特表 2020-510041 薬理学的に活性な脂環式置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-510041(P2020-510041A)

(43)【公表日】2020年4月2日

(54)【発明の名称】薬理学的に活性な脂環式置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20200306BHJP

   C07D 491/147 20060101ALI20200306BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 13/00 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20200306BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20200306BHJP

【ＦＩ】

   C07D487/04 144

   C07D491/147CSP

   A61K31/519

   A61P25/22

   A61P25/24

   A61P25/28

   A61P25/08

   A61P21/02

   A61P25/04

   A61P3/04

   A61P11/06

   A61P11/14

   A61P13/00

   A61P1/04

   A61P1/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2019-549366(P2019-549366)

(86)(22)【出願日】2018年3月12日

(85)【翻訳文提出日】2019年11月7日

(86)【国際出願番号】IB2018051599

(87)【国際公開番号】WO2018167630

(87)【国際公開日】20180920

(31)【優先権主張番号】P1700108

(32)【優先日】2017年3月13日

(33)【優先権主張国】HU

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

(71)【出願人】

【識別番号】310008859

【氏名又は名称】リヒター ゲデオン エヌワイアールティー．

(74)【代理人】

【識別番号】100094640

【弁理士】

【氏名又は名称】紺野 昭男

(74)【代理人】

【識別番号】100103447

【弁理士】

【氏名又は名称】井波 実

(74)【代理人】

【識別番号】100111730

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 武泰

(74)【代理人】

【識別番号】100180873

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 慶政

(72)【発明者】

【氏名】ボルザ、イシュトバーン

(72)【発明者】

【氏名】ロマーン、ヴィクトル

(72)【発明者】

【氏名】エーレシュ、ヤーノシュ

(72)【発明者】

【氏名】ハダディ、ジュジャ

【テーマコード（参考）】

4C050

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C050AA01

4C050BB05

4C050CC05

4C050DD08

4C050EE03

4C050FF02

4C050FF04

4C050GG04

4C050HH01

4C050HH04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB05

4C086CB22

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA15

4C086ZA23

4C086ZA59

4C086ZA62

4C086ZA66

4C086ZA68

4C086ZA70

4C086ZA81

(57)【要約】

本発明は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして機能する、式（Ｉ）の新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。本発明はまた、かかる化合物の製造方法に関する。本発明はさらに、任意に２種以上の異なる治療薬と組み合わせたかかる化合物を含む医薬組成物、およびＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターによって媒介および調節される疾患および状態を治療する方法におけるかかる化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる障害の治療に有用な薬剤の製造方法を提供する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物；

【化1】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^５は、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキル；Ｃ_３〜５シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ_１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ_１〜６アルキルであり；
またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ハロＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン原子またはＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルまたはアミノ基である］
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。

【請求項2】

Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^５は、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキル；Ｃ_３〜５シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ_１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン原子またはＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルまたはアミノ基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。

【請求項3】

Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^４およびＲ^５は一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ハロＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン原子またはＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルまたはアミノ基である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。

【請求項4】

Ｒ^４は、メチルであり；Ｒ^５は、イソプロピルまたはＣ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

以下の群：
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｓ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｒ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−［３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−エチル−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛３−フルオロ−６−メトキシ−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−｛６−エチル−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−エチル−１−｛６−エチル−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−エチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５，６−ジエチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛５−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−２，６，７−トリアザトリシクロ［７．５．０．０^３，７］テトラデカ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−３−メチル−１−｛５−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１１−オキサ−２，６，７−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^３，７］トリデカ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−３−メチル−１−｛５−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１２−オキサ−２，６，７−トリアザトリシクロ［７．４．０．０^３，７］トリデカ−１，３，５，８−テトラエン−８−イル｝ピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｓ）−１−［３−シアノ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［３−シアノ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−フルオロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
（３Ｒ）−１−［６−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸
から選択される請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法において、
工程１）式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体：

【化2】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
を、式（ＩＶ）：

【化3】

［式中、Ｒ^３は、前記式（Ｉ）の化合物について上で定義したものを意味する］
のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程２）こうして得られた式（Ｖ）：

【化4】

のアシルアセトニトリル誘導体を、
２ａ）ヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）：

【化5】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、上で定義したものを意味し、Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基である］
の化合物を提供するか、または
２ｂ）オルトギ酸トリメチルと反応させて式（ＸＩＶ）：

【化6】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２は、上で定義したものを意味し、Ｒ^３は、シアノ基である］のマロノニトリル誘導体を提供し、この誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）：

【化7】

の化合物を提供し、次いで、
工程３）２ａ）または２ｂ）に記載される前記工程に従って得られた前記式（ＶＩ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３の意味は、前記式（Ｉ）について上に記載している］の化合物を、式（ＶＩＩ）：

【化8】

［式中、Ｒ^４およびＲ^５は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のアシル酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程４）こうして得られた式（ＶＩＩＩ）：

【化9】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
の化合物を塩素化して式（ＩＸ）：

【化10】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のクロロ誘導体を得て、
工程５）後者を、
５ｃ）式（Ｘ）：

【化11】

［式中、Ｒ^６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のニペコチン酸誘導体と反応させ、得られた前記式（Ｉ）の誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって前記式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができ、または
５ｄ）式（ＸＩ）：

【化12】

［式中、Ｒ^６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のそのアルカリ金属塩と反応させ、得られた前記式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、場合により、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって前記式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができ、または
５ｅ）式（ＸＩＩ）：

【化13】

［式中、Ｒ^６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式（ＸＩＩＩ）：

【化14】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、前記式（Ｉ）について上で定義したものを意味する］
のエステル誘導体を提供し、最終的に後者を強塩基または強酸で鹸化し、得られた前記式（Ｉ）の誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、場合により、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって前記式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができる、ことを特徴とする方法。

【請求項7】

有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項8】

請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物と１つ以上の治療効果のある共薬剤とを含む、組み合わせ物。

【請求項9】

有効成分として請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物ならびにその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩と薬学的に許容される賦形剤とを混合することを特徴とする、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター効果を有する医薬組成物の製造方法。

【請求項10】

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。

【請求項11】

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害の治療または予防に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物。

【請求項12】

請求項１１に記載の使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物であって、ここで、障害は、精神障害（不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症など）、神経発達障害（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群など）、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、化合物。

【請求項13】

請求項１に記載の有効量の式（Ｉ）の化合物および光学対掌体またはラセミ体および／もしくはその塩をそのままでまたは治療対象の哺乳類に医薬品として通常適用される薬学的に許容される助剤などと組み合わせて投与することを特徴とする、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリック調節を必要とする障害の治療および／または予防方法。

