特表 2020-507584 癌選択的標識および標的化のためのトリガー活性化可能な糖コンジュゲート

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-507584(P2020-507584A)

(43)【公表日】2020年3月12日

(54)【発明の名称】癌選択的標識および標的化のためのトリガー活性化可能な糖コンジュゲート

(51)【国際特許分類】

   C07H 15/12 20060101AFI20200214BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20200214BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200214BHJP

   C07H 15/18 20060101ALI20200214BHJP

   A61K 47/56 20170101ALI20200214BHJP

   A61K 47/60 20170101ALI20200214BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20200214BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20200214BHJP

   A61K 31/537 20060101ALI20200214BHJP

   A61K 33/24 20190101ALI20200214BHJP

   A61K 31/7008 20060101ALI20200214BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20200214BHJP

   C07H 15/252 20060101ALI20200214BHJP

   C07D 498/18 20060101ALI20200214BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20200214BHJP

【ＦＩ】

   C07H15/12CSP

   A61P35/00

   A61P43/00 121

   C07H15/18

   A61K47/56

   A61K47/60

   A61K45/00

   A61K31/704

   A61K31/537

   A61K33/24

   A61K31/7008

   A61K31/337

   C07H15/252

   C07D498/18 311

   A61K31/55

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】111

(21)【出願番号】特願2019-543387(P2019-543387)

(86)(22)【出願日】2018年2月12日

(85)【翻訳文提出日】2019年9月5日

(86)【国際出願番号】US2018017802

(87)【国際公開番号】WO2018148650

(87)【国際公開日】20180816

(31)【優先権主張番号】62/457,597

(32)【優先日】2017年2月10日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】513016884

【氏名又は名称】ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ イリノイ

【氏名又は名称原語表記】ＴＨＥ ＢＯＡＲＤ ＯＦ ＴＲＵＳＴＥＥＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＩＬＬＩＮＯＩＳ

(74)【代理人】

【識別番号】100139723

【弁理士】

【氏名又は名称】樋口 洋

(72)【発明者】

【氏名】チェン，ジエンジュン

(72)【発明者】

【氏名】ツァイ，カイミン

(72)【発明者】

【氏名】ユィ，ジン

【テーマコード（参考）】

4C057

4C072

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C057BB02

4C057BB05

4C057CC04

4C057DD01

4C057JJ50

4C072AA03

4C072AA06

4C072BB03

4C072CC02

4C072CC12

4C072DD09

4C072EE06

4C072FF15

4C072GG06

4C072GG07

4C076AA95

4C076CC27

4C076EE23

4C076EE59

4C076FF68

4C084AA17

4C084NA05

4C084NA10

4C084NA13

4C084ZA012

4C084ZA042

4C084ZA292

4C084ZA942

4C084ZB082

4C084ZB112

4C084ZB212

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB332

4C084ZB352

4C084ZC502

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BA02

4C086BC32

4C086CB22

4C086EA05

4C086EA07

4C086EA10

4C086HA12

4C086HA24

4C086HA26

4C086HA28

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086NA10

4C086NA13

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

癌細胞における細胞表面糖の選択的な標識のための化合物が開示される。化合物は、癌細胞に特異的なトリガーによって活性化可能であり、代謝される場合、癌細胞表面糖をアジド化学基で標識する。クリックケミストリー反応によって促進され、細胞表面発現アジドとアルキニル−薬物コンジュゲートとの組み合わせは、低減した毒性での癌細胞への効率的な標的化薬物送達を可能にする。薬物をアジド保有癌細胞に送達するための化合物、および化合物を使用して癌を治療する方法も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル部分と、
トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分と、
自壊性リンカーと、
を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
前記自壊性リンカーが、前記ノヌロピラノソン酸部分または前記ガラクトピラノシル部分、および前記トリガー応答性部分に共有結合している、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

前記トリガーが、細胞過酸化物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記トリガー応答性部分が、ボロン酸基、ジアルキルボロネート基、ジアリールボロネート基、ジ（アラルキル）ボロネート基、ボロラン基、またはジオキサボロラン基を含む、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

細胞過酸化物による前記トリガー応答性部分の開裂時に、前記自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

前記トリガーが、低酸素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

前記トリガー応答性部分が、２−ニトロイミダゾール部分またはアゾベンゼンなどのアゾ基を含む、請求項１または５に記載の化合物。

【請求項7】

低酸素条件下での前記トリガー応答性部分の開裂時に、前記自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

前記トリガーが、スルフヒドリル含有またはグルタチオンなどのチオレート含有化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

前記トリガー応答性部分が、ジスルフィド結合を含む、請求項１または８に記載の化合物。

【請求項10】

スルフヒドリル含有またはチオレート含有化合物による前記ジスルフィド結合の開裂時に、前記自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

前記トリガーが、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）である、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

前記トリガー応答性部分が、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、任意に置換されたキノンを含む、請求項１または１１に記載の化合物。

【請求項13】

ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）による、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、前記任意に置換されたキノンの開裂時に、前記自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

前記トリガーが、カテプシン酵素である、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

前記トリガー応答性部分が、カテプシン酵素によって開裂されるアミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列である、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

前記アミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列が、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｓ）、またはＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇを含む、請求項１５に記載の化合物。

【請求項17】

前記アミノ酸またはオリゴペプチド配列が、置換リジンアミドである、請求項１５に記載の化合物。

【請求項18】

前記カテプシン酵素による前記アミド結合の開裂時に、前記自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

前記カテプシン酵素が、カテプシンＬである、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩａ）で表され、

【化1】

式中、
Ｒ^１が、Ｈまたはトリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリルを表し、
Ｒ^２が、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、またはフルクトシルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４が、各出現について独立して、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^５が、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンを表し、
Ａ^１が、前記自壊性リンカーを表す、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^１が、Ｈを表す、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２が、各出現について独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を表す、請求項２０または２１に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^２の全ての出現が、同一である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^３およびＲ^４が、Ｈである、請求項２０〜２３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

式（Ｉ）で表される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化2】

【請求項26】

式（ＩＩ）で表される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化3】

【請求項27】

式（ＩＩａ）で表される、請求項２０〜２４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化4】

【請求項28】

Ａ^１が、−Ｘ^１−Ｙ^１−基を表し、
Ｘ^１が、結合または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｙ^１が、結合または任意に置換された−（（Ｃ_１）アルキレン）−アリーレン−もしくは−（（Ｃ_１）アルキレン）−ヘテロアリーレン−を表す、請求項２０〜２７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項29】

Ｙ^１が、任意に置換された−（（Ｃ_１）アルキレン）−アリーレン−を表す、請求項２８に記載の化合物。

【請求項30】

前記自壊性リンカーが、

【化5】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６が、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｑが、１または２である、請求項２９に記載の化合物。

【請求項31】

Ｒ^８が、Ｈである、請求項３０に記載の化合物。

【請求項32】

前記自壊性リンカーが、

【化6】

である、請求項３０に記載の化合物。

【請求項33】

前記自壊性リンカーが、

【化7】

である、請求項３２に記載の化合物。

【請求項34】

Ｒ^８が、Ｈである、請求項３２に記載の化合物。

【請求項35】

式（ＩＩＩ）で表され、

【化8】

式中、Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｑが、１〜５０００である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

式（ＩＩＩ’）で表される、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化9】

【請求項37】

式（ＩＶ）で表され、

【化10】

式中、Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｑが、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

式（ＩＶ’）で表される、請求項３７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化11】

【請求項39】

式（ＩＶａ）で表され、

【化12】

式中、Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｑが、１または２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

式（ＩＶａ’）で表される、請求項３９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化13】

【請求項41】

Ｒ^８が、Ｈである、請求項３５〜４０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項42】

１つ以上の糖部分を含む糖リンカーをさらに含み、（ｉ）前記糖リンカーが、前記自壊性リンカーを前記Ｎ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分のアノマー炭素もしくは前記Ｎ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル部分のアノマー炭素に共有結合するか、または（ｉｉ）Ａ^１が、前記糖リンカーをさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項43】

前記１つ以上の糖部分が、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、ノイラミン酸、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、およびフルクトシルからなる群から選択される、請求項４２に記載の化合物。

【請求項44】

前記自壊性リンカーが、

【化14】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６が、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｎが、１または２であり、
ｑが、１または２である、請求項２０〜２７、４１、および４２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項45】

式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表され、

【化15】

式中、
Ｒ^１が、Ｈまたはトリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリルを表し、
Ｒ^２が、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、またはフルクトシルを表し、
Ａ^１が、前記自壊性リンカーを表し、
Ｔ^１が、前記トリガー応答性部分を表す、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩。

【請求項46】

Ｒ^１が、Ｈを表す、請求項４５に記載の化合物。

【請求項47】

Ｒ^２が、各出現について独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を表す、請求項４５または４６に記載の化合物。

【請求項48】

Ｒ^２の全ての出現が、同一である、請求項４７に記載の化合物。

【請求項49】

式（Ｖ）で表される、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化16】

【請求項50】

式（ＶＩ）で表される、請求項４５〜４８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【化17】

【請求項51】

Ａ^１が、−Ｘ^１−Ｙ^１−基を表し、
Ｘ^１が、結合または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｙ^１が、結合または任意に置換された−（（Ｃ_１）アルキレン）−アリーレン−もしくは−（（Ｃ_１）アルキレン）−ヘテロアリーレンを表す、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項52】

Ｙ^１が、任意に置換された−（（Ｃ_１）アルキレン）−アリーレン−を表す、請求項５１に記載の化合物。

【請求項53】

前記自壊性リンカーが、

【化18】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６が、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｑが、１または２である、請求項５２に記載の化合物。

【請求項54】

Ａ^１が、糖リンカーをさらに含み、前記糖リンカーが、１つ以上の糖部分を含む、請求項４５〜５０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項55】

前記１つ以上の糖部分が、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、ノイラミン酸、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、およびフルクトシルからなる群から選択される、請求項５４に記載の化合物。

【請求項56】

前記自壊性リンカーが、

【化19】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６が、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、
ｎが、１または２であり、
ｑが、１または２である、請求項４５〜５０、５４、および５５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項57】

式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

【化20】

式中、
Ｋが、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌが、不在であるか、またはポリマー部分を表し、
Ｐｅｐが、アミノ酸またはオリゴペプチド配列を表し、
Ａ^２が、結合であるか、または

【化21-1】

【化21-2】

からなる群から選択される自壊性リンカーを表し、
式中、
Ｒ^６が、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８が、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍが、１、２、３、４、または５であり、ｑが、１または２であり、
Ｄが、ファーマコフォアを表し、
前記ポリマー部分が、存在する場合、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドであり、
前記アミノ酸またはオリゴペプチド配列が、（ｉ）対応する健常細胞に対して悪性細胞において過剰発現するか、または（ｉｉ）対応する健常細胞において発現しない悪性細胞において発現する酵素によって開裂されるアミド結合を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項58】

前記酵素による前記アミド結合の開裂時に、前記自壊性リンカーが分解し、それによって前記ファーマコフォアを放出する、請求項５７に記載の化合物。

【請求項59】

前記酵素が、カテプシン酵素である、請求項５７または５８に記載の化合物。

【請求項60】

前記カテプシン酵素が、カテプシンＢである、請求項５９に記載の化合物。

【請求項61】

Ｐｅｐが、任意に置換されたＶａｌ−Ｃｉｔを表す、請求項５７〜６０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項62】

式（ＶＩＩＩ）で表され、

【化22】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、各出現について独立して、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表す、請求項５７に記載の化合物。

【請求項63】

Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３が、Ｈである、請求項６２に記載の化合物。

【請求項64】

Ｋが、任意に置換されたヘテロシクロアルキニルまたはシクロアルキニルを含む、請求項５７〜６３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項65】

Ｋが、任意に置換されたジベンゾシクロオクチン部分を含む、請求項６４に記載の化合物。

【請求項66】

Ｐｏｌが、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール部分を表す、請求項５７〜６５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項67】

Ｐｏｌが、１０〜３０個のポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールの繰り返し単位を表す、請求項６５に記載の化合物。

【請求項68】

Ｐｏｌが、１０〜３０個のポリエチレングリコールの繰り返し単位を表す、請求項６７に記載の化合物。

【請求項69】

Ｐｏｌが、１５〜２５個のポリエチレングリコールの繰り返し単位を表す、請求項６８に記載の化合物。

【請求項70】

Ａ^２が、糖リンカーをさらに含み、前記糖リンカーが、１つ以上の糖部分を含む、請求項５７〜６９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項71】

前記１つ以上の糖部分が、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、ノイラミン酸、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、およびフルクトシルからなる群から選択される、請求項７０に記載の化合物。

【請求項72】

式（ＩＸ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

【化23】

式中、
Ｋが、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌが、不在であるか、またはポリマー部分を表し、
Ｌ^１が、アミド、エステル、マレイミド、イミノ、スルフィド、ジスルフィド、ヒドロゾノ、およびオキシモからなる群から選択される部分を含むリンカーを表し、
Ｄが、ファーマコフォアを表し、
前記ポリマー部分が、存在する場合、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドである、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項73】

Ｌ^１が、アミド、カーボネート、またはカルバメート部分を含むリンカーを表す、請求項７２に記載の化合物。

【請求項74】

Ｌ^１が、

【化24】

からなる群から選択される部分を含むリンカーを表し、
式中、
Ｒ^９が、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｎが、１または２である、請求項７２に記載の化合物。

【請求項75】

前記リンカーが、

【化25】

である、請求項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項76】

ｎが、１である、請求項７５に記載の化合物。

【請求項77】

式（Ｘ）で表され、

【化26】

式中、
ｎが、１または２である、請求項７２〜７５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項78】

式（ＸＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

【化27】

式中、
Ｋが、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌが、不在であるか、またはポリマー部分を表し、
Ｌ^２が、不在であるか、またはトリガー応答性部分を表し、
Ｄが、ファーマコフォアを表し、
前記ポリマー部分が、存在する場合、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドである、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項79】

前記トリガーが、細胞過酸化物である、請求項７８に記載の化合物。

【請求項80】

前記トリガー応答性部分が、ボロン酸基、ジアルキルボロネート基、ジアリールボロネート基、ジ（アラルキル）ボロネート基、ボロラン基、またはジオキサボロラン基を含む、請求項７８または７９に記載の化合物。

【請求項81】

細胞過酸化物による前記トリガー応答性部分の開裂時に、前記化合物が分解し、それによって前記ファーマコフォアを放出する、請求項８０に記載の化合物。

【請求項82】

前記トリガーが、低酸素である、請求項７８に記載の化合物。

【請求項83】

前記トリガー応答性部分が、２−ニトロイミダゾール部分またはアゾベンゼンなどのアゾ基を含む、請求項７８または８２に記載の化合物。

【請求項84】

低酸素条件下での前記トリガー応答性部分の開裂時に、前記化合物が分解し、それによって前記ファーマコフォアを放出する、請求項８３に記載の化合物。

【請求項85】

前記トリガーが、スルフヒドリル含有またはグルタチオンなどのチオレート含有化合物である、請求項７８に記載の化合物。

【請求項86】

前記トリガー応答性部分が、ジスルフィド結合を含む、請求項７８または８５に記載の化合物。

【請求項87】

スルフヒドリル含有またはチオレート含有化合物による前記ジスルフィド結合の開裂時に、前記化合物が分解し、それによって前記ファーマコフォアを放出する、請求項８６に記載の化合物。

【請求項88】

前記トリガーが、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）である、請求項７８に記載の化合物。

【請求項89】

前記トリガー応答性部分が、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、任意に置換されたキノンを含む、請求項７８または８８に記載の化合物。

【請求項90】

ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）による、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、前記任意に置換されたキノンの開裂時に、前記化合物が分解し、それによって前記ファーマコフォアを放出する、請求項８９に記載の化合物。

【請求項91】

前記トリガーが、カテプシン酵素である、請求項７８に記載の化合物。

【請求項92】

前記トリガー応答性部分が、カテプシン酵素によって開裂されるアミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列である、請求項９１に記載の化合物。

【請求項93】

前記アミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列が、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｓ）、またはＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇを含む、請求項９２に記載の化合物。

【請求項94】

前記アミノ酸またはオリゴペプチド配列が、置換リジンアミドである、請求項９２に記載の化合物。

【請求項95】

前記カテプシン酵素による前記アミド結合の開裂時に、前記化合物が分解し、それによって前記ファーマコフォアを放出する、請求項９２〜９４のいずれか一項記載の化合物。

【請求項96】

前記カテプシン酵素が、カテプシンＬである、請求項９１〜９５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項97】

Ｋが、任意に置換されたヘテロシクロアルキニルまたはシクロアルキニルを含む、請求項７２〜９６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項98】

Ｋが、任意に置換されたジベンゾシクロオクチン部分を含む、請求項９７に記載の化合物。

【請求項99】

Ｐｏｌが、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール部分を表す、請求項７２〜９８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項100】

Ｐｏｌが、０〜５０００個のポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールの繰り返し単位を表す、請求項９９に記載の化合物。

