特表 2020-506180 高血圧症の処置のための組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-506180(P2020-506180A)

(43)【公表日】2020年2月27日

(54)【発明の名称】高血圧症の処置のための組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20200131BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20200131BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/382 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/145 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/167 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/4433 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/277 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20200131BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20200131BHJP

   C07D 335/06 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 307/14 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 239/91 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 209/68 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 211/90 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 281/10 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 413/04 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 235/14 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 295/13 20060101ALN20200131BHJP

   C07D 257/04 20060101ALN20200131BHJP

【ＦＩ】

   A61K45/06

   A61P9/12

   A61P43/00 121

   A61K31/382

   A61K31/415

   A61K31/4035

   A61K31/341

   A61K31/145

   A61K31/517

   A61K31/167

   A61K31/404

   A61K31/4433

   A61K31/554

   A61K31/277

   A61K31/496

   A61K31/4184

   A61K31/40

   A61K31/41

   C07D335/06

   C07D307/14

   C07D239/91

   C07D209/68

   C07D211/90

   C07D281/10 E

   C07D413/04

   C07D235/14

   C07D295/13

   C07D257/04 E

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】74

(21)【出願番号】特願2019-539974(P2019-539974)

(86)(22)【出願日】2018年1月23日

(85)【翻訳文提出日】2019年9月19日

(86)【国際出願番号】IB2018000083

(87)【国際公開番号】WO2018138578

(87)【国際公開日】20180802

(31)【優先権主張番号】62/450,324

(32)【優先日】2017年1月25日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】519173222

【氏名又は名称】ザ ジョージ インスティテュート フォー グローバル ヘルス

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】ロジャース，アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】マクマホン，スティーブン

【テーマコード（参考）】

4C023

4C036

4C037

4C054

4C063

4C084

4C086

4C204

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C023KA02

4C036AB03

4C036AB05

4C036AB10

4C036AB14

4C036AB20

4C037CA14

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4C086BC21

4C086BC24

4C086BC25

4C086BC26

4C086BC39

4C086BC46

4C086BC50

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4C086BC71

4C086BC92

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4C086ZC75

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4C206AA02

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4C206KA01

4C206MA03

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZA42

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書には、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、高血圧症の処置に有用な医薬組成物が提供される。これら組成物は、各薬剤に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の４０％〜８０％で投与される。本出願はまた、各薬剤に対するＬＨＴＤの８０％〜１５０％で投与される、テルミサルタン、チアジド様利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む組成物にも関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医薬組成物であって、
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；
（ｂ）利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約８０％である、医薬組成物。

【請求項2】

医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

利尿薬はチアジド様利尿薬である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項4】

チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

チアジド様利尿薬はインダパミドである、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項8】

カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項11】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項13】

利尿薬はチアジド様利尿薬であり、チアジド様利尿薬の投与量はチアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇである、請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項15】

カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項16】

カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項18】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇである、請求項１７に記載の医薬組成物。

【請求項19】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項20】

テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項21】

テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、請求項１９に記載の医薬組成物。

【請求項22】

医薬組成物であって、
（ａ）テルミサルタン；
（ｂ）チアジド様利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％である、医薬組成物。

【請求項23】

医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項24】

チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項25】

チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である、請求項２４に記載の医薬組成物。

【請求項26】

チアジド様利尿薬はインダパミドである、請求項２５に記載の医薬組成物。

【請求項27】

カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項28】

カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２７に記載の医薬組成物。

【請求項29】

カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項２８に記載の医薬組成物。

【請求項30】

（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％である、請求項２２に記載の医薬組成物。

【請求項31】

チアジド様利尿薬の投与量は、チアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項32】

チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇである、請求項３１に記載の医薬組成物。

【請求項33】

カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項34】

カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである、請求項３３に記載の医薬組成物。

【請求項35】

テルミサルタンの投与量は、テルミサルタンに対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項36】

テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇである、請求項３５に記載の医薬組成物。

【請求項37】

チアジド様利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、請求項３０に記載の医薬組成物。

【請求項38】

テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約２４ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３ｍｇである、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項39】

テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである、請求項３７に記載の医薬組成物。

【請求項40】

必要としている被験体の高血圧症を処置する方法であって、請求項１に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。

【請求項41】

必要としている被験体の高血圧症を処置する方法であって、請求項２２に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１７年１月２５日出願の米国仮出願第６２／４５０，３２４号の利益を主張するものであり、当該文献の内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

高血圧症としても知られる高血圧は、予防可能な罹患率及び死亡率の主要原因であり、血圧（ＢＰ）を低下させる処置が有益であることが十分に確立されている。しかし、過剰な血圧を低下させる利用可能な薬剤があるにもかかわらず、多くの患者が、多数の大規模の集団研究によって証明されたような血圧のコントロール不良を有し続けている。血圧のコントロール不良に起因するものには、付着不良、多数の上方滴定（ｕｐ−ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）工程を推奨する複雑なガイドライン、及び処置の慣性を含む。更に、処置された患者の大部分は単独療法のみを受け、この単独療法は高用量でも効力が制限され、副作用が増大し、耐用性が減少する。従って、効果的且つ耐用性のある、高血圧を低下させるための新たな処置が必要とされる。

【発明の概要】

【0003】

本明細書には、一態様において医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；
（ｂ）利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約８０％である。

【0004】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬（ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない。

【0005】

幾つかの実施形態において、利尿薬はチアジド様利尿薬である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミドである。

【0006】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。

【0007】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである。

【0008】

幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬はチアジド様利尿薬であり、チアジド様利尿薬の投与量はチアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0009】

別の態様において、医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、
（ａ）テルミサルタン；
（ｂ）チアジド様利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％である。

【0010】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない。

【0011】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミドである。

【0012】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。

【0013】

幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、チアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は、テルミサルタンに対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの用量は約２０ｍｇである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約２４ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである。

【0014】

本明細書に開示される医薬組成物の幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は各々、別個の製剤において提供される。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のうち２つは、１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤、錠剤、又はカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適している。

【0015】

また本明細書には、本明細書に開示される医薬組成物の何れか１つを投与する工程を含む、必要とする被験体の高血圧症を処置する方法が提供され。幾つかの実施形態において、処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物における（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物における（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物における（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量での処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用の危険性の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、高血圧症の初期又は一次の処置である。幾つかの実施形態において、被験体は、処置前に先述の高血圧症治療を受けない。

【0016】

本明細書には、別の態様において医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；
（ｂ）利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
から実質的に成り、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約８０％である。

【0017】

本明細書には、別の態様において医薬組成物が提供され、該医薬組成物は、（ａ）テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；（ｂ）チアジド様利尿薬；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬から実質的に成り、ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％である。

【0018】

引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0019】

本開示の新規な特徴は、とりわけ添付の請求項で説明されている。本開示の特徴と利点についてのよりよい理解は、本開示の原則が用いられている例証的な実施形態と添付の図面を説明する以下の詳細な記載を参照することによって得られる：

【図1】処置による時間周期にわたる平均の収縮期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。

【図2】処置による時間周期にわたる平均の拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。

【図3】処置による時間周期にわたる平均の心拍数を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本明細書には、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、高血圧症の処置のための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、各成分の投与量は、高血圧症の処置のために承認された最低投与量未満である。本開示は、本明細書に記載される低投与量の併用療法の技術的な効果を認識しており、これには、限定されないが、利益を保持又は改善しつつ副作用を回避又は改善するための低投与量の使用、特定の薬物の組み合わせの相乗的な治療効果、治療効果を改善する併用療法の初期の導入などが含まれる。本明細書には、一態様において、高血圧症の初期又は一次の処置を含む、高血圧症の処置のための低投与量の組み合わせ組成物が記載される。

【0021】

特定の用語
本明細書や添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈で特段の定めのない限り、複数の指示対象を含んでいる。故に、例えば、「薬剤」への言及は、こうした薬剤を複数含んでおり、「組成物」への言及は、１つ以上の組成物（又は複数の組成物）、及び当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲及びその中の特定の実施形態の組み合わせ並びに下位の組み合わせが、全て包含されるように意図されている。数値又は数値範囲に言及する際の用語「約（ａｂｏｕｔ）」とは、言及される数値又は数値範囲が実験的な可変性の範囲内（或いは統計実験誤差内）の近似値であり、故に幾つかの実施形態において、その数値又は数値範囲は、記載される数値又は数値範囲の１％〜１０％の間で変動することを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（及び、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、或いは「有している（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、又はプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「から成る」又はそれ「から実質的に成る」場合があることを除外することを意図したものではない。

【0022】

定義
明細書と添付の請求項で使用されるように、反対の意味に指定されない限り、次の用語は以下に指定する意味を有する。

【0023】

「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書で使用されるように、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の何れか１つの薬学的に許容可能な塩は、米国食品医薬品局により使用を承認された形態である。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩及び薬学的に許容可能な塩基付加塩である。

【0024】

「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的に又はそれ以外の点で望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。脂肪族モノカルボン酸及びジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸などの有機酸で形成される塩も含まて、これには例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。従って、典型的な塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、及びガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として参照により本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ． ｅｔ ａｌ．， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，” Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， ６６：１−１９（１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法及び技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。

【0025】

「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的又は他の方法で望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ及びアルカリ性土類金属又は有機アミンなどの、金属又はアミンにより形成されることもある。無機塩基由来の塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、及び第三級のアミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。

【0026】

本明細書で使用されるように、「水和物」は、化学量論量又は非化学量論量の水を含み、幾つかの実施形態において、水での結晶化のプロセス中に形成される、化合物である。水和物は、米国食品医薬品局によって使用を承認される、本明細書に記載される化合物の何れか１つの水和物を含むことを意味する。

【0027】

本明細書で使用されるように、製剤、組成物、又は成分に関して、用語「許容可能な」は、処置を受ける被験体の全般的な健康に対し、持続的な有害効果を及ぼさないことを意味する。

【0028】

本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物又は組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）、局所投与、及び直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物及び方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、経口投与される。

【0029】

用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、及び他の類人猿並びにサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様において、哺乳動物はヒトである。

【0030】

本明細書で使用されるように、「処置」又は「処置すること」、或いは「緩和すること」又は「改善すること」は、本明細書で交換可能に使用される。これらの用語は、限定されないが、治療効果及び／又は予防効果を含む、有益な又は望ましい結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶又は寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、又は疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。

【0031】

三重の組成物（Ｔｒｉｐｌｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）
本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；（ｂ）利尿薬；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬を含み；ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である。

