特表 2020-514343 環状置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】特表2020-514343(P2020-514343A)

(43)【公表日】2020年5月21日

(54)【発明の名称】環状置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 471/04 20060101AFI20200424BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20200424BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20200424BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20200424BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20200424BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20200424BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20200424BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20200424BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20200424BHJP

【ＦＩ】

   C07D471/04 107Z

   C07D471/04CSP

   A61P1/04

   A61P25/16

   A61P25/28

   A61P25/00

   A61P31/04

   A61P17/00

   A61P43/00 111

   A61K31/4745

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

【全頁数】126

(21)【出願番号】特願2019-549410(P2019-549410)

(86)(22)【出願日】2018年3月1日

(85)【翻訳文提出日】2019年11月8日

(86)【国際出願番号】IB2018051318

(87)【国際公開番号】WO2018163030

(87)【国際公開日】20180913

(31)【優先権主張番号】62/469,768

(32)【優先日】2017年3月10日

(33)【優先権主張国】US

(81)【指定国】 AP(BW,GH,GM,KE,LR,LS,MW,MZ,NA,RW,SD,SL,ST,SZ,TZ,UG,ZM,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,RU,TJ,TM),EP(AL,AT,BE,BG,CH,CY,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,FR,GB,GR,HR,HU,IE,IS,IT,LT,LU,LV,MC,MK,MT,NL,NO,PL,PT,RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OA(BF,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GQ,GW,KM,ML,MR,NE,SN,TD,TG),AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR,IS,JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC,LK,LR,LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,MY,MZ,NA,NG,NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL,PT,QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL,SM,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【弁理士】

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100135415

【弁理士】

【氏名又は名称】中濱 明子

(72)【発明者】

【氏名】チャッピー，トーマス・アレン

(72)【発明者】

【氏名】ギャラトシス，ポール

(72)【発明者】

【氏名】ガーンジー，ミシェル・レネー

(72)【発明者】

【氏名】ヘラル，クリストファー・ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ヘンダーソン，ジャクリン・ルイーズ

(72)【発明者】

【氏名】コーモス，ベサニー・リン

(72)【発明者】

【氏名】クルンベイル，ラビ・ジー

(72)【発明者】

【氏名】マルティネス−アルシナ，ルイス・エンジェル

(72)【発明者】

【氏名】ペッターソン，マーティン・ヤンジン

(72)【発明者】

【氏名】シュテパン，アントニア・フレデリケ

(72)【発明者】

【氏名】ウェイジャー，トラビス・ティー

【テーマコード（参考）】

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C065AA05

4C065AA18

4C065BB06

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH01

4C065JJ01

4C065KK03

4C065KK04

4C065KK08

4C065KK09

4C065LL02

4C065PP04

4C065PP07

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA17

4C086MA21

4C086MA22

4C086MA23

4C086MA28

4C086MA31

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA56

4C086MA57

4C086MA58

4C086MA59

4C086MA60

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA16

4C086ZA68

4C086ZA89

4C086ZB35

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、新規の式Ｉの環状置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン誘導体、およびその医薬的に許容される塩を提供する（式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＸおよびＺは明細書中で定義された通りである）。

本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、およびＬＲＲＫ２に関連する疾患の処置、例えばパーキンソン病もしくはアルツハイマー病などの神経変性疾患、がん、クローン病またはハンセン病における化合物の使用にも向けられる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ

【化1】

（式中、
Ｘは、ＣＲ^７またはＮであり；
Ｚは、ＣＲ^３またはＮであり；
Ｒ^１は、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであるか、またはそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環のヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルは、１〜６個のＲ^８で置換されており、該４〜７員環のヘテロシクロアルキルは、任意選択で１〜６個のＲ^８で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび４〜７員環のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で１〜６個のＲ^９で置換されていてもよく；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ^８は、各出現につき、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく；および
Ｒ^９は、各出現につき、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項2】

式Ｉａ

【化2】

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員環のヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルは、１〜４個のＲ^８で置換されており、該４〜６員環のヘテロシクロアルキルは、任意選択で１〜４個のＲ^８で置換されていてもよく；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ならびにそれぞれ独立してＮＲおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員環のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび５〜６員環のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で１〜４個のＲ^９で置換されていてもよく；
Ｒ^３は、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく；
Ｒ^８は、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロで置換されていてもよく；
Ｒ^９は、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシは、任意選択で１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよい）
である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^３が、クロロ、フルオロ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^１が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、該シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルは、１〜３個のＲ^８で置換されており、該オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルは、任意選択で１〜３個のＲ^８で置換されていてもよく；
Ｒ^８が、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、２，２−ジフルオロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、該シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルは、任意選択で１〜３個のＲ^９で置換されていてもよく；
Ｒ^９が、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロまたはシアノで置換されていてもよい、請求項３または４に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^２が、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−（シアノメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、３，３−ジフルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イルおよび４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項３または６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択され；
Ｒ^２が、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−（シアノメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、３，３−ジフルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イルおよび４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^１が、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^２が、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−（シアノメチル）テトラヒドロピラン−４−イルおよび３，３−ジフルオロテトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^２が、１−メチルピロリジン−３−イルおよび４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^３が、フルオロまたはクロロである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^３が、シアノである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^３が、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項８に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項16】

８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−クロロ−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２；
８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−（ジフルオロメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル、ＥＮＴ２；
｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
［ｃｉｓ−４−｛８−クロロ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−フルオロ−２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ａ；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｂ；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｃ；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｄ；
８−フルオロ−２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−（ジフルオロメチル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、４種のジアステレオマーの混合物；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｅ；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｆ；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｇ；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｈ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ａ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｂ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｃ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｄ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｅ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｆ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｇ；および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｈ；
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項17】

２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項18】

２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
からなる群から選択される、請求項１６に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【請求項19】

治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物。

【請求項20】

患者におけるクローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、その処置が必要な患者に投与することを含む、上記方法。

【請求項21】

クローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害の処置での使用のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の小分子阻害剤に関する。本発明はまた、小分子ＬＲＲＫ２阻害剤の投与によって、ヒトなどの哺乳動物においてＬＲＲＫ２を阻害する方法にも関する。また本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるパーキンソン病（ＰＤ）および他の神経変性および／または神経障害の、ＬＲＲＫ２阻害剤を用いた処置にも関する。より特定には、本発明は、神経変性および／または神経障害、例えばＰＤ、アルツハイマー病（ＡＤ）および他のＬＲＲＫ２関連障害の処置に有用な環状のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＬＲＲＫ２は、複雑なマルチドメイン構造を有するＲＯＣＯタンパク質ファミリーの２８６ｋＤａのタンパク質である。ＬＲＲＫ２に関して確立されたタンパク質モチーフとしては、アルマジロ様（ＡＲＭ）ドメイン、アンキリン様（ＡＮＫ）ドメイン、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、複合体（ＲＯＣ）ドメインのＲａｓ（レニン−アンジオテンシン系）、ＲＯＣ（ＣＯＲ）ドメインのＣ末端、キナーゼドメイン、およびＣ末端ＷＤ４０ドメインが挙げられる。ＲＯＣドメインは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）に結合し、ＣＯＲドメインは、ＲＯＣドメインのＧＴＰアーゼ活性の調節因子である可能性がある。キナーゼドメインは、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）に構造的な相同性を有し、インビトロで多数の細胞タンパク質をリン酸化することが示されているが、内因性基質はまだ決定されていない。ＬＲＲＫ２は、脳の様々な領域に加えて、心臓、肺、脾臓、および腎臓などの多数の末梢組織で見出されている。

【0003】

ＬＲＲＫ２は、推定のタンパク質間相互作用、グアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰアーゼ）活性、およびキナーゼ活性にそれぞれ関連するそのマルチドメインコンストラクトの結果として、複数の細胞プロセスで複雑な役割を果たす可能性がある。例えば、ＬＲＲＫ２は、免疫系においてＮＦＡＴ阻害と関連し、さらに、小胞のトラフィッキング、シナプス前部のホメオスタシス、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達、乳頭状腎および甲状腺癌における受容体チロシンキナーゼＭＥＴを介したシグナル伝達、細胞骨格の動態、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）経路、Ｗｎｔ経路および自食作用との関係が示されている。近年のゲノムワイド関連（ＧＷＡ）遺伝学的研究は、ＰＤ、炎症性腸疾患（クローン病）、がんおよびハンセン病などの様々なヒト疾患の病因におけるＬＲＲＫ２の関連を示唆している（Lewis, P.A.およびManzoni, C. Science Signaling 2012、5（207）、pe2）。

【0004】

パーキンソン病（ＰＤ）は、ドーパミンを生産するニューロンの進行性消失に起因する比較的一般的な加齢性神経変性障害であり、８０歳を超える人口の４％もの人々に影響を及ぼしている。ＰＤは、静止時振戦、硬直、無動症および姿勢の不安定などの運動症状と、認知、睡眠および嗅覚の障害などの非運動症状の両方を特徴とする。ＧＷＡ研究により、ＬＲＲＫ２はＰＤとの関連が示されており、ＬＲＲＫ２にお点突然変異を有する多くの患者は、特発性ＰＤの患者と区別できない症状を呈する。２０種を超えるＬＲＲＫ２突然変異は、常染色体優性パーキンソン症候群と関連しており、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０ＴおよびＮ１４３７Ｈミスセンス変異は、病原性であるとみなされる。ＬＲＲＫ２のＲ１４４１Ｇ突然変異は、トランスジェニックマウスからの小グリア細胞において炎症促進性サイトカインの放出を増加させること（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２のレベルが高く、ＩＬ−１０のレベルが低い）が示されており、したがって、ニューロンに対する直接の毒性を生じる可能性がある（Gillardon, F.ら、Neuroscience 2012、208、41〜48）。神経炎症のマウスモデルにおいて、小グリア細胞におけるＬＲＲＫ２の誘導が観察され、小分子ＬＲＲＫ２阻害剤（ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１またはスニチニブ）またはＬＲＲＫ２ノックアウトによるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害は、ＴＮＦ−α分泌および一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）誘導の減衰をもたらした（Moehle, M.ら、J. Neurosci. 2012、32（5）、1602〜1611）。ＬＲＲＫ２突然変異のなかでも最も一般的なものであるＧ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２突然変異を有するＰＤ患者の８５％より多くに存在する。この突然変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼドメイン中に存在し、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の強化をもたらす。ヒト脳において、ＬＲＲＫ２発現は、ＰＤの影響を受けている脳の同じ領域で最も高く、ＬＲＲＫ２は、ＰＤの特徴であるレヴィ小体に見出される。近年の研究では、ＬＲＲＫ２に関する有力で選択的な脳浸透性キナーゼ阻害剤がＰＤの治療的処置であり得ることが示されている。

【0005】

認知症は、多種多様の示差的な病理学的過程に起因する。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的過程は、ＡＤ、脳アミロイド血管症（ＣＭ）およびプリオン媒介疾患である（例えば、Haanら、Clin. Neurol. Neurosurg. 1990、92（4）：305-310；Glennerら、J. Neurol. Sci. 1989、94：1〜28を参照）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害を特徴とする進行性の神経変性障害である。ＡＤは、８５歳を過ぎた全ての人口のほぼ半分に影響を与えており、これは、米国人口のなかでも最も迅速に増加している部分である。そのため米国のＡＤ患者数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加すると予想される。ＬＲＲＫ２突然変異は、ＡＤ様の病理学に関連しており、これは、ＡＤとＰＤの両方における神経変性経路間に部分的なオーバーラップが存在する可能性があるを示唆している（Zimprach, A.ら、Neuron 2004、44、601〜607）。加えて、ＬＲＲＫ２のＲ１６２８Ｐバリアント（ＣＯＲドメイン）は、特定の集団におけるＡＤの発生率の増加に関連しており、おそらくこれは、アポトーシスおよび細胞死の増加に起因する(Zhao, Y.ら；Neurobiology of Aging 2011、32、1990〜1993）。

【0006】

ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者において、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび前立腺がんなどの特定の非皮膚がん、加えて急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生率の増加が報告されている（Saunders-Pullman, R.ら；Movement Disorders、2010、25（15）、2536〜2541）。Ｇ２０１９Ｓ突然変異はＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増加に関連することから、この活性の阻害は、例えば腎臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がんなどのがん、および血液のがんの処置において有用な可能性がある。

【0007】

炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）は複雑な疾患であり、腸管中の微生物叢に対する不適切な免疫応答に起因すると考えられている。ＧＷＡの研究により、近年、ＬＲＲＫ２が、クローン病の主要な感受性遺伝子、特にＷＤ４０ドメインにおけるＭ２３９７Ｔ多型として同定された（Liu, Z.ら、Nat. Immunol. 2011、12、1063〜1070）。近年の研究では、ＬＲＲＫ２欠損マウスは、その野生型対応マウスより、デキストラン硫酸ナトリウムによって誘発された大腸炎の影響を受けやすいことが見出され、これは、ＬＲＲＫ２が、ＩＢＤの病因において役割を果たす可能性があることを示す（Liu, Z.およびLenardo, M.；Cell Research 2012、1〜3）。

【0008】

ＬＲＲＫ２阻害活性を有する非選択的および選択的な小分子化合物の両方、例えば、スタウロスポリン、スニチニブ、ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１、ＣＺＣ−２５１４６、ＴＡＥ６８４、ならびにＷＯ２０１１／１４１７５６、ＷＯ２０１２／０２８６２９およびＷＯ２０１２／０５８１９３に記載のものがこれまでに記載されている。ＬＲＲＫ２の有力で選択的な阻害剤であり、好都合な薬物動態プロファイルと血液脳関門を通過する能力を有する化合物を提供することが望ましい。したがって、本発明は、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規の環状置換イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン化合物、およびＬＲＲＫ２に関連する疾患、例えばＰＤなどの神経変性疾患の処置におけるこれらの化合物の使用を対象とする。

【発明の概要】

【0009】

本発明の第１の形態の第１の実施態様は、式Ｉ

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、Ｘは、ＣＲ^７またはＮであり；Ｚは、ＣＲ^３またはＮであり；Ｒ^１は、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであるか、またはそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環のヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルは、１〜６個のＲ^８で置換されており、該４〜７員環のヘテロシクロアルキルは、任意選択で１〜６個のＲ^８置換されていてもよく；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、およびそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する４〜７員環のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよび４〜７員環のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で１〜６個のＲ^９で置換されていてもよく；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、それぞれ独立して、水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ^８は、各出現につき、独立して、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシおよびＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロ、シアノ、ヒドロキシまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ^９は、各出現につき、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１〜Ｃ_６アルコキシＣ_１〜Ｃ_６アルキルは、任意選択で１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよい）
の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0012】

本発明の第１の形態の第２の実施態様は、式Ｉａ

【0013】

【化2】

【0014】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルであるか、またはそれぞれ独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜６員環のヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ_４〜Ｃ_６シクロアルキルは、１〜４個のＲ^８で置換されており、該４〜６員環のヘテロシクロアルキルは、任意選択で１〜４個のＲ^８で置換されていてもよく；Ｒ^２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル、ならびにそれぞれ独立してＮＲおよびＯから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する５〜６員環のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよび５〜６員環のヘテロシクロアルキルはそれぞれ、任意選択で１〜４個のＲ^９で置換されていてもよく；Ｒ^３は、ハロ、シアノ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル_、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロまたはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシで置換されていてもよく；Ｒ^８は、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシはそれぞれ、任意選択で１〜３個のハロで置換されていてもよく；Ｒ^９は、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシは、任意選択で１〜３個のハロまたはシアノで置換されていてもよい）
の第１の形態の第１の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0015】

本発明の第１の形態の第３の実施態様は、Ｒ^３が、クロロ、フルオロ、シアノ、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される、第１の形態の第２の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0016】

本発明の第１の形態の第４の実施態様は、Ｒ^１が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、該シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルは、１〜３個のＲ^８で置換されており、該オキセタニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルは、任意選択で１〜３個のＲ^８で置換されていてもよく；Ｒ^８が、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロで置換されていてもよい、第１の形態の第３の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0017】

本発明の第１の形態の第５の実施態様は、Ｒ^２が、２，２−ジフルオロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルからなる群から選択され、該シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびピロリジニルは、任意選択で１〜３個のＲ^９で置換されていてもよく；Ｒ^９が、各出現につき、独立して、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシからなる群から選択され、該Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_３アルコキシは、任意選択で１〜３個のフルオロまたはシアノで置換されていてもよい、第１の形態の第３または第４の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0018】

本発明の第１の形態の第６の実施態様は、Ｒ^１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される、第１の形態の第３の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0019】

本発明の第１の形態の第７の実施態様は、Ｒ^２が、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−（シアノメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、３，３−ジフルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イルおよび４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イルからなる群から選択される、第１の形態の第３または第６の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0020】

本発明の第１の形態の第８の実施態様は、Ｒ^１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択され；Ｒ^２が、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−（シアノメチル）テトラヒドロピラン−４−イル、３，３−ジフルオロテトラヒドロピラン−４−イル、１−メチルピロリジン−３−イルおよび４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イルからなる群から選択される、第１の形態の第２の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0021】

本発明の第１の形態の第９の実施態様は、Ｒ^１が、オキセタン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イルおよびテトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される、第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0022】

本発明の第１の形態の第１０の実施態様は、Ｒ^１が、３−フルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−メトキシシクロブチル、３−フルオロ−３−メチルシクロブチル、３−フルオロシクロペンチル、３，３−ジフルオロシクロペンチル、４−フルオロシクロヘキシル、２，２−ジフルオロシクロヘキシルおよび４，４−ジフルオロシクロヘキシルからなる群から選択される、第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0023】

本発明の第１の形態の第１１の実施態様は、Ｒ^２が、２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル、２，２−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル、２−（シアノメチル）テトラヒドロピラン−４−イルおよび３，３−ジフルオロテトラヒドロピラン−４−イルからなる群から選択される、第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0024】

本発明の第１の形態の第１２の実施態様は、Ｒ^２が、１−メチルピロリジン−３−イルおよび４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イルからなる群から選択される、第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0025】

本発明の第１の形態の第１３の実施態様は、Ｒ^３が、フルオロまたはクロロである、第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の第１の形態の第１４の実施態様は、Ｒ^３が、シアノである、第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0026】

本発明の第１の形態の第１５の実施態様は、Ｒ^３が、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである第１の形態の第８の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0027】

本発明の第１の形態の第１６の実施態様は、
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−クロロ−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２；
８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−（ジフルオロメチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル、ＥＮＴ２；
｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル；
［ｃｉｓ−４−｛８−クロロ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−フルオロ−２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−フルオロ−２−［ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ａ；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｂ；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｃ；
１−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｄ；
８−フルオロ−２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
８−（ジフルオロメチル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、４種のジアステレオマーの混合物；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ１；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｔｒａｎｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｅ；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｆ；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｇ；
１−［（４Ｒ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−フルオロシクロペンチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｈ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ａ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｂ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｃ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｄ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｅ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｆ；
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｇ；および
１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ Ｈ；
からなる群から選択される第１の形態の第２の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0028】

本発明の第１の形態の第１７の実施態様は、
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
８−フルオロ−２−［ｃｉｓ−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１；
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２；
からなる群から選択される第１の形態の第１６の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0029】

本発明の第１の形態の第１８の実施態様は、
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン；および
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル；
からなる群から選択される第１の形態の第１７の実施態様の化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0030】

本発明の第２の形態の第１の実施態様は、治療有効量の第１の形態の第１〜第８の実施態様のいずれか１つに係る化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体と共に含む医薬組成物である。

【0031】

本発明の第３の形態の第１の実施態様は、患者におけるクローン病、パーキンソン病、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、アルツハイマー病、タウオパチー疾患およびアルファシヌクレイノパチーからなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の本発明の第１の形態の第１〜第８の実施態様のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法である。

【0032】

本発明の別の実施態様は、クローン病またはパーキンソン病の処置での使用のための本発明の第１の形態の第１〜第８の実施態様のいずれか１つに係る化合物またはその医薬的に許容される塩である。

【0033】

本発明の別の実施態様は、患者におけるＬＲＲＫ２を阻害する方法であって、ＬＲＲＫ２を阻害する量の、第１の形態の第１〜第８の実施態様のいずれか１つに係る化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、上記方法である。

【0034】

本発明の別の実施態様は、患者における神経変性疾患を処置する方法であって、治療有効量の第１の形態の第１〜第８の実施態様のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、上記方法である。

【0035】

したがって、本発明はまた、治療有効量の式Ｉの実施態様のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を投与することによって、患者（好ましくはヒト）におけるＬＲＲＫ２キナーゼが関与する疾患、例えばパーキンソン病を処置する方法にも向けられる。

【0036】

本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによって、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法にも向けられる。本発明はまた、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を、それを必要とする哺乳動物または患者に投与することによって、神経障害（特にパーキンソン病）、特定のがん、および特定の免疫疾患（例えばクローン病およびハンセン病）などのＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害に応答する障害を処置するの方法にも向けられる。

【0037】

本発明はまた、哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、ＬＲＲＫ２キナーゼが関与する中枢神経系および神経障害の状態または疾患、特に、パーキンソン病（これには、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；脳損傷；卒中；脳血管障害（例えば、脳動脈硬化症、脳のアミロイド血管症、遺伝性の脳内出血、および脳低酸素虚血などであり得る他の神経疾患も含まれる）；認知障害（例えば、健忘症、老人性認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レヴィ小体認知症、脳血管性認知症、薬物関連の認知症、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、ジストニア、譫妄、ピック病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジルドラトゥーレット症候群、てんかん、筋痙縮および振戦などの筋痙直または衰弱に関連する障害、ならびに軽度認知機能障害など）；精神薄弱（例えば、痙直、ダウン症候群および脆弱Ｘ症候群など）；睡眠障害（例えば、過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠、睡眠時異常行動、および断眠など）、ならびに不安（例えば、急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、広場恐怖症、および強迫性障害など）；虚偽性障害（例えば、急性幻覚性躁病など）；衝動調節障害（例えば、強迫性賭博および間欠性爆発性障害など）；気分障害（例えば、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合感情状態、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病など）；精神運動障害；精神病性障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、統合失調症様、および妄想性障害など）；薬物依存性（例えば、麻酔薬依存性、アルコール中毒、アンフェタミン依存性、コカイン嗜癖、ニコチン依存性、および薬物離脱症候群など）；摂食障害（例えば、食欲低下、過食症、無茶食い障害、多食症、肥満症、強迫性摂食障害および氷摂取症など）；性機能障害障害；失禁症；神経傷害による障害（例えば、目の傷害、目の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚の障害および損失、ならびに脳水腫など）ならびに小児の精神障害（例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、行動障害、および自閉症など）などの精神障害を処置するための方法にも向けられる。