【請求項101】

Ｐｏｌが、０〜５０００個のポリエチレングリコールの繰り返し単位を表す、請求項９９に記載の化合物。

【請求項102】

Ｐｏｌが、４〜３０個のポリエチレングリコールの繰り返し単位を表す、請求項１０１に記載の化合物。

【請求項103】

前記ファーマコフォアが、鎮痙剤、麻酔剤、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）剤などの抗炎症剤、抗癌治療剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗生物質剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗増殖剤、抗微生物剤、神経成長誘導剤、または平滑筋弛緩剤である、請求項５７〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項104】

前記ファーマコフォアが、抗癌治療剤または細胞毒性剤である、請求項１０３に記載の化合物。

【請求項105】

前記抗癌治療剤が、アクチノマイシン−Ｄ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベラクトシンＡ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポキソミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェルタミドＢ、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、マリゾミブ、メイタンシン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メルタンシン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モノメチルアウリスタチン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オムラリド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＳＮ−３８、ＭＧ−１３２、ＰＳＩ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−２２３８、ＭＬＮ−９７０８、ＮＣ−００５、ＹＵ−１０１、ＬＵ−００５、ＹＵ−１０２、ＮＣ−００１、ＬＵ−００１、ＮＣ−０２２、ＰＲ−９５７（ＬＭＰ７）、ＣＰＳＩ（β５）、１０ ＬＭＰ２−ｓｐ−ｅｋ、ＢＯＤＩＰＹ−ＮＣ−００１、アジド−ＮＣ−００２、ＯＮＸ−０９１２、ＰＳ−５１９、１２５Ｉ−ＮＩＰ−Ｌ３ＶＳ、ＮＣ−００５−ＶＳ、ＭＶ１５１、またはそれらの誘導体である、請求項１０４に記載の化合物。

【請求項106】

前記抗癌治療剤が、ドキソルビシンである、請求項１０５に記載の化合物。

【請求項107】

前記抗癌治療剤が、メルタンシンである、請求項１０５に記載の化合物。

【請求項108】

請求項５７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｄが、

【化28-1】

【化28-2】

【化28-3】

【化28-4】

【化28-5】

【化28-6】

【化28-7】

からなる群から選択されるファーマコフォアを表し、式中、
Ｒ^１０が、Ｈ、Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル）、または（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキルである、化合物。

【請求項109】

請求項５７〜１０５のいずれか一項に記載の化合物であって、Ｄが、

【化29-1】

【化29-2】

【化29-3】

からなる群から選択されるファーマコフォアを表す、化合物。

【請求項110】

【化30】

で表される化合物であって、
式中、ｊが、０〜５０００の整数である、化合物。

【請求項111】

【化31】

で表される化合物であって、
式中、ｊが、０〜５０００の整数である、化合物。

【請求項112】

【化32】

で表される化合物。

【請求項113】

【化33】

で表される化合物。

【請求項114】

【化34】

で表される化合物であって、
式中、ｊが、０〜５０００の整数である、化合物。

【請求項115】

【化35】

で表される化合物であって、
式中、ｎが、１〜５０００の整数である、化合物。

【請求項116】

【化36】

から選択される化合物であって、
式中、
Ｒ^１０が、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩。

【請求項117】

請求項１〜１１６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物。

【請求項118】

癌細胞の表面上にアジド糖を発現させる方法であって、
癌細胞を請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それによって前記癌細胞の前記表面上に前記アジド糖を発現させることを含む、方法。

【請求項119】

哺乳動物における悪性組織においてアジド糖を発現させる方法であって、
悪性組織を有する哺乳動物に有効量の請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。

【請求項120】

それを必要とする対象に治療有効量の請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。

【請求項121】

前記対象に治療有効量の請求項５７〜１１６のいずれか一項に記載の化合物を投与することをさらに含む、請求項１１７に記載の方法。

【請求項122】

それを必要とする対象に治療有効量の請求項５７〜１１６のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１７年２月１０日に出願された米国仮特許出願第６２／４５７，５９７号の利益を主張する。

【0002】

政府支援
本発明は、国立科学財団により授与されたＤＭＲ Ａｗａｒｄ第１３０９５２５号および国立衛生研究所により授与されたＲ２１ Ａｗａｒｄ第１ Ｒ２１ ＣＡ１９８６８４ Ａ号下の政府支援で行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

癌標的化療法は、癌における薬物の蓄積を改善し、体の他の部分へのそれらの望ましくない曝露を最小限に抑えるために、長い間追求されてきた。重要な課題は、癌組織における特有の受容体の同定および対応する標的化リガンドの開発にある。数種類の標的化リガンドが開発されており、小分子、ペプチド、およびアプタマーが含まれる。しかしながら、それらの対応する受容体はめったに癌特異的ではなく、タンパク質受容体とこれらのリガンドとの間の結合親和性は比較的低い。これまでに開発された最も有望な標的化リガンドは、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。この分野における進歩は、細胞外／細胞表面タンパク質に特異的なｍＡｂを作製することを可能にし、いくつかの癌専用タンパク質が同定された。臨床的に最も成功している標的化リガンドであるにもかかわらず、ｍＡｂは、高い製造コスト、大きいサイズ、深刻な免疫原性、受容体飽和、および固形腫瘍の浸透不良などの複数の欠点を抱えている。加えて、標的化タンパク質受容体は癌によって異なるため、開発された各ｍＡｂは特定の種類の癌に対してのみうまく機能する。

【0004】

特に、全ての既存の能動的な標的化戦略間の共通の特徴は、細胞表面タンパク質が標的とみなされることである。タンパク質は標的化リガンドとの特異的結合のための複数の疎水性および荷電部位を提供するので、この選択は合理的である。しかしながら、細胞表面タンパク質の数密度は、細胞膜上の他の２つの主要成分である糖および脂質と比較してはるかに低い。表面ペンダント糖は、有望な標的を表し、細胞認識および情報伝達の調節において極めて重要な役割を果たすことが既に知られている。非天然糖（例えば、テトラアセチルＮ−アジドアセチルマンノサミン（Ａｃ_４ＭａｎＡｚ））を細胞表面上に代謝的に発現させることができることが最近発見された。^１−１１しかしながら、これらの非天然糖の代謝標識プロセスは、癌細胞と同様に正常細胞でも起こるため、この代謝標識プロセスを癌細胞に対して選択的または排他的にすることには大きな課題がある。

【0005】

したがって、癌細胞の細胞表面上に選択的に代謝的に発現することができる糖を開発する必要性がある。選択的代謝標識プロセスを利用することができる癌を治療するためのさらなる薬剤および方法を開発する必要性もまた存在する。

【発明の概要】

【0006】

本発明の一態様は、癌細胞の細胞表面上にアジド糖（例えば、アジドシアル酸、図１および２、パネルｂ参照）を発現させるのに有用な組成物および方法を提供する。したがって、本発明の態様は、任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル部分、トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分、および自壊性リンカーを含む、化合物またはその薬学的に許容される塩であり、自壊性リンカーは、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分におよびトリガー応答性部分に共有結合している。

【0007】

いくつかの実施形態では、そのような化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）で表されるか、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩であり、

【化1】

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたはトリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリルを表し、
Ｒ^２は、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、またはフルクトシルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、各出現について独立して、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^５は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンを表し、
Ａ^１は、自壊性リンカーを表す。

【0008】

いくつかの実施形態では、そのような化合物は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表されるか、それらのいずれかの薬学的に許容される塩であり、

【化2】

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたはトリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリルを表し、
Ｒ^２は、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、またはフルクトシルを表し、
Ａ^１は、自壊性リンカーを表し、
Ｔ^１は、トリガー応答性部分を表す。

【0009】

他の態様では、本発明は、式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【化3】

式中、
Ｋは、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｐｅｐは、アミノ酸またはオリゴペプチド配列を表し、
Ａ^２は、

【化4】

からなる群から選択される自壊性リンカーを表し、
式中、
Ｒ^６は、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１または２であり、
Ｄは、ファーマコフォアを表し、
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドであり、
アミノ酸またはオリゴペプチド配列は、（ｉ）対応する健常細胞に対して悪性細胞において過剰発現するか、または（ｉｉ）対応する健常細胞において発現しない悪性細胞において発現する酵素によって開裂されるアミド結合を含む。

【0010】

他の態様では、本発明は、式（ＩＸ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【化5】

式中、
Ｋは、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｌ^１は、アミド、エステル、マレイミド、イミノ、スルフィド、およびジスルフィドからなる群から選択される部分を含むリンカーを表し、
Ｄは、ファーマコフォアを表し、
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドである。

【0011】

他の態様では、本発明は、式（ＩＸ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供し、

【化6】

式中、
Ｋは、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｌ^２は、不在であるか、またはトリガー応答性部分を表し、
Ｄは、ファーマコフォアを表し、
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドである。

【0012】

他の態様では、本発明は、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、および式（ＸＩ）の化合物）と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物を提供する。

【0013】

他の態様では、本発明は、悪性組織を有する哺乳動物に、有効量の、任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル、トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分、および自壊性リンカー（例えば、式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物）を含む化合物を投与することを含む、哺乳動物における悪性組織においてアジド糖（例えば、アジドシアル酸）を発現させる方法に関する。

【0014】

他の態様では、本発明は、それを必要とする対象に、有効量の、任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル、トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分、および自壊性リンカー（例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩａ）の化合物、式（Ｖ）の化合物、および式（ＶＩ）の化合物）を含む化合物を投与することを含む、癌を治療する方法に関する。

【0015】

他の態様では、本発明は、それを必要とする対象に有効量の式（ＶＩＩ）の化合物、式（ＩＸ）の化合物、または式（ＸＩ）の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法に関する。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】休止Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚ誘導体および休止ノイラミン酸誘導体のトリガー活性化標識プロセスを示すスキームである。Ｐは保護基を表す。

【図2】パネルａ〜ｃからなる。パネル（ａ）は、Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＥｔ（ＡＡＧ−ＥＴ）およびＡｃ_３ＧａｌＮＡｚＮｂ（ＡＡＧ−ＮＢ）を含むＡｃ_３ＧａｌＮＡｚ（ＡＡＧ）誘導体の合成経路を示す。パネル（ｂ）は、ＡＡＧ−ＮｂのＵＶ照射活性化代謝標識およびその後の銅フリークリックケミストリーを介したＤＢＣＯ−Ｃｙ５によるアジド基の検出を示すスキームである。パネル（ｃ）は、異なる群：ＰＢＳ、ＡＡＧ（５０μＭ）、ＡＡＧ−Ｅｔ（５０μＭ）、ＡＡＧ−Ｎｂ（５０μＭ）、およびＡＡＧ−Ｎｂ（５０μＭ）＋ＵＶについてＨｅｐＧ２（肝臓癌）、Ｊｕｒｋａｔ（リンパ腫）、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌）細胞のフローサイトメトリー分析を示すグラフを含む。

【図3】パネルａおよびｂからなる。パネル（ａ）は、細胞標識実験で使用される非天然糖の構造を示す。パネル（ｂ）は、異なる群：ＰＢＳ、ＡＧ（５０μＭ）、ＡＡＧ（５０μＭ）、およびＡＡＭ（５０μＭ）についてＨｅｐＧ２（肝臓癌）、Ｊｕｒｋａｔ（リンパ腫）、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳癌）細胞のフローサイトメトリー分析を示すグラフを含む。

【図4】３つのパネルからなる。パネル（ａ）は、異なる群：ＰＢＳ、ＡＡＧ（５０μＭ）、ＡＧ（２５μＭ）、ＡＧ（５０μＭ）、ＡＧ（１００μＭ）、およびＡＧ（２００μＭ）についてＨｅｐＧ２（肝臓癌）細胞のフローサイトメトリー分析を示すグラフを含む。パネル（ｂ）は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析されるアジドを含有する細胞膜糖タンパク質を示す。パネル（ｃ）は、ＡＧ標識を有するＨｅｐＧ２肝臓癌細胞の共焦点レーザー走査顕微鏡画像を示す。細胞核をヘキスト（青）で染色し、細胞膜をセルマスクオレンジ（橙）で染色した。ＡＧをＤＢＣＯ−Ｃｙ５（赤）で染色した。

【図5】ＨｅｐＧ２肝臓癌細胞におけるＭＴＴアッセイによって分析されるＡＧ（５０μＭ）、ＡＧ（１００μＭ）、ＡＡＧ（５０μＭ）、およびＡＡＭ（５０μＭ）の細胞毒性を示す。

【図6】３つのパネルからなる。パネル（ａ）は、従来のプロドラッグシステムにおいて使用される２つの従来の自壊性リンカー（ＣＬ１およびＣＬ２）の使用を示すスキームを示す。パネル（ｂ）は、ＣＬ２から誘導される第１の提案されたリンカーＰＬ１を示す。パネル（ｃ）は、ＰＬ１から修飾される第２の提案されたリンカー（ＰＬ２）を示す。追加のフェニル環は開裂生成物を安定させ、したがって分解プロセスを促進する。

【図7】ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸおよびスルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸの化学構造を示す。

【図8】ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸ（パネルａ）およびスルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸ（パネルｂ）のＨＰＬＣトレース、（λ_ａｂｓ＝４７８ｎｍ）を示す２つのパネルからなる。

【図9】様々な投与量でのＤＢＣＯ−ＴＥＸ−ＶＣ−Ｄｏｘ（パネルａ）およびスルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＸ−ＶＣ−Ｄｏｘ（パネルｂ）の静脈内注射（複数可）後のＣＤ−１マウスの体重増加曲線を示す２つのパネルからなる。注射の時間は矢印で示される。

【図10】メルタンシン（ＤＭ１）、メイタンシン、およびトラスツズマブエムタンシン（Ｔ−ＤＭ１）の化学構造を示す。

【図11】ＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯおよびＤＭ１−ＳＳ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯの化学構造式を示す。

【図12】（パネルａ）ＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯのＨＰＬＣトレース、（λ_ａｂｓ＝２８５ｎｍ）、および（パネルｂ）ＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを示す２つのパネルからなる。マトリックス：トランス−２−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−メチル−２−プロペニリデン］マロノニトリル（ＤＣＴＢ）。主要ピークは［Ｐ＋Ｎａ］＋である。

【図13】（パネルＡ）ＤＭ１−ＳＳ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯのＨＰＬＣトレース、（λ_ａｂｓ＝２８５ｎｍ）、および（パネルｂ）ＤＭ１−ＳＳ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦを示す２つのパネルからなる。マトリックス：ＤＣＴＢ。主要ピークは［Ｐ＋Ｎａ］^＋である。

【図14】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるＤＭ−１−ＭＡＬ−ＰＥＧ_５ｋ−ＤＢＣＯの細胞毒性を示すチャートである。

【図15】様々な投与量でのＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯの静脈内注射後のヌード雌マウスの体重増加曲線（パネルａ）および食物摂取曲線（パネルｂ）、様々な投与量でのＤＭ１−ＳＳ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯの１回の静脈内注射後のＣＤ−１雌マウスの体重増加曲線（パネルｃ）および食物摂取曲線（パネルｄ）を示す４つのパネルからなる。注射の時間は矢印で示される。

【図16】ＤＢＣＯ−Ｐｔ（パネルａ）およびＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔ（パネルｂ）の化学構造を示す４つのパネルからなる。ＤＢＣＯ−Ｐｔ（パネルｃ）およびＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔ（パネルｄ）のＨＰＬＣトレース、（λ_ａｂｓ＝２９１ｎｍ）。

【図17】細胞毒性のプロットを示し、Ａ５４９非小細胞肺癌におけるＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＰｔのＩＣ_５０値を報告する。ＣＤＤＰ：シスプラチン。

【図18】様々な投与量でのＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔの１回の静脈内注射後のＣＤ−１雌マウスの体重増加曲線（パネルａ）および食物摂取曲線（パネルｂ）、ＭＴＤ：４０ｍｇ／ｋｇ（当量１２．８ｍｇ／ｋｇシスプラチン）、様々な投与量でのシスプラチンの１回の静脈内注射後のＣＤ−１雌マウスの体重増加曲線（パネルｃ）および食物摂取曲線（パネルｄ）、ＭＴＤ：５ｍｇ／ｋｇを示す４つのパネルからなる。

【図19】（パネルａ）ＰＴＸ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯの化学構造、（パネルｂ）ＰＴＸ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯのＨＰＬＣトレース、（λ_ａｂｓ＝２９１ｎｍ）、様々な投与量でのＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＰＴＸの１回の静脈内注射後のＣＤ−１雌マウスの体重増加（パネルｃ）および食物摂取（パネルｄ）を示す４つのパネルからなる。

【発明を実施するための形態】

【0017】

癌標的化療法は、癌における薬物の蓄積を改善し、体の他の部分へのそれらの望ましくない曝露を最小限に抑えるために、長い間追求されてきた。しかしながら、既存の癌標的化技術は治療用途には十分ではない。ほとんどの既存の癌標的化戦略は標的として癌細胞表面タンパク質を利用するが、本明細書では、癌細胞表面糖が、部分的にはそれらのより高い細胞表面密度のために、治療標的として探求された。非天然糖の代謝糖鎖工学プロセスは、細胞表面に化学基を導入する容易な方法を提供し、これは、細胞内在化、細胞融合、および細胞標的化などの、そうでなければ捉えにくい細胞生物学の問題の綿密な研究を可能にする。本明細書には、癌細胞表面糖の制御標識を容易にする化合物および方法、ならびにそのような癌標的化能力を利用するさらなる治療組成物および方法が開示される。