【0032】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、血圧を低下する有効成分の、血圧を低下する組み合わせを含み、ここで、血圧を低下する有効成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬から成る。

【0033】

別の態様において、医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；（ｂ）チアジド様利尿薬；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬を含み；ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９５％〜約１０５％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0034】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）又はその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、限定されないが、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物を含む。

【0035】

また本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；（ｂ）利尿薬；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬から実質的に成り；ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である。

【0036】

また本明細書には医薬組成物が記載され、該医薬組成物は、（ａ）テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；（ｂ）チアジド様利尿薬；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬から実質的に成り；ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９５％〜約１０５％である。幾つかの実施形態において、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0037】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血圧が適度に上昇した被験体において著しい血圧減少を達成する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血圧が適度に上昇した被験体において著しい血圧減少を達成し、副作用は最小であり、わずかであり、又は全くない。

【0038】

β遮断薬
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物はβ遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない。幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、交感神経系の、アドレナリン作用薬β受容体上で内因的なカテコールアミンエピネフリン（アドレナリン）及びノルエピネフリン（ノルアドレナリン）のための受容体部位を阻害する、化合物である。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、限定されないが、βアドレナリン遮断薬、βアンタゴニスト、βアドレナリンアンタゴニスト、βアドレナリン受容体アンタゴニスト、又はβアドレナリン受容体遮断薬を含む。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、全ての型のβ−アドレナリン受容体の活性化を阻害する。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、βアドレナリン受容体及びαアドレナリン受容体の両方を阻害する。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、以下のβ受容体のうち１つに対して選択的である：β１、β２、及びβ３受容体。

【0039】

幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、非選択的なβアドレナリン作動性受容体アンタゴニストである。非選択的なβアドレナリン作動性受容体アンタゴニストの例は、限定されないが、ピンドロール、プロプラノロール、オクスプレノロール、ソタロール、チモロール、カルテオロール、ペンブトロール、及びナドロールを含む。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、動作を遮断するβアドレナリン受容体及びαアドレナリン受容体の組み合わせを有する化合物である。適切な例は、限定されないが、カルベジロール、ブシンドロール及びラベタロールを含む。幾つかの実施形態において、β遮断薬は、β１選択的アドレナリン受容体アンタゴニストである。β１選択的アドレナリン受容体アンタゴニストの例は、限定されないが、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、メトプロロール、セリプロロール、エスモロール、ネビボロール、及びアセブトロールを含む。幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、ブトキサミンなどのβ２選択的アドレナリン受容体アンタゴニストである。

【0040】

幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、エスモロール、セリプロロール、オクスプレノロール、レボブノロール、プラクトロール、メチプラノロール、ランジオロール、ボピンドロール、プロネタロール、ブトキサミン、ベバントロール、テルタトロール、アロチノロール、レボベタキソロール、ベフノロール、アモスラロール、チリソロール、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ペンブトロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、ソタロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態においてβ遮断薬は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、セリプロロール、オクスプレノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ピンドロール、プロプラノロール、カルベジロール、ラベタロール、チモロール、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態においてβ遮断薬はアテノロールである。幾つかの実施形態において、β遮断薬はビソプロロール又は薬学的に許容可能な塩である。

【0041】

脂質調節薬
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下薬、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない。

【0042】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、脂質調節薬を本質的に含まない。幾つかの実施形態において、脂質調節薬は、スタチンとも呼ばれる、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤である。幾つかの実施形態において、脂質調節薬はアトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、又はプラバスタチンである。幾つかの実施形態において、脂質調節薬はアトルバスタチン又はシンバスタチンである。幾つかの実施形態において、脂質調節薬はアトルバスタチンである。幾つかの実施形態において、脂質調節薬はシンバスタチンである。

【0043】

血小板機能改変薬
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血小板機能改変薬を本質的に含まない。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬はアスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレルである。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬は、アブシキシマブなどの糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤である。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬は、イブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬物である。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬はアスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、又はイブプロフェンである。幾つかの実施形態において、血小板機能改変薬はアスピリンである。

【0044】

血清ホモシステイン低下薬
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、血清ホモシステイン低下薬を本質的に含まない。幾つかの実施形態において、血清ホモシステイン低下薬は、葉酸、ビタミンＢ６又はビタミンＢ１２、或いはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、血清ホモシステイン低下薬は葉酸である。

【0045】

アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬／遮断薬
本明細書で使用されるように、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬又は遮断薬（ＡＲＢ）は、血管を取り囲む筋肉上でアンジオテンシンＩＩがアンジオテンシンＩＩ受容体に結合するのを妨げることにより、アンジオテンシンＩＩの動作を調節する化合物である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はロサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はバルサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はカンデサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はエプロサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンである。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである。

【0046】

利尿薬
本明細書で使用されるように、利尿薬は、尿流量を増大させる化合物を指す。利尿薬は、化学構造（チアシド系利尿薬及びチアジド様利尿薬）、作用部位（ループ利尿薬など）、又は薬理効果（浸透圧性利尿薬、炭酸脱水酵素阻害薬、及びカリウム保持性利尿薬など）によって分類される。

【0047】

幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、チアジド系利尿薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、チアジド様利尿薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、ループ利尿薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、浸透圧性利尿薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、炭酸脱水酵素阻害薬を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、カリウム保持性利尿薬を含む。

【0048】

チアジド系利尿薬
本明細書で使用されるように、チアジド系利尿薬は、ベンゾチアジアジン分子構造を含んでいる化合物を指す。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、結果としてナトリウム及び水の尿排泄の増大をもたらす、腎臓の遠位尿細管におけるナトリウム及び塩化物の再吸収を阻害する。チアジド系利尿薬の例は、限定されないが、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、及びトリクロルメチアジドを含む。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はアルチジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はベンドロフルメサイアザイドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はクロロサイアザイドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はシクロペンチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はシクロチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はエピチジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はヒドロクロロチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はヒドロフルメチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はメブチジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はメチクロチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はポリチアジドである。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬はトリクロルメチアジドである。

【0049】

チアジド様利尿薬
本明細書で使用されるように、チアジド様利尿薬は、チアジド系利尿薬と同様の生理学的特性を有しているが、チアジド化合物の化学的特性を有していない（即ち、ベンゾチアジアジンコアを有していない）、スルホンアミド利尿薬である。チアジド様利尿薬の例は、限定されないが、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、及びフェンキゾンを含む。

【0050】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はキネサゾンである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はクロパミドである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はクロルサリドンである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はメフルシドである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はクロフェナミドである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はメトラゾンである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はメチクランである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はキシパミドである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はインダパミドである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はクロレキソロンである。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬はフェンキゾンである。

【0051】

ループ利尿薬
本明細書で使用されるように、ループ利尿薬は、ナトリウム、塩化物、及びカリウムの再吸収を阻害するために、ヘンレ係蹄の太い上行脚（ｔｈｉｃｋ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｌｏｏｐ ｏｆ Ｈｅｎｌｅ）におけるＮａ＋／Ｋ＋／２Ｃｌ−共輸送体に作用する化合物である。ループ利尿薬の例は、限定されないが、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、及びトラセミドを含む。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。

【0052】

他の利尿薬
浸透圧性利尿薬は、近位尿細管及びヘンレ係蹄の下行脚内で水を保持する化合物である。幾つかの実施形態において、浸透圧性利尿薬は、流体及び血漿量を拡大し、腎臓への血流を増大させる。例は、マンニトール及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。

【0053】

炭酸脱水酵素阻害薬
炭酸脱水酵素阻害薬は、本明細書で使用されるように、炭酸脱水酵素の阻害剤である化合物である。幾つかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、結果としてアルカリ性尿の流れの増大をもたらす、付随的なナトリウム、カリウム、及び水を含む重炭酸塩の排泄を増大させる。幾つかの実施形態において、炭酸脱水酵素阻害薬は、少量のナトリウムしか再吸収させず、且つ尿におけるより多くのナトリウム、重炭酸塩、及び水の損失をもたらす、近位尿細管曲部から間質への重炭酸塩の輸送を阻害する。このような化合物の例は、限定されないが、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、及びメタゾルアミドを含む。

【0054】

カリウム保持性利尿薬
カリウム保持性利尿薬は、細胞内の細胞質受容体部位のためにアルドステロンと競合する、或いは、ナトリウムチャネル、具体的には上皮組織ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を直接遮断する、化合物である。カリウム保持性利尿薬の例は、限定されないが、アミロライド、スピロノラクトン、エプレレノン、トリアムテレン、カンレノ酸カリウムを含む。

【0055】

使用を企図された他の利尿薬は、限定されないが、カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、トルバプタン、コニバプタン、ドーパミン、及びパマブロムを含む。

【0056】

幾つかの実施形態において、利尿薬は、ジクロルフェナミド、アミロライド、パマブロム、マンニトール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、利尿薬はジクロルフェナミドである。幾つかの実施形態において、利尿薬はアミロライドである。幾つかの実施形態において、利尿薬はパマブロムである。幾つかの実施形態において、利尿薬はマンニトールである。幾つかの実施形態において、利尿薬はアセタゾラミドである。幾つかの実施形態において、利尿薬はメタゾルアミドである。幾つかの実施形態において、利尿薬はスピロノラクトンである。幾つかの実施形態において、利尿薬はトリアムテレンである。

【0057】

カルシウムチャネル遮断薬
本明細書で使用されるように、カルシウムチャネル遮断薬は、血管平滑筋細胞へのカルシウム流入を減少させることにより血管拡張活性を促進する化合物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はシル酸アムロジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニフェジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はジルチアゼムである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニモジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はベラパミルである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はイスラジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はフェロジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニカルジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はニソルジピンである。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬はクレビジピンである。

【0058】

最低高血圧症治療量
本明細書で使用されるように、最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）は、米国食品医薬品局によって承認された高血圧症に対する単一の薬剤の最低強度の投与量を指し、本出願の出願日時点でＯｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ ｄａｔａｂａｓｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／）により「中止される」ようには印付けられていない。最低高血圧症治療量は、最低高血圧症治療量が最低の製造投与量と同じでない事例に関する最低の製造投与量を含まない。更に、最低高血圧症治療量は、最低高血圧症治療量が医師により推奨されるのと同じ投与量でない事例に関する、医師により推奨されるような投与量を含まない。更に、本明細書に記載されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬の最低の高血圧症投与量は、米国食品医薬品局により使用を承認されたアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬の形態の投与量を指し、これは遊離塩基、その薬学的に許容可能な塩又は水和物を含む。