【0038】

本発明の式Iの化合物は、特に、レヴィ小体認知症、前頭側頭認知症、皮質基底核認知症、進行性核上麻痺、ハンセン病、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、アルツハイマー病、タウオパチー疾患、アルファシヌクレイノパチー、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、リスク症候群におけるパーキンソン病、アルツハイマー病のレヴィ小体亜型、パーキンソン病とアルツハイマー病との組合せ、多系統萎縮症、線条体黒質変性症、オリーブ橋小脳萎縮症、シャイ−ドレーガー症候群、潰瘍性大腸炎、若年性パーキンソン症候群、スティール−リチャードソン−オルゼウスキー病、リティコ−ボディグまたはグアム島のパーキンソン症候群−認知症−ＡＬＳ複合、皮質基底核神経節変性症、進行性淡蒼球萎縮症、パーキンソン認知症症候群、淡蒼球錐体疾患、遺伝性若年性ジストニア−パーキンソン症候群、常染色体優性レヴィ小体病、ハンチントン病、ウィルソン病、遺伝性セルロプラスミン欠損症、ハラーフォルデン−シュパッツ病、オリーブ橋小脳および脊髄小脳変性症、マシャド−ジョセフ病、家族性筋萎縮−認知症−パーキンソン症候群、脱抑制−認知症−パーキンソン症候群−筋萎縮複合、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー疾患、家族性進行性皮質下グリオーシス、Ｌｕｂａｇ（Ｘ連鎖ジストニアパーキンソン症候群）、家族性基底核石灰化、線条体壊死を伴うミトコンドリア細胞症、セロイドリポフスチン症、末梢神経障害を伴う家族性パーキンソン症候群、パーキンソン症候群−錐体路症候群、神経有棘赤血球症および遺伝性ヘモクロマトーシスなどの疾患または障害の処置に適している可能性がある。

【0039】

精神障害の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）第４版の改訂版（２０００年、米国精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）は、本明細書に記載される障害の多くを同定するための診断ツールを提供する。当業者であれば、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載されたものなどの本明細書に記載される障害に関する代替の学術名、疾病分類、および分類体系があること、および用語および分類体系は医学的科学的な進行に伴い発展することを認識していると予想される。

【0040】

好ましい方法は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、神経障害、最も好ましくはパーキンソン病（これには、片頭痛；てんかん；アルツハイマー病；ニーマン−ピックＣ型；脳損傷；卒中；脳血管障害；認知障害；睡眠障害などの他の神経障害も含まれる）または精神障害（例えば不安；虚偽性障害；衝動調節障害；気分障害；精神運動障害；精神病性障害；薬物依存性；摂食障害；および小児精神障害）を処置することであって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む。加えて、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩もまた、ＬＲＲＫ２に関連する他の障害、例えばクローン病、ハンセン病ならびに特定のがん、例えば腎臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、肺がんおよび血液のがんを処置する方法で採用することもできる。

【0041】

また、医薬的に有効な量の本明細書に記載される化合物の１種またはそれより多く、および医薬的に許容される媒体、担体または賦形剤を含む組成物も本明細書で提供される。
本発明はまた、式ＩのＬＲＲＫ２阻害剤化合物と、１種またはそれより多くの追加の医薬活性薬剤との組合せの使用にも向けられる。

【0042】

本発明の他の特徴および利点は、本明細書と本発明を記載する添付の特許請求の範囲から明らかであると予想される。
定義
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、水素の除去によって炭化水素から得られた置換基）を指し、一実施態様において、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、別の実施態様において、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）である。このような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピルなど）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなど）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。

【0043】

用語「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖の飽和ヒドロカルビル置換基であって、すなわち、水素を除去して酸素原子を結合させることによって炭化水素から得られた置換基を指し、一実施態様において、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ）であり、別の実施態様において、１〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ）である。このような置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシなど）、ブトキシ（例えば、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなど）、ペントキシなどが挙げられる。

【0044】

用語「シクロアルキル」は、飽和炭素環式分子から水素を除去することにより得られ、特定された数の炭素原子を有する炭素環式置換基を指す。一実施態様において、シクロアルキル置換基は、３〜７個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル）。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。別の実施態様において、シクロアルキル置換基は、３〜６個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_３〜Ｃ_６シクロアルキル）。用語「シクロアルキル」は、一、二および三環式の飽和炭素環式化合物、加えて架橋および縮合環炭素環式化合物、加えてスピロ縮合環系を含む。

【0045】

一部の場合において、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含有する環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）における原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員環」によって示され、ここでｘは、置換基の環式部分を形成する原子の最小数であり、ｙは最大数である。用語「ヘテロシクロアルキル」は、飽和または部分的に飽和した環構造から水素を除去することにより得られ、特定された数の環原子を含有する置換基であって、環原子の少なくとも１つはヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子は、独立して、炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から選択される置換基を指す。続いてヘテロシクロアルキル置換基が基または置換基で置換されている場合、その基または置換基は、必要に応じて、窒素ヘテロ原子に結合していてもよいし、または環炭素原子に結合していてもよい。用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、特定された通り、ヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有する単環式環系を指す。したがって、例えば、「４〜７員環のヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルの環式部分に、１個またはそれより多くのヘテロ原子を含む４〜７個の原子を含有するヘテロシクロアルキルを指す。所与の複素環中に存在するヘテロ原子の数は、特定された通りであり得る。ヘテロシクロアルキル基が窒素部分Ｎを含有し、飽和している場合、窒素は、水素またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであることを理解されたい。単環ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。

【0046】

用語「水素」は、水素置換基を指し、−Ｈと表示される場合がある。用語「ジュウテロ」は、重水素置換基を指し、−Ｄと表示される場合がある。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。１個またはそれより多くのヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物としては、例えば、アルコール、エノールおよびフェノールが挙げられる。

【0047】

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（これは、−Ｆと表示される場合がある）、クロロ（これは、−Ｃｌと表示される場合がある）、ブロモ（これは、−Ｂｒと表示される場合がある）、またはヨード（これは、−Ｉと表示される場合がある）を指す。

【0048】

前述の基は、上記で列挙した基から誘導される場合、可能性に応じて、Ｃに結合していてもよいし、またはＮに結合していてもよい。例えば、ピロリジンから誘導された基は、ピロリジン−１−イル（Ｎに結合）またはピロリジン−３−イル（Ｃに結合）であり得る。

【0049】

置換基が、所定の群から「独立して選択される」と記載される場合、置換基の各例は、他の置換基から独立して選択される。それゆえに各置換基は、同一であってもよいし、または他の置換基と異なっていてもよい。

【0050】

用語「式Ｉ」、「式Ｉ」、「式（Ｉ）」または「式（Ｉ）」は、本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」と称される場合もある。このような用語はまた、式Ｉの化合物の全ての形態、例えば、それらの水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非晶質形態、同形体、多型体、および代謝産物などを含むようにも定義される。例えば、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、非溶媒和型や溶媒和型で存在していてもよい。溶媒または水が強く結合している場合、複合体は、湿度とは関係なく明確な化学量論を有すると予想される。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように溶媒または水が弱く結合している場合、水／溶媒の含量は、湿度および乾燥条件に依存することになる。そのような場合、非化学量論が標準になる。

【0051】

本発明の化合物は、クラスレートまたは他の複合体として存在していてもよい。クラスレート、薬物と宿主が化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−宿主包接錯体などの複合体も、本発明の範囲内に含まれる。また、化学量論量または非化学量論量で存在し得る２種またはそれより多くの有機および／または無機要素を含有する本発明の化合物の複合体も含まれる。得られた複合体は、イオン化されていてもよいし、部分的にイオン化されていてもよいし、またはイオン化されていなくてもよい。このような複合体の総論に関して、HaleblianによるJ. Pharm. Sci.、64（8）、1269〜1288（1975年8月）を参照されたい。

【0052】

本発明の化合物は、不斉炭素原子を有していてもよい。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書において、実線（−）、実線のくさび

【0053】

【化3】

【0054】

または点線のくさび

【0055】

【化4】

【0056】

を使用して表示される場合がある。不斉炭素原子への結合を表示するのに実線を使用する場合は、その炭素原子におけるあらゆる可能な立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことを意味する。不斉炭素原子への結合を表示するのに実線または点線のくさびのいずれかを使用する場合は、示された立体異性体のみが含まれることを意味することを示すことを意味する。式（Ｉ）の化合物が１種より多くの不斉炭素原子を含有し得る場合が起こり得る。そのような化合物において、不斉炭素原子への結合を表示するのに実線を使用する場合は、あらゆる可能な立体異性体が含まれることを意味することを示すことを意味する。例えば、別段の指定がない限り、式Ｉの化合物が、鏡像異性体およびジアステレオマーとして、またはラセミ化合物およびそれらの混合物として存在する可能性があることが意図される。式（Ｉ）の化合物中の１つまたはそれより多くの不斉炭素原子への結合を表示するのに実線を使用する場合、および同じ化合物中の他の不斉炭素原子への結合を表示するのに実線または点線のくさびを使用する場合は、ジアステレオマーの混合物が存在することを示すことを意味する。

【0057】

式Ｉの立体異性体としては、本発明の化合物の、シスおよびトランス異性体、光学異性体、例えばＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体例えば１種より多くのタイプの異性を示す化合物など；ならびにそれらの混合物（例えばラセミ化合物およびジアステレオマー対）が挙げられる。さらに、対イオンが光学的に活性な酸付加または塩基付加塩、例えば、Ｄ−乳酸塩またはＬ−リシン、またはラセミ体、例えば、ＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンも挙げられる。

【0058】

いずれのラセミ化合物が結晶化するときも、２つの異なるタイプの結晶が生じる可能性がある。第１のタイプは、上述したラセミ化合物（真のラセミ化合物）であり、この場合、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１つの均一な形態の結晶が生じる。第２のタイプは、ラセミ混合物または集合体であり、この場合、それぞれ単一の鏡像異性体を含む等モル量の２つの形態の結晶が生じる。

【0059】

本発明は、本発明の化合物の互変異性の形態を含む。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互に変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が起こる可能性がある。これは、例えばイミノ、ケト、またはオキシム基を含有する本発明の化合物においてプロトン互変異性の形態をとる場合もあり、または芳香族部分を含有する化合物においていわゆる原子価互変異性の形態をとる場合もある。その結果、単一の化合物が、１種より多くのタイプの異性を示す可能性がある。固体および液体形態での互変異性体の様々な比率は、分子上の様々な置換基に加えて、化合物を単離するのに使用される特定の結晶化技術によって決まる。

【0060】

本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導された塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、様々な温度および湿度での医薬品安定性の強化、または望ましい水または油への溶解度などの塩の物理的特性の１つまたはそれより多くのために、有利な場合がある。一部の場合において、化合物の塩はまた、化合物の単離、精製、および／または分割の補助としても使用することができる。

【0061】

塩は、患者に投与することが意図される場合（例えばインビトロの状況で使用されるのとは対照的に）、塩は、好ましくは、医薬的に許容される塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、式Ｉの化合物を、アニオンが一般的にヒトが摂取するのに好適とみなされる酸、またはカチオンが一般的にヒトが摂取するのに好適とみなされる塩基と化合させることによって調製された塩を指す。医薬的に許容される塩は特に、親化合物に比べてより大きい水溶性を有することから、本発明の方法の生成物として有用である。薬で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」である。用語「医薬的に許容される塩」に含まれる塩は、一般的に遊離塩基を好適な有機または無機酸と反応させることによって調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。

【0062】

本発明の化合物の好適な医薬的に許容される酸付加塩としては、存在し得る場合、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、および硫酸、ならびに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、およびトリフルオロ酢酸から得られたものが挙げられる。一般的に、好適な有機酸としては、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸のクラスの有機酸が挙げられる。

【0063】

好適な有機酸の具体的な例としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、ジグルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸（sufanilate）、シクロヘキシルアミノスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、アジピン酸、アルギン酸、酪酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシル硫酸、グリコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸（naphthalesulfonate）、シュウ酸、パモ酸（palmoate）、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸が挙げられる。

【0064】

さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；および好適な有機リガンドと共に形成された塩、例えば、第四アンモニウム塩を挙げることができる。別の実施態様において、塩基性塩は、非毒性の塩を形成する塩基、例えば、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、メグルミン、オラミン、トロメタミンおよび亜鉛塩などから形成される。

【0065】

有機塩は、２級、３級または４級アミン塩、例えばトロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインから作製してもよい。塩基性窒素を含有する基は、低級アルキル（Ｃ_１〜Ｃ_６）のハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）、およびその他のものなどの物質で四級化されていてもよい。

【0066】

一実施態様において、酸および塩基の半塩（hemisalt）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩が形成されてもよい。
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグも本発明の範囲内である。したがって、それ自身ほとんど薬理活性を有さない可能性がある本発明の化合物の特定の誘導体を、体内または体上に投与したときに、例えば加水開裂によって望ましい活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、ACS Symposium Series（T. HiguchiおよびV. Stella）および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987（E. B. Roche編、American Pharmaceutical Association）に見出すことができる。本発明に係るプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）のいずれかの化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H. Bundgaard著の「Design of Prodrugs」（Elsevier、1985）に記載されるような「前駆部分」として当業者公知の特定の部分で置き換えることによって生産することができる。

【0067】

本発明はまた、１個またはそれより多くの原子が、通常天然に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて式Ｉで列挙されたものと同一な、同位体標識された化合物も含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、および^３６Ｃｌが挙げられる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬的に許容される塩は、本発明の範囲内である。特定の同位体標識された本発明の化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体を取り込んだものは、薬物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち^３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち^１４Ｃ同位体は、調製の容易さと検出能のために特に好ましい。さらに、より重い同位体、例えば重水素、すなわち^２Ｈでの置換は、より大きい代謝的安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えばインビボにおける半減期の増加または投薬要件の低減を付与することができ、したがって、一部の環境で好ましい場合がある。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、全般的に、以下のスキームおよび／または実施例ならびに調製で開示された手順を行うことによって、容易に入手可能な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬で置換することにより調製することができる。

【発明を実施するための形態】

【0068】

発明の詳細な説明
典型的には、本発明の化合物は、本明細書に記載される状態を処置するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、あらゆる好適な経路によって、このような経路に適合した医薬組成物の形態で、さらに、意図した処置に有効な用量で投与される。医学的状態の進行を処置するのに必要な化合物の治療有効用量は、医薬分野でよく知られている前臨床および臨床アプローチを使用して、当業者によって容易に確認される。

【0069】

用語「処置する（治療する、treating）」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、このような用語が適用される障害または状態、またはこのような障害または状態の１種またはそれより多くの症状を、回復させること、軽減すること、その進行を抑制すること、または予防することを意味する。用語「処置（治療、treatment）」は、本明細書で使用される場合、別段の指定がない限り、直前で「処置する」を定義した通り、処置する動作を指す。用語「処置する」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント療法も含む。

【0070】

本発明の化合物は、経口投与されてもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を含む場合もあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側または舌下投与が採用される場合もある。

【0071】

別の実施態様において、本発明の化合物はまた、血流、筋肉、または内臓に直接投与されてもよい。非経口投与のための好適な手段としては、静脈内、動脈内、腹膜内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が挙げられる。非経口投与に好適なデバイスとしては、有針（例えば、微細針など）のインジェクター、無針のインジェクターおよび点滴技術が挙げられる。

【0072】

別の実施態様において、本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所で、すなわち皮膚を介して、または経皮で投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物は、直腸または膣に投与されてもよい。別の実施態様において、本発明の化合物はまた、目または耳に直接投与されてもよい。

【0073】

化合物および／または化合物を含有する組成物のための投薬レジメンは、患者のタイプ、年齢、体重、性別および医学的状態；状態の重症度；投与経路；および採用される特定の化合物の活性などの様々な要因に基づく。したがって投薬レジメンは、広く変更が可能である。体重１キログラム当たり約０．０１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日の規模の投薬レベルが、上述した状態の処置において有用である。一実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量（単回または数回に分けた用量で投与される）は、典型的には約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施態様において、本発明の化合物の１日当たりの総用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施態様において、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの本発明の化合物のｍｇ）である。一実施態様において、投与は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、投与は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位の組成物は、合計で１日用量になるような量またはその約量を含有していてもよい。多くの例において、化合物の投与は、１日複数回（典型的には４回を超えない回数で）繰り返されると予想される。１日当たり複数回の用量は、典型的には、必要に応じて、１日当たりの総用量を増加させるのに使用することができる。

【0074】

経口投与の場合、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施態様において、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することができる。静脈内の場合、用量は、一定速度の点滴の間、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり得る。

【0075】

本発明に係る好適な対象としては、哺乳類対象が挙げられる。本発明に係る哺乳動物としては、これらに限定されないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類、ウサギ、霊長類などが挙げられ、さらには子宮内の哺乳動物も含む。一実施態様において、好適な対象は、ヒトである。ヒト対象は、どちらの性別でもよいし、あらゆる発達段階であってもよい。

【0076】

別の実施態様において、本発明は、本明細書で列挙された状態を処置するための医薬の調製のための１つまたはそれより多くの本発明の化合物の使用を含む。
上述した状態の処置のために、本発明の化合物は、化合物そのものとして投与することができる。代替として、医薬的に許容される塩は、親化合物に比べてより大きい水溶性を有することから、医療上の用途に好適である。

【0077】

別の実施態様において、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、医薬的に許容される担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、またはその両方であってもよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有していてもよい単位用量組成物、例えば錠剤として、化合物と共に製剤化することができる。本発明の化合物は、標的化可能な薬物担体として好適なポリマーと組み合わせることもできる。他の薬理学的に活性な物質が存在していてもよい。

【0078】

本発明の化合物は、あらゆる好適な経路によって、好ましくはこのような経路に適した医薬組成物の形態で、さらに、意図した処置に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、例えば、経口、直腸、非経口、または局所投与されてもよい。

【0079】

固体用量形態の経口投与は、例えば、それぞれ予め決定された量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する分離した単位の形態で、例えばハードまたはソフトカプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤の形態で提供されてもよい。別の実施態様において、経口投与は、粉末または顆粒の形態であってもよい。別の実施態様において、経口投与のための形態は、舌下であり、例えばロゼンジである。このような固体剤形において、式Ｉの化合物は、通常、１種またはそれより多くのアジュバントと組み合わされる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出処方を含有していてもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤のケースにおいて、剤形はさらに、緩衝剤を含んでいてもよいし、または腸溶コーティングを用いて調製してもよい。

【0080】

別の実施態様において、経口投与は、液体投与のための形態であってもよい。経口投与用液体剤形としては、例えば、当業界において一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水）を含有する、医薬的に許容される乳剤、液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物はまた、アジュバント、例えば・などの湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤を含んでいてもよい。

【0081】

別の実施態様において、本発明は、非経口投与のための形態を含む。「非経口投与」としては、例えば、皮下注射、静脈注射、腹膜内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および点滴が挙げられる。注射製剤（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）は、公知の技術に従って、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して製剤化されてもよい。

【0082】

別の実施態様において、本発明は、局所投与のための形態を含む。「局所投与」としては、例えば、経皮投与、例えば経皮パッチまたはイオン導入デバイスを介した経皮投与、眼球内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が挙げられる。局所投与のための組成物としてはまた、例えば、局所ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の罹患した領域を介した活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含んでいてもよい。本発明の化合物が経皮デバイスによって投与される場合、投与は、リザーバおよび多孔質膜タイプのいずれかのパッチ、または固体マトリックスの変形型のパッチを使用して達成されると予想される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、包帯剤、発泡体、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯およびマイクロエマルジョンが挙げられる。リポソームも使用することができる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤が取り込まれていてもよい；例えば、FinninおよびMorgan著のJ. Pharm. Sci.、88（10）、955〜958（1999年10月）を参照されたい。

【0083】

目への局所投与に好適な製剤としては、例えば、本発明の化合物が好適な担体中に溶解または懸濁されている点眼剤が挙げられる。目または耳の投与に好適な典型的な製剤は、等張のｐＨ調整された滅菌塩類溶液中で微小化した懸濁液または溶液の液滴の形態であってもよい。目および耳の投与に好適な他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（例えば、吸収性のゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、カシェ剤、レンズ、および微粒子または小胞系、例えばニオゾーム（niosome）またはリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムなどのポリマーが、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと共に取り込まれていてもよい。このような製剤はまた、イオン導入によって送達することもできる。

【0084】

鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は、患者が圧搾またはポンプ注送することによりポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形態で、または好適な噴射剤を使用した加圧容器またはネブライザーからのエアロゾルスプレー供給として、うまく送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末（単独で、混合物として、例えば、ラクトースを含む乾燥ブレンドで、または混合成分の粒子、例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された粒子としてのいずれか）の形態で投与されるか、または好適な噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンを使用する、または使用しない、加圧した容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは微細なミストを生産するために電気流体力学を使用するアトマイザー）、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内での使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてもよい。

【0085】

別の実施態様において、本発明は、直腸投与のための形態を含む。このような直腸投与のための形態は、例えば、坐剤の形態であってもよい。カカオバターが従来の坐剤基剤であるが、様々な代用品を必要に応じて使用してもよい。

