患または状態の予防のために投与される。
【0040】
「治療」という用語は、疾患、障害、または状態を緩和すること、すなわち疾患、障害、及び／または状態の退行を引き起こすことを指す。「予防する」という用語は、疾患、障害、及び／または状態の素因を有するかも知れないが、まだ素因ありと診断されていないヒトまたは動物で、疾患、障害、または状態が発生するのを予防すること、及び／または疾患、障害、または状態を阻害、すなわち．発症を止めることを指す．
【0041】
本明細書で使用される「接触させる」という用語は、直接、すなわち標的自体を相互作用することにより、または間接的に、すなわち標的の活性が依存する別の分子、補助因子、因子、またはタンパク質と相互作用することによって、化合物が標的（例えば，受容体，細胞）の活性に影響を与えることができるように、開示された化合物と細胞、標的受容体、または他の生物学的実体を一緒にすることを指す。
【0042】
本明細書で使用される「有効量」及び「有効な量」という用語は、所望の結果を達成するか、または望ましくない状態に影響を及ぼすのに十分な量を指す。例えば、「治療有効量」とは、所望の治療結果を達成するか、望ましくない症状に影響を及ぼすのに十分であるが、一般に有害な副作用を引き起こすには不十分な量を指す。特定の患者に対する特定の治療的に有効な用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度、使用された特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別と食事；投与時間；投与経路；使用された特定の化合物の排泄速度；治療期間；使用された特定の化合物と併用してまたは偶然使用された薬物、及び医療分野でよく知られている同様の要因、を含む種々の要因に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させるのは、当業者の技術範囲内である。所望であれば、有効な毎日の投与量は、投与の目的のために複数回の投与に分割することができる。従って、単回用量組成物は、毎日の投与量を構成するような量またはその部分量を含むことができる。投与量は、禁忌の場合には、個々の医師によって調整することができる．投与量は変化させることができ、毎日１回以上の投与を１日または数日間行うことができる。所定クラスの医薬品のための適切な投与量の指針は、文献で見つけることができる。さらに様々な態様において、製剤は「予防有効量」で、すなわち疾患や状態の予防に有効な量で投与することができる。
【0043】
本明細書で使用される「ＥＣ90」は、生物学的プロセス、またはプロセスの成分（タンパク質、サブユニット、オルガネラ、リボヌクレオタンパク質などを含む）の９０％阻害に必要な物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指す。１つの態様においてＥＣ90は、本明細書の他の場所でさらに定義されるように、インビボでの９０％阻害に必要な物質の濃度を指す。
【0044】
本明細書で使用される「含む」（及びその文法的変形）という用語は、「持っている」または「含む」という包括的な意味で使用され、「から成る」という排他的な意味では使用されない。
【0045】
本開示に係る化合物は、プロドラッグ形成部分としての基であるアルコキシ、アミノ酸等を用いて、ヒドロキシルまたはアミノ官能基でプロドラッグを形成してもよい。例えば、ヒドロキシメチル位置は、一リン酸塩、二リン酸塩、または三リン酸塩を形成し、再度これらのリン酸塩はプロドラッグを形成し得る。このようなプロドラッグ誘導体の調製は、様々な文献で議論されている（例：Alexander et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 318; Aligas-Martin et al.、ＰＣＴＷＯ２０００／０４１５３１，ｐ．３０）。これらの誘導体の調製中に変換される窒素官能基は、開示の化合物の窒素原子の１つ（またはそれ以上）である。
【0046】
本明細書に開示される化合物の「誘導体」は、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射能標識形態、異性体、溶媒和物、及びこれらの組み合わせである。この文脈で言及される「組み合わせ」は、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、重水素化形態、放射能標識形態、異性体、溶媒和物の群の少なくとも２種内の誘導体を指す。放射能標識形態の例としては、トリチウム、リン−３２、ヨウ素−１２９、炭素−１１、フッ素−１８等で標識された化合物が挙げられる。
【0047】
「薬学的に許容可能な塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を作ることによって修飾される開示化合物の誘導体をいう。本開示の化合物は、多種多様な有機及び無機酸と酸付加塩を形成し、医薬化学でしばしば使用される生理学的に許容し得る塩を含む。このような塩も本開示の一部である。このような塩を形成するために使用される典型的な無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン算、次亜リン酸等が挙げられる。有機酸、例えば脂肪モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシルカン酸及びヒドロキシルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などの有機酸から得られる塩も使用することができる。従ってこのような薬学的に許容可能な塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，４−ジオエート、カプリン酸エステル、カプリル酸エステル、塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩，メシル酸塩，ニコチン酸塩，イソニコチン酸塩，硝酸塩，シュウ酸塩，フタル酸，テレフタル酸塩，リン酸塩，一水素リン酸塩，二水素リン酸塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，プロピオル酸塩，プロピオン酸塩，フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、二硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が挙げられる。
【0048】
本開示の化合物は、特に別の指定がなければ、分子の様々な可能な原子における全ての光学異性体及び立体異性体に関連することが理解される。化合物は、結晶化、クロマトグラフィー、または合成によって、その純粋な鏡像異性体またはジアステレオ異性体として分離または調製することができる。
【0049】
「脱離基」という用語は、安定な種として置き換えることができ、それと共に結合電子を取り出す電子求引性を有する原子（または原子基）を指す。適切な脱離基の例としては、スルホン酸エステル、例えばトリフレート、メシル酸塩、トシル酸塩、ブロシレート（brosylate）、及びハロゲン化物を含む。
【0050】
化学種の残基は、明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、特定の反応スキームまたはその後の配合における化学種の生成物または化学生成物である部分を指し、これは、その部分が実際にその化学種から得られたか否かに関係ない。従って、ポリエステル中のエチレングリコール残基は、ポリエステルを調製するためにエチレングリコールが用いられたか否かにかかわらず、ポリエステル中の１個以上の−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ−単位を指す。同様に、ポリエステル中のセバシン酸残基は、その残基がセバシン酸またはそのエステルを反応させてポリエステルを得ることにより得られたかどうかにかかわらず、ポリエステル中の１個以上の−ＣＯ（ＣＨ2）8ＣＯ−部分を指す。
【0051】
本明細書で使用される「置換される」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むものと考えられる。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環状及び環状、分岐及び非分岐、炭素環及び複素環、並びに芳香族及び非芳香族置換基を含む。例示的な置換基としては、例えば以下に記載するものが挙げられる。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１個以上であり、及び同一または異なることができる。本開示の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす本明細書に記載されている有機化合物の水素置換基及び／または許容される置換基を有することができる。本開示は、有機化合物の許容される置換基によって、いかなる方法においても制限されることを意図するものではない。また、「置換」または「で置換される」という用語には、このような置換が置換される原子及び置換の許容される結合価に従い、置換により安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離などによって自発的に変換を受けない化合物が得られるという暗黙的な条件が含まれる。また、特定の態様において、特に反対に明示的に示されない限り、個々の置換体をさらに任意選択的に置換することができる（すなわち、さらに置換されるかまたは置換されない）ことが企図される。
【0052】
さまざまな用語の定義において、「Ａ1」、「Ａ2」、「Ａ3」、及び「Ａ4」は、本明細書において、様々な特定の置換基を表す包括記号として使用される。これらの記号は任意の置換基であり、本明細書に開示されるものに限定されず、ある例において特定の置換基であると定義される場合、別の例では、いくつかの他の置換基として定義することができる。
【0053】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子の分岐または非分岐の飽和炭化水素基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなどがある。アルキル基は、置換もしくは非置換でもよい。アルキル基は、特に限定されるものではないが、本明細書に記載のような、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個以上の基で置換することができる。「低級アルキル」基は、１〜６個（例えば１〜４個）の炭素原子を含むアルキル基である。
【0054】
明細書全体を通して「アルキル」は、一般に、置換されていないアルキル基と置換アルキル基の両方を指すために使用される。しかし本明細書では、置換されたアルキル基は、アルキル基上の特定の置換基を特定することによって具体的に言及される。例えば「ハロゲン化アルキル」という用語は、特に１個以上のハロゲン化物（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されたアルキル基を指す。用語「アルコキシアルキル」は、具体的には、以下に説明するように、１個以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。「アルキルミノ」という用語は、具体的には、以下に説明するように、１個以上のアミノ基で置換されたアルキル基を指す等である。「アルキル」が１つの例で使用され、別の例で「アルキルアルコール」などの特定の用語が使用される場合、「アルキル」という用語が「アルキルアルコール」等の特定の用語を指さないことを意味するものではない。
【0055】
この慣行は、本明細書に記載されている他の基にも使用される。すなわち「シクロアルキル」などの用語は、置換されていないシクロアルキル部分及び置換されたシクロアルキル部分の両方を指すが、置換された部分はさらに、ここで特異的に特定することができる。例えば、具体的な置換されたシクロアルキルは、例えば「アルキルシクロアルキル」と呼ぶことができる。同様に、置換されたアルコキシは、具体的には、例えば「ハロゲン化アルコキシ」と呼ぶことができ、具体的な置換されたアルケニルは、例えば「アルケニルアルコール」等と呼ぶことができる。再度、「シクロアルキル」などの一般的な用語と「アルキルシクロアルキル」などの特定の用語を使用する慣行は、一般的な用語が特定の用語を含まないことを意味するものではない。
【0056】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個の炭素原子からなる非芳香族炭素系の環である。シクロアルキル基の例としては、特に限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル等が挙げられる。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義したシクロアルキル基の一種であり、環の炭素原子の少なくとも１つが、特に限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられる「シクロアルキル」という用語の意味の中に含まれる。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、置換でも非置換置換でもよい。シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基は、本明細書に記載のように、特に限定されるものではないが、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個以上の基で置換することができる。
【0057】
本明細書で使用される用語「ポリアルキレン基」は、互いに結合した２個以上のＣＨ2基を有する基である。ポリアルキレン基は、式−（ＣＨ2）a−（ここで、「ａ」は２〜５００の整数である）によって表すことができる。
【0058】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」及び「アルコキシル」は、エーテル結合を介して結合されたアルキルまたはシクロアルキル基を指す。すなわち「アルコキシ」基は―ＯＡ1（ここで、Ａ1は上記で定義されたアルキルまたはシクロアルキルである）として定義できる。「アルコキシ」はまた、直前に説明したようにアルコキシ基のポリマーを含む、すなわち、アルコキシは、−ＯＡ1−ＯＡ2または−ＯＡ1−（ＯＡ2）a−ＯＡ3（ここで、「ａ」は１〜２００の整数であり、Ａ1、Ａ2、及びＡ3はアルキル及び／またはシクロアルキル基である）のようなポリエーテルであり得る。
【0059】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基であり、構造式は少なくとも１個の炭素−炭素２重結合を有する。（Ａ1Ａ2）Ｃ＝Ｃ（Ａ3Ａ4）のような非対称構造は、Ｅ及びＺ異性体の両方を含むことを意図する。これは、非対称アルケンが存在する構造式で推測することができるか、または結合記号Ｃ＝Ｃによって明示的に示すことができる。アルケニル基は、本明細書に記載のように、１個以上の基（特に限定されるものではないが、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む）で置換することができる。
【0060】
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、少なくとも３個の炭素原子からなり、少なくとも１個の炭素−炭素２重結合（すなわち、Ｃ＝Ｃ）を含有する非芳香族炭素系の環である。シクロアルケニル基の例としては、特に限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、ノルボルネニル等が挙げられる。「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルケニル」という用語の意味の中に含まれ、ここで、環の炭素原子の少なくとも１つは、特に限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、置換もしくは非置換でもよい。シクロアルケニル基及びヘテロシクロアルケニル基は、本明細書に記載のように、特に限定されるものではないが、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個以上の基で置換することができる。
【0061】
本明細書で使用される用語「アルキニル」は、２〜２４個の炭素原子の炭化水素基であり、構造式は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する。アルキニル基は、本明細書に記載のように、置換されていないか、または１個以上の基（特に限定されるものではないが、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボキシ酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む）で置換することができる。
【0062】
本明細書で使用される用語「シクロアルキニル」は、少なくとも７個の炭素原子からなり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む非芳香族炭素系の環である。シクロアルキニル基の例としては、特に限定されるものではないが、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、シクロノニニル等が挙げられる。「ヘテロシクロアルキニル」という用語は、上記で定義したシクロアルケニル基の一種であり、「シクロアルキニル」という用語の意味の中に含まれ、ここで、環の炭素原子の少なくとも１つは、特に限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、またはリンなどのヘテロ原子で置き換えられている。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、置換もしくは非置換でもよい。シクロアルキニル基及びヘテロシクロアルキニル基は、本明細書に記載のように、特に限定されるものではないが、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エーテル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオールを含む１個以上の基で置換することができる。
【0063】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、特に限定されるものではないが、ベンゼン、ナフタレン、フェニル、ビフェニル、フェノキシベンゼン等を含有する任意の炭素系芳香族基を含む基である。「アリール」という用語はまた、「ヘテロアリール」を含み、これは、芳香族基の環内に少なくとも１個のヘテロ原子が組み込まれた芳香族基を含む基として定義される。ヘテロ原子の例としては、特に限定されるものではないが、窒素、酸素、硫黄、リンなどが挙げられる。同様に「非ヘテロアリール」という用語は、「アリール」という用語にも含まれるが、ヘテロ原子を含まない芳香族基を含む基を定義する。アリール基は置換もしくは非置換でもよい。アリール基は、本明細書に記載のように、特に限定されるものではないが、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルデヒド、アミノ、カルボン酸、エステル、エステル、ハロゲン化物、ヒドロキシ、ケトン、アジド、ニトロ、シリル、スルホ−オキソ、またはチオール含む１個以上の基で置換することができる。用語「ビアリール」は、アリール基の特定の種類であり、「アリール」の定義に含まれる。ビアリールは、ナフタレンのように縮合環構造を介して一緒に結合された、またはビフェニルのように１個以上の炭素−炭素結合を介して結合した２個のアリール基を指す。
【0064】
本明細書で使用される用語「アルデヒド」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｈで表される。本明細書を通じて「Ｃ（Ｏ）」はカルボニル基（すなわち、Ｃ＝Ｏ）の簡易表記である。
【0065】
本明細書で使用される用語「アミン」または「アミノ」は、式−ＮＡ1Ａ2で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は、本明細書に記載のように、独立して、水素、またはアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【0066】
本明細書で使用される用語「アルキルミノ」は、式−ＮＨ（−アルキル）によって表され、ここで、アルキルは本明細書に記載されるものである。代表的な例としては、特に限定されるものではないが、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
【0067】
本明細書で使用される用語「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（−アルキル）2で表され、ここで、アルキルは本明細書に記載されるものである。代表的な例としては、特に限定されるものではないが、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【0068】
本明細書で使用される用語「カルボン酸」は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨで表される。
【0069】
本明細書で使用される用語「エステル」は、式−ＯＣ（Ｏ）Ａ1または−Ｃ（Ｏ）ＯＡ1で表され、ここで、Ａ1は、本明細書に記載のように、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される用語「ポリエステル」は、式−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−Ｃ（Ｏ）Ｏ）a−または−（Ａ1Ｏ（Ｏ）Ｃ−Ａ2−ＯＣ（Ｏ））a−で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書に記載の、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり、「ａ」は１〜５００の整数である。「ポリエステル」は、少なくとも２個のカルボン酸基を有する化合物を有する化合物と少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物との反応によって産生される基を記述するために使用される用語である。
【0070】
本明細書で使用される用語「エーテル」は、式Ａ1ＯＡ2で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載の、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される用語「ポリエーテル」は、式−（Ａ1Ｏ−Ａ2Ｏ）a−で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載の、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得、「ａ」は１〜５００の整数である。ポリエーテル基の例としては、酸化ポリエチレン、酸化ポリプロピレン、及び酸化ポリブチレンが挙げられる。
【0071】
本明細書で使用される用語「ハロゲン化物」は、ハロゲンであるフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を指す。
【0072】
本明細書で使用される用語「複素環」は、環メンバーの少なくとも１つが炭素以外である単環式及び多環式芳香族または非芳香族環系を指す。複素環には以下が含まれる：ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール（１，２，３−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾールを含む）、チアジアゾール（１，２，３−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールを含む）、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，３，４−トリアゾールを含む）、テトラゾール（１，２，３，４−テトラゾール、１，２，４，５−テトラゾールを含む）、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン（１，２，４−トリジン、１，３，５−トリアジンを含む）、テトラジン（１，２，４，５−テトラジンを含む）、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、アゼチジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等。
【0073】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は、式−ＯＨによって表される。
【0074】
本明細書で使用される用語「ケトン」は、式Ａ1Ｃ（Ｏ）Ａ2で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は、独立して、本明細書に記載のように、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【0075】
本明細書で使用される用語「アジド」は、式−Ｎ3で表される。
【0076】
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、式−ＮＯ2で表される。
【0077】
本明細書で使用される用語「ニトリル」は、式−ＣＮで表される。
【0078】
本明細書で使用される用語「シリル」は、式−ＳｉＡ1Ａ2Ａ3で表され、ここで、Ａ1、Ａ2、及びＡ3は独立して、本明細書に記載のように、水素、または任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【0079】
本明細書で使用される用語「スルホ−オキソ」は、式−Ｓ（Ｏ）Ａ1、−Ｓ（Ｏ）2Ａ1、−ＯＳ（Ｏ）2Ａ1、または−ＯＳ（Ｏ）2ＯＡ1で表され、ここで、Ａ1は、本明細書に記載のように、水素、または任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。この明細書全体を通して「Ｓ（Ｏ）」はＳ＝Ｏの簡略表記である。本明細書で使用される用語「スルホニル」は、式−Ｓ（Ｏ）2Ａ1で表されるスルホ−オキソ基を指し、ここで、Ａ1は、本明細書に記載のように、水素、または任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される用語「スルホン」は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）2Ａ2で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載のように、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。本明細書で使用される「スルホキシド」という用語は、式Ａ1Ｓ（Ｏ）Ａ2で表され、ここで、Ａ1及びＡ2は独立して、本明細書に記載のように、任意選択的に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロアリール基であり得る。
【0080】
本明細書で使用される用語「チオール」は、式−ＳＨで表される。
【0081】
本明細書で使用される「Ｒ１」、「Ｒ2」、「Ｒ3」、「Ｒn」（ここで、ｎは整数である）は、独立して、上記の１個以上の基を有することができる。例えば、Ｒ1が直鎖アルキル基である場合、アルキル基の水素原子の１つは、任意選択的にヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロゲン化物等で置換することができる。選択された基に応じて、第１の基を２番目の基に組み込むか、または第１の基は２番目の基に対してペンダント基（すなわち、結合している）であり得る。例えば「アミノ基を含むアルキル基」というフレーズを用いて、アミノ基をアルキル基の主鎖内に組み込むことができる。あるいは、アミノ基をアルキル基の主鎖に結合させることができる。選択されている基の性質は、最初の基が２番目の基に埋め込まれているかまたは結合しているを決定するであろう。
【0082】
ここで考察されるように、本発明の化合物は、「任意選択的に置換された」部分を含んでいてもよい。一般に「置換される」という用語は、「任意選択的に」という用語が先行していてもいなくても、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基に置き換えられることを意味する。特に別の指定がなければ、「任意選択的に置換された」基は、基の各置換可能な位置に適切な置換を有することができ、そして任意の構造内の複数の位置が、特定の基から選択された複数の置換基で置換され得る場合、置換基はすべての位置で同じでも異なっていてもよい。本発明によって企図される置換基の組み合わせは、好ましくは安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。また、ある態様において、特に反対の指定がなければ、個々の置換体をさらに任意選択的に置換することができる（すなわち、さらに置換されるかまたは置換されない）ことが企図される。
【0083】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、その製造、検出、及び特定の態様において、その回収、精製、及び本明細書に開示される目的の１個以上の使用を可能にする条件に供された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
【0084】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な１価置換剤は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒo；−（ＣＨ2）0-4ＯＲo；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒo、−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲo）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ、これはＲoで置換され得る；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、これはＲoで置換され得る；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ、これはＲoで置換され得る；−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル、これはＲoで置換され得る；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｓ）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｓ）ＮＲo2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−Ｎ（Ｒo）Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｎ（Ｒo）Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｎ（Ｒo）Ｎ（Ｒo）Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｃ（Ｓ）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲo；（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲo3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒo；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲo；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲo2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲo；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲo、（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲo2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲo）Ｒo；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒo；−Ｃ（ＮＯＲo）Ｒo；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲo；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒo；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲo；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒo；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲo2；（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒo；−Ｎ（Ｒo）Ｓ（Ｏ）2ＮＲo2；−Ｎ（Ｒo）Ｓ（Ｏ）2Ｒo；−Ｎ（ＯＲo）Ｒo；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲo2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒo；Ｐ（Ｏ）Ｒo2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒo2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲo）2；ＳｉＲo3；−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒo）2；または、−（Ｃ1-4直鎖または分岐鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒo）2であり、ここで、Ｒoは以下に定義されているように置換することができ、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族，−ＣＨ2Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ，−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環でもよく、または上記の定義にかかわらず、Ｒoの２つの独立した存在は、これらの介在原子と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環若しくは二環を形成し、これらは、以下に定義するように置換されてもよい。
【0085】
Ｒo（または、Ｒoの２つの独立した存在をこれらの介在する原子と一緒に取ることにより形成される環）上の適切な１価置換基は、独立してハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ，−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ●2、ＮＯ2、−ＳｉＲ●3、−ＯＳｉＲ●3，−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●，−（Ｃ１−４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで、各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合は、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される。Ｒoの飽和炭素原子上の適切な二価置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
【0086】
「任意選択的に置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基には、次のものが含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ*2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ*2））2~3Ｏ−、または−Ｓ（Ｒ*2））2~3Ｓ−、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリル環から選択される。「任意選択的に置換された」基のビシナル置換可能炭素に結合した適切な二価置換基には、次のものが含まれる：−Ｏ（ＣＲ*2）2~3Ｏ−、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリル環から選択される。
【0087】
Ｒ*の脂肪族基上の適切な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●，−（ハロＲ●），−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2を含み、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合は、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
【0088】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ†2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†，−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†，−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†，Ｓ（Ｏ）2Ｎｒ†2，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†2，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†2、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†を含む；ここで、各Ｒ†は、独立して水素、以下に定義されるように置換されてもよいＣ1-6脂肪族、置換されていない−ＯＰｈ、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する置換されていない５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリル環であり、または、上記の定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、これらの介在原子と一緒に、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリール単環若しくは二環を形成する。
【0089】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●，−（ハロＲ●），−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●2、または−ＮＯ2であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合は、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立して、Ｃ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ，−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、または窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、またはアリール環である。
【0090】
「有機残基」という用語は、炭素含有残基、すなわち少なくとも１個の炭素原子を含む残基を定義し、かつ、特に限定されるものではないが、上記で定義された炭素含有基、残基、またはラジカルを含む。有機残基は、種々のヘテロ原子を含むことができるか、または酸素、窒素、硫黄、リン等を含むヘテロ原子を介して別の分子に結合することができる。有機残基の例としては、特に限定されるものではないが、アルキルまたは置換アルキル、アルコキシまたは置換アルコキシ、モノまたはジ置換アミノ、アミド基などが挙げられる。有機残基は、好ましくは１〜１８個の炭素原子、１〜１５個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含むことができる。さらなる態様において、有機残基は、２〜１８個の炭素原子、２〜１５個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を含むことができる。
【0091】
用語「残基」に非常に近い同義語は用語「ラジカル」であり、これは、本明細書及び請求項で使用され、分子の調製方法にかかわらず、本明細書に記載の分子の断片、基、またはサブ構造を指す。例えば、特定の化合物における２，４−チアゾリジンジオンラジカルは、チアゾリジンジオンが化合物を調製するために使用されるか否かにかかわらず、以下の構造を有する：
【化5】
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いくつかの態様において、ラジカル（例えばアルキル）は、そこに１個以上の「置換基ラジカル」を結合させることによってさらに修飾され得る。所定のラジカル中の原子の数は、本明細書において特に別の指定がなければ、本発明にとって重要ではない。
【0092】
本明細書で定義及び使用される用語「有機ラジカル」は、１個以上の炭素原子を含む。有機ラジカルは、例えば１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。さらなる態様において有機ラジカルは、２〜２６個の炭素原子、２〜１８個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、または２〜４個の炭素原子を有することができる。有機ラジカルはしばしば、有機ラジカルの炭素原子の少なくとも一部に水素が結合している。無機原子を含まない有機ラジカルの一例は、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルラジカルである。いくつかの態様において、有機ラジカルは、そこに結合しているかその中にあるハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リン等を含む１〜１０個の無機ヘテロ原子を含むことができる。有機ラジカルの例としては、特に限定されるものではないが、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、モノ置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルキル、ハロルコキキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環、または置換複素環ラジカルが挙げられ、これらの用語は本明細の他の場所で定義されている。ヘテロ原子を含む有機ラジカルのいくつかの非限定的な例としては、アルコキシラジカル、トリフルオロメトキシラジカル、アセトキシラジカル、ジメチルアミノラジカルなどが挙げられる。
【0093】
本明細書で定義及び使用される用語「無機ラジカル」は、炭素原子を含まず、従って炭素以外の原子のみを含む。無機ラジカルは、水素、窒素、酸素、ケイ素、リン、硫黄、セレン、及びハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）から選択される原子の結合した組み合わせを含み、これらは、個別に存在するか、または化学的に安定した組み合わせで結合することができる。無機ラジカルは、１０以下、または好ましくは１〜６個、または１〜４個の上記無機原子を一緒に結合して有する。無機ラジカルの例としては、特に限定されるものではないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、チオール、硫酸塩、リン酸塩、及び一般的に知られている無機ラジカルなどが挙げられる。無機ラジカルは、その中に周期表の金属元素（アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、ランタニド金属、またはアクチニド金属など）を結合していないが、そのような金属イオンは、例えば硫酸塩、リン酸塩、または同様のアニオン無機ラジカルのようなアニオン無機ラジカルに対して薬学的に許容可能な陽イオンとして機能することがある。無機ラジカルは、特に他に具体的に示されていない場合は、ホウ素、アルミニウム、ガリウム、ゲルマニウム、ヒ素、スズ、鉛、テルルなどのメタロイド元素、または希ガス元素を含まない。