【0059】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。

【0060】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0061】

幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。

【0062】

幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0063】

幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。

【0064】

幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、チアジド系利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0065】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。

【0066】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0067】

幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。

【0068】

幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、ループ利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0069】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。

【0070】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0071】

幾つかの実施形態において、以下の化合物に対する、最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）、及び、相当する提言された投与量並びに投与量範囲は、以下の表に記載される通りである：

【0072】

【表1】

【0073】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約５ｍｇ〜約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0074】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約５ｍｇ〜約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0075】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのインダパミド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0076】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのインダパミド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0077】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのクロルタリドン；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0078】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのクロルタリドン；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである。

【0079】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約４５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約８．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである。

【0080】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド系利尿薬としてのヒドロクロロチアジド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１２ｍｇ〜約１６ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約８．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである。

【0081】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのインダパミド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約４５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．７５ｍｇ〜約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．８２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである。

【0082】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのインダパミド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１２ｍｇ〜約１６ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．７５ｍｇ〜約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．８２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである。

【0083】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのクロルタリドン；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１２ｍｇ〜約１６ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１６．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである。

【0084】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのイルベサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのクロルタリドン；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約４５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである。幾つかの実施形態において、イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１６．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである。

【0085】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１４０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１３０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１１０％である。

【0086】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１４５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１３５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１２５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１１５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１０５％である。

【0087】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１４０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１３０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１１０％である。

【0088】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンなどのアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１３５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１２５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１１５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１０５％である。

【0089】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１１％、約１１２％、約１１３％、約１１４％、約１１５％、約１１６％、約１１７％、約１１８％、約１１９％、又は約１２０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、又は約１１０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、又は約１０５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約１００％である。

【0090】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１４０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１３０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１１０％である。

【0091】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１４５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１３５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１２５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１１５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１０５％である。

【0092】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１４０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１３０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１１０％である。

【0093】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１３５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１２５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１１５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１０５％である。

【0094】

幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１１％、約１１２％、約１１３％、約１１４％、約１１５％、約１１６％、約１１７％、約１１８％、約１１９％、又は約１２０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、又は約１１０％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、又は約１０５％である。幾つかの実施形態において、チアジド様利尿薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約１００％である。

【0095】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１４０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１３０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１１０％である。

【0096】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１４５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１３５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１２５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１１５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８５％〜約１０５％である。

【0097】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１４０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１３０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１１０％である。

【0098】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１３５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１２５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１１５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％〜約１０５％である。

【0099】

幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、約１１０％、約１１１％、約１１２％、約１１３％、約１１４％、約１１５％、約１１６％、約１１７％、約１１８％、約１１９％、又は約１２０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、約１０５％、約１０６％、約１０７％、約１０８％、約１０９％、又は約１１０％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約１００％、約１０１％、約１０２％、約１０３％、約１０４％、又は約１０５％である。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約１００％である。

【0100】

幾つかの実施形態において、以下の化合物に対する、最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）、及び、相当する提言された投与量並びに投与量範囲は、以下の表に記載される通りである：

【0101】

【表2-1】

【0102】

【表2-2】

【0103】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。

【0104】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される。

【0105】

幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬（例えば、チアジド系利尿薬、又はチアジド様利尿薬）、及びカルシウムチャネル遮断薬の投与量は、それぞれ独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の投与量は、それぞれ独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量の約８０％〜約１２０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の投与量は、それぞれ独立して、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％で置換される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％で置換される。幾つかの実施形態において、利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約９０％〜約１１０％で置換される。幾つかの実施形態において、カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である。

【0106】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのインダパミド；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約３０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１ｍｇ〜約１．８７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３．７５ｍｇである。

【0107】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約２４ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３ｍｇである。

【0108】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１８ｍｇ〜約２２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１．１２５ｍｇ〜約１．３７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．２５ｍｇ〜約２．７５ｍｇである。

【0109】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである。

【0110】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのテルミサルタン；（ｂ）チアジド様利尿薬としてのクロルタリドン；及び（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬としてのベシル酸アムロジピンを含む。幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約３０ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約２０ｍｇ〜約３７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３．７５ｍｇである。

【0111】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約２４ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約２０ｍｇ〜約３０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３ｍｇである。

【0112】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約１８ｍｇ〜約２２ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約２２．５ｍｇ〜約２７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．２５ｍｇ〜約２．７５ｍｇである。

【0113】

幾つかの実施形態において、テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである。

【0114】

製剤
幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬は、１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬は各々、別個の製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬のうち２つは、１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体及び利尿薬は１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬及びカルシウムチャネル遮断薬は１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、利尿薬及びカルシウムチャネル遮断薬は１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬は、１つの製剤において提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、丸剤、錠剤、又はカプセルの形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は丸剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は錠剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物はカプセル剤の形態である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口投与に適している。

【0115】

他の適切な製剤は、限定されないが、直腸、局所、頬側、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、又は静脈内）、直腸、膣内、又はエアロゾルの投与に適したものを含むが、あらゆる所定の症例における投与の最も適切な形態は、処置されている疾病の程度と重症度、及び使用されている特別な化合物の性質に依存する。例えば、開示された組成物は単位投与量として製剤されてもよい。

【0116】

典型的な医薬組成物は、医薬品製剤の形態、例えば、固体、半固体、又は液体の形態で使用されることがあり、これは、外部、腸内、又は非経口の用途に適した有機又は無機の担体或いは賦形剤と混ぜ合わせて、活性成分として開示された化合物の１つ以上を含んでいる。活性成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、及び使用に適した他の形態として、通常は無毒で薬学的に許容可能な担体と共に合成されてもよい。活性な対象化合物は、疾患のプロセス又は状態に対して所望の効果を発揮するのに十分な量の医薬組成物に含まれている。

【0117】

錠剤などの固形組成物を調製するために、主要な活性成分を、開示された化合物又はその無毒の薬学的に許容可能な塩の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成するために、医薬担体、例えば、コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムなどの従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤、例えば、水と混合させてもよい。こうした予備処方組成物を均質と呼ぶとき、組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分されるように、活性成分が組成物の全体に均一に分散することを意味する。

【0118】

経口投与のための固体の剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、ドラジェ、粉末剤、顆粒剤など）では、対象組成物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は、以下の何れかと混ぜられる：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸等の充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセリンなどの希釈剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶液緩染剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進物質；（７）例えば、アセチルアルコールやグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土（ｂｅｎｔｏｎｉｔｅ ｃｌａｙ）などの吸収性物質；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物などの滑沢剤；並びに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合には、組成物は緩衝剤も含むことがある。同様のタイプの固形組成物は、高分子量ポリエチレングリコールなどと同様にラクトース又は乳糖などの賦形剤を使用する、柔らかく又は固く充填されたゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用されてもよい。

【0119】

錠剤は随意に１つ以上の副成分と共に、圧縮又は成型によって作られることがある。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性な希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコラート又は架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、或いは分散剤を使用して調製されてもよい。成型された錠剤は、適切な機械において不活性な液体希釈剤で湿らせた対象組成物の混合物を成型することによって作られてもよい。幾つかの実施形態において、カプセル剤は、ハードゼラチン硬カプセルに錠剤を封入すること（例えばオーバーカプセル化）により調製される。錠剤と、ドラジェ、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの他の固体剤形は、腸溶コーティングや製剤処方の分野で周知の他のコーティングといったコーティング及びシェルを用いて随意にスコア化（ｓｃｏｒｅｄ）又は調製されてもよい。

【0120】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ＡＣＥ阻害薬）と置き換えられ得る。適切なアンジオテンシン変換酵素阻害薬の例は、限定されないが、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物を含む。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約８０％〜約１２０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約９０％〜約１１０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約１００％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％〜約５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％〜約５５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％〜約６０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％〜約７０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約７０％〜約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、又は約６０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、又は約８０％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、又は約７１％である。幾つかの実施形態において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬の投与量は、最低高血圧症治療量の約６６％である。

【0121】

処置の方法
本明細書に記載される医薬組成物は、必要とする被験体における高血圧症を処置するのに有用である。幾つかの実施形態において、処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１３５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ〜約２０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ〜約３０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、又は約２０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、約１５ｍｍＨｇ、約１６ｍｍＨｇ、約１７ｍｍＨｇ、約１８ｍｍＨｇ、約１９ｍｍＨｇ、約２０ｍｍＨｇ、約２１ｍｍＨｇ、約２２ｍｍＨｇ、約２３ｍｍＨｇ、約２４ｍｍＨｇ、約２５ｍｍＨｇ、約２６ｍｍＨｇ、約２７ｍｍＨｇ、約２８ｍｍＨｇ、約２９ｍｍＨｇ、又は約３０ｍｍＨｇの収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約８５ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ〜約１０ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ〜約１５ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、又は約１０ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、約５ｍｍＨｇ、約６ｍｍＨｇ、約７ｍｍＨｇ、約８ｍｍＨｇ、約９ｍｍＨｇ、約１０ｍｍＨｇ、約１１ｍｍＨｇ、約１２ｍｍＨｇ、約１３ｍｍＨｇ、約１４ｍｍＨｇ、又は約１５ｍｍＨｇの拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。

【0122】

幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物における利尿薬の完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるカルシウムチャネル遮断薬の完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす。

【0123】

幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物における利尿薬の完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるカルシウムチャネル遮断薬の完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす。

【0124】

幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量での処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用の危険性の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の完全な最低高血圧症治療量での処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用の危険性の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物における利尿薬の完全な最低高血圧症治療量での処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用の危険性の減少を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるカルシウムチャネル遮断薬の完全な最低高血圧症治療量での処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用の危険性の減少を結果としてもたらす。

【0125】

幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの組み合わせで得られる減少以上である、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらし、ここで、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬それぞれの投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの組み合わせで得られる減少以上である、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらし、ここで、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬それぞれの投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。幾つかの実施形態において、処置は、医薬組成物におけるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの組み合わせでの処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用のリスクの減少を結果としてもたらし、ここで、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬それぞれの投与量は、最低高血圧症治療量の約５０％である。

【0126】

幾つかの実施形態において、処置は、高血圧症の初期又は一次の処置である。幾つかの実施形態において、被験体の血圧は処置前に非常に軽度に上昇する。幾つかの実施形態において、被験体は、処置前に先述の高血圧症治療を受けていない。幾つかの実施形態において、被験体の血圧は処置前に非常に軽度に上昇し、被験体は処置前に先述の高血圧症治療を受けていない。