【請求項14】

請求項１３に記載の方法であって、ここで、障害は、精神障害（不安、パニック障害、心的外傷後障害、うつ病、統合失調症など）、神経発達障害（自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群など）、認知障害、てんかん、痙縮、骨格筋硬直、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性疼痛、内臓痛、変形性関節症）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳、尿失禁、胃食道逆流症、一過性下部食道括約筋弛緩、過敏性腸症候群の群から選択される、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして機能する、式（Ｉ）の新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。本発明はまた、かかる化合物の製造方法に関する。本発明はさらに、任意に２種以上の異なる治療薬と組み合わせたかかる化合物を含む医薬組成物、およびＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックメカニズムによって媒介および調節される疾患および状態を治療する方法におけるかかる化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる障害の治療に有用な薬剤の製造方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系の主要な抑制性神経伝達物質であり、神経活動の調節に重要な役割を果たす。該物質がその作用を発揮するのは、３つの受容体系、関連するイオンチャネル型ＧＡＢＡ_ＡおよびＧＡＢＡ_Ｃ受容体、ならびに別個の代謝型ＧＡＢＡ_Ｂ受容体を介してである（Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｂｏｗｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ １９８１，２９０，１４９−１５２）。後者のＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、哺乳類の中枢神経系内に広く分布しており、異なる脳領域で様々な発現レベルを示す（Ｂｏｖｅｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９８７，２０，３６５−３８５）。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、シナプス前後の両方に見出すことができ、神経伝達の微調整に重要な役割を果たす。たいていのＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、シナプス前終末の端部またはグルタミン酸作動性ボタンの反対側の樹状突起スパインのいずれかで興奮性シナプスの周囲に密集する（Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｂｅｔｔｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，１７，２９８−３０３）。

【0003】

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のファミリー３（Ｃ）に属し、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、カルシウム感知受容体、味覚受容体および多数のオーファン受容体とともに、ｍＧｌｕＲｓに最高で約３０％の相同性を示す（Ｂｅｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００４，８４，８３５−８６７）。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、２つの類似した、とはいえ異なるサブユニットＢ１とＢ２から構成されるヘテロダイマーである。Ｂ１サブユニットは、複数のスプライシングバリアントを有し、２つ（Ｂ１ａおよびＢ１ｂ）だけが明確な生理学的意義を有する。これらのアイソフォームは、受容体の細胞内局在を調整する２つのＳｕｓｈｉ ｍｏｔｉｆを含む細胞外ドメインのみが異なる（Ｖｉｇｏｔ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ ２００６，５０，５８９−６０１；Ｂｉｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０，１３８５−１３９４）。Ｂ１サブユニットは、内因性神経伝達物質リガンドＧＡＢＡならびに他のオルソステリックアゴニスト（バクロフェン、ＳＫＦ９７５４１など）およびアンタゴニスト（ファクロフェン、サクロフェンなど）にも結合する。Ｂ２サブユニットは、Ｇタンパク質活性化を介した細胞内シグナル伝達の要因であり、アロステリックモジュレーターに結合すると考えられている（Ｂｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２９０８５−２９０９１；Ｄｕｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，２０２７−２０３６）。ノバルティス社のＧＡＢＡ_Ｂポジティブアロステリックモジュレーター化合物ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３の作用部位は、Ｂ２サブユニットのヘプタヘリックス膜貫通ドメインである；他の関連のないポジティブアロステリックモジュレーターケモタイプの正確な結合部位は知られていない。

【0004】

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の主なシナプス効果は、神経伝達物質放出のシナプス前遮断（ＧＡＢＡならびにグルタミン酸）およびシナプス後過分極である（Ｇａｓｓｍａｎｎ ａｎｄ Ｂｅｔｔｌｅｒ，ｉｎ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７）。これらの効果は、それぞれシナプス前カルシウム流入の抑制とシナプス後内向き整流カリウム（ＧＩＲＫ）チャネルの刺激との結果である。イオンチャネル機能は、Ｇ_ｉ／Ｇ_ｏタンパク質のβ_γサブユニットの活性化を通じて膜局在的に媒介される。これらに加えて、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、アデニル酸シクラーゼを抑制してシナプス小胞の動員を遅らせる同じＧタンパク質のαサブユニットを介してシグナルも送る（Ｃｈａｌｉｆｏｕｘ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１１，２１，３３９−４４２）。これらの高速細胞イベントの他に、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを含む細胞質キナーゼも調整し、それによって長期的にシナプス可塑性に影響を与える。

【0005】

行動レベルでのＧＡＢＡ_Ｂ受容体の生理学的意義をより理解しやすくするために、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂおよびＢ２サブユニットに選択的に変異を持つノックアウトマウスが生成されていた。Ｂ１サブユニットを持たないマウスは、探索的な状況（明暗ボックス、階段アッセイ）で不安の増加、パニックの増加、自発性発作、痛覚過敏、過運動、および記憶障害を示した（Ｓｃｈｕｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ ２００１，３１，４７−５８）。ＧＡＢＡ_Ｂ２サブユニットを発現しないマウスは、Ｂ１サブユニットノックアウトと同様に行動する；これらの動物は過度に不安がり、自発性発作活動、痛覚過敏、過運動、および記憶障害を示す（Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４９７，１１９−１２０；Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ２００５，１６，３０７−３１０；Ｇａｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，６０８６−６０９７）。上記に基づいて、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体系は、顕性行動の様々な側面に影響を及ぼす神経興奮性の調整に一般的な役割を果たすとされる。

【0006】

唯一承認され、商品化されている選択的ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンドは、オルソステリックアゴニストのラセミ体バクロフェンである。バクロフェンは、脳性麻痺、多発性硬化症、および脊髄損傷に関連する痙縮を軽減するために使用される中枢作用性筋弛緩薬として承認された。これらの用途の他に、バクロフェンは、喘息、疼通、肥満、過食症、薬物およびアルコール乱用、不安、心的外傷後ストレス障害、咳、炎症、胃食道逆流および尿失禁を含む状態を治療するのに潜在的な治療効果をもたらす可能性がある（例えば、Ｂｒｅｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８９，１４６，３５３−３５６；Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，３７，１１７７−１１８１；Ｌｅｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ，ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１０，９，３３−４４）。バクロフェンは多くの治療適応において有益な可能性を秘めているが、残念ながら、血液脳関門透過不良、治療域の狭さ、受容体脱感作、主な効果に対する耐性の発生、および使用終了時の取出しを含む様々な望ましくない特性も有している（Ｖａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｂｅｔｔｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００３，２，２４８−２５９； Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ ２０１１，１４，１０３−１０８； Ｋｅｅｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５，９５，４９２−５０２）。

【0007】

アロステリック調節は、オルソステリックリガンドの望ましくない特性を持たずにＧＰＣＲを選択的に刺激する代替方法である（Ｃｏｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２００９，８，４１−５４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１，３４０−３４８）。アロステリックモジュレーターは、内因性（オルソステリック）リガンドの結合部位とは異なる部位で受容体に結合し、主にアゴニストが受容体にも結合している場合に効果的である。これは、有効性の時間的および空間的パターンに影響を及ぼし、該パターンはまた生物がアロステリック刺激に与える行動および適応反応に影響を与える。オルソステリックアゴニズムとは対照的に、ターゲットのアロステリック調節は、副作用、脱感作および耐性の発生が少ないことが期待される。実際、前臨床モデルのＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターＧＳ３９７８３については、この化合物が好ましい副作用プロファイルを有し（Ｃｒｙａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１０，９５２−９６３）、受容体の脱感作を防ぐことができ（Ｇｊｏｎｉ ａｎｄ Ｕｒｗｙｌｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，５５：１２９３−１２９９）、慢性投与において耐性が発生しないことが示されていた（Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，２９，１０５０−１０６２）。これらの結果は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが、バクロフェンなどのオルソステリックリガンドの望ましくない特性を持たない有用な新規化学物質であり得ることを示唆している。