【0094】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の２重結合を含むことができ、従って、シス／トランス（Ｅ／Ｚ）異性体、並びに他の配座異性体を与える可能性がある。特に別の指定がなければ、本発明は、全てのそのような可能な異体体、並びにそのような異体体の混合物を含む。
【0095】
特に別の指定がなければ、ウェッジや破線としてではなく、実線としてのみ示される化学結合を有する式は、それぞれ可能な異性体、例えば各鏡像異性体及びジアステレオ異性体、及び例えばラセミ及びスカレミック混合物などの異性体の混合物を考慮する。本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含むことができ、従ってジアステレオ異性体及び光学異性体を生じる可能性がある。特に別の指定がなければ、本発明は、全てのそのような可能なジアステレオ異性体並びにそのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解された鏡像異性体、すべての可能な幾何異性体、及びこれらの薬学的に許容可能な塩を含む。立体異性体の混合物、並びに単離された特定の立体異性体も含まれる。このような化合物を調製するために使用される合成手順の過程で、または当業者に公知のラセミ化またはエピマー化手順を使用する際に、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【0096】
多くの有機化合物は、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性形態で存在する。光学的に活性な化合物を記述する際に、そのキラル中心周りの分子の絶対構成を示すために、接頭辞Ｄ及びＬまたはＲ及びＳが使用される。接頭辞ｄ及び１または（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）は化合物が左旋性であることを意味する。接頭辞（＋）またはｄの付いた化合物は右旋性である。特定の化学構造について、立体異性体と呼ばれるこれらの化合物は、これらが重ね合わせることができない互いの鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた鏡像異性体とも呼ばれ、そのような異性体の混合物はしばしば鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０の混合物はラセミ混合物と呼ばれる。本明細書に記載の化合物の多くは、１個以上のキラル中心を持つことがあるため、異なる鏡像異性体形態で存在することができる。必要に応じて、キラル炭素を星印（*）で指定することができる。開示された式にキラル炭素への結合が直線として描かれる場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）配置の両方、従って鏡像異性体及びこれらの混合物の両方が式に包含されることが理解される。本分野において、キラル炭素周りの絶対配置を特定することが好ましい場合、キラル炭素への結合の１つをウェッジ（平面上の原子への結合）として描写することができ、もう一方は短い平行線の連続またはウェッジとして描くことができる（平面の下の原子に対する結合）。Cahn-Inglod-Prelogシステムを使用して、（Ｒ）または（Ｓ）配置をキラル炭素に割り当てることができる。
【0097】
開示された化合物が１個のキラル中心を含む場合、その化合物は２個の鏡像異性体形態で存在する。特に別の指定がなければ、開示された化合物は、鏡像異性体と鏡像異性体の混合物との両方を含み、例えば特定の５０：５０混合物はラセミ混合物と呼ばれる。鏡像異性体は当業者に公知の方法、例えば結晶化（CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation by David Kozma (CRC Press, 2001) 参照）によって分離され得るジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、気液若しくは液体クロマトグラフィーによって分離され得るジアステレオ異性体の誘導体または複合体の形成；鏡像異性体特異的試薬を用いた１個の鏡像異性体の選択的反応、例えば酵素的エステル化；キラル環境における気液若しくは液体クロマトグラフィー、例えばキラルリガンドが結合したキラル支持体シリカ上の、またはキラル溶媒の存在下での反応、により分解することができる。上述した分離手順の１つによって所望の鏡像異性体が別の化学物質に変換される場合、さらなるステップによって所望の鏡像異性体形態を放出できることが理解されるであろう。あるいは、特定の鏡像異性体は、光学活性試薬、基質、触媒、または溶媒を用いた不斉合成によって、または不斉変換によって１つの鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することにより、合成することができる。
【0098】
開示された化合物中のキラル炭素における特定の絶対配置の指定は、化合物の指定された鏡像異性体形態が鏡像異性体過剰（ｅ．ｅ．）で提供され得ることを意味することが理解される．本明細書で使用される鏡像異性体過剰は、特定の鏡像異性体が５０％を超えて、例えば６０％を超えて、７０％を超えて、７５％を超えて、８０％を超えて、８５％を超えて、９０％を超えて、９５％を超えて、９８％を超えて、または９９％を超えて存在することである。１つの態様において、指定された鏡像異性体は他方の鏡像異性体を実質的に含まない。例えば化合物の「Ｒ」形態は化合物の「Ｓ」形態を実質的に含まず、従って「Ｓ」形態の鏡像異性体過剰である。逆に化合物の「Ｓ」形態は化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、従って「Ｒ」形態の鏡像異性体過剰である。
【0099】
開示された化合物が２個以上のキラル炭素を有する場合、それは３個以上の光学異性体を有することができ、ジアステレオ異性体形態で存在することができる。例えば、２個のキラル炭素がある場合、化合物は最大４個の光学異性体子と２対の鏡像異性体（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）と（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することができる。鏡像異性体の対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は、互いの立体異性体の鏡像である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）と（Ｒ，Ｓ））はジアステレオ異性体である。ジアステレオ異性体対は、当業者に公知の方法、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対の中の個々の鏡像異性体は上述のように分離することができる。特に別の指定がなければ、開示された化合物は、そのような化合物の各ジアステレオ異性体及び混合物を含む。
【0100】
本明細書に記載の化合物は、その天然の同位体が豊富な場合と非天然の同位体が豊富な場合の両方の原子を含む。１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられるという事実がある以外は、開示された化合物は、記載されたものと同一の同位体標識または同位体置換化合物であり得る。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素等の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが挙げられる。化合物はさらに、そのプロドラッグを含み、前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む前述の化合物または前述のプロドラッグの薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内である。本発明の同位体標識化合物、例えば3Ｈ及び14Ｃなどの放射性同位元素等が組み込まれたものは、薬物及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち3Ｈ及び炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体は、調製及び検出性の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の上昇または投与量要件の低下を与え、従っていくつかの状況において好ましい場合がある。本発明の同位位板標識化合物及びそのプロドラッグは、一般に以下の手順を実施することによって、非同位体標識試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。
【0101】
本発明に記載の化合物は溶媒和物として存在することができる。「溶媒和物」とは、溶媒と溶質との相互作用によって形成される化合物を指し、水和物を含む。溶媒和物は、通常結晶構造内に溶媒分子を含む結晶性固体付加物であり、化学量論または非化学量論的比率である。場合によっては、溶媒和物を調製するために使用される溶媒は水溶液であり、従って溶媒和物は水和物と呼ばれることが多い。化合物は、水和物として存在することができ、これは、例えば溶媒または水溶液からの結晶化によって得ることができる。この関連において、１つ、２つ、３つ、または任意の数の溶媒和物または水分子が本発明に係る化合物と結合して、溶媒和物及び水和物を形成することができる。特に別の指定がなければ、本発明は全てのそのような可能な溶媒和物を含む。
【0102】
「共結晶」という用語は、非共有結合性相互作用を介してその安定性を有する２個以上の分子の物理的結合を意味する。この分子複合体の１個以上の成分は、結晶格子中に安定なフレームワークを提供する。特定の例では、ゲスト分子は、水和物または溶媒として結晶格子に組み込まれ、例えば“Crystal Engineering of the Composition of Pharmaceutical Phases. Do Pharmaceutical Co-crystals Represent a New Path to Improved Medicines?” Almarasson, O., et. al., The Royal Society of Chemistry, 1889-1896, 2004を参照されたい。共結晶の例としては、ｐ−トルエンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。
【0103】
化学物質は、多形または修飾と呼ばれる異なる秩序状態で存在する固体を形成することが知られている。多形性物質の異なる修飾は、その物理的特性が大きく異なる場合がある。本発明に係る化合物は異なる多形形態で存在することができ、特定の修飾が準安定性である場合がある。特に別の指定がなければ、本発明は全てのそのような可能な多形形態を含む。
【0104】
いくつかの態様において、化合物の構造は式：
【化6】
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によって表すことができ、これは、式：
【化7】
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と同等であると理解され、式中、ｎは通常は整数である。すなわち、Ｒnは、５個の独立した置換基、Ｒn(a)、Ｒn(b)、Ｒn(c)、Ｒn(d)、Ｒn(e)を表すと理解される．いずれの場合も、５個のＲnの各々は水素または記載の置換基でもよい。「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基が独立して定義できることを意味する。例えば、１つの例において、Ｒn(a)がハロゲンであっても、次にＲn(b)は必ずしもハロゲンではない。
【0105】
さらにいくつかの態様において、化合物の構造を式：
【化8】
[この文献は図面を表示できません]
によって表すことができ、式中、Ｒyは、例えばＡ1、Ａ2、及びＡ3から選択された０〜２個の独立した置換基を表し、これは以下の式の基と同等であると理解される：
【化9】
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【化10】
[この文献は図面を表示できません]
【化11】
[この文献は図面を表示できません]
【0106】
再度、「独立した置換基」とは、各Ｒ置換基を独立して定義できることを意味する。例えば、１つの例でＲy1がＡ1であっても、その例でＲy2は必ずしもＡ1ではない。
【0107】
いくつかのさらなる態様において、化合物の構造は、式：
【化12】
[この文献は図面を表示できません]
によって表すことができ、式中、例えばＱは水素とＡから独立して選択された３個の置換基を含み、これは式：
【化13】
[この文献は図面を表示できません]
と同等であると理解される。
【0108】
再度、「独立置換基」とは、各Ｑ置換基が独立して水素またはＡとして定義されることを意味し、これは以下の式の基と同等であると理解される：
【化14】
[この文献は図面を表示できません]
【0109】
本明細書に開示される具体的な材料、化合物、組成物、及び成分は、商業的に、または一般に当業者に公知の技術を用いて容易に合成することができる。例えば、開示された化合物及び組成物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的販売業者、例えばAldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific (Pittsburgh, Pa.), またはSigma (St. Louis, Mo.)から得られるか、または、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 及び Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)などの文献に記載されている手順に従って、当業者に公知の方法によって調製される。
【0110】
特に明記されていない限り、本明細書に記載されているいかなる方法も、そのステップが特定の順序で実行されることを要求するものと解釈されることを意図していない。従って、方法のクレームが実際にそのステップが従うべき順序を実際に記載しない場合、またはステップが特定の順序に限定されることを請求項または説明欄で特に記載されていない場合、いかなる点においても、順序が暗示されていることを意図しない。これは、解釈のための全ての可能性のある非明示的な基礎について言えることであり、ステップや操作フローの配置に関する論理の問題、文法的な構成または句読法から派生した明白な意味、及び明細書に記載された態様の数または種類を含む。
【0111】
本発明の組成物を調製するために使用される成分、並びに本明細書に開示される方法内で使用される組成物自体が開示されている。これら及びその他の材料は本明細書に開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群等の組み合わせが開示されているが、種々の個別の及び集合的組合わせ及びこれらの化合物の順序を明示的に開示することができない場合、それぞれは、具体的に考慮され、本明細書に記載される。例えば、特定の化合物が開示、議論され、その化合物を含む多数の分子に対して行うことができる多数の修飾が議論される場合、化合物の各組み合わせ及び順序、そして特に限定されない場合に可能な修飾が具体的に考慮される。従って、分子Ａ、Ｂ、Ｃのクラスが分子Ｄ、Ｅ、及びＦのクラスとともに開示され、組み合わせ分子Ａ−Ｄの例が開示されている場合、それぞれが個別に記載されなくても、それぞれは個別に及び集合的に考えられ、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−Ｅ、及びＣ−Ｆが開示されていると考えられる。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせも開示されている。従って、例えばＡ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、及びＣ−Ｅのサブグループが開示されると考えられる。この概念は、特に限定されるものではないが、発明の組成物を製造及び使用する方法のステップを含む本出願の全ての態様に当てはまる。従って、実行できる様々な追加ステップがある場合、これらの追加ステップの各々は、本発明の方法の任意の特定の態様または態様の組み合わせを用いて実行できることが理解される。
【0112】
本明細書に開示される組成物は、一定の機能を持つことが理解される。開示された機能を実行するための一定の構造要件が本明細書に開示され、開示された構造に関連する同じ機能を実行できる様々な構造があること、及びこれらの構造が通常同じ結果が達成することが理解される。
Ｂ．化合物
【0113】
１つの態様において、本発明は、特に限定されるものではないが、癌、感染症、及び血栓症などの制御不能な細胞増殖の障害を含む種々の障害及び疾患の治療に有用な化合物に関する。
【0114】
さらなる態様において、開示された化合物は抗ウイルス活性を示す。
【0115】
さらなる態様において、開示された化合物は抗菌活性を示す。
【0116】
さらなる態様において本発明の化合物は、哺乳動物におけるウイルス及び／または細菌活性を阻害するのに有用である。さらなる態様において本発明の化合物は、少なくとも１種の細胞におけるウイルス及び／または細菌活性を阻害するのに有用である。
【0117】
さらなる態様において、本発明の化合物は、少なくとも１種の細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼの阻害に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、少なくとも１種の細胞におけるＴｙｒｏ３チロシンキナーゼの阻害に有用である。
【0118】
さらなる態様において、本発明の化合物は、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害の治療に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連する障害の治療に有用である。さらなる態様において、本発明の化合物は、被験体におけるＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害の治療に有用である。
【0119】
さらなる態様において、本発明の化合物は免疫刺激療法に有用である。
【0120】
さらなる態様において、本発明の化合物は免疫調節療法に有用である。
【0121】
さらなる態様において本発明の化合物は、さらに本明細書に記載されるように、ウイルス及び／または細菌障害の治療に有用である。さらなる態様において本発明の化合物は、さらに本明細書に記載されるように、癌の治療に有用である。さらなる態様において本発明の化合物は、さらに本明細書に記載されるように、血栓症の治療に有用である。
【0122】
開示された各誘導体は、必要に応じてさらに置換され得ることが企図される。また、任意の１つ以上の誘導体が任意に本発明から省略され得ることも企図される。開示された化合物は、開示された方法によって提供され得ることが理解される。また、開示された化合物は、開示された使用方法に用いることができることも理解される。
【0123】
１．構造
１つの態様において、式：
【化15】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ1は構造：
【化16】
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であることを条件とするか、または
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｒ1bはＣｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択されることを条件とする）
によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【0124】
１つの態様において、式：
【化17】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bはＣ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；式中、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは０、１、または２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩も開示される。
【0125】
１つの態様において、以下から選択される構造を有する化合物：
【化18】
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またはその薬学的に許容可能な塩が開示される。
【0126】
さらなる態様において、化合物は以下の構造を有する：
【化19】
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【0127】
さらなる態様において、化合物は以下の構造を有する：
【化20】
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【0128】
さらなる態様において、化合物は以下から選択される構造を有する：
【化21】
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【0129】
さらなる態様において、化合物は以下から選択される構造を有する：
【化22】
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【0130】
さらなる態様において、化合物は以下の構造を有する：
【化23】
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【0131】
さらなる態様において、化合物は以下から選択される構造を有する：
【化24】
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【0132】
さらなる態様において、化合物は以下から選択される構造を有する：
【化25】
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【0133】
さらなる態様において、化合物は以下の構造を有する：
【化26】
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式中、ｒは０及び１から選択される。
【0134】
さらなる態様において、化合物は以下から選択される。
【化27-1】
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【化27-2】
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【化27-3】
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【化27-4】
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【化27-5】
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【化27-6】
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【化27-7】
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【化27-8】
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【化27-9】
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【化27-10】
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【化27-11】
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【化27-12】
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【化27-13】
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【0135】
さらなる態様において、化合物は以下から選択される構造を有する：
【化28】
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【0136】
さらなる態様において、「ａ」及び「ｂ」とマークされた炭素上の置換基は、シス配置である。さらなる態様において、「ａ」及び「ｂ」とマークされた炭素上の置換基は、トランス配置である。
【0137】
１つの態様において、ｎは、０、１、２、３、及び４から選択される。さらなる態様において、ｎは０、１、２、及び３から選択される。さらなる態様において、ｎは０、１、及び２から選択される。さらなる態様において、ｎは０及び１から選択される。さらなる態様において、ｎは０である。さらなる態様において、ｎは１である。さらなる態様において、ｎは２である。さらなる態様において、ｎは３である。さらなる態様において、ｎは４である。
【0138】
１つの態様において、ｑは０、１、２、３、及び４から選択される。さらなる態様において、ｑは０、１、２、及び３から選択される。さらなる態様において、ｑは０、１、及び２から選択される。さらなる態様において、ｑは０及び１から選択される。さらなる態様において、ｑは０である。さらなる態様において、ｑは１である。さらなる態様において、ｑは２である。さらなる態様において、ｑは３である。さらなる態様において、ｑは４である。
【0139】
１つの態様において、ｐは、０、１、及び２から選択される。さらなる態様において、ｐは０及び１から選択される。さらなる態様において、ｐは１及び２から選択される。さらなる態様において、ｐは０である。さらなる態様において、ｐは１である。さらなる態様において、ｐは２である。
【0140】
１つの態様において、ｒは０及び１から選択される。さらなる態様において、ｒは０である。さらなる態様において、ｒは１である。
【0141】
ａ．Ｒ1a基
１つの態様において、Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、水素である。
【0142】
さらなる態様において、Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、置換されていない。
【0143】
様々なさらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、置換されていない。
【0144】
様々なさらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣｙ2から選択され、置換されていない。
【0145】
様々なさらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、置換されていないＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【0146】
様々なさらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【0147】
様々なさらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、置換されていないＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【0148】
様々な態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、及びＣ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されている。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたｎ−ブチルである。
【0149】
様々な態様において、Ｒ1aは、メチル基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、及びメチル基でモノ置換されている。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル基でモノ置換されたｎ−ブチルである。
【0150】
様々なさらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1aは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択され、置換されていない。
【0151】
様々な態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1aは、置換されていないＣｙ2である。
【0152】
様々な態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1aは、置換されていないシクロプロピルである。
【0153】
様々な態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1aは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたシクロプロピルである。
【0154】
様々な態様において、Ｒ1aは、エチル基でモノ置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1aは、エチル基でモノ置換されたシクロプロピルである。
【0155】
ｂ．Ｒ1b基
１つの態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、置換されていない。
【0156】
１つの態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、置換されていない。
【0157】
さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，ｉ−プロピル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、エチル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。
【0158】
さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、置換されていないＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【0159】
さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、置換されていないＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【0160】
さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、置換されていない。
【0161】
様々な態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルある。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたｎ−ブチルである。
【0162】
様々な態様において、Ｒ1bは、メチル基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルある。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル基でモノ置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル、エチル、ｎ−プロピル，及びｉ−プロピルから選択され、メチル基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、メチル基でモノ置換されたｎ−ブチルである。
【0163】
さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、置換されていない。
【0164】
さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、置換されていないＣｙ2である。
【0165】
さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｒ1bは、置換されていないシクロプロピルである。
【0166】
様々な態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたシクロプロピルである。
【0167】
様々な態様において、Ｒ1bは、エチル基でモノ置換されたＣｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、エチル基でモノ置換されたシクロプロピルである。
【0168】
さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換された（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換された（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2である。さらなる態様において、Ｒ1bは、置換されていない（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2である。
【0169】
さらなる態様において、Ｒ1bはＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【0170】
さらなる態様において、Ｒ1bは以下の構造である：
【化29】
[この文献は図面を表示できません]
【0171】
さらなる態様において、Ｒ1bは、以下から選択される構造である：
【化30】
[この文献は図面を表示できません]
【0172】
さらなる態様において、Ｒ1bは、以下の構造である：
【化31】
[この文献は図面を表示できません]
【0173】
さらなる態様において、Ｒ1bは、以下の構造である：
【化32】
[この文献は図面を表示できません]
【0174】
さらなる態様において、Ｒ1bは、以下から選択される構造である：
【化33】
[この文献は図面を表示できません]
【0175】
さらなる態様において、Ｒ1bは、以下から選択される構造である：
【化34】
[この文献は図面を表示できません]
【0176】
ｃ．Ｒ2基
１つの態様において、Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される．さらなる態様において、Ｒ2は水素である。
【0177】
１つの態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。
【0178】
さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20である。さらなる態様において、Ｒ2は−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21である。さらなる態様において、Ｒ2は−（ＣＨ2）nＣｙ3である。
【0179】
さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20であるさらなる態様において、Ｒ2は−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21である。
【0180】
さらなる態様において、Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20及び−ＳＯ2Ｒ21から選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、は−Ｃ（Ｏ）Ｒ20である。さらなる態様において、Ｒ2は−ＳＯ2Ｒ21である。
【0181】
さらなる態様において、Ｒ2は、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、水素及びメチルから選ばれる。
【0182】
さらなる態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，ｓ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2は、メチル及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ2はエチルである。さらなる態様において、Ｒ2はメチルである。
【0183】
ｄ．Ｒ3基
１つの態様において、Ｒ3は、−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択される。さらなる態様において、Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨである。さらなる態様において、Ｒ3は−（ＣＨ2）pＮＨＲ23である。
【0184】
さらなる態様において、Ｒ3は、ＣＨ2ＯＨ及び−ＣＨ2ＮＨＲ23から選択される。さらなる態様において、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＨである。さらなる態様において、Ｒ3は−ＣＨ2ＮＨＲ23である。
【0185】
さらなる態様において、Ｒ3は、−ＯＨ及び−ＮＨＲ23から選択される。さらなる態様において、Ｒ3は−ＯＨである。さらなる態様において、Ｒ3は−ＮＨＲ23である。
【0186】
ｅ．Ｒ20基及びＲ21基
１つの態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択される。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃｙ４である。
【0187】
さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｓ−ブチル，ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、エチルである。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、メチルである。
【0188】
さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−（ＣＨ2）qＯＲ30．さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−（ＣＨ2）3ＯＲ30である。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−（ＣＨ2）2ＯＲ30である。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−ＣＨ2ＯＲ30である。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、−ＯＲ30である。
【0189】
さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−（ＣＨ2）qＯＨである。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−（ＣＨ2）3ＯＨである。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−（ＣＨ2）2ＯＨである。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−ＣＨ2ＯＨである。さらなる態様において、Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、−ＯＨである。
【0190】
ｆ．Ｒ22基
１つの態様において、Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、水素である。
【0191】
さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
【0192】
さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、エチルである。さらなる態様において、Ｒ22は、存在する場合、メチルである。
【0193】
ｇ．Ｒ23基
１つの態様において、Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、水素である。
【0194】
さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
【0195】
さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、エチルである。さらなる態様において、Ｒ23は、存在する場合、メチルである。
【0196】
ｈ．Ｒ30基
１つの態様において、Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、水素である。
【0197】
さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、水素、メチル、及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、水素及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、水素及びメチルから選択される。
【0198】
さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、メチル及びエチルから選択される。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、エチルである。さらなる態様において、Ｒ30は、存在する場合、メチルである。
【0199】
ｉ．Ｒ40a基及びＲ40b基
１つの態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素である。
【0200】
さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素、メチル、エチルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びエチルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びメチルから独立して選択される。
【0201】
さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、独立してＣ１〜Ｃ４アルキルである。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、及びｉ−プロピルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、メチル及びエチルから独立して選択される。さらなる態様において、Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、メチルである。
【0202】
ｊ．Ｃｙ1基
１つの態様において、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されていない。
【0203】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【0204】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、置換されていないＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【0205】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたピペリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたピペリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたピペリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたピペリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、置換されていないピペリジニルである。