【0127】

本開示は、本明細書に開示される医薬組成物中のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の使用が、幾つかの実施形態において、血圧の相当な減少、血圧が軽度に上昇した被験体間での血圧の相当な減少、より多くの長期耐用性、及び副作用のリスクの減少を含むがこれらに限定されない、有益な治療効果をもたらすことを認識する。本開示は、本明細書に開示される医薬組成物中の脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下薬、或いはそれらの組み合わせを除くことで、幾つかの実施形態において、血圧の相当な減少、血圧が軽度に上昇した被験体間での血圧の相当な減少、より多くの長期耐用性、及び副作用のリスクの減少を含むがこれらに限定されない、有益な治療効果がもたらされることを認識する。

【0128】

また本明細書には、幾つかの実施形態において、各成分が最低高血圧症治療量の約４０％〜約８０％である、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせが、各成分が最低高血圧症治療量の１００％である、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ロサルタンなど）、利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）、及びカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせよりも著しく多くの、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、又はその両方など）の減少をもたらすことが、認識される。幾つかの実施形態において、各成分が最低高血圧症治療量の約４０％〜約６０％である、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせは、各成分が最低高血圧症治療量の１００％である、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ロサルタンなど）、利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）、及びカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせよりも著しく多くの、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、又は両方など）の減少をもたらす。

【0129】

また本明細書には、幾つかの実施形態において、各成分が最低治療量の約８０％〜約１５０％である、テルミサルタン、チアジド様利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、明細書に記載される三重の組み合わせが、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのロサルタン、チアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）、及びカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせよりも著しく多くの、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、又はその両方など）の減少をもたらすことが、認識される。幾つかの実施形態において、各成分が最低治療量の約８０％〜約１２０％である、テルミサルタン、チアジド様利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬を含む、本明細書に記載される三重の組み合わせは、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬としてのロサルタン、チアジド系利尿薬（ヒドロクロロチアジドなど）、及びカルシウムチャネル遮断薬（ベシル酸アムロジピン）を含む三重の組み合わせよりも著しく多くの、血圧（収縮期血圧、拡張期血圧、又は両方など）の減少をもたらす。

【実施例】

【0130】

実施例１：抗高血圧薬の組み合わせを受ける自然発症高血圧ラットにおける心血管測定

【0131】

概要
この研究の目的は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、及び利尿薬（チアジド系利尿薬又はチアジド様利尿薬）の３つの異なる組み合わせの血圧に対する相対的な効果を評価することであった。主な目的は、同じクラスから異なる薬物を利用する組み合わせの効果の違い、及び、非常に低投与量（即ち、最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の５０％などの、承認及び製造された最低投与量未満の投与量）を含む異なる投与量で同じ薬物を利用する組み合わせ間の違いが存在したか評価することであった。

【0132】

研究された特異的な組み合わせは以下のとおりであった：
・組み合わせ１：テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、及びインダパミド、全て最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の５０％、或いは、ＦＤＡが推奨する通常の維持量の４分の１（テルミサルタン１０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン１．２５ｍｇ、及びインダパミド０．６２５ｍｇに相当）；
・組み合わせ２：テルミサルタン、アムロジピン、及びインダパミド、全て最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の１００％、或いは、ＦＤＡが推奨する通常の維持量の２分の１（テルミサルタン２０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、及びインダパミド１．２５ｍｇに相当）；及び
・組み合わせ３：ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、及びヒドロクロロチアジド、全て最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の１００％、或いは、ＦＤＡが推奨する通常の維持量の２分の１（ロサルタン２５ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、及びヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇに相当）；

【0133】

研究を、自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）、即ち、高血圧症の研究に最も一般的に使用される動物モデルにおいて行った（Ｐｉｎｔｏ ＹＭ， Ｐａｕｌ Ｍ， Ｇａｎｔｅｎ Ｄ．“Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ｒａｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｆｒｏｍ Ｇｏｌｄｂｌａｔｔ ｔｏ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ”．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．３９（１）：７７−８８を参照）。薬物投与量を、６つの血圧降下薬の各々に関するＣｍａｘ及びＡＵＣに対する公開文献からの標準の相対的スケーリングとデータを使用して算出した。各動物を、ラテン方格配置で全ての複合薬の１回量に晒した。

【0134】

方法
以下を、次の研究のためのビヒクルとして使用した：ｐＨ８＋／−０．２での２５ｍＭのリン酸塩緩衝液における０．５％のメチルセルロース（ｗ／ｖ）及び０．２５％のポリソルベート８０（ｖ／ｖ）。

【0135】

以下の動物を研究に使用した：高血圧自然発生ラット（株：ＳＨＲ／ＮＣｒｌ）。Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋからラットを得た。投薬の開始時の年齢はおよそ１２週齢であった。１３匹のオスのラットを順応に使用した。８匹のオスのラットを研究に使用した。動物を、ケージカード及びタトゥーで識別した。

【0136】

テレメトリーの埋め込み：動物に、血圧及び心拍数データの収集用のＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌの送信機（ＨＤ−Ｓ１０）を埋め込んだ。術後少なくとも１０日まで、動物に製剤を投与しなかった。

【0137】

収容：水筒を備えた固形底部ケージに動物を個々に収容した。

【0138】

食餌：他に特定されない限り、Ｔｅｋｌａｄ Ｇｌｏｂａｌ Ｄｉｅｔ−Ｒｏｄｅｎｔ ２０１４（Ｅｎｖｉｇｏ ＲＭＳ，Ｉｎｃ．）を適宜与えた。幾つかの例において、健康状態により示される場合、動物にこの食餌を食事形態で与えた。

【0139】

水：未開発地域の水道水を適宜与えた。

【0140】

不純物：既知の不純物は、この研究に干渉するレベルでは、食餌、水、又は寝具（適用可能な場合）には存在しなかった。

【0141】

環境：動物飼育室に対する環境制御を、以下の室内条件を維持するために設定した：２０〜２６℃の温度範囲、３０〜７０％の相対湿度、及び１２時間の明／１２時間の暗のサイクル。

【0142】

順応（事前投与段階）：順応段階は最大１週間であった。

【0143】

環境及び食事の豊富化：動物に、（統計分析を必要としない）様々なケージ豊富化装置及び食事豊富化を与えた。

【0144】

無作為化：事前投与段階の平均動脈圧値に基づいて動物を恣意的に選択した。

【0145】

以下の表は、研究に使用されたラットのグループ指定を示す：

【0146】

【表3】

【0147】

以下の表は、研究で投与された投与量レベルを示す：

【0148】

【表4】

【0149】

投薬手順：組み合わせ１、２、及び３に関して、各試験組み合わせ製剤を各投薬日に新たに調製した。ビヒクルの一部（およそ８０％）を試験組み合わせ製剤に加え、調製物が均質になるまで混合した。均質懸濁液又は溶液が得られなかった場合、１Ｎ ＮａＯＨ及び／又は１Ｎ ＨＣｌを加え、ｐＨ９＋０．２に調整した。ビヒクルの残りを加え、撹拌バーにより混合した。試験組み合わせ製剤を室温で継続的に撹拌し、投薬前におよそ３０分間、及び投与の全体にわたり光から保護した。試験組み合わせ製剤を光から保護するために保管し、冷蔵庫セットにおいて撹拌して、２〜８℃に維持した。

【0150】

投薬手順：事前投与の取扱いに関して、試験組み合わせ製剤を投薬前に少なくとも３０分間、ほぼ室温と釣り合わせた。動物に１０ｍＬ／ｋｇの体積で投薬し、実際の投与量体積は直近の体重に基づいた。経口胃管栄養を使用して投与量を投与した。投与量間隔は、１、８、１５、及び２２日目に、１日１回であった。投与後、残りの試験組み合わせ製剤を、標準処理手順に従って処分した。

【0151】

テレメトリーの収集：動物は、事前承認なしのテレメトリーデータ収集の直前、及びその最中に、妨害されず、又は巧みに扱われた。そのような妨害は、限定されないが、ケージの変化、寝具の変化、ふき取り、公衆衛生、又は心血管のテレメトリーデータの収集に重要であった自然の静かな環境を妨害するあらゆるもの含む。

【0152】

動物観察：各ラットを毎朝１日１回観察した。あらゆる異常な所見を記録した。ラットを、死亡率、異常、及び疼痛又は苦痛の兆候について観察した。予定外の観察期間中に観察されたあらゆる異常な所見も注目した。

【0153】

体重：事前投与段階中に、及び予定された各投与前に、体重を少なくとも１回計測した。適切な場合、追加の体重を記録して、動物の健康をモニタリングした。動物に送信機を備えさせ、代表的な送信機及びリード（ｌｅａｄｓ）を使用して、投与量計算のために体重の収集前にバランスを計った（ｔａｒｅ）。

【0154】

テレメトリーデータ収集：動脈圧の生信号を、５００Ｈｚのサンプリングレートで計数化した。事前投与及び投与の段階で導き出されたパラメータは同じであった。事前投与データ収集に関して、全ての埋め込まれたテレメトリー装置を、信号の一貫性について、及び、テレメトリー信号が分析に許容可能であることを検証するために確認した。信号確認は、研究を検討される各ラットから得られた少なくとも１つのテレメトリー記録から成った。テレメトリーデータを、およそ２４時間続けて記録した。テレメトリーデータを調べて、ラットに研究資格があったかどうか判定した。データを研究記録に保存し、これを使用して、公称の２４時間の中間動脈圧平均を算出し、無作為化動物選択を支援した。投与段階データ収集のために、連続的なテレメトリーデータを、投与の少なくとも９０分前から始めて、投与後およそ４８時間にわたって、投与段階中に集めた。

【0155】

公称投薬時間：テレメトリー収集時間点は、全ての動物に対する単一の公称の投薬時間に基づいた。各投与段階の日の公称の投薬時間は、算出に基づいて全ての動物のために各コンピュータ上で記録された日に投与された動物の前半部分に対する投与の終わりであった。

【0156】

テレメトリーデータ評価：心拍数（脈拍／分）、収縮期血圧（ｍｍＨｇ）、拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、平均動脈圧（ｍｍＨｇ）、及び動脈圧（ｍｍＨｇ）を含む、テレメトリーパラメータを分析し、報告した。投与段階中にＰｏｎｅｍａｈによって生成されたテレメトリーデータを、１分のサンプルにおいて分析した。データを１５分の平均で処理され、データ検討のために提供した。１５分の平均のデータを、以下の分析期間へとビニング（ｂｉｎｎｉｎｇ）することにより更に平均した：
・期間１：投与後０．５〜２時間；
・期間２：投与後２〜４時間；
・期間３：投与後４〜８時間；
・期間４：投与後８〜１２時間；
・期間５：投与後１２〜２０時間；
・期間６：投与後２０〜３２時（第２の明サイクル）；及び
・期間７：投与後３２〜４４時（第２の暗サイクル）。