【0008】

いくつかの特許および特許出願には、異なる化学構造を有するポジティブアロステリックＧＡＢＡ_Ｂモジュレーターが記載されている。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのピリミジン誘導体は、国際公開第２００５／０９４８２８号および国際公開第２００６／１３６４４２号に開示されている。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのチエノ［３，２−ｂ］ピリミジン誘導体および［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン誘導体は、国際公開第２０１５／０５６７７１号（米国特許出願公開第２０１５／０１１１８７６号明細書）に開示されている。

【0009】

Ｆａｇｈｉｈ ｅｔ ａｌ．による最近の特許出願（米国特許出願公開第２０１６／０３０４５２７号明細書）は、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合によって測定されたＧＡＢＡ_Ｂ受容体でのｉｎ ｖｉｔｒｏポジティブアロステリック活性を有するピラゾロ−ピリミジンを記載している。

【化1】

【0010】

Ｆａｇｈｉｈ ｅｔ ａｌ．には、高いマイクロモル結合能を有する脂環式置換化合物が１つだけ実証されており（例７−１）、他の例示された化合物はアリール置換されており、マイクロモルまたはサブマイクロモルの結合能しか示していない。予期せぬことに、本発明においては、シクロヘキシル部分を有する化合物が、同様のアッセイパラダイムで測定されたナノモルまたはサブナノモルの効力を示すことが見出された。

【化2】

【0011】

Ｆａｇｈｉｈ ｅｔ ａｌ．の発明は、３個または４個の炭素原子を含むリンカー（Ｌ１）を組み込むことでｉｎ ｖｉｔｒｏ効力が増加することを記載している。１個または２個の炭素原子を含むリンカーを有する例示されたアリール置換化合物のほとんどは、マイクロモルまたはサブマイクロモルの結合効力のみを示す（例１−１）。しかしながら、３個または４個の炭素原子を含むリンカーを持つ例示された化合物（例３−１；例５−１）のみがナノモル効力に達する。予期せぬことに、本発明では、リンカーを全く持たない化合物はナノモルまたはサブナノモルの効力を示すことが見出された。

【化3】

【0012】

Ｆａｇｈｉｈ ｅｔ ａｌ．におけるアゼチジンカルボン酸（例８−１０）またはニペコチン酸アミド（例１−１９）部分を含む例示された化合物は、高いマイクロモル効力のみを示している。予期せぬことに、本発明では、単純なニペコチン酸部分を有する化合物がナノモルまたはサブナノモルの効力を示すことが見出された。これらの化合物は、酸性ニペコチン酸部分を持っているにもかかわらず代謝的に安定しており、予期せぬことに脳に浸透する（薬物分子の脳浸透の原理は、以下に要約されている：Ｋｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ｐａｇｅｓ １２２−１３６“Ｆｉｇｕｒｅ １０．１２：Ａｃｉｄｓ ｐｏｏｒｌｙ ｐｅｎｅｔｒａｔｅ ｔｈｅ ＢＢＢ（Ｂｌｏｏｄ Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ）（ＣＮＳ−）”）。

【0013】

上記のｉｎ ｖｉｔｒｏの利点は、発明の選択された化合物が自閉症スペクトラム障害の中核症状を再現する出生前バルプロ酸疾患モデルにおいて行動上の大きな利益になるという予期せぬ発見によってさらに強化される。したがって、本発明者らは、この化合物がヒトの自閉症スペクトラム障害の中核症状の治療に治療的可能性を有することを示した。

【発明の概要】

【0014】

本発明は、シクロヘキシル−ピラゾロ−ピリミジン骨格を有するニペコチン酸誘導体を開示する。これらの化合物は主にナノモルの効力を示し、特定の場合にはサブナノモルの効力範囲にさえ達することが見出された。酸性ニペコチン酸部分を有しているにもかかわらず、これらの化合物は、酸性ニペコチン酸部分を持っているにもかかわらず代謝的に安定しており、予期せぬことに脳に浸透する（薬物分子の脳浸透の原理は、以下に要約されている：Ｋｅｒｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｈａｐｔｅｒ：Ｂｌｏｏｄ−Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ ｐａｇｅｓ １２２−１３６）。ピラゾロピリミジンコアと付加されたシクロヘキシル環との間に炭素リンカーを有しないこれらの化合物は、ナノモルの効力を示す。ピラゾロ−ピリミジン骨格の６位のアルキル置換基（米国特許出願公開第２０１６０３０４５２７号明細書のＲ３）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで少なくとも２桁分の効力を増加させることが予期せぬことに確かめられた。我々の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏアッセイにおいて低経口投与（１ｍｇ／ｋｇ）で大きな効果量（８０〜１００％に達する）を示す。

【0015】

我々は、精神障害、神経発達障害、神経障害および他の中枢神経系障害ならびに周辺状態の治療にも独自の役割を提供するＧＡＢＡ_Ｂ受容体に高い親和性を有するピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体のクラスを特定し、ここで、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激は治療効果を提供することができる。

【0016】

我々は、脳浸透剤である新規化合物を特定した。本発明は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物およびその合成に関する。本発明の化合物は、精神障害、神経発達障害、神経障害および他の中枢神経系障害ならびに周辺状態の治療にも有用であり、ここで、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激は治療効果を提供することができる。

【0017】

本発明は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体；

【化4】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^５は、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキル；Ｃ_３〜５シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ_１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ_１〜６アルキルであり；
またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ハロＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン原子またはＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルまたはアミノ基である］
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。

【0018】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を含む医薬組成物に関する。

【0019】

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくはその塩の合成、それを含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む薬剤の化学的および薬剤的な製造、ならびにこれらの化合物による治療方法に関し、該方法は、精神障害、神経発達障害、神経障害およびその他の中枢神経系障害ならびに周辺状態を患っている−ヒトを含む−治療対象哺乳類に、本発明の式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくはその塩の有効量をそのままでまたは薬剤として投与することを意味し、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激は治療効果を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体；

【化5】

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立して、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルから選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル、シアノ基であり；
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルであり；
Ｒ^５は、１個または複数個のハロゲン原子で場合により置換されていてもよいＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜５シクロアルキル；Ｃ_３〜５シクロアルキルＣ_１〜６アルキル、ジアルキルアミノ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルキルチオ基、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルＣ_１〜６アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラニルＣ_１〜６アルキルであり；
またはＲ^４およびＲ^５は一緒になって、置換されていないか、もしくは１個以上のＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルコキシ、ハロＣ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜３アルキルカルボニルで置換されている３〜７員飽和環を形成し、ここで、環員は、炭素、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択され；
Ｒ^６は、水素、ハロゲン原子またはＣ_１〜６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル、ハロＣ_１〜６アルキルまたはアミノ基である］
またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝産物、プロドラッグ、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。

【0021】

本明細書において単独でまたは別の基の一部として使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。

【0022】

本明細書において使用される「Ｃ_１〜６アルキル」という用語は、これらに限定されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、ノルマル基およびイソプロピル基ならびに異なるブチル基を含む１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指す。