【0206】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。さらなる態様において、Ｃｙ1は、置換されていないテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【0207】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、以下から選択される構造体である：
【化35】
[この文献は図面を表示できません]
【0208】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、以下から選択される構造体である：
【化36】
[この文献は図面を表示できません]
【0209】
さらなる態様において、Ｃｙ1は、以下から選択される構造体である：
【化37】
[この文献は図面を表示できません]
【0210】
ｋ．Ｃｙ2基
１つの態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0211】
１つの態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0212】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されていない。
【0213】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないＣ３〜Ｃ９シクロアルキルである。
【0214】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【0215】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないシクロプロピルである。
【0216】
様々な態様において、Ｃｙ2は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたシクロプロピルである。
【0217】
様々な態様において、Ｃｙ2は、エチル基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、エチル基でモノ置換されたシクロプロピルである。
【0218】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【0219】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、置換されていない。
【0220】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0221】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないＣ５〜Ｃ６アリールである。
【0222】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないフェニルである。
【0223】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、置換されていないＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。
【0224】
さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ2は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、置換されていない。
【0225】
ｌ．Ｃｙ3基
１つの態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0226】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されていない。
【0227】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【0228】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、置換されていないＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【0229】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたピリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたピリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたピリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたピリジニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、置換されていないピリジニルである。
【0230】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0231】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、置換されていないＣ５〜Ｃ６アリールである。
【0232】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、置換されていないフェニルである。
【0233】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、置換されていないＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。
【0234】
さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ3は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、置換されていない。
【0235】
ｍ．Ｃｙ4基
１つの態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0236】
１つの態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0237】
１つの態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、置換されていない。
【0238】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、置換されていないＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【0239】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたシクロプロピルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、置換されていないシクロプロピルである。
【0240】
様々な態様において、Ｃｙ4は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルでモノ置換されたシクロプロピルである。
【0241】
様々な態様において、Ｃｙ4は、エチル基でモノ置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、エチル基でモノ置換されたシクロプロピルである。
【0242】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、置換されていないＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【0243】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、アゼチジン、アジリジン、オキセタン、オキシラン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、チエタン、チイランから選択され、置換されていない。
【0244】
１つの態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ５〜Ｃ６アリール及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、置換されていない。
【0245】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ５〜Ｃ６アリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、置換されていないＣ５〜Ｃ６アリールである。
【0246】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたフェニルである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、置換されていないフェニルである。
【0247】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換されたＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、置換されていないＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールである。
【0248】
さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、または２個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される０または１個の基で置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから選択される基でモノ置換される。さらなる態様において、Ｃｙ4は、存在する場合、１Ｈ−ピロール、フラン、ピリジン、及びチオフェンから選択され、置換されていない。
【0249】
２．化合物の例
１つの態様において、化合物は、以下の構造体：
【化38-1】
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【化38-2】
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【化38-3】
[この文献は図面を表示できません]
【化38-4】
[この文献は図面を表示できません]
【化38-5】
[この文献は図面を表示できません]
【化38-6】
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の１つ以上、または，その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0250】
１つの態様において、化合物は、以下の構造体：
【化39-1】
[この文献は図面を表示できません]
【化39-2】
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【化39-3】
[この文献は図面を表示できません]
【化39-4】
[この文献は図面を表示できません]
【化39-5】
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の１つ以上、または，その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0251】
１つの態様において、化合物は、以下の構造体：
【化40】
[この文献は図面を表示できません]
の１つ以上、または，その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0252】
１つの態様において、化合物は、以下の構造体：
【化41-1】
[この文献は図面を表示できません]
【化41-2】
[この文献は図面を表示できません]
【化41-3】
[この文献は図面を表示できません]
【化41-4】
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【化41-5】
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【化41-6】
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【化41-7】
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【化41-8】
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【化41-9】
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【化41-10】
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【化41-11】
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の１つ以上、または，その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0253】
１つの態様において、化合物は、以下の構造体：
【化42】
[この文献は図面を表示できません]
の１つ以上、または，その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0254】
１つの態様において、化合物は、以下の構造体：
【化43】
[この文献は図面を表示できません]
の１つ以上、または，その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。
【0255】
３．予測化合物の例
以下の化合物例は予測であり、本明細書に記載の合成方法、及び当業者に公知の他の一般的な方法を使用して調製することができる。予測化合物は、特に限定されるものではないが、癌、感染症、血栓症などの制御不能な細胞増殖の障害を含む様々な障害及び疾患の治療に有用であることが期待され、このような活性は、本明細書に記載されるアッセイ法を用いて測定することができる。
【0256】
１つの態様において、化合物は、以下：
【化44-1】
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【化44-2】
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及び、またはその薬学的に許容可能な塩から選択される。
【0257】
Ｃ．医薬組成物
１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの開示された化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物に関する。さらなる態様において、少なくとも１つの開示された化合物の治療有効量を含む医薬組成物が提供され得る。さらなる態様において、少なくとも１つの開示された化合物の予防有効量を含む医薬組成物が提供され得る。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体と有効量で存在する化合物とを含む医薬組成物に関する。
【0258】
従って、１つの態様において、式：
【化45】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；そして、ｐは０、１、または２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、 Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ1は構造：
【化46】
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であることを条件とするか、または
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、そのときはＲ1bはＣｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択されることを条件とする）
によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が開示される。
【0259】
従って、１つの態様において、式：
【化47】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは０、１、または２から選択され；そして、式中、Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の治療有効量と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物が開示される。
【0260】
前記化合物は、Ｍｅｒチロシンキナーゼに対して活性であり、一般的にＭｅｒチロシンキナーゼに対して０．０１ｎＭから３０μＭまでのＩＣ50値を有する。ＩＣ50は、Ｍｅｒチロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な化合物の濃度を指す。ＩＣ50はまた、インビボでＭｅｒチロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な物質の濃度を指す。ＩＣ50を含む化合物の活性は、実施例の欄で後述される手順に従って測定される。
【0261】
前記化合物は、Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼに対して活性であり、一般的にＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに対して０．０１ｎＭから３０μＭまでのＩＣ50値を有する。ＩＣ50は、Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な化合物の濃度を指す。ＩＣ50はまた、インビボでＴｙｒｏ３チロシンキナーゼの５０％の拮抗作用または阻害に必要な物質の濃度を指す。ＩＣ50を含む化合物の活性は、実施例の欄で後述される手順に従って測定される。
【0262】
前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、適切な非毒性の有機若しくは無機酸または有機若しくは無期塩基から形成される従来の酸塩付加塩または塩基付加塩である。酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸などの無機酸に由来するもの、並びにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸に由来するものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び４級アンモニウム水酸化物（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）などに由来するものが挙げられる。医薬化合物を塩に化学修飾することは、化合物の改良された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るための公知の技術である。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457を参照されたい。
【0263】
医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体中に化合物を含む。薬学的に許容可能な担体は、無菌の水性若しくは非水性溶液、分散物、懸濁物、またはエマルション、並びに使用直前に無菌注射溶液若しくは分散液に復元するための無菌粉末を指す。適切な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、カルボキシメチルセルロース、及びこれらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及びオレインエチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。化合物は、薬学的に許容可能な担体または希釈剤、並びに他の公知の補助剤及び賦形剤を用いて、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995に開示されたような従来法に従って製剤化することができる。
【0264】
さらなる態様において、医薬組成物は哺乳動物に投与される。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。さらなる態様において、ヒトは患者である。
【0265】
さらなる態様において、医薬組成物は、感染症の治療を必要とする哺乳動物の特定後に投与される。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に感染症を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、感染症はウイルス感染症または細菌感染症である。さらなる態様において、感染症は細菌感染症である。さらなる態様において、感染症はウイルス感染症である。さらなる態様において、ウイルス感染症は、ビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有する。
【0266】
さらなる態様において、医薬組成物は、血栓性障害または凝固障害の治療を必要とする哺乳動物の特定後に投与される。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、血栓性障害または凝固障害を治療する必要性が診断されている。
【0267】
さらなる態様において、医薬組成物は、制御不能な細胞増殖の障害の治療を必要とする哺乳動物の特定後に投与される。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前に、制御不能な細胞増殖の障害を治療する必要性が診断されている。
【0268】
種々の態様において、開示された医薬組成物は、有効成分としての開示された化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）、薬学的に許容可能な担体、及び任意選択的に他の治療成分または補助剤を含む。本組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に適したものを含むが、ある所定の場合の最も適した経路は、具体的な宿主、有効成分が投与されている状態の性質と重症度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で便利に提示され、薬学分野で公知の任意の方法によって調製することができる。
【0269】
担体の選択は、一部は組成物を投与するために使用される特定の方法によって決定される。従って、本発明の医薬組成物には多種多様の適切な製剤がある。経口、エアロゾル、非経口、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、直腸、膣投与のための以下の製剤は、単に例示的なものであり、決して限定的なものではない。
【0270】
経口投与に適した製剤は、（ａ）液体溶液、例えば水、生理食塩水、またはオレンジジュースなどの希釈剤に溶解した有効量の化合物；（ｂ）固形物または顆粒としてそれぞれ所定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ；（ｃ）粉末；（ｄ）適切な液体中の懸濁物；及び（ｅ）適切なエマルション、から構成され得る。液体製剤は、水、シクロデキストリン、ジメチルスルホキシド、及びアルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、及びポリエチレンアルコール（ポリエチレングリコールを含む）などの希釈剤を含むことができ、薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁剤、または乳化剤の添加は有っても無くてもよい。カプセル形態は、例えば界面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤（乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、コーンスターチなど）を含む、通常の殻の固いまたは殻の軟らかいゼラチンタイプのものであり得る。錠剤形態は以下の１つ以上を含み得る：乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム 、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、及び薬理学的に適合する担体。ロゼンジ形態は、通常ショ糖及びアカシアまたはトラガカントなどの香料中に有効成分を含むことができ、またゼラチンとグリセリンまたはショ糖とアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠、有効成分以外にそのような担体を含むエマルジョン及びゲルは、当該分野で公知である。
【0271】
本開示の化合物は、単独でまたは他の適切な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容推進剤に入れることができる。これらはまた、ネブライザーまたはアトマイザーのような非加圧調製物のための医薬として製剤化されてもよい。
【0272】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を目的の受容者の血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張無菌注射溶液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。この化合物は、水、生理食塩水、水性デキストロース、及び関連する糖溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、またはヘキサデシルアルコール）、プロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）４００などのポリエチレングリコールなどのグリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、油、脂肪酸、または脂肪酸エステルまたはグリセリド、またはアセチル化脂肪酸グリセリドを含む、無菌液体または液体の混合物などの医薬担体内の生理学的に許容し得る希釈剤中で、石鹸や界面活性剤などの薬学的に許容可能な界面活性剤、懸濁剤、例えばペクチン、炭水化物剤、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルチルセルロース、若しくはカルボキシメチルセルロース、または乳化剤、及び他の医薬補助剤の添加有りまたは無しで、投与することができる。
【0273】
非経口製剤に使用することができる油には、石油、動物油、植物油、または合成油が含まれる。油の具体例としては、ピーナッツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ガソリン、ミネラル油などがある。非経口製剤に使用するための好適な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、及びイソステアリン酸が含まれる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤に使用するための適切な石鹸には、脂肪アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミン塩が含まれ、適切な界面活性剤には、（ａ）陽イオン性界面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニアハロゲン化物及びアルキルピリジニウムハロゲン化物、（ｂ）陰イオン性界面活性剤、例えばスルホン酸アルキル、アリール、及びオレフィン、アルキルオレフィン、エーテル、及び硫酸モノグリセリド、及びスルホコハク酸塩、（ｃ）非イオン性界面活性剤、例えば、脂肪アミン酸化物、脂肪酸アルカノールアミド、ポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体、（ｄ）良性界面活性剤、例えばβ−アミノプロピオン酸アルキル及び２−アルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩、及び（ｅ）これらの混合物が挙げられる。
【0274】
非経口製剤は典型的には、溶液中に約０．５％〜約２５重量％の有効成分を含有する。このような製剤に、適切な防腐剤及び緩衝剤を使用することができる。注射部位での刺激を最小限に抑えるかまたは排除するために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン界面活性剤を含むことができる。このような製剤中の界面活性剤の量は、約５％〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、モノオレ酸ソルビタンなどのポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及び酸化プロピレンとプロピレングリコールとの縮合により形成される、疎水性ベースを有するエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
【0275】
薬学的に許容可能な賦形剤はまた、当業者に公知である。賦形剤の選択は、一部は具体的な化合物、並びに組成物を投与するために使用される具体的な方法によって決定される。従って、本開示の医薬組成物には、多種多様の適切な製剤がある。以下の方法と賦形剤は単なる例示に過ぎず、決して制限的なものではない。薬学的に許容可能な賦形剤は、有効成分の作用を妨げず、有害な副作用を引き起こさないことが好ましい。適切な担体及び賦形剤には、水、アルコール、及びプロピレングリコールなどの溶媒、固体吸収剤、及び希釈剤、表面活性剤、懸濁剤、打錠結合剤、潤滑剤、香味剤、及び着色剤が含まれる。
【0276】
製剤は、アンプルやバイアルなどの単回投与または多回投与の密封容器に提示すことができ、使用直前に注射用の水などの無菌液体賦形剤の添加のみを必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。即時調製注射液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、及び錠剤から調製することができる。注射用組成物に対する有効な医薬担体の要件は、当業者に公知である。Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, Eds., 238-250 (1982) and ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., 622-630 (1986)を参照されたい。
【0277】
局所投与に適した製剤には、通常ショ糖及びアカシアまたはトラガカンスなどの香料中に有効成分を含むロゼンジ；ゼラチンやグリセリン、またはショ糖及びアカシアなどの不活性基剤中に有効成分を含む香錠；適切な液体担体中に有効成分を含むマウスウォッシュ；並びに、有効成分意外に、当業者に公知のそのような担体を含むクリーム、エマルジョン、及びゲルが挙げられる。
【0278】
さらに、直腸投与に適した製剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの種々の基剤と混合することによって坐剤として提示することができる。膣投与に適した製剤は、有効成分意外に、当該分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーフォーミュラ（spray formula）として提示することができる。
【0279】
当業者は、本開示の化合物を動物に外因的に投与する適切な方法が利用可能であることを理解し、また、複数の経路を用いて特定の化合物を投与することができるが、１つの特定の経路が他の経路よりも迅速かつ効果的な反応を提供する場合がある。
【0280】
これらの用途に関して、本方法は、動物、特に哺乳動物、特にヒトへの、Ｍｅｒチロシンキナーゼ及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼの阻害に有効な化合物の治療有効量の投与を含む。この方法はまた、Ｍｅｒチロシンキナーゼ機能不全またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに関連する障害、または感染症に罹患する素因を有する患者の治療のための化合物の治療効果量の投与も含む。本発明の文脈において、動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な時間範囲にわたって、動物における治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。当業者は、投与量が、動物の状態、動物の体重、並びに障害または感染症の重症度及び段階を含む様々な要因に依存することを、認識するであろう。
【0281】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の総量は、１日に、好ましくはマウスについて約１０ｍｇ／ｋｇ的〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、及びヒトについて約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ体重である。この総量は、必ずという訳ではないが典型的には、約２４ヶ月間について１日約１回〜約３回にわたって一連の小用量として、及び好ましくは約１２ヶ月間について１日２回にわたって投与される。
【0282】
用量のサイズはまた、投与の経路、タイミング、及び頻度、並びに化合物の投与に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質、及び程度、及び所望の生理学的効果によって決定される。様々な状態または疾患状態、特に慢性的な状態または疾患状態が、複数回の投与を伴う長期治療を必要とする可能性があることは、当業者により理解されるであろう。
【0283】
さらなる態様において、組成物はウイルス感染症を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤をさらに含む。ウイルス感染症の例としては、特に限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、水痘、感染性単核球症、流行性耳下腺炎、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、ＲＳウイルス、ウイルス性肺炎、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、そしてジカが挙げられる。さらなる態様において、組成物は、ウイルス感染症のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１種の薬剤を含む。
【0284】
さらなる態様において、組成物はさらなる態様において、細菌感染を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤を含む。細菌感染症の例としては、特に限定されるものではないが、結核菌、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ株、ＢＣＧ亜株、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マリナム、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス、ノカルジア・アステロイデス、他のノカルジア種、レジオネラ・ニューモフィラ、他のレジオネラ種、チフス菌、他のサルモネラ種、赤痢菌種、ペスト菌、ヘモリチカ菌、パスツレラ・マルトシダ、他のパスツレラ種、アクチノバチルス・プルロニューモニア、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・イブラノビイ、ウシ流産菌、他のブルセラ種、心糸状虫、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、オウム病クラミジア、Ｑリケッチア、他のリケッチア種、エールリヒア種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、炭疽菌、大腸菌、コレラ菌、カンピロバクター種、髄膜炎菌、淋菌、緑膿菌、その他の緑膿菌種、インフルエンザ菌、軟性下疳菌、他のヘモフィルス種、破傷風菌、他のクロストリジウム種、腸炎エルシニア、及び他のエルシニア種が挙げられる。さらなる態様において、組成物は、細菌感染症のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも1種の薬剤をさらに含む。
【0285】
さらなる態様において、組成物は、血栓性障害または凝固障害を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤をさらに含む。さらなる態様において、血栓性障害または凝固障害は、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳卒中から選択される。さらなる態様において、組成物は、血栓性障害または凝固障害のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１種の薬剤をさらに含む。
【0286】
さらなる態様において、組成物は、制御不能な細胞増殖の障害を治療することが知られている少なくとも１種の薬剤を含む。さらなる態様において、制御不能な細胞増殖の障害は癌である。癌の例としては、特に限定されるものではないが、白血病、リンパ腫、及び固形腫瘍が挙げられる。１つの態様において、癌は、消化器、血液、結腸、直腸、肝臓、網、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、肝臓、及び皮膚の癌から選択することができる。さらなる態様において、癌は、白血病及び消化器間質腫瘍から選択される。さらなる態様において、組成物は、制御不能な細胞増殖の障害のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも１種の薬剤をさらに含む。
【0287】
開示された組成物は、開示された化合物から調製することができることが理解される。また、開示された組成物は、開示された使用方法に用いることができることも理解される。
【0288】
Ｄ．化合物の製造方法
一つの態様において、式：
【化48】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ1は構造：
【化49】
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であることを条件とするか、または
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、そのときはＲ1bはＣｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択されることを条件とする）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が開示される。
【0289】
一つの態様において、式：
【化50】
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（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは０、１、または２から選択され；そして、Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が開示される。
【0290】
１つの態様において、式：
【化51】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が開示される。
【0291】
種々の態様において、制御不能な細胞増殖の障害、特に癌を治療するのに有用な化合物の製造方法が開示される。さらなる態様において、感染症、特にウイルスまたは細菌感染症を治療するのに有用な化合物の製造方法が開示される。さらなる態様において、血栓性障害または凝固障害を治療するのに有用な化合物の製造方法が開示される。従って、１つの態様において、開示された化合物を製造する方法が開示される。
【0292】
本開示に係る化合物は、例えば、以下に概説するいくつかの方法によって調製することができる。当業者は、有機合成の標準的な方法を使用する、保護基の適切な使用［参照：Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis］及び文献に見られる公知の化合物の調製を理解しているであろう。推奨される合成ステップの順序をときどき再調整する必要があるが、これは有機合成分野の熟練した化学者の判断では明らかであろう。以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるように提供されるが、これらは例示的であり、決して制限的であるとして解釈されるべきではない。
【0293】
１つの態様において、開示された化合物は、本明細書に記載の合成方法の生成物を含む。さらなる態様において、開示された化合物は、本明細書に記載の合成方法によって製造される化合物を含む。さらなる態様において本発明は、開示された方法の生成物の治療有効量と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を含む。さらなる態様において本発明は、開示された化合物の少なくとも１個の化合物または開示された方法の少なくとも１個の生成物を、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組み合わせることを含む、医薬を製造する方法を含む。
【0294】
１．経路Ｉ
１つの態様において、アルキルピロロピリミジン類似体は、以下に示すように調製することができる。
【化52】
[この文献は図面を表示できません]
【0295】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は、本明細書の他の場所の化合物の説明に記載されており、ＰＧは保護基であり、Ｂはホウ素結合剤である。より具体的な例を以下に示す。
【化53】
[この文献は図面を表示できません]
【0296】
１つの態様において、タイプ１．４の化合物及び類似の化合物は、上記反応スキーム１Ｂに従って調製することができる。従って、タイプ１．７の化合物は、適切なハロゲン化アルケニル、例えば上記１．５と、適切なホウ素化合物、例えば上記１．６との結合反応によって調製することができる。適切なハロゲン化アルケニルと適切なホウ素化合物は、市販されているかまたは当業者に公知の方法により調製される。結合反応は、適切な触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と適切な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で、適切な溶媒系、例えばジオキサンと水中で、適切温度、例えば９０℃で、適切な時間、例えば２時間行われる。タイプ１．８の化合物は、適切なアミン、例えば上記１．７の脱保護によって調製することができる。脱保護は、適切な酸、例えば塩酸の存在下で、適切な溶媒、例えばメタノール中で、適切な時間、例えば１時間行われる。当業者には理解されるように、上記反応は一般化アプローチの一例を提供し、ここで、上記の特定の反応物と構造が類似した化合物（タイプ１．１、１．２、及び１．３の化合物に類似した化合物）が反応で代用されて、式１．４と類似した置換アルキルピロロピリミジン類似体を提供することができる。
【0297】
２．経路ＩＩ
１つの態様において、アルキルピロロピリミジン類似体は以下に示すように調製することができる。
【化54】
[この文献は図面を表示できません]
【0298】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の場所の化合物の説明に記載されている通りである。より具体的な例を以下に示す。
【化55】
[この文献は図面を表示できません]
【0299】