【0157】

分析
埋め込まれたテレメトリー装置を使用して、４４時間の期間にわたり血圧を測定した。主要評価項目は収縮期血圧であった。

【0158】

全ての利用可能なデータポイントを使用して統計分析を行い、測定の不均一なタイミングを反映するために体重を測定した。治療効果の評価を、直積の自己回帰相関構造（ｄｉｒｅｃｔ ｐｒｏｄｕｃｔ ａｕｔｏｒｅｇｒｅｓｓｉｖｅ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）と組み合わせたモデル（ＳＡＳ ９．４，ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を使用した処置間の評価された違いを使用して算出し、個体内で経時的に反復された測定を説明する。

【0159】

結果
８匹の動物に研究を始めた；しかし、テレメトリー送信機は１匹の動物では機能しなかった。その結果、完全なデータは７匹の動物から入手可能であった。

【0160】

以下の表は、処置間での収縮期ＢＰ（ｍｍＨｇ）の差異を示す：

【0161】

【表5】

【0162】

図１は、処置による時間周期にわたる平均の収縮期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。図２は、処置による時間周期にわたる平均の拡張期血圧（ｍｍＨｇ）を示す。図３は、処置による時間周期にわたる平均の心拍数を示す。

【0163】

この非限定的な例において、結果は、組み合わせ１が組み合わせ３よりもかなり大きな収縮期血圧の減少をもたらし、組み合わせ２が組み合わせ３又は１よりもかなり大きな収縮期血圧の減少をもたらしたことを実証した。これらの違いは観察の完全な４４時間の期間にわたって継続した。結果は、組み合わせ１及び組み合わせ２の両方が組み合わせ３よりもかなり大きな収縮期血圧の減少をもたらしたことを実証した。これらの違いは観察の完全な４４時間の期間にわたって継続した。ＤＰＢの減少において３つの組み合わせ間に同様の違いがあり、心拍数においてこれら組み合わせ間には違いがなかった。

【0164】

この非限定的な例において、これらの結果は、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、インダパミドの組み合わせと、ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、ヒドロクロロチアジドの組み合わせとの間に予期しない違いを実証する。具体的には、当量又は低投与量において、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、及びインダパミドの組み合わせは、ロサルタン、ベシル酸アムロジピン、及びヒドロクロロチアジドの組み合わせよりもかなり大きな血圧の減少をもたらした。ベシル酸アムロジピンの投与量が組み合わせ２及び３において同じであったため、結果は、ベシル酸アムロジピンと平行して提供されたときの、特定のアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬及び特定の利尿薬（チアジド系利尿薬対チアジド様利尿薬など）の有効性における以前に知られていない違いを実証する。

【0165】

実施例２：高血圧症の処置のための三重の組み合わせ組成物による治療
方法
この研究は、無作為化され、プラセボ対照の、二重盲検の交差試験である。本研究は３つの段階に分かれる。第１段階（４週間）中に、参加者を、三重の組み合わせ組成物による治療又はプラセボを受けるものへと無作為化する（１：１）。これに続いて２週間のウォッシュアウト（プラセボ）が行われ、その後、参加者は反対の群に回り、４週間別の処置を受ける。参加者は、コミュニティー、主に西シドニー（オーストラリア）のコミュニティーの一般慣行を通じて募集される。

【0166】

参加者
参加者は、以下の包含基準を満たす場合に適格である：１）１８歳以上の成人、２）別々の日での２つの読み取りに対してオフィスＳＢＰ＞１４０ｍｍＨｇ及び／又はＤＢＰ＞９０ｍｍＨｇ；及びベースラインの自由行動下ＳＢＰ＞１３５及び／又はＤＢＰ＞８５；３）高血圧症のための医学的処置を受けていない。除外基準は以下を含む：三重の組み合わせ組成物における１つ以上の構成成分薬剤に対し明確な禁忌がない；信頼できる臨床医が、現行の治療の変化が患者を危険にさらすと感じている；重度又は進行した高血圧；妊娠；インフォームドコンセントを提供することができない；及び３ヶ月未満の予期された平均寿命を抱える医学的疾病。

【0167】

介入
これらの研究のために、最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の５０％で各成分を有する三重の組み合わせ、又は最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の１００％で各成分を有する三重の組み合わせの何れかを、試験する。

【0168】

研究が最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の５０％で各構成要素を有する三重の組み合わせを試験する場合、試験組成物は以下のとおりである。三重の組み合わせ組成物は、特定の量で以下３つの成分を含む、単一の封入された丸剤である：テルミサルタン１０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン１．２５ｍｇ、及びインダパミド０．６２５ｍｇ。プラセボカプセル剤は同一で現れ、三重の組み合わせ組成物においてそれらと同様の重量のプラセボ錠剤を含んでいる。

【0169】

研究が最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の１００％で各構成要素を有する三重の組み合わせを試験する場合、試験組成物は以下のとおりである。三重の組み合わせ組成物は、特定の量で以下３つの成分を含む、単一の封入された丸剤である：テルミサルタン２０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、及びインダパミド１．２５ｍｇ。プラセボカプセル剤は同一で現れ、三重の組み合わせ組成物においてそれらと同様の重量のプラセボ錠剤を含んでいる。

【0170】

参加者は試験全体にわたって、単一の丸剤、三重の組み合わせ組成物、又はプラセボを投与される。患者は毎日同時に錠剤を服用するように命じられ、これを朝に服用するよう奨励されるが、その日の時間（午前又は夜）は患者の好みである。

【0171】

全ての試験薬剤を、ＴＧＡ−ｃＧＭＰ（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｇｏｏｄｓ Ａｕｓｔｒａｌｉａ−ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅ ｏｆ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅ）によりライセンスを受けた製造施設により調製する。適切な場合、低強度の投与量を、粉砕なしで丸剤分割装置を使用して半分の強度の投与量を半分にすることにより得て、これを計量して、投与量を半分にする精度を確保する。その後、低強度の投与量を、ゼラチンカプセル剤（ＤＢＣａｐｓ−Ｃａｐｓｕｇｅｌ）を使用して封入さする。分配するまで、カプセル剤を冷たく乾燥した場所に保管し、温度ロガーを使用してモニタリングする。

【0172】

処置割り当てを、研究スタッフ及び参加者の両方へと盲検する。治験薬に加えて、全ての参加者は、高血圧症管理のためのガイドラインにより推奨されるような健康な生活様式のオプションに関する教育を提供される。

【0173】

無作為化
コンピュータ支援の無作為化シーケンスを、統計家により作成し、医薬品パッケージ会社に提供する。研究助手、補充チーム、調査者は、このシーケンスに対して盲検される。各患者、即ち割り付けられた無作為化数の患者に関して、丸剤を、三段階の研究に相当する３つの子供に安全なパックへと包装する。全てのパックは、患者及び研究スタッフの盲検を確保する同一の外観である。続いて、薬剤パックを、編制されたシーケンスにおいて処方する。

【0174】

結果及びデータ収集
一次評価項目は、自由行動下血圧モニタリング（ＡＢＰ）を使用した４週間での平均２４時間の収縮期血圧の減少である。二次評価項目は以下を含む：
ａ．平均の２４時間の拡張期血圧、及び４週間での昼間と夜間のＳＢＰとＤＢＰの減少
ｂ．標準化された自動血液測定用カフによって測定されるようなオフィスＳＢＰとＤＢＰの減少
ｃ．＜１３５／８５ｍｍＨｇの２４時間のＢＰ及び＜１４０／９０ｍｍＨｇのオフィスＢＰとして定義される、４週間での制御された血圧での比率
ｄ．有害事象、及び検査パラメータにより事前に特定された有害事象：正常上限よりも３倍より多い、又はベースラインレベルが上昇したと知られる場合に２倍になる、トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＡＳＴ）の上昇；血清中クレアチニンから評価されるような、推定された糸球体濾過率の＞２０％の低下；ナトリウム、カリウム、及び尿酸レベル
ｅ．受容性及び耐用性の評価

【0175】

患者は、２４時間のＡＢＰモニタリングを４回受ける−ベースライン（治験薬休止）、４週間（段階１の薬物）、６週間（プラセボ）、及び１０週間（段階３の薬物）。不便性を最小化するために、患者は研究所にＡＢＰを照会される。ＡＢＰユニットを、製造者の規格に従い研究所により等間隔で較正する。変異性を最小化するために、追跡読み取り値を、同じブランドの装置を使用して同じ収集センターから繰り返す。参加者は、交通費と駐車費を含む額面価額の払い戻しを受ける。研究薬及び調査は、無料で参加者に提供される。オフィスＢＰを、ＯＭＲＯＮ Ｔ９Ｐ（ＨＥＭ−７５９−Ｃ１）を使用して各訪問時に３回記録する。第２及び第３の読み取りを、研究分析のために平均化する。加えて、４週目と１０週目に、患者は、生化学物質副作用を評価するための血液検査を受け、臨床的副作用のためのアンケートを受け、及びコンプライアンスを自己報告と丸剤数によって評価する。患者は、このアンケートを完了すると、自身の処置割り当てに対して盲検されたままとなる。

【0176】

薬物受容性及び耐用性も研究の終わりに評価される。全ての有害事象を記録する。加えて、血圧低下薬におそらく関連付けられる臨床的な有害事象：めまい、視力障害、意識喪失／崩壊、胸痛／狭心症、息切れ、咳、息苦しさ（ｗｈｅｅｚｅ）、ペダル浮腫、発疹、そう痒を具体的に尋ねる。

【0177】

試験には、臨床医学、試験、及び統計の専門知識を持つ２人の中核メンバーの、単純化されたデータの安全性と管理がある。１０人の患者が安全性を調べるために試験に無作為化されると、会議が１回召集され、研究を継続するように助言される。

【0178】

統計的な考慮
５０人の患者のサンプルサイズを計画し、ｐ＝０．０５での９０％のパワー（ｐｏｗｅｒ）を得て、介入と対照との間で１２ｍｍＨｇのＳＢＰ差異を検出し、１２ｍｍＨｇの患者差異内のＳＤを想定して、追跡のために１０％の損失の可能性を考慮に入れる。