【0018】

本発明の基礎となる原理は、アジド−糖の代謝標識能力が構造の観点から制御され得ることを実証する。休止Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚ誘導体および休止ノイラミン酸誘導体の代謝標識プロセスを図１に示す。Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚは、細胞に入ると、非特異的エステラーゼによって加水分解され、続いてリン酸化および開環異性化される。次いで、ホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）は、新たに形成されたカルボニル基を攻撃してシアル酸を形成し、これは次に（１）リン酸基を奪われ、（２）タンパク質にコンジュゲートされ、最終的には（３）糖タンパク質の形態で細胞表面上に発現する。開環異性化ステップは、代謝標識を成功させるために必須であり、開環異性化を成功させるためには、Ｃ１部位のヒドロキシル基（１−ＯＨ）の露出が必要であることが予想され得る。本発明者らは、驚くべきことに、細胞エステラーゼを生き残るであろうグリコシド結合を形成することによってＡｃ_４ＧａｌＮＡｚのＣ１部位を修飾することが、開環異性化ステップを防止し、したがって代謝標識プロセス全体を遮断することを発見した。この戦略は、本明細書に開示されるノイラミン酸誘導体にも適用することができる。特定のトリガーの存在下で１−ＯＨを露出させることができるトリガー応答性グリコシド（エーテル）結合を設計することによって、代謝標識プロセスを制御することができる。癌選択的化学標識は、特異的な癌関連トリガーに応答性であるノイラミン酸誘導体およびガラクトサミン誘導体を使用することによって潜在的に達成することができる。例示的な癌関連トリガーは、酸化還元調節不全、酸化剤レベルの上昇、および酵素の過剰発現を含むことができる。

【0019】

本発明の化合物
糖誘導体化合物
本発明の態様は、
任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシルと、
トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分と、
自壊性リンカーと、
を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
自壊性リンカーが、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分、およびトリガー応答性部分に共有結合している、化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。

【0020】

特定の実施形態では、トリガーは、健常組織と比較して癌性組織において増加、過剰発現、またはそうでなければ増強される。

【0021】

特定の実施形態では、トリガーは、細胞過酸化物である。

【0022】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、ボロン酸基、ジアルキルボロネート基、ジアリールボロネート基、ジ（アラルキル）ボロネート基、ボロラン基、またはジオキサボロラン基を含む。例示的な実施形態は、下記に示される。

【化7】

【0023】

特定のそのような実施形態では、細胞過酸化物によるトリガー応答性部分の開裂時に、自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する。

【0024】

代替の実施形態では、トリガーは、低酸素である。

【0025】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、２−ニトロイミダゾール部分またはアゾベンゼンなどのアゾ基を含む。例示的な実施形態は、下記に示される。

【化8】

【0026】

特定のそのような実施形態では、低酸素条件下でのトリガー応答性部分の開裂時に、自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する。

【0027】

代替の実施形態では、トリガーは、スルフヒドリル含有またはグルタチオンなどのチオレート含有化合物である。

【0028】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、ジスルフィド結合を含む。例示的な実施形態は、下記に示され、

【化9】

式中、Ｒ^５は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表す。

【0029】

特定のそのような実施形態では、スルフヒドリル含有またはチオレート含有化合物によるジスルフィド結合の開裂時に、自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する。

【0030】

代替の実施形態では、トリガーは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）である。

【0031】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、任意に置換されたキノンを含む。例示的な実施形態は、下記に示される。

【化10】

【0032】

特定のそのような実施形態では、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）による、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、任意に置換されたキノンの開裂時に、自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する。

【0033】

特定の実施形態では、トリガーは、カテプシン酵素である。

【0034】

特定の実施形態では、トリガーは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素である。

【0035】

特定の実施形態では、トリガーは、マトリックスメタロプロテイナーゼ酵素によって開裂されるアミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列である。特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、カテプシン酵素によって開裂されるアミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列である。

【0036】

さらなる実施形態では、トリガー応答性基は、イミン、アセタール、ケタール、またはカルバメートなどの酸感受性部分を含む。例示的なトリガー応答性基は、下記に示される実施形態に示され、

【化11】

式中、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
Ｒ’は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはアリールを表す。

【0037】

特定のそのような実施形態では、アミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列は、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｓ）、またはＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇを含む。Ｃｉｔは、シトルリンを表し、Ｔｓは、トシレート保護基を表す。

【0038】

特定の実施形態では、アミノ酸またはオリゴペプチド配列は、置換リジンアミドである。

【0039】

特定のそのような実施形態では、カテプシン酵素によるアミド結合の開裂時に、自壊性リンカーが分解し、それによって任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシドを放出する。

【0040】

特定の実施形態では、カテプシン酵素は、カテプシンＬである。

【0041】

特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、もしくは式（ＩＩａ）で表される化合物、またはそれらのいずれかの薬学的に許容される塩であり、

【化12】

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたはトリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリルを表し、
Ｒ^２は、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、またはフルクトシルを表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、各出現について独立して、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^５は、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレンを表し、
Ａ^１は、自壊性リンカーを表す。

【0042】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩａ）中の変数は、下記のようにさらに選択され得る。

【0043】

本明細書に開示される化合物の特定の実施形態では、Ｒ^１は、Ｈを表す。

【0044】

本明細書に開示される化合物の特定の実施形態では、Ｒ^２は、各出現について独立して、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３を表す。

【0045】

本明細書に開示される化合物の特定の実施態様では、Ｒ^２の全て出現は、同一である。

【0046】

特定の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^４は、Ｈである。

【0047】

特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化13】

【0048】

特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化14】

【0049】

特定の実施形態では、化合物は、式（ＩＩａ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化15】

【0050】

本明細書に開示される化合物は、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分とトリガー応答性部分とを離間し、一緒に共有結合する自壊性リンカーを含む。

【0051】

いくつかの実施形態では、自壊性リンカーは、２つの離間した化学部分（すなわち、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分およびトリガー応答性部分）を一緒に通常は安定なトリパータイト分子に共有結合することができる、二官能性化学部分である。いくつかの実施形態では、自壊性リンカーは、トリガー誘導開裂（例えば、酵素的開裂）によって、トリパータイト分子から離間した化学部分のうちの１つの放出を可能にし、そのような開裂は、分子の残部から自発的に開裂して、離間した化学部分のうちの他のもの（例えば、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分）を放出することができる。

【0052】

本明細書に開示される化合物の特定の実施形態では、
Ａ^１は、−Ｘ^１−Ｙ^１−基を表し、
Ｘ^１は、結合または−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｙ^１は、結合または任意に置換された−（（Ｃ_１）アルキレン）−アリーレン−もしくは−（（Ｃ_１）アルキレン）−ヘテロアリーレン−を表す。

【0053】

本明細書に開示される化合物の特定のそのような実施形態では、Ｙ^１は、任意に置換された−（（Ｃ_１）アルキレン）−アリーレン−を表す。

【0054】

本明細書に開示される化合物の特定のそのような実施形態では、自壊性リンカーは、

【化16】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６は、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１または２である。

【0055】

特定のそのような実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。

【0056】

特定の実施形態では、自壊性リンカーは、

【化17】

である。

【0057】

特定のそのような実施形態では、自壊性リンカーは、

【化18】

である。

【0058】

さらなるそのような実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。

【0059】

特定の実施形態では、癌細胞の細胞表面上にアジド糖（例えば、アジドシアル酸）を発現させるための化合物は、式（ＩＩＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、

【化19】

式中、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１〜５０００の整数である。

【0060】

さらなる実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ’）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化20】

【0061】

いくつかの実施形態では、癌細胞の細胞表面上にアジド糖（例えば、アジドシアル酸）を発現させるための化合物は、式（ＩＶ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩であり、

【化21】

式中、Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１または２である。

【0062】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ’）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化22】

【0063】

さらなるそのような実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。

【0064】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上の糖部分を含む糖リンカーをさらに含み、（ｉ）その糖リンカーは、自壊性リンカーをＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分のアノマー炭素もしくはＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル部分のアノマー炭素に共有結合するか、または（ｉｉ）Ａ^１は、その糖リンカーをさらに含む。いくつかの実施形態では、自壊性リンカーは、トリガー誘導開裂（例えば、酵素的開裂）によって、分子から離間した化学部分のうちの１つの放出を可能にし、そのような開裂は、分子の残部から自発的に開裂して、離間した化学部分のうちの別のもの（例えば、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分）を放出することができる。いくつかの実施形態では、放出された化学部分は、ノヌロピラノソン酸部分および１つ以上の糖部分に共有結合した糖リンカーを含む。いくつかの実施形態では、放出された化学部分は、ガラクトピラノシル部分および１つ以上の糖部分に共有結合した糖リンカーを含む。

【0065】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、１つ以上の糖部分は、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、ノイラミン酸、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、およびフルクトシルからなる群から選択される。

【0066】

本明細書に開示される化合物の特定のそのような実施形態では、自壊性リンカーは、

【化23】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６は、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、１または２であり、
ｑは、１または２である。

【0067】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表されるか、それらのいずれかの薬学的に許容される塩であり、

【化24】

式中、
Ｒ^１は、Ｈまたはトリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリルを表し、
Ｒ^２は、各出現について独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、またはフルクトシルを表し、
Ａ^１は、自壊性リンカーを表し、
Ｔ^１は、トリガー応答性部分を表す。

【0068】

式（Ｖ）および（ＶＩ）中の変数は、上記および下記のようにさらに選択され得る。

【0069】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化25】

【0070】

いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）で表されるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【化26】

【0071】

ファーマコフォア誘導体
他の態様では、本発明は、それらの細胞表面上でアジド糖（例えば、アジドシアル酸）を発現する細胞に選択的に治療剤を送達することができる化合物に関する。したがって、特定の実施形態では、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物に関し、

【化27】

式中、
Ｋは、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｐｅｐは、アミノ酸またはオリゴペプチド配列を表し、
Ａ^２は、自壊性リンカーを表し、
Ｄは、ファーマコフォアを表し、
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドであり、
アミノ酸またはオリゴペプチド配列は、（ｉ）対応する健常細胞に対して悪性細胞において過剰発現するか、または（ｉｉ）対応する健常細胞において発現しない悪性細胞において発現する酵素によって開裂されるアミド結合を含む。

【0072】

特定の実施形態では、酵素によるアミド結合の開裂時に、自壊性リンカーが分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0073】

特定の実施形態では、酵素は、カテプシン酵素である。例えば、酵素は、カテプシンＢであり得る。

【0074】

特定の実施形態では、Ｐｅｐは、任意に置換されたＶａｌ−Ｃｉｔを表す。

【0075】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）で表され、

【化28】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、各出現について独立して、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表す。

【0076】

特定の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３は、Ｈである。

【0077】

式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）中の変数は、上記および下記のようにさらに選択され得る。

【0078】

本明細書に開示される化合物の特定の実施態様では、Ｋは、任意に置換されたヘテロシクロアルキニルまたはシクロアルキニルを含む。特定の実施態様では、Ｋは、任意に置換されたジベンゾシクロオクチン（ＤＢＣＯ）部分を含む。

【0079】

特定の実施形態では、Ｐｏｌは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコール部分を表す。

【0080】

特定の実施形態では、Ｐｏｌは、０〜５０００個のポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールの繰り返し単位を表す。

【0081】

特定の実施形態では、Ｐｏｌは、０〜５０００個のポリエチレングリコールの繰り返し単位を表す。

【0082】

特定の実施形態では、Ｐｏｌは、１０〜３０個のポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールの繰り返し単位を表す。

【0083】

特定の実施形態では、Ｐｏｌは、１０〜３０個のポリエチレングリコールの繰り返し単位、または４〜３０個のポリエチレングリコールの繰り返し単位、または１５〜２５個のポリエチレングリコールの繰り返し単位を表す。

【0084】

本明細書に開示される化合物の特定の実施形態では、
Ａ^２は、−Ｙ^２−Ｘ^２−基を表し、
Ｘ^２は、結合または−Ｃ（Ｏ）_２−を表し、
Ｙ^２は、結合または任意に置換された−アリーレン−（（Ｃ_１）アルキレン）−もしくは−ヘテロアリーレン−（（Ｃ_１）アルキレン）−を表し、
Ｘ^２およびＹ^２は、両方とも結合を表さない。

【0085】

特定の実施形態では、Ｙ^２は、任意に置換された−アリーレン−（（Ｃ_１）アルキレン）−を表す。

【0086】

特定のそのような実施形態では、自壊性リンカーは、

【化29】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６は、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１または２である。

【0087】

特定のそのような実施形態では、Ｒ^８は、Ｈである。

【0088】

特定の実施形態では、自壊性リンカーは、

【化30】

である。

【0089】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上の糖部分を含む糖リンカーをさらに含み、Ａ^２は、その糖リンカーをさらに含む。いくつかの実施形態では、自壊性リンカーが分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0090】

本明細書に開示される化合物のいくつかの実施形態では、１つ以上の糖部分は、ガラクトシル、Ｎ−アセチルガラクトサミノ、マンノシル、Ｎ−アセチルマンノサミノ、ノイラミン酸、グルコシル、Ｎ−アセチルグルコサミノ、マルトシル、およびフルクトシルからなる群から選択される。

【0091】

代替の実施形態では、自壊性リンカーは、

【化31-1】

【化31-2】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６は、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｎは、１または２であり、
ｑは、１または２である。

【0092】

いくつかの実施形態では、自壊性リンカーは、

【化32】

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^６は、Ｈ、トリ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）シリル、または−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）を表し、
Ｒ^７は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、またはヘテロシクロアルキルを表し、
Ｒ^８は、Ｈ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、ジ（（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル）アミノ、−ＮＯ_２、−Ｏ（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｑＣＨ_３を表し、
Ｒ^９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｍは、１、２、３、４、または５であり、
ｑは、１または２である。

【0093】

特定の実施形態では、本開示は、式（ＩＸ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、

【化33】

式中、
Ｋは、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｌ^１は、アミド、エステル、マレイミド、イミノ、スルフィド、ジスルフィド、ヒドロゾノ、およびオキシモからなる群から選択される部分を含むリンカーを表し、
Ｄは、ファーマコフォアを表し、
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドである。

【0094】

式（ＩＸ）中の変数は、上記および下記のようにさらに選択され得る。

【0095】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は、アミド部分を含むリンカーを表す。

【0096】

いくつかの実施形態では、Ｌ^１は、

【化34】

からなる群から選択される部分を含むリンカーを表し、
式中、
Ｒ^９は、Ｈまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルを表し、
ｎは、１または２である。

【0097】

いくつかの実施形態では、リンカーは、

【化35】

である。

【0098】

いくつかの実施形態では、ｎは、１である。

【0099】

いくつかの実施形態では、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）で表され、

【化36】

式中、
ｎは、１または２である。

【0100】

いくつかの実施形態では、本開示は、式（ＸＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩に関し、

【化37】

式中、
Ｋは、任意に置換されたシクロアルキニル、ヘテロシクロアルキニル、またはアルキニル部分を表し、
Ｐｏｌは、ポリマー部分を表し、
Ｌ^２は、不在であるか、またはトリガー応答性部分を表し、
Ｄは、ファーマコフォアを表し、
ポリマー部分は、ポリアルキレングリコールまたはポリアルキレンイミドである。

【0101】

式（ＸＩ）中の変数は、上記および下記のようにさらに選択され得る。

【0102】

特定の実施形態では、トリガーは、健常組織と比較して癌性組織において増加するか、過剰発現するか、またはそうでなければ増強される。

【0103】

特定の実施形態では、トリガーは、細胞過酸化物である。

【0104】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、ボロン酸基、ジアルキルボロネート基、ジアリールボロネート基、ジ（アラルキル）ボロネート基、ボロラン基、またはジオキサボロラン基を含む。

【0105】

特定のそのような実施形態では、細胞過酸化物によるトリガー応答性部分の開裂時に、化合物が分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0106】

代替の実施形態では、トリガーは、低酸素である。

【0107】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、２−ニトロイミダゾール部分またはアゾベンゼンなどのアゾ基を含む。

【0108】

特定のそのような実施形態では、低酸素条件下でのトリガー応答性部分の開裂時に、化合物が分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0109】

代替の実施形態では、トリガーは、グルタチオンなどの、スルフヒドリル含有またはチオレート含有化合物である。

【0110】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、ジスルフィド結合を含む。

【0111】

特定のそのような実施形態では、スルフヒドリル含有またはチオレート含有化合物によるジスルフィド結合の開裂時に、化合物が分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0112】

代替の実施形態では、トリガーは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）である。

【0113】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、任意に置換されたキノンを含む。

【0114】

特定のそのような実施形態では、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ（キノン１）（ＮＱＯ１）による、任意に置換されたプロピオン酸またはプロピオン酸アミド部分に共有結合した、任意に置換されたキノンの開裂時に、化合物が分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0115】

特定の実施形態では、トリガーは、カテプシン酵素である。

【0116】

特定のそのような実施形態では、トリガー応答性部分は、カテプシン酵素によって開裂されるアミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列である。