【0023】

本明細書において使用される「Ｃ_３〜Ｃ_５シクロアルキル」という用語は、それぞれ３〜５個の炭素の炭素環式基を指す；例えば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチル。

【0024】

本明細書において使用される「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合した１〜４個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を指し、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、およびｔ−ブトキシを含むが、これらに限定されない。

【0025】

本明細書において使用される「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して結合した１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を指し、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、ｉ−プロピルチオおよびｔ−ブチルチオを含むが、これらに限定されない。

【0026】

本明細書において使用される「哺乳類」という用語は、「哺乳類」に属する任意の動物を指し、ヒトを含むが、これに限定されない。

【0027】

「塩」という用語は、酸を適切な有機塩基または無機塩基と反応させることによって一般に調製される本発明の化合物の非毒性の塩基付加塩を意味する。

【0028】

式（Ｉ）の化合物のあらゆる立体異性体、幾何異性体および互変異性形態（２つ以上のタイプの異性を示す化合物およびそれらの１つ以上の混合物を含む）が、本発明の範囲内に含まれる。

【0029】

個々のエナンチオマーの調製／分離のための従来の技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分離が含まれる。

【0030】

「薬学的に許容される」という用語は、医薬組成物の調製に有用であり、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない成分を表し、獣医学的使用だけでなくヒトの薬学的使用にも許容されるものを含む。

【0031】

「医薬組成物」という用語は、本発明の化合物と、薬学的に許容される補助材料、例えば希釈剤または担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、対象への化合物の投与を促進する。

【0032】

「賦形剤」という用語は、細胞または組織への化合物の組み込みを促進する化合物を定義する。

【0033】

本明細書において使用される「治療」という用語は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックメカニズムによって媒介および調節される疾患および状態に関連する症状を軽減、緩和または排除するための効果的な治療の使用を意味する。

【0034】

本発明の更なる態様として、式（Ｉ）の化合物の合成が提供される。

【0035】

本発明による化合物を、以下に記載される合成経路およびスキームに沿って合成した。

【0036】

したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の経路の１つによって合成することができる：

【化6】

【0037】

工程１） 式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体

【化7】

［式中、Ｒ^１およびＲ^２の意味は、式（Ｉ）の化合物について上に記載している］を、式（ＩＶ）

【化8】

［式中、Ｒ^３の意味は、式（Ｉ）の化合物について上に記載している］のアセトニトリル誘導体と反応させ、次いで、
工程２）こうして得られた式（Ｖ）

【化9】

のアシルアセトニトリル誘導体を、
２ａ）ヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）

【化10】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２の意味は、上に記載しており、Ｒ^３は、水素、ハロゲン原子、Ｃ_１〜６アルキル基である］の化合物を提供するか、または
２ｂ）オルトギ酸トリメチルと反応させて式（ＸＩＶ）

【化11】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２の意味は、上に記載しており、Ｒ^３は、シアノ基である］のマロノニトリル誘導体を提供し、この誘導体をヒドラジン水和物と反応させて式（ＶＩ）

【化12】

の化合物を提供し、次いで、
工程３）２ａ）または２ｂ）に記載される工程に従って得られた式（ＶＩ）［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］の化合物を、式（ＶＩＩ）

【化13】

［式中、Ｒ^４およびＲ^５の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のアシル酢酸エステル誘導体と反応させ、次いで、
工程４）こうして得られた式（ＶＩＩＩ）

【化14】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］を塩素化して式（ＩＸ）

【化15】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のクロロ誘導体を得て、
工程５）後者を、
５ｃ）式（Ｘ）

【化16】

［式中、Ｒ^６の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のニペコチン酸誘導体と反応させ、得られた式（Ｉ）の誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができ、または
５ｄ）式（ＸＩ）

【化17】

［式中、Ｒ^６の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のそのアルカリ金属塩と反応させ、得られた式（Ｉ）の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、所定の場合、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができ、または
５ｅ）式（ＸＩＩ）

【化18】

［式中、Ｒ^６の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のニペコチン酸エステル誘導体と反応させて式（ＸＩＩＩ）

【化19】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６の意味は、式（Ｉ）について上に記載している］のエステル誘導体を提供し、最終的に後者を強塩基または強酸で鹸化し、得られた式（Ｉ）の誘導体およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を、場合により、新しい置換基の導入および／または既存の置換基の修飾または除去によって式（Ｉ）の他の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩に変換することができる。

【0038】

アシルアセトニトリル誘導体（Ｖ）の合成は、種々の経路で行うことができる：
経路ａ）：
ａ）式（ＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体と式（ＩＶ）のアセトニトリル誘導体との反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で行うことが好ましい。反応は、−７８℃〜室温の範囲の温度で行う。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。水と塩酸（ｐＨ約２〜３）または飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させる。適切な有機溶媒を用いた抽出によってか、または濾過によって、該有機溶媒を除去した後に生成物（Ｖ）を単離する。
ｂ）式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体と式（ＩＶ）のアセトニトリル誘導体との反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で行うことが好ましい。反応は、−７８℃〜室温の範囲の温度で行う。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。水と塩酸（ｐＨ約２〜３）または飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応を停止させる。適切な有機溶媒を用いた抽出によってか、または濾過によって、該有機溶媒を除去した後に生成物（Ｖ）を単離する。

【0039】

式（Ｖ）のアシルニトリル誘導体とヒドラジン水和物との式（ＶＩ）のピラゾール誘導体への環化縮合反応は、適切な溶媒、例えばエタノール中で行うことが好ましい。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行なう。反応混合物の後処理は、以下の経路で行うことができる：
ａ）反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。
ｂ）反応混合物を真空で蒸発させ、粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用する。

【0040】

経路ｂ）：
式（ＩＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体とマロノニトリルとの反応は、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、好ましくは塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で行うことが好ましい。反応は、０℃〜室温の範囲の温度で行う。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。水を加えて反応を停止させる。適切な有機溶媒を用いた抽出によって生成物（Ｖ）を単離する。

【0041】

式（Ｖ）のアシルマロノニトリル誘導体のオルトギ酸トリメチルによるＯ−メチル化は、沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。カラムクロマトグラフィーによって生成物（ＸＩＶ）を精製する。

【0042】

式（ＸＩＶ）のＯ−メチル化アシルニトリル誘導体とヒドラジン水和物との式（ＶＩ）のピラゾール誘導体への環化縮合反応は、適切な溶媒、例えばエタノール中で行うことが好ましい。反応は、室温で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。反応混合物を水で希釈し、適切な有機溶媒で抽出することによって生成物を単離する。

【0043】

式（ＶＩ）の１Ｈ−ピラゾール−５−アミン誘導体と式（ＶＩＩ）のアセト酢酸エステル誘導体との環化縮合反応は、適切な溶媒、例えばトルエン中で、ディーン・スターク水分離器を使用して触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加えて行うことが好ましい。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は１〜１６時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。濾過によって生成物（ＶＩＩＩ）を単離する。