１つの態様において、タイプ２．３の化合物及び類似の化合物は、上記反応スキーム２Ｂに従って調製することができる。従って、タイプ２．５の化合物は、適切なアミン、例えば上記１．８と適切なハロゲン化アシルまたはハロゲン化スルホニル、例えば上記２．４の結合反応によって調製することができる。適切なハロゲン化アシル及び適切なハロゲン化スルホニルは、市販されているかまたは当業者に公知の方法により調製される。結合反応は、適切な触媒、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）と適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、適切な時間、例えば１時間行われる。タイプ２．６の化合物は、適切なアルケン、例えば上記２．５の水素化によって調製することができる。水素化は、適切な水素源、例えば水素ガスと適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下で、適切な溶媒、例えばメタノール中で行われる。当業者には理解されるように、上記反応は一般化アプローチの一例を提供し、ここで、上記の具体的な反応物と構造が類似した化合物（タイプ１．４、２．１、及び２．２の化合物に類似した化合物）が反応で代用されて、式２．３と類似した置換アルキルピロロピリミジン類似体を提供することができる。
【0300】
３．経路ＩＩＩ
１つの態様において、アルキルピロロピリミジン類似体は、以下に示すように調製することができる。
【化56】
[この文献は図面を表示できません]
【0301】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の場所の化合物の説明に記載されている通りである。より具体的な例を以下に示す。
【化57】
[この文献は図面を表示できません]
【0302】
１つの態様において、タイプ３．３の化合物及び類似の化合物は、上記反応スキーム３Ｂに従って調製することができる。従って、タイプ３．４の化合物は、適切なアルケン、例えば上記１．８の水素化によって調製することができる。水素化は、適切な水素源、例えば水素ガスと適切な触媒、例えばパラジウム担持活性炭の存在下で、適切な溶媒、例えばメタノール中で行われる。タイプ３．６の化合物は、適切なアミン、例えば上記３．４と適切なカルボン酸、例えば上記３．５の結合反応によって調製することができる。適切なカルボン酸は、市販されているかまたは当業者に公知の方法により調製される。結合反応は、適切な触媒、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）と適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、適切な期間、例えば１時間行われる。当業者には理解されるように、上記反応は一般化アプローチの一例を提供し、ここで、上記の具体的な反応物に構造が類似した化合物（タイプ１．４、３．１、及び３．２の化合物に類似した化合物）が反応で代用されて、式３．３と類似した置換アルキルピロロピリミジン類似体を提供することができる。
【0303】
４．経路ＩＶ
１つの態様において、アルキルピロロピリミジン類似体は以下に示すように調製することができる。
【化58】
[この文献は図面を表示できません]
【0304】
化合物は、一般的な形態で表され、置換基は本明細書の他の場所の化合物の説明に記載されている通りである。より具体的な例を以下に示す。
【化59】
[この文献は図面を表示できません]
【0305】
１つの態様において、タイプ４．１の化合物及び類似の化合物は、上記反応スキーム４Ｂに従って調製することができる。従って、タイプ４．２の化合物は、適切なアミン、例えば上記３．４を適切なアルデヒド、例えば上記ホルムアルデヒドにより還元的アミノ化をすることによって調製することができる。適切なアルデヒドは、市販されているかまたは当業者に公知の方法により調製される。還元的アミノ化は、適切な触媒、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中で、適切な時間、例えば３０分間行われる。当業者には理解されるように、上記反応は一般化アプローチの一例を提供し、ここで、上記の具体的な反応物に構造が類似した化合物（タイプ３．１の化合物に類似した化合物）が反応で代用されて、式４．２と類似した置換アルキルピロロピリミジン類似体を提供することができる。
【0306】
Ｅ．化合物の使用方法
本発明の化合物及び医薬組成物は、特に限定されるものではないが、制御不能な細胞増殖の障害、例えば癌、感染症、例えばウイルス感染症及び細菌感染症、及び血栓性疾患等を含む様々な障害の治療または制御に有用である。
【0307】
制御不能な細胞増殖の障害の例としては、特に限定されるものではないが、癌が挙げられる。
【0308】
本化合物及び組成物が治療に有用であり得るウイルス感染症の例としては、特に限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、水痘、感染性単核球症、流行性耳下腺炎、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、ＲＳウイルス、ウイルス性肺炎、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、ジカが挙げられる。
【0309】
細菌感染症の例としては、特に限定されるものではないが、グラム陰性杆菌（ＧＮＢ）（例えば、大腸菌、グラム陽性球菌（ＧＰＣ）、黄色ブドウ球菌、腸球菌、フェカリス菌、肺炎連鎖球菌）及びグラム陽性杆菌（例えば、バチルス属、リステリア菌、ブドウ球菌、腸球菌、乳酸杆菌、乳酸球菌、ロイコノストック、ペディコッカス、連鎖球菌、アセトバクテリウム、クロストリジウム、ユーバクテリウム、ヘリオバクテリウム、ヘリオスピリラム、メガスフェラ、ペクチナトゥス、セレノモナス、ザイモフィルス、スポロムサ、マイコプラズマ、スピロプラズマ、ウレアプラズマ、または丹毒）が挙げられる。
【0310】
血栓性障害の例としては、特に限定されるものではないが、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳卒中が挙げられる。
【0311】
障害を治療または制御するために、本化合物及び化合物を含む医薬組成物は、脊椎動物、例えば哺乳動物、魚、鳥、爬虫類、または両生類などの必要がある被験体に投与される。被験体は、ヒト、非ヒト霊長類、ウマ、ブタ、ウサギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ネコ、モルモット、またはげっ歯類であり得る。この用語は、特定の年齢や性別を示すものではない。従って、成人及び新生児の被験体、並びに胎児は、男性か女性かにかかわらずカバーされることを意図する。被験体は、ヒト等の哺乳動物であることが好ましい。本化合物または組成物を投与する前に、被験体は、障害または感染症を治療する必要性を診断することができる。
【0312】
本化合物または組成物は、任意の方法に従って被験体に投与することができる。そのような方法は、当業者に対して十分に知られており、特に限定されるものではないが、経口投与、経皮投与、吸入による投与、鼻投与、局所投与、膣内投与、眼科投与、耳内投与、脳内投与、直腸投与、舌下投与、頬投与、及び非経口投与（静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、皮下投与などの注射を含む）が挙げられる。投与は連続的または断続的に行うことができる。調製物は治療的に投与することができる；すなわち、既存の疾患または状態を治療するために投与される。調製物はまた、予防的に投与することができる；すなわち、障害または感染の予防のために投与される。
【0313】
本化合物の治療有効量または投与量は、広い範囲内で変化し得る。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、治療すべき状態、並びに治療される患者を含む各具体的なケースにおける個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Ｋｇ以上の成人に対する経口または非経口投与の場合、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２００ｍｇから約１，０００ｍｇが適切であるべきであるが、上限を超えることがある。１日の投与量は、単回用量または分割用量で、または非経口投与のために、連続的な注入として投与することができる。単回投与組成物は、毎日の用量を構成する化合物または組成物のそのような量またはその部分量を含むことができる。投与量は、禁忌の場合には、個々の医師が調整することができる．投与量は変化することができ、１日または数日間、毎日１回以上の用量投与で投与することができる。
【0314】
１．治療方法
本明細書に開示される化合物は、制御不能な細胞増殖の障害、感染症、及び／または血栓性若しくは凝固障害を治療または制御するのに有用である。従って、開示された化合物または開示された化合物を含む組成物の治療有効量を被験体に投与することを含む方法が提供される。
【0315】
本明細書に開示される化合物はまた、免疫調節剤または免疫刺激剤としても有用である。
【0316】
ａ．抗腫瘍剤としての使用
１つの態様において、開示された化合物または組成物は、腫瘍細胞内のＭｅｒチロシンキナーゼを阻害することによって直接的な抗癌効果を与えることができる。１つの態様において、治療された癌はＭｅｒＴＫを過剰発現する。１つの態様において、ＭｅｒＴＫを過剰発現する癌は、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞急性リンパ性白血病、Ｂ細胞急性リンパ性白血病、肺癌、グリオーマ、黒色腫、前立腺癌、シュワン腫、マントル細胞リンパ腫、及び横紋筋肉腫からなる群から選択される。別の態様において、癌はＭｅｒＴＫを異所性に発現する。
【0317】
１つの態様において、治療された癌は、Ｐ４０Ｓ（黒色腫）、Ｓ１５９Ｆ（肺）、Ｅ２０４Ｋ（尿路）、Ｓ４２８Ｇ（胃）、１４３ＩＦ（肺）、Ａ４４６Ｇ（腎臓）、Ｎ４５４Ｓ（肝臓）、Ｗ４８５Ｓ／Ｃ（リンパ腫）、及びＶ４８６Ｉ（黒色腫）から選択されるＭｅｒＴＫ細胞外ドメインまたは膜貫通ドメインのアミノ酸配列に変異を有する。１つの態様において、治療された癌は、Ｌ５８６Ｆ（尿路）、Ｇ５９４Ｒ（乳房）、Ｓ６２６Ｃ（尿路）、Ｐ６７２Ｓ（肺）、Ｌ６８８Ｍ（結腸）、Ａ７０８Ｓ（頭部及び頸部）、Ｎ７１８Ｓ（肺）、Ｒ７２２ｓｔｏｐ（結腸）、Ｍ７９０Ｖ（肺）、Ｐ８０２Ｓ（黒色腫）、Ｖ８７３Ｉ（肝臓）、Ｓ９０５Ｆ（肺）、Ｋ９２３Ｒ（黒色腫）、Ｐ９５８Ｌ（腎臓）、Ｄ９８３Ｎ（肝臓）、及びＤ９９０Ｎ（結腸）から選択されるＭｅｒＴＫサイトゾルドメイン変異のアミノ酸配列に変異を有する。１つの態様において、投与される化合物は、ＵＮＣ３８１ ＯＡ及びＵ Ｃ４２０２Ａから選択される。
【0318】
１つの態様において、開示された化合物または組成物は、１個以上の追加の化学療法剤と組み合わせて癌を有する宿主に投与されると、本明細書に記載の化合物または化学療法剤のみによる治療と比較して、相乗的な抗癌効果及び宿主の長期生存をもたらす。１つの態様において、本明細書に記載のＭｅｒＴＫＩ化合物を化学療法剤と組み合わせて使用することは、化学療法剤の標準治療投与量の上昇なしに抗腫瘍効果の上昇を提供する。１つの態様において、本明細書に記載のＭｅｒＴＫＩ化合物を化学療法剤と組み合わせて使用することは、化学療法剤の標準治療投与量より少ない化学療法剤の投与量を使用しても、同等のまたは上昇した抗腫瘍効果を提供する。
【0319】
１つの態様において、開示された化合物または組成物は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に使用するために提供される。１つの態様において、開示された化合物または組成物の治療有効量を１種以上の追加の化学療法剤と組合わせて宿主投与することを含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する宿主を治療する方法が提供される。本発明の１つの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量を別のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせて宿主に投与することを含む、癌を有する宿主を治療する方法が提供される。１つの態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）阻害剤である。１つの態様において、ＦＧＦＲ阻害剤はＡＺＤ−４５４７である。１つの態様において、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。本発明のいくつかの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量を追加のチロシンキナーゼ阻害剤と組合せて宿主に投与することを含む、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する宿主を治療する方法が提供され、ここで、追加のチロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ及びクリゾチニブからなる群から選択される。
【0320】
１つの態様において、開示された化合物または組成物は黒色腫の治療に使用するために提供される。１つの態様において、本明細書に記載のＭｅｒＴＫＩ化合物の投与は化学療法剤と組み合わされる。１つの態様において、化学療法剤は抗プログラムされた細胞死−１（ＰＤ−１）剤である。１つの態様において、化学療法剤はＢ−ＲＡＦ阻害剤である。１つの態様において、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。１つの態様において、宿主はＢ−ＲＡＦ変異を有する黒色腫を有しない。１つの態様において、宿主はＢ−ＲＡＦ変異を有する黒色腫を有する。１つの態様において、宿主はＲＡＳ変異を有する黒色腫を有する。１つの態様において、黒色腫はＭｅｒＴを過剰発現する。１つの態様において、黒色腫は転移している。
【0321】
１つの態様において、開示された化合物または組成物は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の治療に使用するために提供される。１つの態様において、開示された化合物または組成物の有効量をメトトレキサートと組合わせて宿主に投与することを含む、ＡＬＬを有する宿主を治療する方法が提供される。
【0322】
１つの態様において、開示された化合物または組成物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療に使用するために提供される。１つの態様において、ＡＭＬは野生型ＦＬＴ３タンパク質を含む。１つの態様において、ＡＭＬ細胞の複製はＦＬＴ３の発現に依存する。１つの態様において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含む。１つの態様において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＴＫＤ変異を含む。１つの態様において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＩＴＤ及びＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を含む。１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに罹患した宿主に投与され、ここで、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＴＫＤ内でアミノ酸Ｆ６９１またはＤ８３５において変異を含む。
【0323】
１つの態様において、本発明の化合物を含むＭｅｒＴＫＩの腫瘍生存シグナル阻害量（例えば０．５〜１５０ｍｇ投与）は、単独でまたは化学療法剤及び／または抗癌標的剤と組み合わせて宿主に投与される。別の態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの腫瘍生存シグナル阻害量（例えば、少なくとも１５０ｍｇ／投与、及びいくつかの態様において、少なくとも２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、または５００ｍｇ／投与、またはそれ以上）が、単独でまたは化学療法剤及び／または抗癌標的剤と組み合わせて宿主に投与される。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩと化学療法剤は相乗的に作用する。１つの態様において、化学療法剤と組み合わせたＭｅｒＴＫＩの使用は、化学療法剤の標準治療投与量の増加なしに抗腫瘍効果の上昇を提供する。
【0324】
１つの態様において、化学療法剤と組み合わせた本発明の化合物を含むＭｅｒＴＫＩの使用は、標準治療投与量よりも少ない化学療法剤の投与量を使用して、同等または上昇した抗腫瘍効果を提供する。
【0325】
本発明の１つの態様において、本発明の化合物を含むＭｅｒＴＫＩは、化学療法剤の投与または電離放射線への曝露の前、その最中中、または後に、癌を有する宿主に投与することができる。１つの態様において、宿主は、有効量の化学療法剤または電離放射線を与えられ、次にＭｅｒＴＫＩを投与される。
【0326】
１つの態様において、開示された化合物または組成物の有効量を免疫調節剤と組合わせて宿主に投与することを含む、癌を有する宿主を治療する方法が提供される。１つの態様において、免疫調節剤は、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＰＤ−１または抗ＰＤ−１リガンド、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、及びワクチン、例えば癌ワクチンからなる群から選択される。１つの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量をKeytruda（登録商標）（ペンブロリズマブ）と組み合わせて宿主に投与することを含む、癌を有する宿主を治療する方法が提供される。１つの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量をOpdivo（ニボルマブ）と組み合わせて宿主に投与することを含む、癌を有する宿主を治療する方法が提供される。１つの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量をYervoy（登録商標）（イピリムマブ）と組み合わせて宿主に投与することを含む、癌を有する宿主を治療する方法が提供される。いくつかの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量を、ペンブロリズマブとイピリムマブからなる群から選択される免疫調節剤と組み合わせて、宿主に投与することを含む、癌を有する宿主を治療する方法が提供され、ここで癌は黒色腫である。１つの態様において、本発明の活性化合物を含む、本発明において有用なＭｅｒＴＩは、２重ＭＥＲ／Ｔｙｒｏ３ ＴＫＩである。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩは２重ＭＥＲ Ａｘｌ ＴＫＩである。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩは２重ＭＥＲ／ＦＬＴ−３ ＴＫＩである。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩはＭＥＲ特異的ＴＫＩである。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩはＴｙｒｏ３特異的ＴＫＩである。
【0327】
（ｉ）腫瘍
本明細書に記載の活性化合物及び方法は、腫瘍の治療に有用である。ここで企図されるように、治療される癌は原発性腫瘍または転移性腫瘍であり得る。１つの態様において、本明細書に記載の方法は、固形腫瘍、例えば、黒色腫、肺癌（肺腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、細気管支肺胞癌、細気管支癌、非小細胞癌、小細胞癌、中皮腫を含む）；乳癌（管癌、小葉癌、炎症性乳癌、透明細胞癌、粘液癌、漿膜腔乳癌を含む）；結腸直腸癌（大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；肛門癌；膵臓癌（膵腺癌、島細胞癌、神経内分泌腫瘍を含む）；前立腺癌；前立腺腺癌；卵巣癌（漿液性腫瘍、類内膜腫瘍、粘液性嚢胞腺癌、性索間質性腫瘍を含む卵巣上皮がんまたは表面上皮間質腫瘍）；肝臓及び胆管癌（肝細胞癌、胆管癌、血管腫を含む）；食道癌（食道腺癌および扁平上皮癌を含む）；口及び口腔咽頭扁平上皮細胞癌；唾液腺アデノイド嚢胞癌；膀胱癌；胃癌；膀胱癌；子宮の癌（子宮内膜腺癌、眼、子宮乳頭漿液性癌、子宮明細胞癌、子宮肉腫および平滑筋肉腫、混合ミュラー腫瘍を含む）；グリオーマ、神経膠芽腫、髄芽腫、及び脳の他の腫瘍；腎臓癌（腎細胞癌、明細胞癌、ウィルム腫瘍を含む）；頭頸部癌（扁平上皮癌を含む）；胃の癌（胃癌、胃腺癌、胃腸間質腫瘍）；精巣癌；生殖細胞腫瘍；神経内分泌腫瘍；子宮頸癌；消化器、乳房、及び他の器官のカルチノイド；印環細胞癌；肉腫、線維肉腫、血管腫、血管腫症、血管周囲細胞腫、偽血管腫性間質過形成、筋線維芽細胞腫、線維腫症、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、脂肪腫、血管脂肪腫、顆粒細胞腫瘍、神経線維腫、シュワン腫、血管肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、皮膚（黒色腫を含む）、子宮頸部、網膜芽細胞腫、頭頸部癌、膵臓、脳、甲状腺、精巣、腎臓、軟部組織、副腎、尿道、陰茎の癌、ミキソ肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、悪性線維性組織球腫、リンパ管肉腫、中皮腫、扁平上皮癌；表皮癌、悪性皮膚付属器腫瘍、腺癌、肝癌、肝細胞癌、腎細胞癌、副腎腫、胆管癌、転移性細胞癌、絨毛癌、セミノーマ、胚細胞癌、グリオーマ未分化；多形性膠芽腫、神経芽細胞腫、髄芽腫、悪性髄膜腫、悪性シュワン腫、神経線維肉腫、副甲状腺癌、甲状腺髄様癌、気管支癌、クロム親和性細胞腫、島細胞癌、悪性カルチノイド、悪性傍神経節腫、黒色腫、メルケル細胞新生物、膀胱肉腫フィロイド、唾液癌、胸腺癌、及び膣の癌などを治療するために使用される。
【0328】
いくつかの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量をテモゾロミドと組み合わせて宿主に投与することを含む、神経膠芽腫を有する宿主を治療する方法が提供される。いくつかの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの有効量をトラスツズマブと組み合わせて宿主に投与することを含む、乳癌を有する宿主を治療する方法が提供される。
【0329】
１つの態様において、癌はＮＳＣＬＣである。１つの態様において、癌は黒色腫である。１つの態様において、癌は乳癌である。１つの態様において、癌は神経膠芽腫である。１つの態様において、癌は骨癌である。１つの態様において、癌は脳癌である。１つの態様において、癌は大腸癌である。１つの態様において、癌は直腸癌である。１つの態様において、癌は子宮内膜癌である。１つの態様において、癌は食道癌である。１つの態様において、癌は消化器の癌である。１つの態様において、癌は腎臓癌である。１つの態様において、癌は肝臓癌である。１つの態様において、癌は肺癌である。１つの態様において、癌はマントル細胞リンパ腫である。１つの態様において、癌は卵巣癌である。１つの態様において、癌は膵臓癌である。１つの態様において、癌は下垂体癌である。１つの態様において、癌は前立腺癌である。１つの態様において、癌は骨格筋癌である。１つの態様において、癌は皮膚癌である。１つの態様において、癌は胃癌である。１つの態様において、癌は甲状腺癌である。１つの態様において、癌は神経内分泌癌である。１つの態様において、癌は胃食道癌である。１つの態様において、癌は腎細胞癌である。１つの態様において、癌は頭頸部癌である。いくつかの態様において、癌を有する宿主を治療するために使用されるＭｅｒＴＫＩは、ＵＮＣ３８１ＯＡ及びＵＮＣ４２０２Ａからなる群から選択される。
【0330】
１つの態様において、本明細書に記載の方法は、リンパ腫またはリンパ球性若しくは骨髄球性増殖障害若しくは異常に罹患した宿主を治療するのに有用である。例えば、本明細書に記載のＭｅｒＴＫＩは、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫に罹患した被験体に投与することができる。例えば被験体は、例えば、特に限定されるものではないが、以下を含む非ホジキンリンパ腫に罹患している場合がある：エイズ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽細胞性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮状Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型B細胞リンパ腫；腸疾患−Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾臓ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；またはウォルデンストロームマクログロブリン血症。
【0331】
あるいは、被験体は、例えば、特に限定されるものではないが、以下を含むホジキンリンパ腫に罹患している場合がある：結節性硬化性古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）；混合細胞性ＣＨＬ；リンパ球枯渇ＣＨＬ；リンパ球豊富ＣＨＬ；リンパ球優勢ホジキンリンパ腫；または結節性リンパ球優勢リンパ腫。
【0332】
１つの態様において、本明細書に記載の方法は、特定のＴ細胞、Ｂ細胞、またはＮＫ細胞ベースのリンパ腫、増殖性障害、または異常に罹患した宿主を治療するのに有用であり得る。例えば被験体は、例えば、特に限定されるものではないが、以下を含む特定のＴ細胞またはＮＫ細胞リンパ腫に罹患している場合がある：末梢Ｔ細胞リンパ腫、例えば末梢Ｔ細胞リンパ腫及び本来は特定されない末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）；未分化大細胞リンパ腫、例えば未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫、または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖障害；原発性皮膚侵攻性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫とリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸障害型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾ガンマ−デルタＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻ＮＫ Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ−細胞リンパ腫；例えば、固体臓器や骨髄移植後に現れるリンパ腫；Ｔ細胞性前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大粒状リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖障害；侵攻性ＮＫ細胞白血病；小児期の全身ＥＢＶ＋ Ｔ細胞増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染に関連）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸障害関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；または皮膚膵炎様Ｔ細胞リンパ腫。
【0333】
あるいは、被験体は、特に限定されるものではないが、以下の特定のＢ細胞リンパ腫または増殖性障害に罹患している場合がある：多発性ミエローマ；びまん性大Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞リンパ球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；バーキットリンパ腫；縦隔大細胞型B細胞リンパ腫；ワルデンストロームマクログロブリン血症；節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出リンパ腫；またはリンパ腫様肉芽腫症；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；Ｂ細胞性前リンパ球性白血病；ヘアリーセル白血病脾臓リンパ腫／白血病，分類不能；脾びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；ヘアリーセル白血病変種；リンパ血球性リンパ腫；重鎖病、例えばアルファ重鎖病、ガンマ重鎖病、ミュー重鎖病；形質細胞ミエローマ；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚卵胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ、下肢型；ＡＬＫ＋大Ｂ細胞リンパ腫；形質芽球性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性で生じる大Ｂ細胞リンパ腫；キャッスルマン病；Ｂ細胞リンパ腫、分類不能、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫とバーキットリンパ腫との間の中間的特徴を備える；Ｂ細胞リンパ腫、分類不能、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との間の中間的特徴を備える；結節性硬化症古典的ホジキンリンパ腫；リンパ球豊富古典的なホジキンリンパ腫；混合細胞性古典的ホジキンリンパ腫；またはリンパ球枯渇型古典的ホジキンリンパ腫。１つの態様において、本明細書に記載の方法は、白血病に罹患した被験体に用いることができる。例えば被験体は、特に限定されるものではないが、以下を含むリンパ球性または骨髄起源の急性または慢性白血病に罹患している可能性がある：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；。急性骨髄性白血病（ＡＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；Ｔ細胞前リンパ球白血病（ＴＰＬＬ）；大顆粒リンパ球性白血病；または成人Ｔ細胞慢性白血病；大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）。１つの態様において、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（ＭＯ）；骨髄芽球性白血病（Ｍｌ；最小限の細胞成熟有りまたは無し）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟有り）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変種［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症［Ｍ４Ｅ］を有するＭ４変種）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核球性白血病（Ｍ７）に罹患している。
【0334】
（ｉｉ）急性骨髄性白血病
１つの態様において、本明細書に記載の方法は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に罹患した宿主を治療するために使用することができる。１つの態様において、ＡＭＬは野生型ＦＬＴ３タンパク質を含む。１つの態様において、ＡＭＬ細胞の複製はＦＬＴ３発現に依存する。１つの態様において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含む。１つの態様において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＴＤ変異を含む。１つの態様において、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＩＴＤ及びＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を含む。
【0335】
ＦＬＴ３−ＩＴＤ変異は、当該分野で公知である。ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異もまた、当該分野で公知である。１つの態様において、ＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに罹患した宿主に投与され、ここで、ＡＭＬはＦＬＴ３−ＴＫＤ内のアミノ酸Ｆ６９１またはＤ８３５において変異を含む。１つの態様において、ＦＬＴ３−ＴＫＤ変異は、Ｄ８３５Ｈ、Ｄ８３５Ｎ、Ｄ８３５Ｙ、Ｄ８３５Ａ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｖ、Ｄ８３５Ｅ、Ｉ８３６Ｆ、Ｉ８３６Ｌ、Ｉ８３６Ｖ、Ｉ８３６Ｄ、Ｉ８３６Ｈ、Ｉ８３６Ｍ、及びＦ６９１Ｌから選択される。１つの態様において、宿主はＦＬＴ３−ＴＫＤ変異Ｄ８３５Ｙに罹患している。１つの態様において、宿主はＦＬＴ３−ＴＫＤ変異Ｆ６９１Ｌに罹患している。
【0336】
１つの態様において、宿主は急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；最小分化ＡＭＬ（ＭＯ）；骨髄芽球性白血病（Ｍｌ；最小限の細胞成熟有り／無し）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟有り）；前骨髄球性白血病（Ｍ３またはＭ３変種［Ｍ３Ｖ］）；骨髄単球性白血病（Ｍ４または好酸球増多症［Ｍ４Ｅ］を有するＭ４変種）；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；または巨核球性白血病（Ｍ７）に罹患している。１つの態様において、宿主は再発したか以前の治療に対して難治性になったＡＭＬに罹患している。１つの態様において、宿主は以前にＦＬＴ３阻害剤または他の化学療法剤で治療された。
【0337】
１つの態様において、ＦＬＴ３阻害剤は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ及びＦＬＴ３−ＴＫＤ変異の両方を有するＡＭＬに対して有効であり、ここで、他のＦＬＴ３阻害剤、例えばＡＣ２２０に対する耐性が確立されている。
【0338】
１つの態様において、宿主はＦＬＴ３変異を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を有し、ここで変異は、本明細書に記載のＦＬＴ３阻害剤以外のＦＬＴ３阻害剤に対する耐性を付与する。１つの態様において、宿主はＦＬＴ３突然変異を含むＡＭＬを有し、ここで変異は、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、またはレスタウルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンドゥチニブ、ミドスタウリン、アムバチニブクレノラニブ、ドビチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６（エントレメド）、またはＫＷ−２４４９（Kyowa Hakko Kirin）、またはこれらの組み合わせから選択される他のＦＬＴ３阻害剤に対する耐性を付与した。
【0339】
（ｉｉｉ）化学療法剤
１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒＴＫＩは、化学療法剤と組み合わせてまたは交替で使用される。このような薬剤には、特に限定されるものではないが、タモキシフェン、ミダゾラム、レトロゾール、ボルテゾミブ、アナストロゾール、ゴセレリン、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、２重ｍＴＯＲ−ＰＢＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＨＳＰ阻害剤（例えば、ＨＳＰ７０及びＨＳＰ９０阻害剤、またはこれらの組み合わせ）が挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、ラパマイシン及びその類似体、エベロリムス（アフィニトール）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス、及びデフォロリムスが挙げられる。Ｐ１３キナーゼ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、ワートマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＥＺ２３５、ＲＰ６５０３、ＴＧＲ１２０２（ＲＰ５２６４）、ＭＬＮ１１１７（ＩＮＫ１１１７）、ピクチリシブ、ブパリシブ、ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬ１４７）、ＳＡＲ２４５４４０９（ＸＬ７６５）、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＲＰ６５３０、ＣＵＤＣ−９０７、及びＡＥＺＳ−１３６が挙げられる。ＭＥＫ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、トラメチニブ、セルメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＧＤＣ−０９７３（ＸＬ５１８）、及びＰＤ０３２５９０１が挙げられる。ＲＡＳ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、レオリシン及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられる。ＡＬＫ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、クリゾチニブ、ＡＰ２６１１３、及びＬＤＫ３７８が挙げられる。ＨＳＰ阻害剤としては、特に限定されるものではないが、ゲルダナマイシンまたは１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられる。１つの態様において、化学療法剤は、抗プログラム細胞死−１（ＰＤ−１）剤、例えばニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＢＭＳ９３６５５９、ランブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ピジリズマブ、ＡＭＰ−２４４、及びＭＥＤ１４７３６である。１つの態様において、化学療法剤は、Ｂ−ＲＡＦ阻害剤、例えばベムラフェニブまたはソラフェニブである。１つの態様において、化学療法剤は、ＦＧＦＲ阻害剤、例えば、特に限定されるものではないが、ＡＺＤ４５４７、ドビチニブ、ＢＧＪ３９８、ＬＹ２８７４４５５、及びポナチニブである。１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒＴＫＩは、クリゾチニブと組み合わせて使用される。
【0340】
特定の態様において、追加の治療薬は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法剤、追加の治療薬、または免疫抑制剤である。
【0341】
好適な化学療法剤としては、特に限定されるものではないが、放射性分子、毒素（また細胞毒素または細胞傷害剤とも呼ばれ、これは、細胞の生存率に有害な任意の薬剤、化学療法化合物を含む）、化学療法性化合物を含む薬剤、及びリポソーム、または他の小胞を含む。一般的な抗癌性製剤としては、ビンクリスチン（Oncovin（登録商標））またはリポソームビンクリスチン（Marqibo（登録商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシンまたはCerubidine（登録商標））またはドキソルビシン（Adriamycin（登録商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ−Ｃ、またはCytosar（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（Elspar（登録商標））、またはＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ（ペガスパルガーゼまたはOncaspar（登録商標））、エトポシド（ＶＰ−１６）、テニポシド（Vumon（登録商標））、６−メルカプトプリン（６−ＭＰまたはPurinethol（登録商標））、メトトレキサート、シクロホスアミド（Cytoxan（登録商標））、プレドニソン、デキサメタゾン（デカドロン）、イマチニブ（Gleevec（登録商標））、ダサチニブ（Sprycel（登録商標））、ニロチニブ（Tasigna（登録商標））、ボスチニブ（Bosulif（登録商標））、及びポナチニブ（Iclusig（商標））が挙げられる。追加の適切な化学療法剤の例としては、特に限定されるものではないが、１−デヒドロテストステロン、５−フルオロウラシルデカルバジン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミフォスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、有糸分裂阻害剤、シス−ジクロロジアミン白金（（ΓΓ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、ジアミノジクロロ−白金、アントラシクリン、抗生物質、代謝拮抗剤、アスパラギナーゼ、ＢＣＧライブ（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、カルシウムロイコボリン、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合エストロゲン、シクロホスファミド、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（旧アクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣｌ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトックス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアンスラシンジオン、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣｌ、ドロナビノール、大腸菌Ｌ−アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン−ａ、エルウィニアＬ−アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、臭化エチジウム、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシドシトロボルム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスム、フロキスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フィウタミド、葉酸、ゲムシタビンＨＣｌ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イダルビシンＨＣｌ、イホスファミド、インターフェロンａ−２ｂ、イリノテカンＨＣｌ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミソールＨＣｌ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、塩酸メクロレタミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール，メルファランＨＣｌ，メルカプトプリン，メスナ，メトトレキサート，メチルエストステロン，ミトラマイシン，マイトマイシンＣ，ミトタン，ミトキサントロン，ニルタミド，酢酸オクレオチド，オリゴマイシンＡ，オンダンセトロンＨＣｌ、パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣｌ、プリマイシン、カルムスチンインプラントを有するポリフェプロサン２０、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣｌ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル、トモグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣｌ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、及び酒石酸ビノレルビンが挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒＴＫＩは、オリゴマイシンＡと組み合わせて使用される。