【0117】

さらなる実施形態では、トリガー応答性基は、イミン、アセタール、ケタール、またはカルバメートなどの酸感受性部分を含む。

【0118】

特定のそのような実施形態では、アミド結合を含むアミノ酸またはオリゴペプチド配列は、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｔｒｐ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（ＮＯ_２）、Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｔｓ）、またはＬｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ａｒｇを含む。Ｃｉｔは、シトルリンを表し、Ｔｓは、トシレート保護基を表す。

【0119】

特定の実施形態では、アミノ酸またはオリゴペプチド配列は、置換リジンアミドである。

【0120】

特定のそのような実施形態では、カテプシン酵素によるアミド結合の開裂時に、化合物が分解し、それによってファーマコフォアを放出する。

【0121】

特定の実施形態では、カテプシン酵素は、カテプシンＬである。

【0122】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物のファーマコフォアは、鎮痙剤、麻酔剤、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）剤などの抗炎症剤、抗癌治療剤、カルシウムチャネル遮断剤、抗生物質剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗増殖剤、抗微生物剤、神経成長誘導剤、または平滑筋弛緩剤である。

【0123】

特定の実施形態では、ファーマコフォアは、抗癌治療剤である。

【0124】

特定の実施形態では、抗癌治療剤は、アクチノマイシン−Ｄ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ベラクトシンＡ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エポキソミシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フェルタミドＢ、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イクサベピロン、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、ロニダミン、マリゾミブ、メイタンシン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メルタンシン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モノメチルアウリスタチン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オムラリド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プレドニゾン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ＳＮ−３８、ＭＧ−１３２、ＰＳＩ、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ−２２３８、ＭＬＮ−９７０８、ＮＣ−００５、ＹＵ−１０１、ＬＵ−００５、ＹＵ−１０２、ＮＣ−００１、ＬＵ−００１、ＮＣ−０２２、ＰＲ−９５７（ＬＭＰ７）、ＣＰＳＩ（β５）、１０ ＬＭＰ２−ｓｐ−ｅｋ、ＢＯＤＩＰＹ−ＮＣ−００１、アジド−ＮＣ−００２、ＯＮＸ−０９１２、ＰＳ−５１９、１２５Ｉ−ＮＩＰ−Ｌ３ＶＳ、ＮＣ−００５−ＶＳ、またはＭＶ１５１である。

【0125】

特定の実施形態では、抗癌治療剤は、ドキソルビシンである。

【0126】

特定の実施形態では、抗癌治療剤は、メルタンシンである。

【0127】

式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｄは、

【化38-1】

【化38-2】

【化38-3】

【化38-4】

【化38-5】

【化38-6】

からなる群から選択されるファーマコフォアを表し、式中、
Ｒ^１０は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）（（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル）、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキル）、または（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキルである。

【0128】

代替の実施形態では、Ｄは、

【化39-1】

【化39-2】

からなる群から選択されるファーマコフォアを表す。

【0129】

特定の実施形態では、式（ＶＩＩ）の化合物は、

【化40】

によって表され、式中、ｊは、０〜５０００の整数である。

【化41】

式中、ｊは、０〜５０００の整数である。

【0130】

他の実施形態では、本開示は、式を有する化合物であって、

【化42】

式中、
Ｒ^１０が、Ｈもしくは（Ｃ_１〜Ｃ_１８）アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0131】

特定の態様では、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物に関する。薬学的に許容される賦形剤および担体は、下記に詳細に記載される。

【0132】

治療方法
特定の態様では、本発明は、癌細胞の表面上にアジド糖（例えば、アジドシアル酸、図１および２、パネルｂ参照）を発現させる方法に関し、
癌細胞を化合物と接触させることを含み、
化合物は、本明細書に記載されており、任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル部分、トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分、および自壊性リンカーを含み、自壊性リンカーは、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分におよびトリガー応答性部分に共有結合しており、
それによって癌細胞の表面上にアジド糖を発現させる。

【0133】

特定の態様では、癌細胞を式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）、式（Ｖ）、または式（ＶＩ）の化合物と接触させ、それによって癌細胞の表面上にアジド糖を発現させることを含む、癌細胞の表面上にアジド糖を発現させる方法。

【0134】

特定の態様では、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供し、化合物は、任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）５−アミノ−３，５−ジデオキシ−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノソン酸部分または任意に置換されたＮ−（（アジド）アシル）２−アミノ−２−デオキシ−Ｄ−ガラクトピラノシル部分、トリガーによって開裂されるトリガー応答性部分、および自壊性リンカーを含み、自壊性リンカーは、ノヌロピラノソン酸部分またはガラクトピラノシル部分におよびトリガー応答性部分に共有結合している。

【0135】

特定の実施形態では、癌を治療するそのような方法は、対象に治療有効量の式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（ＸＩ）の化合物を投与することをさらに含む。

【0136】

特定の態様では、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の式（ＶＩＩ）、式（ＩＸ）、または式（ＸＩ）の化合物を投与することを含む、癌を治療する方法を提供する。

【0137】

特定の実施形態では、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（カポジ肉腫およびリンパ腫）、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胎児性腫瘍、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間分化の松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、および松果体芽腫）、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞腫、胆管癌（肝外を含む）、膀胱癌、骨癌（骨肉腫、悪性線維性組織球腫を含む）、カルチノイド腫瘍、原発不明癌、中枢神経系（非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胎児性腫瘍、およびリンパ腫など）、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ芽性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、管、胆汁（肝外）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍（中枢神経系）、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など）、骨の線維性組織球腫（悪性および骨肉腫を含む）、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ、ｓｔｏｍａｃｈ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫（頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍（内分泌、膵臓）、カポジ肉腫、腎臓（腎細胞を含む）、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病（急性リンパ芽球性（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、有毛細胞を含む）、口唇および口腔癌、肝臓癌（原発性）、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌（非小細胞および小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、バーキット、皮膚Ｔ細胞（菌状息肉腫およびセザリー症候群）、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫（眼内（眼）を含む）、メルケル細胞癌、中皮腫（悪性）、原発不明の転移性扁平上皮頸部癌、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性（ＣＭＬ）、骨髄性白血病、急性（ＡＭＬ）、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害（慢性）、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｎｃｅｒ）、口腔癌（ｏｒａｌ ｃａｖｉｔｙ ｃａｎｃｅｒ）、口唇および口腔咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌（上皮性、胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など）、膵臓癌（島細胞腫瘍を含む）、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化の松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽細胞腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫（ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など）、セザリー症候群、皮膚癌（黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など）、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の扁平上皮頸部癌、転移性、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ、ｇａｓｔｒｉｃ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫（皮膚、菌状息肉腫、およびセザリー症候群）、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛腫瘍（妊娠性）、原発不明、小児希少癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、ならびウィルムス腫瘍から選択される。

【0138】

特定の実施形態では、対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。

【0139】

定義
本明細書で使用される「保護基」という句は、反応性官能基を望ましくない化学反応から保護する置換基を意味する。そのような保護基の例には、カルボン酸およびボロン酸のエステル、アルコールのエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのアセタールおよびケタールが含まれる。例えば、本明細書で使用される「Ｎ末端保護基」または「アミノ保護基」という句は、本明細書において、合成手順中に望ましくない反応に対してアミノ酸またはペプチドのＮ末端を保護するために使用することができる様々なアミノ保護基を指す。適切な基の例には、ホルミル、ダンシル、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、スクシニル、およびメトキシスクシニルを例示するなどのアシル保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）のような芳香族ウレタン保護基、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの脂肪族ウレタン保護基が含まれる。

【0140】

本明細書で使用される「アミノ末端保護基」という用語は、有機合成、特にペプチド合成で典型的に使用される末端アミノ保護基を指す。アセチルおよびベンゾイルなどのアシル保護基、ベンジルオキシカルボニルなどの芳香族ウレタン保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの脂肪族ウレタン保護基を含む、保護基の既知のカテゴリーのいずれかを使用することができる。例えば、Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｍｉｅｎｈｏｆｆｅｒ，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｖｏｌ．３，３−８８、およびＧｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ ｅｄ，Ｗｉｌｅｙ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１を参照されたい。好ましい保護基には、アリール−、アラルキル−、ヘテロアリール−、およびヘテロアリールアルキル−カルボニルおよびスルホニル部分が含まれる。

【0141】

本明細書で使用されるとき、「生理学的条件」という用語は、生存可能な生物と適合性があり、および／または生存可能な哺乳動物細胞において細胞内に典型的に存在する、温度、ｐＨ、イオン強度、粘度、および同様の生化学的パラメータを指す。

【0142】

本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下、治療活性剤に変換される化合物を包含する。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために生理学的条件下で加水分解される選択された部分を含めることである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。

【0143】

本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という句は、対象化学物質を体の１つの臓器または部分から体の別の臓器または部分へ運搬または輸送するのに関与する、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性であり、患者に有害ではなく、実質的に非発熱性であるという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）落花生油、綿実油、紅花油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）アガー、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリー水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝溶液、および（２１）薬学的製剤に使用される他の非毒性適合性物質が含まれる。特定の実施形態では、本発明の薬学的組成物は、非発熱性であり、すなわち、患者に投与されたとき有意な温度上昇を引き起こさない。

【0144】

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物（複数可）の最終単離および精製中に、またはその遊離塩基形態の精製化合物（複数可）を適切な有機もしくは無機酸と別々に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって、インサイチュで調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照されたい。

【0145】

他の場合では、本発明の方法において有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を含有し得、したがって、薬学的に許容される塩基で薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの事例における「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、化合物（複数可）の最終単離および精製中に、またはその遊離酸形態の精製化合物（複数可）を、薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、もしくは重炭酸塩などの適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機第一級、第二級、もしくは第三級アミンと別々に反応させることによって、インサイチュで調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、上記を参照されたい）。

【0146】

治療における使用に関する化合物の「治療有効量」は、所望の投与レジメンの一部として（哺乳動物、好ましくはヒトに）投与される場合に、治療される障害もしくは状態または美容目的の臨床的に許容される基準に従って、例えば、任意の医療処置に適用可能な合理的なベネフィット／リスク比で、症状を軽減する、状態を改善する、または疾患状態の発症を遅らせる、調製物中の化合物の量を指す。

【0147】

「予防または治療」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、当該組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。それが望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、処置は予防的であり（すなわち、それは望ましくない状態の発症に対して宿主を保護し）、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、それは既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減、改善、または安定化することを意図する）。

【0148】

「自己排除リンカー」または「自壊性リンカー」という用語は、所定の条件下で開裂されて２つの分子を放出する化学結合によって２つ以上の分子を一緒に結合する一時的なエクステンダー、スペーサー、またはプレースホルダー単位を指す。自己排除リンカーの例には、これらに限定されないが、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢＣ）、２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アニリン、および４−（フェニルメチレン）アニリンが含まれる。自己排除または自壊性リンカーは、直鎖もしくは分岐であり得、同じ分子の２つ以上を一緒に連結し得るか、または２つ以上の異なる分子を一緒に連結し得る。自己排除または自壊性リンカーは、例えば、生理学的条件下、酸性条件下、塩基性条件下、または具体的な化学薬剤の存在下、分解（ｄｅｇｒａｄｅ）、分解（ｄｅｃｏｍｐｏｓｅ）、または断片化し得る。

【0149】

本発明において使用されるファーマコフォアは、対応する薬物が、有効であり、特定の実施形態では、アジド−糖標的化部分に固有の、薬物をそれが特に有益である所望の細胞に輸送する能力のために優れた有効性を有する、通常の目的に有効である。

【0150】

本実施形態における使用に好ましい治療剤は、癌療法に使用されるものなどの細胞毒性薬である。そのような薬物には、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、アントラサイクリンなどの抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、およびコルチコステロイドが含まれる。

【0151】

当業者は、本発明のコンジュゲートを調製する目的で、その化合物の反応をより便利にするために、所望の化合物に化学修飾を行ってもよい。

【0152】

特定の実施形態では、Ｄは、それによってファーマコフォアが自壊性リンカーに結合される化学反応性官能基を有するファーマコフォアである。特定の事例では、官能基は、第一級アミン、第二級アミン、ヒドロキシル、およびスルフヒドリルから選択される。特定の事例では、官能基は、第一級アミンまたは第二級アミンである。特定の事例では、官能基は、ヒドロキシルである。

【0153】

上記のように、本発明の特定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、シス−およびトランス−異性体、Ｒ−およびＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、ならびにそれらの他の混合物を含む、全てのそのような化合物を、本発明の範囲内に含まれるものとして企図する。アルキル基などの置換基には追加の不斉炭素原子が存在し得る。全てのそのような異性体、ならびにそれらの混合物は、本発明に含まれることが意図される。

【0154】

例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは不斉合成によって、またはキラル補助での誘導体化によって調製され得、得られるジアステレオマー混合物は分離され、補助基は開裂されて純粋な所望のエナンチオマーを提供する。あるいは、分子がアミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸または塩基で形成され、続いてそのように形成されたジアステレオマーが当該技術分野で周知の分別晶析またはクロマトグラフィー手段によって分解され、その後純粋なエナンチオマーが回収される。

【0155】

脂肪族鎖は、下記に定義されるアルキル、アルケニル、およびアルキニルのクラスを含む。直鎖脂肪族鎖は、非分岐炭素鎖部分に限定される。本明細書で使用されるとき、「脂肪族基」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環状脂肪族炭化水素基を指し、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基などの飽和および不飽和脂肪族基を含む。

【0156】

「アルキル」は、特定された数の炭素原子、または特定されていない場合は最大３０個の炭素原子を有する、完全飽和環式または非環式、分岐または非分岐炭素鎖部分を指す。例えば、１〜８個の炭素原子のアルキルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルなどの部分、ならびにこれらの部分の位置異性体である部分を指す。１０〜３０個の炭素原子のアルキルは、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘネイコシル、ドコシル、トリコシル、およびテトラコシルを含む。特定の実施形態では、直鎖または分岐鎖アルキルは、その骨格中に３０個以下（例えば、直鎖についてＣ_１〜Ｃ_３０、分岐鎖についてＣ_３〜Ｃ_３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。

【0157】

「シクロアルキル」は、それぞれ３〜１２個の炭素原子を有する、単環式もしくは二環式または架橋飽和炭素環式環を意味する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に５〜１２個の炭素原子を有し、より好ましくは環構造中に６〜１０個の炭素を有する。

【0158】

炭素数が他に特定されない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」は、上記で定義されるようなアルキル基を意味するが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルのようなその主鎖構造中に１〜１０個の炭素、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。本出願を通して、好ましいアルキル基は、低級アルキルである。特定の実施形態では、本明細書においてアルキルとして指定される置換基は、低級アルキルである。

【0159】

「アルケニル」は、特定された数の炭素原子、または炭素原子の数の限定が特定されていない場合は最大２６個の炭素原子を有し、部分に１つ以上の二重結合を有する、任意の環式または非環式、分岐または非分岐不飽和炭素鎖部分を指す。６〜２６個の炭素原子のアルケニルは、それらの様々な異性体形態で、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘネイコソエニル、ドコセニル、トリコセニル、およびテトラコセニルによって例示され、不飽和結合（複数可）は、部分内のどこにでも位置することができ、二重結合（複数可）について（Ｚ）または（Ｅ）配置のいずれかを有することができる。

【0160】

「アルキニル」とは、アルケニルの範囲のヒドロカルビル部分を指すが、その部分に１つ以上の三重結合を有する。

【0161】

「アルキルチオ」という用語は、それに結合した硫黄部分を有する、上記に定義されるようなアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキルチオ」部分は、−（Ｓ）−アルキル、−（Ｓ）−アルケニル、−（Ｓ）−アルキニル、および−（Ｓ）−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１のうちの１つで表され、ｍおよびＲ^１は、下記に定義される。代表的なアルキルチオ基は、メチルチオ、エチルチオなどを含む。

【0162】

本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、それに結合した酸素部分を有する、下記に定義されるようなアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、酸素によって共有結合した２つの炭化水素である。したがって、そのアルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１のうちの１つで表すことができるようなアルコキシルであるか、またはそれに類似し、ｍおよびＲ_１は、以下に記載される。

【0163】

「アミン」および「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換および置換アミンの両方、例えば、式：

【化43】

で表すことができる部分を指し、
式中、Ｒ^３、Ｒ^５、およびＲ^６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１を表すか、またはＲ^３およびＲ^５は、それらが結合したＮ原子と一緒に環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を完成し、Ｒ^１は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、またはポリシクリルを表し、ｍは、０または１〜８の範囲の整数である。特定の実施形態では、Ｒ^３またはＲ^５の一方のみがカルボニルであり得、例えば、Ｒ^３、Ｒ^５、および窒素は一緒にイミドを形成しない。さらにより特定の実施形態では、Ｒ^３およびＲ^５（および任意にＲ^６）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１を表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、それに結合した置換または非置換アルキルを有する、上で定義されるアミン基を意味し、すなわち、Ｒ_３およびＲ_５のうちの少なくとも１つは、アルキル基である。特定の実施形態では、アミノ基またはアルキルアミンは、塩基性であり、それがｐＫ_ａ≧７．００を有するコンジュゲート酸を有することを意味し、すなわち、これらの官能基のプロトン化形態は、水に対して約７．００を超えるｐＫ_ａを有する。