【0086】

薬学分野において公知の他の担体材料および投与様式も使用することができる。本発明の医薬組成物は、周知の調剤技術のいずれか、例えば有効な製剤および投与手順によって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記の考察は当業界において周知であり、標準的な教本に記載されている。薬物の製剤は、例えば、Hoover、John E.、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.、ペンシルベニア州イーストン、1975年；Libermanら編、Pharmaceutical Dosage Forms、Marcel Decker、ニューヨーク州ニューヨーク、1980；およびKibbeら編、Handbook of Pharmaceutical Excipients（第3版）、American Pharmaceutical Association、ワシントン、1999年で論じられている。

【0087】

本発明の化合物は、様々な状態または病態の処置において、単独で使用してもよいし、または他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物および他の治療剤は、同時に投与してもよいし（同じ剤形中または別々の剤形中のいずれかで）または逐次的に投与してもよい。

【0088】

２種またはそれより多くの化合物は、同時に投与してもよいし、並行してまたは逐次的に投与してもよい。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合することによって行ってもよいし、または同じ時点で、ただし解剖学的に異なる部位に、または異なる投与経路を使用して化合物を投与することによって行ってもよい。

【0089】

語句「並列して投与する」、「共投与する」、「同時に投与する」、および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
本発明は、式Ｉで提供されるＬＲＲＫ２阻害剤化合物と、１種またはそれより多くの追加の医薬活性薬剤との組合せの使用を含む。活性薬剤の組合せが投与される場合、それらは、別々の剤形で、または単一の剤形中で組み合わせて、逐次的または同時に投与してもよい。したがって、本発明はまた、所定量の（ａ）式Ｉの化合物または本化合物の医薬的に許容される塩を含む第１の薬剤；（ｂ）第２の医薬活性薬剤；および（ｃ）医薬的に許容される担体、媒体または希釈剤を含む医薬組成物も含む。

【0090】

処置しようとする疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物と共に使用するために様々な医薬活性薬剤を選択することができる。例えば、パーキンソン病の処置で使用するための医薬組成物は、ドーパミン（レボドパ、単独、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と共にのいずれかで）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤もしくは抗コリン剤、またはそれらのあらゆる組合せなどの別の薬剤と共に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を含んでいてもよい。パーキンソン病の処置で使用するための式（Ｉ）の化合物と組み合わせるのに特に好ましい薬剤としては、レボドパ、カルビドパ、トルカポン、エンタカポン、セレギリン、ベンズトロピンおよびトリヘキシフェニジル、またはそれらのあらゆる組合せが挙げられる。式（Ｉ）の化合物およびその組成物と組み合わせて使用できる医薬活性薬剤としては、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
（ｉ）レボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）単独、またはＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（例えば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）との組合せ；
（ｉｉ）抗コリン作用薬、例えばアミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒオスシアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＳＣＯＰ）、臭化メチルスコポラミン（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、臭化ペンチエネート、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、塩酸イミプラミン（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、マレイン酸イミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、およびグリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）；
（ｉｉｉ）カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、例えばニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、およびトロポロン；
（ｉｖ）モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤、例えばセレギリン（ＥＭＳＡＭ）、塩酸セレギリン（ｌ−デプレニール、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサジリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デスオキシペガニン、ハルミン（テレパシンまたはバナステリンとしても公知）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、およびパルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）；
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモキン（memoquin）、ヒューペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ；ニューロ−ハイテック（Neuro-Hitech））、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても公知）、およびＩＮＭ−１７６；
（ｖｉ）アミロイド−β（またはそのフラグメント）、例えば汎ＨＬＡ ＤＲ結合エピトープ（ＰＡＤＲＥ（登録商標））にコンジュゲートしたＡβ_１〜１５、ＡＣＣ−００１（エラン／ワイス（Elan/Wyeth））、およびアフィトープ（Affitope）；
（ｖｉｉ）アミロイド−βに対する抗体（またはそのフラグメント）、例えばポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても公知）、ＡＡＢ−００２（ワイス／エラン）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６；リリー（Lilly））、ならびに国際特許公開ＷＯ０４／０３２８６８号、ＷＯ０５／０２５６１６号、ＷＯ０６／０３６２９１号、ＷＯ０６／０６９０８１号、ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公報ＵＳ２００３／００７３６５５号、ＵＳ２００４／０１９２８９８号、ＵＳ２００５／００４８０４９号、ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公報ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号、ならびに米国特許第５，７５０，３４９号で開示されたもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイド低下剤または阻害剤（例えば、アミロイドの産生、蓄積および線維化を低下させるものなど）、例えばエプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても公知）、ＰＢＴ２（プラナバイオテクノロジー（Prana Biotechnology））、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−鏡像異性体のタレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、モトリン（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシネート、メクロフェナミン酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、アレブ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリジンとしても公知）、イチョウ抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても公知）、シロイノシトール（シリトールとしても公知）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害剤、例えばＬＹ４５０１３９（リリー）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９；ガンマセクレターゼモジュレーターおよび阻害剤、例えばＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（アバガセスタット）、およびＤＳＰ８６５８（大日本製薬（Dainippon））；およびＲＡＧＥ（終末糖化産物受容体）阻害剤、例えばＴＴＰ４８８（トランステック（Transtech））およびＴＴＰ４０００（トランステック）、ならびに米国特許第７，２８５，２９３号で開示されたもの、例えばＰＴＩ−７７７など；
（ｉｘ）アルファ−アドレナリン作動性受容体作動薬、およびベータ−アドレナリン受容体ブロッキング剤（ベータブロッカー）；抗コリン作用薬；抗痙攣薬；抗精神病薬；カルシウムチャンネル遮断薬；カテコールＯ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤；中枢神経系刺激薬；コルチコステロイド；ドーパミン受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；ドーパミン再取り込み阻害剤；ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体アゴニスト；免疫抑制剤；インターフェロン；ムスカリン様受容体アゴニスト；神経保護薬；ニコチン様受容体アゴニスト；ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取り込み阻害剤；キノリン；ならびに栄養因子；
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）アンタゴニスト、例えばＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公報ＵＳ２００５−００４３３５４号、ＵＳ２００５−０２６７０９５号、ＵＳ２００５−０２５６１３５号、ＵＳ２００８−００９６９５５号、ＵＳ２００７−１０７９１７５号、およびＵＳ２００８−０１７６９２５号；国際特許公開ＷＯ２００６／１３６９２４号、ＷＯ２００７／０６３３８５号、ＷＯ２００７／０６９０５３号、ＷＯ２００７／０８８４５０号、ＷＯ２００７／０９９４２３号、ＷＯ２００７／１０５０５３号、ＷＯ２００７／１３８４３１号、およびＷＯ２００７／０８８４６２号；ならびに米国特許第７，１１５，６００号で開示されたもの；
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンティン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン（himantane）、イダンタドール（idantadol）、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（メルク（Merck））、ラニセミン（lancicemine）、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メタドン（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても公知）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、およびレマセミド（remacimide）；
（ｘｉｉ）ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば（ａ）ＰＤＥ１阻害剤；（ｂ）ＰＤＥ２阻害剤；（ｃ）ＰＤＥ３阻害剤；（ｄ）ＰＤＥ４阻害剤；（ｅ）ＰＤＥ５阻害剤；（ｆ）ＰＤＥ９阻害剤（例えば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（バイエル社（Bayer AG））および米国特許公報ＵＳ２００３／０１９５２０５号、ＵＳ２００４／０２２０１８６号、ＵＳ２００６／０１１１３７２号、ＵＳ２００６／０１０６０３５号、およびＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号（２００８年５月９日付けで出願）で開示されたもの）；および（ｇ）ＰＤＥ１０阻害剤、例えば２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）；
（ｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ_１Ａ）受容体アンタゴニスト、例えばスピペロン、レボ−ピンドロール（levo-pindolol）、レコゾタン；
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ_２ｃ）受容体アゴニスト、例えばバビカセリン、およびジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ_４）受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えばＰＲＸ−０３１４０（エピックス）およびＰＦ−０４９９５２７４；
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ_３ｃ）受容体アンタゴニスト、例えばオンダンセトロン（ゾフラン）；
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ_６）受容体アンタゴニスト、例えばミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても公知）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（グラクソ・スミスクライン（GlaxoSmithKline）））、Ｌｕ ＡＥ５８０５４（ルンドベック社（Lundbeck A/S））、ＳＡＭ−７６０、およびＰＲＸ−０７０３４（エピックス）；
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害剤、例えばアラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジンおよびテソフェンシン；
（ｘｖｉｉｉ）グリシン輸送体−１阻害剤、例えばパリフルチン（paliflutine）、ＯＲＧ−２５９３５、およびＯＲＧ−２６０４１；ならびにｍＧｌｕＲモジュレーター、例えばＡＦＱ−０５９およびアマンタジン（amantidine）；
（ｘｉｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体モジュレーター、例えばペランパネル、ミバムパトル（mibampator）、セルラムパネル（selurampanel）、ＧＳＫ−７２９３２７、およびＮ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド；
（ｘｘ）Ｐ４５０阻害剤、例えばリトナビル；
（ｘｘｉ）タウ療法の標的、例えばダブネチド；など。

【0091】

本発明は、上述した処置方法を実行することにおける使用に好適なキットをさらに含む。一実施態様において、キットは、本発明の化合物の１種またはそれより多くを含む第１の剤形および投薬のための容器を、本発明の方法を行うのに十分な量で含有する。

【0092】

別の実施態様において、本発明のキットは、１種またはそれより多くの本発明の化合物を含む。
一般的な合成スキーム
式Ｉの化合物は、後述する方法によって、有機化学分野で公知の合成方法、または当業者によく知られている改変および変換を用いて調製することができる。本明細書において使用される出発原料は、市販のものであるか、または当業界において公知の慣例的な方法［例えば標準的な参考書、例えばCompendium of Organic Synthetic Methods、第I〜XII巻（Wiley-Interscience出版）で開示された方法など]によって調製することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、後述されるものが挙げられる。

【0093】

以下の合成順序のいずれかの間、関与する分子のいずれかにおいて感受性基または反応性基を保護することが必要であるか、および／または望ましい場合がある。これは、従来の保護基、例えば参照により本明細書に組み入れられるT. W. Greene、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1981；T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1991；およびT. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Chemistry、John Wiley & Sons、1999に記載されるものなどによって達成することができる。

【0094】

式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、本明細書の以下で論じられる反応スキームに従って調製できる。別段の指定がない限り、スキーム中の置換基は、上記で定義した通りである。生成物の単離および精製は、通常の技術を有する化学者にとって公知の標準的手順によって達成される。

【0095】

当業者は、多くの場合において、反応スキーム１〜９における化合物は、ジアステレオマーおよび／または鏡像異性体の混合物として生成される可能性があることを認識すると予想される。これらは、合成スキームの様々な段階で、従来の技術またはこのような技術の組合せ、例えば、これらに限定されないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーおよびキラルクロマトグラフィーを使用して分離され、本発明の単一の鏡像異性体を得ることができる。

【0096】

当業者であれば、スキーム、方法および実施例で使用される様々な記号、上付き文字および下付き文字は、表示の便宜上、および／またはスキームにそれらが導入される順番を反映するために使用され、必ずしも添付の特許請求の範囲におけるその記号、上付き文字または下付き文字に対応することを意図していないことを理解できるものと予想される。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の代表的なものである。これらは決して、本発明の範囲を制限するものではない。

【0097】

本発明の化合物を調製するための反応は、好適な溶媒中で行うことができ、このような溶媒は、有機合成分野の当業者によって容易に選択することができる。好適な溶媒は、出発原料（反応物）、中間体、または生成物と、その反応が行われる温度で実質的に非反応性であってもよく、このような温度は、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であってもよい。所与の反応は、１種の溶媒または１種より多くの溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程のための好適な溶媒は、当業者によって選択することができる。

【0098】

反応は、当業界において公知のあらゆる好適な方法に従ってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、^１Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、紫外可視）、質量分析によって、またはクロマトグラフ法、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターすることができる。

【0099】

式Ｉの化合物およびその中間体は、以下の反応スキームおよびそれに付随する議論に従って調製してもよい。別段の指定がない限り、反応スキームとそれに続く議論におけるＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＸおよびＺは、上記のそれらと同じ定義である。一般的に、本発明の化合物は、特に本明細書に記載される説明を考慮して、化学分野において公知のものに類似したプロセスを含むプロセスによって作製することができる。本発明の化合物およびその中間体の製造のための特定のプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、以下の反応スキームによって例示される。他のプロセスは、実験の章に記載される場合がある。本明細書で提供されるスキームおよび実施例（対応する説明を含む）は、単に例示のためであり、発明の範囲を限定することは意図されない。

【0100】

反応スキーム１

【0101】

【化5】

【0102】

反応スキーム１は、式（Ｉ）の化合物の調製を表示する。スキーム１を参照すると、化合物１．１および１．２は、市販のものであるか、または本明細書に記載される方法または他の当業者周知の方法によって作製することもできる。式１．１の化合物において、ＬＧと名付けられた基は、適切な脱離基、例えば、式１．２のアミンと反応させる場合に求核性置換を受けるのに好適なハロゲン化物（例えば、クロロまたはブロモ）またはトリフレートを表す。式１．２のアミン化合物において、ＰＧと名付けられた基は、適切なアミン保護基、例えば２，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）およびｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）から選択される酸不安定性の保護基を表す。式１．１および１．２の化合物を、例えば、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）またはトリエチルアミンの存在下で、好適な溶媒、例えばアセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で反応させて、式１．３の化合物を得ることができる。反応は、典型的には、高い温度で、例えば５０〜１００℃で、１〜４８時間の期間行われる。式１．３の化合物からの酸不安定性の保護基（ＰＧ）などの保護基の除去は、典型的には、１．３を適切な酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸または塩酸で処理して達成でき、それにより式１．４の化合物が得られる。また、特定の場合において、式１．１の化合物を、式Ｒ^２−ＮＨ_２の保護されていないアミンと反応させて、直接式１．４の化合物になる可能性があることも理解されたい。存在する官能基と合致する条件を使用して式１．４の化合物におけるニトロ基を還元することにより、式１．５の化合物を得る。例えば、式１．４の化合物におけるニトロ基は、１．４をメタノール中の亜鉛末および水酸化アンモニウムで処理することによって、または代替として、適切な溶媒、例えばメタノール、アセトニトリルまたはそれらの混合物中で、酸化白金（ＩＶ）などの適切な触媒を使用して１．４を水素化することによって、式１．５の対応するアミンに還元することができる。次いでジアミン化合物１．５と式１．６のカルボン酸とのカップリングにより、望ましい式Ｉの化合物が得られ、これは１．７とも表示される。式１．５のジアミンと式１．６のカルボン酸とのカップリング反応は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−プロピルアセテート中で、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびカップリング試薬、例えば２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスフィラン（trioxatriphosphirane）２，４，６−トリオキシドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）の存在下で行うことができる。カップリング反応は、６０℃から１１０℃の間で加熱されることが多い。

【0103】

反応スキーム２

【0104】

【化6】

【0105】

反応スキーム２は、示した通りＲ^２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分である式Ｉの化合物である式１．７’の化合物の調製を表示する。公開された手順を使用して、化合物２．１と化合物２．２とのプリンス反応（Prins reaction）により、ピラン２．３を生成する。酵素ベースの方法を使用して、分離した鏡像異性体を生産するためのキラル分割を行い、分割されたエステル２．４を加水分解した後、式２．５の化合物を得る。２．５を酸化してケトン２．６を得て、これを、還元的アミノ化化学反応を使用して式２．７の化合物と反応させて、式２．８の保護されたアミンを得る。式２．８の保護されたアミンを、スキーム１で前述したものと類似した方式で式１．１の化合物と反応させて、式１．３’の化合物を得てもよい。次いで式１．４’、１．５’および１．７’の化合物は、それぞれ式１．４、１．５および１．７の化合物に関してスキーム１に記載された方法に類似した方式で調製することができる。

【0106】

反応スキーム３

【0107】

【化7】

【0108】

【化8】

【0109】

反応スキーム３は、示した通りＲ^２がキラル２−シアノメチルテトラヒドロピラン−４−イル部分である式Ｉの化合物である式３．１３の化合物の調製を表示する。公開された手順を使用して、化合物３．１とブタ−３−エン−１−オールとのプリンス反応により、ピラン３．２を生成した。３．２を酸化してケトン３．３を得て、これを、還元的アミノ化化学反応を使用してジメトキシベンジルアミンと反応させて、式３．４の保護されたアミンを得た。式３．４の保護されたアミンを、スキーム１で前述したものと類似した方式で式１．１の化合物と反応させて、式３．５の化合物を得てもよい。酸性条件下で保護基を除去して、３．６を得た。３．６のニトロ基を、接触水素化によって、または亜鉛または鉄などの金属での処理によって還元して、ジアミン３．７を得る。当業者公知の様々なカップリング条件下で３．７を酸３．８でアシル化して、３．９を得る。アミド３．９を加熱条件下で脱水させて、３．１０を得ることができる。ＢＣｌ_３、ＴＭＳＩ、ＡｌＣｌ_３などのルイス酸で、またはパラジウムによって触媒される水素化分解を介して３．１０を脱保護することにより、アルコール３．１１を得る。アルコール３．１１は、活性化された脱離基、例えば、これらに限定されないが、メシル酸塩３．１２などのスルホン酸塩に変換することができる。次いで式３．１３の化合物は、メシル酸塩のシアニドアニオンでの求核性置換によって調製することができる。

【0110】

反応スキーム４

【0111】

【化9】

【0112】

反応スキーム４は、示した通り、Ｒ^２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分であり、Ｚが、ＣＲ^３であり、Ｒ^３がシアノであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である式４．８の化合物の調製を表示する。公知の酸４．１から反応を開始し、これをその場で生じたＮ−ヒドロキシ−２−ニトロエテンアミンと反応させて、４．２を得る。ニトロアミン４．２を、カルボン酸を活性化する物質で処理し、それに続いて縮合して、キノロン４．３を得た。４．３のフェノールは、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルで活性化された塩化物４．４に変換することができる。塩化物４．４は、２．８などの適切なアミンでの求核性置換を受けて、それにより４．５を得ることができる。４．５を脱保護して４．６を得ることができ、順に、還元してジアミン４．７を得ることができる。式４．８の化合物は、前述したものと類似した方式で、適切な酸Ｒ^１ＣＯ_２Ｈを用いた縮合によって４．７から作製してもよい。

【0113】

反応スキーム５

【0114】

【化10】

【0115】

反応スキーム５は、示した通り、Ｒ^２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分であり、ＺがＣＲ^３であり、Ｒ^３がジフルオロメチルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である式５．６の化合物の調製を表示する。化合物５．１を、トルエンなどの不活性溶媒中、２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタン−１−オン、およびｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２などの好適なパラジウム錯体、およびリン酸三カリウムｎ−水和物などの塩基で処理して、化合物５．２を得る。５．２のベンゾイル基は、水中または他の類似の条件下で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの塩基で除去することができる。代替として、ベンゾイルは、アルコール溶媒中、ナトリウムメトキシドで除去される。５．３の保護基（例えばＤＭＢ基）は、これまでに記載されたようにして除去することができ、５．４のニトロ基は、還元して、ジアミン５．５を得ることができる。前述したものと類似した方式によって、５．５を適切な酸Ｒ^１ＣＯ_２Ｈと縮合させることにより、式５．６の化合物は、５．５から作製することもできる。

【0116】

反応スキーム６

【0117】

【化11】

【0118】

反応スキーム６は、示した通り、Ｒ^２がキラル４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル部分であり、ＺがＣＲ^３であり、Ｒ^３がシアノであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である式６．９の化合物の調製を表示する。このアミンは、米国特許出願公開第２０１５０１４１４０２号に記載される手順を介して入手可能である。この一連の化合物は、上記の例と同様にして、好適な不活性溶媒中で６．２とオキシ塩化リンまたは塩化チオニルとを反応させて塩化物６．３を形成することにより調製してもよい。塩化物を、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でアミン６．４で処理して、６．５を得た。保護基を、６．５をトリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することによって除去する。第二アミン６．６は、ホルムアルデヒドおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する標準的な還元的アミノ化を介してメチル化することができる。化合物６．７のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替として、ニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。特許請求された化合物６．９は、前述された条件下での好適な酸Ｒ^１ＣＯ_２Ｈとの縮合を介して、６．８から作製することができる。

【0119】

反応スキーム７

【0120】

【化12】

【0121】

反応スキーム７は、示した通り、Ｒ^２がキラル３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン部分であり、ＺがＣＲ^３であり、Ｒ^３がクロロであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である式７．５の化合物の調製を表示する。塩化物７．１を、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でアミン７．２で処理して、７．３を得る。化合物７．３のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替としてニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。次いで化合物７．５は、前述された条件下での好適な酸Ｒ^１ＣＯ_２Ｈとの縮合を介して７．４から作製することができる。

【0122】

反応スキーム８

【0123】

【化13】

【0124】

反応スキーム８は、示した通り、Ｒ^２がキラル（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン部分であり、ＺがＣＲ^３であり、Ｒ^３がシアノであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である式８．５の化合物の調製を表示する。塩化物を、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でキラルアミン８．２で処理して、８．３を得た。化合物８．３のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替としてニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。化合物８．５は、前述された条件下での好適な酸Ｒ^１ＣＯ_２Ｈとの縮合を介して８．４から作製することができる。

【0125】

反応スキーム９

【0126】

【化14】

【0127】

反応スキーム９は、示した通り、Ｒ^２がキラル２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル部分であり、ＺがＣＲ^３であり、Ｒ^３がトリフルオロメチルであり、ＸがＣＨであり、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６がそれぞれ水素である式Ｉの化合物である式９．８の化合物の調製を表示する。塩化物９．３を、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミンなどの好適な塩基の存在下でアミン２．８で処理して、９．５を得た。酸性条件下で保護基を除去して、９．６を得る。化合物９．６のニトロ基は、白金触媒上での水素化を介して還元してもよいし、または代替としてニトロ基は、鉄または亜鉛などの好適な金属で還元してもよい。特許請求された化合物９．８は、前述された条件下での好適な酸Ｒ^１ＣＯ_２Ｈとの縮合を介して９．７から作製することができる。