【0179】

統計的な手法
統計分析を、基礎を取り扱う意図に対して行う。全ての試験が両側性であり、αの公称レベルは５％である。全ての統計分析は、予後の共変量に対して未調整である。得られた丸剤（投与量）と経時的に失われた投与量に関するデータを使用して、治験薬に対する服薬遵守を報告した。

【0180】

Ｋｅｎｗａｒｄ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒの手法（Ｋｅｎｗａｒｄ ＭＧ， Ｒｏｇｅｒ ＪＨ．Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｃｏｖａｒｉａｔｅｓ ｉｎ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ２０１０；１１（１）：１−１７）に従い、線形混合モデルを使用して、各処置期間にベースラインからの血圧の変化に対する処置の効果を評価する。各処置期間（０週目、６週目）の始めで集められた、ベースラインレベルに対して適切に調節するために、この方法は、結果として全ての測定（両方の期間における、ベースライン及び追跡）を使用するが、個体内の測定間の共分散を占める（Ｌｉｕ ＧＦ， Ｌｕ Ｋ，Ｍｏｇｇ Ｒ， Ｍａｌｌｉｃｋ Ｍ，Ｍｅｈｒｏｔｒａ ＤＶ．Ｓｈｏｕｌｄ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｂｅ ａ ｃｏｖａｒｉａｔｅ ｏｒ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｖａｒｉａｂｌｅ ｉｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｈａｎｇｅ ｆｒｏｍ ｂａｓｅｌｉｎｅ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ？ Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２００９；２８（２０）：２５０９−３０）。期間（第１／第２）、測定のタイプ（ベースライン／最終）、及び受けた処置（プラセボ／三重の組み合わせ組成物）を意味する変動間の線型対比は、プラセボと比較した、血圧の変化に対する三重の組み合わせ組成物の効果の不偏推定値をもたらす。全ての入手可能なデータはモデルに含まれ、データの喪失は帰属されない。患者がある時期にわたりデータを喪失している場合、有効期間からのデータを使用する。両方の期間から入手可能なデータを持つ患者のみを含む感度分析を行い、処置の効果が修飾されたかどうかを確認する。より小さなサンプルサイズに最適なＫｅｎｗａｒｄ ａｎｄ Ｒｏｇｅｒ（２００９）の分母自由度の調節も存在する（Ｋｅｎｗａｒｄ ＭＧ，Ｒｏｇｅｒ ＪＨ．Ａｎ ｉｍｐｒｏｖｅｄ ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ ｏｆ ｆｉｘｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｆｒｏｍ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｍａｘｉｍｕｍ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ ＆ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ ２００９；５３（７）：２５８３−９５）。

【0181】

キャリーオーバーのための試験は、効果として位数（ｏｒｄｅｒ）を有する主な結果の非対合ｔ検定を使用する。時期効果を、同じ患者から期間１の主な結果を期間２の主な結果と比較する対合ｔ検定の使用により試験する。感度分析も、同じ患者から異なる期間（異なる処置）の間での一次評価項目を比較するために標準の対合ｔ検定を使用して実行し、各期間のベースラインレベルは無視される。

【0182】

ベースライン値（例えば、昼間／夜間の自由行動下ＳＢＰ／ＤＢＰ）での連続的な二次エンドポイントを同様に一次エンドポイントに対して分析する。各期間におけるベースライン値のない他の連続変数を、対合ｔ検定で分析する。全ての有害事象の数及びパーセンテージを報告する。感度分析として、完全な事例（即ち、各測定期間の完全なデータ）に対して分析を繰り返す。

【0183】

年齢（＜＝６０ｖｓ＞６０歳）、性別、及びＢＭＩ（＜＝３０ｖｓ＜３０ｋｇ／ｍ^２）での治療効果の相互作用に関する試験。各変動についてサブグループ分析も行う。全ての分析を、ソフトウェア上でＳＡＳ ９．４（Ｃａｒｙ，ＮＣ，ＵＳＡ）を使用して行う。

【0184】

実施例３：高血圧症の処置に対する三重の組み合わせ対標準投与量単独療法の比較試験
目的
この研究の主な目的は、二重盲検の無作為対照化試験において、三重の併用療法により処置を始めることが、高血圧症を抱える患者において現行のガイドラインに従って標準投与量単独療法を始めることと比較して、血圧をより効果的に低下させて副作用を少なくさせるかどうかを調査することである。第２の目的は、この手法が安全であり、且つ標準のケアと比較して副作用を少なくするかどうかを評価することである。

【0185】

研究設計
これは、グレード１及び２の本態性高血圧を抱える６５０人の患者の１２週間の二重盲目の無作為対照化試験（１：１）である。被験体は、現行のオーストラリアの高血圧症ガイドラインに従って、中央コンピュータベースの無作為化サービスを介して無作為化され、三重の組み合わせ組成物での初期の治療、又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）での治療を開始し、選択肢には必要に応じてカルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）を加えることが含まれていた。一次評価項目は、１２週間での標準化された自動ＢＰのカフを使用した平均の収縮期血圧の減少である。二次評価項目は、６週間、１２週間での制御された血圧との比率、自由行動下血圧（ＡＢＰ）測定、及び有害事象の耐用性／発生を含む。

【0186】

適格基準
包含基準は以下のとおりである：
−成人（≧１８歳）
−処置を受けていない（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｎａｉｖｅ）、又は現在処置を受けていない（即ち、ここ４週間以内に服用していない）、或いは１つのＢＰ低下薬（アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、β遮断薬、アルドステロン拮抗薬、α遮断薬）を服用している
−一週間より多い２つの場合に別々に文書化されたＳＢＰ１４０−１７９ｍｍＨｇ及び／又はＤＢＰ９０−１０９ｍｍＨｇ
−測定の少なくとも１つが、研究スタッフによって文書化されなければならず、研究の自動ＢＰ装置ＯＲは、２４時間の自由行動下ＢＰのモニタリング時に昼間平均ＳＢＰ≧１３５ｍｍＨｇ及び／又はＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇとして記録された
−これらの測定の少なくとも１つが最近のものでなければならない（ここ１２週間でのもの）
−２４時間の外来ＢＰモニタリングで昼間平均ＳＢＰ≧１３５ｍｍＨｇ及び／又はＤＢＰ≧８５ｍｍＨｇが、無作為化の１２週間以内に文書化される

【0187】

除外基準は以下のとおりである：
−テルミサルタン、アムロジピン、又はインダパミドに対する禁忌
−高血圧症、例えば腎動脈狭窄症；著しい腎臓機能障害（ｅＧＲＦ＜５０）、血清カリウム上昇（研究所正常限界（ｌａｂ ｎｏｒｍａｌ ｌｉｍｉｔ）より上）の二次的な原因の証拠
−妊娠中、授乳中、及び／又は出産可能性があり、及び、研究全体にわたる避妊の医学的に許容可能な携帯（薬学的又はバリア方法）を使用しない女性
−研究チーム／プライマリーケアの医師の見解において、結果の評価を含む研究の実施に干渉しかねない、付随する病気、物理的な機能障害、又は精神状態
−同時介入的な医学的調査又は臨床試験への参加。介入に関与しない観測的な自然研究及び／又は疫学的調査における患者が、適格である。
−参加者の信頼できるプライマリーケア又は他の信頼できる医師が、現行の単独療法を切り替えることが参加者にとって適切ではないと考えている。
−書面のインフォームドコンセントを提供することができない、又はその気がない
−２４時間の自由行動下ＢＰを含む研究手順を完了不能
−併用療法に対する明確な指標

【0188】

研究処置
これらの研究のために、最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の５０％で各成分を有する三重の組み合わせ、又は最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の１００％で各成分を有する三重の組み合わせの何れかを、試験する。

【0189】

研究が最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の５０％で各成分を有する三重の組み合わせを試験する場合、試験組成物は以下のとおりである。包含基準を満たす患者は、以下へと無作為化される：１）次の３つの成分−テルミサルタン１０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン１．２５ｍｇ、及びインダパミド０．６２５ｍｇを含む組み合わせ丸剤；又は２）テルミサルタン４０ｍｇ

【0190】

研究が最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の１００％で各成分を有する三重の組み合わせを試験する場合、試験組成物は以下のとおりである。包含基準を満たす患者は、以下へと無作為化される：１）次の３つの成分−テルミサルタン２０ｍｇ、ベシル酸アムロジピン２．５ｍｇ、及びインダパミド１．２５ｍｇを含む組み合わせ丸剤；又は２）テルミサルタン４０ｍｇ

【0191】

現在単独療法を受けている患者は、研究処置を受ける間、処置を止めるよう求められる。６週間で、ＢＰが何れかの群において１４０／９０ｍｍＨｇより大きければ、ベシル酸アムロジピン（５ｍｇ）が研究スタッフにより追加される。

【0192】

結果
一次評価項目は、ベースライン値に対して調整された１２週間での平均の自動オフィス収縮期血圧における群間の違いである。

【0193】

二次評価項目は以下を含む：
−２４時間の自由行動下血圧測定
ａ．１２週間での平均２４時間のＳＢＰとＤＢＰにおける群間の違い
ｂ．０〜１２週間での２４時間のＳＢＰとＤＢＰの平均変化における群間の違い
ｃ．１２週間での平均の昼間ＳＢＰとＤＢＰにおける群間の違い、１２週間での平均の夜間のＳＢＰとＤＢＰにおける群間の違い
ｄ．昼間、夜間、及び２４時間のＢＰ負荷における群間の違い（ＮＨＦＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００８に従う、通常日、夜間、及び２４時間の値より上の、血圧曲線下面積のパーセンテージ）
ｅ．夜間血圧非下降例の比率（夜間のＢＰは、ＮＨＦＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ２００８に従い、平均の昼間ＢＰより多くとも１０％低い）、及びＢＰの変異性の係数（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ， Ｅ．，Ｇ．Ｐａｒａｔｉ，ａｎｄ Ｇ．Ｓｔｅｒｇｉｏｕ，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２０１３．６２（６）：ｐ．９８８−９４）における、群間の違い
−三重の群対対照群における他の血圧測定：
ａ．ベースラインから１２週間までの平均の拡張期血圧の変化
ｂ．６週間及び１２週間での高血圧制御（ＳＢＰ＜１４０ｍｍＨｇ及びＤＢＰ＜９０ｍｍＨｇでの％）
ｃ．６週間での処置のステップアップを必要とするパーセンテージ
ｄ．ＢＰ対照（上記に定義される）及び有害事象無しでのパーセンテージ
ｅ．ＳＢＰとＤＢＰの変異性における群間の違い
−耐用性
ａ．起こり得る関連する副作用（めまい、視力障害、意識喪失／衰退／低下、胸痛／狭心症、息切れ、咳、ぜん鳴、足首浮腫、発疹、そう痒、痛風、高カリウム血症（ｈｙｐｅｒｋａｌａｅｍｉａ）、低カリウム血症、低ナトリウム血圧、他）における群間の違い
ｂ．平均のカリウム、尿酸、血糖、コレステロール及び分画、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＵＡＣＲ（尿アルブミン−クレアチニン比率）、及びクレアチニンのレベルにおける群間の違い
ｃ．処置を中止した参加者における群間の違い