【0044】

式（ＶＩＩＩ）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の塩素化は、適切な溶媒、例えばトルエン中で、適切な塩素化剤、例えばオキシ塩化リンを使用して、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて行うことができる。反応は、溶媒の沸点で行うことが好ましい。必要な反応時間は２４〜４８時間である。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と砕氷に注ぐ。分解した反応混合物を濾過し、適切な有機溶媒を用いた抽出によって生成物を濾液から単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば溶離液としてのｎ−ヘキサン／酢酸エチル、トルエン／メタノール、クロロホルム／メタノールまたはトルエン／アセトンを使用して順相で行う。

【0045】

式（Ｘ）または（ＸＩＩ）のニペコチン酸誘導体と式（ＩＸ）のクロロ誘導体とのＮ−アリール化反応は、適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン中で行う。反応は、８０℃〜１４０℃で行うことが好ましい。式（Ｘ）または（ＸＩＩ）の適切なアミンは、塩基としてまたは無機酸と形成された塩として、アミンの遊離に必要な塩基、例えば炭酸セシウムまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、そのようにして得られた溶液に加えるか、または無機塩基、例えば式（ＸＩ）のカリウム塩と形成される。反応に続いて薄層クロマトグラフィーを行う。必要な反応時間は３〜２０時間である。反応混合物の後処理は、種々の方法で行うことができる。

【0046】

Ｎ−アリール化生成物が式（Ｉ）の酸誘導体であり、反応混合物が懸濁液である場合、無機塩を濾別し、濾液を水で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物は、濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。反応混合物が溶液の場合、水で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物は、濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【0047】

Ｎ−アリール化生成物が式（ＸＩＩＩ）のエステル誘導体である場合、反応混合物は真空で蒸発する。生成物は、結晶化または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、再結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。

【0048】

式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体の式（Ｉ）のカルボン酸誘導体への加水分解は、適切な強無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムを用いて、または適切な強無機酸、例えば塩酸を用いて行うことができる。反応は、室温〜１００℃の間で行うことが好ましい。反応に続けて薄層クロマトグラフィーを行う。必要な反応時間は１〜２０時間である。反応混合物を水で希釈し、酢酸で酸性化する。生成物は、濾過または適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離し、所定の場合、結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって精製する。生成物の構造は、ＮＭＲおよび質量分析によって決定する。

【0049】

式（Ｘ）および（ＸＩＩ）のニペコチン酸誘導体のほとんどは、市販されているか、または種々の既知の方法で合成することができる。式（ＸＩＩ）のいくつかの新しいニペコチン酸誘導体の合成については、中間セクションで記載している。

【0050】

本発明の化合物およびその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩は、そのままでまたは適切に医薬組成物の形態で使用することができる。

【0051】

本発明はまた、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する特定の障害の治療のための、有効成分として式（Ｉ）の化合物またはその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を含む医薬組成物に関する。

【0052】

本化合物は、２つ以上の異なる治療薬（例えば、最も好ましくは抗精神病薬および精神刺激薬；および好ましくは抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗けいれん薬、鎮静薬および麻薬）と組み合わせて対象に共投与してもよい。

【0053】

適切な投与経路には、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経皮投与または経腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに関節内注射、脊髄内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、または眼内注射および点眼投与を含む非経口投与が含まれ得る。

【0054】

あるいは、例えば、しばしばデポー製剤または徐放製剤において、腎臓域または心臓域に直接化合物を注射することにより、全身よりも局所的に化合物を投与してもよい。さらに、標的薬物送達システム、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームにおいて薬物を投与してもよい。リポソームは臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれるであろう。

【0055】

医薬組成物は、様々な経路および剤形を通じて投与することができる。本発明の化合物は、単回投与または反復投与のいずれかで、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与してもよい。治療効果を発揮するために必要な投与量は、広い範囲内で変化してよく、疾患の病期、状態および治療対象患者の体重、ならびに有効成分に対する患者の感受性、投与経路および毎日の治療回数に応じて、特定の各ケースの個々の要件に適合されるであろう。

【0056】

単純な投与のために、医薬組成物が１回、またはその数倍またはその半分、三分の１もしくは四分の１で投与される量の有効成分を含む投与単位を含む場合に適切である。そのような投与単位は、例えば錠剤であって、必要な量の有効成分を正確に投与するために、該錠剤を半分または四分の一にすることを促進する溝を使って粉末化することができる。

【0057】

本発明による有効成分を含む医薬組成物は、通常、単一投与単位中に０．０１〜５００ｍｇの有効成分を含む。もちろん、有効成分の量が上で定義された上限または下限を超える組成物も中にはある。

【0058】

本発明の更なる態様として、式（Ｉ）の化合物またはその光学対掌体またはラセミ体および／もしくは塩を含む薬剤の医薬製造が提供される。

【0059】

本発明の医薬組成物は、種々の医薬剤形、例えば、これらに限定されないが、錠剤（例えば、口腔錠、舌下錠、発泡錠、咀嚼剤、口腔崩壊状、凍結乾燥錠）、カプセル剤、薬用ドロップ、トローチ剤、丸薬、口腔内分散性フィルム、顆粒、粉末のような固体経口剤形；溶液、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、経口ドロップなどの液体経口剤形；静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射のような非経口剤形；点眼薬、半固形眼用製剤、経皮剤形、坐剤、直腸カプセル、直腸溶液、乳剤および懸濁剤などのような他の剤形として製剤化することができる。

【0060】

一実施形態において、本発明は、小児用を特に目的とした医薬剤形、例えば、これらに限定されないが、溶液、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、懸濁剤として再構成するための粉末、分散性錠または発泡錠、咀嚼錠、口腔内崩壊錠、錠剤またはコーティング錠、散剤経口粉末または顆粒、カプセル剤に関する。

【0061】

本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、乳化、懸濁、封入、凍結乾燥、押出、積層、フィルムキャスティング、造粒、粉砕、カプセル化、糖衣錠製造または錠剤化方法によって、それ自体公知の方法で製造することができる。

【0062】

したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、薬学的に使用可能な製剤への活性化合物の加工を促進する賦形剤および助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技術、担体および賦形剤のいずれも、当該技術分野において適切かつ理解されているように使用することができる。

【0063】

剤形の調製に適した賦形剤は、以下のカテゴリー、例えば、これらに限定されないが、錠剤およびカプセル充填剤、錠剤およびカプセル結合剤、放出調節剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味料、矯味剤、着香剤、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、マイクロカプセル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、可溶化剤、溶媒、坐剤基剤、懸濁化剤から選択することができる。

【0064】

一実施形態において、本発明は、有効成分の可溶性、溶解、浸透、吸着または生物学的利用能を改善することができる特定の賦形剤、例えば、これらに限定されないが、親水性ポリマー、ホットメルト押出賦形剤、界面活性剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、超崩壊剤、マイクロカプセル化剤、浸透促進剤、可溶化剤、共溶媒、懸濁化剤の使用に関する。

【0065】

上記の成分および種々の製造経路は単なる代表例である。当該技術分野で周知の他の材料だけでなく処理技術なども使用することができる。

【0066】

本化合物は、精神障害、神経発達障害、神経障害およびその他の中枢神経系障害ならびに周辺状態の治療に有効であり、ここで、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激が治療効果をもたらし得る。