【0128】

スキーム１〜９に一般的に記載される方法は、限定として解釈されないものとする。式Ｉの化合物を得るために、特定の反応工程の順番や条件を変更できることが、当業者によって理解されるものとする。利用するのに最良なアプローチの選択は、有機合成分野の当業者によってなすことができる。以下の実施例で式Ｉの化合物を調製するのに使用される方法のより具体的な例を示すが、同様に当業者は、これらの方法も限定するように解釈しないものとする。

【実施例】

【0129】

実験手順
以下は、様々な本発明の化合物の合成を例示する。これらの実施例で例示された方法を、単独かまたは一般的に当業界において公知の技術と組み合わせるかのいずれかで使用して、本発明の範囲内の追加の化合物を調製することができる。

【0130】

実験は、全般的に、特に酸素または水分に感受性を有する試薬または中間体が採用される場合、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で行われた。市販の溶媒および試薬は、全般的に、それ以上精製しないで使用される。必要に応じて、無水溶媒を採用し、そのようなものとしては、全般的に、アクロス・オーガニクス（Acros Organics）からのＡｃｒｏＳｅａｌ（登録商標）製品、またはＥＭＤケミカルズ（EMD Chemicals）からのＤｒｉＳｏｌｖ（登録商標）製品がある。他のケースにおいて、市販の溶媒は、以下の水に関するＱＣ基準：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランが＜１００ｐｐｍであること；ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサンおよびジイソプロピルアミンが＜１８０ｐｐｍであることが達成されるまで、４Åの分子篩を充填したカラムに通過させた。非常に高い感受性の反応の場合、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。生成物は、全般的に、さらなる反応を続行したり、または生物学的試験に提供したりする前に、真空中で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）またはガスクロマトグラフィー質量分析（ＧＣＭＳ）機器のいずれかから報告される。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、採用された重水素化溶媒からの残留ピークに対する百万分率（ｐｐｍ、δ）で表される。一部の実施例において、キラル分離を行って、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を分離した（一部の実施例において、分離した鏡像異性体は、それらの溶出順に従ってＥＮＴ−１およびＥＮＴ−２と名付けられる）。一部の実施例において、鏡像異性体の光学回転は、旋光計を使用して測定された。その観察された回転データ（またはその比旋光度データ）に従って、時計回りの回転を有する鏡像異性体を、（＋）−鏡像異性体と名付け、反時計回りの回転を有する鏡像異性体を、（−）−鏡像異性体と名付けた。ラセミ化合物は、構造に隣接する（＋／−）の存在によって示される。その場合、示される立体化学は、化合物の置換基の相対的な（絶対的ではなく）立体配置を表す。

【0131】

全般的に、検出可能な中間体を介して進行する反応に続いてＬＣＭＳを行い、それに続く試薬の添加の前に変換が完全になされるようにした。他の実施例または方法における手順を参考にする合成の場合、反応条件（反応時間および温度）は変更することができる。全般的に、反応に続いて、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析が行われ、適切な場合はワークアップに供される。精製は、実験間で変更することができ、全般的に、溶離剤／勾配に使用される溶媒および溶媒比は、適切なＲ_ｆまたは保持時間が提供されるように選択された。

【0132】

以下に記載される実験の章において、略語が使用される場合がある。ＡＣＮは、アセトニトリルであり；Ａｃ_２Ｏは、無水酢酸であり；ｂｒは、幅広であり；℃は、セルシウス度であり；ＣＤＣｌ_３は、ジュウテロクロロホルムであり；ＣＤ_３ＯＤは、ジュウテロメタノールであり；ＣＨ_３ＮＯ_２は、ニトロメタンであり；ｄは、二重項であり；ＤＣＭは、ジクロロメタンであり；ＤＥＡは、ジエチルアミンであり；ＤＩＡＳＴは、ジアステレオマーであり；ＤＩＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＢは、ジメトキシベンジルであり；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、ＥＤＣＩは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＮＴは、鏡像異性体であり；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり；ＥｔＯＨは、エタノールであり；ＥＳは、エレクトロスプレーであり；ＦＡは、ギ酸であり；ｇは、グラムであり；ｈは、時間であり；ＨＣｌは、塩酸であり；Ｈ_２は、水素であり；Ｈ_２Ｏは、水であり；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり；Ｈｚは、ヘルツであり；Ｋ_２ＣＯ_３は、炭酸カリウムであり；Ｌは、リットルであり；ＬＣは、液体クロマトグラフィーであり；ＬＣＭＳは、高速液体クロマトグラフィー質量分析法であり；ｍは、多重項であり；Ｍは、モル濃度であり；ＭｅＯＨは、メタノールであり；ＭｇＳＯ_４は、硫酸マグネシウムであり；ＭＨｚは、メガヘルツであり；ｍｉｎは、分であり；ｍＬは、ミリリットルであり、ｍＭは、ミリモルであり；μＬは、マイクロリットルであり；μＭは、マイクロモルであり；ＭＳは、質量分析であり；ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリドであり；ＭＴＢＥは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；Ｎ_２は、窒素であり；ＮＥｔ_３は、トリエチルアミンであり；ＮａＨＣＯ_３は、重炭酸ナトリウムであり；Ｎａ_２ＳＯ_４は、硫酸ナトリウムであり；ＮＨ_４Ｃｌは、塩化アンモニウムであり；ＮＨ_４ＨＣＯ_３は、炭酸水素アンモニウムであり；ＮＨ_４ＯＨは、水酸化アンモニウムであり；ＮＭＲは、核磁気共鳴であり、ＰＥは、石油エーテルであり；ＰＳＩは、ポンド毎平方インチであり；Ｐｔ／Ｃは、炭素担持白金であり；ＲＴは、文脈に応じて保持時間または室温であり；ｓは、一重項であり；ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィーであり；ｔは、三重項であり；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり；ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーであり；Ｔ３Ｐは、プロピルホスホン酸無水物である。

【0133】

中間体の調製
調製例Ｐ１
ｃｉｓ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ１）

【0134】

【化15】

【0135】

１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．９７ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。撹拌した後室温で１時間、反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の水素化ホウ素リチウム（９８％、８５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。反応混合物をそのままゆっくり室温に一晩温め、その後すぐにそれを−２０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の慎重な添加によりクエンチした。酢酸エチル（２５ｍＬ）および沈殿を可溶化するのに十分な量の水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー［勾配：酢酸エチル中の０％から１５％の（１０：１のメタノール／濃水酸化アンモニウム）］により、生成物を無色の油状物として得た。収量：９３６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、８０％。

【0136】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重項の半分, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABXパターンの半分, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.37 (dddd, J=13, 12, 11, 4.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H)。

【0137】

Ｐ１の代替の調製
ｃｉｓ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ１）

【0138】

【化16】

【0139】

シリンジポンプを使用して、２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（７．００ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１３７ｍＬ）中の１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９．２１ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３．５時間にわたり（２ｍＬ／時間）添加した。添加が終わった後、反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。次いでこの溶液と、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の０．４８Ｍ溶液、１５３．２ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ）とを、フローリアクター［２つの供給チャネルおよびペルフルオロアルコキシ製の管（２４ｍＬ体積）を備えた１ｍＬのガラスチップで構成された２５ｍＬリアクター；温度：−７８℃；反応濃度：０．２Ｍ；滞留時間：１０分；流速：両方のストリームで１．２５ｍＬ／分］を使用して反応させた。収集された反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。この時点での^１Ｈ ＮＭＲ分析により、シス：トランスの比率が１０．７：１であることが解明された。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：酢酸エチル中の０％から２０％のメタノール）により、シス型生成物Ｐ１を得た。収量：１１．５９ｇ、４３．６８ｍｍｏｌ、７１％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.41-6.48 (m, 2H), 4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.70 (tt, J=11.2, 4.1 Hz, 1H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.35-1.47 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.08-1.19 (m, 1H)。

【0140】

トランス異性体Ｃ３８も単離した。収量：１．２４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、７．６％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 2H), 3.84-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.77 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 1H), 1.72-1.82 (m, 1H), 1.44-1.66 (m, 3H), 1.14 (d, J=6.2 Hz, 3H)。

【0141】

調製例Ｐ２
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）

【0142】

【化17】

【0143】

工程１：ｃｉｓ−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ１）の合成
ブタ−３−エン−１−オール（３９．０ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（２５．５ｍＬ、４５４ｍｍｏｌ）を、硫酸水溶液（２０％ｗ／ｗ、５６５ｇ）中で合わせ、８０℃で５日間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル、次いでジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から２５％の酢酸エチル）により、生成物を無色の油状物として得た。収量：１１．２ｇ、９６．４ｍｍｏｌ、２１％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.46 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.9 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H)。

【0144】

工程２：（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルブタノエート（Ｃ２）の合成
ブタン酸エテニル（７８．６ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）およびノボザイム４３５（Novozyme 435）（固定されたカンジダ・アンタークティカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ、２５ｇ）を、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）中のＣ１（１５０ｇ、１．２９ｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そのあとすぐに、それを珪藻土のパッドに通過させてろ過し、次いでジクロロメタンで２回濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の０％から１０％の酢酸エチル）により精製し、生成物を油状物として得た。収量：５１．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ、４５％。Ｃ２およびそれに続く中間体の絶対配置を、Ｃ１４で行われたＸ線構造決定により確認した（実施例２を参照）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.82-4.92 (m, 1H), 3.99 (ddd, J=11.9, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.52-1.69 (m, 3H), 1.28 (ddd, J=12, 11, 11 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3H)。

【0145】

工程３：（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃ３）の合成
メタノールおよびテトラヒドロフラン（１：１、７００ｍＬ）中のＣ２（５１．５ｇ、２７６ｍｍｏｌ）の溶液を水（１２０ｍＬ）中の水酸化リチウム（１９．９ｇ、８３１ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下での濃縮により有機溶媒を除去した後、水性残留物をジクロロメタンで４回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。収量：２７．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ、８５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.99 (ddd, J=11.8, 4.8, 1.7 Hz, 1H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.35-3.47 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 3H), 1.48 (dddd, J=12.5, 12.4, 11.1, 4.8 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.14-1.24 (m, 1H)。

【0146】

工程４：（２Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（Ｃ４）の合成
アセトン（９８０ｍＬ）中のＣ３（２７．３ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液を氷槽中で冷却し、ジョーンズ試薬（２．５Ｍ、１０３ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）で滴下して処理した。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次いで室温に温め、さらに３０分撹拌し、０℃に冷却した。２−プロパノール（１８ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分続けた。混合物を真空中で濃縮した後、残留物を水とジクロロメタンとの間で分配し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を淡黄色の油状物として得た。収量：２３ｇ、２００ｍｍｏｌ、８５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.25 (ddd, J=11.5, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.70 (dqd, J=12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.64 (ddd, J=12.2, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.55 (dddd, J=14.6, 12.4, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 2.37 (ddd, J=14.4, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 2H), 1.29 (d, J=6.2 Hz, 3H)。

【0147】

工程５：（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）の合成
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２０．３ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中のＣ４（１０．３ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム溶液（テトラヒドロフラン中の２Ｍ、４５．１ｍＬ、９０．２ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間で−７８℃撹拌を続けた。一晩かけてゆっくり室温に温めた後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の慎重な添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および沈殿を可溶化するのに十分な量の水を添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール）により、生成物を無色の油状物として得た（１０．４ｇ）。同様にして混合した画分を精製し、追加の生成物を得た（３．７ｇ）。合わせた収量：１４．１ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、５９％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 2H), 3.99 (ddd, J=11.6, 4.6, 1.5 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 2.63-2.73 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=13, 12, 11, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=11, 11, 11 Hz, 1H)。

【0148】

Ｐ２の代替の調製
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（Ｐ２）

【0149】

【化18】

【0150】

アセトニトリル（０．０５Ｍ）中のＰ１（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル（０．１５Ｍ）中の（＋）−（２Ｓ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−ヒドロキシブタン酸（９３．９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。反応混合物を７５℃に加熱して完全に溶解させ、次いでこれをそのまま室温に冷却し、追加の１８時間撹拌した。得られた固体（Ｃ３９）をろ過により収集し、アセトニトリルで洗浄し、ジクロロメタン中に溶解させた。この溶液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を無色の油状物として得た。キラルＨＰＬＣにより公知のＰ２サンプルと比較することにより、指定された絶対配置を確立した。このＰ２のバッチの鏡像異性体過剰率を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：キラルテクノロジーのキラルパック（Chiralpak）ＡＳ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．２％水酸化アンモニウムを含有するエタノール；勾配：５％から６０％のＢ）によって決定したこところ、７７．５％であった。このシステムにおいて、Ｐ２が２番目に溶出する鏡像異性体であった。収量：６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、６９％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重項の半分, J=2.3 Hz, 1H), 6.44 (dd, ABXパターンの半分, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=11.7, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 2H), 2.63-2.72 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.78-1.85 (m, 1H), 1.38 (dddd, J=12.7, 12.5, 11.3, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.10 (ddd, J=12.3, 11.3, 11.1 Hz, 1H)。

【0151】

調製例Ｐ３
６−クロロ−Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１５）の合成

【0152】

【化19】

【0153】

工程１：４，６−ジクロロ−３−ニトロキノリン（Ｃ１３）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（９７％、６．９ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１５．３８ｇ、６８．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応混合物を還流しながら加熱した。５時間後、それを室温に冷却し、追加のジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）中に流し込んだ。水層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、次いで珪藻土のプラグに通過させ、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で濯いだ。合わせた有機層および有機性のろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を薄い黄褐色の固体として得た。収量：１６．８ｇ、定量可能な量。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (s, 1H), 8.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H)。

【0154】

工程２：６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロキノリン−４−アミン（Ｃ１４）の合成
化合物Ｃ１３（１２．２ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２５０ｍＬ）中のＰ２（１３．３ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３．１ｍＬ、７５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を５５℃に一晩加熱した。真空中で濃縮した後、残留物を重炭酸ナトリウム水溶液とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した（１００ｍＬ）。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）で処理した。｛注意：発熱性｝。２０分後、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を一部ずつ添加し、混合物をそのまま１０分撹拌した。水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮し、赤褐色の固体を得た（１７．３ｇ）。これをジエチルエーテル（２３０ｍＬ）で粉砕して、黄色の固体を得た（１４．０ｇ）。この固体の一部（１０ｇ）を、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ルクスアミロース−２（Lux Amylose-2）、５μｍ；移動相：６５：３５の二酸化炭素／メタノール）を介した精製に供し、生成物を結晶質固体として得た。指定された絶対配置を、この材料への単結晶のＸ線構造決定により決定した：以下を参照されたい。収量：７．１ｇ、２２ｍｍｏｌ、６２％（精製により除去された物質に関して補正した収量）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.36 (s, 1H), 9.11 (br d, J=9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.33 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 2H), 2.11-2.22 (m, 2H), 1.77 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.49 (ddd, J=12, 12, 11 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H)。

【0155】

Ｃ１４の単結晶のＸ線構造決定
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、ブルカー（Bruker）のＡＰＥＸ回折計で、室温で実行した。データ収集はオメガおよびファイスキャンからなっていた。

【0156】

空間群Ｐ２_１２_１２_１においてＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用する直接的な方法によって、構造を解析した。その後、全行列最小二乗法によって構造を精密化した。全ての非水素原子を見つけ、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。

【0157】

フーリエ示差マップから窒素上に配置された水素原子を見つけ、距離を制限することで精密化した。残りの水素原子を計算された位置に配置し、それらのキャリア原子上に載せた。最終的な精密化には、全ての水素原子に対する等方性変位パラメーターなどが含まれた。

【0158】

尤度法（Hooft、2008）を使用する絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Spek、2003）を使用して実行した。結果から、絶対構造が正確に割り当てられたことが示される。この方法は、構造が正しい確率が１００．０であることを計算する。ホーフト（Hooft）のパラメーターは、０．０９のｅｓｄで０．０１７として報告される。

【0159】

最終的なＲ指標は、４．８％であった。最終的な示差フーリエから、電子密度の損失または配置の間違いがなかったことが解明された。
表Ａに、関連する結晶、データ収集および精密化情報を要約する。表Ｂ〜Ｅに、原子座標、結合距離、結合角、ねじれ角度および変位パラメーターを列挙する。

【0160】

ソフトウェアおよび参考文献
SHELXTL、バージョン5.1、ブルカーAXS、1997。
PLATON、A. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2003、36、7〜13.
MERCURY、C. F. Macrae、P. R. Edington、P. McCabe、E. Pidcock、G. P. Shields、R. Taylor、M. Towler、およびJ. van de Streek、J. Appl. Cryst. 2006、39、453〜457.
OLEX2、O. V. Dolomanov、L. J. Bourhis、R. J. Gildea、J. A. K. Howard、およびH. Puschmann、J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.
R. W. W. Hooft、L. H. Straver、およびA. L. Spek、J. Appl. Cryst. 2008、41、96〜103.
H. D. Flack、Acta Cryst. 1983、A39、867〜881。

【0161】

【表1】

【0162】

【表2】

【0163】

【表3-1】

【0164】

【表3-2】

【0165】

【表4】

【0166】

【表5】

【0167】

工程３：６−クロロ−Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１５）の合成
亜鉛末（９７．５％、１２．３ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中のＣ１４（７．４０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の懸濁液の撹拌溶液に一部ずつ添加し、濃水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）。１時間後、反応混合物を珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドをジクロロメタン（７０ｍＬ）で濯いだ。ろ液を水で希釈し、水層をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中の４０％から１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、生成物を得た。収量：３．６８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、５５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8.9, 2.2 Hz, 1H), 4.02 (br dd, J=12, 5 Hz, 1H), 3.88 (br s, 2H), 3.29-3.56 (m, 4H), 1.82-1.96 (m, 2H), 1.56 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 1H), 1.21-1.31 (m, 1H), 1.21 (d, J=6.2 Hz, 3H)。

【0168】

調製例Ｐ４
３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリルの合成

【0169】

【化20】

【0170】

工程１：５−シアノ−２−｛［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］アミノ｝安息香酸（Ｃ５９）の合成
この実験は、２つの同一なバッチで行われた。｛注意：この反応は、反応物および中間体が高エネルギーであるため、１グラムより大きいスケールで行うべきではない。適した安全対策およびブラストシールドの使用が必須である｝。ニトロメタン（４．７１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．９５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、得られた溶液を５分かけて４５℃に加熱し、その後すぐにそれを水浴中で冷却し、溶液のｐＨが酸性になるまで濃塩酸（１２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。次いでこれを、水（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−シアノ安息香酸（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）および濃塩酸（１２Ｍ、５０ｍＬ）の懸濁液に２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この時点で２つのバッチを合わせ、得られた懸濁液をろ過した。収集した固体を水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。^１H NMRの分析から、生成物は回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１３．８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、９５％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [13.15 (s)および13.12 (s), total総1H], 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 7.92 (d, AB四重項の半分, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.0 Hz, 1H)。

【0171】

工程２：４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６０）の合成
炭酸カリウム（３９．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２００ｍＬ）中のＣ５９（２２．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を２時間かけて９０℃に加熱した後、それをろ過し、収集された材料を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）で洗浄し、生成物を茶色の固体として得た。収量：１７．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 215.9[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H)。

【0172】

工程３：４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６１）の合成
オキシ塩化リン（１１．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＣ６０（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐにそれを氷水（１００ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物をろ過し、ろ過ケークを水（３００ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：９．１ｇ、３９ｍｍｏｌ、８６％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H)。

【0173】

工程４：４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロキノリン（Ｃ８）の合成
オキシ塩化リン（１１．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ７（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐにそれを氷水（１００ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物をろ過し、ろ過ケークを水（３００ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、７３％。

【0174】

工程５：４−｛（２，４−ジメトキシベンジル）［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６２）の合成
アセトニトリル（８０ｍＬ）中のＣ６１（８．８１ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ２（１１．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、それに続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．８５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：４：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、生成物を、ゆっくり固化した粘性のオレンジ色の油状物として得た。収量：１５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ、８６％。LCMS m/z 313.0[M-(2,4-ジメトキシベンジル)+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.18 (s, 1H), 8.55 (br dd, J=1.3, 1 Hz, 1H), 8.15 (d, J=1.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.24-6.30 (m, 2H), 4.33 (br AB四重項, J_AB=14.5 Hz, Δν_AB=12 Hz, 2H), 3.76-3.92 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.3-3.4 (m, 2H, 推定;水のピークによって大部分が不明瞭), 1.83-2.00 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3H)。

【0175】

工程６：４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６３）の合成
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＣ６２（１５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１８．５ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分撹拌し、その後すぐにそれを２０ｍＬの体積に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で処理した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収量：５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、５６％。LCMS m/z 313.0[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.06-9.09 (m, 2H), 8.30 (br d, J=9.0 Hz, 1H), 8.14 (dd, ABXパターンの半分, J=8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, AB四重項の半分, J=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 3.3-3.5 (m, 2H, 推定;水のピークによって大部分が不明瞭), 1.87-2.03 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.11 (d, J=6.0 Hz, 3H)。

【0176】

工程７：３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６４）の合成
エタノール（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を、Ｃ６３（５．６８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）、鉄（１０．２ｇ、１８３ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（９．７３ｇ、１８２ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を１時間かけて８０℃に加熱し、その後すぐにそれをエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、得られた固体を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とジクロロメタン（３００ｍＬ）との間で分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を茶色の固体として得た。収量：４．７３ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、９２％。LCMS m/z 282.9[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.58-3.69 (m, 1H), 3.39-3.50 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 1H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.0 Hz, 3H)。