【0194】

統計的手法
研究結果の全ての統計分析を、包括解析の原理に従って行なう。１２週間での収縮期血圧（ＳＢＰ）の変化の主な分析を、共変数として処置群及びベースラインＳＢＰを含む共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して実行する。連続的な二次評価項目を同様に分析する。追加の分析は、処置群、訪問、及び訪問の相互作用、同様にベースライン測定を含む、長期的な（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ）モデルにおける６週間及び１２週間での測定を含む。患者内の相関を、全般性の評価方程式を使用してモデル化する。同様の手法を、直線回帰の代わりに使用される対数−二項式の回帰で二元のエンドポイント（例えば高血圧症対照）に適用する。ベースライン血圧、性別、年齢、及び高血圧症治療歴を含む、予め定められたサブグループ分析も存在する。詳細な分析計画が非盲前に展開される。

【0195】

実施例４：医薬組成物１
以下の医薬組成物を、以下の表に示されるような特定の成分と投与量で調製する。

【0196】

【表6】

【0197】

実施例５：医薬組成物２
以下の医薬組成物を、以下の表に示されるような特定の成分と投与量で調製する。

【0198】

【表7】

【0199】

実施例６：医薬組成物３
以下の医薬組成物を、以下の表に示されるような特定の成分と投与量で調製する。

【0200】

【表8】

【0201】

実施形態
実施形態１．医薬組成物であって、
（ａ）アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬；
（ｂ）利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約８０％である、医薬組成物。

【0202】

実施形態２．医薬組成物は、血圧を低下する有効成分の、血圧を低下する組み合わせを含み、ここで、血圧を低下する有効成分は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬から成る、実施形態１に記載の医薬組成物。

【0203】

実施形態３．医薬組成物はアンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない、実施形態１又は２に記載の医薬組成物。

【0204】

実施形態４．医薬組成物はβ遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩を本質的に含まない、実施形態１乃至３の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0205】

実施形態５．医薬組成物は、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下薬、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態１乃至４の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0206】

実施形態６．医薬組成物は脂質調節薬を本質的に含まない、実施形態５に記載の医薬組成物。

【0207】

実施形態７．脂質調節薬はアトルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、又はプラバスタチンである、実施形態６に記載の医薬組成物。

【0208】

実施形態８．脂質調節薬はアトルバスタチン又はシンバスタチンである、実施形態６又は７に記載の医薬組成物。

【0209】

実施形態９．医薬組成物は血小板機能改変薬を本質的に含まない、実施形態５に記載の医薬組成物。

【0210】

実施形態１０．血小板機能改変薬はアスピリン、チクロピジン、ジピリダモール、クロピドグレル、アブシキシマブ、又はイブプロフェンである、実施形態９に記載の医薬組成物。

【0211】

実施形態１１．血小板機能改変薬はアスピリンである、実施形態９又は１０に記載の医薬組成物。

【0212】

実施形態１２．医薬組成物は血清ホモシステイン低下薬を本質的に含まない、実施形態５に記載の医薬組成物。

【0213】

実施形態１３．血清ホモシステイン低下薬は、葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、或いはそれらの組み合わせである、実施形態１２に記載の医薬組成物。

【0214】

実施形態１４．血清ホモシステイン低下薬は葉酸である、実施形態１２又は１３に記載の医薬組成物。

【0215】

実施形態１５．利尿薬はチアジド系利尿薬である、実施形態１乃至１４の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0216】

実施形態１６．チアジド系利尿薬は、アルチジド、ベンドロフルメサイアザイド、クロロサイアザイド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メブチジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１５に記載の医薬組成物。

【0217】

実施形態１７．チアジド系利尿薬はヒドロクロロチアジドである、実施形態１６に記載の医薬組成物。

【0218】

実施形態１８．利尿薬はチアジド様利尿薬である、実施形態１乃至１４の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0219】

実施形態１９．チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１８に記載の医薬組成物。

【0220】

実施形態２０．チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である、実施形態１９に記載の医薬組成物。

【0221】

実施形態２１．チアジド様利尿薬はインダパミドである、実施形態２０に記載の医薬組成物。

【0222】

実施形態２２．チアジド様利尿薬はクロルサリドンである、実施形態１９に記載の医薬組成物。

【0223】

実施形態２３．利尿薬はループ利尿薬である、実施形態１乃至１４の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0224】

実施形態２４．ループ利尿薬は、フロセミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリン、ムゾリミン、オゾリノン、ピレタニド、チエニル酸、トラセミド、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態２３に記載の医薬組成物。

【0225】

実施形態２５．利尿薬は、ジクロルフェナミド、アミロライド、パマブロム、マンニトール、アセタゾラミド、メタゾルアミド、スピロノラクトン、トリアムテレン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１乃至１４の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0226】

実施形態２６．カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１乃至２５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0227】

実施形態２７．カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態２６に記載の医薬組成物。

【0228】

実施形態２８．カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態２７に記載の医薬組成物。

【0229】

実施形態２９．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬は、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、オルメサルタン、アジルサルタン、ロサルタン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１乃至２８の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0230】

実施形態３０．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンである、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0231】

実施形態３１．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンである、実施形態２９に記載の医薬組成物。

【0232】

実施形態３２．（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約４０％〜約６０％である、実施形態１乃至３１の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0233】

実施形態３３．尿薬はチアジド系利尿薬であり、チアジド系利尿薬の投与量はチアジド系利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0234】

実施形態３４．チアジド系利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約６．２５ｍｇである、実施形態３３に記載の医薬組成物。

【0235】

実施形態３５．利尿薬はチアジド様利尿薬であり、チアジド様利尿薬の投与量はチアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0236】

実施形態３６．チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇである、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0237】

実施形態３７．チアジド様利尿薬はクロルサリドンであり、クロルサリドンの投与量は約１２．５ｍｇである、実施形態３５に記載の医薬組成物。

【0238】

実施形態３８．利尿薬はループ利尿薬であり、ループ利尿薬の投与量はループ利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0239】

実施形態３９．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２乃至３８の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0240】

実施形態４０．カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態３９に記載の医薬組成物。

【0241】

実施形態４１．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約５０％である、実施形態３２乃至４０の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0242】

実施形態４２．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇである、実施形態４１に記載の医薬組成物。

【0243】

実施形態４３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇである、実施形態４１に記載の医薬組成物。

【0244】

実施形態４４．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0245】

実施形態４５．イルベサルタンの投与量は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約５ｍｇ〜約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、実施形態４４に記載の医薬組成物。

【0246】

実施形態４６．イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態４５に記載の医薬組成物。

【0247】

実施形態４７．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0248】

実施形態４８．テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約５ｍｇ〜約７．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、実施形態４７に記載の医薬組成物。

【0249】

実施形態４９．テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約６．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態４８に記載の医薬組成物。

【0250】

実施形態５０．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0251】

実施形態５１．イルベサルタンの投与量は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、実施形態５０に記載の医薬組成物。

【0252】

実施形態５２．イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇであり、アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態５１に記載の医薬組成物。

【0253】

実施形態５３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0254】

実施形態５４．テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．５ｍｇ〜約０．７５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、実施形態５３に記載の医薬組成物。

【0255】

実施形態５５．テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．６２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態５４に記載の医薬組成物。

【0256】

実施形態５６．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はクロルタリドンであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0257】

実施形態５７．テルミサルタンの投与量は約８ｍｇ〜約１２ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、実施形態５６に記載の医薬組成物。

【0258】

実施形態５８．テルミサルタンの投与量は約１０ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態５７に記載の医薬組成物。

【0259】

実施形態５９．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、利尿薬はクロルタリドンであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態３２に記載の医薬組成物。

【0260】

実施形態６０．イルベサルタンの投与量は約３０ｍｇ〜約４５ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１０ｍｇ〜約１５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇである、実施形態５９に記載の医薬組成物。

【0261】

実施形態６１．イルベサルタンの投与量は約３７．５ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１２．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態６０に記載の医薬組成物。

【0262】

実施形態６２．（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６０％〜約８０％である、実施形態１乃至３１の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0263】

実施形態６３．尿薬はチアジド系利尿薬であり、チアジド系利尿薬の投与量はチアジド系利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0264】

実施形態６４．チアジド系利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約８．２５ｍｇである、実施形態６３に記載の医薬組成物。

【0265】

実施形態６５．利尿薬はチアジド様利尿薬であり、チアジド様利尿薬の投与量はチアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0266】

実施形態６６．チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約０．８２５ｍｇである、実施形態６５に記載の医薬組成物。

【0267】

実施形態６７．チアジド様利尿薬はクロルサリドンであり、クロルサリドンの投与量は約１６．５ｍｇである、実施形態６５に記載の医薬組成物。

【0268】

実施形態６８．利尿薬はループ利尿薬であり、ループ利尿薬の投与量はループ利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0269】

実施形態６９．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２乃至６８の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0270】

実施形態７０．カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態６９に記載の医薬組成物。

【0271】

実施形態７１．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約６６％である、実施形態６２乃至７０の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0272】

実施形態７２．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇである、実施形態７１に記載の医薬組成物。

【0273】

実施形態７３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇである、実施形態７１に記載の医薬組成物。

【0274】

実施形態７４．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0275】

実施形態７５．イルベサルタンの投与量は約４５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである、実施形態７４に記載の医薬組成物。

【0276】

実施形態７６．イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約８．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態７５に記載の医薬組成物。

【0277】

実施形態７７．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はヒドロクロロチアジドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0278】

実施形態７８．テルミサルタンの投与量は約１２ｍｇ〜約１６ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約７．５ｍｇ〜約１０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである、実施形態７７に記載の医薬組成物。

【0279】

実施形態７９．テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇであり、ヒドロクロロチアジドの投与量は約８．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態７８に記載の医薬組成物。