【0342】
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる追加の治療薬としては、ベバシズマブ、スチニブ、ソラフェニブ、２−メトキシエストラジオールまたは２ＭＥ２、フィナスネート、バタラニブ、ヴァンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ−５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムバブ、ゲフィチニブ、イコチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ、ダセツズマブ、ＨＬＬ１，ｈｕＮ９０１−ＤＭｌ，アティプリモド、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピミシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インディナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レキサツムマブ、ズラネルミン、ＡＢＴ−７３７、オブリマーセン、プリチデプシン、タルマピモド、Ｐ２７６−００，エンザスタウリン，ティピファルニブ，ペリフォシン，イマチニブ，ダサチニブ，レナリドミド，サリドマイド，シンバスタチン，ＡＢＴ−８８８，テモゾロミド，エルロチニブ，ラパチニブ，スニチニブ，ＦＴＳ，ＡＺＤ６２４４，ＢＥＺ２３５、及びセレコキシブが挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒＴＫＩは、ゲフィチニブと組み合わせて使用される。
【0343】
１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬの治療のための化学療法剤と組み合わせて使用される。このような薬剤には、特に限定されるものではないが、シタラビン（ａｒａ−Ｃ）、アントラサイクリン薬物（特に限定されるものではないが、ダウノルビシン、イダルビシンを含む）；クラドリビン、フルダラビン、Gleevec（登録商標）（イマチニブ）、Sprycel（登録商標）（ダサチニブ）、アドリアマイシン、三酸化ヒ素、セルビジン、クラフェン、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びトポテカンが挙げられる。ＡＭＬの治療に使用される可能性のある他の化学薬剤には、エトポシド（ＶＰ−１６）、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、ヒドロキシ尿素（Hydrea（登録商標））、プレドニゾンまたはデキサメタゾン（Decadron（登録商標））などのコルチコステロイド薬、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザシチジン（Vidaza（登録商標））、デシタビン（Dacogen（登録商標））が挙げられる。１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、シタラビンと組み合わせて使用される。１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＭＬに罹患した宿主を治療するために追加のＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用される。本明細書に記載されるＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて使用するための追加ＦＬＴ３阻害剤には、レスタウルチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、タンドゥチニブ、ミドスタウリン、クレノラニブ、ドビチニブ、ＥＮＭＤ−２０７６（エントレメド）、アムバチニブ、またはＫＷ−２４４９（Kyowa Hakko Kirin）が挙げられる。
【0344】
１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤と組み合わせて使用される。ＲＡＳ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、レオリシン、フソン−Ｈ２、及びｓｉＧ１２ＤＬＯＤＥＲが挙げられる。
【0345】
１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）と組み合わせて使用される。本発明で使用可能なＰＩ３Ｋ阻害剤はよく知られている。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、ワートマンニン、デメトキシビリジン、ペリフォシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、パロミド５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ−９０７、ＡＥＺＳ−１３６、ＰＸ−８６６、ＩＰＩ−１４５、ＲＰ６５０３、ＳＡＲ２４５４０８（ＸＬ１４７）、ヅベリシブ、ＧＳ−９８２０、ＧＤＣ−００３２（２−［４−［２−イソプロピル−５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５，６−ジミドロイミダゾ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾキサゼピン−９−イル］ピラゾール−１−イル］−２−メチルプロパナミド）、ＭＬＮ−Ｉ１１７（（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル水素（Ｓ）−メチルホスホネート；またはメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）−１−フェノキシ−２−ブタニル［オキシ｝ホスホニウム］）、ＢＹＬ−７１９（（２Ｓ）−Ｎ１−［４−メチル−５−］［２−（２，２，２−トリフルオロ−１、１−ジメチルエチル）−４−ピリジニル］−２−チアゾリル］−１，２−ピロウジンジカルボサミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリダ５ジニル）−６−キノリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）、ＴＧＸ−２２１（（±）−７−メチル−２−（モφホルム−４−イル）−９−（１−ヘニランモエチル−ピド［１，２−ａ］−イリミジン−４−オン））、ＧＳＫ２６３６７７１（２−メチル−１−（２−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジカルボン酸二塩酸塩）、ＫＴＮ−１９３（（Ｒ）−２−（（１−（（７−メチル−２−モルフォリノ−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ−１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ−９８２０（（Ｓ）−１−（４−（（２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−７−メチル−４−モヒドロキシプロパン−１−オン）、ＧＳ−１１０１（５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ］）−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）、ＡＭＧ−３１９、ＧＳＫ−２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサウン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４メチルベンゼミド）、ＢＡＹ８０−６９４６（２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロオキシ）−２，３−ジヒドロイイダゾ［１，２−ｃ］キナズ）、ＡＳ２５２４２４（５−［１−［５−（４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−フラン−２−イル］−メチ−（Ｚ）−イリデン）−チアゾリジン−２，４−ジオン）、ＣＺ２４８３２（５−（２−アミノ−８−フルオロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−３−スルフォナブパリシブ（５−）［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（ツキシフルオロメチル）−２−ピリドマヌン）、ＧＤＣ−０９４１（２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−［［４−（メチルスルホニル−１−ピペラジニル］メチル］−４−（４−モルホリニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ−０９８０（（Ｓ）−１−（４（２−（２−アミノピリミジン−５−イル−７−メチル−４−モルモルトルエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−６イル）メチル（ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシプロパン−１−オン（別名）ＲＧ７４２２））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グナルディノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメ−２−ニル）モルフォリノ−４−ニウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカノ−１８−エート、ＰＦ−０５２１２３８４（Ｎ−４−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］カルボニル］フェニル］−Ｎ’−［４−［４，６−ジ−４−モルホリニル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］クモルム−１−イル］フェニル｝プロパン、ＸＬ−７６５（Ｎ−（３−（Ｎ−（３−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）キノサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンザミド）、及びＧＳＫ１０５９６１５（５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ］−６−［［ビスロプー２−エニル］アモ］メチリデン］−５−ヒドロキシ−９−（メトキシメチル）−９ａ，１１ａ−ジトリオキソ−２，３，３ａ，９，１０，１１−ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメ−１０−ニル］アセテート（ソノリシブとも呼ばれる）、及びＷＯ２０１４／０７１１０９に記載されている式：
【化60】
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を有する構造が挙げられる。
【0346】
１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＳＴＡＴ５経路のモジュレーターと組み合わせて使用される。ヤヌスキナーゼ２（ＪＡＫ２）−転写のシグナル伝達物質及び転写５のアクチベーター（ＳＴＡＴ５）経路を調節する化合物には、特に限定されるものではないが、レスタウルチニブ、ルキソリチニブ、ＳＢ１５１８、ＣＹＴ３８７、ＬＹ３０９１０４、ＩＮＣ４２４、ＬＹ２７８４５４４、ＢＭＳ−９１１５４３、ＮＳ−０１８、及びＴＧ１０１３４８が挙げられる。
【0347】
１つの態様において、本明細書に記載のＦＬＴ３または２重ＭＥＲ／ＦＬＴ３阻害剤は、ＡＫＴ阻害剤と組み合わせて使用され、特に限定されるものではないが、ＭＫ−２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリフォシン、（ＫＲＸ−０４０１）、ＧＤＣ−００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ−０４６９１５０２、及びミルテフォシンが挙げられる。
【0348】
（ｉｖ）免疫調節併用剤
疾患細胞に対する直接効果のための用量で使用される本明細書に記載の活性化合物は、固形腫瘍に対する付加的または相乗的効果のための１種以上の免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。１つの態様において、ＭｅｒＴＪの腫瘍関連マクロファージＭｅｒＴ阻害量は、免疫調節剤と組み合わせてまたは交互に使用される。別の態様において、ＭｅｒＴＩの宿主腫瘍生存シグナル阻害性抗ウイルスまたは抗細菌量は、免疫調節剤と組み合わせてまたは交互に使用される。
【0349】
免疫調節剤は、宿主の免疫系を誘導、増強、または抑制することによって疾患を治療する小分子または生物学的薬剤である。本出願では、宿主の免疫系を誘導または増強する１種以上の免疫調節剤が選択される。一部の免疫調節剤は宿主の免疫系を増強し、他の免疫調節剤は、宿主の免疫システムが腫瘍細胞をより良く攻撃するように宿主の免疫系を訓練することを助ける。他の免疫調節剤は、癌の成長を助けるタンパク質を標的とする。
【0350】
免疫療法の３つの一般的なカテゴリーは、抗体、癌ワクチン、及び非特異的免疫療法である。抗体は通常モノクローナル抗体として投与されるが、それは必須ではない。「裸のモノクローナル抗体」は、腫瘍細胞上の抗原に付着することにより働く。一部の抗体は、腫瘍細胞を破壊する体の免疫系のマーカーとして機能することができる。他の抗体は腫瘍細胞に対するシグナル伝達剤をブロックする。抗体は一般に、腫瘍の増殖を直接的または間接的に促進する任意のシグナル伝達剤または代謝剤に結合するために使用することができる。例としては、ＣＤ５２抗原に結合するアレムツズマブ（キャンパス）と、ＨＥＲ２タンパク質に結合するトラスツズマブ（ハーセプチン）がある。
【0351】
別の態様において、その送達または有効性を増加させる別の部分に結合した抗体を使用することができる。例えば抗体は、細胞傷害性薬物または放射性標識物に結合することができる。結合抗体は、「タグ付け、標識、または搭載」されていると言われることがある。放射性標識抗体は、それらに付着した小さな放射性粒子を持っている。例はゼバリンであり、これはリンパ腫の治療に用いられるＣＤ２０に対する抗体である。化学標識抗体は、細胞傷害性物質が付着した抗体である。例としては、ＣＤ３０を標的とするアドセトリスと、ＨＥＲ２を標的とするカドシクラである。オンタクは、抗体ではないが、ジフテリア毒素に付着したインターロイキン−２であるという点で類似している。
【0352】
本発明で使用できる免疫療法の別のカテゴリは、癌ワクチンである。ほとんどの癌ワクチンは、腫瘍細胞、腫瘍細胞の一部、または純粋な抗原から調製される。ワクチンは、免疫応答を増強するために補助剤と一緒に使用することができる。１つの例はプロヴェンジであり、これは米国ＦＤＡによって承認された最初の癌ワクチンである。ワクチンは、例えば樹状細胞ワクチンまたはベクターベースのワクチンであり得る。
【0353】
非特異的腫瘍免疫療法及び補助剤は、腫瘍細胞をより良く攻撃するように免疫系を刺激する化合物を含む。このような免疫療法剤には、サイトカイン、インターロイキン、インターフェロン（主にαであるがβまたはγでもよい）を含む。具体的な薬剤には、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ＩＬ−１２、ＩＬ−７、ＩＬ−２１、ＣＴＬＡ−４を標的とする薬物（例えば、イピリムマブであるエルボイ）、及びＰＤ−１またはＰＤＬ−１を標的とする薬物（例えば、ニボルマブ（BMS）、ペンブロリズマブ（Merk）、ピジリズマブ（CureTech/Teva）、ＡＭＰ−２４４（Amplimmune/GSK）、ＢＭＳ−９３６５５９（BMS）、及びＭＥＤＩ４７３６（Roche/Genentech））が挙げられる。
【0354】
免疫系を増強する他の薬物は、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、カルメット・ゲラン桿菌及びイミキモドである。ＭｅｒＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる追加の治療薬には、２重特異性抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法、及び腫瘍浸潤リンパ球が挙げられる。
【0355】
本発明の１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、少なくとも１個の免疫抑制剤と組み合わせることができる。免疫抑制剤は、好ましくは、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンまたはアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（NEORAL（登録商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシンまたはその誘導体、例えばシロリムス（RAPAMUNE（登録商標））、エベロリムス（Certican（登録商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、ビオリムス−７、ビオリムス−９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、カンパス１Ｈ、ＳＩＰ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモドまたはその類似体、抗ＩＬ−８抗体、ミコフェノール酸またはその塩、例えばナトリウム塩、またはそのプロドラッグ、例えば、ミコフェノレートモフェチル（CELLCEPT（登録商標））、ＯＫＴ３（ORTHOCLONE OKT3（登録商標））、プレドニゾン、ATGAM（登録商標）、THYMOGLOBULIN（登録商標）、ブレキナールナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ−３Ａ、３３Ｂ３．１、１５−デオキシスペルグアリン、トレスペリムス、レフルノミドARAVA（登録商標）、ＣＴＬＡＩ−Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（SIMULECT（登録商標））、ダクリズマブ（ZENAPAX（登録商標））、ミゾルビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＳＤＺＡＳＭ９８１（ピメクロリムス、Elidel（登録商標））、ＣＴＬＡ４１ｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３１ｇ、エタネルセプト（Enbrel（登録商標）としてImmunexにより販売）、アダリムマブ（Humira（登録商標））、インフリキシマブ（Remicde（登録商標））、抗ＬＦＡ−１抗体、ナタリズマブ（Antegren（登録商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シフズマブ、アレファセプトエファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラック及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンから選択される。
【0356】
ｂ．免疫調節剤または免疫刺激剤としての使用
様々な態様において、本明細書に記載の化合物は、創傷治癒サイトカイン（ＩＬ−１０及びＧＡＳ６）などの炎症促進性サイトカインのＭｅｒＴＫ誘発抑制を逆転させ、急性炎症性サイトカイン（ＩＬ−１２及びＩＬ−６）の発現を増強する免疫調節剤として使用することができる。こうしてピロロピリミジン化合物は、罹患した組織領域における宿主微小環境を「再標準化」または「再プログラム」して、罹患細胞を攻撃することができる。この免疫刺激活性は、腫瘍、癌、または他の新生物を有する宿主を治療するために、あるいは感染症（例えばウイルス又感染症は細菌感染症）を有する宿主を治療するために、治療的に使用することができる。
【0357】
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類似体、若しくはそのプロドラッグの免疫刺激活性を利用することは、ＭＥＲＴＫ陰性（−／−）腫瘍または癌の治療に使用することができる。１つの態様において、癌はＭＥＲＴＫ陰性（−／−）乳癌である。
【0358】
従って、本発明の一部として、本明細書に開示の化合物の１つ以上は、化学療法化合物または放射線などの抗新生物標準治療法の有効性を増強する手段として、その免疫刺激効果のための補助療法として使用することができる。
【0359】
本発明の別の態様において、本明細書に開示の化合物の１つ以上は、抗ウイルス的または抗細菌的標準治療法の有効性を増強する手段として、その免疫刺激効果のための補助療法として使用することができる。
【0360】
例えば、開示された化合物または組成物は、宿主の腫瘍関連マクロファージにおけるＭｅｒチロシンキナーゼ活性を阻害して腫瘍免疫を抑制するための免疫調節的有効量で宿主に投与される。１つの態様において、自然な抗腫瘍免疫を刺激する免疫調節剤として投与されるＭｅｒＴＫＩの用量は、直接の抗癌剤として宿主に投与されるＭｅｒＴＫＩの用量よりも少ない。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩは免疫調節性を示すが、直接的な細胞傷害作用を示さない用量で投与される。
【0361】
１つの態様において、癌はＭＥＲＴＫ陰性（−／−）癌である。
【0362】
特定の理論に拘束されるつもりはないが、化学療法剤の投与は腫瘍細胞のアポトーシスを引き起こし、抗原腫瘍タンパク質を露出させると考えらる。こうして宿主の自然免疫系が刺激されて、化学療法または電離放射線後に腫瘍細胞からの抗原性アポトーシス成分を認識し、免疫応答を開始する。１つの態様において、化学療法剤の投与または電分化放射線は、ＭｅｒＴＫＩの投与前に、投与時に、投与後に、通常の標準化学療法プロトコールを使用して行われる。別の態様において、通常の標準化学療法プロトコールは、ＭｅｒＴＫＩの補助的または相乗的活性に起因する宿主への毒性を低下させる方法で変更される。
【0363】
１つの態様において、腫瘍自体における生存シグナルを阻害することなく、腫瘍関連マクロファージにおけるＴＫシグナル伝達を阻害するためのＭｅｒＴＫＩの有効量を投与することを含む、腫瘍の治療方法が提供される。このようにしてＭｅｒＴＫＩは、通常の腫瘍化学療法中のマクロファージ腫瘍原性耐性を阻害することによって、腫瘍に対する免疫応答を増強するために使用することができる。ＭｅｒＴＫＩの免疫調節用量は、化学療法療法の前、その間、またはその後に与えられ、化学療法と同時にまたは断続的に使用することができる。１つの態様において、周囲の腫瘍微小環境における免疫応答の有効性が上昇しているため、その化学療法剤に対して規定されている通常の標準治療よりも化学療法を低減することが必要である。１つの態様において、本発明の活性化合物を含むＭｅｒＴＫＩの投与量（例えば０．５〜１５０ｍｇ／投与）は、化学療法剤を用いる補助療法の一種として投与される。
【0364】
本発明の１つの態様において、腫瘍免疫を抑制するために、ＭｅｒＴＫＩは、腫瘍関連マクロファージにおけるＭｅｒチロシンキナーゼ活性を阻害する免疫調節剤として、癌を有する宿主に投与される。１つの態様において、自然な抗腫瘍免疫を刺激する免疫調節剤として投与されるＭｅｒＴＫＩの投与量は、直接抗癌剤として宿主に投与されるＭｅｒＴＫＩの投与量よりも少ない。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩは、免疫調節性を示すが直接的な細胞傷害作用を示さない用量で投与される。
【0365】
１つの態様において、本発明の活性化合物の免疫調節効果に関連する用量は、直接的な生存シグナル阻害性の抗腫瘍または細胞傷害作用、または直接的な抗ウイルスまたは抗菌効果に関連する用量より、約２倍、約３倍、約４倍、約５倍、約６倍、約７倍、約８倍、約９倍、約１０倍以上少ない。１つの態様において、宿主における免疫調節効果を誘導するために用いられる用量は、約０．５ｍｇ〜約１５０ｍｇである。１つの態様において、前記用量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、または約１５０ｍｇである。
【0366】
ｃ．抗感染症剤としての使用
種々の態様において、開示された化合物または組成物の有効量は、自然免疫系を刺激する免疫調節剤として投与することができる。この免疫刺激活性は、感染症を有する宿主を治療するために治療的に使用することができる。１つの態様において、感染症はウイルス感染症である。１つの態様において、感染症は細菌感染症である。別の態様において、開示された化合物または組成物の有効量は、何らかのウイルス関連感染症を有する宿主を治療するために使用することができ、ここで、ウイルスは、ウイルスの侵入を達成するためにＭｅｒＴＫと複合体を形成するかまたはそれ以外の場合は感染プロセスまたは維持においてＭｅｒＴＫによって促進される、ビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有する。
【0367】
（ｉ）ウイルス感染症
ウイルスは、エンベロープウイルスまたは非エンベロープウイルスでもよい。１つの態様において、宿主は、以下から選択されるウイルスに感染しているかまたは感染する恐れがある：例えば、フラビウイルス科ウイルス、例えばフラビウイルス（黄熱病、西ナイル、デング熱など）、ヘパシウイルス（Ｃ型肝炎ウイルス、”ＨＣＶ”）、ペジウイルス及びペスチウイルス（牛ウイルス下痢ウイルス）；エボラウイルスを含むフィロウイルス科ウイルス；チクングニアウイルスを含むトガウイルス科；コロナウイルス、例えばＳＡＲＳ（重症急性呼吸症候群）ウイルス及びＭＥＲＳ（中東呼吸症候群）ウイルス；オルトミクソウイルス科ウイルス、例えばインフルエンザ；パラミキソウイルス科ウイルス、例えばＲＳウイルス（ＲＳＶ）、例えば麻疹ウイルス及び流行性耳下腺炎ウイルス；カリシウイルス科ウイルス、例えばラゴウイルス、ベシウイルス、サポウイルス及びノロウイルス（ノーウォーク様ウイルス）、及びレンチウイルス、例えばＨＩＶ。１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、併用療法のための別の抗ウイルス剤との組み合わせでまたは交代で投与される。１つの態様において、投与される化合物はＵＮＣ３８１０Ａ及びＵＮＣ４２０２Ａから選択される。
【0368】
より広い意味では、治療される宿主は、特に限定されるものではないが、以下の科のウイルスを含むエンベロープウイルスに感染している可能性がある：ボルナウイルス科、ブニヤウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、フラウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ニアミウイルス（Nyamiviridae）科、オルソミキソウイルス科、パラミキソウイルス科、ポックスウイルス科、レトロウイルス科、ラブドウイルス科、及びトガウイルス科。ブニヤウイルス科を形成するウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、ラクロスウイルス及びハンターンウイルスなどのブニヤウイルスが挙げられる。コロナウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、ＳＡＲＳウイルスまたはトロウイルスなどのコロナウイルスが挙げられる。フィロウイルス科のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、エボラ及びマールブルクが挙げられる。フラビウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、デング熱ウイルス、西ナイルウイルス、日本脳炎ウイルス、及び黄熱病ウイルスを含む脳炎ウイルス、並びにＣ型肝炎ウイルスが挙げられる。ヘパドナウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、Ｂ型肝炎ウイルスが挙げられる。ヘルペスウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、サイトメガロウイルス、単純ヘルペスウイルス１型及び２型、ＨＨＶ−６、ＨＨＶ−７、ＨＨＶ−８、仮性狂犬病ウイルス、及び水痘帯状疱疹ウイルスが挙げられる。オルソミキソウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、インフルエンザウイルスが挙げられる。パラミキソウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、麻疹、メタニューモウイルス、流行性耳下腺炎、パラインフルエンザ、ＲＳウイルス、及びセンダイウイルスが挙げられる。ポックスウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、天然痘、サルポックス、及び伝染性軟属腫ウイルス、痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ヤタポックスウイルス（例えばタナポックス及びヤバポックス）が挙げられる。レトロウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、コルチウイルス（例えばＣＴＦＶやバナウイルス）、ヒト免疫不全ウイルス（例えばＨＩＶ−１及びＨＴＶ−２）、マウス白血病ウイルス、サル免疫不全ウイルス、ネコ免疫不全症ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型及び２型、及びＸＭＲＶが挙げられる。ラブドウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、小胞性口内炎ウイルス及び狂犬病ウイルスが挙げられる。トガウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、風疹ウイルス、またはアルファウイルス、例えばチクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、オニョンニョンウイルス、ロスリバーウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、ベネズエラ馬農園ウイルス、または西洋馬脳炎ウイルスが挙げられる。
【0369】
１つの態様において、宿主はチクングニアウイルスに感染している。１つの態様において、宿主はエボラウイルスに感染している。１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物またはＭｅｒＴＫＩは、ブリンシドフォビル（ＣＭＸＯＯｌ）と組み合わせて使用される。
【0370】
別の特定の態様において、宿主は、特に限定されるものではないが、以下の科の非エンベロープウイルスに感染している：アデノウイルス、アレナウイルス、ビルナウイルス、カルシウイルス、イリドウイルス、オフィオウイルス、パルボウイルス、パピローマウイルス、パポバウイルス、ピコルナウイルス、及びレオウイルス。アデノウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、アデノウイルスが挙げられる。アレナウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、グアナリト、ＬＣＭＶ、ラッサ、フニン、マチュポなどの出血熱ウイルスが挙げられる。イリドウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、アフリカ豚熱ウイルスが挙げられる。パピローマウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、パピローマウイルスが挙げられる。パポバウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、ＢＫウイルス及びＪＣウイルスなどのポリオーマウイルスが挙げられる。パルボウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、ヒトボカウイルス及びアデノ随伴ウイルスなどのパルボウイルスが挙げられる。ピコルナウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、アプトウイルス、カーディオウイルス、コクサッキーウイルス、エコーウイルス、腸管系ウイルス、腸内ウイルス、口蹄疫ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ヘパトウイルス、ポリオウイルス、及び、ライノウイルスが挙げられる。レオウイルス科由来のウイルスの例としては、特に限定されるものではないが、オルビウイルス、レオウイルス、及びロタウイルスが挙げられる。
【0371】
別の態様において、宿主は、アストロウイルス、カリシウイルス（特に限定されるものではないが、ノロウイルス及びノーウォークウイルスを含む）、及びヘペウイルス（特に限定されるものではないが肝炎Ｅを含む）などのウイルスに感染している。
【0372】
上述したように、本明細書に記載の化合物は、別の抗ウイルスまたは抗感染症化合物と組み合わせて、ウイルス感染症に罹患した宿主に投与することができる。本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用することができる抗ウイルス化合物には、特に限定されるものではないが、アバカビル、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビトール、アタザナビル、バラビル、ボセプレビル、ボセプレビレルテト、シドフォビル、ドルテグラビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エピビル、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、フォミビルセン、フォサムプレナビル、フォスカルネット、フォスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インダナビル、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロック、モルキシジン、ネジフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リルビピリン、リマンタジン、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソフォスブビル、スタブジン、テラプレビル、テノフォビル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トラポルヴェド、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、及びジドブジンが含まれる。
【0373】
１つの態様において、宿主はヒト免疫不全ウイルスに感染しており、Atripla（登録商標）またはエムトリシタビンを含む他の薬物などの抗ＨＩＶ併用薬と組み合わせて、本明細書に記載の化合物を投与される。別の態様において、ヒト免疫不全ウイルスを有する患者は、本明細書に記載の化合物と組み合わせて、アタザナビル、リトナビル、またはTruvada（登録商標）を用いて治療することができる。別の態様において、ヒト免疫不全ウイルスに感染した患者は、ドルテグラビル、Truvada（登録商標）、及び本明細書に記載の化合物の併用で治療することができる。別の態様において、ヒト免疫不全ウイルスは、ドルテグラビル、Epzicom（登録商標）、及び本明細書に記載の化合物の組み合わせで治療することができる。別の態様において、ヒト免疫不全ウイルスに感染した宿主は、ラルテグラビル、Truvada（登録商標）、及び本明細書に記載の化合物の組み合わせで治療することができる。別の態様において、ヒト免疫不全ウイルスに感染した宿主は、Complera（登録商標）と本明細書に記載の化合物の組み合わせで治療することができる。ＨＩＶに感染した宿主が、ウイルスの変異パターンに応じて多数の薬剤の組み合わせで治療することができることは、当業者には理解されるであろう。患者は、適切な組み合わせの薬物を本明細書に記載の化合物と組み合わせて治療することができる。
【0374】
１つの態様において、宿主はＣ型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて抗Ｃ型肝炎薬で治療される。例えば患者は、Sovaldi（登録商標）、Harvoni（登録商標）、リバビリン、及び／またはペグ化インターフェロン、そして本明細書に記載の化合物の組み合わせで治療することができる。１つの態様において、ペグ化インターフェロンは、Peglntron（登録商標）である。別の態様において、ペグ化インターフェロンは、Pegasys（登録商標）である。１つの態様において、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、そして本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Harvoni（登録商標）、リバビリン、そして本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、Olysio（登録商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、そして本明細書に記載の化合物の組み合わせで治療される。１つの態様において、ペグ化インターフェロンはPeglntron（登録商標）である。別の態様において、ペグ化インターフェロンはPegasys（登録商標）である。１つの態様において、宿主はＣ型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ＡＢＴ−２６７、ＡＢＴ−３３３、及びＡＢＴ−４５０／リトナビルの組み合わせで治療される。１つの態様において、宿主はＣ型肝炎ウイルスに感染しており、本明細書に記載の活性化合物に加えて、ＭＫ−５１７２及びＭＫ−８７４２の組み合わせで治療される。
【0375】
１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物の組み合わせで１２週間治療される。別の態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）と本明細書に記載の化合物で１２週間治療され、続いてリバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型２に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型３に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。別の態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型３に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型４に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。別の態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型４に感染した宿主は、Olysio（登録商標）と本明細書に記載の化合物の組み合わせで１２週間治療され、続いてリバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で２４〜２８週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型５に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型５に感染した宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で４８週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型６に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型６に感染した宿主は、リバビリン、ペグ化インターフェロン、及び本明細書に記載の化合物で４８週間治療される。
【0376】
１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、オリシオ、リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。別の態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型１に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型２に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で１２週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型３に感染した宿主は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。１つの態様において、Ｃ型肝炎遺伝子型４に感染した患者は、Sovaldi（登録商標）、リバビリン、及び本明細書に記載の化合物で２４週間治療される。
【0377】
１つの態様において、パピローマウイルスに感染した宿主は、イミキモドと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、パピローマウイルスに感染した宿主は、寒冷療法と本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、パピローマウイルスは、宿主から外科的に除去され、宿主は本明細書に記載の化合物で治療される。１つの実施態様において、宿主は、手術前、手術中、及び手術後に本明細書に記載の化合物を投与される。１つの態様において、患者は、手術後に本明細書に記載の化合物を投与される。
【0378】
１つの態様において、単純ヘルペス２型に感染した宿主は、Famvir（登録商標）と本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、単純ヘルペス１型に感染した宿主は、アシクロビルと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、単純ヘルペス２型に感染した宿主は、アシクロビルと本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、単純ヘルペス１型に感染した宿主は、Valtrex（登録商標）と本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、単純ヘルペス２型に感染した宿主は、Valtrex（登録商標）と本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、単純ヘルペス１型ウイルスに感染した宿主は、アシクロビルによる治療前の７日間本明細書に記載の化合物を投与される。１つの態様において、単純ヘルペス２型ウイルスに感染した宿主は、アシクロビルによる治療前の７日間本明細書に記載の化合物を投与される。１つの態様において、単純ヘルペス１型ウイルスに感染した宿主は、Valtrex（登録商標）による治療前の７日間本明細書に記載の化合物を投与される。１つの態様において、単純ヘルペスウイルス２型に感染した宿主は、Valtrex（登録商標）による治療前の７日間本明細書に記載の化合物を投与される。
【0379】