【0177】

調製例Ｐ５
６−（ジフルオロメチル）−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミンの合成

【0178】

【化21】

【0179】

工程１：２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタン−１−オンの合成
オーブンで乾燥させた丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ｃａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ２（０．０８５０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（３．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、トリ−リン酸カリウムＮ−水和物（５．８６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、および磁気式撹拌子を入れた。バイアルをＮ_２および真空（３回）でパージした。次いでバイアルに、２，２−ジフルオロアセトフェノン（１．９８ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）のトルエン（３６．７ｍＬ、ｃ＝０．１７３Ｍ）溶液をＮ_２下で添加した。得られた溶液を２４時間かけて１１０℃に加熱した。反応混合物のアリコートをＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層のＬＣ／ＭＳ分析から、１．１２分で出発原料と主要な生成物の大部分が完全に消費されたことが示された。（ＥＳ＋ＲＴ１．１２分、ｍ／ｚ５９２．５）。反応混合物を室温に冷却し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、２５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を単離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油性残留物を得た。この残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解させ、減圧下でシリカゲル上に吸着させ、オレンジ色の固体を得た。この固体を、精製目的のためのコンビフラッシュ（Combiflash）１（２２０ｇの高性能ゴールドレディステップ（Gold Redisep）カラム、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ、３０ＣＶ）にローディングした。生成物のスポットを含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２．０７ｇのオレンジ色の固体を得た。その固体のＮＭＲによれば、生成物と一部の残留したＥｔＯＡｃが示された。ＮＭＲサンプルのＬＣ／ＭＳによれば、１．１２分に主要生成物の大部分が示された。（ＥＳ＋１．１２分のＲＴ、ｍ／ｚ５９２．３）。材料は、それに続く工程の反応にそのまま使用される。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.06 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.64 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.99 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.23 (m, 2H), 2.07-1.86 (m, 3H), 1.69 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.23-1.14 (d, 3H)。

【0180】

工程２：６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成

【0181】

【化22】

【0182】

２−（４−（（２，４−ジメトキシベンジル）（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロ−１−フェニルエタン−１−オン（０．４７０ｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）のトルエン（４．６７ｍＬ、０．１６Ｍ）および水（０．２８ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（０．２６７ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られた溶液を２４時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）とジクロロメタン（１５０ｍＬ）との間で分配した。層を単離し、結果得られた水性層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の油性残留物を得た。シリカゲルの標準的なカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０から８０％の酢酸エチル）による精製により、０．３３７ｇ（０．６９１ｍｍｏｌ、８７％）の６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンをオレンジ色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.09 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 - 6.62 (m, 2H), 6.22 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.67 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 LCMS: MS: M+H: 488.4; RT 1.00分間。

【0183】

工程３：６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成
前の工程からの生成物混合物（１．８５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ、ｃ＝０．１５２Ｍ）溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．７３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）で処理した。得られた溶液をそのまま室温に温めた、室温で２０分撹拌し続けた。反応混合物のアリコートをＭｅＯＨで希釈し、ＬＣＭＳによって分析したところ、反応が完了し、アセトフェノンによるＤＭＢ脱保護化合物がわずかに存在したことが示された。ＬＣＭＳから、０．８４分に主要生成物の大部分が存在することが示された。（ＥＳ＋ＲＴ０．８４分、ＭＳｍ／ｚ３３８．５）。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１００ｍＬ）でｐＨ８に塩基性にした。層を単離し、結果得られた水性層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をブライン（１×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、１．４ｇの黄色の固体を得た。固体をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ；それぞれ８：１の比率）中に再溶解させた。この溶液を、減圧下でシリカゲル上に吸着させて、黄色の固体を得た。この固体を、精製目的のためのコンビフラッシュ（１２０ｇの高性能ゴールドレディステップカラム、ヘプタン中０から１００％のＥｔＯＡｃ、１８ＣＶ）にローディングした。２種の生成物は、分離しなかった（望ましい生成物とベンゾイルＣＦ_２生成物）。両方の付加物を含有する画分を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。Ｅｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）で粉砕したところ、黄色の沈殿が形成された。固体をろ過し、Ｅｔ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。０．７ｇの黄色の固体を得た。固体のＮＭＲから、望ましい生成物とごくわずかな量の不純物が示された。ＮＭＲサンプル（０．７ｇ、固体、５４．７％）のＬＣＭＳから、０．８４分に生成物が示された。（ＥＳ＋ＲＴ０．８４分、ｍ／ｚ３３８．５）。ろ液の分析から、望ましい生成物の存在はまったく示されなかった。単離した生成物は、それに続く工程の反応にそのまま使用される。２つの工程の反応の収量（ベンゾイル脱保護およびＤＭＢ脱保護）は、６１％である。

【0184】

工程４：６−（ジフルオロメチル）−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミンの合成
２５０ｍＬのハステロイ（Hastelloy）のパー（parr）リアクターに、６−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（０．７００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、ｃ＝０．０１３８Ｍ）溶液を添加した。これに５％Ｐｔ／Ｃ（０．６００ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ_２（３回）でパージし、次いでＨ_２で３０ＰＳＩに充填し戻し、２時間水素化した。その時間の後、反応混合物のアリコートをＭｅＯＨで希釈し、ＬＣＭＳによって分析したところ、０．５８分に、出発原料の完全な消費と新しいより高い極性を有するスポットの存在が示された。（ＥＳ＋ＲＴ０．５８分、ＭＳｍ／ｚ３０８．４）。反応混合物をＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通過させてろ過し、パッドをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで合わせたろ液を減圧下で乾燥させて、オレンジ色の油性残留物を得て、これをＤＣＭ（１５ｍＬ）中に再溶解させた。得られた均一なＤＣＭ溶液を（持ち越されたセライトを除去するため）Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターに通過させてろ過した。次いでＤＣＭ溶液を減圧下で濃縮して、０．５４７４ｇの暗褐色の固体を得た。固体のＮＭＲから、少量の不純物と共に主要な生成物ピークが示された。ＮＭＲサンプル（０．５４７４ｇ、固体、８５．８％）のＬＣＭＳから、０．５８分で生成物の大部分が示された。（ＥＳ＋ＲＴ０．５８分、ｍ／ｚ３０８．４）。材料をそれに続く工程に直接使用した。

【0185】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 56.4 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 11.8, 4.7, 1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.53 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 6.6, 4.9, 2.6 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS RT0.58分, (M+H: 308.4)。

【0186】

調製例Ｐ６
３−アミノ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル

【0187】

【化23】

【0188】

工程１：４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ９５）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）中のＣ６１（２１０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（７７．９ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）の２０℃の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる残留物の精製（勾配：ジクロロメタン中の０％から１％のメタノール）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：２１０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 297.9[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.04-10.15 (br m, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, AB四重項の半分, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (dd, ABXパターンの半分, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 4.65-4.74 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 2.80 (dd, ABXパターンの半分, J=9.9, 5.6 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H) 2.46 (s, 3H), 2.41-2.50 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H)。

【0189】

工程２：３−アミノ−４−｛［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（Ｃ９６）の合成
エタノール（１ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合物中のＣ９５（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（３６ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）および鉄粉末（７５．１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いでこれをろ過し、ろ過ケークをメタノール（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液からの有機層を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から１５％のメタノール）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：１１２ｍｇ、定量的な推定。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) 、特徴なピーク:δ 8.65-8.71 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 5.56-5.70 (br s, 1H), 5.43 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.32-4.46 (br m, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.84-1.95 (m, 1H)。

【0190】

調製例Ｐ７
Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１０１）の合成

【0191】

【化24】

【0192】

工程１：３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（Ｃ９７）の合成
濃硝酸（１０ｍＬ）中の６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−オール（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で１４時間撹拌し、その後すぐにそれを水（５０ｍＬ）中に流し込んだ。得られた固体をろ過により単離し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、７４％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H)。

【0193】

工程２：４−クロロ−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン（Ｃ９８）の合成
オキシ塩化リン（３．２５ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の化合物Ｃ９７（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。次いでこれを水（８０ｍＬ）中に流し込んだ。ろ過により沈殿を収集し、生成物を固体（２．４０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ分析によれば、この材料は不純物を含んでいたが、直接それに続く工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆), 生成物のピークのみ: δ 9.22 (s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.03 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H)。

【0194】

工程３：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（Ｃ９９）の合成
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）およびＰ２（２．４３ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のＣ９８（前の工程より、２．４０ｇ、≦８．６８ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液にゆっくり添加し、反応混合物を８０℃で３０分撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から２５％の酢酸エチル）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。収量：２工程にわたり３．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、５８％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.11 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.33-4.44 (m, 2H), 4.02-4.10 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.36-3.46 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 3H)。

【0195】

工程４：Ｎ−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−３−ニトロ−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン（Ｃ１００）の合成
トリフルオロ酢酸（７．６７ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の化合物Ｃ９９（３．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に添加し、反応混合物を１５℃で３０分撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して、生成物（２．５０ｇ）を薄黄色の固体として得て、その一部を直接それに続く工程に使用した。LCMS m/z 355.8[M+H]⁺。

【0196】

工程５：Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−３，４−ジアミン（Ｃ１０１）の合成
鉄粉末（３１４ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３０１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のＣ１００（前の工程より、２００ｍｇ、≦０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から３３％の酢酸エチル）により、生成物を薄い灰色の固体として得た。収量：２工程にわたり１４０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 325.9[M+H]⁺。

【0197】

調製例Ｐ８
ｃｉｓ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（＃Ｐ５１０）

【0198】

【化25】

【0199】

工程１：２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（＃Ｃ２１２）
ジクロロメタン（５５０ｍＬ）中の（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（２５．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）およびブタ−３−エン−１−オール（１２．０ｇ、１６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５７ｇ、５００ｍｍｏｌ）の０℃溶液に滴加した。反応混合物を室温（２０℃）で１８時間撹拌し、その後すぐにそれを真空中で濃縮した。残留物をメタノール（４５０ｍＬ）中に溶解させた後、それを炭酸カリウム（８０ｇ、５８０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（２０．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を採用した類似の反応からの反応混合物を添加し、合わせた混合物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分配した。次いで水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の２０％から２５％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの調査から、この材料をシスおよびトランス異性体の混合物と仮定した。合わせた収量：４２．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ、６４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.39-7.26 (m, 5H), 4.64-4.53 (m, 2H), [4.29-4.25 (m), 4.11-3.76 (m), および3.59-3.40 (m), total総 6H], [1.96-1.83 (m), 1.71-1.48 (m), および1.36-1.24 (m), total総 4H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭]。

【0200】

工程２：２−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（＃Ｃ２１４）の合成
クロロクロム酸ピリジニウム（４８ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中の＃Ｃ２１２（２２．９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温（２０℃）で１８時間撹拌した。次いでこれを＃Ｃ２１２（２０ｇ、９０ｍｍｏｌ）を使用して行われた類似の反応物と合わせ、混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル中の２０％の酢酸エチル）により精製し、生成物を無色の油状物として得た。合わせた収量：３６．２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、８５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.65-4.58 (m, 2H), 4.36 (ddd, J=11.5, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 3.85 (dddd, J=11, 5, 4, 3 Hz, 1H), 3.72 (ddd, J=12.3, 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.58 (dd, ABXパターンの半分, J=10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (dddd, J=15, 12, 7.5, 1 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 2H)。

【0201】

工程３：ｃｉｓ−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（＃Ｐ５１０）の合成
１−（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（２３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、メタノール（２７５ｍＬ）中の＃Ｃ２１４（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温（２０℃）で２４時間撹拌し、その後すぐにそれを−７８℃に冷却し、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中の２Ｍ溶液；４６．０ｍＬ、９２．０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物をそのままゆっくり室温に温め、次いで室温で一晩撹拌した。これを＃Ｃ２１４（１６．１８ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を採用した類似の反応混合物と合わせ、真空中で濃縮した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）と混合し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中の０％から９％のメタノール）により精製して、生成物を淡黄色の油状物として得た。合わせた収量：５２．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、８５％。LCMS m/z 371.9 [M+H]⁺。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.25 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, AB四重項の半分, J=2.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, ABXパターンの半分, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 4.58 (AB四重項, J_AB=12.0 Hz, Δν_AB=23.2 Hz, 2H), 4.07 (ddd, J=11.5, 4.5, 1.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.39 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 1H)。

【0202】

調製例Ｐ９
６−フルオロ−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミンの合成
工程１：（Ｅ）−５−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸の合成

【0203】

【化26】

【0204】

工程１：以下の反応はブラストシールドの後ろで行うこととする。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．７４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＮＯ_２（９８４０ｍｇ、１６１ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加し、溶液を１５℃で１０分撹拌した。混合物を１５℃に維持しながら濃塩酸（２０ｍＬ、１２．０Ｍ）を添加することによって反応混合物をｐＨ＝２〜３に調整した。前の溶液を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）および濃塩酸（２０．３ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１５℃に維持した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後すぐに、反応混合物から黄色の固体が沈殿した。混合物をろ過し、生成物（Ｅ）−５−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸を収集して、７．９ｇ、９３％収量を達成した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 6.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H)。

【0205】

工程２：６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールの合成

【0206】

【化27】

【0207】

以下の反応はブラストシールドの後ろで行うこととする。Ａｃ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸（７．６０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を１５℃を保ちながら添加した。次いで溶液を１．５時間撹拌し、９０℃に加熱した。１５℃に冷却した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に流し込み、混合物をろ過した。薄い灰色の固体６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールを収集した（６５００ｍｇ）。材料をそれに続く工程に直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114.74。

【0208】

工程３：４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリンの合成

【0209】

【化28】

【0210】

オキシ塩化リン（１４７０ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時点で反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に流し込んだ。この混合物をろ過し、ろ過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリンを茶色の固体として得た。収量：（１９１０ｍｇ、８７．７％）。純度および構造は、以下の通りであることが確認された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.3, 7.8, 2.8 Hz, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -106.71; LCMS: M+H 226.6。

【0211】

工程４：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成

【0212】

【化29】

【0213】

ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリン（１９１０ｍｇ、８．４２９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２２４０ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４００ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を、混合物を２０℃に維持しながら一滴ずつ添加し、次いでそれを１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、５：１）から反応が完了したことが示された。ＬＣＭＳ ＲＴ０．９０分からも反応が完了したことが示され、望ましい生成物の質量が観察された。混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（５％から２０％）を用いたコンビフラッシュによって精製し、次いで真空下で濃縮して、生成物Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンを黄色の固体として得た（３２８０ｍｇ、８５．４％）。純度および構造は、以下の通りであることが確認された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.2, 5.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.28-6.14 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.02 (dt, J = 11.6, 3.3 Hz, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.47-3.31 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 3H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -111.16。LCMS: RT 0.81分; MS 455.8 M+H。

【0214】

工程５：６−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成

【0215】

【化30】

【0216】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（３２７０ｍｇ、７．１７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２４６０ｍｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を、反応混合物を２５℃に維持しながら一滴ずつ添加した。得られた溶液を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ、ＲＴ０．５８分、ＭＳ３０５．７Ｍ＋Ｈから、反応が完了したことが示された。ワークアップおよび精製のために、反応溶液を第２の反応物と合わせた。合わせた反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０ｍＬ）で塩基性にし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物をコンビフラッシュ（ＤＣＭ中の５％〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、望ましい生成物６−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２０００ｍｇ、８８．６％の合わせた収量）を黄色の固体として得た。純度および構造は、以下の通りであることが確認された。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.34 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 9.2, 7.5, 2.7 Hz, 1H), 4.26 (dddd, J = 15.6, 11.3, 8.7, 4.3 Hz, 1H), 4.10 (ddd, J = 12.1, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.14 (tdd, J = 15.1, 4.2, 2.1 Hz, 2H), 1.75 (qd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.47 (dt, J = 12.7, 11.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -112.11。 LCMS: MS 305.8 M+H。

【0217】

工程６：６−フルオロ−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミンの合成

【0218】

【化31】

【0219】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の６−フルオロ−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２０００ｍｇ、６．５５１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（６３９ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃、水素雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＲＴ０．５３分；ＭＳ２７５．７Ｍ＋Ｈ）から反応が完了したことが示され、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：１）でも同様であった。混合物をろ過し、濃縮して、残留物を得た。残留物をコンビフラッシュ（ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨ）によって精製し、望ましい生成物６−フルオロ−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（１４５０ｍｇ、８０．４％）を黄色の固体として得た。純度および構造は、以下の通りであることが確認された。ＬＣＭＳ ＲＴ０．５２分、ＭＳ２７５．７Ｍ＋Ｈ、カラム：ＬＣＭＳ−Ｅ（４−３０２）クロモリス（Chromolith）。フラッシュＲＰ−１８ｅ２５−２ｍｍ）ＨＰＬＣ ＲＴ２．８０分、移動相：１分で、水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分で、水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速１．２ｍＬ／分）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.74 (ddd, J = 20.6, 10.3, 4.3 Hz, 2H), 7.18 (ddd, J = 9.1, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.50 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.35-3.14 (m, 2H), 1.83-1.58 (m, 2H), 1.51 (qd, J = 12.3, 4.7 Hz, 1H), 1.23 (q, J = 12.8, 12.2 Hz, 2H), 1.04 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, DMSO-d6) δ -115.18。

【0220】

調製例Ｐ１０
３−アミノ−４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリル（＃Ｐ５１３）の合成

【0221】

【化32】

【0222】

工程１：４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（＃Ｃ２２２）の合成 この反応は、２つの同一なバッチで行われた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ニトロキノリン−４−オール（２５．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム（ＩＩ）三水和物（１３．７ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（５．１５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．８ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０４ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２つのバッチを合わせ、珪藻土に通過させてろ過した。ろ過ケークをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３．０Ｌ）で、ろ液を撹拌しながらゆっくり濯いだ。撹拌中にろ液から暗い色の固体が沈殿し、得られた混合物を２０℃で１５分撹拌し、次いでろ過した。この第２のろ液を真空中でおよそ４０ｍＬの体積に濃縮した。残留物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（約２００ｍＬ）で希釈し、得られた黄色の沈殿をろ過によって収集し、次いで酢酸エチル（約２００ｍＬ）で粉砕した。生成物を濃い黄色の固体として得た。合わせた収量：２０ｇ、９３ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 216.0[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1H)。

【0223】

工程２：４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（＃Ｃ２２４）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の＃Ｃ２２２（５．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の１５℃の溶液に、オキシ塩化リン（９．８５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５℃で１．５時間撹拌した。次いでこれを氷水（１００ｍＬ）中に流し込み、得られた懸濁液をろ過した。収集した固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲルのパッドに通過させてろ過した。真空中でろ液を濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：３．１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、収量５７％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.39 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H)。

【0224】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６−シアノ−３−ニトロキノリン−４−イル）アミノ］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（＃Ｃ２２６）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（米国特許出願公開第２０１５０１４１４０２号Ａ１、２０１５年５月２１日でD.C.Behennaらによって説明される方法を使用して調製された；２．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および＃Ｃ２２４（３．０４ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を２０℃で１４時間撹拌した。真空中で揮発物質を除去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の９％から１７％のテトラヒドロフラン）により精製し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：３．２０ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、７４％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.52 (s, 1H), 9.21-9.04 (br m, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=8.6, 1.5 Hz, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 4.23 (br dd, J=9.7, 8.8 Hz, 1H), 4.05-3.89 (br m, 1H), 3.89-3.75 (m, 1H), 3.60 (ddd, J=11.4, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)。

【0225】

工程４：４−［（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）アミノ］−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（＃Ｃ２２８）の合成
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の＃Ｃ２２６の１５℃の溶液（１．１０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した後、その時点でＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 320.1[M+H]⁺。これを真空中で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）の添加により中和した。得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮し、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：８１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、９７％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.19 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68-8.57 (br m, 1H), 8.13 (br AB四重項, J_AB=8.5 Hz, Δν_AB=48.4 Hz, 2H), 4.61-4.43 (m, 1H), 3.58 (dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.41-3.28 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.12 (dd, J=11.8, 7.3 Hz, 1H)。

【0226】

工程５：４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（＃Ｃ２３０）の合成
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中のの０℃の混合物＃Ｃ２２８（８１０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）に添加した。ホルムアルデヒドの水溶液（３７％、８２４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、０℃の反応混合物に２０分かけて添加し、次いで撹拌を室温で１時間続け、その時点でＬＣＭＳ分析が生成物への変換を示した：LCMS m/z 334.1[M+H]⁺。真空中での濃縮により溶媒を除去した後、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって残留物をｐＨ８までの塩基性にし、ろ過し、減圧下で濃縮して、生成物を赤色の固体として得た。収量：７８０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、９２％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 、特徴なピーク:δ 9.59 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.8, 1.3 Hz, 1H), 3.29-3.03 (m, 3H), 2.86 (ddd, J=9.9, 5.1, 2.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H)。

【0227】

工程６：３−アミノ−４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリル（＃Ｐ５１３）の合成
炭素担持パラジウム（１０％；１ｇ）を、メタノール（３０ｍＬ）中の＃Ｃ２３０（３．００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を水素のバルーン下で２５℃で２時間水素化した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１７％から３３％のテトラヒドロフラン）により精製して、生成物を薄黄色の固体として得た。収量：１．３０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ、収量４８％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H), 4.32-4.19 (m, 1H), 4.09-3.96 (m, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.64 (ddd, J=9.7, 6.6, 1.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)。

【0228】

調製例Ｐ１１
３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリルの合成

【0229】

【化33】

【0230】

工程１：５−シアノ−２−｛［（Ｅ）−２−ニトロエテニル］アミノ｝安息香酸（Ｃ５９）の合成
この実験は、２つの同一なバッチで行われた。｛注意：この反応は、反応物および中間体が高エネルギーであるため、１グラムより大きいスケールで行うべきではない。適した安全対策およびブラストシールドの使用が必須である｝。ニトロメタン（４．７１ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．９５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、得られた溶液を５分かけて４５℃に加熱し、その後すぐにそれを水浴中で冷却し、溶液のｐＨが酸性になるまで濃塩酸（１２Ｍ、１０ｍＬ）で処理した。次いでこれを、水（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−シアノ安息香酸（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、アセトン（１０ｍＬ）および濃塩酸（１２Ｍ、５０ｍＬ）の懸濁液に２５℃で添加し、反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この時点で２つのバッチを合わせ、得られた懸濁液をろ過した。収集した固体を水で洗浄して、生成物を黄色の固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲの分析から、生成物は回転異性体の混合物として存在すると推測された。収量：１３．８ｇ、５９．２ｍｍｏｌ、９５％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ [13.15 (s)および13.12 (s), total総1H], 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.15 (m, 2H), 7.92 (d, AB四重項の半分, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=6.0 Hz, 1H)。