【0067】

生物学的活性
ラット皮質膜におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
新鮮に採取したラットの脳の皮質を氷冷表面で解剖し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．６）を含む氷冷緩衝液中で直ちにガラスＤｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズした。組織ホモジネートを４℃で１５分間、４００００ｇで遠心分離した。膜ペレットを同じ緩衝液に再懸濁し、膜を振盪水浴中で３０℃にて１０分間インキュベートして内因性ＧＡＢＡを除去した。ホモジネートを同じ条件下で再び遠心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭ ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を含む氷冷緩衝液（ｐＨ＝７．６）に再懸濁して２０ｍｇの組織重量／ｍｌの濃度にし、使用するまで−７０℃で凍結した。アッセイは、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭ ＤＴＴを含む緩衝液中で行った。各アッセイチューブには、ＧＤＰ１５０μＬ（最終濃度５０μＭで）、リガンド１００μＬおよび膜懸濁液１２５μＬ（組織２５０μｇ／チューブ）が含まれていた。アッセイチューブを３０℃で１０分間プレインキュベートして平衡を確保した。非特異的結合は１０μＭ ＧＴＰγＳの存在下で決定した；基礎結合は緩衝液のみの存在下で決定した。チューブに容量２５μＬの５０ｐＭ ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳを添加した後、膜を３０℃でさらに６０分間インキュベートした。Ｐａｃｋａｒｄ社製ハーベスターを使用して、Ｐａｃｋａｒｄ社製ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂを介した急速濾過によってアッセイを終了し、氷冷緩衝液１ｍｌにより４回洗浄した。フィルターを４０℃で１時間乾燥させた後、４０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ社）をフィルターに加え、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴによってフィルターの放射能を決定した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；Ａｌｐｅｒ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３４３，３０３−３１２；Ｒｉｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５７，１５５−１６２）。こうして収集されたデータを使用して、各化合物のＰＡＭ ＥＣ_５０値を主要なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性エンドポイントとして決定した。

【0068】

表１には、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイにおいて測定された本発明の化合物がリストされている。

【表1】

【0069】

成体ラットにおけるフットショック誘発超音波発声（ＵＳＶ）
ストレスの多い条件下では、成体ラットは、様々な薬理学的治療によって低減することができる２２ｋＨｚの超音波を放出する（Ｄｅ Ｖｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２４９，３３１−３３９；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６３，１３３−１４３）。以前の未発表の実験では、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンドがストレッサーとしての電気的フットショックによって誘発される発声を抑制することが示されていた。したがって、成体ラットのフットショック誘発発声パラダイムを使用して中枢作用性ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンドの有効性を評価した。行動測定をオスのウィスターラット（２００〜２５０ｇ、Ｔｏｘｉｃｏｏｐ、ハンガリー）で行った。ラットは、市販のペレットラットフードおよび水道水に自由にアクセスすることができる状態で温度と光で制御された実験動物飼育ユニット（２２±２℃、１２時間の明／暗サイクル、午前６：００に点灯）においてワイヤーグリッド上部を備えたプラスチックケージに４匹ずつのグループで飼育した。調査は、Ｇｅｄｅｏｎ Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｐｌｃの地方倫理委員会によって承認され、実験手順のための実験動物の管理と使用に関する欧州指令２０１０／６３／ＥＵに厳密に準拠して行い、動物の数と苦痛を最小限に抑えるためのあらゆる努力を払った。超音波の放射を誘発するために、動物に３０秒間（６回のショック、１秒、各０．８ｍＡ、ショック間の間隔１０秒）の馴化期間の後に、音減衰ショックチャンバー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｔｒｉａ、４０×４０×８０ｃｍ）内でフットショックを与えた。調査化合物を蒸留水中の固体分散製剤に１ｍｇ／ｋｇの用量でショック１時間前に経口投与した。発声をメトリス社製ソノトラックシステムにより最後のフットショックの直後に１０分間測定し、発声の合計時間を記録した。並行賦形剤処置動物の発声を対照値とみなし、各化合物について抑制パーセントを計算した。治療と行動測定の約７５分後に、ｉｖ ｖｉｖｏ活性に関連する曝露を測定するために、血液と脳のサンプルを採取した。

【0070】

表２には、ＵＳＶアッセイにおいて測定された本発明の化合物がリストされている。表３には、本発明の化合物の血漿および脳レベルがリストされている。

【0071】

【表2】

【0072】

【表3】

【0073】

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の出生前バルプロ酸モデル
出生前バルプロ酸モデルは優れた構成概念妥当性と表面的妥当性とを備えているため、広く受け入れられているＡＳＤの疾患モデルである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ ２０１３，３０９，１６９６−１７０３；Ｒｏｕｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６，４５−５６）。この方法では、妊娠１２．５日目に、交配期を合わせたメスのウィスターラット（Ｈａｒｌａｎ ＵＫ）にバルプロ酸（ＶＰＡ、６００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）を単回投与した。出生後５９日目の試験時まで、標準実験室条件に従ってオスの子孫を飼育した。動物を４匹ずつ従来のケージで飼育し、食料と水が自由に利用可能な状態で１２時間の標準明／暗サイクル（０７．３０〜１９．３０）で２２〜２４℃に維持した。治験薬治療後、出生後５９日目に社会的嗜好アッセイで子孫を行動的に調べた。社会的嗜好テストは、げっ歯類の自閉症の行動を評価するための非常に受け入れられているアッセイである（Ｎａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２００７，３，３０３−３１４；Ｂａｍｂｉｎｉ−Ｊｕｎｉｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０１１，１４０８，８−１６）。簡単に言えば、このアッセイでは、試験動物は、標的の同種体なしで、分割穿孔壁または同様の領域によって分離された同種体を調査することが可能である。自閉症の動物（例えば出生前にバルプロ酸に曝露されたラット）は、試験セッション中に社会調査にほとんど時間を費やさない。

【0074】

本発明者らは、予期せぬことに、ＡＳＤのコア症状を再現する本前臨床疾患モデルにおいて０．０１〜３ｍｇ／ｋｇの範囲の経口用量で選択される本発明の化合物が行動上の大きな利益になるということを見出した。したがって、本発明者らは、これらの化合物がヒトのＡＳＤの中核症状の治療に治療的可能性を有し得ることを示した。

【実施例】

【0075】

本発明は、以下の実施例でさらに定義される。実施例は例示のみを目的として与えられていることを理解すべきである。上記の議論および実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を確かめることができ、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を様々な使用および条件に適合させるために様々な変更および修正を行うことができる。結果として、本発明は、本明細書で以下に記載される例示的な実施例によって制限されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義される。

【0076】

一般に、式（Ｉ）の化合物は、当業者の一般的な知識により、かつ／または以下の実施例および／または中間セクションに記載される方法を使用して調製することができる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発物質は市販されており、かつ／または当業者によって容易に調製される。

【0077】

「ラセミ体の３−アルキルピペリジン−カルボン酸エチルエステルの光学異性体の分離方法」という見出しで本出願と同時に提出された我々の特許出願は、特定の出発物質の調製を開示している。

【0078】

本発明を、以下の非限定的な実施例により説明する。

【0079】

【化20】

３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル

【0080】

ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
窒素下で、３００ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中２２．９６ｇ（８９ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの溶液に、テトラヒドロフラン溶液（１００ｍｍｏｌ）中１００ｍＬの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、６．６ｍＬ（１０６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で１８時間撹拌した。２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（ｐＨ約８）と３００ｍＬの水を加えることによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して２４．２ｇ（９５％）の表題化合物を油として得た。