１つの態様において、水痘帯状疱疹ウイルスＶＺＶに感染した宿主は、アシクロビルと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、水痘帯状疱疹ウイルスＶＺＶに感染した宿主は、Valtrex（登録商標）と本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、水痘帯状疱疹ウイルスＶＺＶに感染した宿主は、ファムシクロビルと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、水痘帯状疱疹ウイルスＶＺＶに感染した宿主は、ホスカルネットと本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、水痘帯状疱疹ウイルスに感染した宿主は、Zostavax（登録商標）でワクチン接種する前に本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、水痘帯状疱疹ウイルスに感染した宿主は、Zostavax（登録商標）でワクチン接種する前に、本明細書に記載の化合物で治療される。
【0380】
１つの態様において、インフルエンザウイルスに感染した宿主は、Relenza（登録商標）と本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、インフルエンザウイルスに感染した宿主は、Tamiflu（登録商標）と本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、宿主はインフルエンザウイルスに感染しており、アマンタジンと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、インフルエンザウイルスに感染した宿主は、リマンタジンと本明細書に記載の化合物で治療される。
【0381】
１つの態様において、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、バルガンシクロビルと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、ガンシクロビルと本明細書に記載の化合物で治療される。１つの態様において、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、ホスカルネットと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、サイトメガロウイルスに感染した宿主は、シドフォビルと本明細書に記載の化合物で治療される。
【0382】
１つの態様において、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、ラミブジンと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、アデフォビルと本明細書に記載の化合物で治療される。
【0383】
１つの態様において、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主は、テノフォビルと本明細書に記載の化合物で治療される。別の態様において、Ｂ型肝炎ウイルスに感染した宿主はテルビブジンと本明細書に記載の化合物で治療される。
【0384】
（ｖ）細菌感染症
１つの態様において、開示された化合物または組成物は、細菌感染症に感染した宿主を治療するのに有効な量で使用される。１つの態様において、治療される細菌は、例えばｇ陰性桿菌（ＧＮＢ）、特に大腸菌、グラム陽性球菌（ＧＰＣ）、黄色ブドウ球菌、フェカーリス菌、または肺炎連鎖球菌である。１つの態様において細菌感染症は、グラム陰性細菌、例えば、特に限定されるものではないが、大腸菌、サルモネラ菌、及び他の腸内細菌、シュードモナス、モラキセラ、ヘリコバクター、ステノトロフォモナス、ブデロビブリオ、酢酸菌、レジオネラ菌、黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、肺炎桿菌、レジオネラ菌、緑膿菌、コレラ菌、プロテウス・ミラビリス、エンテロバクター・クロアカ、セラチア・マルセセンス、破傷風菌、ピロリ菌、腸炎菌、チフス菌、フレキシナ赤痢菌、またはアシネトバクター・バウマンニにより引き起こされる。１つの態様において細菌感染症は、例えば、次の属からのグラム陽性種によって引き起こされる可能性がある：バチルス、リステリア、ブドウ球菌、腸球菌、乳酸桿菌、乳酸球菌、ロイコノストック、ペディコッカス、連鎖球菌、アセトバクテリウム，クロストリジウム，ユーバクテリウム，ヘリオバクテリウム，ヘリオスピリルム，メガスフェラ，ペクチナタス，セレノモナス，ジモフィラス，スポロムサ，マイコプラズマ，スピロプラズマ，ウレアプラズマ，またはエリシペロスリクス。
【0385】
１つの態様において、細菌感染症は肝不全に関連している。１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、抗生物質または別の抗菌剤と組み合わせて投与される。
【0386】
１つの態様において、細菌感染症は肝不全に関連している。１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、抗生物質または別の抗菌剤と組み合わせて投与される。
【0387】
１つの態様において、患者は慢性肝炎の急性増悪（ＡＣＬＦ）に罹患している。１つの態様において、患者は急性肝不全に罹患している。１つの態様において、患者は慢性肝不全に罹患している。１つの態様において、肝不全は、アルコール性肝疾患、慢性肝炎ウイルス性Ｃ型、慢性肝炎ウイルスＢ型、慢性胆管閉塞、ウィルソン病、血色素症、薬物及び毒素への暴露、自己免疫性肝炎、嚢胞性線維症、アルファアンチトリプシン欠乏症、肥満、または住血吸虫症によって引き起こされる。
【0388】
１つの態様において、本明細書に開示される活性化合物は、細菌感染症の予防または治療のための抗生物質と組み合わせて投与される。抗生物質の例としては、特に限定されるものではないが、セフォタキシム（クラフォラン）、オフロキサシン（フロキシン）、ノルフロキサシン（ノロキシン）、またはトリメトプリムスルファメトキサゾール（バクトリム、セプトラ）が挙げられる。
【0389】
ｄ．抗血小板剤としての使用
別の態様において、本明細書に記載の化合物は、その必要がある宿主における凝血塊（血栓）形成の治療に使用される。１つの態様において、宿主は、冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患に罹患している。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、凝固能の低下が望ましい何らかの医学的または外科的処置の前に、宿主に投与される。１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、別の抗血栓性または抗凝固剤と組み合わせて投与される。
【0390】
１つの態様において、本明細書に記載の開示された化合物または組成物は、その必要がある被験体における凝血塊（血栓）形成の治療に使用するために提供され、この治療は、本明細書に記載の活性化合物、またはその薬学的に許容可能な組成物、塩、同位体類似体、若しくははプロドラッグを投与することを含む。
【0391】
１つの態様において、凝血塊形成の治療は、例えば冠動脈疾患、末梢血管疾患、または脳血管疾患を有する被験体で行われるか、または凝固能の低下が望ましい何らかの医学的または外科的処置の前に治療が行われる。冠動脈疾患は、例えば、冠動脈硬化症に起因する任意の冠状動脈機能不全（病理学的状態）、すなわち冠状動脈血管の部分的または全閉塞を含む。この用語はまた、安定及び不安定狭心症（それぞれＳＡＰ及びＵＡＰ）、左心室機能不全ＬＶＤ、（うっ血性）心不全ＣＨＦ、心筋死を含む範囲の様々な急性及び慢性病理学的状態を含む。末梢血管疾患には、例えば、閉塞性または機能的末梢動脈疾患（ＰＡＤ）を含む。閉塞性ＰＡＤの例としては、急性であり得る末梢動脈閉塞、及びバージャー病（閉塞性血栓血管炎）が挙げられる。機能性ＰＡＤの例としては、レイノー病、レイノー現象、及び先端紫藍症が挙げられる。脳血管疾患は、例えば、血管の病理学的過程に起因する脳の何らかの異常を含む。１つの態様において、脳血管疾患は、脳虚血、脳出血、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、または脳虚血、虚血性脳卒中後の血流の再導入に起因する虚血性再灌流障害から選択される。１つの非限定的な態様において、医学的または外科的処置は肺静脈切除である。
【0392】
１つの態様において、凝血塊形成の治療は、例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、心房細動、脳卒中、腎損傷、経皮的冠動脈形成術、動脈硬化症、播種性血管内凝固、敗血症、内毒素血症（すなわち、血液中の内毒素の存在）；肺塞栓症、及び深部静脈血栓症を含む、病理または治療により血管内に血栓を有する宿主で行われる。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、人工臓器、シャント、及び人工器官（例えば、患者に移植される人工心臓弁）の表面に凝血塊を有する宿主、及び冠動脈内ステントを投与された宿主に投与される。１つの態様において、宿主は、何らかの病理学的状態（例えば、ＶＷＦ切断プロテアーゼであるＡＤＡＭＴ１３の遺伝的変異）に起因する血栓の形成（これは、血小板へのＶＷＦを自発的結合を引き起こして血管中で微小血栓を形成させる可能性があり、これが血栓性血小板減少性紫斑病及び他の微小血管障害につながる）のために、本明細書に記載の化合物の有効量を投与される。微小血管障害は、非常に小さな血管（毛細血管）の壁が厚く弱くなるため、出血し、タンパク質漏れを引き起し、血液の流れを遅くする血管の疾患である。１つの態様において、治療は、溶血性尿毒症症候群の患者に行われる。
【0393】
１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、追加の抗血小板剤と組み合わせて投与される。抗血小板剤の例としては、特に限定されるものではないが、アスピリン、チロフィバン（アグラスタット）、アグレノックス、アグリリン、トリフルサル（ディスグレン）、フロラン、エプチフィバチド（インテグリリン）、ジピリダモル（プレサンチン）、シロスタゾール（プレタール）、アブシキシマブ（レオプロ）、及びテルトロバンが挙げられる。１つの態様において、ＵＮＣ３８１０Ａ及びＵＣ４２０２Ａから選択される化合物が、追加の抗血小板剤と組み合わせて投与される。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩ及び追加の抗血小板剤は相乗的に作用する。１つの態様において、ＭｅｒＴＫＩを追加の抗血小板剤と組み合わせて使用することは、標準治療投与量の増加なしに、抗血栓効果または抗凝固効果の上昇を提供する。
【0394】
１つの態様において、追加の抗血小板剤は、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤である。ＡＤＰ受容体阻害剤の例としては、特に限定されるものではないが、クロピドグレル（プラビクス）、プラスグレル（エフィエント）、チカグレロール（ブリリンタ）、チクロピジン（チクリド）、Ｎ６−メチル−２’−デオキシアデノシン−３’，５’−ビスホスフェート（ＭＲＳ２１７９；Ｐ2Ｙ１阻害剤）、及び２−メチルチオアデノシン５’−モノホスフェートトリエチルアモニウム塩（２−Ｍｅ−ＳＡＭＰ；Ｐ2Ｙ１２阻害剤）が挙げられる。
【0395】
１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、複数の抗血小板剤と組み合わせて投与される。１つの非限定的な態様において、本明細書に開示の活性化合物は、Ｎ６−メチル−２’−デオキシアデノシン−３’，５’−ビスホスフェート及び２−メチルチオアデノシン５’−モノホスフェートトリエチルアンモニウム塩と組み合わせて投与される。
【0396】
１つの態様において、本明細書に開示の活性化合物は、抗凝固剤と組み合わせて投与される。１つの態様において、抗凝固剤はヘパリン組成物である。１つの態様において、ヘパリン組成物は低分子量ヘパリン組成物である。低分子量ヘパリン組成物は当業者に公知であり、特に限定されるものではないが、チンザパリン、セルトパリン、パマパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、及びフラキシパリンが挙げられる。抗凝固剤の追加の例としては、特に限定されるものではないが、ワーファリン（クマジン）、フラグミン、ヘップロック、ラブノックス、及びミラドンが挙げられる。１つの態様において、ＵＣ３８１０Ａ及びＵＮＣ４２０２Ａから選択される化合物が抗凝固剤と組み合わせて投与される。
【0397】
ｅ．ナノ粒子組成物または担体として使用
１つの態様において、本明細書に記載の活性化合物の有効量は、例えば送達及び／または延長放出送達を便利にするために、ナノ粒子に組み込まれる。ナノスケールの材料の使用は、基本的な物理的特性（例えば、溶解性、拡散性、血液循環半減期、薬物放出特性、免疫原性）を修飾する能力を提供する。過去２０年間で、がん、糖尿病、痛み、喘息、アレルギー、及び感染症の治療のために、多くのナノ粒子ベースの治療薬及び診断薬が開発されてきた。これらのナノスケールの薬剤は、より効果的及び／またはより便利な投与経路を提供し、治療毒性を低減し、製品寿命を延長し、最終的に医療費を削減することができる。治療的送達システムとして、ナノ粒子は標的化送達及び制御放出を可能にする。
【0398】
さらなる態様において、ナノ粒子ベースの薬物送達を使用して、持続的な速度で薬物を放出し、こうして投与頻度を減らし、標的化して薬物を送達して全身的な副作用を最小限に抑え、または併用療法のために２種以上の薬物を同時に送達して相乗効果を生み出し薬剤耐性を抑制することができる。現在までに、多くのナノテクノロジーベースの治療製品が臨床使用のために承認されている。これらの製品の中で特に、リポソーム薬物及びポリマーベースの結合体が製品の８０％以上を占めている。Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008を参照されたい。
【0399】
結晶性アルファ形態の脂質の一部が作成及び保存され得る場合に、最適な固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）を制御された方法で製造することができる。これにより、ＳＬＮ担体は内蔵されたトリガ機構を有し、脂質がアルファからベータ形態に変換され、結果的に薬物放出を制御する。薬物放出プロフィールは、脂質マトリックスの組成、界面活性剤濃度、及び産生パラメータに従って改変することができる。Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000を参照されたいConsien et al.は、最近、脂質ナノ粒子を形成する新規アミノ脂質を有する脂質ナノ粒子を開示し、生物学活性化合物（例えば核酸）の細胞内送達のためのこれらの使用を開示した。Consien et al.のＵＳ８，６９１，７５０を参照されたい。
【0400】
制御放出に関して、Kanwarは最近、アルギン酸吸着キトサン吸着ラクトフェリン吸着リン酸カルシウムナノ粒子、及びそのナノ粒子からのラクトフェリンの制御放出を開示した。KanwarのＷＯ２０１２／１４５８０１を参照されたい。さらにArmes et al.は最近、システムのｐＨの制御された変化に応答して、システムへの少なくとも１種の活性薬剤の制御放出を容易にするように適合させたポリマー鋳型コアシェルナノ粒子を開示した。Armes et al.のＵＳ８，５８０，３１１（これは参照により本明細書に取り込まれる）を参照されたい。
【0401】
Petros and DeSimoneは最近、ナノ粒子の設計戦略を見直した。さらに著者らは、微粒子及びナノ粒子を生成するためのＰＲＩＮＴ（非湿式鋳型中の粒子複製）技術を見直した。Petros, R.A. and DeSimone, I.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010を参照されたい。重要なことに、著者らは、他のすべての粒子属性に依存することなく、単一のパラメータ（形状またはサイズ）を変更することができるナノ粒子の製造を開示した。著者らは、工学作成されたナノ粒子の機能の中心として出現したいくつかの粒子特性を概説することによって、論文を結論付けた。これらのパラメータには、粒子サイズ、粒子形状、表面特性、及び治療薬を放出する能力が含まれる。追加のナノ粒子製造方法は、ＵＳ８，４６５，７７５、ＵＳ８，４４４，８９９、ＵＳ８，４２０，１２４、ＵＳ８，２６３，１２９、ＵＳ８，１５８，７２８、及び８，２６８，４４６（これらは、参照により本明細書に取り込まれる）中に見いだされる。
【0402】
ナノ粒子は、当該分野で公知の多種多様な方法を使用して調製することができる。例えばナノ粒子は、ナノ沈殿、流れ集束流体チャネル、噴霧乾燥、１重及び２重エマルジョン溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、粉砕、マイクロエマルション法、微細加工、ナノ加工、犠牲層、単純及び複雑コロイド脱混合、及び当業者に公知の他の方法などにより作製することができる。あるいはまたは追加的に、単分散半導体、導電性、磁性、有機、及び他のナノ材料のための水性及び有機溶媒合成物が記載されている（Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; and Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843）。追加の方法が文献に記載されている（例えば、Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; 及び Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; 米国特許第5,578,325号及び第6,007,845号; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)）。
【0403】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、ナノ粒子、例えばポリマー性ナノ粒子に結合している。ナノ粒子は、特に限定されるものではないが、キトサン、アルギン酸塩、デキトラン、ゼラチン、及びアルブミンを含む天然ポリマー、及び、特に限定されるものではないが、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、（３−ヒドロキシブチレート−３−ヒドロキシバレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（セバシン酸無水物）、ポリ（ｅ−カプロラクトン）、ポリスチレン、熱応答性（すなわち、ＮＩＰＡＡｍ及びＣＭＣＴＳ−ｇ−ＰＤＥＡ）及びｐＨ応答性（すなわち、ユードラギットＬＩ００、ユードラギットＳ、及びＡＱＯＡＴＡＳ−ＭＧ）ポリマーなどの合成ポリマーを含むことができる。
【0404】
１つの態様において、ポリマー粒子は、約０．１ｎｍ〜約１００００ｎｍ、約１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約１０ｎｍ〜１０００ｎｍ、約１００ｎｍ〜８００ｎｍ、約４００ｎｍ〜６００ｎｍ、または約５００ｎｍである。１つの態様において、微粒子は、約０．１ｎｍ、０．５ｎｍ、１．０ｎｍ、５．０ｎｍ、１０ｎｍ、２５ｎｍ、５０ｎｍ、７５ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、４５０ｎｍ、５００ｎｍ、５５０ｎｍ、６００ｎｍ、６５０nmｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍ、８５０ｎｍ、９００ｎｍ、９５０ｎｍ、１０００ｎｍ、１２５０ｎｍ、１５００ｎｍ、１７５０ｎｍ、または２０００ｎｍである。１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＡ粒子、または他のナノ粒子に共有結合している。
【0405】
いくつかの態様においてナノ粒子は固体または中空であり得、１個以上の層を含むことができる。いくつかの態様において、各層は、他の層に対して独特の構成と独特の特性を有する。１例を挙げると、ナノ粒子はコア／シェル構造を有し、ここでコアは１つの層（例えばポリマーコア）であり、シェルは第２の層（例えば脂質２重層または単層）である。いくつかの態様においてナノ粒子は、複数の異なる層を含むことができる。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の層に組み込まれたり、囲まれたりすることができる。
【0406】
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子は、任意選択的に１種以上の脂質を含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子はリポソームを含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子は脂質２重層を含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子は脂質単層を含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子はミセルを含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質２重層、脂質単層など）で囲まれたポリマーマトリックスを含むコアを含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子は、脂質層（例えば、脂質２重層、脂質単層など）で囲まれた非ポリマーコア（例えば、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子、骨粒子、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、炭水化物など）を含むことができる。
【0407】
別の態様においてナノ粒子は、金属粒子、量子ドット、セラミック粒子等を含むことができる。いくつかの態様において、非ポリマーナノ粒子は、金属原子（例えば、金原子）の集合体のような非ポリマー成分の集合体である。
【0408】
いくつかの態様においてナノ粒子は、任意選択的に１種以上の両親媒性物質を含むことができる。いくつかの態様において、両親媒性物質は、安定性の向上、均一性の向上、または粘度の増加を伴うナノ粒子の産生を促進することができる。いくつかの態様において、両親媒性物質は、脂質膜（例えば、脂質２重層、脂質単層など）の内部表面と結合することができる。当技術分野で公知の多くの両親媒性物質は、本発明において有用なナノ粒子を作製する際の使用に適している。このような両親媒性物質としては、特に限定されるものではないが、ホスホグリセリド；ホスファチジルコリン；ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）；ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；ジオレイルオキシプロピルトリエチルアンモニウム（ＤＯＴＭＡ）；ジオレオイルホスファチジルコリン；コレステロール；コレステロールエステル；ジアシルグリセロール；ジアシルグリセロールコハク酸塩；ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）；ヘキサンデカノール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの脂肪アルコール；ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；パルミチン酸やオレイン酸などの表面活性脂肪酸；脂肪酸；脂肪酸モノグリセリド；脂肪酸ジグリセリド；脂肪酸アミド；ソルビタントリオレート（Span（登録商標）８５）グリココール酸；ソルビタンモノラウレート（Span（登録商標）２０）；ポリソルベート２０（Tween（登録商標）２０）；ポリソルベート６０（Tween（登録商標）６０）；ポリソルベート６５（Tween（登録商標）６５）；ポリソルベート８０（Tween（登録商標）８０）；ポリソルベート８５（Tween（登録商標）８５）；ポリオキシエチレンモノステアリン酸塩；サーファクチン；ポロキソマー；ソルビタントリオレエートなどのソルビタン脂肪酸エステル；レシチン；リソレシチン；ホスファチジルセリン；ホスファチジルイノシトール；スフィンゴミエリン；ホスファチジルタノールアミン（セファリン）；カルジオリピン；ホスファチド酸；セレブロシド；ジセチルリン酸塩；ジパルミトイルホスファチジルグリセロール；ステアリルアミン；ドデシルアミン；ヘキサデシルアミン；パルミチン酸アセチル；グリセロールリシノレエート；ステアリン酸ヘキサデシル；ミリスチン酸イソプロピル；チロキサポル；ポリ（エチレングリコール）５０００−ホスファチジルタノールアミン；ポリ（エチレングリコール）４００−モノステアリン酸塩；リン脂質；高い界面活性を有する合成及び／または天然界面活性剤；デオキシコレート；シクロデキストリン；カオトロピック塩；イオン対合剤；及びこれらの組み合わせが挙げられる。両親媒性物質成分は、異なる両親媒性物質の混合物であってもよい。当業者は、これが、界面活性を有する物質の包括的リストではなく例示的なリストであることを認識するだろう。いかなる両親媒性物質も、本発明に従って使用されるナノ粒子の製造に使用することができる。
【0409】
いくつかの態様においてナノ粒子は、任意選択的に１個以上の炭水化物を含むことができる。炭水化物は天然または合成であってもよい。炭水化物は、誘導体化された天然炭水化物であってもよい。特定の態様において、炭水化物は、特に限定されるものではないが、グルコース、フルクトース、ガラクトース、リボース、ラクトース、スクロース、マルトース、トレハロース、セロビオース、マンノース、キシロース、アラビノース、グルクロン酸、ガラクツロン酸、マヌロン酸、グルコサミン、ガラトサミン、及びノイラミン酸を含む単糖または二糖類を含む。特定の態様において、炭水化物は多糖であり、特に限定されるものではないが、プルラン、セルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシセルロース（ＨＣ）、メチルセルロース（Ｃ）、デキストラン、シクロデキストラン、グリコーゲン、ヒドロキシエチルデンプン、カラゲナン、グリコン、アミロース、キトサン、Ｎ，Ｏ−カルボキシルメチルキトサン、アルギン及びアルギン酸、デンプン、キチン、イヌリン、こんにゃく、グルコムマンナン、プスツラン、ヘパリン、ヒアルロン酸、カードラン、及びキサンタンを含む。いくつかの態様においてナノ粒子は、多糖類などの炭水化物を含まない（または特に除外する）。特定の態様において、炭水化物は、糖アルコール（特に限定されるものではないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、及びラクチトールを含む）などの炭水化物誘導体を含むことができる。
【0410】
いくつかの態様において、関連するナノ粒子は１種以上のポリマーを含むことができる。いくつかの態様においてナノ粒子は、非メトキシ末端のプルロニックポリマーである１種以上のポリマーを含む。いくつかの態様において、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）は、非メトキシ末端化プルロニックポリマーである。いくつかの態様において、ナノ粒子を構成するすべてのポリマーは、非メトキシ末端プルロニックポリマーである。いくつかの態様においてナノ粒子は、非メトキシ末端ポリマーである１種以上のポリマーを含む。いくつかの態様において、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）は、非メトキシ末端化プルロニックポリマーである。いくつかの態様において、ナノ粒子を構成するすべてのポリマーは、非メトキシ末端化プルロニックポリマーである。いくつかの態様においてナノ粒子は、プルロニックポリマーを含まない１種以上のポリマーを含む。いくつかの態様において、ナノ粒子を構成するポリマーの少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または９９％（重量／重量）は、プルロニックポリマーを含まない。いくつかの態様において、ナノ粒子を構成するすべてのポリマーは、プルロニックポリマーを含まない。いくつかの態様において、このようなポリマーは、コーティング層（例えば、リポソーム、脂質単層、ミセルなど）によって囲むことができる。いくつかの態様において、ナノ粒子の様々な要素をポリマーと結合させることができる。
【0411】
ポリマーの他の例としては、特に限定されるものではないが、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））、ポリ無水物（例えばポリ（無水セバシン酸））、ポリプロピルフマレート、ポリアミド（ポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクゾン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（Ｐ−ヒドロキシルカノエート）））、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ尿素、ポリスチレン、ポリアミン、ポリリジン、ポリリジン−ＰＥＧ共重合体、及びポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧ共重合体が挙げられる。
【0412】
いくつかの態様においてナノ粒子は、２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１７７．２６００の下で米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によってヒトでの使用が承認されたポリマーを含み、特に限定されるものではないが、ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、ポリ（ラクチック−コ−グリコール酸）、ポリカプロラクノン，ポリバレロラクトン，ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン））；ポリ無水物（例えば、ポリ（セバシン酸無水物））；ポリエーテル（例えば、ポリエチレングリコール）；ポリウレタン；ポリメタクリレート；ポリアクリレート；及びポリシアノクリレートが挙げられる。
【0413】
いくつかの態様において、ポリマーは親水性であることができる。例えば、ポリマーは、陰イオン基（例えば、リン酸基、硫酸塩基、カルボン酸基）；陽イオン基（例えば、４級アミン基）；または極性基（例えば、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基）を含んでよい。いくつかの態様において、親水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に親水性環境を生成する。いくつかの態様において、ポリマーは疎水性であることができる。いくつかの態様において、疎水性ポリマーマトリックスを含むナノ粒子は、ナノ粒子内に疎水性環境を生成する。ポリマーの親水性または疎水性の選択は、ナノ粒子内に組み込まれる（例えば、結合される）材料の性質に影響を与え得る。
【0414】
いくつかの態様において、ポリマーは、１つ以上の部分及び／または官能基で修飾することができる。種々の部分または官能基は、本発明に従って使用することができる。いくつかの態様において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を用いて、炭水化物を用いて、及び／または多糖類に由来する非環系ポリアセタールを用いて修飾され得る（Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301）。Gref et al.の米国特許第５，５４３，１５８号またはVon Andrian et al.のＷＯ２００９／０５１８３７号を使用して、いくつかの態様を作成することができる。
【0415】
いくつかの態様において、ポリマーは脂質または脂肪酸基で修飾することができる。いくつかの態様において、脂肪酸基は、酪酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘム酸、またはリグノセリン酸の１個以上であってよい。いくつかの態様において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、アルファリノール酸、ガンマリノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸 、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸の１個以上であってよい。
【0416】
いくつかの態様において、ポリマーは１個以上のアクリルポリマーであってもよい。特定の態様において、アクリルポリマーは、例えば、アクリル酸及びメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）共重合体、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、グリジジルメタクリレート共重合体、ポリシアノアクリレート、及び前述のポリマーの１個以上を含む組み合わせを含む。アクリルポリマーは、４級アンモニウム基の含有量が低いアクリル酸及びメタクリル酸エステルの完全に重合した共重合体を含むことができる。
【0417】
いくつかの態様において、ポリマーは陽イオン性ポリマーであることができる。一般に、陽イオン性ポリマーは、核酸（例えばＤＮＡ、またはその誘導体）の負に帯電した鎖を縮合させるか及び／または保護することができる。ポリ（リジン）（Zauner et al., 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; and Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7）、ポリエチレンイミン（ PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297）、及びポリ（アミドアミン）デンドリマー（(Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; and Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372）などのアミン含有ポリマーは、生理的ｐＨで正に帯電しており、核酸とイオン対を形成し、様々な細胞株でトランスフェクションを媒介する。態様においてナノ粒子は陽イオン性ポリマーを含まない（または排除してもよい）。
【0418】
いくつかの態様において、ポリマーは、陽イオン側鎖を有する分解性ポリエステルであり得る（Putnam et al., 1999, acromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon et al., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633; and Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）。これらのポリエステルの例としては、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リジン）（Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010）、ポリ（セリンエステル）（Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; and Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633）、及びポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）（Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; and Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121 :5633）が挙げられる。
【0419】
これら及び他のポリマーの特性及びこれらを調製するための方法は、当該分野で公知である（例えば、米国特許第６，１２３，７２７号；第５，８０４，１７８号；第５，７７０，４１７号；第５，７３６，３７２号；第５，７１６，４０４号；第６，０９５，１４８号；第５，８３７，７５２号；第５，９０２，５９９号；第５，６９６，１７５号；第５，５１４，３７８号；第５，５１２，６００号；第５，３９９，６６５号；第５，０１９，３７９号；第５，０１０，１６７号；第４，８０６，６２１号；第４，６３８，０４５号；及び第４，９４６，９２９号；Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; and Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181）。より一般的には、特定の適切なポリマーを合成するための様々な方法は、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; 及び米国特許第６，５０６，５７７号、第６，６３２，９２２、第６，６８６，４４６、第６，８１８，７３２号に記載されている。
【0420】
ポリマーは、直鎖又は分岐鎖ポリマーであり得る。いくつかの態様において、ポリマーはデンドリマーであり得る。いくつかの態様において、ポリマーは実質的に相互に連結され得る。いくつかの態様において、ポリマーは、実質的に架橋を含まなくてもよい。いくつかの態様において、ポリマーは架橋ステップを受けずに使用することができる。ナノ粒子は、前述及び他のポリマーのいずれかのブロック共重合体、グラフト共重合体、ブレンド、混合物、及び／または付加物を含み得ることを理解するべきである。当業者は、本明細書に列記されたポリマーが例示的なものであり、決して本発明に従って使用され得るポリマーの包括的なリストではないことを認識するであろう。
【0421】
本発明の化合物は、多くの方法によってナノ粒子に結合することができる。一般に、結合は、化合物とナノ粒子との結合の結果であり得る。この結合により、化合物がナノ粒子の表面に付着するか、及び／またはナノ粒子内に含まれる（封入される）可能性がある。しかしいくつかの態様において、化合物はナノ粒子に接着するのではなく、ナノ粒子の構造の結果としてナノ粒子によって封入される。いくつかの態様においてナノ粒子は、本明細書に提供されるポリマーを含み、そして本明細書に記載の化合物は、ナノ粒子に結合される。本明細書に記載の化合物は、特に限定されるものではないが、C. Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol. 17, No. 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1 :321-333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)を含む種々の方法を使用して、望ましいものとしてナノ粒子内に封入され得る。本明細書に記載の化合物を封入するのに適した他の方法（特に限定されるものではないが、Ungerの米国特許第６，６３２，６７１号に開示された方法、Oct. 14, 2003 を含む）を使用してもよい。
【0422】
特定の態様においてナノ粒子は、ナノ沈殿プロセスまたは噴霧乾燥によって調製される。ナノ粒子の調製に用いられる条件は、所望の大きさまたは性質（例えば、疎水性、親水性、親水性、外部形態、「粘着性」、形状など）の粒子を得るために変更され得る。使用されるナノ粒子を作製する方法及び条件（例えば、溶媒、温度、濃度、空気流量など）は、ポリマーマトリックスのナノ粒子及び／または組成物に結合される材料に依存し得る。上記のいずれかの方法によって調製された粒子が所望の範囲外のサイズ範囲を有する場合、粒子は例えばふるいを用いてサイズを変更することができる。
【0423】
本発明の１つの態様において、ＰＲＩＮＴ技術を使用して、本明細書に記載の化合物を含むナノ粒子が製造される。
【0424】
別の態様において、本明細書に記載の化合物を含むリポソームベースのナノ粒子が提供される。別の態様において、リポソームベースのナノ粒子は、制御放出のために製剤化された本明細書に記載の化合物を含む。
【0425】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書に提供される。別の態様において、制御放出のために製剤化された本明細書に記載の化合物を含むポリマーベースのナノ粒子が本明細書に提供される。
【0426】
１つの態様においてナノ粒子は、アルブミン及び本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、多糖及び本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、金属及び本明細書に記載される化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、金及び本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、酸化鉄及び本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、ケイ素及び本明細書に記載のシリコン及び化合物を含む。
【0427】
ナノ粒子の製造に使用されるポリマーに関しては、いくつかの総説が利用可能である。例えば、Soppimath, .S., et al., Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices, J. Controlled Release, 70:1-20, 2001, Agnihotri, S.A., et al., Recent advances on chitosan-based micro- and nanoparticle delivery, J. Controlled Release, 100(l):5-28, 2004, Ganta, S, et al., A review of stimuli-responsive nanocarriers for drug and gene delivery, J. Controlled Release, 126(3): 187-204, 2008, Danhier, F. et al., PLGA-based nanoparticles: An overview of biomedical applications, J. Controlled Release, 161(2):505- 522, 2012を参照されたい。
【0428】
１つの態様においてナノ粒子は、Ｌ−グルタミン酸共重合体と本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、Ｌ−アラニン共重合体と本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、Ｌ−リジン共重合体と本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、Ｌ−チロシン共重合体と本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、ポリ（ラクチック−コ−グリコール酸）と本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、メトキシ−ＰＥＧ−ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）と本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、ＨＰＭＡ共重合体と本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、ポリシクロドキレンと本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、ポリグルタミン酸と本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、ポリ（イソヘキシル−シアノアクリレート）と本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、ポリＬ−リジンと本明細書に記載の化合物を含む。別の態様においてナノ粒子は、ＰＥＧと本明細書に記載の化合物を含む。１つの態様においてナノ粒子は、ポリマーと本明細書に記載の化合物の組み合わせを含む。
【0429】
１つの態様において、本明細書に記載の化合物は、約１〜約９０日間にわたってナノ粒子から放出される。１つの態様において、化合物は約３〜２８日間にわたって放出される。１つの態様において、化合物は約５〜２１日間にわたって放出される。
【0430】
２．障害の治療方法