【0231】

工程２：４−ヒドロキシ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６０）の合成
炭酸カリウム（３９．１ｇ、２８３ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２００ｍＬ）中のＣ５９（２２．０ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を２時間かけて９０℃に加熱した後、それをろ過し、収集された材料を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）で洗浄し、生成物を茶色の固体として得た。収量：１７．０ｇ、７９．０ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 215.9[M+H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.14 (s, 1H), 8.55 (dd, J=2.0, 0.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.5, 0.5 Hz, 1H)。

【0232】

工程３：４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（Ｃ６１）の合成
Ｃ６０の生成物への変換は、実施例１におけるＣ７からのＣ８の合成に関して記載された方法を使用して行われた。生成物を茶色の固体として単離した。収量：９．１ｇ、３９ｍｍｏｌ、８６％。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.26 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H)。

【0233】

工程４：４−クロロ−６−メトキシ−３−ニトロキノリン （Ｃ８）の合成
オキシ塩化リン（１１．７ｇ、７６．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のＣ７（５．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後すぐにそれを氷水（１００ｍＬ）中に流し込んだ。得られた混合物をろ過し、ろ過ケークを水（３００ｍＬ）で洗浄して、生成物を茶色の固体として得た。収量：４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ、７３％。

【0234】

調製例Ｐ１２
３−アミノ−４−（（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリルの合成

【0235】

【化34】

【0236】

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（＃Ｃ６０２）の合成
酢酸エチル（３４５ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−アジドテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（M. Chiniら、Tetrahedron 1994、50、1261〜1274を参照）（１４．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を、炭素担持パラジウム（１０％、１．５ｇ）に添加した反応混合物を、５０ｐｓｉの水素下で、２０℃〜２５℃で２２時間撹拌した。次いでこれを珪藻土に通過させてろ過し、フィルターパッドを酢酸エチルとメタノールで濯いだ。合わせたろ液を真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０ｍＬ）および［９：１の石油エーテル／テトラヒドロフラン］（６０ｍＬ）の混合物で一度粉砕し、生成物を白色の固体として得た。収量：１５．８ｇ。７２．７ｍｍｏｌ、７１％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.71-4.62 (br s, 1H), 4.01 (dd, J=11, 4 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.40 (ddd, J=12, 12, 2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 1.47 (s, 9H)。

【0237】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（＃Ｃ６０４）の合成
ジクロロメタン（５４０ｍＬ）中の＃Ｃ６０２（３５．１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、［１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３−（１Ｈ）−オン］（デス−マーチンペルヨージナン；８１．６ｇ、１９２ｍｍｏｌ）で処理し、２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、３０分撹拌した後、層を分離し、水層をジクロロメタン（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中の１０％から３０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の油状物として得た（２７．９５ｇ）。これは、酸化試薬から生じた多少の芳香族系物質を含有していた。この材料を直接、それに続く工程に用いた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃), 生成物のピークのみ: δ 5.49-5.38 (br s, 1H), 4.55-4.42 (m, 1H), 4.08 (AB四重項, J_AB=14.8 Hz, Δν_AB=40.3 Hz, 2H), 4.07-3.99 (m, 1H), 3.89 (ddd, J=12.0, 11.5, 3.0 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。

【0238】

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバメート（＃Ｃ６０６）の合成
ジクロロメタン（１２４ｍＬ）中の＃Ｃ６０４（前の工程より；２７．９５ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（３８４ｍＬ）中のジフルオロ−４−モルホリニルスルホニウムテトラフルオロボレート（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｍ（登録商標）；３９．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２８．６ｇ、１７７ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にゆっくり添加し、反応混合物をそのままゆっくり２５℃に温めた。３日後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル中の１０％の酢酸エチル）により、生成物を黄色の固体として得た。収量：２工程にわたり８．９３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、２３％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.91-4.75 (br m, 1H), 4.18-3.94 (m, 3H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.46 (dd, J=30.4, 12.8 Hz, 1H), 2.07-1.97 (m, 1H), 1.86-1.71 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。

【0239】

工程４：３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン、塩酸塩（＃Ｃ６１０）の合成
メタノール中の塩化水素（４Ｍ、１６．８ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液を、メタノール（３５ｍＬ）中の＃Ｃ６０６の１０℃の溶液（３．１８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した後、それを真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収量：２．３２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、定量可能な量。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.03-8.89 (br s, 3H), 4.06-3.57 (m, 4H, 推定;水のピークによって部分的に不明瞭), 3.57-3.47 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.88-1.72 (m, 1H)。

【0240】

工程５：４−（（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリルの合成

【0241】

【化35】

【0242】

ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（１．７７ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１．１６ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．５８ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、反応が完了したことが示された。次いで混合物を真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ、０％から５０％）によって精製して、（１ｇ、４５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ＝０．７６１、ＭＳ＝３３５．２Ｍ＋Ｈ。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.51 (s, 1H), 8.83 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 8.44-8.40 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.32 (ddd, J = 22.7, 11.1, 5.3 Hz, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.61 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 29.5, 12.8 Hz, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.32-2.17 (m, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -113.47 (d, J = 251.4 Hz), -121.66 (d, J = 249.1 Hz)。

【0243】

工程６：３−アミノ−４−（（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリルの合成

【0244】

【化36】

【0245】

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（（３，３−ジフルオロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（１０００ｍｇ、２．９９２ｍｍｏｌ）およびＰｔ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で、窒素で脱気した。混合物を水素雰囲気下（５０ＰＳＩ）で２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、反応が完了したことが示された。混合物をろ過し、ろ過ケークをＴＨＦ（１０ｍＬ×３）で洗浄し、有機相を真空下で濃縮し、類似のバッチと合わせ、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、０％から５％）によって精製して、生成物（８３０ｍｇ、８５．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ ＲＴ０．６１分；ＭＳ３０５．１Ｍ＋Ｈ。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 4.16-3.93 (m, 4H), 3.89-3.69 (m, 2H), 3.58-3.31 (m, 2H), 2.18-1.92 (m, 2H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -114.64 (d, J = 245.9 Hz), -122.33 (d, J = 246.0 Hz)。

【0246】

調製例Ｐ１３
６−フルオロ−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミンの合成
工程１：（Ｅ）−５−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸の合成

【0247】

【化37】

【0248】

以下の反応はブラストシールドの後ろで行うこととする。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（７．７４ｇ、１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ_３ＮＯ_２（９８４０ｍｇ、１６１ｍｍｏｌ）を０℃で慎重に添加し、溶液を１５℃で１０分撹拌した。混合物を１５℃に維持しながら濃塩酸（２０ｍＬ、１２．０Ｍ）を添加することによって、反応混合物をｐＨ２〜３に調整した。前の溶液を、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）、アセトン（１０ｍＬ）および濃塩酸（２０．３ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（５．０ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、１５℃に維持した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。その後すぐに、反応混合物から黄色の固体が沈殿した。混合物をろ過し、生成物（Ｅ）−５−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸を収集した。それは７．９ｇであり、単離した収量は９３％であった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 6.73 (d, J = 6.2 Hz, 1H)。

【0249】

工程２：６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールの合成

【0250】

【化38】

【0251】

以下の反応はブラストシールドの後ろで行うこととする。Ａｃ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）−５−フルオロ−２−（（２−ニトロビニル）アミノ）安息香酸（７．６０ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１５℃を保ちながらＫ_２ＣＯ_３（１３．９ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで溶液を１．５時間撹拌し、９０℃に加熱した。１５℃に冷却した後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に流し込み、混合物をろ過した。得られた薄い灰色の固体、６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オールを収集した（６．５０ｇ）。この材料をそれに続く工程に直接使用した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.66 (td, J = 8.6, 3.0 Hz, 1H), 1.90 (s, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -114.74。

【0252】

工程３：４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリンの合成

【0253】

【化39】

【0254】

オキシ塩化リン（１４７０ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の６−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に流し込んだ。この混合物をろ過し、ろ過ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄して、生成物４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリンを茶色の固体として得た。収量：（１．９１ｇ、８７．７％）。純度および構造を以下の通り確認した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 9.3, 7.8, 2.8 Hz, 1H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ -106.71; LCMS, M+H 226.6。

【0255】

工程４：（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成

【0256】

【化40】

【0257】

ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の４−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロキノリン（５．５６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン（５．１０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＤＩＥＡ（１２．７ｇ、９８．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を２０℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析から、反応が完了したことが示された。混合物を１つの類似の実験の混合物と合わせた。Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した後、混合物を真空中で濃縮した。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×４）で抽出した。有機相を真空中で濃縮して、次いでＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を含有する残留物をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で結晶化して、生成物（１０．３ｇ、７２．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．２９分；ＭＳ２９０．７）；¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.77 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J = 9.2, 7.4, 2.7 Hz, 1H), 4.72 (tp, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 2.84 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.68-2.55 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 4H), 2.18-2.01 (m, 1H)。¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ -112.87。

【0258】

工程５：（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ^４−（１−メチルピロリジン−３−イル）キノリン−３，４−ジアミンの合成
ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（８０ｍＬ／２０ｍＬ）中の（Ｒ）−６−フルオロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（９．２ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（７．０８ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、ＮＨ_４Ｃｌ（３．３９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃で。混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。（ＬＣＭＳ：ＲＴ２．４０分；ＭＳ２６１．２）。混合物をろ過し、ろ過ケークをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×５）で洗浄し、有機相を真空中で濃縮し、コンビフラッシュ（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ、０％から３０％、０．５％ＴＥＡ）によって精製して、（３．０８ｇ、３３．３％）を茶色の油状物として、（１．８３ｇ、１９．８％）を茶色の油状物として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．３６分、ＭＳ２６１．２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.39 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 9.2, 8.3, 2.8 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.78 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.13-4.00 (m, 1H), 2.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.08 (dtd, J = 13.8, 8.3, 5.7 Hz, 1H), 1.81-1.68 (m, 1H)。¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -115.16。ＬＣＭＳ（ＲＴ２．３７分、ＭＳ２６１．２）機器およびカラム：ＬＣＭＳ−Ｔ（４−３０２）；ウォーターズ（Waters）のＸブリッジ（XBridge）Ｃ１８ ３０×２．０ｍｍ、３．５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ）ＡＣＮ。勾配：５．８分以内に０％Ｂから９５％Ｂへの増加；９５％のＢで１．１分保持。流速１．０ｍＬ／分。

【0259】

調製例Ｐ１４
３−アミノ−４−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリルの合成

【0260】

【化41】

【0261】

工程１：４−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリルの合成
４−クロロ−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（４．７４ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２．４９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＤＩＥＡ（４．５４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を２０℃で２時間撹拌したところ、茶色から黄褐色に変わった。ＬＣＭＳから、望ましい生成物への変換の完了が示された。混合物を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、望ましい生成物（４．８８ｇ、８５％の収量）を黄色の固体として得た。生成物の純度および構造をＬＣＭＳおよび^１ＨＮＭＲによって確認した。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．７３分、ＭＳ３２７．０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.09 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.76-3.66 (m, 1H), 3.60 (td, J = 12.2, 2.3 Hz, 1H), 2.01 (ddd, J = 12.6, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.56 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.7 Hz, 6H)。

【0262】

工程２：３−アミノ−４−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリルの合成
４−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−３−ニトロキノリン−６−カルボニトリル（４．８８ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を、鉄（８．３５ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）と共にフラスコに添加した。エタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃に加熱した。６時間後のＬＣＭＳから、部分的な変換が示された。反応物を室温で一晩撹拌した。この時点で鉄（４．２ｇ）および塩化アンモニウム（４ｇ）を添加し、８０℃でさらに２時間撹拌した。２時間後のＬＣＭＳから、出発原料がなお残っていることが示された。追加の鉄（４．２ｇ）および塩化アンモニウム（４ｇ）を添加し、８０℃でさらに２時間撹拌した。６時間後のＬＣＭＳから、変換の完了が示された。反応混合物を第２のバッチと合わせ、次いでろ過した。黄色の溶液を乾燥するまで濃縮して、茶色の固体を得た。これをＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）との間で分離した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を得た。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純粋なＥｔＯＡｃ）によって精製して、望ましい生成物（２つのバッチで２．３５ｇ、合計４１％の収量）を黄色の固体として得た。生成物の純度および構造をＬＣＭＳおよび^１ＨＮＭＲによって確認した。ＬＣＭＳ：（ＲＴ０．６１分、ＭＳ２９７．１）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (dd, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.88 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.49 (td, J = 12.3, 2.2 Hz, 1H), 1.69 (ddt, J = 8.6, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 1.49 (qd, J = 12.4, 5.2 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 16.2 Hz, 6H)。

【0263】

実施例
実施例１
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0264】

【化42】

【0265】

６−クロロ−Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３ｍＬ）中のｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（２７．６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６５．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、次いでを真空中で濃縮して、アミド中間体（７２ｍｇ、１００％、粗生成物）を黄色の油状物として得た。未精製の生成物をそれ以上精製しないでそれに続く工程に使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．６６分、ＭＳ４２０．２Ｍ＋Ｈ。

【0266】

ｎ−酢酸プロピル（０．５ｍＬ）中の前の工程からのアミド（７２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２１８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を１１０℃で添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。（ＭＳ＝４０２．２Ｍ＋Ｈ）。混合物を精製し、生成物（３４．１ｍｇ、４９．５％）を、ＨＰＬＣ精製（カラム：アゲラ（Agela）のデュラシェル（Durashell）、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４６％から５６％のＢ）により得た。

【0267】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.36 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.74-2.07 (m, 5H), 2.21 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.43 (b, 1H), 2.76 (b, 1H), 3.32 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.84 (td, J = 12.1, 2.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.93-5.08 (m, 2H), 5.27 (b, 1H), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.86 (b, 1H), 9.14 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ＲＴ３．０１分、ＭＳ４０２．３Ｍ＋Ｈ；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ｃ）水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ｄ）ＡＣＮ。勾配：０．６分以内の１％Ｄから５％Ｄへの増加；３．４分以内の５％ＤＢから１００％Ｄへの増加。流速０．８ｍＬ／分のＭＳイオン化：ＥＳＩ。

【0268】

実施例２
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0269】

【化43】

【0270】

ｎ−酢酸プロピル（０．３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−３−フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（２２．３ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４４．３ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１６４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を６０℃で添加した。混合物を６０℃で１時間撹拌し、９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：アゲラのデュラシェル、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４２％から６２％のＢ）によって精製して、生成物を得た（１４．６６ｍｇ、２２．９％）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.34 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.79 - 2.13 (m, 2H), 2.31 (b, 1H), 2.47 - 2.87 (m, 3H), 2.88 - 3.09 (m, 2H), 3.58 (tt, J = 9.8, 7.5 Hz, 1H), 3.69 - 3.91 (m, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.25 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.64 (b, 1H), 9.11 (s, 1H)。 LCMS: 374.3 M+H。

【0271】

実施例３
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0272】

【化44】

【0273】

ピリジン（０．３ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ^４−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］キノリン−３，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（１ｒ，３ｒ）−３−フルオロ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（２４．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（６５．７ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＲＴ０．５６分、ＭＳ４０６．０Ｍ＋Ｈ）から反応が完了したことが示された。混合物を水（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出し、溶媒を真空中で除去し、未精製の生成物を得た（赤色の油状物、約７０ｍｇ）。未精製の生成物を、それ以上精製せずに直接それに続く工程に使用した。

【0274】

酢酸プロピル（０．５ｍＬ）中のアミド中間体（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２１９ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＭＳ３８８．０Ｍ＋Ｈ）から反応が完了したことが示された。混合物を真空中で濃縮して、残留物を得た（粗生成物、約８５ｍｇ）。未精製の残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、異性化に起因する２種の生成物の混合物を得た。この混合物を、シリカゲルでの薄層クロマトグラフィー（溶離剤：１：１のＴＨＦ／石油エーテル）により分離して、最初に溶出するジアステレオマー（１４．１２ｍｇ、２１％の収量）を白色の固体として得た。２番目に溶出するジアステレオマーを、コンビフラッシュ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１０：１）によってさらに精製して、実施例３と名付けられた生成物（１５．１８ｍｇ、２３％の収量）を白色の固体として得た。

【0275】

実施例３：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.35 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 2.03 (d, J = 45.4 Hz, 2H), 2.37 (b, 1H), 2.58-2.77 (m, 3H), 2.90 (dd, J = 20.9, 10.0 Hz, 2H), 3.54-3.67 (m, 1H), 3.71-3.92 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 5.07 (b, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.75 (b, 1H), 9.16 (s, 1H)。実施例３の立体化学を、２−Ｄ ＮＯＥ分光法によって確認した。ＬＣＭＳ ＲＴ２．７０分、ＭＳ３８８．０Ｍ＋Ｈ、移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加。流速０．８ｍＬ／分；ＨＰＬＣ ＲＴ３．６１分、移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速１．２ｍＬ／分。

【0276】

以下の実施例を、上記の実施例１〜３と同様にして作製した。
実施例４
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0277】

【化45】

【0278】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.40 - 2.61 (m, 3H), 2.82 (b, 1H), 3.65 - 3.94 (m, 3H), 4.07 (dt, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.46 (m, 2H), 4.97 (b, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.65 (b, 1H), 9.28 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ＭＳ：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）；ＲＴ２．３３分；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の０．１％ＦＡ；移動相Ｂ：ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加。流速０．８ｍＬ／分。

【0279】

実施例５
８−クロロ−２−（３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0280】

【化46】

【0281】

ＭＳ３８８．０５４Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．９５分；方法：カラム：ウォーターズのアトランティス（Atlantis）ｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１分にわたり５．０％のＢ、次いで３．０分にわたり直線的に５．０％から９５％のＢ、次いで１分にわたり９５％のＢ。流速：２ｍＬ／分。

【0282】

実施例６
８−クロロ−２−（ｃｉｓ−３−メトキシシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0283】

【化47】

【0284】

ＭＳ３８６．３５８Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．７５分；方法：カラム：ウォーターズのアトランティスｄＣ１８、４．６×５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０５％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）；勾配：１分にわたり５．０％のＢ、次いで３．０分にわたり直線的に５．０％から９５％のＢ、次いで１分にわたり９５％のＢ。流速：２ｍＬ／分。

【0285】

実施例７
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0286】

【化48】

【0287】

ＭＳ３８６；ＲＴ２．４５分；カラム：ＸブリッジＣ１８ ２．１×５０ｍｍ；５μｍ；温度：４０℃；移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ。勾配：最初に１％Ｂ、時間０．００分；１％Ｂ、時間０．６０分；５％Ｂ、時間４．００分；１００％Ｂ、時間４．３０分；１％Ｂ、時間４．７０分、１％Ｂ；流速０．８ｍＬ／分。

【0288】

実施例８
８−クロロ−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0289】

【化49】

【0290】

ＭＳ４２０Ｍ＋Ｈ（ＲＴ２．６３分；カラム：ＸブリッジＣ１８ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、５μｍ；温度４０℃；移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；勾配：最初に１０％Ｂ；時間０．００分で１０％Ｂ；時間０．５０分で１０％Ｂ；時間４．００分で１００％Ｂ；時間４．３０分で０％Ｂ；時間４．７０分で１０％Ｂ；流速０．８ｍＬ／分。

【0291】

実施例９
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ１

【0292】

【化50】

【0293】

実施例９を含有するジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセル（Chiralcel）ＯＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：９３：７の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によって、その成分であるジアステレオマーに分離した。最初に溶出するジアステレオマーを実施例９と名付けた。ＭＳ３７２．５Ｍ＋Ｈ（ＲＴ３．３２分；カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−１（Lux Cellulose-1）、４．６×１００ｍｍ、５μｍ；移動相：９０：１０の二酸化炭素／（０．２％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分）。

【0294】

実施例１０
８−クロロ−２−（５−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン、ＤＩＡＳＴ２

【0295】

【化51】

【0296】

実施例１０を、５−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボン酸から合成した。得られたジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−１、５μｍ；移動相：７５：２５の二酸化炭素：（０．２％１−アミノプロパン−２−オールを含有する２−プロパノール）］によって、その成分であるジアステレオマーに分離した。２番目に溶出するジアステレオマーを実施例１０と名付けた。ＭＳ３８８．４Ｍ＋Ｈ。

【0297】

実施例１１
８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0298】

【化52】

【0299】

ＭＳ４０６；ＲＴ２．６１分；カラム：ＸブリッジＣ１８、２．１×５０ｍｍ；５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０３７５％ＴＦＡ；移動相Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；勾配：０．５０分にわたり１０％のＢ；３．５分にわたり１０％から１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。

【0300】

実施例１２
８−クロロ−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0301】

【化53】

【0302】

ＭＳ３５８．０；ＲＴ２．５８分；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速０．８ｍＬ／分。

【0303】

実施例１３
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ１

【0304】

【化54】

【0305】

ピリジン（３ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）および３−フルオロシクロペンタンカルボン酸（２８１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥＤＣＩ（６７９ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で維持し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、この反応により２種の生成物が生じたことが示された。混合物を水（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、溶媒を真空中で除去し、未精製の残留物を得て、これを、ＰＥ：ＴＨＦ（１００％から１０％のＰＥ）で溶出させるコンビフラッシュによって精製して、２種の異性体を得た。より低い極性のスポット（２２０ｍｇ、３１．３％の収量）は黄色の固体であった。より高い極性のスポット（２５０ｍｇ、３５．６％の収量）も黄色の固体であった。構造をスペクトル分析によって確認した。より低い極性の材料。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．６２分、ＭＳ３９７．２Ｍ＋Ｈ、純度９１．５２％。ＨＰＬＣ：ＲＴ２．９１分、純度９２．９５％。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.23 (dd, J=6.11, 2.20 Hz, 4 H) 1.78-2.06 (m, 4 H) 2.21-2.55 (m, 6 H) 3.08-3.20 (m, 1 H) 3.36-3.50 (m, 2 H) 3.65 (br d, J=9.78 Hz, 1 H) 3.73-3.80 (m, 1 H) 3.79 (br s, 1 H) 3.99-4.18 (m, 2 H) 5.28-5.48 (m, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.55 (br d, J=4.89 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ ppm -167.85 (br d, J=11.44 Hz, 1 F)。