【0164】

本明細書で使用される「アリール」という用語は、環の各原子が炭素（すなわち、炭素環式アリール）であるか、または１つ以上の原子がヘテロ原子（すなわち、ヘテロアリール）である、３〜１２員置換または非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、アリール基は、５〜１２員環、より好ましくは６〜１０員環を含む。特定の実施形態では、アリールは、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリールを含む。「アリール」という用語には、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、２つ以上の炭素は２つの隣接する環に共通であり、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、および／またはヘテロシクリルであり得る。炭素環式アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。ヘテロアリール基には、置換または非置換芳香族３〜１２員環構造、より好ましくは５〜１２員環、さらに好ましくは６〜１０員環が含まれ、その環構造は、１〜４個のヘテロ原子を含む。特定の実施形態では、ヘテロアリールは、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロアリールを含む。ヘテロアリール基には、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。

【0165】

「アラルキル」という用語は、当該技術分野で認識されており、アリール基で置換されたアルキル基を指す。

【0166】

「ヘテロアラルキル」という用語は、当該技術分野で認識されており、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。

【0167】

「ヘテロ原子」という用語は、当該技術分野で認識されており、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。例示的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄、およびセレンが挙げられる。

【0168】

「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３〜１２員環構造、より好ましくは５〜１２員環、さらに好ましくは６〜１０員環を指し、その環構造は、１〜４個のヘテロ原子を含む。複素環は、多環でもあり得る。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは、（Ｃ_２〜Ｃ_９）ヘテロシクリルを含む。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えば、アゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどが挙げられる。複素環式環は、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルフィニル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族、またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ_３、−ＣＮなどのような上記のそのような置換基で１つ以上の位置で置換することができる。

【0169】

「カルボニル」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化44】

で表すことができるそのような部分を含み、式中、Ｘは、結合であるか、または酸素もしくは硫黄を表し、Ｒ^７は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１、または薬学的に許容される塩を表し、Ｒ^８は、水素、アルキル、アルケニル、または−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ^１を表し、ｍおよびＲ^１は、上記で定義されるとおりである。Ｘが酸素であり、Ｒ^７またはＲ^８が水素である場合、式は「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ^７が上記で定義されるとおりである場合、部分は本明細書ではカルボキシル基と称され、特にＲ^７が水素である場合、式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ^８が水素である場合、式は「ホルメート」を表す。一般に、上記式の酸素原子が硫黄で置換される場合、式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ^７またはＲ^８が水素ではない場合、式は「チオエステル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ^７が水素である場合、式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ^８が水素である場合、式は「チオホルメート」基を表す。一方、Ｘが結合であり、Ｒ^７が水素ではない場合、上記式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ^７が水素である場合、上記式は「アルデヒド」基を表す。

【0170】

本明細書で使用される「チオキサミド」という用語は、式：

【化45】

で表すことができる部分を指し、式中、Ｒ^ｔは、水素、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、またはアリール、好ましくは水素またはアルキルからなる群からなる群から選択される。また、「チオキサミド由来」化合物または「チオキサミド類似体」は、１つ以上のアミド基が１つ以上の対応するチオキサミド基によって置換されている化合物を指す。チオキサミドは、当該技術分野において「チオアミド」とも呼ばれる。

【0171】

「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識されており、一般式：

【化46】

で表され得る部分を含み、式中、Ｒ^７およびＲ^８は、上記で定義されるとおりである。本発明におけるアミドの特定の実施形態は、不安定であり得るイミドを含まないであろう。

【0172】

「ヒドラゾノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化47】

で表すことができるそのような部分を含む。

【0173】

「マレイミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化48】

で表すことができるそのような部分を含み、
式中、ｎは、１または２である。

【0174】

「オキシモ」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化49】

で表すことができるそのような部分を含む。

【0175】

本明細書で使用されるとき、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むと考えられる。広範な態様では、許容される置換基には、有機化合物の非環式および環式、分岐および非分岐、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が含まれる。例示的な置換基としては、例えば、本明細書に上記のものが挙げられる。許容される置換基は、１つ以上であり、適切な有機化合物について同じであるか、または異なり得る。本発明の目的のために、窒素のようなヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基および／または任意の許容される置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容される置換基によっていかなる方法でも限定されることを意図しない。「置換」または「〜で置換された」は、そのような置換が置換原子および置換基の許容原子価に従う、ならびに置換が、例えば、転位、環化、脱離などによるような変換を自発的に受けない、安定な化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。

【0176】

本明細書で使用されるとき、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ_２を意味し、「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを表し、「スルフヒドリル」という用語は、−ＳＨを意味し、「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味し、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ_２−を意味し、「アジド」という用語は、−Ｎ_３を意味し、「シアノ」という用語は、−ＣＮを意味し、「イソシアナト」という用語は、−ＮＣＯを意味し、「チオシアナト」という用語は、−ＳＣＮを意味し、「イソチオシアナト」という用語は、−ＮＣＳを意味し、「シアナト」という用語は、−ＯＣＮを意味する。

【0177】

「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、および２−クロロ−３−フルオロペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0178】

「スルファモイル」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化50】

で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ^３およびＲ^５は、上記で定義されるとおりである。

【0179】

「サルフェート」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化51】

で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ^７は、上記で定義されるとおりである。

【0180】

「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化52】

で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ^３およびＲ^８は、上記で定義されるとおりである。

【0181】

「スルホネート」という用語は、当該技術分野で認識されており、式：

【化53】

で表すことができる部分を含み、式中、Ｒ^７は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールである。

【0182】

本明細書で使用される「スルホキシド」または「スルフィニル」という用語は、式：

【化54】

で表すことができる部分を指し、式中、Ｒ^１２は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、またはアリールからなる群からなる群から選択される。

【0183】

本明細書で使用されるとき、各表現、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの定義は、それが任意の構造中に２回以上出現する場合、同じ構造中の他の場所でのその定義とは無関係であることが意図される。

【0184】

本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ ｅｄ．，１９８６−８７、内表紙に従って同定される。

【0185】

薬学的組成物
本発明の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、およびＩＶのいずれか１つの化合物）、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物も提供される。そのような薬学的組成物を作製するための方法もまた提供される。方法は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤または担体に入れることを含む。

【0186】

本発明の化合物および本発明の薬学的組成物は、対象における癌の治療に有用である。特定の実施形態では、治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象に投与され、それによって癌を治療する。

【0187】

本明細書で使用されるとき、「阻害」または「阻害すること」は、対照と比較して客観的に測定可能な量または程度の減少を意味する。一実施形態では、阻害または阻害することは、対照と比較して少なくとも統計的に有意な量の減少を意味する。一実施形態では、阻害または阻害することは、対照と比較して少なくとも５パーセントの減少を意味する。様々な個別の実施形態では、阻害または阻害することは、対照と比較して少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３３、４０、５０、６０、６７、７０、７５、８０、９０、または９５パーセント（％）の減少を意味する。

【0188】

本明細書で使用されるとき、「治療する」および「治療すること」という用語は、（ａ）状態もしくは疾患を発症するリスクがあるか、またはこれに罹りやすい可能性があるが、まだこれを有すると診断されていない対象において状態もしくは疾患が発症するのを予防すること、（ｂ）状態もしくは疾患を抑制すること、例えば、その発症を遅延もしくは停止すること、または（ｃ）状態もしくは疾患を軽減もしくは改善すること、例えば、状態もしくは疾患を後退させることをもたらす介入を行うことを指す。一実施態様では、「治療すること」および「治療する」という用語は、（ａ）状態もしくは疾患を抑制すること、例えば、その発症を遅延もしくは停止すること、または（ｂ）状態もしくは疾患を軽減もしくは改善すること、例えば、状態もしくは疾患を後退させることをもたらす介入を行うことを指す。

【0189】

本明細書で使用されるとき、「対象」は、生きた哺乳動物を指す。様々な実施形態では、対象は、限定なしで、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウマ、ウシ、または非ヒト霊長類を含む、非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0190】

特定の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0191】

本明細書で使用されるとき、「投与すること」は、その通常の意味を有し、限定なしで、静脈内、筋肉内、腹腔内、髄腔内、眼内（例えば、硝子体内）、皮下、直接注射（例えば、腫瘍中）、粘膜、吸入、経口、および局所を含む、任意の適切な投与経路によって投与することを包含する。

【0192】

一実施形態では、投与は、静脈内である。

【0193】

一実施形態では、投与は、経口である。

【0194】

本明細書で使用されるとき、「有効量」という句は、所望の生物学的効果を達成するのに十分である任意の量を指す。

【0195】

本発明の化合物は、他の治療剤と組み合わせることができ、または本発明の他の化合物と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物および他の治療剤は、同時にまたは連続して投与され得る。他の治療剤が同時に投与される場合、それらは同じまたは別々の製剤で投与することができるが、それらは実質的に同じ時間に投与される。他の治療剤および本発明の化合物の投与が時間的に離れている場合、他の治療剤は、互いにおよび本発明の化合物と連続して投与される。これらの化合物の投与間の時間的な隔たりは、数分程度でもよく、またはそれより長くてもよい。

【0196】

他の治療剤の例には、抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗不整脈剤、ベータ遮断剤、鎮痛剤、および抗癌剤が含まれる。

【0197】

上記のように、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分である任意の量を指す。本明細書で提供される教示と組み合わせて、様々な活性化合物ならびに効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者体重、有害な副作用の重症度、および好ましい投与様式などの重み付け因子の中から選択することによって、実質的な望ましくない毒性を引き起こさず、それでも特定の対象を治療するのに有効である、有効な予防または治療処置レジメンを計画することができる。任意の特定の適用のための有効量は、治療される疾患もしくは状態、投与される本発明の特定の化合物、対象のサイズ、または疾患もしくは状態の重症度などの因子に応じて変動し得る。当業者は、過度の実験を必要とせずに、本発明の特定の化合物および／または他の治療剤の有効量を経験的に決定することができる。最大用量、すなわち、何らかの医学的判断による最高安全用量を使用することが時には好ましい。化合物の適切な全身レベルを達成するために、１日あたり複数回の投与が企図され得る。適切な全身レベルは、例えば、薬物の患者のピークまたは持続血漿レベルの測定によって決定することができる。「用量」および「投与量」は、本明細書では互換的に使用される。

【0198】

一般に、活性化合物の１日経口用量は、ヒト対象について、１日あたり約０．０１ミリグラム／ｋｇ〜１日あたり１０００ミリグラム／ｋｇであろう。０．５〜５０ミリグラム／ｋｇの範囲の経口用量は、１日あたり１回または数回の投与で、所望の結果をもたらすであろうと予想される。投与量は、投与様式に応じて、局所または全身の所望の薬物レベルを達成するように適切に調整され得る。例えば、静脈内投与は１日あたり一桁から数桁小さい用量であろうと予想される。対象における応答がそのような用量では不十分である事象では、患者耐性が許容する程度まで、さらにより高い用量（または異なるより局在化した送達経路によって有効なより高い用量）が使用され得る。化合物の適切な全身レベルを達成するために、１日あたり複数回の投与が企図される。

【0199】

一実施形態では、本発明の化合物の静脈内投与は、典型的には、０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。

【0200】

本明細書に記載の任意の化合物について、治療有効量は、最初に動物モデルから決定することができる。治療有効用量はまた、ヒトにおいて試験された本発明の化合物についておよび他の関連活性剤などの類似の薬理活性を示すことが知られる化合物についてのヒトデータから決定することができる。非経口投与には、より高い用量が必要とされ得る。適用される用量は、投与される化合物の相対的バイオアベイラビリティおよび効力に基づいて調整することができる。上記の方法および当該技術分野で周知の他の方法に基づいて最大有効性を達成するように用量を調整することは、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0201】

本発明の製剤は、薬学的に許容される濃度の塩、緩衝剤、防腐剤、適合性担体、アジュバント、および任意に他の治療成分を常に含有し得る、薬学的に許容される溶液中で投与され得る。

【0202】

療法における使用について、有効量の本発明の化合物は、本発明の化合物を所望の場所または表面に送達する任意の様式によって対象に投与することができる。本発明の薬学的組成物の投与は、当業者に知られる任意の手段によって達成され得る。投与経路には、経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、（例えば、腫瘍または膿瘍への）直接注射、粘膜、吸入、および局所が含まれるが、これらに限定されない。

【0203】

静脈内および他の非経口投与経路について、化合物は、デオキシコール酸を含む凍結乾燥調製物として、リポソーム挿入または封入活性化合物の凍結乾燥調製物として、水性懸濁液中の脂質複合体として、またはコレステリルサルフェート複合体として製剤化することができる。凍結乾燥製剤は一般に、投与直前に、適切な水溶液、例えば、滅菌水または食塩水中で再構成される。

【0204】

経口投与について、化合物（すなわち、本発明の化合物、および他の治療剤）は、活性化合物（複数可）を当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。このような担体は、本発明の化合物を、治療される対象による経口摂取のために、錠剤、丸剤、ドラジェ、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして製剤化することを可能にする。経口使用のための薬学的調製物は、必要に応じて錠剤またはドラジェコアを得るために、適切な補助剤を添加した後、任意に得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して、固体賦形剤として得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を添加してもよい。任意に経口製剤はまた、内部酸性条件を中和するために食塩水もしくは緩衝剤、例えば、ＥＤＴＡ中で製剤化してもよく、またはいずれの担体もなしで投与してもよい。

【0205】

上記１つ以上の成分の経口剤形もまた具体的に企図される。１つ以上の成分は、誘導体の経口送達が有効であるように化学的に修飾され得る。一般に、企図される化学修飾は、成分分子自体への少なくとも１つの部分の結合であり、その部分は、（ａ）酸加水分解の阻害、および（ｂ）胃または腸から血流への取り込みを可能にする。１つ以上の成分の全体的な安定性の増加および体内での循環時間の増加もまた望まれる。そのような部分の例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールおよびプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ならびにポリプロリンが含まれる。Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｓ，“Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ｅｎｚｙｍｅ Ａｄｄｕｃｔｓ”，Ｅｎｚｙｍｅｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ，Ｈｏｃｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｒｏｂｅｒｔｓ，ｅｄｓ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，ｐｐ．３６７−３８３ （１９８１）、Ｎｅｗｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ４：１８５−９（１９８２）。使用することができる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−１，３，６−チオキソカンである。上記のように、薬学的用途に好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。

【0206】

成分（または誘導体）について、放出の場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、または回腸）、または大腸であり得る。当業者は、胃では溶解しないが、十二指腸または腸の他の場所で材料を放出するであろう利用可能な製剤を有する。好ましくは、放出は、本発明の化合物（または誘導体）の保護によって、または腸内などの胃環境を超えた生物学的に活性な材料の放出によってのいずれかで、胃環境の有害効果を回避するであろう。

【0207】

完全な胃抵抗を確実にするためには、少なくともｐＨ５．０に対して不透過性のコーティングが不可欠である。腸溶性コーティングとして使用されるより一般的な不活性成分の例は、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ ５０、ＨＰＭＣＰ ５５、ポリ酢酸ビニルフタレート（ＰＶＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ、およびシェラックである。これらのコーティングを、混合フィルムとして使用してもよい。

【0208】

コーティングまたはコーティングの混合物はまた、胃に対する保護を目的としない錠剤に使用することができる。これには、糖衣、または錠剤を飲み込みやすくするコーティングが含まれ得る。カプセルは、乾燥治療薬（例えば、粉末）の送達のための硬シェル（例えば、ゼラチン）からなり得、液体形態について、軟ゼラチンシェルを使用してもよい。カシェ剤のシェル材料は、濃縮デンプンまたは他の食用紙であり得る。丸剤、ロゼンジ剤、成形錠剤、または粉薬錠剤について、モイストマッシング技法を使用することができる。

【0209】

治療薬は、粒径約１ｍｍの顆粒またはペレットの形態の細かい多粒子として製剤に含めることができる。カプセル投与用の材料の製剤は、粉末、軽く圧縮されたプラグとして、または錠剤としてさえもあり得る。治療薬は、圧縮によって調製することができる。

【0210】

着色剤および香味剤は全て含まれていてもよい。例えば、本発明の化合物（または誘導体）は、（リポソームまたはマイクロスフェアカプセル化などによって）製剤化され、次いで着色剤および香味剤を含有する冷蔵飲料などの食用製品内にさらに含有され得る。

【0211】

治療薬の量を不活性材料で希釈または増加させてもよい。これらの希釈剤は、炭水化物、特にマンニトール、α−ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、変性デキストラン、およびデンプンを含み得る。特定の無機塩も、三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、および塩化ナトリウムを含む、充填剤として使用され得る。いくつかの市販の希釈剤は、Ｆａｓｔ−Ｆｌｏ、Ｅｍｄｅｘ、ＳＴＡ−Ｒｘ １５００、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ、およびＡｖｉｃｅｌｌである。

【0212】

崩壊剤を治療薬の固体剤形への製剤化に含めてもよい。崩壊剤として使用される材料は、デンプンをベースとする市販の崩壊剤、Ｅｘｐｌｏｔａｂを含む、デンプンを含むが、これに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸性カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、およびベントナイトを、全て使用してもよい。崩壊剤の別の形態は、不溶性カチオン交換樹脂である。粉末ガムを崩壊剤としておよび結合剤として使用してもよく、これらはアガー、カラヤ、またはトラガカントなどの粉末ガムを含むことができる。アルギン酸およびそのナトリウム塩も崩壊剤として有用である。