１つの態様において、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ及び／またはチロシンキナーゼに関連する障害を治療する方法が開示され、この方法は、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を被験体に投与し、それによって障害を治療するステップを含む。さらなる態様において、この障害はＭｅｒチロシンキナーゼと関連している。さらなる態様において、この障害はＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに関連している。さらなる態様において、この障害はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全及びＴｙｒｏ３キナーゼ機能不全とに関連している。
【0431】
従って、１つの態様において、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに関連する障害を治療する方法が開示され、この方法は、被験体に、式：
【化61】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ1は構造：
【化62】
[この文献は図面を表示できません]
であることを条件とするか、または、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、そのときはＲ1bはＣｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択されることを条件とする）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与し、それによって障害を治療するステップを含む。
【0432】
従って、１つの態様において、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療する方法が開示され、この方法は、式：
【化63】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与し、それによって前記障害を治療するステップを含む。
【0433】
また、被験体における腫瘍を治療する方法も開示され、この方法は、開示された化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む。さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に腫瘍を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、腫瘍の治療を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0434】
さらなる態様において、腫瘍はＭｅｒＴＫ＋／＋である。さらなる態様において、腫瘍はＭｅｒＴＫ−／−である。
【0435】
また、被験体における癌を治療する方法も開示され、この方法は、開示された化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む。さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に癌を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、癌の治療を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0436】
さらなる態様において、癌はＭｅｒＴＫ＋／＋である。さらなる態様において、癌はＭｅｒＴＫ−／−である。
【0437】
また、被験体における疾患組織を取り巻く免疫抑制された微小環境を治療する方法も開示され、この方法は、開示された化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む。さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に免疫抑制された微小環境を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、免疫抑制された微小環境の治療を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0438】
また、被験体における血栓性障害を治療する方法も開示され、この方法は、開示された化合物または組成物の有効量を被験体に投与することを含む。さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に抗血栓療法の必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、抗血栓療法を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0439】
さらなる態様において、被験体は哺乳動物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【0440】
さらなる態様において、被験体は投与ステップの前に障害を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、疾患の治療を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0441】
さらなる態様において、被験体は、疾患組織を取り巻く免疫抑制された微小環境を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、疾患組織を取り巻く免疫抑制された微小環境の治療を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0442】
さらなる態様において、有効量は治療有効量である。さらなる態様において、有効量は予防有効量である。
【0443】
さらなる態様において、障害は癌、感染症、線維症、血栓性障害、または凝固障害である。
【0444】
さらなる態様において、障害は感染症である。さらなる態様において、感染症は細菌感染症である。さらなる態様において、感染症はウイルス感染症である。さらなる態様において、ウイルス感染症は、ビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有する。
【0445】
さらなる態様において、障害は、疾患組織を取り巻く免疫抑制された微小環境と関連している。
【0446】
さらなる態様において、障害は制御不能な細胞増殖の障害である。さらなる態様において、制御不能な細胞増殖の障害は癌である。さらなる態様において、癌は、乳癌、子宮頸癌、消化器癌、結腸直腸癌、脳癌、皮膚癌、前立腺癌、卵巣癌、甲状腺癌、精巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、黒色腫、グリオーマ、白血病、リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、及び形質細胞新生物（ミエローマ）から選択される。さらなる態様において、癌はＭｅｒＴＫ＋／＋である。さらに態様において、癌はＭｅｒＴＫ−／−である。
【0447】
さらなる態様において、障害は血栓性障害または凝固障害である。血栓性障害の例としては、特に限定されるものではないが、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳卒中が挙げられる。
【0448】
さらなる態様において、障害は肝障害である。肝障害の例としては、特に限定されるものではないが、アルコール関連肝疾患、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患、肝炎、血色素症、及び原発性胆汁性肝硬変が挙げられる。
【0449】
さらなる態様において、障害はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらなる態様において、障害はＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連している。
【0450】
３．感染症の治療方法
１つの態様において、被験体における感染症を治療する方法が開示され、この方法は、少なくとも１つの開示された化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を、被験体に投与し、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0451】
従って、１つの態様において、被験体におけるＭｅｒチロシンキナーゼ及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに関連する感染症を治療する方法が開示され、この方法は、被験体に、式：
【化64】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ９シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃｙ2、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ３〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、−ＮＨ2、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＮＲ40aＲ40bから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ40a及びＲ40bの各々は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ2が水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、Ｃｙ1は構造：
【化65】
[この文献は図面を表示できません]
であることを条件とするか、または、
Ｒ2がＣ１〜Ｃ４アルキルである場合、そのときはＲ1bはＣｙ2及び（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃｙ2から選択されることを条件とする）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与し、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0452】
従って、１つの態様において、被験体における感染症を治療する方法が開示され、この方法は、被験体に、式：
【化66】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与するステップを含む。
【0453】
従って、１つの態様において、被験体における感染症を治療する方法が開示され、この方法は、被験体に、以下：
【化67】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を投与するステップを含む。
【0454】
さらなる態様において、感染症はウイルス感染症または細菌感染症である。さらなる態様において、感染症は細菌感染症である。さらなる態様において、感染症はウイルス感染症である。さらなる態様において、ウイルス感染症は、ビリオンエンベロープのホスファチジルセリンを有する。
【0455】
さらなる態様において、被験体は哺乳動物である。さらなる態様において、哺乳動物はヒトである。
【0456】
さらなる態様において、被験体は、投与ステップの前に感染症を治療する必要性が診断されている。さらなる態様において、この方法は、感染の治療を必要とする被験体を同定するステップをさらに含む。
【0457】
さらなる態様において、この方法は、被験体に有効量の抗ウイルス剤を投与することを含む。
【0458】
さらなる態様において、有効量は治療有効量である。さらなる態様において、有効量は予防有効量である。
【0459】
さらなる態様において、感染症はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全及び／またはＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらなる態様において、感染症はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらなる態様において、感染症はＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらなる態様において、感染症はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全及びＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連している。
【0460】
４．少なくとも１種の細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼの阻害方法
１つの態様において、少なくとも１種の細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法が開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0461】
従って、１つの態様において、少なくとも１種の細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法が開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に、式：
【化68】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は、−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0462】
従って、１つの態様において、少なくとも１種の細胞におけるＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する方法が開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に、式：
【化69】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を接触させるステップを含む。
【0463】
さらなる態様において、細胞は哺乳動物である。さらなる態様において、細胞はヒトである。さらなる態様において、細胞は、接触ステップの前に哺乳動物から単離されている。
【0464】
さらなる態様において、接触は哺乳動物への投与を介して行われる。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前にＭｅｒチロシンキナーゼを阻害する必要性が診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前にＭｅｒチロシンキナーゼの機能不全に関連する疾患を治療する必要性が診断されている。
【0465】
さらなる態様において、Ｍｅｒチロシンキナーゼの阻害は癌の治療に関連する。
【0466】
さらなる態様において、化合物は、約３０μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約２５μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約２０μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約１５μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約５μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約１μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約０．５μＭ未満のＩＣ50でＭｅｒＴＫの阻害を示す。
【0467】
５．少なくとも１種の細胞におけるＴｙｒｏ３チロシンキナーゼの阻害方法
１つの態様において、少なくとも１種の細胞におけるＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害する方法が開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に、少なくとも１つの開示された化合物の有効量を接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0468】
従って、１つの態様において、少なくとも１種の細胞におけるＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害する方法が開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に、式：
【化70】
[この文献は図面を表示できません]
（式中、Ｃｙ1は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル及びＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1aは、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｃｙ2は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ1bは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル及びＣｙ2から選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ22）Ｒ20、−Ｎ（Ｒ22）Ｃ（Ｏ）Ｒ20、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ22）Ｒ21、−Ｎ（Ｒ22）ＳＯ2Ｒ21、−ＳＯ2Ｒ21、及び−（ＣＨ2）nＣｙ3から選択され；ｎは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ20及びＲ21の各々は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（ＣＨ2）qＯＲ30、及びＣｙ4から選択され；ｑは、０、１、２、３、及び４から選択され；Ｒ30は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ4は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ22は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；Ｃｙ3は、存在する場合、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、及びＣ４〜Ｃ５ヘテロアリールから選択され、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、及び（Ｃ１〜Ｃ４）（Ｃ１〜Ｃ４）ジアルキルアミノから独立して選択される０、１、２または３個の基で置換されており；Ｒ3は−（ＣＨ2）pＯＨ及び−（ＣＨ2）pＮＨＲ23から選択され；ｐは、０、１、及び２から選択され；Ｒ23は、存在する場合、水素及びＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される）によって表される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を接触させ、それによって感染症を治療するステップを含む。
【0469】
従って、１つの態様において、少なくとも１種の細胞におけるＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害する方法が開示され、この方法は、少なくとも１種の細胞に、式：
【化71】
[この文献は図面を表示できません]
から選択される構造を有する少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の有効量を接触させるステップを含む。
【0470】
さらなる態様において、細胞は哺乳動物である。さらなる態様において、細胞はヒトである。さらなる態様において、細胞は、接触ステップの前に哺乳動物から単離されている。
【0471】
さらなる態様において、接触は哺乳動物への投与を介して行われる。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前にＴｙｒｏ３チロシンキナーゼを阻害する必要性が診断されている。さらなる態様において、哺乳動物は、投与ステップの前にＴｙｒｏ３チロシンキナーゼの機能不全に関連する疾患を治療する必要性が診断されている。
【0472】
さらなる態様において、化合物は、約３０μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約２５μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約２０μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約１５μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約１０μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約５μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約１μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。さらなる態様において、化合物は、約０．５μＭ未満のＩＣ50でＴｙｒｏ３ＴＫの阻害を示す。
【0473】
さらなる態様において、Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼの阻害は癌の治療に関連する。
【0474】
６．化合物の使用
１つの態様において、本発明は、開示された化合物または開示された方法の生成物の使用に関する。
【0475】
さらなる態様において、使用は、哺乳動物における障害を治療するための医薬の製造に関する。さらなる態様において、この障害はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらなる態様において、この障害はＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連している。
【0476】
さらなる態様において、本発明は、免疫刺激療法における、開示された化合物または開示された方法の生成物の使用に関する。
【0477】
さらなる態様において、本発明は、免疫調節療法における、開示された化合物または開示された方法の生成物の使用に関する。
【0478】
さらなる態様において、使用は、哺乳動物における感染症を治療するための医薬の製造に関する。さらなる態様において、感染症はＭｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連している。さらなる態様において、感染症はＴｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連している。
【0479】
また、開示された化合物及び生成物の使用も提供される。１つの態様において、本発明は、少なくとも１つの開示された化合物；又そのは薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、若しくは多形体の使用に関する。さらなる態様において、使用される化合物は、開示された製造方法の生成物である。
【0480】
さらなる態様において、使用は、医薬として使用するための、開示された化合物、または開示された方法の生成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の治療有効量を含む医薬組成物を、調製する方法に関する。
【0481】
さらなる態様において、使用は、医薬として使用するための、開示された化合物、または開示された方法の生成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、若しくは多形体の治療有効量を含む医薬組成物を、調製する方法に関し、ここで、薬学的に許容可能な担体は、前記化合物または前記開示された製造方法の生成物の治療有効量と密接に混合される。
【0482】
開示された使用は、開示された化合物、開示された製造方法の生成物、方法、組成物、及びキットに関連して使用することができることが理解される。
【0483】
７．医薬の製造
１つの態様において、本発明は、被験体における障害を治療するための医薬の製造方法に関し、この方法は、開示された化合物または開示された方法の生成物の有効量を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組合せることを含む。
【0484】
１つの態様において、本発明は、被験体における感染症を治療するための医薬の製造方法に関し、この方法は、開示された化合物または開示された方法の生成物の有効量を薬学的に許容可能な担体または希釈剤と組合せることを含む。
【0485】
これらの用途に関して、本方法は、動物、特に哺乳動物、特にヒトへの、ＭｅｒＴＫ及び／またはＴｙｒｏ３ＴＫの阻害に有効な化合物の治療有効量を投与することを含む。動物、特にヒトに投与される用量は、本発明の文脈において、合理的な時間枠にわたって動物における治療応答に影響を与えるのに十分であるべきである。当業者は、投与量が動物の状態及び動物の体重を含む様々な要因に依存することを認識するであろう。
【0486】
典型的な治療で投与される本開示の化合物の総量は好ましくは、マウスについて約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重、及びヒトについて１日の投与について約１００ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約２００ｍｇ／ｋｇ〜４００ｍｇ／ｋｇ体重である。この総量は、典型的には、しかし必ずではないが、１日約１回〜１日約３回で約２４ヶ月間にわたって、好ましくは１日２回で約１２ヶ月間にわたって、一連のより少ない量として投与される。
【0487】
用量のサイズはまた、投与経路、投与のタイミング及び頻度、並びに化合物の投与に伴う任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度、及び所望の生理的効果によって決定される。様々な状態または疾患状態、特に慢性的な状態または疾患状態が、複数回の投与を伴う長期治療を必要とする可能性があることは、当業者によって理解されるであろう。
【0488】
従って１つの態様において、本発明は、開示された化合物または開示された製造方法の生成物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または多形体を、薬学的に許容可能な担体若しくは希釈剤と組合せることを含む、医薬の製造に関する。
【0489】
８．キット
１つの態様において、請求項１の少なくとも１つの化合物と、ａ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ活性を上昇させることが知られている少なくとも１つの薬剤；（ｂ）Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ活性を上昇させることが知られている少なくとも１つの薬剤；（ｃ）制御不能な細胞増殖の障害を治療することが知られている少なくとも１つの薬剤；（ｄ）少なくとも１つの抗菌剤；（ｅ）少なくとも１つの抗ウイルス剤；（ｆ）Ｍｅｒチロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療するための説明書；（ｇ）Ｔｙｒｏ３チロシンキナーゼ機能不全に関連する障害を治療するための説明書；（ｈ）制御不能な細胞増殖の障害を治療するための説明書；または（ｉ）感染症を治療するための説明書の１つ以上とを、含むキットが開示される。
【0490】
さらなる態様において、障害は感染症である。さらなる態様において、障害はウイルス感染症である。ウイルス感染症の例としては、特に限定されるものではないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、インフルエンザ、水痘、感染性単核球症、流行性耳下腺炎、麻疹、風疹、帯状疱疹、エボラ、ウイルス性胃腸炎、ウイルス性肝炎、ウイルス性髄膜炎、ヒトメタニューモウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、ＲＳウイルス、ウイルス性肺炎、チクングニア、ベネズエラ馬脳炎、デング熱、インフルエンザ、そしてジカが挙げられる。さらなる態様において、感染症は細菌感染症である。細菌感染症の例としては、特に限定されるものではないが、結核菌、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビスＢＣＧ株、ＢＣＧ亜株、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ、マイコバクテリウム・アフリカヌム、マイコバクテリウム・カンサシイ、マイコバクテリウム・マリナム、マイコバクテリウム・ウルセランス、マイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス、ノカルジア・アステロイデス、他のノカルジア種、レジオネラ・ニューモフィラ、他のレジオネラ種、チフス菌、他のサルモネラ種、赤痢菌種、ペスト菌、ヘモリチカ菌、パスツレラ・マルトシダ、他のパスツレラ種、アクチノバチルス・プルロニューモニア、リステリア・モノサイトゲネス、リステリア・イブラノビイ、ウシ流産菌、他のブルセラ種、心糸状虫、肺炎クラミジア、クラミジア・トラコマチス、オウム病クラミジア、Ｑリケッチア、他のリケッチア種、エールリヒア種、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、炭疽菌、大腸菌、コレラ菌、カンピロバクター種、髄膜炎菌、淋菌、緑膿菌、その他の緑膿菌種、インフルエンザ菌、軟性下疳菌、他のヘモフィルス種、破傷風菌、他のクロストリジウム種、腸炎エルシニア、及び他のエルシニア種が挙げられる。さらなる態様において、組成物は、細菌感染症のリスクを増加させる副作用を有することが知られている少なくとも1つの薬剤をさらに含む。
【0491】
さらなる態様において、障害は血栓性障害または凝固障害である。血栓性障害の例としては、特に限定されるものではないが、心筋梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、及び脳卒中が挙げられる。
【0492】
さらなる態様において、障害は、制御不能な細胞増殖の障害である。さらなる態様において、制御不能な細胞増殖の障害は癌である。癌の例としては、特に限定されるものではないが、白血病、リンパ腫、及び固形腫瘍が挙げられる。１つの態様において、癌は、消化器、血液、結腸、直腸、肝臓、網、乳房、腎臓、リンパ系、胃、肺、膵臓、肝臓、及び皮膚の癌から選択される癌であり得る。さらなる態様において、癌は白血病及び消化器間質腫瘍から選択される。
【0493】
さらなる態様において、制御不能な細胞増殖の障害を治療することが知られている薬剤は、化学療法剤である。化学療法剤の例としては、特に限定されるものではないが、アルキル化剤、例えばブスルファン、シスプラチン、マイトマイシンＣ、カルボプラチン；コルヒシン、ビンブラスチン、パクリタキセル（例えば，TAXOL（登録商標））、及びドセタキセル；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン及びトポテカン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシン及びエトポシド；ＲＮＡ／ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５−アザシチジン、５−フルオロウラシル、及びメトトレキサート；ＤＮＡ代謝拮抗剤、例えば５−フルオロ−２’−デオキシウリジン、ａｒａ−Ｃ、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、カペシタビン、及びチオグアニン；抗体、例えばHERCEPTIN（登録商標）及びRITUXAN（登録商標）、並びに他の公知の化学療法剤、例えばフォトフリン、メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、ビンクリスチン、ミトグアゾン、エピルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、エリプチニウム、フルダラビン、オクトレオチド、レチノイン酸、タモキシフェン、及びアラノシンが挙げられる。
【0494】
さらなる態様において、抗菌剤は、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、イミペネム、メロペネム、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メジオシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セパロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロル、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、アストレナム、ゲンタマイシン、クロロキン、セチルピリジニウムクロリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン，オフロキサシン、レブフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシン、パズフロキサシン、パラアミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファトキサゾール、スルファタリジン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソミシン、ジベカリン、セパミシン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、リファンピシン（リファンピンとも呼ばれる）、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシン、リファキシミン、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、テイコプラニン、キヌプリスチン、ダフロプリシン、リネゾリド、ポリミキシン、コリスチン、コリマイシン、トリメトプリム、バシトラシン、トリクロサン、ステアリン酸アスコルビリン、オレオイルサルコシン、ジオクチルスルホスクシネート、ビダラビン、及びホスホノマイシンから選択される。
【0495】
さらなる態様において、抗ウイルス剤は、アセマンナン、アシクロビル、アシクロビルナトリウム、アダマンタンアミン，アデフォビル，アデニンアラビノシド，アロブジン，アルビセプトスドトックス，アマンタジン塩酸塩，アラノチン，アリルドン，メシル酸アテビルジン，アブリジン，シドフォビル，シパムフィリン，シタラビン塩酸塩，ＢＭＳ８０６，Ｃ３１Ｇ，カルゲーナン，硫酸セルロース，シクロデキストリン、ダピビリン、メシル酸デラビルジン、デシクロビル、デキストリン２−硫酸塩、ジダノシン、ディソキサリル、ドルテグラビル，エドキスジン、エンビラデン、エンビロジム、エトラビリン、ファムシクロビル、塩酸ファモチン、フィアシタビン、フィアルリジン、フォサリレート、フォスカルネットナトリウム、ホスホネットナトリウム、ＦＴＣ、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ＧＳＫ１２６５７４４，９−２−ヒドロキシエトキシメチルグアニン、イバリズマブ、イドキスウリジン，インターフェロン，５−ヨウド−２’−デオキシウリジン，ＩＱＰ−０５２８，ケトキサル、ラミブジン、ロブカビル、マラビロック、メモチンピロダビル、ペンシクロビル、ラルテグラビル、リバビリン、塩酸リマンタジン、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、メシル酸サキナビル、ＳＣＨ−Ｃ、ＳＣＨ−Ｄ、塩酸ソマンタジン、ソリブジン、スタトロン、スタブジン、Ｔ２０、塩酸チロロン、ＴＭＣ１２０、ＴＭＣ１２５，トリフルリジン、トリフルオロチミジン、テノフォビル、テノフォビルアレフェナミド、テノフォビルジソプロキシルフマレート、テノフォビルのプロドラッグ、ＵＣ−７８１、ＵＫ−４２７、ＵＫ−８５７、バラシクロビル、塩酸バラシクロビル、ビダラビン、リン酸ビダラビン、ビダラビンリン酸ナトリウム、ビロキシム、ザルシタベン、ジドブジン、及びジンビロキシムから選択される。
【0496】
さらなる態様において、少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬剤が同時製剤化される。さらなる態様において、少なくとも１つの化合物と少なくとも１種の薬剤が同時パッケージ化される。
【0497】
キットはまた、他の成分と同時パッケージ化、同時製剤化、及び／または同時送達された化合物及び／または生成物を含むことができる。例えば、製薬メーカー、医薬品再販業者、医師、配合店、または薬局は、開示された化合物及び／または生成物、及び患者に送達するための別の成分を含むキットを提供することができる。
【0498】
開示されたキットは、開示された化合物、生成物、及び医薬組成物から調製することができることが理解される。また、開示されたキットは、開示された使用方法に関連して使用できることも理解される。
【0499】
前述の説明は、本開示を例示し説明している。さらに、本開示は好ましい態様のみを示し説明しているが、前述のように、他の様々な組み合わせ、修飾、及び環境で使用することができ、上記教示及び／または関連分野の技術または知識に応じて、本明細書に表された本概念の範囲内で変更または修飾が可能であることを理解されたい。上述の態様は、本出願人によって知られている最良の形態をさらに説明し、そのようなまたは他の態様中において、及びその具体的な用途または使用により必要とされる種々の修飾を用いて、当業者が本開示を使用することを可能にすることを意図している。従って、前記説明は、本発明を本明細書に開示される形態に限定するものではない。また、添付の特許請求の範囲は、代替的な態様を含むと解釈されることを意図している。
【0500】
本明細書に引用されているすべての刊行物及び特許出願は、すべての目的において、個々の刊行物または特許出願が具体的かつ個別に組み込まれることが示されたかのように、参照により本明細書に取り込まれる。本開示と、本明細書に取り込まれた刊行物または特許出願との間に矛盾が生じた場合には、本開示が優先する。
【0501】
Ｆ．実施例
以下の調製物及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し実践することを可能にする。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示的かつ代表的なものであると考えるべきである。
【0502】
１．一般的な実験方法
すべての溶媒は、Sigma-Aldrich（無水グレード）、VWR International、または Fisher Scientificから購入した。すべての非水性反応は、窒素またはアルゴンの雰囲気下で、火炎乾燥またはオーブン乾燥した丸底フラスコ中で行った。反応温度は、熱電対温度計とアナログホットプレート攪拌機を用いて制御した。反応は、特に別の指定がなければ、室温（ｒ．ｔ．、約２３°Ｃ）で行った。分析的薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をE. Merckシリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行い、ＵＶ、セリックアンモニウムモリブデート、過マンガン酸カリウム、アニスアルデヒド染色を用いて可視化した。収率は、単離された分光的に純粋な化合物として報告された。
【0503】
1Ｈ ＮＭＲスペクトルはVarian ４００ＭＨｚ分光計に記録され、重水素化された溶媒信号に対して報告される。1Ｈ ＮＭＲスペクトルのデータは以下のように報告される：化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｄｄ＝２重のダブレット、ｄｔ＝２重の三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広い、ａｐｐ＝明らか）、結合定数（Ｈｚ）、及び積分。ＬＣ／ＭＳを行い、Agilent Technologies 6110 Quadrupole装置に記録した。
【0504】
２．化学実験
【化72】
[この文献は図面を表示できません]
（ｉ）一般的なパラジウム結合手順
ｉＰｒＯＨ（８０ｍＬ）中の（１ｒ，４ｒ）−４−（５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（３．３０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ペンタン−２−アミン（３．４８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジソプロプルエチルアミン（６．９７ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で３日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣は、ＩＳＣＯシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ブロモ−２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オールを淡黄色の固体として得た（２．８２ｇ、７４％）。ダイオキシンとＨ2Ｏ（４：１、１０ｍＬ）の混合物中のハロゲン化物（３８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５当量），３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−ボロン酸、ピナコールエステル（６１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、を９０℃でマイクロ波放射下で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＩＳＣＯシステムを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。
【0505】
【化73】
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淡黄色固体（３５０ｍｇ、７２％収率）。
【0506】
（ｉｉ）一般的な脱保護手順
メタノール（２．０ｍＬ）中のＢｏｃ保護アミン（３５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、室温で塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、２．０ｍＬ、１１．１当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【0507】
【化74】
[この文献は図面を表示できません]
（ｉ）一般的な結合手順
−７８℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中のアミン（７１ｍｇ、０．１８５ｍｍｏ１、１．０当量）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホニルクロリド（３４ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。反応液を室温まで温め、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して所望の生成物を得た。
【0508】
【化75】
[この文献は図面を表示できません]
淡黄色固体(78 mg, 78% 収率). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.52 (quint, J = 7.3 Hz, 1H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 4H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.62-2.54 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.88-1.40 (m, 8H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z 532.30 [M+H]+.