【0306】

より高い極性の材料。ＬＣＭＳ：ＲＴ０．６２分、ＭＳ３９７．２Ｍ＋Ｈ、純度９５．１４％。ＨＰＬＣ：ＲＴ２．８５分、純度９１．５％。¹H NMR 400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.24 (dd, J=6.11, 1.71 Hz, 4 H) 1.90-2.44 (m, 10 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 3.38-3.49 (m, 2 H) 3.57-3.68 (m, 1 H) 4.01- 4.09 (m, 1 H) 4.15 (br d, J=9.78 Hz, 1 H) 5.18-5.49 (m, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.80, 1.47 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=1.47 Hz, 1 H) 8.98 (s, 1 H)。 ¹⁹F NMR (377 MHz, CDCl₃) δ ppm -172.42から-169.11 (m, 1 F)。

【0307】

酢酸プロピル（２ｍＬ）中のより高い極性の異性体（２５０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の混合物にＴ３Ｐ（８０３）を添加し、混合物を１００℃で加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。両方の異性体を同じ反応で生成した。第２の実験で、酢酸プロピル中のより低い極性の異性体（２２０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）にＴ３Ｐを添加し、混合物を１００℃で加熱し、１６時間撹拌した。１回のワークアップおよび精製のために２つの反応混合物を合わせた。混合物をＮａＨＣＯ_３（５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得て、これをＰＥ：ＴＨＦ（１００％から１０％のＰＥ）で溶出させるコンビフラッシュによって精製して、２種の異性体を得た。より低い極性のスポット（１５０ｍｇ、３１．５％の収量）は、黄色の固体であった。より高い極性のスポット（１０００ｍｇ、２１％の収量）は黄色の固体であり、これは、ヘテロ核オーバーハウザー効果分光法によって確立されたように、シクロペンタン環でシス立体配置所有していた。より低い極性の材料：ＬＣＭＳ ＲＴ０．７２分；ＭＳ３７９．２Ｍ＋Ｈ；純度９８．１１％。ＨＰＬＣ ＲＴ３．６９分、純度８６．５８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.40 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.90-2.85 (m, 11 H) 3.70-3.91 (m, 3 H) 4.38 (br d, J=8.03 Hz, 1 H) 5.33-5.52 (m, 1 H) 7.85 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.97 (br s, 1 H) 9.38 (s, 1 H)。¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ ppm -172.02から-169.02 (m, 1 F)。より高い極性の材料：ＬＣＭＳ：ＲＴ０．７０分、ＭＳ３７９．２Ｍ＋Ｈ、純度９９．６％。HPLC：RT３.５３分、純度７９.１%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.40 (dd, J=6.02, 1.51 Hz, 4 H) 1.87-2.81 (m, 15 H) 3.47-3.88 (m, 5 H) 4.36 (br s, 1 H) 5.22-5.45 (m, 1 H) 6.98 (s, 2 H) 7.81-7.88 (m, 1 H) 8.37 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 9.01 (br s, 1 H) 9.43 (s, 1 H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CDCl₃) δ ppm -168.17 (br s, 1 F)。

【0308】

前の実験からのより高い極性の材料を、キラルＳＦＣ．カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、１０μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）によって精製した。実施例１３が最初に溶出する異性体（ピーク１）であった（２３．３ｍｇ、２３．３％の収量、白色の固体）。

【0309】

¹H NMR 400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 (d, J=6.02 Hz, 3 H) 1.75 (br s, 2 H) 1.77-2.14 (m, 3 H) 2.27 (td, J=12.92, 6.78 Hz, 1 H) 2.21-2.83 (m, 1 H) 2.34-2.42 (m, 1 H) 2.45-2.83 (m, 4 H) 3.57 (quin, J=8.66 Hz, 1 H) 3.75 (br d, J=9.03 Hz, 2 H) 4.35 (br s, 1 H) 5.01 (br s, 1 H) 5.23-5.45 (m, 1 H) 7.84 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 9.01 (br s, 1 H) 9.42 (s, 1 H)。 ¹⁹F NMR 376 MHz, CDCl₃) δ ppm -168.14 (br s, 1 F)。ＬＣＭＳ ＲＴ２．９５分；ＭＳ３７９．２Ｍ＋Ｈ；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、３０×２．０ｍｍ、３．５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ）ＡＣＮ。勾配：５．８分以内に０％Ｂから９５％Ｂへの増加；９５％のＢで１．１分保持；流速１．０ｍＬ／分。ＨＰＬＣ ＲＴ３．５５分；カラム：ＨＰＬＣ−ＢＣアルティメット（Ultimate）ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速１．２ｍＬ／分。

【0310】

実施例１４
２−［（ｃｉｓ）−３−フルオロシクロペンチル］−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＥＮＴ２

【0311】

【化55】

【0312】

ピーク２（１６．３ｍｇ、１６．３％の収量、白色の固体）¹H NMR 400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.39 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.79 - 2.90 (m, 11 H) 3.56 (quin, J=8.66 Hz, 1 H) 3.76 (br s, 2 H) 4.38 (br s, 1 H) 5.02 (br s, 1 H) 5.23 - 5.47 (m, 1 H) 7.83 (dd, J=8.78, 1.25 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 8.83 - 9.18 (m, 1 H) 9.42 (s, 1 H); ¹⁹F NMR 376 MHz, CDCl₃) δ ppm -168.13 (br s, 1 F); ＬＣＭＳ ＲＴ２.９５分；MS３７９.２ M+H；方法：機器およびカラム：ＬＣＭＳ−Ｔ（４−３０２）；ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ３０×２．０ｍｍ、３．５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；Ｂ）ＡＣＮ。勾配：５．８分以内に０％Ｂから９５％Ｂへの増加；９５％のＢで１．１分保持；流速１．０ｍＬ／分；ＭＳイオン化：ＥＳＩ。

【0313】

ＨＰＬＣ ＲＴ３．５５分、条件：機器およびカラム：ＨＰＬＣ−ＢＣアルティメット ＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ、移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速：１．２ｍＬ／分）；
ｅｅ値：ＲＴ３．９０分、ｅｅ値：９９．１％。機器：ＳＦＣ−Ｄ（１２−１０２）方法：カラム：キラルパックＩＣ−３ １５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：ＣＯ_２中の４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。

【0314】

実施例１５
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0315】

【化56】

【0316】

３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）（１（Ｓ），４（Ｓ））−４−フルオロシクロヘキサン−１−カルボン酸（２８．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６７．９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で、ピリジン（０．３ｍＬ）中で撹拌した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、次いで真空下で濃縮して、アミド中間体（７０．７ｍｇ、１００％、粗生成物）を黄色の油状物として得た。未精製の生成物をそれ以上精製しないでそれに続く工程に使用した。ＬＣＭＳ ＲＴ０．６４分、ＭＳ４１１．２Ｍ＋Ｈ。

【0317】

ｎ−酢酸プロピル（０．５ｍＬ）中の前の生成物（７２．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２２５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。ＬＣＭＳ ＲＴ０．７２分、ＭＳ３９３．２Ｍ＋Ｈ。混合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含有する画分を凍結乾燥して、９．６ｍｇ、１４％収量を得た。カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ｃ）水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ｄ）ＡＣＮ。勾配：０．６分以内の１％Ｄから５％Ｄへの増加；３．４分以内の５％Ｄから１００％Ｄへの増加；流速０．８ｍＬ／分；ＭＳイオン化：ＥＳＩ。

【0318】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.75 - 1.89 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.05 (m, 1H), 2.40 (b, 1H), 2.23 (t, J = 12.8 Hz, 5H), 2.72 (b, 1H), 3.41 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 12.7, 11.1 Hz, 2H), 4.34 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.99 (d, J = 31.3 Hz, 1H), 5.36 (b, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.09 - 9.44 (m, 1H)。ＬＣＭＳ ＲＴ２．７９分、ＭＳ３９３．３Ｍ＋Ｈ；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ、次いで３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速０．８ｍＬ／分。

【0319】

実施例１６
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0320】

【化57】

【0321】

３−アミノ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−６−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（３０．８ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）、続いてＤＭＦ中のＴ３Ｐ（０．２７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）、最後にＤＩＥＡ（６８ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）に添加した。次いで混合物を１５時間かけて１１０℃に加熱した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物を水（１０ｍＬ）中に流し込み、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、未精製の生成物を得て、次いで分取用ＨＰＬＣで精製した（ウォーターズのＸブリッジ・プレップＯＢＤ（XBridge Prep OBD）Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ、５ｕ；水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）ＡＣＮ２５ｍＬ／分）。濃縮し、凍結乾燥て、望ましい生成物を白色の固体として得た（１２．２ｍｇ、１９％収量）。

【0322】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.25 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.90-2.27 (m, 3H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 2H), 3.78 (dd, J = 25.7, 13.5 Hz, 2H), 3.91 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.31 (b, 1H), 8.03 (dt, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 9.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H)。ＬＣＭＳカラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加；流速０．８ｍＬ／分のＭＳイオン化：ＥＳＩ。ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ−ＡＥアルティメットＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ、次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速：１．２ｍＬ／分。

【0323】

以下の実施例を、上記の実施例と同様にして作製した。
実施例１７
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0324】

【化58】

【0325】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.81-2.16 (m, 6H), 2.33 (m, 4H), 2.62 (m, 1H), 3.17 (b, 1H), 3.78 (q, J = 13.1, 10.7 Hz, 3H), 4.38 (b, 1H), 4.96 (b, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.78 (b, 1H), 9.39 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ＲＴ２．８４分；ＭＳ４１１．１Ｍ＋Ｈ；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加；流速０．８ｍＬ／分。

【0326】

実施例１８
２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0327】

【化59】

【0328】

¹H NMR 400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.30 (s, 1H) 9.10 (br s, 1H) 8.34 (d, J=8.66 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=8.75, 1.69 Hz, 1H) 5.13 (br s, 1H) 4.34 - 4.22 (m, 2H) 3.89 - 3.81 (m, 2H) 3.01 - 2.90 (m, 2H) 2.87 -2.76 (m, 2H) 2.64 (br s, 1H) 2.32 (br s, 1H) 2.14 (br s, 1H) 2.07 (br s, 1H) 1.56 (d, J=21.9 Hz, 3H) 1.37 (d, J=6.11 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ ＲＴ２．７４分；ＭＳ３７９．０Ｍ＋Ｈ；純度：１００％。機器：アジレント（Agilent）のＬＣＭＳ１２００−６１４０Ａ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加；流速０．８ｍＬ／分。

【0329】

実施例１９
２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0330】

【化60】

【0331】

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ ppm 9.30 (s, 1H) 9.08 (br s, 1H) 8.34 (d, J=8.66 Hz, 1H) 7.98 (dd, J=8.69, 1.66 Hz, 1H) 5.20 (dq, J=55.8, 7.14 Hz, 1H) 4.61 (s, 1H) 4.32 (dd, J=11.8, 5.19 Hz, 1H) 3.89 - 3.81 (m, 2H) 3.63 (tt, J=9.76, 7.53 Hz, 1H) 3.03-2.97 (m, 2H) 2.86 -2.76 (m, 2H) 2.64 (br s, 1H) 2.31 (br s, 1H) 2.14 (br s, 1H) 2.02 (br s, 1H) 1.37 (d, J=6.14 Hz, 3H)。ＬＣＭＳ：２．６８分；ＭＳ３６５．３Ｍ＋Ｈ；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ、次いで３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速０．８ｍＬ／分。

【0332】

実施例２０
２−（２，２−ジフルオロシクロヘキシル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル、ＤＩＡＳＴ２

【0333】

【化61】

【0334】

実施例２０を含有するジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−２、１０μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］によって、その成分であるジアステレオマーに分離した。２番目に溶出するジアステレオマーを実施例２０と名付けた。ＭＳ４１１．１Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．８６分；機器：アジレントのＬＣＭＳ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加；流速０．８ｍＬ／分。

【0335】

実施例２１
８−（ジフルオロメチル）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0336】

【化62】

【0337】

６−（ジフルオロメチル）−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（０．１００ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のトルエン（３．００ｍＬ、ｃ＝０．１０８Ｍ）溶液に、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．０３９ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．０５当量）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０４６ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、最後に２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（０．２２８ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた溶液を９０分かけて６０℃に加熱した。次いで反応温度を１００℃に高め、反応混合物を４時間にわたりその温度で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、暗いオレンジ色の油性残留物を得た。標準的なシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０から１５％のＭｅＯＨ）による精製により、８−（ジフルオロメチル）−１−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをオフホワイト色の固体として得た（０．０６５ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、５２％収量）。H NMR 400 MHz, CD₃OD) δ ppm 1.36 (d, J=6.53 Hz, 3 H) 1.97-2.23 (m, 2 H) 2.38-2.53 (m, 2 H) 2.40-2.66 (m, 3 H) 2.80 (br s, 1 H) 3.81-3.93 (m, 2 H) 4.00-4.09 (m, 1 H) 4.11-4.25 (m, 3 H) 4.29-4.39 (m, 2 H) 5.33 (br s, 1 H) 6.94-7.26 (m, 1 H) 7.92 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 8.84 - 9.10 (m, 1 H) 8.99 (br s, 1 H) 9.24 (s, 1 H)); ¹⁹F NMR 376 MHz, CD₃OD) δ ppm -113.72から-108.29 (m, 1 F) ; LCMS MS 388.0 M+H。

【0338】

以下の実施例２２〜２５の一般的な手順：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５．４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液、２３８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中のジアミン（０．１９ｍｍｏｌ）および酸（０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。この時点でのＬＣＭＳからアミド中間体への変換が示され、次いで反応混合物を１０５℃で１６時間撹拌し、その後すぐにこれを真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：アゲラのデュラシェル、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）によって精製して、生成物を得た。

【0339】

実施例２２
２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0340】

【化63】

【0341】

ＭＳ３６４．２Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．９７；機器：アジレントのＬＣＭＳ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５０×２．０ｍｍ；５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ。流速０．８ｍＬ／分。

【0342】

実施例２３
２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0343】

【化64】

【0344】

ＭＳ３７８．２Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．９４分；機器：アジレントのＬＣＭＳ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。

【0345】

実施例２４
２−（ｃｉｓ−３−フルオロシクロブチル）−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0346】

【化65】

【0347】

ＭＳ３５０．２Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．８３分；機器：アジレントのＬＣＭＳ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８、５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速：０．８ｍＬ／分。

【0348】

実施例２５
１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル

【0349】

【化66】

【0350】

ＭＳ３４８．１Ｍ＋Ｈ；ＲＴ１．６８分；機器：アジレントのＬＣＭＳ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加；流速０．８ｍＬ／分）。

【0351】

実施例２６
１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−８−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン

【0352】

【化67】

【0353】

実施例２６に使用した一般的な合成：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の適切な酸（すなわちＲ^１ＣＯ_２Ｈ、０．４２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジアミン（１３７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、および２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサホスフィナン２，４，６−トリオキシド（酢酸エチル中の５０％溶液、０．３９ｍＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２時間撹拌し、その後すぐにそれを水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：アゲラのデュラシェル、５μｍ；移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）によって精製して、生成物を薄い灰色または白色の固体として得た。

【0354】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.81 - 2.19 (m, 2H), 2.39-2.65 (m, 3H), 2.80 (b, 1H), 3.65-3.81 (m, 2H), 3.85 (b, 1H), 4.07 (dt, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.26-4.47 (m, 2H), 5.02 (b, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.99 (b, 1H), 9.39 (s, 1H)。ＬＣＭＳ：ＭＳ４０６．０Ｍ＋Ｈ。移動相：Ａ）水中の０．１％ＦＡ；Ｂ）ＡＣＮ中の０．１％ＦＡ。勾配：０．６分以内の１％Ｂから５％Ｂへの増加；３．４分以内の５％Ｂから１００％Ｂへの増加；流速０．８ｍＬ／分。ＨＰＬＣ：３．８７／１０分、９５．８７％純度。ＨＰＬＣ−ＡＥアルティメットＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ。移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速１．２ｍＬ／分。

【0355】

実施例２７
２−（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル、ＥＮＴ１、および２−（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）アセトニトリル］、ＥＮＴ２（実施例２７）
工程１：Ｎ−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成

【0356】

【化68】

【0357】

ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（２０．８ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、次いでアセトニトリル（３００ｍＬ）およびＤＩＥＡ（２１．７ｇ、１６８ｍｍｏｌ）中に溶解させた。次いでこの混合物にに、４，６−ジクロロ−３−ニトロキノリン（１７．２ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を段階的に添加した。反応混合物を室温（２５℃）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物を半分体積に濃縮し、水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、残留物を得た（４１ｇ）。未精製の生成物をイスコ（ISCO）のコンビ−フラッシュ（Combi-flash）（３３０ｇのカラム、０から２５％のＰＥ中のＥｔＯＡｃ）で精製して、Ｎ−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミンを黄色の固体として得た（２６．１ｇ、８０．６％収量）。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.01 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.21 (m, 5H), 6.89-6.73 (m, 1H), 6.27-6.13 (m, 2H), 4.64-4.46 (m, 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.85-3.71 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.48-3.37 (m, 3H), 1.95 (m, 3H), 1.71 (q, J = 11.8 Hz, 1H)。 LC-MS: MS 578.0 M+H; RT 0.92分。

【0358】

工程２：Ｎ−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成

【0359】

【化69】

【0360】

Ｎ−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ニトロキノリン−４−アミン（２６．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解させ、次いでこの反応混合物にＴＦＡトリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）を２０℃でゆっくり滴加した。反応混合物を１．０時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示され、さらに望ましい生成物の質量が示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと共に溶解させ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（２００ｍＬ）中に一部ずつ流し込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、Ｎ−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（１７．８ｇ、９２％の収量）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ４２７．９Ｍ＋Ｈ；ＲＴ０．８３分；純度９７．２８３％。

【0361】

工程３：Ｎ^４−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロキノリン−３，４−ジアミンの合成

【0362】

【化70】

【0363】

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＮ−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−アミン（６．０ｇ、１４．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下、２０℃で一部ずつＰｔ／Ｃ（１３７０ｍｇ）を添加した。フラスコをアルゴンでパージした後、混合物を水素で飽和させ、５０ｐｓｉの水素下で２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、望ましい生成物の形成が示された。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、望ましい生成物Ｎ^４−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロキノリン−３，４−ジアミンを茶色の固体として得た（５７５０ｍｇ、１０３％収量）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.46 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.08 (ddd, J = 11.7, 4.7, 1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.74 (dddd, J = 6.7, 4.2, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 4H), 3.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.59 (qd, J = 12.4, 4.7 Hz, 1H)。LCMS: MS 397.8。

【0364】

工程４：Ｎ−（４−（（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−クロロキノリン−３−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの合成

【0365】

【化71】

【0366】

Ｎ^４−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６−クロロキノリン−３，４−ジアミン（６００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）をピリジン（１２．０ｍＬ）中に溶解させ、次いで３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸（２２６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（５７８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、主要な生成物としての望ましい生成物の形成が示された。暗赤色の混合物を濃縮し、残留物を水（５０ｍＬ）に流し込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物Ｎ−（４−（（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−クロロキノリン−３−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを赤色の油状物として得た（０．８３ｇ、１０７％収量）。ＬＣＭＳ：ＭＳ５１６．１Ｍ＋Ｈ。

【0367】

工程５：１−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成

【0368】

【化72】

【0369】

工程６：Ｎ−（４−（（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−６−クロロキノリン−３−イル）−３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボキサミド（８３０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（１５．０ｍＬ）中に溶解させ、１０５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、主要な生成物としての望ましい生成物の形成が示された。反応物を別の実験反応物と合わせ、ワークアップした。ＨＯＡｃを真空中で除去した。残留物をＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ、半飽和）と共に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物１−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンを黄色の固体として得た（８８０ｍｇ、２つの反応からの合計収量に基づき９３．６％の収量。ＬＣＭＳ：ＭＳ４９８．２Ｍ＋Ｈ。

【0370】

工程７：（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールの合成

【0371】

【化73】

【0372】

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１−（ｃｉｓ−２−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン（８８０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃で、ＢＣｌ_３（５．３０ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ）で一部ずつ処理した。次いで得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、望ましい生成物の形成が示された。混合物をＮａＨＣＯ_３（８０ｍＬ、飽和水溶液）中に流し込み、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を茶色の固体として得た（１．０８ｇ）。粗生成物を、イスコのコンビ−フラッシュ（ＤＣＭ中０から２．０％のＭｅＯＨ、１２ｇのカラム）で精製して、望ましい生成物（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノールをオフホワイト色の固体として得た（７３７ｍｇ、定量可能な量）。ＬＣＭＳ：ＭＳ４０８．１Ｍ＋Ｈ。

【0373】

工程８：（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンスルホン酸メチルの合成

【0374】

【化74】

【0375】

（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（７３７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解させ、ＮＥｔ_３（５４９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２４８ｍｇ、０．１７７ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば、望ましい生成物の形成が示された。混合物を水（５０ｍＬ）に流し込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、望ましい生成物（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンスルホン酸メチルを淡黄色の発泡性固体として得た（７３３ｍｇ、８３．５％収量）。ＬＣＭＳ：ＭＳ４８６．０Ｍ＋Ｈ；ＲＴ０．７１分；純度９９．０６８％。

【0376】

工程９：｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルの合成

【0377】

【化75】

【0378】

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の（ｃｉｓ−４−（８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタンスルホン酸メチル（７３３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムシアニド、（ｎ−Ｂｕ）_４Ｎ^＋ＣＮ⁻（１２１０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いでこの溶液を８０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによれば、主要な生成物としての望ましい生成物の形成が示された。混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）とブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、未精製の生成物を黄色の油状物として得た（１．０ｇ）。未精製の生成物を、イスコのコンビ−フラッシュ（ＤＣＭ中の０から２％のＭｅＯＨ、２０ｇカラム）で精製して、望ましい生成物を淡黄色の発泡性固体として得た（４３０ｍｇ）。生成物のサンプルをキラルＨＰＬＣ分析に送った。固体を、ＡＣＮ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１２０ｍＬ）に添加し、４８時間凍結乾燥した。ＬＣＭＳ：ＭＳ４１７．０。