【0213】

結合剤は、治療剤を一緒に保持して硬い錠剤を形成するために使用してもよく、アカシア、トラガカント、デンプン、およびゼラチンなどの天然物由来の材料を含む。他には、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、両方とも治療薬を粒状化するためにアルコール溶液中で使用することができる。

【0214】

減摩剤を、製剤化プロセス中の粘着を防止するために、治療薬の製剤化に含めてもよい。潤滑剤を治療薬とダイ壁との間の層として使用してもよく、これらには、これらに限定されないが、そのマグネシウムおよびカルシウム塩を含むステアリン酸、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油、およびワックスが含まれ得る。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、様々な分子量のポリエチレングリコール、Ｃａｒｂｏｗａｘ ４０００および６０００などの可溶性潤滑剤も使用され得る。

【0215】

製剤化中の薬物の流動特性を改善し得、圧縮中の再構成を補助するための滑剤を添加してもよい。滑剤には、デンプン、タルク、焼成シリカ、および水和シリコアルミネートが含まれ得る。

【0216】

治療薬の水性環境への溶解を補助するために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、およびスルホン酸ジオクチルナトリウムなどのアニオン性洗剤が含まれ得る。使用することができるカチオン性洗剤は、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムを含むことができる。界面活性剤として製剤に含めることができる潜在的な非イオン性洗剤としては、ラウロマクロゴール４００、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン水素化ひまし油１０、５０、および６０、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート４０、６０、６５、および８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースが挙げられる。これらの界面活性剤は、本発明の化合物または誘導体の製剤中に単独でまたは異なる比の混合物として存在し得る。

【0217】

経口使用することができる薬学的調製物には、ゼラチンでできているプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールでできている密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびに任意に安定剤と混合して活性成分を含有することができる。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与用に製剤化されたミクロスフェアも使用され得る。そのようなミクロスフェアは、当該技術分野で十分に定義されている。経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した投与量であるべきである。

【0218】

口腔内投与について、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとり得る。

【0219】

吸入による投与について、本発明に従う使用のための化合物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスの使用を伴う、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供の形態で便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。吸入器または吹送器における使用のための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化され得る。

【0220】

本発明の化合物（またはその誘導体）の肺送達もまた本明細書では企図される。本発明の化合物（または誘導体）は、吸入しながら哺乳動物の肺に送達され、肺上皮内層を横切って血流へ入る。吸入分子の他の報告には、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ ７：５６５−５６９（１９９０）、Ａｄｊｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３：１３５−１４４（１９９０）（酢酸ロイプロリド）、Ｂｒａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １３（ｓｕｐｐｌ．５）：１４３−１４６（１９８９）（エンドセリン−１）、Ｈｕｂｂａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌ Ｉｎｔ Ｍｅｄ ３：２０６−２１２（１９８９）（α１−アンチトリプシン）、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，１９８９，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ８４：１１４５−１１４６（ａ−１−プロテイナーゼ）、Ｏｓｗｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，“Ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ”，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ＩＩ，Ｋｅｙｓｔｏｎｅ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｍａｒｃｈ，（組み換えヒト成長ホルモン）、Ｄｅｂｓ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １４０：３４８２−３４８８（インターフェロン−ガンマおよび腫瘍壊死因子アルファ）、およびＰｌａｔｚ ｅｔ ａｌ．、米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が含まれる。全身効果のための薬物の肺送達のための方法および組成物は、１９９５年９月１９日にＷｏｎｇ，ｅｔ ａｌ．に発行された、米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。

【0221】

本発明の実施における使用について、全て当業者によく知られている、ネブライザー、定量吸入器、および粉末吸入器を含むがこれらに限定されない、治療製品の肺送達のために設計された広範囲の機械的装置が企図される。

【0222】

本発明の実施に適した市販の装置のいくつかの具体例は、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ，Ｉｎｃ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．製のＵｌｔｒａｖｅｎｔネブライザー、Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，Ｃｏｌｏ．製のＡｃｏｒｎ ＩＩネブライザー、Ｇｌａｘｏ Ｉｎｃ．，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ製のＶｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器、およびＦｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓ．製のＳｐｉｎｈａｌｅｒ粉末吸入器である。

【0223】

全てのそのような装置は、本発明の化合物（または誘導体）の分配に適した製剤の使用を必要とする。典型的には、各製剤は、使用される装置の種類に特異的であり、療法において有用な通常の希釈剤、アジュバント、および／または担体に加えて、適切な推進剤材料の使用を含み得る。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくはミクロスフェア、包接錯体、または他の種類の担体の使用も企図される。本発明の化学的に修飾された化合物はまた、化学修飾の種類または使用される装置の種類に応じて異なる製剤で調製され得る。

【0224】

ジェットまたは超音波のいずれかのネブライザーでの使用に適した製剤は、典型的には、溶液１ｍＬあたり約０．１〜２５ｍｇの本発明の生物学的に活性な化合物の濃度で水に溶解した本発明の化合物（または誘導体）を含むであろう。製剤はまた、緩衝剤および単糖（例えば、本発明の化合物の安定化および浸透圧の調節のために）を含み得る。ネブライザー製剤はまた、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧化によって引き起こされる本発明の化合物の表面誘導凝集を減少または防止するために、界面活性剤を含有し得る。

【0225】

定量吸入装置での使用のための製剤は、一般に、界面活性剤の補助で噴射剤中に懸濁された本発明の化合物（または誘導体）を含有する微粉末を含むであろう。噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、もしくはトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、またはそれらの組み合わせなど、この目的に使用される任意の従来の材料であり得る。適切な界面活性剤としては、ソルビタントリオレエートおよび大豆レシチンが挙げられる。オレイン酸も界面活性剤として有用であり得る。

【0226】

粉末吸入装置から分配するための製剤は、本発明の化合物（または誘導体）を含有する微粉乾燥粉末を含み、装置からの粉末の分散を促進する量、例えば、製剤の５０〜９０重量％のラクトース、ソルビトール、スクロース、またはマンニトールなどの増量剤も含み得る。本発明の化合物（または誘導体）は、肺深部への最も効果的な送達のために、有利には、１０マイクロメートル（μｍ）未満、最も好ましくは０．５〜５μｍの平均粒径を有する粒子形態で調製されるべきである。

【0227】

本発明の薬学的組成物の経鼻送達もまた企図される。経鼻送達は、治療製品を鼻に投与した直後に、肺内に製品を沈着させる必要なしに、本発明の薬学的組成物の血流への移行を可能にする。経鼻送達用の製剤には、デキストランまたはシクロデキストランを有するものが含まれる。

【0228】

経鼻投与について、有用な装置は、定量噴霧器が取り付けられている小さな硬いボトルである。一実施形態では、定量は、本発明の薬学的組成物の溶液を所定体積のチャンバーに引き込むことによって送達され、このチャンバーは、チャンバー内の液体が圧縮されるときスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法設定された開口部を有する。チャンバーは、本発明の薬学的組成物を投与するために圧縮されている。具体的な実施形態では、チャンバーは、ピストン構成である。そのような装置は市販されている。

【0229】

あるいは、スクイズされるときスプレーを形成することによってエアロゾル製剤をエアロゾル化するように寸法設定された開口部（ａｐｅｒｔｕｒｅ）または開口部（ｏｐｅｎｉｎｇ）を有するプラスチックスクイズボトルが使用される。開口部は通常はボトルの頂部に見られ、頂部は一般にエアロゾル製剤の効率的な投与のために鼻腔に部分的に適合するように先細である。好ましくは、経鼻吸入器は、測定された用量の薬物の投与のために、定量のエアロゾル製剤を提供するであろう。

【0230】

化合物は、それらを全身的に送達することが望ましい場合、注射による、例えば、ボーラス注射または連続注入による非経口投与用に製剤化され得る。注射用製剤は、防腐剤が添加された、単位剤形で、例えば、アンプルでまたは複数回投与容器で提供され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液のような形態をとり得、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤化剤を含有し得る。

【0231】

非経口投与用の薬学的製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液はまた、適切な安定剤または化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有し得る。

【0232】

あるいは、活性化合物は、使用前に、適切なビヒクル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水での構成のための粉末形態であり得る。

【0233】

化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸または膣組成物に製剤化され得る。

【0234】

上記の製剤に加えて、化合物はまた、デポー調製物として製剤され得る。そのような長時間作用型製剤は、適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化され得る。

【0235】

薬学的組成物はまた、適切な固体またはゲル相担体または賦形剤を含み得る。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。

【0236】

適切な液体または固体薬学的調製物形態は、例えば、吸入用水溶液もしくは食塩液であり、マイクロカプセル化され、コクリエート化され、微細金粒子上にコーティングされ、リポソームに含有され、噴霧され、エアロゾル化し、皮膚への移植のためにペレット化し、または皮膚へ引っ掻かれる鋭利な物体上で乾燥させる。薬学的組成物はまた、活性化合物の長時間放出を伴う顆粒、粉末、錠剤、コーティング錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳濁液、懸濁液、クリーム、滴剤、または調製物を含み、その調製物では、賦形剤および添加剤ならびに／または補助剤、例えば、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨潤剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤、または可溶化剤が上記のように慣例的に使用される。薬学的組成物は、様々な薬物送達システムにおける使用に適している。薬物送達のための方法の簡単な概説については、参照により本明細書に組み込まれる、Ｌａｎｇｅｒ Ｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−３３（１９９０）を参照されたい。

【0237】

本発明の化合物および任意に他の治療薬は、そのもの（ニート）または薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。医薬に使用される場合、塩は薬学的に許容されるべきであるが、薬学的に許容されない塩はその薬学的に許容される塩を調製するために便利に使用され得る。そのような塩には、これらに限定されないが、以下の酸：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から調製されるものが含まれる。また、そのような塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などの、アルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することができる。

【0238】

適切な緩衝剤としては、酢酸および塩（１〜２重量／体積％）、クエン酸および塩（１〜３重量／体積％）、ホウ酸および塩（０．５〜２．５重量／体積％）、ならびにリン酸および塩（０．８〜２重量／体積％）が挙げられる。適切な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３重量／体積％）、クロロブタノール（０．３〜０．９重量／体積％）、パラベン（０．０１〜０．２５重量／体積％）、およびチメロサール（０．００４〜０．０２重量／体積％）が挙げられる。

【0239】

本発明の薬学的組成物は、有効量の本発明の化合物、および任意に薬学的に許容される担体中に含まれる治療剤を含有する。「薬学的に許容される担体」という用語は、ヒトまたは他の脊椎動物への投与に適した、１つ以上の適合性固体もしくは液体充填剤、希釈剤、または封入物質を意味する。「担体」という用語は、適用を容易にするために活性成分と組み合わされる、天然または合成の有機または無機成分を意味する。薬学的組成物の成分はまた、所望の薬学的効率を実質的に損なう相互作用がないような方法で、本発明の化合物と、および互いに混ぜ合わせることができる。

【0240】

本発明の化合物を特に含むがこれに限定されない治療剤（複数可）は、粒子で提供され得る。本明細書で使用される粒子は、本発明の化合物または本明細書に記載の他の治療剤（複数可）で全体的または部分的に構成することができるナノ粒子またはマイクロ粒子（またはいくつかの事例ではより大きな粒子）を意味する。粒子は、腸溶性コーティングを含むがこれに限定されない、コーティングによって囲まれたコア中に治療剤（複数可）を含有し得る。治療剤（複数可）はまた、粒子全体に分散され得る。治療剤（複数可）はまた、粒子中に吸着され得る。粒子は、ゼロ次放出、一次放出、二次放出、遅延放出、持続放出、即時放出、およびそれらの任意の組み合わせなどを含む、任意の次数の放出速度論のものであり得る。粒子は、治療剤（複数可）に加えて、これらに限定されないが、侵食性、非侵食性、生分解性、または非生分解性材料またはそれらの組み合わせを含む、薬学および医学の分野で日常的に使用される材料のうちのいずれかを含み得る。粒子は、溶液または半固体状態で本発明の化合物を含有するマイクロカプセルであり得る。粒子は、実質的に任意の形状であり得る。

【0241】

非生分解性および生分解性ポリマー材料の両方を治療剤（複数可）を送達するための粒子の製造に使用することができる。そのようなポリマーは、天然または合成ポリマーであり得る。ポリマーは、放出が望まれる時間に基づいて選択される。特に興味深い生体接着性ポリマーは、その教示が本明細書に組み込まれる、Ｓａｗｈｎｅｙ Ｈ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２６：５８１−７に記載される生体内分解性ヒドロゲルを含む。これらには、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ無水物、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ヘキシルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、およびポリ（オクタデシルアクリレート）が含まれる。

【0242】

治療剤（複数可）は、制御放出システムに含まれ得る。「制御放出」という用語は、製剤からの薬物放出の様式およびプロファイルが制御される任意の薬物含有製剤を指すことを意図する。これは即時および非即時放出製剤を指し、非即時放出製剤は、これらに限定されないが、持続放出および遅延放出製剤を含む。「持続放出」（「延長放出」とも呼ばれる）という用語は、その従来の意味で、長時間にわたる薬物の漸進的な放出を提供し、好ましくは、必ずしもそうとは限らないが、長時間にわたって実質的に一定の血中薬物レベルをもたらす薬物製剤を指すために使用される。「遅延放出」という用語は、その従来の意味で製剤の投与とそこからの薬物の放出との間に時間遅延がある薬物製剤を指すために使用される。「遅延放出」は、長時間にわたる薬物の漸進的な放出を含んでも含まなくてもよく、したがって「持続放出」であってもなくてもよい。

【0243】

長期持続放出インプラントの使用は、慢性状態の治療に特に適し得る。本明細書で使用される「長期」放出は、インプラントが治療レベルの活性成分を少なくとも７日、好ましくは３０〜６０日間送達するように構築および構成されることを意味する。長期持続放出インプラントは、当業者に周知であり、上記の放出システムのいくつかを含む。

【0244】

当業者によって、本明細書に記載の組成物および方法に対する他の適切な改変および適合は、当業者に知られる情報を考慮して本明細書に含まれる本発明の説明から容易に明らかであり、本発明の範囲またはその任意の実施形態から逸脱することなく行われ得ることが理解されるであろう。

【実施例】

【0245】

本発明をここで詳細に説明したが、例示のみの目的でこれと共に含まれ、本発明の限定であることを意図しない、以下の例を参照することによって、それはより明確に理解されるであろう。

【0246】

材料．
特に指定のない限り、化学物質は、購入し、そのまま使用した。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、４Å分子ふるいを充填したカラムで乾燥させた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、アルミナを充填したカラムで乾燥させた。Ｄｏｘ−ＶＣ−ＮＨ_２^１６、Ｐｔ−ＣＯＯＨ^１７は、文献報告に従って合成した。ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＮＨＳ、ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＮＨ_２、ｓμＬｆｏ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＮＨ_２、ＤＢＣＯ−ＮＨ_２は、Ｃｌｉｃｋ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｔｏｏｌｓから購入した。ＭＡＬ−ＰＥＧ_５ｋ−ＳＣＭ、Ｐｙ−ＳＳ−ＰＥＧ_５ｋ−ＣＯＮＨＳは、Ｌａｙｓａｎ Ｂｉｏ Ｉｎｃ．から購入した。ＨＰＬＣグレード０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏおよびアセトニトリルは、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙ ＬＬＣ（Ｈａｎｏｖｅｒ Ｐａｒｋ，ＩＬ，ＵＳＡ）から購入した。全ての他の化学物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。

【0247】

計装．
ＨＰＬＣ分析は、ＰＤＡ検出器（ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ）と接続された島津ＬＣシステム（ＬＣ−２０ＡＴ）によって行われた。分析には、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｐｈ−ヘキシルカラム（５μｍ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）を使用した。移動相として０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏおよびアセトニトリル（ＡＣＮ）で勾配法を使用した。

【0248】

実施例１．Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚ誘導体の合成

【化55】

２−アジド酢酸（１）の合成．ブロモ酢酸（２．７８ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＩ水（３０ｍＬ）に溶解し、続いてアジ化ナトリウム（２．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を塩化水素溶液を用いてｐＨ＝１に調整し、次いでジエチルエーテルで３回抽出した（１００ｍＬ×３）。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して無色の油を得た（８０％収率、１．６２ｇ）。

【0249】

Ｎ−（２−アジドアセチル）スクシンイミド（２）の合成Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）および１（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、続いてＮ−ヒドロキシスクシンイミド（１．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。沈殿物を除去した後、溶媒を除去して黄色の固体を得た。粗生成物をジクロロメタン／ヘキサンから再結晶して白色の固体を得た（７０％収率、１．３９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：δ ４．２５（ｓ、２Ｈ、Ｎ_３ＣＨ_２）、２．８８（ｓ、４Ｈ、ＣＨ_２ＣＨ_２）．^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）：１６８．７、１６４．４、４８．２、２５．８．ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_６Ｈ_７Ｎ_４Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１９９．０、実測値１９９．０。

【0250】

Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚ（ＡＡＧ）の合成．Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（５３９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、続いて２（５４５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をピリジンに再溶解した。無水酢酸（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／１、体積／体積）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色の固体を得た（４５％収率、４８４．５ｍｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_１０Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値４５３．１、実測値４５３．１。