【0081】

ｂ）３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル
酢酸エチル中５０ｍｌの２．５Ｍ塩酸の溶液に、２４．２ｇ（８４．８ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−メチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで１００ｍＬのジエチルエーテルを加えた。沈殿した結晶を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して１６．２８ｇ（９７％）の表題化合物を得た。

【0082】

【化21】

３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル

【0083】

ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートとヨードエタンから調製する。

【0084】

ｂ）３−エチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。

【0085】

【化22】

３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩

【0086】

ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートと２−ヨードプロパンから調製する。

【0087】

ｂ）３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。

【0088】

【化23】

３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩

【0089】

ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−プロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
窒素下で、１２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中１０ｇ（３８．８６ｍｍｏｌ）の１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートの溶液に、４２ｍＬの１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（４２ｍｍｏｌ）を（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、３．９ｍＬ（３９．７ｍｍｏｌ）の１−ヨードプロパンを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で１８時間撹拌した。２００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液（ｐＨ約８）と３００ｍＬの水を加えることによって反応を停止させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：４）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して表題化合物を油として得た。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0090】

ｂ）３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
上記で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−プロピルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートに、酢酸エチル中２０ｍｌの２．５Ｍ塩酸を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌し、次いで真空で濃縮して１１．８５ｇの表題化合物を油として得た。

【0091】

【化24】

３−（フルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩

【0092】

ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートとパラホルムアルデヒドから調製する。

【0093】

ｂ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−｛［（１，１，２−トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
窒素下で、５ｍｌのジクロロメタン中０．２９６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチルと０．１２０ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）のピリジンの撹拌溶液に、０．２３０ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）の無水トリフルオロメタンスルホン酸を（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で５分間撹拌し、室温まで温め、この温度で１８時間撹拌した。１Ｍ塩酸溶液の添加によって反応を停止させた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して表題化合物を油として得た。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0094】

ｃ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（フルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
上記で得られた１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−｛［（１，１，２−トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中１．２５ｍｌ（１．２５ｍｍｏｌ）の１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．１２１ｇ（４０％）の表題化合物を得た。

【0095】

ｄ）３−（フルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（フルオロメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。

【0096】

【化25】

３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩

【0097】

ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（メトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
表題化合物は、中間体１ａに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシラートとクロロメチルメチルエーテルから調製する。

【0098】

ｂ）３−（メトキシメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩
表題化合物は、中間体１ｂに記載の方法に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル３−（メトキシメチル）ピペリジン−１，３−ジカルボキシラートから調製する。

【0099】

【化26】

３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0100】

ａ）トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチル
１５０ｍｌのメタノール中１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）のトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸の溶液に、１０ｍｌ（１３７ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを−１０℃で滴下した。添加後、混合物を室温まで温め、この温度で１６時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。乾燥シクロヘキサンを残渣から数回蒸発させて８．９６ｇの表題化合物を無色の油として得た。

【0101】

ｂ）３−オキソ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリル
窒素下で、２６０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中９．１ｍｌ（１７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの混合物に、５１ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（１２７ｍｍｏｌ）を（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、８．９６ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）のトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸メチルを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で１時間撹拌した。１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応を停止させた。テトラヒドロフランを蒸発させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0102】

ｃ）３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
上記で得られた３−オキソ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリルを１８７ｍｌのエタノールに溶解し、４．４ｍｌ（１６７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下で除去し、乾燥トルエンを残渣から数回蒸発させて１１．１５ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４．２［ＭＨ^＋］

【0103】

【化27】

３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0104】

ａ）３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−オキソプロパンニトリル
窒素下で、１５０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中５ｍｌ（９５．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリルの混合物に、２９ｍｌの２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムｎ−ヘキサン溶液（７２．５ｍｍｏｌ）を（−７８）℃〜（−６５）℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、４．２ｍｌ（２４ｍｍｏｌ）の４，４−ジフルオロシクロヘキシル−１−カルボン酸エチルを滴下した。そのようにして得られた混合物を室温まで温め、この温度で２時間撹拌した。１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えることによって反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0105】

ｂ）３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
上記で得られた３−オキソ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリルを１００ｍｌのエタノールに溶解し、４ｍｌ（１２８．４ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して６．４３ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２０２．２［ＭＨ^＋］

【0106】

【化28】

３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0107】

表題化合物は、中間体７に記載の方法に従って、４，４−ジフルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸とフルオロアセトニトリルから調製した。

【0108】

【化29】

４−フルオロ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン

【0109】

ａ）トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニルクロリド
５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）のトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、１００ｍｌのジクロロメタン、５ｍｌ（６８．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニルおよび０．１ｍｌのジメチルホルムアミドの混合物を６時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、乾燥テトラヒドロフランを残渣から数回蒸発させた。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0110】

ｂ）２−フルオロ−３−オキソ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリル
不活性ガス雰囲気下で、上記で得られたトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニルクロリドと５０ｍｌの無水テトラヒドロフラン中１．５ｍＬ（２６．９６ｍｍｏｌ）のフルオロアセトニトリルの溶液に、５０ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを−７８℃で滴下した。添加後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、次いで混合物を室温まで温め、２００ｍＬの水に注いだ。混合物のｐＨを１Ｍ塩酸の添加によって２に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0111】

ｃ）４−フルオロ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
上記で得られた２−フルオロ−３−オキソ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリルを６５ｍｌのエタノールに溶解し、４．４ｍｌ（７７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．２［ＭＨ^＋］

【0112】

【化30】

５−アミノ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル

【0113】

ａ）２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボニル］プロパンジニトリル
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中２．７ｇ（１２．５８ｍｍｏｌ）のトランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサン−１−カルボニルクロリド（中間体１０ａ）と１．２６ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）のマロノニトリルの混合物に、１．７７ｍＬ（５０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを０℃で滴下した。添加後、混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで混合物を室温まで温め、２００ｍＬの水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物は、次の工程で使用する。

【0114】

ｂ）２−｛メトキシ［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチリデン｝プロパンジニトリル
上記で得られた２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボニル］プロパンジニトリルに１０ｍｌのオルトギ酸トリメチルを加えた。反応混合物を１６時間還流した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して１．４９５ｇ（４６．０％）の表題化合物を油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９．１［ＭＨ^＋］

【0115】

ｃ）５−アミノ−３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
上記で得られた２−｛メトキシ［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチリデン｝プロパンジニトリルを１７ｍｌのエタノールに溶解し、１．４ｍｌ（２４．５ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を加えた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して１．０４ｇ（６９．５％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５９．２［ＭＨ^＋］）。

【0116】

【化31】

７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ａ）５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール

【0117】

３４０ｍＬのトルエン中１１．１５６ｇ（４７．８ｍｍｏｌ）の３−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体７）、８ｍｌ（４４．６ｍｍｏｌ）の２−アセチル−３−メチルブタン酸エチルおよび０．３２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物の混合物を２０時間還流し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して１２．４ｇ（７６％）の表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３４２．２［ＭＨ^＋］
ｂ）７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
１２．４ｇ（３６．３５ｍｍｏｌ）の５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オール、１６．７ｍｌ（１７９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンおよび１２．７ｍｌ（７２．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７３３ｍｌのトルエンの混合物を２０時間還流した。反応混合物を２０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液と氷の混合物に注ぎ、次いで２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して１２．０５ｇ（９２％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６０．２［ＭＨ^＋］）。

【0118】

表４の化合物は、中間体１２に記載の方法に従って、適切なアセト酢酸エステルと１Ｈ−ピラゾール−５−アミンから調製した。

【0119】

【表4】

【0120】

【化32】

（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸

【0121】

２０ｍＬのＮ−メチル−ピロリドン中０．８ｇ（２．２２ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）、０．５ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のＳ−ニペコチン酸および０．７ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１３０℃で２０時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．４２２ｇ（４２．０％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．２［ＭＨ^＋］）。

【0122】

【化33】

（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸

【0123】

１５ｍＬのジメチルスルホキシド中０．６６ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）の（３Ｓ）−３−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩と０．６６ｇ（５．８８ｍｍｏｌ）のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの混合物を１００℃で１６時間加熱した。次いで１．０ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）を混合物に加え、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸で酸性化した。沈殿した結晶を濾別し、水で洗浄した。粗生成物を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．５０６ｇ（３６．８％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．３［ＭＨ^＋］）。

【0124】

【化34】

（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸

【0125】

ａ）（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
２０ｍＬのＮ−メチルピロリドン中１．０ｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）、０．７６ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチルおよび０．８ｍＬ（４．５９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの混合物を１３０℃で２０時間加熱し、次いで冷却し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、トルエンおよびアセトン（１０：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して１．４４ｇ（９５．３％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．３［ＭＨ^＋］）。

【0126】

ｂ）（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
４０ｍＬのエタノール中１．４４３ｇ（２．９１ｍｍｏｌ）の（３Ｒ）−３−メチル−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチルと５ｍＬの２０％水酸化ナトリウム溶液の混合物を５時間還流し、次いで冷却し、酢酸で酸性化した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびシクロヘキサン（１：２）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して０．９３４ｇ（６８．６％）の表題化合物を得た（ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．３［ＭＨ^＋］）。

【0127】

【化35】

（３Ｒ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸
および
（３Ｓ）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸

【0128】

表題化合物のラセミ体は、実施例２ａおよび２ｂに記載の方法に従って、７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）とラセミ体の３−プロピルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体４ｂ）から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４９５．３［ＭＨ^＋］。キラル分取ＨＰＬＣ（Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃｅｌｌｕｃｏａｔ ＲＰ５μｍ １５０×４．６ｍｍ；Ｆ＝１ｍｌ／ｍｉｎ；溶離液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋３０ｍＭ ＡｍＡｃ Ｂ：８０ＡＣＮ＋３０ｍＭ ＡｍＡｃ；イソクラティック７０％Ｂ ｔ＝２５℃）を使用してＡおよびＢエナンチオマーを分離することで、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ１０．４６４、実施例４）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ１１．５８４、実施例５）を得た。それらの絶対配置は決まっていない。

【0129】

【化36】

（３Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
および
（３Ｓ）−３−（フルオロメチル）−１−［５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］ピペリジン−３−カルボン酸

【0130】

表題化合物のラセミ体は、実施例２ａおよび２ｂに記載の方法に従って、７−クロロ−５−メチル−６−（プロパン−２−イル）−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（中間体１２）とラセミ体の３−（フルオロメチル）ピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩（中間体５）から調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４８５．３［ＭＨ^＋］。キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ−１ ５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ；Ｆ＝２１ｍｌ／ｍｉｎ；溶離液：ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＨ ８０：２０＋０．１％ＴＦＡ ｔ＝４０℃）を使用してＡおよびＢエナンチオマーを分離することで、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ５．９、実施例６）およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ６．７、実施例７）を得た。それらの絶対配置は決まっていない。

【0131】

【化37】

（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｓ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
および
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｒ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸

【0132】

ａ）（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｓ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
および
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｒ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸エチル
表題化合物のラセミ体は、実施例２ａに記載の方法に従って、ラセミ体の９−クロロ−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン（中間体２４）と（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−３−カルボン酸エチル塩酸塩から調製した。ＡおよびＢジアステレオマーエステルを、ジクロロメタン−ジイソプロピルエーテル１０−１で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを使用して分離することで、ジアステレオマーＡエステル（同じシステムｒｆ＝０．５のＴＬＣ）およびジアステレオマーＢエステル（同じシステムｒｆ＝０．４５のＴＬＣ）。

【0133】

ｂ）（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｓ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
および
（３Ｒ）−３−メチル−１−［（８Ｒ）−８−メチル−２−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−ピラゾロ［３，２−ｂ］キナゾリン−９−イル］ピペリジン−３−カルボン酸
表題化合物は、実施例２ｂに記載の方法に従って、上記のジアステレオマーＡエステル（実施例８、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．２［ＭＨ^＋］）とジアステレオマーＢエステル（実施例９、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４７９．２［ＭＨ^＋］）から調製した。それらの絶対配置は決まっていない。

【0134】

実施例１０〜４２は、上記の実施例と類似の方法を使用して調製し、以下の表５に例示されている。

【0135】

【表5】

【0136】

医薬組成物の調製
以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を説明するものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。

【0137】

Ａ）固体経口剤形
Ｉ．，錠剤
有効成分 ０．０１〜９０％
充填剤 １〜９９．９％
結合剤 ０〜２０％
崩壊剤 ０〜２０％
潤滑剤 ０〜１０％
他の特定の賦形剤 ０〜５０％
ＩＩ．，口腔内分散性フィルム
有効成分 ０．０１〜９０％
フィルム形成剤 １〜９９．９％
可塑剤 ０〜４０％
他の特定の賦形剤 ０〜５０％

【0138】

Ｂ）液体経口剤形
ＩＩＩ．，経口懸濁液
有効成分 ０．０１〜５０％
液体賦形剤 １０〜９９．９％
湿潤剤 ０〜５０％
増粘剤 ０〜５０％
緩衝剤 適量
浸透圧剤 ０〜５０％
防腐剤 適量
ＩＶ．，シロップ剤
有効成分 ０．０１〜５０％
溶媒 １０〜９９．９％
糖成分 １〜２０％
着香剤 ０〜１０％

【0139】

Ｃ）非経口剤形
Ｖ．，静脈内注射
有効成分 ０．０１〜５０％
溶媒 １０〜９９．９％
共溶媒 ０〜９９．９％
浸透圧剤 ０〜５０％
緩衝剤 適量

【0140】

Ｄ）他の剤形
ＶＩ．，坐剤
有効成分 ０．０１〜５０％
坐剤基剤 １〜９９．９％
界面活性剤 ０〜２０％
潤滑剤 ０〜２０％
防腐剤 適量
ＶＩＩ．，点眼薬
有効成分 ０．０１〜５０％
水 ０〜９９．９％
溶媒 ０〜９９．９％
浸透圧剤 ０〜２０％
粘度向上剤 ０〜２０％
緩衝剤 適量
防腐剤 適量

【国際調査報告】