【0509】
（ｉｉｉ）一般的な水素化手順
ＭｅＯＨ中のアルケン（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とパラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄベース、５０ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を得た。
【0510】
【化76】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 10H), 1.80-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 547.34 [M+H]+.
【0511】
【化77】
[この文献は図面を表示できません]
白色の固体 (43 mg, 78% 収率). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 3H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.47-3.34 (m, 3H), 3.14-3.05 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 10H), 1.85-1.40 (m, 10H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 534.31 [M+H]+.
【0512】
【化78】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.08 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 4H), 3.00-2.87 (m, 1H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.15-1.92 (m, 10H), 1.80-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 533.33 [M+H]+.
【0513】
【化79】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.77-3.55 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 3H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.80-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 508.30 [M+H]+.
【0514】
【化80】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 2H), 2.94-2.84 (m, 5H), 2.15-1.93 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 464.27 [M+H]+.
【0515】
【化81】
[この文献は図面を表示できません]
（ｉ）一般的な水素化手順
ＭｅＯＨ中のアルケン（３８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とパラジウム担持活性炭（１０％Ｐｄベース、５０ｍｇ）の懸濁液を、水素バルーン下で室温で一晩撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドを通して濾過し、減圧下で溶媒を除去して、粗（１Ｓ，４Ｒ）−４−（２−（（（Ｓ）−ペンタン−２−イル）アミノ）−５−（ピペリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オールを得て、これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【0516】
（ｉｉ）一般的結合手順
ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の粗アミンの溶液（３０ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１２ｍｇ、０．０６５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＢＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２．０当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【0517】
【化82】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 12H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0518】
【化83】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.29-3.19 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.82-2.62 (m, 3H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.73-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 472.33 [M+H]+.
【0519】
【化84】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.99-3.93 (m, 2H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 12H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 498.34 [M+H]+.
【0520】
【化85】
[この文献は図面を表示できません]
白色の固体(30 mg, 90% 収率). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 12H), 1.73-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 511.38 [M+H]+.
【0521】
【化86】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 1H), 4.59-4.41 (m, 2H), 4.11-4.00 (m, 2H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.44-3.34 (m, 1H), 2.55-2.44 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 4H), 1.27 (s, 1H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H); MS m/z 398.20 [M+H]+.
【0522】
【化87】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.40-4.23 (m, 4H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.09-2.98 (m, 1H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 8H), 1.75-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 470.33 [M+H]+.
【0523】
【化88】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.70-4.41 (m, 4H), 4.26-4.01 (m, 4H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.97-2.82 (m, 4H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.72-1.39 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 484.34 [M+H]+.
【0524】
【化89】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.57 (m, 2H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 12H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 483.34 [M+H]+.
【0525】
【化90】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.70-4.45 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 1H), 3.15-3.04 (m, 1H), 3.00-2.87 (m, 4H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.30-1.90 (m, 12H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0526】
【化91】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.54-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.77-3.67 (m, 4H), 3.40-3.30 (m, 3H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.98-2.78 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.20-1.90 (m, 9H), 1.75-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 483.34 [M+H]+.
【0527】
【化92】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.25-4.05 (m, 2H), 4.03-3.65 (m, 5H), 3.25-2.95 (m, 6H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.70-2.37 (m, 1H), 2.30-1.90 (m, 9H), 1.75-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0528】
【化93】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.65-4.30 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.20-1.85 (m, 11H), 1.80-1.40 (m, 11H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0529】
【化94】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.65-4.30 (m, 3H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.20-1.85 (m, 11H), 1.80-1.40 (m, 11H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0530】
【化95】
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1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 4H), 2.70-1.90 (m, 11H), 1.85-1.40 (m, 11H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 511.38 [M+H]+.
【0531】
【化96】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.20-4.10 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.97-2.79 (m, 4H), 2.70-1.90 (m, 11H), 1.85-1.40 (m, 11H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 511.38 [M+H]+.
【0532】
【化97】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 20H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0533】
【化98】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.54-4.42 (m, 1H), 4.20-4.00 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.30-3.10 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.90-2.75 (m, 1H), 2.20-1.40 (m, 20H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.36 [M+H]+.
【0534】
【化99】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.20-2.75 (m, 7H), 2.20-1.40 (m, 20H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 511.38 [M+H]+.
【0535】
【化100】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.45-3.25 (m, 1H), 3.20-2.75 (m, 7H), 2.20-1.40 (m, 20H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 511.38 [M+H]+.
【0536】
【化101】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 491.31 [M+H]+.
【0537】
【化102】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.77-8.63 (m, 2H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 491.31 [M+H]+.
【0538】
【化103】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42-8.35 (m, 1H), 8.05-7.85 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 491.31 [M+H]+.
【0539】
【化104】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 490.32 [M+H]+.
【0540】
【化105】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 2H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 520.33 [M+H]+.
【0541】
【化106】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.07-6.95 (m, 3H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 520.33 [M+H]+.
【0542】
【化107】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28-7.17 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.30-2.85 (m, 3H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 520.33 [M+H]+.
【0543】
【化108】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 6H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 519.34 [M+H]+.
【0544】
【化109】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.83 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 505.33 [M+H]+.
【0545】
【化110】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.93-4.75 (m, 2H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 2H), 3.74-3.46 (m, 6H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 12H), 1.70-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 543.38 [M+H]+.
【0546】
【化111】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 2H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 27.1, 15.4, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 23.6, 11.7 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 8H), 1.75 (dt, J = 23.3, 10.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.31 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 0.85 - 0.77 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H). MS m/z 489.30 [M+H]+.
【0547】
【化112】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 2H), 8.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.55 (dt, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J = 27.1, 15.4, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.08 (dt, J = 23.6, 11.7 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 2.21 - 1.85 (m, 8H), 1.75 (dt, J = 23.3, 10.0 Hz, 2H), 1.54 - 1.31 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 1H), 0.85 - 0.77 (m, 1H), 0.73 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H). MS m/z 489.30 [M+H]+.
【0548】
【化113】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 15.1, 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.0 Hz, 6H), 2.50 (dt, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.23 - 1.86 (m, 8H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.32 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 1H), 0.74 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H). MS m/z 517.41 [M+H]+.
【0549】
【化114】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.71 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 14.2, 7.3 Hz, 1H), 3.68 (ddd, J = 15.1, 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.0 Hz, 6H), 2.50 (dt, J = 6.8, 3.3 Hz, 1H), 2.23 - 1.86 (m, 8H), 1.81 - 1.66 (m, 2H), 1.54 - 1.32 (m, 4H), 1.10 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.01 (dd, J = 12.4, 6.8 Hz, 1H), 0.84 - 0.77 (m, 1H), 0.74 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 1H). MS m/z 517.42 [M+H]+.
【0550】
【化115】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.45-5.37 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.27 [M+H]+.
【0551】
【化116】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.27 [M+H]+.
【0552】
【化117】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 4.52-4.43 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 2H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 497.27 [M+H]+.
【0553】
【化118】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.60-6.56 (m, 1H), 6.20-6.17 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.52-4.41 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 3H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 479.31 [M+H]+.
【0554】
【化119】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 4.66-4.40 (m, 3H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 3H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 479.31 [M+H]+.
【0555】
【化120】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.75-4.40 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.30-3.05 (m, 3H), 2.20-1.92 (m, 8H), 1.85-1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 480.31 [M+H]+.
【0556】
【化121】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.38 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.13-8.03 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H), 1.88-1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 492.31 [M+H]+.
【0557】
【化122】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.45-9.35 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 5.3, 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.53-4.43 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H), 1.82-1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 492.31 [M+H]+.
【0558】
【化123】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.62 (s, 1H), 7.57 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.17-1.87 (m, 8H), 1.82-1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 492.31 [M+H]+.
【0559】
【化124】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H), 1.83-1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 492.31 [M+H]+.
【0560】
【化125】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.23 (s, 1H), 8.88 (s, 2H), 8.61 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.83-3.60 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 1H), 3.15-2.97 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H), 1.80-1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 492.31 [M+H]+.
【0561】
【化126】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.64-8.61 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.80-4.70 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 1H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 8H), 1.83-1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS m/z 492.31 [M+H]+.
【0562】
【化127】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 1H), 3.72 - 3.58 (m, 2H), 3.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 5H), 1.81 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS m/z 533.40 [M+H]+.
【0563】
【化128】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 1H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.18 - 2.07 (m, 3H), 2.04 - 1.92 (m, 5H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.55 - 1.41 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS m/z 505.40 [M+H]+.
【0564】
【化129】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.02 (s, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.13 - 2.93 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.19 - 1.90 (m, 8H), 1.77 - 1.38 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z 518.40 [M+H]+.
【0565】
【化130】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.13 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 5H), 1.82 - 1.68 (m, 2H), 1.65 - 1.39 (m, 4H), 0.86 - 0.75 (m, 1H), 0.55 - 0.43 (m, 2H), 0.14 (q, J = 4.9 Hz, 2H). MS m/z 517.40 [M+H]+.
【0566】
【化131】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 12.6, 4.6 Hz, 3H), 7.27 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.63 (m, 3H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.17 - 2.04 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 5H), 1.80 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H). MS m/z 539.30 [M+H]+.
【0567】
【化132】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.71 - 3.55 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.16 - 1.66 (m, 10H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 2H). MS m/z 553.35 [M+H]+.
【0568】
【化133】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.71 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.14 - 1.70 (m, 10H), 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.40 (m, 2H). MS m/z 571.35 [M+H]+.
【0569】
【化134】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 3.74 - 3.58 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.20 - 1.90 (m, 8H), 1.90 - 1.64 (m, 8H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 3H), 1.13 - 1.00 (m, 2H). MS m/z 545.40. [M+H]+.
【0570】
【化135】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 2H), 2.12 - 1.86 (m, 8H), 1.77 (dd, J = 21.2, 12.4 Hz, 2H), 1.48 (dd, J = 15.7, 7.9 Hz, 2H). MS [M+H]+ m/z 565.30.
【0571】
【化136】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.79 (s, 6H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.19 - 1.87 (m, 10H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.53 - 1.41 (m, 2H). MS [M+H]+ m/z 565.35.
【0572】
【化137】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 9H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 8H), 1.78 - 1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 533.40.
【0573】
【化138】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.78 - 4.67 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 7H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.25 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.11 - 2.93 (m, 2H), 2.17 - 1.92 (m, 8H), 1.78 - 1.41 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 549.35.
【0574】
【化139】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 - 6.99 (m, 3H), 4.71 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.18 - 2.96 (m, 3H), 2.20 - 1.89 (m, 8H), 1.77 - 1.38 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H). MS [M+H]+ m/z 526.30.
【0575】
【化140】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.26 - 3.00 (m, 5H), 2.17 - 1.94 (m, 8H), 1.76 - 1.38 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 504.35.
【0576】
【化141】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.27 - 3.01 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 8H), 1.78 - 1.39 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) for [M+H]+ (C30H42N6O2+): 計算値 m/z 519.34; 実測値m/z 519.35; LC-MS: >95% 純度.
【0577】
【化142】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.14 - 2.96 (m, 3H), 2.18 - 1.91 (m, 8H), 1.79 - 1.39 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 524.30.
【0578】
【化143】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 20.2, 8.3 Hz, 4H), 7.32 (s, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.07 (dd, J = 25.8, 13.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.19 - 1.87 (m, 8H), 1.79 - 1.40 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 532.40.
【0579】
【化144】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.44 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 2.77 (s, 5H), 2.15 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 6H), 1.81 - 1.53 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.27 - 1.17 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 532.40.
【0580】
【化145】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 1H), 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21 - 4.09 (m, 1H), 3.79 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.17 - 2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.18 - 1.90 (m, 8H), 1.79 - 1.39 (m, 8H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 547.40.
【0581】
【化146】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 5.73 (td, J = 56.7, 4.2 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 2H), 2.74 (s, 5H), 2.19 - 1.86 (m, 8H), 1.80 - 1.56 (m, 4H), 1.53 - 1.37 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 553.35.
【0582】
【化147】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.16 - 2.93 (m, 3H), 2.15 - 1.92 (m, 8H), 1.73 - 1.40 (m, 8H), 1.29 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 508.30.
【0583】
【化148】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1H), 4.10 - 3.94 (m, 2H), 3.63 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.43 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.81 (s, 6H), 2.17 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 4H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.52 - 1.33 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 532.30.
【0584】
【化149】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.53 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.18 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24 - 1.10 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 533.30.
【0585】
【化150】
[この文献は図面を表示できません]
室温でジクロロメタン（１ｍＬ）中の粗アミン（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ホルムアルデヒド溶液（水中３７重量％）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣにより精製して所望の化合物を余裕を得た。
【0586】
【化151】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 7H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 10H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 5H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 469.37 [M+H]+.
【0587】
【化152】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 7H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.15-1.90 (m, 10H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.35-1.25 (m, 5H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 483.38 [M+H]+.
【0588】
【化153】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 6H), 2.40-1.92 (m, 12H), 1.71-1.40 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 483.38 [M+H]+.
【0589】
【化154】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.40-1.92 (m, 12H), 1.71-1.40 (m, 8H), 1.35-1.28 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z 497.40 [M+H]+.
【0590】
【化155】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1.5H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 4.5H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.31 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3H), 0.99 (q, J = 7.0 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 505.30; d.r. = 1:1.
【0591】
【化156】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.7, 7.7 Hz, 0.5H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.46 (m, 4.5H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.64 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 2H). MS [M+H]+ m/z 539.30. d.r. = 1:1.
【0592】
【化157】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 5.12 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 - 4.26 (m, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 3H), 3.03 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.25 - 2.01 (m, 6H), 1.91 - 1.80 (m, 7H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.56 - 1.23 (m, 6H), 1.17 - 1.05 (m, 2H). MS m/z 516.40 [M+H]+.
【0593】
【化158】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 3.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 3H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.94 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.44 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.36 - 1.28 (m, 1H). MS m/z 448.30 [M+H]+.
【0594】
【化159】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 5.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.71 - 3.59 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 3H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 4H), 1.91 - 1.76 (m, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS m/z 462.40 [M+H]+.
【0595】
【化160】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 4.24 - 4.12 (m, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.19 - 2.05 (m, 5H), 2.02 - 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.53 (m, 6H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 518.30.
【0596】
【化161】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 1.5H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.79 - 3.53 (m, 4.5H), 2.81 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.55 - 2.38 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 4H), 1.77 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 4H), 1.31 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 3H), 0.99 (q, J = 7.0 Hz, 3H). MS [M+H]+ m/z 505.30. d.r. = 1:1.
【0597】
【化162】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 - 8.65 (m, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 1H), 4.38 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 11.7, 7.7 Hz, 0.5H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.78 - 3.46 (m, 4.5H), 2.85 - 2.73 (m, 6H), 2.52 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 1.97 (m, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.73 - 1.66 (m, 1H), 1.64 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.53 - 1.36 (m, 2H). MS [M+H]+ m/z 539.30. d.r. = 1:1.
【0598】
【化163】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.57 - 4.43 (m, 1H), 4.25 - 4.09 (m, 1H), 3.80 - 3.65 (m, 3H), 3.57 (ddd, J = 11.9, 8.3, 3.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 2.59 - 2.45 (m, 1H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z 372.30 [M+H]+.
【0599】
【化164】
[この文献は図面を表示できません]
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 1H), 3.91 - 3.65 (m, 3H), 3.63 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 3.03 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 2.18 - 2.06 (m, 2H), 2.06 - 1.94 (m, 4H), 1.74 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS m/z 386.30 [M+H]+.
【0600】
【化165】
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（ｉ）一般的なパラジウム結合手順
エタノール（２３．６７ｇ、３０ｍＬ、５１３．７９４ｍｍｏｌ）と水（３０．０００ｇ、３０ｍＬ、１．６６５ｍｏｌ）中のトランス−４−（５−ブロモ−２−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロヘキサン−１−オール（１ｇ、３．０２４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（１．０３５ｇ、３．０２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．６４１ｇ、６．０４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（０．２７６ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、Ｎ2を３回再充填し、９０℃で３時間加熱した。酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＩＳＣＯを用いて精製して、（４−（２−クロロ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタノン（１ｇ、７０．９５％）を黄色の固体として得た。
【0601】
（ｉｉ）一般的なアミノ化手順
プロパン−２−オール（１．５７１ｇ、２ｍＬ、２６．１５８ｍｍｏｌ）中の（４−（２−クロロ−７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５５ｇ、０．０７４ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２９ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）（粉末）と４，４，４−トリフルオロブタン−１−アミン（０．０５４ｇ、０．０４９ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にＮ2を吹きつけ、次に密封管中に密封し、１２０℃で４日間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した後、残渣をＩＳＣＯを用いて精製して、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（８８ｍｇ、７３．６７％）を得た。
【0602】
（ｉｉｉ）一般的な水素化手順
メタノール（７１ｇ、９０ｍＬ、２．２ｍｏｌ）中の（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（７−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）メタノン（８８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム担持活性炭（８８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。系を脱気し、Ｈ2を３回充填した。混合物を一晩１２時間撹拌した。濾過し溶媒を留去して残渣を得て、これをＨＰＬＣ（水中０〜１００％ＭｅＣＮ＋０．１％トリフルオロ酢酸）により精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得て、これを１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換し、凍結乾燥して、（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）（４−（７−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）メタノンを黄色固体として得た（７３ｍｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 7H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 2H); MS (ESI) for [M+H]+ (C29H38F3N6O2+): 計算値 m/z 559.30; 実測値 m/z 559.30; LC-MS: >95% 純度.
【0603】
【化166】
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1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 4H), 3.55 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 5H), 1.78 (dt, J = 12.0, 6.6 Hz, 4H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H). MS [M+H]+ m/z 521.30.
【0604】
【化167】
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1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.75 (s, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 4H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 7H), 1.87 - 1.68 (m, 2H), 1.59 - 1.42 (m, 2H). MS [M+H]+ m/z 559.30.
【0605】
【化168】
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【化169】
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０℃の５０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−ペント−２−エン酸（２．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（２．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２４６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、０．１当量），Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジミド塩酸塩（４．２０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８０ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。粗残渣を、ＩＳＣＯシステムによってシリカゲル（ＰＥ中のＥＡ：０％〜５０％）上で精製して、所望の生成物（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペント−２−エンアミド３（３．２２ｇ、７９％）を白色の固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (dd, J = 28.2, 4.0 Hz, 5H), 6.85 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.70 (dt, J = 15.3, 1.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 - 5.10 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
【0606】
【化170】
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０℃のテトラヒドロフランとジエチルエーテル（１：２、１５ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ペント−２−エンアミド（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏ１、１当量）とＰｄ（ＯＡｃ）2（２７．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に、３０ｍＬのジエチルエーテル中のＣＨ2Ｎ2溶液（１０．６ｍｍｏｌ、４当量、１−メチル−１−ニトロソ尿素と水酸化カリウムから新に調製した）を加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に室温でさらに０．５時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＩＳＣＯシステムによってシリカゲル（ＰＥ中のＥＡ：０％〜１０％）上で精製して、所望の生成物を得た：極性が小さい（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（１８１ｍｇ、３４％），より極性が大きい（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２７０ｍｇ、５１％）を白色の泡状物として得た。
【0607】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド：1H NMR (400 MHz, CdCl3) δ 7.26 - 7.22 (m, 5H), 5.70 (s, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.31 - 1.15 (m, 3H), 0.98 (ddd, J = 15.8, 8.2, 4.1 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.50 - 0.43 (m, 1H). MS m/z 218 [M+H]+.
【0608】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.10 (m, 5H), 5.71 (s, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 1H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 1.08 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.56 - 0.50 (m, 1H). MS m/z 218 [M+H]+.
【0609】
【化171】
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【化172】
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（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２．０ｇ、９．２ｍｍｏ１、１当量）を濃塩酸（３５．０ｍＬ）に溶解した。混合物を５時間加熱還流し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウムのゆっくり加えて、混合物をｐＨ１０〜１２に塩基性化した。水相をジエチルエーテル（×２）によって抽出し、有機相を廃棄した。水相を１Ｍ塩酸水性溶液によりｐＨ約１に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、１０〜１５℃で濃縮して、所望の生成物（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボン酸（１．０２ｍｇ、９７％）を得た。[α] D20 - 61.7 (c 1.40, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 1.45 - 1.39 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 2H), 1.24 - 1.18 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.78 (ddd, J = 8.1, 6.3, 4.2 Hz, 1H).
【0610】
【化173】
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トルエン（４０．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボン酸（５００ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１当量），トリメチルアミン（７３７μＬ，５．３０ｍｍｏ１、１．２当量），ベンジルアルコール（１．３７ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（１．０４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、得られた混合物をＩＳＣＯシステムによってシリカゲル（ＰＥ中のＥＡ：０％〜１５％）で精製して、所望の生成物（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（５００ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.25 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.85 (s, 1H), 0.70 - 0.58 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, J = 6.0 Hz, 1H).
【0611】
【化174】
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メタノール（２５ｍＬ）中の（（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（４８０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％，１００ｍｇ）を加えた。混合物を、室温で水素雰囲気（１気圧）下で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過して、メタノール（３ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌを加えた。５分間、超音波処理後、残渣を真空下で濃縮して所望の生成物（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩（２８２ｍｇ、＞９５％）を得た。 [α] D20 -38.1 (c 1.05, CH3OH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.35 (dt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 1.42 - 1.24 (m, 2H), 1.16 - 1.06 (m, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (ddd, J = 9.9, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 0.67 (dd, J = 13.8, 6.3 Hz, 1H).
【0612】
【化175】
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【化176】
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（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）シクロプロパンカルボキサミド（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）を濃塩酸（７．０ｍＬ）に溶解した。混合物を５時間加熱還流し、０℃に冷却した。水酸化ナトリウムをゆっくり加えて、混合物をｐＨ１０〜１２に塩基性化した。水相をジエチルエーテル（×２）で抽出し、有機相を廃棄した。水相を１Ｍ塩酸水溶液によりｐＨ約１に酸性化した。混合物をジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機層を合わせて食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、１０〜１５℃で濃縮して、所望の生成物（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパンカルボン酸（８７ｍｇ、７６％）を得た。[α] D20 + 58.1 (c 1.08, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.27 (m, 2H), 1.25 - 1.18 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.78 (ddd, J = 8.1, 6.3, 4.2 Hz, 1H).
【0613】
【化177】
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トルエン（２０．０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパンカルボン酸（２２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量），トリメチルアミン（３３４μＬ，２．４０ｍｍｏ１、１．２当量），ベンジルアルコール（１．０４ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（４７３μＬ，２．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。真空下で溶媒を除去し、得られた混合物をＩＳＣＯシステムによってシリカゲル（ＰＥ中のＥＡ：０％〜１５％）で精製して、所望の生成物（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（２２６ｍｇ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.88 (s, 1H), 2.30 (s, 1H), 1.40 - 1.15 (m, 3H), 0.95 (d, J = 25.0 Hz, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 1H), 0.68 - 0.60 (m, 1H), 0.56 - 0.49 (m, 1H).
【0614】
【化178】
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メタノール（１０ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ベンジル（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏ１、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％，９０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で水素雰囲気（１気圧）下で２時間撹拌した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、メタノール（１ｍＬ）中の３Ｍ ＨＣｌを加えた。５分間の超音波処理後、残渣を真空下で濃縮して所望の生成物（１Ｓ，２Ｓ）−２−エチルシクロプロパンアミン塩酸塩（６６ｍｇ、７４％）を得た。[α] D20 + 35.2 (c 1.01, CH3OH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.35 (dt, J = 7.3, 3.5 Hz, 1H), 1.33 (tq, J = 14.0, 7.0 Hz, 2H), 1.10 (ddd, J = 9.7, 6.4, 3.1 Hz, 1H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 (ddd, J = 9.9, 6.3, 3.8 Hz, 1H), 0.68 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 1H).
【0615】
【化179】
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ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−２−エチルシクロプロパンカルボン酸（３７．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）とＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３．６６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、エタンチオール（２１．６ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１当量）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボディミド（６８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏ１、１．１当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、ＩＳＣＯシステムによりシリカゲル（ＰＥ中のＥＡ：０％〜１０％）で精製して、所望の生成物２−エチルシプロパンカルボチオ酸（１Ｒ，２Ｒ）−Ｓ−エチル（３５ｍｇ、６６％）を得た。 [α] D20 -102.8 (c 1.4, CH2Cl2), ｛lit.[1]: [α] D20 -109.1 (c 1.0, CH2Cl2)｝; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (qd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 8.2, 4.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79 (ddd, J = 7.9, 6.5, 4.0 Hz, 1H).
【0616】
３．例示化合物の特性決定
表１の以下の化合物を、本明細書に記載の方法と同一または類似した方法で合成した。必要な出発物質は市販されているか、文献に記載されているか、または有機合成の当業者によって容易に合成された。
【表1-1】
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【表1-2】
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【表1-3】
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【表1-4】
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【表1-5】
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【表1-6】
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【表1-7】
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【表1-8】
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【表1-9】
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【表1-10】
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【表1-11】
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【表1-12】
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【表1-13】
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【表1-14】
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【表1-15】
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【表1-16】
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【表1-17】
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【表1-18】
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【表1-19】
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【表1-20】
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【表1-21】
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【表1-22】
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【表1-23】
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【表1-24】
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【0617】
４．Ｍｅｒチロシンキナーゼに対する活性の評価
以下の表２は、Ｍｅｒチロシンキナーゼ及びＴｙｒｏ３チロシンキナーゼに対する開示化合物の効果を示す。注：＋＋＋＋は＜１０ｎＭを意味する；＋＋＋は１０〜１００ｎＭを意味する；＋＋は１００ｎＭ〜１μＭを意味する；＋は１〜３０μＭを意味する；−は不活性を意味する。
【表2-1】
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【表2-2】
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【表2-3】
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【0618】
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、種々の修飾及び変更を行うことができることは当業者に明らかであろう。本明細書及び本明細書に開示された発明の実践を考慮すれば、当業者には本発明の別の態様が明らかであろう。本明細書及び実施例は例示的なものとみなされ、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示されることを意図する。
【国際調査報告】
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