【0379】

凍結乾燥により、望ましい生成物｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリルを淡黄色の固体として得た（３９５ｍｇ、６２．８％収量）。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (b, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.14 (b, 1H), 4.37 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.88 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.54 (b, 1H), 2.11 (b, 2H)。

【0380】

工程１０：分離により、｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル、ＥＮＴ１および｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル、ＥＮＴ２（実施例２７）を得た。

【0381】

【化76】

【0382】

｛ｃｉｓ−４−［８−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル（３９５ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ分離［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−２、１０μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して、その成分である鏡像異性体に分離した。ＳＦＣグループからの画分を濃縮して、これらの望ましい生成物を淡黄色の発泡性固体ピーク１（１８５．４ｍｇ）およびピーク２（２０２．８ｍｇ）として得た。これらの固体を、イスコのコンビ−フラッシュ（ＤＣＭ中の０から２％のＭｅＯＨ、４ｇカラム）で精製して、望ましい生成物を淡黄色の発泡性固体ピーク１（１８０ｍｇ）およびピーク２（２０２ｍｇ）として得て、凍結乾燥に供した。ピーク２は、２番目に溶出する鏡像異性体であり、これを実施例２７と名付けた。

【0383】

ピーク１：ＬＣＭＳ：ＭＳ４１７．０Ｍ＋Ｈ。ピーク２：ＬＣＭＳ：ＭＳ４１７．０Ｍ＋Ｈ。
ピーク１およびピーク２のＨＰＬＣ：機器およびカラム：ＨＰＬＣ−ＡＥアルティメットＸＢ−Ｃ１８、３ｕｍ、３．０×５０ｍｍ；移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速：１．２ｍＬ／分。ピーク１：ＲＴ３．６６分；ピーク２：ＲＴ３．６６分。

【0384】

ピーク１およびピーク２の^１Ｈ ＮＭＲおよび^１９ＦＮＭＲは、ブルカー＿Ｌ＿４００ＭＨｚで行った。
ピーク１：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (b, 1H), 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.14 (b, 1H), 4.37 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 4.10-3.94 (m, 2H), 3.88 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.30-3.13 (m, 4H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.54 (b, 1H), 2.11 (b, 2H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -98.82 (d, J = 194.6 Hz)。

【0385】

ピーク２：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.67 (b, 1H), 8.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (b, 1H), 4.38 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.11-3.93 (m, 2H), 3.88 (td, J = 12.2, 2.7 Hz, 1H), 3.29-3.13 (m, 4H), 2.96-2.66 (m, 3H), 2.54 (b, 1H), 2.04 (b, 2H)。 ¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -98.83 (d, J = 194.9 Hz)。

【0386】

ピーク１およびピーク２のキラルＨＰＬＣ：機器：ＳＦＣ−Ｇ（１２−１０２）；方法：カラム：ルクスセルロース−２、１５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：エタノール（０．０５％ＤＥＡ）勾配：５．５分での５％から４０％のＢおよび４０％のＢで３分保持、次いで１．５分にわたり５％のＢ；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。

【0387】

ピーク１：ＲＴ５．８４分、純度９９．２６１％；ピーク２：ＲＴ６．２９分、純度９９．８０９％。
２つのピークを、蒸発によって溶離剤から単離した。ピーク１：１６８．７３ｍｇ、４２．７％の収量およびピーク２：１６６．７３ｍｇ、４２．２％収量。

【0388】

以下の実施例を、実施例２７の化合物に類似した方式で作製した。
実施例２８
｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［８−クロロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル

【0389】

【化77】

【0390】

ＭＳ４２７．１Ｍ＋Ｈ；ＲＴ２．８０分；機器：アジレントのＬＣＭＳ（４−３０２ＬＣＭＳ−ＡＬ）；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速０．８ｍＬ／分。

【0391】

実施例２９
｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル｝アセトニトリル

【0392】

【化78】

【0393】

ＭＳ４１１．３；ＲＴ２．６５分；カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；移動相Ｂ：ＡＣＮ。勾配：０．６分にわたり１％から５％のＢ；３．４分にわたり５％から１００％のＢ；流速０．８ｍＬ／分。

【0394】

実施例３０
［ｃｉｓ−４−｛８−クロロ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］アセトニトリル、ＤＩＡＳＴ１

【0395】

【化79】

【0396】

実施例３０を含有するジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、１０μｍ；移動相：７：３、二酸化炭素：（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］によって、その成分であるジアステレオマーに分離した。最初に溶出するジアステレオマーを実施例３０と名付けた。ＭＳ３９７．１Ｍ＋Ｈ；ＲＴ０．６５分；機器およびカラム：ＬＣＭＳ−ＡＨ（４−３０２）クロモリス。フラッシュ（Flash）ＲＰ−１８ｅ、２５×２ｍｍ；方法：ＭＳイオン化：ＥＳＩ。キラルカラム：ＲＴ５．３０分；ＳＦＣ−Ｇ（１２−１０２）方法：カラム：キラルパックＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍ内径、３ｕｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）；勾配：５．５分で５％から４０％のＢおよび４０％で３分保持、次いで１．５分にわたり５％のＢ；流速：２．５ｍＬ／分；カラム温度：４０℃。

【0397】

実施例３１
８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン
工程１：ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−３−イル）−３−メチルシクロブタンカルボキサミドの合成

【0398】

【化80】

【0399】

６−フルオロ−Ｎ^４−（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）キノリン−３，４−ジアミン（５０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３ｍＬ）中のｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブタン−１−カルボン酸（２６．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（６９．６ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物をＨ_２Ｏ（２ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出し、次いで真空中で濃縮して、ｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−４−（（（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−３−イル）−３−メチルシクロブタン−１−カルボキサミド（７０．７ｍｇ、１００％、粗生成物）を黄色の油状物として得た。未精製の生成物をそれ以上精製しないでそれに続く工程に使用した。ＬＣＭＳ：ＭＳ３９０．１Ｍ＋Ｈ。

【0400】

工程２：８−フルオロ−２−（ｃｉｓ−３−フルオロ−３−メチルシクロブチル）−１−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成

【0401】

【化81】

【0402】

ｎ−酢酸プロピル（０．５ｍＬ）中のｃｉｓ−３−フルオロ−Ｎ−（６−フルオロ−４−｛［（２Ｒ，４Ｒ）−２−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］アミノ｝キノリン−３−イル）−３−メチルシクロブタンカルボキサミド（７０．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（２３１ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を１１０℃に加熱し、その温度で１６時間維持した。ＬＣＭＳから、反応が完了したことが示された。混合物を分取用ＨＰＬＣ^＊で精製した。ＬＣＭＳ：ＭＳ３７２．２Ｍ＋Ｈ；ＲＴ０．６９分。生成物を凍結乾燥して、３２．６８ｍｇ（４８．５％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 9.12 (s, 1H), 8.34 (b, 1H), 8.24-8.17 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.3, 7.8, 2.7 Hz, 1H), 5.15 (b, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 3.94-3.72 (m, 2H), 3.64 (p, J = 8.7 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 20.7, 10.2 Hz, 2H), 2.79-2.63 (m, 3H), 2.25 (b, 1H), 1.96 (b, 2H), 1.67 (d, J = 21.9 Hz, 3H), 1.33 (d, J = 6.1 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, CD₃OD) δ -113.49。

【0403】

^＊カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ５０×２．０ｍｍ；５ｕｍ；移動相：Ｃ）水中の１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３；Ｄ）ＡＣＮ。勾配：０．６分以内の１％Ｄから５％Ｄへの増加；３．４分以内の５％ＤＢから１００％Ｄへの増加；流速０．８ｍＬ／分のＭＳイオン化：ＥＳＩ ＨＰＬＣ：移動相：１分での水（０．１％ＴＦＡ）中の１．０％ＡＣＮから水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮ；次いで５分での水（０．１％ＴＦＡ）中の５％ＡＣＮから１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）；１００％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で２分保持；流速１．２ｍＬ／分。

【0404】

実施例３２〜６４
以下の実施例を、このセクションでこれまでに記載された手順によって作製した。以下の手順は代表的なものである。

【0405】

実施例５７〜６０の混合物の合成：

【0406】

【化82】

【0407】

工程１：ＥｔＯＡｃ（２．９１ｍＬ、ｃ＝０．１７Ｍ）中の１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−２−（３−フルオロシクロペンチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−８−カルボニトリル（以下の表１の脚注１１を参照）（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）および３−フルオロシクロペンタン−１−カルボン酸（６８．８ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の１つの鏡像異性体の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．２５８ｍＬ）および１−プロピルホスホン酸環状無水物（９４４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．８８３ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから大部分が環化されていないアミドであることが示されたが、部分的な閉環が観察された。反応混合物を４８時間加熱した。ＬＣＭＳから、一部のアミドがなお存在することが示された。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、次いで３ｍＬのトルエンに溶解させ、それにプロピルホスホン酸環状無水物（９４４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、０．８８３ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳから、生成物形成の完了が示された。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配で溶出させる４ｇの金カラムでのクロマトグラフィー（ＳＩＭ）にかけ、４種のジアステレオマーの生成物の混合物をオフホワイト色の固体として得た。これらの異性体の分離は、以下の表１の脚注１２に記載される。

【0408】

【表6-1】

【0409】

【表6-2】

【0410】

【表6-3】

【0411】

【表6-4】

【0412】

【表6-5】

【0413】

【表6-6】

【0414】

【表6-7】

【0415】

１：実施例３２および３３を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸を使用した合成から得た。４種の生成物のジアステレオマー混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中の１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３３％から６３％のＢ）を使用して分離した。最初に溶出する材料は、２Ｄ ＮＭＲ分析によれば、ｃｉｓ−シクロペンチル異性体からなっていた。この混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ、１０μｍ；移動相：７０：３０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有する２−プロパノール）］によって、その成分であるジアステレオマーに分離した。最初に溶出するジアステレオマーを実施例３２と名付け、２番目に溶出するものを実施例３３と名付けた。

【0416】

２：実施例３４、３５、および３６を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸を使用した合成から得た。４種の生成物のジアステレオマー混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％から６５％のＢ）を使用して分離した。ヘテロ核オーバーハウザー効果分光法によれば、最初に溶出するピークはシス異性体からなっており、２番目に溶出するピークはトランス異性体からなっていた。

【0417】

２種のシス異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−２、１０μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。実施例３４が最初に溶出するジアステレオマーであった。

【0418】

２種のトランス異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］を使用して行った。実施例３５が最初に溶出するジアステレオマーであり、実施例３６が２番目に溶出するジアステレオマーであった。

【0419】

３：実施例３７、３８、および４３を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸を使用した合成から得た。４種の生成物のジアステレオマー混合物を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ウォーターズのＸブリッジＣ１８ ＯＢＤ、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３０％から６０％のＢ）を使用して分離した。ヘテロ核オーバーハウザー効果分光法によれば、最初に溶出するピークはシス異性体からなっており、２番目に溶出するピークはトランス異性体からなっていた。

【0420】

シス異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−２、１０μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。実施例４３が最初に溶出するジアステレオマーであった。

【0421】

２種のトランス異性体の分離を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−２、１０μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するメタノール）］を使用して行った。実施例３７が最初に溶出するジアステレオマーであり、実施例３８が２番目に溶出するジアステレオマーであった。

【0422】

４：調製例Ｐ１４の化合物、３−アミノ−４−（（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）キノリン−６−カルボニトリルを、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＤ−Ｈ、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝を介してその成分である鏡像異性体に分離した。最初に溶出する鏡像異性体、ＥＮＴ１を、実施例３９、４０、４１、および４２に使用し、２番目に溶出する鏡像異性体、ＥＮＴ２を、実施例５３、５４、５５、および５６に使用した。

【0423】

５：実施例３９、４０、４１、および４２を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸およびＥＮＴ１からジアステレオマーの混合物として、脚注４から合成した。得られた混合物を、以下の方式で、その成分であるジアステレオマーに分離した。４種の生成物の混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー：｛［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−３、５μｍ；移動相：９２．５：７．５の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝に供した。このカラムから以下のものを得た。

【0424】

最初に溶出するジアステレオマーを実施例４２（ＤＩＡＳＴＤ）と名付けた。
２番目に溶出するジアステレオマーを実施例４１（ＤＩＡＳＴＣ）と名付けた。
３番目に溶出する材料は、２種のジアステレオマーの混合物であった。これを、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、５μｍ；移動相：７０：３０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝に供した。この分離から最初に溶出するジアステレオマーを実施例３９（ＤＩＡＳＴ Ａ）と名付け、２番目に溶出するジアステレオマーを実施例４０（ＤＩＡＳＴ Ｂ）と名付けた。

【0425】

分析ＳＦＣシステム｛［カラム：フェノメネックスのルクスセルロース−３、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例４２は、３．１２分の保持時間を示し、実施例４１は、３．２８分の保持時間を示した。

【0426】

異なる分析ＳＦＣシステム｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝．；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例３９は、７．５７分の保持時間を示し、実施例４０は、７．９２分の保持時間を示した。

【0427】

６：実施例４５および４６のジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により分離した。実施例４５が最初に溶出するジアステレオマーであり、これを実施例４６が２番目に溶出するジアステレオマーであった。

【0428】

７：実施例４７および４８のジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により分離した。実施例４７が最初に溶出するジアステレオマーであり、これを実施例４８が２番目に溶出するジアステレオマーであった。

【0429】

８：実施例４９および５２のジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相：７０：３０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により分離した。実施例４９が最初に溶出するジアステレオマーであり、これを実施例５２が２番目に溶出するジアステレオマーであった。

【0430】

９：実施例５０および５１のジアステレオマー混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相：７０：３０の二酸化炭素／（０．１％水酸化アンモニウムを含有するエタノール）］により分離した。実施例５０が最初に溶出するジアステレオマーであり、これを実施例５１が２番目に溶出するジアステレオマーであった。

【0431】

１０：実施例５３、５４、５５、および５６を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸およびＥＮＴ２からジアステレオマーの混合物として、脚注４から合成した。得られた混合物を、以下の方式で、その成分であるジアステレオマーに分離した。４種の生成物の混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー：｛［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、５μｍ；移動相：６０：４０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝に供した。このカラムから以下のものを得た。

【0432】

最初に溶出する材料は、２種のジアステレオマーの混合物であり、これらを後述するようにして分離した。
２番目に溶出する材料は、単一のジアステレオマーであり、これを実施例５３（ＤＩＡＳＴ Ｅ）と名付けた。

【0433】

３番目に溶出する材料は、単一のジアステレオマーであり、これを実施例５５（ＤＩＡＳＴ Ｇ）と名付けた。
最初に溶出した２種のジアステレオマーの混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ−Ｈ、５μｍ；移動相：９２．５：７．５の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］｝により分離した。この分離から最初に溶出するジアステレオマーを実施例５６（ＤＩＡＳＴ Ｈ）と名付け、２番目に溶出するジアステレオマーを実施例５４（ＤＩＡＳＴ Ｆ）と名付けた。

【0434】

分析ＳＦＣシステム｛［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝．；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ、次いで０．５分にわたり６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例５３は、８．７４分の保持時間を示し、実施例５５は、９．２４分の保持時間を示した。

【0435】

異なる分析ＳＦＣシステム｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例５６は、３．６０分の保持時間を示し、実施例５４は、３．８２分の保持時間を示した。

【0436】

１１：調製例Ｐ１０の化合物、３−アミノ−４−［（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］キノリン−６−カルボニトリルを、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有する２−プロパノール］｝を介してその成分である鏡像異性体に分離した。最初に溶出する鏡像異性体、ＥＮＴ１を、実施例５７、５８、５９、および６０の合成に使用し、２番目に溶出する鏡像異性体、ＥＮＴ２を、実施例６１、６２、６３、および６４の合成に使用した。

【0437】

１２：実施例５７、５８、５９、および６０を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸およびＥＮＴ１からジアステレオマーの混合物として、脚注１１から合成した。得られた混合物を、以下の方式で、その成分であるジアステレオマーに分離した。４種の生成物の混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー：｛［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］｝に供した。このカラムから以下のものを得た。

【0438】

最初に溶出する材料は、２種のジアステレオマーの混合物であり、これらを後述するようにして分離した。
２番目に溶出する材料は、単一のジアステレオマーであり、これを実施例５７（ＤＩＡＳＴ Ａ）と名付けた。

【0439】

３番目に溶出する材料は、単一のジアステレオマーであり、これを実施例５８（ＤＩＡＳＴ Ｂ）と名付けた。
最初に溶出した２種のジアステレオマーの混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ−Ｈ、５μｍ；移動相：８７．５：１２．５の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝により分離した。この分離から最初に溶出するジアステレオマーを実施例６０（ＤＩＡＳＴ Ｄ）と名付け、２番目に溶出するジアステレオマーを実施例５９（ＤＩＡＳＴ Ｃ）と名付けた。

【0440】

分析ＳＦＣシステム｛［カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＩＣ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するメタノール］｝；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例５７は、６．３９分の保持時間を示し、実施例５８は、６．６４分の保持時間を示した。

【0441】

異なる分析ＳＦＣシステム｛カラム：キラルテクノロジーのキラルパックＡＳ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例６０は、４．７２分の保持時間を示し、実施例５９は、４．９３分の保持時間を示した。

【0442】

１３：実施例６１、６２、６３、および６４を、３−フルオロシクロペンタンカルボン酸およびＥＮＴ２からジアステレオマーの混合物として、脚注１１から合成した。得られた混合物を、以下の方式で、その成分であるジアステレオマーに分離した。４種の生成物の混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー｛［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、５μｍ；移動相：９０：１０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝に供した。このカラムから以下のものを得た。

【0443】

最初に溶出する材料は、単一のジアステレオマーであり、これを実施例６２（ＤＩＡＳＴ Ｆ）と名付けた。
２番目に溶出する材料は、２種のジアステレオマーの混合物であり、これらを後述するようにして分離した。

【0444】

３番目に溶出する材料は、単一のジアステレオマーであり、これを実施例６４（ＤＩＡＳＴ Ｈ）と名付けた。
２番目に溶出した２種のジアステレオマーの混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー｛カラム：フェノメネックスのルクスアミロース−１、５μｍ；移動相：８０：２０の二酸化炭素／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝により分離した。この分離から最初に溶出するジアステレオマーを実施例６３（ＤＩＡＳＴ Ｇ）と名付け、２番目に溶出するジアステレオマーを実施例６１（ＤＩＡＳＴ Ｅ）と名付けた。

【0445】

分析ＳＦＣシステム｛［カラム：キラルテクノロジーのキラルセルＯＪ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：／［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］｝；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例６２は、３．７０分の保持時間を示し、実施例６４は、４．３６分の保持時間を示した。

【0446】

異なる分析ＳＦＣシステム｛カラム：フェノメネックスのルクスアミロース−１、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：［０．２％（メタノール中の７Ｍアンモニア）を含有するエタノール］；勾配：１．０分にわたり５％のＢ、次いで８．０分にわたり５％から６０％のＢ；逆圧：１２０ｂａｒ；流速：３．０ｍＬ／分｝を使用したところ、実施例６３は、４．３０分の保持時間を示し、実施例６１は、５．２９分の保持時間を示した。

【0447】

生物学的アッセイ
ＬＲＲＫ２アッセイ
ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を、インビトロジェン（Invitrogen）からのランザスクリーン（Lantha Screen）技術を使用して測定した。インビトロジェンからのＧＳＴタグを有する短縮化されたＬＲＲＫ２（カタログ番号ＰＶ４８７４）を、ＬＲＲＫｔｉｄｅ（インビトロジェン、カタログ番号ＰＲ８９７６Ａ）としても公知のエズリン／ラジキシン／モエシン（ＥＲＭ）をベースとしたフルオレセイン標識ペプチド基質と共に、応答用量の化合物の存在下でインキュベートした。完了後、アッセイを止め、テルビウム標識抗リン酸−ＥＲＭ抗体（インビトロジェン、カタログ番号ＰＲ８９７５Ａ）を用いて検出した。アッセイを以下のプロトコールに従って行った：化合物を１００％ＤＭＳＯで０．３ｍＭの最大濃度に希釈することによって応答用量の化合物を調製し、ＤＭＳＯで半対数的に連続希釈して、１１ポイントの曲線、１００倍の最終アッセイ濃度を得た。エコー（Echo）音波制御型分配装置を使用して、６０ｎＬの化合物を低容量のコーニング（Corning）の３８４ウェルアッセイプレートに移した。アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ_２、加えて２ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％Ｂｒｉｊ３５が新しく添加された）中で調製された３μＬの基質の使用溶液（２００ｎＭのＬＲＲＫｔｉｄｅ、２ｍＭのＡＴＰ）を、６０ｎＬ化合物アッセイプレートに添加した。３μＬのＬＲＲＫ２酵素の使用溶液を４μｇ／ｍＬの濃度で用いて、キナーゼ反応を開始させた。最終的な反応濃度は、１００ｎＭのＬＲＲＫｔｉｄｅ、１ｍＭのＡＴＰ、２μｇ／ｍＬのＬＲＲＫ２酵素、および最大用量が３μＭの用量応答の化合物であった。反応を、室温で３０分進行させ、次いで６μＬの検出緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．６、０．０１％ＮＰ−４０、６ｍＭのＥＤＴＡ、２ｎＭテルビウム標識抗リン酸−ＥＲＭを含む）の添加で止めた。室温で１時間インキュベートした後、エンヴィジョン（Envision）で、３４０ｎｍの励起波長および５２０ｎｍと４９５ｎｍ両方での読み取りのための放出を用いて、プレートを読んだ。５２０ｎｍおよび４９５ｎｍ放出の比率を使用して、データを分析した。突然変異体Ｇ２０１９Ｓ ＬＲＲＫ２（インビトロジェン、カタログ番号ＰＶ４８８１）の阻害を、正確に同じ方法で測定した。基質ＡＴＰおよび酵素の全ての最終濃度は同じであった。

【0448】

以下の表２は、本発明の化合物に関するＬＲＲＫ２のIＣ_５０データを提供する。

【0449】

【表7-1】

【0450】

【表7-2】

【0451】

【表7-3】

【0452】

【表7-4】

【国際調査報告】