【0251】

Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＥｔ（ＡＡＧ−Ｅｔ）の合成．Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚ（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および無水エタノール（１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、１０分間窒素でパージした。三フッ化ホウ素エーテラート（７１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。混合物を暗所で一晩室温で撹拌した。次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回（１０ｍＬ×２）およびＤＩ水でそれぞれ２回（１０ｍＬ×２）洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して黄色の油を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／１、体積／体積）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、白色の固体を得た（３０％収率、１２．５ｍｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１７．２、実測値４１７．２。

【0252】

Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＮｂ（ＡＡＧ−Ｎｂ）の合成．Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚ（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンジルアルコール（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、窒素で１０分間パージした。三フッ化ホウ素エーテラート（７０．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加した。混合物を窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回（１０ｍＬ×２）およびＤＩ水でそれぞれ２回（１０ｍＬ×２）洗浄した。有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して褐色の油を得た。溶離液として酢酸エチル／ヘキサン（１／１、体積／体積）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、淡赤色の固体を得た（２５％収率、１３．０ｍｇ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_１１Ｎａ［Ｍ＋Ｎａ］^＋の計算値５４６．２、実測値５４６．２。

【0253】

実施例２．細胞標識におけるＡｃ_４ＧａｌＮＡｚ誘導体の研究
グリコシド（エーテル）結合を形成することによってＡｃ_４ＧａｌＮＡｚ（ＡＡＧ）のＣ１部位を修飾することが代謝標識プロセスを遮断し得るかを実証するために、Ｃ１位置を遮断するエーテル結合を有する１−Ｏ−エチル−３，４，６−トリアセチル−Ｎ−アジドアセチルガラクトサミン（Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＥｔ、ＡＡＧ−Ｅｔ）を調製した（図２、パネルａ）。ＨｅｐＧ２（肝臓癌）、Ｊｕｒｋａｔ（リンパ腫）、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（トリプルネガティブ乳癌）細胞におけるＡＡＧ誘導体の標識効率を評価した。これらの細胞をそれぞれ３日間、Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚ（ＡＡＧ）、Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＥｔ（ＡＡＧ−Ｅｔ）、およびＰＢＳとインキュベートした。細胞表面膜上のアジド−糖含有量をクリック反応によってＤＢＣＯ−Ｃｙ５（２５μＭ、５０分間）によって検出し、フローサイトメトリーによって分析した（図２、パネルｃ）。図２、パネルｃに示されるように、ＡＡＧは、７２時間以内に３つの細胞株の全てを効率的に標識することができる。アジド基の発現の成功は、細胞表面上の強いＣｙ５蛍光によって示された。ＡＡＧ−Ｅｔは、陰性ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）対照と比較して無視できる程度の標識を示した。すなわち、ＡＡＧ−Ｅｔ処理は、細胞表面上に無視できる程度のＣｙ５蛍光を示した。これらのデータは、ＡＡＧ−Ｅｔが癌細胞をアジド基で代謝的に標識することができなかったことを実証した。

【0254】

Ｃ１部位でのグリコシド結合が代謝標識プロセスの遮断の原因であること、およびこの結合を開裂して１−ＯＨを露出させることが標識プロセスを再活性化し得ることをさらに実証するために、Ｃ１位置に紫外線（ＵＶ）で開裂可能な２−ニトロベンジル基を有する１−（２−ニトロベンジル）−３，４，６−トリアセチル−Ｎ−アジドアセチルガラクトサミン（Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＮｂ、ＡＡＧ−Ｎｂ）を合成した（図２、パネルｂ）。ＨｅｐＧ２（肝臓癌）、Ｊｕｒｋａｔ（リンパ腫）、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１（トリプルネガティブ乳癌）細胞を３日間ＡＡＧ−Ｎｂとインキュベートし、細胞表面アジド基をＤＢＣＯ−Ｃｙ５（２５μＭ、５０分間）によって検出した。ＵＶ照射なしでは、ＡＡＧ−Ｎｂで処理したこれらの細胞は、細胞表面上で無視できる程度のＣｙ５蛍光を示し、Ｃ１部位での化学修飾の遮断効果をさらに実証した（図２、パネルｃ）。対照的に、ＡＡＧ−Ｎｂの２−ニトロベンジル基を開裂し、トリアセチル−Ｎ−アセチルガラクトサミンを放出することができるＵＶ処理（１５分、１０ｍＷ／ｃｍ^２）（図２、パネルｂ）は、糖の細胞標識を有意に増加させ、有意に増強されたＣｙ５蛍光を示した。結果は、エーテル結合でのＮ−アセチルガラクトサミンのアノマー（１’位置）修飾が、様々な癌細胞においてその代謝を効率的に遮断することができることを明確に実証する。

【0255】

アシアロ糖タンパク質受容体（ＡＳＧＰＲ）などの細胞受容体の存在により、ガラクトサミンは肝細胞（一種の肝細胞）によって優先的に取り込まれ得ることが知られている。テトラアセチル−Ｎ−アジドアセチルガラクトサミン（ＡＡＧ）は、比較的疎水性であり、脂質細胞膜との疎水性相互作用を介して受動的に細胞内に拡散することができるが、Ｎ−アジドアセチルガラクトサミン（ＡＧ）は、受動拡散による脂質障壁を透過するには親水性すぎる。したがって、ＡＧは、受容体媒介エンドサイトーシスを介してのみ細胞によって取り込まれ得る。ＨｅｐＧ２（肝細胞癌）細胞におけるＡＧ標識を試験し、ＪｕｒｋａｔおよびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を含む他の肝外細胞株と比較した（図３、パネルｂ）。ＡＡＧおよびテトラアセチル−Ｎ−アジドアセチルマンノサミン（ＡＡＭ）は３つの細胞株の全てを効率的に標識したが、ＨｅｐＧ２細胞のみがＡＧによって陽性標識された。結果は、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＡＧ）は肝臓由来の癌細胞を選択的に標識することができるが、テトラアセチル−Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＡＡＧ）は異なる癌細胞に対して選択性を有さないことを実証する。

【0256】

ＨｅｐＧ２細胞におけるＡＧ標識は、様々な技法によってさらに特徴付けられた。ＨｅｐＧ２細胞上でのＡＧ標識は、濃度依存的であることが示された。ＨｅｐＧ２細胞におけるＡＧ標識は、ＡＧの濃度が２５μＭから２００μＭに増加するにつれて有意に増加した（図４、パネルａ）。ＳＤＳ−ＰＡＧＥは、細胞表面膜タンパク質がアジド基を含み、蛍光シグナルが非特異的吸着の代わりにアジド−糖標識糖タンパク質に由来することをさらに確認した（図４、パネルｂ）。共焦点顕微鏡観察は、ＡＧ標識が主に細胞膜上に局在化することを示した（図４、パネルｃ）。ＭＴＴアッセイは、ＡＧが２００μＭ濃度までＨｅｐＧ２細胞に対して毒性ではないことを示し、ＡＧが標的化細胞標識のための安全な試薬であり得ることを示した（図５）。

【0257】

アジド−糖標識細胞のフローサイトメトリー分析のための一般的手順．細胞を６ウェルプレートのカバーガラス上に４０ｋ／ウェルの細胞密度で播種した。ＡＡＧまたはＡＡＧ誘導体を添加し、細胞と７２時間インキュベートした。培地の除去および複数の洗浄ステップ後、ｏｐｔｉ−ＭＥＭ中のＤＢＣＯ−Ｃｙ５（２５μＭ）を添加し、細胞と３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ｏｐｔｉ−ＭＥＭを除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。細胞をトリプシン溶液（１００μＬ）と３７℃で５分間インキュベートすることによって剥がし、４％ＰＦＡ溶液（０．４ｍＬ）を添加した試験管に移した。試料あたり１万個の細胞をフローサイトメトリーによって分析し、データ分析をＦＣＳ Ｅｘｐｒｅｓｓソフトウェアで実施した。

【0258】

ＡＡＧ−Ｎｂ媒介制御細胞標識．ＨｅｐＧ２（肝臓癌）、Ｊｕｒｋａｔ（リンパ腫）、またはＭＤＡ−ＭＢ−２３１（トリプルネガティブ乳癌）細胞を、６ウェルプレートのカバーガラス上に４０ｋ／ウェルの細胞密度で播種した。５０μＭの最終濃度でＡＡＧ−Ｎｂを添加した。インキュベーション開始時にＵＶ光（１０ｍＷ／ｍ^２）を１５分間照射し、細胞を７２時間さらにインキュベートした。ＵＶ照射を行わない細胞を７２時間連続してインキュベートした。次いで、フローサイトメトリー用の細胞試料を上記の手順に従って調製した。

【0259】

アジド−糖標識細胞の共焦点画像化のための一般的手順．細胞を６ウェルプレートのカバーガラス上に４０ｋ／ウェルの細胞密度で播種した。Ａｃ_４ＧａｌＮＡｚ（ＡＡＧ）またはＡＡＧ誘導体を５０μＭの最終濃度で添加し、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。培地を除去し、ＰＢＳで３回洗浄した。次いで、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ中のＤＢＣＯ−Ｃｙ５（２５μＭ）を添加し、細胞をさらに１時間インキュベートした。次いで培地を除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。４％パラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）溶液を添加して細胞を１０分間固定し、続いて細胞核をヘキスト（１μｇ／ｍＬ）で染色し、細胞膜をセルマスクオレンジ（５μｇ／ｍＬ）で１０分間染色した。カバーガラスをＰｒｏＬｏｎｇ Ｇｏｌｄ退色防止試薬が添加された顕微鏡スライド上に載置し、調製した試料を画像化のために暗所に保存した。

【0260】

アジド−糖で処理した細胞のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析．ＨｅｐＧ２肝臓癌細胞を４０ｋ／ウェルの細胞密度で６ウェルプレートに播種した。異なる濃度の異なるアジド−糖を添加し、細胞と７２時間インキュベートした。培地の除去および複数の洗浄ステップ後、ｏｐｔｉ−ＭＥＭ中のＤＢＣＯ−Ｃｙ５（２５μＭ）を添加し、細胞と３７℃で１時間インキュベートした。次いで、ｏｐｔｉ−ＭＥＭを除去し、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤を含有する１５０μＬの溶解バッファー（ＲＩＰＡ）中でホモジナイズした。溶解物を４℃で３０分間インキュベートし、続いて５０００ｒｃｆで５分間遠心分離して不溶性デブリを除去した。各試料中の可溶性タンパク質の総濃度をビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイによって決定し、同じ濃度に調整した。４×ローディングバッファーを各試料に添加し、２０μｇのタンパク質を含有する１５μＬの試料を９５℃での加熱後１０％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上にロードした。ゲルを１５０Ｖ下で６０分間泳動した。Ｃｙ−５蛍光をＩｍａｇｅｑｕａｎｔ ＬＡＳ ４０１０ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ画像分析器によって画像化し、ゲルをクマシーブルーによってさらに染色した。

【0261】

ＭＴＴ細胞生存率アッセイ．ＨｅｐＧ２肝臓癌細胞を、６ウェルプレートのカバーガラス上に４０ｋ／ウェルの細胞密度で播種した。異なる濃度（５０μＭ〜２００μＭ）の異なるアジド−糖（ＡＧ、ＡＡＧ、およびＡＡＭ）を添加し、細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。培地を除去した。次いで、２０μＬの３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウム臭化物（ＭＴＴ）（ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍＬ）を添加し、３７℃で４時間培養した。ＭＴＴは、生存可能なミトコンドリアに応答して比色シグナルを提供する基質である。１００μｌのＤＭＳＯによる可溶化後、プレートリーダーを使用して５７０ｎｍでの吸光度を測定した。

【0262】

実施例３．代替の自壊性リンカーの研究
制御された標識戦略を実証した後、目的はそれをインビボ癌標識および標的化に適用することであった。ＵＶは、その組織透過性不良および健常組織への潜在的な損傷のためにインビボでの実用的なトリガーではないので、酸化還元調節不全、酸化剤レベルの上昇、過剰発現酵素などの内部癌特異的トリガーに応答性であるＡｃ_３ＧａｌＮＡｚ誘導体の開発が重要であった。しかしながら、２−ニトロベンジルグリコシド結合をヒドロキシル基に直接開裂することができるＵＶ照射とは異なり、これらのトリガーは、グリコシド結合を直接開裂することができず、したがって最終的に保護基のトリガー誘導開裂時にヒドロキシル基を放出することができる自壊性リンカーの組み込みを必要とする。２つの従来の自壊性リンカー、ＣＬ１およびＣＬ２は、プロドラッグ設計において広く使用されている（図６、パネルａ）。保護基の除去時に、ＣＬ１はＣＯ_２分子を急速に取り除いてヒドロキシル基を露出させることができる。しかしながら、ＣＬ１は、細胞エステラーゼによって容易に分解され得る炭酸結合を含み、したがってこの設計には利用できない。ＣＬ２は、保護基の除去時に良好な脱離基としてフェノール構造を急速に放出することができる。非マスク１−ＯＨを有する糖化合物が良好な脱離基であり得ることを考慮して、我々は、ＣＬ２と同様の構造を有するＰＬ１（図６、パネルｂ）を設計し、それを過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）応答性Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＨＢに組み込んだ。しかしながら、Ａｃ_３ＧａｌＮＡｚＨＢは、保護基がＨ_２Ｏ_２によって容易に除去されたが、Ａｃ_３ＭａｎＡｚＯＨを放出することができなかった。高度に安定化された分解生成物が自壊性リンカーの開裂を促進するという仮定に基づいて、ＰＬ２をＰＬ１のα−炭素に結合した追加のフェニル基で設計した（図６、パネルｃ）。

【0263】

実施例４．ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸの合成

【化56】

Ｄｏｘ−ＶＣ−ＮＨ_２（５８ｍｇ、１．０当量）、ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＮＨＳ（３８ｍｇ、１．０当量）、およびトリメチルアミン（９．８μＬ、１．２当量）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で混合し、室温で撹拌した。反応をＨＰＬＣにより監視し、６時間以内に完了した。８μＬのトリフルオロ酢酸を添加して反応をクエンチし、混合物を直接シリカカラムに供し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ５：１）、赤色の粉末を生成物として得た（６８ｍｇ、収率７５％）。ＥＳＩ−ＭＳ：Ｃ_７６Ｈ_９１Ｎ_８Ｏ_２３^＋の計算値：１４８３．６、実測値：１４８３．５。

【0264】

実施例５．スルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸの合成

【化57】

Ｄｏｘ−ＶＣ−ＮＨ_２（５１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、無水コハク酸（５．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびトリメチルアミン（９．０μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で室温で混合し、一晩撹拌した。次いで、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（９．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を１３ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）中で沈殿させ、沈殿物を遠心分離によって収集した。固体を１５ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で２回および１５ｍＬのＨ_２Ｏで１回洗浄し、純粋なＤｏｘ−ＶＣ−ＣＯＮＨＳ（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）として乾燥させた。Ｄｏｘ−ＶＣ−ＣＯＮＨＳをＤＭＦ（８００μＬ）中のスルホ−ＤＢＣＯ−ＮＨ_２（２９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．２当量）と混合した後、トリメチルアミン（６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。溶液は濃い紫色に変わり、反応物を一晩撹拌した。次いで、透明な溶液を１０ｍＬのイソプロパノール中で沈殿させ、沈殿物を遠心分離によって収集した。固体をＤＭＦ（６００μＬ）に再溶解し、ｉ−プロパノール中で２回沈殿させ、Ｈ_２Ｏ中での凍結乾燥後に赤色の粉末を得た（４０ｍｇ、収率６６％）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_８２Ｈ_１０１Ｎ_１０Ｏ_２８Ｓ^＋の計算値１７０５．６５０７、実測値：１７０５．６４７０。

【化58】

【0265】

実施例６．ＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯの合成
４０℃に加熱すると、ＭＡＬ−ＰＥＧ_５ｋ−ＳＣＭ（１１９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＤＭＦに溶解した。溶液を室温に冷却し、次いでＤＭ−１（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。４時間で反応が完了した後、ＤＢＣＯ−ＮＨ_２（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をアセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（２５％−７５％ＡＣＮ勾配法）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈ−ｈｅｘ相）精製に供し、生成物としてオフホワイトの粉末を得た（５３ｍｇ、収率３２％）。

【化59】

【0266】

実施例７．ＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯの合成
Ｐｙ−ＳＳ−ＰＥＧ_５ｋ−ＣＯＮＨＳ（１９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＢＣＯ−ＮＨ_２（１１．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で３０分間混合した。次いで、溶液を４００μＬのＤＭＦ中のＤＭ１（２９．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、１．０当量）と混合した。溶液を１５分間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応が完了したことが示された。次いで、混合物をアセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（２５％−７５％ＡＣＮ勾配法）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈ−ｈｅｘ相）精製に供し、生成物としてオフホワイトの粉末を得た（１１３ｍｇ、収率５０％）。