【0280】

実施形態８０．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0281】

実施形態８１．イルベサルタンの投与量は約４５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．７５ｍｇ〜約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである、実施形態８０に記載の医薬組成物。

【0282】

実施形態８２．イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．８２５ｍｇであり、アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態８１に記載の医薬組成物。

【0283】

実施形態８３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0284】

実施形態８４．テルミサルタンの投与量は約１２ｍｇ〜約１６ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．７５ｍｇ〜約１．０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである、実施形態８３に記載の医薬組成物。

【0285】

実施形態８５．テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇであり、インダパミドの投与量は約０．８２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態８４に記載の医薬組成物。

【0286】

実施形態８６．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はテルミサルタンであり、利尿薬はクロルタリドンであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0287】

実施形態８７．テルミサルタンの投与量は約１２ｍｇ〜約１６ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである、実施形態８６に記載の医薬組成物。

【0288】

実施形態８８．テルミサルタンの投与量は約１３．２ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１６．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態８７に記載の医薬組成物。

【0289】

実施形態８９．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬はイルベサルタンであり、利尿薬はクロルタリドンであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態６２に記載の医薬組成物。

【0290】

実施形態９０．イルベサルタンの投与量は約４５ｍｇ〜約６０ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１５ｍｇ〜約２０ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．５ｍｇ〜約２ｍｇである、実施形態８９に記載の医薬組成物。

【0291】

実施形態９１．イルベサルタンの投与量は約４９．５ｍｇであり、クロルタリドンの投与量は約１６．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約１．６５ｍｇである、実施形態９０に記載の医薬組成物。

【0292】

実施形態９２．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態１乃至９１の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0293】

実施形態９３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態９２に記載の医薬組成物。

【0294】

実施形態９４．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態９２に記載の医薬組成物。

【0295】

実施形態９５．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態９２に記載の医薬組成物。

【0296】

実施形態９６．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態９２乃至９５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0297】

実施形態９７．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態９６に記載の医薬組成物。

【0298】

実施形態９８．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態９７に記載の医薬組成物。

【0299】

実施形態９９．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態９６に記載の医薬組成物。

【0300】

実施形態１００．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態９９に記載の医薬組成物。

【0301】

実施形態１０１．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態９６に記載の医薬組成物。

【0302】

実施形態１０２．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１０１に記載の医薬組成物。

【0303】

実施形態１０３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか１つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態９２乃至９５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0304】

実施形態１０４．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１０３に記載の医薬組成物。

【0305】

実施形態１０５．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１０４に記載の医薬組成物。

【0306】

実施形態１０６．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１０３に記載の医薬組成物。

【0307】

実施形態１０７．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１０６に記載の医薬組成物。

【0308】

実施形態１０８．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１０３に記載の医薬組成物。

【0309】

実施形態１０９．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１０８に記載の医薬組成物。

【0310】

実施形態１１０．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態１乃至９１の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0311】

実施形態１１１．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態１１０に記載の医薬組成物。

【0312】

実施形態１１２．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態１１０に記載の医薬組成物。

【0313】

実施形態１１３．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約２５０％で置換される、実施形態１１０に記載の医薬組成物。

【0314】

実施形態１１４．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態１１０乃至１１３の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0315】

実施形態１１５．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態１１４に記載の医薬組成物。

【0316】

実施形態１１６．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１１５に記載の医薬組成物。

【0317】

実施形態１１７．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態１１４に記載の医薬組成物。

【0318】

実施形態１１８．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１１７に記載の医薬組成物。

【0319】

実施形態１１９．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％で置換される、実施形態１１４に記載の医薬組成物。

【0320】

実施形態１２０．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％で置換される、実施形態１１９に記載の医薬組成物。

【0321】

実施形態１２１．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、及びカルシウムチャネル遮断薬の何れか２つの投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、利尿薬、又はカルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１１０乃至１１３の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0322】

実施形態１２２．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１２１に記載の医薬組成物。

【0323】

実施形態１２３．アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の投与量は、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１２２に記載の医薬組成物。

【0324】

実施形態１２４．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１２１に記載の医薬組成物。

【0325】

実施形態１２５．利尿薬の投与量は、利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１２４に記載の医薬組成物。

【0326】

実施形態１２６．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１５０％〜約２５０％で置換される、実施形態１２１に記載の医薬組成物。

【0327】

実施形態１２７．カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約２００％で置換される、実施形態１２６に記載の医薬組成物。

【0328】

実施形態１２８：医薬組成物であって、
（ａ）テルミサルタン；
（ｂ）チアジド様利尿薬；及び
（ｃ）カルシウムチャネル遮断薬
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１５０％である、医薬組成物。

【0329】

実施形態１２９：医薬組成物は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、β遮断薬又はその薬学的に許容可能な塩、脂質調節薬、血小板機能改変薬、血清ホモシステイン低下剤、又はそれらの組み合わせを本質的に含まない、実施形態１２８に記載の医薬組成物。

【0330】

実施形態１３０：チアジド様利尿薬は、キネサゾン、クロパミド、クロルサリドン、メフルシド、クロフェナミド、メトラゾン、メチクラン、キシパミド、インダパミド、クロレキソロン、フェンキゾン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１２８又は１２９に記載の医薬組成物。

【0331】

実施形態１３１：チアジド様利尿薬はインダパミド又はその水和物である、実施形態１３０に記載の医薬組成物。

【0332】

実施形態１３２：チアジド様利尿薬はインダパミドである、実施形態１３１に記載の医薬組成物。

【0333】

実施形態１３３：カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ニフェジピン、ジルチアゼム、ニモジピン、ベラパミル、イスラジピン、フェロジピン、ニカルジピン、ニソルジピン、クレビジピン、ジヒドロピリジン、レルカニジピン、ニトレンジピン、シルニジピン、マニジピン、ミベフラジル、ベプリジル、バルニジピン、ニルバジピン、ガロパミル、リドフラジン、アラニジピン、ドタリジン、ジプロテベリン、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩又は水和物である、実施形態１２８乃至１３２の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0334】

実施形態１３４：カルシウムチャネル遮断薬はアムロジピン又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１３３に記載の医薬組成物。

【0335】

実施形態１３５：カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態１３４に記載の医薬組成物。

【0336】

実施形態１３６：（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々の投与量は、（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の各々に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約８０％〜約１２０％である、実施形態１２８乃至１３５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0337】

実施形態１３７：チアジド様利尿薬の投与量は、チアジド様利尿薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１３６に記載の医薬組成物。

【0338】

実施形態１３８：チアジド様利尿薬はインダパミドであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇである、実施形態１３７に記載の医薬組成物。

【0339】

実施形態１３９：カルシウムチャネル遮断薬の投与量は、カルシウムチャネル遮断薬に対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１３６乃至１３８の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0340】

実施形態１４０：カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである、実施形態１３９に記載の医薬組成物。

【0341】

実施形態１４１：テルミサルタンの投与量は、テルミサルタンに対する最低高血圧症治療量（ＬＨＴＤ）の約１００％である、実施形態１３６乃至１４０の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0342】

実施形態１４２：テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇである、実施形態１４１に記載の医薬組成物。

【0343】

実施形態１４３：チアジド様利尿薬はインダパミドであり、カルシウムチャネル遮断薬はベシル酸アムロジピンである、実施形態１３６に記載の医薬組成物。

【0344】

実施形態１４４：テルミサルタンの投与量は約１６ｍｇ〜約２４ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１ｍｇ〜約１．５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２ｍｇ〜約３ｍｇである、実施形態１４３に記載の医薬組成物。

【0345】

実施形態１４５：テルミサルタンの投与量は約２０ｍｇであり、インダパミドの投与量は約１．２５ｍｇであり、ベシル酸アムロジピンの投与量は約２．５ｍｇである、実施形態１４３に記載の医薬組成物。

【0346】

実施形態１４６．（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は１つの製剤において提供される、実施形態１乃至１４５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0347】

実施形態１４７．（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）は各々、別個の製剤において提供される、実施形態１乃至１４５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0348】

実施形態１４８．（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）のうち２つは、１つの製剤において提供される、実施形態１乃至１４５の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0349】

実施形態１４９．医薬組成物は、丸剤、錠剤、又はカプセル剤の形態である、実施形態１乃至１４８の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0350】

実施形態１５０．医薬組成物は経口投与に適している、実施形態１乃至１４９の何れか１つに記載の医薬組成物。

【0351】

実施形態１５１：実施形態１乃至１５０の何れか１つの医薬組成物を投与する工程を含む、必要とする被験体高血圧症を処置する方法。

【0352】

実施形態１５２．処置は、約１４０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧（ＳＢＰ）を結果としてもたらす、実施形態１５１に記載の方法。

【0353】

実施形態１５３．処置は、約１０ｍｍＨｇ以上の収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす、実施形態１５０又は１５１に記載の方法。

【0354】

実施形態１５４．処置は、約９０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧（ＤＢＰ）を結果としてもたらす、実施形態１５０乃至１５３の何れか１つに記載の方法。

【0355】

実施形態１５５．処置は、約５ｍｍＨｇ以上の拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす、実施形態１５０乃至１５４の何れか１つに記載の方法。

【0356】

実施形態１５６．処置は、医薬組成物における（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、収縮期血圧（ＳＢＰ）の減少を結果としてもたらす、実施形態１５０乃至１５５の何れか１つに記載の方法。

【0357】

実施形態１５７．処置は、医薬組成物における（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量で得られる減少よりも多くの、拡張期血圧（ＤＢＰ）の減少を結果としてもたらす、実施形態１５０乃至１５６の何れか１つに記載の方法。

【0358】

実施形態１５８．処置は、医薬組成物における（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）の何れか１つの完全な最低高血圧症治療量での処置と比較して、より多くの長期耐用性及び副作用の危険性の減少を結果としてもたらす、実施形態１５０乃至１５７の何れか１つに記載の方法。

【0359】

実施形態１５９．処置は、高血圧症の初期又は一次の処置である、実施形態１５０乃至１５８の何れか１つに記載の方法。

【0360】

実施形態１６０．被験体は、処置前に先述の高血圧症治療を受けない、実施形態１５０乃至１５９の何れか１つに記載の方法。

【0361】

本開示の好ましい実施形態が本明細書で示され記載されてきたが、こうした実施形態はほんの一例として提供されているに過ぎないということは当業者にとって明白である。多数の変形、変更、及び置き換えは、本開示から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される開示の実施形態の様々な代案が、本開示の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本開示の範囲を定めるものであり、これら特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】