【化60】

【0267】

実施例８．Ｐｔ−ＤＢＣＯの合成
Ｐｔ−ＣＯＯＨ（２１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水ＤＭＳＯ（３００μＬ）中で混合した。Ｐｔ−ＣＯＯＨを１時間で徐々に溶解し、ＤＢＣＯ−ＮＨ_２のＤＭＳＯ溶液（１４．５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加し、反応物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏで希釈し、アセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（２５％−７５％ＡＣＮ勾配法）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈ−ｈｅｘ相）精製に供し、生成物として淡黄色の粉末を得た（９ｍｇ、収率２６％）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２６Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_５Ｐｔ＋の計算値：６９１．０９２８、実測値：６９１．０９１７

【0268】

実施例９．Ｐｔ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯの合成
Ｐｔ−ＣＯＯＨ（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で混合した。Ｐｔ−ＣＯＯＨを１時間で徐々に溶解し、溶液をさらに４時間撹拌した。ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＮＨ_２（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＳＯ溶液（１ｍＬ）を添加し、反応をＨＰＬＣによって監視しながら１０分で完了した。次いで、反応混合物を０．１％ＴＦＡ−Ｈ_２Ｏで希釈し、アセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（２５％−７５％ＡＣＮ勾配法）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈ−ｈｅｘ相）精製に供し、生成物としてオフホワイトの粉末を得た（９２ｍｇ、収率４９％）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_３３Ｈ_４８Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_１０Ｐｔ^＋の計算値：９３９．２４２６、実測値：９３９．２４１９。

【化61】

【0269】

実施例１０．ＰＴＸ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯの合成
ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＮＨＳ（１６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、パクリタキセル（２１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を塩化メチレン中で混合し、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をアセトニトリル（ＡＣＮ）／Ｈ_２Ｏ−ＴＦＡ（２５％−７５％ＡＣＮ勾配法）を使用するＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｐｈ−ｈｅｘ相）精製に供し、生成物としてオフホワイトの粉末を得た（１３１ｍｇ、収率３８％）。ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ_７９Ｈ_９０Ｎ_３Ｏ_２２^＋の計算値：１４３２．６０１０。実測値：１４３２．６００３。

【0270】

実施例１１．ＤＢＣＯ−ドキソルビシンコンジュゲート
インビトロ細胞毒性を評価するためのＭＴＴアッセイ．
ＤＢＣＯ−薬物コンジュゲートの細胞毒性を評価するために標準ＭＴＴプロトコルに従った。簡潔に、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を９６ウェルプレートに３０００細胞／ウェルで１００μＬのＤＭＥＭ培地において播種し、一晩付着させた。１０μＬのＤＢＣＯ−薬物コンジュゲート溶液を指定の最終濃度までウェルに添加し、３７℃で７２時間インキュベートした。ＰＢＳを１００％対照とした。２０μＬの５ｍｇ／ｍＬ ＭＴＴ溶液を培地に添加し、３７℃で３時間インキュベートした。次いで、培地を注意深く除去し、紫色の結晶を１００μＬのＤＭＳＯに溶解し、λ_ａｂｓ＝５７０ｎｍでの吸光によって定量化した。

【0271】

２つのＤＢＣＯ−ドキソルビシンコンジュゲートを、カテプシン−Ｂ応答性ペプチドリンカー（ＶＣ）で合成した。テトラエチレングリコールユニットを、コンジュゲートの溶解性を改善するために組み込んだ（図７）。スルホン酸含有コンジュゲート、スルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸもまた、コンジュゲートの溶解性をさらに改善するために調製した。コンジュゲートの純度および同一性を、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）（図８）および質量スペクトルによって確認した。２つのコンジュゲートの溶解性を最初に試験した。スルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に８〜１０ｍｇ／ｍＬまで容易に溶解され得ることが見出された。対照的に、ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸは、ＰＢＳ中で５０μＭ未満、ＤＭＳＯ−ｔｗｅｅｎ ８０−ＰＢＳ（５−１０−８５）中で約３．５ｍｇ／ｍＬの溶解性を有する。

【0272】

２つのコンジュゲートの最大耐用量（ＭＴＤ）もＣＤ−１マウスにおいて評価した（図９）。遊離ドキソルビシン（ｄｏｘまたはＤＯＸ）のＭＴＤは、単回注射で２０ｍｇ／ｋｇ（＜２０％体重減少）であることが試験された。ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸを、１、３、および５日目にＤＭＳＯ−ｔｗｅｅｎ ８０−ＰＢＳ（５−１０−８５）製剤を用いて３４、６８ｍｇ／ｋｇ（それぞれ３７．５、７５ｍｇ／ｋｇ当量累積ｄｏｘ用量）で注射した。ＣＤ−１マウスでは有意な体重減少は観察されず、ＭＴＤが約２０４ｍｇ／ｋｇ超であることを示した。スルホ−ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＶＣ−ＤＯＸを１回のみの投与でＰＢＳを用いて注射した。体重減少は試験で使用される最大可能用量下で観察されず、ＭＴＤが１２０ｍｇ／ｋｇ（３７．５ｍｇ／ｋｇ当量Ｄｏｘ用量）より高いことを示した。

【0273】

実施例１２．ＤＢＣＯ−メルタンシン（ＤＭ１）コンジュゲート
メルタンシン（ＤＭ１、図１０）は、チューブリン重合の強力な阻害剤であり、様々な乳癌細胞株において数十ｐＭまでのインビトロＩＣ_５０値を有する極めて有効な細胞毒性試薬である。^１２ＤＭ１の親薬物、メイタンシン（図１０）は、癌治療の第Ｉ相および第ＩＩ相臨床試験で広く評価されたが、重度の毒性および不十分な治療指数のために中止された。^１３最近、ＤＭ１は、抗体−薬物コンジュゲートにおいて細胞毒性試薬として使用され、薬物、Ｔ−ＤＭ１（トラスツズマブエムタンシン、商品名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、図１０）でのＨｅｒ２＋乳癌治療において大きな成功を達成した。トラスツズマブ（Ｈｅｒ２抗体）の標的化能力およびＤＭ１の細胞毒性殺滅効果の組み合わせは、Ｔ−ＤＭ１を、最小限の副作用を伴うＨｅｒ２過剰発現乳癌のための有効な治療薬にする。Ｔ−ＤＭ１と同様に、ＡＴＴＡＣＫ標識の標的化能力と、抗癌治療のための最初の標的化小分子メルタンシン薬としてのＤＢＣＯ−ＤＭ１コンジュゲートの細胞毒性殺滅とを組み合わせることが提案された。

【0274】

次いで、ＤＢＣＯ−ＤＭ１コンジュゲート（図１１）を、十分に確立された化学反応を通して合成した。ポリエチレングリコール５０００を、以下の目的を果たすために設計に使用した：１．コンジュゲートの水溶性を改善すること、２．非アジド標識細胞におけるその受動的な取り込みを減少させることができるように、薬物コンジュゲートの親水性を増加させること、３．インビボで分子の血液循環半減期（薬物動態）を増加させること。Ｔ−ＤＭ１と同じ非開裂性チオエーテルリンカーをＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯに使用し、還元開裂性ジスルフィド結合をＤＭ１−ＳＳ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯに使用して細胞への内在化時の遊離ＤＭ１の放出を確実にした。コンジュゲートの純度および同一性を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（図１２）およびＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（図１３）によって確認した。２つのコンジュゲートの溶解性は、どちらも１０ｍｇ／ｍＬ ＰＢＳを超えることが示された。

【0275】

ＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯの細胞毒性をＭＴＴアッセイによって評価した（図１４）。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌細胞におけるＤＭ１−ＭＡＬ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯのＩＣ５０は約６０ｎＭであり、これは親ＤＭ１（約０．０３ｎＭ）よりも数千倍高く、プロドラッグ構造が、その細胞毒性殺滅が依然として効果的なまま、ＤＭ１の毒性を有意に減少させることができることを示す。

【0276】

２つのコンジュゲートの最大耐用量（ＭＴＤ）もマウスにおいて評価した（図１５）。ＤＭ−１−ＭＡＬ−ＰＥＧ_５ｋ−ＤＢＣＯをＰＢＳに溶解し、１、５、および９日目に雌ヌードマウスに異なる用量で静脈内注射した。ＣＤ−１マウスでは有意な体重減少は観察されず、ＭＴＤは約１０ｍｇ／ｋｇであることを示した。ＤＭ１−ＳＳ−ＰＥＧ−ＤＢＣＯをＣＤ−１マウスにおいて１回のみの投与でＰＢＳを用いて注射した。体重減少は試験で使用される最高用量（８０ｍｇ／ｋｇ）下で観察されず、ＭＴＤが８０ｍｇ／ｋｇより高いことを示した。

【0277】

実施例１３．ＤＢＣＯ−白金コンジュゲート
２つのＤＢＣＯ−白金コンジュゲート、ＤＢＣＯ−ＰｔおよびＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔを調製した。Ｐｔ（ＩＶ）コンジュゲートは、細胞取り込み時に細胞内レダクターゼによってＰｔ（ＩＩ）−シスプラチンに還元されることが知られている。^１４テトラエチレングリコールユニットを、コンジュゲートの溶解性を改善するためにＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＰＴに組み込んだ（図１６）。コンジュゲートの純度および同一性を、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）（図１６）および質量スペクトルによって確認した。

【0278】

ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔの細胞毒性を、非小細胞肺癌（Ａ５４９）においてＭＴＴアッセイによって評価した（図１７）。ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−ＰｔのＩＣ５０は１０μＭであり、親シスプラチンのＩＣ５０は５μＭであった。ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔの最大耐用量（ＭＴＤ）もＣＤ−１マウスにおいて評価した（図１８）。ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔは、静脈内注射用のＤＭＳＯ−ｔｗｅｅｎ ８０−ＰＢＳ（５−１０−８５）製剤に溶解し、シスプラチンは、注射用のＰＢＳに直接溶解した。シスプラチンのＭＴＤは、０日目の単回注射で約５ｍｇ／ｋｇであり、ＤＢＣＯ−ＴＥＧ−Ｐｔは、約４０ｍｇ／ｋｇのＭＴＤ（１２．８ｍｇ／ｋｇ当量シスプラチン）を有した。

【0279】

実施例１４．ＤＢＣＯ−パクリタキセルコンジュゲート
タキサン薬は、様々な癌患者の治療に広く使用されており、臨床使用において最も重要な化学療法薬の１つである。乳癌治療について、タキサンは、術前／アジュバント併用、および再発／転移性乳癌の単剤療法において推奨される。^１５臨床的に使用されるタキサンは、パクリタキセル、およびドセタキセルを含む。多くの化学療法薬と同様に、タキサン薬は優れた抗腫瘍効果を示したが、重篤な副作用は単剤および併用レジメンの両方でそれらのさらなる使用を禁止する。したがって、治療有効性を維持しながらタキサンの毒物学プロファイルを改善する新規技術が、巨大な市場潜在力と共に非常に望まれている。成功例としては、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、アルブミンを使用するパクリタキセルのナノ製剤）があり、２０１７年に１０億の年間売上予想がある。

【0280】

モデルＤＢＣＯ−パクリタキセルコンジュゲート、ＰＴＸ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯを、十分に確立された反応を通して調製した。（図１９）。コンジュゲートの純度および同一性を、ＲＰ−ＨＰＬＣおよびＥＳＩ−ＭＳによって確認した（図１９）。ＰＴＸ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯは、静脈内注射用のＤＭＳＯ−ｔｗｅｅｎ ８０−ＰＢＳ（５−１０−８５）製剤に溶解することができる。予備的ＭＴＤ試験（図１９）は、ＰＴＸ−ＴＥＧ−ＤＢＣＯのＭＴＤが２００ｍｇ／ｋｇ（１２４ｍｇ／ｋｇ当量ＰＴＸ）より高いことを示した。全体として、薬物コンジュゲートの高いＭＴＤ（製剤中の最大可能用量より高い）は、プロドラッグの良好な生体適合性を示した。

【0281】

引用文献
１．Ｂｒａｎｄｌｅｙ，Ｂ．Ｋ．＆ Ｓｃｈｎａａｒ，Ｒ．Ｌ．Ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ｉｎ ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４０，９７−１１１（１９８６）．
２．Ｓｔｏｏｌｍａｎ，Ｌ．Ｍ．＆ Ｒｏｓｅｎ，Ｓ．Ｄ．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｒｅｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｃｅｌｌ ｂｉｏｌｏｇｙ ９６，７２２−７２９（１９８３）．
３．Ｄａｂｅｌｓｔｅｅｎ，Ｅ．Ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｓ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ １７９，３５８−３６９（１９９６）．
４．Ｇｏｒｅｌｉｋ，Ｅ．，Ｇａｌｉｌｉ，Ｕ．＆ Ｒａｚ，Ａ．Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ｌｅｃｔｉｎｓ） ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２０，２４５−２７７（２００１）．
５．Ｆｕｋｕｄａ，Ｍ．Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ．Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ ５６，２２３７−２２４４（１９９６）．
６．Ｐｒｅｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ａ．，Ｄｕｂｅ，Ｄ．Ｈ．＆ Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ｒｅｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ ｃｅｌｌ ｓｕｒｆａｃｅｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ａｎｉｍａｌｓ．Ｎａｔｕｒｅ ４３０，８７３−８７７（２００４）．
７．Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｓ．Ｔ．＆ Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｇｌｙｃａｎｓ ｗｉｔｈ ａｚｉｄｏ ｓｕｇａｒｓ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｇｌｙｃａｎ−ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ａｎｄ ｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎ ｖｉａ Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ２，２９３０−２９４４（２００７）．
８．Ｓａｘｏｎ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｚｉｄｏｓｕｇａｒｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ ｌｉｇａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １２４，１４８９３−１４９０２（２００２）．
９．Ｌａｕｇｈｌｉｎ，Ｓ．Ｔ．，Ｂａｓｋｉｎ，Ｊ．Ｍ．，Ａｍａｃｈｅｒ，Ｓ．Ｌ．＆ Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，Ｃ．Ｒ．Ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｇｌｙｃａｎｓ ｉｎ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２０，６６４−６６７（２００８）．
１０．Ｃｈａｎｇ，Ｐ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｓｉａｌｉｃ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｌｉｖｉｎｇ ａｎｉｍａｌｓ ｗｉｔｈ ａｌｋｙｎｙｌ ｓｕｇａｒｓ．Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ４８，４０３０−４０３３（２００９）．
１１．Ｂｒｅｉｄｅｎｂａｃｈ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｌａｂｅｌｉｎｇ ｏｆ ｙｅａｓｔ Ｎ−ｇｌｙｃａｎｓ ｗｉｔｈ ｕｎｎａｔｕｒａｌ ｓｕｇａｒｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １０７，３９８８−３９９３（２０１０）．
１２．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｃｈａｒｉ，Ｒ．Ｖ．“Ａｄｏ−ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ Ｅｍｔａｎｓｉｎｅ（Ｔ−ＤＭ１）：ａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（ＡＤＣ） ｆｏｒ ＨＥＲ２−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ”．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，６９４９−６９６４．
１３．Ｉｓｓｅｌｌ，Ｂ．Ｆ．；Ｃｒｏｏｋｅ，Ｓ．Ｔ．“Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ”．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．１９７８，５，１９９−２０７．
１４．Ｚｈｅｎｇ，Ｙ．Ｒ．；Ｓｕｎｔｈａｒａｌｉｎｇａｍ，Ｋ．；Ｊｏｈｎｓｔｏｎｅ，Ｔ．Ｃ．；Ｙｏｏ，Ｈ．；Ｌｉｎ，Ｗ．；Ｂｒｏｏｋｓ，Ｊ．Ｇ．；Ｌｉｐｐａｒｄ，Ｓ．Ｊ．“Ｐｔ（ＩＶ） ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ｔｏ ｂｉｎｄ ｎｏｎ−ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ”．Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２０１４，１３６，８７９０−８７９８．
１５．“ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ）−Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ”．２０１７．
１６．Ｗａｎｇ，Ｈ．；Ｗａｎｇ，Ｒ．；Ｃａｉ，Ｋ．；Ｈｅ，Ｈ．；Ｌｉｕ，Ｙ．；Ｙｅｎ，Ｊ．；Ｗａｎｇ，Ｚ．；Ｘｕ，Ｍ．；Ｓｕｎ，Ｙ．；Ｚｈｏｕ，Ｘ．；Ｙｉｎ，Ｑ．；Ｔａｎｇ，Ｌ．；Ｄｏｂｒｕｃｋｉ，Ｉ．Ｔ．；Ｄｏｂｒｕｃｋｉ，Ｌ．Ｗ．；Ｃｈａｎｅｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｏｐｐａｒｔ，Ｓ．Ａ．；Ｆａｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｌｅｚｍｉ，Ｓ．；Ｃｈｅｎ，Ｘ．；Ｙｉｎ，Ｌ．；Ｃｈｅｎｇ，Ｊ．“Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｃｅｌｌ−ｌａｂｅｌｉｎｇ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ”．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１７，１３，４１５−４２４．
１７．Ｄｈａｒ，Ｓ．；Ｄａｎｉｅｌ，Ｗ．Ｌ．；Ｇｉｌｊｏｈａｎｎ，Ｄ．Ａ．；Ｍｉｒｋｉｎ，Ｃ．Ａ．；Ｌｉｐｐａｒｄ，Ｓ．Ｊ．“Ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｇｏｌｄ Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅｓ ｆｏｒ Ｐｌａｔｉｎｕｍ（ＩＶ） Ｗａｒｈｅａｄｓ”．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００９，１３１，１４６５２．

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【国際調査報告】